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WO2005012229A1 - Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Publication number
WO2005012229A1
WO2005012229A1 PCT/FR2004/001675 FR2004001675W WO2005012229A1 WO 2005012229 A1 WO2005012229 A1 WO 2005012229A1 FR 2004001675 W FR2004001675 W FR 2004001675W WO 2005012229 A1 WO2005012229 A1 WO 2005012229A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
linear
branched
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2004/001675
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Langlois
Monique Mathe-Allainmat
Moncef Amine Chahed
Jean Albert Boutin
Valérie Audinot
Caroline Bennejean
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Les Laboratoires Servier SAS
Publication of WO2005012229A1 publication Critical patent/WO2005012229A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to new alkylated bicyclic derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics concerning the melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • it has a fairly short half-life due to rapid metabolism. It is therefore very advantageous to be able to make available to the clinician analogues of melatonin, metabolically more stable and having an agonist or antagonist character, from which one can expect a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the ligands of the melatoninergic system have interesting pharmacological properties on the central nervous system, in particular anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) , as well as for the treatment of diseases of
  • Parkinson J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341
  • Alzheimer's Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174
  • these compounds have shown activity on certain cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating
  • such compounds by interacting selectively with one or the other of these receptors, can be, for the clinician, excellent drugs for the treatment of pathologies linked to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very strong affinity for the melatonin receptors and / or a selectivity for one or the other of the melatoninergic binding sites.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents an alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched
  • R 2 represents an alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, an alkenyl group (C 2 -C 6) linear or branched cycloalkyl (C -C 8 ), a cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (C ⁇ -C 6 ) group in which the alkyl part can be linear or branched, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) in which the alkyl part can be linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (C ⁇ -C 6 ), the alkyl part of which can be linear or branched, or a linear or branched alkyl group (C C ⁇ ) substituted by one or more halogen atoms, n is 1 or 2,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • the aryl and heteroaryl groups thus defined can be substituted by 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, linear or branched alkoxy (CrC 6 ), hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, polyhaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a methyl, ethyl, "-propyl or w-butyl group and more particularly" -butyl.
  • n 1
  • R 2 advantageously represents an alkyl group such as, for example, methyl, ethyl, "-propyl, isopropyl, w-butyl, or isobutyl groups.
  • the invention relates to N - [(4-butyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl] butanamide.
  • the enantiomers, diastereoisomers as well as the addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that the compound of formula (II) is used as starting material:
  • n is as defined in formula (I), which is subjected to the action of a demethylating agent such as BBr 3 , to yield the compound of formula (III):
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are non-toxic, endowed with a strong selective affinity for the melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, it has been noted therapeutic properties for sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic properties as well as for microcirculation, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depressions or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jetlag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders linked to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as in cerebral circulation disorders.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of inhibitors of ovulation, of immunomodulators and
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depressions, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of seasonal depressions, major depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention there may be mentioned, more particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, per or transcutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets , sachets, packages, capsules, lollipops, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or any treatments combined and ranges from 0.01 mg to 1 g per 24 hours in one or more doses.
  • stage A In a three-necked flask, the compound obtained in stage A is placed in 2 eq. of pyridine. The reaction medium is brought to 0 ° C. and 2 eq. of triflic anhydride are added. Stirring is maintained at room temperature for 45 minutes then the pyridine is evaporated under reduced pressure. The residue is then taken up in dichloromethane and treated successively with a 1 ⁇ HCl solution, water and then with a ⁇ aOH 2 ⁇ solution. The organic phase is recovered, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure to yield the title compound in the form of a colorless oil.
  • the organic phase is recovered, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure to conduct, after purification, by chromatography on a column of silica gel (eluent: CH 2 C1 2 / petroleum ether: 6/4) to the title compound in the form of an oil colorless.
  • stage B The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A.
  • the title product is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: CH 2 C1 2 / petroleum ether: 4/6) in the form of a colorless oil.
  • Stage C 5-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene carbonitrile
  • Acute toxicity was assessed after oral administration in groups of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily during the two weeks following the treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the device consists of a plexiglass cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6 minute session. At the start of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it stops struggling, and remains on the surface of the water, immobile, only making the movements allowing it to keep the head above water.
  • the binding experiments on the MT 3 sites are carried out on hamster brain membranes using 2- [ 125 I] iodomelatonin as radioligand.
  • the membranes are incubated for 30 minutes with 2- [ 125 I] iodomelatonin at a temperature of 4 ° C. and different concentrations of the compounds to be tested. After incubation, the membranes are quickly filtered and then washed with cold buffer using a filtration system. The fixed radioactivity is measured by a scintillation counter.
  • the values of IC 5 o concentration inhibiting by 50% the specific binding are calculated from competition curves using a nonlinear regression model.
  • the IC 5 o values found for the compounds of the invention attest to a bond for one or the other of the melatoninergic binding sites, these values being ⁇ 10 ⁇ M.
  • the compound of Example 1 has an IC 5 o (MTi) of 4.10 “8 M and an IC 50 (MT 2 ) of 3.10 " 9 M.
  • EXAMPLE D Action of the compounds of the invention on the circadian rhythms of rat locomotor activity
  • the involvement of melatonin in the training, by day / night alternation, of most physiological, biochemical and behavioral circadian rhythms has made it possible to establish a pharmacological model for the search for melatoninergic ligands.
  • the effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity which represent a reliable marker of the activity of the endogenous circadian clock.
  • the rats receive a daily administration of the test molecule.
  • circadian and non-circadian components possibly highlighting by spectral analysis the existence of circadian and non-circadian components (ultradians for example).
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the test of light / dark cages, which makes it possible to reveal the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. A lamp is placed above the other box giving a light intensity in the center thereof of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the light box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the start of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lit box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box.
  • the compounds of the invention significantly increase the time spent in the lighted cage as well as the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
  • the compounds of the invention were tested in vitro on the rat caudal artery.
  • Melatoninergic receptors are present on these vessels which makes them a significant pharmacological model for studying the activity of melatoninergic ligands.
  • the receptor stimulation can induce either vasoconstriction or vasodilation depending on the arterial segment studied.
  • the caudal artery is isolated and maintained in a richly oxygenated environment.
  • the arteries are then cannulated at both ends, suspended vertically in an organ chamber in an appropriate medium and perfused via their proximal end. Changes in pressure in the infusion rate allow the vasoconstrictor or vasodilator effect of the compounds to be assessed.
  • the activity of the compounds is evaluated on segments pre-contracted by phenylephrine (1 ⁇ M).
  • a concentration-response curve is determined in a non-cumulative manner by adding a concentration of the compound studied on the pre-contracted segment. When the observed effect has reached equilibrium, the medium is changed and the preparation left 20 minutes before the addition of the same concentration of phenylephrine and a new concentration of the compound studied.
  • the compounds of the invention significantly modify the diameter of the caudal arteries preconstructed by phenylephrine.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R<1> représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R<2> est tel que défini dans la description, n vaut 1 ou 2, Medicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES BICYCLIQUES ALKYLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques alkylés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, metaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de
Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating
Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs.
De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
* R1 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C -C8), un groupement cycloalkyl(C3-C8)alkyle (Cι-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Cι-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle(Cι-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, ou un groupement alkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n vaut 1 ou 2,
étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement méthyle, éthyle, «-propyle ou w-butyle et plus particulièrement «-butyle.
La valeur préférée de n est 1.
R2 représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle, «-propyle, isopropyle, w-butyle, ou isobutyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne le N-[(4-butyl-2,3-dihydro-lH-indèn-l- yl)méthyl]butanamide. Les énantiomères, diastereoisomeres ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un agent de déméthylation comme BBr3, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle n est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action de l'anhydride triflique pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle n est tel que défini précédemment, sur lequel on condense l'acide boronique de formule R!B(OH)2 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle n et R1 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) sur lequel on condense, en présence de nickel de Raney, ll''aannhhyyddririddee ddee ffoorrmmuullee ((RR22CCOO))22OO ddaannss 1laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis précédemment,
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières, de la dépression majeure et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s' échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : N-iï4-Butyl-2,3-dihydro-lZ/-indèn-l-yl)méthyllbutanamide
Stade A : 4-Hydroxy-l-indane carbonitrile
Dans un ballon, 1,3 g de 4-méthoxy-l-indane carbonitrile est placé en solution dans l'éthanol. 10 mg de Palladium sur charbon y sont ajoutés. Le milieu est purgé à l'argon puis placé sous atmosphère d'hydrogène. La réaction est laissée 16 heures à température ambiante. En fin de réaction, le milieu est filtré sur célite puis évaporé pour conduire au composé du titre sous la forme d'une poudre beige. Point de fusion : 164°C
Stade B : l-Cyano-2,3-dihydro-lH-indèn-4-yl trifluorométhanesulfonate
Dans un tricol, le composé obtenu au stade A est placé dans 2 éq. de pyridine. Le milieu réactionnel est amené à 0°C et 2 éq. d'anhydride triflique sont additionnés. L'agitation est maintenue à température ambiante durant 45 minutes puis la pyridine est évaporée sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans le dichlorométhane et traité successivement par une solution d'HCl 1Ν, de l'eau puis par une solution de ΝaOH 2Ν. La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour conduire au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade C : 4-Butyl-l-indane carbonitrile
Dans un tricol, 150 mg du composé obtenu au stade B sont placés dans le toluène. L'acide butylboronique (1,5 éq.), le chlorure de lithium (2 éq.) ainsi que le carbonate de potassium (1,5 éq.) dissous dans l'eau sont alors additionnés. Le milieu réactionnel est purgé plusieurs fois à l'argon avant l'addition de Pd(PPh3)4 (5%). L'agitation est maintenue à 60°C durant 6 heures. Le résidu est ensuite repris dans l'éther et lavé successivement par une solution de NaOH 2 N et par une solution de NaCl saturée. La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour conduire après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : CH2C12/Ether de pétrole : 6/4) au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Stade D : N-[(4-Butyl-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl)méthyl]butanamide
Dans un tricol, 80 mg du composé obtenu au stade C sont solubilisés dans du THF anhydre. L'anhydride butanoïque (5 éq.) ainsi que le nickel de Raney (10 mg) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est ensuite purgé à l'argon puis placé sous atmosphre d'hydrogène. Après 16 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Au filtrat est ajoutée une solution d'ammoniaque à 20%. Après extraction, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl IN, de l'eau et une solution de NaOH IN. La phase organique est récupérée puis évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : CH2C12/Ether de pétrole : 6/4) pour conduire au composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Exemple 2 : N-[(5-Butyl-l,2,3-4-tétrahvdro-l-naphtaIényl)méthyπbutanamide
Stade A : 5-Hydroxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalène carbonitrile
On procède comme au stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le 4-méthoxy-l-indane carbonitrile par le 5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalène carbonitrile. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH : 99/1) sous la forme d'une huile incolore.
Stade B : 5-Cyano-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtalényl trifluorométhanesulfonate
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/Ether de pétrole : 4/6) sous la forme d'une huile incolore. Stade C : 5-Butyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthalène carbonitrile
On procède comme au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade B.
Stade D : N-[(5-Butyl-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtalényl)méthyl]butanamide
On procède comme au stade D de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade C. ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre de plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. EXEMPLE C :
1. Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT2 de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTi ou MT2 sont réalisées en utilisant la 1177
22--[[ II]]--iiooddoommééllaattoonniinnee ccoommmmee rraaddiioolliiggaanndd ddee rrééfféérréence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (IC5o).
2. Etude de liaison au site -T? de la mélatonine
Les expériences de liaison sur les sites MT3 sont réalisées sur membranes de cerveau de hamster en utilisant la 2-[125I] iodomélatonine comme radioligand. Les membranes sont incubées pendant 30 minutes avec la 2-[125I] iodomélatonine à la température de 4°C et différentes concentrations des composés à tester. Après l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées puis lavées par du tampon froid à l'aide d'un système de filtration. La radioactivité fixée est mesurée par un compteur à scintillation. Les valeurs d'IC5o (concentration inhibant de 50 % la liaison spécifique) sont calculées à partir des courbes de compétition selon un modèle de régression non linéaire.
Ainsi, les valeurs d'IC5o trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant < 10 μM.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 a une IC5o (MTi) de 4.10"8M et une IC50 (MT2) de 3.10"9M.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable. Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
Il apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre.
Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Activité des composés de l'invention sur l'artère caudale de rat
Les composés de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat. Les récepteurs mélatoninergiques sont présents sur ces vaisseaux ce qui en fait un modèle pharmacologique significatif pour étudier l'activité de ligands mélatoninergiques. La stimulation des récepteurs peut induire soit une vasoconstriction soit une vasodilatation en fonction du segment artériel étudié.
Protocole
Des rats âgés de 1 mois sont habitués pendant 2 à 3 semaines à un cycle lumière/obscurité 12h/12h.
Après sacrifice, l'artère caudale est isolée et maintenue dans un milieu richement oxygéné. Les artères sont ensuite canulées aux deux extrémités, suspendues verticalement dans une chambre d'organe dans un milieu approprié et perfùsées via leur extrémité proximale. Les changements de pression dans le débit de la perfusion permettent d'évaluer l'effet vasoconstricteur ou vasodilatateur des composés.
L'activité des composés est évaluée sur des segments pré-contractés par la phényléphrine (1 μM). Une courbe concentration-réponse est déterminée de façon non-cumulative par addition d'une concentration du composé étudié sur le segment pré-contracté. Lorsque l'effet observé a atteint l'équilibre, le milieu est changé et la préparation laissée 20 minutes avant l'addition d'une même concentration de phényléphrine et d'une nouvelle concentration du composé étudié.
Résultats
Les composés de l'invention modifient de façon significative le diamètre des artères caudales préconstrictées par la phényléphrine.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg deN-[(4-butyl-2,3-dihydro-lH-indèn-l-yl)méthyl]butanamide
(Exemple 1) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle : * R1 représente un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), un groupement cycloalkyl(C3-C8)alkyle (Cι-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Cι-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle, hétéroarylalkyle^-Cό) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, ou un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, n vaut 1 ou 2,
étant entendu que : - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, polyhalogenoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement méthyle, éthyle, n-propyle ou w-butyle, leurs énantiomères et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 1, leurs énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(4-butyl-2,3-dihydro-lH- indèn-l-yl)méthyl]butanamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle n est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'un agent de déméthylation comme BBr , pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle n est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action de l'anhydride triflique pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle n est tel que défini précédemment, sur lequel on condense l'acide boronique de formule R'B(0H)2 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle n et R sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) sur lequel on condense, en présence de nickel de Raney, l'anhydride de formule (R CO) O dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) :
Figure imgf000017_0004
dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
7- Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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