WO2005084785A1

WO2005084785A1 - 多孔性膜の気体透過方法

Info

Publication number: WO2005084785A1
Application number: PCT/JP2005/003283
Authority: WO
Inventors: Fumihiko Yamaguchi; Naoko Hamasaki
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2004-03-03
Filing date: 2005-02-28
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2006-09-03
Also published as: JP2007301415A; US20050229681A1

Abstract

　本発明は、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜の気体透過や完全性試験、孔径測定を低圧で行う事ができる方法の提供を課題とする。　本発明は、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体又は両親媒性液体と表面張力５～２０ｍＮ／ｍである液体からなる混合液を透過させる工程及び表面張力５～２０ｍＮ／ｍの液体を透過させる工程、２．５ＭＰａ以下の圧力で気体を透過させる工程、透過した気体の流量又は該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事によって圧力測定する工程により、前記課題を解決するものである。

Description

明細書

多孔性膜の気体透過方法

技術分野

[0001] 本発明は、多孔性膜の気体透過方法に関するものである。さらに詳しくは、親水性溶媒に湿潤した、孔径 lOOnm以下の多孔性膜の気体透過方法に関するものである。また、この気体透過方法を利用して実施される多孔性膜の完全性試験法、または孔径測定法に関するものである。

背景技術

[0002] 血液製剤やバイオ製品を製造する場合、 HIVや HBV、 HCV等の危険度の高、ゥィルスを除去する工程は必須である。ウィルス除去方法として、多孔性膜フィルターが利用されている。それを使用する際、濾過中に多孔性膜フィルターに変化がなかつたかを確認するため、濾過前あるいは後に完全性試験 (特許文献 1や特許文献 2) を実施し、ウィルス除去能を測定する必要がある。

[0003] 多孔性膜のウィルス除去性能を低下させる要因としては、該膜中に存在する細孔のうち、少量の大孔径部が主たるものと考えられる。従って、ウィルス除去性能を正確に評価するには、これらの大孔径の特性を把握する必要がある。従来、大孔径部を評価する完全性試験として、バブルポイント試験、ディフュージョン試験、プレツシャ一ホールド試験及びフォワードフロー試験などが採用されている。中でも、気体と液体の界面破壊現象を利用したバブルポイント試験やフォワードフロー試験が最も簡便な方法として利用されており、ウィルス除去能と相関がある事が報告されている。

[0004] バブルポイント試験は、多孔性膜を検査液で湿潤させた後、膜の上流から圧力を増加させ、気泡が出始めた時の圧力（バブルポイント）を測定する方法である。気泡は、膜中に存在する最大細孔力最初に発生するので、バブルポイントは、最大細孔の指標になる。膜の細孔を円筒状と仮定すれば、バブルポイントから、下式（1)によって孔径を計算できる。（非特許文献 1)

〔数 1〕

D = 4K δ X cos Θ /P (1) D :孔径

K:形状補正係数

δ：液体の表面張力

Θ：固体に対する液体の接触角

Ρ :気体圧力

[0005] フォワードフロー試験は、多孔性膜を検査液で湿潤させた後、膜の上流を適切な気体で特定の圧力を加え、その湿潤した膜を通過する気体流量を測定する方法である。式（1)によって計算される孔径以上の大きさの孔より流れ出る気体の流量を測定するので、大孔径部の指標になる。

式（1)は、ウィルス除去膜の様な孔径の小さい膜を測定するためには、気体圧力を高くすれば良い事を示している。例えば、水と窒素の界面破壊現象を利用した方法では、 50nmの円筒状の孔を検出するためには、 6. OMPaで測定できる。しかしながら、多くの多孔性膜は、が 4. OMPa以上の圧力に耐えられず、膜が破壊されるため、正確な測定できない。

[0006] また、式（1)は界面張力の低、溶液を使用する事で、孔径の小さ、膜を測定できる事を示している。例えば、パーフルォロカーボンなどを使用して測定を行う事ができれば 40MPa以下の圧力で測定することが出来る（特許文献 3)。し力しながら、濾過後の多孔性膜は水で湿潤して、るため、パーフルォロカーボン等の水溶解度の低!ヽ溶液を用いると、膜内部で二層分離が起こり、正確に測定する事が出来ない。また、濾過前でも、フィルターが親水性溶媒に湿潤していれば、同様の理由でパーフルォ口カーボンを使用した測定は出来ない。

特許文献 1 :特開平 7 - 132215号公報

特許文献 2 :特開平 10- 235169号公報

特許文献 3 :特開平 5- 157682号公報

非特許文献 l : Bechold H, Kolloid Z. , 55, 172 (1931)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜の気体透過や完全性試験、孔径測定を低圧で行う事ができる方法の提供を目的とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体又は両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力ゝらなる混合液を透過させる工程及び表面張力 5— 20mNZmの液体を透過させる工程、 2. 5MPa以下の圧力で気体を透過させる工程、透過した気体の流量又は圧力測定する工程により、多孔性膜の気体透過及び完全性試験、孔径測定を低圧で行う事を見いだし、この知見に基づいて本発明をなすに至った。

[0009] すなわち、本発明は以下のとおりである。

[l] 100nm以下の孔径を有し、且つ親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に、 2. 5MPa 以下の圧力にて気体を透過させる方法であって、

(a)親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体、又は両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力なる混合液を透過させる工程。

(b) (a)工程の後、表面張力 5— 20mNZmの検査液を透過させる工程。

(c) (b)工程の後、 2. 5MPa以下の圧力で気体を透過させる工程。

を含むことを特徴とする方法。

[1-1] (a)工程が、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体を透過させる工程である上記 [1]に記載の方法。

[1-2] (a)工程が、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力なる混合液を透過させる工程である上記 [1]に記載の方法。

[2]親水性溶媒が水または塩ィ匕ナトリウム溶液のいずれかである上記 [1]に記載の方法。

[3]両親媒性液体が、アルコール化合物、ケトンィ匕合物、エーテルィ匕合物、エステル化合物の、ずれかであるである上記 [ 1]又は [2]に記載の方法。

[4]アルコール化合物がメチルアルコール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロパノールの、ずれかである上記 [1]一 [3]の!、ずれかに記載の方法。

[5]検査液が、両親媒性液体と相溶性を有する上記 [1]一 [4]のヽずれかに記載の方法。

[6]検査液が、フッ化化合物である上記 [1]一 [5]のいずれかに記載の方法。

[7]フッ化化合物がエーテル系炭素フッ化化合物、カルボニル系炭素フッ化化合物、エステル系炭素フッ化化合物、 COF系炭素フッ化化合物、 OF系炭素フッ化化合物、過酸ィ匕系炭素フッ化化合物の、ずれかである上記 [1]一 [6]の、ずれかに記載の方法。

[8]エーテル系炭素フッ化化合物力ハイド口フルォロエーテルである上記 [ 1]一 [7 ]のいずれかに記載の方法。

[9]ハイド口フルォロエーテル力 C F OC H

4 9 2 5、 C F OCHのいずれかである上記 [

4 9 3

1]一 [8]の、ずれかに記載の方法。

[10]両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液中の両親媒性液体の容量割合が、 10— 100容量％である上記 [1]一 [9]の、ずれかに記載の方法。

[ 11 ]気体が、検査液や多孔質膜に対して不活性な気体である上記 [ 1 ]一 [ 10]のいずれかに記載の方法。

[12]気体が空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、水素のいずれかである上記 [ 1 ]一 [ 11 ]の!、ずれかに記載の気体透過方法。

[13]多孔性膜が、精密濾過膜、限界濾過膜、ウィルス除去膜のいずれかである上記 [ 1 ]一 [ 12]の、ずれかに記載の方法。

[14]多孔性膜が、ポリフッ化ビ-リデン膜、ポリスルホン膜のいずれかである上記 [1 ]一 [13]のいずれかに記載の方法。

[15]孔径が 50nm以下である上記 [1]一 [14]のいずれかに記載の方法。

[16]気体を透過させる際の圧力が 2. OMPa以下である上記 [1]一 [15]のいずれかに記載の方法。

[17]該多孔性膜がウィルスの多孔性膜であり、（d)該気体を透過させた後、透過した該気体の流量、又は、該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事によってウィルスに対する多孔性膜の完全性を判断する工程を含み、該気体透過方法がウィルスの多孔性除去膜の完全性試験方法に利用されている上記 [1 ]一 [16]の、ずれかに記載の方法。

〔 17— 0〕完全性を判断する工程の試験方法力バブルポイント法、フォワードフロー法、ディフュージョン法、プレッシャーホールド法のいずれかである上記 [1]一〔17〕のいずれかに記載の方法。

[17-l] 100nm以下の孔径を有し、且つ親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に、 2. 5 MPa以下の圧力にて気体を透過させることによる多孔性膜の完全性試験方法であつて、

(d) (c)工程の後、透過した気体の流量又は該気体が透過することによって変化する圧力のいずれかを測定することにより、多孔性膜の完全性を試験する工程。

を含む完全性試験方法。

[ 17-2]上記 [ 1 ]一 [ 17]、〔 17-0]のヽずれかに記載された気体を透過する方法を用いた [17— 1]に記載の完全性試験方法。

[18]完全性を判断する工程の試験方法力バブルポイント法、フォワードフロー法、ディフュージョン法、プレッシャーホールド法のいずれかである上記 [17—1]又は〔17 2〕に記載の完全性試験方法。

[19]さらに、（d)該気体を透過させた後、透過した該気体の流量、又は、該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事によって該多孔性膜の孔径を判断する工程を含み、該気体透過方法が該多孔性膜の孔径の測定方法に利用されてヽる事上記 [ 1]一 [ 16]のヽずれかに記載の気体透過方法。

[19-l] 100nm以下の孔径を有し、且つ親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に、 2. 5 MPa以下の圧力にて気体を透過させることによる多孔性膜の孔径測定方法であって

(a)親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体、又は両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力なる混合液を透過させる工程。 (b) (a)工程の後、表面張力 5— 20mNZmの検査液を透過させる工程。

(d) (c)工程の後、透過した気体の流量又は該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事により、多孔性膜の孔径を測定する工程。

を含むことを特徴とする孔径測定方法。

[20]上記 [ 1 ]一 [ 17]、〔 17-0] ヽずれかに記載された気体を透過する方法を用いた [19 1]に記載の孔径測定方法。

また、本発明は一部重複する力上記発明の他に以下の各発明が例示できる。

(1)親水性溶媒に湿潤した多孔性膜の完全性試験方法であって、化学的に不活性な検査液を多孔性膜に透過後、気体を加圧により透過させる工程を含み、該加圧力が 2. 5MPa以下であり、かつ多孔性膜の該孔径が lOOnm以下であることを特徴とする完全性試験方法。

(2)親水性溶媒に湿潤した、孔径 lOOnm以下の多孔性膜の完全性試験方法であつて (a)— (d)の工程を含むことを特徴とする完全性試験方法。

(a)親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に両親媒性液体を透過させる工程。

(d) (c)工程の後、透過した気体の流量又は該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事より、多孔性膜の完全性を試験する工程。

(3)親水性溶媒が水である上記（1)又は（2)に記載の完全性試験方法。

(4)検査液が、フッ化化合物である上記（1)一 (3)の、ずれかに記載の完全性試験方法。

(5)フッ化化合物がエーテル系炭素フッ化化合物、カルボニル系炭素フッ化化合物、エステル系炭素フッ化化合物、 COF系炭素フッ化化合物、 OF系炭素フッ化化合物、過酸化系炭素フッ化化合物である上記 (4)に記載の完全性試験方法。

(6)エーテル系炭素フッ化化合物力ハイド口フルォロエーテルである上記（5)に記載の完全性試験方法。

(7)ハイド口フルォロエーテル力 C F OC H (HFE— 7200)、 C F OCH (HFE— 7100)である事上記（6)に記載の完全性試験方法。

(8)気体が空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、水素である上記（1)一（7) の！、ずれかに記載の完全性試験方法。

(9)多孔性膜が、精密濾過膜、限界濾過膜、ウィルス除去膜である上記（1)一（8)の V、ずれかに記載の完全性試験方法。

(10)多孔性膜が、ポリフッ化ビ-リデン膜、ポリスルホン膜である上記（1)一（9)のいずれかに記載の完全性試験方法。

(11)圧力が 2. OMPa以下である上記（1)一（10)のいずれかに記載の完全性試験方法。

(12)孔径が 50nm以下である上記（1) - (11)のいずれかに記載の完全性試験方法。

(13)両親媒性液体が、アルコール化合物、ケトンィ匕合物、エーテルィ匕合物、エステル化合物である上記（2)—（12)のヽずれかに記載の完全性試験方法。

(14)アルコール化合物がメチルアルコール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロパノールである上記（13)に記載の完全性試験方法。

(15)親水性溶媒に湿潤した多孔性膜の孔径測定方法であって、化学的に不活性な検査液を多孔性膜に透過後、気体を加圧により透過させる工程を含み、該加圧力が 2. 5MPa以下であり、かつ多孔性膜の該孔径が lOOnm以下である孔径測定方法。 (15- 2)親水性溶媒に湿潤した、孔径 lOOnm以下の多孔性膜の孔径測定方法であつて (a)— (d)の工程を含むことを特徴とする方法。

( 15-3)親水性溶媒が水である上記（ 15)又は（ 15-2)に記載の孔径測定方法。 ( 15-4)検査液が、フッ化化合物である上記（ 15)—（ 15-3)の、ずれかに記載の孔径測定方法。 (15-5)フッ化化合物がエーテル系炭素フッ化化合物、カルボニル系炭素フッ化ィ匕合物、エステル系炭素フッ化化合物、 COF系炭素フッ化化合物、 OF系炭素フツイ匕化合物、過酸化系炭素フッ化化合物である上記（15 - 4)に記載の孔径測定方法。

( 15-6)エーテル系炭素フッ化化合物が、ハイド口フルォロエーテルである上記（ 15 -5)に記載の孔径測定方法。

(15— 7)ハイド口フルォロエーテルが、 C F OC H (HFE— 7200)、 C F OCH (H

4 9 2 5 4 9 3

FE— 7100)である上記（15—6)に記載の孔径測定方法。

(15— 8)気体が空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、水素である事上記（1 5)— (15-7)のいずれかに記載の孔径測定方法。

(15— 9)多孔性膜が、精密濾過膜、限界濾過膜、ウィルス除去膜である上記（15)— (15-8)のいずれかに記載の孔径測定方法。

(15— 10)多孔性膜が、ポリフッ化ビ-リデン膜、ポリスルホン膜である上記（15)—（1 5-9)の、ずれかに記載の孔径測定方法。

(15-11)圧力が 2. OMPa以下である事上記（ 15)—（ 15— 10)の!、ずれかに記載の孔径測定方法。

(15-12)孔径が 50nm以下である事上記（15)—（15— 11)のいずれかに記載の孔径測定方法。

(15-13)両親媒性液体力アルコール化合物、ケトンィ匕合物、エーテルィ匕合物、ェステルイ匕合物である上記（ 15— 2)—（ 15— 12)の、ずれかに記載の孔径測定方法。

(15—14)アルコール化合物がメチルアルコール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロノ V—ルである事上記（15— 13)に記載の孔径測定方法。

(16)親水性溶媒に湿潤し、かつ、孔径が lOOnm以下多孔性膜の測定に用いられる膜の測定前処理方法において、該測定が化学的に不活性な検査液を透過後、気体を加圧により透過させ、透過する気体の流量又は加圧力の測定であって、該測定に先立ち表面張力 5— 20mNZmの両親媒性液体を該湿潤した多孔性膜に透過させることを特徴とする、膜の測定前処理方法。

発明の効果

本発明により、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜の気体透過、さらに孔径測定を低圧で行う事ができる。また、迅速、簡便、且つ、正確なウィルス除去性能を予測できる完全性試験を行う事ができる。

図面の簡単な説明

[0012] [図 1]本発明に使用した測定装置を示す図である。

[図 2]平均透水孔径 17. 8— 24. 3nmのフィルターを用いて測定したブタパルボウイルス除去性と空気流量との相関関係を示す図である。

[図 3]平均透水孔径 13. 9— 18. 3nmのフィルターを用いて測定したブタパルボウイルス除去性と空気流量との相関関係を示す図である。

符号の説明

[0013] 1 ボンべ

2 圧力調整器

3 圧力計

4 流量計

5 フイノレター

6 ノズルキャップ

発明を実施するための最良の形態

[0014] 以下、本発明に係わる多孔性膜の気体透過方法及び完全性試験、孔径測定法について具体的に説明する。

本発明に係る孔径としては、特にことわらない限り多孔性膜の最大孔径と通常理解される。

[0015] 本発明に係る親水性溶媒としては、水、塩化ナトリウム水溶液、塩化カリウム水溶液、糖質含有水溶液、アルコール化合物、ケトンィ匕合物、エーテルィ匕合物、エステル化合物、アミンィ匕合物等が挙げられる。好ましくは、水、塩化ナトリウム水溶液、エタノールである。特に好ましくは、水、塩ィ匕ナトリウム水溶液のいずれかが挙げられる。また、両親媒性液体も、親水性溶媒に含まれる。

本発明に係る多孔性膜としては、例えば、精密濾過膜 (ミクロフィルター、 MF)、限界濾過膜 (UF)、ウィルス除去膜を挙げる事ができる。特に、ウィルス除去膜に適している。 [0016] 本発明に係る多孔性膜の素材は、使用する溶液に対して不活性であれば特に限定しないが、例えば、ポリフッ化ビ-リデン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリ力ーボネート、フロリナート等が挙げられ、さらにはセルロース、ァセチルセルロース等も挙げられる。特にポリフッ化ビ-リデンゃポリスルホンに適しており、またセルロースも挙げることができる。また、多孔性膜の素材が疎水性の場合、公知の方法により親水性処理が施された多孔性膜が好ま、。低圧の気体を用いることができるとの本発明の効果は、高圧ガスによる作業者の怪我や器具類の破損等の危険性を低めるものであり、また多孔性膜が高圧気体や液体等に対し高い強度を必ずしも持ち合わせていなヽ (すなわち多孔性膜の弾性限界圧力が低、)場合には、特に好ま、組合わせになると考えられる。例えば、多孔性膜の弾性限界圧力としては、例えば、通常は 6. OMPa以下、又は 4. OMPa以下の弾性限界圧力、好ましくは 3. OMPa以下の弾性限界圧力、さらに好ましくは 2. 5MPa以下の弾性限界圧力、特に好ましくは 2. OMP a以下の弾性限界圧力、場合によってはさらに 1. 5MPa以下の弾性限界圧力が好ましい例として挙げられる。なお、弾性限界圧力は、通常、多孔性膜の構造が変化しない最大圧力のことと理解されており、弾性限界圧力以上の条件においては、かなりの確率にお、て膜構造が変化し、又は破裂することが予想される。

[0017] 本発明に係る多孔性膜の孔径は、目的とする蛋白が膜を透過でき、不要粒子、例えば、ウィルスが除去できる孔径であれば特に制限しないが、好ましくは lnm— 100 nm、より好ましくは 10— 50nmが良い。通常 lnm以上、好ましくは 5nm以上、特に好ましくは lOnm以上が例示される。また上限も特に限定されないが、通常 lOOnm 以下、好ましくは 70nm以下、特に好ましくは 50nm以下が適している。

[0018] 本発明に係る多孔性膜の形状は、濾過に用いる事ができるならば特に制限されないが、例えば、中空糸、平膜等が挙げられる。

[0019] 本発明に係る両親媒性液体は、親水性溶媒と測定に使用する検査液に可溶であれば特に限定しないが、アルコール化合物、ケトン化合物、エーテルィ匕合物、エステル化合物、アミンィ匕合物等が挙げられ、さらに、これらの混合物でも良い。両親媒性液体は、多孔性膜の気体透過方法及び完全性試験法、孔径測定法に支障がない限り他の成分を加える事もできる。例えば、水や有機化合物が等を加えても良い。有機化合物としては、ペンタンへキサン等が挙げられる。

本発明に係るアルコール化合物は、炭素数が 1一 5のいずれかであるアルコール化合物であれば特に制限はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。

[0020] 本発明に係るケトン化合物は、炭素数が 1一 5のいずれかであるケトンィ匕合物であれば特に制限はないが、好ましくは、アセトン、ェチルメチルケトン、ジェチルケトン等が挙げられる。

[0021] 本発明に係るエーテルィ匕合物は、炭素数が 1一 5のいずれかであるエーテルィ匕合物で、好ましくは、ジェチルエーテル、ェチルメチルエーテル等が挙げられる。

[0022] 本発明に係るエステル化合物は、炭素数が 1一 5のいずれかであるエステルイ匕合物であれば特に制限はないが、好ましくは、酢酸メチル、酢酸ェチル等が挙げられる。

[0023] 本発明に係るアミンィ匕合物は、炭素数が 1一 5のいずれかであるアミンィ匕合物であれば特に制限はないが、好ましくは、ェチルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン等が挙げられる。

[0024] 尚、親水性溶媒と (b)工程にて透過させる両親媒性液体が、同一である場合 (例えば共にエタノール等である場合)は、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に、直接検査液を透過させることができ、両親媒性液体を透過させる工程は省略することができる。または、（b)工程にて透過させる両親媒性溶液に、表面張力 5— 20mNZmである液体やその他の成分を添加することもできる。

[0025] 本発明に係る検査液は、化学的に不活性であり、親水性溶媒、または、両親媒性液体に可溶であれば特に制限はないが、支障のない限り後述の気体を拡散し過ぎないことが好ましい。好ましくは、フッ化化合物、さらに好ましくは、エーテル系炭素フッ化化合物、カルボニル系炭素フッ化化合物、エステル系炭素フッ化化合物、 COF 系炭素フッ化化合物、 OF系炭素フッ化化合物、過酸化系炭素フッ化化合物等が挙げられる。

[0026] 本発明に係るエーテル系炭素フッ化化合物としては、例えばハイド口フルォロエーテルが挙げられ、具体的には、 C F OC H (HFE— 7200)、 C F OCH (HFE— 71

4 9 2 5 4 9 3

00)、 CHF OCHF、 CF OCHFCF、 CHFCF OCH CF CHF、 CF CHFCF CH OCHF、 CF CHFCF OCH CF CF、 CHF CF OCH CF、 CF CHFCF

2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 3 3 2

OCH、 CF CF CH OCHF、 CF OCF = CF、 C F OCF = CF、 c— C F 0、 c

3 3 2 2 2 3 2 2 5 2 3 6

C F O、 c-C F 0、 c-C F O等が挙げられ、好ましくは、 C F OC H (HFE— 72

3 6 2 4 8 4 8 2 4 9 2 5

00)、 C F OCH (HFE— 7100)が挙げられる。

4 9 3

[0027] 本発明に係るカルボニル系炭素フッ化化合物は、 CF COCF等が挙げられる。

3 3

本発明に係るエステル系炭素フッ化化合物は、 CF COOCHF、 CF COOC F

3 2 3 2 5 等が挙げられる。

本発明に係る COF系炭素フッ化化合物は、 CF COF、 CF (COF) 、 CF F COF

3 2 2 3 7

、 COF等が挙げられる。

2

本発明に係る OF系炭素フッ化化合物は、 CF OF等が挙げられる。

3

本発明に係る過酸ィ匕系炭素フッ化化合物は、 CF OOCF等が挙げられる。

3 3

[0028] 本発明に係る検査液の表面張力は、 5— 20mNZmであり、好ましくは、 10— 15m NZmである。通常、 5mNZm以上、好ましくは 7mNZm以上、特に好ましくは 10m NZm以上が例示される。また上限も特に限定されないが、通常、 20mNZm以下、好ましくは 17mNZm以下、特に好ましくは 15mNZm以下が適している。

[0029] 本発明に係る下式 (2)で計算される、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液中の両親媒性液体の容量割合 (vol%)は、通常、 10vol% 以上、好ましくは 20vol%以上、特に好ましくは 30vol%以上が例示される。また上限も特に限定されないが、通常 100vol%以下、好ましくは 90vol%以下、特に好ましくは 80vol%以下が適して!/、る。

[0030] 〔数 2〕

両親媒性液体の容量割合 = 100 X Wa/ (Wa+Wb) (2)

Wa:両親媒性液体の容量

Wb：表面張力 5— 20mNZmである液体の容量

[0031] 本発明に係る気体は、検査液や多孔質除去膜に対して不活性であれば特に制限されないが、好ましくは、空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、水素等が挙げられ、さらに好ましくは、空気、窒素、ヘリウムが挙げられる。

[0032] 本発明に係る気体の検査液に対する拡散量は、その拡散量と多孔性膜を透過する気体量を分離し得る程度であり、試験に影響しな、量であれば特に制限しな、が、通常、多孔性膜を透過する気体量に対する気体の検査液に対する拡散量 (気体の検査液に対する拡散量 Z多孔性膜を透過する気体量)が 5以下、好ましくは 2以下、さらに好ましくは 1以下である事が良!、。

[0033] 本発明に係る（a)工程及び (b)工程の濾過法は、定圧濾過、定速濾過、タンジェンシャル濾過等が挙げられる。

[0034] 本発明に係る、膜に気体を透過させる際の圧力は、膜の弾性限界圧力以下が望ましぐ 2. 5MPa以下が望ましい。さらに、操作や装置の危険性を考慮した場合、 2. 0 MPa以下が好ましぐもっとも好ましくは 1. 5MPa以下である。

[0035] 本発明に係る（a)工程及び (b)工程の濾過圧力は、多孔性膜の構造に影響しなヽ圧力であれば特に制限されないが、好ましくは、 1. OMPa以下、さらに好ましくは 0. 5MPa、特に好ましくは、 0. 3MPa以下が適している。

[0036] 本発明に係る（a)工程及び (b)工程の濾過温度は、多孔性膜の構造や両親媒性液体、検査液の性質に影響しない温度であれば特に制限されないが、好ましくは、 4 °C一 35°C、さらに好ましくは、 15°C— 25°Cが適している。通常、 4°C以上、好ましくは 10°C以上、特に好ましくは 15°C以上が例示される。また上限も特に限定されないが、通常 35°C以下、好ましくは 30°C以下、特に好ましくは 25°C以下が適している。

[0037] 本発明に係る各工程を実施する前後にフィルター内に残る親水性溶媒及び両親媒性液体又は両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液、表面張力 5— 20mNZmの検査液の除去方法は、膜構造に影響しな!、方法であれば特に制限しないが、例えば、ある圧力で膜に空気や窒素などの気体を流し、内部に残存する液体を除去する方法等が挙げられる。なお、（a)工程において、両親媒性液体を用いることも好ましヽが、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力ゝらなる混合液を用いることも好まヽ。 (a)工程にぉヽて両親媒性液体を用いる場合には、（a)工程の最期において上記の気体による除去の操作をすることが好ましい。また、（a)工程において両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体からなる混合液を用いる場合には、 (a)工程の最期において上記の気体による除去の操作を必ずしも必要とせず、操作が簡便となる点で好ましぐさらに、両親媒性液体の濾過速度より、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液を用いた時の濾過速度の方が速ぐ多孔性膜内の溶液置換が効率良く行うことができるため、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液を使用する事が好ましい。

[0038] 本発明に係る（a)工程の濾過量は、 0. lLZm²以上、好ましくは lLZm²以上、さらに好ましくは、 5LZm2以上、特に好ましくは 10LZm2以上が適している。 LZm²は、多孔性膜の実効面積当たりの濾過量を表す。

本発明に係る（b)工程の濾過量は、 5LZm²以上、好ましくは lOLZm²以上、特に好ましくは 20LZm²以上が適して、る。

[0039] 本発明に係る（c)工程の圧力は、膜の弾性限界圧力以下が望ましぐ例えば、 2. 5 MPa以下が望ましい例として挙げられる。さらに、操作や装置の危険性を考慮した場合、 2. OMPa以下が好ましぐ 1. 5MPa以下が特に好ましい。

[0040] 本発明に係る（c)工程及び (d)工程の測定温度は、測定に影響しな!ヽ温度であれば特に制限しないが、通常、 4°C以上、好ましくは 10°C以上、特に好ましくは 15°C以上が例示される。また上限も特に限定されないが、通常 35°C以下、好ましくは 30°C 以下、特に好ましくは 25°C以下が適している。

[0041] 本発明に係る気体透過方法は、親水性溶媒に湿潤した、最大孔径が lOOnm以下の多孔性膜の完全性試験に用いる事ができる。また、親水性溶媒に湿潤した、最大孔径が lOOnm以下の多孔性膜の最大孔径測定法にも用いる事ができる。さらに、親水性溶媒に湿潤した、最大孔径が lOOnm以下の多孔性膜の平均流量孔径測定法にも用いる事ができる。またさらに、最大孔径が lOOnm以下の多孔性膜の孔径分布測定法にも用いる事ができる。

[0042] 本発明に係る完全性試験方法は、多孔性膜の孔径変化を確認する方法である。多孔性膜によるウィルス除去方法は、ウィルスの大きさより小さ、細孔を持つ多孔性膜にウィルス含有液を濾過し、細孔でウィルスを捕捉し、除去する方法である。従って、多孔性膜の孔径ゃ孔径分布の変化は、ウィルス除去性に影響を与える。特に、多孔性膜の大孔径部の変化に影響される。従って、ウィルス除去性の指標として、多孔性膜の孔径の変化を確認できる方法が望ましい。その方法として、気体と液体界面を利用した方法であれば特に制限しないが、バブルポイント法、フォワードフロー法、ディフュージョン法、プレッシャーホールド法等が挙げられる。

[0043] 本発明に係るバブルポイント法としては、例えば以下の方法が例示される。すなわち、多孔性膜を検査液で湿潤させた後、多孔性膜の上流を適切な気体を流し、圧力を徐々に増カロさせる。ある圧力になると多孔性膜の下流力も気泡が発生する。その時の圧力をバブルポイントと呼ぶ。多孔性膜の細孔を円筒状と仮定すれば、最大孔径は、後述する式 (3)にバブルポイント圧力を導入すれば計算する事が出来る。従つて、バブルポイント法は、最大孔径の変化の指標になると考えられる。さらに具体的な例を挙げて説明をすると、多孔性膜を、検査液、例えば、 C F OC H (HFE-72

4 9 2 5

00、表面張力 13. 6mN/m)に湿潤させた後、多孔性膜上流を気体、例えば、空気で圧力を徐々に増力 tlさせる。その後、ある圧力に達した時に多孔性膜を気体が透過し、多孔性膜下流力も気泡が発生する。その時の圧力（バブルポイント）力例えば、 IMPaであった場合には、式（3)から、最大孔径を 38. 9nmと算出する。その最大孔径の変化は、ウィルス除去膜のウィルス除去性に影響する。即ち、その最大孔径を管理すれば、ウィルス除去膜のウィルス除去性が管理できる。最大孔径が同じ場合には、ウィルス除去膜のウィルス除去性が変化していないと判断する。従って、バブルポイント法は、多孔性膜の製造管理法として、又、多孔性膜の使用前後に多孔性膜に異常が無力つた力確認する方法として使用できる。

[0044] 本発明に係るフォワードフロー法としては、多孔性膜を検査液で湿潤させた後、多孔性膜の上流を適切な気体で特定の圧力を加え、その湿潤した多孔性膜を通過して流れる気体流量を測定する方法が例示される。測定圧力は、通常バブルポイント以上であるため、測定圧力に応じた孔径より大きな孔より透過した気体の流量を測定する。従って、（d)工程においてフォワードフロー法を用いると、大孔径部の変化の指標となる。具体例を挙げて説明すると、多孔性膜、検査液、例えば、 C F OC H (H

4 9 2 5

FE— 7200、表面張力 13. 6mNZm)に湿潤させた後、ある圧力、例えば、 1. 2MP aの圧力で気体を流す。その際、式（3)から計算して、多孔性膜の 32. 4nm以上の孔から気体が透過する。多孔性膜がウィルス除去膜である場合、その大孔径部変化は、ウィルス除去膜のウィルス除去性に影響する。即ち、その流量を管理すれば、ゥィルス除去膜のウィルス除去性が管理できる。流量が同じ場合には、多孔性膜の大孔径部が変化しないと判断し、さらに、ウィルス除去膜のウィルス除去性が変化していないと判断する。従って、フォワードフロー法は、多孔性膜の製造管理法として、又、多孔性膜の使用前後に多孔性膜に異常が無かった力どうかを確認する方法として使用できる。フォワードフロー法で行う多孔性膜の流量測定は、流量を正確に測定できる機器であれば、特に制限しないが、例えば、パージ流量計、マスフローメーター、渦式フローメーター等を用いて行う。

[0045] 本発明に係るディフュージョン法は、膜を検査液で湿潤させた後、膜の上流を適切な気体をバブルポイント以下の一定の圧力に加圧し、その湿潤した膜を通過して下流に拡散する気体流量を測定する方法である。拡散は、孔径内の検査液と気体界面で起こり、その面積によって拡散量が変化する。即ち、孔径変化が起こると、面積が変化し、拡散量が変化する。従って、ディフュージョン法は、孔径の変化の指標となる。具体例を挙げて説明すると、多孔性膜、検査液、例えば、 C F OC H (HFE-72

4 9 2 5

00、表面張力 13. 6mN/m)に湿潤させた後、ある圧力、例えば、 0. 3MPaの圧力で気体を流す。その際、式（3)から計算して、 130nm以上の孔からしか気体が透過せず、最大孔径が lOOnm以上の多孔性膜の孔を気体は透過しない。しかしながら、多孔性膜内では、 HFE— 7200と空気の界面が存在し、その界面より、空気が HFE— 7200内に拡散する。その拡散量は、多孔性膜の全孔の面積と相関があり、孔径分布が変化すれば、拡散量も変化する。多孔性膜内がウィルス除去膜である場合、その孔径分布の変化は、ウィルス除去膜のウィルス除去性に影響する。即ち、その拡散量を管理すれば、ウィルス除去膜のウィルス除去性が管理できる。拡散量が同じ場合には、多孔性膜の孔径分布が変化しないと判断し、さらに、ウィルス除去膜のゥィルス除去性が変化していないと判断する。従って、ディフュージョン法は、多孔性膜の製造管理法として、又、多孔性膜の使用前後に異常が無力つた力確認する方法として使用できる。ディフュージョン法で行う多孔性膜の拡散量測定は、拡散量を正確に測定できる機器であれば、特に制限しないが、例えば、パージ流量計、マスフローメーター、渦式フローメーター等を用いて行う。

[0046] 本発明に係るプレッシャーホールド法とは、膜を検査液で湿潤させた後、膜の上流を適切な気体をバブルポイント以上の一定の圧力に加圧し、次!、で気体の加圧を遮断し、規定時間内の圧力変化を測定する方法である。圧力変化は、測定圧力に応じた孔径以上の孔より透過する気体量と相関がある。従って、プレッシャーホールド法は、フォワードフロー法と同様に大孔径部の変化の指標となる。具体例を挙げて説明すると、多孔性膜、検査液、例えば、 C F OC H (HFE— 7200、表面張力 13. 6m

4 9 2 5

NZm)に湿潤させた後、ある圧力、例えば、 1. 2MPaの圧力で気体を流す。その際、式（3)から計算して、多孔性膜の 32. 4nm以上の孔カも気体が透過する。その後、圧力供給を停止すると、透過した気体量に応じた圧力が低下する。ある一定時間経つた後の内部圧力が、例えば、 1. OMPaであった場合、変化した圧力は、 0. 2MPa であり、多孔性膜を透過する気体の流量と相関がある。多孔性膜がウィルス除去膜である場合、その大孔径部変化は、ウィルス除去膜のウィルス除去性に影響する。即ち、その変化する圧力を管理すれば、ウィルス除去膜のウィルス除去性が管理できる。変化する圧力が同じ場合は、多孔性膜の大孔径部が変化していないと判断し、さらに、ウィルス除去膜のウィルス除去性が変化していないと判断する。従って、プレツシヤーホールド法は、多孔性膜の製造管理法として、又、多孔性膜の使用前後にプレッシヤーホールド法を行う事によって、使用時に多孔性膜に異常が無力つたか確認する方法として使用できる。フォワードフロー法で行う多孔性膜の圧力測定は、圧力を正確に測定できる機器であれば、特に制限しないが、例えば、圧力計、差圧計等を用いて行う。

[0047] 本発明に係る完全性試験方法は、親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に使用されるものであり、濾過前後に関わらず利用できる。濾過後であれば、例えば、多孔性膜を用 Vヽて蛋白を濾過し、膜内に残留した蛋白を洗浄した後に使用することもできる。

[0048] 洗浄は、膜に影響せず、且つ、蛋白濾過の時に多孔性膜に吸着、捕捉された物質を取り除く事が出来る洗浄方法であれば特に制限されないが、常法としてアルカリや界面活性剤等を含んだタンパク除去剤等の洗浄液 (例えば特開平 9— 141068号公報に記載されているようなものがある）を濾過し、さらに、洗浄液を水で洗浄する方法等が挙げられる。洗浄溶液を濾過する方法は、蛋白を濾過した方向で濾過する洗浄 (順洗)ゃ蛋白を濾過した逆方向で濾過する洗浄 (逆洗)、膜を洗浄液に接触させる洗浄 (浸漬洗浄)の、ずれでも良、。

[0049] 本発明に係る多孔性膜に吸着、捕捉された物質には、例えば蛋白、脂質、糖質、核酸等が挙げられる。蛋白としては、酵素、抗体、血液凝固因子、インターロイキンやエリスロポエチン等のサイト力イン等が挙げる事ができる。また、脂質としては、長鎖脂肪酸ゃリン脂質が挙げる事ができる。また、核酸としては、 DNAや RNAが挙げる事ができる。特に、グロブリンやアルブミン等の蛋白に対して有効である。

本発明に係る最大孔径測定法、平均流量孔径測定法及び孔径分布測定法は、 AS TM F316— 86に記載されている方法及び式に準じ、測定する。本発明の最大孔径測定方法は、バブルポイント法と同じ方法で測定する。その計算方法は、下式 (3) を用いて行った。

[0050] 〔数 3〕

D = 2. 86 X δ /Ρ (3)

D :最大孔径 (nm)

δ：液体の表面張力（mNZm)

P :気体圧力（MPa)

本発明の平均流量孔径は、乾燥した多孔性膜及び検査液に湿潤した多孔性膜に圧力を徐々に増カロさせ、透過した気体の流量力も計算した孔径の事である。その測定法は、 ASTM F316— 86に記載されている方法及び式に準じ、測定する。具体的には、まず、乾燥した多孔性膜に空気を流し、圧力を徐々に増力！]させ、その流量を測定する。この結果力も圧力と 1Z2流量との相関線 1を作成する。次に、多孔性膜を検査液で湿潤させ、空気で圧力を徐々に増力！]させ、その流量を測定する。この結果から圧力と流量との相関線 2を作成する。相関線 1と相関線 2が交差する時の圧力を求め、式 (3)に導入すれば、平均流量孔径を算出する事ができる。

[0051] 本発明の孔径分布とは、孔径と各孔径の孔を透過する気体の流量の割合との分布の事である。その測定方法は、 ASTM F316— 86に記載されている方法及び式に準じ、測定する。具体的には、まず、求めたい孔径範囲を設定する。例えば、 20— 2 lnmと設定する。式（3)を用いて 20nm及び 21nmに相当する圧力 1 (20nm)及び圧力 2 (21nm)を算出する。次に、乾燥した多孔性膜に空気を流し、圧力 1及び圧力 2に設定して、その流量を測定する。さらに、多孔性膜を検査液で湿潤させ、多孔性膜に空気を流し、圧力 1及び圧力 2に設定して、その流量を測定する。これらの結果を式 (4)に導入し、フィルターを透過する気体流量中、 20— 21nmの孔を透過する気体流量の割合を計算する。これを繰り返し行い、孔径と各孔径の孔を透過する気体の流量の割合との関係を求める。

[0052] 〔数 4〕

R= (WH/DH-WL/DL) X 100 (4)

R：孔径を透過するフィルター流量中、低圧力及び高圧力に相当する孔径を透過するフィルター流量割合（％)

WH：高圧力の湿潤流量

DH :高圧力の乾燥流量

WL：低圧力の湿潤流量

DL:低圧力の乾燥流量

本発明の平均透水孔径は、ある圧力で多孔性膜に水を透過させ、その水の透過速度より計算した孔径の事である。その計算方法は、下式 (5)を用いて行った。

[0053] 〔数 5〕

PS = 15 X (V X t X m/P/A/a)^{0 5} (5)

PS :平均透水孔径 (nm)

V：透水量 (mL/ min. )

t:膜厚（mm)

m:水の粘性係数（cP)

P :濾過圧力（kPa)

A:膜面積 (m²)

a:空孔率 (％)

本発明の中空糸形多孔性膜の外径及び内径は、該膜の垂直割断面を実体顕微鏡 (モリテック (株)製 SCOPEMAN503)を使用して 210倍の倍率で撮影することで求めた。膜厚は中空糸の外直径と内直径との差の 1Z2として計算した。

本発明の多孔性膜の空孔率は、多孔性膜の体積と質量を測定し、得られた結果から下式 (6)を用いて空孔率を計算した。

[0054] 〔数 6〕

空孔率 (％) = (1-質量 ÷ (榭脂の密度 X体積)） X 100 (6)

[0055] 本発明の多孔性膜の透水量は、定圧濾過による温度 25°Cの純水の透過量を測定し、膜面積、濾過圧力（0. IMPa)、及び濾過時間より、下式 (7)の通りに計算して透水量とした。

[0056] 〔数 7〕

透水量（ m³Zm²Z秒 ZPa) =透過量 ÷ (膜面積 X差圧 X濾過時間） (7) 本発明に係るウィルス除去性の計算方法は、下式 (7)を用いて行った。

[0057] 〔数 8〕

=log (No /Nf ) (8)

Φ :ウィルス除去性

No：濾過前の元液中のウィルス濃度

Nf ：濾液中のウィルス濃度）

実施例

[0058] 次に、本発明を実施例、比較例及び試験例によって説明するが、これらに限定されるものではない。

[0059] [試験例 1]

国際公開第 2004Z035180号（国際出願番号 PCTZJP03Z1332号)パンフレットに記載の以下の方法に従って、平均透水孔径 24. 3nm (後述の試験例 2において測定した結果、最大孔径は 40. 9nmであった)の PVDF多孔性中空糸膜を製造し、膜面積 0. lm²のフィルター Aに成型した。該明細書に記載のフィルター Aの製造方法は次の通りである。

まず、ポリフッ化ビ-リデン榭脂（SOL VAY社製、 SOFEF1012、結晶融点 173°C ) 49wt%、フタル酸ジシクロへキシル (大阪有機化学工業 (株)製工業品） 51wt% 力もなる組成物を、ヘンシェルミキサーを用いて 70°Cで攪拌混合した後、冷却して粉体状としたものをホッパーより投入し、二軸押出機 (東洋精機 (株)製ラボプラストミル MODEL 50C 150)を用いて 210°Cで溶融混合し均一溶解した。続いて、中空内部に温度が 130°Cのフタル酸ジブチル (三建化工 (株)製)を 8mlZ分の速度で流しつつ、内直径 0. 8mm、外直径 1. 1mmの環状オリフィス力もなる紡口より吐出速度 17mZ分で中空糸状に押し出し、 40°Cに温調された水浴中で冷却固化させて、 60mZ分の速度で力セに卷き取った。その後、 99%メタノール変性エタノール (今津薬品工業 (株)製工業品）でフタル酸ジシクロへキシル及びフタル酸ジブチルを抽出除去し、付着したエタノールを水で置換した後、水中に浸潰した状態で高圧蒸気滅菌装置 (平山製作所 (株)製 HV - 85)を用いて 125°Cの熱処理を 1時間施した。その後、付着した水をエタノールで置換した後、オーブン中で 60°Cの温度で乾燥することにより中空糸状の多孔性膜を得た。抽出から乾燥にかけての工程では、収縮を防止するために膜を定長状態に固定して処理を行った。

続いて、上記の多孔性膜に対し、グラフト法による親水化処理を行った。反応液は、ヒドロキシプロピルアタリレート (東京化成 (株)製試薬グレード)を 8容量％となるように、 3-ブタノール (純正科学 (株)試薬特級）の 25容量％水溶液に溶解させ、 40°C に保持した状態で、窒素パブリングを 20分間行ったものを用いた。まず、窒素雰囲気下において、該多孔性膜をドライアイスで 60°Cに冷却しながら、 Co60を線源として γ線を、 lOOkGy照射した。照射後の膜は、 13. 4Pa以下の減圧下に 15分間静置した後、上記反応液と該膜を 40°Cで接触させ、 1時間静置した。その後、膜をエタノールで洗浄し、 60°C真空乾燥を 4時間行い、多孔性膜を得た。得られた膜は水に接触させたときに自発的に細孔内に水が浸透することが確認され、高い性能を示した。乾燥状態のフィルター Aに 0. 196MPaでHFE—7200 (表面張カ δ = 13. 6mN Zm)を 15ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。このフィルター Aを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を 1. OOMPaに上昇させ、透過した空気の流量を測定した (表 1中、流量 1として示される）。その結果を表 1に示す。

[実施例 1]

フィルター Aに 0. 294MPaで水 5mlを透過させ、水湿潤したフィルター Bを作成した。フィルター Bのノズルからの水を除去した後、 0. 294MPaでイソプロパノール（以下、 IPAということがある）を lml透過させた。その後、フィルター B内の IPAを除去し、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した。次ぎに、 0. 196MPaで HFEを 10ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。その後、フィルター内の HFE— 7200を除去し、再び、 0. 196MPaで HFE— 7200を 10ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。このフィルター Bを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を 1. 00MP aに上昇させ、透過した空気の流量を測定した (表 1中、流量 2として示される。以下同じ）。表 1に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPA、 HFE— 7200 の順に置換し、気体を透過させることにより、低圧で気体を透過させる事ができた。また、水湿潤されて!、な、フィルター Aと同様にフォワードフロー流量を測定できる事が分かった。

[実施例 2]

フィルター Aに 0. 294MPaで水 5mlを透過させ、水湿潤したフィルター Bを作成した。フィルター Bのノズルからの水を除去した後、 0. 294MPaで IPAZHFE— 7200 (30/70vol%)液を 10ml透過させ、フィルター内を IPAZHFE— 7200液で満たした。その後、フィルター内の IPAZHFE— 7200液を除去し、再び、 0. 294MPaで IP AZHFE— 7200液を 3ml透過させた。フィルター Bのノズルからの IPAZHFE— 72 00液を除去した後、 0. 196MPaで HFE— 7200を 10ml透過させ、フィルター内を H FE— 7200で満たした。その後、フィルター内の HFE— 7200を除去し、再び、 0. 19 6MPaで HFE— 7200を 10ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。このフィルター Bを流量計に接続し、このフィルター Bを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を 1. OOMPaに上昇させ、透過した空気の流量を測定した。

表 1に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPAZHFE— 7200混合液、 HFE— 7200の順に置換し、気体を透過させることにより、低圧で気体を透過させる事ができた。また、水湿潤されていないフィルター Aと同様にフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。この様に、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液を使用した場合には、ある圧力で気体を透過させてフィルタ一内を乾燥させる事なぐ水湿潤したフィルターを測定する事ができた。さらに、 0. 2 94Pa、 25°Cで濾過した場合、 IPAの濾過速度は、 0. 08L/min. Zm²であったが、 IPAZHFE—7200 (30Z70vol%)液の濾過速度は、 3. 30L/min. Zm²であり、フィルター内部の液体を短時間に、効率良く置き換える事ができた。 [0062] [実施例 3]

前記と同様にして調整した PVDF多孔性中空糸膜の平均透水孔径が 18. 5nm ( 後述の実施例 14において測定した結果、最大孔径は 35. 5nmであった)であるフィルター C及びフィルター Cを水湿潤したフィルター Dを使用し、測定圧力を 1. 18MPa にした以外は、実施例 1と同様の方法でフォワードフロー流量を測定した。なお、フィルター Cは孔径制御のために榭脂の組成濃度を適宜変更した以外は、基本的にはフィルター Aと同様の製造方法に従って製造した。

表 1に示された結果のとおり、平均透水孔径 18. 5nmであるフィルターでも IPA、 H FE-7200の順に置換し、気体を透過させることにより、低圧で気体を透過させる事ができた。また、水湿潤されていないフィルター Cと同様にフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。

[0063] [実施例 4]

フィルター C及びフィルター Cを水湿潤したフィルター Dを使用し、測定圧力を 1. 18 MPaにした以外は、実施例 2と同様の方法でフォワードフロー流量を測定した。表 1 に示された結果のとおり、平均透水孔径 18. 5nmであるフィルターでも IPAZHFE— 7200混合液、 HFE— 7200の順に置換し、気体を透過させることにより、低圧で気体を透過させる事ができた。また、水湿潤されていないフィルター Cと同様にフォワードフロー流量を測定できる事が分かった。

[0064] [実施例 5]

両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液として、 IPAZ HFE-7200 (30/70vol%)液を IPAZHFE— 7200 (10Z90vol%)液に変更した以外は、実施例 2と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体からなる混合液として、 IPAZHFE— 7200 (10Z90vol%)液を使用してもフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。

[0065] [実施例 6]

親水性溶媒として、水を塩ィ匕ナトリウム水溶液に変更した以外は、実施例 2と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、親水性溶媒として塩ィ匕ナトリウム水溶液を使用してもフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。 [0066] [実施例 7]

両親媒性液体として、 IPAをエタノールに変更した以外は、実施例 2と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、両親媒性液体としてエタノールを使用してもフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。

[0067] [実施例 8]

検査液として、 HFE— 7200を HFE— 7100 (表面張力 δ = 13. 6mNZm)に変更した以外は、実施例 2と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、検査液として HFE— 7100を使用してもフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。

[0068] [実施例 9]

気体として、空気を窒素に変更した以外、実施例 2と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、気体として窒素を使用してもフォワードフロー流量を測定できる事が分力つた。

[0069] 〔実施例 10〕

前記と同様にして、平均透水孔径 16. 6nm (後述の実施例 21において測定した結果、最大孔径は 30. 4nmであった)の PVDF多孔性中空糸膜を製造し、膜面積 0. 1 m²のフィルター Eに成型した。

乾燥状態のフィルター Eに 0. 098MPaで HFE— 7200を 500ml透過させ、フィルタ一内を HFE-7200で満たした。その後、図 1の装置にフィルター接続した。空気圧を 1. 2MPaに設定し、透過した空気の流量を流量計 4により測定した。

フィルター Eに 0. 196MPaで水 50mlを透過させ、水湿潤したフィルター Fを作成した。フィルターのノズルからの水を除去した後、 1. 96kPaでエタノールを 5ml濾過した。次に、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した後、エタノールを 20ml濾過した。次に、フィルター Eのノズルからのエタノールを除去した後、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した。次に、 HFE— 7200を 500ml濾過し、フィルター内を HFE— 7200で満たした。その後、図 1の装置にフィルター接続し、空気圧を 1. 2MPaに設定し、透過した空気の流量を測定した。表 1に示された結果のとおり、水湿潤したフィルター Fをエタノール、 HFE— 7200の順に置換した後、気体を透過させることにより、水湿潤しないフィルター Eと同様に、大孔径部の変化を確認できる事が分力つた。 [0070] 〔実施例 11〕

前記と同様にして調整した平均透水孔径 13. 9nm (後述の実施例 22において測 4¾''

定した結果、最大孔径は 28. 5nmであった）であるフィルター G及びフィルター Gを ί'一一 - 水湿潤したフィルター Hを使用した以外、実施例 10と同様の測定を行った。表 1に示された結果のとおり、水湿潤したフィルター Hをエタノール、 HFE— 7200の順に置換した後、気体を透過させることにより、水湿潤しないフィルター Gと同様に、大孔径部の変化を確認できる事が分力つた。

[0071] [表 1]

0ε H

—―

慫^¾- ¾^ー、ーー/：ヽりり，〜， ίί

¾Η

<

-

< [試験例 2]

乾燥状態のフィルター Aに 0. 196MPaで HFE— 7200 ( δ = 13. 6mNZm)を 15 ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。このフィルター Aを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を上昇させ、気泡が出始める圧力を測定した (表 2中、圧力 1として示される）。その結果を表 2に示す。

[0072] [実施例 12]

フィルター Aに 0. 294MPaで水 5mlを透過させ、水湿潤したフィルター Bを作成した。フィルター Bのノズルからの水を除去した後、 0. 294MPaで IPAを lml透過させた。その後、フィルター B内の IPAを除去し、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した。次ぎに、 0. 196MPaで HFEを 10ml透過させ、フィルター内を HFEで満たした。その後、フィルター内の HFEを除去し、再び、 0. 196MPaで HFEを 10ml透過させ、フィルター内を HFEで満たした。このフィルター Bを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を上昇させ、気泡が出始める圧力を測定した (表 2中、圧力 2として示される、以下同じ)。表 2に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPA、 HFEの順に置換すれば、水湿潤されていないフィルター Aと同様に、最大孔径を測定できる事が分かった。

[0073] [実施例 13]

フィルター Aに 0. 294MPaで水 5mlを透過させ、水湿潤したフィルター Bを作成した。フィルター Bのノズルからの水を除去した後、 0. 294MPaで IPAZHFE (30Z7 Ovol%)液を 10ml透過させ、フィルター内を IPAZHFE液で満たした。その後、フィルター内の IPAZHFE液を除去し、再び、 0. 294MPaで IPAZHFE液を 3ml透過させた。フィルター Bのノズルからの IPAZHFE液を除去した後、 0. 196MPaで HF Eを 10ml透過させ、フィルター内を HFEで満たした。その後、フィルター内の HFEを除去し、再び、 0. 196MPaで HFEを 10ml透過させ、フィルター内を HFEで満たした。このフィルター Bを流量計に接続し、ゆっくりと空気圧を上昇させ、気泡が出始める圧力を測定した。表 2に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPA/ HFE、 HFE混合液の順に置換し、気体を透過させることにより、水湿潤されていないフィルター Aと同様に、最大孔径を測定できる事が分力つた。 [0074] [実施例 14]

PVDF多孔性中空糸膜の平均透水孔径が 18. 5nm (後述の実施例 14において測定した結果、最大孔径は 35. 5nmであった)であるフィルター C及びフィルター Cを水湿潤したフィルター Dを使用した以外は、実施例 12と同様の方法で最大孔径を測定した。表 2に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPA、 HFEの順に置換し、気体を透過させることにより、水湿潤されていないフィルター Aと同様に、最大孔径を測定できる事が分力つた。

[0075] [実施例 15]

フィルター C及びフィルター Cを水湿潤したフィルター Dを使用した以外は、実施例 13と同様の方法で最大孔径を測定した。表 2に示された結果のとおり、水湿潤したフィルターでも、 IPAZHFE混合液、 HFEの順に置換し、気体を透過させることにより、水湿潤されていないフィルター Aと同様に、最大孔径を測定できる事が分力つた。

[0076] [実施例 16]

両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液として、 IPAZ HFE-7200 (30/70vol%)液を IPAZHFE— 7200 (10Z90vol%)液に変更した以外は、実施例 13と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体力なる混合液として、 IPAZHFE— 720 0 (70/30vol%)液を使用しても最大孔径の測定できる事が分力つた。

[0077] [実施例 17]

親水性溶媒として、水を塩ィ匕ナトリウム水溶液に変更した以外は、実施例 13と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、親水性溶媒として塩ィ匕ナトリウム水溶液を使用しても最大孔径の測定できる事が分力つた。

[0078] [実施例 18]

両親媒性液体として、 IPAをエタノールに変更した以外は、実施例 13と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、両親媒性液体として、エタノールを使用しても最大孔径の測定できる事が分力つた。

[0079] [実施例 19]

検査液として、 HFE— 7200を HFE— 7100 ( δ = 13. 6mN/m)に変更した以外は、実施例 13と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、検査液として、 H

FE— 7100を使用しても最大孔径の測定できる事が分力つた。

[0080] [実施例 20]

気体として、空気を窒素に変更した以外、実施例 13と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、気体として、窒素を使用しても最大孔径を測定できる事が分かった。

[0081] [実施例 21]

前記と同様にして調整した乾燥状態のフィルター Eに 0. 098MPaで HFE— 7200 ( δ = 13. 6mNZm)を 500ml透過させ、フィルター内を HFE— 7200で満たした。その後、図 1の装置にフィルター接続し、ゆっくりと空気圧を上昇させ、透過した空気の流量を測定した。

次に、フィルター Aに 0. 196MPaで水 50mlを透過させ、水湿潤したフィルター Fを作成した。フィルター Fのノズルからの水を除去した後、 1. 96kPaでエタノールを 5m 1濾過した。次に、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した後、エタノールを 20ml濾過した。次に、フィルター Aのノズルからのエタノールを除去した後、 0. 098MPaの空気で 5分間乾燥した。次に、 HFE— 7200を 500ml濾過し、フィルター内を HFE— 7200 で満たした。その後、図 1の装置にフィルター接続し、ゆっくりと空気圧を圧力調整器 2により調整しながら上昇させ、透過した空気の圧力を測定した。表 2に示された結果のとおり、水湿潤したフィルター Fをエタノール、 HFE— 7200の順に置換した後、気体を透過させることにより、水湿潤しないフィルター Eと同様に、最大孔径を測定できる事が分力つた。

[0082] 〔実施例 22〕

平均透水孔径 13. 9nm (後述の実施例 22において測定した結果、最大孔径は 28 . 5nmであった）であるフィルター G及びフィルター Gを水湿潤したフィルター Hを使用した以外、実施例 19と同様の方法で測定を行った。表 2に示された結果より、水湿潤したフィルター Hをエタノール、 HFE— 7200の順に置換した後、気体を透過させることにより、水湿潤しないフィルター Gと同様に、最大孔径を測定できる事が分力つた [0083] 〔実施例 23〕

エタノールを IPAに変更した以外、実施例 21と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、両親媒性液体として IPAを使用しても最大孔径を測定できる事が分かった。

[0084] 〔実施例 24〕

HFE— 7200を HFE— 7100 ( δ = 13. 6mN/m)に変更した以外、実施 f列 21と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、検査液として HFE— 7100を使用しても最大孔径を測定できる事が分力つた。

[0085] 〔実施例 25〕

空気を窒素に変更した以外、実施例 21と同様の測定を行った。表 2に示された結果のとおり、気体として窒素を使用しても最大孔径を測定できる事が分力つた。

[0086] [比較例 1]

フィルタのに、 0. 098MPaで HFE— 7200を濾過した。その結果、 HFE— 7200 は殆ど透過せず、さら〖こ、 2. 5MPaの圧力でも空気が透過せず、完全性試験及び最大孔径測定を行う事ができな力つた。

[0087] [比較例 2]

両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液として、 IPAZ HFE-7200 (30/70vol%)液を IPAZHFE— 7200 (7/93vol%)液に変更した以外は、実施例 2と同様の測定を行った。その結果、 IPA/HFE-7200 (7/93vol %)液が殆ど透過せず、 2. 5MPaの圧力でも空気が透過せず、完全性試験及び最大孔径測定を行う事ができな力つた。

[0088] [比較例 3]

HFE— 7200を表面張力 27. 8mNZmである 30vol%IPAに変更した以外、実施例 2と同様の測定を行った。その結果、 2. 5MPaの圧力でも空気が透過せず、完全性試験及び最大孔径測定を行う事ができな力つた。

[0089] 〔比較例 4〕

水湿潤したフィルター Bに、両親媒性液体を濾過することなぐ 0. 098MPaで HFE 7200を濾過した。その結果、 2. 5MPaでも空気が透過せず、完全性試験及び最大孔径を測定する事ができな力つた。

[0090] 〔比較例 5〕

HFE— 7200を、 30wt%IPA溶液（ δ = 27. 8mNZm)に変更した以外、実施例 1 と同様の測定を行った。その結果、 2. 5MPaでも空気が透過せず、完全性試験及び最大孔径を測定する事ができな力つた。

[0091] [表 2]

[試験例 3]

国際公開第 2004Z035180号パンフレットの記載方法に従って、平均透水孔径 1 7. 8 18. 5 19. 4 19. 7 22. 0 24. 3 の PVDF多孔性中空糸膜を製造し、膜面積 0. 001m²のフィルターに成型した。

次に、測定圧力を 1. 18MPaにした以外は、試験例 1と同様のフォワードフロー測定を行った。その結果、各フィルターの流量は、 8. 7NL/min. /m² (17. 8nm)、 8. 9NL/min. /m² (18. 5nm)、 12. 2NL/min. /m² (19. 4nm)、 14. ONL Z min. Z m (19. 7nm)、 31. 9NL/min. /m² (22. 0nm)、43. 9NL/min. /m² (24. 3nm)であった。

次に、各 0. 001m²フィルターを使用し、ウィルスの除去性を測定した。指標ウィルスとしてブタパルボウイルス (PPV)使用した。 D— MEM中にヒトグロブリンが 3vol%、 PPVが 10⁶一⁷ TCID Zmlとなるようそれぞれを添カ卩した。この溶液を 0. 294MPaで

50

100ml濾過し、ブタパルボウイルス除去性を測定した。各フィルターのブタパルボウィルス除去率 (Φ)は、 6. 00 (17. 8nm)、 6. 00 (18. 5應）、 5. 50 (19. 4nm)、 4. 67 (19. 7nm)、 3. 30 (22. Onm)、 2. 77 (24. 3應）であった。図 2に示されるように、ブタノルポウィルス除去率とフォワードフロー流量との間に良好な相関関係であつた o

[0093] [実施例 26]

各孔径のフィルターを使用し、測定圧力を 1. 18MPaにした以外は、実施例 2と同様のフォワードフロー測定を行った。各フィルターの流量は、 8. OL/min. /m² (17 . 8nm)、 8. 4L/min. /m² (18. 5nm)、 11. 5NL/min. /m² (19. 4nm)、 13 . 6NL/min. /m² (19. 7nm)、 29. 3NL/min. /m² (22. Onm) , 408NL/m in. /m² (24. 3nm)であった。図 2に示されるように、ブタパルボウイルス除去率とフォワードフロー流量との間に良好な相関関係がある事が分力つた。以上の結果より、水湿潤したフィルターを本発明に従って処理すると、水湿潤してヽな、フィルターと同様の結果になり、ウィルス除去性の代替指標である完全性試験できる事が分かつた。

[0094] 〔実施例 27〕

前述と同様にして平均透水孔径 13. 9— 18. 3nmの PVDF多孔性中空糸膜を製造し、膜面積 0. 1及び 0. 001m²のフィルターに成型した。水湿潤した各フィルターを実施例 6と同様の方法で透過した空気の流量を測定した。次に、各 0. 001m²フィルターを使用し、ウィルスの除去性を測定した。指標ウィルスとしてブタパルポウィルス使用し、 5vol%胎児牛血清を含んだ D— MEM中に 10⁶一⁷ TCID /mlとなるよう調製した。この溶液を、 0. 3MPaで 80ml濾過し、ブタパルボウイルス除去性を測定した。ウィルス除去性は濾液中のウィルス濃度を計測し、前記式 (3)により求めた。その結果、図 3に示す様に、ブタパルボウイルス除去性と透過した空気流量との間に良好な相関関係がある事が分力つた。以上の結果より、本発明が、ウィルス除去性の代替指標となり、完全性試験に使用できる事が分力つた。

産業上の利用可能性

本発明の多孔性膜の気体透過方法は特に、孔径測定法及び完全性試験方法に利用し得、孔径測定法及び完全性試験方法は、ウィルス除去膜や精密濾過膜、限界濾過膜の分野で好適に利用できる。

Claims

請求の範囲

[I] lOOnm以下の孔径を有し、且つ親水性溶媒に湿潤した多孔性膜に、 2. 5MPa以下の圧力にて気体を透過させる方法であって、

を含むことを特徴とする方法。

[2] 親水性溶媒が水または塩ィ匕ナトリウム溶液の、ずれかである請求項 1に記載の方法

[3] 両親媒性液体が、アルコール化合物、ケトンィ匕合物、エーテルィ匕合物、エステルイ匕合物のいずれかであるである請求項 1又は 2に記載の方法。

[4] アルコール化合物がメチルアルコール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロパノールのいずれかである請求項 1一 3のいずれかに記載の方法。

[5] 検査液が、両親媒性液体と相溶性を有する請求項 1一 4のいずれかに記載の方法。

[6] 検査液が、フッ化化合物である請求項 1一 5のいずれかに記載の方法。

[7] フッ化化合物がエーテル系炭素フッ化化合物、カルボニル系炭素フッ化化合物、ェステル系炭素フッ化化合物、 COF系炭素フッ化化合物、 OF系炭素フッ化化合物、過酸ィ匕系炭素フッ化化合物のいずれかである請求項 1一 6のいずれかに記載の方法。

[8] エーテル系炭素フッ化化合物力ハイド口フルォロエーテルである請求項 1一 7のいずれかに記載の方法。

[9] ハイド口フルォロエーテルが、 C F OC H又は C F OCHのである請求項 1

4 9 2 5 4 9 3 一 8のいずれかに記載の方法。

[10] 両親媒性液体と表面張力 5— 20mNZmである液体カゝらなる混合液中の両親媒性液体の容量割合が、 10— 100容量％である請求項 1一 9のいずれかに記載の方法。

[II] 気体が、検査液や多孔性膜に対して不活性な気体である請求項 1一 10のいずれかに記載の方法。

[12] 気体が空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、水素のいずれかである請求項

1一 11の、ずれかに記載の方法。

[13] 多孔性膜が、精密濾過膜、限界濾過膜、ウィルス除去膜の、ずれかである請求項 1 一 12のいずれかに記載の方法。

[14] 多孔性膜が、ポリフッ化ビ-リデン膜、ポリスルホン膜のいずれかである請求項 1一 1

3の!、ずれかに記載の方法。

[15] 孔径が最大孔径として 50nm以下である請求項 1一 14のいずれかに記載の方法。

[16] 気体を透過させる際の圧力が 2. OMPa以下である請求項 1一 15のいずれかに記載の方法。

[17] 該多孔性膜がウィルスの多孔性膜であり、さらに、（d)該気体を透過させた後、透過した該気体の流量、又は、該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれかを測定する事によってウィルスに対する多孔性膜の完全性を判断する工程を含み、該気体透過方法がウィルスの多孔性膜の完全性試験方法に利用されている事を特徴とする請求項 1一 16のいずれかに記載の方法。

[18] 完全性を判断する工程の試験方法力バブルポイント法、フォワードフロー法、ディフユージョン法、プレッシャーホールド法の、ずれかである請求項 17に記載の方法。

[19] さらに、 (d)該気体を透過させた後、透過した該気体の流量、又は、該気体が透過する事によって変化する圧力のいずれ力を測定する事によって該多孔性膜の孔径を判断する工程を含み、該気体透過方法が該多孔性膜の孔径の測定方法に利用されている請求項 1一 16のいずれかに記載の方法。