WO2005085258A1

WO2005085258A1 - ３−ピリジニウムメチルセフェム化合物

Info

Publication number: WO2005085258A1
Application number: PCT/JP2005/003565
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Nishitani; Tatsuro Yasukata; Kenji Yamawaki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2005-03-03
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2006-09-05
Also published as: CN1922190A; EP1721906A1; KR20060135796A; US20070219191A1; EP1721906A4; AU2005219718A1; JPWO2005085258A1; TW200530255A; CA2557988A1

Description

明細書

3—ピリジニゥムメチルセフエム化合物

技術分野

[0001] 本発明は、種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフエム化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。

背景技術

[0002] グラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有する広域セフエム化合物としては、近年、セフエム骨格の 7位末端がァミノチアゾールまたはァミノチアジアゾールで、かつ 3位が環状タイプの 4級アンモ-ゥムメチル基である化合物が注目されている。例えば、 3位側鎖としてイミダゾピリジ-ゥムメチル基を有するセフエム化合物が公知である (参照：特許文献 1)。特に緑膿菌等のグラム陰性菌に対しても有効なセフェム化合物として、 7位側鎖上にカルボキシ置換アルコキシィミノ構造を有する化合物が公知である (参照:特許文献 2、 3)。特許文献 2は、 7位が置換ァミノチアゾール型で 3位に種々の 4級アンモ-ゥムメチル基を有するのセフヱム化合物を開示している。特許文献 3は、 7位がアミノチアジアゾール型で 3位のへテロ環がピラゾール環であるセフエム化合物を開示している。その他にも、 7位側鎖上にカルボキシ置換アルコキシィミノ構造を有する化合物は公知である（参照：特許文献 4、 5) 特許文献 1： WO00/32606

特許文献 2： WO03Z07440

特許文献 3： WO02/090364

特許文献 4：特開昭 57-131795

特許文献 5 :特開昭 60— 231684

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 従来のセフム化合物に比べて、さらに強力な抗菌活性を示すか、または異なる抗菌パターンを示す新規な広域セフエム化合物の開発が要望されて 1ヽた。また耐性緑膿菌にも有効な抗菌剤の開発が必要である。

課題を解決するための手段

本発明者らは鋭意検討した結果、 7位側鎖上にアミノチアジアゾール環およびカルボキシ置換アルコキシィミノ構造を有し、かつ 3位側鎖上のへテロ環として置換または縮合ピリジ-ゥム環を有するセフヱム化合物が優れた抗菌活性を有することを見出し、以下に示す本発明を完成した。

(1)式：

[化 1]

(式中、 Aは置換されて、てもよ、低級アルキレン（置換基：モノまたはジ低級アルキル、低級アルキリデン、または炭素 2以上の低級アルキレン）； Z+は以下のいずれかの基：

[化 2]

(Ζ- 1) (Ζ- 2)

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいァミノ低級ァルキル、置換されていてもよいアミノシクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ、または置換されて、てもよ、環状ァミノ低級アルキル; R⁹は水素または低級アルキル、または R¹および R⁹は隣接する Ν原子と一緒になつて、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよ、； R³は水素またはァミノ; Xは Νまたは CR⁴ (R⁴は水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル) )

で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (2) Aは式:

[化 3]

(式中、 R^aおよび R^bは、それぞれ独立して水素もしくは低級アルキルであるカゝ、または一緒になつて低級アルキリデンもしくは炭素 2以上の低級アルキレンを形成する）で示される基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(3)A«-C (CH )一である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩また

3 2

はそれらの溶媒和物。

(4 ¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ-ルまたはシクロアルキル）、低級アルキルで置換されていてもよい飽和 4一 6員環状アミノまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 3— 6員環状アミノ低級ァルキル; R⁹は水素または低級アルキル、または R¹および R⁹は隣接する N原子と一緒になって、置換されてヽてもよ、飽和 4一 6員環状アミノ（置換基：置換されて!、てもよ Vヽァミノまたは低級アルキル）を形成してもよ！/、； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキル、または低級アルキルで置換されていてもよいアミノで置換された低級アルキル)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(5) R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アルキルで置換されて!、てもよ、ァミノ低級アルキル、または低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³ はァミノ; Xは Nまたは CHである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(6)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて!ヽてもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキル、または低級アルキルで置換されていてもよいァミノで置換された低級アルキル)ある、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(7) Z+は (Z- 1)で示される基; R¹は置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル (置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ -ルまたはシクロアルキル)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(8)八は式:ーじ（じ11 )一で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は置換されて

3 2

V、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル (置換基としては、置換されて!、てもよ!/ヽ低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ -ルまたはシクロアルキル）である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(9) Aは式: C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は— (CH ) m

3 2 2

NHCH (mは 1一 5の整数)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される

3

塩またはそれらの溶媒和物。

(10)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は— (CH )

3 2 2 2

NHCHである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶

3

媒和物。

(11) Aは式: C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(12)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、飽和 3— 6員環状アミノ低級アルキルである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(13)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹および R⁹は

3 2

隣接する N原子と一緒になつて、置換されて!、てもよ、飽和 4一 6員環状アミノ (置換基：置換されてヽてもよヽァミノまたは低級アルキル)を形成する、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (14) Z+は (Z-2)で示される基; R³はァミノである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(15)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z- 2)で示される基; R³はァミノであ

3 2

る、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(16)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は (Z-2)で示される基; R²は水素、— (C

3 2

H ) nNHCH (nは 1一 5の整数）、— (CH ) pCH (CH ) NH (pは 1一 5の整数）また

2 3 2 3 2

は以下に示されるいずれかの基：

[化 4]

； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(17)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は— (CH ) n

3 2 2

NHCH (nは 1一 5の整数）； R³はァミノ; Xは Nである、上記（1)記載の化合物、その

3

製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(18)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は— (CH )

3 2 2 3

NHCH ； R³はァミノ; Xは Nである上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩

3

またはそれらの溶媒和物。

(19)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; Z+は（Z- 2)で示される基; R²は低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、または低級アルキル)である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(20) Aは式: C (CH )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³はァミノ; Xは Nまたは CHである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(²1) Aは式: -C (CH )—で示される基; Z+は (Z-²)で示される基; R²は水素、； R³ は水素またはァミノ; Xは CR⁴ (R⁴は低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて V、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

(22)上記（1)一 (21)の、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。

(23)抗菌薬である、上記 (22)記載の医薬組成物。

(24)上記（1)一 (21)の、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の、カルボキシおよび Zまたはァミノが保護された化合物。

発明の効果

[0005] 本化合物は、種々の細菌に対して強い抗菌作用を示す。好ましい化合物は、特に大腸菌や耐性型の緑膿菌等を含むグラム陰性菌に対して顕著に強い抗菌作用を示す。また別の好ましい化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してバランスよく活性を示す。さらに本ィ匕合物は、体内動態や水溶性等もよいので、特に注射薬として好適である。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本発明書中、各用語は特に断らない限り、単独、併用のいずれの場合も以下の意味を有する。

低級アルキルは、直鎖又は分枝状の C1一 C6アルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 tーブチル、 n ペンチル、 n—へキシルが例示される。低級アルキレンは、メチレンまたは、低級アルキルの異なる 2個の炭素原子から 2個の水素原子が失われて生ずる 2価の基を意味し、好ましくは (CH ) m— (mは 1

2 一 6

、好ましくは 1一 3の整数)で示される。

低級アルキリデンは、低級アルキルの同一炭素原子から 2個の水素原子が失われて生ずる 2価の基を意味し、 =CH、 =CHCH

3、 =CHCH CH

2 3、 =C (CH )

2 3 2、 =

CH (CH ) CH

2 3、 =CHC (CH ) 力例示される。

2 3 3

アミノシクロアルキルは、ァミノが置換したシクロアルキルを意味する。

シクロアルキルは C3— C7、好ましくは C3— C5のシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが例示される。 [0007] Aは、化合物 (I)の抗菌活性、体内動態等に悪影響を及ぼさない 2価の基であれば必ずしも限定されないが、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレン、より好ましくは置換されていてもよいメチレンである。該置換基としては、モノまたはジ低級ァルキル (例：モノまたはジメチル）、低級アルキリデン (例： =CH )、または炭素 2以上

2

の低級アルキレン (例: (CH ) m— (m: 2または 3) )が例示される力好ましくはモノ

2

またはジ低級アルキル、より好ましくはジ低級アルキル (例：ジメチル)である。

Aはより好ましくは、式：

[化 5]

(式中、 R^aおよび R^bは、それぞれ独立して水素もしくは低級アルキルであるカゝ、または一緒になつて低級アルキリデンもしくは炭素 2以上の低級アルキレンを形成する）で示される基である。 R^aおよび R^bは、好ましくはともに低級アルキルであり、より好ましくは C1一 C3アルキル、特に好ましくはメチルである。すなわち Aは特に好ましくは、 " = C (CH ) "である。 R^aおよび R^b力一緒になつて炭素 2以上の低級アルキレンを形

3 2

成する場合は、隣接する炭素原子と共に 3員以上の炭素環 (例:シクロプロパン、シクロブタン)を形成する。

[0008] R¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されて!ヽてもよヽァミノ低級アルキル、置換されていてもよいアミノシクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノまたは置換されて、てもよ、環状ァミノ低級アルキルである。

[0009] 「置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル」、「置換されて、てもよ、アミノシクロアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、ェチル、プロピル）、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホニル等カも選択される 1またはそれ以上の置換基が例示され、好ましくは低級アルキルである。該置換基は、ァミノ低級アルキルのいずれの位置に置換していてもよい。また「置換されていてもよいァミノ」は、環状ァミノや 4級カチオンを形成して、る場合も含む。上記「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、イミ入ァミノが例示される。

R¹が「置換されていてもよいアミノ低級アルキル」である場合、特に好ましくは、— (C H ) mNHCH (mは 1一 5、好ましくは 1一 3の整数、特に好ましくは 2である。）で示さ

2 3

れる。

R²が「置換されていてもよいアミノ低級アルキル」である場合、特に好ましくは、— (C H ) nNHCH (nは 1一 5、好ましくは 1一 3の整数、特に好ましくは 3である。）や、—（

2 3

CH ) pCH (CH ) NH (pは 1

3 2 一 5、好ましくは 1一 3の整数、特に好ましくは 2である。

2

)で示される基である。

「環状ァミノ」は、飽和、不飽和または芳香族の、単環 (例： 3— 7員)または縮合環（例： 8— 10員）状の基を包含し、該環の構成原子としてァミノの N原子以外にさらに O 、 S、N力選択される同一または異なるヘテロ原子を 1一 3個含有していてもよい。「環状ァミノ」は好ましくは、飽和の単環 (好ましくは 3— 6員環)である。より好ましくは、ァゼチジル、ピロリジル、ピペリジル等である。「環状ァミノ」における窒素原子の位置は特に制限されない。

R¹または R²が環状ァミノである場合の結合位置は、好ましくは、該窒素原子に対して 3または 4位の炭素原子である。より好ましくは以下に示す基である。

[化 6] NH ΝΗ Η Me、^

(^a) ( ) (c) (d)

R¹が環状ァミノである場合、好ましくは、ピロリジル (より好ましくは (b) )である。 R²が環状ァミノである場合、好ましくは、ピペリジル (より好ましくは（c) )である。「置換されて、てもよ、環状ァミノ低級アルキル」における環状ァミノの窒素原子は

、好ましくは低級アルキルに結合する。

R⁹は水素または低級アルキルである力好ましくは水素である。

また R¹および R⁹は隣接する N原子と一緒になつて、前記の置換されていてもよい環状ァミノを形成してもよい。該環状ァミノとして好ましくは、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニルが例示される。「置換されて、てもよ、環状ァミノ」及び「置換されてヽてもよい環状アミノ低級アルキル」の置換基としては、低級アルキル (例:メチル、ェチル、プロピル）、アミ入低級アルキルァミノが例示され、特に好ましくは低級アルキル（例:メチル)である。

R³は水素またはァミノである力好ましくはァミノである。

Xは、 Nまたは CR⁴ (R⁴は水素または置換されて、てもよ、低級アルキル）であるが、好ましくは Nである。 Xが CR⁴の場合、「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、低級アルキルで置換されていてもよいアミ入ヒドロキシなどが例示される力好ましくは低級アルキルで置換されていてもよいアミノ（例： NH、 NHCH )であ

2 3 る。 R⁴は好ましくは、水素、低級アルキル (例:メチル）、低級アルキルアミノ低級アルキル（例： CH NHCH、 -CH CH NHCH )等であり、より好ましくは水素または

2 3 2 2 3

低級アルキル (例：メチル)である。

Z+は、前記（Z—1)または（Z— 2)で示される基である。（Z— 1)タイプの Z+としては、後記の実施例 1、 3、 4、 5、 7、 14、 16、 18等に示される基や、以下に示すピリジン環の 4級カチオンが例示される。

[化 30]

(Z-2)タイプの Z+としては、後記の実施例に示される基や、以下に示す縮合ピリジン環の 4級カチオンが例示される。

[化 31]

化合物 (I)の好ま、態様を以下に例示する。

(l)R¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、ァミノまたはアミノスルホ -ル）、低級アルキルで置換されていてもよい飽和 4一 6員環状アミノまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 3— 6員環状アミノ低級アルキル; R⁹は水素または低級アルキル;または R¹および R⁹は隣接する N原子と一緒になつて、置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状アミノ (置換基：置換されて!、てもよ、ァミノまたは低級アルキル）を形成してもよ、。； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である場合。

(2) R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アルキルで置換されて!、てもよ、ァミノ低級アルキル、または低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R⁹ は水素； R³はァミノ; Xは Nまたは CHである場合。

(3)八は式:ーじ（じ11 )—で示される基; R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アル

3 2

キルで置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて!ヽてもよい飽和 4一 6員環状ァミノ; R⁹は水素または低級アルキル; R³は水素またはアミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて!ヽてもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である場合。

(4) Z+は (Z- 1)で示される基である場合、好ましくは R¹は置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル (置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたはアミノスルホ -ル）であり、より好ましくは Aは式: C (CH ) -で示される基で

3 2

ある。さらに好ましくは、 R¹は— (CH ) mNHCH (mは 1

2 3 一 5の整数）であり、特に好ましくは mが 2である。

(5) Z+は（Z- 1)で示される基である場合、好ましくは Aは式: C (CH )—で示され

3 2

る基; R¹は低級アルキルで置換されていてもよい飽和 4一 6員環状ァミノである。

(6) Z+は（Z-2)で示される基である場合、好ましくは R³はァミノであり、より好ましくは、 Aは式: C (CH ) で示される基である。

3 2

(7) Z+は（Z-2)で示される基である場合、 Aは式: -C (CH )—で示される基; R²は

3 2

水素、— (CH ) nNHCH (nは 1一 5の整数）、—（CH ) pCH (CH ) NH (pは 1一 5

2 3 2 3 2 の整数)または以下に示されるいずれかの基：

[化 7]

； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である。より好ましくは、 R²は— (CH ) nNHCH (nは 1一 5の整数）； R³はァミノ; Xは Nである。特に好ましく

2 3

は、 R²は— (CH ) NHCH ； R³はァミノ； Xは Nである。

2 3 3

(8) Z+は（Z-2)で示される基である場合、 Aは式: C (CH )一で示される基であり

3 2

、 R²は低級アルキルで置換されていてもよい飽和 4一 6員環状ァミノである。好ましくは R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、または低級アルキル）である。より好ましくは R³はァミノ; Xは Nまたは CHである。

(9) Z+は（Z-2)で示される基である場合、 Aは式: C (CH )—で示される基; R²は

3 2

水素、； R³は水素またはァミノ; Xは CR⁴ (R⁴は低級アルキルまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である。

本発明化合物の製法を以下に例示する。

[化 8]

VIII

(式中、 R⁵は水素またはカルボキシ保護基; R⁶は水素またはァミノ保護基; R⁷は水素またはカルボキシ保護基; R⁸は水素またはァミノ保護基; R^aは水素またはカルボキシ保護基; Yは脱離基 (例：ヒドロキシ、ハロゲン (Cl、 Br、 I等）、力ルバモイルォキシ、置換カルバモイルォキシ、ァシルォキシ、メタンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ等）； Q—はハロゲン等の対イオン）

[0014] (1)化合物（IV)の製法

化合物（IV)は、 WO02Z090364号等に記載の公知化合物である力、または化合物（Π)と化合物（III)を反応させることにより得られる。この場合、好ましくは R⁵は水素； R⁶はァミノ保護基； R⁷はカルボキシ保護基である。

化合物（III)の使用量は、化合物（II) 1モルに対して通常、約 1一 10モル、好ましくは約 1一 2モルである。

反応溶媒としては、例えばエーテル類 (例：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素）、炭化水素類 (例： n-へキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムァミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（例： MeCN、プロピオ-トリル；)、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、 2 種以上を混合して使用してもよい。

反応温度は、通常、約 20— 100°C、好ましくは約 0— 50°Cである。

[0015] (2)化合物 (VII)および (VIII)の製法

1) ) 7位ァシル化

化合物 (VI)と化合物（IV)を反応させることにより化合物 (VII)が得られる。この場合、好ましくは、 R^aはカルボキシ保護基; R⁵は水素; R⁶はァミノ保護基; R⁷はカルボキシ保護基; R⁸は水素である。

化合物（IV)の使用量は、化合物 (VI) 1モルに対して通常、約 1一 5モル、好ましくは約 1一 2モルである。

反応溶媒としては、例えばエーテル類 (例：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素）、炭化水素類 (例： n-へキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν -メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（例： MeC N、プロピオ-トリル）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。

反応温度は、通常、約 40— 100°C、好ましくは約 0— 30°Cである。

また化合物（VI, VII, VIII, T=SO)は、化合物（VI, VII, VIII, T=S)を酸化することにより得ることもできる。好ましくは、化合物 (VII, T=SO)は、化合物 (VII, T=S) を酸ィ匕することにより得ることができる。

酸化剤としては、 m-Cl過安息香酸 (m-CPBA)、過酸化水素、過酢酸等が例示される。

化合物 (VI)は文献 (例：特開昭 60-231684、特開昭 62-149682等)記載の方法に準じて合成できる。

上記アミドィ匕反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体 (例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チォエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属 (例: N a、 K等)、アルカリ土類金属 (例： Ca, Mg)などが、有機塩基としてはトリメチルァミン、トリエチルァミン、 tert—ブチルジメチルァミン、ジベンジルメチルァミン、ベンジルジメチルァミン、 N メチルモルホリン、ジイソプロピルェチルァミンなど力酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル (例：ジェトキシリン酸エステル、ジフエノキシリン酸エステルなど)、 p—二トロフエ-ルエステル、 2,4—ジ-トロフエ-ルエステル、シァノメチルエステルなどが例示される。活性チォエステルとしては、芳香族複素環チオールィ匕合物とのエステル (例： 2—ピリジルチオールエステル）などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、 1ージメチルァミノプロピル 3 ェチルカルポジイミド'塩酸塩（WSCD 'HC1)、 Ν,Ν' —ジシクロへキシルカルボジイミド、 Ν,Ν' —カルボ-ルジィミダゾール、 Ν,Ν' —チォカルボ-ルジイミダゾール、 Ν—エトキシカルボ-ルー 2—エトキシー 1,2—ジヒドロキノリン、ォキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、 2—クロ口ピリジ- ゥムメチルアイオダイド、 2—フルォロピリジ-ゥムメチルアイオダイド、無水トリフルォロ酢酸などが用いられる。

[0016] 2) 3位側鎖形成

化合物 (VII)と Ζ (Ζ+に対応するへテロ環化合物）を反応させることにより化合物（ VIII)が得られる。この場合、好ましくは、 R⁶はァミノ保護基; R⁷はカルボキシ保護基; R aはカルボキシ保護基である。なお、化合物 (VIII)の Z上に置換基としてアミノ等の官能基が存在する場合には、保護基で保護されてヽてもよヽ。

Zの使用量は、化合物（VII) 1モルに対して通常、約 1一 10モル、好ましくは約 1一 2 モルである。

反応溶媒としては、例えばエーテル類 (例：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素）、炭化水素類 (例： n-へキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν -メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（例： MeC N、プロピオ-トリル）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。

反応温度は通常、約 0— 100°C、好ましくは約 0— 50°C、より好ましくは約 10— 30 °Cである。

反応促進剤として、 Nal、 KI等を使用してもよい。

[0017] (3)化合物（IX)および (VIII)の製法

1) ) 3位側鎖形成

化合物 (VI)と Zを反応させることによりィ匕合物（IX)が得られる。この場合、好ましくは、 R⁸は水素; R^aはカルボキシ保護基である。なお、化合物（IX)の Z上に置換基としてァミノ等の官能基が存在する場合には、保護基で保護されて、てもよ、。

Zの使用量は、化合物（VI) 1モルに対して通常、約 1一 10モル、好ましくは約 1一 2 モルである。

反応促進剤として、 Nal、 KI等を使用してもよい。

2) ) 7位ァシルイ匕

化合物（IX)と化合物（IV)を反応させることにより化合物 (VIII)が得られる。この場合、好ましくは、 R^aはカルボキシ保護基; R⁵は水素; R⁶はァミノ保護基; R⁷はカルボキシ保護基; R⁸は水素である。

化合物（IV)の使用量は、化合物（IX) 1モルに対して通常、約 1一 5モル、好ましくは約 1一 2モルである。

アミドィ匕反応は、上記と同様にカルボキシル部分を反応性誘導体 (例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性ェステル、活性チォエステル）に変換してもよいし、所望により適当な縮合剤を用いてもよい。

(4)脱保護

化合物 (VIII)を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物 (I)が得られる。

反応溶媒としては、例えばエーテル類 (例：ァ-ソール、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類 (例：ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類 (例：ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素）、炭化水素類 (例： n キサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン）、ケトン類 (例：アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（例： MeCN、プロピオ-トリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロェタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。

反応温度は通常、約 70— 50。C、好ましくは約 50— 0°Cである。

触媒としては、ルイス酸（例： A :i SnCl , TiCl )、プロトン酸（例： HC1, H SO , HC10

3, 4 4 2 4

, HCOOH,フエノール)等が使用でき、所望によりァ-ソールを併用する。

4

なお得られた化合物 (I)を更に化学修飾して別の化合物 (I)、その製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。

本発明はさらに、化合物 (1)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の

、カルボキシおよび Zまたはァミノが保護されたィ匕合物も提供する。具体的には前記化合物 (VIII)が例示される。該化合物は、合成中間体として有用である。

化合物（I)のカルボキシが保護されたィ匕合物とは、好ましくは 7位側鎖上のカルボキシルがエステル構造（COOR⁷)および Zまたは 4位のカルボキシルがエステル構造（ COOR^a)になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルも包含する。

上記 R⁷や R^aで示されるカルボキシ保護基としては、低級アルキル (例:メチル、ェチル、 tーブチル）、（置換）ァラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、 p—メトキシベンジル、 p トロベンジル）、シリル基（tーブチルジメチルシリル、ジフエ-ル tーブチルシリル)等が例示される。

化合物 (I)のァミノが保護されたィ匕合物とは、 3位側鎖および Zまたは 7位ァミノチアジゾール環上のァミノが保護された状態 (例： NHR⁶)の化合物を意味する。 R⁶で示されるァミノ保護基は、体内で容易に代謝されてァミノになる基も包含し、低級アルコキシカルボ-ル（例： t ブトキシカルボ-ル、ベンジルォキシカルボ-ル、 p—二トロベンジルォキシカルボ-ル）、（置換）ァラルカノィル（例： p—-トロベンゾィル）、ァシル（例：ホルミル、クロロアセチル)等が例示される。

上記のカルボキシおよび Zまたはァミノが保護された化合物は、前記製法 (4)に記載の方法に準じて脱保護され得る。

化合物 (I)の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属 (Na, K等）、アルカリ土類金属（Mg 等）、有機塩基としては、プロ力イン、 2—フエ-ルェチルベンジルァミン、ジベンジルエチレンジァミン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルァミン、 N—メチルダルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オル-チン、ヒスチジン等が例示される。

化合物 (I)の溶媒和物の溶媒としては水やアルコールが例示される。

本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、畜膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。本発明化合物は、特に緑膿菌、大腸菌、インフルエンザ菌等を含むグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を示す。またセフエム耐性の緑膿菌が産出する |8—ラクタマーゼ (特に C型 βーラクタマーゼ）に対しても安定であるので、耐性緑膿菌に対しても有効である。よって、 j8—ラクタマーゼ阻害剤を併用しなくても単独で優れた治療効果を発揮する。また本発明化合物は黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌 (PR SP)、肺炎球菌等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有する。特に好ましい化合物では、緑膿菌等のグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を示し、かつグラム陽性菌に対してもノランスよく抗菌活性を示す。さらに体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が顕著である等の特徴も有している。

[0021] 本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、水溶性が高く好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重 lkg当たり、約 0. 1— lOOmgZ日、好ましくは約 0. 5— 50mg Z日を、所望により 1日 2— 4回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、また pH調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤 (例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤 (例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど)、滑沢剤 (例:ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。

[0022] 以下に実施例を示す。

(略号）

Me:メチル； Et :ェチル； iPr:イソプロピル； Bu^—ブチル； Ac:ァセチル； DMF:ジメチルホルムアミド； THF:テトラヒドロフラン； Boc:t-ブトキシカルボニル； PMB:p- メトキシベンジノレ； BH:ベンズヒドリノレ

実施例 1

[化 9]

(1)窒素雰囲気下、化合物 2 (425 mg, 1.2 mmol)のジメチルホルムアミド（2.6 mL)溶液に化合物 1 (877 mg, 1.1 mmol),臭化ナトリウム（229 mg, 2.2 mmol)をカ卩え、室温下 12時間攪拌した。この反応液にジメチルホルムアミド（8 mL)、ヨウ化カリウム (1.28 g, 7.7 mmol)を加え、 - 40°Cに冷却後塩化ァセチル（0.31 mL, 4.4 mmol)を滴下した。 0 °Cまで昇温後、氷冷下で 1時間攪拌し、この反応液をチォ硫酸ナトリウム（1.5 g)をカロえた氷冷下の 5 %食塩水（100 mL)に滴下すると沈殿物を与えた。さらに氷冷下で 30 分攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下五塩化リンを用いて乾燥し、 3を含む黄土色粉末状の粗生成物 (1.33 g)を得た。この粗生成物を塩化メチレン（13 mL)及び-トロメタン (13 mL)の混液に溶解し、窒素雰囲気下ァ-ソール（1.41 mL, 12.9 mmol)をカ卩え- 40 °Cに冷却した。 -40°C下、塩化アルミニウム（2.0Mニトロメタン溶液， 6.5 mL, 12.9 mmol)を滴下した後、 0°Cで 1時間攪拌した。この反応液を氷冷下攪拌した 1規定塩酸水溶液 (30 mL)、ジェチルエーテル (80 mL)の混合液に注ぎ、水層を分離後、有機層を 0.5N規定塩酸水溶液 (30 mL)で 2回抽出した。合わせた水層を減圧濃縮後、 HP クロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物 4 (無色粉末、 568 mg)を得た。 1H-NMR (D O) δ 1.50 (3Η, s), 1.51 (3H, s), 2.76 (3H,s), 3.17 and 3.59 (2H, ABq,

2

J = 17.9 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.83 and 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (2H, brd— like).

IR (KBr) cm"¹: 3387, 3066, 1771, 1650, 1598, 1557, 1523, 1467, 1398, 1361, 1289, 1217, 1167, 1065. MS(ESI): 620⁺ (M+H)⁺

元素分析 C H N O S -3.4 H O

26 29 11 7 2 2

計算値： C.42.61； H.4.92； N.21.02； S.8.75 (%)

実験値： C42.67； H.4.68； N.21.05； S.8.55 (%)

実施例 2

[化 10]

(1)窒素雰囲気下、化合物 5 (389 mg， 0.77 mmol)のジメチルホルムアミド（1.7 mL)溶液に化合物 1 (558 mg， 0.7 mmol),臭化ナトリウム (144 mg， 1.40 mmol)をカロえ、室温下 12時間攪拌した。この反応液にジメチルホルムアミド（6 mし)、 KI (813 mg， 4.90 mmol)をカ卩え、 - 40°Cに冷却後塩化ァセチル（0.20 mL, 2.8 mmol)を滴下した。 0°Cまで昇温後、氷冷下で 1時間攪拌し、この反応液をチォ硫酸ナトリウム（1.0 g)を加えた氷冷下の 5 %食塩水（100 mL)に滴下すると沈殿物を与えた。さらに氷冷下で 30分攪拌後、沈殿物を濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥し、 6を含む黄土色粉末状の粗生成物 (944 mg)を得た。この粗生成物を塩化メチレン（10 mL)及びニトロメタン（10 mL)の混液に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.88 mL, 8.13 mmol)を加え- 40°Cに冷却した。 - 40°C下、塩化アルミニウム (2.0M soln. in CH NO， 4.1 mL, 8.2 mmol)を

3 2

滴下した後、 0°Cで 1時間攪拌した。この反応液を氷冷下攪拌した 1規定塩酸水溶液 (30 mL)、ジェチルエーテル (80 mL)の混合液に注ぎ、水層を分離後、有機層を 0.5N 塩酸水溶液 (30 mL)で 2回抽出した。合わせた水層を減圧濃縮後、 HPクロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物 7 (無色粉末、 360 mg)を得た。

'H-NMR (D O) δ： 1.49 (3Η, s), 1.50 (3H, s), 2.15 - 2.26 (2H, m), 2.71 (3H, s), (%) ει'6's βΖ ΐ'Ν · fL-f'H · 9ΐ·ΐ っ：軍蹦第

(%) 9S'6'S 08·8ΐ'Ν · rS'H · っ :軍翥

〇 Η 9·ε· S O N Η D ^ ^

(H+W+909 :(IS3)S

•SSOI S90T S60T 69Π 8ΐ2ΐ

'Z82T '8SST 'Ζ6εΐ '£ fl '£Ζ 1 'ZSST 'ΐθθΐ '039ΐ 'ΐΖΖΐ 'S90S '96SS HI

• H-P-i 'ΗΖ) 8Γ8 '(^ΖΗ 8"Z = f 'P 'ΗΖ) ΐ6·9 '(^ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) SS"S '(ΖΗ8· = f 'Ρ 'Ηΐ) fZ' '(ΖΗ V \ = f '¾9V 'Η 80"S pus 88· '(^ΖΗ

6·9 = f 'b 'Ηΐ) ZV '(^ΖΗ 0·9 = f 'Η '(ΖΗ0·9 = f 'Η2) '(ΖΗ 6"Ζΐ = f

'bgv Ήζ) sex pus rs Ήε) sz '(ΖΗ 6·9 = f 'ρ Ήε) ιν\： 9 (ο Η顺 Η_Τ

[π¾] [通]

。つ呦止！^

[ssoo]

(%) Z9"8'S · 9V0Z'H · 9Γ3'Η · 89·ΐ っ：軍蹦第

(%) 9S'8'S · 93 2'Ν · OS'S'H · Ζ9·ΐ っ :軍翥

z s π ιε

〇 Η S O Ν Η D ^ ^:

₊(Η+ ) ₊^Ζ9 :(IS3)S

"Ζ90ΐ '29Π

'ΖΖΖΙ 'ΟΖΖΙ 'Ζ9ΖΙ '86ST '69W ' 6fl '99ST 'ΐθθΐ 'ΐ39ΐ 'ΟΖΖΐ 'LLZZ HI

•(8·9

'Ζ· 0 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐΐ·8 Vl 'Ζ = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 88· '(ΖΗ VI '8·9 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 62"Ζ

(ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) S8"S '(ΖΗ O'SI = f '¾9V 'ΗΖ) ZS"S S'S '(^H 8^ = f 'P 'HI) OS'S Ή2) SS'f '(^ΖΗ 0·8ΐ = f ^<b9V 'H TST '(ω 'Η SFS - Οΐ·ε

S9SC00/S00Zdf/X3d 83 8SZS80/S00Z OAV [0027] [化 12]

H-NMR (D O) δ : 1.60 (6H, s), 3.29 and 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.20 - 4.27

2

(2H, m), 4.50 - 4.57 (2H, m), 4.18 (IH, m), 4.99 and 5.34 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.31 (IH, d, J = 5.1 Hz), 5.91 (IH, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (2H, brd- like), 8.22 (2H, brd, J = 7.8 Hz).

IR (KBr) cm"¹: 3398, 3060, 1769, 1649, 1601, 1553, 1468, 1400, 1362, 1291, 1217,

1166, 1065.

MS(ESI): 618+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -4.5 H O

24 27 9 7 2 2

計算値： C.41.25； H.5.19； N.18.04； S.9.18 (%)

実験値： C41.13； H.4.91； N.18.06； S.9.19 (%)

実施例 5

[0028] [化 13]

Ή-NMR (D O) δ 1.50 (3Η, s), 1.51 (3H, s), 2.09 - 2.20 (IH, m), 2.42 - 2.54 (IH

2

m), 3.17 and 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.37 (IH, dd, J = 4.2, 12.9 Hz), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.70 (IH, dd, J = 6.6, 12.9 Hz), 4.45 - 4.52 (IH, m), 4.83 and 5.11 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.25 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (IH, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, brs).

IR (KBr) cm"¹: 3399, 2986, 1772, 1650, 1600, 1553, 1467, 1396, 1361, 1288, 1217, 1166, 1065.

MS(ESI): 632⁺ (M+H)⁺ f 'P 'Ηΐ) Z ^ \^w 'Ηΐ) 92'9 - ZZ^ '(^ZH U \ = f '^b8V 'HZ) 09'S P^TO fZ^ '(^H 8

= f 'p 'HI) os's '(ω Ήε) 96"ε - Ζ9·ε '(ω 'ΗΪ) ΐ9·ε - lex '(ΖΗ νι\ = r ^<bov 'ηζ)

\ τ pus 9ζτ '(ω 'ηζ) OL'Z - wz '(^s Ήε) os'i '(^s Ήε) 6vi： 9 (〇 H N-H_T

[ ΐ^>] [οεοο]

(%) 28"6's - fLstn · εε' Ή · LZ-ZVJ ^:軍蹦第

(%) SZ'6'S： ΖΓ6ΐ'Ν · SVf'H · Ζ^ΖΫ :軍翥

Ο Η ΐ·ε· SON Η D

₊(H+ )₊S09 :(IS3)SW

'ΐ90ΐ Ό9Π '^ΖΙ

' ζι '96ετ Ίζη 'ζι 'esei 'TSST '8ε9ΐ 'εζζτ '8S62 '86ΐε 'δ^εε：ト。（） I

'Ηΐ) 8 ΐ '(sjq Ήΐ) 99'6 '(sjq '_HS) 8Γ8 '( 9·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) 3Γ8 '(^S 'Η ZS'L

\ S'A = f 'Ρ 'Ηΐ) SVL '(a¾ 'Ηΐ) 98·9 '(^s 'Ηΐ) T6'S '(^ΖΗ 9S.8 '8· = f 'ΡΡ 'Ηΐ)

ε -e '(ΖΗ νη = f 'bgv Ήζ) εε-e \_Z- '(ΖΗ 8· = f 'ρ Ήΐ) KTS '(^ΖΗ ' Ϊ

= [ 'bgv Ήζ) ιε·ε οο·ε '(^s Ήε) w\ '(^s Ήε)

- 9 (osna-p) Η Ν-Η_Τ

[ l^ [6200]

9

(%) S2"6'S： WSl'H · 66· 'Η ·

(%) W'6'S： 96'Ζΐ'Ν ·

Ζ L 6 6Ζ Ζ

Ο Η 6·ε· S O N Η 3

S9SC00/S00Zdf/13d 93 8SZS80/S00Z OAV 6 m

(%) 0S'6'S · ΐ ·8ΐ'Ν · Ζ9· 'Η · ΣζτΫΟ :軍蹦第

(%) 8S'6'S · 32·8ΐ'Ν · S6' 'H · 9VZf'D :軍翥

〇 H YZ' SON H D ^ ^

+(H+ )₊0S9 :(IS3)S

'9901

6ΪΠ ' Sn '9ZZ\ '8821 '09ST '96ST '8„ΐ 'SZ 1 '099ΐ 'ΐΖΖΐ '86SS HI

•(ZH Z'L = f 'P ΉΖ) OS'8 '(sjq Ήΐ) εθ·8 '(^ΖΗ Z'L = f ^ 'HI) WL '(ZH = f 'P 'Ηΐ) 88'S '(^H = f 'P 'Ηΐ) SZ' '(ω Ή^) ZVZ -SST '(^H ο·8ΐ = f 'bgv Ήζ) LVZ pus π·ε '(^s Ήε) IS'I Ήε) βνι： 9 (ο'α) Η顺 Η_Τ

[9ΐ^ ] [TSOO]

8 m

(%) 91'6'S · Ζ6 2'Ν · S8' 'H · fVZf'D :軍蹦第

(%) SZ'8'S · 20"T2'N · Ζ6 Η · WZf'D :軍翥

〇 H VZ' SO N H D ^ ^

+(H+n)₊ZL9 :(IS3)S

'9901 'ΖΙΠ '39Π

'ιζζι 'ζζζι 'z '86ετ 'e Ίβη '6eei 'ΪΟΘΪ '999Ϊ 'ΟΖΖΪ 'ΐθεε：ト。（ i) m

•(ZH 8·9 = f 'P 'HI) fVS '(^ZH 8"Z

= f 'P 'Ηΐ) 86· '(ΖΗ 8"Z '8·9 = f 'PP 'Ηΐ) 6Z'L '(^ΖΗ 8·， = f 'P 'Ηΐ) 28"S '(^H 8·， =

S9SC00/S00Zdf/X3d 93 8SZS80/S00Z OAV [0032] [化 17]

Ή-NMR (D O + DCl) δ： 1.58 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.60

2

- 2.75 (2H, m), 3.21 and 3.47 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.24 - 3.34 (IH, m), 3.72 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.66 - 4.78 (IH, m), 5.29 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.34 and 5.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.90 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.07 (IH, dd, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.93 (2H, t- like).

IR (KBr) cm"¹: 3382, 3183, 1770, 1594, 1559 1469, 1434, 1399, 1360, 1283, 1160, 1065.

MS(ESI): 685+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -4.2 H O

28 31 10 7 2 2

計算値： C,44.23； H.5.36； N, 18.42； S.8.43 (%)

実験値： C44.16； H.5.08； N.18.69； S.7.88 (%)

実施例 10

[0033] [化 18]

Ή-NMR (d -DMSO) δ： 1.43 (3Η, s), 1.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.98 and 3.53 (2H

6

ABq, J = 17.7 Hz), 5.10 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H, t- like), 5.76 (IH, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.78 (IH, t- like, J = 7.2 Hz), 7.35 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, brs), 8.18 (3H, m), 9.64 (IH, brs), 12.7 (IH, brs).

IR (KBr) cm"¹: 3351, 3197, 1773, 1635, 1567, 1523, 1477, 1397, 1364, 1284, 1224, 1162, 1092, 1060, 1016. S(ESI): 616+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -3.5 H O

24 25 9 7 2 2

計算値： C.42.47； H.4.75； N, 18.57； S.9.45 (%)

実験値： C,42.50； H,4.18； N.18.31； S.9.36 (%)

実施例 11

[0034] [化 19]

Ή-NMR (D O + DCl) δ 1.60 (6H, s), 2.68 (2H, q, J = 8.7 Hz), 3.35 (1H， d, J =

2

18.6 Hz), 3.53 - 3.63 (2H, m), 3.70 - 3.97 (3H， m), 5.27 - 5.40 (2H， m)， 5.49 and 5.70 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 5.91 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (IH, t- like), 8.05 (IH, dd, J = 7.8 Hz), 8.16 (IH, d, J = 6.6 Hz).

IR (KBr) cm"¹: 3374, 1769, 1666, 1601, 1560, 1491, 1440, 1400, 1362, 1322, 1222,

1165, 1113, 1092, 1066.

MS(ESI): 672⁺ (M+H)⁺

元素分析 C H N O S -3.4 H O

26 29 11 7 2 2

計算値： C,42.61； H,4.92； N.21.02； S.8.75 (%)

実験値： C42.67； H.4.68； N.21.05； S.8.55 (%)

実施例 12

[0035] [化 20]

Ή-NMR (D O + DCl) δ 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.31 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.49

2

- 2.62 (2H, m), 3.19一 3.29 (3H, m), 3.50 (1H， d, J = 17.1 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.24 and 5.59 (2H， ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (IH,

(%) 8S'6'S · 99·9ΐ'Ν · Wf'H · ε Έε'Ο :軍蹦第

(%) LVS'S · 9·9ΐ'Ν · 8 'S'H · 9'6S' :軍翥

〇 H ΐ·Ζ· S O N H D ^ ^

+(H+ )₊0S9 :(IS3)S

·990ΐ 'zen Ί62ΐ 'εθετ '86ετ 'o 'sz i '609ΐ 'τζζτ ' βεε m

•(ΖΗ ΐ·8 = f 'P 'Ηΐ) 6S'8

'(ΖΗ 0·9 = f 'P 'Ηΐ) f S '(^s 'Ηΐ) ΐε·8 '( Π— 'Ηΐ) ZV I '(^ΖΗ 8^ = f 'P 'Ηΐ) 68'S

(ZH m = f 'b8V ΉΖ) S8"S ZL' '(ZH 8^ = f 'P 'Ηΐ) TS"S '(^H 0·8ΐ = f '¾9V

Ήζ) ex pus ere '(s Ήε) zs'z '(^s Ήε)

Ήε) IS'I： 9 (〇 ) H N-H.

[ΙΖ^ [9S00]

(%) IS'8'S · 29 2'Ν · 8S"S'H · 6VZf'D :軍蹦第

(%) 9 '8'S · SS S'N · 6Γ3'Η · eL'Zf'D :軍翥

〇 H 0· · S O N H D ^ ^

+(H+ )₊989 :(IS3)S

'0001 '9901 'ΐ60ΐ '39Π

'ηζι 'οζζι 'z ' βετ 'sm Ίβη 'zeei 'εοθΐ 'τζζτ 'βζτε

m

•(ΖΗ 9·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZVS '(^ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) εθ·8 '(⁹¾ϊ-^ 'Ηΐ) SZ'L '(^ΖΗ 8^ = f 'Ρ

S9SC00/S00Zdf/X3d 63 8SZS80/S00Z OAV 〇 H SO N H D ^ ^

+(H+ )₊8S9 :(IS3)S

H ' 901 'εΐΐΐ 'Ζ9Π 'ΟΟΖΙ 'ΟΖΖΙ

'seel ' βετ 'im 'fe 'sz i 'S9si 'ΪΟΘΪ OS9T 'ΘΘΖΪ 'β τε 'ezss：ト。（） m

•(ΖΗ 9·9 = f 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(^ΖΗ Z'L = f 'P 'Ηΐ) Z8"Z ΉΠ- ;

'Ηΐ) LZ'L '(ZH 8 = f 'P 'Ηΐ) 8'S '(^H V \ = f 'P 'Ηΐ) 9S"S '(^H VZ = f 'P 'HI) ZS"S '(ω 'ΗΖ) Z' - OS'S '(ZH 8 = f 'P 'Ηΐ) 9Γ3 '(^H 6'Ll = f '¾9V 'ΗΖ) SV£ pus \z'z '(ui Ήζ) ers - 60·ε '(^s Ήε) OL'Z '(ω 'Η ζτ - vz ·· s (o α) 顺 H_T

[£Z^ [8S00]

(%) 8 '6'S · ΐδ ΐ'Ν · WYH · SO'I っ :軍蹦第

(%) · ΐΖ ΐ'Ν · Ϊ6· 'Η · 66 ^'D :軍翥

〇 Η 6·ε· SON Η D ^ ^

+(Η+ )₊^09 :(IS3)S ΐ '390ΐ '390ΐ 'ΟΖΠ 'ΐ02ΐ

'οβζι 'zesi ' βετ 'ssw 'ssei 'zeei 'ΟΟΘΪ Os9i 'οζζτ '^θοε '86εε m

= f 'Ρ 'ΗΖ) 06·9 '(^ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) S' '(ZH VZ = f 'Ρ 'Ηΐ) ZS"S '(ω 'Η2) S2"S

- ΙΖ' '(ΖΗ Vfl = f 'ΗΖ) 80"S pus 98 '(^ΖΗ 0·9 = f '； 'ΗΖ) £L'£ '(^ΖΗ 0·9 = f

' Ήζ) εε·ε '(^ζΗ 6ΊΙ = f '^ev Ήζ) sex srs '(^s Ήε) 9ίτ： 9 (o 顺 H_T

S9SC00/S00Zdf/X3d οε 8SZS80/S00Z OAV •(ZH ε·9 = f 'P 'Ηΐ) ΐΐ·8 '(^ΖΗ Z'L = f 'P 'Ηΐ) Z8"Z '( Π— 'Ηΐ) SZ'L '(^ΖΗ S' = f 'P 'HI)

'(ZH Vfl = f 'b8V ΉΖ) 9S"S SS'S '(^H = f 'P 'Ηΐ) ZZ' '(^H Z'L = f ^

ΉΖ) ZZ'f '(ZH 0·8ΐ = f 'b8V ΉΖ) Z '£ pus qz'Z '(ω 'ΗΖ) V£ - 0V£ '(^s 'HS) OL'Z

'(ω 'ΗΖ) WZ - WZ '(ω 'H） OVZ - VZ '(ω 'ΗΖ) ΖΟ'Ζ - Wl - 9 (0 顺 Η_τ

[S2^ ] [0^00]

Li m

(%) T6'S · 8Ζ·8ΐ'Ν · 96· H · ZVff'D :軍蹦第

(%) 0S'6'S · 89·8ΐ'Ν · SO'S'H · 6Vff'D :軍翥

Z 2 λ 6 62 g

〇 H YZ' S O N H D ^ ^

+(H+ )₊989 :(IS3)S

"2201 'Z90T 'e^n

'29Π 'ZZZl '6ΐεΐ 'Z6ST 'ΐ ^ΐ '½^ΐ '99SI '209ΐ '999ΐ 'ΟΖΖΐ 'ZZSS：ト。（） I

Ή2) 88·9 '(^ΖΗ 8· = f 'Ρ 'Ηΐ) 28"3 '(ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) '(^ΖΗ ^ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ)

ΪΓ3 '(ΖΗ 0·9 = f Ή2) ΐΖ·ε '(^ΖΗ 0·9 = f 'Η2) '(ΖΗ 0·8ΐ = f '¾9V 'Η2) 09·ε pus ιγ£ '(S'HS) 9L'Z '(ω Ή^) 8S - 9Ζ'Ζ '(ω 'ΗΖ) £0'Ζ - ZS'l： 9 (Ο α) Η Ν-Η.

[6S00]

(%) Z6"8'S · WIZ'H · WYH · 6ra' :軍蹦第

(%) Z6"8'S · -ΙΖ'Η · IL-ΫΗ · 86·ΐ っ :軍翥

S9SC00/S00Zdf/X3d 8SZS80/S00Z OAV 6ΐ m

(%) 26"8'S · Ζε·8ΐ'Ν · WTS'H · WZf'D :軍蹦第

(%) IS'6'S · 0Γ8ΐ'Ν · WS'H · IVZf'D :軍翥

2 λ 6 62 g

〇 Η 9·ε· S O N Η D ^ ^

+(H+ )₊2S9 :(IS3)S •S90I '39Π '9ΐ2ΐ '062ΐ z '86ετ 'zeei '86si Os9i 'τζζτ '9862 '99οε '36εε m

'Ηΐ) OZ'S '(saq 'Ηΐ) 90·8 '(^ΖΗ Z'L = f 'Ρ 'ΗΖ) 38"9 '(^ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) S8"S '(ΖΗ

8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ' '(ΖΗ S"ST = f '¾9V 'ΗΖ) Z0"S 8' '(in 'Η2) SS^ - (ΖΗ Γΐΐ 'VL = f 'PP 'ΗΖ) S6"S '(^ΖΗ ·Ζ = f 'Ρ 'Η '(ω 'Ηΐ) - '(^ΖΗ

ε·8ΐ = f 'bgv Ήζ) sex pus rs Ήε) os'i Ήε) os'i： 9 (o 顺- H_T

[92^ ] [漏]

(%) 89'8'S · 99 2'Ν · 90'S'H · 6VZf'D :軍蹦第

(%) I9'8'S · 89 2'Ν · 60'S'H · Ζ Ϋ3 :軍翥

〇 Η ε·ε· so Ν Η D ^ ^

₊(Η+ )₊989 :(IS3)S

'^Οΐ 'Ζ90ΐ

29Π 'ζζζι '6ΐετ ' βετ 'im 'fe '993ΐ 'εοθΐ '999ΐ 'οζζτ 'ζζεε HI

S9SC00/S00Zdf/X3d 3ε 8SZS80/S00Z OAV 83Π 'LZZl '^82ΐ 'Ζ9£1 '66£1 '69W '9Ζ 1 'ZZST '89Ζΐ '68ΐε 'T8SS HI

•(ΖΗ 0·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) Z8"Z '(ZH S'Z = f 'Ρ 'Ηΐ) WI '(ZH S'Z '0·9

= f 'PP 'Ηΐ) ZVL '(ZH 8 = f 'P 'Ηΐ) S8"S '(^H 9"ST = f '¾9V 'H T9"S pus g^'S

(ZH 8·， = f 'P 'Ηΐ) 9"3ΐ = f '¾9V Ή2) SS' pus '(^ΖΗ 0·8ΐ = f '¾9V

Ήζ) zz'z pus i<o z '(s Ήε) SL'Z '(s Ήε) IS' I Ήε) os'i： 9 (〇 ) H N-H.

[sz^ [ε濯]

(%) SS'8'S · S6 2'N · 92"S'H · 96 っ :軍蹦第

(%) 6Z-8'S · ZV IZ'H · rS'H · 08· ：) :軍翥

z s π ιε

〇 H ΐ·ε· S O N H D ^ ^

₊(H+n) ₊fL9 :(IS3)S

'9901 '29Π

'ζζζι 'οζζι 'z 'ββζι '69 ' β '99si 'is9i 'οζζτ Ό8ΐε '89εε：ト。（ i) m

•(9·9

= f 'Ρ 'Ηΐ) ZVS '(8"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 68· ΉΠ- ; 'Ηΐ) 0S"Z '(ζ Η 8·， = f 'Ρ 'Ηΐ) S8"S

:(ΖΗ m = f 'b8V 'ΗΖ) ZS"S pus qz'g '(ZH 8 = f 'P 'Ηΐ) OS'S '(ZH Γ8 = f ^ 'ΗΖ) ζτ '(ω Ήζ) wz - wz '(^ΖΗ νι\ = f 'ρ 'ΗΪ) ζτ '(ω 'ΗΪ) ιτζ - νζ '(^ 'HI)

IVZ - 60 '(^s Ήε) OS'I '(s Ήε) βνΐ '(^ΖΗ 9·9 = f 'ρ Ήε) ινι： 9 (〇 ) Η顺 Η_τ

S9SC00/S00Zdf/X3d εε 8SZS80/S00Z OAV MS(ESI): 645⁺ (M+ H)+

元素分析 C H N O S -5.2 H O

25 28 10 7 2 2

計算値： C40.67； H,5.24； N.18.97； S.8.69 (%)

実験値： C40.57； H,4.76； N.18.65； S.9.12 (%)

実施例 21

[化 29]

Ή-NMR (D O) δ 1.48 (6Η, s), 2.31 (2H, m)， 2.69 (3H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m)，

2

3.17 and 3.38 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.53 (2H， t， J = 7.2 Hz), 5.19 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H， d, J = 3.8 Hz), 7.68 (IH, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.12 (IH, d, J = 3.8 Hz), 8.5 9 (IH, d, J

= 8.1 Hz), 8.64 (IH, d, J = 6.0 Hz).

IR (KBr) cm"¹: 3420, 2985, 1774, 1611, 1525, 1498, 1467, 1393, 1361, 1286, 1158,

1122, 1062.

S(ESI): 658+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -5.3 H O

27 31 9 7 2 2

計算値： C,43.05； H,5.57； N.16.74； S.8.51 (%)

実験値： C42.98； H,5.37； N.16.69； S.8.59 (%)

実施例 A

本発明はさらに以下の化合物を包含する。

[化 32]

zは以下に示す置換または縮合型のピリジン環である。

[化 33]

[化 34]

[0045] 実施例 Aの化合物の物性例を以下に示す。

実施例 22

[0046] [化 35]

H-NMR (D O) δ： 1 .50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 and 3.59 (2H, ABq, J = 18.0

Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.0), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 and 5.25 (2H, ABq, J (%) SI'6'S · 62"8T'N · SS'S'H · ζβ'ΖΫΟ :軍蹦第

(%) 81'6'S · S0'8I'N · IS'S'H · 86 っ :軍翥

z 2 λ 6 τε κ

〇 Η 9·ε· S ON Η D ^ ^

(H+n)₊f£9 :(IS3)S

•S90I Ζ9Π

8ΐ2ΐ '682ΐ '09εΐ 'Ζ6εΐ '89W '£Ζ 1 'ZSST 'ΐθθΐ '039ΐ 'ΐΖΖΐ '66SS HI

"(sjq Ή2) ZZ'S '(^ΖΗ Z'L = f 'P 'HZ)

06·9 '(^ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) T8"S '(ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ' '(^ΖΗ Vfl = f '¾9V 'ΗΖ) ore pus ε8· '(^ΖΗ ε·9 = f 'Η 8 Τ '(ε·9 = f 'Η ·ε '(^ζΗ νι\ = f '^ev

Ή2) 6ST pus Γε '(s 'Η9) S6 '(^s Ήε) IS"! '(s Ήε) OS'I： 9 (0 ) H N-H_T

[9S^ ] [ 00]

ΐ靈 T 3ΊΟ(%) ZV6'S · S0'6I'N · Ζ6 Η · τ\Υ^> '·

(%) 6S'6'S · S8'8I'N · SFS'H · lY :軍翥

〇 H ST- S ON H D ^ ^

+(H+ )₊909 :(IS3)S

'S90I 'Ζ9Π 'Ζΐ2ΐ

682ΐ 'ΐθεΐ '66ST ' 9^ΐ 'SSST '833ΐ '363ΐ '039ΐ 'ΟΖΖΐ 'Z90S 'Z6SS ( 1) I

•(sjq Ήΐ) '( q 'Ηΐ) ΐΐ·8 '(^ΖΗ

Ζ'Ι = ί 'Ρ 'ΗΖ) 68·9 '(^ΖΗ 8· = [ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ8"3 '(ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) SS'S '(ΖΗ Vfl

S9SC00/S00Zdf/X3d ζε 8SZS80/S00Z OAV [0048] [化 37]

Ή-NMR (D O) δ 1.50 (6Η, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (IH, d, J = 17.7 Hz), 3.55 -

2

3.65 (5H, m), 4.82 and 5.07 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.81

(IH, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (IH, brs), 8.23 (IH, brs).

IR (KBr) cm"¹: 3374, 1771, 1649, 1597, 1556, 1454, 1398, 1361, 1289, 1217, 1168,

1065.

MS(ESI): 647⁺ (M+H)⁺

元素分析 C H N O S -3.7 H O

25 30 10 7 2 2

計算値： C,42.09； H.5.28； N.19.63； S.8.99 (%)

実験値： C42.ll； H.5.18； N.19.61； S.8.86 (%)

実施例 25

[0049] [化 38]

^JH-NMR (D O) δ : 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.18 and 3.61 (2H, ABq, J = 18.0

2

Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.4), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.88 and 5.13 (2H, ABq, J = 8.7 Hz), 5.26 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 7.8).

IR (KBr) cm"¹: 3408, 2479, 1771, 1649, 1549, 1453, 1398, 1361, 1283, 1238, 1157,

1065, 1016.

MS(ESI): 632⁺ (M+H)⁺

元素分析 C H N O S -3.3 H O

25 24 9 7 2 2

計算値： C,43.45； H.5.19； N.18.24； S.9.28 (%) •S90T Ζ9Π L\Z\ 882ΐ

09ST '96ST 'ZSST 'ΐθθΐ '039ΐ 'SZZT '9862 '990S '86SS HI

'Ηΐ) 9Γ8 '(^ΖΗ 6·9 = f 'Ρ 'Η2) 06·9 '(^ΖΗ 8· = f 'Ρ 'Ηΐ) 28"3 '(ΖΗ 8· = f 'Ρ 'Ηΐ) 92"3 '(ΖΗ ΐ· ΐ = f ' V 'ΗΖ) ITS pus ε8· '(ω 'HS) 6ΖΤ - ST '(ΖΗ ε·9 = f

Ή2) 6 ·ε '(ω Ήε) ·ε - ere Ήπ- ρ 'Η ) 60 '(^s Ή9) IS'I： g (〇 ) 顺 - H_T

[Of^ [TSOO]

(%) 60'6'S · 96"ZT'N · 8 'S'H · 89'ΖΫ3 :軍蹦第

(%) ΐΐ'6'S · T6"ZT'N · 9S'S'H · 9'Zf'D :軍翥

z 2 λ 6 τε κ

〇 Η 6·ε· SON Η D ^ ^

₊(um)₊n9 :(isa)S

'S90I

'^9Π ' ΖΖΙ '882ΐ 'I9SI 'ΐθ^ΐ 'L9fl 'ZSST '039ΐ 'ΐΖΖΐ 'Z9fZ 'βΐ ：ト。（ 1) I

•(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ 'ΗΖ) ZZ'S '(^ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ 'ΗΖ) 96·9

'(ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZS' '(ΖΗ 8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ' '(ΖΗ \ = f '¾9V 'ΗΖ) 0Γ3 pus ss' '(in Ή2) ΐ0· - S8'S '(9·9 = f 'ΗΖ) f£'£ '(^s Ήε) \Ζ'Ζ '(^ΖΗ ΓΖΐ = f '¾9V

Ήζ) 6ST pus 8ΐ·ε '(s Ήε) 9 "2 '(s Ήε) IS'I Ήε) os'i： 9 (ο Η顺 Η_Τ

[6ε^ ] [oeoo]

(%) ZV6'S · 8ΐ'Ν · 60"S'H · 9VZf'D :軍蹦第

S9SC00/S00Zdf/X3d 6ε 8SZS80/S00Z OAV MS(ESI): 660+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -4.2 H O

27 33 9 7 2 2

計算値： C,44.10； H.5.67； N.17.14； S.8.72 (%)

実験値： C,44.03； H.5.51； N.17.03； S.8.26 (%)

実施例 28

[0052] [化 41]

Ή-NMR (D O) δ : 1.50 (6H, s), 1.98 - 2.08 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.09 - 3.19 (4H

2

m), 3.42 (2H, t, J = 6.9), 3.57 (IH, d, J = 17.7 Hz), 4.81 and 5.05 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (IH, d, J = 4.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.02 (IH, brs), 8.19 (IH, brs).

IR (KBr) cm"¹: 3389, 3067, 1772, 1650, 1596, 1557, 1524, 1467, 1397, 1360, 1289,

1216, 1166, 1065.

MS(ESI): 634+ (M+H)+

元素分析 C H N O S -3.1 H O

25 31 9 7 2 2

計算値： C,43.55； H.5.44； N.18.28； S.9.30 (%)

実験値： C,43.59； H.5.54； N.18.16； S.9.13 (%)

実施例 29

[0053] [化 42]

Ή-NMR (D O) δ : 1.51 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 and 3.59 (2H, ABq, J = 18.0

2

Hz), 3.23 - 3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.3), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 - 3.87 (2H, m), 4.83 and 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (IH, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (IH, d, J = 4.5 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (IH, brs), 8.25 (IH, brs).

(%) IS'6'S · 29"ZT'N · ZS'S'H · Ζ^ΖΫ :軍蹦第

(%) 00'6'S · 69"ZT'N · ZS'S'H · ZVZf'D :軍翥

Z 2 8 6 IS K

〇 H ST- S ON H D ^ ^

(H+ )₊0S9 :(IS3)S

•S90I 89Π

'9ΐ2ΐ '682ΐ 'Z9£l '86ST '89W '£Ζ 1 '833ΐ 'Z6 1 '039ΐ 'ΐΖΖΐ 'ZZSS：ト。（） I

'Ηΐ) 6Γ8 '(sjq Ήΐ) S0'8 '(^ΖΗ Z'L = f 'P Ή2) S8"9 '(^ZH 8· = f 'P 'Ηΐ) 28"S '(^H

8· = f 'P 'Ηΐ) S2"S '(ZH Vfl = f '¾9V Ή2) 90"S pus ΐ8· '(^ΖΗ Z'Z\ '9·ε = f 'PP

Hz) 98·ε '(ε ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ 'ΗΪ) 89·ε '(ω Ήε) oex - ζνζ '(^ΖΗ Ο·8Ϊ = f '^ev Ήε) sex pus 9ΐ·ε '(ω 'Η so - w\ '(s Ήε) os'i '(s Ήε) os'i： 9 (o a) 顺 H_T

[Zf^ [ 00]

(%) Z9"6's · 93· Ϊ'Ν · ere'H · L-IVD 第

(%) S6'8'S · 09"ZT'N · 0 'S'H · Ζβ'ΙΫΟ :軍翥

Z 2 8 6 τε κ

〇 Η ζ·ε· S ON Η D ^ ^

₊(H+ )₊0S9 :(IS3)S • ΐθΐ '9901 '89Π '8ΐ2ΐ

682ΐ 'ΐθετ '86ετ 'f

'zeei '66si Os9i 'τζζτ 'ζθοε 'εβεε (m) m

S9SC00/S00Zdf/X3d 8SZS80/S00Z OAV z s οι

〇 H L-f- SO N H D ^ ^

(H+ )J99 :(IS3)S

89Π 'LlZl Ό6ΖΙ 'Z9£l '6621 'L9fl 'ZSST 'Ζ63ΐ '6^9ΐ 'ΟΖΖΐ ：ト。 I

'Ηΐ) 60·8 '(^ΖΗ τΐ = ί 'Ρ 'ΗΖ) Ζ8"9 '(^ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) 28"3 '(ΖΗ 8^ = f 'Ρ 'Ηΐ) S2"S '(ΖΗ m = f ' V 'ΗΖ) 80'S pus ΐ8· '(ω 'HS) S9T - SST '(Ζ·Ζΐ = f 'P 'Ηΐ)

ε '(s'z = f 'b Ή2) wz '(^s Ή9) os'i '(s'z = f Ήε) i： g (〇 ) 顺 H_T

[ f^ [9S00]

(%) Z0"6'S · 6VLVH · ZV 'H · ΣθτΫΟ :軍蹦第

(%) Z8"8'S · ZVLl'H · SS'S'H · SVZf'D :軍翥

z 2 λ 6 τε K

〇 H -f- SON H D ^峯^

+(H+n)₊9f9 :(IS3)S

'S90I Ό9Π

' ssi 'LSZI 'z '86ετ ' Θ^Ϊ 'SSST 'ΟΟΘΪ Os9i 'τζζτ 'TSTS '86εε m

•(ZH 8"Z = f 'P Ή2) 3Γ8 '(^ZH

8"Z = f 'P ΉΖ) 90· '(ZH 8^ = f 'P 'Ηΐ) ZS' '(^H 8·， = f 'P 'Ηΐ) Z' '(^H ^ΐ = f 'bgv Ήζ) 90"s pus ε8·^ '(ω Ή2) οε - oz' '(ω Ήε) 9·ε - sex '(ω Ήε) οε·ε

- ει·ε '(ω Ή2) ττ'τ - %ΥΖ '(ω Ήε) sz'i - ε9·ΐ '(^s Ή9) βνι： 9 (〇 ) Η顺 Η_Τ

[ff^ [SS00]

S9SC00/S00Zdf/X3d 317 8SZS80/S00Z OAV

。鱸ェ、 ^ & ^ (i)

Ip }^ [8S00]

(%) 9'8's · es- i'N · WH · οοτνο :軍蹦第

(%) 28"8'S · -Ll'H · 08'S'H · 6'ΖΫ3 :軍翥

z z L 6 εε 92

〇 H ff- S O N H D ^ ^

+(H+ )₊8^9 :(IS3)S

'S90I 'Ζ9Π

'6ΐ2ΐ '682ΐ '09εΐ 'Ζ6εΐ '\L 'ZSST 'ΐθθΐ '0S9T 'ΐ Ζΐ '60^ε :_τ_ωο ( 1) HI

'(ΖΗ S'Z = f 'Ρ 'ΗΖ) S6'9 '(^ΖΗ S' = f 'Ρ 'Ηΐ) S8"S '(ΖΗ S' = f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ' '(ΖΗ

m = f 'bgv 'HI) ire is- '(ΖΗ 6·9 = f 'Η 06·ε '(6·9 = f 'Η S9X '(^s

'Η6) £Ζ'£ '(^ΖΗ 0·8ΐ = f 'bgv 'ΗΖ) 6ST pus ΐγ£ '(s Ή9) OS'I ： 9 (0 顺 Η_τ

[9f^ [zeoo]

(%) S '8'S · ΐ8·8ΐ'Ν · IS'S'H · 06·ΐ っ :軍蹦第

(%) 09'8'S · βΖ ΐ'Ν · 09"S'H · 68·ΐ っ :軍翥

S9SC00/S00Zdf/X3d 8SZS80/S00Z OAV (MI C : us/ml)

本発明化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌作用を示した。

製剤例 1

実施例 1の本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。

Claims

請求の範囲

[化 1]

[化 2]

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいァミノ低級ァルキル、置換されていてもよいアミノシクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ、または置換されて、てもよ、環状ァミノ低級アルキル; R⁹は水素または低級アルキル、または R¹および R⁹は隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよ、； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキル) )

で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Aは式：

[化 3]

(式中、 R^aおよび R^bは、それぞれ独立して水素もしくは低級アルキルであるカゝ、または一緒になつて低級アルキリデンもしくは炭素 2以上の低級アルキレンを形成する）で示される基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[3] Aは C (CH )一である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ

3 2

れらの溶媒和物。

[4] R¹および R²はそれぞれ独立して、水素、置換されて!、てもよ、ァミノ低級アルキル ( 置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ -ルまたはシクロアルキル）、低級アルキルで置換されていてもよい飽和 4一 6員環状ァミノまたは低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 3— 6員環状アミノ低級アルキル; R⁹は水素または低級アルキル、または R¹および R⁹は隣接する N原子と一緒になつて、置換されてヽてもよ、飽和 4一 6員環状アミノ（置換基：置換されて!ヽてもよ!/ヽァミノまたは低級アルキル）を形成してもよ、； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ ( R⁴は水素、低級アルキル、または低級アルキルで置換されていてもよいァミノで置換された低級アルキル)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[5] R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アルキルで置換されて!、てもよ、ァミノ低級ァルキル、または低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³はァミノ; Xは Nまたは CHである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[6] Aは式: C (CH ) -で示される基; R¹および R²はそれぞれ独立して、低級アルキル

3 2

で置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル、または低級アルキルで置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは CR⁴ (R⁴は水素、低級アルキル、または低級アルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)ある、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[7] Z+は (Z- 1)で示される基; R¹は置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル (置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ -ルまたはシクロアルキル)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[8] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は置換されていて

3 2

もよ、ァミノで置換された低級アルキル (置換基としては、置換されて、てもよ、低級アルキル、ヒドロキシ、アミ入アミノスルホ -ルまたはシクロアルキル）である、請求項 1 記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[9] Aは式: C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は— (CH ) mNH

3 2 2

CH (mは 1一 5の整数)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩ま

3

たはそれらの溶媒和物。

[10] Aは式: -C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は— (CH ) NHC

3 2 2 2

H

3である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[11] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は低級アルキルで

3 2

置換されていてもよい飽和 4一 6員環状ァミノである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[12] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は（Z- 1)で示される基; R¹は低級アルキルで

3 2

置換されて、てもよ、飽和 3— 6員環状アミノ低級アルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[13] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は (Z- 1)で示される基; R¹および R⁹は隣接す

3 2

る N原子と一緒になつて、置換されて!、てもよ、飽和 4一 6員環状アミノ (置換基：置換されて、てもよ、ァミノまたは低級アルキル)を形成する、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[14] Z+は (Z-2)で示される基; R³はァミノである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[15] Aは式: C (CH ) -で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R³はァミノである、請

3 2

求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[16] Aは式: C (CH )一で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は水素、 (CH ) n NHCH (nは 1一 5の整数）、—（CH ) pCH (CH ) NH (pは 1一 5の整数）または以

3 2 3 2

下に示されるいずれかの基：

[化 4]

； R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは ClT (R⁴は水素、低級アルキル、または低級ァルキルで置換されて、てもよ、ァミノで置換された低級アルキル)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[17] Aは式: C (CH )—で示される基； Z+は（Z-2)で示される基; R²は—（CH ) nNHC

3 2 2

H (nは 1一 5の整数）； R³はァミノ; Xは Nである、請求項 1記載の化合物、その製薬

3

上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[18] Aは式: -C (CH )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は— (CH ) NHC

3 2 2 3

H； R³はァミノ; Xは Nである請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩または

3

それらの溶媒和物。

[19] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は低級アルキルで

3 2

置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³は水素またはァミノ; Xは Nまたは C R⁴ (R⁴は水素、または低級アルキル)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[20] Aは式:— C (CH )—で示される基; Z+は（Z-2)で示される基; R²は低級アルキルで

3 2

置換されて、てもよ、飽和 4一 6員環状ァミノ; R³はァミノ; Xは Nまたは CHである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[21] Aは式: C (CH )—で示される基; Z+は (Z-2)で示される基; R²は水素、； R³は水

3 2

素またはァミノ; Xは CR⁴ (R⁴は低級アルキル、または低級アルキルで置換されて!、てもよ!/、ァミノで置換された低級アルキル)である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

[22] 請求項 1一 21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。

[23] 抗菌薬である、請求項 22記載の医薬組成物。

[24] 請求項 1一 21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の、カルボキシ及び Z又はァミノが保護されたィ匕合物。