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WO2004026862A1 - 水溶性トリアゾール化合物 - Google Patents

水溶性トリアゾール化合物 Download PDF

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Publication number
WO2004026862A1
WO2004026862A1 PCT/JP2003/012032 JP0312032W WO2004026862A1 WO 2004026862 A1 WO2004026862 A1 WO 2004026862A1 JP 0312032 W JP0312032 W JP 0312032W WO 2004026862 A1 WO2004026862 A1 WO 2004026862A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pip
piz
methyl
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/012032
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takuya Uchida
Yoshiko Kagoshima
Toshiyuki Konosu
Takahiro Shibayama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to AU2003264533A priority Critical patent/AU2003264533A1/en
Publication of WO2004026862A1 publication Critical patent/WO2004026862A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a novel water-soluble triazole compound and a pharmacologically acceptable salt having excellent pharmacokinetics and antifungal activity as a medicament (particularly an injection), and a medicament containing the same as an active ingredient (particularly an antifungal agent) About.
  • JP-A-8-333350, JP-A-11-80135, JP-A-10-279567, JP-A-2001-342187 and ⁇ ) 02/40472 disclose a tertiary hydroxyl group. Triazole compounds are described.
  • JP-A-62-14766 discloses that 2- (2,4-difluorophenyl) 1-1,3-bis (1H-1,2,4-triazole-11-yl) -12-propanol (fluconazole) Is described.
  • JP-A-8-53426 discloses that 3- [4- (4-cyanophenyl) thiazo-ru 21-yl] -12- (2,4-difluorophenyl) 1-11 (1H-1,2,4 —Triazole-1-yl) 1-2 butanol (Rabconazole) is described.
  • WO 99X45008 discloses that 2- (2,5-difluorophenyl) — 3— [4- (4-Cyanophenyl) thiazol —2-yl] 1-11 (1H-1,2,4,1 ′) J-Azul 1-yl) 1-2-Buy Noor (RO0094815) is described.
  • 2625584 discloses that 2- (2,4-difluorophenyl) 13- (5-fluoro- 4-pyrimigel)-1- (1H- 1,2,4_triazole-l ⁇ ) 1 2 —Butanol (polyconazole) is described.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-183769 discloses that 1 [(1R, 2R) -2- (2,4 difluorophenyl) —2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole— 1-yl) propyl] —3— [4- (1H-1-tetrazolyl) phenyl] -2-imidazolidinone (TAK-456).
  • 11-240871 discloses that 2- (2,4-difluorophenyl) -111 (ethylsulfonyl) —1,1-difluoro One 3- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) -2-propanol (SS750) is described.
  • WO 98/31675 discloses that (2R, 3R) —2— (2,4 difluorophenyl) 1-3— [4— [4- [3-oxo-2 -— (4-trifluoromethoxy) benzyl) Single 2H-1, 2, 4 one Toriazoru - 4 one I le] phenylene Le] one 1-piperazinyl] -1 one (1H-1, 2, 4-Toriazoru one 1 one I le) - 2 - Bed Evening knoll ( syn — 2869) is listed.
  • WO 97/05130 publication states that 7-chloro-3-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2, 4-triazo-1-yl) propyl] quinazoline-4 (3H) -one (UR-9825) is described.
  • EP1083175A2 discloses that (2R, 3 R) — 3— [[trans- 1 — [(1 E, 3 E) -4- (4-cyano 2-fluorophenyl)-1, 3-butadiene — 1-yl ] ⁇ 1,3-dioxane-1-5-yl] thio] 1-2- (2,4-difluorophenyl)-1- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) 1-2-butanol Is described.
  • Patent Nos. 3050982, WO95Z25107, WO00 / 27852, WO01Z66551, and WO01Z79196 also disclose triazole compounds having a tertiary hydroxyl group.
  • the dosage form of the therapeutic agent for fungal infection varies depending on the type of fungus to be treated and the mode of infection.
  • the dosage form for example, there are oral and injectable administration, since in these administration methods have advantages and disadvantages, fungal infection therapeutic agent, but D is desirably any possible oral and injection administration,
  • the above-mentioned agents for treating a triazole fungal infection shown above have excellent antifungal activity, but have a drawback that they are difficult to administer as an injection due to low water solubility. '
  • WO 00/30655 and WO 99/61017 disclose acylal carbonate ester derivatives having a substituted benzoyl group in the side chain.
  • these compounds can be fully satisfactory as pharmaceuticals (antifungal agents for injection) in terms of physical properties, chemical stability, pharmacokinetics, safety, and ease of synthesis.
  • the compounds of the present invention differ from these compounds in that they have an aliphatic acyl group in the side chain.
  • WO 0 Z 0 365 5 and WO 99/610 17 do not disclose or suggest an acylal carbonate having an aliphatic acyl group.
  • As water-soluble triazole derivatives for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-322176 discloses ester derivatives. However, these compounds are the same as those of the present invention in which the acylal is adjacent to one oxygen atom. The structure differs from that of the acylal derivative.
  • WO 01/56653 discloses a compound obtained by chemically modifying an agricultural chemical compound with an acylal carbonate group (an imparting group).
  • an imparting group is a group for imparting physical properties suitable for agrochemicals, and is different from the imparting group of the compound of the present invention modified with a group suitable for an antifungal agent for injection. Therefore, the disclosed compounds are useful for pharmaceuticals (antifungal agents for injection) in terms of antifungal activity (particularly spectrum and strength), physical properties (particularly water solubility and chemical stability), pharmacokinetics and safety. It cannot be used as.
  • WO 01 X566358 does not disclose or suggest chemical modification for pharmaceuticals (injectable antifungal agents). Disclosure of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is that it has high water solubility, is converted into an active substance at a preferred site in a living body, has a fast conversion rate, has excellent organ selectivity for conversion, has excellent conversion rate, and has high safety.
  • An object of the present invention is to provide an injectable triazole compound which is high and chemically stable and is esterified at a tertiary hydroxyl group.
  • the present inventors have intensively studied, devised and synthesized an ester carbonate compound according to the present invention, and found that the compound according to the present invention is useful as a medicine (especially an antifungal agent for injection). The inventors have found that the present invention has been completed.
  • the present invention
  • L 1 represents a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a CC 6 alkylene group or a C 2 -alkenylene group
  • L represents a single bond, a double bond, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, or a 4- to 7-membered heterocyclic group, and is a single bond, a double bond, a C r C 6 alkylene group or a C 2 -C 6 Represents an alkenylene group,
  • A is Karupokishi group, one S0 3 H group, one 0s0 3 H group, - S0 2 NH 2 group, - 0P0 3 H 2 group, a nitrogen-containing heterocyclic group, selected from Substituent group monument and Substituent Group 3 Or a nitrogen-containing heterocyclic group substituted by 1 or 2 substituents with the same or different substituents, or a group represented by the formula: NR 2 R 2 ′ (wherein R 2 is a hydrogen atom, an amidino group, a 1-iminoethyl group, a C r C 6 alkyl group, substituent group] CC 6 alkyl group substituted with 1 or 2 same or different substituents selected from the group selected from the group consisting of: C r (, a logenated alkyl group, a C 6- aryl group, indicates r C 14 Ararukiru group, R 2 'is hydrogen, C r C 6 alkyl group, 1 or 2 substituted by identical
  • Ar is Cs-C ,.
  • Ra is an organic group ( ⁇ , the following formula (II) ′
  • Ar is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 same or different substituent (s) selected from the group consisting of an octylogen atom and a trifluoromethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Is an acceptable salt, '
  • R a is a compound represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Ra is represented by the following formula:
  • Ra is any one selected from (1) to (4).
  • Ra is represented by the following formula:
  • R a is
  • Ra is represented by the following formula (III):
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a ⁇ -Ce alkyl group
  • Ar 2 is a phenyl group substituted by 1 to 5 with the same or different substituent (s) selected from the group consisting of a phenyl group and a substituent group, a monocyclic heteroaryl group, and the same or different substituent (s) selected from a substituent group r
  • E 1 represents a methylene group or a group represented by the formula —S ( ⁇ ) nl — (wherein n 1 represents an integer of 0 to 2);
  • E 2 represents a C 4 -C 7 cycloalkyl group or a heterocyclyl group
  • E 3 is the formula (Ga)
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -C 6 alkyl group, or a -C 6 halogenated alkyl group;
  • p 0 or 1
  • q represents an integer of 0 to 3
  • r and s each independently represent an integer of 0 to 2.
  • Ar 3 is a phenylene group, a phenylene group substituted with 1 or 2 same or different substituents selected from a substituent group consisting of (a fluorine atom and a chlorine atom), a naphthylene group, or Represents a naphthylene group substituted by 1 or 2 with the same or different substituent (s) selected from a group of substituents consisting of (fluorine atom and chlorine atom);
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group
  • T represents a single bond or a C 8 alkylene group.
  • R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a ( ⁇ -alkyl group
  • Ar 2 is a phenyl group substituted by 1 to 5 with the same or different substituent (s) selected from the phenyl group, the substituent group a, a monocyclic heteroaryl group, or the same or different from the substituent group a A monocyclic heteroaryl group substituted with 1 to 5 substituents;
  • 'E 1 is a group of the formula —S (0) nl — (wherein n 1 is an integer of 0 to 2) A group represented by
  • R 5A R 6 ⁇ R 7A and R 8A independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ —C 6 alkyl group, or
  • P A represents 0 or 1
  • q A r A and s A each independently represent an integer of 0 to 2.
  • E 3 is the formula (Ga B )
  • Q b represents an integer of 0 to 3
  • r B and s B independently represent an integer of 0 to 2.
  • the sum of Q B r B and s B is 3 or less.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ar 2 is the same or a different substituent selected from a naphthyl group and a substituent group a, and 1 to 5 A substituted naphthyl group, a fused bicyclic heteroaryl group, or a fused bicyclic heteroaryl group substituted with 1 to 5 same or different substituents selected from a substituent group r,
  • E 1 is a group represented by the formula: S (O) nl — (wherein, n 1 represents an integer of 0 to 2.)
  • E 3 is the formula (Ga c )
  • R 5C , R 6C , 7C , and R 8e independently represent a hydrogen atom, (a C 6 alkyl group, or a C ⁇ C 6 halogenated alkyl group;
  • Pe 0 or 1
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Ar 2 is a phenyl group, a naphthyl group, or the same or a different substituent selected from 1 to 5 substituted with the same or different substituents selected from a phenyl group and a substituent group a; 1 to 5 substituted naphthyl groups,
  • E 1 is a methylene group or a sulfur atom
  • E 3 is the formula (Gb) '
  • Ar 3 is a phenylene group, a phenylene group substituted with 1 or 2 same or different substituents selected from a substituent group consisting of (a fluorine atom and a chlorine atom), a naphthylene group, or Represents a naphthylene group substituted by 1 or 2 with the same or different substituent (s) selected from a substituent group consisting of
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group
  • T represents a single bond, or, ( ⁇ -. Where C 8 represents an alkylene group) or a compound of a group represented by is a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 () and R 11 are Each independently represents a hydrogen atom or a Ci—Ce alkyl group, or R 1 () and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring
  • a group represented by the formula: S ( ⁇ ) 1 — R 13 (wherein 1 represents an integer of 0 to 2, and R 13 represents —C 6 alkyl group or hydrogen atom , And a hydroxyl group), and represents a C 1 -C 6 alkyl group substituted with 1 to 5 same or different substituents selected from the group consisting of:
  • Pyrazolyl group triazolyl group, pyrazolyl group substituted by the same or different substituent selected from imidazolyl group, pyrazolyl group, substituent group Lil group, the same selected from Substituent group [delta] or different substituents 1 or 2-substituted Toriazoriru group, tetrazolyl group, 1-substituted tetrazolyl group with a substituent selected from Substituent group [delta], C 2 - A C 6 -alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 3 -C 6 alkyl group substituted with a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom Or a compound that is a methyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a salt L 1 is allowed compound or a pharmacologically a C 2 7 alkylene group
  • A is Karupokishi group, - S0 3 H group, - 0s0 3 H group, - S0 2 N group, - 0 2 group, Azechijiniru group , Pirorijieru group, Pi Perijiniru group, piperazinyl group, morpholinyl group, 1-substituted Azechijini Le group with a substituent (the substituent: methyl group, _0S0 3 H group or _0P0 3 H 2 group), monosubstituted with a substituent It was piperazinyl lysinyl group (the substituent: methyl group, - 0s0 3 H radical or - 0P0 3 H 2 group), and 1 substituted with a substituent a piperazinyl group [the substituent: methyl group, monosubstituted with a substituent and C 2 - C 6 alkyl group (those the substituents: -
  • A is Karupokishi group, - S0 3 H group, - 0s0 3 H group, _0P0 3 H 2 group, 1 one Azechijiniru group, 1 one Pyrrolidinyl group, piperidino group (ie, 1-piperidinyl group), morpholino group (ie, 41-morpholinyl group), 1-methyl-3-azetidinyl group, 3- (sulfoxy) -1-1azetidinyl group, 31 (phosphonooxy) Azetidinyl, 1-methyl-4-piperidinyl, 1-methyl-4-piperidinylidene, 3- (sulfoxy) 1-1-piperidinyl,
  • A is Karupokishi group, - S0 3 H group, - 0P0 3 H 2 group, 4 one methyl - 1-piperazinyl or 4 one ( 2-hydroxyl) a compound which is a 1-piperazinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein (39) in any one selected from (1) to (35), A OP0 3 H 2 group, compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, - group, one S0 3 H group or
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 2 is a single bond, is L 3 single bond, _C - or - C CH 2 - and is, a is a carboxy group, one S0 3 H group, -0S0 3 H group, -0P0 3 H 2 group, 1 one Azechijiniru group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group , Morpholino group, 1-methyl-3-azetidinyl group, 3- (sulfoxy) -1-azetidinyl group, 3- (
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 2 is a single bond
  • L 3 is a single bond, -C- or -CH 2 CH 2-
  • A is carboxy groups, one S0 3 H group, - 0s0 3 H group, - 0P0 3 H 2 group, 1-Azechijiniru group, 1 one pylori Jiniru group, piperidino group, morpholino group, 1-methyl-3-Azechijiniru group, 3- (scan Rhuoxy) 1-1-azetidinyl group, 3- (phosphonoxy) -1-1-azetidinyl group, 1-methyl-4-piperidinyl group, 1-methyl-4-piperid
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 2 is a single bond
  • L 3 is a single bond, - C - or _CH 2 CH 2 - and is, a is Karupokishi group one S0 3 H group, one 0s0 3 H group, -0P0 3 H 2 group, 1 one Azechijiniru group, 1 _ pyrrolidine group, piperidino group, morpholino group, 1-methyl 3-Azechijiniru group, 3- (scan Ruhookishi) - 1 one Azechijiniru Group, 3- (phosphonooxy) 1-1-azetidinyl group, 1-1-methyl-4-piperidinyl group, 1_methyl-4
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 1 is a C 2 alkylene group
  • -. NH- or a carbonyl group located
  • L 2 is a single bond
  • L 3 is a single bond
  • - CH 2 - or - CH 2 C3 ⁇ 4 - a and, a is a carboxy group, one S0 3 H group, - 0s0 3 H group, - 0P0 3 H 2 group, 1 one Azechijiniru group, 1 one pyrrolidinyl, pin Perijino group, morpholino group, 1-methyl 3-Azechijiniru group, 3 - (Suruhookishi) 11-azetidinyl group, 3- (phosphonoxy) 1-1-azetidinyl group, 1-methyl-4-piperidinyl group, 1-methyl-14-
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 1 is a C 2 alkylene group
  • L 2 is a single bond
  • L 3 is - C - or - C CH 2 - and is, a is Karupokishi group one S0 3 H group, _0P0 3 H 2 group
  • 4 A compound which is a monomethyl-1-piperazinyl group or a 4-(-hydroxyethyl) -1-piperazinyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 1 is a C 2 alkylene group
  • - a NH- L 2 is a single bond
  • L 3 is - CH 2 - or - CH 2 CH 2 - and is, a is a carboxy group, - a 0P0 3 H 2 group - S0 3 H group or A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Ar is a 2,4-difluorophenyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • L 1 is a C 2 alkylene group
  • -NH- L 2 is a single bond
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a triazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (49),
  • An antifungal agent comprising as an active ingredient a triazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (49),
  • the “rC ⁇ —C e alkyl group” in the above is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl 1,1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl It is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as butyl and 2-ethylbutyl, preferably a linear or
  • the “C r C 6 halogenated alkyl group” in the above is a group in which the same or different 1 to 5 halogen atoms are substituted for the “C r C 6 alkyl group”, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl , Difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-odoethyl, Examples thereof include 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl, and 2,2-dibromoethyl, and preferably, trifluoromethyl.
  • the "aryl group” is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, indenyl and naphthyl, and is preferably a phenyl group.
  • the “C 7 -C w 7 aralkyl group” in the above is a group in which the above rc, -C 6 T alkyl group is bonded to the above “C 6 -.aryl group”, for example, benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, indenylmethyl, 1-phenyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2 1-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-naphth
  • the “cycloalkyl group” of the “C 2 —C 6 alkyl group substituted with a C 3 —C 6 cycloalkyl group” in the substituent group a is a saturated cyclic hydrocarbon group which may be condensed, "C 4 ten 6 cycloalkyl group", for example, cyclobutyl, cyclopentyl, include key sill group cycloheteroalkyl, "C 4 - C 7 cycloalkyl group", in addition to these, include Shikurohepu ethyl group And “C 3 — (: 7 cycloalkyl group” ”further includes, in addition to these, a cyclopropyl group.
  • the “-C 6 alkylene group” in the above is, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, pentamethylene And a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as hexamethylene, and in L 1 , preferably a straight-chain or branched-chain alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. And more preferably a straight-chain or branched-chain alkylene group having 2 carbon atoms.
  • L 3 it is preferably methylene or ethylene, and more preferably methylene.
  • the “( ⁇ alkylene group” in the above refers to, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, pentamethylene.
  • a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms such as xamethylene, heptamethylene and octamethylene; preferably a straight-chain or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; More preferably, it is a straight-chain or branched-chain alkylene group having 2 carbon atoms, preferably methylene or ethylene, and more preferably methylene.
  • the “C 2 -alkenylene group” in the above is, for example, a linear or branched chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as pinylene, propylenylene, butenylene, and hexenylene. Preferably, it is a linear or branched chain alkenylene group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, vinylene.
  • C 2 —C 4 alkanoinole group in the above substituent group, “N— (C 2 -C 7 alkanoyl) amino group” in the substituent group
  • C 2 -C 7 alkanoyl groups preferred are straight-chain or branched-chain alkanoyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and more preferred are acetyl groups.
  • C 2 -C 4 alkyl groups an acetyl group is preferred.
  • halogen atom in the above is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group” in the above is a 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms or Z and nitrogen atoms, and is, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, Aromatic heterocyclic groups such as imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl Partially reduced heterocyclic groups and oxenyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, azetidinyl, morpholinyl, thiomorpholin
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the above includes at least one nitrogen atom in the above “4- to 7-membered heterocyclic group”, and examples of such a group include pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, and imidazolyl.
  • Ri Oh identical or different radicals selected from the group ⁇ and substituent group ⁇ is 1 or 2 substituted groups, suitably monosubstituted with a substituent a Azechijiniru (the substituent: methyl group, -0S0 3 H group or - 0P0 3 H 2 group), 1 substituents substituted piperidines lysinyl (the substituent: methyl group, -0S0 3 H radical or - 0P0 3 group), 1-substituted piperazinyl substituents [ the substituent methyl groups, C being monosubstituted at location substituent 2 - C 6 alkyl group (the substituent: - S0 3 H group, - 0S0 3 H group, - S0 2 NH 2 group, -OP0 3 H 2 groups or -NMe 2 groups)], and more preferably, .1-methyl-3-azetidinyl,
  • N- (C 2 -C 7 alkanoyl) amino group in the above is a group in which one of the above “C 2 -C 7 alkenyl groups” is substituted on an amino group, and is preferably an acetylamino group.
  • ⁇ - (C, - C 6 alkyl) in the above -N- (C 2 - C 7 Arukanoiru) amino group "above ⁇ - (C 2 - C 7 Arukanoiru) the nitrogen atom of the Amino group""- C 6 “Alkyl” is a group substituted by one, and is preferably an acetylmethylamino group.
  • the “monocyclic heteroaryl group” in the above includes, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl, , Pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and virazinyl, and is a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 sulfur atoms, oxygen atoms or nitrogen and nitrogen atoms, and is preferably pyridyl.
  • the “fused bicyclic heteroaryl group” is a fused bicyclic aromatic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Groups such as isobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzothiophenyl, benzothiophenyl, indolizinyl, isoindolyl, 9-membered polycyclic heteroaryls such as indolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl; and 10-membered polycyclic heteroaryls such as chromenyl, isoquinolyl, quinolyl, and quinazolinyl; and preferably quinolyl, benzothiol Phenyl or indolyl.
  • the “C 6 C 6 alkyl group” substituted by 1 or 2 with the same or different substituent selected from the substituent group 3 is the same as the above “-alkyl group” Or a group obtained by substituting one or two different substituents, preferably, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 2- (acetylamino) ethyl, 2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl, carbamoylmethyl, Rubamoylethyl or 2- (rubylmoyloxy) ethyl, more preferably 2- (acetylamino) ethyl or carbamoylmethyl.
  • Aryl group is the above “C 6 -C 1 () ⁇ an aryl group "in the above” halogen atom "or the" C r (V, halogenated alkyl group "is 1 to 3 have been substituted, preferably, phenyl group, or consists of a halogen atom and Torifuruoro methyl
  • the phenyl group substituted by 1 to 5 with the same or different substituent (s) selected from the group of substituents is a substituent on the phenyl group.
  • the same selected from the group 1 or 5 substituents are substituted by 1 to 5 different substituents, preferably, fluorophenyl, cyclophenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (trichloromethyl) phenyl, Fluoro (trifluoromethyl) phenyl, (difluoromethoxy) phenyl, (trifluoromethoxy) phenyl, (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl, (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) Phenyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, fluoro (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, nitrophenyl
  • the “monocyclic heteroaryl group substituted by 1 to 5 with the same or different substituent (s) selected from the group of substituents” is selected from the above “monocyclic heteroaryl group”.
  • the same or different substituents to be substituted are 1 to 5 substituents, preferably 5-chloro-2-phenyl, 6-chloro-3-pyridyl or 6- (2,2,3,3-tetrafluoro). Lopropoxy) is 3-pyridyl.
  • the “naphthyl group substituted by 1 to 5 with the same or different substituent selected from the substituent group a” means that the naphthyl group has 1 to 5 identical or different substituents selected from the substituent group a.
  • a substituted group preferably a 6-chloro-2-2-naphthyl, 6-promo One 2-naphthyl, 6-cyano 2-naphthyl, 6- (trifluoromethyl) -2-naphthyl, 6- (trifluoromethoxy) -2-naphthyl, 6— (2,2,3,3- Tetrafluoropropoxy) -2-naphthyl, 6-[(trifluoromethyl) thio] -1-2-naphthyl or 6-[(trifluoromethyl) sulfonyl] -12-naphthyl, more preferably Is 6-promo 2-naphthyl or 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -1-2-naphthyl.
  • T is a group in which 1 to 5 identical or different substituents selected from T are substituted, and preferably, 6-chloro-2-quinolyl, 61- (trifluoromethyl) -12-quinolyl, 6- (trifluoromethoxy) 1) 2-quinolyl, 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) 1-2-quinolyl, 71- (trifluoromethyl) 13-isoquinolyl, 5- (trifluoromethyl) benzo [b] Furan-2-yl, 2- (trifluoromethyl) benzo [b] furan 6-yl, 2-bromobenzo [b] thiophene-1-yl, 5- (trifluoromethyl) benzo [b] thiophene One 2-yl, 2- (trifluoromethyl) be
  • Heterocyclyl in the above is a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic group having at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom, and is preferably azetidine, piperidine, 1,3-diene.
  • a phenylene group substituted by 1 or 2 same or different substituents selected from a substituent group consisting of (a fluorine atom and a chlorine atom) means “a fluorine atom and a chlorine atom Or a group substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of the substituents, and preferably 2-fluoro-1,4-phenylene, and 3-fluoro-1,4.
  • “2,6-difluoro-1,4-phenylene” is represented by the following formula (G b)
  • the “naphthylene group substituted by 1 or 2 with the same or different substituents selected from the substituent group consisting of (fluorine atom and chlorine atom)” means that the naphthylene group is composed of It is a group substituted by one or two same or different substituents selected from the group of groups, and is preferably 1-fluoro-2,6-naphthylene.
  • the formula (G b) is It is.
  • G, L 2 and L 3 “single bond” followed by two or more “-single bond-single bond-” And "-single bond-single bond-single bond-single bond-” represent one single bond.
  • a preferred Ar is a 2,4-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group, and a more preferred Ar is a 2,4-difluorophenyl group.
  • preferred R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferred R 1 is a methyl group.
  • preferred L 2 is a single bond, a double bond, or a 4- to 7-membered heterocyclic group, and more preferred L 2 is a single bond.
  • preferred L 3 is a single bond, a double bond, or a CC 6 alkylene group, and more preferred L 3 is a single bond, a double bond, —CH 2 — or —C3 ⁇ 4C—. And even more preferred L 3 is A single bond, —CH 2 — or —CC—, particularly preferred L 3 is —C— or —CH 2 C—, and most preferred L 3 is —CH 2 —.
  • preferred A includes Karupokishi group, - S0 3 H group, - 0s0 3 H group, - S0 2 NH 2 group, -0P0 3 H 2 group, Azechijiniru group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, piperazinyl group, Moruhori group, 1-substituted Azechijiniru group with a substituent (the substituent: methyl group, - 0s0 3 H group or - 0P0 3 H 2 group), 1-substituted piperidinyl group (said substituted with a substituent group: methyl group, -0S0 3 H radical or - 0P0 3 group), monosubstituted with a substituent a piperazinyl group [the substituent: methyl, C 2 is monosubstituted with a substituent - C 6 alkyl group (said substituents ⁇ ⁇ -
  • Antifungal activity means that a therapeutic effect can be expected against fungal infections (mycosis) such as deep mycosis, deep dermatomycosis, and superficial mycosis. Those skilled in the art can easily determine whether or not there is any effect according to, for example, the following method.
  • the hanging method is a measurement method standardized by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) in the United States (M27-A, M38-P) or a literature (Journal of Clinical Microbiology, Vol. 38, p. 341-344 (2000)). If the concentration is less than a predetermined value (preferably 64 g / mL), there is a method to judge that it has antifungal activity. Can be.
  • NCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards
  • salts commonly used in pharmaceutical compounds for basic groups such as triazole, amino and piperidyl groups.
  • Examples of such a salt for the acidic group in the general formula (I) include an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a lithium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; Metal salts such as salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyls Ester salt, Ethylenediamine salt, N-methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, To salt, Black mouth pro-force salt, Pro-force salt, Diethanolamine salt, N-benzyl-N-phenethylamine salt, Piperazi salt, Organic amine salts such as tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) amino methane salt
  • Such salts for basic groups include, for example, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide; nitrates, perchlorates, Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates; salts of lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Such as aryl sulfonates; amino acid salts such as lunitate, glutamate; and such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate Carboxylates can be mentioned.
  • the compound according to the present invention may be left in the air or recrystallized to absorb water and become adsorbed water or form a hydrate.
  • the triazole compound and the pharmacologically acceptable salt according to the present invention each include such a hydrate.
  • the compound according to the present invention may absorb some other solvent and form a solvate in some cases.
  • the triazole compound and the pharmacologically acceptable salt according to the present invention each include such a solvate.
  • the compounds of the present invention also include various isomers.
  • various stereoisomers based on the asymmetric carbon exist.
  • the compounds according to the present invention there are various stereoisomers. Either each of them or a mixture in any proportion thereof is encompassed in the present invention.
  • Such a stereoisomer may be obtained by using a stereospecific raw material compound, or by synthesizing the compound of the present invention using an asymmetric synthesis or asymmetric induction technique, or by synthesizing the compound of the present invention. Can be obtained, if desired, by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.
  • Examples of the compound according to the present invention include the compounds shown in the following Tables 1 to 9, but the present invention is not limited to these groups.
  • Az t represents a 1-azetidinyl group
  • 3-Azt represents a 3-azetidinyl group
  • 1,3-Azt represents a 1,3-azetidinediyl group
  • 1-Azt represents a 3, 1-azetidine diyl group
  • N—tBu represents a t-butyl group
  • Car represents a carbamoyl group
  • Hx represents a hexyl group
  • cHx represents a cyclohexyl group
  • 1,4-cHx represents a 1,4-cyclohexylene group
  • Et represents an ethyl group
  • Me represents a methyl group
  • 4-Mor represents 4 morpholinyl groups (ie morpholino groups)
  • Ph represents a phenyl group
  • 1-Pip represents a 1-piperidyl group (ie, a piperidino group),
  • 4-Pip represents a 4-piperidyl group
  • 1,4-Pip represents a 1,4-piperidinyl group
  • Pip represents a 4,1-piperidinediyl group
  • 4-Pip represents a 4-piperidinylidene group
  • 1, 4-Piz represents a 1,4-pirazazine diyl group
  • Pr represents a propyl group
  • iPr represents an isopropyl group.
  • Me -CH CH- -CH)-4-Pip-CH-0P0 3 3 ⁇ 4
  • H -CH CH- -C (-O)-1 4-P LP together H 2 — _wake 6 2

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Description

水溶性トリァゾール化合物 技術分野
本発明は、 医薬 （特に注射剤） として優れた薬物動態及び抗真菌活性を有する新規 水溶性トリアゾール化合物及び薬理上許容される塩、並びにそれを有効成分とする医 薬 （特に、 抗真菌剤） に関する。 背景技術
従来、 真菌感染症治療剤として、 様々なトリアゾール化合物が知られている。 例え ば、 特開平 8— 333350号公報、 特開平 11— 80135号公報、 特開平 10— 279567号公報、特開 2001 - 342187号公報及び^) 02/40472号公報には、 第三級水酸基を有するトリァゾール化合物が記載されている。特開昭 62- 1476 6号公報には、 2 - (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1， 3—ビス（1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） 一 2—プロパノール (フルコナゾール) が記載されて いる。 特開平 8— 53426号公報には、 3— [4一 (4一シァノフエニル) チアゾ —ルー 2一ィル] 一 2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 1一 （1H—1， 2， 4 —トリァゾールー 1—ィル)一 2ーブタノール（ラブコナゾ一ル）が記載されている。 WO 99X45008号公報には、 2 - （2, 5—ジフルオロフ工ニル) — 3— [4 一 (4一シァノフエニル) チアゾール _ 2—ィル] 一 1一 (1H - 1， 2, 4一卜' J ァゾ一ルー 1—ィル） 一 2—ブ夕ノール （RO0094815) が記載されている。 特許第 2625584号公報には、 2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 3— （5 一フルオロー 4一ピリミジェル） —1— (1H— 1, 2, 4_トリァゾールー 1一^ f ル） 一 2—ブタノール （ポリコナゾ一ル） が記載されている。 特開平 9—18376 9号公報には、 1一 [ (1 R， 2R) -2- (2, 4ージフルオロフェニル） —2— ヒドロキシー 1ーメチルー 3— (1H- 1, 2, 4—トリァゾール— 1—ィル） プロ ピル] —3— [4— (1H— 1—テトラゾリル） フエニル] ー2—イミダゾリジノン (TAK-456) が記載されている。 特開平 1 1一 240871号公報には、 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 （ェチルスルホニル） — 1, 1ージフルォロ 一 3— （1H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） —2—プロパノール （SS 7 50) が記載されている。 WO 98/31675号公報には、 （2R， 3 R) — 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一3— [4— [4- [3—ォキソ—2— (4—トリ フルォロメトキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 4一トリァゾール— 4一ィル] フエ二 ル] 一 1—ピペラジニル] ー 1一 （1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 1一ィル） ― 2—ブ夕ノール （sy n— 2869) が記載されている。 WO 97/05130号公 報には、 7—クロロー 3― [ (1 R, 2 R) - 2 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシ一 1ーメチルー 3—（1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） プロピル] キナゾリン— 4 (3H) —オン （UR— 9825) が記載されている。 EP1083175A2号公報には （2R, 3 R) — 3— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3一ブタジエン— 1一ィル] ― 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 2— (2, 4ージフルオロフェニル） - 1 一 (1H- 1, 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） 一 2—ブ夕ノールが記載されてい る。 その他、 特許第 3050982号公報、 WO95Z25107号公報、 W〇 00 /27852号公報、 WO01Z66551号公報、 及び WO 01Z79196号公 報にも、 第三級水酸基を有するトリァゾ一ル化合物が記載されている。
真菌感染症治療剤は、その対象となる真菌の種類や感染の様態によつて投与形態が 異なる。 この投与形態には、 例えば経口投与及び注射投与があるが、 これら投与方法 には一長一短があるため、 真菌感染症治療剤は、 経口投与及び注射剤投与のいずれも 可能なことが望ましい Dしかし、上に示した公知のトリァゾール真菌感染症治療剤は、 優れた抗真菌活性を有しながらも、水溶性が低いために注射剤として投与することが 困難であるという欠点を有していた。 '
この低水溶性を改善する手段としては、水酸基を水溶性が高まるようなエステル基 へ変換することが考えられる。 しかし、 これら治療剤が共通して有する水酸基は第三 級水酸基であるため、 その反応性の低さ故に、 投与後体内において当該エステル基が 速やかに開裂せず、 活性本体が現れないという不都合があった。
この不都合 解決するための化合物として、 WO 00/30655号公報及び WO 99/61017号公報には、側鎖に置換ベンゾィル基を有するアシラール炭酸エス テル誘導体が開示されている。 しかしこれらの化合物は、 物性、 化学的安定性,、 体内 動態、 安全性、 '合成の容易さの点で、 医薬 （注射用抗真菌剤） として充分に満足し得 るものではなかった。本願発明の化合物は、 側鎖に脂肪族のァシル基を有するという 点で、 これらの化合物とは異なる。 WO 0 0 Z 3 0 6 5 5号公報及び WO 9 9 / 6 1 0 1 7号公報には、 脂肪族のァシル基を有するアシラール炭酸エステルについては、 開示も示唆もされていない。 水溶性トリァゾール誘導体としては、 例えば、 特開 2 0 0 2 - 3 2 2 1 7 6号公報にエステル誘導体が記載されているが、 これらの化合物は ァシラールが 1個の酸素原子と隣接する本発明のァシラール誘導体とは、構造が異な る。
また、 WO 0 1 / 5 6 3 5 8号公報には、 農薬化合物をアシラール炭酸エステル基 (付与基） で化学修飾した化合物が開示されている。 しかし、 これらの化合物は、 そ の活性本体が農薬化合物であるという点で、 本願発明の化合物とは相違する。 また、 その付与基は農薬に適する物性を付与するための基であり、注射用抗真菌剤に適する 基で修飾した本願発明の化合物の付与基とは相違する。従って、開示された化合物は、 抗真菌活性 （特に、 スぺクトルと強度） 、 物性 （特に水溶性と化学的安定性） 、 体内 動態、 安全性の点で、 医薬 （注射用抗真菌剤） として使用し得るものではない。 WO 0 1 X 5 6 3 5 8号公報には、医薬（注射用抗真菌剤）のための化学修飾については、 開示も示唆もされていない。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 水溶性が高く、 生体内の好ましい部位で活性本 体に変換され、 変換の速度が速く、 変換の臓器選択性に優れ、 変換率に優れ、 安全性 が高く、 化学的に安定な、 第三級水酸基において炭酸エステル化された注射用トリア ゾール化合物を提供することにある。
上記課題を解決するために、 本発明者らは鋭意検討し、 本願発明に係る炭酸エステ ル化合物の発案と合成を行い、 本願発明に係る化合物が医薬 （特に注射用抗真菌剤） として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明は
( 1 ) 一般式 （I) O R1 O
Ό人. -G-L2-L3-A
(I)
:N Ar
[式中、 L1は、 C3- C7シクロアルキル基、 C C6アルキレン基又は C2- ァルケ二レン基を 示し、
Gは単結合、二重結合、 - 0-、 -NH-C (=0) -、 - N (CH3) - C (=0) -、 - C (=0) - NH -、 -C (=0) - N (CH3) -、 カルポニル基、 - 0-C O0) -、 又は- C (=0) -0-を示し、
L ま単結合、 二重結合、 C3- C7シクロアルキル基、 又は、 4乃至 7員複素環基を示し、 は単結合、 二重結合、 CrC6アルキレン基又は C2- C6アルケニレン基を示し、
Aは、 カルポキシ基、 一 S03H基、 一 0S03H基、 — S02NH2基、 — 0P03H2基、含窒素複素環基、 置換基群ひ及び置換基群 3より選択される同一又は異なる置換基によって 1若しくは 2置換された含窒素複素環基、 又は、 式— N R 2 R 2 ' (式中、 R 2は、 水素原子、 アミ ジノ基、 1一イミノエチル基、 Cr C6アルキル基、 置換基群 ]3より選択される同一又は 異なる置換基で 1若しくは 2置換された C C6アルキル基、 Cr( 、ロゲン化アルキル基、 C6 - 。ァリール基、 又は、 CrC14ァラルキル基を示し、 R 2 ' は水素原子、 Cr C6アルキ ル基、置換基群^より選択される同一又は異なる置換基で 1若しくは 2置換された - C6 アルキル基、 又は、 CrC6ハロゲン化アルキル基を示す。 ) で表される基を示し、 - R1は水素原子又は C「C6アルキル基を示し、
A rは、 Cs-C,。ァリール基、 又は、 ハロゲン原子及び Ci-tV、ロゲン化アルキル基から なる群から選択される同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有する C6-C1()7リール基を 示し、
Raは有機基 （伹し、 次式 （I I) '
(II)
Figure imgf000006_0001
で表される化合物は抗真菌活性を有する。 ） を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩である。 .
ぐ置換基群 α >
アミジノ基、 1—イミノエチル基、 C C6アルキル基、 置換基群 3より選択される同一 又は異なる置換基で 1若しくは 2置換された CrC6アルキル基、 CrCeハロゲン化アルキル 基、 C2-C4アルカノィル基、 C6 - C,。ァリール基、 及び、 CT-C14ァラルキル基。
<置換基群 >
水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 - (C2- C7アルカノィル） アミノ基、 N- (C「 (；6ァル キル） - N- (C2- C7アルカノィル) アミノ基、 力ルバモイル基、 及び、 力ルバモイルォ キシ基 0
上記一般式 （I) で表される化合物又はその薬理上許容される塩において、 好適に は、
(2) Arが、 フエニル基、 又は、 八ロゲン原子及びトリフルォロメチル基よりなる 群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたフエニル基である化 合物又はその薬理上許容される塩であり、 '
(3) A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基又は 2， 5 -ジフルオロフェニル基である化合物 又はその薬理上許容される塩であり、
(4) A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩で あり、
(5) (1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式 へ で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(6) (1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000007_0001
で表される基である化合物又はその薬理上 ΐ午容される塩であり、
(7) (1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000007_0002
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(8) (1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000008_0001
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(9) (1) 乃至 （4) 力 ^ら選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000008_0002
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(1ひ） （1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000008_0003
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(11) (1) 乃至 （4) 力 ^ら選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式
Figure imgf000008_0004
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(12) (1) 乃至 （4) から選択されるいずれか一つにおいて、 Raが次式 （III)
Figure imgf000008_0005
中、 R3及び R4は、 独立に水素原子又は ^— Ceアルキル基を示し、
Ar2は、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 単環式へテロァリール基、 置換基群 rより選択される同一又 は異なる置換基で 1乃至 5置換された単環式へテロァリール基、 ナフチル基、 置換基 群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換されたナフチル基、縮合二 環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択される同 又は異なる置換基で 1 .乃至 5置換された縮合二環式へテロァリール基を示し、
E1は、 メチレン基、 又は、 式— S (〇） nl— (式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
E2は、 C 4一 C 7シクロアルキル基又はへテロシクリル基を示し、
E3は、 式 （Ga)
— (CO)p— (R5C=CR6 ー (C≡C)r一 (R7C=GR8)S— (Ga) '
(式中、 R5、 R6、 R7及び R8は、 独立に水素原子、 C^— C6アルキル基、 又は ― C6ハロゲン化アルキル基を示し、
pは、 0又は 1を示し、
qは、 0乃至 3の整数を示し、
r及び sは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基、
又は、 式 （Gb)
— Ar3-CO-NR9— T— (Qb)
(式中、 Ar3は、 フエ二レン基、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたフエ二レン基、 ナフチレン基、 又は、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又は異な る置換基で 1又は 2置換されたナフチレン基を示し、 ，
R9は、 水素原子又は 一 C6アルキル基を示し、
Tは、 単結合、 又は、 一 C8アルキレン基を示す。 ） で表される基を示す。 ] で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
,(13) (12) において、 R3が C 1一 C4アルキル基であり、
R4が水素原子又は (^— ァルキル基であり、
Ar2が、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 単環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択される 同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された単環式へテロァリ一ル基であり.、 ' E1が、 式—S (0) nl— （式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基で あり、
E3が、 式 （GaA) — (CO)pA-(R5AC=CR6A)qA-(C≡C)rA-(R7AC=CR8A)sA— (GaA)
(式中、 R5A R6\ R7A及び R8Aは、 独立に水素原子、 C^— C6アルキル基、 又は、
6ハロゲン化アルキル基を示し、
PAは、 0又は 1を示し、
qA rA及び sAは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である化合物又は その薬理上許容される塩であり、
(14) (12) において、 Raが次式
Figure imgf000010_0001
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり
(15) (12) において、 E1が、 メチレン基であり、
E2が
Figure imgf000010_0002
からなる群から選択される基であり、
E3が、 式 （GaB)
— (HC=CH)qB-(C≡C)rB-(HC=CH)sB- (G
(式中、 Qbは、 0乃至 3の整数を示し、 rB及び sBは、独立に 0乃至 2の整数を示す。 但し、 QB rB及び sBの和は 3以下である。 ： ) で¾される基である化合物又はその薬 理上許容される塩であり、
(16) (12) において、 Raが次式
Figure imgf000010_0003
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(17) (12) において、 R4が水素原子であり、
Ar2が、 ナフチル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたナフチル基、 縮合二環式へテロァリール基、 又は、 置換基群 rより選択さ れる同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された縮合二環式へテロァリール基であ り、
E1が式一 S (O) nl— （式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基であ り、
E3が、 式 （Gac)
— (CO)pc-(R5CC=CR6C)qC-(C≡C)rC-(R7CC=CR8C)sc- (Gac)
(式中、 R5C、 R6C、 7C, 及び R8eは、 独立に水素原子、 ( 一 C6アルキル基、 又は、 C「C 6ハロゲン化アルキル基を示し、
Peは、 0又は 1を示し、
Qe、 rG及び scは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である化合物又は その薬理上許容される塩であり、
(18) (12) において、 R4が水素原子であり、
Ar2が、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 ナフチル基、 又は、 置換基群ァより選択される同一又は異な る置換基で 1乃至 5置換されたナフチル基であり、
E1が、 メチレン基、 又は、 硫黄原子であり、
E3が、 式 （Gb) '
— Ar3-CO-NR9— T— (Gb)
(式中、 Ar3は、 フエ二レン基、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたフエ二レン基、 ナフチレン基、 又は、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又は異な る置換基で 1又は 2置換されたナフチレン基を示し、
R9は、 水素原子又は 一 C6アルキル基を示し、
Tは、 単結合、 又は、 （^— C8アルキレン基を示す。 ） で表される基である化合物又 はその薬理上許容される塩であり、
<置換基群ァ>
八ロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 カルポキシ 基、 一 C6アルキル基、 （ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 及び、 C^— C6アル コキシ基） からなる置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ れた ^— C6アルキル基、 一 c6アルコキシ基、 ひ ロゲン原子、 水酸基、 シァノ 基、 及び、 Ci— c6アルコキシ基） からなる置換基群から選択される同一又は異なる 置換基で 1乃至 5置換された 一 C6アルコキシ基、 一 C6アルカノィル基、 ひ、口 ゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 及び、 一 c6アルコキシ基） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された 一 C6アルカノィル基、 C2 一 C6アルカノィルォキシ基、 ひ \ロゲン原子、 7_Κ酸基、 シァノ基、 及び、 一 C6 アルコキシ基) からなる置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置 換された C2— C6アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルコキシカルポニル基、 C2— C5アルカノィルァミノ基、 式— C (O) -NR10Rn (式中、 R1()及び R11は、 それぞ れ独立して水素原子又は Ci— Ceアルキル基を示すか、 或いは、 R1()及び R11はそれ らが結合する窒素原子と一緒となって 4員乃至 7員含窒素複素環を形成する基を示 す。 ） で表される基、 式一 S (〇） 1— R13 (式中、 1は 0乃至 2の整数を示し、 R13は — C6アルキル基、 又は ひ \ロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる置換基群 から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された C 一 C 6アルキル基を示 す。 ） で表される基、 式—S (O) 2— O— R14 (式中、 2は 0乃至 2の整数を示 し、 14は( 1—(：6ァルキル基、 又は ひ、ロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる置換 基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された C i― C 6アルキル基 を示す。 ) で表される基、 式一 O— S (〇） μ3— R15 (式中、 3は 0乃至 2の整数 を示し、 R15は 一 C6アルキル基、 又は ひ、ロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる 置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された C i一 C 6アルキ ル基を示す。 ） で表される基、 イミダゾリル基、 置換基群 δより選択される同一又は' 異なる置換基で 1又は 2置換されたイミダゾリル基、 ピラゾリ'ル基、 置換基群 より選 択される同一又は異なる置換基で 1.又は 2置換されたピラゾリル基、 トリァゾリル基、 置換基群 δより選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたトリァゾリル 基、 テトラゾリル基、 置換基群 δより選択される置換基で 1置換されたテトラゾリル 基、 C2— C6アルケニル基、 C2— C6アルキニル基、 C3— C 6シクロアルキル基、 及び、 C 3— C 6シク口アルキル基で置換された C — C 6アルキル基。
く置換基群 <5 > C i— C 4アルキル基、同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 5置換さ れた 一 C4アルキル基、 及び、 八ロゲン原子。
(19) (1) 乃至 （18) から選択されるいずれか一つにおいて、 R1が水素原子 又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(20) (1) 乃至 （18) から選択されるいずれか一つにおいて、 R1がメチル基 である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(21) (1) 乃至 （20) 力 ^選択されるいずれか一つにおいて、 L1が C C6アル キレン基又は C2-C6ァルケ二レン基である化合物又はその薬理上許容される塩であり であり、
(22) (1) 乃至 （20) からから選択されるいずれか一つにおいて、 L1が C2 - C6 アルキレン基又は- CE CH-である化^物又はその薬理上許容される塩であり、
(23) (1) 乃至 （20) からから選択されるいずれか一つにおいて、 L1が ァ ルキレン基又は -CH=CH-である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(24) (1) 乃至 （20〉 からから選択されるいずれか一つにおいて、 L1が C27 ルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(25) (1)乃至（24)から選択されるいずれか一つにおいて、 Gが単結合、 -0 -、 -NH-CH)-, _CO0)_NH -、 - C(=0)- N(C¾)-、 カルポニル基、 又は- C(=0)- 0-である化合 物又はその薬理上許容される塩であり、
(26) (1)乃至（24)から選択されるいずれか一つにおいて、 Gが- C(=0)- NH -、 -C(=0)- N(C )-、カルポニル基、又は- C(=0)_0-である化合物又はその薬理上許容され る塩であり、
(27) (1) 乃至 （24) から選択されるいずれか一つにおいて、 Gが _C(=0)- NH- 又はカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(28) (1) 乃至 （24) から選択されるいずれか一つにおいて、 Gが- C(=0)-冊- である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(29) (1) 乃至 （28) から選択されるいずれか一つにおいて、 L2が単結合、 二重結合、 又は、 4乃至 7員複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩であ り、
(30) (1) 乃至 （28) から選択されるいずれか一つにおいて、 L2が単結合で ある化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(31) (1) 乃至 （30) から選択されるいずれか一つにおいて、 L3が単結合、 二重結合、 又は C C6アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、 (32) (1) 乃至 （30) から選択されるいずれか一つにおいて、 L3が単結合、 二重結合、 - CH2-又は- CH2C -である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(33) (1) 乃至 （30) から選択されるいずれか一つにおいて、 L3が単結合、 -C -又は- C C¾-である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(34) (1) 乃至 （30) から選択されるいずれか一つにおいて、 L3が- C¾-又は -C CH2-である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(35) · (1) 乃至 （30) から選択されるいずれか一つにおいて、 L3が- C -であ る化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(36) (1) 乃至 （35) から選択されるいずれか一つにおいて、 Aがカルポキシ 基、 - S03H基、 - 0S03H基、 - S02N 基、 - 0 2基、 ァゼチジニル基、 ピロリジエル基、 ピ ペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 置換基で 1置換されたァゼチジニ ル基 （当該置換基：メチル基、 _0S03H基又は _0P03H2基） 、 置換基で 1置換されたピぺ リジニル基 （当該置換基：メチル基、 - 0S03H基又は- 0P03H2基） 、 置換基で 1置換され たピペラジニル基 [当該置換基：メチル基、置換基で 1置換された C2- C6アルキル基（当 該置換基：- S03H基、 - 0S03H基、 -S02NH2基、 -0P03¾基又は- NMe2基），]又は- NMe2基であ る化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(37) (1) 乃至 （35) から選択されるいずれか一つにおいて、 Aがカルポキシ 基、 — S03H基、 — 0S03H基、 _0P03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピ ペリジノ基（即ち 1—ピペリジニル基）、モルホリノ基（即ち 4一モルホリニル基）、 1ーメチルー 3—ァゼチジニル基、 3- (スルホォキシ） - 1一ァゼチジニル基、 3 一 (ホスホノォキシ) 一 1一ァゼチジニル基、 1一メチル _ 4ーピペリジニル基、 1 一メチル _ 4ーピペリジニリデン基、 3一 (スルホォキシ） 一 1—ピペリジニル基、
3— (ホスホノォキシ) 一 1ーピペリジニル基、' 4ーメチルー 1ーピペラジニル基、
4— (2—ヒドロキシェチル) 一 1—ピペラジニル基、 4一 [2— (スルホォキシ) ェチル]一 1一ピペラジニル基、 4一 [2— (ホスホノォキシ) ェチル]一 1ーピペラ ジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(38) (1) 乃至 （35) から選択されるいずれか一つにおいて、 Aがカルポキシ 基、 — S03H基、 - 0P03H2基、 4一メチル— 1—ピペラジニル基又は 4一 （2—ヒドロキ シェチル） 一 1ーピペラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、 (39) (1) 乃至 （35) から選択されるいずれか一つにおいて、 Aがカルポキシ 基、 一 S03H基又は- OP03H2基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(40) (1) 乃至 （35) から選択されるいずれか一つにおいて、 Aがカルポキシ 基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(41) Raが次式
Figure imgf000015_0001
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2_C6アルキレン基又は - CH=CH-であり、 Gが- C(=0)- NH -、 - C(=0)- N(CH3) -、 カルポニル基、 又は- C )- 0-であり、 L2が単結合であり、 L3が 単結合、 _C -又は- C CH2-であり、 Aがカルボキシ基、 一 S03H基、 —0S03H基、 -0P03H2 基、 1一ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 1— メチルー 3一ァゼチジニル基、 3 - (スルホォキシ) - 1一ァゼチジニル基、 3 -（ホ スホノォキシ） 一 1一ァゼチジニル基、 1—メチルー 4ーピペリジニル基、 1ーメチ ルー 4ーピベリジ二リデン基、 3—（スルホォキシ）— 1ーピペリジニル基、 3— (ホ スホノォキシ） 一 1ーピペリジニル基、 4ーメチルー 1—ピペラジニル基、 4一 (2 ーヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル基、 4一 [2— (スルホォキシ) ェチル]一 1—ピペラジニル基、 4一 [2— (ホスホノォキシ) ェチル]一 1一ピペラジニル基又 は _NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(42) Raが次式
Figure imgf000015_0002
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルォロブェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2- C6テルキレン基又は- CH=CH-であり、 Gが- C(=0)- NH-又は力 ルポニル基であり、 L 2が単結合であり、 L 3が単結合、 - C -又は- CH2CH2-であり、 A がカルボキシ基、 一 S03H基、 — 0S03H基、 - 0P03H2基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリ ジニル基、 ピペリジノ基、モルホリノ基、 1ーメチルー 3—ァゼチジニル基、 3—（ス ルホォキシ）一 1一ァゼチジニル基、 3—（ホスホノォキシ）― 1一ァゼチジニル基、 1ーメチルー 4ーピペリジニル基、 1一メチル—4ーピペリジニリデン基、 3〜 （ス ルホォキシ）一 1ーピペリジニル基、 3—（ホスホノォキシ）一 1—ピペリジニル基、 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 4 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニ ル基、 4— [ 2— （スルホォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル基、 4一 [ 2— （ホス ホノォキシ) ェチル]一 1—ピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上 許容される塩であり、
( 4 3 ) Raが次式
Figure imgf000016_0001
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R 1が水素原子又は メチル基であり、 L 1が C2アルキレン基又は _CH=CH-であり、 Gが- C (=0) - M -又はカル ポニル基であり、 L 2が単結合であり、 L 3が単結合、 - C -又は _CH2CH2 -であり、 Aが カルポキシ基、 一 S03H基、 一 0S03H基、 -0P03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1 _ピロリジ ニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 1—メチルー 3—ァゼチジニル基、 3— （ス ルホォキシ）― 1一ァゼチジニル基、 3― (ホスホノォキシ) 一 1一ァゼチジニル基、 1一メチル—4ーピペリジニル基、 1 _メチル—4ーピベリジ二リデン基、 3— (ス ルホォキシ）一 1ーピペリジニル基、 3― (ホスホノォキシ）一 1ーピペリジニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジニル基、 4— ( 2—ヒドロキシェチル) ― 1ーピペラジニ ル基、 4一 [ 2— （スルホォキシ） ェチル ]— 1—ピペラジニル基、 4一 [ 2— (ホス ホノォキシ） ェチル]一 1一ピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上 許容される塩であり、
( 4 4 ) Raが次式
Figure imgf000016_0002
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R 1が水素原子又は メチル基であり、 L 1が C2アルキレン基であり、 Gが- C (=0) - NH-又はカルボニル基で. あり、 L 2が単結合であり、 L 3が、単結合、 - CH2 -又は- CH2C¾ -であり、 Aがカルボキシ 基、 一 S03H基、 —0S03H基、 - 0P03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピ ペリジノ基、モルホリノ基、 1—メチルー 3—ァゼチジニル基、 3 - (スルホォキシ） 一 1一ァゼチジニル基、 3— （ホスホノォキシ） 一 1—ァゼチジニル基、 1一メチル ー4ーピペリジニル基、 1—メチル一4ーピベリジ二リデン基、 3— (スルホォキシ） 一 1—ピペリジニル基、 3— (ホスホノォキシ） 一 1ーピペリジニル基、 4—メチル 一 1—ピペラジニル基、 4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル基、 4- [2- (スルホォキシ） ェチル]一 1—ピペラジニル基、 4— [2— (ホスホノォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその藥理上許容される塩 であり、
(45) Raが次式
Figure imgf000017_0001
で表される基であり、 A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-又はカルボニル基で あり、 L 2が単結合であり、 L3が- C -又は- C CH2-であり、 Aがカルポキシ基、一 S03H 基、 _0P03H2基、 4一メチル— 1ーピペラジニル基又は 4— ( ーヒドロキシェチル） - 1—ピペラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(46) Raが次式
Figure imgf000017_0002
で表される基であり、 A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-であり、 L 2が単結合 であり、 L3が- CH2-又は- CH2CH2 -であり、 Aがカルボキシ基、 — S03H基又は- 0P03H2基 である化合物又はその薬理上許容される塩であり、
(47) Raが次式
Figure imgf000017_0003
で表される基であり、 A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-であり、 L2が単結合 であり、 L3が- CH2-であり、 Aがカルポキシ基である化合物又はその薬理上許容され る塩であり、
(48) 1— C [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキ サン— 5—ィル]チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1，
2, 4一卜リアゾ一ルー 1_ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル
=ヒドロゲン-ダル夕ラート、
1一 [4一 [1一 [ [ (1R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) ― 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル ] — 1， 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） —1— [ (1H — 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 4ーピペリジンカルボン酸、
[ [4一 [1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4 一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1， 3ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ トキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3— [ [4一 [1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— C (1 E, 3 E)
-4- (4一シァノ _ 2—フルオロフェニル) ― 1, 3—ブ夕ジェニル] - 1, 3― ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1
H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸、
[N— [4一 [1— [ [ (1R， 2R) -2- [ [卜ランス一 2— [ (1E, 3 E)
-4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3— ジォキサン一' 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1
H— 1, 2, 4一トリァゾール— 1—ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチルァミノ] 酢酸、
C (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3E) 一 4一 （4—シァノー
2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4—卜リア ゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=ヒドロゲン =グ ルタラート、
1 - [4- [ [ (1 R, 2 R) — 2— [ [卜ランス一 2— [ (IE, 3E) — 4— (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] ー1， 3—ジォキサン 一 5 -ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4—ォキソブチリル] —4ーピペリジンカルボン酸、
[ [4- [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 (4 —シァノ _ 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブ夕ジェニル] —1， 3 _ジォキサン 一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] ― 4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3- [ [4一 [ [ (1 R, 2R) - 2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジォキ サン一 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H - 1， 2, 4 _卜リアゾ一ルー 1一ィル)メチル] プロボキシ〕力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸、
[N— [4- [ [ (1 R, 2R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキ サン一 5—ィル]チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフェニル) _ 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル）メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメ卜キシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチルァミノ] 酢酸、
5- [1- C [ (1R, 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3E) —4— （4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） ― 1, 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] 一 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 5一ォキソ一 1—ペンタンスルホン酸、
6 - [1— [ [ (1 R, 2R) -2- [ [トランス一2— [ (1 E, 3 E) —4一 （4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] — 6—ォキソ一 1一へキサンスルホン酸、
5— [ [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4ーシ ァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5 一ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2， 4 —トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 5 —ォキソ— 1—ペンタンスルホン酸、
6- [ C (1 R, 2 R) 一 2— C [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) 一 4— (4ーシ ァノー 2 _フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5 —ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4 ―トリアゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 6 —ォキソー 1一へキ廿ンスルホン酸、
[ [4一 [1— [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4 一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕ジェニル] — 1， 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4'—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2， 4—トリアゾールー 1—ィル) メチル] 'プロボキシ] カルボニルォキシ] X トキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸、
[ [4一 [ [ (1R， 2 R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4 ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブ夕ジェニル] — 1， 3一ジォキサン — 5—ィル]チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， , 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸又はその薬理上許容される塩であり、
(49) [ [4一 {1 - [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] ― 1, 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4—ジフルオロフヹニル）一 1— [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3— [ [4— [1— [ [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル ] — 1, 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4〜ジフルオロフェニル) — 1 _ [ (1 H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4ーォキソブチリル] ァミノ] プロピオン酸、
[ [4— [ [ (1 R, 2R) -2- [ [トランス一2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン —5—ィル]チォ] ー 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4—ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、 '
3― [ [4一 [ [ (1 R, 2 R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） _1， 3—ブ夕ジェニル] —1， 3—ジォキ サン一 5—ィル]チォ] 一 1一 (2， 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル）メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ] 一 4_ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸又はその薬理上許容される塩であり、
(50) (1)乃至（49)から選択されるいずれか一つに記載されたトリァゾ一ル 化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物であり、
(51) (1)乃至（49)か 選択されるいずれか一つに記載されたトリアゾール 化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする抗真菌剤であり、
(52) 医薬組成物を製造するための （1) 乃至 （49) から選択されるいずれか 一つに記載されたトリァゾール化合物又はその薬理上許容される塩の使用であり、 (53) 抗真菌剤を製造するための （1) 乃至 （49) から選択されるいずれか一 つに記載されたトリァゾール化合物又はその薬理上許容される塩の使用であり、
(54) (1)乃至（49)から選択されるいずれか一つに記載されたトリアゾール 化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の 予防又は治療方法であり、
(55) 温血動物がヒトである （54) に記載の方法である。
上記における rC^— C eアルキル基」は、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s—プチル、， tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシ ル、イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3ージメチルプチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1一 ジメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメ チルブチル、 2—ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル 基であり、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 さらに好 適にはメチルである。
上記における 「CrC6ハロゲン化アルキル基」 は、 「CrC6アルキル基」 に同一又は異 なる 1乃至 5個のハロゲン原子が置換した基であり、 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロ メチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2—ブ ロモェチル、 2—クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョードエチル、 3—クロ 口プロピル、 4—フルォロブチル、 6—ョ一,ドへキシル、 2， 2—ジブロモェチルが 挙げられ、 好適には、 トリフルォロメチルである。
上記における rCe- 。ァリ一ル基」 は、 例えば、 フエニル、 インデニル、 ナフチル のような炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基であり、好適にはフエニル基である。 上記における 「C7 - Cw7ラルキル基」 は、 前記 「C6- 。ァリーフレ基」 に前記 rc,-C6T ルキル基」 が結合した基であり、 例えば、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 β—ナフ チルメチル、 インデニルメチル、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 1一ナフチルェ チル、 2一ナフチルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フ ェニルプロピル、 1一ナフチルプロピル、 2一ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロ ピル、 1一フエニルブチル、 2—フエニルブチル、 3—フエニルブチル、 4一フエ二 ルプチル、 1一ナフチルブチル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4—ナ フチルブチルが挙げられ、 好適にはべンジルである。
上記 L 1及び L 2における 「C 3— (：7シクロアルキル基」 、 E 2における 「C 4一 C 7 シクロアルキル基」 、 置換基群ァにおける 「C 3 _ C 6シクロアルキル基」 、 並びに置 換基群ァにおける 「C 3— C 6シクロアルキル基で置換された C 2— C 6アルキル基」 の 「シクロアルキル基」 は、 縮環していてもよい飽和環状炭化水素基であり、 「C 4 一〇6シクロアルキル基」 は、 例えば、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル基が挙げられ、 「C 4— C 7シクロアルキル基」 は、 これらに加えて、 シクロヘプ チル基が挙げられ、 「C 3— (：7シクロアルキル基」 は、 更にこれらに加えてシクロプ 口ピル基を挙げるこが挙げられる。 L 1及び L 2における 「C 3— C 7シクロアルキル 基」のうち好適には C 4一〇6シクロアルキル基であり、更に好適にはシクロへキシル である。 ， 上記における 「 - C6アルキレン基」 は、 例えば、 メチレン、 メチルメチレン、 ェチ レン、 プロピレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2— メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンの ような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 L 1においては、 好 適には、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 炭 素数 2個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 L 3においては、 好適には、 メチレ ン又はエチレンであり、 更に好適には、 メチレンである。
上記における 「(^ アルキレン基」 は、 例えば、 メチレン、 メチルメチレン、 ェ チレン、 プロピレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2 ーメチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、 ヘプタメチレン、ォクタメチレンのような炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝鎖アルキ レン基であり、 好適には、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 炭素数 2個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 好適には、 メチレ ン又はエチレンであり、 更に好適には、 メチレンである。
上記における 「C2- ァルケ二レン基」 は、 例えば、 ピニレン、 プロぺニレン、 ブテ 二レン、へキセニレンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァルケ二レン基で あり、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖ァルケ二レン基であり、 更に好 適には、 ビニレンである。
上記置換基群 における 「C 2— C 4アルカノイノレ基」 、 置換基群 |3の 「N— ( C 2 一 C 7アルカノィル） アミノ基」 、 及び置換基群 i3の 「N— （C i— C eアルキル） 一 N— ( C 2— C 7アルカノィル) アミノ基」 における 「アルカノィル基」 は、 直鎖又は 分枝鎖アルカノィル基であり、 「C 2— C 4アルカノィル基」 は、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ピバロィル基が挙げられ、 「C 2— C 7アル カノィル基」 は、 これらに加えてバレリル、 イソバレリル、 へキサノィル、 ヘプタノ ィル基が挙げられる。 「C 2— C 7アルカノィル基」のうち好適には炭素数 2乃至 4個 の直鎖又は分枝鎖アルカノィル基であり、 更に好適にはァセチル基である。 「C 2— C 4アル力ノィル基」 のうち好適にはァセチル基である。
上記における 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原 子であり、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子であり、 さらに好適には、 フッ素原子で ある。 上記における 「4乃至 7員複素環基」 は、 硫黄原子、 酸素原子又は Z及び窒素原子 を 1乃至 3個含む 4乃至 7員複素環基であり、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾリ ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピラニルのような芳香族 複素環基、 ピロリニル、 イミダゾリニル、 ピラゾリニル、 のような部分還元型の複素 環基、 及びォキセ夕ニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロビラニル、 ァゼチジニ ル、 モルホリニル、 チオモルホリエル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピラゾリ ジニル、 ピペリジル、 ペルヒドロアゼピニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニルのよ うな完全還元型の基が挙げられ、 好適には、 窒素原子を少なくとも 1個含み、 酸素原 子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 7員複素環基であり、 例えばピロリル、 ァ ゼピニル、 ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ビラジニルのような芳香族複素環基及びァ ゼチジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダ ゾリジニル、 イミダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ピペリジル、 ペルヒ ドロアゼピニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニルのような部分若しくは完全還元型 の基が挙げられ、 さらに好適には、 ァゼチジニル、 モルホリニル、 ピペリジル、 ピぺ ラジェルである。
上記における 「含窒素複素環基」 は上記 「4乃至 7員複素環基」 のうち、 窒素原子 を少なくとも 1個含むものであり、 そのような基としては、 例えばピロリル、 ァゼピ ニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ィ ソチアゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チア ジァゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような芳香族複 素環基及びァゼチジニル、 モルホリニル、 チオモルホリエル、 ピロリジニル、 ピロリ ニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニルのような部分若しくは完全還元型の基が挙げられ、 好適にはァゼ チジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホリエルのような完全 還元型の基であり、 さらに好適には、 1—ァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリ ジノ （即ち 1ーピベリジニル） 、 モルホリノ （即ち 4一モルホリニル） である。 上記における「置換基群 a及び置換基群 )3より選択される同一又は異なる置'換基に よって 1若しくは 2置換された含窒素複素環基」 は上記 「含窒素複素環基」 に置換基群 α及び置換基群 βより選択される同一又は異なる基が 1若しくは 2置換された基であ り、 好適には、 置換基で 1置換されたァゼチジニル （当該置換基：メチル基、 -0S03H 基又は- 0P03H2基）、置換基で 1置換されたピぺリジニル（当該置換基：メチル基、 -0S03H 基又は- 0P03 基） 、 置換基で 1置換されたピペラジニル [当該置換基：メチル基、 置 換基で 1置換された C2- C6アルキル基 （当該置換基： - S03H基、 - 0S03H基、 - S02NH2基、 -OP03H2基又は- NMe2基） ]であり、 さらに好適には、 . 1—メチル— 3—ァゼチジニル、
3— (スルホォキシ） — 1ーァゼチジニル、 3— （ホスホノォキシ） — 1ーァゼチジ ニル、 1—メチルー 4—ピベリジニル、 1ーメチルー 4ーピペリジニリデン、 3 -（ス ルホォキシ） 一 1ーピ,ペリジニル、 3— （ホスホノォキシ） 一 1ーピベリジニル、 4 ーメチルー 1ーピペラジニル、 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル、
4 - C 2 - (スルホォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル、 4一 [ 2— (ホスホノォキ シ） ェチル]一 1—ピペラジニルであり、 さらにより好適には、 4—メチルー 1—ピ ペラジニル又は 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニルである。
上記における 「N - （C2-C7アルカノィル） アミノ基」 はァミノ基に上記 「C2-C7アル力 ノィル基」 が 1個置換した基であり、 好適にはァセチルァミノ基である。
上記における ΓΝ- (C, - C6アルキル) -N- (C2- C7アルカノィル) アミノ基」 は上記 ΓΝ- (C2 - C7アルカノィル） ァミノ基」 の窒素原子に上記 「 - C6アルキル」 が 1個置換した 基であり、 好適にはァセチルメチルァミノ基である。
上記における 「単環式へテロァリール基」 は、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チア ゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾ リル、 チアジアゾリル、 ピラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラ ジニルのような硫黄原子、酸素原子又はノ及び窒素原子を 1乃至 4個含む 5乃至 7員 芳香族複素環基であり、 好適には、 ピリジルである。
上記における 「縮合二環式へテロァリール基」 は、 酸素原子、 窒素原子及 び硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子を 1乃至 3個有する縮合二環式 の芳香族性を有する複素環基であり、 例えばイソベンゾフラニル、 ベンゾフラニル、 イソベンゾチォフエニル、 ベンゾチォフエニル、 インドリジニル、 イソインドリル、 インドリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチァゾリル等の 9員多環式へテロアリー ル；及びクロメニル、 イソキノリル、 キノリル、 キナゾリニル等の 1 0員多環式へテ ロアリールが挙げられ、 好適にはキノリル、 ベンゾチオフェニル又はインドリルであ る。
上記における「置換基群 3より選択される同一又は異なる置換基で 1若しくは 2置換 された C「 C6アルキル基」 は、 上記 「 - アルキル基」 に置換基群 /3より選択される同 一又は異なる置換基が 1又は 2個置換した基であり、 好適には、 シァノメチル、 2—シ ァノエチル、 2 — (ァセチルァミノ） ェチル、 2— （N—ァセチルー N—メチルアミ ノ） ェチル、 力ルバモイルメチル、 一力ルバモイルェチル又は 2— (力ルバモイル ォキシ） ェチルであり、 より好適には、 2— (ァセチルァミノ） ェチル又はカルバモ ィルメチルである。 上記における「ハロゲン原子及び CrC6ハロゲン化アルキル基からなる群から選択さ れる同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有する - 。ァリール基」 は、 上記 「C6- C1()ァ リール基」 に上記 「ハロゲン原子」 又は上記 「Cr (V、ロゲン化アルキル基」 が 1乃至 3 個置換した基であり、 好適には、 フエニル基、 又は、 ハロゲン原子及びトリフルォロ メチル基よりなる群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3置換されたフ ェニル基であり、 より好適には、 2, 4 -ジフルオロフェニル基又は 2， 5-ジフルオロフェ ニル基であり、 更により野適には、 2, 4-ジフルオロフェニル基である。 上記における「置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ れたフエニル基」 は、 フエ二ル¾に置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基 が 1乃至 5個置換した基であり、好適には、 フルオロフェニル、 クロ口フエニル、 ジ フルオロフェニル、 ジクロロフエニル、 （トリフルォロメチル） フエニル、 （トリク 口ロメチル） フエニル、 フルオロー （トリフルォロメチル） フエニル、 （ジフルォロ メトキシ） フエニル、 （トリフルォロメトキシ） フエニル、 （2， 2 , 2—トリフル ォロエトキシ） フエニル、 （1 , 1， 2 , 2 —テトラフルォロエトキ ） フエニル、 ( 2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 フルオロー （2 , 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 ニトロフエニル、 フルオローニトロフエ ニル、 シァノフエニル、 シァノーフルオロフェニル、 クロ口一シァノフエニル、 （メ チルチオ） フエニル、 （メチルスルフィニル） フエニル、 （メチルスルホニル） フエ ニル、 （トリフルォロメチルチオ） フエニル、 （トリフルォロメチルスルフィエル） フエニル又は （トリフルォロメチルスルホニル） フエニルであり、 より好適には 4— フルオロフェニル、 4—クロ口フエニル、 2， 4—ジフルオロフェニル、 2， 4ージ クロ口フエニル、 4一 （トリフルォロメチル） フエニル、 4— (トリクロロメチル） フエニル、 2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル) フエニル、 4— (ジフルォロ メトキシ） フエニル、 3— （トリフルォロメトキシ） フエニル、 4一 （トリフルォロ メトキシ）フエニル、 4- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)フエニル、 4- (1, 1, 2, 2—テトラフルォロエトキシ） フエニル、 4一 (2, 2, 3， 3—テトラフ ルォロプロポキシ） フエニル、 2—フルオロー 4一 (2, 2, 3, 3—テトラフルォ 口プロポキシ)フエニル、 4一二トロフエニル、 2—フルオロー 4—ニトロフエニル、 4一シァノフエニル、 4—シァノ一2—フルオロフェニル、 4ーシァノー 3—フルォ 口フエニル、 2—クロ口一 4一シァノフエニル、 4一 (メチルチオ) フエニル、 4— (メチルスルフィ二リレ) フエニル、 4- (メチルスルホニル) フエニル、 4— (トリ フルォロメチルチオ)フエニル、 4— (トリフルォロメチルスルフィニル)フエニル、 4- (トリフルォロメチルスルホニル） フエニルであり、 更により好適には、 4—ク ロロフエニル、 4ーシァノー 2—フルオロフェニル、 4ーシァノー 3—フルオロフェ 、二ル、 4一 (トリフルォロメチルチオ) フエニル、 4一 (トリフルォロメチルスルホ ニル） フエニル、 4- (トリフルォロメチル） フエニル、 4- (トリフルォロメトキ シ） フエニル、 4- (1, 1, 2， 2—テトラフルォロエトキシ） フエニル又は 4一 (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） フエニル基であり、 特に好適には、 4—シァノー 2—フルオロフェニルである。 上記における 「置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ れた単環式へテロァリール基」 は、 上記 「単環式へテロァリール基」 に置換基群ァょ り選択される同一又は異なる置換基が 1乃至 5個置換した基であり、 好適には、 5— クロロー 2—チェニル、 6—クロロー 3—ピリジル又は 6— (2, 2, 3, 3—テト ラフルォロプロポキシ) 一 3—ピリジルである。 上記における 「置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ れたナフチル基」 は、 ナフチル基に置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基 が 1乃至 5個置換した基であり、 好適には、 6 _クロ口— 2—ナフチル、 6—プロモ 一 2—ナフチル、 6—シァノー 2—ナフチル、 6― (トリフルォロメチル) —2—ナ フチル、 6— （トリフルォロメトキシ） —2—ナフチル、 6— (2， 2, 3, 3—テ トラフルォロプロボキシ） ー2—ナフチル、 6— [ (トリフルォロメチル） チォ]一 2 一ナフチル又は 6— [ (トリフルォロメチル） スルホニル]一 2—ナフチルであり、 よ り好適には、 6—プロモー 2—ナフチル又は 6— (2, 2, 3， 3—テトラフルォロ プロボキシ） 一 2—ナフチルである。 上記における「置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ れた縮合二環式へテロァリ"ル基」 は、 上記 「縮合二環式へテロァリール基」 に置換 基群 Tより選択される同一又は異なる置換基が 1乃至 5個置換した基であり、 好適に は、 6—クロロー 2 _キノリル、 6一 (卜リフルォロメチル) 一 2一キノリル、 6— (トリフルォロメトキシ） 一2—キノリル、 6— (2, 2， 3, 3—テトラフルォロ プロボキシ） 一 2—キノリル、 7一 (トリフルォロメチル) 一 3—イソキノリル、 5 一 (トリフルォロメチル) ベンゾ [b] フラン一 2—ィル、 2— （トリフルォロメチ ル）ベンゾ [b]フラン一 6—ィル、 2—ブロモベンゾ [b]チォフェン一 6—ィル、 5- (トリフルォロメチル） ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル、 2— (トリフルォ ロメチル）ベンゾ [b]チォフェン一 6—ィル、 5― (メチルスルホニル)ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル、 5— （2， 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ） ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル、 5—プロモー 2—インドリル、 5— (トリフルォロメ チル） 一 2—インドリル、 3, 5ージクロロー 1—メチルー 2—インドリル、 6— (ト リフルォロメチル） ベンズォキサゾールー 2—ィル、 6― (トリフルォロメチル） ベ ンゾチアゾ一ルー 2—ィル、 6— (2， 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） ベ ンゾチアゾールー 2—ィル、 6一 (トリフルォロメチル) — 1H—べンズイミダゾ一 ルー 2—ィル又は 5—ブロモ— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 2—ィル、 であり、 より 好適には、 6— (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） 一 2—キノリル、 5 一 (2, 2, 3, 3—テトラフルォロプロボキシ） ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィ ル、 3, 5ージクロロー 1—メチルー 2—インドリル又は 6— (2, 2, 3， 3—テ トラフルォロプロボキシ） ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル、 である。 上記における 「ヘテロシクリル」 は、 窒素、 酸素、 硫黄原子を少なくとも 1個有す る 4〜 7員脂肪族複素環基であり、 好適には、 ァゼチジン、 ピぺリジン、 1, 3—ジ ォキサン、 1 , 4 , 5， 6—テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロォキサジン又は 1， 3—ジチアン環であり、 より好適には、 ァゼチジン、 ピぺリジン、 1， 3—ジォ キサン、 1， 4 , 5 , 6—テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロォキサジン又は 1， 3—ジチアン環であり、 更により好適には、 ピぺリジン又は 1 , 3—ジォキサンであ り、 特に好適には、 1 , 3—ジォキサンである。 上記における 「 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同 一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたフエ二レン基」 は、 フエ二レン基に （フッ素 原子および塩素原子） からなる置換基群から選択きれる同一又は異なる置換基で 1又 は 2個置換した基であり、 好適には、 2—フルオロー 1 , 4一フエ二レン、 3—フル ォロ一 1 , 4一フエ二レン、 2—クロロー 1， 4—フエ二レン、 3—クロロー 1 , 4 一フエ二レン、 2， 6—ジフルオロー 1 , 4—フエ二レン又は 2 , 6—ジクロロー 1， 4—フエ二レンである。 上記における 「2， 6—ジフルオロー 1， 4—フエ二レン」 は、 式 （G b ) が次式
Figure imgf000029_0001
である。 上記における 「 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同 一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたナフチレン基」 は、 ナフチレン基に （フッ素 原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1又 は 2個置換した基であり、 好適には、 1一フルオロー 2 , 6—ナフチレンである。 上記における 「1—フルオロー 2， 6—ナフチレン」 は、 式 (G b ) が次式
Figure imgf000029_0002
である。 上記 G、 L 2及び L 3において、 「単結合」 が 2つ以上続いた 「-単結合-単結合 -」 及び 「-単結合-単結合—単結合—」 は 1つの単結合を表す。
上記 G、 L 2及び L 3において、 「二重結合」 が 2つ以上続いた 「-二重結合-二重結 合-」 及び 「-二重結合-二重結合-二重結合-」 は 1つの二重結合を表す。
上記 G、 L2及び L3において、 「単結合」 と 「二重結合」 が続くことはない。 上記 Raにおける 「有機残基」 とは、 炭素を含む基であって、 Raを含む次式 （II)
Figure imgf000030_0001
で表される化合物が抗真菌活性を有する化合物であれば、 特に限定はない
上記式 （I) 中、 好適な Raは次式
Figure imgf000030_0002
である。
上記式 （I) 中、 好適な A rは 2， 4 -ジフルオロフェニル基又は 2, 5-ジフルオロフェ ル基であり、 より好適な A rは 2, 4-ジフルオロフェニル基である。
上記式 （I) 中、 好適な R1は水素原子又はメチル基であり、 より好適な R1はメチ ル基である。
上記式 （I) 中、 好適な L1は C「C6アルキレン基又は C2- C6アルケニレン基であり、 より好適な L 1は C2_C6アルキレン基又は- CH=CH-であり、 更により好適な L 1は C2アル キレン基又は- CH=CH-であり、 最も好適な L 1は C2アルキレン基である。
上記式（ I )中、好適な Gは単結合、 - 0-、 - NH- CO0) -、 - C(=0)- NH-、 - C (=0) - N (C ) -、 カルポニル基、 又は- C(=0)_0-であり、 より好適な Gは- C(=0)- NH -、 - C(=0)- N(C ) -、 カルボ二ル基、 又は- C(=0)_0であり、 更により好適な Gは- C(=0)- NH -、 力ルポニル基 であり、 最も好適な Gは- C(=0)- NH-である。
上記式 （I) '中、 好適な L2は単結合、 二重結合、 又は、 4乃至 7員複素瘼基であ り、 より好適な L 2は単結合である。
上記式 （I) 中、 好適な L3は単結合、 二重結合、 又は C C6アルキレン基であり、 より好適な L3は単結合、 二重結合、 - CH2 -又は- C¾C -であり、 更により好適な L3は 単結合、 - CH2-又は- C C -であり、 特に好適な L 3は- C -又は- CH2C -であり、 最も 好適な L 3は- CH2-である。
上記式 （I ) 中、 好適な Aはカルポキシ基、 - S03H基、 - 0S03H基、 - S02NH2基、 -0P03H2 基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリ ニル基、 置換基で 1置換されたァゼチジニル基 （当該置換基：メチル基、 - 0S03H基又 は- 0P03H2基）、置換基で 1置換されたピペリジニル基（当該置換基：メチル基、 -0S03H 基又は - 0P03 基） 、 置換基で 1置換されたピペラジニル基 [当該置換基：メチル基、 置換基で 1置換された C2- C6アルキル基 （当該置換基 ·· - S03H基、 - 0S03H基、 - S02NH2基、 -0P03H2基又は- NMe2基）]又は- NMe2基であり、より好適な Aはカルポキシ基、一 S03H基、 一 0S03H基、 -0P03 基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 1—メチル—3—ァゼチジニル基、 3— (スルホォキシ) 一 1—ァゼ チジニル基、 3— （ホスホノォキシ） _ 1一ァゼチジニル基、 1一メチル _ 4ーピぺ リジニル基、 1ーメチルー 4ーピベリジ二リデン基、 3— （スルホォキシ） 一 1ーピ ペリジニル基、 3— (ホスホノォキシ） 一 1ーピペリジニル基、 4—メチルー 1ービ ペラジニル基、 4 - ( 2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニル基、 4一 [ 2— (ス ルホォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル基、 4一 [ 2— （ホスホノォキシ） ェチル] 一 1一ピペラジニル基又は- NMe2基であり、更により好適な Aはカルポキシ基、 — S03H 基、 - 0P03H2基、 4ーメチルー 1ーピペラジニル基又は 4一 （2—ヒドロキシェチル） — 1ーピペラジニル基であり、 特に好適な Aはカルボキシ基、 一 S03H基又は- 0P03H2基 であり、 最も好適な Aはカルポキシ基である。
「抗真菌活性」 とは、 深在性真菌症、 深部皮膚真菌症、 表在性真菌症等の真菌感染 症（真菌症） に対して治療効果が期待できることをいい、 特定の化合物がそのような 効果を持つか否かは、 当業者であれば、 例えば、 以下の方法に従って容易に判別する ことができる。
掛かる方法とは、 米国 Nat ional Commi t tee for Cl inical Laboratory Standards (NCCLS)によって標準化された測定法 (M27- A，M38 - P)又は、文献 (Journal of Cl inical Microbiology, Vol . 38, p. 341-344 (2000) ) 記載の測定法に従い、 真菌症の代表的菌 種である Candida属、 Aspergi l lus属、 Cryptococcus neoformans,又は、 Trichophyton 属に対する MIC (最小発育阻止濃度） を測定し、 その濃度が予め設定した一定値 （好 ましくは、 64^ g/mL) 以下であれば、 抗真菌活性を有すると判定ずる方法を挙げるこ とができる。
本発明に係る化合物における 「薬理上許容される塩」 とは、 一般式（I)中の力ルポ キシ基、 - P (=0) (0H) 2基及び- S03H基のような酸性基、 並びに、 トリァゾ一ル基、 ァ ミノ基、 ピペリジル基のような塩基性基に対する、 医薬化合物において一般的に用い られる塩である。
一般式（I)中の酸性基に対するそのような塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリ ゥム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩のよう なアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバル ト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩； t -ォクチルァミン塩、 ジベンジ ルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ二ルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N-メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 ト 塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N-ベンジル- N-フ エネチルァミン塩、 ピペラジ 塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス（ヒドロキ シメチル）ァミノメタン塩のような有機ァミン塩を挙げることができる。
また、 塩基性基に対するそのような塩としては、 例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン 酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等のようなァリ一ルスルホン酸塩；ルニチン酸塩、 グ ルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石 酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩のようなカルボン酸塩を挙げることができる。
また、本発明に係る化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、 水分を吸収して吸着水が付いたり、 水和物となる場合がある。 本発明に係る卜リアゾ ール化合物及び薬理上許容される塩は、それぞれそのような水和物を含むものとする。 更に、 本発明に係る化合物は、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる場合が ,ある。 本発明に係るトリァゾール化合物及び薬理上許容される塩は、 それぞれそのよ うな溶媒和物を含むものとする。
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。 例えば、 一般式（I)中に不斉炭素が 存在するため、 これに基づく種々の立体異性体が存在する。 また、 前記一般式（I)中 の Raにも不斉炭素や炭素-炭素二重結合を有する塲合があるので、 本発明に係る化合 物には種々の立体異性体が存在する。 その各々、 或いはそれら任意の割合の混合物い ずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、 立体特異的な原料化合物を用 いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成す るか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法 を用いて単離することにより得ることができる。
本発明に係る化合物として、 例えば、 次に掲げる表 1乃至表 9に示す化合物を挙げ ることができるが、 本発明はこれらの基に限定されるものではない。
下記表 1乃至表 9における、 略号の意味は以下のとおりである。 即ち、
Acはァセチル基を表し、
ト Az tは 1一ァゼチジニル基を表し、
3 - Aztは 3一ァゼチジニル基を表し、
1 , 3- Az tは 1 , 3—ァゼチジンジィル基を表し、
Figure imgf000033_0001
3, 1- Aztは 3， 1一ァゼチジンジィル基を表し、 ： N— tBuは t-プチル基を表し、
Carは力ルバモイル基を表し、
Hxはへキシル基を表し、
cHxはシクロへキシル基を表し、
1 , 4- cHxは 1 , 4—シクロへキシレン基を表し、
Etはェチル基を表し、
Meはメチル基を表し、
4 - Morは 4一モルホリニル基 （即ち、 モルホリノ基） を表し，
Phはフエ二ル基を表し、
1-P ipは 1ーピペリジル基 （即ち、 ピペリジノ基） を表し、
4- P i pは 4ーピぺリジル基を表し、
1， 4- Pipは 1 , 4—ピぺリジンジィル基を表し、
Figure imgf000034_0001
4， Pipは 4， 1ーピペリジンジィル基を表し、
Figure imgf000034_0002
4, 4- P i pは 4—ピペリジニリデン基を表し、
Figure imgf000034_0003
1 - Pyrdは 1一ピロリジニル基を表し、
1 - Pizは 1ーピペラジニル基を表し、
1， 4-Pi zは 1， 4—ピぺラジンジィル基を表し、 '
Prはプロピル基を表し、
iPrはイソプロピル基を表す。
一は単結合を表し、 単結合が 2つ以上続いた 「-単結合-単結合-」 及び 「-単結合-単 結合-単結合-」 は 1つの単結合を表す。
二は二重結合を表し、 二重結合が 3つ続いた 「-二重結合-二重結合-二重結合-」 は 1 つの二重結合を表す。
単結合と二重結合が続くことはない。
Figure imgf000034_0004
例示 R1 -L1— -G- - L2 - -L3- -A
化合物 1-1 Me - CH2 - - -COOH
1-2 Me -CHr - - S03H
1-3 Me - CH2- - -0S03H
1-4. Me - CH2- - -0P03H2
1-5 Me -CH2- - 1-Azt
1-6 Me -CH2- - 1-Pyrd
1-7 Me -CHr - ト Pip
1-8 Me - CH2- - 4 - Pip
1-9 Me - CH2_ - 卜 Me- 4- Pip
1-10 Me -CH - l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-11 Me -CH2- - 1-Piz '
1-12 Me - CH2 - - 4-Me-l-Piz
1-13 Me -CH2- - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 1-14 Me -CH2- - 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
1-15 Me -CHr - 4-Mor
1-16 Me -CH2- - -N¾
1-17 Me -CH2- - -NHMe
1-18 Me - CH2- - - NMe2
1-19 Me - CH2- - 1,4-cHx • - NMe2
1-20 Me -CH2CHr - -COOH
Figure imgf000035_0001
1-22 Me - CH2CH2- - -OSO3H
1-23 Me - C C¾- - -S02NH2
1-24 Me - CH2C¾- - -0P03H2
1-25 Me - CH2CH2- - 1-Azt
1-26 Me -CH2CH2- - 1-Pyrd
1-27 Me -CH2CHr - 1 - Pip
1-28 Me - CH2C¾ - 一 4 - Pip
1-29 Me -CH2CHr - 1- Me- 4- Pip 1-30 Me l-(C¾CH20H)-4-Pip
1-31 Me —し π2し π2— 一 1-Piz
1 一 ~
1-32 Me 一 一 4-Me-l-Piz
1-33 Me — υι ι。 1一 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1
1-3 Me一 υχί2(ίι。- ― 一 ―
1 4-Mor
1-35 Me -し ιί2Οι<> - 一 一 一
0 -N¾
1
1-36 Me - CH2CH。- - 一 一 -NH e
1-37 Me - CH2C¾ - ― 一 ： _· -NMe2
1-38 Me一し H2し 1ι9一 一 1,4-cH - - NMe2
1-39 Me一 (C ) 3- - ― ― -C00H
1-40 Me一 (CH2) 3- - -S03H
1-41 Me一 (C ) 3- 一 ~ . ― -OSO3H
1-42 Me 一 一
一（c¾) 3- - -SO具
1-43 Me - (c ) 3- - ― ― -0P03H2
1-44 Me - (CH2ノ 3 - 一 ― ― 1-Azt
1-45 Me '一 (CH2) 3- - ― ― 1-Pyrd
1-46 Me一 (CH2ノ 3 - 一 ― ― 1-Pip
1-47 Me - (CH2ノ 3 - - — ― l-Me-4-Pip
1-48 Me - ( ノ 3 - - ― ― l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-49 Me - (CH2ノ 3 - - ― ― 1-Piz
1-50 Me - (C ) 3~ - 一 一 4-Me-l-Piz
1-51 Me一 (C ) 3 - 一 ― ― 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-52 Me一 (C ノ 3 - ― 一 — 4-Mor
1-53 Me ~ (C ) 3 - 一 - NMe2
1-54 Me - (C ) 3- - 1,4-cHx ― - NMe2
1-55 Me -(CH2)4- - ― ― 4-Me-l-Piz
1-56 Me - (CH2)4- - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz
1-57 Me - (C )4- _ 4-Mor
1-58 Me - (c )4- - -NMe2
1-59 Me 1-Azt 1-60 Me - CH2C¾_ -C(=0)- - - 3-(0H)-l-Azt 1-61 Me - CH2C - -CH)- - - 3-(0Car)-l-Azt
1-62 Me - CH2CH2 - -CH)- - - 1-Pyrd
1-63 Me -C¾CH2- -CH)- - - 1- Pip
1-64 Me - CH2C - - CH). - - 4-(0H)-l-Pip
1-65 Me - CH2C¾ - -C(=0)- - - 4- Car- 1- Pip
1-66 Me - CH2CH2 - -C(=0)- 一 一 - (OCar)-l-Pip
1-67 Me. - CH2CH2 - - C(=0). - - 1-Piz
1-68 Me.-C CH2- - CH). - - 4-[C(=NH)NH2]-l-Piz 1-69 Me -CH2CH2 - -CH)- - - 4-[C(=NH)CH3]-l-Piz 1-70 Me -C¾C - -CH)- - - 4-Me-l-Piz
1-71 Me - C¾C - - CH). - ― 2, 6-diMe-l-Piz
1-72 Me - CH2CH2 - -CH)- 一 ― 3, 5-diMe-l-Piz
1-73 Me - CH2C - - CH). - - -(CH2CH20H)-l-Piz
1-74 Me - C¾C¾- -CH)- - - 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 1-75 Me -CH2CH2- -C(=0)- - - 4- (CH2CH2NMeAc)-l-Piz 1 - 76 Me - CH2CH2- -CH)- - ― 2,4, 6-triMe-l-Piz 1-77 Me -CH2CH2- -CH)- - - 3,4, 5-triMe-l-Piz 1-78 Me -CH2CH2- - c(=o)- - - -(CH2C¾0H)-2, 6-diMe-l-Piz 1-79 Me - CH2C¾- - c(=o). - - 4-(CH2C¾0H)-3, 5-diMe-l-Piz 1-80 Me -CH2CH2- - CH). - - 4-(CH2CN)-l-Piz 1-81 Me -CH2CH2- - c(=o)- - - 4-(CH2CH2CN)-l-Piz 1-82 Me - CH2CH2 - - C(=0). - - -(CH2Car)-l-Piz
1-83 Me - CH2C¾- -CH)- - - 4-(CH2CH2OCar)-l-Piz
1-84 Me -CH2CH2- -CH)- - - -(CH2CH2F)-l-Piz
1-85 Me - C¾CH2 - -CH)- - - 4-Car-l-Piz
1 - 86 Me -CH2CH2- -C(=0)- - - 4-Mor
1-87 Me -CH2CHr -C(=0)- 1,4-cHx - - NMe2
1 - 88 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,3-Azt - -C00H
1-89 Me -CH2CH2- —c(=o)- 1,3-Azt - -0S03H
Figure imgf000038_0001
1-119 Me ~CH2CHo~ - c (=0) _ 1, 4-Pip - -NMeCH2CH20H 1-120 Me CH2CH2- - c<：=0)- 1, 4-Pip -NMeCH2CH2CN
1-121 Me - CH2CH2 - - c :=o) - 1, 4-Pip •NMeCH2Car
1
1-122 Me - c< ：=0)- 1, 4-Pip 一 -NMeCH2CH2Car
1-123 Me一し n2し 1一 - c ：=0)- 1, 4-Pip - -NMeC¾CH20Car
1-124 Me —し π2し π2— - c ：=0)- 1, 4-Pip - N (CH2CH2ハOHヽ) 2
1-125 Me一しれ2し η2— - c =0)- 1， 4-Pip -CH2- -C00H
1-126 Me —し 2し ί!2— - c
Figure imgf000039_0001
1-127 Me一し π2し π2— - c ：=0)- 1, 4-Pi -0S03H
1-128 Me一し u2し η2一 - c 〔=0)- 1， 4-Pip -CH -0P03H2
1-129 Me PIT IT
—し n2し x¾一 - c ：=0)- 1, 4-Pip -CH l-Azt
1-130 Me一し し π2一 - c =0)- 1, 4-Pip - CH厂 l-Pyrd
1-131 Me一し η2し χι2— - c 〔=0) - 1， 4-Pip -CHr l-Pip
1-132 Me一し η2し η2— - c ；=0)- 1， 4-Pip - CH l-Piz
1-133 Me —し し 112一 - c K)) - 1， 4-Pip - CH 4-Me-l- iz
1-134 Me ρ τ
一し η2し η2一 - c 〔=0)_ 1, 4-Pip - C - 4 -(CH2CH2OH)-l-Piz
1-135 Me一し η2し η2一 - c 〔=0) - 1, 4-Pip - CH2 - 4-Mor
1-136 Me - CH2CH2- - c 〔=0)- 1， 4-Pip -CH2- -NH2
1-137 Me - CH^CH^- - c 〔=0)_ ί, 4-Pip -CHr -NHMe
1-138 Me - CH2CH2 - - c (=0) - 1， 4-Pip -CH2- -NMe2
1-139 Me - CH2CH2 - - c (=0)- 1, 4-Pi -C¾-
Figure imgf000039_0002
1-140 Me -CH2CH2- - c (=0)- 1, 4-Pip -CHr -N (.CH2CH20Hヽ) ,
1-141 Me ¾CKCn2~ - c )- 1 4-Piz - U2NH2
1-142 Me - c (=0) - 1， 4-Piz "CH2CH2" l-Azt
1-143 Me ~CH2CH2 — - c 〔=0)- 1, 4-Piz - CH^CH- l-Pyrd
1-144 Me ト Pip
1-145 Me 4-Me-l-Piz
1-146 Me 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-147 Me 4-Mor
1-148 Me -NHC¾C¾0H
1-149 Me
Figure imgf000039_0003
-NHMe 1-150 Me - CH2CH2- - C )- 1,4-Piz - C CH2- -NMe2
1-151 Me - C (=0) - 1， 4-Piz ~CH9CH2" -NMeCH2C¾0H
1-152 Me —し Jl2し Jl2一 -C (=0)― 1,4-Piz - CH9CH -N(CH2CH2OH)2
X
1-153 Me一し il一し 11一 1 - C(=0) - 1-Piz
1-154 Me一し H—し 一 - C(=0)_ 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
1-155 Me一し —し 11— - C(=0) - 4 -（C (=NH)CH3)-1-Piz
1-156 Me一し Jl一し tt一 - C(=0) - 4-Me-l-Piz
1-157 Me -一Γし 1Ι1-—ΓしΤ ίΐΙ-一 -C (=0)- 2, 6-diMe-l-Piz
1-158 Me一し —し -C(=0)- 3, 5-diMe-l-Piz
1-159 Me一し Η—し 11一 - C(=0)- 4-(C¾CH20H)-l-Piz
1-160 Me —一 ΓしΉね一—Γし ΠΪ—一 -c(=o)- 4-(CH2CH2CN)-l-Piz
1-161 Me一し tt—し tl一 - c(=o)- 4-(CH2Car)-l-Piz
0
1-162 Me一し J一し hi一 -C(-0)- 4- 0 (CH2CH20Car)-l-Piz
O
1-163 Me一し H—し J!一 - c(=o)- 4-(CH2CH2F)-l-Piz
1-164 Me一し tl一し 11一 - COO) - 4-Mor
1-165 Me一し n—し 11一 - CH) - 1,3-Azt -C00H
1-166 Me一し 11一し H— - c(=o)_ 1,3-Azt -S03H
1-167 Me一し 11一し 11一 -c(=o)- 1,3-Azt
1-168 Me一し —し tt_ -C(=0)- 1,3-Azt
Figure imgf000040_0001
- c(=o) - 1,3-Azt 1-Azt
1-170 Me一 PしI JlT-一 rしu Jl_一 - c(=o)_ 1, 3-Azt 1-Pyrd
1-171 Me一し n—し Jl一 - c (=0) - 1,3-Azt 1- Pip
1-172 Me一し 11一し J一 - c(=o) - 1,3-Azt 1-Piz
1-173 Me一し J一し ίΐ一 -c(=o)- 1， 3-Azt 4-Me-l-Piz
1-174 Me - CH=CH - -c(=o)- 1,3-Azt 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
1-175 Me - CH - - c(=o) - 1,3-Azt 4-Mor
1-176 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,3-Azt -NHMe
1-177 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,3-Azt - NMe2
1-178 Me - CH=CH- -c(=o)- 1,3-Azt -NMeCH2CH20H
1-179 Me - CH=CH- - c(=o) - 1,3-Azt -NMeCH2CH2CN -180 Me -CH=CH- -CH)- 1,3-Azt -NMeCH2Car
-181 Me -CH=CH- -C(=0)- 3-Azi ― -NMeCH2CH2Car
-182 Me -CH=CH - -C(=0)- 3-Azt -NMeCH2CH2OCar
-183 Me -CH=CH- -C(=0)- 3-Azt ― -N(CH2CH2OH)2
-184 Me - CH=CH_ - C(=0)- 4 - Pip ― -C00H
-185 Me - CH=CH- -C(=0)- 4-Pip ― -S03H
-186 Me - CH=CH- - C(=0)- 4 - Pip 一 -OSO3H
-187 Me -CH-CH- - C(=0)- 4-Pip ― -0P03H2
-188 Me _CH=CH_ - C(=0)- 4-Pip ― 1-Azt
-189 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-Pip ― 1-Pyrd
-190 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-Pip ― 1-Pip
-191 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-Pip 一 1-Piz
-192 Me -CH-CH- - c(=o). 4-Pip ― 4-Me-l-Piz
-193 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-Pip 一 4-(CH2CH20H)-l-Piz
-194 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-Pip 一 4-Mor
-195 Me - CH=CH - - c(=o)- 4-Pip ― -NHMe
-196 Me -CH=CH - -c (鲁 4-Pip ― -匪 e2
-197 Me - CH=CH - -C (=0) . 4-Pip 一 -醒 eCH2CH2OH
-198 Me - CH - -CH)- 4-Pip ― -蘭 eCH2C¾CN
-199 Me -CH=CH- - c(=o). 4-Pip ― -NMeCH2Car
-200 Me -CH=CH- - CH). 4-Pip ― -NMeCH2CH2Car
-201 Me -CH=CH- - c(=o). 4-Pip 一 -NMeCH2CH2OCar
-202 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-Pip *— -豪 2CH2OH)2
-203 Me -CH=CH- - CH). 4-Pip - CH -C00H
-204 Me - CH - - CH). 4-Pip - CH -OSO3H
-205 Me -CH=CH- -CH)- 4-Pip - CH - 0P03¾
-206 Me -CH=CH- -C(=0) 4-Pip -CH 1-Azt
-207 Me -CH=CH- -C (=0) . 4-Pip -CH 1-Pyrd
-208 Me -CH=CH- - CH). 4-Pip -CH 1-Pip
-209 Me — CH=CH- -CH)- 4-Pip -CH 4-Me-l-Piz 1-210 Me -CH=CH- - C(=0)- 1,4-P P - CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-211 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4- P P -CH2 - 4-Mor
1-212 Me - CH=CH- -C(=0)- 1,4-P P -CH2 - -NH2
1-213 Me -CH=CH- - C(=0)- 1,4-P P -CH2 - -匪 6
1-214 Me -CH=CH- - C(=0)- 1,4-P P -CH2 - -醒 e2
1-215 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-P P -CH2- -NMeCH2CH2OH
1-216 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-P P -CH2 - -N(C¾CH2OH)2
1-217 Me - - C (善 1,4-P z -S02NH2.
1-218 Me - CH=CH- -C(=0)- 1,4-P z - CH2CH2- ; 1-Azt .
1-219 Me -CH=CH- - c(=o)- 1,4-P z ~CH2CH2" 1-Pyrd i-220 Me - CH- -CH)- 1,4-P z - CH2CH2- . 1- Pip
1-221 Me - CH - -C(=D)- 1,4-P z ~CH2CH2" 1-Piz
1-222 Me - CH=CH- -C(=0)- 1,4-P z - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
1-223 Me -CH=CH- -c(=o)- 1,4-P z -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-224 Me - CH=CH - -C(=0)- 1,4-P z _CH2CH2 - 4-Mor
1-225 Me -CH=CH- -CH)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
1-226 Me - CH=CH - - c (鲁 1,4-P - CH2CH9 - -NHMe
1-227 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-P - CH2CH2 - - NMe2
1-228 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-P - CH2CH9- -NMeCH2CH2OH
1-229 .Me -CH=CH- - c(=o)- 1,4-P - CH2CH9 - -N(CH2CH20H)2
1-230 Me - C - - 0 - l-Me-3-Azt
1-231 Me一 CH, - -0 - l-(CH2CH2OH)-3-Azt
1-232 Me -CH2- - 0 - lr(CH2CH2NHAc)-3-Azt
1-233 Me - CH2- - 0 - 4-Pip
1-234 Me - CH2 - - 0 - ト Me - 4 - Pip
1-235 Me - C - - 0- l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-236 Me - C - - 0 - l-(CH2CH2NHAc)-4-Pip
1-237 Me -CH, - - 0 - -CH -画
1-238 Me - CH2- - 0- -C¾CH2- -C00H
1-239 Me — CH, 一 0— - CH2CH2- -S03H - ¾0ZH3- - 0 - -¾0- 9J¾ 69 -1 OS zid-t-(H0¾3¾3)- - ¾3¾3- - 0 - 892-1
- ¾3¾3- jzy-i 'g - 0 - -¾3- 8J¾ ^92-1
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^zy-l - ¾3¾3- izy-t 'g -0- -¾3- 292-1 dii-t-(H0¾D¾3)-l izy-i 'z - 0 - -¾3- 292-t
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ZCOZlO/COOZ<If/X3d Z989 OOZ OAV 1-270 Me - CH2 - -0- 3, 1-Azt -CH2CH2 - -画 e
1-271 Me - CH2 - -0 - 3, 1-Azt -CH2CH2~ -丽 e2
1-272 Me - C - -0- 3, 1-Azt -C¾CH2- -NMeCH2CH20H 1-273 Me - C - - 0 - 3, 1-Azt _CH2CH2" -N(CH2CH20H)2 1-274 Me -CH -0- 4,1-Pip -S02NH2
1-275 Me - C - -0 - 4,1-Pip 3-Azt
1-276 Me - C - -0- 4, 1-Pip l-Me-3-Azt
1-277 Me - CH2- - 0- 4,1-Pip 1· -(CH2CH20H)-3-Azt 1-278 Me -CH2- -0- 4, 1-Pip 4· -Pip
1-279 Me -CH2- -0 - 4, 1-Pip 1- -Me-4-Pip
1-280 Me -CH -0- 4,1-Pip 1- -(CH2CH2OH)-4-Pip 1-281 Me -CH2- -0- 4, 1-Pip -CH2CH2- 1-Azt 1-282 Me -CH2- - 0 - 4,1-Pip - CH^CH^ - 1-Pyrd 1-283 Me -CH -0- 4,1-Pip - CH2C - 1-Pip
1-284 Me -CH2- - 0 - 4, 1-Pip 1-Piz
1-285 Me -CH2- - 0- 4, 1-Pip - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz 1-286 Me - CH2 - - 0 - 4, 1-Pip - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 1-287 Me - CH2- - 0 - 4,1-Pip - CH2CH2 - 4-Mor 1-288 Me _C - -0- 4,1-Pip - CH2CH2 - -醒 e
1-289 Me -CH2- -0- , 4, 1-Pip - C¾CH2_ -顧 e2
1-290 Me -CH2- - 0- 4,1-Pip - CH2C¾ - -匪 eC¾CH20H 1-291 Me -CH2- - 0 - 4, 1-Pip -CH2CH2- -N(CH2CH20H)2 1-292 Me - CH2 - -脈（=0) - 舞 -C00H
1-293 Me -CH2- - MCO0) - -CH,- -SO3H
1-294 Me -CH2- -NHC(=0)- -C - -OSO3H
1-295 Me -CH2- - MC ) - -OP03H2
1-296 Me - CH2 - -NHC (=0) - -CH, 1-Azt
1-297 Me - C - - NHC (夺 -CH, 1-Pyrd
1-298 Me -C¾- -脈（=0) - -C¾ - 1-Pip
1-299 Me -CH,- -NHC (=0)- 4-Me-l- Piz 1-300 Me 舞 -NHC (=0)- - 舞 -■(CH2CH2OH)-l-Piz
1-301 Me 舞 - NHC ) - - -CH2- 4-Mor
1-302 Me -CHr -NHC(=0)- - 舞 -NMe2
1-303 Me - C - -NHCH)- - -CHr -NMeCH2CH20H
1-304 Me -c¾ - - NHC )- - -C¾- - N(C¾CH20H)2
1-305 Me - c - -NHC H)- - -C00H
1-306 Me -CH2- -NHC(=0)- - —し n2し n2— -S03H
1-307 Me -CH2- -NHC(=0)- - —し し n -OSO3H
1-308 Me -CH2- -NHCH) - - —し il2しれ 2一 _0P03H2
1-309 Me - C - - NHCH) - - 一し il2し n2一 1-Azt
1-310 Me - CH2 - - NHCH) - - —し il2し 1¾一 1-Pyrd
1-311 Me 舞 - NHCH)- - 一し n2し n2一 1-Pip
1-312 Me -CHr -NHC(=0)- - —し tl2し] 12— O 4- Pip
1-313 Me - c - - NHCH) - - ηττ
—し ϋ2し η2一 l-Me-4-Pip
1-314 Me - c - -NHC(=0)- - —し し ト Piz
1-315 Me 舞 -NHC (=0)- - ρττ ρττ
一し ί¾し 2— 4 - Me-卜 Piz
1-316 Me - c - -NHC(=0)- - —し Jd し ϋ2一 4 - (CH2CH2OH)-l-Piz
1-317 Me - CH2 - NHCH)- - —し ϋし η2一 4-Mor
1-318 Me - c - - NHC(=0)_ - —し Jtl2し χι2— -丽 e2
1-319 Me -CH2 - - NHCH)- - —し iiし n2— -NMeCH2CH20H
, 1-320 Me 舞 -NHC )- - - CH2CH2- . -N(CH2CH2OH)2
1-321 Me -CH2- -丽 eC(=0) - - -C¾- -C00H
1-322 Me - c - -NMeC(=0)- - -CHr . -S03H
1-323 Me - C - -醒 eC(=0)-一 舞
1-324 Me - c¾- -NMeCH)- - -C¾ - -OPO3¾
1-325 Me 舞 -丽 eC(=0)- - 舞 1-Azt
1-326 Me -CH2- -NMeC(=0)- - ' -CH2- 1-Pyrd
1-327 Me -CH2- -醒 eC(=0)- - - c¾- 1-Pip
1-328 Me -c¾- - NMeC )- - -CH2- 4 - Me- 1- Piz
1-329 Me 舞 -NMeC(=0)- - - C - 4- -(CH2CH20H)-1-Piz 1-330 Me舞 -NMeC(=0)- - - CH2 - 4-Mor
1-331 Me -CHr - NMeC ) - - -CH -顧 e2
1-332 Me舞 - NMeC ) - - -CH -NMeCH2CH2OH
1-333 Me - CH2 - -NMeC(=0)- 一 _CH2 - -豪 2C OH)2
1-334 Me舞 '- NMeC ) - - "*CHCn2 — -C00H
1-335 Me舞 -NMeCH)- - - CH2Cn2 - -S03H
1-336 Me - CH2 - -NMeC(=0)- - ~CRoCn2~ -OSO3H
1-337 Me - c - -画 eC ) - - - CH。Cn2 - -OP03H2
1-338 Me舞 -NMeCH)- - - CHoCn2 - 1-Azt
1-339 Me - CH2 - -NMeCH)- ― - CH2CH2 - 1-Pyrd
1-340 Me _CH2 - -NMeCH)- -
Figure imgf000046_0001
1 - Pip
1-341 Me舞 -NMeCH)- - - CHgCH。- 1-Piz
1-342 Me - CH2- -蘭 eC(=0)_ - - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
1-343 Me — c¾ - -NMeCH)- - - CH。Cn2 - 4-(CH2CH20H)-l-Pi
1-344 Me - C - -NMeCH)- - - CH。Cxi- 4-Mor 0
1-345 Me -NMeCH)- 一
Figure imgf000046_0002
-NMe2
1-346 Me 舞 -NMeCH)- - - CH。Cn2 - -NMeCH2CH2OH
1-347 Me -NMeCH)- - ~CRCn2~ -N(CH2CH20H)2
1-348 Me *~CRoCn2~ -C(=0)NH- - - CH2 - - C00H
1-349 Me - CHoCn2- -C (-O)NH- - -し ιί2Οι·>— -C00H
1-350 Me -し H2CIi«)- -C(=0)NH- - -C¾CH2- -SO3H
1-351 Me - CH2CH2 - -C(-0)NH- - -CH2CH2- -OSO3H
1-352 Me ~CH2CH2~ -C(=0)M- - -C¾CH2-
1-353 Me - CH2CH2 - - C(=0)NH- - -CH2CH2- 1-Azt
1-354 Me - CH2CH2 - -C(=0)NH- - -CH2CH2- 1-Pyrd
1-355 Me "CH2CH2~ - C(=0)NH- - -CH2CH2- 1-Pip
1-356 Me - CH2CH2- - C(=0)NH- - -CH2CH2- 4-Me-l-Piz
1-357 Me - C CH2 - -C(=0)NH- - - CH2CH9 - 4-(CH2CH20H)-l-P
1-358 Me - CH2CH2- -C(=0)NH- - ~CH2CH9 _ 4-Mor
1-359 Me - CH2CH2- - C(=0)NH- - -C¾CH2- , -NMe2 1-360 Me - CH2CH2 - -C
Figure imgf000047_0001
-蘭 eCH2CH20H
1-361 Me - C C - -C (=0)NH- - C¾CH2 - -N(CH2CH20H)2
1-362 Me - Cfi^CB^ - -C(=0)NMe- -C¾- -C00H
1-363 Me - CH2CH2 - -C(=0)NMe- - CH2CH2 - -C00H
1-36 Me— CH2CH2~ -C(=0)NMe- -CH2CH2- -SO3H
1-365 Me - c c - - C (=0)NMe- -CH2CH -OSO3H
1-366 Me - c c - - C(=0)NMe- - CH2CH2- -OP03H2
1-367 Me - c c - - C (=0)NMe- - CH2CH2 - 1-Azt
1-368 Me - C(=0)NMe- - C¾CH2 - 1-Pyrd
1-369 Me
Figure imgf000047_0002
- C (=0)NMe- -CH2CHr ト Pip
1-370 Me Clio- -C(=0)NMe- -C¾CH2- 1-Piz
1-371 Me - C(=0)NMe- -CH,CR 4一 Me— 1一 Pi z
1-372 Me - c¾c¾ - - C (=0)醒 e- C¾CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-373 Me C CH2- -C(=0)NMe- -C¾CH2- 4-Mor
1-374 Me
Figure imgf000047_0003
-NHMe
1-375 Me -CH2CH2- -C(=0)NMe- -CH2C¾- -NMe2
1-376 Me - COO)羅 e- - CH2CH2- -匪 eCH2CH20H
1-377 Me - CH2C - - C (=0)NMe- - CH2CH厂 -雍 2C OH)2
1-378 Me -CH= l-Me-4,4-Pip
1-379 Me -CH= l-(CH2CH2OH)-4, 4- Pip
1-380 H 舞 -C0OH
1-381 H 舞 -SO3H
Figure imgf000047_0004
1-383 H -CH2- - 0P0A
1-384 H -CH2- 1-Azt
1-385 H _C¾ - 1-Pyrd
1-386 H - C - 1-Pip
1-387 H _C¾ - 4-Pip
1-388 H 一 CH, - l-Me-4-Pip
1-389 H l-(CH2CH20H)-4-Pip 1-390 H - CH2 ト Piz 1-391 H -CH, 4 - Me-卜 Piz
1-392 H -CHr 4-(C¾CH20H)-l-Piz
1-393 H — CH, 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
1-394 H - C - 4-Mor
1-395 H -CH -NH2
1-396 H 舞 -NHMe
1-397 H - CH2 - -NMe2
1-398 H -CH, - 1,4-cHx -NMe2
1-399 H 一 CH2CH2 - - COOH
1-400 H - CH2CH2 - -S03H
1-401 H -c¾c¾- -0S03H
1-402 H - CH2CH2 - -SO
1-403 H - CH2CH2 - -OP03H2
1-404 H -CH2C¾- 1-Azt
1-405 H - CHCIL) - 1-Pyrd
1-406 H -CH2CHr 1 - Pip
Figure imgf000048_0001
1-408 H - CH2CH厂 - l-Me-4-Pip
1-409 H - CH2CH2 - ― l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-410 H -CH2C¾- 一 1-Piz
1-411 H - CH2C¾ - - 4 - Me - 1 - Piz
1-412 H — CIl。C L2- - 4-(C¾CH20H)-l-Piz
1-413 H ~CK2Cn2 _ - 4-Mor
1-414 H -C¾CH2- - -NH2
1-415 H 一 CIi2Cn2— - -NHMe
1-416 H -CH2CH2- - -NMe2
1-417 H - CH2C - ― 1,4-cHx -NMe2
1-418 H - (C )3- - -COOH
1-419 H 一 (C¾)3— - -SO3H 1-420 H 一 (CH2)3 - - - -0S03H
1-421 H - (C )3 - - 一 -S02NH2
1-422 H - (CH2)3- - - -。 2
1-423 H -(CH2)3- - 一 1-Azt
1-424 H - (C )3 - - - 1-Pyrd
1-425 H - (CH2)3- - 一 1- Pip
1-426 H -(CH2)3- - ：- 1 - Me - 4 - Pip
1-427 H - (CH2)3- - 一 l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-428 H -(CH2)3- - 一 1-Piz
1-429 H 一 (CH2)3- - - 4-Me-l-Piz
1-430 H - (CH2)3- - - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz 1-431 H - (CH2) 3- - - 4-Mor '―
1-432 H ~(CH2)3- - 一 -丽 e2
1-433 H -(CH2)3- 1,4-cHx 一 -NMe2
1-434 H - (CH2)4- - 一 4-Me-l-Piz
1-435 H -(c¾)4- - 一 -(CH2CH20H)~l-Piz
1-436 H - (CH2)4- - - 4-Mor
1-437 H ~(CH2)4- - 一 -醒 e2
1-438 H ~CH9CH2"" - - 1-Azt
1-439 H "CH2CH2"" CH)- - - 3- (OH) -1-Azt
1-440 H - CH2CH2 - - C (KO- - 3-(0Car)-l-Azt
1-441 H -CH2CH2- C ) - ― - 1-Pyrd
1-442 H CH2CH2 - CH)- - 一 1-Pip
1-443 H - CH2CH2 - C(=0)- - - 4-(0H)-l.-Pip '
1-444 H - CH2CH2- C(=0)- - - 4- Car-卜 Pip
1-445 H ~CH2CH2- CH)- - - -(0Car)-l-Pip
1-446 H -CH2CH2- C(=0)- - - 1-Piz
1-447 H 一し 2 - - c(=o) - - - 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
1-448 H - CHヮ CH2 _ C )- - - 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
1-449 H ~CH2CH2~ C )- - 一 4-Me-l-Piz 1- -450 H -C(：=0)- - 2, 6-diMe-l-Piz
一
1- -451 H -C :=0) - - 3, 5-diMe-l-Piz
一
1
1- -452 H ~CH2CH2~ - C =0)- 一 - -(CH2CH20H)-l-Piz
一
1 - 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
一 ― -(CH2C¾NMeAc)-l-Piz
— - ,4, 6-triMe-l-Piz
— - 3,4, 5-triMe-l-Piz
— - - (CH2CH2OH)-2,6-diMe-l-
― - -(CH2CH20H)-3,5-diMe-l-
- 4- (CH2CN)-1-Piz
- 4-(CH2CH2CN)-l-Piz 一 - 4-(CH2Car)-l-Piz
― - 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
― - -(CH2CH2F)-l-Piz
― - -Car-l-Piz
'一 - 4-Mor
1,4-cHx - -NMe2
1,3-Azt - -C00H
1,3-Αζί - -0S03H
1,3-Azt - -OPO3¾
Figure imgf000050_0001
1,3-Azt - 1-Azt
1- -471 H -し rI2Ch9- - C - 1,3-Azi - 1-Pyrd
1- -472 H - C 〔=0)_ 1, 3-Azt - 1-Piz
1- -473 H 一し 11。し JJ2一 - C 〔=0)_ 1,3-Azt - 1-Pip
1- -474 H - C 〔=0) - 1,3-Azt - 4 - Me-ト Pi z
1- -475 H 一し it。し χί2— - C 〔=0)_ 1, 3-Azt - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1- -476 H - rI2Clu - - C =0)- 1,3-Azt - 4-Mor
1- -477 H - C =0)- 1,3-Azt - -醒 e
1- -478 H -し^CI - C {=0)- 1， 3-Azt - -NMe2
1- -479 H 一 Cxi2し rl2 - - C 〔=0) - 1,3-Azt - -NMeCH2CH2OH 1-480 H - CH9CH2- - c(=o) - 1,3-Azt ― -NMeCH2CH2CN
1 - 481 H - CH2CH2- - c(=o) - 1,3-Azt ― -NMeCH2Car
1-482 H ~ CH2CH2" - c(=o)- 1,3-Azt 一 -NMeCH2CH2Car
1-483 H ■~CH2CH2"' -C(=0)- 1,3-Azt 一 -NMeCH2CH2OCar
1-484 H - CH2CH2- -c(-o)- 1,3-Azt ― -N(CHzCH20H)2
1-485 H - CH2CH2- -C(=0)- 1,4- Pip 一 -C00H
1-486 H - CH2CH2 - - c(=o) - 1,4-Pip ― -SO3H
1-487 H - CH2CH2 - - c(=o) - 1,4-Pip 一 -OSO3H
1-488 H - CH2CH2 - - c(=o)- 1,4-Pip 一 -OPO3¾ 1-489 H - CH2CH2 - - c(=o) - 1,4-Pip 一 1-Azt
1-490 H —CH2CH2" - c (=0) - 1,4-Pip ― 1-Pyrd
1-491 H - CH2CH2 - C (=0) - 1,4-Pip ― 1 Pip
1-492 H - CH2CH2 - - c(=o) - 1,4-Pip 一 1-Piz
1-493 H - CH2CH2 - - C (=0)- 1,4-Pip 一 4-Me-l-Piz
1-494 H ~ CH2CH" - c(=o) - 1,4-Pip 一 4-(CH2CH20H)-l-P
1-495 H
Figure imgf000051_0001
- 1,4-Pip 一 4-Mor
1-496 H - CH2CHq - - C (=0) - 1,4-Pip 一 -NHMe
1-497 H - CH2CH9- - C (=0) - 1,4-Pip -匪 e2
1-498 H - CH2CH<J- - c(=o) - 1,4-Pip -NMeCH2CH2OH
1-499 H - CH2CH2- - C (=0) - 1,4-Pip 一 — NMeCH2CH2CN
1-500 H - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-Pip ― -NMeCH2Car
1-501 H 一し ii2CIi9 - -c(=o)_ 1,4-Pip 一 -NMeCH2CH2Car
1-502 H - CB^CH。- - C (=0) - 1,4-Pip ― -NMeC¾CH20Car
1-503 H - CH2CHL)- -CH)- 1,4-Pip ― -N(CH2CH2OH)2
1-504 H ~CH2CH2 — - c(=o)- 1,4-Pip -CH2- -C00H
1-505 H •~CH2CH9— -CH)- 1,4-Pip 舞 -SO3H
1-506 H -^Ct - - c(=o) - 1,4-Pip 一 CH2- ' -OSO3H
1-507 H 一し rI2Ciio- - c(=o) - 1,4-Pip 舞 -0P03H2
1-508 H -し iI2Ciiり— - C (=0) - 1,4-Pip - c - 1-Azt
1-509 H CH2CH2- - c(=o) - 1,4-Pip 舞 1-Pyrd 1-510 H -CH2CH C(=0)- 4-P IP -CH 1-Pip
1-511, H -CH2CH2- C(=0)- 4-P ip 舞 1-Piz
1-512 H - CH2CH2- C ) - 4-P ip -CH, 4 - Me- 1 -Pi z
1-513 H - CH2CH2- C(=0)- 4-P ip _CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-514 H -CH2CH2- C )- 4-P ip -CH, 4-Mor
1-515 H -CH2CH2- C )- 4-P ip -CH -NH2
1-516 H -C¾CH2- C(=0) - 4-P ip — C - -NHMe
1-517 H -CH2CH2- CH)- 4-P ip -CH2- -NMe,
1-518 H -CH2CH2- C (=0) - 4-P ip -CH -NMeCH2CH2OH
1-519 H -CH2CH C )- 4-P ip -CH,- -N(CH2CH2OH)2
1-520 H - CH2CH2 - C(=0)- 4-P iz -S02NH2
1-521 H - CH2CH2- CH)- 4-P iz -C CH2 - 1-Azt
1-522 H -CH2CH2- C (KO4-P iz -CH2CH2- 1-Pyrd
1-523 H - CHり CH2 - CH)- 4-P iz - CH2CH2- 1-Pip
1-524 H -CH2CH2- C(=0)- 4-P iz - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
1-525 H - CH2CH2- CH)- 4-P iz - c c¾ - 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
1-526 H - CH2CH2- c(=o)- 4-P iz - CH2CH2- 4-Mor
1-527 H - CH2CH2 - 一 C(=0)- 4-P iz -CH2CH2- -NHCH2CH20H
1-528 H ~CH2CH2 _ c(=o)_ 4-P iz -CH2CH2- -NHMe
1-529 H - CH2CH2- - C(=0)- 4-P iz -CH2CH2- -NMe2
1-530 H - CH2CH2 - ■c(=o)- 4-P iz - CH2CH2- - NMeCH2CH2OH 1-531 H - CH2CH2 - C(=0)- 4-P iz - CH2CH2 - -N(CH2CH2OH)2
1-532. H -CH=CH- c(=o)_ 1-Piz
1-533 H -CH=CH- c(=o) - 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
1-534 H - CH=CH- c(=o) - 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
1-535 H -CH=CH- C(=0)- . 4 - Me - 1 - Pi z
1-536 H -CH=CH- c(=o) - 2， 6 - diMe- 1-Piz
1-537 H -CH=CH- C(=0)- 3, 5-diMe-l-Piz
1-538 H - CH - c(=o)- ' 4- (C C 0H) - 1 - Piz
1-539 H -CH=CH- C(=0)- 4-(CH2CH2CN)-l-Piz 1-540 H -CH=CH- - C (=0). 4-(CH2Car)-l-Piz 1-541 H -CH=CH- -C (=0)· 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
1-542 H -CH=CH- -C (=0)· 4-(CH2CH2F)-l-Piz
1-543 H -CH=CH- -C (=0)- 4-Mor
1-544 H -CH=CH- - C (善 1,3-Azt -C00H
1-545 H -CH=CH- - C (=0). 1,3-Azt -S03H "
1-546 H - CH=CH- -C (=0)- 1,3-Azt -0S03H
1-547 H -CH=CH- - C (=0). 1,3-Azt -0P03H2
1-548 H -CH=CH- - C ). 1,3-Azt 1-Azt
1-549 H -CH=CH- - C (=0)- 1,3-Azt 1-Pyrd ,
1-550 H -CH=CH- - C (=0)- 1,3-Azt 1-Pip
1-551 H -CH=CH- -C (善 1,3-Azt 1-Piz
1-552 H -CH=CH- - C (=0). 1,3-Azt 4-Me-l-Piz
1-553 H -CH=CH - - C (=0). 1,3-Azt 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-554 H -CH-CH- - C (善 1, 3-Azt 4-Mor
1-555 H - CH=CH - - C (=0)· 1， 3-Azt -匪 e
1-556 H -CH-CH- - C (善 1, 3-Azt - NMe2
1-557 H - CH - -C ). 1,3-Azt -腿 eC C 0H
1-558 H - CH - - C (=0). 1,3-Azt -NMeCH2CH2CN
1-559 H -CH=CH- - C (=0)· 1,3-Azt -NMeCH2Car
1-560 H -CH=CH- - C (=o): 1, 3-Azt -NMeCH2CH2Car
1-561 H -CH=CH- - c (=0)· 1, 3-Azt -丽 eCH2C 0Car
1-562 H -CH-CH- - c Η)· 1.3- Azt -N(CH2CH2OH)2
1-563 H -CH=CH- -c (=0). 1.4- Pip -C00H
1-564 H -CH=CH- - c (=0). 1,4-Pip -SO3H
1-565 H - CH=CH- - c (=0). 1,4-Pip -OSO3H
1-566 H -CH=CH- - c (=0). 1,4-Pip -0P03H2
1-567 H - CH=CH- -c (=0). 1,4-Pi 1-Azt
1-568 H -CH=CH- -c (=0)- 1,4-Pip 1-Pyrd
1-569 H -CH=CH- — c (=0)· 1,4-Pip 1-Pip 1-570 H -CH=CH- - C(=0) - 1, 4 - Pi P 1-Piz
1-571 H - CH=CH - -C(=0)- 1, 4 - Pi P - -Me-l-Piz
1-572 H - CH=CH - -C(=0)- 1， 4 - Pi P ― 4— 、し Ji2し tl2(Jit)— 1— r 1 Z
1-573 H -CH=CH- -C(=0)- 1， 4- Pi P ~Μ0Γ
1-574 H -CH=CH- - C(=0)_ 1， 4-P] P
1-575 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P] P - NMe2
1-576 H -CH=CH- - C (=0) - 1, 4-P] P 一 JNMeハし H2し ϋ>υιι
1-577 H -CH-CH- - C(=0) - 1, 4-P] P 一 INMeし il2Lll9U
1-578 H -CH=CH- -C (=0)― 1, 4-P] P
1-579 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P] P 一 NMetH2し Η2し £ΙΓ
1-580 H -CH=CH- -c(=o)_ 1, 4-P] P WMeし ti2LH2uuar
1-581 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-Pi P ~IN、し] 12し JH2U 2
1-582 H -CH=CH- - c(=o) - 1， 4-P 一し H2— 一し UUH
1-583 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P ίΡ - CH2 - -U U3J1
1-584 H -CH=CH- - c(=o) - 1, 4-P 一し ¾— - 3H2
1-585 H -CH-CH- -C (=0) - 1, 4-P ID 一し ¾- 1 1-AZ t
J
1-586 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P IP - CH2 - 1-ryra
1-587 H -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P IP 一し ¾一 1一 r ip
1-588 H -CH=CH- -C(=0)- 1 4-P LP 一し H2— 4一 Me—丄一 r 1Z
1-589 H -CH=CH- -C(=0)- 1 4-P LP - CH2 - 4一 し H2Utl2UtiLヽ) - 11-ΓΙΖ
1-590 H -CH=CH- - c(=o) - 1 4-P ip -し H2- 4--Μ0Γ
1-591 H -CH=CH- - c(=o) - 1 4-P ip 一し ¾— _
1-592 H - CH=CH - -C(=0)- 1 4-P ρττ
IP 一し H2- -INnlVie
1-593 H -CH=CH- -C(-O)- 1 4-P LP 一し H2— _醒62
1-594 H -CH=CH- - c(=o) - 1 4-P LP -CH2- -NMeCH2CH20H
1-595 H - CH=CH - - C )- 1 4-P ip 舞 -N(CH2CH20H)2
1-596 H - CH2CH2- -C(=0)- 1 ,4-P iz -S02NH2
1-597 H - CH=CH - - C (=0) - 1 4-P LZ ■*-CH2CH2~ 1-Azt .
1-598 H - CH=CH - -C(=0)- 1 4-P IZ - CH2CH2 - 1-Pyrd
1-599 H - CH=CH- -C(=0)- 1 4-P LZ -CH2CH2- 1- Pip 1· -600 Η -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Piz - CH2CH9- ト Piz
1· -601 Η -CH=CH- - C ) - 1,4-Piz - CH2C - 4-Me-l-Piz
1- -602 Η -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Piz - (Η2(¾- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1. -6031 Η -CH=CH- - CH) - 1,4-Piz - CH^CHL) - 4-Mor
1 -604 Η - CH=CH- -c(=o)- - 4 -(CH2CH2NHAc)-l-Piz
1 -605 Η -CH=CH- -C )- 1,4-Piz - CB^CEL) - -NHMe
1. -606 Η -CH-CH- - C(=0)- 1,4-Piz — CHoCii2~' -蘭 e2
1· -607 Η -
Figure imgf000055_0001
-N eCH2CH2OH
1· -608 Η -CH=CH- - CH) - 1,4-Piz - CH2CH9 - -N(CH2CH20H)2
1. -609 Η -0 - l-Me-3-Αζί ί. -610 Η _0 - - 1- -(CH2CH2OH)-3-Azt
1 -611 Η 舞 -0 - - 1- -(CH2CH2NHAc)-3-Azi
1 -612 Η 舞 -0 - 4- Pip
1 -613 Η - CH2 - -0- l-Me-4-Pip
1 -614 Η _CH2_ - 0_ - 1- -(CH2CH20H)-4-Pip
1· -615 Η - CH2 - _0 - - 1- -(CH2CH2NHAc)-4-Pip
1 -616 Η - 0- — CH2- - COOH
1' -617 Η 舞 -0- _Cn2CK<)~ -C00H
1 -618 Η 舞 -0- _Cn2CIio~ -S03H
1. -619 Η -CH2 - _0 - - Cn2CIi。- -OSO3H
1 -620 Η - CH2 - - 0- - C CH2- -S02NH2
1 -621 Η _CH2 - - 0_ - Cn2CIiq -0P03H2
1 -622 Η - CH2_ - 0 - 一 υι!2(¾。- 1-Azt
1 -623 Η 舞 - 0 - 1-Pyrd
1 -624 Η -0- -CH2CH2- 卜 Pip
1 -625 Η -C¾- - 0 - 一 - CH2CH2- ト Piz
1 -626 Η -C¾- -0 - ' ~CH2CH2~ 4-Me-l-Piz
1 -627 Η -C¾ - - 0- -c¾c¾- 4 -（C¾CH20H)- 1 - Piz
1 -628 Η -CH2- - 0 - - C¾CH2 - 4-Mor
1· -629 Η _CH2_ -0 - -CH2CH2- -NMe2 1-630 H - CH2- - 0 - -NMeCH2CH2OH
ΠΤ
1-631 H -CH2- - 0 - 一 _LHΤ2 IT
し H2 - -N(CH2CH20H)2
1-632 H 舞 - 0- 1, 4-cHx -NMez
1-633 H - CH2 - - 0 - 1， 4-cHx -NMeCH2CH2OH
1-634 H - 0 - 1， 4-cHx -N(CH2CH2OH)2
1-635 H -c¾ - - 0 - 3, 1-Azt
1-636 H 舞 -0- 3, 1-Azt 3-Azt
1-637 H, - CH2 - -0- 3, 1-Azt ト Me - 3- Azt
1-638 H 舞 -0- 3, 1-Azt l-(CH2CH20H)-3-Azt
1-639 H - CH2- _0 - 3, 1-Azt 4 - Pip
1-640 H - CH2- - 0 - 3, 1-Azi l-Me-4-Pip
1-641 H -C¾- - 0 - 3, 1-Azt l-(CH2CH20H)-4-Pip
1
1-642 H - C - -0- 3, 1-Azt ™CH2CH2 - 1 1-Azt
1-643 H 一 c¾一 - 0 - 3, 1-Azt ~CH2CH2~ 1-Pyrd
1-644 H 舞 - 0 - 3, 1-Azt 1-Pip
1-645 H - CH2 - -0- 3, 1-Azt -CH2CH2- 1-Piz
1-646 H - CH2 - - 0 - 3, 1-Azt ""CH2CH2"" 4-Me-l-Piz
1-647 H -CH2 - - 0- 3, 1-Azt ~CH2CH2" 4-(CH2CH2OH) -l-Piz
1-648 H - CH2 - -0- 3, 1-Azt - CH2CH2- 4-Mor
1-649 H - C - - 0- 3, 1-Azt - CH2CH2- -NHMe
1-650 H 舞 - 0- 3, 1-Azt - CH2CH2- -NMe2
1-651 H - 0 - 3, 1-Azt ■"CH2CH2" -NMeCH2CH2OH
1-652 H - CH2 - -0- 3, 1-Azt -CH2CH2~ -N(CH2CH2OH)2
1-653 H - 0- 4, 1-Pip
1-654 H - CH2- - 0- 4, 1-Pip 3- Azt
1-655 H - 0- 4,ト Pip l-Me-3-Azt
1-656 H 舞 - 0 - 4, 1-Pip - 1- -(CH2CH20H)-3-Azt
1-657 H 舞 -0- 4, 1-Pip - 4- Pip
1-658 H ~CH2 - - 0 - 4, 1-Pip - 1- Me- 4- Pip
1-659 H - CH2 - 一 0 - 4, 1-Pip - 1- -(CH2CH20H)-4-Pip 1- -660 H 舞 -o- 4, 1-Pip l-Azi
1- -661 H - CH2- - 0 - 4,1-Pip 1-Pyrd
1- -662 H - CH2 - -0- 4,1-Pip —し xi2CIi2— 1-Pip
1- -663 H 一 CH2 - - 0_ 4,1-Pip 一し 1¾(¾ー 1-Piz
1- -664 H -CHr - 0- 4, 1-Pip 4-Me-l-Piz
1- -665 H - CH2 - -0- 4, 1-Pip "CH2CH2"~ 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1- -666 H - C - - 0 - 4,1-Pip 4-Mor
1- -667 H 舞 - 0 - 4,1-Pip -NHMe
1- -668 H - CH2 - - 0 - 4, 1-Pip - NMe2
1- -669 H - 0 - 4,1-Pip 1 1 1 -NMeCH2CH20H
( t
1- -670 H 舞 - 0 - , 4, 1-Pip -N(CH2CH2OH)2 w
1- -671 H - CH2- -脈（=0)_ 一 - CH2 - 1 1 1 -C00H
1
0
1- -672 H -CH2- - NHC(=0) - 一 CH2 - -SO3H
0
0
0
1- -673 H 舞 -霞 ) - ― -C¾-
1- -674 H - NHC(=0) - 一 - C _
1- -675 H 舞 -NHC (=0) - ― -CH2 - 1-Azt
1- -676 H - CH2- -NHC(=0)- ― - C - 1-Pyrd
1- -677 H -CH2 - - NHC(=0) - ― -CH 1-Pip
1- -678 H -CH2- -脈（=0) - -CHr 4 - Me - 1 - Pi z
1- -679 H. 舞 -NHC(=0)- ― -(CH2CH2OH)-l-Piz
1- -680 H -CH2 - -NHC (=0)- ― -CHr 4-Mor
1- -681 H 舞 -NHC )_ ― -CHr - NMe2
1- -682 H - CH2 - - NHC(=0) - ― -CH2 - -NMeCH2CH2OH
1- -683 H -CH2- -NHC (=0) - 一 -C¾- -N(CH2CH2OH)2
1- -684 H -CH2- -匿 ) - ― - CH2CH2 - -C00H
1- -685 H -CH2- -NHC (=0)- ―
1- -686 H - c - - c(=o) - ~CH2CH2"7
1- -687 H - c¾ - -NHCH)- "CH2CH2~ -0P03H2
1- -688 H -CH2 - -脈（=0) - - CH2CH2 - 1-Azt
1- -689 H 舞 -應（=0)- - CH2CH2 - 1-Pyrd 1-690 H 舞 - NHC(=0)- - - υι!2( ίΐ2 - 1- Pip
1-691 H - CH2 -
Figure imgf000058_0001
4 - Pip
1-692 H -CHr -NHC(=0)- - -し H2Cli2 - l-Me-4-Pip
1-693 H 舞 -露 )- - 1-Piz
1-694 H -C¾- -NHC(=0)- - -し I^Ct^- 4-Me-l-Piz
1-695 H -C¾- -NHCH)- - - CI12し — 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
1-696 H - CH2- -NHC(=0)- - -レ H2Gn2- 4-Mor
1-697 H - CH2- -NHC (-0)- - 一し H2Cia2— -NMe2
1-698 H -C¾ - - NHC(=0)_ - -し H2Cli2- -NMeCH2C¾0H
1-699 H - CH厂 - NHC(=0)- - -し H2Cn2— - N(CH2C 0H)2
1-700 H - CH2 - -腿 eCH)) - - -CH2 - -C00H
1-701 H - c¾ - -NMeC (=0) - - - CH2 - -SO3H
1-702 H - CH2- -NMeC (=0) - - - CH2- -OSO3H
1-703 H - CH厂 -NMeCH)- - - c - -0P03H2
1-704 H -C¾- -NMeC(=0)- - - CH2 - 1-Az't
1-705 H -C¾- -醒 eC(=0)- - 舞 1-Pyrd
1-706 H -CH2- -丽 eCH)- - -CH2- 1- Pip
1-707 H -CH2 - - NMeC ) - - 舞 4-Me-l-Piz
1-708 H -CH2 - -匪 eC(=0) - - -CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-Piz
1-709 H -CH2_ - NMeC )- - - c - 4-Mor
1-710 H -C¾- -NMeC )- - -CH -Me2
1-711 H - c - -NMeC )- - - CH2 - -NMeCH2CH2OH
1-712 H 胥 -NMeC ) - - -C¾- -雍 2CH20H)2
1-713 H -C¾ - -NMeCH)- - - Ch。Cn2— -C00H
1-714 H 舞 -NMeCH)- - ~Ch»Cn2~ -SO3H
1-715 H -NMeCH)) - - - CL Cng - -OSOgH
1-716 H -CHr -NMeCH)- - ~CKCn2~ -OP03H2
1-717 H -c¾- -NMeC 1-Azt
1-718 H -C - -NMeC
Figure imgf000058_0002
1-Pyrd
1-719 H -CH2- -NMeC (=0) - - - CL Ciz2- 1- Pip 1-720 H -CH - NMeC ) - 一 - Cii2 l-Piz
1-721 H - C - -NMeC(=0)- - - ChoCn2- 4-Me-l-Piz
1-722 H 舞 -NMeC(=0)- - ~CHCn2~ 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-723 H -CH - NMeC(=0) - - - Ct Cn2 - 4-Mor
1-724 H -CH -NMeC(=0)- - Ci Cn2 - -NMe2
1-725 H - c - -NMeC(=0)- 一 - Cn2 r!2 - -NMeCH2CH20H
1-726 H - CHr -NMeC (=0) - - "~CKoCn2 _ -N(CH2CH2OH)2
1-727 H CH2CH2 - - C(=0)NH - - 舞 -C00H
1-728 H ~CH2CH2~ -C(=0)NH- - - Ch2 H- -C00H
1-729 H - CH2CH2 - -C(=0)NH- - — Cxi2 ίι -S03H
1-730 H - CH2CH2 - -C(=0)NH- - — Cxi2 Η»— -0S03H
1-731 H - CH2CH2 - - C(=0)NH - - - Cn2 -OP03H2
1-732 H ~CH2CH2 _ - C )NH - -
Figure imgf000059_0001
1-Azt
1-733 H ^CH2CH2 — -C (=0)NH- ― - Cxi Ho- 1-Pyrd
1-734 H ~CH2CH2~ -CH)NH- - xi2CIi- 1-Pip O
1-735 H - CH2CH2- -C(=0)NH- - - ι¾(ίι9 - 4-Me-l-Piz
1-736 H - CH2CH2 - -C (=0)NH- - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-737 H CH2CH2 - -CH)NH- - "" χί201ι2~ 4-Mor
1-738 H - CH2CH2 - -C(=0)NH- - - υιί^ί^ - - NMe2
1-739 H - CH2CH2 - - C(=0)NH_ - υίί2(¾ - -NMeCH2CH20H
1-740 H - CH2C¾_ -C(=0)NH- - —^CLu) - -N(CH2CH20H)2
1-741 H -CH2CH2- - C(=0)懂 e - - 舞 -C00H
1-742 H -CH2CH2- - C(=0)薩 e - - -C00H
1-743 H - CH2CH2 - - C(=0)NMe - - - Ch Cri2— -SO3H
1-744 H -CH2CH2- -C (=0)NMe- - - ChCxi2— -OSO3H
1-745 H -CH2CH2- - C(=0)NMe - - — Ch Cn2~
1 - 746 H - CH2CH2 - - C(=0)NMe - -
Figure imgf000059_0002
1-Azt
1-747 H - CH2CH2 - - C(=0)蘭 e- - -Ch«jCn2~ 1-Pyrd
1-748 H - CH2CIl2- -C(=0)NMe- ―' xI2Ch2— 1 -; Pip
1-749 H - CH2CH2- -C(=0)NMe- - — Ch-)Cxi2~" l-Piz 1-750 H - CH2CH2- -C(=0)NMe- -CH2CH2- 4 - Me -ト Pi z 1-751 H - CH2C - -C(=0)NMe- - CHLCHg - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-752 H - CH2CH2 - -C(=0)NMe- - CH2CH2- 4-Mor
1-753 H -CH2CH -C(=0)NMe- - CH2CH2- -NHMe
1-754 H - CH2CH2 - - C (=0)N e- - -NMe2
1-755 H -CH2CH2- -C(=0)NMe- -CH2CHr -NMeCH2CH2OH
1-756 H - CH2CH2- -C(=0)NMe- -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
1-757 H -CH= l-Me-4, 4 -: Pip
1-758 H -CH= l-(CH2CH20H)-4,4-Pip
1-759 Me 1,4-cHx -COOH
1-760 Me 1,4-cHx -S03H
Figure imgf000060_0001
1-762 Me 1,4-cHx -S02NH2
1-763 Me 1,4-cHx -0P03H2
1-764 Me 1,4-cHx 1-Azt
1-765 Me 1,4-cHx 1-Pyrd
1-766 Me 1,4-cHx 1-Pip
1-767 Me 1,4-cHx 4- Pip
1-768 Me 1,4-cHx l-Me-4-Pip
1-769 Me 1,4-cHx l-(C¾CH20H)-4-Pip
1-770 Me 1,4-cHx 1-Piz
1-771 Me 1,4-cHx 4-Me-l-Piz
1-772 Me 1,4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-773 Me 1,4-cHx 4-Mor
1-774 Me 1,4-cHx -NH2
1-775 Me 1,4-cHx -NHMe
1-776 Me 1,4-cHx -薩 e2
1-777 H 1,4-cHx -COOH
Figure imgf000060_0002
1-779 H 1,4-cHx -0S0,H 1-780 H 1,4-cHx -S02NH2 1-781 H 1,4-cHx -OPOA
1-782 H 1,4-cHx 1-Azt
1-783 H 1,4-cHx 1-Pyrd
1-784 H 1,4-cHx 1 -; Pip
1-785 H 1,4-cHx 4 - Pip
1-786 H 1,4-cHx l-Me-4-Pip
1-787 H 1,4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip
1-788 H 1,4-cHx 1-Piz
1-789 H 1,4-cHx 4-Me-l-Piz
1-790 H 1,4-cHx 4-(C¾CH20H)-l-Piz 1-791 H 1,4-cHx 4-Mor
1-792 H 1·, 4-cHx -NH2
1-793 H 1,4-cHx -NHMe
1-794 H 1,4-cHx -醒 e2
1-795 Me 一 (CH2)4 - -COOH
1-796 Me 一 (CH2)4 - -S03H
1-797 Me - (C )4 - - 0S03H
1-798 Me - (C )4 - -OP03H2
1-799 Me -(CH2)5- -COOH
1-800 Me - (C )5 - -S03H
1-801 Me - (CH2)5 - -OSO3H
1-802 Me - (CH2〉5 - - 0P03
1-803 Me - (C¾)3 - -C(=O Me- - CH2CH2- -SO3H
1-804 Me _(C )4 - -CH)NMe- -CH2CH2- -SO3H
1-805 Me - (C )5 - -CH)NMe- - CH2CH9- - S03H
1-806 Me - (CH2)6 - -C(=0)NMe- -CH2CHr -SO3H
1-807 H - (C )4 - -COOH
Figure imgf000061_0001
1—809 H - (CH2) - 0S0H 1-810 H 一 (CH2)4 - 一 一 一 -0P03H2
1-811 H - (CH2)5- 一 - COOH
1-812 H - (c )5 - ― 一 -SO3H
1-813 H -(CH2) 一 ― -OSO3H
1-814 H - (CH2)5- ― 一
1-815 H - (CH2)3 - -C(=0)NMe- - - S03H
1-816 H - (C )4 - -C(=0)NMe - - —しi2Cii -SO3H
1-817 H -(CH2) -C(=0)NMe- - —し] 9し 2— -SO3H
1-818 H -(CH2)6- -CH)N e- - ~Cn2CIi~ -S03H
1-819 Me - CH2- -0C (=0)- - 1 4- Pip
1
1-820 Me -CH2- - 0C(=0)- - ト Me- 4- Pip
1-821 Me -CH2- -OCH)- - -CH2- 1 -COOH
1-822 Me -CH2- -0C(=0)- - -CH2- -SO3H
1-823 Me — CH2 - -0C(=0)- - - CH2- -OSO3H
1-824 Me - CHr - 0CO0)- - - CH2 - O
0
1-825 Me - CH2- -OCH)- 一 -CH2- 1-Azi
1-826 Me 一 CH2 - - OC ) -' - - CH2 - 1-Pyrd
1-827 Me c - -OCH)- - -c¾- ト Pip
1-828 Me 舞 - oc(=o)- ― -C¾- 4 - Pip
1-829 Me - C - - OC )- - -CH2- ト Me- 4 - Pip
1-830 Me -CH2- - OC )- - -CH2 - 1-Piz
1-831 Me -CH2 - -OCH)- - - CH2 - 4-Me-l-Piz
1-832 Me - c - - OC )- - - C¾ - 4- -(CH2CH20H)-1-Piz
1-833 Me -c¾- -OC )- - ' 舞 4-Mor
1-834 Me 舞 -0C(=0)- - -CH -NMe2
1-835 Me -CH - oc(=o)- - -C¾- -N eCH2CH2OH
1-836 Me -CH2 - -OC )- - 舞 -N(CH2CH20H)2
1-837 Me -CH2- -OCH)- - ~CH2CH2~" -COOH
1-838 Me -CH -0C(=0)- - - -SO3H
1-839 Me - c¾ - -OC )- - -OSO3H 1- -840 Me - CH2 - -OCH)- - -OP03H2
1· -841 Me -CH2- -0C(=0)- - - Cii 一 1-Azt
1· -842 Me 1一 CH2- -OCH)- - - 1-Pyrd
1· -843 Me -CH2- -OCH)- - ト Pip
1· -844 Me -CH2 - -oc(=o)- -
Figure imgf000063_0001
4-Pip
1· -845 Me -c¾- -OCH)- - l-Me-4-Pip
1- -846 Me - C - -0C(=0)- ― 1-Piz
1· -847 Me 一 CH2 - -OCH)- - 4-Me-l-Piz
1- -848 Me 舞 -OCH)- - - CH2CH2 - 4-(CH2CH2OH)-
1. -849 Me -CH2- -OCH)- - ~CH2CH2~ - 4-Mor
1
1. -850 Me -CH2 - -OCH)- - 1 - 1 CH2CH2 - -NMe2
1. -851 Me -CHr -OCH)- - ~CH2C mH2 H2CH2OH
1_ -NMeC
1· -852 Me -C¾- -OCH)- - -N(CH2CH2OH);
1- -853 Me - CH CH2 -OCH)- - 4-Pip
l-Me-4-Pip
-COOH
-SO3H
1-Azt
1-Pyrd
Figure imgf000063_0002
1-Pip
1 -862 Me 一 Cxi2CIi2 - - OCH)- - — CH2 - 4-Pip
1· -863 Me - oc(=o)- - -CH2- 1 - Me- 4- Pip
1 -864 Me -OC )- - - c¾ - 1-Piz
1 -865 Me - CH2CH2 - -OCH)- - -CH2- 4-Me-l-Piz
1 -866 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - - CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-
1· -867 Me - OC ) - - 舞 4-Mor
1- -868 Me - CH2CH2 - -ocH)- - 一 CH2 - -NMe2
1 -869 Me - CH2CH2 - - oc(=o)- - 舞 -NMeCH2CH2OH 1-870 Me - 0C〔=0)- - - CH2- -N(CH2CH2OH)2
1-871 rr pTT
Me —し ϋ2し -0C (=0)- - — Cxi?し — -C00H
1-872 ττ ττ
Me 一し J りし n2— -0C (=0) - - — Cll2し 一 -S03H
1-873 Me 一し η2し u2— -0C (=0)- - -CH2CHr -OS03H
1
1-874 Me —し ϋし ϋ2— -0C (=0) - - 一 Cn2し — - 0P0A
1-875 Me —し η2し]！— -0C (=0) - - — Cxi2 . 1-Azt
1-876 Me 一し η2し η2一 - 0C (=0)- . - 一 Cn2し Η2 - 1-Pyrd
1-877 Me —し 112し 1¾— -0C (=0)_ - — Cn2し 一 1-Pip
1-878 Me 一し 11りし Η^— -0C (=0) - ― -C¾CH2 - 4- Pip
1-879 Me 一し JLUし n2— -0C (=0)- - - CH2CH2- l-Me-4-Pip
1-880 Me —し!！。し -0C (-0)- - -CH2CH 1-Piz
1-881 Me ττ χτ
—し tuし 1¾— -0C (=0) - - —し HLCn2 - 4-Me-l-Piz
1-882 Me 一し n2し n2— -0C (=0)- - — Cn2し H2— 4 - (CH2CH2OH)-l
1-883 Me 一し Πし -0C (=0) - ' - —し ίι。し 4-Mor
1-884 Me — ϋ2し n2— -0C (=0)- - — Cxi2し 一 -醒 e2
1-885 Me —し il9し J¾— - 0C (=0)- - — Cn2し xl2— -NMe.CH2CH2OH
1-886 Me —し Jtlし — -0C (=0)- - -雍 2CH2OH)
1-887 Me -（C ) 3 - -0C (=0)- - 4 - Pip
1-888 Me 一 (CH2) 3- -0C (=0)- - 1 ~ l-Me-4-Pip
1-889 nrs ヽ
Me - CH2) 3- -0C (=0)- - -C00H
1-890 rr ヽ
Me - 0C (=0) - - - S03H
1-891 Me 一 3- - 0C (=0)- - -CH2 - -OSO3H
1-892 Me 一 ^H2 3 - -0C 〔=0) - - - c - -0P03H2
1-893 Me 一〔し 3~ -0C (=0) - - - c - 1-Azt
1-894 Me -0C 〔=0)- - -CH2- 1-Pyrd
1-895 Me - (CH2)3 - -0C 〔=0)- - -C¾ - 1-Pip
1-896 Me -(c¾)3 - -0C 〔=。)_ - -CH2- 4 - Pip
1-897 Me - (CH2)3 - -0C =0)- - -CH2- 1 - Me- 4- Pip
1-898 Me - (C¾)3 - -0C 〔=0)- - - CH2 - 1-Piz
1-899 Me - (C¾) 3 - -0C =0) - - -CH2- 4- Me - 1 - Pi z ^
Οΐ
Figure imgf000065_0001
0Ζ
s
) ¾〕 -- I dr/〇9sA\ i.
寸
Figure imgf000066_0001
¾。0(H300HV3=-- I -—- 1-960 Me - CH=CH - CH2- -0C(=0)- -CH, -OP03H2
1-961 Me -CH=CH-CH2 - - 0C(=0). -CH厂 1-Azt
1-962 Me -CH=CH - CH2- -OC (善 -CH2 - 1-Pyrd
1-963 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- - CH2_ 1-Pip
1-964 Me -CH=CH-CH2- - OC (=())■ -c¾- 4 - Pip
1-965 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- -CH, l-Me-4-Pip
1-966 Me -CH=CH-CH2- - OC (鲁 -CH, 1-Piz
1-967 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- -CH, _ 4-Me-l-Piz
1-968 Me - CH CH2- -0C(=0)- -CH 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-969 Me -CH-CH-CH2- -0C(=0)- -CH2- 4-Mor
1-970 Me - CH鲁 CH2- -0C(=0)- -c¾- - NMe2
1-971 Me - CH=CH-C - -0C(=0)- -CH2- -NMeCH2CH2OH
1-972 Me -CH=CH-CH2~ -0C(=0)- -CH,. -N(CH2CH2OH)2
1-973 Me - CH=CH-CH2- -0C(=0)- -CH2CHZ _ -COOH ,
1-974 Me - CH=CH- CH2- -oc(=o)- -CH2CH2- -S03H
1-975 Me - CH=CH-C - -oc(=o)- - C¾C¾ - -OS03H ,
1-976 Me - CH=CH- CH2 - -0C(=0)- - C¾C - -OP03H2
1-977 Me - CH鲁 CH2 - -0C(=0)- -CH2CH2- 1-Azt
1-978 Me - CH=CH - CH2 - -0C(=0)- -CH2CH2- 1-Pyrd
1-979 Me - CH=CH-C - _oc (鲁 -CH2CH2- 1 - Pip
1-980 Me - CH=CH-C - _oc (善 - CH2CH2- 4- Pip
1-981 Me -CH=CH-CH2- - oc(=o)- — GII9 n2— l-Me-4-Pip
1-982 Me - CH=CH- C - -ocN)- - CHgCH- 1-Piz
1-983 Me - CH=CH- CH2 - -0C(=0)- - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
1-984 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
1-985 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- -CH2CH 4-Mor
1-986 Me -CH=CH-CH2- -0C(=0)- - CH CH2- -NMe2
1-987 Me -CH=CH-CH -0C(=0)- -C¾CH2- -NMeC¾CH2OH
1-988 Me - CH=CH-C - -0C(=0)- - C¾C - -N(CH2CH20H)2
1-989 Me -CH2CH2- - c(=o)o— 4— Pip 1-990 Me - CH2CH - C (=0)0- l-Me-4-Pip
1-991 Me ~CH2CH2" - C (=0)0- -CHr -COOH
1-992 Me - - C (=0)0- -CHr 4- Pip
1-993 Me - CH2CH2- - C (=0)0- -CH2- 1 - Me- 4- Pip
1-994 Me - CELiCHg - -C (=0)0- -CH2CH2- -COOH
1-995 Me -CH2CH2- - C (=0)0- - CH^Cx^- -SO3H
1-996 Me -CH2CHr - C (=0)0- - CH2CH2 - -OSO3H
1-997 Me -CH2CH2- - C (=0)0- "CH2CH2" -0P03H2
1-998 Me — CH9CH2" - C (=0)0- -CH2CH2- 1-Azt
1-999 Me - CH<JCH2- -C (=0) 0 - - CH2CH2- 1-Pyrd
1-1000 Me — CH0CH2"" -C (=0)0- "CH2CH2" 1- Pip
1-1001 Me — CH2CH2~ -C (=0) 0 - -CH2CH2- 4 -: Pip
1-1002 Me -CH2CH2- - C (=0)0- "CH2CH2" l-Me-4-Pi
1-1003 Me - CILCE^- -C (=0)0- - CH2CH2- 1-Piz
1-1004 Me - CH2CH2- - C (=0)0- "CH2CH2" 4-Me-l-Piz
1-1005 Me -CH2CH2- - c (=0)0- "CH2CH9" 4-(CH2CH2OH)-l-Piz 1-1006 Me -CH2CH2- - c (=0) 0- 4-Mor
1-1007 Me -CH2CH2- - c H)o- "CH2CH2"" -NMe2
1-1008 Me - CH2CH2- -c (=0) 0- -CH2CH2 - -画 eCH2CH20H 1-1009 Me - CH2CH2- -c (=0)0- "CH2CH2~ -N(CH2CH20H)2 1-1010 Me - (CH - - c (=0)0- 4 -； Pip
1-1011 Me -(C¾)3- - c (=0)0- l-Me-4-Pip
1-1012 Me -(CH2)3- - c (=0)0- - c¾ - -COOH
1-1013 Me -(c )3- -c (=0)0- - c - 4 - Pip
1-1014' Me - (CH2)3- -c (=0)0- -CHr l-Me-4-Pip
1-1015 Me _(CH2)3- - c (=0)0- -CH2CH2- -COOH
1-1016 Me - (c¾)3- - c (=0)0- - CH2CH« -SO3H
1-1017 Me - (C )3- - c (=0) 0 - -CH2C¾- -OSO3H
1-1018 Me - (CH2)3 - - c (=0)0- — CH2CH2" -0P03H2
1-1019 Me - (CH2)r -c (=0)0- -CH2CH2- 1-Azt 1-1020 Me - (CH2) 3 - - C(=0)0- - 1-Pyrd
1-1021 Me - (CH2) 3 - - C )0 - - 1- Pip
1-1022 Me - (CH2) 3 - -CH)0- 一 4 - Pip
1-1023 Me - (C ) 3 - - C(=0)0 - - l-Me-4-Pip
1-1024 Me _ (CH2ノ - COO) 0 - - - CH2CH2- 1-Piz
1-1025 Me ~ (0¾ノ 3- -c(=o)o- - _CH2CH2~ 4-Me-l-Piz
1-1026 Me ― (CH2ノ 3 - -C(=0)0- - - CH2CHL7 - 4-(CH2CH20H)-
1-1027 Me - (CH2ノ 3 - - C(=0)0- -, ~CH2CH9~ 4-Mor
1-1028 Me - (じ¾ノ 3 - - C (=0)0 - - - CH2CH2 - -NMe2
1-1029 Me - (C ノ 3 - - C (=0)0 - - - CH2CH2 - -NMeCH2CH2OH
1-1030 Me - (C ) 3 - -C(=0)0- - - CH2CH2 - -N(CH2CH2OH)2
1-1031 Me - CH=CH - - C (=0)0 - - 4 - Pip
I I
1-1032 Me - CH=CH - -C (=0)0- - 1- Me- 4- Pip
1-1033 Me - CH - - C (=0)0 - - - c¾- - C00H
1-1034 Me -CH=CH- -CH)0- - -CH2- 4- Pip
1-1035 Me - CH CH - - C )0_ - -CH2- 1 - Me- 4- Pip
1-1036 Me -CH=CH- -c(=o)o - - — CH2CH2 — -C00H
1-1037 Me -CH=CH- - c(=o)o - - - CH2CH2 - -SO3H
1-1038 Me -CH=CH- - C (=0) 0- - - CH2CH2 - -OSO3H
1-1039 Me -CH=CH- - c(=o)o- - - CH2CH2 - -0P03H2
1-1040 Me -CH=CH- -C(=0)0- - - CH2CH2- 1-Azt
1-1041 Me -CH=CH- - c(=o)o- - - CH2CH2- 1-Pyrd
1-1042 Me -CH-CH- - c(=o)o- - - CH2CH2- 1 - Pip
1-1043 Me - CH=CH - -c(=o)o_ - - υχί2Οι。— 4- Pip
1-1044 Me -CH=CH- - c(=o)o- - l-Me-4-Pip
1-1045 Me -CH=CH- -C(=0)0- - - Ch2 一 1-Piz
1-1046 Me - 4-Me-l-Piz
Figure imgf000069_0001
1-1047 Me -CH-CH- -CH)0- - 4- (C CH20H) -
1-1048 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - 一 Ch 4-Mor
1-1049 Me _CH=CH - - C(=0)0- 一 - CIl2 -NMe2 1-1050 Me - CH - -C )0 - - - し 一 丄 NMeCH2CH2OH
1-1051 Me - CH=CH_ - C'(=0)0- - -N(CH2CH20H)
1-1052 H 一 CH2 - -OCH)- - 4- Pip
1-1053 H -CH2- -0C(=0)- - 1 - Me- 4- Pip
1-1054 H - CH2 - -0C(=0)- - 舞 -COOH
1-1055 H -CHr -OCH)- ― -CH2-
1-1056 H - c - -0C(=0)- - -CH2-
1-1057 H - C - -0C(=0)- -
1-1058 H - CH2_ - oc(=o)- - - CH2- 1-Azi
1-1059 H - CH2_ -OC(-O)- - 舞 1-Pyrd
1-1060 H 舞 - OC )- - 舞 1 ί¾ 1-Pip
1-1061 H -CH2 - -0CH)- - 舞 1 4 -: Pip
1
1-1062 H -CH2- -0C(=0)- - -CH2 - 1 l 1 O O-Me-4-Pip
O
1-1063 H 舞 - oc(=o)- - 一 CH2- 1-Piz
1-1064 H -CH2 - 二 0C(=0)- - - CH2- 4-Me-l-Piz
1-1065 H - CH2 - -0C(=0)- - -CHr 4- -(CH2CH20H)-1-
1-1066 H -CH2- -0CH)- - — CH2- 4-Mor
1-1067 H 一 CH2 - -0CH)- - -CH2- - NMe2
1-1068 H -CH2- - oc(=o) - 一 -CH2- -NMeCH2CH20H
1-1069 H -CH2- - 0C )- - - CH2- -N(CH2CH2OH)2
1-1070 H -C¾- -0C )- - - CH2CH2- -COOH
1-1071 H - c _ - oc(=o)_ ― - CH2CH- -S03H
1-1072 H -CH -0CH)- ― -OSO3H
1-1073 H 一 CH2 - -0C(=0)- - ~CH2CH2-
1-1074 H -CH2- -0C(=0)- - ~CH2CH2 — 1-Azt
1-1075 H - C - - oc(=o)_ - - CH2CH2 - 1-Pyrd
1-1076 H -0C(=0)- - — CH2し Jn2一 1 - Pip
1-1077 H 舞 -0C(-0)- 一 - CH2CH2- 4 - Pip
1-1078 H - oc(=o) - - 1 - Me- 4- Pip
1-1079 H — CH2 - - 0C )- - - - 1-Piz 1-1080 H -CH2- -0C(=0)- - Γ!2(¾一 4-Me-l-Piz
1-1081 H - CH2 - - oc(=o)- - ilChz- 4-(CH2CH20H)-l-
1-1082 H 舞 -0CH)- - - υχ!20ι2- 4-Mor
1-1083 H -C - - 0C(=0)- - - NMe2
1
1-1084 H - CH2 - -OCH)- - -NMeCH2CH20H
1-1085 H 舞 -OCH)- - H2Ch2 - -N(CH2CH20H)2
1-1086 H "2— -OCH)- - 一 4 - Pip
1-1087 H ri2Cxi2 - -OCH)- - - l-Me-4-Pip
1-1088 H - oc(=o)- - _c¾ - -C00H
1-1089 H 1LC112一 -0C(=0)- - -SO3H
1-1090 H H2Cn2- - oc(=o)- - -OSO3H
1-1091 H iL ll— -0C(=0)- - — CH2 - -OP03H2
1-1092 H HCn2- -0C(=0)- - -CHr 1-Azt
1-1093 H HCii2 - -OCH)- - 1-Pyrd
1-1094 H - 0C )- - -CH2- 1 - Pip
1-1095 H —>HoCn2~ - oc(=o)- - 舞 4 - Pip
1-1096 H ELC112— -0C(=0)- - 舞 l-Me-4-Pip
1-1097 H ELCn2- -0CH)- - —CH2 - 1-Piz
1-1098 H E Cxi2— - 0CO0)- - -CH 4-Me-l-Piz
1-1099 H _oc(=o)- - - CH厂 4- -(CH2C¾0H)-1-Piz
1-1100 H -0CH)- 一 - C - 4-Mor
1-1101 H 一 υχί2(ίι。一 -0CH)- - 舞 - NMe2
1-1102 H - 0C )- - - c - - NMeC¾CH20H
1-1103 H - oc(=o)_ - - CH2 - -雍 2CH2OH)2
1-1104 H - CH2CH -0C(=0)- - -CHZCH2- -C00H
1-1105 H ~CH2CH~* -0CH)- 一 -C¾CH2- -S03H
1-1106 H - CH2CH9- -0CH)- - -CH2CH2- -OSO3H
1-1107 H ~CH2CH<J~ -0CH)- - -CH2CH -0P03H2
1-1108 H - CH2CH -0C(=0)- - -CH2CH2- 1-Azt
1-1109 H - CH2CH2 - - oc(=o)- - -CH2CH2- 1-Pyrd 1-1110 H ~CH2CH2"" - 0C :=0) - - — Οι2υχί2 - 1-Pip
1-1111 H - CB^CH? - -0C :=0)- - - CIl2し — 4 - Pip
1-1112 H - OC :=0) - - - CIi2 ii2— l-Me-4-Pip
1-1113 H _CH2CH2" -OC ：=0)- ― - (¾2し 2— 1-Piz '
1-1114 H - CH2CH2 - -OC (=0) - - — CIi2し ji2~~ 4-Me-l-Piz
1-1115 H -OC 〔=0)- - -し il2CHo - 4- (CH2CH2OH) -1-Piz
1-1116 H - CH2CH2 - -OC =0)- - — Ch2し jd2— 4-Mor
1-1117 H - CH2CH2 - -OC 〔=0) - - Ch2し ii2~~ -顧 e2
1-1118 H — ίί20η2~ - OC =0)- - -CH2CH2- -NMeCH2CH20H
1-1119 H —し lLCll2— - OC 〔=0) - - -CH2CH2- -N(CH2CH20H)2
1-1120 H 一 (CH2)3 - - OC 〔=0)- - ― 4 -: Pip
1-1121 H - (c )3- - OC - - ― l-Me-4-Pip
1-1122 H - (CH2)3 - - OC 〔=0)- - 舞 -C00H
1-1123 H - (CH2)3 - -OC - - -c¾- -S03H
1-1124 H -(C¾)3- - OC 〔=0)- - -OSO3H
1-1125 H 一 (CH2)3 - - OC 〔=0)_ - - CH2 - -OP03H2
1-1126 H - (CH2)3 - - OC 〔=0)- - - CH2- 1-Azt
1-1127 H - (c )3- - OC 〔=0)_ - 舞 1-Pyrd
1-1128 H 一 (CH2)3 - -OC 〔=。)- - -CH2- 1-Pip
1-1129 H - (CH2)3 - - OC - 一 CH2- 4-Pip
1-1130 H - (c )3 - -OC 〔=0) - - 一 C - l-Me-4-Pip
1-1131 H - (CH2)r - OC (=0)- - 舞 1-Piz
1-1132 H - (C¾)r -OC 〔=。)- - -c¾- 4-Me-l-Piz
1-1133 H - (C )3 - -OC (=0) - - -CHr 4- -(CH2CH20H) -1-Piz
1-1134 H - (CH2)3 - -OC (=0) - - -CH 4-Mor
1-1135 H - (c )3 - - OC 〔=0)_ ― - CH2 - -NMe2
1-1136 H - (C )3 - - OC (=0)- ― -CH2 - -NMeCH2CH2OH
1-1137 H - (C )3 - -OC (=0)- - -CH2- -N(CH2CH2OH)2
1-1138 H -(C¾)3- - OC 〔=0)- - -CH2CH2- -C00H
1-1139 H -(c¾)3 - -OC (=0)- - - CH2CH2- -SO3H -1140 H - (C )3- -0C(=0)- - CH2CH2 - -0S03H
-1141 H - (CH2)3- - 0C (善 -CH2CH -OP03H2
-1142 H - (C )3- -0C(=0)- -CH2CH2- . 1-Azt
-1143 H - (C )3- -0C(=0)- -CH2CH2- l-Pyrd
-1144 · H - (CH2)3- - 0C (善 -CH2CH2- 1-Pip .
-1145 H - (CH2)3- - 0CO0)- - C CH2 - 4 - Pip
-1146 H -(CH2)3- - 0C (善 -CH2CH l-Me-4-Pip
-1147 H "(CH2)3- - oc' (善 -CH2CH2- 1-Piz
-1148 H -(C¾)3- -OCH)- - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
-1149 H - (CH2)3- - oc(=o)- - CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
-1150 H -(CH2)3 - -0C(=0)- - CH2CH2 - 4-Mor
-1151 H - (c )3- - oc (善 - CH2CH2 - -匪 e2
-1152 H _(CH2)3- - oc (善 - CH2CH2- -蘭 eCH2CH20H
-1153 H - (CH2)3- -0C(=0)- ~CH2CH«>— 一 N(CH2C¾OH)2
-1154 H - (C¾)4- _oc(=o)- 4-Pip .
-1155 H - (CH2)4 - - oc(=o)- 1- Me- 4- Pip
-1156 H - (C )4- -0C(=0)- -CH2_ -C00H
-1157 H - (C )4- -oc(=o)- -CH, -S03H
-1158 H - (C )4 - -0C(=0)- -CHr -OSO3H
-1159 H _(CH2)4 - -0C(=0)- -CH, -0P03H2
-1160 H -(C¾)4- - OCOO)- -CH2- 1-Azt
-1161 H -(CH2)4- _oc (善 -CH2- l-Pyrd
-1162 H -(CH2)4- -0C(=0)- -CH2- 1-Pip
-1163 H -(CH2) -OCH)- 一 CH, 4 -： Pip
-1164 H - (C )4 - - oc(=o)- -C¾- l-Me-4-Pip
-1165 H .-(CH2)4- - oc (鲁 -CH, 1-Piz
-1166 H -(CH2)4- -0C(-0)- -CH, 4-Me-l-Piz
-1167 H -(CH2)4- - oc(=o)- -CH -(CH2C¾0H) -1-Piz
-1168 H -(c¾)4- 一 oc(=o)- -CH2- 4-Mor
-1169 H - (CH2)4 - -OC(=0)- -CH, - -NMe2 1-1170 Η - (c )4 - - -0C(-0)- - - CH2 - -NMeCH2CHz0H
1-1171 Η - (CH2)4- - -0C(=0)- ― -CH2- -N(CH2CH20H)2
1-1172 Η - (CH2)4 - - ■0C(=0)- -
Figure imgf000074_0001
-C00H
1-1173 Η _(CH2)4 - - -0C(=0)- - "Cii Cng™ -so3H
1-1174 Η - (CH2)4-
Figure imgf000074_0002
- 0S0sH
1-1175 Η - (CH2)4 - - -0C(=0)- - - Cn^Ch。- -0P03¾
1-1176 Η - (c )4- - -0C(=0)- ―
Figure imgf000074_0003
1-Azt
1-1177 Η - (CH2)4し - -0C (=0)- - 1-Pyrd
1-1178 Η - (c )4- - -oc(=o)— -
Figure imgf000074_0004
1-Pip
1-1179 Η 一 (c¾)4— - -oc(=o)- - 4-Pip
1-1180 Η - (C¾)4- - -oc(-o)- -
Figure imgf000074_0005
1 - Me- 4- Pip
1-1181 Η - (CH2)4- - -oc(=o)— - -Cxi2CK9~ 1-Piz
1-1182 Η - (c )4- - -0C(=0)- - - Cti"Cn2 - 4-Me-l-Piz
1-1183 Η - (c )4- - -oc(=o)- -
Figure imgf000074_0006
4_(C C 0H) - 1
1-1184 Η - (c )4- - -oc(=o)- - - CH2CH2- 4-Mor
1-1185 Η 一 (C¾)4― - -oc(=o)- - CH2CH2 -蘭 e2
1-1186 Η - (C )4- - -ocH)- - - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
1-1187 Η -(C¾)4 - - -ocoo)- - ™CH2CH2 - - N(CH2CH20H)
1 - 1,188 Η -CH=CH-CH2 - -0C(=0)- - ― 4- Pip
1-1189 Η - CH=CH- CH2 - - oc(=o)- - ― l-Me-4-Pip
1-1190 Η - CH=CH - C¾ - -0C(=0)- - - CH2 - -C00H
1-1191 Η - CH=CH - CH2 - -0C(=0)- - 舞 -SO3H
1-1192 Η - CH=CH - C - - oc(=o)- - - c - -OSO3H
1-1193 Η' -CH=CH-CH2 - - oc(=o)- - 舞 -OP03H2
1-1194 Η - CH=CH - CH2一 -oc(=o)- - -CH2- 1-Azt
1-1195 Η -CH=CH-CH2 - -0C(=0)- - 舞 1-Pyrd
1-1196 Η -CH=CH-CH2 - - oc(=o)- - -CH2 - 1 - Pip
1-1197 Η - CH=CH - C - - oc(=o)- ― - c¾ - 4 -: Pip
1-1198 Η -CH=CH-CH2 - -oc(=o)- - 奇 l-Me-4-Pip
1-1199 Η -CH=CH-CH2 ― - oc(=o)- - - CH2 - 1-Piz -1200 H -CH=CH-CH2- - -0C(=0)- -CH2- 4-Me-l-Piz ■1201 H -CH=CH-CH2- - - oc(=o)- - C - 4-(CHzCH20H)-l-Piz
-1202 H - CH=CH - CH2- - - oc(=o)- -CH2- 4-Mor
■1203 H - CH=CH-CH2- - - ocoo)- -CH2- -NMe,
-1204 H - CH=CH - CH2- - -oc(=o)- 舞 -NMeCH2C¾0H
-1205 H - CH=CH - C - - - 0C )- -CHr -N(CH2CH20H)2
-1206 H -CH=CH-CH2- - -oc(=o)- - CH2CH2 - - C00H
-1207 H -CH=CH-CH2- - -oc(=o)- - CH2CH2 - -SO3H
-1208 H - CH=CH - CH2- - - oc(=o)- -CH2CH2- -0SO3H
-1209 H - CH=CH - CH2- - - ocoo)- -CH2CH2- -OP03H2
-1210 H -CH=CH-CH2- - -0C (=0)- -CH2CH2- 1-Azt
-1211 H -CH-CH-CH2- - -0CH)- -CH2CHr 1-Pyrd
-1212 H -CH=CH-CH2- - -oc(=o)- -CH2CH2- 1 - Pip
-1213 H -CH=CH-CH2- - _oc(=o). -CH2CH2- 4- Pip
-1214 H -CH=CH-CH2- - - 0C )- l-Me-4-Pi 」
-1215 H -CH=CH-CH2- - -0C (=0)- -CH2CH2- 1-Piz
-1216 H _CH=CH - CH2- - -0CH)- - CH2CH2- 4 - Me - 1 - Pi z
-1217 H -CH=CH - C - - -OC(-O)- CH2,C¾ 2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
-1218 H -CH=CH-CH2- - - 0CH))- -CH2CH2- 4-Mor
-1219 H -CH=CH-CH2- - _oc(=o). - CH2C¾ - -NMe,
-1220 H -CH=CH-CH2- - - 0C ). -CH2CH2- -丽 eCH2CH20H -1221 H -CH=CH-CH2- - -0C(=0)- - C CHr -N(CH2CH20H)2
Figure imgf000075_0001
-1223 H - 一 C(=0)0- 1 - Me- 4- Pip
-1224 H - c c¾ - CH)0- -CH2- -C00H
-1225 H - CH2CH2- C (=0) 0- -CHr 4 - Pip
-1226 H - C¾CH2- C(=0)0- 一 CH,— 1 - Me- 4- Pip
-1227 H - CH2CH2 - -
Figure imgf000075_0002
-C00H
-1228 H _(¾(¾2 - c oo)o - - CH2CH2 - -SO3H
-1229 H -CHoCE C(=0)0- CH2C - -OSO3H -1230 H -CH2CH2- -CH)0- - CH2CH厂 -0P03H2 -1231 H -CH2CHr -C(=0)0- ~CH2CH2 _ 1-Azi
-1232 H -C¾CH -C(=0)0- -CH2CH2- 1-Pyrd
-1233 H -CH2CH2- -C(=0)0- - CH2CH2 - ト Pip
-1234 H -CH2CH2- -C(=0)0- - CH2CH2- 4 - Pip
-1235 H - CHgCHg- -CH)0- - CH2CH2- l-Me-4-Pip
-1236 H - CH2CH2- - c(=o)o- - c c - 1-Piz
-1237 H - CH2CH2 - -CH)0- - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
-1238 H -CH2CH2- -C(=0)0- 一 C 2CH Ai2 4-(CH2CH20H)-l-Piz
-1239 H -CH2CHr -C(=0)0- - CH2CH2- 4-Mor
-1240 H - CH2CH2 - -C(=0)0- — C¾ 2CH, 2 -NMe2
-1241 H — CH2CH<)~ _c(=o)o- - CH2CH2- -顧 eC CH2OH
-1242 H -CH2CH -C )0- -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
-1243 H - (C )3 - -C(=0)0- 4 - Pip
-1244 H _(C )3 - -CH)0- l-Me-4-Pip
-1245 H CH2)3 - -C(=0)0- 舞 -C00H
-1246 H _(C¾)3 - -C(=0)0- - c¾ - 4-Pip
-1247 H - (C )3 - - C )0- 一 CH, - 1 - Me- 4- Pip '
-1248 H 一 (C )3 - -C(=0)0- - CH2CH2 - -C00H
-1249 H - (C )3 - -C(=0)0- -CH2CH -S03H
-1250 H 一 (C¾)3 - -C(=0)0- - CH2CH2 - -OSOgH
-1251 H - (C )3 - -C(=0)0- -CH2CH -0P03H2
-1252 H 一 (C¾)3 - - C (=0)0- -CH2CH2- 1-Azt
-1253 H 一 (C¾)3 - -C(=0)0- -CH2CH 1-Pyrd
-1254 H 一 (CH2)3 - -CH)0- -CH2CH2- 1-Pip
-1255 H - (C )r -C(=0)0- - C CH2_ 4- Pip
-1256 H - (C¾)3 - -c(=o)o- - C¾CHr l-Me-4-Pip
-1257 H 一 (CH2)3 - -C(=0)0- -CH2CH , 1-Piz
-1258 H - (CH2)3 - - C 00)0- - C¾C - 4 - Me- 1 - Pi z
-1259 H - (C )3 - - C (=0)0 - -CH2CH 4-(CH2CH20H)-l-Piz -1260 H _(CH2)3- -C(=0)0- - C CH2 - 4-Mor -1261 H - (CH2)3 - -CH)0- -C¾CH2- - NMe2
-1262 H - (C )3- -C(=0)0- -CH2CH -NMeCH2CH2OH
-1263 H - (C )3 - -C(=0)0- CH2C - -豪 2CH2OH)2
-1264 H -CH=CH- -C(=0)0- 4 -： Pip
-1265 H -CH=CH- -CH)0- 1- Me - 4 - Pip
-1266 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH, -COOH
-1267 H - CH=CH - - C H)0- -CH, 4 -: Pip
-1268 H -CH=CH- -C(=0)0- - C¾_ l-Me-4-Pip
-1269 H -CH=CH- -CH)o- - CH2CiLi - -COOH
-1270 H - CH=CH - -CH)o- - CH2CH2 - -SO3H
-1271 H -CH=CH- -CH)0- - C CH2 - -OSO3H
-1272 H -CH=CH- -CH)0- - CH2CH2- -OP03H2
-1273 H -CH=CH- -C(=0)0- - CH2CH2 - 1-Azt
-1274 H -CH=CH- -C(=0)0- - CH2C - 1-Pyrd
-1275 H 二 CH=CH - -C(=0)0- -CH2CH 1 - Pip
-1276 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2- 4-Pip
-1277 H -CH=CH- -CH)0- ト Me- 4 - Pip
-1278 H -CH=CH- -CH)0- -CH2CHr 1-Piz
-1279 H -CH=CH- -c(-o)o- -CH2CH2- 4-Me-l-Piz
-1280 H -CH=CH- -CH)0- - CH2CH2 - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz -1281 H -CH=CH- -CH)0- -CH2CH 4-Mor
-1282 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH -薩 e2
-1283 H -CH=CH- -C(=0)0- - CH2CH2 - -NMeCH2CH2OH
-1284 H -CH=CH- -C(=0)0- - -N(CH2CH2OH)2
-1285 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1， 4 - Pip - CH2CH2- -NHMe
-1286 H -CH2CH2- -c(=o)- 1,4-Pip ~ CH2CH2- -NHMe
2
Figure imgf000078_0001
例示 R1 -L1- -G- 一 L3 - - A 化合物
番号
2-1 Me - c¾- 1-Pyrd
2-2 Me 1-Pip
2-3 Me -c¾- 1- Me- 4- Pip
2-4 . Me - CH2 - l-(CH2CH20H)-4-Pip
2-5 Me -C¾- 4-Me-l-Piz
2-6 Me - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-7 Me - CH2 - 4-Mor
2-8 Me -CH2- -NH2
2-9 Me - C - -NHMe
2-10 Me -CH,- -NMe2
2-11 Me - CH2CH2- - -C00H
2-12 Me -CH2CH2- - - 0P03¾
2-13 Me -CH2CH2- - 1-Pyrd
2-14 Me -CH2CH2- - 1 - Pip
2-15 Me -CH2CH2- - 1- Me - 4 - Pip
2-16 Me - CH2CH2 - - l-(CH2CH20H)-4-Pip
2-17 Me - C C - - 4 - Me- 1 -Pi z
2-18 Me -CH2CH2- - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz 2-19 Me ，C C¾ - - 4-Mor 2-20 Me -CH2CH - - - -NH2
2-21 Me -CH2CH2- - - - -NHMe .
2-22 Me -CH2CH2- - - 一 -N e2
2-23 Me - (C )3- - - - -COOH
2-24 Me - (C¾)3 - - - - -OP03H2
2-25 Me - C CH2 - - C (=0) - - - 1-Piz
2-26 Me - C CH2 - -CH)- - - 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz 2-27 Me -CH2CH2- -C(=0)- - - 4-(C(=NH)CHg)-l-Piz 2-28 Me -CH2C¾- -C(=0)- - - 4-Me-l-Piz
2-29 Me -CH2CH2- _C (鲁 - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 2-30 Me -CH2CH2- - C(=0)- - - -(CH2CH2NHAc)-l-Piz 2-31 Me -CH2CH2- -C(=0)- - - - (CH2Car)-l-Piz 2-32 Me - C CH2 - -C(=0)- - - -(CH2CH20Car)-l-Piz 2-33 Me - CH2C - -CH)- - - 4-(CHzCH2F)-l-Piz
2-34 Me -C CH2 - -C(=0)- 1,3-Azt - -COOH
2-35 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,3-Azt - -OS03H
2-36 Me -CH2CH2- _c(=o)- 1.3- Azt ― -OP03H2
2-37 Me - C C¾ - _c(=o)- 1.4 - Pip 一 -COOH
2-38 Me - CH2CH2 - -C(=0)- 1,4-Pip - -S03H
2-39 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip - -0S03H
2-40 Me -CH2C¾- -CH)- 1,4-Pip - -0P03H2
2-41 Me -CH2CH2- -c ) - 1,4-Pip - 1-Pyrd
2-42 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip - 卜： Pip
2-43 Me - C C¾ - -C(=0)- 1,4 - Pip - 4-Me-l-Piz
2-44 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip - 4-(CH2CH2OH)-l-Piz 2-45 Me - CH2C - - c(=o)- 1,4 - Pip - 4-Mor
2-46 Me - CH2C - -CH)- 1,4-Pip - -NHMe
2-47 Me -CH2C¾- -CH)- 1,4-Pip - -NMe2
2-48 Me - C CH2 - -c(=o). 1,4-Pip - -NMeCH2CH2OH
2-49 Me - C¾CH2- - c(=o)- 1,4-Pip 一 -N(C¾CH20H)2 2 - 50 Me - CH2CH2 - - C(=0)- 1,4— P -CH2 - -C00H
2-51 Me -CH2CH - C(=0). 4-P -CH2 - -S03H
2-52 Me - C CH2 - -C ). 4-P -CHr -0S03H
2 - 53 Me -CH2CH2 - -CH)- 4-P -CH2- -0P03H2
2-54 Me - CH2CH2 - - C(=0). 4-P -C - 4-Mor
2-55 Me - C¾CH2- -C(=0)- 4-P -CH2- -N¾
2-56 Me - C CH2 - - CH). 4-P -CH2- -NHMe
2-57 Me - CH2CH2 - -CH)- 4-P -CH2- -NMe2
2-58 Me -C¾CH2 - -CH)- 4-P -CH2 - p p p p p p p p pz z z z z z z z zz z-l -NMeCH2CH2OH
2-59 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-P -CH2 - -N(CH2CH20H)2 2-60 Me - CH2C - -C (=0) . 4-P -S02NH2
2-61 Me - CH2C - -CH)- 4-P "CH2CH2" 1-Azt
2-62 Me -CH2CH2 - -CH)- 4-P -CH2CH2- 1-Pyrd
2-63 Me -CH2CH2- - C ) . 4-P - CH2CH2- 1-Pip
2-64 Me -CH2CH2- -C (=0) . 4-P "CH2CH2" 4-Me-l-Piz 2-65 Me - C¾C _ -C(=0)- 4-P -CH2CH2- 4-(CH2CH2OH)-l-Piz 2-66 Me - C CH2 - -c (=0) . 4-P -CH2C¾- 4-Mor
2-67 Me - CH2C - -CH)- 4-P -CH2CH2- -NHMe
2-68 Me -CH2CH2 - - C (=0) - 4-P -CH2CH2- 一 NMe,
2-69 Me -CH2CH2- - C (=0) · 4-P - C CH« -NMeCH2CH20H 2-70 Me - C¾C¾ - -C(=0)- 4-P -CH2C¾ 一 N (CH2CH20H)2 2-71 Me -CH=CH- - c(=o)- 1-Piz
2-72 Me -CH=CH- -c (=0) - 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz 2-73 Me -CH=CH- -C (=0) - 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz 2-74 Me -CH=CH- - c(=o)- 4-Me-l-Piz
2-75 Me -CH=CH- - C (=0) - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-76 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 2-77 Me -CH=CH- - C )- 4-(CH2Car)-l-Piz
2-78 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz 2-79 Me一 CH=CH - -CH)- 1,3-Azt - -C00H 2-80 Me -CH=CH- - C(=0)- 1, 3-Azt ― -OSOjH
2-81 Me - CH- - C(=0) - 1, 3-Azt ― -0P03¾
2-82 Me - CH - - CH) - 1， 4-Pip ― -C00H
2-83 Me - CH=CH - - C(=0)- 1, 4 - Pip 一 -S03H
2-84 Me -CH=CH- -C(=0)- 1, 4- Pip -0S03H
2 - 85 Me -CH=CH- - CH) - 1， 4 - Pip -0P03H2
2-86 Me - CH=CH- - C(=0) - 1， 4 - Pip 1-Pyrd
2-87 Me -CH-CH- - C(=0) - 1, 4 - Pip 1 - Pip
2-88 Me - CH=CH - - CH) - 1, 4- Pip - 4-Me-l-Piz
2-89 Me - CH- - C(=0) - 1， 4 - Pip 一 4- (CH2CH20H)-1-Piz
2-90 Me - CH- - CH) - 1, 4 - Pip - 4- •(CHzCHzNHAc)-l-Piz
2-91 Me - CH_ - C(=0) - 1, 4 -: Pip -Mor
2-92 Me - CH=CH - - CH) - 1, 4 - Pip -NHMe
2-93 Me -CH=CH- -c(=o)- 1, 4- Pip - NMe2
2-94 Me - CH=CH - - CH))- 1， 4 - Pip -NMeCH2CH2OH
2-95 ヽ
Me -CH=CH- - C (=0) - 1, 4 -: Pip - N (CH2CH2OH) 2
2-96 Me -CH=CH- - C 0=0) - 1, 4 - Pip -CH2- -C00H
2-97 Me - CH=CH- - C ) - 1, 4 - Pip -C - -OSO3H
2-98 Me - CH=CH- - c(=o) - 1, 4 -: Pip -CH2- - OP03H2
2-99 Me -CH=CH- -C (=0) - 1, 4 - Pip - CH厂 4-Mor
2-100 Me -CH=CH- - c(=o) - 1, 4 -: Pip 舞 -NH2
2-101 Me - CH - -CH)- ί, 4 - Pip -CH2- -NHMe
2-102 Me -CH=CH- -c(=o)- 1, 4 - Pip -c¾- - NMe2
2-103 Me -CH=CH- - c(=o) - 1, 4-Pip -CH2- -NMeCH2CH2OH
2-104 Me -CH=CH - - C ) - 1， 4 - Pip "CH2- -豪 2CH2OH)2
2-105 Me ~CH2CH2~ - c(=o) - 1 4-Piz - S02N¾
2-106 Me -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-Piz -CH2CHr 4-Mor
2-107 Me -CH=CH- - c(=o)- 1， 4-Piz -CH2CHr -NHMe
2-108 Me -CH=CH- -CH)- 1, 4-Piz - C CH2- -麵 e2
2-109 Me -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-Piz -CH2CH2- -顧 eCH2C 0H 2-110 Me -CH=CH- - CH) - 1,4-Piz ~CH2CH2 -寒 2C¾0H)2
2-111 Me -CH -NHCH3) - 一 C - 4-Me-l-Piz
2-112 Me 舞 - NHC ) - CHr 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-113 Me -CH2 - -NHC(=0)- - CH2 - - NMe2
2-114 Me - CH2 - -NMeC(=0)- -CHr 4-Me-l-Piz
2-115 Me 舞 -NMeC(=0)- - CH厂 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-116 Me 一 CH,— -NMeC(=0)- 一 CH,— - NMe2
2-117 Me - C CH2-■ - C(=0)NMe - — CH2CHo- - C00H
2-118 Me - CH2CH . -C H)NMe- - C CH2 - -S03H
2-119 Me ~CH2CH2" , -CH)NMe- -CH2CH -NMe2
2-120 H 舞 1-Pyrd
2-121 H -CH 1 -: Pip
2-122 H l-Me-4-Pip
2-123 H — CH, l-(CH2CH20H)-4-Pip
2-124 H 舞 4-Me-l-Piz
2-125 H - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-126 H - C¾ - 4-Mor
2-127 H -CH,- - N
2-128 H -C¾ - 顧 6
2-129 H -CH,_ - NMe2
2-130 H -CH2CH2- - -C00H
2-131 H -C¾CH - -OPO3¾
2-132 H -CH2CH 1-Pyrd
2-133 H - CH2CH2- 1-Pip
2-134 H -CH2CH2- - l-Me-4-Pip
2-135 H "CHoCH. l-(CH2CH20H)-4-Pip
2-136 H ~CH2CH2 _ 一 4-Me-l-Piz
2-137 H -CH2CH2- - 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
2-138 H — CH2CH9~― 4-Mor
2-139 H -CH2CH2~ -NH, 2 -■140 H 一 一 - -顧 6
2- ■141 H 一し il2し 2一 ― ― - - NMe2
2- -142 H - (CH2) 3 - ― - -COOH
2- ■143 H - (CH2) 3 1 - ― 一
1 - -0P03H2
2- -144 H 一し n2し n2一 ― - 1-Piz
2- -145 H 一し 2し 。一 - C ) - 一 - 4-(C(=NH)NH2)-l
Figure imgf000083_0001
2- -147 H 一し し π2— -C ) - 一 - 4-Me-l-Piz
2- -148 一し η2し n一 (=o)- ― - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2- -149 H ,—し η2し 11"一 - CH) - ― - 1 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz
2- -150 H PIT ρττ
一し n2し u2一 - C )- — - 1 -(CH2Car)-l-Piz
2- -151 H 一し J ^し ιι9— - C ) - ― - - (CH2CH20Car)-l-Piz
2- -152 H —し し - C ) - 一 - -(CH2CH2F)-l-Piz
O
2- -153 H - CH2CH" - -CH)- 1,3-Azt - -C00H
2- -154 H - CH2CH9 - - C ) - 1,3-Azt - - 0S03H
2- -155 H ~CH2CH9~ -C(=0)- 1,3-Azt ― -OP03H2
2 - -156 H - CH2CH2- - CH) - 1,4- Pip - -C00H
2- -157 H - C ) - 1,4 - Pip - - S03H
2- -158 H - CH2CH9 - -C ) - 1,4-Pip - -0S03H
2- -159 H - CH2CH9- -c(=o) - 1,4-Pip - -opo3¾
2- -160 H - CH H^ - - C ) - 1,4-Pip - 1-Pyrd
2- -161 H CH2CH2- - C ) - 1,4-Pip - 1-Pip
2- -162 H - CH2CH2 - -CH)- 1,4-Pip - -Me-l-Piz
2- -163 H - CH9CH2- - C ) - 1,4-Pip - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2- -164 H ~CH2CH2~ - C ) - 1,4-Pip - 4-Mor
2- -165 H - CH2CH2 -CH)- 1,4-Pip - -NHMe
2- -166 H ~CH2CH2" - C ) - 1,4-Pip - -画 e2
2- -167 H ~CH2CH2~ - C ) - 1,4-Pip - -NMeCH2CH2OH
2- -168 H - CH2CIi2 - - c(=o) - 1,4-Pip - -N(CH2CH20H)2
' 2- -169 H - CH2CH2 - -C ) - 1,4-Pip 2- -170 H - CH2CH2 - - C :=o) - 1,4-P] P -C¾-
2- ■171 H ~CH2CH2"' -C :=0)- 1,4-P] P - c¾ - -0S03H
2- -172 H "■CH2CHo" - C ：=0)- 1,4-P] P -CHr
2- -173 H - C H)- 1,4-P 一 CH2- 4-Mor
2- -174 H - CH2CH<) - - C 1,4-P i - C - - Ν¾
2- -175 H "•CH2CH2~ -C 1,4-P ί -C¾- -NHMe
2- -176 H - CH2CH- - C =0)- 1,4-P] -CH2- -NMe2
2- -177 H - CH2CH<) - -C H)) - 1,4-P P 舞 -NMeCH2CHz0H
ハ 、
2- -178 H - CH2CH - C 〔=0) - 1,4-P ίΡ - CH2- — Ν (CH2CH20H) 2
2- -179 H 一し し η2— - C ) - 1,4-P LZ ― -S02NH2
2- -180 H —し し！ 一 -C (=0) - 1,4-P ίζ - CH2CH2 - - 1-Azt
2- -181 H 一し xi2Ch9— - C 1,4-P LZ ~CH2CH2~ 1-Pyrd
2- -182 H ーレ ii2CIi2 - - C H)) - 1,4-P ιζ ，(Η·ίΟ¾ - ο 1-Pip
2- -183 H - C (=0) - 1,4-P IZ ~CH2CH2" - 4-Me-l-Pi
2- -184 H — Cll2し H2- - C (=0) - 1,4-P LZ - CH2CH2 - - 4- (CH2CH20H) -
2- -185 H - C (=0) - 1,4-P IZ - CBLCHf - 4-Mor
2- -186 H — Cxi2し H2- -C (=0) - 1,4-P IZ 一し Ch - -NHMe
2- -187 H
Figure imgf000084_0001
1,4-P LZ — Οι«?υ - - - NMe2」
2- -188 H —し (¾一 -C (=0)- 1,4-P LZ 一 Οι - -NMeCH2CH20H2- -189 H 一し ri2CIi2 - - C (=0)- 1,4-P LZ — Ch - - -Ν (CH2CH20H) 2
2- -190 H - CH=CH - -C( :=0) - 一 ― 1 - Piz
2- -191 H - CH=CH - - C( :=0)- 一 一 ヽ ヽ
4- (C (,= H)NHZ)-]
2- -192 H -CH=CH- - c :=0) - — ― ヽ ヽ
4-(C(=NH)CH3)-l
2- -193 H -CH=CH- - c ：夺 ― 4 - Me -ト Piz
2- -194 H -CH-CH- -C( :=0) - - - (CH2CH2OH)-l-Piz
2- -195 H -CH=CH- -c ：=0)- ― - (CH2CH2NHAc)-l-Piz
2- -196 H -CH-CH- - c :=0) - - 4- (CH2Car)-l-Piz
2- -197 H -CH=CH- - c :=0) - - - (CH2CH2OCar)-l-Piz
2- -198 H -CH=CH- - c :=0) - 1, 3-Azt -C00H
2- -199 H - CH=CH- -C( :=0) - 1,3-Azt - 0S03H 2-200 H -CH=CH- -C(=0)- 1,3-Azt 一 -0P03H2
2-201 H -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Pip -C00H
―
2-202 H -CH=CH- -C )- 1,4-Pip ―
2-203 H -CH=CH- - C(=0)- 1,4-Pip -osogH
2-204 H -CH=CH- -CH)- 1,4-Pip
2-205 H - CH - - C(=0) - 1,4-Pip ト Pyrd
2-206 H - CH=CH- - C(=0) - 1,4-Pip ト Pip
2 - 207 H -CH=CH- _C(=0)- 1,4-Pip - -Me-l-Piz
ハ ヽ
2-208 H -CH=CH- - c(=o)_ 1,4-Pip 一 4- (CH2CH2OH)-l-Piz ヽ
2-209 H -CH=CH- - C(=0)- 1,4-Pip 一 1 4- (CH2CH2NHAc)-l-P
2-210 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip 4-Mor
1
2-211 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip -NHMe
1
O
2-212 H -CH=CH- -CH)- 1,4-Pip -腿
O e2
2-213 H -CH=CH- - CH)- 1,4-Pip - NMeし H2CH2OH
2-214 H - CH - - CH) - 1,4-Pip - N (CH H20ハ τHτヽ) 2
2-215 H -CH-CH- -CH)- 1,4-Pip _CH2_ -C00H
2-216 H -CH=CH- - CH) - 1,4-Pip -0S03H
2-217 H -CH=CH- - CH) - 1,4-Pip -CH2- -0P03H2
2-218 H -CH=CH- - CH)- 1,4-Pip -CH2- 4-Mor
2-219 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip -c¾- -NH2
2-220 H - CH=CH - -C(=0)- 1， 4 - Pip -NHMe
2-221 H -CH=CH- -CH)- 1,4-Pip - NMe2
2-222 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip - CH2- -NMeCH2CH2OH
2-223 H -CH=CH- _C ) - 1,4-Pi -N(CH2CH20H)2
2-224 H -CH2CH2- - CH) - 1,4-Piz - S02N¾
2-225 H - CH - -C(=0)- 1,4-Piz ~CH2CH2"" 4-Mor
2-226 H - CH- - c(=o) - 1,4-Piz
Figure imgf000085_0001
-NHMe.
2-227 H -CH CH- - c(=o) - 1,4-Piz - CH2CH2 - - NMe2
2-228 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Piz -CH2CH2- -NMeCH2CH20H
2-229 H -CH=CH- -CH)- 1,4-Piz -N(CH2CH2OH)2 2-230 H -CH -NHCH)- -CH2- 4-Me-l-Piz
2-231 H - C - -NHC(=0)- - C¾ - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 2-232 H - CH2 - -NHC(=0)- -CH -NMe2
2-233 H - C¾ - -NMeC(=0)~ — CH, - 4-Me-l-Piz
2-234 H _CH2 - -NMeC(=0)- 一 CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz 2-235 H - CH2 - -NMeC(=0)- -NMe2
2-236 H -CH2CH2- _C(=0)NMe- -C¾CH2- -COOH
2-237 H -CH2CH2- - C ) NMe- -CH2CHi - 2-238 H _(¾0Η2 - - C (=0)醒 e- -雇 e2
2-239 Me 1 , 4-cHx -COOH
2-240 Me 1, -cHx W -0P03H2
2-241 Me 1 , -cHx 1-Pyrd
2-242 Me 1， -cHx 1-Pip
2-243 Me 1， 4-cHx 卜 Me o- 4- Pip
2-244 Me 1, 4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip 2-245 Me 1 , -cHx 4-Me-l-Piz 2-246 Me 1, -cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 2-247 Me 1 , -cHx 4-Mor
2-248 Me 1,4-cHx -NH2
2-249 Me 1， 4-cHx -顧 6
2-250 Me 1,4-cHx -NMe2
2-251 H 1,4-cHx -COOH
2-252 H 1,4-cHx -OP03H2
2-253 H 1,4-cHx 1-Pyrd
2-254 H 1,4-cHx 1-Pip
2-255 H 1,4-cHx l-Me-4-Pip
2-256 H 1,4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip 2-257 H 1,4-cHx 4-Me-l-Piz 2-258 H 1,4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 2-259 H 1,4-cHx 4-Mor 2 - 260 H 1,4-cHx -N¾ 2-261 H 1,4-cHx -麵 e 2-262 H 1,4-cHx -NMe2 2-263 Me - CH2)r -COOH 2-264 Me - C¾)4- -S03H
Figure imgf000087_0001
2-266 Me - CH2)4- - OP03H2 2-267 Me - CH2)5 - -COOH
Figure imgf000087_0002
2-270 Me - CH2)5- -0P03H2 2-271 Me― CH2)3 - -C )NMe- ~CH2CH2~ -SO3H 2-272 Me一 CH2) 4 - -C(=0)NMe- ~CH2CH2~ -SO3H 2-273 Me - CH2)5 - -C (=0)NMe- - CH2CH2 - -SO3H 2-274 Me - C )6- -C(=0)NMe- - C¾CH2 - -SO3H 2-275 H - CH2)4 - -COOH 2-276 H - CH2)4- -S03H
Figure imgf000087_0003
2-278 H - CH2) 4- -0P03H2 2-279 H - C¾)5 - -COOH 2-280 H - C )「 -SO3H
Figure imgf000087_0004
2-282 H - CH2) -0P03H2 2-283 H - CH2)3- -C(=0)NMe- - CH2CH2- -SO3H 2-284 H - CH2) -C(=0)NMe- -CH2CH2- -SO3H 2-285 H - CH2)5 - -C(=0)NMe- - CH2CH2- -SO3H 2-286 H 一 CH2) 6 - -C(=0)NMe- -CH2CH2- - S03H 2-287 Me - CH2CH2- -0C(=0)- l-Me-4-Pip •2-288 Me -CH2C - - 0C(=0) - -CH, -COOH 2-289 Me - CH2C¾- -0C(=0)- -CH, -S03H
Figure imgf000088_0001
2-320 Me - (CH2) 3 - - oc(=o)- - -CH2- ト Pip
2-321 Me - (CH2) 3 - - OC )- - 舞 1- Me- 4- Pip
2-322 Me - (C ) 3 - -0C(=0)- - -CH 4-Me-l-Piz
2-323 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - -CH2- 4 -(CH2CH2OH)-l-Piz
2-324 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - 舞 4-Mor
2-325 Me -（c¾) 3- - oc(=o)_ - -C¾- -NMe2
2-326 Me - (CH2) 3 - - oc(=o)- - - CH2 - -NMeC¾CH20H
2-327 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- 一 - CH2 -N(CH2CH20H)2
2-328 Me. -（C ) 3 - -0C(=0)- - —し H2Cn2- -C00H
2-329 Me - (C ) 3- -0C(=0)- - —し Η2(χι?- -S03H
2-330 Me 一（CH2) 3 - -0C (=0)一 - -OP03H2 '
2-331 Me -（C ) 3- -0C(=0)- - - CHiCxi2- 1-Azt
2-332 Me -（CH2) 3 - -0C(=0)- - ~CHCn2~ 1-Pyrd
2-333 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - - CH2Cxa2- 1-Pip
2-334 Me -（c¾) 3- -0C(=0)- - ■~CH。Cli2- l-Me^-4-Pip
2-335 Me - (CH2) 3 - -OCH)- ― - CfbiCll2- 4-Me-l-Piz
2-336 Me -（CH2) 3- -0C(=0)- - - CH2CH2- 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
2-337 Me -（C¾) 3- _oc(=o)_ - - CH2CH2- 4-Mor
2-338 Me - (CH2/ 3 - -0C(=O)- - ~CH2CH2" -蘭 e2
2-339 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - - CH2CH2 - -丽 eC CH20H
2-340 Me - (C ) 3- _oc(=o) - 一 - CH2CH2 - -N(CH2CH2OH)2
2-341 Me - CIioCn2 - - c(=o)o- - ― l-Me-4-Pip
2-342 Me - CE Cja2 - -C (=0)0- - 舞 -C00H
2-343 Me _ChoCn2- -CH)0- - - CH2 - 卜 Me- 4- Pip
2-344 Me一 Cti。Cri2 - -C(=0)0- - -C00H
2-345 Me - (¾2し - -C (=0)0- - 一し ilQ - -SO3H
2-346 Me - Ct Cn2 - -C(=0)0- ― -し jd2Ch。- -OP03H2
2-347 Me - CfiiCn2 - - C (=0)0 - - - CflCll2 - 1-Azt
2-348 Me - CIiiCn2 - -C (=0)0- ― - CI Cn2- 1-Pyrd
2-349 Me - CIi。Cii2 - - c(=o)o- - -CH2CH2- 1-Pip o
C3
Figure imgf000090_0001
H H l- 2-379 H - CH2C¾ - -OC )- -CH, l-Me-4-Pi
2-380 H - CH2CH<) - -OC (=0)- -CH2- 4-Me-l-Piz
2-381 H - CH2C - - OC (善 -c¾- -(CH2CH2OH)-l-Piz
2-382 H - CH2CH2 - -OC (=0)- -CH2 - 4-Mor
2-383 H ~CH2CH2~ -OC (善 —CH2 - -NMe2
2-384 H - CH2CH2 - -OC (鲁 -NMeCH2CH2OH
2-385 H - CH2CH2 - - OC (=0)- -CH, -N(CH2CH20H)2
2-386 H - CH2CH2- -OC (善 -CH2CH2- -C00H
2-387 H -CH2CH2- - OC (=0): -CH2CH -S03H
2-388 H -CH2CH2- -OC (鲁 - C C - -OP03H2
2-389 H -CH2CH2- -OC (=0)- - CH2CH2 - 1-Azt
2-390 H -CH2CH2- -OC (善 - CH2CH2 - 1-Pyrd
2-391 H - CH2C - - OC (=0)- ~CH2CH2~ 1-Pip
2-392 H ~CH2CH2~ -OC (鲁 - CH2C¾- •1- Me - 4 - Pip
2-393 H -C¾CH2- -OC (=0)- -CH2CH 4-Me-l-Piz '
2-394 H - CH2CH2 - -OC (=0)- - CH2CH2 - 4-(C¾CH20H)-l-Piz
2-395 H -CH2CHr - OC (=0)- ~CH2CH2~ 4-Mor
2-306 H - C¾CH2 - - OC (善 -CH2CH2- -NMe2
2-397 H - CH2CH2- -OC (=0)· - CH2CH2 - -NMeCH2CH2OH
2-398 H -CH2CH2- - OC (鲁 ~CHZCH2~ -N(CH2CH2OH)2
2-399 Me -(CH2)3- -OC (=0)· 1 - Me- 4- Pip
2-400 Me - (CH2)3 - - OC (=0)- -c¾ - - COOH
2-401 Me一 (CH2)3 - - OC (=0)· -CH, - - S03H
2-402 Me - (C )3 - -OC (=0)- -CH -0P03H2
2-403 Me -(CH2)3- - OC (=0)· -CH2- 1-Azt
2-404 Me - (C )3 - - OC (=0)- -CH2- 1-Pyrd
2-405 Me -(C¾)3- -OC (=0)- -CH2 - 1-Pip
2-406 Me - (C¾)3 - -OC (=0)- -c¾- 1 - Me- 4-Pip
2-407 Me - (C¾〉3 - - OC (=0). -C¾- 4-Me-l-Piz
2-408 Me一 (C¾)3 - -OC (=0)- -CH2- 4-(C¾CH20H)-l-Piz 2-409 Me ― (CH2) 3— _oc(=o)- - -C¾- 4-Mor
2-410 Me - (CH2) 3 - -OCH)- - -CH2- -NMe2
2-411 Me - (C ) 3 - - oc(=o)- - - c - -醒 eCH2CH20H
2-412 Me - (CH2) - OCH)- - - C - -N(CH2CH20H)2
2-413 Me - (C ) -oc(=o)- - 一 di Cn^— -COOH
2-414 Me - (CH2) 3- -OCH)- - — CIioCxis - -S03H
2-415 Me - (CH2ノ 3 - - OCH)- - -0P03H2
2-416 Me - (CH2ノ 3 - -oc(=o)- - xI2Cli2 - 1-Azt
2-417 Me - (C ) 3 - - oc(=o) - 一 xI2CH2 - 1-Pyrd
2-418 Me - (CH2) 3 - -OCH)- - — ιϊ2Οι2 - 1 - Pip
ί
2-419 Me - (CH2)「 -OCH)- - ii2Ch2- 1 - Me- 4- Pip
2-420 Me - (C ) 3 - -oc(=o)- - - Ct Cn2™ i 4-Me-l-Piz
2-421 Me ― (CH2ノ 3 - -oc(=o)- ― iI2Ch2— 4-(CH2CH20H)-
2-422 Me - (C ) 3- - OC ) - - 4-Mor
2-423 Me - (C ) 3- - OC )- - ~CH2CH2" -NMe2
2-424 Me -（CH2) 3_ -0C(=0)- - - CH2CH2 - -NMeC¾CH20H
2-425 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - - CH2CH2- -N(CH2C¾0H)2
2-426 H ~Ch^Cn2 _ -c H)o- - l-Me-4-Pip
2-427 H - CH2CIi, - -CH)0- - - CH2 - -COOH
2-428 H - Ct Cn^ - -CH)0- - -CH2- 1 - Me- 4- Pip
2-429 H ~-Ch,Cn2 — -C(=0)0- - - CH2CH2- -COOH
2-430 H - Ci Cn2- - c(=o)o- - - CH2CH -SO3H
2-431 H -CH)0- - - CH2CH2- -0P03H2
2-432 H - Οι· π2 - -c(=o)o- - 1-Azt
2-433 H -C(=0)0- - . 1-Pyrd
2-434 H - CHCH2 - -C (=0)0- - - CH2CH2- ト Pip
2-435 H CHCH _c(=o)o - - - l-Me-4-Pip
2-436 H - c(=o)o - - ~CH2CHo~ 4-Me-l-Piz
2-437 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - 4-(CH2CH20H)-
2-438 H - CH2CH2- - C (=0)0 - - ~CH2CH— 4-Mor 2-439 H -CH2CH2- - C )0- -し B^Cx^- -NMe2
2-440 H - CH2CH2- -C(=0)0- - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH 2-441 H ""CH2CH2"" -C(=0)0- -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
2-442 H -CH=CH- -C(=0)0- l-Me-4-Pip
2-443 H -CH-CH- -C(=0)0- -CH2- - C00H
2-444 H -CH=CH- -CH)0- -CH, l-Me-4-Pi
2-445 H - CH=CH - -C(=0)0- - CH2CH2 - -C00H
2-446 H -CH=CH- - C(=0)0- - CH2CH2- -S03H
2-447 H - CH=CH_ - c(=o)。- - CH2CH2- -OP03H2
2-448 H - CH=CH- - C (=0)0 - - CH2CH2 - 1-Azt
2-449 H -CH=CH- - C (=0)0 - -CH2C¾- 1-Pyrd
2-450 H -CH=CH- -CH)0- - CH2CH2 - 1-Pip
2-451 H - CH=CH- - C (=0)0 - - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
2-452 H -CH-CH- - C (=0)0- - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
2-453 H -CH=CH- - c(=o)o - - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
2-454 H - CH=CH- - C (=0) 0 - - CH2CH2 - 4-Mor
2-455 H - CH - - C (=0)0- - c c - 一 NMe,
2-456 H -CH=CH- - c(=o)o - -CH2CH2- -醒 eCH2CH2OH
2-457 H 一 CH CH - - C (=0) 0 - -CH2CH2- -N(CH2C¾0H);
表 3
L3— A
Figure imgf000093_0001
例示 R1 -- LTし 一 G - - L2 -A 化合物
3-1 Me -CH 1-Pyrd
3-2 Me - CH2- 1-Pip
3-3 Me - C - 1- Me- 4- Pip
3-4 Me - CH2 - l-(CH2CH20H)-4-Pip
3-5 Me -CH 4-Me-l-Piz
3-6 Me - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-7 Me - C - 4-Mor
3-8 Me - CH2- - N¾
3-9 Me - CH2 - -NHMe
3-10 Me -CH,- -丽 e2
3-11 Me -CHZCH2- - -COOH
3-12 Me -CH2CH2- - -OP03H2
3-13 Me -CH2CH2- - l-Pyrd
3-14 Me -CH2CH2- - 1 - Pip
3-15 Me -CH2CH - l-Me-4-Pip
3-16 Me -CH2CH2- - l-(CH2CH20H)-4-Pip
3-17 Me - CH2CH厂 - 4-Me-l-Piz
3-18 Me -CH2CH2- - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-19 Me - CH2C - - 4-Mor
3-20 Me -CH2CH2- - - NH2
3-21 Me -CH2CH2- - -NHMe
3-22 Me -CH2CH2- - - NMe2
3-23 Me - (C¾)3 - - -COOH
3-24 Me - (CH2)3_ - -OP03H2
3-25 Me - CH2CH2 - - C )- 1-Piz
3-26 Me - CH2CH2 - - C(=0). 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
3-27 Me - CH2CH2- -CH)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz 3-28 Me -CH2CH -C H)- - 4-Me-l-Piz 3-29 Me -CH2CH2- - C (=0)· - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 3-30 Me - C CH2 - - C (=0). - -(CH2CH2NHAc)-l-Piz 3-31 Me -CH2CH - C (=0)· - -(CH2Car)-l-Piz 3-32 Me - CH2CH2_ -C (=0)· - 4-(CH2CH20Car)-l-Piz 3-33 Me -CH2CH2 - - C (=0). - -(CH2CH2F)-l-Piz 3-34 Me -CH2CH2- -C (=0). 1， 3-Azt - -COOH
3-35 Me -C CH2 - -C (=0). 1,3-Azt - -0S03H
3-36 Me - C C - - C ). 1,3-Azt - -OP03H2
3-37 Me - C CH2 - -C (=0). 1,4-Pi IP - -COOH
3-38 Me - CH2CH2 - - C (=0) 1,4- P ip - -S03H
3-39 Me -CH2CH2- - C ). 1,4-P ip - . -OS03H ■3-40 Me -CH2CH2- -C (=0). 1,4-P ip - -OP03H2
3-41 Me -CH2CH2- - C (=0) 1,4-P ip - 1-Pyrd
3-42 Me - CH2CH2 - - C )· 1,4-P ip - 1- Pip
3-43 Me -CH2CH2- -C (=0). 1,4-P ip - 4 - Me - 1 - Pi z
3-44 Me - CH2CH2- - C (=0) 1,4-P ip - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 3-45 Me - CH2C - - C (=0). 1,4-P ip - 4-Mor
3-46 Me -CH2CH2- - C (=0). 1,4-P ip - -画 6
3-47 Me - CH2CH2 - - C (=0) 1,4-P ip - -NMe2
3-48 Me -CH2CH2- - C (=0). 1,4-P ip - -NMeCH2CH2OH 3-49 Me -CH2CH2- -C (=0). 1,4-P ip - -N(CH2CH2OH)2 3-50 Me -CH2CH2- - C (=0). 1,4-P ip 舞 -COOH
3-51 Me - C CH2- - C (=0). 1,4-P ip - CH2 - -S03H
3-52 Me -CH2C - - c ). 1,4-P ip - CH2- -OSO3H
3-53 Me - CH2CH2- - c (=0). 1,4-P ip -0P03¾
3-54 Me -C C - - c (=0)· 1,4-P ip 4-Mor
3-55 Me -CH2CH - c ( 1,4-P ip -c¾- -NH2
3-56 Me - CH2CH2 - - c (=0)- 1,4-P ip -CH2- -NHMe , 3-57 Me - C CH2 -— c (=0)- 1,4-P ip -CH2- -NMe, 3- -58 Me - CH2CH2- - C :=0) - 1,4 - Pip -CH2- ' -NMeCH2C¾0H
3- -59 Me - CH2CH2- -C =0)- 1,4- Pip 舞 -N(CH2CH2OH)2
3- -60 Me - CH2CH2 - - C (=0) - 1,4-Piz -S02NHr
3- -61 Me - CH^CH- - C 1,4-Piz - 1-Azt
3- -62 Me - CH2CH2 - - C H)~ 1,4-Piz ~CH2CHo" - 1-Pyrd
3- -63 Me - CH2CH2- -C 〔=0) - 1,4-Piz 一しれ2しは2一 - 1-Pip
3- -64 Me - CH2CH2 - - C )) - 1,4-Piz ""CH2CH¾- - 4-Me-l-Piz
3- -65 Me - CH2CH2- - C (=0)- 1,4-Piz ~CH2CH2- - 4-(CH2CHz0H)-l-
3- -66 Me - CH2CH2 - C 〔=0)- 1,4-Piz — 2し つ— - 4-Mor
3- -67 Me - CH2CH2 - - C )- 1,4-Piz 1 - - -NH e
3- -68 Me - C'H2CH2 - -C (=0)- 1,4-Piz 一し 112し U<T - - NMe2
3- -69 Me - CH2CH2 - - C (=0) - 1,4-Piz -し Ch9- - -NMeCH2CH20H
3- -70 Me ™CH2CH2- -C (=0) - 1,4-Piz - -N(CH2CH20H)2
、 3- -71 Me - CH=CH - - C( :=0) - 一 1-Piz
3- -72 Me - CH=CH - -C( ：=0)- 一 4-(C(=NH)NH2)-l-
3- -73 Me - CH- - C< :=0) - 4-(C(=NH)CH3)-l-
3- -74 Me -CH=CH- - C ：=0)- 一 4-Me-l-Piz
.3- -75 Me -CH CH- -C( :=0) - ― 一 4 - (CH2CH2OH)-l-Piz
3- -76 Me -CH-CH- -C( :=0) - ― 一 · 4一 (CH2CH2NHAc)-l-Piz
3- -77 Me -CH=CH- - C ：=0)- ― 一 4- (C¾Car)-l-Piz
3- -78 Me - CH=CH- -C< ：=0)- 一 ― 4- (CH2CH2OCar)-l-Piz
3- -79 Me -CH=CH- - c ：=0)- 1,3-Azt -C00H
3- -80 Me - CH=CH- - c :=0) - . 1,3-Αζί -OSO3H
3- -81 Me -CH=CH- - c :=0) - 1,3-Azt -0P03H2
3- -82 Me -CH=CH- - c :=0) - 1,4 - Pip -C00H
3- -83 Me -CH=CH- - c :=0) - 1,4-Pip -S03H
3- -84 Me -
Figure imgf000096_0001
3- -85 Me -CH=CH- - c =0)- 1,4-Pip - 0琴 2
3- -86 Me -CH=CH- - c ：=0)- 1,4-Pip 1-Pyrd
3- -87 Me -CH=CH- -c :=0) - 1,4-Pip 1 - Pip 3-88 Me - CH=CH - - CH) - 1， 4- P P - -Me-l-Piz 3-89 Me -CH=CH- -C(=0)- 1, 4-P P · -(CH2CH20H)-1-Piz 3 - 90 Me -CH=CH- - CH) - 1, 4-P P · -(CH2CH2NHAc)-l-Piz 3-91 Me -CH=CH- - CH)- 4-P P ■ 4-Mor
3-92 Me -CH=CH- - CH) - 4-P P ■ -NHMe ' 3-93 Me - CH=CH- - CH)- 4-P P ' -NMe2
3-94 Me - CH- - CH) - 4-P P . -NMeCH2CH2OH 3-95 Me - CH - - C(=0) - 4-P P - N(CH2C 0H)2 3-96 Me -CH=CH- - CH) - 4-P P -C00H
3 - 97 Me -CH=CH- - CH) - 4-P P -CHr -0S03H
3-98 Me -CH=CH- - CH) - 4-P P -CH2- -0P03H2
3-99 Me -CH=CH- - CH) - 4-P P -CH2- 4-Mor
3-100 Me -CH-CH- - C ) - 4-P P -CH2- -NH2
3-101 Me - CH=CH- - C ) - 4-P P - C - -NHMe
3-102 Me - CH=CH- -C )- 4-P P -CHr -NMe2
3-103 Me - CH=CH- - C ) - 4-P P -CH2 - -醒 eCH2CH2OH
3-104 Me - CH- -C )- 4-P _CH2 - -N(CH2CH20H)2
3-105 Me - CH2CH2 _ -c(=o) - . 4-P z -S02NH2
3-106 Me -CH=CH- - c(=o) - 4-P z "CH2CH2~ 4-Mor
3-107 Me -CH=CH- - C ) - 4-P z - CH2CH2 - -NHMe
3-108 Me - CH=CH- - C ) - 4-P z - CH2CH2 - -画 e2
3-109 Me -CH=CH- -C ) - 4-P z -CH2C¾- -NMeCH2CH2OH
3-110 Me -CH=CH- - C ) - 4-P z — CH2CH9 — -N(C¾CH20H)2
3-111 Me -C¾- -NHCH)- 一 CH2 - 4 - Me - 1 - Pi z
3-112 Me - C _ - NHC ) - 舞 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-113 Me -CH2- -NHC(=0)- 一 C 一 - Me2
3-114 Me - C¾_ -NMeC ) - -CHr 4-Me-l-Piz
3-115 Me - C¾ - -NMeC(=0)- - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-116 Me - CH2 - - NMeC ) - 舞 -NMe2
3-117 Me -CH2CH2-■ 一 C(=0)NMe- -CH2CH -C00H 3-118 Me -CH2CH2- -C(=0)NMe- -S03H
3-119 Me "CH2CH2" -CH)NMe- -CH2CH2- 一 NMe,
3-120 H 1-Pyrd
3-121 H 舞 ト Pip
3-122 H - c _ l-Me-4-Pip
3-123 H - c - l-(CH2CH20H)-4-Pip
3-124 H - CH2 - 4-Me-l-Piz
3-125 H - CH2_ 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-126 H - C - 4-Mor
3-127 H -CH,- -NH2
3-128 H -CH2 - -NHMe
3-129 H -CH9- - NMe2
3-130 H -CH2CH2- -C00H
3-131 H -CH2CH2- -0P03H2
3-132 H ~CH2CH2~ 1-Pyrd
3-133 H -CH2CH2- ト Pip
3-134 H - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
3-135 H - CH2CH2 - l-(CH2CH20H)-4-Pip
3-136 H - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
3-137 H - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-138 H - CH2CH2- 4-Mor
3-139 H ™CH2CH2~ _NH2
3-140 H - CH2CH2 - -NHMe.
3-141 H - CH2CH2- -NMe2
3-142 H - (c )3 - -C00H
3-143 H ~(CH2)3- -。琴 2
3-144 H - CH2CH2 C(=0). 1-Piz
3-145 H -CH,CH, -CH)- 4-(CHH)NH2)'-l-Piz
3-146 H CH2CH2- C(=0). 4-(CHH)CH3)-l-Piz
3-147 H - CH2CH2 C ). 4-Me-l-Piz 3-148 H CH CH -c(=o)- 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
3 - 149 H - CH2CH2- - c(=o)- 4-(CHzCH2NHAc)-l-Piz
3 - 150 H -CH2CH2- -c(=o)- 4-(CH2Car)-l-Piz 3-151 H -CH2CH2- - "善 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
3-152 H - CH2CH2- - c(=o)- 4-(CH2CH2F)-l-Piz
3-153 H -CH2CH2- - c (鲁 3-Azt - -C00H
3-154 H - CH2CH2 - - C )- 3-Azt - -0S03H
3-155 H - CH2CH2- - c(=o)- 3-Azt -OP03H2
3-156 H -CH2CHr -CH)- 4 - Pip 一 ' -C00H
3-157 H - CH2CH2- -CH)- 4 - Pip 一 -SO3H
3-158 H - CH2CH2- - C )- 4 - Pip - -OSO3H
3-159 H -C¾CH2- - c(=o)- 4 - Pip 一 -0P03H2
3-160 H -CH2CH2- - c(=o)- 4 - Pip - 1-Pyrd
O
3-161 H -CH2CH2- -C(=0)- 4 - Pip - 1 -; Pip
3-162 H - CH2CH2 - -CH)- 4 - Pip 一 4-Me-l-Piz
3-163 H - CH2CH2 - C(=0)- 4 - Pip - 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
3-164 H - CH2CH2- -CH)- 4- Pip - 4-Mor
3-165 H - CH2CH2- -C(=0)- 4 - Pip 一 -NHMe
3-166 H ~CH2CH2- - C )- 4— Pip - - NMe2
3-167 H - CH2CH2 - -CH)- 4 - Pip - -NMeCH2CH2OH
3-168 H - C C¾ - - c(=o)- 4 - Pip 一 - N (CH2CH2OH) 2
3-169 H - CH2CH2 - -C(=0)- 4 - Pip - CH2- -C00H
3-170 H - CH2CH2 - -CH)- 4-Pip -CH2 - -SO3H
3-171 H - c(=o). 4 - Pip -CH2-
3-172 H' - CH2CH2- -C(=0)- 4 - Pip - CH2 -
3-173 H - CH2CH2- - C (=0) - 4- Pip -C¾- 4-Mor
3-174 H - C CH2 - -c(=o)- 4 - Pip -CH2- -N¾ '
3-175 H -CH2CH2- - c(=o)- 4- Pip -CH2- -NHMe
3-176 H — Cxi2し H2— - c(=o)- 4- Pip -CH2- - NMe2
3-177 H ~Cn2 H" -C(=0)- 4-Pip 一 c - -NMeCH2CHz0H 3-■178 H - CH2CH2 - - COO) - 1,4 - Pip - c - -N(CH2C¾OH)2
3- ■179 H - C(=0) - 1,4-Piz ―
Figure imgf000100_0001
I
3- '- CH2CH2- 1,4-Piz 1 Λ 丄
-180 H - C )- - CH2CH2 l-Azt
3- -181 H 1
I - COO)- 1,4-Piz - - 1-Pyrd
3- -182 H - C(=0)- 1,4-Piz "CH2CH2- 1- Pip
3- -183 H - CHCH - -C(=0)- 1,4-Piz — C112CH2" 4 - Me - 1 - Pi z ヽ 1
3- -184 H CH^CI^ - - c(=o)- 1,4-Piz "CH2CH2" 4- (CH2CH20H)-l-
3- -185 H -CH)- 1,4-Piz - CH2CH2- - 4-Mor
3- -186 H - CH2CH2- - C(=0)- 1,4-Piz "CH2CH2" -NHMe
3- -187 H CH2CH2 - -C(=0) - 1,4-Piz -CH2CH2- - -NMe2
3- -188 H ~Cn2CH2~ - C(=0) - 1,4-Piz ~CH2CH2" - -NMeCHzCH20H
3- -189 H - CH2CH2 - - C ) - 1,4-Piz - - — N (CH2CH20H) 2
3- -190 H - CH=CH- - c(=o) - 一 一 1-Piz
1
3- -191 H - CH=CH - - C )- 一 ― ヽ ヽ
4- (C (=NH)NH2)-l-
3- -192 H - CH=CH - - C ) - 一 ― 4- (C (=NH)CH3)-l-
3- -193 H - CH=CH - - CH) - 一 一 4-Me-l-Piz
3- -194 H - CH=CH- -C (=0) - 一 一 4- (CH2CH20H)-l-Piz
3- -195 H - CH=CH- -C(=0)- 一 . - - (CH2CH2NHAc)-l-Piz 3- -196 H -CH=CH- -C ) - 一 - 4- (CH2Car)-l-Piz
3- -197 H - C (=0) - — - - (CH2CH2OCar)-l-Piz
3- -198 H -CH=CH- - CH) - 1,3-Azt ― -C00H
3- -199 H -CH=CH- -CH)- 1,3-Azt ― -OSO3H
3- -200 H - CH=CH- - C (=0) - 1,3-Αζί ―
3- -201 H - CH=CH - - c(=o) - 1,4-Pip ― -C00H
3- -202 H -CH=CH- - CH) - 1,4-Pip ― -SO3H
3- -203 H -CH-CH- - C (=0) - 1,4-Pip -0S03H
3- -204 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip -0P03H2
3- -205 H -CH=CH- - CH)- 1,4-Pip, l-Pyrd
3- -206 H - CH- - C (=0) - 1,4-Pip ト Pip
3- -207 H. -CH=CH- - CH)- 1,4-Pip - -Me-l-Piz O-Z08 Η -CH=CH- - C(=0) - 1 , 4-Ρ ] P 一 4- (CH2CH2OハHヽ)-l-Piz
ヽ
3 - 2八09 Η -CH=CH- - C (=0)一 1 , -Ρ ] P ― 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz ττ
ύ-210 Η r*
-CH=CH- - C (=ハ0ヽ) - 1， -Ρ ] 4-Mor
3-2H Η -CH=CH- - C (=0) - I， 4 - Ρ] ί -顧 6
Figure imgf000101_0001
- I， 4-Ρ ] P - NMe2
3-213 Η -CH=CH-
Figure imgf000101_0002
0ヽ) - I, -Ρ ί -NMeCH2CH2OH
3-214 Η - CH=CH - - c(=o) - 1 , -Ρ ] -N(CH2CH20H)2
3-215 Η -CH=CH- - C (=0) - I， 4-Ρ I - CH2- -C00H
ヽ
3-216 Η -CH^CH- -C (=0) - I， 4-Ρ ハ
LP -CH2-
3-217 Η -CH=CH- - C (=0) - l, -P ίΡ - C - "Urt)3H2
3-218 Η -CH=CH- - C (=0) - l, -P ιρ -CH2 - -Mor
Figure imgf000101_0003
ハ、
-220 Η -CH=CH- - C (=0) - l， -P ίΡ -CH - oJHO CMe
3-221 Η - CH=CH - - C (=0) - l, 4-P ι - CH2 - -NMe2
/ ハヽ
3-222 Η - CH=CH_ - C (=0) - l, -P IP -CH2 - -ΝΜθΙΗ2ΙΗ2ϋΗ
3-223 Η - CH=CH - - C / (=0ヽ) - 1， -P [P - C - . — N (Cn2CH2OH) 2
3-224 Η - CH2CH2- -C (=0) - 1, -P iz -i>U2NH了2
/ ハヽ
3-225 Η - CH=CH - -C (=0) - l， -P LZ - CH2CH2- 4-Mor
3-226 Η - CH=CH- -C (=0) - l, 4-P LZ - CH2CH2- -NHMe
3-227 τ Ητ
Figure imgf000101_0004
- l, -P IZ —し Π2し U9— -NMe2 '
3-228 Η -CH=CH- - C (=0) - l, -P LZ - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
3-229 Η -CH=CH- - C (=0) - l, 4-P IZ - CH2CItj - -N(CH2CH2OH)2
3-230 Η( -C¾- -匿 (=0) - ττ
一 c - 4-Me-l-Piz
3-231 Η ντττ
-CH2- -NHC (=0、) - -CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
Η -CH2- -NHC (=0) - -CH2- -NMe2
3-233 Η -C¾- - NMeC(=0) - - CH2- 4-Me-l-Piz
Figure imgf000101_0005
- - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-235 Η -NMeC(=0)- -CH2- -NMe2
3-236 Η - CH2CH2 - -C (=0)NMe - -CH2CHr -C00H
3-237 Η CH CH2 - - C )應 e- -CH2CH2- -S03H -238 H -CH2CH -C(=0)NMe- -CH2CH2- - NMe2 -239 Me 1 , 4-cHx 一 -C00H
-240 4-cHx -OP03H2
3-241 4-cHx 1-Pyrd
3-242 4-cHx 1 - Pip
3-243 4-cHx l-Me-4-Pip
3-244 4-cHx l-(CH2CH2OH)-4-Pip
3-245 4-cHx 4-Me-l-Piz
3-246 4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-247 4-cHx 4-Mor
3-248 4-cHx -NH2
3-249 4-cHx -顧 6
3-250 4-cHx -NMe2
3-251 4-cHx -C00H
3-252 4-cHx -0P03H2
3-253 4-cHx 1-Pyrd
3-254 4-cHx 1 - Pip
3-255 4-cHx 卜 Me - 4 - Pip
3-256 4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip
3-257 4-cHx 4-Me-l-Piz
3-258 -cHX' 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-259 4-cHx 4-Mor
3-260 4-cHx -N¾
3-261 4-cHx -顧 6
3-262 4-cHx -NMe2
3-263 Me — (CH2)4 - -C00H
3-264 Me - (C¾)4- -S03H
3-265 Me — (CH2)4 - -0S03H
3-266 Me — (C¾)4一 -0P03H2
3-267 Me -(CH2)5- -C00H 3-■268 Me - (CH2)5 - ― ―
3- -269 Me - (CH2)5- ― 一 -0S03H
3- -270 Me - (C )5 - ― 一 -0P03H2
3- -271 Me - (CH2)3 - -CH)NMe- - -S03H
3- -272 Me - (c )4- -CH)NMe- - - CH2CH2 - - S03H
3- -273 Me - (C¾)5- -CH)NMe- - - CH2CH2- -SO3H
3- -274 Me - (CH2)6 - -C(=0)N e- - - CH2CH2- -SO3H
3- -275 H ~(CH2)4- ― ― -C00H
3- -276 H - (c )4 - 一 ―
Figure imgf000103_0001
3- -277 H - (C )4- ― ― -OS03H
3- -278 H 一 (CH2)4- ― ― -0P03H2
3- -279 H - (CH2)5 - ― ― -C00H
3- -280 H - (C )5 - ― ― -S03H
3- -281 H - (CH2)5- ― ― -0S03H
3- -282 H - (c¾)5- ― ― - OP03H2
3- -283 H - (CH2)3 - -C(=0)NMe- - - CH2し ίι2 - -SO3H
3- -284 H - (c¾)4 - - C (=0)NMe - - - CH2CH2- -SO3H
3- -285 H - (c )5- -C(=0)NMe- - —し りし 一 -SO3H
3- -286 H - (CH2) 6- -C(=0)NMe- - - CILCH^ - S03H
3- -287 Me ~CK^Cn2 _ 一 0C(=0)_ - 1- Me - 4 - Pip
3- -288 Me - Οι π^一 -0C(=0)- - - CH2- -C00H
3- -289 Me - CIlり Cll- -0CH)- - - CH2 - -S03H
3- -290 Me - c c¾_ -0C(=0)- - 舞 -0P03H2
3- -291 Me - Chり Cxi2 - - 0C(=0)- - - C - 1-Azt
3- -292 Me CL Cn2 - -0C(=0)- - - CH2 - 1-Pyrd
3- -293 Me -0CH)- - 舞 1-Pip
3- -294 Me ~CK9Cn2 — -oc(=o)- - -CH2- l-Me-4-Pip
3- -295 Me
Figure imgf000103_0002
- 舞 4-Me-l-Piz
3- -296 Me ~Ch[>Cn2*_ -0C (=0)- - 舞 4- (C C 0H) -
3- -297 Me 一 CIiり Cn2 - - oc(=o)- - -CH2- 4-Mor 3-298 Me - CH2CH2 - -0C (=0)- - - CH2 - -NMe2
3-299 Me - CH2CH2- -OC (=0)- - 舞 -NMeCH2C¾0H
3-300 Me - CH2CH2 - -OC (=0)- - -CH -N(CH2CH20H)2
3-301 Me - CH2CH2_ -OC (=0) - - — Cll2 一 -C00H
3-302 Me - CH2CH2 - -OC (=0)- - -SO3H
3-303 Me
Figure imgf000104_0001
- 一 Cil2 - 0P03H2
3-304 Me - CH^CHa - (=0)- - 1-Azt
3-305 Me - CH2CH2 - -OC (=0)- - - Cn2 H2 - 1-Pyrd
3-306 Me - CH2CH2- -OC (=0) - - Ii xl2— 1-Pip
3-307 Me - Ct Cn2 - -OC (=0) - - fl l-Me-4-Pip
3-308 Me - CI¾ Hn - -OC (=0)- - - Cho 4-Me-l-Piz
3-309 Me - CIi Cjn2 - - OC (=0)- - Il llg— 4-(CH2CH20H)
3-310 Me 一 CIiiCri2 - -OC (=0)- - - Cn2 H2— 4-Mor
3-311 Me 一 Ch2 Hi— -OC (=0)- - - CU2— -NMe2
3-312 Me - CIi Cn2 - - OC (=0)- - •~0η2 Η2 _ -NMeCH2CH2OH
3-313 Me 一 Ch Cn2 - - OC (=0)- - - Cxi2 H2 - -N(CH2CH2OH)
3-314 Me - (civ 3- - OC (=0)- - l-Me-4-Pip
3-315 Me - (CH2) 3- -OC (=0)- - -C00H
3-316 Me - (CH2) 3- - OC (=0)- -
3-317 Me 一 (CH2) 3- - OC (=0)- - 舞 -0P03H2
3-318 Me - (c¾) 3- - OC (=0) - - -CH 1-Azt
3-319 Me 一 (CH2) 3 - - OC (=0) - - -CH 1-Pyrd
3-320 Me ~ (CH2) 3- - OC (=0)- - -CH2- 1-Pip
3-321 Me一 (c¾) 3- ' -OC (=0)- - -CH ト Me- 4- Pip
3-322 Me - (CH2 - OC (=0) - - -CH 4-Me-l-Piz
3-323 Me - (CH2) 3- - OC (=0)- - -CH 4 -,(CH2CH20H)-1-
3-324 Me -（c ) 3- - OC (=0)- - -CHr 4-Mor
3-325 Me - (CH2) 3 - -OC (=0)- - -CH -NMe2
3-326 Me - (CH2) 3- - OC (=0)- - -C¾- -NMeCH2CH2OH
3-327 Me一（C ) 3- - OC 〔=0)- ' - -CH -雍 2CH20H)2
3■ o
103
3-328 Me - (CH2)3- - 0C(=0)- - CH2CH2 - -C00H
3-329 Me - (C¾)3- - 0C(=0) - - CH2C - -S03H
3-330 Me - (C )3- ~0C(=0)- -CH2CH2- -OP03H2
3-331 Me -(CH2)3- - 0C(=0) - - CH2CH2- 1-Azt
3-332 Me -(CH2)3- -0CH)- ~CH2CH? — 1-Pyrd
3-333 Me - (C )3- - oc(=o) - -CH2CH2- 1-Pip
3-334 Me "(CH2)3- -0C(=0)- -CH2CH l-Me-4-Pip
3-335 Me - (CH2)3- -0C(=0)- -CH2CH2- 4-Me-l-Piz
3-336 Me - (c¾)3- -OC(=0)- -CH2CHr 4- (CH2CH20H)-1-Piz
10 3-337 Me -(c¾)3- - oc(=o) - -CH2CH 4-Mor
3-338 Me一 (CH2)3 - - oc(=o) - -C¾CH2- -丽 e2
3-339 Me - (CH2)3- -oc(=o)- -CH2CH -NMeCH2CH20H
3-340 Me - (CH2)3- -oc(=o)- - CH2CH2 - -N(CH2CH2OH)2
3-341 Me — CH2CH2 _ - C (=0)0 - l-Me-4-Pip
IB 3-342 Me - c c - -C(=0)0- - C - -C00H
3-343 Me - C CH' - C (=0) 0 - -CHr ト Me- 4 - Pip
3-344 Me - CH2CH2 - - C (=0)0- - -C00H
3-345 Me "CH2CH2 — -c(-o)o- - CH2CH2 - -SO3H
3-346 Me - CH2CH2 - -C(=0)0- - CH2CH2- -OP03H2
20 3-347 Me - C (=0)0 - - - 1-Azt
3-348 Me - CH2CH2- - COO) 0 - - CH2CH2 - 1-Pyrd
3-349 Me - CH2CH2 - -C(=0)0- — CH2CH2 — ト Pip
3-350 Me "CHCH. -C (=0)0- — Cri2し 一 1 - Me- 4- Pip
3-351 Me - CH2CH2 - - C )0- — CH2CH2~ 4 - Me - 1 - Pi z
25 3-352 Me - CH^CH^ - -C(=0)0- 一 C112し - 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
3-353 Me— CH2CH2 — - C (=0)0- -CH2CH2- 4-Mor
3-354 Me - C¾CH2 - - c(=o)o - -CH2CH2- -NMe2
3-355 Me -CH2CH2- -cH)o- 一 Cxigレ H2 - -NMeCH2CH2OH
3-356 Me— CH2CH2 — - C (=0)0 - 一 digし H2 - -豪 2C¾0H)2
3-357 Me -CH=CH- - c(=o)o - l-Me-4-Pip
Figure imgf000106_0001
3-387 H - oc(=o) - -
3-388 H ""し 112し 一 -0C(=0)- - 一し ϋ2し ϋ2一 - 0 2
1
3-389 H - oc(=o)- - - CH2CH2 - 1-Azt
3-390 H - CH2CH2 1- -0C(=0)- - - CH2CH2- 1-Pyrd
3-391 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - - CH2CH2- ト Pip
3-392 H - CH2CHi>- - oc(=o)- - - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
3-393 H - CH2CH2 - - oc(=o)- - - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
3-394 H Η2(¾ - - oc(=o) - 一 HoCxi - 4- (CHzCHz0H) -
3-395 H H2Ch - - oc(=o)_ - - Ch2 rl2 - 4-Mor
3-306 H ri2Ch2 - - 0CO0)- - - CH2CH2 - -NMe2
1
3-397 H H2Ch2_ -0C (=0) - - - CH2CH2_ -NMeCH2CHz0H
3-398 H - Ct - oc(=o)- - -N (CH2CH20H)
3-399 Me (CH2) 3 - -0C(-0)- - i 1- GO Me - 4 - Pip
0
3-400 Me - (CH2) 3- -oc(=o)- 一 - C - -COOH
3-401 Me - (C¾) 3~ -0C(=0)- - -CH2 - -SO3H
3-402 Me - (CH2_/ 3 - -0C(=0)- - -CH2- - 0PO3H2
3-403 Me ― (CH2 3- oc(=o -CH2 - 1-Azt
3-404 Me一 (CH2 -0C(=0)- - -CHr 1-Pyrd
3-405 Me - (CH2 -oc(=o)- - -CH 1-Pip
3-406 Me - (C , 3- 一 oc(=o)— - - CH厂 l-Me-4-Pip
3-407 Me - (C -0C(=0)- - - CH2 - 4-Me-l-Piz
3-408 Me - (CH2 - oc(=o)- - - CH2- 4- -(CH2CH2OHヽ)-l-
3-409 Me - (CH2, 3 - -0C(=0)- - -CH2 - 4-Mor
3-410 Me一 (c -0C(=0)- - - c - -NMe2
3-411 Me一 し リ 3一 - ocoo) - - -CH2- -NMeCH2CH2OH
3-412 Me一 (CH2/ 3- -0C(=0)- - -CH -N (CH2CH20H) 2
3-413 Me - (c -0C(=0)- - ~CH2CH2~ -COOH
3-414 Me - (C ) 3- -0C(=0)- - ~CH2CH2 — -SO3H
3-415 Me一 (C¾, 3~ - oc(=o〉- - - CH2CH2- -OPO3¾
3-416 Me一 (C¾) 3- - oc(=o)- - - CH9CH2- 1-Azt 3-417 Me (C )3- -0C(=0)- -CH2CH2- 1-Pyrd
3-418 Me (C¾)3- -0C(=0 - -CH2CH2- 1- Pip
3-419 Me (C )3- -0C(=0)- -CH2CH 1 - Me - 4 - Pip
3-420 Me (CH2)3- -0C(=0)- 4-Me-l-Piz
3-421 Me (CH2)3- -0C(=0)- -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-422 Me ,(C¾)3- - 0C(=0)- - C¾CH2- 4-Mor
3-423 Me (CH2)3- -0C(=O)- CH2Cn2 - -NMe2
3-424 Me (CH2)3- - OC (=0)- CH2CH2- - -NMeCH2CH2OH
3-425 Me (CH2)3- -oc(=o)- - CH2CH2— - -N(CH2CH2OH)2
3-426 H -CH2CH2- - C (=0)0 - l-Me-4-Pip
3-427 H -CH2CH2- - C (=0)0 - -CH2- -C00H
3-428 H - CH2CH2- - C (=0)0 - -CH,- 1- Me- 4 - Pip
3-429 H - CH2CH2 - - C (=0)0 - — CH2CH2" -C00H
3-430 H - c c¾ - -C(=0)0- -CH2CH2- -SO3H
3-431 H -CH2CH - C 00)0 - - CH2CHi - -0P03H2
3-432 H - CH2CH2 - - C (=0)0 - - CH2CH2- 1-Azt
3-433 H -CH2CH2- - C(=0) 0 - -CH2C¾- 1-Pyrd
3-434 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - CH2CH2- 1 - Pip
3-435 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
3-436 H - CH2CH2- - C (=0) 0 -
Figure imgf000108_0001
4-Me-l-Piz
3-437 H -CH2C¾- - c(=o)o- ~CH9CH2~ 4-(CH2CH20H)-l-Piz
3-438 H -CH2CH2- - C (=0)0 - _CH2C - 4-Mor i
3-439 H - CH2CH2 - - C (=0)0 - -CH2CHr - NMe2
3-440 H - CH2C¾ - - c(=o)o- -CH2CHr -丽 eCH2CH20H 3-441 H - CH2CH2- -C(=0)0- -CH2C¾- -N(CH2CH2OH)2
3-442 H -CH^CH- -C(=0)0- l-Me-4-Pip
3-443 H - CH=CH - -C(=0)0- 一 CH, - -C0OH
3-444 H -CH=CH- - c(=o)o - -CH2- 1- Me- 4- Pip
3-445 H -CH=CH- - C (=0)0- -CH2CH2- -C00H
3-446 H -一 CH=CH— - COO) 0 - -CH2CHr -S03H 3-447 H -CH=CH- -C(=0)0- - CH2CH<) - -OP03H2
3-448 H - CH - -C(=0)0- - 1-Azt
3-449 H -CH=CH- -C(=0)0- ~CH2CH2" 1-Pyrd
3-450 H - CH=CH - -C(=0)0- - CH2CH2 - 1 - Pip
3-451 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2- l-Me-4-Pip
3-452 H -CH=CH- -C(=0)0- - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
3-453 H -CH=CH- - C(=0)0- - CH2CH2 - 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
3-454 H -CH^CH- - C (=0)0- — CH2CH2~ 4-Mor
3-455 H '- CH - - c(=o)o- - CH2CH2- - NMe2
3-456 H -CH=CH- -c(=o)o- - CH2CH2- - MeCH2CH2OH
3-457 H -CH-CH- -c(=o)o- -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)
表 4
Figure imgf000109_0001
例示 R1 -L1- -G- -A 化合物
4-1 Me - CH2- 1-Pyrd
4-2 Me -CH2- 1-Pip
4-3 Me一 CH, - 1- Me- 4- Pip
4-4 Me - C¾ - l-(CH2CH20H)-4-Pip 4-5 Me -CH, 4-Me-l-Piz
4-6 Me -C¾- 4-(C¾CH20H)-l-Piz 4-7 Me -CH 一 ― - 4-Mor
4-8 Me - CH2 - - -NH2
4-9 Me 舞 ― ― - -NHMe
4 - 10 Me - C - "― " - -NMe2
4-11 Me - CH2CH2 - ― 1 ~ - -C00H
4-12 Me - CH2CH2- 一 ~ 一 -0P03H2
4-13 Me - CH2CH2 - 一 - 1-Pyrd
4-14 Me - CH2CH2 - — ― - 1- Pip
4-15 Me "CH2CH2" ― ― - l-Me-4-Pip
4-16 Me - CtLCn2- 一 — - l-(CH2CH20H)-4-Pip
4-17 Me 一 Ci Cn2 - ― ― - 4-Me-l-Piz
4-18 Me 一 CFuCxi2 - ― - 4- (CH2CH20H)-l-Piz
4-19 Me - CIi Cii2 - 一 ― - 4-Mor
4-20 Me 一 ChoCxi2— ― ―
- - N¾
4-21 Me - CIi2 H2- — - -NHMe
4-22 Me - Ct Cn2— — '— - -NMe2
4-23 Me - (CH2)3- — - -C00H
4-24 Me - (CH2)3 - ― — - -opo3¾
4-25 Me - C ? Hi— - c(=o) - - ， 1-Piz
4-26 Me — ChoCxi - - c(=o) - ― - 4- (C HH)NH2)-l-
4-27 Me ~CK Cn2~ -C (=0) - - 4- (C (=NH) CH3)-l-
4-28 Me ~CR Cn2~ -C H) - 一 - 4-Me-l-Piz
4-29 Me - Ct Cii2 - - c(=o) - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
4-30 Me ™CKoCn2~ -C H) - 1 ~ - -(CH2CH2NHAc)-l-Piz
4-31 Me 一 CIiCii2 - -CH)- - -(CH2Car)-l-Piz
4-32 . Me ™CH2CH2~ - C ) - — - -(CH2CH20Car)-l-Piz
4-33 Me - CH2CH2 - - C ) - - -(CH2CH2F)-l-Piz
4-34. Me ~CH2CH2" - C )- 1,3-Αζί - -C00H
4-35 Me - CH^CH^- - c(=o) - 1,3-Azt - -0S03H
4-36 Me
Figure imgf000110_0001
ioq
4-37 Me 一し Jl2し 一い 1, -Ρι P
4-38 Me —し ϋ2し 一一 L' 、=o) - 1, 4-P] P -ύϋ3Η
' 八ヽ
4-39 Me 一し η*>し n2一一し 、=0) - 1 4-P ] P
4-40 Me 一し η2し η2— - L 、=0)- 1 , 4 八
-P ] P - Ρ03Η2
八ヽ
4-41 Me 一し π2し ί¾一 - C 、=0) - 1 , -P ] P 1-Pyrd
4-42 Me 一し U2し ϋ2— - c 、=0) - l , -P ] P 1 -： Pip
、
4-43 Me 一し n2し n2一 - c 、=0) - l, -P] P - -Me-l-Piz
ハヽ
4-44 Me 一し a。し n2一 - C l， -P] P 一 4 ηττ 1 ί
4-45 Me — Ch。Cn2 - c 、=0)- 1,4-Pi L 4— ΜΟΓ
4-46 Me 一 Ct Cn2 - - c 、=0)- 1, 4-P] P -JMnMe
八、
4-47 Me 一し n tn2一 - C =0) - 1 , -P ] P 一雇 e9
八、
4-48 Me 一し し 一 - c ηττ
=0) - 1, 4-P ίΡ -NMeLH2lH2UH
ヽ
4-49 Me 一し η<)し n2一 -C l, 4 / ττ ρττ πυ
-P ιρ — W (LH2し H2U1D 2 ττ ττ
4-50 Me 一し α2し a2一 - c 1=0)- l, 4-P i - CH厂 -し (JUH
Λ、
4-51 Me —し n9し tt2一 - c (=0)- l, -P ί - CH2 -
4-52 Me 一し η2し η一 - c (=0)- l, -P ιρ -U U3II
ρττ
4-53 Me - CH。CH2- - c (=0)- l, 4-P IP -し - _ϋΡϋ3¾
ハヽ
4-54 Me 一し n<>し 2— - c (=0)- l, -P LP _CH2 - 4-Mor
4-55 Me 一し η2し η2一 - c (=0) - l, 4-P ττ
LP _し ¾一
ハヽ
4-56 Me - CH<)CH2 - - c (=0)- 1, -P - c - -NHMe '
ττ ττ ハヽ
4-57 Me 一し 119し112— - c (=0) - 1 -P LP -C¾- - NMe2
ハヽ
4-58 Me —し n9し u2一 - c (=0)- 1 -P ip -CHr -NMeCH2C¾0H
4-59 Me 一し 2し 一 - c (=0)- 1, -P ip -CH2- -N(CH2CH2OH)2
( 、
4-60 Me 一し χΐπし η2— - C (=0) - 1, 4-r .z -S02NH2
ハヽ
4-61 Me 一し ιι。し - c (=0) - l, 4-P LZ 一^Ct - 1-Azt
4-62 Me 一 Ch ιί2— - c (=0) - 1, -P iz d^CI — 1-Pyrd
/ ハヽ
Me 一し η2し 2一 - c (=0)- 1, 4-P z 1 - Pip
4-64 Me - c (=0) - 1,4-P iz 4 - Me - 1 - Pi z
4-65 Me ~CHr,CH2 — - c (=0)- 1,4-P iz 4-(CH2CH20H)-l-
4-66 Me - CH9CH2 - - c
Figure imgf000111_0001
4-Mor 4-67 Me - CH2C - -CH)- 4-Piz - (¾CH2 - -NHMe 4-68 Me - C CH2- - C ). 4-Piz - C CH2 - 一 NMe,
4 - 69 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-Piz - CH2CH2 - -NMeCH2CH2OH 4-70 Me -CH2CH2- - CH). 4-Piz - CH2CH2 -N(C¾CH2OH)2 4-71 Me -CH=CH- -C(=0)- 1-Piz
4-72 Me - CH=CH - - c(=o)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz 4-73 Me -CH=CH- - c(=o)- 4 -（C (=NH)CH3)-1-Piz 4-74 Me -CH-CH- -C(=0)- 4 - Me - 1 - Pi z
4-75 Me - CH=CH_ -C(=0)- 4-(CH2CH20H)-l-Piz 4-76 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 4-77 Me - CH=CH - - c(=o)- 4-(CH2Car)-l-Piz
4-78 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2C¾0Car)-l-Piz 4-79 Me -CH-CH- - c(=o)- 3-Azt -COOH
4-80 Me - CH=CH - -C(=0)- 3-Azt -OSO3H
4-81 Me - CH=CH - -c(=o)- 3-Azt -0P03H2
4-82 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-P IP -COOH
4-83 Me -CH=CH- -CH)- 4-P ip -S03H
4-84 Me - CH=CH - -C(=0)- 4-P ip -OSO3H
4-85 Me -CH=CH- _c(=o)- 4-P ip - OP03H2
4-86 Me -CH=CH- - c(=o)- 4-P ip 1-Pyrd
4-87 Me -CH=CH- - c(=o)- 4-P ip 1-Pip
4-88 Me - CH=CH- - c(=o)- 4-P ip 4-Me-l-Piz
4-89 Me -CH-CH- - c (鲁 4-P ip 4-(CH2CH20H)-l-Piz 4-90 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P ip 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 4-91 Me -CH-CH- - c(=o)- 4-P ip 4-Mor
4-92 Me - CH=CH - -C(=0)- 4-P ip -NHMe
4-93 Me -CH=CH- - C (=0) - 4-P ip -NMe,
4-94 Me - CH- - c(=o)- 4-P ip -NMeCH2CH2OH
4-95 Me - CH=CH - -C(=0)- 4-P ip -N(CH2CH20H)2
4-96 Me _CH=CH— — c(=o)- 4-P ip -CH2- -COOH 4-97 Me -CH=CH- -C (=0) - 1 4r 丄 y -OSO3H ,
r
4-98 Me -CH=CH- -C (=0) - 1 4一 P i n
4-99 Me -CH=CH- - C (=0) - 1 丄 一 ΓしΗ n2— 4 - ΜθΓ
r /
4-100 Me -CH=CH- - C (=0) - 1 A P l n し - NH2
4-101 Me -CH=CH- - C )- 1 ¾ ip _pul2一 - HMe
4-102 Me -CH=CH- - c(=o)- 1, し -NMe,
4-103 Me -CH=CH- -CH)- 1 ¾ ri -CH2- -NMeCH2CH2OH
4-104 Me -CH=CH- - C (=0) - 1 ¾ rip -CH2- -N (CH2CH20H) 2
4-105 Me - CH2CH2 - -C (=0)- 1 ¾ I L -S02NH2
4-106 Me -CH=CH- -CH)- 1, I 4-Mor
4-107 Me -CH=CH- - c(=o)- 1 Λ-Ρ i - CH2CH2 - -NHMe
r-,
4-108 Me - CH=CH- -C (=0) - 1 I LL - CH2CH 12 - -NMe2
4-109 Me -CH=CH-一 c ) - 1 l - CH CH2 - -NMeCH2CH20H
O
nij ττ
4-110 Me -CH=CH- - C (=0)- 1 - CH2CH2™ " (CH2LH20HJ 2
4-111 Me - CH2- -NHC (=0) - - CH2 - 4— Me - 1 - Pizi
4-11 Me -CH2- -NHC (=0) - 舞 -(CH2CH20H)-l-Piz
4-113 Me - CH2 - -NHC ) - - CH2 - - NM'e2
4-114 Me - CH2 - -NMeC (=0) - - CH2 - 4-Me十 Piz
4-115 Me - CH2 - -NMeC (=0) - 舞 4— (CH2CH2UH -1-riz
4-116 Me - CH2 - -NMeC (=0) - 舞 -MMe2
4-117 Me - CH9CH2 - - C (=0) e- (¾- -C00H
4-118 Me - CH2CH2 - - C (=0) Me-
4-119 Me - CHgCHLj- - C (=0) NMe- - CHCH2 - -N e2
4-120 H -CH2 - 1-ryrd
4-1 1 H -CH2- 1 - Pip
4-122 H - C - 1 - Me- 4- Pip
4-123 H - CH2 - - 1 - -(CH2CH20H)-4-Pip
4-124 H - CH2 - 4-Me-l-Piz
4-125 H -CH - - -(CH2CH20H)-1-Piz
4-126 H — CH2- 一 4-Mor 4-127 H -CH - - NH2
4-128 H -CH - -NHMe
4-129 H 舞 - -丽 e2
4-130 H - CH«jCxi2- - -C00H
4-131 H -CH2CH2- - _0 2
4-132 H - Chりし il2 - 一 1-Pyrd
4-133 H -CH2CH2- - 1-Pip
4-134 H -CH2CH2- - 1- Me - 4 - Pip
4-135 H ,— CIi9し 一 一 l-(CH2CH20H)-4-Pip
4-136 H -CH2CH2- - 4-Me-l-Piz
4-137 H -CH2CH2- - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
4-138 H -CH2CH2- - 4-Mor
4-139 H -CH2CH2- - -N¾
4-140 H -CH2CH2- - -NHMe
4-141 H - Ch2し 一 一 -NMe2
4-142 H - (CH2)3- - -C00H
4-143 H - (CH2)3 - - - 0 2
4-144 H -CH2CH2- -C(=0)- 1-Piz
4-145 H - Cii2し χί2— -C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
Figure imgf000114_0001
4-147 H - (¾し 一 -CH)- 4-Me-l-Piz
4-148 H - CH2CH2 - -CH)- 4- (GH2CH2OH)-l-Piz
4-149 H -CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
4-150 H - C¾ Cri2- - c (善 4-(CH2Car)-l-Piz 4-151 H ™ChoCn2~ -C(=0)- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
4-152 H - Ch2し — - C (=0) - 4-(CH2CH2F)-l-Piz
4-153 H - Ch。C - -C(=0)- 1,3-Azt -C00H
4-154 H -CKnCn2~ -CH)- 1,3-Azt -OSO3H
4-155 H "C Cn2 — - C (=0) . 1.3- Azt -0P03H2
4-156 H -Ch<iCn2 _ _c(=o). 1.4- Pip -C00H 4-157 H - CH2CH2- -C(=0)- 1, 4-P IP ―
Figure imgf000115_0001
4-158 H - CH2CH2 - -C (=0)- 1, 4-P IP -OS03H
4-159 H ~CH2CH2" - CH) - 1, 4-P I -0P03H2
4-160 H - CH2CH2 - -CH)- 1, 4-P IP 1-Pyrd
4-161 H ¾CH2CH2" - C(=0) - 1, 4-P IP 1- Pip
4-162 H - CH2CH2 - - C )- 1， 4-P IP - 4-Me-l-Piz
ハ ヽ
4-163 H - CH2CH2 - - C(=0)- 1, 4-P IP _ 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
4-164 H ~CH2CH2"" - CH)- 1, 4-P iP 4-Mor
4-165 H - CH2CH2 - -C(=0)- 1， 4-P IP -顧 6
4-166 H - CH2CH2 - - CH) - 1, 4-P -NMe2
4-167 H - CH2CH2 - _c(=o)- 1, 4-P IP -NMeCH2CH2OH
ハ
4-168 H - CH2CH2 - -C(=0)- 1, 4-P I -N (CH2CH2OH) 2
4-169 H CH^CH^- _c(=o) - . 1， 4-P IP -CH2 - -C00H
4-170 H - CH2CH2 - -c (=0)- 1, 4-P i -CHr -SOgH
4-171 H - C (=0)- 1, 4-P - CH2- -OSO3H
4-172 H - Cn2し H2- - CH) - 1, 4-P IP - CH2_ -OP03H2
4-173 H - Cxi2CH2 - - c (=0)- 1, 4-P IP -CH2- 4-Mor
4-174 H -し xl2CH2 - -CH)- 1 4-P LP -CH2- - NH2
4-175 H -Cn2CH2~ -C(=0)- 1, 4-P IP - CH2- - NHMe
4-176 H - Cxi2Cn2— -C(=0)- 1, 4-P IP -CH2- -腿 e2
4-177 H "Cn¾Cn2~ -C(=0)- 1, 4-P IP -CH2- -NMeCH2CH2OH
4-178 H - Cxi2Cn2— - CH) - 1, 4-P 【P -CHr -N(CH2CH20H)2
4-179 H -CH2CH2- -CH)- 1, 4-P 1Z - S02N
4-180 H -CH2CH2- -C(=0)- 1, 4-P IZ - CH2CH2 - l-Azt
4-181 H -CH2C¾- - CH) - 1, 4-P IZ ~CH2CH2~ l-Pyrd
4-182 H -CH2CH2- -CH)- 1， 4-P IZ ~CH2CH2 _ l-Pip
4-183 H -CH2CH2- - c(=o) - 1, 4-P LZ ■"CH2CH2~ 4-Me-l-P
4-184 H - CH2C - - CH) - 1， 4-P LZ - CH2CH2- 4-(C¾CH20H)
4-185 H -C¾CH2- - CH) - 1, 4-P LZ -CH2CH2- 4-Mor
4-186 H -C¾CH2- -C(=0)- 1, 4-P LZ - CH2CH2- -NHMe 4-187 H "~CH2CH2 - - C (=0) - 4-Piz "CH2C¾- -NMe2
4 - 188 H -CH2CH -CH)- 4-Piz CH2CH2~ -N eCH2CH2OH
4-189 H -CH2CH2- -C(=0)- 4-Piz -CH2CH2- -N(CH2CH20H)2
4-190 H -CH=CH - -CH)- 1-Piz
4-191 H -CH=CH- -C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
4-192 H -CH=CH- -C(=0)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
4-193 H -CH=CH- - C (=0) - 4-Me-l-Piz
4-194 H -CH=CH- -C(=0)- 4-(CHzCH20H)-l-Piz
4-195 H -CH=CH - - C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
4-196 H - CH=CH - - C )- 4-(CH2Car)-l-Piz
4-197 H -CH-CH- -CH)- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
4-198 H -CH-CH- -C ) - 1,3-Azt -C00H
4-199 H -CH=CH- -CH)- 1,3-Azt 一 -0S03H
4-200 H -CH=CH- - C ) - 1,3-Azt - 0P0S¾
4-201 H -CH=CH- -c(=o)- 1,4-Pip - -C00H
4-202 H -CH=CH- -CH)- 1， 4 - Pip -SO3H
4-203 H -CH=CH- - c(=o)- 1,4-Pip -OSO3H
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
4- -230 H -CH2- -NHC (=0) - ― 舞 4一 Me - 1一 Piz
4- -231 H - CH2 - - NHC ) - ― -CH2- 4-
Figure imgf000117_0002
— 1—■
'4- -232 H -NHC ) - ― -CH2- -NMe2
4- -233 H - CH2 - -NMeCH)- ― 4- Me - 1一 Pi z f ハ
4- -234 H - CH2 - - NMeC(=0) - ― - CH2 - 4- (CH2CH20H) -1-
4- -235 H - CHr - NMeCOO) - ― - CH厂 ' - NMe2
4二 -236 H 一 Ch9 iI2- - C )NMe - -C00H
4- -237 H — CL し - -CH)NMe- ― -CH2CH -S03H
4- -238 H 一 Cii。し rt2- -C(=0)NMe- 一 - -NMe2
4- -239 Me 1,4-cHx ― 一 -C00H
4- -240 Me 1,4-cHx ― ― -0P03H2
4- -241 Me 1,4-cHx ― ― 1-Pyrd
4- -242 Me 1,4-cHx ― - 1- Pip
4- -243 Me 1,4-cHx l-Me-4-Pip
4- -244 Me 1,4-cHx l-(CH2CH2OH)-
4- -245 Me 1,4-cHx 4 - Me- 1 - Pi z
4- -246 Me 1,4-cHx 4-(CH2CH20H)- 4-247 Me 1,4-cHx ― ― 一 4-Mor
4-248 Me 1,4-cHx ― ― 一 N¾
4-249 Me 1,4-cHx 一 ― ― -画 6
4-250 Me 1,4-cHx - ― 一 -NMe2
4-251 H 1,4-cHx - - 一 - C00H
4-252 H 1,4-cHx 一 ― 一 -0P03H2
4-253 H 1,4-cHx ― ― ― l-Pyrd
4-254 H 1, -cHx 一 - 一 ト Pip
4-255 H 1,4-cHx - ― ― l-Me-4-Pip
4-256 H l， -cHx 一 ― 一 l-(CH2C¾0H)
4-257 H l, 4-cHx ― - 一 4-Me -Piz
4-258 H l , 4-cHx ― ― 一 4-(CH2CH20H)
4-259 H l , 4-cHx - ― 4-Mor
1
4-260 H l, 4-cHx ― ― ― - NH2
o
4-261 H l， -cHx , ― 一 一 -NHMe
4-262 H l , -cHx - 一 一 -NMe2
4-263 Me -（CH2)4 - - ― 一 - C00H
4-264 Me - (CH2)4- 一 ― 一
4-265 Me - (CH2)4- 一 ― 一
4-266 Me - (c )4 - ― ― --
4-267 Me - (C¾)5- - 一 -C00H
4-268 Me - (CH2)5 - 一 ― ― -so3H
4-269 Me -(CH2) ― ― 一 -0S03H
4-270 Me - (c¾)5- ― ― ―
4-271 Me - (CH2ノ 3- -C(=0)NMe- - —し xi2CIi2 - -SO3H
4-272 Me - (CH2)4- -C(=0)NMe- - -し xI2CIi。- -SO3H
4-273' Me - (CH2)5 - - C(=0)NMe - - ~Cn2CK2~ -SO3H
4-274 Me 一 (CH2/ -C(=0)NMe- -， 一し xi2CIi2 - -SO3H
4-275 H - (c )4 - -C00H
4-276 H - (c¾)4 - -S03H 4-277 H - (C )4 - -OS03H
4-278 H - (C¾)4 - 一 -0P03¾
4-279 H - (CH2)5 - 一 -COOH
4-280 H - (CH2)5 - 一 -S03H
4-281 H - (CH2)5- ― -OS03H
4-282 H - (CH2)5 -
4-283 H - (CH2)'3 - - C (=0)NMe- - CH2CH2 - -S03H
4-284 H - (C )4 - - C (=0)NMe- jd2CI— - S03H
4-285 H - (C )5- - C(=0)蘭 e- xI2Ch2—
4-286 H - (CH2) 6- -C(=0)NMe-
4-287 Me -CH2CH2- - OC ) - Me- 4- Pip
t
4-288 Me -CH2CH2- - 0C(=0) - 舞 -COOH
4-289 Me - C C - -OC )- -CHr
O
4-290 Me - CH2CH2- -OC ) - 一 c¾ - 0 C 0
Figure imgf000119_0001
4-291 Me - CH Cxi2 - -0C(=0)- - C _ 1-Azt
4-292 Me -CH2CH2- - OC ) - ' -CH2- 1-Pyrd
4-293 Me — CIiCii2 - - OC ) - 一 CH2 - 1- Pip
4-294 Me - c¾c - -0C(=0)- 舞 1- Me - 4 - Pip
4-295 Me - CH2C¾ - - OC )- - C - 4-Me-l-Piz
4-296 Me -C¾CH2- -0C(=0)- - CH2- 4· -(CH2CH2OH)-l-Piz
4-297 Me -CH2CH2- 一 OCOO) - 舞 4-Mor
4-298 Me -CH2CH2- - oc(=o)- - CH厂 -NMe2
4-299 Me - C¾CH2- -0C(=0)- - C - -NMeCH2CH2OH
4-300 Me - CII CJ¾ - - OC ) - - C¾- -N(CH2CH2OH)2
4-301 Me - CL^ H- - OC ) - — Gn2 -COOH
4-302 Me -OC )- J¾— - S03H
4-303 Me - OC )- - c c - -0P03H2
4-304 Me -OCH)- -CH2CH2- 1-Azt
4-305 Me -CH2CH2- - OC ) - - C¾C¾ - 1-Pyrd
4-306 Me ~CH2CH2- - oc(=o) - -CH2CH 1- Pip 4-307 Me _oc(=o)- - "dioCn2~ 1 - Me- 4- Pip
4-308 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - - CE Cxi2 - 4 - Me- 1 -Pi z
4-309 Me - CH^CE^ - -0C(=0)- - ~ChCn2 _ 4-(CH2CH20H)-l-Piz
4-310 Me - 1 - -0C(=0)- - ""CKCn2~ 4-Mor
4-311 Me - CH2CH2 - -0C(=0) - - -腿 e2
4-312 Me -CH^CE^ - -OC ) - - 一 Ch υιΙ2 - -NMeCH2CH2OH
4-313 Me - CH2CH2 - -OC ) - - - Οι^υι^— -N(CH2CH2OH)2
4-314 Me - (CH2) 3- _oc(=o) - - - l-Me-4-Pip
4-315 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - 舞 -COOH
4-316 Me'一 (CH2) 3- - ocH)- - -C¾ - -SO3H
4-317 Me - (CH2) 3 - - OC )- - -CH2- -0P03H2
4-318 Me - (CH2) 3- - OC ) - - -CH2- 1-Azt
4-319 Me - (CH2ノ 3- - OC ) - - -CH2- 1-Pyrd
4-320 Me - (CH2/ 3 - - OC )- - - CH2 - 1 - Pip
4-321 Me 一 (CH2) 3 - - ocH) - - - CH2- 1 - Me- 4- Pip
4-322 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - -C¾- 4-Me-l-Piz
4-323 Me - (CH2ノ 3 - -OCH)- - — CH2- 4 -(CH2CH20H)-1-Piz
4-324 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - -CH2 - 4-Mor
4-325 Me - (C ノ 3 - -0C(=0)- - -CH2- -NMe2
4-326 Me - (じ ノ 3 - -0C(=0)- - -CH -NMeCH2CH2OH
4-327 Me - (CH2) 3 - -OCH)- - - ci -N(CH2CH2OH)2
4-328 Me - (CH2ノ 3 - -ocH)- - ~CH2CH2~ -COOH
4-329 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- -
Figure imgf000120_0001
-SO3H
4-330 Me - (CH2ノ 3- -0C(=0)- - -CH2CH2- -OP03H2
4-331 Me - (CH2ノ 3 - -OCH)- - - C CH2 - 1-Azt
■4-332 Me - (CH2ノ 3- -0C(=0)- - -CH2CH2- 1-Pyrd
4-333 Me - (C¾ノ 3 - -OCH)- - - CH2CHL>- 1 - Pip
4-334 Me - (CH2ノ 3 - - OC ) - - 一 C CH2 - 卜 Me- 4- Pip
4-335 Me - (CH2ノ 3 - -OCH)- - - CH2CH2_ 4-Me-l-Piz
4-336 Me 一 (C ノ 3 - -OCH)- - -CH2CH2- 4-(CHzCH20H)-l-Piz 4-337 Me 一 (CH2)3- - 0C(=0)_ - Ch 4-Mor
4-338 Me -(C¾)3- 一 0C(=0) - -CH2CH2- -NMe2
4-339 Me - (c )3- -0C(=0)- ~Ch<jC L2~ -NMeCH2CH2OH
4-340 Me - (CH2)3- -OCH)-
Figure imgf000121_0001
-N(CH2CH2OH)2
4-341 Me -CH2CH2- -C(=0)0- 1 - Me- 4- Pip
4-342 Me -CH2CH2- - C (=0)0 - -CH2- -C00H
4-343 Me -CH2CH2- - C(=0)0- - CH2 - 卜 Me- 4- Pip '
4-344 Me -CH2CH2- - c (=0)0 - - CIi2し ιί2 - -C00H
4-345 Me ~CH2CH2 _ - c (=0)0 - - CIi2し 一 -SO3H
4-346 Me - CH2CH2- -c(=o)o- -CIi2し ιί2- - OP03H2
4-347 Me - Ci^CH - C (=0)0- - (¾し - 1-Azt
4-348 Me ~CHTCH2 _ - c 0=0)0 - - (¾し χί2- 1-Pyrd
4-349 Me - CH。CH2- - c(=o)o - C CH2 - 1-Pip
4-350 Me -CH2CH2- C (=0)0- - CIi2し ιί2— l-Me-4-Pip
4-351 Me -CH2CH2- - c (=0)0 -
Figure imgf000121_0002
4- Me - 1 - Pi z
4-352 Me - CH。CH2 - - coo) 0 - -CH2CHr 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
4-353 Me - C CH2- -C (=0)0- 一 Cllし - 4-Mor
4-354 Me - C CH2- - C )o- - CIlレ χί2- -醒 e2
4-355 Me -CH2CH2- - c(=o)o- -CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
4-356 Me ~CH2CH2" -CH)o- - CH2Cn2~ -N(CH2CH20H)2
4-357 Me -CH=CH- - c (=0)0 - 1 - Me- 4- Pip
4-358 Me - CH=CH- - C (=0)0 - - CH2 - -C00H
4-358 Me -CH=CH- - c (=0)0 - 舞 1 - Me- 4- Pip
4-359 Me -CH=CH- - c(=o)o - 一 CIi2し — -C00H
4-360 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - C¾CH2 - -SO3H
4-361 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - し - -0P03H2
4-362 Me - CH=CH- -C(=0)0- - CH2(¾ - 1-Azt
4-363 Me - CH=CH - - c (=0)0 - - CE^CI - 1-Pyrd
4-364 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - c¾c¾ - 1 - Pip
4-365 Me -CH=CH- 一 C (=0)0 - - CIi2CIii - l-Me-4-Pip
Figure imgf000122_0001
4-306 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2CH2- -NMe2
4-397 H - CH2CH2 - -0C (善 -CH2CH2- -NMeCH2C¾0H
4-398 H - C¾CH2- - 0C(=0)- "CH2CHo™ -N(CH2CH2OH)2
4-399 Me 一 (C¾)3 - -oc(=o)- l-Me-4-Pip
4-400 Me - (C¾)3 - -0C(=0)- -CH -C00H
4-401 Me - (C¾)3- - oc(=o)- 一 CH, - -S03H
4-402 Me - (C¾)3 - -0C(=0)- -OP03H2
4-403 Me 一 (C¾)3 - - OC (=0)· -CH,- 1-Azt
4-404 Me - (c¾)3- -oc(=o)- -CH, 1-Pyrd
4-405 Me - (C )3- -0C(=0)- -CH, 1-Pip
4 - 406 Me - (C )3- -oc(=o)- -c¾ - 卜 Me- 4- Pip .
4-407 Me - (c )3- -0C(=0)- -CH 4-Me-l-Piz
4-408 Me - (CH2)3- - oc(=o). CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
4-409 Me一 (C¾)3- -0C(=0)- -CH 4-Mor
4-410 Me - (c¾)3- -oc(=o)- - CH2- - NMe2
4-411 Me一 (C )3 - -0C(=0)- -C¾- -NMeCH2CH2OH
4-412 Me - (CH2)3- - OC (=0). -CH2- -雍 2C OH)2
4-413 Me - (C )3- - OC (=0) . - CH"CH2- -C00H
4-41 Me - (CH2)3- -oc(=o)- -CH2CH -S03H
4-415 Me - 0¾)3 - -oc(=o)- -CH2CH -0P03H2
4-416 Me - (C )3- - oc(=o). -CH2CH 1-Azt
4-417 Me - (C¾)3- -0C(=0)- - CHC - 1-Pyrd
4-418 Me - (CH2)3- -0C(=0)- - CH<JCH2- 1- Pip
4-419 Me -(CH2)3- -0C(=0)- - CH2CH2 - 1 - Me- 4 - Pip
4-420 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- - C CH2- 4-Me-l-Piz
4-421 Me一 (CH2)3- -0C(=0) - CHgCH - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
4-422 Me 一 (C¾)3 - -0C(=0)- - CH9CH2- 4-Mor
4-423 Me - (CH2)3 - _oc(=o). -NMe2
4-424 Me - (C )3- -0C(=0) -CH2CH -NMeCH2CH20H
4-425 Me - (C¾)3 - -0C(=0) ~CHr»Cn2 _ -N(C¾CH2OH)2 4-426 H - CH2CH2- -C( :=0)0- - 1- Me- 4- Pip
4-427 H - CH2CH2 - -Ci :=o)o- - 舞 - C00H
4-428 H - CE^CH^- -Ci=0)0- - - c - 1 - Me- 4-Pip .
4-429 H - CH2CH2 - -Ci ：=0)0- - - Cn2し rl2 - -C00H
4-430 H - CH2CH2 - -Ci (=0)0- - 一し tし ll— -S03H
4-431 H - CH2CH2 - - Ci=0)0- - -Cn2し rl2 - -0P03H2
4-432 H - CH2CH2 - -ci=0)0- - —レ Bし — 1-Azt
4-433 H ""CH2CH2"" (=0)0- - — CU2- 1-Pyrd
4-434 H - CH2CH2- -c' (=0)0- - - Cn2し H2 - 1- Pip
4-435 H - CH2CH2- - Ci (=0)0- ― - Cll2JI2- 1 - Me- 4- Pip
4-436 H - CH2CH2 - (=0)0- - - Cn2レ H2 - 4-Me-l-Piz
4-437 H -し xi2CH2- - c' (=0)0- - ~Cn2 H2~ 4-(CH2CH20H)-l
4-438 H - CH2CH2 - - c' (=0)0- - 4-Mor
4-439 H - CH2CH2- - c (=0)0- - - Cn2し H2 - -匪 e2
4-440 H - CH2CH2- - c' (=0)0- - ~ Cn2bH2~ -NMeCH2CH20H
4-441 H ™CH2CH2 - - c' (=0)0- - — Cii?し J¾- -N(CH2CH2OH)2
4-442 H - CH=CH - -ci ：=0)0- . - 1- Me- 4- Pip
一
4-443 H -CH=CH- -CI ：=0)0- - 一 CH2- -C00H
4-444 H -CH=CH- - c( ：=0)0- - -CH2- 1 - Me- 4- Pip
4-445 H -CH=CH- - CI ：=0)0- - - CH2CH2- -C00H
4-446 H -CH=CH- _c<=0)0- - ~CH2CH2~ -S03H
4-447 H -CH=CH- -C(=0)0- - - CH2CH2- -OP03H2
4-448 H - CH=CH- - Ci=0)0- - - CH2CH2- 1-Azt
4-449 H -CH=CH- -Ci=0)0- - ~CH2CH2~ 1-Pyrd
4-450 H -CH=CH- -Cl=0)0- - - CH2CHf 1- Pip
'4 - 451 H -CH=CH- -Ci=0)0- - - CH2CH2 1 - Me- 4- Pip
4-452 H -CH=CH- - c' 〔=0) 0- - - Οί2(¾ - 4-Me-l-Piz
4-453. H -CH-CH- -Ci ：=0) 0 - - - CH2CH2 - 4-(C¾CH20H)-l
4-454 H - CH- - Cl 〔=0)0- - - CH2CH2 - 4-Mor
4-455 H -CH=CH- -Cl ：=0)0- - - CH2CH2 - -NMe2 4-456 H -CH=CH- -C (=0)0- - CH2CH2 - -NMeCH2CH20H 4-457 H -CH=CH- -C(=0)0- - - -N(CH2CHz0H)2
表 5
1 -G-L2-L3-A
Figure imgf000125_0001
例示 R1 - Lし -G - - L2 -L3- 一 A 化合物
5-1 Me -CH, 1-Pyrd
5-2 Me 一 C - 1 - Pip
5-3 Me - CH2 l-Me-4-Pip
5-4 Me -CH, l-(CH2GH20H)-4-Pip
5-5 Me -CH2- 4-Me-l-Piz
5-6 Me -CH, 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-7 Me舞 4-Mor
5-8 Me - C - -NH2
5-9 Me舞 -NHMe
5-10 Me舞 -NMe2
5-11 Me CK«,Cn2~一 -COOH
5-12 Me — ii2Cii~ 一 -OP03H2
5-13 Me -CH2CH2- - 1-Pyrd
5-14 Me -し - - 1-Pip 5-15 Me - CH2CH2- ― - l-Me-4-Pip
5 - 16 Me - CH2CH2 - ― - l-(CH2CH20H)-4-Pip
5-17 Me ~C oH2CH2" ―■ - 4-Me-l-Piz
5-18 Me W ― 一 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-19 Me 一し u2し i¾一 ― - 4-Mor
5-20 Me 一 mττ2 ρττ
し ϋ2一 ― ― - -ΝΗ2
5-21 Me 一し η2し η2一 ― - -NHMe
5-22 Me 一し π2し π2一 ― ― - - NMe2
5-23 Me - (CH2) 3 - ― ― - -C00H
5-24 Me - (CH2) 3 - - -OP03H2
5-25 Me —し し π2一 - C )- ― - 1-Piz
ττ ηττ
5-26 Me —し η2し !！■一 - c(=o) - 一 - 4- (C (=NH)NH2)-l
5-27 Me 一し 。し u2— - C ) - 一 ― 4-(C(=NH)CH3)-l ττ ττ
5-28 Me 一し π。し π2一 - C ) - 一 - 4-Me-l-Piz
5-29 Me —し η。し χι2— -C (=0) - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-30 Me 一し η2し ϋ2一 -C (=0) - ― - 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz ρττ ρττ
5-31 Me 一し Jl2し Π2— -C (=0) - ― - -(C¾Car)-l-Piz ττ ρττ
5-32 Me —し] 1_2し — - CH) - ― - 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
5-33 Me 一し i2し — -C(=0)- 一 - -(CH2CH2F)-l-Piz
Figure imgf000126_0001
-C(=0)- 1,3-Azt - -C00H
5-35 Me ττ ρττ
一し η2し π2一 -C H) - 1,3-Azt - -0S03H
Figure imgf000126_0002
-CH)- 1,3-Αζί - -OP03H2
5-37 Me ~dl Cn2 — -C(=0)- 1,4-Pip - -C00H
5-38 Me CIl<)Cxi2 - -C(=0)- 1,4 - Pip - -S03H
5-39 Me - CEL)CH2 - -CH)- 1,4-Pip - -0S03H
5-40 Me - CH2CH9 - - c(=o)- 1,4-Pip - - 0 2
5-41 Me ~"CH CH2~ -C (=0) - 1,4-Pip - 1-Pyrd
5-42 Me ""CfLjCHg - - CH) - 1,4-Pip - 1-Pip
5-43 Me -C(=0)- 1,4-Pip - -Me-l-Piz
5-44 Me - し EL - - CH) - 1,4-Pip - -(C¾CH20H)-l-Piz 5 - 45 Me -CH2CH2- 1,4-P ip 4-Mor
5-46 Me - C CH2 - 4-P ip -讓 e
5-47 Me -CH2CH2- 4-P ip -NMe2
5-48 Me -CH2CH2- 4-P ip -顧 eCH2CH2OH
一一一
5-49 Me -CH2CH2- ccc ccccccc cccccccccccccccccccc 4-P ip -N(C¾CH2OH)2
一一一一一一一一 =一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一oooo oooooooooo o ooooooooooo ,oooo
5-50 Me - C CH2- 4-P ip -CH2- - COOT
5-51 Me - C CH2- 4-P ip - C - -S03H
5-52 Me - CH2CH2- 4-P ip - CH2 - -OS03H
5-53 Me -C C¾ - 4-P ip -CH2 - -OP03H2
5-54 Me -CH2CH2- 4-P ip - C - 4-Mor
5-55 Me - CH2CH2- 4-P ip -C¾- - N¾
5-56 Me - CH2C¾ - 4-P ip - CH2 - -NHMe
5-57 Me -CH2CH2- 4-P ip -CH2- -丽 e2
5-58 Me -CH2CH2 - 4-P ip - C - -丽 eC¾C¾OH
5-59 Me - C CH2- 4-P ip _C - -N(CH2CH2OH)2 5-60 Me -CH2CH2- 4-P iz -S02NH2
5-61 Me - CH2CH2- 4-P iz - CH2CH2 - ' 1-Azt
5-62 Me - CH2C¾ - 4-P iz - CH2CH2- 1-Pyrd
5-63 Me - CH2CH2 - 4-P iz - CE^CIL 1 - Pip
5-64 Me - CH2C¾ - 4-P iz -CH2CH2- 4 - Me - 1 - Pi z 5-65 Me - C CH2- 4-P iz _CH2CH2~ 4-(CH2CH20H)-l-Piz 5-66 Me - CH2C - 4-P iz - CH2CH2 - 4-Mor
5-67 Me -CH2CH2- 4-P iz — CH2CH2 _ -NHMe
5-68 Me -CH2CH2- 4-P iz '-CH2CH2- -NMe2 '
5-69 Me - CH2CH2- 4-P iz - CH2C - -NMeCH2CH2OH 5-70 ' Me - CH2CH2- 4-P iz - CH2C¾ - -N(CH2CH20H)2 5-71 Me -CH=CH- 1-Piz
5-72 Me -CH=CH- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz 5-73 Me ~CH=CH- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz 5-74 Me -CH=CH- 4一 Me— 1 - Pi z 5-75 Me -CH=CH- -C( 0) - 4- (CH2CH20H)-1-Piz
5-76 -CH=CH- - C 、=o) - 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz ハヽ
5-77 Me -CH=CH- - C 、=0) - 4-(CH2Car)-l-Piz ハ、
5-78 Me CB CH - - C< 4-(CH2CH20Car)-l-Piz 八ヽ
5-79 Me -CH=CH- - C :=0) - 1, 3-Azt -COOH
5-80 Me -CH=CH- -c 〔=0) - 1, 3-Azt
5-81 Me - CH=CH - -c )) - 1, 3-Azt -0P03H2
八、
5-82 Me - CH=CH - - C 〔=0) - 1, 4 - Pip -COOH
5-83 Me -CH=CH- - C 〔=0)- 1, 4- Pip
5-84 Me -CH=CH- - C 〔=0)- 1, 4 - Pip
Figure imgf000128_0001
/ へ、
5-85 Me -CH=CH- - C 〔=0)_ 1, 4- Pip
5-86 Me _CH=CH - C' 〔=0)- 1, 4 - Pip 1-Pyrd
-87 Me -CH=CH- - C 〔夺 1, 4- Pip 1 o-Pip
o iz
Figure imgf000128_0002
5-99 Me -CH=CH- - c / \
(=0) - 1, 4-Pip -CH 4-Mor
5-100 Me - CH=CH- - c (=0)- 1, 4-Pip - c - -NH2
5-101 Me -CH=CH- - c (=0)- 1, 4-Pip 舞 -腿 e
5-102 Me -CH=CH - - c (=0)- 1， 4-Pip 舞 -NMe2
5-103 Me -CH=CH- -c (=0)_ 1， 4-Pip 舞 ' -NMeCH2CH2OH
5-104 Me -CH=CH- - c (=0) - 1, 4-Pip _c¾- -N(CH2CH2OH)2 5-105 Me ~CH2CH2 _ - C(=0) - 1,4-Piz 一 -S02NH2
5-106 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Piz -CH2CH2- 4-Mor
5-107 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Piz -CH2CHr -NHMe
5-108 Me -CH=CH- - CH) - 1,4-Piz -CH2CH2- -NMe2
5-109 Me -CH=CH- - c(=o)- 1,4-Piz -CH2C¾- -NMeCHzCH20H
5-110 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Piz -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
5-111 Me -CH2- - NHC (=0)- - — CH,— 4-Me-l-Piz
5-112 Me - C - -NHC (=0)- 舞 4- (CH2CH20H)-1-Piz
5-il3 Me - C - - NHC ) - - CH2 - - NMe2
5-114 Me -NMeC(=0)- 一 CH2 - 4-Me-l-Piz
5-115 Me - NMeCOO)- 舞 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-116 Me -CH,- -NMeC(=0)- -CH2- -丽 e2
5-117 Me -CH2CH2 - . -C(=0)NMe- ~Cn2Cho~ -C00H
5-118 Me - CH2C - -C (=0)NMe- - CH2C - -S03H
5-119 Me ~CH2CH2" - COO)醒 e_ -CH2CH2- -醒 e2
5-120 H -CH 1-Pyrd
5-121 H 一 CH, 1 - Pip
5-122 H -CH, l-Me-4-Pip
5-123 H -CH2 - 1- (CH2CH20H)-4-Pip
5-124 H -CH2- 4-Me-l-Piz
5-125 H -CH, 4- (CH2CH20H)-1-Piz
5-126 H -CH - 4- Mor
5-127 H -CH2- - -N¾
5-128 H -CH2 - ― -NHMe
5-129 H - CH2 - - -NMe2
5-130 H - CH2C¾- - -C00H
5-131 H - C C¾ - - -OP03H2
5-132 H - CH2CH2- - ' 1-Pyrd
5-133 H 一し ri2Ch2— - ト Pip
5-134 H -CH2C¾- - 1一 Me - 4— Pip 5- -135 H - CH2CH2 - - l-(CH2CH20H)-4-Pip
5- -136 H "CH2CH2~ - 4-Me-l-Piz
5- -137 H - CH2CH2 - - -(C¾CH20H)-l-Piz
5- -138 H - CH CHz- - 4-Mor
―
5- -139 H - CH2CH2 - - -NH2
5- -140 H - CH2CH2 - - -NHMe
一 一
5- -141 H - CH2CH2- - -NMe2
5- -142 H - (CH2)3 - - -C00H
5- -143 H - (C¾)3-一 - -0P03H2
一
5- -144 H
Figure imgf000130_0001
- 1-Piz
5- -145 H 一し Cjn_2— - 4-(CHH)NH2)-l-
5- -146 H 一し 112— -CH)- - 4-(C HH)CH3)-1-:
5- -147 H 一し ίί2Οΐ<)— - c(=o) - - 4-Me-l-Piz
一
5- -148 H 一し Chi— - c(=o) - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5- -149 H -し CKり— -CH)- - -(CH2CH2NHAc)-l-Piz
―
5- -150 H - υι^ ίιー - C ) - - 4-(CH2Car)-l-Piz
5- -151 H -し HCii2— -CH)- ― - -(CH2CH20Car)-l-Piz
5- -152 H -し CIi— - c(=o) - - -(CH2CH2F)-l-Piz
5- -153 H - C ) - 1,3-Azt ― -C00H
5- -154 H —し (¾9— - C )- 1,3-Azt - -0S03H
5- -155 H -し Clio - - C ) - 1,3-Azt - -OP03H2
5- -156 H -しも (¾2— -C(=0)- 1,4 - Pip - -C00H
5- -157 H -し Ct — - c(=o) - 1,4-Pip - - S03H
5- -158 H -し xi2CIi。一 - CH)- 1,4 - Pip - -0S03H
5- -159 H -し ii2Ch2— - c(=o)- 1,4-Pip - - o琴 2
5- -160 H —し ίι。し χί2— - C (=0) - 1,4-Pip - 1-Pyrd
5- -161 H -C(=0)- 1,4-Pip - 1- Pip
5- -162 H 一し ii2CIi2 - - CH) - 1， 4丄 Pip - 4-Me-l-Piz
5- -163 H -し - C ) - 1,4-Pip - - (CH2CH2OH)-l-Piz
5- -164 H -CH)- 1,4-Pip - 4-Mor 5-165 H - CH2CH2 - -C(=0)- 4-P] P -顧 6
5-166 H -CH2CH2- -C(=0)- 4-P] P -NMe2
5-167 H -CH2CH -C(=0)- 4-P] P -NMeCH2CH2OH
5-168 H -CH2CH2- -CH)- 4-Pi P -N(CH2CH2OH)2
5-169 H - CIL H^ - -CH)- 4-P] P -c¾- - C00H
5-170 H -CH)- 4-P -SO3H
5-171 H - CH2CH2 - -C(=0)- 4-Pi P - CH2 -
5-172 H -CH2CH2- -C(=0)- 4-P] P -CH2-
5-173 H -CH2CH2- -CH)- 4-P ίΡ - CH2- -Μ0
5-174 H -CH2CHr -CH)- 4-P -C¾- - NH2
5-175 H - CH2CHr -CH)- 4-P ip -C¾- -i HMe
5-176 H -CH2CH2- _C ). 4-P ip -CH2- 1 ー醒 e2
_ ηττ r
5-177 H - CH9CH2- -G(=0)- 4-P ip -CH2- -NMelH2CH2UH
o
O
5-178 H - C CH - CH). 4-P [P - CH2 - -N( OC¾CH2OH)2
5-179 H - CH). 4-P LZ -S02NH2
5-180 H - C CH2 - -CH)- 4-P IZ 1-Azt
5-181 H -CH2CH2- - C(=0). 4-P IZ 1-Pyrd
5-182 H -CH2C¾ - - CH). 4-P LZ 1 - Pip
5-183 H -CH2CH2- 4-P LZ 4-Me-l-P
5-184 H - CH9CH2 - - c(=o). 4-P IZ 4-(CH2CH20H)
5-185 H - c c¾ - - c(=o). 4-P LZ 4-Mor
5-186 H - C CH2 - _c(=o). 4-P IZ
Figure imgf000131_0001
-NHMe
5-187 H - C CH2 - - CH). 4-P IZ - CH2CH2- - NMe2
5-188 H - C CH2 - - CH). 4-P IZ - CH2CHL>- -NMeCH2CH2OH
5-189 H - CH2CH2_ -C ). 4-P LZ -N(CH2CH20H)2
5-190 H - CH- -CH)- 1-Piz
5-191 H -CH=CH- - C )- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
5-192 H - CH=CH- -CH)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
5-193 H -CH=CH- -C(=0)- 4-Me-l-P iz
5-194 H 一 CH=CH - - c(=o)- 4-(CH2CH20H)-l-Piz 5- -195 H - CH - - CH)- 4-(CHzCH2NHAc)-l-P
5- -196 H - CH=CH - -C )- 4-(CH2Car)-l-Piz
5- -197 H - CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2CH20Car)-l-P
5- -198 H -CH=CH- - CH)- 1, 3-Azt -C00H
5- -199 H - CH=CH - -C(=0)- 1, 3 - Azt -0S03H
5- -200 H -CH=CH- -CH)- 1， 3-Azt
一
5- -201 H -CH=CH- - c(=o) - 1, 4 - Pip -C00H
一
5- -202 H - CH- - c(=o) - 1， 4 - Pip -SO3H
5- -203 H -CH=CH- - CH)- 1， 4-Pip - -OSO3H
5- -204 H -CH=CH- - CH) - 1, 4-Pip
5- -205 H -CH=CH- - c(=o) - 1, 4 - Pip 1-Pyrd
5- -206 H -CH=CH- 1, 4-Pip 1- Pip
1
5- -207 H - CH- - c(=o) - 1, 4-Pip 4-Me-l-Piz
O O
5- -208 H -CH=CH- - CH) - 1, 4-Pip 4-(CH2CH20H)-l-Pi
5- -209 H - CH - -CH)- 1， 4-Pip 4-(CH2CH2NHAc)-l-
5- -210 H - CH=CH- - CH)- 1, 4-Pip 4-Mor
一
5- -211 H - CH=CH- -C ) - 1, 4-Pip -NHMe
一
5- -212 H - CH - - CH) - 1, 4-Pip -NMe2
一
5- -213 H - CH=CH - - CH) - 1, 4-Pip -NMeCH2CH2OH
一
5- -214 H - CH=CH - - CH)) - 1， 4-Pip -N(CH2CH20H)2
5- -215 H - CH=CH- - c(=o) - 1, 4-Pip -CHr -C00H
5- -216 H - CH=CH- -C(=0)- 1， 4-Pip - c - -OSO3H
5- -217 H -CH=CH- - c(=o)- 1, 4-Pip
5- -218 H - CH- -CH)- 1, 4-Pip _c - 4-Mor
5- -219 H -CH=CH- -C )- 1， 4-Pip - CH2 - -NH2
5- -220 H -CH=CH- - c(=o)- 1, 4-Pip -CHr -NHMe
5- -221 H -CH-CH- -CH)- 1, 4-Pip -CH2- -NMe2
5- -222 H -CH=CH- -c(=o)- 1， 4-Pip -CH2- -NMeCH2CH20H
5- -223 H - CH - - CH)- 1, 4-Pip -CH2 - -N(CH2CH2OH)
5- -224 H ~CH2CH2~ -c(=o) - 1 ,4-Piz -S02NH2 5-225 H - CH=CH - -C(=0)- 1,4-Piz -CH2CH2- 4-Mor
5-226 H -CH-CH- - C ) - 1,4-Piz -CH2CH2- -NHMe
5-227 H -CH=CH- -CH)- 1,4-Piz -CH2CH2- -NMe2
5-228 H -CH=CH- -C、(=0) - 1,4-Piz - C C - -NMeCH2CH2OH
5-229 H - CH=CH- - CH) - 1,4- Pi z -CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
5-230 H - C - - NHC ) - 一 -CH2- 4-Me-l-Piz
5-231 H 一 CH2 - -NHC ) - - - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-232 H -CH2 - -NHCH)- 一 -CHr -NMe2
5-233 H - CH2 - - NMeC ) - - -CH2- 4 - Me- 1 -Pi z
5-234 H -CH2 - -NMeC(=0)- -CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-235 H -CH2- - NMeC (=0)■ -CH,— - NMe2
5-236 H - C CH2 - -C (=0)NMe- - CH2CH2 - -COOH
5-237 H -CH2CH -C(=0)N e- ~"CH2CH2~ -S03H
5-238 H -CH2CH2- -C H)NMe- -CH 2レH -NMe2
5-239 Me 1， -cHx -COOH
5-240 Me 1 4-cHx -OP03H2
5 - 241· Me 1 4-cHx 1-Pyrd
5-242 Me 1 4-cHx 1 - Pip
5-243 Me 1 4-cHx l-Me-4-Pip
5-244 Me 1 4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip
5-245 Me 1 4-cHx 4 - Me - 1 - Pi z
5-246 Me 1 4-cHx 4-(CH2C¾0H)-l-Piz
5-247 Me 1 4-cHx 4-Mor
5-248 Me 1 4-cHx -N¾
5-249 Me 1 4-cHx -NHMe
5-250 Me 1 4-cHx -NMe2
5-251 H 1 4-cHx -COOH
5-252 H 1 4-cHx -OPO3¾
5-253 H 1 4-cHx 1-Pyrd
5-254 H 1 4-cHx 1-Pip 5-255 H 1,4-cHx ― ― ― 卜 Me- 4- Pip
5-256 Jl 1， 4-CnX — ― 1-(CH2CH20H)
5-257 1， -CxlX ― 一 ― 4-Me-l-Piz
5-258 H 1， -CrlX 一 一 — 4-(CH2CH20H)
5-259 Π 1， 4-CnX ― '― — 4-Mor
5-260 H 1， 4-CrlX ― ― — -N¾
5-261 H 1， ^CrlX 一 一 ― -NHMe
5-262 H 1， 4-CnX ― ― 一 -NMe2
5-263 Me ―、し a 4- ― ― ― -COOH
5-264 Me - CH2) 4 - 一 一 ― -S03H
5-265 Me /ρττヽ ― ― 一 -OSO3H
5-266 Me ρττヽ
― し η 4— 一 ― ―
5-267 Me - (CH2) 5 - ― ― ― 一し UUH
5-268 Me — (CH2) 5 - ― ― 一 - Ugll
0
5-269 Me ― ― 一 -OS03H
5-270 Me一 (CH2) 5 - ― ― ― -OP03H2
5-271 Me ρττヽ
_ し ¾ノ 3一 -C (=0)NMe- - —し h。し ι^— -S03H
5-272 Me ―、し n2ノ 4一 -C(=0)丽 e- - ― Cn2し H。— -S03H
5-273 Me - CH2) 5 - -C(=0)NMe- - ― Cn2 Ho- -S03H
5-274 Me ρττヽ
一 ^し ノ 6" -C(=0)NMe- - 一 υιί20ΐ2- • -S03H
5-275 H - (CH2) 4 - ― 一 一 -COOH
5-276 11 一 ^Η2 4 - ― 一 一 -SO3H
5-277 — 一
一 (し IV 4一 ― -OSO3H
5-278 n - ^H2ヽ 4 - 一 — ' 一 -0P03H2
5-279 H - CH2) 5- — ― ― -COOH
5-280 H 一 (CH2)5 - ― 一 一 -SO3H
Figure imgf000134_0001
5-282 H - (CH2)5 - -0P03H2
5-283 H - (Cn2) 3 - -C(=0)NMe- - —し liCt— -SO3H
5-284 H - (CH2)4 - - C(=0)丽 e- - 一 ^x^CL - -SO3H 5-285 H - (c V -C(=0)NMe- -CH2CH2- -so3H
5-286 H - (CH2)6 - -C(=0)NMe- - CH"CH2 - -SO3H
5-287 Me -CH2CH2- - OC ) - l-Me-4-Pip
5-288 Me -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2 - -COOH
5-289 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 CH厂 -S03H
5-290 Me -CH2CH2- - OC ) - -CH2- -OP03H2
5-291 Me - CH2CH2- -0C(=0)- -C¾- 1-Azt
5-292 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- 1-Pyrd
5-293 Me -CH2CH - 0C(=0) - -CH2- 1- Pip
5-294 Me -CH2CH2- - 0C(=0) - -CH2- 卜 Me- 4- Pip
5-295 Me -CH2CH2- - OC ) - -CH 4-Me-l-Piz
5-296 Me -CH2CH2- oc ) - 舞 4- (CH2CH20H)-1-Piz
5-297 Me - CH^CB^ - -0CH)- - CH2 - 4-Mor
5-298 Me - CH2CH2 - - oc(=o) - 一 CH, - -匪 e2
5-299 Me - CH2CH2 - ' -0C(=0)- -CH2- -NMeCH2C¾OH
5-300 Me - CH2CH2 - -ocH)- -CH, -N(CH2CH2OH)2
5-301 Me - CH2CH2- -oc(=o)- -CH2CH2- -COOH
5-302 Me — Ct Cxig - -OCH)- - CH2CH2 - -SO3H
5-303 Me -CH2CH2- -oc(=o)- - CH2CH2- ~OP03H2 .
5-304 Me - C¾CH2 - -0C(=0)- -CH2CH2- 1-Azt
5-305 Me一 ChCn2 - -0C(=0)- - C CH2 - 1-Pyrd
5-306 Me _CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2CH2 - 1 - Pip
5-307 Me -CH2CH2- - OC )- - C CH2 - l-Me-4-Pip
5-308 Me — CK9Cn2~ - oc ) - - C CH2- 4 - Me十 Pi z
5-309 Me - CH2CH2 - - oc ) - -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-310 Me一 Ch9し χί2- - OC ) - - CH2CH2- 4-Mor
5-311 Me -0C(=0)- -CH2C¾- -醒 e2
5-312 Me -CH2CH2- - OC )- -CH2CH2- -腿 eCH2CH2OH
5-313 Me - C CH2 - -OC )- - CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
5—314 Me一 (C )3- - oc(=o)— l-Me-4-Pip 5-315 Me - (C¾)「 -0C(=0)- - c - -COOH
5-316 Me -(CH2)3- - 0C(=0)- -CH, - -S03H
5-317 Me - (C )3- -0C(=0)- -OPO3¾
5-318 Me - (CH2)3- '- 0C(=0)- -CHr 1-Azt
5-319 Me - (CH2)3 - - 0C(=0)- 一 CH厂 1-Pyrd
5-320 Me - (C¾)3 - -0C(=0)- -CH, 1- Pip
5-321 Me - (CH2)3- -0C(=0)- -CHr l-Me-4-Pip
5-322 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- 4-Me-l-Piz
5-323 Me - (C¾)3- -0C(=0)- - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-324 Me - (C )3 - - oc(=o)- 一 CH, - 4-Mor
5-325 Me - (C¾)3 - -0C(=0)- - NMe2
5-326 Me - (C¾)3 - - oc(=o)- -CH, -NMeCH2CH2OH
5-327 Me - (CH2)3 - - oc )- - CH, -N(CH2CH2OH)2
5-328 Me - (C )3 - - oc(=o)- -CH2CH2- -COOH
5-329 Me - (CH2)3- -0C(=0)- "CH2CH2" -SO3H
5-330 Me - (C¾)3- -oc(=o)- - CH。CH2- -OP03H2
5-331 Me - (C )3- -0C(=0)- - C C - l-Azt
5-332 Me -(C¾)3- -oc(=o)- -CH2CH2- 1-Pyrd
5-333 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- -CH2CH2- 1- Pip
5-334 Me - (CH2)3 - -oc(=o)- - C C¾ - l-Me-4-Pip
5-335 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- - C CH2- 4-Me-l-Piz
5-336, Me - (CH2)3 - -0C(=0)- 一 C CH2— 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-337 Me - (CH2)3- -oc(=o)- - CH2CH2- 4-Mor
5-338 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- -CH2CH2- -NMe2
5-339 Me - (C¾)3 - - oc(=o)- -CH2C¾- -NMeCH2CH20H
5-340 Me一 (CH2)3 - - oc(=o). -CH2CH -N(CH2CH2OH)2
5-341 Me - C C - - c(=o)o- l-Me-4-Pip
5-342 Me -CH2CH - C (=0)0 - - CH2 - -COOH
5-343 Me -CH2CH2- - C (=0)0 - -CH, 1 - Me- 4- Pip
5-344 Me -CH2CH2- 一 C (=0)0 - - C CH2 - -COOH ¾¾。> - ¾¾。。 - >¾。¾ -
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¾。Ή3. 5 - 374 H - CH2CH2— -0C(=0)- 一 CH2 - -S03H
5-375 H - CH2CH2「 -0C(=0)- -CH, -OP03H2
5-376 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2 - 1-Azt
5-377 H - C CH2- -0C(=0)- - CH2 - 1-Pyrd
5-378 H - CH2CH2- -oc(=o)- - CHr 1 - Pip
5-379 , H - CH2CH2 - - OC (善 一 CH,— 1- Me- 4- Pip
5-380 H -CH2CH2- -0C(=0)- -CH2- 4-Me-l-Piz
5-381 H -CH2CH2- -0C(=0)- 一 CH, 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
5-382 H - C C - - oc(=o)- - C 4-Mor
5-383 H - CH2CH2- - oc(=o)- - CH2 -丽 e2
5-384 H ~CH2CH2 — -0C(=0)- 一 CH, -NMeCH2CH2OH
5-385 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2- -N(CH2CH2OH)2
5-386 H -CH2CH2- -oc(=o)- -CH2CH2- -COOH
5-387 H - CH2CH2- -oc(=o)- -C¾CH2- -S03H
5-388 H - CH2CH2 - -0C(=0)- -CH2CH2- -OP03H2
5-389 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2C¾ - 1-Azt
5-390 H - CHり CH2 - -0C(=0)- - CH2C¾ - 1-Pyrd
5-391 H - CH^CH^- -0C(=0)- - CH2CH2 - 1 - Pip
5-392 H - CEL H^ - -0C(=0)- - CH9CH2 - l-Me-4-Pi
5-393 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH。CH2 - 4-Me-l-Piz
5-394 H - CH2CH厂 -0C(=0)- - CH2CH2- 4 -（CH2CH2OH)- 1-Piz
5-395 H
Figure imgf000138_0001
- 4-Mor
5-306 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2C¾- -NMe2
5-397 H - C¾CH2 - -oc(=o)- - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
5-398 H -し H2CH2 - -0C(=0)- - CH2CH2 - - N(CH2CH2OH)2
5-399 Me - (c )3_ -oc(=o). 1 - Me- 4- Pip
5-400 Me -(CH2)3- - oc(=o). 舞 -COOH
5-401 Me一 (C¾)3— - oc(=o). 舞 -SO3H
5-402 Me - (CH2)3 - - oc(=o). 舞 -0P03¾
5-403 Me一 (CH2)3 - - ocoo). 一 CH, - 1-Azt 5-404 Me - (c¾) 3- -oc(=o)- - -CH 1-Pyrd
5-405 Me - (C¾) 3 - - oc(=o)- - - CH2 - 1 - Pip
5-406 Me - (CH2) 3 - - oc(=o)- - - CH2 - l-Me-4-Pip
5-407 Me - (C ) 3 - - 0C )- - - CH2 - 4-Me-l-Piz
5-408 Me 一 (CH2) 3 - -0CH)- - - CH2- 4 -(CH2CH2OH)-l-Piz
5-409 Me - '(CH2) 3 - -0C(=0)- - 舞 4-Mor
5-410 Me - (CH2) 3- -oc(=o)- - 舞 -NMe2
5-411. Me一 (C¾) 3 - - oc(=o)- - -C¾- -NMeCH2CH2OH
5-412 Me - (CH2) 3- - oc(=o)- - - CH2- -N(CH2CH20H)2
5-413 Me - (c¾) r - 0C ) - - - Cn2CH2- -C00H
5-414 Me - (CH2) 3- - oc(=o) - - -し ii2Ch9 - -SO3H
w
5-415 Me一 (CH2) 3— - oc(=o)- - -し i!2CIi2- - 0P03H2
5-416 Me一 (C¾) 3- 」oc(=o)- - - CH2CH2 - 1-Azi ,
5-417 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- ― -し χΙ2(¾>— 1-Pyrd
5-418 Me一 (C¾) 3 - - oc(=o)- - ~ rI2CK2~ 1 - Pip
5-419 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - ~LH2Ch2" l-Me-4-Pip
5-420 Me - (CH2) 3- - oc(=o)- - - H2Ch2- 4-Me-l-Piz
5-421 Me ― (C ) 3 - -0C(=0)- - -し H2Ch2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-422 Me - (CH2) 3- - 0C )- - ~ H2Ch2 — 4-Mor
5-423 Me 一 (CH2) 3- -0C (=0) - - - CH2Cxi2- -N e2
5-424 Me - (C ノ 3 - -0C(=0)- - - CH。Cn2 - -NMeCH2CH20H
5-425 Me - (CH2) 3- -oc(=o)_ - -雍 2CH2OH)2
5-426 H CHiCn2 - -C(=0)0- - 1 - Me- 4- Pip
5-427 H ~CH<iCn.2_ - c(=o)o- - 舞 -C00H
5-428 H -し h2CH2 - - c(=o)o- - 舞 l-Me-4-Pip
5-429 H -c(-o)o- - - CH2C - - C00H
5-430 H - Ct Cn2- -c(=o)o- - - CH2CH2- -SO3H
5-431 H -し H2CH2- -C(=0)0- - - CH2CH2 - -0P03H2
5-432 H CIioCxz2 - -c(=o)o- - - CH2C - 1-Azt
5-433 H - CH2CH。- - C (=0)0 - - - - 1-Pyrd 5-434 H - CH2CHr -C(=0)0- _CH2CH厂 1-Pip
5-435 H -C(=0)0- -CHZCH2- 1 -Me - 4- Pip
5-436 H - CH2CH2- - C(=0)0 - -CH2CH2- 4-Me-l-Piz
5-437 H -CH2CH2- - C (=0)0 - - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-438 H -CH2CH2- -C(=0)0- "CHgCHg" 4-Mor
5-439 H - CH2CH2 - - C(=0)0- - CH2C - -NMe2
5-440 H - CH2CH2 - - C(=0)0- - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH 5-441 H - CH2CH2 - -c(=o)o- -CH2CH2- -雍 2C¾OH)2
5-442 H - CH=CH - -C(=0) 0 - l-Me-4-Pip
5-443 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2 - -C00H
5-444 H -CH=CH- - c(=o)o - -CH2- l-Me-4-Pip
5-445 H -CH=CH- - C (=0) 0 - "CH2CH2 -C00H
Figure imgf000140_0001
5-447 H -CH=CH- -C (=0) 0 - -0P03H2
5-448 H -CH=CH- - COO) 0 - - CILCHf 1-Azt
5-449 H -CH=CH- -c(=o)o- "CH2CH2'" 1-Pyrd
5-450 H -CH=CH- - C (=0)0 - - CELCH- 1 - Pip
5-451 H - CH=CH- -C(=0)0- - CH2CH2 - 1 - Me - 4 - Pip
5-452 H - CH- -C(=0)0- - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
5-453 H -CH=CH- - C (=0)0 - -CH2CH2" 4-(CH2CH20H)-l-Piz
5-454 H - CH=CH- - c(=o)o- -CH2CH2- 4-Mor
5-455 H - CH=CH_ - C (=0) 0- - CH2CH2- -NMe,
5-456 H - CH=CH - -C (=0)0- "CH2CH2" -NMeCH2CH20H
5-457 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2- -N(C¾CH,0H)
表 6
Figure imgf000141_0001
例示 R1 - Lし -G- - L2_ - L3 - 一 A 化合物
6-1 Me -CH2- 1-Pyrd
Figure imgf000141_0002
6-3 Me - C - l-Me-4-Pip 6-4 Me - C - l- (CH2CH20H) -4-Pip 6-5 Me— CH,— 4-Me-l-Piz
6-6 Me - CH2- - 4- (CH2CH20H) -l-Piz
6-7 Me - C¾- - 4-Mor
6-8 Me - CH2 - - -NH2
6-9 Me -CH2- - -NHMe
6 - 10 Me - CH2- - -画 e2
6-11 Me - CH2CH2 -― -C00H
6-12 Me -CH2C¾- - -0P03H2
6-13 Me -CH2CH2- - 1-Pyrd
6-14 Me - CH2CH2 - - ト Pip
6-15 Me -CH2CH - l-Me-4-Pip
6-16 Me - C C¾ - - l- (CH2CH20H) -4-Pip
6-17 Me - CH2CH2- - 4-Me-l-Piz
6-18 Me -CH2CH2- - 4- (CH2CH20H) -l-Piz 6-19 Me - CH2CH2 - - 4-Mor - 20 Me -CH2CH2- - -NH2
-21 Me -CH2CH2- - -NHMe
6-22 Me - CH2CH2 - - -NMe2
6-23 Me -（C )3- -COOH
6-24 Me - (CH2)3- -OP03H2
6-25 Me - CH2CH2- -C(=0)- 1-Piz
6-26 Me -CH2CH -C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
6-27 Me -CH2CH2- -c(=o)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
6-28 Me - C C - -CH))- 4-Me-l-Piz
6-29 Me -CH2CH2- -CH)- 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
6-30 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
6」31 Me -C¾CH2- -C (=0).- 4 - (CH2Car)-l-Piz
1
6-32 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2C¾0Car)-l-Piz
O ·
6-33 Me - CH2CH2- -CH)- 4-(CH2CH2F)-l-Piz
6-34 Me - C¾CH2 - - C )- 1,3-Azt - -COOH
6-35 Me - C C - - C(=0)- 1,3-Azt - -0S03H
6-36 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1, 3-Azt - -0P03H2
6-37 Me - CH2CH2 - -C(=0)- 1,4- Pip - -COOH
6-38 Me - CH2CH2 - - c (鲁 1,4 - Pip - -SO3H
6-39 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pi - -OSO3H
6-40 Me -CH2CH2- -c(=o)- 1,4 - Pip -
6-41 e -CH2CH -CH)- 1,4-Pi - 1-Pyrd
6-42 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip ― 1 - Pip
6-43 Me - C¾CH2- -CH)- 1,4-Pip - 4-Me-l-Piz
6-44 Me - CH2C - -CH)- 1,4-Pi - 4-(CH2CH2OH)-H
6-45 Me -CH2CH2- -CH)- 1,4-Pip - 4-Mor
6-46 Me -CH2CH2- -c(=o)- 1,4-Pip - -NHMe
6-47 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pi - - NMe2
6-48 Me - CH2C¾- -c(=o)- 1,4-Pip 一 -NMeC¾CH20H
6—49 Me - CH2CH2 - -CH)- 1,4-Pip - -N(CH2CH2OH). 6- 50 Me - CH2CH2- - C ) - 1,4- Pip - c - -C00H
6- 51 Me - C(=0) - 1， 4 - Pip 舞 - S03H
6- 1
52 Me - CB^CE^ - -C )- 1,4-Pip - CH2-
6- -53 Me
Figure imgf000143_0001
1 1
I
6- •54 Me - C(=0) - 1,4-Pip 舞 4-Mor
6- -55 Me - CH2CH2- - C(=0) - 1,4-Pip -CH2- - NH2
6- ■56 Me - CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip - C - -NHMe
6- -57 Me - CH2CH2- - C (=0) - 1,4-Pip - C - - NMe2
6- -58 Me - C )- 1,4-Pip 舞 -NMeCH2CH20H
6- -59 Me - CH2CH2 - - C(=0) - 1,4-Pip 舞 -N(CH2CH20H)2
6- -60 Me - CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Piz
6- -61 Me - CH。CH- -C(=0)- 1,4-Piz 一し H。Cll - f 1 1-Azt'
6- -62 Me 1
O
G
6- -63 Me
Figure imgf000143_0002
6- -64 Me - CH9CH2- - CH))- 1,4-Piz 4-Me-l-Piz
6- -65 ' Me -c (=0)- 1,4-Piz 4- (CH2CH20H)-1-
6- -66 Me - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-Piz 4-Mor
6- -67 Me - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-Piz - CH2CH -NHMe
6- -68 Me _CH2CH2" -coo) - 1,4-Piz - NMe2
6- -69 Me - c(=o) - 1,4-Piz - -丽 eCH2CH2OH
6- -70 Me - CH2CH2- - COO) - 1,4-Piz - -N(CH2CH20H)2
6- -71 Me -CH=CH- - c(=o)_ 1-Piz
6- -72 Me -CH=CH- - coo) - 4-(C(=NH)N¾)-l-
6- -73 Me -CH=CH- -C(=0)- - 4-(CHH)CH3)-l-
6- -74 Me - CH=CH- - c(=o) - - 4-Me-l-Piz
6- -75 Me - CH=CH - - coo) - - - - (CH2CH2OH) -1-Piz
6- -76 Me - CH=CH - - c(=o) - - 4- (CH2CH2NHAc)- 1-Piz
6· -77 Me -CH=CH- -C(=0)- - - (CH2Car)- 1-Piz
6- -78 Me -CH=CH- - c(=o)- - 4 - (CH2CH2OCar) -1-Piz
6- -79 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,3-Azt -C00H 6-80 Me - CH- -C(=0)- 1,3-Azi -0S03H
6-81 Me -CH=CH- - C )- 1,3-Azt -0P03H2
6-82 Me - CH=CH- - CH)- 4-P -C00H
6-83 Me -CH=CH - -C(=0)- 4-P -SO3H
6-84 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-P -OSO3H
6-85 Me - CH - -CH)- 4-P -0P03H2
6 - 86 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-P 1-Pyrd
6-87 Me - CH=CH - -C(=0)- 4-P 1-Pip
6-88 Me - CH=CH- -C (寺 4-P 4 - Me - 1 - Pi z
6-89 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-P 4-(CH2CH20H)-l-Piz 6-90 Me -CH=CH- -CH)- 4-P ip -
Figure imgf000144_0001
6 - 91 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P ip 1 4-Mor
6-92 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-P ru ハ
ip ^ HMe
6-93 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P ip -NMe2
6-94 Me - CH=CH - -CH)- 4-P ip -NMeCH2CH2OH 6-95 Me - CH=CH- -c(=o)- 4-P ΛΤΤヽ ip 一 N (LH2LH2(JH 2 6-96 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P ip _CH2 - -C00H
6-97 Me -CH=CH- -CH)- 4-P ip - C¾ - -OSO3H
6-98 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P ip -CHr -0P03H2 6-99 Me -CH=CH- -CH)- 4-P ip - CH2 - 4-Mor
6-100 Me _CH=CH - -CH)- 4-P ip 舞 -NH2■
6-101 Me -CH=CH- -CH)- 4-P ip 舞 -NHMe
6-102 Me - CH=CH- - C )- 4-P ip -CH2- -NMe2
6-103 Me - CH=CH- - C )- 4-P ip - CH2- -NMeCH2CH2OH
6-104 Me - CH- -CH)- 4-P ip -CH2- -N(CH2CH2OH).
6-105 Me ~CH2CH2" - CH). 4-P iz -S02NH2
6-106 Me -CH=CH- -c(=o)- 4-P iz 4-Mor
6-107 Me -CH=CH- -CH)- 4-P iz - CH2CH9- -NHMe
6-108 Me - CB CH- - c (鲁 4-P iz - CH2CH9 - -NMe2
6-109 Me一 CH=CH- -CH)- 4-P iz -CH2CH2- -NMeCH2CH20f 6-110 Me
Figure imgf000145_0001
-N(CH2CH20H)2
6-111 Me -CH -NHC(=0)- -CH2- 4-Me-l-Piz
6-112 Me - C - -匿 )- -CHr 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-113 Me - CH2- - NHC ) - -CH2- -NMe2
6-11 Me - C - -NMeCH)- -CHr 4-Me-l-Piz
6-115 Me 舞 -NMeC(=0)- - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-116 Me 一 CH,— -NMeC(=0)- -CH,- -NMe,
6-117 Me — CH2CH9" - C 0=0) NMe- -CH2CH2- -C00H
6-118 Me ~CH2CH9" -CH)NMe- - CH2CH2- -S03H
6-119 Me ~CH2CH2 _ -C(=0)NMe- - CH2CH2 - -NMe2
6-120 H 一 CH, 1-Pyrd
6-121 H 一 C - 1 - Pip
6-122 H — C - l-Me-4-Pip
6-123 H -CH, l-(C¾CH20H)-4-Pip
6-124 H - C - 4-Me-l-Piz
6-125 H -CH 4-(C¾CH20H)-l-Piz
6-126 H -CH2 - 4-Mor
6-127 H -CH, -NH2
6-128 H C - - 顧 6
6-129 H - CH厂 ― -顧 e2
6-130 H - CH2CH2- - -C00H
6-131 H - ιί2 Η2~― -OP03H2
6-132 H - CH2CH2- - 1-Pyrd
6-133 H -し ii2CH2 - - 卜 Pip
Figure imgf000145_0002
6-135 H - CH2CH2 - - l-(CH2CH20H)-4-Pip'
6-136 H 一し iI2CIi。— - 4-Me-l-Piz
6-137 H - υΗ2ΟΕι2- - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-138 H ~uH2Ch2" 4-Mor
6-139 H -し 一 一肌
Figure imgf000146_0001
i
6-144 H 一し ίΐ2し Π^— - C ) - ― - 1-Ριζ
6-145 H —し η2し - C ) - 一 - 4- (C (=NH)NH2)-H
6-146 H "CH2CH2"" - c(=o)- - 4- (C (-NH)CH3)-l-
6-147 H - CH2CH2 - -C(=0)- ― - 4-Me-l-Piz
■6-148 H - CH2CH2- -CH)- ― - - (CH2ハCH2ハ0Hヽ) -1-Piz
6-149 H
Figure imgf000146_0002
― CLH2CH2NHAc)— 1~P z
6-150 H - CH2CH2- - c(=o) - 一 - - CH2Car -l- iz
6-151 H - e ) - 一 一 4- (CH2LH2UCar -1-r ι ζ
6-152 H —し n2し n2一 - c(=o) - ― ― 4- (CH2CH2F -l-Fiz
6-153 H u
—し し - CH) - 1,3-Azt 一 -し ΟϋΗ
6-154 1,3-Azt - -USU3H
6-155 1,3-Azt - -OP03H2
6-156 H - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-Pip - -し ΟϋΗ
6-157 1,4 - -S03H
6-158 H - CH2CH9 - - CH)- 1,4-Pip - - US03H
6-159 H —し tし χί2一 -C(=0)- 1,4-Pip 一 -OP03H2
6-160 H — uri2CK2~ - CH) - 1,4-Pip - l-Pyrd
6-161 H - CH2CH2- - CH)- 1,4-Pip 一 1-r ΐρ
6-162 H —し ri2Cii2— - CH)- 1,4-Pip - -Me-l-Piz
6-163 H 一し ιί -CH)- 1,4-Pip - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-164 H -し χί2νΗ2 - - CH) - 1,4-Pip - 4-Mor
6-165 —し 1,4-Pip - -NHMe
6-166 H — eh?し 1¾一 - c(=o) - 1,4-Pip - - NMe2
6-167 H —し - c(=o) - 1,4-Pip - . -NMeCH2CH2OH
6-168 H 一し H - c(=o)- 1,4-Pip - -N(CH2CH20H)2
6-169 H —し H2Cn2- - CH) - 1,4-Pip - C - -C00H 6-170 H -CH2CH2- -CH)- 1,4-P] P - CH厂 - S03H
6-171 H - CH2CH2 - -C(=0)- 1,4-Pi P -c¾ - -OSO3H
6-172 H ™CH2CH2 - -CH)- 1,4-P] P 一 CH2- -0P03H2
6-173 H - CH2CH2 - -CH)- 1,4-P IP - C - 4-Mor
6-174 H - CH2CH2- -C(=0)- 1,4-P] P 舞 -N¾
6-175 H - CH2CH2 - -CH)- 1,4-P ίρ -CH2- -顧 6
6-176 H - CH2C - -C(=0)- 1,4-P I -CH2- '- NMe2
6-177 H -CH2C¾- - C (=0) - 1,4-P I -CHZ- -NMeCH2CH20H
6-178 H - CH2CH2 - - C (番 1,4-P ίρ -CHr -N(CH2CH2OH)2
6-179 H - CH2CH2 - - C(=0)- 1,4-P iz -S02NH2
6-180 H - CH2CH2 - - C (=0) - 1,4-P iz - 1-Azt
6-181 H - CH0CH2- - C )- 1,4-P LZ - 1-Pyrd
6-182 H -CH2CH -C(=0)- 1,4-P LZ ~CH2CH2- - 1 - Pip
6-183 H - Cn2CH2- -C(=0)- 1,4-P IZ - 4 - Me - 1 - Pi z
6-184 H -C(=0)- 1,4-P LZ - - - -(CH2CH20H)-l-Piz
6-185 H - Cn2し H2— -CH)- 1,4-P LZ - CH2CH2 - - 4-Mor
6-186 H -C(=0)- 1,4-P tz - -画 e
6-187 H ™Ch9Cn2 - - C (=0) - 1,4-P LZ - -讓 e2
6-188 H - CHり CH2- - c(=o)- 1,4-P iz — CH2CH2" - -NMeCH2CH2OH
6-189 H - CH2CH2- - c(=o)- 1,4-P iz - -N(CH2CH20H)2
6-190 H -CH=CH- _c (鲁 1-Piz
6-191 H -CH=CH- -C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
6-192 H - CH- -c(=o)- 4- (C (=NH)CH3)-1-Piz
6-193 H -CH=CH- - C )- 4-Me-l-Piz
6-194 H -CH=CH- - c(=o)- (CH2CH2OH)-l-Piz
6-195 H - CH=CH - -C(=0)- (CH2CH2NHAc)-l-Piz
6-196 H -CH=CH - -c(=o)- (CH2Car)-l-Piz
6-197 H -CH=CH- - C )- (CH2C¾0Car)-l-Piz
6-198 H -CH-CH- -C(=0)- 3-Azt -C00H
6-199 H 一 CH=CH - - c(=o)- 3-Azt -OSO3H 6 - 200 H -CH=CH- -CH)- 3- Azt - -OPO3¾ 6-201 H -CH=CH- -C(=0)- 4- Pip - -C00H
6-202 H -CH=CH- -CH)- 4- Pip - -S03H
6-203 H -CH=CH- -CH)- 4- Pip - -OSO3H
6-204 H -CH=CH- - C(=0)- 4 - Pip - -OP03H2
6-205 H -CH=CH- -C(=0)- 4 - Pip - 1-Pyrd
6-206 H -CH=CH- -CH)- 4 - Pip - 1- Pip
6-207 H -CH=CH- -C(=0)- 4 - Pip - 4 - Me - 1 - Pi z
6-208 H -CH=CH- - C(=0)- 4 - Pip . 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-209 H -CH=CH- - C )- 4-Pip - 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
6-210 H -CH=CH- - C )- 4- Pip ■ 4-Mor
6-211 H -CH=CH- - C (鲁 4-Pip - -NHMe
6-212 H -CH=CH- _C )- 4-Pip - -NMe2
6-213 H -CH=CH- - C )- 4-Pip ■ -NMeCH2CH20H
6-214 H -CH=CH- - C )- 4-Pip ' -N(CH2CH20H)2
6-215 H -CH=CH- -CH)- 4-Pip . - CH2 - -C00H
6-216 H - CH=CH- - C )- 4-Pip ■舞 -OSO3H
6-217 H - CH=CH- -C(=0)- 4-Pip -CHr -OP03H2
6-218 H -CH=CH- -CH)- 4-Pip - CH2- 4-Mor
6-219 H - CH=CH - -c(=o)- 4-Pip -C¾- -N¾
6-220 H -CH=CH- -c(=o)- 4-Pip -CHr -NHMe
6-221 H -CH=CH- -c(=o)- 4-Pip 一 CH,— -NMe2
6-222 H - CH- -CH)- 4-Pip -CH2- -NMeC¾CH20H
6-223 H -CH=CH- -C(=0)- 4-Pip -CH,- -N(CH2CH2OH)2
6-224 H - CH<)CJ 2- -C(=0)- 4-Piz -S02NH2
6-225 H -CH=CH- -CH)- 4-Piz "CH2CH2~ 4-Mor
6-226 H - CH=CH - - CH) 4-Piz - -NHMe
6-227 H - CH=CH - -CH)- 4-Piz "CH2CH2 — -NMe,
6-228 H -CH=CH- -CH)- 4-Piz "CH2CH2 _ -NMeCH2CH20H
6-229 H -CH=CH- -C(=0)- 4-Piz -CH2CH2 - -N(CH2CH20H)2 6-230 H -CH, - NHC (=0) - -CH2- 4 - Me - 1 - Pi z
I MMMMMMMMMMHHHH'
6-231 H - C - - NHC ) - — C - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz 6-232 H -CH, -NHC(=0) - - C - -NMe2
6-233 H -CH, -NMeCH)- -CH2- 4- e-l-Piz
6-234 H - C - -NMeC(=0)- - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz 6-235 H 舞 -NMeC(=0) - _CH2 - -NMe2
6-236 H - CH2CH2- - C (=0)NMe- - CH2CH2 - -C00H
6-237 H -CH2CH2- - C (=0)NMe- -CH2C¾ - -SOgH
6-238 H _C(=O Me- - CH2CH2 - -NMe2
6-239 Me 1 , -cHx -C00H
6-240 4-cHx -OPO3¾
6-241 4-cHx 1-Pyrd
6-242 4-cHx 1-Pip
6-243 4-cHx 1 - Me- 4- Pip
6-244 4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip 6-245 4-cHx 4-Me-l-Piz
6-246 4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 6-247 4-cHx 4-Mor
6-248 4-cHx -NH2
6-249 4-cHx -NHMe
6 - 250 4-cHx -蘭 e2
6-251 4-cHx -C00H
6-252 4-cHx -0P03H2
6-253 4-cHx 1-Pyrd
6-254 4-cHx ト Pip
6-255 H 1,4-cHx 1- Me- 4- Pip
6-256 H 1 4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip 6-257 H 1 4-cHx 4-Me-l-Piz
6-258 H 1 4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 6-259 H 1 4-cHx 4-Mor -260 H 1,4-cHx - NH2 -261 H 1,4-cHx -NHMe
6-262 H 1,4-cHx - NMe2
6-263 Me - CH2)4 - -COOH
Figure imgf000150_0001
6-266 Me - CH2)4- -0P03H2
6-267 Me - C¾)5 - -COOH
6-268 Me - CH2) 5 - -S03H
Figure imgf000150_0002
6-270 Me - CH2) 5 - -0P03H2
6-271 Me - CH2) 3 - -C H)NMe- -CH2CH2- -SO3H
6-272 Me - CH2)r -C (=0)NMe- - CH2CH2 - -SO3H
6-273 Me - CH2) 5 - - C (=0)NMe- - CH2CH2_ -S0,H
6-274 Me - CH2) 6 - -CH)NMe- -CH2CH2" 7SO3H
6-275 H - C¾)4- -COOH
Figure imgf000150_0003
6-278 H - CH2)4- -0P03H2
6-279 H - C¾)5- -COOH
Figure imgf000150_0004
6-282 H - CH2)5 - -OP03H2
6-283 H - CH2) 3 - -C (=0)NMe- -c c - -SO3H
6-284 H - CH2)4- -C (=0)NMe- - CH2CH2 - -SO3H
6-285 H - CH2)5- -CH)NMe- - CH2CH2 - -SO3H
6-286 H - CH2) 6 - -CH)NMe- _CH2CH2~ -SO3H
6-287 Me -CH2CH2- -0C(=0)- 卜 Me- 4- Pip
6-288 Me -CH2CH2- -0C(=0)- 舞 -COOH
6-289 Me -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2- -SO3H 6-290 Me - CH2CH2 - - OC ). -CH -OP03H2
6-291 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- 舞 1-Αζί
6-292 Me - c¾c - - OCH). — C¾ - 1-Pyrd
6-293 Me -CH2CH2- -0C(=0)- -CH2- 1-Pip
6-294 Me - CH2C - -OCH)- 舞 l-Me-4-Pi
6-295 Me ""CH2CH2 — -OC (善 - c¾_ 4-Me-l-Piz
6-296 Me -CH2CH2- -ocH)- - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-297 Me - C¾CH2 - -OC ). -C¾ - 4-Mor
6-298 Me - C C¾- -OCH)- -CH2- - NMe2
6-299 Me - C CH2- -oc(=o)- 一 CH, - -NMeCH2CH2OH
6-300 Me - CH2CH2 - -oc(=o)- -CH, -N(CH2CH2OH)2
6-301 Me -0C(=0)- - c¾c¾- - COOH
6-302 Me - CH2CH2 - -OCN)- ~CH2CH2- -SO3H
6-303 Me -CH2CH2- -oc(=o)- - c¾c¾- -OP03H2
6-304 Me - CH9CH2 - -0C(=0)- CX12CH2- 1-Azt
6-305 Me - CH2CH2 - -oc (鲁 - CH2CH2 - 1-Pyrd
6-306 Me ~CH2CH2 — - oc(=o)- -CH2C¾- 1 - Pip
6-307 Me - c c¾_ -ocH)- -CH2CH2- l-Me-4-Pip
6-308 Me ~CH2CH2 — -0C(=0)- ~CH2CH2~ 4-Me-l-Piz
6-309 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - CHd - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-310 Me - CH2CH2_ -oc(=o)- - CH2CH2 - 4-Mor
6-311 Me -CH2CH2- -0C(=0)- -CH2C¾- - NMe2
6-312 Me - CH2CH2- -oc (鲁
Figure imgf000151_0001
-匪 eC¾C¾OH
6-313 Me - CH2CH2- -oc(=o)- - CH2CH2- -N(CH2CH2OH)2
6-314 Me - (CH2)3- -oc(=o)- l-Me-4-Pip
6-315 Me - (C )3- -oc(=o)- 舞 -COOH
6-316 Me - (C )3 - -oc(=o)- - CH2 - -SO3H
6-317 Me - (C )3 - -0C(=0)- -CH - OPOA
6-318 Me - (C )3- -0C(=0)- - C¾ - 1-Azt
6-319 Me - (C¾)3_ -oc(=o)- 一 CH, - 1-Pyrd 6-320 Me - (CH2) 3 - - 0CO0) - - 舞 1 - Pip
6-321 Me ― (CH2) 3 - -0C(=0)- - -CH l-Me-4-Pip
6-322 Me - (CH2) 3- -OCH)- - 舞 4- Me- 1- Piz
6-323 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - - CH2- 4 -(CH2CH2OH)-l-Piz
6-324 Me - (CH2) 3 - - 0CO0)- - -CH2- 4-Mor
6-325 Me - (C¾) 3 - -0C(=0)- - -CH2- -NMe2
6-326 Me - (CH2) 3 - -OCH)- - - CH2 - -NMeCH2CH20H
6-327 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- ― 舞 - N(C C 0H)2
6-328 Me - (C¾) 3 - - oc(=o) - - -し H2Cxi2— -C00H
6-329 Me - (C ノ 3 - -OCH)- - ~"uH2Cn2 _ -S03H
6-330 Me - (CH2ノ 3 - -oc(-o)- - 一し H2Cxi2- -0P03H2
6-331 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - 1-Azt
6-332 Me - (CH2ノ 3- -oc(=o)- - —し H2Cn2 - 1-Pyrd
6-333 Me - (CH2 3 - -0C(=0)- - 1 - Pip
6-334 Me - (C¾ノ 3 - -oc(=o) - - 一 vJS2Cll2— l-Me-4-Pip .
6-335 Me - (CH2ノ 3- - oc(=o) - - ™CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
6-336 Me一 (c¾ノ 3- -0C(=0)- - ~CH2CH2 — 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-337 Me - (C ノ 3 - -0CO0)- - ~CH2CH2~ 4-Mor
6-338 Me - (CH2ノ 3 - -0CH)- - -CH2CH -NMe2
6-339 Me 一 (CH2ノ 3- -oc(=o)- - — C¾CH2 - -NMeCH2CH2OH
6-340 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- ― - C¾CH -N(CH2CH2OH)2
6 - 341 Me 一 ChCii2 - -C(=0)0- - l-Me-4-Pip
6-342 Me - CIiiCjn2 - - C (=0)0 - - 一 CH2 - -C00H
6-343 Me - CIx。Cii2 - - C (=0)0 - - -CH2- l-Me-4-Pip
6-344 Me 一 CI Cii2 - - c(=o)o - - - CH2CH2- -C00H
6-345 Me 一 Ch2し -C(=0)0- - ~CH2CH2" -SO3H
6-346 Me - CL Cii2 - - c(=o)o- - -CH2C¾- -OP03H2
6-347 Me 一 Ch。Cn2 - - C (=0)0 - - - C CH2- 1-Azt
6-348 Me - Ch。Cn2 - - C (=0)0 - - _C¾CH2- 1-Pyrd
6-349 Me 一 CK>Cxi2 - -C(=0)0- - -CH2CH2- 1 - Pip 6-350 Me -C(=0)0- - _Cn2Cn2~ 1 - Me- 4- Pip
6-351 Me -C(=0)0- - - Cn2し - 4-Me-l-Piz
1
6-352 Me - CH2CH2- - c(=o)o - - - Cn2し — 4-(CH2CH20H)-
6-353 Me 1
1 - C (=0)0 - - - Cn2Cii2— 4-Mor
U ρττ
6 - 354 Me 一し n2し il2一 -C (=0) 0- - -し H2Cli2- -NMe2
6-355 Me 一し し χι2— - C (=0)0 - - - υΐί20ι2 - -NMeCH2CH20H
6-356 Me 一し η2し η2一 - c(=o)o- - -し H2CIi2- -N(CH2CH20H)2
6-357 Me -CH^CH- -C(=0)0- - — l-Me-4-Pip
6-358 Me ΤΤ— ΤΤ - c(=o)o - - - CH2 - -C00H
6-358 Me — til し Η— -CH)0- - - CH2 - ト Me- 4 - Pip
6-359 Me -CH=CH- - c(=o)o- - -し iI2Ch- -C00H
ττ_ ηττ
6-360 Me - C 0=0)0- - -し Ch一 -S03H
6-361 Me *ϊ了
- C (=0) 0 - - - 0P03H2
6-362 Me
Figure imgf000153_0001
1-Azt
6-363 Me -C(=0)0- - - CIi2し rl2— 1-Pyrd
6-364 Me 一し ϋ一し JH一 - C (=0) 0 - - - CLL2し H2 - 1 - Pip
6-365 Me
Figure imgf000153_0002
l-Me-4-Pip
6-366 Me ~LH=LH- -C(=0)0- - -レ Q — 4-Me-l-Piz
6-367 Me -LH=LH- - c(=o)o- - -し jJ2Cfl 4_(CH2CH20H) -
6-368 Me 一し ti—し ϋ一 - C (=0)0 - - 4-Mor
6-369 Me —し H=し ϋ一 - c )o- - — ιΙ20λ2 - - NMe2
6-370 Me 一し n—し ϋ— -C(=0)0- - —し χι2(¾— -腿 eC CH20H
6-371 Me -CH-CH- -C (=0)0- - ーレ (¾一 -N(CH2CH2OH)2
6-372 H -し H2Cn2 - -0C(=0)- - l-Me-4-Pip
6-373 H —し BLICJ 2- - oc(=o)- - - CH2 - -C00H
6-374 H -し H2Cn2 - - 0C )- - 舞 -S03H
6-375 H ~CH2CH2" - oc(=o)_ - -0P03H2
6-376 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - 舞 1-Azt
6-377 H -し ii2CH2 - -0C(=0)- - 舞 1-Pyrd
6-378 H -し H2CIi2- -0CH)- -. -CH 1- Pip 6-379 H - CH2CH2- -0C(=0)- - - CH2 - l-Me-4-Pip
6-380 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - -CH厂 4-Me-l-Piz
6-381 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - - CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-Piz
6-382 H - CH2CH2- -oc(=o)- - 舞 4- or
6-383 H - CH^Cfi^ - -0C(=0)- - -CH - NMe2
6-384 H
Figure imgf000154_0001
-0C(=0)- 一 ' -CH2- -NMeCH2CH2OH
6-385 H - CH2CH2- -0C(=0)- - - CH2 - -N(CH2CH2OH)2
6-386 H - CK^CH -0C(=0)- - "~CIz2 ιί2— -COOH
6-387 H - CH2CH2 - - oc(=o)- - - Οι2υιΙ2- -SO3H
6-388 H - CH2CH2 - - oc(=o) - - - (3ι2υιΙ2 - -0P03H2
6-389 H - Ci Cn2 - - oc(=o)- 一 1-Azt
6-390 H - CH。Cn2- -0C(=0)- - Ιι2υιΙ2— 1-Pyrd
6-391 H 一 -oc(=o)- - — Cxi? χί2— 1-Pip
6-392 H - CL Cn2 - -oc(=o)- - - CH2CH2 - 卜 Me- 4- Pip
6-393 H - CH。Cxi2- 一 oc(=o) - 一 - Ch2 ιί2 - 4-Me-l-Piz
6-394 H - CH。Cxi2 - - OC )- - HiCii2- 4-(CH2CH2OH)~l-Piz
6-395 H - Ch。Cxi2 - -0C(=0)- ― - CH2CH2 - 4-Mor
6-306 H ~CKCn2~ _oc(=o)- - 一 Cn2 JI2 - -蘭 e2
6-397 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - - Cn2 -蘭 eCH2C OH
6-398 H ~CRoCn2~ -0C (=0) - - — Cll2 -N(CH2CH2OH)2
6-399 Me - (c¾)3 - -oc(=o)- - ― ト Me- 4- Pip
6-400 Me - (CH2)3 - -0C(=0)- - 舞 -COOH -
6-401 Me - (CH2)3 - -oc(=o)- - -CH -S03H
6-402 Me - (c¾)3— - oc(=o)- - -CH -0P03H2
6-403 Me - (c )3 - -oc(=o)- - -CH2- 1-Azt
6-404 Me - (CH2)3- -oc(=o)- - - CH2 - 1-Pyrd
6-405 Me 一 (CH2)3 - -0C(=0)- - 一 CH2- 1 - Pip
6-406 Me 一 (C¾)3 - -oc(=o)- - -CH2- l-Me-4-Pip
6-407 Me — (CH2)3— -oc(=o)- - 舞 4-Me-l-Piz
6-408 Me - (c¾)3 - -oc(=o)- - - C - 4- - (CH2CH20H)-ト Piz 6-409 Me CH2) 3 - -oc(=o)- -CH, 4-Mor ,
6 - 410 Me C )3 - - oc(=o) - - CH2- -NMe2
6 - 411 Me .CH2) 3 - - oc(=o) - -CH2 - -NMeCH2CH20H
6-412 Me ,C ) 3 - - oc(=o) - - C - -N(CH2CH2OH)2
6-413 Me .C¾) 3- -0C(=0)- -CH2CH2- -C00H
6-414 Me .CH2) 3 - - oc(=o)- - CH2CH2 - -SO3H
6-415 Me CH2)3 - -0C(=0)- - CH2CH2 - -OPO3¾
6-416 Me C )3 - -0C(=0)- -CH2C¾- 1-Azt
6-417 Me .CH2) 3- -oc(=o)- - CH2CH2- 1-Pyrd
6-418 Me .CH2) 3 - - oc(=o)- - CH2CH2- 1-Pip
6-419 Me .CH2) 3 - -oc(=o)- - C CH2 - 1 -Me- 4 - Pip
6-420 Me :C )3 - -oc(=o) - -CH2CH 4-Me-l-Piz
6-421 Me ,CH2) 3 - -oc(=o)- - C CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-422 Me CH2)3 - -OCH)- - CH9CH2- '4-Mor
6-423 Me ,C¾) 3 - -oc(=o)- -CH2CH2- -画 e2
6-424 Me ,CH2) 3 - - oc(=o)- - C CH2 - -腿 eCH2CH2OH
6-425 Me .CH2) 3- -oc(=o)- - c c - 2C 0H)2
6-426 H - CH2CH2 - - COO) 0 - l-Me-4-Pip
6-427 H - CH2CH2 - - c(=o)o- -CH2 - -C00H
6-428 H - CH2CH2- -C (=0)0- -CHr 1 - Me- 4 - Pip
6-429 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - CH2CH2- -C00H
6-430 H - CH2CH2 - -C(=0)0- _CH2CH2- -SO3H
6-431 H - CH2CH2- - C (=0)0- -0P03H2
6-432 H - CH2CH2- -C(=0)0- -CH2CH2 - 1-Azt
6-433 H - C¾CH2 - -C(=0)0- 1-Pyrd
6-434 H -し ii2Ci - -C (=0)0- -c c - 1-Pip
6-435 H -CH2C¾- - C (=0)0- _CH2CH2- l-Me-4-Pip
6-436 H - Cn2し χί2- -C(=0)0- -CH2CH2~ 4- Me 1 - Pi z
6-437 H -し xi2CIL- - C (=0)0 - _CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
6-438 H - c(=o)o - "CH2CH2" 4-Mor
Figure imgf000156_0001
化合物
番号 1 1
7-1 Me - c - - - - 1-Pyrd
7-2 Me - CH2- - - - 1-Pip
7-3 Me -CH2- _ - - l-Me-4-Pip
7-4 Me -CHr - - - l-(CH2CH20H)-4-Pip
7-5 Me -CHr - - - 4-Me-l-Piz
7-6 Me -C¾- - - - -(CH2CH20H)-l-Piz
7-7 Me - CH2- - 一 - 4-Mor
7-8 Me - CH2 - - - - -NH2
7-9 Me -C¾- - - - -NHMe
7-10 Me -CH2- - - - -丽 e2
7-11 Me "•C oCn2~ - - - -COOH
7-12 Me - - -OP03H2
7-13 Me - CH"CH「 - - - 1-Pyrd
7-14 Me - CHiCii2 - - - 1- Pip
7-15 Me - CKLCH2 一 一 - 1 -Me - 4 -： Pip
7-16 Me - CH9CH2 ― ― 一 l-(CH2CH20H)-4-Pip
7-17 Me 一 Οι<ίυχί2 一 一 - 4-Me-l-Piz
7-18 Me — Chりし n2— — - - -(CH2CH20H)-l-Piz
7-19 Me — CIi9Cii2— 一 - 4-Mor
7-20 Me 一 Ch9し 一― - - -N¾
7-21 Me - - -NHMe
7-22 Me - Chヮし il2- 一 - - -NMe2 .
7-23 Me - (CH2)3 - _ - - -COOH
7-24 Me - (C )3 - _ - - -0P03H2
7-25 Me -CH2CH - c(=o)- - ― 1-Piz
7 - 26 Me -CH2CH - C(=0) - - - 4-("=瞻 )-1- - Piz
7-27 Me -CH2CH - C ) - - ' - 4-(C(-NH)CH3)-l- - Piz 7-28 Me -CH2CH -CH)- 4- Me - 1 - Pi z 7-29 Me -CH2CH2- -CH)- 4-(C¾CH20H)-l-Piz 7 - 30 Me - C C - -C ). 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 7-31 Me -CH2CH2- -CH)- 4-(CH2Car)'-l-Piz 7-32 Me - CH2C - _C(=0). 4-(CH2C¾0Car)-l-Piz 7-33 Me -CH2CH2-一 C(=0)- 4- (CH2CH2F)-1-Piz 7-34 Me -CH2CH2- - C(=0)- 3-Azt -C00H
7-35 Me - C CHr - C(=0). 3-Azt -0S03H
7 - 36 Me - C CH2 - - CH). 3-Azt -0P03H2
7-37 Me -CH2CH - CH). 4-P IP -C00H
7-38 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip -S03H
7-39 Me - C¾C¾- -C(=0)- 4-P ip -0S03H
7-40 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip - -0P03H2
7-41 Me -C¾CH2 - -C(=0)- 4-P ip 1-Pyrd
7-42 Me - CH2CH2 - -CH)- 4-P ip 1 - Pip
7-43 Me -CH2CH2- -CH)). 4-P ip 4 - Me- 1 -Pi z 7-44 Me -CH2CH2- -CH)- 4-P ip . 4-(CH2CH20H)-l-Piz 7-45 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip 4-Mor
7-46 Me - CH2CH2 - -c (=0) . 4-P ip -NHMe
7-47 Me -CH2CH2- _c (鲁 4-P ip - NMe2
7-48 Me - C¾C¾- -C ). 4-P ip - NMeC CH20H 7-49 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip -N(CH2CH20H)2 7-50 Me -CH2CH2- -CH)- 4-P ip 舞 -C00H
7-51 Me - C CH2- -CH)- 4-P ip -CH2- -SO3H
7-52 Me -CH2C¾- -c(=o). 4-P ip -CH2- -OSO3H
7-53 Me -CH2CH2- -CH) 4-P ip 一 CH2- -0P03H2 7-54 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip - CH2 - 4-Mor
7-55 Me -CH2C¾- - CH). 4~P ip - C¾- -NH2
7-56 Me -CH2CH2- - C (=0)· 4~P ip - CH2 - -NHMe
7-57 Me - C C¾-— CH). 4-P ip -CH2- -NMe, 7-58 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Pip -CHr -NMeC¾CH20H
7-59 Me - CH2C - -C(=0)- 1,4-Pip -CHr -N(CH2CH20H)2 7-60 Me -CH2C¾- - CH)- 1,4-Piz -S02NH2
7-61 Me - C CH2 - -C(=0)- 1,4-Piz -CH2CH2 - 1-Azt '
7-62 Me -C CH2 - -C(=0)- 1,4-Piz - CH2CH2- 1-Pyrd
7-63 Me -CH2CH - C (=0) - 1,4-Piz -C¾CH2- 1- Pip
7-64 Me -CH2C¾- - C (=0) - 1,4-Piz -CH2CH2 - 4-Me-l-Piz 7 - 65 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,4-Piz - CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz 7-66 Me -CH2CH2- -CH)- 1,4-Piz - CH2CH2 - 4-Mor
7-67 Me -CH2CHr -C(=0)- 1,4-Piz - - -NHMe
7-68 Me -CH2CH - C(=0). 1,4-Piz - CH2CH2 - -NMe2
7-69 Me - C C - -CH)- 1,4-Piz - CH2CH2 - -NMeCH2CH20H 7-70 Me -CH2CH - c(=o). 1,4-Piz - C CH2- -N(CH2CH2OH)2 •7-71 Me - CH=CH - - c(=o)- 1-Piz
7-72 Me -CH=CH- - c(=o)- 4 -（C (-NH)NH2) -1-Piz 7-73 Me - CH CH- -C(=0)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz 7-74 Me - CH=CH - - c(=o)- 4-Me- 1-Piz
7-75 Me -CH=CH- _c (鲁 (CH2CH20H) -1-Piz
7-76 Me -CH=CH- _c(=o)- (C¾CH2NHAc) -1-Piz 7-77 Me - CH=CH - - c(=o)- (C¾Car) -1-Piz
7-78 Me -CH=CH- -C (=0) - (CH2CH2OCar) -1-Piz 7-79 Me - CH=CH- - C (=0) - 1,3-Azt -COOH
7-80 Me - CH-CH- - c(=o)- 1,3-Azt -OSO3H
7-81 Me - CH=CH- - c(=o)- 1.3- Azt -0P03H2
7-82 Me -CH=CH- -C(=0)- 1.4- Pip -COOH
Figure imgf000159_0001
7-84 Me - CH - -C(=0)- 1,4-Pip -OSO3H
7-85 Me - CH=CH - - c(=o)- 1,4-Pip -0P03H2
7-86 Me - CH=CH - -C(=0)- 1,4-Pip 1-Pyrd
7-87 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip 1 - Pip 7 - 88 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4 - Pip - 4- 'Me - 1 - Pi z 7-89 Me -CH=CH- - C (寺 1， 4 - Pip - 4- (CH2CH20H)-1-Piz 7 - 90 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pip - 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz 7-91 Me - CH=CH- - coo) - 1,4-Pip - 4-Mor
7-92 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4 - Pip - -腿 e
7-93 Me - CH=CH -一 c(=o) - 1,4-Pip - -NMe2
7-94 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4 - Pip - -NMeCH2CH20H 7-95 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Pip - -N(CH2CH2OH)2 7-96 Me - CH- - c(=o) - 1,4-Pip -CH2- -C00H
7-97 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Pip -CH2- -0S03H
7-98 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4 - Pip - CH2- -0P03H2
7-99 Me - CH=CH_ -C(=0)- 1,4-Pip -CH2- 4-Mor
7-100 Me - CH=CH_ - c(=o)- 1,4-Pip - CH2 - -NH2
7-101 Me -CH=CH- -C (=0) - 1,4-Pip -CHr -顧 e
7-102 Me -CH-CH- - COO) - 1,4-Pip -CH2- -NMe2
7-103 Me -CH=CH- - coo) - 1,4-Pip -CHr -NMeCH2CH2OH
7-104 Me - CH=CH_ -C(=0)- 1,4-Pip -CH2- -N(CH2CH20H)2
7-105 Me - CH2CiL) - -C(=0)- 1,4-Piz 一 -S02NH2 '
7-106 Me - CH=CH - -C (=0) - 1,4-Piz -CH2CH2- 4-Mor
7-107 Me - CH=CH - - c(=o) - 1,4- Pi z - CH2CH2 - -顧 e
7-108 Me -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Piz - CH2C - ' -NMe2
7-109 Me - CH=CH - - c(=o) - 1,4-Piz - CH2CH2 - -NMeCH2CH20H
7-110 Me - CH=CH - - c(=o) - 1,4-Piz - CH2CH2 - -N(CH2CH20H)2
7 - 111 Me - C - -NHC ) - 一 -CH2- 4-Me-l-Piz
7-112 Me -CH -NHC(=0)- -C¾ - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-113 Me -CH - NHC (=0) - -CH, - - NMe2
7-114 Me - C _ -NMeC(=0)- -CH2- 4 - Me - 1 - Pi z
7-115 Me - C - -聰 eC(=0)- -C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-116 Me 舞 -NMeCH)- -CH2 - - NMe2
7-117 Me -C(=0)NMe- -CH,CH -C00H -118 Me -CH2CH - C(=0)NMe- -CH2CH2 - -S03H
7-119 Me - CH2C - -C(=0)NMe- - CHり (¾ - -NMe2
7-120 H -CHr - 1-Pyrd
7-121 H - CH2 - - 1-Pi
7-122 H -CHr ― l-Me-4-Pip
7-123 H 舞 - l-(CH2CH20H)-4-Pip
7-124 H -CHr - 4-Me-l-Piz'
7-125 H -CHr 一 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-126 H - CH - 4-Mor
7-127 H -C¾- - -N¾
7-128 H -c¾- ― -画 6
7-129 H -CH - -NMe2
7-130 H - CH2CH2 - - -C00H ' 7-131 H -CH2CH - -OP03H2
7-132 H — Cn2 一一 1-Pyrd
7-133 H 一 Cn2 ιί2— - 1 - Pip
7-134 H - Cn2 ιί2 -一 1- Me- 4- Pip
7-135 H — Gn2 一一 l-(CH2CH20H)-4-Pip
7-136 H ~Cn2>rl2""一 4-Me-l-Piz '
7-137 H 一 Cxi2 χί2 -一 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-138 H -CH2CH2- - 4-Mor
7-139 H -CH2CH 一 -NH2
7-140 H -CH2CH2- - -NHMe
7-141 H - Cn Cn2 -一 -馳 2 ,
7-142 H - (c¾)r一 -C00H
7-143 H ~(CH2)3- - -0P03H2
7-144 H -CH2CH2- - C(=0) - 1-Piz
7-145 H -CH2CH2- - C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
7-146 H 一 CH2CH2_ -C (=0)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
7-147 H -CH2CH2- -C (=0)- 4-Me-l-Piz 7- 148 H - CH2CH2- -c :=0) - - 4- (CH2CH20H)-1-Piz
一
7- 149 H - c - 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz
t 1
1
7- 150 H - c 〔=。)- 一 - -(C¾Car)-l-Piz
7- 151 H ~CH2CH2 1 I~ 1 1 1 1 1 1
1 - c 〔=0) - 一 一 -(CH2C¾0Car)-l-Piz
7- 152 H - c (=0) - 一 - (CHZCH2F)-1-Piz
7- 153 H ~CH2CH2 — - c {=0)- 1,3-Azt -C00H
7- 154 H - c 〔=0) - 1,3-Azt -0S03H
7- 155 H - c (=0) - 1,3-Azt
7- 156 H "CH2CH2~ -c (=0) - 1,4-Pip - C00H
7- -157 H CH2CH2- -c ) - 1,4-Pip
7- 158 H -c (=0) - 1,4-Pip ' -0S03H
7- •159 H -c (=0) - 1,4-Pip
0
7- •160 H - CH2CIL) - -c (=0) - 1,4-Pip 1-P 0 Oyrd
w
7- -161 H "~CH2CH2" - c (=0) - 1,4-Pip 1 - Pip
7- •162 H - CH2CH2 - - c (=0) - 1,4-Pip 4-Me-l-Piz
7- -163 H - CH2CH2 - - c (=0) - 1,4-Pip 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
7- -164 H - CH2CH2- -c (=0) - 1,4-Pip 4-Mor
7- -165 H - CH^CEL- - c (=0) - 1,4-Pip -NHMe
7- -166 H - CH2CH。 - - c (=0) - 1,4-Pip -顧 e2
7- -167 H - CH2CH2 - - c (=0) - 1,4-Pip -應 eC CH20H
7- -168 H - CH2CH。 - c )- 1,4-Pip -雍 2C OH)2
7- -169 H - c (=0) - 1,4-Pip _CH2 - -C00H
7- -170 H - CH2CHo- -c (=0) - 1,4-Pip 一 CH2 - -SO3H
7- -171 H - c (=0) - 1,4-Pip -CH2- -OSO3H
7- -172 H -c (=0) - 1,4-Pip -CH2- -OPO3¾
7- -173 H - c (=0) - 1,4-Pip - C - 4-Mor
7- -174 H - CH2CH>>- - c (=0) - 1,4-Pip -c¾- -NH2
7- -175 H -c (=0) - 1,4-Pip 舞 -NHMe
7- •176 H - CH2CH2 - - c (=0) - 1,4-Pip -c¾ - -NMe2
7- -177 H ~CH2CHo~ - c (=0) - 1,4-Pip - c¾ - -NMeCH2CH20H 7-178 H - CH2CH2- -CH)- 4 - Pip -CH,- - N(CH2CH2OH)2
7-179 H - C CH2- -C(=0)- 4-Piz S02NH2
7-180 H -CH2CH - C )- 4-Piz -CH2CH2- 1-Azt
7-181 H - CH2CH2 - -C(=0)- 4-Piz -CH2CH2 - 1-Pyrd
7-182 H - CH2CH2 - -CH)- 4-Piz -CH2CH2 1-Pip
7-183 H -CH2CH -C(=0)- 4-Piz "CH2CH2~ 4 - Me- 1 - Pi z
7-184 H -CH2CH2- -CH)- 4-Piz _CH2CH2~ 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
7-185 H - CH2CH2 - -C(=0)- 4-Piz "CH2CH2 — 4- or
7-186 H - CH2CH2 - -CH)- 4-Piz -c c - -顧 6
7-187 H -CH2CH2- -CH)- 4-Piz _CH2CH2"~ -顧 e2
7-188 H -CH2CH2- -CH)- 4-Piz "CH2CH2~ -NMeCH2C¾0H
7-189 H - C CH2- -CH)- , 4-Piz -N(CH2CH20H)2
7-190 H -CH=CH- -C(=0)- 1-Piz
7-191 H -CH=CH- - C )- 4-(CHH)NH2)-l-Piz
7-192 H - C CH- - C )- 4-(C (=NH)CH3)-1-Piz
7-193 H - CH=CH - - C )- 4-Me-l-Piz
7-194 H - CH=CH- - c(=o)- 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
7-195 H - CH=CH - -CH)- 4- (CH2GH2NHAc)-l-Piz
7-196 H - CH - - c(=o)- 4-(CH2Car)-l-Piz
7-197 H - CH=CH - -c(=o)- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
7-198 H -CH=CH- - C )- 3-Azt -C0OH
7-199 H -CH=CH- '-C )- 3-Azt -OSO3H
7-200 H -CH=CH- - C )- 3- Azt -0P03H2
7-201 H -CH=CH- -C(=0)- 4- Pip -C00H
7-202 H -CH=CH- -c(=o)- 4 - Pip -SO3H
7-203 H -CH=CH- -CH)- Pip -0S0,H
7-204 H - CH=CH- -C(=0)- -Pip -0P03H2
7-205 H -CH-CH- - C )- 4- Pip 1-Pyrd
7-206 H - CH - -C(=0)- 4-Pip ト Pip
7-207 H 一 CH=CH - -CH)- 4一 Pip 4-Me-l-Piz 7-208 H -CH=CH - - C(=0) - 1,4-Pip - 4-•(CH2CH20H)-1-Piz
7-209 H -CH=CH- -C(=0)- 4-Pip 4-•(CH2CH2NHAc)-l-Piz
7-210 H -CH-CH- -CH)- 4-Pip 4-Mor
7-211 H -CH=CH- -C(=0)- 4- Pip -NHMe
7-212 H -CH=CH- -CH)- 4-Pip -NMe2
7-213 H -CH=CH - -C(=0)- 4-Pip -NMeCH2CH2OH
7-214 H -CH=CH- - C(=0) - 4-Pip -N(CH2CH2OH)2
7-215 H - CH=CH- - C(=0) - 4-Pip - C - -C00H
7-216 H -CH-CH- -CH)- 4-Pip -CH,- - 0S03H
7-217 H - CH=CH- - c(=o) - 4-Pip -CE 2 -0P03H2
7-218 H -CH=CH- _c(=o) - 4-Pip -CH 4-Mor
7-219 H -CH=CH- - c(=o) - 4-Pip - C - -N¾
7-220 H -CH=CH- -C(-0)- 4-Pip - CH2 - -NHMe
7-221 H -CH=CH- _C )- 4-Pip - CH2 - -NMe2
7-222 H -CH=CH- - C )- 4-Pip -CH -NMeCH2CH2OH
7-223 H -CH-CH- - C )_ 4-Pip -CH,- -N(CH2CH20H)2
7-224 H -CH2CH2- _c(=o)- 4-Piz -S02NH2
7-225 H -CH=CH- - c(=o)- 1,4- Pi z - C C¾- 4-Mor
7-226 H -CH=CH- -CH)- 4-Piz -CH2CH2- -NHMe
7-227 H -CH=CH- -C(=0)- 4-Piz -CH2CH2- -NMe2
7-228 H -CH=CH- - c(=o) - 4-Piz -CH2CH2- -匪 eCH2C 0H
7-229 H - CH=CH- _c(=o) - 4-Piz - C C - -N(CH2CH20H)2 '
7-230 H - CH2 - -NHC (=0) - -CH2- 4-Me-l-Piz 7-231 H - CH2 - -薦（=0) - - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-232 H - C - -NHC(=0)- - CH2- -NMe2
7-233 H 舞 - NMeC(=0) - 一 CH2 - 4 - Me- 1 -Pi z
7-234 H - C - -NMeCH)- - C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-235 H - CH2- -NMeC (=0)■ - C¾- -NMe2
7-236 H - Ch2し ίί2— -C(=0)N e- 一 (¾2υχΙ2- -C00H
7-237 H -CH2CH2- - C (=0)NMe- _CH2C¾ - -S03H -238 H - CH2CH2 - -C(=0) NMe- - CH2CH2 _ -NMe2
7-239 Me 1 4-cHx -COOH
7-240 Me 1 4-cHx -0P03H2
7-241 Me 1 4-cHx 1-Pyrd
7-242 Me 1 4-cHx 1-Pip
7-243 Me 1 4-cHx 1 - Me- 4- Pip -
7-244 Me 1 4-cHx l- (CH2CH2OH)-4-Pip
7-245 Me 1 4-cHx 4 - Me - 1 - Pi z
7-246 Me 1 4-cHx 4- (CH2CH20H) -l-Piz
7-247 Me 1 4-cHx 4-Mor
7-248 Me 1 4-cHx -NH2
7-249 Me 1 4-cHx -匪 e
7-250 Me 1 4-cHx -醒 e2
7-251 H 1 4-cHx -COOH
7-252 H 1 4-cHx -OPO3¾
7-253 H 1 4-cHx 1-Pyrd
7-254 H 1 4-cHx 1 - Pip
7-255 H 1， 4-cHx l-Me-4-Pip
7-256 H 1 4-cHx l- (CH2C¾0H) -4-Pip
7-257 H 1 4-cHx 4-Me-l-Piz
7-258 H 1 4-cHx 4- (CH2CH20H) -l-Piz
7-259 H 1 4-cHx 4-Mor
7-260 H 1 4-cHx -NH2
7-261 H 1 4 - cHx -醒 e
7-262 H 1 4-cHx -NMe2
7-263 Me - (CH2) 4 - -COOH
7-264 Me - (CH2)4 - -S03H
7-265 Me - (CH2) 4- -OSO3H
7-266 Me - (C ) 4 - -0P03H2
7-267 Me - (CH2) 5 - -COOH 7-268 Me - (C )5 - 1 ~ 一 -S03H
7-269 Me - (CH2)5 - ― 一
1
0
7-270 Me - (CH2)5- ― 一 -OP03H2
7-271 Me - (C ) 3- 1 1 1 1 -C(=0)NMe- - — Cn2し 一
' 7-272 Me - (C¾)4 - -C(=0)NMe- - -S03H
7-273 Me 一 (CH2)5- - C(=0)NMe - - 一 Ch2し ιί2 - -SO3H
' 7-274 Me _ (CH2) 6- -C(=0)NMe- - • -SO3H
7-275 H - (CH2) 4- ― 一 -C00H
7-276 H - (C )4 - — —
7-277. H - (CH2)4 - 一 -OSO3H
7-278 H - (CH2)4 - — 一
1
7-279 H -(C¾)5- 一 一 - C00H
1
7-280 H -(CH2) ― ― »S03H
O
O
7-281 H _(C¾)5 - — 一 -0S 003H
0
7-282 H - (c¾)5 - ― ―
7-283 H - (C ) 3 - -C(=0)NMe- - -S03H
7-284 H - (C¾)4 - -C (=0)NMe- - - CH2CH2 -
7-285 H -(C )5- - C 00) NMe - - - CH2CH2-
7-286 H - (CH2) 6 - -C(=0)NMe- - -CH2CH2-
7-287 Me - CHiCH2 - -0CH)- - 1 - Me- 4- Pip
7-288 Me - - - 0C )- 一 - CH2- - C00H
7-289 Me — CH,CH2 _ - 0C(=0)- - - CH2 -
7-290 Me -0CH)- - - CH2_ -0P03H2
7-291 Me 一 CIi9し 一 - 0C(=0)_ - -CHr 1-Azt
7-292 Me -0C(=0)- - -CH2 - 1-Pyrd
'7-293 Me - 0C(=0)- - - CH2 - 1 - Pip
7-294 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - - CH2- 1 - Me- 4- Pip
7-295 Me - oc(=o)- - - CH2 - 4-Me-l-Piz
7-296 Me - CH2CH2- -oc(=o)- - 一 c - 4-(CH2CH20H)-l
7-297 Me -oc(=o)- - -CH 4-Mor 7-298 Me - CH2CH2- - oc(=o)- - -CH -NMe2
7-299 Me "■CH2CH2 _ -0C (=0)- - -CH -NMeC¾CH20H
7-300 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - -CH -N(CH2CH2OH)2
7-301 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - (^し 一 - C00H
7-302 Me - CH2CH2- -0C (=0)- - - CH2CH2 - -SO3H
7-303 Me - CH2CH- -0C(=0)- - - し - -OP03H2
7-304 Me - CH2CH<) - -0CH)- - - Ch2し _ 1-Azt
7-305 Me CH2CIL) -0C (=0)- - -し H^Cx^ - 1-Pyrd
7-306 Me ~CH2CHo_ - oc(=o) - 一 - Ch2し ιί2- 1-Pip
7-307 Me -C¾CH2- -0C(=0)- - 、 - C¾CH2 - 卜 Me- 4- Pip
7-308 Me - CH1CH2- -0C (=0)- - 一 し 一 4-Me-l-Piz
7-309 Me - CH2CH2- ' _oc(=o) - - -し iI2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-P
7-310 Me —し n2Ch,— -0C(=0)- - - Cn2し 一 4-Mor
7-311 Me
Figure imgf000167_0001
- -し Hoし - -NMe2
7-312 Me -し Ii2CIi厂 -0C(=0)- - し H2CH- -NMeCH2CH2OH
7-313 Me -し Ii2Ch2_ -0C(=0)- - — Cn2し -N(CH2CH2OH)2
7-314 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - 一 1 - Me- 4- Pip
7-315 Me - (CH2) 3- - oc(=o) - - - c¾ - -C00H
7-316 Me - (CH2) 3- - oc(=o)- - 舞 -SO3H
7-317 Me - (CH2, 3- -oc(=o)- - 舞 -0P03H2
7-318 Me - (CH2) 3 - - oc(=o)- - -CH2- 1-Azt
7-319 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - -CH2- 1-Pyrd
7-320 Me一 (CH2) 3- - oc(=o)- - -CH2- 1 - Pip
7-321 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - -CH2- l-Me-4-Pip
7-322 Me ~ (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - - CH2 - 4-Me-l-Piz
7-323 Me - (CH2ノ 3- -0C(=0)- - -CH2- 4 -(CH2CH2OH)-l-Piz
7-324 Me - (C¾ノ 3 - -0C(=0)- - 舞 4-Mor
7-325 Me - (C ノ 3 - -0C(=0)- ― 舞 -NMe2
7-326 Me - (CH2y 3 - -0C(=0)- - 舞 -NMeCH2CH2OH
7-327 Me - (CH2ノ 3- -0C(=0)- - 舞 -N(CH2CH20H)2 7-328 Me - (C ) 3 - - 0C (=0) - - 一 CII<)CJI2 - -C00H
7-329 Me一
1 (c¾) 3- - 0C(=0)- ― - CI"Cn2- -SO3H
7-330 Me 一 (C¾) 3 - - ac )- - - CIi9C i2
7-331 Me - (CH2) 3 - _oc(=o)- - 1-Azt
7-332 Me - (CH2) -oc(=o)- - —し J qし ϋ2— l-Pyrd
7-333 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- 一 一し η9し Jtl2一 l-Pip
7-334 Me - (CH2) 3- - oc(=o)- - —し ϋ。し a2一 l-Me-4-Pi
7-335 Me - (CH2) 3- -0C(=0)- - ""し りし ιι2一 4-Me-l-Piz
7-336 Me - (C ) 3 - -0C(=0)- - —し ιι9し η2— 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
7-337 Me - (CH2) 3 - -0C (=0) - -
1 —し it)し r¾— 4-Mor
7-338 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - —し itjし il2— -NMe2
(C PIT PIT
7-339 Me ― ノ 3— -0C (=0) - - 一し n9し a2 1一 -NMeCH2CH20H
ハ ヽ
7-340 Me一 (CH2ノ 3- -0C(=0)- - —し りし ？一 ' -N 0 (CH2CH2OH) 2
7-341 Me ~ Ch,Cn2 _ -C(=0)0- - l - Me - 4 - Pip
7-342 Me 一 Ci Cn^ - -C(=0)0- - -CH2- -C00H
7-343 Me - Ct Cn2 - - c(=o)o- - - CH2 - l-Me-4-Pip
7-344 Me
Figure imgf000168_0001
- "*CH2CH2- -C00H
7-345 Me _ChoCn2- - c(=o)o- - - CH2CHり- -SO3H
7-346 Me 一 ClioCiia - -C(=0)0- - - CH2CH9 - - OP03H2
7-347 Me - C (=0)0 - - - CH2CH9- l-Azt
7-348 Me - c(=o)o- - - CH^CH。- l-Pyrd
7-349 Me ~CKoCn2~ - C )0- - l-Pip
7-350 Me ~CR Cn2~ -C (=0)0- - ~CH2CH9~ 1 - Me - 4 - Pip
7-351 Me - CH2CH2- -C(=0)0- . - 4-Me-l-Piz
7-352 Me CH2CH2- -c (=0)0 - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-353 Me - CH2CH2 - - c(=o)o- - — CH2CH2- 4-Mor
7-354 Me ~CH2CH2~ -C(=0)0- - - CH2CH - -丽 e2
7-355 Me - CH2CH2 - - c )o- - - CH2CH2- -NMeC¾CH20H
7-356 Me - CH2CH2 - -C (=0)0- 一 -CH2CH2- -豪 2C¾0H)2
7-357 Me 一 CH番 - c(=o)o- - l-Me-4-Pip 7-358 Me -CH-CH- - C (=0)0 - - - CH2 - - C00H
7-358 Me -CH=CH- -C(=0)0- - -CH2- l-Me-4-Pip
7-359 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - - ^x^CLu - - C00H
7-360 Me -CH=CH- -C(=0)0- ― -S03H
7-361 Me - CH=CH - -CH)0- - - CH2CH2- -0P03H2
7-362 Me -CH=CH- - c(=o)o_ - 1-Azt
7-363 Me - CH=CH- - c(=o)o- - —し し J¾— 1-Pyrd
7-364 Me -CH=CH- -C(=0)0- - —し し — 1- Pip
7-365 Me - CH=CH - -CH)0- - —し n2し n一 l-Me-4-Pip
7-366 Me - CH=CH - -CH)0- - —し 2し ' 4 - Me- 1 -Pi z
7-367 Me - CH- -C(=0)0- - —し JQ2し 一 4 -（C C 0H) -
1
7-368 Me -CH=CH- -CH)0- - 1
—し！12し 11 4-Mor
7-369 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - 一し η2し η*)— -NMe2
7-370 Me - CH=CH - - c(=o)o- - —し η2し — -醒 eC¾C 0H
Figure imgf000169_0001
7-372 H ~CH9Cn2~ -oc(=o)- - 1 -Me- 4 - Pip
-CH2-
7-374 H 一 CH xi2- - oc(=o)- 一 - CH2_ -SO3H
7-375 H - C C 2- - 0C )- - - CH2 - -OP03H2
7-376 H - CHCH2- -0C(=0)- - - CH2_ 1-Azt
7-377 H - CH9CH2 - -oc(=o)_ - -CH 1-Pyrd
7-378 H CHCH2 - -0C(=0)- - - CH2 - 1-Pip
7-379 H - CH9CH2- -0C(=0)- - 舞 l-Me-4-Pip
7-380 H ~CH¾CH2~ -0C(=0)- - ( -CH 4-Me-l-Piz
7-381 H ~CH9CH2" - oc(=o)_ - - CH2 - 4-(CH2CH2OH)-l-
7-382 H - C CH2 - -0C(=0)- -' - c¾ - . 4-Mor .
7-383 H - Ch9 χί2 - - oc(=o)- - -CH2- -NMe2
7-384 H - C CH2 - -0CH)- - -NMeCH2CH2OH
7-385 H - CHCH2- -0CH)- - 舞 -N(CH2CH20H)2
7 - 386, H ~CH9CH2~ -oc(=o)- - - -C00H 7-387 H -CH 2 E - OC H)- - CH2CH2- -SO3H
7-388 H - CE^CI^ - - OC H)- -CH2CH2- - OPOA
7-389 H - CHgCH -OC (香 CH2CH2 - 1-Azt
7-390 H - CH^CH2 - -OC (鲁 - CH2CH2 - 1-Pyrd
7-391 H -CH2CH2- -OC ( -CH2CH2- 1 - Pip
7-392 H "CHgCHg" - OC (=0)· -CH2CH2- 1- Me - 4 - Pip
7-393 H - OC (鲁 -CH2CH2- 4 - Me - 1 - Pi z
7-394 H - C CH2- - OC (=0)· -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
7-395 H -CH2CH2- -OC H)- - CH2CH2 - 4-Mor
7-306 H ~CH2CH2" - OC (=0)- - CH2CH2- -丽 e2
7-397 H - CH2CH27 -OC (=0)- -CH2CH2- -NMeC¾CH20H
7-398 H -CH2CH2- -OC H)- - CH2CH2- -N(CH2CH20H)2
7-399 Me CH2) 3- -OC (=0)- l-Me-4-Pip
7-400 Me CH2)3 - - OC (=0)· -C00H
7-401 Me CH2) 3- -OC (=0)- -CH, -SO3H
7-402 Me C ) 3- -OC (=0)- - CH2 -0P03¾
7-403 Me CH2) 3- - OC (=0)· -C¾ 1-Azt
7-404 Me C ) 3- -OC (=0). - CH2 1-Pyrd
7-405 Me CH2) 3- -OC (=0)- -CH2 1-Pip
7-406 Me C¾) 3- -OC (=0)· - CH2 1 -Me - 4 - Pip
7-407 Me C¾)3- -OC (=0)· -CH, 4-Me-l-Piz
7-408 Me CH2)3 - -OC (=0)· - CH2- 4. -(CH2CH2OH)-l-Piz
7-409 Me CH2) 3- -OC (=0). - CH2 - 4-Mor
7-410 Me CH2) 3- - OC ). 舞 -画 e2
7-411 Me CH2) 3- -OC ). 舞 -NMeCH2CH2OH
7-412 Me CH2)r -OC ). 舞 -N(CH2CH20H)2
7-413 Me CH2) 3- -OC (=0). - CHC - -C00H
7-414 Me CH2) 3- -OC (番 - C CH2 - -SO3H
7-415 Me CH2) 3- -OC (番 -CH2C¾- -0P03H2
7-416 Me C¾) 3- -OC (=0)- -CH2CH2- 1-Azt 7-417 Me - (CH2) 3- -OCH)- - -CH2CH2- 1-Pyrd
7-418 Me - (C ) 3 - -0C(=0)- ― — Cllqし - 1-Pip
7-419 Me -, (CH2) 3 - - OCH) - - - CIi2し - 1 - Me- 4- Pip
7-420 Me一 (C ) ！ -0C(=0)- ― 一 Ch2レ χί2- 4-Me-l-Piz
7-421 Me ~ (CH2) 3- -OCH) - - し ίί2- 4-(CH2CH20H)-l
7-422 Me一 (C ) 3 - - 0C(=0)- - - C¾CH2- 4-Mor
7-423 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - -NMe2
7-424 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- ― -NMeCH2CH2OH
7-425 Me - (CH2) 3- -oc(=o)- - -雍 2CH20H)2
7-426 H - c(=o)o- - l-Me-4-Pip ί
7-427 H — Ci¾し ίι。— -C (=0)0- - -C00H
7-428 H 一 Cll2し 。一 - c(=o)o - -CH2 - ] 1 l-Me-4-Pip
7-429 H 一 ClliCll2 - - C (=0)0 - - 一し し ίΐ·)— -C00H
7-430 H - CH2CH2 - -C (=0)0- - ""し し 1¾— -S03H
7-431 H - CH,CH2 - - c(=o)o- - 一し 2し "一 -OP03H2
7-432 H - c(=o)o- - —し χι2し η 1-Azt
7-433 H — Cxi2し I — -C (=0)0- - 一し 1¾し 1-Pyrd
7-434 H 一 CIi9Cii2— -CH)0- - - CH2CH2 - 1- Pip
7-435 H - C (=0)0 - - - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
7-436 H - c(=o)o- - - CH2CH9 - 4-Me-l-Piz
7-437 H - CH9CH2- -C(=0)0- -
Figure imgf000171_0001
4-(CH2CH20H)-l
7-438 H "CH9CH2 — -c(=o)o - - -CH2CHr 4-Mor
7-439 H - CIL>CH2 - -C (=0)0- - -し xi2CIi9 - -蘭 e2
7-440 H - CH<jCH2- - C (=0)0 - - - C¾CH2 - -NMeCH2CH20H
7-441 H - CIL}CH2 - - C (=0)0 - - -し - -N(CH2CH2OH)2
7-442 H -CH=CH- -C (=0)0- - ト Me- 4 - Pip
7-443 H -CH=CH- - C (=0)0 - - -CH2- -C00H
7-444 H -CH=CH - -c(=o)o - - 舞 1 - Me- 4- Pip
7-445 H -CH=CH- -C (=0)0- - - C00H
7-446 H - CH=CH- - c(=o)o- - - Cn2し H2— - S03H 7-447 H - CH=CH - - C (=0)0 - - CH2CH2- -OPO3¾
7-448 H -CH=CH- - C(=0)0- 1-Azt
7-449 H -CH=CH- - C(=0)0- - CH2CH2 - 1-Pyrd
7-450 H -CH=CH- - C (=0)0 - - Cfi^CIL) - 1-Pip
7-451 H - CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2- l-Me-4-Pip
7-452 H - CH=CH - -C(=0)0- - C CH2 - 4-Me-l-Piz
7-453 H -CH=CH- - C(=0)0- - CH2C - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
Figure imgf000172_0001
7-455 H -CH=CH- -c(=o)o- -CH2CH2- -NMe2 '
7-456 H - CH=CH- - coo)o- -CH2CH2- -NMeCH2CH20H
7-457 H -CH=CH- - c(=o)o- -CH2CH2- - N(CH2C OH)2
,表 8
Figure imgf000172_0002
例示 R1 -L 1_ -G- - L2 - —A 化合物
8-1 Me -CH2- 1-Pyrd
8-2 Me - CH2 - ト Pip
8-3 Me - C - 1 - Me- 4- Pip
8-4 Me -CH9- l-(CH2CH20H)-4-Pip 8-5 Me - CH2- 4-Me-l-Piz
8-6 Me - CH2 - 4-(CH2C¾0H)-l-Piz
8-7 Me - CH2- 4-Mor
8-8 Me - CH2 - -NH2
8-9 Me - CH2 - -醒 e
8-10 Me -CH2- -NMe2
8-11 Me -CH2CH2- -COOH
8-12 Me - CH2CH -0P03H2
8-13 Me -CH2CH2- 1-Pyrd
8-14 Me -CH2CH2- 1-Pip
8-15 Me -CH2CH2- l-Me-4-Pip
8-16 Me - CH2C¾_ l-(CH2CH20H)-4-Pip
8-17 Me - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
8 - 18 Me -CH2C¾- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-19 Me -CH2CH2- 4-Mor
8-20 Me -CH2CH2- -NH2
8-21 Me - CH2CH2 - -NHMe
8-22 Me -CH2CH2- - NMe2
8-23 Me - (CH2)3 - -COOH
8-24 Me - (CH2)3 - - 0 2
8-25 Me -CH2CH2- - C (=0) - 1-Piz
8-26 Me - C CH2 - -C(=0)- 4 - (C (=NH)NH2)-1-Piz
8-27 Me -CH2CH2- _C(=0). 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
8-28 Me -C CH2 - - C(=0). 4-Me-l-Piz
8-29. Me - CH2CH2 - -C(=0)- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-30 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
8-31 Me - CH2C _ - C(;0). 4-(CH2Car)-l-Piz
8-32 Me -CH2CH2- - C (=0) . 4-(CH2CH2OCar)-l-Piz
8-33 Me - C CH2 - - C ). 4-(C¾CH2F)-l-Piz
8-34 Me -C¾C - -C(=0)- 1,3-Azt -COOH 8-35 Me -CH E -CH)- 1,3-Azt -oso3H 8-36 Me - CH2CH2- -C(=0)- 3-Azt - -0琴 2
8-37 Me - CH2CH2 - - C(=0). 4一 Pi lp - -COOH
8-38 Me -CH2CH -CH)- 4-P i - -SO3H
8-39 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-P ip - -OSO3H
8-40 Me -CH2CH2- -CH)- 4-P i - -OP03H2
8-41 Me -CH2CH -C(=0)- 4-P i - 1-Pyrd
8-42 Me -CH2CH2- - C(=0). 4-P i - 1-Pip
8-43 Me - CH2CH2 - - CH). 4-P ip - -Me-l-Piz
8-44 Me - C CH2 - - C(=0). 4-P ip - -(CH2CH2OH)-l-Piz 8-45 Me - CH2CH2 - -C(=0). 4-P ip - 4-Mor
8-46 Me - C CH2 - - c(=o). 4-P ip - -NHMe
8-47 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip - -NMe2
8-48 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip - , -NMeCH2CH2OH 8-49 Me -CH2CH - c(=o). 4-P ip - - N (CH2CH2OH) 2. 8-50 Me -CH2CH - CH). 4-P ip CH2 - -COOH - 8-51 Me - C C¾ - - c(=o). 4-P ip CH2- -S03H
8-52 Me -CH2CH2- - c(=o). 4-P ip CH2- -OSO3H
8-53 Me -CH2CH2- _c(=o). 4-P ip c¾- -0P03H2
8-54 Me -CH2CH2- _C ). 4-P ip C¾- 4-Mor
8-55 Me -CH2CH2- - CH). 4-P ip CH2- -NH2
8-56 Me - CH2C - - C (=0) . 4-P ip CH2 - -NHMe
8-57 Me -CH2C¾- - c(=o). 4-P ip CH2- -NMe2
8-58 Me - C C¾ - _c(=o). 4-P ip CH2 - -NMeCH2CH2OH 8-59 Me -CH2CH2- -CH)- 4-P ip CH2- -N(CH2CH2OH)2 8-60 Me - CH2CH2- _c(=o). 4-P iz -S02NH2
8 - 61 Me -CH2CH2- -CH)- 4-P iz - CH2CH2 - 1-Azt 8-62 Me -CH2CH2- - c(=o). 4-P iz - CH2CH2- 1-Pyrd 8-63 Me - CH2CH2- -C(=0)- 4-P iz - CH2CH2 - 1-Pip 8-64 Me - C CH2 - -C(=0)- 4-P iz — CH2CH2~ 4-Me-l-Piz 8- -65 Me - CH) - 1,4-Piz 4-(CH2CH20H)-l-
8- -66 Me nrf
一し n2し 1¾一 -C(=0)- 1,4-Piz - · 4-Mor
8- -67 Me —し 112し 一 - C(=0) - 1,4-Piz - CH2CH2 - -画 e
8- -68 Me 1
一し η2し ίΐ^一 - CH)- 1,4-Piz -NMe2
8- -69 Me —し n。し 一 - C(=0) - 1,4-Piz - CH2CH2 - -NMeCHzCH20H
8- -70 Me - C(=0) - 1,4-Piz -N(CH2CH20H)2
8- -71 Me -CH=CH- - CH) - 1-Piz
8- -72 Me -CH=CH- - CH) - ― 4-(C(=NH)NH2)-l-
8- -73 Me -CH=CH- -C ) - 一 4-(C(=NH)CH3)-l-
8- -74 Me -CH=LH- -C ) - 一 1 4-Me-l-Piz
8- -75 Me -CH=CH- - CH)) - 一 ίίχ 4- (CHZCH20H)-1-Piz
8- -76 Me -し H=し H - -c(=o)- - 4- (CH2CH2NHAc)-l-Piz
o
8- -77 Me -CH=CH- - CH) - ― - 4 - (CH2Ca or)-l-Piz
0
8- -78 Me -CH=CH- -CH)- 一 4- (CH2CH2OCar)-l-Piz
8- -79 Me -CH^GH- - CH)- 1,3-Azt -C00H
8- -80 Me - CH=CH - - c(=o) - 1, 3-Αζί
Figure imgf000175_0001
8- -82 Me -CH=CH- - C ) - 1,4-Pip -C00H
8- -83 Me - CH=CH- - CH) - 1,4 - Pip -S03H
8- -84 Me - CH=CH - -C )- 1,4-Pip - 0S03H
8- -85 Me - C (=0) - 1,4-Pip
8- -86 Me 一し JH一し 11一 -C(=0)- 1,4-Pip 1-Pyrd
8- -87 Me -CH)- 1,4-Pip 1-Pip
8- -88 、
Me -LH=LH- - CH) - 1,4-Pip - 4-Me-l-Piz
8- -89 Me 一し Η=111— -C )- 1,4-Pip - 4 -(CH2C¾0H)-1-Piz
8- -90 Me - CH=CH - -C )- 1,4-Pip - - (C C¾NHAc) - 1- Piz
8- -91 Me -CH=CH- - CH) - 1,4-Pip 4-Mor
8- -92 Me -CH=CH- - C (=0) - 1,4-Pip -画 6
8- -93 Me - CH- - c(=o) - 1,4-Pip - NMe2
8- -94 Me - CH=CH- -c(=o) - 1,4-Pip -NMeCH2CH2OH 8- -95 Me - CH=CH - - C(=0) - 1,4-Pi P 一 -N(CH2CH20H)2
8- -96 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-P] P -C¾- - C00H
8- -97 Me - CH=CH- -C(=0)- 1,4-Pi P 舞
8- -98 Me - CH=CH- -CH)- . 1,4 - Pi P -CHr -
8- -99 Me - CH=CH- - CH) - 1,4-P] P - CH2- 4-Mor
8- -100 Me -CH=CH- - CH) - 1,4-P ιρ -CH2 - - N
8- -101 Me - CH- - c(=o) - 1,4-P - C - -匪 6
8- -102 Me - CH - - CH) - 1,4-P Ρ - C¾ - -N ez
8- -103 Me - CH=CH - - C ) - 1,4-P [ρ -NMeCH2CH2OH
1
8- -104 Me - CH=CH- - c(=o) - ヽ
1,4-Pi Ρ -CHr -N (CH2CH2OH) 2
8- -105 Me - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-P LZ ― 八
-S02NH2
8- -106 Me - CH=CH - -CH)- 1,4-Pi LZ 4-Mor
8- -107 1
Me - CH- - C ) - 1,4-P LZ - C¾ Cxa2 - - 0NHMe
8- -108 Me O
- CH - - C ) - 1,4-P ιζ 一 ChoCxi— -NMe2
8- -109 Me -CH=CH- -CH)- 1,4-P LZ 一 Cxi2し Ιι<>一 -NMeCH2CH2OH
8- -110 Me - CH=CH_ - C ) - 1,4-P] ιζ
Figure imgf000176_0001
-Ν (CH2CH2OH) 2
8- -111 Me - C¾- -NHC(=0)- ― - CH2_ 4 - Me - 1 - Pi ζ
8- -112 Me 舞 - NHC (=0) - ― - CH2- 4- (CH2CH20H)-l-Piz
8- -113 Me 舞 -NHC(=0)- 一 -CH2_ -NMe2
8- -114 Me 舞 -NMeCH)- 一 -C¾- 4 - Me - 1 - Pi z
ヽ
8- -115 Me c _ -NMeC(=0>- 一 -CH2 - ハ ハ
4 - (CH2CH20H)-1-Piz
8- -116 Me -CH -腿 eC(=0)_ 一 -CH2- -NMe2
8- -117 Me - CI12し -C (=0)NMe- 一 - CHgCHg™ - C00H
8- -118 Me CE CJI2 - -C(=0)NMe- ― - CH2CH2- -SO3H
8- -119 Me - CIl«jCll2 - - C )NMe- 一 -NMe2
8- -120 H 舞 ― ― 1-Pyrd
8- -121 H - c - 1 - Pip
8- -122 H 舞 卜 Me- 4- Pip
8- -123 H - c - - 1- -(CH2CH20H)-4-Pip
8- -124 H -CH 4- Me - 1 - Pi z 8-125 H -CH 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-126 H - CHr 4-Mor
8-127 H -CH2- -NH2
8-128 H -CH -NHMe
8-129 H -CH, -NMez
8-130 H - C C - - -C00H
8 - 131 H - C CH2 - - -OP03H2
8 - 132 H - CH2CH2 - - - - 1-Pyrd
8-133 H ― - - 1-Pip
8-134 H 一 Ch2し — ― - - 卜 Me- 4- Pip
8-135 H 一 Cllし !¾—一 - - l-(CH2CH20H)-4-Pip
8-136 H - CH2CH2 - - - - . -Me-l-Piz
8-137 H - C C¾- - 一 - -(CH2CH20H)-l-Piz
8-138 H 一 Cn2し ιί2— - - - 4-Mor
8-139 H — Cn^Ch^ - - - - -ΝΗ2·
8-140 H -CH2CH2- - - - -NHMe
8-141 H -CH2CH2- - - - -丽 e2
8-142 H ~(CH2)3- - - - -C00H
8-143 H -(C¾)3- - - - -0P03H2
8-144 H ~chgCn2~ - C (鲁 - - 1-Piz
8-145 H CH2- - C ). 一 - 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz
8-146 H - C CH2 - - C ). - - 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz
8-147 H — Ch9し - - c(=o). - - 4-Me-l-Piz
8-148 H -CH2CH2- - CH). - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-149 H - CH2CH2 - -CH)- - - 4-(CH2C¾NHAc)-l-Piz
8-150 H - CH2Ch9 - - CH). - - -(CH2Car)-l-Piz 8-151 H -し (¾2- -CH)- - - 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
8-152 H -CH2CH - C )- 一 - 4-(C¾CH2F)-l-Piz
8-153 H - CH2Ch -C(=0)- ί, 3-Αζί 一 -C00H
8-154 H - C CH2- - c (寺 1,3-Azt - - OSOJi 8-155 H - CH2CH2 - - CH) - 1, 3-Azt
8-156 H -c(=o)- 1， P 一 一し υυϋ
8-157 H - CH) - 1, P 一 Λ TT
1
1
0 O
Figure imgf000178_0001
8-185 H ~CH2CH2~ - C (善 4-Piz ■ CH2CH2 - 4-Mor
8-186 H - CH2CH2 - - C (善 4-Piz CH2CH2 - -NHMe
8-187 H - CH2C¾ - - C (=0)- 4-Piz C CH2 - -NMe,
8-188 H -CH2CH2- - C (=0). 4-Piz 'CH2CH厂 -NMeCH2CH2OH
8-189 H - CH2CH2 - - C (=0). 4-Piz -CH2CHZ -N(CH2CH20H)2
8-190 H -CH=CH- -C (=0)- 1-Piz
8-191 H -CH=CH- - C (=0)- 4-(C(-NH)NH2)-l-Piz
8-192 H -CH=CH- - C (=0)- 4-(C(=M)C¾)- 1-Piz
8-193 H - CH=CH - - C H)- 4-Me-l-Piz
8-194 H -CH=CH- -C (=0)- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-195 H - CH=CH- - C (鲁 4 - (C¾CH2NHAc)-l-Piz
8 - 196 H -CH=CH- - C (=0)- 4-(CH2Car)-l-Piz
8-197 H -CH-CH- -C )- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz
8-198 H -CH=CH- - C H)- 3-Azt - C00H
8-199 H - CH - - C (=0)- 3-Azt -OSO3H
8-200 H - CH=CH- - C (=0)- 3- Azt -OP03H2
8-201 H - CH - - C (=0)- 4 - Pip -C00H
8-202 H -CH-CH- - C 0=0)- 4 - Pip -SO3H
8-203 H -CH=CH- -C (=0)- 4-Pip -OSO3H
8-204 H - CH=CH- -C (善 4 -； Pip -0P03H2
8-205 H - CH=CH- - C H)- 4 - Pip 1-Pyrd
8-206 H - CH=CH- - c H)- 4 - Pip 1-Pip
8-207 H -CH=CH- -c (=0)- 4 -: Pip 4-Me-l-Piz
8-208 H -CH=CH- - c H)- 4 - Pip 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-209 H -CH=CH- - c (=o)- 4 - Pip 4-(C¾CH2NHAc)-l-Piz
8-210 H -CH=CH- - c Η)· 4-Pip 4-Mor
8-211 H -CH=CH- -c H)- 4 -: Pip -NHMe
8-212 H -CH=CH- -c (=o)- 4-Pip -NMe2
8-213 H -CH=CH- -c (=o)- 4-Pip -NMeCH2CH2OH
8-21 H -CH=CH-一 c (=o)- 4-Pip ' -N(CH,CH20H)2 8-■215 H -CH=CH- - C ) - 1,4-Pip - c¾- -C00H
8- ■216 H -CH=CH- 1 - c(=o)- 1,4 - Pip
8- -217 H -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Pip -CHr
8- -218 H -CH=CH- 1 - C(=0) - 1,4-Pip -CHr 4-Mor
8- -219 H -CH=CH- - c(=o)- 1,4-Pip - c - - N¾
8- -220 H - CH=CH - - CH) - 1,4-Pip -NHMe
8- -221 H -CH=CH- -C (=0) - 1,4-Pip 舞 -NMe2
8- -222 H -CH=CH- - C (=0) - 1,4-Pip - C - -NMeCHzCH20H
8- -223 H -CH=CH- - CH) - 1,4-Pip 舞 - N (CH2CH20H) 2
1
8- -224 H ~CH2CH~ -C(=0)- 1,4-Piz ― - S02M2
8- -225 H -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Piz 一 Clioし 1¾— 4-Mor
1
8- -226 H -CH=CH- - CH) - 1,4-Piz - Cxi2CIi2- -NHMe
8- -227 H -CH=CH- - c(=o) - 1,4-Piz - CH2レ H2— 1 - oNMe2
o ハ
8- -228 H -CH=CH- - c(=o) - 1， 4-Piz — Ch9し ιί2— -NMeCH2CH20H
8- -229 H -CH=CH- - C ) - 1,4-Piz - Cxi2CIi2 - 一 N (CH2CH20H) 2
8- -230 H - CH2_ - NHC(=0)- ― -CH2 - 4-Me-l-Piz
8- -231 H - CH2 - -匿（=0) - ― 舞 4-(CH2CH20H)-l-
8- -232 H - C - -NHC(=0)- ― -CH2- - NMe2
8- -233 H -CHr -醒 eC(=0) - ― -CH2 - 4-Me-l-Piz
8- -234 H -CH2- -丽 eC ) - 一 舞 4-(CH2CH20H)-l-
8- -235 H -C¾- -NMeC(=0)- ― -CH2- -NMe2
8- -236 H - CH2CH2 - - C(=0)腿 e_ 一 -C00H
8- -237 H - CH2CH2- - C (=0)NMe- ― CH CH2 -
8- -238 H -C (=0)NMe- ― -NMe2
8- -239 Me 1, 4-cHx ― ― -C00H
8- -240 Me 1,.4-cHx ― 一
8- -241 Me 1, 4-cHx . 1- Pyrd
8-242 Me 1， 4-cHx 1-Pip
8- -243 Me 1, -cHx 1- Me- 4- Pip
8- -244 Me 1, -cHx 1-(C¾CH20H) 8-245 Me 1 , 4-cHx 4 - Me - 1 - Pi z 8-246 Me 1 , -cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 8-247 Me 1 , 4-cHx 4-Mor
8-248 Me 1, -cHx -N¾
8-249 Me 1, 4-cHx -匪 e ,
8-250 Me 1， -cHx - NMe2
8-251 H 1,4-cHx -COOH
8-252 H 1,4-cHx -OP03H2
8-253 H 1,4-cHx 1-Pyrd
8-254 H 1,4-cHx 1-Pip
8-255 H 1,4-cHx l-Me-4-Pip
8-256 H 1,4-cHx l-(CH2CH20H)-4-Pip 8-257 H 1,4-cHx 4-Me-l-Piz 8-258 H 1,4-cHx 4-(CH2CH20H)-l-Piz 8-259 H 1,4-cHx 4-Mor
8-260 H 1,4-cHx M2
8-261 H 1,4-cHx -匪 6
8-262 H 1,4-cHx -NMe2
8-263 Me - CH2)4 - -COOH
8-264 Me - C¾)4 - -S03H
Figure imgf000181_0001
8-266 Me - C¾)4- -OP03H2
8-267 Me - C¾)5- -COOH
Figure imgf000181_0002
8-270 Me - CH2)5 - - 2
8-271 Me - CH2) 3 - -C(=0)NMe- - C CH2 - -S0,H
8-272 Me - CH2)4- - C(=0)蘭 e- -CH2CH2- -SO3H
8-273 Me - C¾) - C (=0)NMe- -CH2CH2- -SO3H
8-274 Me - CH2) 6 - - C(=0)醒 e- -CH2CH2- -SO3H
1* 5
180
8-275 H - (CH2)4- -C00H
8-276 H -(CH2)4- -S03H
Figure imgf000182_0001
8-278 H - (CH2)4- -OP03H2
8-279 H -(CH2)5- -COOH
Figure imgf000182_0002
8-282 H - (CH2)5- -0P03H2 .
8-283 H -(c¾)3- - C(=0)NMe - -CH2CH2- -SO3H
10 8-284 H -(c¾)4- - C (=0) NMe- — CH9CH, -SO3H
8-285 H - (c¾)5- -C (=0)NMe- - CELCH2 - - S03H
8-286 H _(C¾)6 - -C(=0;mMe- —C -SO3H
8-287 Me - CH2Cxi2 - -0C(=0)- 卜 Me- 4- Pip
8-288 Me ~CH7 2CυEι 2 -0C(=0)- - CH2 - -COOH
8-289 Me ~CH2CH2~ - 0C(=0)- -CH2 -SO3H
8-290 Me -CH2CH2- - 0C(=0) - -CH, -OP03H2
8-291 Me ~CH7 2CH A2 -0C(=0)- -CH, 1-Azt
8-292 Me ~CH2CH2~ • -0C(=0)- -c - 1-Pyrd
8-293 Me ~CH2CH2" -0C(=0)- - C - 1-Pip
20 8-294 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - C - 1 - Me - 4- Pip
8-295 Me -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2 - 4 - Me- 1 - Pi z
8-296 Me -CH2CH2- -0C(=0)- -CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-297 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- -c¾ - 4-Mor
8-298 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2- -匪 e2
25 8-299 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2 - -NMeCH2CH20H
8-300 Me - CH2CH2- -0C(=0)- 一 CH,— -N(CH2CH2OH)2
8-301 Me - CH2CH2 - - oc(=o)_ -CH2CHr -COOH
8-302 Me - CH^CB^- - oc(=o) - - C¾CH2 - -SO3H
8-303 Me— CH2CH2~ - oc(=o) - -C¾CH2- -0P03H2
30 8-304 Me - CILCii2 - - ocoo) - -CH2CH,- 1-Azt 8-305 Me ~CH2CH,- - 0C(：=0)- - Οι2υχί2 - l-Pyrd
Me -"CH2CH9"- - 0C( ：=0)- - l-Pip
Me - CH2CH9 - -0C( ：=0)- - - Οι2υχί2 - l-Me-4-Pip o o
Me — CH2CH2- - 0C( ；=0)- - 4-Me-l-Piz
Me - CH2CH2 - -0CI ：=0)- - ""し 112し] 12— 4-(C¾CH20H)-
Γ\ΤΤ
8 - 310 Me - CH。CH2 - -OC ：=0)- - -LH2CH2- 4-Mor
/ΤΓΤ
8-3 ll Me - CH2C - -OC ：=0)- - ' —し η2し η2一 -NMe2 o τ
Me - CHし - -OC ：=0)- ― —し 212し ^2一 -NMeCH2CH20H
8-313 Me - CH2CH - - OC 〔=0) - - ""し η2し η2一 -N(CH2CH2OH)
Me - (CH2) 3- - OC ：=0)- - ト Me- 4- Pip
O O Γ
O"OI0 Me - (c¾) 3_ -OC 〔=0) - - - c - -C00H
O c Me - (C¾) 3- -OC 〔=0)- - - CH2- I -SO3H '
8-317 Me - (CH2) 3- - OC 〔=0)- - -CH2- -0P PH03H2
o
8-018 Me - (c¾) 3_ - OC 〔=0)_ - 一 CH l-Azt
8 - 319 Me - (CH2) 3- - OC (=0)- - -CH2- l-Pyrd
Me - (CH2) 3 - - OC - - -C¾- ト Pip
8-321 Me - (CH2) 3- -OC 〔=0) - - 一 c¾ - l-Me-4-Pip ~όΙΙ Me - (C¾) 3- -OC (=0) - 一 -CH2- 4-Me-l-Piz
8-323 Me ~ (CH2) 3 - - OC (=0) - - - CH2 - 4 -(CH2CH2OH)-l-
Me - (CH2) 3 - - OC (=0) - - - c - 4-Mor
Me - (CH2) 3 - -OC (=0)- - -CH2- -NMe2 c; Me - (CH2) 3- -OC (=0)- - -NMeCH2CH20H
Me - (CH2ノ 3- -OC (=0)- - -c¾- - N(CH2C 0H)2
Me一 (c¾ノ 3- -OC (=0) - ― - CH2CH2 - -C00H
8-329 Me - (C ノ 3 - -OC (=0)- - -CH2CH2- -SO3H
8-330 Me - (CH2ノ 3 - -OC (=0)- - -CH2C¾-
8-331 Me - (CH2ノ 3 - - OC (=0)_ - -CH2CH2- l-Azt
8-332 Me - (CH2ノ 3 - -OC (=0)- - - CH2CH2 - l-Pyrd
8-333 Me - (CH2/ 3_ - OC (=0)- - -c¾c¾- l-Pip
8-334 Me - (CH2 3 - - OC (=0)- 一 - CH2C - l - Me- 4- Pip
Figure imgf000184_0001
■"ς
8-364 Me -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2~ l-Pip
8-365 Me -CH=CH- -C(=0)0- "CH2CH2" l-Me-4-Ρίρ
8-366 Me - C CH- -CH)0- "CH2CH2~ 4-Me-l-Piz
8-367 Me - CH=CH - -c(=o)o- -CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-368 Me -CH=CH- -C(=0)0- 4- or
8-369 Me -CH=CH- -c(=o)o- -CH2CHr -NMe2
8-370 Me -CH=CH- - C (=0)0 - "CH2CH2 — -NMeCH2CH2OH
8-371 Me -CH=CH- - C (=0)0 - - CH2CH2 - -N(CH2C¾OH)2
8-372 H - CH2CH2 - -oc(=o)- ト Me- 4 - Pip
8-373 H - CH2CH2 - -OCH)- 一 CH, -COOH
8-374 H - CH2CH2- -OCH)- 舞 -S03H
8-375 H - CH2CH2 - -oc(=o)- - CH2_ -OP03H2
8-376 H - C CH2 - -0C(=0)- - CH2 - 1-Azt
8-377 H -CH2CH2- -OC (=0)- - c¾ - 1-Pyrd
8-378 H - υΗ20ι2- - OC )- 一 CH, - 1 - Pip
8-379 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2 - 卜 Me- 4- Pip
8-380 H - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 CH, - 4-Me-l-Piz
8-381 H -CH2CH2- -oc(=o)- -CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-Piz
8-382 H -CH2CH2- -0C(=0)- - CH2- 4-Mor
8-383 H - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 C - -NMe2
8-384 H - C CHr -0C(=0)- 一 CH2- -NMeCH2CH2OH
8-385 H -CH2CH2- -0C(=0)- -CH -N(CH2CH2OH)2
8-386 H - CH2CH2 - - OC (鲁 - C¾C¾- -COOH
8-387 H - C CH2 - -oc(=o)- -C¾CH2- -S03H
8-388 H ~CH2CH2" -ocH)- - CH2C¾- -OP03H2
8 - 389 H CH2CH2 - -0C(=0)- - CH2CH2- 1-Azt
8-390 H - CH2CH2 - -0C(=O)- - CH2CHr 1-Pyrd
8-391 H - CH2CH2 - -oc(=o)- CH2CH2 - 1- Pip
8-392 H - CH2CH2 - -oc(=o)- - c¾c¾ - ト Me- 4- Pip
8-393 H - C CH2 - - OC )- - CH2CH2- 4-Me-l-Piz 8-394 H - CH2CH2 - - 0C =0)- - 一 Cn2 lis一 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-395 H - CH2CH2 - -0C (=0)- - — Cn2 4-Mor
8-306 H - CH^CH - - 0C {=0)- - — Cn2 一 -NMe2
8-397 H - CH2CH2 - -0C 〔=0)- - — Cn2 H2- -NMeCH2C¾OH
8-398 H - - -0C 〔=0)- - ~~Cn2 il2— -雍 2C OH)2
8-399 Me - (CH2) 3- -0C (=0)- - ― 1 - Me- 4- Pip
8-400 Me - (CH2 - 0C 〔=0)- - 舞 -COOH
8-401 Me一 (C -0C (=0)- - 舞 -SO3H
8-402 Me - (C¾) 3 - -0C 〔=0)- - 一 CH2- -0P03H2
8-403 Me - (C ) 3 - — - oc 〔=0)- - -CH2 - 1-Azt
8-404 Me 一 (CH2) 3- -0C (=0)- - -C¾ - 1-Pyrd
8-405 Me - (C ) 3 - -0C (=0)- - - CHr i 1 - Pip
8-406 Me - (CH2 -0C (=0) - 一 -C¾- Me- 4 - Pip
8-407 Me - (CH2) 3- - 0C 〔=0)- - - CHr 4-Me-l-Piz
8-408 Me - (C¾) 3- -0C N))_ - - CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-Piz
8-409 Me - (CH2 -0C (=0) - - -c¾- 4-Mor
8-410 Me - (CH2) 3- -0C 〔=0)_ ― 骨 -丽 e2
8-411 Me - (CH2) 3- -0C (=0)- - -CH -NMeCH2CH2OH
8-412 Me - (CH2 -0C (=0) - - -C¾- -N(CH2CH2OH)2
8-413 Me - (CH2) 3- -0C (=0)- - - CHCH2- -COOH
8-41 Me - (CH2) 3 - -0C (=0)- - - CH2CH2 - -SO3H
8-415 Me - (C ) 3 - -0C (=0)- 一 - 0P03H2
8-416 Me - (C ) 3- -0C Π)- -
Figure imgf000186_0001
1-Azt
8-417 Me - (CH2 -0C 〔=0) - - - CH2CH2- 1-Pyrd
8-418 Me - (CH2 - 0C 〔=0)- - -CH2CH2- 1-Pip
8-419 Me - (C ) 3- -0C 〔=0) - 一 - CH2CH2 - l-Me-4-Pip
8-420 Me ― (C ) 3- -0C H))- - - CH2CH2- 4-Me-l-Piz
8-421 Me - (CH2) 3- -0C 〔=0)- - - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
8-422 Me - (C ) 3 - -0C (=0)- ■ - ~CH2CH2~ 4-Mor
8-423 Me - (c¾) 3- -0C H)- - - CH2CH2 - -NMe2 8-424 Me _(c¾)r - 0C(=0) - - -NMeCH2C¾0H
8-425 Me -({¾)「 -0CH)- - ΤΪ ρττ -雍 2CH2OH)2
8-426 H - CHgCHg - - C )0 - - l-Me-4-Pip
8-427 H ~CH2CH2" I - C(=0)0- - -C00H
8-428 H "CH2CH2"" - C(=0)0- - - CH2- l-Me-4-Pip
8-429 H ~CH2CH2" - c(=o)o- - 一し n2し n2一 -C00H
8-430 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - —し n2し n2一 -S03H
8-431 H - CH2CH2 - -CH)0- - f — m2し 2— -0P03H2
ηττ ττ
8-432 H - CH2CH2 - - C (=0)0 - - 一 Ul2し n2— 1-Azt
8-433 H - CH2CH2 - -C(=0)0- - 一し Π2し 2一 1-Pyrd
8-434 H - C (=0)0 - - ρττ
—し し Π2— 1-Pip
8-435 H - C (=0)0 - - ρττ ττ 1 1
一し n2し l-Me-4-Pip
8-436 H 一し n2し i¾一 - c(=o)o - - —し n2し ϋ2— 4-Me-l-Piz
8-437 H 一し n2し il2一 -CH)0- - πττ ττ
一し χι2し 2— 4-(CH2CH2OH)-l- -Piz
8-438 H ~CH2CH2~ - C (=0)0 - - ρττ ρττ
一し ιι2し ί12一 4-Mor
8-439 H - CH2CEt2 - -C(=0)0- - 一し n2し 2— -蘭 e2
8-440 H - CH2CH2 - - C (=0) 0- - 一しττ2 ρしτ πτ2一 -醒 eC¾C 0H
8-441 H - CH2CH2- c(=o)o- - 一し η2し η2一 - N(C CH2OH)2
8-442 H - CH=CH_ - c(=o)o - - 1 - Me- 4- Pip
8-443 H ηττ
-CH=CH- -CH)0- - ： - CH2 - -C00H
8-444 H -CH=CH- - C )0_ - - CH2- 1 - Me- 4- Pip
8-445 H - CH=CH- -CH)0- - - Ct Cxi2 - -C00H
8-446 H -CH=CH- -C (=0)0- - - CL Cii2- -SO3H
8-447 H -CH=CH- - c(=o)o- - ~CKCa2~ -OP03H2
8-448 H -CH=CH- -c(=o)o- - — CL)Cn2 - 1-Azt
8-449 H -CH=CH- -C (=0)0- - 1-Pyrd
8-450 H -CH=CH- - c(=o)o- - - CH2CH2 - 1- Pip
8-451 H -CH=CH- - C (=0)0 - - - CH2CH2- 卜 Me- 4- Pip
8-452 H -CH=CH- - c(=o)o- - - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
8-453 H - CH=CH - -C(=0)0- - 4-(CH2CH20H)rl- -Piz 8-454 H -CH=CH- -C(=0)0- -CH2CH2- 4-Mor
8-455 H -CH=CH- -C (=0)0- -C CH2 - -腿 e2
8-456 H - CH=CH- - C(=0)0- ~ CH2CH2 — -NMeCH2CH2OH
8-457 H -CH=CH- - C(=0)0- -N(CH2CH20H)2
表 9
Figure imgf000188_0001
例示 R1 - L1 - -G— - L2- 一 L3 - 化合物
9-1 Me - CH2 - 1-Pyrd
9-2 Me - C - 1-Pip
9-3 Me - CH2_ ト Me- 4 -: Pip
9-4 Me - C - l-(CH2CH2OH)-4-Pip
9-5' Me -CH2- 4-Me-l-Piz
9-6 Me - CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-7 Me - CH2- 4-Mor
9-8 Me -CH2- -N¾
9-9 Me一 CH, - -匪 ε
9 - 10 Me - CH2- - NMe2
9-11 Me -CH2CH2- -C00H
9-12 Me - CH2C¾- -0P03H2 9-13 Me - CH2CH2 - 1-Pyrd 9-14 Me -CH2CH2- ト Pip
9-15 Me -CH2CH2- 1 -Me - 4 - Pip
9-16 Me -CH2CH2- l-(CH2CH20H)-4-Pip 9-17 Me - CH2CH2 - 4-Me-l-Piz
9-18 Me - C C _ 4-(CH2CH20H)-l-Piz 9-19 Me _C CH2 - 4-Mor
9-20 Me - C C - -NH2
9-21 Me -CH2CH2- -顧 ε
9-22 Me -CH2CH2- -NMe2
9-23 Me _(C )3- - COOH
9-24 Me - (C )3 - -OP03H2
9-25 Me -CH2CH2- - C )- 1-Piz
9-26 Me - CH2CH2 - -C(=0)- 4-(C(=NH)NH2)-l-Piz 9-27 Me - C CH2- -CH)- 4- (C (=NH)C )- 1-Piz 9-28 Me - CH2CH2_ -CH)- 4-Me-l-Piz
9-29 Me -C CH2 - -C(=0)- 4-(CH2CH20H)-l-Piz 9-30 Me - CH2CH2 - - C(=0). 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 9-31 Me - CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2Car)-l-Piz 9-32 Me -CH2CH2- -C(=0)- 4-(CH2CH20Car)-l-Piz 9-33 Me - C C¾ - -CH)- 4-(CH2CH2F)-l-Piz
9-34 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,3- ■Azt -COOH
9-35 Me -CH2CH2- -C(=0)- 1,3-■Azt -0S03H
9-36 Me -CH2CH2- - C (=0) - 1,3-■Azt -0P03H2
9-37 Me -CH2CH2- -CH)- 1,4-■Pip -COOH
9-38 Me -CH2CH2- -CH)- 1,4-•Pip -S03H
9-39 Me - C¾CH2- - C ) - 1,4-■Pip -OSO3H
9-40 Me - C CH2- -CH)- 1,4-■Pip -0P03H2
9-41 Me -CH2CH2- - c(=o). 1,4-•Pip 1-Pyrd
9-42 Me - C¾CH -CH)- 1,4-■Pip 1-Pip 9-43 Me - C ) - 1,4-P] P - 4-Me-l-Piz'.
9-44 Me - CH2CH2- - C ) - 1,4-P] λ f\ \ 1 T)
P 一 4 し Jl2Ui2UtU 1 r IZ
1
9-45 Me - CHCHg - -c(=o)- 1,4-Pi P A Μ0Γ
9-46 Me 1 I I 1
1 I - CH) - 1,4-P] P "JNrl e
IT
9-47 Me 一し n2し a9— - C(=0) - 1,4-P] P -JMe9
9-48 Me — ϋ2し tl9— - CH) - 1,4-Pi P -NMeCH2CH20H
9-49 Me - CH2CH9 - - C(=0) - 1,4-P] P -N(CH2CH20H)2
9-50 Me - CH2C - -C(=0)- 1,4-P] P 一し ¾一 -C00H
9-51 Me - CH。CH「 - CH) - 1,4-Pi ip —し H2- -S03H
9-52 Me - CH2CH2- - CH) - 1,4-Pi LP 一 1し ¾一
H2CH2- ρττ
9-53 Me - C - CH) - 1,4-P P 一し H2- -0P03H2
9-54 Me - CH2CH9- - C(=0) - 1,4-P ip 一し H2- 4-Mor
9-55 Me -し H2CIi。- - c(=o) - 1,4-P I 一し ¾一 - 0NH2
9-56 Me - c(=o) - 1,4-P -しI HT2- -NHMe
9-57 ρττ
Me - CHワ CH- -C ) - 1,4-P ιρ -し H2- -蘭 e2
9-58 Me - CH2CH2 - _c(=o)- 1,4-P IP 一 PしI ¾T一 -匪 eCH2CH2OH
9-59 Me ~CH2CH2~ - c(=o) - 1,4-P ip - c¾ - -雍 2CH20H)2
9-60 Me - c(=o) - 1,4-P LZ
9-61 Me - C ) - 1,4-P IZ - CH^CH^- 1-Azt
9-62 Me - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-P IZ - CH2CH2- 1-Pyrd
9-63 Me - CH2CH2 - -CH)- 1,4-P LZ 1-Pip
9-64 Me - - C ) - 1,4-P IZ - CH2CH2 - 4-Me-l-P
9-65 Me - CH2CH2- -C(=0)- 1,4-P IZ - CH2CH2 - 4-(CH2CH20H)
9-66 Me ~CH2CH2~ - CH) - 1,4-P LZ -CH2CH2- 4-Mor
9-67 Me ~CH2CH2~ - c(=o) - 1,4-P IZ - CH2CH2 - -NHMe
9,-68 Me -CN)- 1,4-P IZ -CH2CH2- - NMe2
9-69 Me - c(=o) - 1,4-P IZ -CH2CH2- -NMeCH2CH20H
9-70 Me -CH)- 1,4-P LZ - C CH2 - -N(CH2CH20H)2
9-71 Me - CH=CH- - C ) - 1-Piz
9-72 Me -CH=CH- - c(=o) - 4-(C(=NH)NH2)- 9-73 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(C(=NH)CH3)-l-Piz 9-74 Me -CH=CH- -c(=o)- 4 - Me - 1 -Pi z
9-75 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2CH2OH)-l-Piz 9-76 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 9-77 Me -CH=CH- -C(=0)- 4-(CH2Car)-l-Piz
9-78 Me -CH=CH- -C (=0) - 4-(CH2CH20Car)-l-Piz 9 - 79 Me - CH=CH - -C(=0)- 1,3-Azt -C00H '
9 - 80 Me - CH - - c(=o),- 1,3-Azt -0S03H
9 - 81 Me -CH=CH- - C(=0). 1,3-Azt -0P03H2
9 - 82 Me -CH=CH- -c(=o)- 1,4-P -C00H ' 9-83 Me -CH=CH- -CH)- 1,4-P -S03H
9-84 Me -CH=CH- - c(=o)- 1,4-P -OSO3H
9-85 Me - CH - -c(=o)- 1,4-P -0 1P03H2
9 - 86 Me - CH=CH- - c(=o). 1,4-P 1-Pyrd '
9-87 Me - CH=CH- -c(=o)- 1,4-P 1 -: Pip
9-88 Me -CH-CH- -CH)- 1,4-P 4-Me-l-Piz
9 - 89 Me - CH=CH- _c(=o). 1,4-P 4-(CH2CH20H)-l-Piz 9-90 Me -CH-CH- - C (=())■ 1,4-P 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz 9-91 Me -CH-CH- -C(=0)- 1,4-P 4-Mor
9-92 Me - CH=CH- -C(=0)- 1,4-P -NHMe
9-93 Me - CH=CH - -CH)- 1,4-P - Me2
9-94 Me -CH=CH- -C (=0) . 4 - P -NMeCH2CH2OH
9-95 Me -CH=CH- - c(=o). 1,4-P -N(CH2CH20H)2
9-96 Me - CH- -c(=o). 1,4-P P 舞 -C00H
9-97 Me -CH=CH- -CH)- 1,4-P P -CHr -OSO3H
9-98 Me -CH=CH- - c(=o): 1,4-P P 舞
9-99 Me -CH=CH- - c(=o). 1,4-P P 舞 4-Mor
9-100 Me - CH - - c(=o). 1,4-P P -CH -N¾
9-101 Me -CH=CH- - c(=o). 1,4-P P -CH -NHMe
9-102 Me一 CH=CH -— c(=o). 1,4-P P 骨 -NMe2 9-103 Me - CH=CH - - CH) - 1,4-Pip — CHr -NMeCH2CH2OH
9-104 Me -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Pip - C¾ - -N(CH2CH20H)2
9-105 Me - CH2CH2- - C(=0)- 1,4-Piz ― -S02NH2
9-106 Me -CH=CH- - C(=0) - 1,4-Piz - C CH2 - 4-Mor
9-107 Me -CH=CH- - C ) - 1,4-Piz -CH2CH2- -NHMe
9-108 Me -CH=CH- -C(=0)- 1,4-Piz -CH2CH2- -NMe2
9-109 Me - CH- - CH) - 1,4 - Piz -CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
9-110 Me -CH-CH- _c(=o) - 1,4- Piz -CH2CH2- -N(CH2CH20H)2
9-111 Me 舞 -NHC(=0)- - ' -C¾- 4- Me- 1 - Piz
9-112 Me - CH2- -脈 (=0) - - - CH2 - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-113 Me - CH2- -NHC (=0) - - -CHZ- -醒 e2
9-114 Me -CH, -NMeC(=0)- 一 -CH2- 4- Me- 1- Piz
9-115 Me -CH2 -NMeC(=0)- - 舞 4- (CH2CH2OH)-l-Piz
9-116 Me - CH, -NMeC(=0)- ― "CH2- -醒 e2
9-117 Me ~CH2CH9" - C (=0)NMe- 一 !^ - -C00H
9-118 Me - CH2CH2- -CH)NMe- -CH2CH2- -SO3H
9-119 Me - C¾CH2- - C (=0)NMe- ""uHoCn2~ - NMe2
9-120 H 舞 1-Pyrd
9-121 H 一 CH,— 1-Pip
9-122 H - CH2- 1 - Me - 4 - Pip
9-123 H - C - l-(CH2CH20H)-4-Pip
9-124 H 一 CH, - 4 - Me -卜 Piz
9-125 H 舞 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-126 H 舞 4-Mor
9-127 H -CH2- -NH2
9-128 H - C - -NHMe
9-129 H 舞 -NMe2
9-130 H tloCilf - C00H
9-131 H -CH2CH2- -0P03H2
9-132 H -CH2CH,- 1-Pyrd 9-133 H *~CH2CH2" - 1-Pip
9-134 H - C CH2 - 一 l-Me-4-Pip
9-135 H - CH2CH2- ― - l-(CH2CH20H)-4-Pip
9-136 H - CH2CH2- 1 一 4-Me-l-Piz
9-137 H - CH2CH2 - - 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-138 H - CH2CH2 - - 4-Mor
9-139 H — CH2CH2 _ ― - -NH2
9-140 H - CH2CH2- ― ― - -NHMe
9-141 H - CH2CH2- - - NMe2
9-142 H - (CH2)3- ― ― ' - -C00H
Figure imgf000193_0001
9-156 H - CH2CH2- - c(=o) - 1,4 - Pip - -C00H
9-157 H - c(=o) - 1,4- Pip 一 -S03H
9-158 H - CELCH2- -C ) - 1,4 - Pip 一 - 0S03H
9-159 H - CH2CH2 - 1,4-Pip 一 - 0P03
9-160 H - CH2CH2 - - C ) - 1,4 - Pip - 1-Pyrd
9-161 H - CH2CH2- c(=o) - 1,4-Pip - 1- Pip
9-162 H - CH2CH2- - c(=o)- 1,4- Pip - -Me-l-Piz 9-■163 H -CH)- 1,4-Pi P - - (CH2CH20H)-1-Piz
9- •164 H -C(=0)- 1,4-P]
1 P 4-Mor
一
9- ■165 H - CH2CH2 - - C )- 1,4-Pi P - NHMe
W 一
9- -166 H - CH2CH2 1- 1 - C(=0) - 1,4-Pi P ― -NMe2
9- -167 H - c(=o)- 1,4-Pi P -NMeCH2CH2OH
9- TJ
-168 H —し n2し ϋ2— - C(=0) - 1,4-Pi ί 一 -N(CH2CH2OH)2
ρττ pTT
9- -169 H 一し n2し a2一 _C(=0)- 1,4-Pi P 舞 -C00H
9- -170 H — Cn2 H2~ -CH)- 1,4-P P' 舞 -S03H
9- -171 H "CH2CH2" - C(=0) - 1,4-P ί 一 CH2- -OSO3H
9- -172 H - CH2CH2 - -C )- 1,4-P - CH2-
9- -173 H - CH2CH2- - c(=o)- 1,4-P [P -Mor
9- -174 H ~CH2CHq"" -C(=0)- 1,4-P ίΡ 舞 - v Mrrr2
9- -175 H - CH2CH2 - -CH)- 1,4-P ιρ - C - 一 0 NHMe
9- -176 H - CH2CH2 - - c(=o) - 1,4-P -CHr ー醒 e2
9- -177 H - CH2CH2- - c(=o) - 1,4-P LP -CH2- -NMeLH2CH2OH
9- -178 H - CH) - 1,4-P ip -CH2- -N (し H2し H2U1D'2
9- -179 H - CH2CH2- - c(=o)- 1,4-P IZ ― -S02NH2
9- -180 H - CH2CH2 - -c(=o)- 1,4-P LZ —し Iiし ιΙ2一 1-Azt ·
9- -181 H - CH2CH<>- -CH)- 1,4-P iz 1-Pyrd
9- -182 H - CH2CIt>- _c(=o)- 1,4-P iz 一し ίι。し ιΙ2一 1- Pip
9- -183 H - CH2CH2 - -
Figure imgf000194_0001
4-Me-l-Pi
9- -184 H ~CH2CH9" -C(=0)- 1,4-P LZ —し ri2Ch?- 4-(CH2CH20H)-
9- -185 H ~CH2C¾~ -CH)- 1,4-P iz 一し jJgCIi一 4-Mor
9- -186 H - CH2CH2 - 1,4-P, iz -CH2CH2- -NHMe
9- -187 H - CH2CH2 - _c(=o)- 1,4-P LZ -CH2CH2- - NMe2
9- -188 H -CH2CH2- - CH) - 1,4-P iz -CH2C¾- -NMeCH2CH20H
9- -189 H - CH2CH2- -C )- 1,4-P iz —し xi2CIi?— -N(CH2CH20H)2
9- -190 H - CH=CH - - c(=o) - 1-Piz
9- -191 H - CH=CH- 4-(C(=NH)NH2)-
9- -192 H -CH=CH- -CH)- 4-(C(=NH)CH3)- 9 - 193 H -CH=CH- - C(=0) - 4-Me-l-Piz
9-194 H - CH=CH_ - C(=0) - 一 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-195 H -CH=CH- - CH) - 一 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
9-196 H -CH-CH- - CH) - ― 4-(CH2Car)-l-Piz
9-197 H - CH=CH- -C(=0)- 一 4-(C¾CH20Car)-l-Piz
9-198 H - CH=CH - -C(=0)- 1, 3-Azt ― -C00H
9-199 H -CH=CH- - CH) - 1, 3-Azt ―
9-200 H - CH=CH- - C(=0) - 1, 3-Azt 一
9-201 H -
Figure imgf000195_0001
9-202 H CH - -C(=0)- 1, 4 - Pip ―
Figure imgf000195_0002
9-203 H -CH-CH- - C(=0) - 1, 4 - Pip ― -USU3H
9-204 H -CH-CH- - C(=0) - 1, 4 - Pip ― -0P03H2
o
9-205 H -CH=CH- - CH) - 1, 4 - Pip ― 1-P 0yrd
9-206 H -CH-CH- - c(=o) - 1, 4 - Pip ― Pip
9-207 H CH - - C (=0) - 1 4- Pip 一 4-Me-l-Piz
9-208 H - CH=CH - - c(=o) - 1, 4 - Pip ― 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-209 H CH- - c(=o)- 1, 4-Pip ― 4-(CH2CH2NHAc)-l-Piz
9-210 H -CH=CH- - C (=0) - 1 4 - Pip 一 4-Mor
9-211 H -CH=CH- -C )- 1, 4- Pip ― -NHMe
9-21 H -CH=CH- - c(=o) - 1, 4 - Pip 一 e2
9-213 H - CH=CH - - c(=o) - 1 4 - Pip ― -NMeCH2CH20H
9-214 H -CH=CH- -C (=0) - 1 4 - Pip ― ■ -N(C¾CH20H)2
9-215 H -CH=CH- -c(=o)- 1, 4-Pip -CHr -C00H
9-216 H -CH=CH- -CH)- 1 4 - Pip - C -
9-217 H - CH=CH - - CH) - 1 4-Pip _c - -OP03H2
9-218 H CH - - CH) - 1, 4-Pip - CH2- 4-Mor
9-219 H -CH=CH- -CH)- 1 4-Pip _c - - N¾
9-220 H - CH=CH_ -C(=0)- 1, 4- Pip - CH2- -NHMe
9-221 H -CH=CH- - CH) - 1, 4-Pip -CHr -NMe2
9-222 H -CH=CH- - c(=o) - 1 4-Pip - CH2- -NMeCH2CH20H 9- -223 H -CH=CH- -C(=0)- 1,4 - Pip 舞 -N(CH2CH2OH)2
9- -224 H - C(=0) - 1,4-Piz -S0zNH2
9- ■225 H - LH=し H- -C(=0)- 1,4-Piz 4-Mor,
9- -226 H 一 し 11一 - C(=0) - 1,4-Piz —し ί12し 一 -NHMe
9- -227 H -C(=0)- 1,4-Piz 一し η2し _NMe2
9- -228 H -CH=CH- - C ) - 1,4-Piz 一し n2し] !3一 -NMeCH2CH2OH
9- -229 H - CH=CH - _C(=0)- 1,4-Piz PIT PIT
一し a2し 2一 -N(CH2CH2OH)2
9- -230 H -CHr -NHC (=0) - ― - c¾ - 4-Me-l-Piz
9- -231 H 舞 -NHC (=0)- 一 -CτHτ2- 4-(CH2CH20H)-l-
9- -232 H -CHr - NHC (=0) - -CH2- -NMe2 ,
9- -233 H - c - -蘭 eC(=0) - ― - η CHττ2 - 4-Me-l-Piz
9- -234 H - CH2 - - NMeC (=0) - - CH2 I- 4-(CH2CH20H)-l-
―
9- -235 H -C¾- - NMeCOO) - - CH2 - -NMe2
一
9- -236 H - C (=0)丽 e- ττ ρττ
—し！ し n2— -C00H
9- -237 H - (¾CH2- - C(=0)匪 e- —し し η2— -SO3H
9- -238 H -C(=0)NMe- PIT ττ
—し ilqし η2一 -丽
一
9- -239 Me 1,4-cHx 一 -C00H
―
9- -240 Me 1 , 4-cHx 一 ― -0P03H2
9- -241 Me 1,4-cHx 一 ― 1-Pyrd
9- -242 Me 1,4-cHx ― ― 1 - Pip
9- -243 Me 1, -cHx 1- Me- 4- Pip
一
9- -244 Me 1, -cHx 1一（CH2CH2OH).
一
9- -245 Me 1 , 4-cHx 4-Me-l-Piz
9- -246 Me 1, 4-cHx 一 ― 4-(CH2CH20H)-
9- -247 Me 1,4-cHx ― 一 4-Mor
9- -248 Me 1,4-cHx ― 一 - NH2
9- -249 Me 1, 4-cHx -NHMe
9- -250 Me 1 , -cHx -NMe2
9- -251 H 1,4-cHx - C00H
9- -252 H 1,4-cHx -0P03H2 9-253 H 1,4-cHx 一 ― 一 1-Pyrd
9-254 H 1,4-cHx 一 — 一 1 - Pip
9-255 H 1,4-cHx ― 卜 Me- 4- Pip
9-256 H 1， 4-cHx — — * 一 1-(CHZCH20H)
9-257 H 1 , 4-cHx ― ― 一 4-Me-l-Piz
9-258 H 1, -cHx 一 一 ― 4-(CH2CH20H)
9-259 H l, 4-cHx 一 一 一 4-Mor
9 - 260 H 1, 4-cHx 一 一 ― -N¾
9-261 H 1， 4-cHx ― ― 一 -顧 6
9-262 H 1, 4-cHx ― ― 一 -顧 e2
9-263 Me -(CH2)4- ― ― ― -C00H
1
9-264 Me 一、し tt 4- ― ― ―
9-265 Me 一、し il 4一 — 一 ― - 0S03H
9-266 Me )4 - 一 ―
一（CH2 一 o
o 0 ヽ
9-267 •Me -(CH2) 5- 一 ― 一 -C00H
9-268 Me -（CH2) 5 - ― ― ― -S03H
9-269 Me - (CH2)5 - — 一 -OSO3H
9-270 Me -（CH2)5 - ― ―
9-271 Me 一 ^n2 3 - -C(=0)NMe- - —し i2Ch2— -SO3H
9-272 Me 一 し ϋ 4一 -
Figure imgf000197_0001
-SO3H
9-273 Me -（CH2) 5 - -C (-O)NMe- - -SO3H
9-274 /ηττ
Me一、し 6一 - C(=0)NMe - - - Ct Cri2 - -SO3H
9-275 H -（CH2)4 - ― 一 -C00H
Figure imgf000197_0002
9-282 H - (c )5 - 9-283 H - (CH2)3_ - C(=0)蘭 e- - CxiCI - -S03H
9-284 H - (CH2)4 - -C(=0)NMe: - -し ΐΙ2Οΐ- - S03H
9-285 H - (c¾)5 - -C(=0)NMe- - -SO3H
9-286 H "(CH2)6 - -COO) NMe- -
Figure imgf000198_0001
-SO3H
9-287 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 l-Me-4-Pip
9-288 Me - CH2CH9- -0C(=0)- - -CH2- -C00H
9-289 Me - CH2CH2- - 0C(=0)- - -SO3H
Figure imgf000198_0002
9-291 Me - CH2CH2- - 0C )_ - -CH2- 1-Azt
9-292 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - - CH2 - 1-Pyrd
9-293 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - -CH2- 1-Pip
9-294 Me - CH2CH2 - - 0C(=0) - 一 - CH2 - 1 - Me - 4 - Pip
9-295 Me - CH2CH2- -oc(=o)- - - CH2- 4-Me-l-Piz
O
9-296 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - - CH2- 4- -(CH2CH2OH)-l-
9-297 Me - CH2CH2- - oc(=o)_ ― -CH 4-Mor
9-298 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - -C¾- -NMe2
9-299 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 舞 -NMeCH2CH20H
9-300 Me "•CH2CH -0C(=0)- - - c¾ - -N(CH2C¾0H)2
9-301 Me - CH2CH2- -oc(=o)- - - CIL)し - -COOH
9-302 Me - CH2CH2- - oc(=o)- - -SO3H
9-303 Me ~CKoCn2~ -0C(=0)- - — Cn2し rl2 -
9-304 Me ~CRoCn2~ -0C(=0)- - - Cxi2し H2— 1-Azt
9-305 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - -CH2CH 1-Pyrd
9-306 Me - CHoCH2- -0C(=0)- - — Cn2 i2 - 1-Pip
9-307 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - — Cn2 H2- 1 - Me - 4 - Pip
9-308 Me - CH2CH2- - oc(=o)_ - — Cn2し H2- 4-Me-l-Piz
9-309 Me - CHoCH2- -0C(=0)- - - CJ 2し H2- 4-(CH2CH20H)-
,9-310 Me
Figure imgf000198_0003
- ~CH2CH2 — 4-Mor
9-311 Me - CH2CH2 - -0C(=0)- - ~CH2CH2"" - NMe2
9-312 Me ""CH2CH2 - -0C(=0)- - 012(¾ - -NMeCH2CH2OH 9-313 Me - CH2CH2- -0C(=0)- - —し n^Gh - -N(CH2CH2OH)2
9-314 Me - (CH2) 3- - oc(=o)- - l-Me-4-Pip
9-315 Me - (C¾) 3 - - OC )- - -CH2- -COOH
9-316 Me - (C ) 3 - -OCH)- - - CH2 - - S03H
9-317 Me - (C¾) 3 - -0C (=0)- - 舞 -OP03H2
9-318 Me - (C ) 3- - oc(=o)- - 一 CH2 - 1-Azt
9-319 Me - (CH2) 3 - -OCH)- ― -c¾- 1-Pyrd
9-320 Me - (CH2) 3 - -OCH)- - -c¾- 1-Pip
9-321 Me一 (C¾ノ 3_ - OC )- - - C¾ - l-Me-4-Pip
9-322 Me - (CH2ノ 3_ -0C(=0)- - -CHr 4-Me-l-Piz
9-323 Me - (CH2ノ 3 - -0C(=0)- - - CH2- 4 -(CH2CH20H)-1-Piz
9-324 Me - (CH2ノ 3 - - oc(=o)- - 舞 4-Mor
9-325 Me - (CH2) 3 - -oc(=o)- - -CH -NMe2
9-326 Me - (CH2/ 3_ - oc(=o)- ― - NMeCH2C¾0H
9-327 Me - (C ) 3 - -0C(=0)- - -CHr -N(CH2CH2OH)2
9-328 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - -COOH
9-329 Me -（CH2) 3 - -0C(=0)- - ""し ilCIio- -SO3H
9-330 Me - (C ) 3 - -OC(-O)- - -し iI2Ch- -OPO3¾
9-331 Me - (CH2) 3- -0CH)- ― 1-Azt
9-332 Me - (CH2) 3 - - oc(=o)- - - υίί2(¾一 1-Pyrd
9-333 Me -（CH2) 3 - - oc(=o)_ - — Cn2し！1。— 1 - Pip
9-334 Me - (CH2) 3 - - 0C )- - —j32Cii。— 1- Me- 4- Pip
9-335 Me -（CH2) 3- - oc(=o)_ - - CH2CH9 - 4-Me-l-Piz
9-336 Me - (CH2ノ 3- -0C(=0)- - -し ii2CIi2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-337 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - - ^H2Ch2 - 4-Mor
9-338 Me - (CH2) 3 - -0C(=0)- - ~CH2CH2~ - NMe2
9-339 Me一 (C ) 3 - -0C(=0)- - - CH2CH2- -NMeCH2CH2OH
9-340 Me - (C¾) 3- -0C(=0)- - ~CH2CH2 _ -康 2CH2OH)2
9-341 Me ~ChCn2 — - c(=o)o- - l-Me-4-Pip
9-342 Me - CI10C112 - -C(=0)0- - - c¾ - -COOH
Figure imgf000200_0001
9-372 H - CH2CH2- -0C(=0)- l-Me-4-Pip
9-373 H - CH2CH2 - -oc(=o)- 舞 -C00H
9-374 H -CH2CH2- - OC )- -CH,- -SO3H '
9-375 H -CH2CH - oc (善 -CH -OP03H2
9-376 H - CH2CH2 - _0C ): -CH2 - 1-Azt
9-377 H - CH2CH9- -oc(=o)- -CH, 1-Pyrd
9-378 H - CH2CH2- -0C(=0)- - c - 1-Pip
9-379 H ' - CH2CH2 - -0C(=0)- - c - l-Me-4-Pip
9-380 H ~CH2CH9~ -0C(=0)- 一 CH2 - 4-Me-l-Piz
9-381 H - CH2CH2 - -oc(=o)- - CH2- , 4- -(CH2CH2OH)-l-Piz
9-382 H - CH2CH2 - - oc(=o)- 一 CH,_ 4-Mor
9-383 H - CH2CH2 - -0CH)- 舞 -NMe2
9-384 H - C CH2- -0C(=0)- 一 CH, - -NMeCH2CH2OH
9-385 H 一 d2CIi2— - oc(=o)- -CH,- -N(CH2CH20H)2
9-386 H - c c - -0C(=0)- — CIi9し - - C00H
9-387 H - C CH2_ -0C(=0)- - CH2CH2 - -SO3H
9-388 H - CH2CH2 - -0C(=0)- 一 Ch9 d2 - -OPO3¾
9-389 H - CH2CH2 - -0C(=0)- - Ch^xl2— 1-Azt '
9-390 H - CH2CH2 - -0C(=0)- -CH2CH2- 1-Pyrd
9-391 H -CH2CH2- -0C(=0)- - C C - 1-Pip
9-392 H —し 2CH2- - oc(=o)- 一 CIi2し JJ2 - l-Me-4-Pip
9-393 H 一し jJ2CH2 - -0C(=0)- — Ch2 d2 - 4 - Me - 1 - Pi z
9-394 H -OCH)- - CH2CH2- 4-(C¾CH20H)-l-Piz
9-395 H 一 υχΙ2(Η2 - -OCH)- Ch^xiz - 4-Mor
9-306 H -OCH)- -C¾CH2- - NMe2
9-397 H -し 112(¾2 - - oc (善 - C¾C _ -匪 eC CH20H
9-398 H -oc(=o)- - C¾CH2- -雍 2CH2OH)2
9-399 Me - (C )r -0C(=0)- 1 - Me - 4- Pip
9-400 Me - (c )3- _oc (善 -c¾ - — C00H
9-401 Me - (C )3- -0C(=0)- 一 CH, - -SO3H -402 Me (CH2) 3- - oc(=o)- - 舞
9-403 Me (CH2)3- -oc(=o)- 一 舞 1-Azt
9-404 Me (CH2)3- -OCH)- - 舞 1-Pyrd
9-405 Me (CH2) 3- -OCH)- - , -CH2- 1 - Pip
9-406 Me (CH2)3- -OC (=0)- - -CH2- l-Me-4-Ριρ
9-407 Me (CH2)3- -OCH)- - -CH2- 4-Me-l-Piz
ハ ヽ
9-408 Me (CH2)3- -OCH)- - - CH厂 · -(CHZCH20H)-1-
9-409 Me (CH2)3- -OCH)- - -CHr 4-Mor
9-410 Me (CH2) 3- - OCH)- - - Cxi2 - -NMe2
9-411 Me' (CH2) 3- -OCH)- - -CH -N eCH2CH2OH
ハ ヽ
9-412 Me (CH2) 3 - -0C(=0)- - 舞 一 N (CH2CH2OH) 2
m
9-413 Me (CH2) 3- - oc(=o)- - - CH2CH2 - 1 - C00H
9-414 Me (C¾)3- -oc(=o)_ - ~CH2CH2~ -S03H
9-415 Me (CH2) 3- - oc(=o)- - - CH2CH2 - -0PO3H2
9-416 Me (CH2)3- - oc(=o)_ - 1-Azt
9-417 Me (CH2)3- -0C(=0)- - - CH2CH2 - l-Pyrd
9-418 Me (CH2)3- -OCH)- - ~CH2CH2~ l-Pip
9-419 Me (CH2)3- -OCH)- -
Figure imgf000202_0001
l-Me-4-Pip
9-420 Me (CH2)3- -OCH)- - ~CH2CH2~ 4-Me-l-Piz
ハ ハ ヽ
9-421 Me (CH2)3- -OC(-O)- - - CILCH2 - 4- (CH2CH2OH) -
9二 422 Me (CH2)3 - -OCH)- - - CiLCH2 - 4-Mor
9-423 Me (CH2)3- -0C(=0)- - - CEL H2- -NMe2
9-424 Me (CH2)3- -0C(=O)- - - CH^CE^ - -NMeCH2CH2OH
9-425 Me (CH2)3 - -0C(=O)- -
Figure imgf000202_0002
-N (CH2CH2OH) ,
9-426 H CH2CH0"" -C(=0)0- - 1 - Me - 4 - Pip
9-427 H CH2CH2 - -C(=0)0- - - CH2 - -C00H
9-428 H CH2CH2 - -c(=o)o - - - c - 卜 Me- 4- Pip
9-429 H - -C(=0)0- - 一し H2Cn2— -C00H
9-430- H CH2CH9~ -C(=0)0- - 一し H2Cii2一 -SO3H
9-431 H CH2CH2~ -C(=0)0 - - 一し H2Cn2 - -0P03H2 9-432 H - CH2CH2 - - C )0- - CH2C - l-Azi
9-433 H ~CH2CH2"" -CH)0- -CH2C¾- 1-Pyrd
9-434 H -CH2CH2- - C(=0)0- - CH2C - 1- Pip
9-435 H - CH2CH2- -C(=0)0- - CH2CHr l-Me-4-Pip
9-436 H - CH2CH2 - -C(=0)0- -CH2CH2- 4-Me-l-Piz
9-437 H — c c 一 - C )0- - CH2CH2- 4-(CH2CH20H)-l-Piz
9-438 H - CH2CH2- - C (=0) 0- -CH2CHr 4-Mor
9-439 H - CH2CH2 - - C(=0)0- -CH2CH2- -NMe2
9-440 H - CH2CH2- -coo)o- - CH^CH^ - -蘭 eCH2C OH
9-441 H - CH2CH2 - -CH)0- — CH2CH<)— -N(CH2C¾OH)2
9-442 H -CH=CH- -c(=o)o- 1- Me - 4 - Pip
9-443 H - CH=CH - -CH)0- -CH2- -COOH
9-444 H - CH=CH - - C (=0)0 - -CH2- l-Me-4-Pi
9-445 H -CH=CH- - C (=0)0- -CH2CH2- -COOH
9-446 H - CH=CH - -C(=0)0- ~CH2CH2" -S03H
9-447 H - CH=CH - -c(=o)o- -CH2CH2- -OP03H2
9-448 H - CH=CH - - C (=0)0- -CH2CH2- 1-Azt
9-449 H - CH=CH- - C (=0) 0 - - C CH 1-Pyrd
9-450 H - CH=CH- - c(=o)o- ~CH2CH2- 1、 - Pip
9-451 H - CH=CH - -C (=0)0- ""CH2CH2" l-Me-4-Pip
9-452 H -CH=CH- - c(=o)o- — CH2CH2 _ 4-Me-l-Piz
9-453 H -CH=CH- - C (=0)0 - -CH2CH2- 4-(CH2CH2OH)-l-Piz
9-454 H - CH=CH- -C(=0)0- — CH2CH2 _ 4-Mor
9-455 H -CH-CH- - c(=o)o- -CH2CH2- -NMe,
9-456 H -CH-CH- - c(=o)o- "CH2CH2" -NMeCH2CH2OH
9-457 H -CH=CH- -C (=0)0- - CH2CH2- -N(CH2CH2OH) 上記例示化合物の内、 好適な化合物は、 化合物番号 1-9、 1-20、 1-21、 1-24、 1 - 32、 1一 33、 1-39. 卜 47、 ト 59、 ト 62、 1—63、 1—64、 1—67、 1—65、 1—70、 1—71、 1—72、 1一 73、 1-74、 1-80、 卜 82、 1—83、 1-86、 1-88、 1—89、 卜 90、 1—91、 1-92、 卜 94、 1一 95、 1—96、 卜 97、 卜 99、 1—106、 1—107、 1—108、 1—109、 1—110、 1—111、 1-112、 1-114、 1-115、
1-116, 1—117、 ト 118、 1—125、 1-126、 1—127、 1-128、 1-12,9、 1-130、 1—131、 1-132、
1-133, 1—134、 1-135, ト 136、 1—137、 ト 138、 1一 139、 1—140、 1—142、 1-143、 1—144、 卜 145、 1—146、 1—147、 1—150、 1—156、 1—159、 1—164、 1—165、 1—166、 卜 168、 1—169、 1—170、 ト 171、 1-173、 ト 174、 ト 175、 1-177, ト 184、 1—185、 1—187、 ト 188、 1—189、
1-190、 1—192、 1—193、 1-194、 1—196、 1—203、 1—204、 ト 205、 1—206、 1—207、 1—208、
1—209、 1-210、 ト 211、 1—214、 1—218、 1-219、 1—220、 ト 222、 1—223、 1—224、 1—227、 ト 237、 1—238、 ト 292、 ト 293、 ト 295、 ト 302、 1—305、 1—321、 1-328、 1-334、 1-348、
1-349, 1—350、 ト 351、 1—352、 1—353、 1-354、 1—355、 1—356、 1-357、 1-358、 1一 359、 1—360、 1-361、 1—362、 1—363、 1—364、 ト 365、 1—366、 1—367、 1-368, 1-369、 1—370、 ト 371、 1-372、 1—373、 1-375、 ト 378、 1-388、 1-399、 1—400、 1—403、 1-411、 1-412、 1-418、 1-426、 1-438、 1-441、 1-442, 1-443、 1-444、 卜 446、 1-449、 1-450, 1-45 Κ 1-452、 1-453, 1-459、 1-461、 1-462, ト 465、 1-467、 ト 468、 ト 469、 1-470、 ト 471、
1-473、 1-474、 1-475、 ト 476、 ト 478、 卜 485、 1-486、 1-487、 1-488、 1-489、 1-490、 1-491、 1-493, 1-494、 1—495、 1—496、 1—497、 1—504、 1-505、 ト 506、 ト 507、 1—508、 ト 509、 1—510、 1—511、 1—512、 1—513、 ト 514、 1—515、 1-516, ト 517、 ト 518、 ト 519、
1-521、 1—522、 1—523、 ト 524、 ト 525、 1—526、 ト 529、 1—535、 1—538、 1—543、 ト 544、 1—545、 1—547、 1-548、 1—549、 1—550、 1—552、 1—553、 1—554、 ト 556、 1-563、 ト 564、
1一 566、 1—571、 1—572、 1—573、 1-575, 1-582, 1-583, 1—584、 1—585、 1—586、 1-587, 1—588、 1—589、 1—590、 1—593、 1—597、 1—598、 1—599、 1—601、 1—602、 1—603、 1-606、
1-616、 1—617、 1—671、 1—672、 1—674、 1—681、 1—684、 1—700、 1—707、 1-713, 1—727、 ト 728、 1—729、 1—730、 ト 731、 ト 732、 1—733、 1—734、 1—735、 ト 736、 1—737、 1—738、 ト 739、 1—740、 卜 741、 1—742、 1-743、 1-744, 1—745、 1—746、 1—747、 1—748、 1—749、 ト 750、 1—751、 1—752、 1-754、 1-757、 1—759、 1—777、 ト 795、 1—796、 1—797、 ト 799、 1-800、 1-806、 1—807、 1—808、 ト 811、 ト 812、 1-818、 1-821、 ト 855、 1-856、 ト 857、 1-859, 1—860、 1—861、 1-865, ト 866、 1—867、 1—868、 1—871、 ト 872、 ト 881、 1—882、
1-889、 1-890、 1-892、 1—905、 1—923、 1-924、 1—926、 ト 939、 1-957、 1-990、 ト 991、 1-992、 1-993、 1-994、 1—995、 1-996、 ト 997、 1-998、 1-999、 1-1000、 1-1001、 1-1002、 1-1003、 1-1004, ト 1005、 1-1006、 1-1007, 1-1012、 1-1014、 1-1015、 1-1016、 1-1018、 1-1025, 1—1026、 1—1033、 1—1034、 卜 1035、 1—1036、 1—1037、 1-1038, 1—1039、 1-1040, 1—1041、 1-1042,卜 1046、 1—1047、卜 1048、卜 1049、卜 1054、 卜 1088、ト 1089、 1—1090、 1-1092、 1-1093、 1-1094, 1-1098、 1-1099、ト 1100、 1-1101、 1-1104、 1-1105、ト 1114、 1-1115、 1-1122, 1-1123、 1-1125、 1-1138、 1-1156、 1-1157, 1—1159、卜 1172、 1-1190、 1-1223,卜 1224、 1-1225, 1—1226、 1-1227, 1-1228、 1-1229, 1-1230、 1-1231、 1-1232、 1-1233, 1-1234、 1—1235、 1—1236、 1-1237, 1—1238、 1-1239,, 1-1240, 1-1245、 1-1247、 ト 1248、 1-1249、 1-1251、 1—1258、 1-1259、 1-1266、ト 1267、 1—1268、 1-1269、 1-1270、 l-1271s 1-1272、 1—1273、 1—1274、 1-1275, 卜 1279、 1-1280, 1—1281、 1-1282, 1-1285 又は卜 1286の化合物であり、
更に好適には、化合物番号 1-9、 1-20、 1-21、 1-24、 1-39, 1-47、 1-59、 1-62、 1-63, 1一 70、 1-73、 1-74, 1—82、 1—83、 ト 86、 1-88, 1—91、 ト 92、 1—94、 1-95、 1-96, 1—97、 1一 99、 1-106, 1-107, 1—109、 1—1 10、 1—111、 1—112、 1-114、 1-115、 1—116、 1—118、 1—125、 1—126、 1—127、 1—128、 1—129、 1—130、 1—131、 1—132、 1-133、 1-134、 1—135、 1 - 138、，ト 142、 1-143、 1-144、 1-145、 1—146、 1—147、 1—150、 1-156、 1—159、 1-165、 ト 1,66、 1-168, 1—169、 1—170、 1-171、 1—175、 1-177、 1—184、 1-185、 1-187、 1-188、 1-189、 1-190、 1-194, 卜 196、 1-203、 1—204、 1-205、 ト 206、 1-207, 1-208、 1—209、 1-210、 1—211、 1-214, 1—222、 1—223、 ト 237、 ト 292、 ト 302、 ト 328、 ト 334、 1—348、 1—349、 1-350、 1-351、 ト 352、 1-353, ト 354、 1—355、 1—356、 1—357、 1—358、 1—359、 1-360、 1-361、 1—362、 1—363、 1—364、 1—365、 1—366、 1一 367、 1—368、 ト 369、 ト 371、 1-372、 1-373、 1—375、 1-378, 1—388、 卜 399、 1-400、 1—403、 卜 418、 1-426、 1—438、 ト 441、 1—442、 1—449、 1-452、 1-453, 1-461、 1-462、 1—465、 1—467、 1-470、 1-471、 1-473、 1-474, 1-475、 1-476、 1-478； 1-485、 1-486, 1-488、 1-489、 1-490、 1-491、 1—493、 1-494、 1—495、 1—497、 1—504、 1—505、 ト 506、 1—507、 1-508、 1-509、 1—510、 1—511、 1-512、 ト 513、 1一 514、 1—517、 ト 521、 1-522、 1—523、 1 - 524、 1-525、 1-526、 1—529、 1-535, 1—538、 ト 544、 1-545、 1-547、 1—554、 1—556、 1—563、 1-564、 1—566、 1—573、 1-575、 1—582、 1-583, 1—584、 1-585、 1—586、 ト 587、 1—588、 ト 589、 1—590、 ト 593、 1—601、 1—602、 1—616、 ト 671、 1—681、 1-707、 1—713、 ト 727、 1—728、 1-729、 1—730、 1-731、 1-732、 1-733、 1—734、 1-735、 1-736、 1-737、 1—738、 ト 739、 ト 740、 1—741、 1-742、 1—743、 1—744、 1-745, 1-746、 1—747、 1—748、 ト 750、 ト 751、 ト 752、 1—754、 ト 757、 1—759、 1-777、 1—795、 1 - 796、 1-800、 1-806、 1—807、 1—808、 1—812、 1-818、 1-855、 1—856、 1-858、 4 - 865、 1-866、 1—871、 1—872、 1—889、 1-923, 1—991、 1-992、 1-993、 1-994、 1-995、 1-996、 1-997、 1-998, 1-999、 1-1000、 1-1004, 1-1005, 卜 1006、 卜 1007、 1—1012、 1—1015、ト 1016、 1-1018、 1-1033, 1—1035、卜 1036、 1-1037、 1-1039、卜 1046、 1—1047、 1—1088、 1-1089, 1—1091、 1—1098、 1—1099、 1-1104, 1—1105、 1-1122、 1-1156、 1マ 1224、 1-1225、 ト 1226、 1-1227,卜 1228、 ト 1229、 1-1230, 1—1231、 1-1232、 1-1233, 1-1237, 1-1238, 1-1239、 1-1240,卜 1245、 1—1248、 1-1249,ト 1251、 1-1266、 1-1268、 1-1269. 1-1270、 1-1272, 1-1279又は 1-1280の化合物であり、 より更に好適には、
1一 C [2- [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブ夕 ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル = (1ーメチルー 4ーピペリジル) ァセター卜 (例示 化合物番号 1一 9) 、
1一 C [2- [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一卜リアゾ一ルー 1一^ fル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒドロゲンニスクシナート (例示化合物番号 1 - 2 0) 、
1― [ [2— [ [2— [4一 （4一シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒドロゲン =グルタラート (例示化合物番号 1一 3 9) 、
1— [ [2 - [ [2 - [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3—ブタ ジェニル] — 1， 3一ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4 _ジフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリアゾール— 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 (4ーメチルー 1ーピペラジニル) —4—ォキ ソブチラ一ト （例示化合物番号 1一 70) 、
1― [ [2- [ [2— [4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタ ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4— [4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラ ジニル] 一 4一ォキソプチラート （例示化合物番号 1一 73) 、
1- [4- [1- [ [2- [ [2- [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） ― 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4- ジフルオロフェニル） —1— [ (1H—1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 3—ァゼ チジンカルボン酸 （例示化合物番号 1一 88) 、
1― [ [2 - [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [3— （1ーァゼチジニル） 一 1ーァゼチジニ ル] 一 4ーォキソブチラ一ト （例示化合物番号 1一 91 ) 、
1 - [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタ ジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一^ Γル) メチル〕 プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一ォキソ一 4一 [3— (1一ピロリジニル) 一 1 ーァゼチジニル] プチラート （例示化合物番号 1一 92) 、
1一 C [2 - [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタ ジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一^ rル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4—ォキソ一 4— (3—ピペリジノ— 1—ァゼチジ ニル） プチラート （例示化合物番号 1— 94) 、
1— [ [2— [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 （3—モルホリノー 1ーァゼチジニル） —4一 ォキソプチラート （例示化合物番号 1— 97) 、
1— C [2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） ー1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ]ェチル =4一 [3— (ジメチルァミノ) 一 1ーァゼチジニル] 一 4一ォキソプチラート （例示化合物番号 1一 99) 、
1一 [4- [1— [ [2— [ [2— [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 , 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—^ fル] チォ] 一 1— (2, 4— ジフルオロフェニル） —1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 4ーピぺ リジンカルボン酸 （例示化合物番号 1— 106) 、
1― [4一 [1一 [ [2— [ [2 - [4— (4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 ' 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4- ジフルオロフェニル） 一 1― [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] ルポニル才キシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] —4—ピぺ リジンスルホン酸 （例示化合物番号 1一 107) 、
1― [4- [1一 [ [2— [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） - 1， 3—ブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン— 5 _ィル] チォ] —1— (2， 4- ジフルオロフェニル） ― 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —4—ォキソプチリル] 一 4ーピぺ リジル ==ジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物番号 1一 109 ) 、
1一 [ [2 - [ [2 - [4一. （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタ ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5 rル] チォ] - 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4— (1ーァゼチジニル) ピペリジノ] 一 4 一ォキソプチラート （例示化合物番号 1—110) 、
, 1― [ [2 - [ [2— [4— （4一シァノ一2—フルオロフェニル） —1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H—1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一ォキソ一 4一 [4- (1一ピロリジニル） ピぺ リジノ] ブチラ"ト （例示化合物番号 1-111)
1 - [ [2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） —1— [ (1H—1, 2, 4—トリァゾールー 1一^ Γル） メチル〕 プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一ォキソ一 4— (4ーピペリジノピペリジノ） ブ チラ一ト （例示化合物番号 1一 112) 、
1— [ [2— [ [2— [4一 （4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 （4一モルホリノピペリジノ） 一 4—ォキソプ チラート （例示化合物番号 1— 116) 、
1一 [ [2— [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一^ Γル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- (ジメチルァミノ） ピペリジノ] 一 4一 ォキソブチラ一ト （例示化合物番号 1— 118) 、
[1 - [4一 [1一 C [2— C [2— [4- (4-シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4 一ジフルオロフェニル) 一 1— C (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 4ーピ ペリジル] 酢酸 （例示化合物番号:！一 125) 、
[1— [4一 [1一 [ [2— [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル)
— 1， 3一ブ夕ジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5 イル] チォ] 一 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —4一ォキソプチリル] 一 4ーピ ペリジル] メタンスルホン酸 （例示化合物番号 1— 126) 、
[1 - [4一 [1— [ [2- [ [2— [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル)
—1, 3—ブ夕ジェニル] ー1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4 ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール— 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —4一ォキソプチリル] 一 4ーピ ペリジル] メチル =ヒドロゲン-スルフアート （例示化合物番号 1一 127) 、
[1 - [4— [1 - [ [2— [ [2- [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル)
—1, 3—ブタジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4 ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H—1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 4ーピ ペリジル] メチル =ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物番号 1一 128 ) 、 1— [4- [1一 [ [2- [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフ土ニル) 一 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4一 ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] 一 3—ァゼチジンカルボン酸 （例示化合物番号 1一 165) 、
1一 [ [2— [ [2 - [4- (4ーシァノー 2 _フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフ ェニル） ― 1一 [ (1 Η— 1, 2, 4—トリァゾールー 1 fル） メチル] プロボキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4— [3— （1ーァゼチジニル） 一 1ーァゼチジニ ル] 一 4一ォキソ一 2—ブテノア一ト (例示化合物 1一 169 ) 、
1一 [ [2- [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタ ジェニル] ― 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H - 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4—ォキソ一 4一 [3— (1—ピロリジニル) ― 1 ーァゼチジニル] 一 2—ブテノアー卜 (例示化合物 1一 170) 、
1一 [ [2— C [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブタ ジェ二'ル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2， 4ージフルオロフ ェニル） ― 1一 [ (1 H - 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一ォキソ一 4一 ( 3—ピベリジノー 1—ァゼチジ ニル） 一 2—ブテノアート （例示化合物 1— 171) 、
1一 [ [2 - [ [2— [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフ ェニル) — 1— C (1H - 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル二 4一 (3—モルホリノー 1—ァゼチジニル) 一 4一 ォキソ一 2—ブテノア一ト （例示化合物 1— 175) 、
1 - [ [2 - [ [2 - [4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） —1， 3—ブ夕 ジェニル] ー1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1ー [ (1H—1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロポキ シ]力ルポニルォキシ]ェチル =4一 [3— （ジメチルァミノ） 一 1ーァゼチジニル] 一 4一ォキソ一2—ブテノア一ト （例示化合物 1— 177) 、
1— [4一 [1一 [ [2— C [2— [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4— ジフルオロフ工ニル） — 1一 [ (1H—1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキジ] 一 4—ォキソ一 2—ブテノィル] ― 4一ピペリジンカルボン酸 （例示化合物番号 1-184) 、
1― [ [2— [ [2 - [4- (4ーシァノ— 2一フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕 ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4一 （1ーァゼチジニル） ピペリジノ] —4 —ォキソー 2—ブテノアート （例示化合物 1— 188) 、
1一 [ [2 - [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕 ジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4—ォキソ一 4一 [4- (1一ピロリジニル） ピぺ リジノ] 一 2—プテノア一ト （例示化合物 1— 189) 、
1 - [ [2— [ [2— [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4—ォキソ一 4一 （4—ピペリジノピペリジノ） 一
2—ブテノアート （例示化合物 1— 190) 、
1一 [ [2- [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 （4一モルホリノピペリジノ） 一 4—ォキソ一
2—ブテノアート （例示化合物 1— 194) 、
1一 [' [2— [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5 ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [4- (ジメチルァミノ） ピペリジノ] —4— ォキソ—2—ブテノアート （例示化合物 1— 196) 、
[1— [4- [1一 [ [2— [ [2— [4— （4—シァノー 2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4 —ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メ チル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソ一 2—ブテノィル] 一 4ーピペリジル] 酢酸 （例示化合物 1—203) 、
1一 [4一 [1一 [ [2— [ [2 - [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4- ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチ ル] プロボキシ〕 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] ― 4ーピベリジル-ヒドロゲン =スルフアート (例未化合物 1— 204) 、
1一 [4— [1 - [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） ― 1, 3—ブ夕ジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4— ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一卜リアゾ一ル— 1一ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] 一 4」ピペリジル二ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物 1一 205 ) 、
[N— [2— [1— [ [2 - [ [2 - [4一 （4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3一ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H— 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1一^ rル) メ チル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 2—才キソェチル] 一 N— チ ルァミノ] 一 4一ォキソ酪酸 （例示化合物番号 1—334) 、
[ [4一 [1— [ [2 - [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル〕 プロボキシ]力ルポニルォキシ]エトキシ]一 4—ォキソプチリル]ァミノ〕酢酸（例 示化合物 1— 348) 、
3- [ [4- [1.一 [ [2- [ [2- [4一 （4—シァノ一2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2, 4 ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸 （例示化合物 1—349) 、
2— [ [4- [1— [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4 —ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H—1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1一 350 ) 、
2― [ [4- [1 - [ [2— [ [2 - [4一 (4一シァノ一2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ェチル =ヒドロゲン =スルフアート (例示化合物 1一 351 ) 、
2— [ [4一 [1 - [ [2 - [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブタジェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2， 4 ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ェチル =ジヒドロゲン =ホスフアート'（例示化合物 1— 352) 、
1 - [ [2- [ [2- [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) —1， 3 -ブ夕 ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [ [2— (1ーァゼチジニル) ェチル] ァミノ] 一 4一ォキソプチラート （例示化合物 1— 353) 、
1一 [ [2 - [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] —1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4—ォキソ一 4 _ [ [2- (1一ピロリジニル)，ェ チル] ァミノ] プチラート (例示化合物 1—354) 、
1— [ [2- [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） ー1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1一ィル) メテル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一ォキソ一 4一 [ (2—ピベリジノエチル） アミ ノ] プチラー卜 （例示化合物 1— 355) 、
1― [ [2- [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3 -ブ夕 ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1— [ (1H—1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [ [2— （4ーメチルー 1ーピペラジニル） ェ チル] ァミノ] 一 4一才キソブチラ一ト (例示化合物 1— 356) 、
1一 [ [2 - [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4— [ [2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1 ーピペラジニル]ェチル]ァミノ]一 4一ォキソプチラート（例示化合物 1一 357)、 1一 [ [2- [ [2— [4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブ夕 ジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフ ェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一^ T'ル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [ (2—モルホリノエチル) ァミノ] 一 4一才 キソブチラ一卜 (例示化合物 1一 358) 、
1一 [ [2— [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1, 3—ブ夕 ジェニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [ [2- (ジメチルァミノ) ェチル] ァミノ] 一 4一ォキソプチラート （例示化合物 1— 359) 、
[N— [4- [ 1一 [ [2 - [ [2 - [4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] —1， 3 _ジォキサン一 5 _ィル] チォ] 一 1一 （2， 4 —ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H—1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メ チルァミノ] 酢酸 （例示化合物 1— 362) 、
3— [N— [4- [1一 [ [2- [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニ ル） 一 1, 3—ブタジェニル ] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H—1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 N— メチルァミノ] プロピオン酸 （例示化合物 1— 363) 、 '
2— [N— [4- [1— [ [2- [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニ ル） — 1， 3—ブタジェニル ] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ ] 一 1— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 1ー [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 N— メチルァミノ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1— 364) 、
2— [N— [4- [1一 [ [2— [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニ ル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ ] 一 1ー （2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4ートリアゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 N— メチルァミノ] ェチル =ジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物 1一 366 ) 、 1 - [ [2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタ ジェニル] ― 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H—1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン) ァセタート (例示化合物 1 - 378) 、
[2— [ [2 - [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H - 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル = (1ーメチルー 4ーピペリジル) ァセ夕一卜 (例示化合物番号 1— 388) 、
[2 - [ [2 - [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3ーブタジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1 H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =ヒドロゲン =スクシナート （例示化合物番号 1— 399) 、
[2- [ [2- [4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） ー1， 3—ブ夕ジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =ヒドロゲン =グルタラート （例示化合物番号 1一 418 ) 、 [2— [ [2 - [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） -1- [ (1H-1, 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一 （4ーメチルー 1—ピペラジニル） 一 4—ォキソプチラー ト （例示化合物番号 1—449) 、
[ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) —1 一 [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポ二 ルォキシメチル =4一 [4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル] —4一 ォキソプチラート （例示化合物番号 1—452) 、
1 - [4一 [1— C [2— C [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2， 4一 ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一才キソブチリル] 一 3—ァゼチ ジンカルボン酸 （例示化合物番号 1一 467) 、
[2— C [2- [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] - 1 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロポキシ] カル ポニルォキシメチル =4一 [3— (1ーァゼチジニル) 一 1ーァゼチジニル] 一 4一 ォキソプチラー卜 （例示化合物番号 1一 470) 、
[2— [ [2— [4— (4—シァノ _ 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニ ル] —1， 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ] ― 1一 (2, 4—ジフルオロフェニル) -1- [ (1H-1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 [3— （1一ピロリジニル） 一 1ーァゼチジ ニル] プチラート （例示化合物番号 1一 471 ) 、
[2 - [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシチル =4一ォキソ一 4一 （3—ピペリジノ— 1ーァゼチジニル） ブチラ ート （例示化合物番号 1—473) 、 [2— [ [2— [4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニ リレ] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4— (3—モルホリノ— 1ーァゼチジニル） 一 4—ォキソプチ ラート （例示化合物番号 1— 476) 、
[2 - [ [2 - [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブ夕ジェニ ル] —1， 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ] — 1一 (2， 4ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4— [3— (ジメチルァミノ) 一 1ーァゼチジニル] —4ーォ キソブチラ一ト （例示化合物番号 1—478) 、
1一 [4- [ [2— [ [2- [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3 ーブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフル オロフェニル) — 1一 [ (1H- 1, 2, 4ートリアゾールー 1—ィル) メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4—ォキゾプチリル] 一 4ーピペリジン力 ルボン酸 （例示化合物番号 1—485) 、
' 1一 [4一 [ [2- [ [2- [4- ('4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3 ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ― 1一 (2, 4ージフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プ ロボキシ] 力ルポ二ルォキシメ卜キシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 4ーピペリジンス ルホン酸 （例示化合物番号 1一 486) 、
1一 [4- [' [2— [ [2- [4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3 —プタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフル オロフェニル） 一 1— [ ( 1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —4一ォキソプチリル] —4ーピペリジル = ジヒドロゲン =ホスファ一ト （例示化合物番号 1一 488 ) 、
[2— [ [2— [4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） —1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1_ (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一 [4一 （1—ァゼチジニル） ピペリジノ] 一 4一才キソブ チラート （例示化合物番号 1— 489) 、 [2— [ [2— [4— (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4_トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4— [4- (1—ピロリジニル） ピペリジノ] ブ チラ一ト （例示化合物番号 1—490) 、 ，
[2- [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタジェニ ル] —1, 3—ジォキサン一 5 _ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル = 4—ォキソ—4一（4—ピペリジノピペリジノ）プチラート（例 示化合物番号 1一 491) 、
[2- [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1， 3—ブタジェニ ル] — 1， 3一ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一（4一モルホリノピペリジノ）_ 4—ォキソプチラート（例 示化合物番号 1 _495) 、
[2- [ [2- [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニ ル] - 1, 3 _ジォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2， 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾ一ルー 1_ィル) メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 [4- (ジメチルァミノ) ピペリジノ] 一 4一ォキソプチ ラート （例示化合物番号 1—497) 、
[1 - [4一 [ [2— [ [2— [4- (4—シァノ _ 2 _フルオロフェニル) - 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン _ 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ〕—4一ォキソプチリル] _ 4—ピペリジル] 酢酸 （例示化合物番号 1一 504) 、
[1一 [4— [ [2— [ [2 - [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフ ルオロフェニル） — 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ]一 4一ォキソプチリル]一 4—ピペリジル] メタンスルホン酸 （例示化合物番号 1—505) 、 [1— [4一 [ [2- [ [2— [4— （4—シァノ— 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフ ルオロフェニル） —1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ]—4—ォキソプチリル] —4ーピペリジル] メチル =ヒドロゲン =スルフアート （例示化合物番号 1一 506 ) 、
[1一 [4一 [ [2- [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3ーブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフ ルオロフェニル） _ 1— [ (1H— 1， 2, 4一卜リアゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ]カルボニルォキシメトキシ]一 4一ォキソプチリル]一 4ーピペリジル] メチル=ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物番号 1— 507) 、
1一 [4一 [ [2- [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一1， 3 ーブタジェニル] 一 1 , 3一ジォキサン一 5 rル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] 一 3—ァゼ チジンカルボン酸 （例示化合物番号 1一 544) 、
[2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 [3— （1ーァゼチジニル） 一 1ーァゼチジニル] 一 4一 ォキソ一 2—ブテノアート （例示化合物 1— 548) 、
[2 - [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブタジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5一^ rル] チォ] 一 1― (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一オギソ— 4一 [3— (1—ピロリジニル） 一 1—ァゼチジ ニル] 一 2—ブテノア一卜 (例示化合物 1— 549) 、
[2 - [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3ーブタジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル) - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 （3—ピベリジノー 1ーァゼチジニル） —2 一ブテノアート （例示化合物 1—550) 、 [2- [ [2— [4- (4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 (3—モルホリノー 1—ァゼチジニル) 一 4—ォキソ一 2 ープテノア一ト （例示化合物 1— 554) 、
[2 - [ [2 - [4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） —1— [ (1H- 1, 2, 4一卜リアゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4— [3- (ジメチルァミノ） — 1ーァゼチジニル] —4一才 キソー 2—ブテノアート （例示化合物 1— 556) 、
1— [4- [ [2 - [ [2 - [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3 ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5一^ rル] チォ] — 1一 (2, 4ージフル オロフェニル） — 1ー [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1 Γル） メチル] プ ロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] —4ーピぺ リジンカルボン酸 （例示化合物番号 1— 563) 、
[2 - [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—^ fル] チォ] 一 1一 '（2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 [4- (1ーァゼチジニル) ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノア一ト （例示化合物 1一 567) 、
[2 - [ [2— [4一 （4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブ夕ジ: ί:二 ル] 一 1， 3一ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフルオロフェニル） - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 [4一 （1一ピロリジニル） ピペリジノ] 一 2—ブテノアート （例示化合物 1— 568) 、
12 - [ [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニ ル] ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4〜トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 （4ーピペリジノピペリジノ） 一2—ブテノ ァート （例示化合物 1— 569) 、 [2— [ [2— [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4— (4一モルホリノピペリジノ） 一 4一ォキソ一 2—ブテノ アート （例示化合物 1— 573) 、
[2 - [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニ ル] — 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一 [4- (ジメチルァミノ) ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 2 ーブテノアー卜 (例示化合物 1 - 575) 、
[1一 [4- [ [2 - [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —4—ォキソ一 2—ブテノィル] 一 4ーピ ペリジル] 酢酸 （例示化合物 1— 582) 、
1 - [4一 [ [2— [ [2- [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） — 1， 3 ーブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5一^ Γル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフル オロフェニル） — 1一 [ (1H - 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1一ィル) メチル] プ ロポキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] 一 4ーピぺ リジル =ヒドロゲン =スルファ一ト （例示化合物 1— 583) 、
1― [4— [ [2- [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3 ーブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プ ロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] 一 4ーピぺ リジル -ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物 1—584) 、
[N— [2— I [2 - [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフ ルオロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, , 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ]一 2—ォキソェチル]一 N—メチルァミノ] -4—ォキソ酪酸 （例示化合物番号 1— 713) 、 [ [4一 [ [2— [ [2 - [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3一 ブタジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルォ 口フエニル） — 1— [ (1H—1, 2， 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロ ポキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4—ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸 （例示化 合物 1一 727 ) 、
3— [ [4— [ [2 - [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —4—ォキソプチリル] ァミノ] プロピオ ン酸 （例示化合物 1一 728) 、
2- [ [4- [ [2 - [ [2- [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1,
3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー 1一 （2， 4ージフ ,ルオロフ工ニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4一才キソブチリル] ァミノ] エタンス ルホン酸 （例示化合物 1— 729) 、 ·
2- [ [4一 C [2- [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) — 1,
3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ェチル == ヒドロゲン =スルフアート (例示化合物 1— 730) 、
2— [ [4一 [ [2— C [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） _ 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H—1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ェチル = ジヒドロゲン-ホスフアート （例示化合物 1— 731) 、
1一 [ [2— [ 2 - [4一 （4一シァノ一 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H—1， 2, 4-トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [ [2- (1—ァゼチジニル） ェチル] ァミノ] 一 4—ォキソプチラ ト （例示化合物 1— 732) 、 [2- [ [2- [4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニ ル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] ー1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） -1- [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 [ [2— (1—ピロリジニル） ェチル] アミ ノ] プチラート （例示化合物 1— 733) 、
[2- [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1， 3一ジォキサン一 5一^ fル]チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1 H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一ォキソ一 4一 [ (2—ピベリジノエチル） ァミノ] ブチラ —ト （例示化合物 1一 734) 、
[2 - [ [2 - [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルォロフエニル) — 1一 [ (1 H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =4一 [ [2- (4ーメチルー 1—ピペラジニル) ェチル] アミ ノ] 一 4一ォキソプチラート (例示化合物 1一 735 ) 、
1一 [ [2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタ ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H - 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [ [2 - [4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1 一ピペラジニル]ェチル]ァミノ]一 4一ォキソプチラート（例示化合物 1一 736)、 [2— [ [2 - [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 [ (2—モルホリノエチル) ァミノ] 一 4一才キソブチラ ート （例示化合物 1— 737) 、
[2 - [ [2 - [4一 (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブ夕ジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル =4一 [ [2 - (ジメチルァミノ) ェチル] ァミノ] —4—ォキ ソブチラ一ト （例示化合物 1一 738) 、 [N- [4— [ [2— C [2 - [4- (4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] —1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —4—ォキソプチリル] —N—メチルアミ ノ] 酢酸 （例示化合物 1— 741) 、
3— [N— [4- [ [2- [ [2— [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル〕 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4— ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1 H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチル ァミノ] プロピオン酸 （例示化合物 1— 742) 、
2一 [N— [4一 C [2 - [ [2— L4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4一 ジフルオロフェニル） — 1一 C (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチル ァミノ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1— 743) 、
2一 [N— [4- [ [2 - [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1, 3ーブタジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4- ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1一ィル) メチ ル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチル ァミノ〕 ェチル =ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物 1—745) 、
[2— [ [2— [4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] - 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4-卜リアゾールー 1一ィル) メチル] プロポキシ] カル ポニルォキシメチル = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン） ァセタート (例示化合 物 1— 757) 、
1一 C [2— C C2- [4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ夕 ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒドロゲン =1， 4—ジクロへキサンジカルポキシ ラート （例示化合物 1一 759) 、 [2— [ [2— [4— （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =ヒドロゲン: = 1, 4ージクロへキサンジカルポキシラート （例 示化合物 1一 777) 、
' 5 - [1— [ [2— [ [2— [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一1, 3 ーブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プ ロポキシ]力ルポニルォキシ]エトキシ]一 5—ォキソ一 1一ペン夕ンスルホン酸（例， 示化合物 1一 796) 、
6 - [1一 [ [2 - [ [2 - [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3 一ブタジェニル] — 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2， 4ージフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プ ロボキシ]力ルポニルォキシ]ェ卜キシ]一 6一ォキソ一 1一へキサンスルホン酸 (例 示化合物 1— 800) 、
2— [N— [8— [1一 [ [2— [ [2 - [4- (4一シァノ一2—フルオロフェニ ル） ー1， 3 _ブタジェニル ]—1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H- 1, 2, 4一卜リアゾールー 1一^ rル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 8—ォキソォクタノィル] 一 N—メチルァミノ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1—806) 、
5— [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） —1， 3—ブ夕 ジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5—^ Γル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロポキ,
' い シ] カルボ二ルォキシメ卜キシ] 一 5—ォキソ一 1—ペンタンスルホン酸 （例示化合 物 1— 808) 、
6 - [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1, 3—ブ夕 ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル) — 1一 [ (1H- 1, 2, 4—卜リアゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシメトキシ] 一 6—ォキソー 1—へキサンスルホン酸 (例 化合 物 1— 812) 、 2- [N— [8- C [2- C [2- [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] ー1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4- ジフルオロフェニル） ー1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） チ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 8—ォキソォクタノィル] — N—メ チルァミノ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1一 818) 、
3— [1— [ [2— [ [2- [4— (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3 —ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—^ Γル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] — 3—ォキソプロピル =ヒドロゲン-マロ ナート （例示化合物 1— 855) 、
2— [3— [1一 C [2— [ [2— [4— （4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] —1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4一 ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4一トリァゾール 1一ィル） メチ ル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —3—ォキソプロボキシ] 一 2—ォ 'キソエタンスルホン酸 （例示化合物 1— 856) 、
2 - [3— [1 - [ [2— C [2 - [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—^ Γル] チォ] —1— (2, 4- ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H—1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチ ル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] —3—ォキソプロボキシ〕 一 2—才 キソェチル =ジヒドロゲン =ホスフアート （例示化合物 1一 858) 、
3 - [1 - [ [2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3 —ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プ ロボキシ] ルポニルォキシ] エトキシ] — 3—ォキソプロピル =ヒドロゲン =スク シナート （例示化合物 1— 871) 、
[ [4- [1 - C [2- [ [2- [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一:！， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロポキシ]力ルポニルォキシ]エトキシ] 一 4一ォキソプチリル]ォキシ]酢酸（例 示化合物 1一 991) 、' 1— [ [2— [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1， 3—プ夕 ジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール— 1—ィル） メチル] プロポキ
' シ] 力ルポニルォキシ] ェチル = (4ーメチルー 1ーピペラジニル） メチル =スクシ 5 ナート （例示化合物 1— 993) 、 .
3— [ [4一 [1 - [ [2- [ [2— [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1, 3一ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ー1一 （2, 4 ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ]
10 プロピオン酸 （例示化合物 1— 994) 、
2— [ [4— [1一 [ [2— [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フル'オロフェニル)
' 一 1， 3―ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5 _ィル] チォ] ― 1一 (2， 4 ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1H- 1, 2, 4ートリアゾール— 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ]
15 エタンスルホン酸 （例示化合物 1— 995) 、
2- [ [4一 [1一 C [2- [ [2- [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル） 一' 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メ チル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ]
20 ェチルニジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物 1— 997) 、
1 - [ [2 - [ [2 - [4— (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブ夕
' ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, ' 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 2一 (4ーメチルー 1ーピペラジニル) ェチル =ス
25 クシナ一ト （例示化合物 1— 1004) 、
1― [ [2 - [ [2 - [4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1 H— 1, 2, 4ートリアゾールー 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =2— [4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラ
30 ジニル] ェチル =スクシナート （例示化合物 1一 1005) 、 [ [5- [1- [ [2- [ [2- [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4—ジフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H—1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 5—ォキソペンタノィル] ォキシ] 酢 酸 （例示化合物 1— 1012) 、 '
3— [ [5- [1一 [ [2 - [ [2- [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー1ー （2， 4 ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] —5—ォキソペンタノィル] ォキ シ] プロピオン酸 （例示化合物 1一 1015) 、
[ [4- [1 - [ [2- [ [2- [4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 1— C (1H- 1, 2, 4ートリアゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ]エトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル]ォキシ] 酢酸 （例示化合物 1— 1033) 、
3― [ [4- [1一 [ 12- [ [2— [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタジェニル〕 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4 —ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メ チル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] プロピオン酸 （例示化合物 1一 1036) 、
2- [ [4一 [1一 [ [2- [ [2— [4- (4—シァノー.2—フルオロフェニル） - 1, 3—ブタジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4 ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1— 1037) 、
2— [ [4一 [1— [ [2— [ [2— [4— （4—シァノ一2—フルオロフェニル） —1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4 ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] ェチル =ジヒドロゲン ==ホスフアート （例示化合物 1一 1039) 、 3― [ [2- [ [2— [4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタ ジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロポキ シ]力ルポニルォキシメトキシ]一 3—ォキソプロピル =ヒドロゲン =マロナ一ト（例 示化合物 1— 1088) 、
2一 [3 - [ [2— [ [2— [4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3 ーブタジェニル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフル オロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 3—ォキソプロボキシ] —2—ォキソエタ ンスルホン酸 （例示化合物 1一 1089) 、
2- [3— [ [2- [ [2 - [4- (4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3 ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフル オロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール一 1一ィル） メチル] プ ロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 3—ォキソプロボキシ] 一 2—ォキソェチ ル=ジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物 1— 1091) 、
3- [ [2— [ [2 - [4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタ ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 3—ォキソプ Gピル =ヒドロゲン =スクシナート (例示化合物 1一 1104) 、
[ [4一 [ [2 - [ [2- [4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1, 3— ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5'—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルォ 口フエニル） 一 1 _ [ (1H - 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロ ポキシ] 力ルポ二ルォキシメ卜キシ] 一 4—ォキソプチリル] ォキシ],酢酸 （例示化 合物 1— 1224) 、
[2— [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カル ボニルォキシメチル = (4一メチル— 1ーピペラジニル） メチル =スクシナート （例 示化合物 1一 1226 ) 、 3— [ [4一 [ [2- [ [2 - [4- (4—シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4—ォキソプチリル] ォキシ〗 プロピオ ン酸 （ 示化合物 1— 1227) 、
2― [ [4一 [ [2- [ [2— [4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1, 3—ブ夕ジェニル] ー1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1ー （2, 4—ジフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ〕 一 4—ォキソプチリル] 才キシ] エタンス ルホン酸 （例示化合物 1一 1228) 、
2一 [ [4— [ [2 - [ [2— [4一 (4—シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフ ルォロフエニル） — 1 - [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾール— 1—ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] —4—ォキソプチリル] 才キシ] ェチル = ジヒドロゲン二ホスファー卜 (例示化合物 1一 1230) 、
[2 - [ [2- [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブタジェニ ル] - 1, 3—ジォキサン一 5—^「ル〕チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カル ポニルォキシメチル =2— (4—メチルー 1ーピペラジニル) ェチル =スクシナート (例示化合物 1― 1237) 、
〔2— [ [2- [4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブタジェニ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カル ボニルオギシメチル =2— [4- (2—ヒドロキシェチル） — 1—ピペラジニル] ェ チル =スクシナ一卜 (例示化合物 1— 1238) 、
[ [5- [ [2- [ [2— [4— (4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3— ブ夕ジェニル] —1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルォ 口フエニル） —1— [ (1H- 1. 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロ ポキシ] 力ルポニルォキシメトキシ：] 一 5—ォキソペンタノィル] ォキシ] 酢酸 （例 示化合物 1— 1245) 、 3— [ [5- C [2— [ [2— [4— (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフ ルオロフェニル） —1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 5—ォキソペンタノィル] ォキシ] プロ ピオン酸 （例示化合物 1一 1248) 、
[ [4一 [ [2— [ [2 - [4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3- ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルォ 口フエニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロ ポキシ] 力ルポ二ルォキシメ卜キシ] —4一ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] 酢酸 (例示化合物 1— 1 2 6 6) 、
3— [ [4- [ [2- [ [2— [4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフ ルオロフェニル） — 1一 [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ—2—ブテノィル] ォキシ] プロピオン酸 （例示化合物 1— 1 2 6 9) 、
2一 [ [4- [ [2— [ [2 - [4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタジェニル] — 1， 3ージォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] エタンスルホン酸 （例示化合物 1— 1270) 又は
2— [ [4一 [ [2— [ [2 - [4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —4一ォキソ一 2—ブテノィル] ォキシ] ェチル =ジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物 1一 1272) である。
このうち、 より好適な化合物は、 化合物番号 1-39、 1-88、 ト 106、 1-125、 1-126, 1-128、 1-203, 1-204、 1—205、 1-348、 1—349、 ト 350、 ト 351、 ト 352、 1-353, 1—354、 1—356、 1-357、 1-358、 1—359、 1-362, 1—363、 1—364、 1-366, 1-418、 1—467、 1—485、 卜 504、 1—505、 1—507、 ト 582、 1—583、 1—584、 1—727、 1—728、 1-729、 1—730、 1—731、 1-732、 1-733、 1—735、 1—736、 1—737、 1—738、 ト 741、 1—742、 1-743、 1—745、 1-796、 ト 800、 1-808、 1-812、 1—855、 1—991、 1-994、 1—995、 1—997、 1-1012、 1-1033、 ト 1036、 1-1088, 1-1224, 1-1227、 1-1228, 1-1230、 1-1245、 1-1266又は 1-1269の化合物であ り、
更に好適には、化合物番号 1 - 39、卜 106、ト 125、 1-126、 1-128、 1-203、 1-348、 1-349、 1—350、 1-352, 1-356、 卜 357、 ト 362、 ト 363、 1—418、 1—485、 1—504、 1—505、 1-507、 1—582、 1-727、 1—728、 1—729、 1—731、 1—735、 1—736、 1—741、 1-742、 ト 796、 1一 800、 1-808, 1-812、 1-991、 ト 994、 1-1033、 1-1224, 1 - 1227又は 1-1266の化合物であり、 より更に好適には、化合物番号 1 - 39、 卜 106、 1-348, 1-349, 1-350、 1-352、 卜 362、 1—418、 1-485, 1—727、 1—728、 1—729、 1—731、 1-741、 1—796、 1—800、 1—808、 ト 812、 1 - 991又は 1-1224の化合物であり、
最も好適には、 化合物番号 1-348、 1-349、 1-727又は 1-728の化合物である。
本発明の化合物は、 以下に示す A法によって得ることができる t
Figure imgf000233_0001
(VI)
上記において、 Rl Ra A Ar L1乃至 L3及び Gは前述と同意義を示す。
(A法)，
(A- 1工程）
本工程は、 公知であるか、 公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 （I I) を 塩基によってアルコキシド化した後、公知であるか公知の方法と同様にして容易に得 られる化合物 （IV) と反応させ、 化合物 （V) .を得る工程である。
上記に示した化合物のうち、 化合物 （I I) 、 化合物 （IV) を製造する公知の方法は 以下の通りである。
化合物 (I I) は公知であるか、 或いは公知の化合物と同様の方法によって容易に得 られるが、 そのような;^法として、 例えば、 Raが次式
へへ N で表される基である場合は特開昭 62- 14766号公報に記載の方法、 Raが次式
Figure imgf000233_0002
で表される基であるである場合には特開平 8- 53426号公報又は TO 99/45008号公報に記 載の方法、 Raが次式
Figure imgf000234_0001
で表される基である場合には特許第 2625584号公報に記載の方法、 Raが次式
Figure imgf000234_0002
で表される基であるである場合には特開平 9- 183769号公報に記載の方法、 Raが次式
Figure imgf000234_0003
で表される基であるである場合には特開平 11- 240871号公報に記載の方法、 Raが次式
Figure imgf000234_0004
で表される基であるである場合には W098/31675号公報に記載の方法、 Raが次式
Figure imgf000234_0005
で表される基であるである場合には W097/05130号公報に記載の方法、 Raが一般式 (I I I) で表される基である場合には特開平 8- 333350号公報、 特開平 10- 279567号公報、 特開 平 11- 80135号公報、 EP1083175A 2号公報、 又は、 特開 2001- 342187号公報に記載の方 法、 特に R3が C アルキル基であり、
R4が水素原子又は Cェ - C 4アルキル基であり、
A r 2が、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 又は、 置換基群 rより選択される同一又は異なる 1乃至 5個 の置換基を有してもよい単環式へテロァリール基であり、
E1が、 式一 S (〇） n l— (式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基で あり、
E3が、 式 （GaA) '
一 (CO)pA-(R5AC=CR6A)qA-(Cョ C)rA-(R7AC=CR8A)sA- (GaA)
(式中、 R5 R6A、 R7A及び R8Aは、 独立に水素原子、 一 C6アルキル基又は — C 6ハロゲン化アルキル基を示し、
pAは、 0又は 1を示し、 、
Q !^及び3 ま、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である場合は特開 平 8- 333350号公報に記載の方法、 RAが次式
Figure imgf000235_0001
で表される基である場合は EP1083175A2号公報に記載の方法、 E1が、メチレン基であ り、
E2が
Figure imgf000235_0002
からなる群から選択される基であり、
E3が、 式 (GaB)
一 (HC=CH)qB— (Cョ C)rB— (HC=CH)sB- (Gaつ
(式中、 Qbは、 0乃至 3の整数を示し、 rB及び sBは、独立に 0乃至 2の整数を示す。 但し、 QB、 rB及び sBの和は 3以下である。 ) で表される基である場合には特開平 11 - 80135号公報に記載の方法、
R 3が水素原子であり、
Ar2が、 ナフチル基、 置換基群 τより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたナフチル基、 縮合二環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択さ れる同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された縮合二還式へテロァリ一ル基であ 、
E1が式一 S (O) nX- (式中、， n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基であ り、 , Ε3が、 式 （Gac)
— (CO)pC-(R5CC=CR6C)qC-(C≡C)rC-(R7CC=CR8C)sC- (Gac)
(式中、 R5e、 R6e、 R7e、 及び R8eは、 独立に水素原子、 一 C6アルキル基又は 一 C6ハロゲン化アルキル基を示し、
pcは、 0又は 1を示し、 、
、 rG及び seは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である場合には特 開平 10- 279567号公報に記載の方法、
R4が水素原子であり、
Ar2が、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 ナフチル基、 又は、 置換基群ケより選択される同一又は異な る置換基で 1乃至 5置換されたナフチル基であり、
E1が、 メチレン基、 又は、 硫黄原子であり、
E3が、 式 （Gb)
— Ar3-CO-NR9— T— (Gb)
(式中、 Ar3は、 フエ二レン基、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1若しくは 2置換されたフエ二レン基、ナフチレン 基、 又は、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又はゾ 異なる置換基で 1若しくは 2置換されたナフチレン基を示し、
R9は、 水素原子又は Cエー C6アルキル基を示し、
Tは、単結合、又は、 Cエー C8アルキレン基を示す。 )で表される である場合には、 特開 2001- 342187号公報に記載の方法を、 その他特許第 3050982号公報、 WO95/25107号 公報、 WO00/27852号公報、 TO01/66551号公報、 又は、 TO01/79196号公報に記載された 方法を挙げる事ができる。
化合物（IV)は文献（Tetrahedron Lett., 30, 2033(1989), Synthesis, 1159 (1990)、
J. Chem. Phys., 21， 1049(1953)、 J. Mol. Struct., 198, 239 (1989)) 記載の方法 に従って容易に得ることができる。
使用される溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油ェ一テ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二トリル類；ホルムアミド、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロ リドン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができ、 好 適には、 エーテル類又はアミド類であり、 さらに好適にはジメトキシェ夕ン、 テトラ ヒドロフラン又は N， N—ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力 リウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 7j酸化カリウム、 水酸 化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類； 7_K酸化バリウムのようなアル力リ土類 金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシ ド、 カリウムェ卜キシド、 カリウム t—ブトキシド、 リチウムメトキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチ ゥムビス (卜リメチルシリル) アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、 好適にはアル力リ金属水素化物類であり、 さらに好適には水素化ナトリゥム又は水素 化カリウムである。 なお、 必要に応じ、 塩基を加えた後アルコキシド化を完全に進行 させる目的で、 超音波照射を行ってもよい。
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、一 50°C乃至 50°Cで行なわれ、 好適には、 0°C乃至 25°Cである。
反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類によって 異なるが、通常、 1 0分間乃至 4時間であり、好適に'は、 3 0分間乃至 1時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 例えば、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた後、 酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水及び飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で有機層を洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシ ゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(A - 2工程）
本工程は、 A-1工程で得られた化合物 （V) を、 必要に応じてハロゲン交換を行い (A-2a) 、 その後、 公知であるか公知の方法と同様にして或いは後述の B法乃至 D法に 従って容易に得られる化合物 （VI) とを反応させ、 化合物 （I) を得る （A- 2b) 工程 である。
(A - 2a)
使用される溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテ ルのような脂肪族炭ィヒ水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；蟻酸エヂル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのような エステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエー テル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シ クロへキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二 トリル類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセ卜 アミド、 N—メチル— 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなァ ミド類を挙げることができ、 好適には芳香族炭化水素類、 アミド類又は二トリル類で あり、 さらに好適にはトルェ,ン、 N, N—ジメチルホルムアミド又はァセトニトリル である。 なお、 必要に応じて少量のクラウンエーテル類 （好適には 1 8—クラウン一 6 ) を加えてもよい。 ，
使用される試薬としてはヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ルビジウム、 ョゥ化セシウムのようなヨウ化アル力リ金属類；ョゥ化テトラプチルァンモニゥムの ようなテトラアルキルアンモニゥムヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化ァ ルカリ金属類であり、 さらに好適にはヨウ化ナトリゥムである。
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、 50°C乃至 120°Cで行なわれ、 好適には、 80°C乃至 120°Cである。
反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類によって 異なるが、 通常、 1時間乃至 48時間であり、 好適には、 3時間乃至 24時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 例えば、 反応混合物を濞縮し、 水と酢酸ェチ ルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。 ， 得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(A-2b)
使用される溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテ ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのような エステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シ クロへキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二 トリル類；ホルムアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，' N—ジメチルァセト アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホス ホロ卜リアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはエーテル類又はアミ ド類であり、 さらに好適にはテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド又 は Ν，' N—ジメチルァセトアミドである。 なお、 必要に応じて少量のクラウンエーテ ル類 （好適には 1 8—クラウン一 6 ) を加えても良い。
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸リチウム、 炭酸セシウムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化 ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化セシウムのようなアルカリ金属水酸化物 類；水酸化バリウムのようなアル力リ土類金属水酸化物類を挙げることができ、 好適 にはセシウムを用いた塩基であり、 さらに好適には炭酸セシウムである。
本反応においては、 化合物 （VI) は塩基を用いたカルボン酸塩として用いられ、 そ のような塩を調製する方法としては、 反応前に in s i tuで調製する方法、 或いは、 塩 基と化合物 （VI) を水やエタノールのようなアルコール類中で混和しその後溶媒を留 去する方法を挙げることができ、 好適には前者である。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬によって異なるが、. 25°C乃至 80°Cで行なわれ、 好適には、 25°C乃至 40°Cである。
反応時間は、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類によって 異なるが、 通常、 1時間乃至 48時間で、 好適には、 1時間乃至 24時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 例えば、 反応混合物を濃縮し、 水と酢酸ェチ ルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。 得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、 上記反応の終了後、 さらに所望の化合物を得る目的で、 適宜脱保護反応ゃ官 能基変換を行ってもよく、 脱保護反応は、 既知の方法 （例えば、 "； Protect ive Groups in Organic Synthes i s" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、 1999 、 A Wi ley-Interscience Publ icat ion発行）等に記載の方法） に準じて行われる。 また、 水酸基の燐酸エステルへの変換は例えば、 ビス （ァリルォキシ） （ジイソプロピルァ ミノ） ホスフィンを用いてテトラゾール等の塩基存在下、 ジクロロメタン等の不活性 溶媒中、 氷冷下行われる。
上記 A法に用いられる化合物 （VI) は公知であるか公知の方法に準じて容易に得ら れるが、 例えば下記 B法乃至 D法に従って得ることができる。
0
B-1
H-L2-L3-A HO人し1 -G- L2_L3-A
Figure imgf000240_0001
(VIII)
0
C-1
H2N—し2- L3-A HO人し1 L2— L3-A
(IX) O O (VI)
PgO人し人 Lv (VIII) - _2-L3 - A
Figure imgf000240_0002
(XI) 上記において、 A、 L1乃至 Ls及び Gは前述と同意義を示し、 Pgはカルボキシ基の保護基 を示し、 Lvは脱離基を示す。
Pgにおけるカルボキシ基の保護基は、反応の際に安定してカルボキシ基を保護し得 るものであれば、 特に限定はないが、 具体的には、 加水素分解、 加水分解、 電気分解 及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、 例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 ペン チル、 イソペンチル、 2—メチルプチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキ シル、 イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチ ル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2ージメチルブチル、 1 , 3ージメチルブチル、 2 , 3 - ジメチルブチル、 2—ェチルブチルのような 「アルキル基」 ；ェテニル、 1一プロべ ニル、 2一プロぺニル、 1ーメチルー 2一プロぺニル、 1ーメチルー 1一プロぺニル、 2—メチルー 1—プロべ二ル、. 2—メチルー 2一プロぺニル、 2ーェチルー 2 -プロ ぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1ーメチルー 2ーブテニル、 1ーメチルー 1 ーブテニル、 3ーメチルー 2ーブテニル、 1—ェチルー 2ーブテニル、 3ーブテニル、 1ーメチルー 3ーブテニル、 2—メチルー 3—ブテニル、 1ーェチルー 3ーブテニル、 1一ペンテニル、 2一ペンテニル、 1—メチルー 2一ペンテニル、 2—メチルー 2一 ペンテニル、 3一ペンテニル、 1ーメチルー 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペン テニル、 4一ペンテニル、 1一メチル _ 4一ペンテニル、 2—メチル—4 _ペンテ二 ル、 1一へキセニル、 2一へキセニル、 3一へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキ セニルのような 「アルケニル基」 ；ェチェル、 2—プロピニル、 1ーメチルー 2—プ 口ビュル、 2—メチルー 2—プロピニル、 2—ェチル— 2—プロピニル、 2—ブチニ ル、 1—メチルー 2—ブチニル、 2—メチルー 2—ブチニル、 1ーェチルー 2—ブチ ニル、 3—ブチニル、 1ーメチルー 3—ブチニル、 2—メチル— 3—プチニル、 1一 ェチルー 3—プチニル、 2一ペンチニル、 1—メチルー 2—ペンチニル、 2—メチル 一 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 1ーメチルー 3—ペンチニル、 2—メチルー 3 一ペンチニル、 4一ペンチニル、 1ーメチルー 4一ペンチニル、 2ーメチルー 4一べ ンチニル、 2一へキシニル、 3—へキシェル、 4一へキシニル、 5—へキシニルのよ うな 「アルキニル基」 ；ァセチルメチルのような 「脂肪族ァシル」 一 「低級アルキル 基」 ；ベンジル、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 α—ナフチルメチル、 βーナ フチルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフエニルメチル、 6—フエ二ルへキシル、 a —ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール '基で置換された低級アルキル基、 及び、 4一メチルベンジル、 2， 4 , 6—トリメチ ルベンジル、 3， 4 , 5—トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジル、 4ーメトキ シフエニルジフエニルメチル、 2—ニトロベンジル、 4—ニトロベンジル、 4一クロ 口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4—シァノベンジル、 4一シァノベンジルジフエ ニルメチル、 ビス （2—二トロフエニル) メチル、 ピぺロニル、 4ーメトキシカルボ 二ルペンジルのような低級アルキル基、低級アルコキシ基、二ト口基、ハロゲン原子、 シァノ基、 アルコキシカルポニル基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール 基で置換された低級アルキル基等の 「ァラルキル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチ ルシリル、 ィソプロピルジメチルシリル、 t一プチルジメチルシリル、 メチルジイソ プロビルシリル、 メチル ジー tーブチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 メチル ジフエニルシリル、 イソプロピルジフエ二ルシリル、 ブチルジフエニルシリル、 フエ ニルジイソプロビルシリルのような 「シリル基」 を挙げることができる。
Lvにおける脱離基とは、縮合反応において脱離し得るような官能基であれば特に限 定はないが、 そのような基としては、 例えば、 水酸基；前記 「ハロゲン原子」 ；メタ ンスルホニルォキシ又はエタンスルホニルォキシのような「低級アルキルスルホニル ォキシ基」 ； トリフルォロメタンスルホニルォキシのような、 「ハロゲン置換低級ァ ルキルスルホニルォキシ基」 ；ベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニ ルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシのような低級アルキル化ァリ一ルスルホ ニルォキシ基、パラクロロべゼンスルホニルォキシのようなハロゲン置換ァリールス ルホニルォキシ基等の 「芳香族スルホニルォキシ基」 を挙げることができる。
(B法)
本工程は、公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物（VI I) と、 公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 （VI I I) とを縮合し (B- l a)、さらにカルボキシ基の保護基を脱保護する（B- lb)ことによって化合物（VI) (G =力ルポニル基 ) を得る工程である。
(B-la)
本工程は、 通常行われる縮合法であれば特に限定はないが例えば（i)縮合剤存在下 の反応、 （i i)縮合剤非存在下の反応により行われる。
(i)縮合剤存在下の反応 本反応は、 先ず化合物 （VI I I) と縮合剤とを反応させた後、 化合物 （VI I) を加え ることによって行われる。
使用される溶剤としては、 例えば、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類；ェ一テル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類；及びァセトニトリルのような 二トリ レ類をあげることができる。
使用される縮合剤としては、 例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール、 N—ヒドロキシー 5—ノルポルネン一 2， 3—ジカルポキ シイミドのような N—ヒドロキシ化合物；及びジピリジルジスルフィドのようなジス ルフィド化合物をあげることができ、 活性エステル化反応は、 ジシクロへキシルカル ポジイミド、 カルボニルジイミダゾールまたはトリフエニルホスフィンのような縮合 剤の存在下に好適に行われる。
反応温度は、 縮合剤との反応では、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 続く反応では室 温付近であり、 反応に要する時間は両反応ともに 3 0分間乃至 8 0時間である。， 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 例えば、 反応混合物を濃縮し、 水と酢酸ェチ ルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(i i)縮合剤非存在下の反応 .
使用される溶剤としては、 例えば、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテ ル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類；及びァセ卜 二トリルのような二トリル類をあげることができる。，
反応は、 好適には、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンのような有機アミン の 在下に行われ、 反応温度は、 一 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 反応に要する時間は 3 0分間乃至 2 0時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 例えば、 反応混合物を濃縮し、 水と酢酸ェチ ルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシゥム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラ 12032
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ムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
(B-lb)
カルポキシ基の保護基として、低級アルキル基又はァリ—ル基を使用した場合には、 酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 臭化水素酸が用いられ、 塩基としては、 化合物の 他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム,、 水酸 化力リゥムのようなアル力リ金属水酸化物又は濃アンモニア一メタノール溶液が用 いられる。
また、 塩基を用いる場合には、 （A-2b) と同様の条件下に行ってもよい。 その場合 本反応の生成物は精製されることなく （A_2b) 反応に供される。
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるもので、 反応を阻害し ないものであれば特に限定はなく、 水又はメタノール、 エタノール、 n -プロパノール のようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び用いる試薬等により異なり、 特に限 定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0 °C乃至 1 5 で、 1時間乃至 1 0 時間実施される。
カルポキシ基の保護基が P—メトキシベンジル基のようなアルコキシァリールメ チル基又はジフエニルメチル若しくはトリチルのようなジ若しくはトリァリール置 換メチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処理することにより除去される。 使用される溶媒としては、 ァニソールのような芳香族炭化水素類が好ましく、 使用 される酸としては、 トリフルォロ酢酸のような弗化有機酸が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒、 使用される酸等により異なるが、 通常 は室温で 3 0分間乃至 1 0時間実施される。
カルポキシ基の保護基がァラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合に は、 通常、 溶媒中、 還元により除去される。
還元方法としては、カルボキシ基の保護基が八ロゲノ低級ァルキル基である場合に は、 亜鉛一酢酸のような化学的還元による方法が好適であり、 ァラルキル基である場 合には、 パラジウム炭素、 白金のような触媒を用い接触還元による方法を行なうか、 又は硫化カリウム、 硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用いて、 化学的還 元による方法により実施される。
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メ 夕ノール、 エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサンのよ うなエーテル類；酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適 である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び還元方法等により異なるが、 通常は 0 °C乃至室温で、 5分間乃至 1 2時間実施される。
カルポキシ基の保護基がアルコキシメチル基である場合には、 通常、 溶媒中、 酸で 処理することにより除去される。 ' '
使用される酸としては、通常ブレンステツド酸として使用されるものであれば特に 限定はないが、 好適には塩酸、 硫酸のような無機酸；又は酢酸、 パラトルエンスルホ ン酸のような有機酸である。
'使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メ 夕ノール、 エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサンのよ うなエーテル類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類等により異なる が、 通常は 0 °C乃至 5 0 °Cで、 1 0分間乃至 1 8時間実施される。
カルボキシ基の保護基が 2—プロぺニル基、 2ーブテニル基のような置換されても よい 2—プロぺニル基である場合には、 通常、 溶媒中、 貴金属錯体及び求核 （還元） 剤で処理することにより除去される。
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 ト ルェンのような炭化水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメ夕 ンのようなハロゲン化炭化水素類が好適である。
使用される貴金属錯体としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等のパラジウム錯体があげ られる。 使用される貴金属錯体の量は、 通常出発物質に対して 0 . 0 0 1乃至0 . 1 モル当量である。 ，
使用される求核 （還元） 剤としては、 例えば、 ピロリジンのようなアミン類； 2 - ェチルへキサン酸力リゥムのようなカルボン酸塩類；水素化トリプチルスズのような スズヒドリド類；及ぴギ酸又はその塩があげられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒、 貴金属錯体及び求核 （還元） 剤の種類 等によって異なるが、 通常は 0 °C乃至 5 0でで 1 0分間乃至 5時間実施される。 尚、 カルボキシ基の保護基の除去を常法に従い、 アンモニア処理により行なうと、 アミド化することもできる。
又、 所望により、 常法に従って、 上記生成したカルボン酸を、 水と酢酸ェチルのよ うな氷と混和しない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭 酸力リゥム水溶液のようなアル力リ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩水溶液を、 0 °C乃至 室温下に加え、 次いで、 PH 7付近とし析出した沈殿を瀘取することによりアルキル金 属塩を製造することができる。
(C法）
本工程は、 公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 （IX) と、 公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 （VI I I) とを縮合し
(C - la) 、 さらにカルポキシ基の保護基を脱保護する （C- lb) ことによってアミド化 合物 （VI) (G=-C (=0) NH-) を得る工程である。 なお、 原料化合物 （IX) のかわり に式 H0 - L2-L3 - Aで表されるアルコール化合物を用いれば、 エステル化合物 （VI) (G =-C (=0) 0-) が得られる。
(C-la)
本工程は、通常行われる縮合法であれば特に限定はないが例えば上記 (B- la)工程と 同様に、 （i)縮合剤存在下の反応、 （i i)縮合剤非存在下の反応により行われる。
(C-lb)
本工程は、 通常行われるカルポキシ基の脱保護法であれば特に限定はないが、 例え ば上記 (B-lb)工程と同様に行われる。 即ち、 保護基として低級アルキル基又はァリー ル基を使用した場合には、 当該保護基は酸又は塩基で処理することにより除去するこ とができる。保護基として p—メトキシベンジル基のようなアルコキシァリ一ルメチ ル基又はジフエニルメチル若しくはトリチルのようなジ若しくはトリアリール置換 メチル基を使用した場合には、 当該保護基は、 通常、 溶媒中、 酸で処理することによ り除去される。保護基としてァラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基を使用した場 合には、 当該保護基は、 通常、 溶媒中、 還元により除去される。 保護基としてアルコ キシメチル基を使用した場合には、 当該保護基は、 通常、 溶媒中、 酸で処理すること により除去される。保護基として 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基のような置換さ れてもよい 2—プロぺニル基を使用した場合である場合には、 当該保護基は、 通常、 溶媒中、 貴金属錯体及び求核 （還元） 剤で処理することにより除去される。
尚、 カルポキシ基の保護基の除去を常法に従い、 アンモニア処理により行なうと、 アミド化することもできる。 - 又、 所望により、 常法に従って、 上記生成したカルボン酸を、 水と酢酸ェチルのよ うな水と混和しない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭 酸力リゥム水溶液のようなアル力リ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩水溶液を、 0 °C乃至 室温下に加え、 次いで、 PH 7付近とし析出した沈殿を瀘取することによりアルキル金 属塩を製造することができる。
法）
本工程は、 公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 ） と、 公知であるか公知の方法と同様にして容易に得られる化合物 （VI I I) とを縮合し (D-la) 、 さらにカルポキシ基の保護基を脱保護する （D- lb) ことによってアミド化 合物 （VI) (G=-NHC (=0) -) を得る工程である。，なお、 原料化合物 （X) のかわりに 式 PgO - C (=0) - L'-OHで表されるアルコールィ匕合物を用いれば、エステル化合物（VI) (G =-0C (=0) -) が得られる。 .
(D-la)
本工程は、通常行われる縮合法であれば特に限定はないが例えば上記 (B- la)工程と 同様に、 （i)縮合剤存在下の反応、 （i i)縮合剤非存在下の反応により行われる。
(D - lb)
本工程は、 通常行われるカルボキシ基の脱保護法であれば特に限定はないが、 例え ば上記 (B-1 b)工程と同様に行われる。
本発明の化合物 （I) 又はその薬理学上許容される塩は、 生体内で抗真菌活性を示 す。 又、 本発明の化合物 （I ) は、 吸収、 体内分布、 血中半減期などの体内動態に優 れ、 腎臓、 肝臓等の臓器に対する毒性も低い。 従って、 本発明の化合物 （I) は、 例 えば医薬と て有用であり、特に真菌感染症を治療若しくは予防する医薬として有用 である。
本発明の化合物を、 上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、 前記一 般式 （I ) を有する化合物、 又は、 その薬理学上許容される塩を、 それ自体あるいは 適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、 又は、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 貼付 剤、 若しくは、 外用剤等により非経口的に投与することができる。 これらの剤形の内 特に好ましくは注射剤や点滴剤のような溶液である剤形である。
本発明に係るトリァゾール化合物又は薬理上許容される塩は、 高い水溶性を有し、 医薬 （特に注射剤） として投与されて生体内で速やかに開裂することにより、 カンジ ダ属、 ァスペルギルス属、 クリプトコッカス属、 ム一コル属、 ヒストプラズマ属、 ブ ラストミセス属、 コクシジオイデス属、 パラコクシジォイデス属、 トリコフイートン 属、 ェピデルモフィートン属、 ミクロスポルム属、 マラセチア属、 シユードアレシェ リア属、 スポロスリックス属、 リノスポリジゥム属、 フォンセカエア属、 ワンギエラ 属、フィァロフオラ属、ェキソフィアラ属、クラドスポリゥム属、アルテルナリア属、 オーレォパシジゥム属、 力エトミゥム属、 クルブラリア属、 ドレクスレラ属、 マイコ セントロスボラ属、 フォマ属、 ヘンダーソヌラ属、 スキタ ジゥム属、 コリネスボラ 属、 レブトスフェリァ属、 マジユレラ属、 ネオテスッジナ属、 セドスポリゥム属、 ピ レノケ一タ属、 ジオトリクム属、 トリコスポロン属、 クリソスポリウム属、 コプリヌ ス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオボルス属、バシジォポルス属、 ぺシ ΰミセス属、 ぺニシリウム属、 アクレモニゥム属、 フザリウム属、 スコブラリオ プシス属、 サッカロミセス属、 セファロスポリウム属、 口ポア属、 リゾープス属、 リ ゾム一コル属又はアブシジァ属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する。 その使用量は、患者 (温血動物、特に人間）の症状、年齢、投与方法（静脈内投与、 筋肉注射投与、 皮下注射投与など） 等により異なるが、 静脈内投与の場合には、 1回 当たり下限 0. 0 Q 2mg/kg体重 （好適には 0. O lmgZkg体重） 、 上限 1 OmgZkg体重 （好適には、 8mgZkg体重） を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 図面の簡単な説明
図 1
試験例 1の結果を示すグラフであり、 横軸はインキュベート時間を、 縦軸は、 実施 例 27の化合物の残存率 （％) 又は化合物 Aの生成率 （％) を示す。 発明を実施するための最良の形態 ·
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明する が、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4— シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3―ブ夕ジェニル] —1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） - 1 - C (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一ォキソ—4一 [4- (1—ピロリジニル） ピペリジノ] プチラート （例示化合物 1 - 111)
(l a) 1—クロ口ェチル = (1 R, 2 R) —2— [ [卜ランス一 2— [(I E, 3 E)-4 - (4—シァノ一 2—フルオロフェニル) - 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5一ィル]チォ]— 1— (2， 4ージフルオロフェニル）一 1一 [ (1 H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナ一ト 水素化カリウム （30%鉱油ディスパーシヨン； 0. 50g、 3. 8 mm o 1 ) を テトラヒドロフラン （18mL) に懸濁させ、 氷冷下、 4一 [ (1 E, 3 E) 一 4一 [卜ランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) - 2- (2， 4ージフルオロフェニル) 一 2— ヒドロキシー 1一メチル— 3— (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） プロ ピル] チォ] 一 1， 3一ジォキサン— 2—ィル] - 1, 3—ブ夕ジェニル] — 3—フ ルォ口べンゾニトリル （欧州公開特許公報 EP 1083175A2号 （公開： 200 1年） に記載； 1. 09 g、 2. Ommo 1 ) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 同温 で、 混合物にクロロギ酸 （1—クロロェチル） （429mg、 3. Ommo l) を加 え、 更に 10分間撹拌した。
氷冷下、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20mL) を加え、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製 の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル， 80 : 20— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 10 g) を用いて精製し、 標記化合物 （1. 2 2 g、 収率 94%) を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレ ォマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (CHC13) vmx 2233, 1766, 1616, 1505, 1277, 1256, 1140 cm1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.25 (3ΗΧ (1/2), d, . J=7 Hz), 1.27 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.86 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 1.87 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 2.98-3.09 (IH, m), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.52 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.53 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.93 (lHX(l/2), q, J=7 Hz), 4.18 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 4.99 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.39 (2H, br s), 5.86 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.37 (IHX (1/2), q - like, J=6 Hz), 6.38 (IHX (1/2), q - like, J=6 Hz)， 6.59 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.75 (IH, d, J=16 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (IH, d, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (IH, d, J=8 Hz), 7.4-7.5 (IH, m), 7.57 (IH, t, J=8 'Hz)， 7.94 (IH, s), 7.98 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s)； MS (FAB) m/z: 649 ((M + H)+).
(l ) 4—ォキソ一 4一 [4一 （1一ピロリジニル） ピペリジノ] 酪酸
4 - (1一ピロリジニル） ピぺリジン （1. 1 7 g、 7. 2 lmmo 1 ) をジクロ ロメタン （1 OmL) に溶解し、 そこへ無水コハク酸 （0. 72 g、 7. 2 lmmo 1 ) を加え、 室温で 4時間半撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （1. 9 1 g、 収率定量的） を黄色でアモルファス状の固体として得た。
¾ NMR (CDC13， 400 MHz)： δ 1.20 (IH, br q， J=13 Hz), 1.34 (IH, br q, J=13 Hz), 1.64 - 1.71 (4H, m), 1.72 (2H, br t, J=13 Hz), 2.18-2.25 (IH, m), 2,38-2.43 (2H， m)， 2.47-2.54 (6H, m), 2.72 (IH, td, J=13， 3 Hz), 3.05 (1H， br t， J=13 Hz), 3.79 (IH, br d, J=13 Hz), 4.15 (IH, br d, J=13 Hz) ;
MS (EI) m/z: 254 (M+).
(1 c) 1— [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— C (I E, 3 E) —4 一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1， 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一卜リアゾールー 1一ィル) メチル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル =4一ォキソ一4— [4- (1—ピロリジニル） ピペリジノ] プチラート （標記 目的化合物）
実施例 1の （l b) で製造した 4—ォキソ一 4一 [4- (1—ピロリジニル） ピぺ リジノ] 酪酸 (7 6 3mg, 3mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m L) fc溶解し、 そこへ 1 8—クラウン一 6 (7 9 3mg、 3mmo l) 及び炭酸セシ ゥム （456mg、 1. 4mmo 1) を加えた。 室温で 1時間半撹拌後、 実施例 1の (1 )で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) — 2— [ [トランス— 2— [(1 E, 3 E)— 4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3ープタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4—ジフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1 Γル） メチル] プロピル-カルボナ —ト （ジァステレオマ一比 約 1 ： 1 ； 650mg、 lmmo 1) を加え、 室温で 4 0時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （20mLX 3) 、 次いで飽和食塩水 (3 OmLX 1) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。
得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC— 908 ；日本分析ェ 業製； GPCカラム JA I GEL— 1H ( 2 0 mm i - d. X 600 mm) と J A I GEL— 2 H ( 20 mm i . d. X 60 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ 口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （3 5 6. lmg, 収率 4 1 ) を淡黄色でァ モルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (CHC13) vmx 2233, 1765, 1641, 1505, 1276, 1141, 1055 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX(l/2), d- like, J=ca. 5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d - like, J=ca. 5 Hz), 1.5-1.9 (8H, m), 2.5-2.75 (10H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 3.48 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (1ΗΧ(1/2), t， J-ll Hz), 3.49 (1HX (1/2), t， J=ll Hz, overlapped), 3.50 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.79-3.92 (2H, m) , 4.18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.44-4.54 (1H, m), 4.97 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 4.98 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 5.34 (1ΗΧ(1/2), br d, J=15 Hz), 5.37.(1H, s)， 5.45 (1HX (1/2), dd, J=15, 5 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H dd, J-15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.72-6.76 (1ΗΧ (1/2), m)， 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.43 (IH, td, J =9, 6 Hz), 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2), d-like), 8.19 & 8.24 (IHX (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1 each s)； MS (FAB) m/z: 867 ((M + H)+).
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 3 3 3. lmg、 0. 38mmo 1 ) をジクロロメタン （1 0mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水 素 （4規定酢酸ェチル溶液； 9 6. 1 L、 0. 3 8 mm o 1 ) を加え、 同温で 5分 間撹拌した。
減圧下、溶剤 ¾留去し、 標記目的化合物の 1塩酸塩（3 3 9. 6mg, W98%) を淡黄色でアモルファス状の鹵体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) vmx 2230, 1765, 1648, 1504, 1275, 1141, 1056, 973 cm"1;
¾ NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.25 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.27 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.45 (3HX (1/2), d， J=5Hz), 1.49 (3HX(l/2), d， J=5Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.1 (6H, m), 2.45-2.67 (7H， m)， 2.85-3.07 (4H， m), 3.4-3.5 (IH, m), 3.42 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), i, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz,, over lapped), 3.46 (IHX (1/2)， t, 1=11 Hz), 3.56 (IHX (1/2), q， J-7 Hz)， 3.74 (IHX (1/2)， br q, J=7 Hz) , 3.96-4.06 (2H, m) , 4.08-4.14 (IH, m)， 4.4-4.5 (IH, m), 5.03 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.04 (IHX (1/2)， d， J - Hz), 5.24 (IH X (1/2), d, J-16 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d， J=16 Hz)， 5.43 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d, J=14 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 5.89 (IH X (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 6.55-6.62 (IHX (1/2), m), 6.57 (IH, dd, J=16, 11 Hz) , 6.68 (IHX (1/2), q, J=5 Hz)， 6.83 (IH, d， J=16 Hz), 7.15-7.20 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.31-7.38 (IH, m)， 7.42-7.51 (IH, m), 7.68 (IH, dd, J=8， 2 Hz), 7.85 (IH, dd, J=10, 2 Hz), 7.87 (IH, t，. J=8 Hz), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.06 (IHX (1/2), s， overlapped), 8.36 (IHX (1/2), d-like), 8.48 (IHX (1/2), s) ; MS (FAB) m/z: 867 ((非塩酸部分 + H)+). 実施例 2
1ー [ [ (1 R， 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ ( 1 E, 3 E) — 4— （4一 シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル ] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニル） ー 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一ォキソ一 4一 （4—ピペリジノピペリジノ） プチラート (例示化合物 1一 1 12) (2 a) 4一ォキソー4一 （4ーピペリジノピペリジノ） 酪酸
4—ピペリジノピペリジン（3. 70 g、 22. Ommo l) をジクロロメタン（1 OmL) に溶解し、 そこへ無水コハク酸 （2. 16 g、 21. 6mmo 1 ) を加え、 室温で 3時間半撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （5. 88 g、 収率定量的） を淡褐色のアモルファス状の固体として得た。 '
Ή腿 (CDC13, 400 MHz)： δ 1.20 (1Η, qd, J=12， 3 Hz), 1.32-1.41 (3H, m), 1.41-1.50 (4H, m)， 1.72,(2H, br t, J=13 Hz), 2.37-2.53 (9H, in), 2.94 (1H, br t， J=13 Hz), 3.88 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 4.37 (1H br d, J=13 Hz)；
MS (EI) m/z: 254 (M+).
(2 b) 1一 C [ (1R， 2R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (I E, 3 E) —4 一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] ― 1, 3—ジォ キサン— 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェ チル =4一ォキソ一 4一（4ーピペリジノピペリジノ）プチラート （標記目的化合物） 実施例, 2の （2 a) で製造した 4一ォキソ一 4一 （4ーピペリジノピペリジノ） 酪 酸 （805mg、 3mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミド (10mL) に溶解 し、 そこへ 18—クラウン一 6 (793mg、 3mmo 1 ) 及び炭酸セシウム （45 6mg、 1. 4mmo 1 ) を加えた。 室温で 1時間半撹拌後、 実施例 1の （l a) で 製造した 1一クロ口ェチル = (1R， 2R) -2- [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4—ジフルオロフ工ニル） - 1 - [ (1 H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナート (ジァ ステレオマ一比-約 1 : l ; 650mg、 lmmo l) を加え、 室温で 20時間撹拌 した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （2 OmLX 3) 、 次いで飽和食塩水.（3 OmLX 1) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。
得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HP LC [LC- 908 ；日本分析ェ 業製； GPCカラム J A I GEL— 1H ( 20 mm i . d. X 600 mm) と JA I GEL- 2H ( 20 mm i . d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶媒， クロ 口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （330· 6mg、 収率 38%) を淡黄色のァ モルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (CHC13) ソ 2233, 1765, 1640, 1505, 1276, 1141, 1055, 974 cm"1;
¾ NMR (CDC ， 400 MHz) ' δ 1.36 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5Hz), 1.4-1.7 (10H, m)， 2.45-2.75 (謹, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.45 (1ΗΧ(1/2), t, J=ll Hz), 3.46 (1ΗΧ(1/2), t， J=ll Hz), 3.46 (1H X (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.47 (IX (1/2), t, J=ll Hz), 3.9-4.0 (2H, m)， 4.15-4.21 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m)， 4.60 (1H, br d, J=14 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.32 (1HX (1/2), d, J=15 Hz), 5.37 (1H, s), 5.45(1HX (1/2), dd, J=15,3 Hz), 5.86 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1HX (1/2), qd, J=5， 2 Hz), 6.74 (1H， d, J=16 Hz， overlapped), 6,81 (1HX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.38-7.46 (1H, m)， 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91 (1HX (1/2), s), 7.95 (1HX (1/2), s), 8.02 (1HX (1/2), s), 8.21 & 8.25 (1HX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z: 881 ((M + H)+). ,
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 32 1. 4mg、 0. 36mmo 1) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水 素 （4規定酢酸ェチル溶液； 87 L、 0. 35mmo 1 ) を加え、 同温で 5分間撹 拌した。
減圧下、溶剤を留去し、標記目的化合物の 1塩酸塩 (322. 2mg、 収率 96%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 ==約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) νΜΧ 2230, 1765, 1504, 1275, 1141， 1060， 973 cm"1;
Ή NMR (DMS0_d6, 400 MHz)： δ 1.25 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.27 (3HX (1/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.3-1.8 (10H, i), 1.45 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.3-2.7 (8H, m)， 2.85-3.05 (4H, m)， 3.41 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.43 (IHX (1/2), t， J=13 Hz); 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.46 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.72-3.76 (IHX (1/2), m), 4.02-4.07 (2H, m)， 4.08-4.13 (IH, m), 4.4-4.5 (IH, m)， 5.03 (IHX (1/2), d, 1=4 Hz)， 5.04 (IHX (1/2), d, J =4 Hz) , 5.24 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=13 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d， J=13 Hz), 5.88 (IHX (1/2)， dd, J=16, 4 Hz), 5.89 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 6.57 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16， 11 Hz), 6.56-6.64 (IHX (1/2), m), 6.68 (IHX (1/2), q, J=5.Hz), 6.82 (1H， d, J=16 Hz), 7.12-7.20 (IH, m), 7.19 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.31-7.37 (IH, m), 7.42-7.51 (1H， m), 7.68 (IH, dd, J-8, 1 Hz), 7.85 (IH, dd, J=ll, 1 Hz), 7.87 (IH, t, J=8 Hz), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.06 (IH X (1/2), s, overlapped), 8.35 & 8.36 (IHX (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1, each s), 8.48 (IHX (1/2), s) ;
MS (FAB) m/z: 881 ((非塩酸部分 + H)+). 実施例 3
1一 [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [トラン不一 2— [ (1E， 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4 ― [4一 (ジメチルァミノ) ピペリジノ〕 一 4一ォキソプチラート (例示化合物 1一 1 18)
(3 a) 4- (ジメチルァミノ） 一 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピペリ ジン
1— (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4ーピベリジノン （J. Me d. Che m. 、 35巻、 4118頁 （1992年） に記載； 6. 33 g、 32mmo 1 ) をェ タノール （10 OmL) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （12. 95 g、 159m mo 1)及ぴモレキュラーシーブス 3 A (5 g)を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。 そこへシァノ水素化ホウ素ナトリウム （2. 07 g、 33mmo 1 ) を加え、 室温で さらに 1時間撹拌した。
室温下、 不溶物をセライト濾過し、 固形物をエタノールで洗浄した。 濾液と洗浄液 をあわせ、 減圧下濃縮して得られた残渣を水とエーテルに分配した。 得られた有機層 を合わせ、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー ル：酢酸ェチル、 10 : 90— 50 : 50、 シリカゲル 60 g) を用いて精 製し、 標記化合物 （2. 38g、 収率 32%) を無色の油状物質として得た。
IR (CHCL) mx 1682, 1428, 1367, 1247, 1161 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (2Η, qd, J=12, 4 Hz), 1.46 (9H, s)， 1.79 (2H, d, J=12 Hz), 2.2-2.3 (1H, m)， 2.28 (6H， s), 2.71 (2H, br t, J=12 Hz), 4.08-4.18 (2H, br)；
MS (FAB) m/z: 229 ((M + H)+).
(3 b) ェチル =4— [4- (ジメチルァミノ） ピペリジノ] —4—ォキソブチラ ート
実施例 3の (3 a) で製造した 4— (ジメチルァミノ) 一 1— (t e r t—ブトキ シカルボニル） ピぺリジン (1. 553 g、 6. 8 mm o 1 ) をジクロロメタン (1 OmL) に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （10mL) を加えた。 混合物を室温 で 15分間撹拌後、 減圧下、 溶剤を留去し、 更に、 トルエンを加えて溶剤を留去する 操作を 2回行って、 粗製の 4— (ジメチルァミノ） ピぺリジンをトリフルォロ酢酸塩 として得た。
上で製造した粗製の 4一 （ジメチルァミノ） ピぺリジンのトリフルォロ齚酸塩をジ クロロメタン (2 OmL) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン (3. 44g、 34 mmo 1) 及びェチル =4—クロロー 4ーォキソブチラート （1. 119 g、 6. 8 mmo 1 ) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、 得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 減圧下、 溶剤を留去して粗製の標記 化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： 酢酸ェチル、 10 : 90— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 50 g) を用いて精製し、 標記化合物 （1. 01 、 収率58%) を、 無色で油状の物質として得た。
IR (CHC13) リ隨 1727, 1647, 1455, 1377, 1180, 1153 cm"1;
¾NMR (CDC13, 400 MHz): (5 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (1H, qd, J=12, 4 Hz), 1.54 (lH, qd, J=12, 4 Hz), 1.92 (1H, br d, J=13 Hz), 2.01 (1H, br d, J=12 Hz), 2.48 (6H, s)， 2.56-2.69 (6H, in), 3.06 (1H, br t, J=12 Hz), 4.00 (1H, br d， J=13 Hz),
4.15 (2H, q, J=7 Hz), 4.71 (1H， br d, J=13 Hz)；
MS (EI) rn/z: 256 (M+).
(3 c) 1 - [ [ (1 R, 2 R) — 2— , [ [トランス一 2— 〔 （IE, 3 E) - 4 一 (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3ーブタジェニル] —1， 3ージォ キサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1― [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] X チル =4一 [4- (ジメチルァミノ） ピペリジノ] 一 4ーォキソブチラ一ト （標記目 的化合物）
実施例 3の (3 b) で製造したェチル =4一 [4一 (ジメチルァミノ) ピペリジノ] 一 4ーォキソブチラ一ト （1. 01 g、 3. 94mmo 1 ) を水 （35mL) に懸濁 させ、 炭酸セシウム （609. 8mg、 1. 87mmo 1) を加え、 70°Cで 8時間 撹拌後、 減圧下溶剤を留去し、 粗製のセシウム =4— [4- (ジメチルァミノ） ピぺ リジノ] 一 4ーォキソブチラ一卜を得た。
上で得た粗製のセシウム =4一 [4一 （ジメチルァミノ） ピペリジノ] 一 4ーォキ ソブチラ一トを N， N—ジメチルホルムアミド（3 OmL)に溶解し、実施例 1の（1 a) で製造した 1一クロロェチル- (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス— 2— [(1 E, 3 E) - 4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) —1, .3—ブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル〕 チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1― C (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル-カルボナ —ト （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 1. 12 g、 1. 73mmo 1) を加え、 4 0でで 20時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （3 OmL X 3) 、 次いで飽和食塩水 （5 OmL X I) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： 酢酸ェチル、 5 : 95— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記目的化合物（581. Img、収率 36%) を、褐色でアモルファス状の固体（ジ ァステレオマ一比 約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) レ 2230, 1765, 1720， 1644, 1504, 1275, 1142, 1058 cm-1;
Ή·赚 (CDC13， 400 MHz) ： <5 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.54 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m)， 2.28 (6HX (1/2), s), 2.28 (6HX (1/2), s, overlapped), 2.54-2.77 (6H, m), 2.98-3.19 (2H， m), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (1H X (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2)， t， J=ll Hz)， 3.80-3.97 (2H, m), 4.14 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5， 2 Hz), 4.17 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.25-4.33 (1H, m), 4.57 (1H, br d， J=13 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz) , 5.32 (1H X (1/2), d, J=15 Hz), 5.37 (1H, s)， 5.45 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.85 (1H， dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (IHX (1/2), qd, J=5, 2 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H， dd, J=8, 1 Hz), 7.43 (1H, td, J=9， 6 Hz), 7.57 (1H， t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 & 8.03 (IHX (1/2) in total, relative intensity^l : 1, each s), 8.21 & 8.26 (IHX (1/2) in total, relative iniensi ty=l : 1, each s)；
MS (FAB) IB/Z: 841 ((M + H)+).
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマ一比-約 1 ： 1 ； 470mg、 0. 56mmo 1) をジクロロメタン（1 OmL)に溶解し、氷冷下、そこへ塩化水素（4 規定酢酸ェチル溶液； 140 L、 0. 56mmo 1) を加え、 同温で 5分間撹拌し た。 '
減圧下、 溶剤を留去し、 標記目的化合物の 1塩酸塩 （466mg、 収率 95%) を 淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) リ腿 230, 1765, 1646, 1504, 1275, 1142, 1055 cm—1;
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.24 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.27 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.2-1.36 (2H, m), 1.45 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.84-2.00 (2H, m), 2.5-2.7 (5H, m), 2.90 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 2.91 (IHX (1/2), U， J=ll, 5 Hz), 3.00 (2H， br t, J=12 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.41 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.42 (IHX (1/2)， t, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll, overlapped), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7Hz), 3.72-3.78 (IHX (1/2), m)， 3.95-4.06 (2H, m), 4.07-4.14 (IH, m), 4. 3 (IH, br d, J=12 Hz), 5.03 (IHX (1/2), d, J=4Hz)， 5.04 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.24 (IH X (1/2), d， J=15 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.44 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 5.89 (IH X (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 6.57 (IH, dd, J=16， 11 Hz), 6.56-6.63 (IHX (1/2), ), 6.68 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.82 (IH, d, J=16 Hz), 7.14-7.20 (1H， m), 7.19 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.31-7.37 (IH, m)， 7.42-7.51 (IH, m)， 7.68 (IH, dd， J=8, 1 Hz), 7.85 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.87 (IH, t, J=8 Hz), 8.06 (IH, s)， 8.35 & 8.37 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)， 8.48 (IHX (1/2), s)； MS (FAB) m/z: 841 ((非塩酸部分 + H)+) 実施例 4
1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4一 シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） - 1 - [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4 - [4- (メチルァミノ) ピペリジノ] 一 4—ォキソブチラ一ト (例示化合物 1一 1 17)
(4 a) 4— CN- (ァリルォキシカルボニル) 一 N—メチルァミノ] - 1 - (t e r t—ブトキシカルポニル） ピぺリジン
1一 （t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4— (メチルァミノ） ピぺリジン （J. Me d. Ch em. 、 42巻、 693頁 （1999年） に記載； 9. 0 g、 42 mm o 1 ) を水 （10 OmL) に溶解し、 氷冷下、 クロ口ギ酸ァリル （5. 46g、 45. 3 mm o 1 ) 、 及び 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （5. 54g、 45. 3mmo 1) を加え、 室温で 30分間撹拌した。
氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え， 生成物を酢酸ェチルで抽出し （8 OmLX 3) 、 得られた有機層を合わせ、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 80 : 20— 50 : 50、 VZV、 シリカゲル 50 g) を用いて精製し、 標記化合物 （7. 3 g、 収率 58%) を無色の油状物質として得た。
1R (CHC13) リ max 1683, 1428, 1317, 1156, 1013 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.46 (9Η, s)， 1.58-1.66 (4Η， br), 2.7-2.82 (3Η, br), 2.79 (3H, s), 4.14-4.25 (2H, br), 4.60 (2H, d, J=5 Hz), 5.21 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.30 (1H, d， J?17 Hz), 5.95 (1H, ddt, J=17, 10, 5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+). 、
(4 b) 4— [N- (ァリルォキシカルボニル) —N—メチルァミノ] ピぺリジン 実施例 4の （4 a) で製造した 4一 [N— (ァリルォキシ力ルポニル) 一 N—メチ ルァミノ] 一 1一 （t e r t—ブトキシカルポ二ル） ピぺリジン （2. 6 g、 8. 7 mmo 1) を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 0°Cにて、 塩化水素 （4規定酢酸ェチ ル溶液； 1 0mL) を加え、 混合物を室温で 30分間撹拌した。
混合物を水で希釈して得られた溶液を酢酸ェチルで 2回洗浄した後、炭酸水素ナト リウムを加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を合わせ、 飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して標記化合 物 '（0. 91 g、 収率 53%) を淡褐色の油状物質として得た。
IR (CHC13) リ丽 1686, 1451, 1410, 1319, 1165 cm'1;
¾ NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1.59-1.72 (4Η, m), 2.6-2.8 (1Η, br), 2.69 (2H, br t, J=12 Hz), 2.82 (3H, s), 3.14 (2H, br d, J=12 Hz), 4.60 (2H, d, J=5 Hz), 5.21 (1H, d, J=ll Hz), 5.30 (1H, d, J=17 Hz), 5.96 (1H, ddt, J=17， 11 5 Hz)； MS (EI) m/z: 198 (M+).
(4 c) 4一 [4- [N— （ァリルォキシ力ルポニル） —N—メチルァミノ] ピぺ リジノ] 一 4一ォキソ酪酸
実施例 4の （4b) で製造した 4一 [N— （ァリルォキシ力ルポニル） —N—メチ ルァミノ] ピぺリジン （0. 90 g、 4. 59mmo 1 ) をジクロロメタン （15m L) に溶解し、 氷冷下、 無水コハク酸 （450. 3mg、 4. 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。
減圧下、 溶剤を留去して得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し， この 水溶液を酢酸ェチルで 2回洗浄し、 次いで、 2規定塩酸を加え、 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、 減圧下、 溶剤を留去し て、 粗製の標記化合物 （1. 33 g、 収率 96%) を無色の固体として得た。
Mp 85-87°C
IR (CHC13) νΜΧ 1713, 1691, 1645, 1452, 1317, 1157, 1011 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.82 (2H, m), 2.6-2.8 (5H, m)， 2.79 (3H, s), 3.13 (2H, br t， J=13 Hz), 3.95 (1H, br d, J=14 Hz), 4.61 (2H, d, J=5 Hz), -4.74 (1H， br d, J=ll Hz), 5.22 (1H， d， J=10 Hz), 5.30 (1H, d, J=17 Hz), 5.95 (1H， ddt, J=17, 10， 5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+).
(4 d) 1— [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [卜ランスー2— [ (1 E, 3 E) 一 4 ― (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] - 1， 3 -ジォ キサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1― [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェ チル = 4― [4- [N— (ァリルォキシカルボニル) 一 N—メチルァミノ] ピベリジ ノ] 一 4—ォキソブチラ一ト
実施例 4の (4 c) で製造した 4一 [4一 [N— (ァリルォキシ力ルポニル) 一 N —メチルァミノ] ピペリジノ] —4一ォキソ酪酸 (1. 32 g、 4. 4mmひ 1) を N, N—ジメチルホルムアミド（1 OmL)に溶解し、そこへ 18—クラウン一 6 (0. 79 g、 3 mm o 1 ) 及び炭酸セシウム （0. 46 g、 1. 5mmo 1 ) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 実施例 1の （l a) で製造した 1—クロ口ェチル == (1R, 2 R) —2— ['[トランス一 2— [(1 E, 3E) - 4— (4—シァノ一 2—フルオロフ ェニル) ― 1， 3ーブタジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル） ー 1ー [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一 ィル) メチル] プロピル =カルボナ一ト (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 0. 65 g、 1 mm 01 ) を加え、 室温で 40時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （2 OmL X 3) 、 次いで飽和食塩水 (3 OmLX 1) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 25 : 75— 10 : 90、 V/V、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記化合物 （0. 56 g、 収率 44%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) レ fflax 2230, 1765, 1700, 1644, 1504, 1275, 1143 cm"1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.5-1.8 (4H, m), 2.54-2.76 (5H, m), 2.77 (3H, s), 3.10-3.15 (3H, m), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 '(IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=llHz), 3.83 (IHX (1/2), q, J=7Hz), 3.88 (IHX (1/2)， q, J=7Hz), 3.91-4.04 (IH, m)， 4.15-4.20 (IH, m), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2Hz)， 4.29 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.60 (2H， d, J=5 Hz), 4.70 (IH, br d, J=13 Hz), 4.98 (IH, d， J=4 Hz), 5.22 (1H， d, J=10 Hz), 5； 30 (IH, br d, J=17 Hz), 5.31 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.37 (IH, s)， 5.45 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.85 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 5.95 (1H， ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz, overlapped), 6.74 (IHX (1/2), q, J=6 Hz)， 6.74 (IH, d, J=16 Hz, overlapped), 6.81 (IHX (1/2), q， J =6 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=7, 1 Hz), 7.38-7.46 (IH, m), 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.90 (IHX (1/2), s)， 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s)， 8.24 & 8.25 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z: 939 ((M + H)+).
(4 e) 1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4 ― (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1 , 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジォ キサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル =4一 [4一 （メチルァミノ） ピペリジノ] 一 4一ォキソプチラート （標記目的 化合物）
実施例 4の （4d) で製造した 1一 [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3E) — 4一 （4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェ ニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニ ル） ー1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- [N— (ァリルォキシ力ルポニル） 一 N—メ チルァミノ]ピペリジノ]—4—ォキソプチラート（ジァステレオマー比-約 1： 1 ； 0. 55 g、 0. 6 Ommo 1) をジクロロメタン （1 5mL) に溶解し、 氷冷下、 ビス （トリフエニルホスフィン） ジクロロパラジウム （21. 2mg, 0. 03mm o 1) 及び水素化トリブチルスズ （175. 7mg, 0. 79mmo 1 ) を加え、 窒 '素雰囲気下、 室温で 20分間撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0— 75 : 25、 V/V、 シリカゲル 20 g) に付し、標記目的化合物 (297. 2mg、 収率 60%) を淡黄色でァモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR (KBr) νΜΧ 2230, 1765, 1643, 1504, 1275, 1141 cm1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.16-1.30 (2H， m)， 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX(l/2), d， J=6 Hz), 1.55 (3HX (1/2) ,d , J=6 Hz), 1.86-1.97 (2H， m), 2.44 (3H, s), 2.6-2.8 (6H, m)， 3.0-3.15 (2H, m), 3.49 (IHX (1/2), t， J =11 Hz), 3.50 (1ΗΧ(1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2)， t, J=ll Hz, overlapped), 3.51 (1H X (1/2), t, J=ll Hz), 3.82-3.91 (2H, m), 4.18 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.41 (1H, br d, J=13 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.32 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.37 (1H, s)， 5.43 (IHX (1/2), dd, J-15, 4 Hz), 5.85 (1H， dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.74 (1H, d， J=16 Hz), 6.80 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10， 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz); 7.37-7.44 (1H， m), 7:57 (1H, t， J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s)， 7.95 (IHX (1/2), d - like), 8.02 (IHX (1/2), s), 8.21 & 8.25 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z 827 (M + 1)+.
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 288. 2mg、 0. 35mmo 1) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水素 ( 4規定酢酸ェチル溶液； 87 L, 0. 35 mm o 1 ) を加え、 同温で 5分間撹拌 した。
減圧下、 溶剤を留去し、 標記目的化合物の 1塩酸塩 （290mg、 収率 96%) を 淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) vfflax 2231, 1765, 1646, 1616, 1504， 1275, 1141, 1055, 974 cm"1;
Ή腿 (CDC13, 400 MHz)： <5 1.36 (3H, dd， J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d , J=5 Hz), 1.57 (3HX(l/2), d， J=5 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.1-2.25 (2H， m), 2.6 (3H, s)， 2.6-2.8 (6H, i), 3.0-3.15 (2H, m), 3.49 (IHX (1/2)， t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz， overlapped), 3.8-3.9 (IHX (1/2), m), 3.89 (IHX (1/2), q, J=7Hz), 3.95-4.05 (IH, m), 4.18 (1H， ddd, J=ll, 5 , Hz) , 4.25-4.35 (IH, m), 4.63 (IH, br d, J=13 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d, J=4Hz)， 4.99 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.3-5.4 (2H, m), 5.85 (IH, dd， J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.71-6.79 (IH, m), 6.75 (IH, d, J=10 Hz), 6.84-6.94 (2H， m)， 6.94 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.37-7.43 (IH, m)， 7.57 (IH, t, J=8 Hz)， 7.92 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), d- like), 8.02 (IHX (1/2), s), 8.21 & 8.26 (IH X (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1, each s)；
MS (FAB) m/z: 827 ((M + H)+). 実施例 5
1一 [ [ (1R， 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3一ブタジェニル] ― 1, 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 ― [4一 [2— （メチルァミノ） ェチル] ピペリジノ] 一 4—ォキソプチラート （例 示化合物 1— 1285)
(5 a) 1— (t e r t—ブトキシカルポ二ル）— 4一 [ 2—（メシルォキシ）ェチル] ピぺリジン
1 _(t e r t—ブトキシカルボニル）一 4一（2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン (6. 14 g、 26. 8mmo 1 ) をジクロロメタン（8 OmL) に溶解し、氷冷下、 そこへトリェチルァミン （2. 71 g, 26. 8mmo 1 ) 、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （327. 4mg, 2. 6 Smmo 1 ) 、 及びメタンスルホ二ル=クロリド (3. 37 g, 29. 5 mm o 1 ) を加え、 同温で 1時間撹拌した。
反応液をジクロロメタンで希釈し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液， 次いで 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去して， 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 50 : 50、 V/V、 シリカゲル 1 50 g) を用いて精製し、 標記化合物 (6. 80 g、 収率 83%) を， 無色の固体として得た。
Mp 80 - 82°C;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) : <5 1.12-1.16 (2H, m)， 1.56 (9H, s), 1.61-1.73 (5H， m), 2.70 (2H, br t， J=12 Hz), 3.01 (3H, s)， 4.05-4.15 (2H, br), 4.29 (2H, t, J=6 Hz).
(5 b) 1一（t e r t—ブトキシカルボ二ル）— 4— [2— [N—（ァリルォキシ カルボニル） 一 N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン
N- (ァリルォキシカルボニル） メチルァミン（An g ew. Ch em. 、 93巻、 1 1 5頁 （1981年） に記載； 1. 266 g, 1 lmmo 1 ) を N， N—ジメチル ホルムアミド （30mL) に溶解し、 水素化ナトリウム （55%鉱油ディスパ一ショ ン； 0. 48 g、 1 lmmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 そこへ、 実施例 5 の （5 a) で製造した 1一（t e r t一ブトキシカルポニル）一 4一 [2— （メシルォ キシ）ェチル] ピぺリジン （ 3. 07 g， 10 mm o 1 ) を加え、 70 °Cで 1時間撹 拌した。
室温下、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた有機層を合 わせ、 水で 3回、 次いで飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを加えて乾 燥し、 減圧下、 溶剤を留去して粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 67 : 33、 V/Vvシリカゲル 75 g)を用いて精製し、標記化合物（ 3. 19 g、 収率 98%) を、 無色の油状物質として得た。
IR (CHCL) リ 1686, 1428, 1279, 1248， 1158 cm"1;
'HNMR (CDCI3, 400 MHz)： δ 1.12 (2Η, qd, J=12, 4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.35-1.7 (5H, m), 2.67 (2H， br t, J=12 Hz), 2.90 (3H, s)， 3.31 (2H, br t, J=7 Hz), 4.03-4.11 (2H, br), 4.58 (2H, d, J=5 Hz), 5.20 (1H， dd, J=10, 1 Hz), 5.29 (1H, dd， J=17, 2 Hz), 5.93 (1H, ddt, J=17, 11, 5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 327 ((M + H)+).
(5 c) 4- [2- [N— （ァリルォキシ力ルポニル） —N—メチルァミノ] ェチ ル] ピぺリジン
実施例 5の （5 b) で製造した 1一 （t e r t一ブトキシカルボニル）一 4一 [2— [N—(ァリルォキシ力ルポニル） —N—メチルァミノ] ェチル] ピぺリジン （3.
1 5 g、 9. 1 mm o 1 ) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへト リフルォロ酢酸 (5mL) を加え、 室温で 1時間半撹拌した。
減圧下、 反応液を濃縮し、 得られた残渣に水 （30mL) を加えた。 この水溶液に 炭酸水素ナトリウムを加え、 生成物をジクロロメタンで抽出し、 得られた有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （2. 7 l g、 収率定量的） を淡褐色の油状物質として得た。
I (CHC13) リ max 1686, 1406, 1248, 1180， 1141 cm—1;
'HNMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.45-1.53 (5H， br), 1.83-1.97 (2H, br), 2.75-2.85 (2H, br), 2.90 (3H, s), 3.33 (4H, d, J=12 Hz), 4.58 (2H, d, J=6 Hz), 5.21 (1H, d，
J=10 Hz), 5.30 (1H, d, J=17 Hz), 5.89-5.97 (1H, m) ;
MS (EI) m/z: 226 (M+).
(5 d) 4- [2— [N- (ァリルォキシカルボニル) 一 N—メチルァミノ] ェチ リレ] ピベリジノー 4一ォキソ酪酸
実施例 5の （5 c) で製造した 4— [2— [N— （ァリルォキシ力ルポニル） 一 N
—メチルァミノ] ェチル〕 ピぺリジン （1. 245 g、 5. 5 mm o 1 ) をジクロ口 メタン（25mL) に溶解し、 無水コハク酸（500. 4mg、 5mmo 1) を加え、 室温で 2時間撹拌した。
減圧下、 溶剤を留去して得られた残渣に、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 この 水溶液を酢酸ェチルで洗浄した。 この水溶液に 2規定塩酸を加え、 生成物を酢酸ェチ ルで抽出し、 得られた有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して標記化合物 （0. 84g、 収率 47%) を淡褐 色の油状物質として得た。
IR (CHC13) レ丽 1691， 1645, 1600, 1452, 1317, 1157, 1011 cm一1 ; ]H NMR (CDCI3, 400 MHz)： 6 1.13-1.23 (2H， m)， 1.45-1.55 (3H, br)， 1.7-1.9 (2H, br), 2.61 (1H， br t， J=13 Hz), 2.71 (4H，，s)， 2.91 (3H, s), 3.04 (1H, br t， J=13 Hz), 3.33 (2H, br t, J=7 Hz), 3.85 (1H, br d, J=13 Hz), 4.56-4.61 (1H, br), 4.59 (2H, d, J=6 Hz), 5.22' (1H, d， J=10 Hz), 5.30 (1H, d， J=16 Hz)， 5.90-5.97 (1H, m);
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H) .
(5 e) 1— [ [ (1 , 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4 一 （4—シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] —1， 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） —1— [ (1H— 1, 2, 4一卜リアゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル =4一 [4— [2— [N- (ァリルォキシ力ルポニル） 一 N—メチルァミノ] ェ チル] ピペリジノ] —4一才キソブチラ一卜
実施例 5の (5 d) で製造した 4一 [2— [N— (ァリルォキシカルボニル) — N ーメチルァミノ] ェチル] ピペリジノ— 4 ォキソ酪酸 （913mg、 2. 80mm o 1 ) を N, N—ジメチルァセトアミド （15mL) に溶解し、 カリウム = t e r t 一ブトキシド （282. 5mg、 2. 52mmo 1) を加え、 同温で 2時間撹拌した。 そこへ、実施例 1の（1 a)で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R)— 2— [ [ト ランス一 2— [(1 E, 3E) - 4— ( 4ーシァノー 2—フルォ口フエニル) — 1， 3 —ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフル オロフェニル） — 1一 [ (1 H - 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プ 口ピル =カルボナ一ト (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 1. 01 1. 4mmo 1) を加え、 50°Cで 22時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （30mLX 3) 、 次いで飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。 .
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢 酸ェチル、 25 : 75— 10 : 90、 VZV、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記化合物 （0. 56 g、 収率 38%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマー比-約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) vMX 2230, 1765, 1699, 1644, 1504, 1275, 1143, 1056, 973 cm"1;
'H MR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.06-1.20 (2H, m)， 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 1.4-1.6 (3H, in), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.66-1.83 (2H, 1) , 2.49-2.75 (6H， m)， 2.89 (3H, s)， 2.98-3.07 (1H， m), 3.28-3.34 (2H, br), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2)， t, J=ll Hz), 3.52 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.8-3.92 (2H， m), 4.15-4.21 (1H， m), 4.27 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.52-4.58 (IH, br), 4.58 (2H, dd, J=5,' 1 Hz), 4.98 (IH, d, J=4 Hz), 5.20 (1H， d, J=10 Hz), 5.29 (IH, d, J=17 Hz), 5.32 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.38 (IH, s)， 5.45 (IH X (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.86 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 5.90-5.94 (1H， m)， 6.58 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (IHX (1/2), qd, J=5, 1 Hz), 6.74 (IH, d, J=16 Hz),. 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.36 (IH, dd, J=10， 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.43 (1H， td, J=9， 6 Hz), 7.57 (IH, t， J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2), s), 8.22 and 8.55 (IHX (i/2) in total, relative intensity=l : 1, each s)；
MS (FAB) m/z: 939 ((M + H)+).
(5 f ) 1一 [ [ (1 R， 2R) -2 - [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4 一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3一ブタジェニル] 一 1， 3ージォ キサン一 5—ィル] チォ〕 ― 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェ チル =4一 [4- [2- (メチルァミノ) ェチル] ピペリジノ] 一 4ーォキソブチラ ート （標記目的化合物）
実施例 5の （5 e) で製造した 1一 [ [ (1R， 2 R) — 2— [ [トランス— 2— [ (1 E, 3 E) -4- ( 4一シァノ一 2—フルォロフエニル) 一 1， 3—ブタジェ ニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル 1一ィル） メチル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4一 [2— [N— （ァリルォキシカルボニル） 一 N—メチルァミノ] ェチル] ピペリジノ] 一 4—ォキソブチラ一ト (ジァステレオマ 一比 =約 1 ： 1 ； 557. 3mg、 0. 59mmo 1 ) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （34. 3m g、 0. 03mmo l) 及び 5， 5—ジメチルー 1, 3—シクロへキサンジオン （ 1
24. 7mg、 0. 89mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0—
75 : 25、 VZV、 シリカゲル 20 g) に付し、標記目的化合物（327. 9mg、 収率 65%) を淡黄色でァモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比-約 1 ： 1) と して得た。 ' '
IR (KBr) リ隠 2230, 1765, 1642, 1504, 1275, 1141, 1054, 972 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.15-1.2 (2Η, m)， 1.36 (3H, dd， J=7, 2 Hz), 1.4-1.5 (2H, m), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz)， 1.5-1.6 (IH, m)， 1.65-1.7 (2H, m), 2.44 (3H,, s), 2.5-2.8 (7H， m), 2.97-3.06 (2H, m)， 3.48 (IHX (1/2), t, J-ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.81-3.92 (2H, m), 4.14-4.21 (1H， m)， 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.54 (IH, br d, J=13 Hz), 4.97 (IH, d， J=4 Hz), 5.31 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.37 (IH, s)， 5.44 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.85 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11Hz), 6.73 (IHX (1/2) , m) , 6.74 (lH,d, J=16Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J-5 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16， 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=8， 1 Hz), 7.43 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (IH, t， J=8 Hz) , 7.91 (IHX (1/2), s). 7,94 (1ΉΧ(1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s), 8.21 S 8.25 (IH X (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z: 855 ((M + H)+).
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 31 Omg、 0.
33mmo 1 ) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水素 （4 規定酢酸ェチル溶液； 82 L, 0. 33mmo 1 )を加え、同温で 5分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得た油状の残留物を 0 にて水 （5mL) に溶解し、 不溶物 をメンブランフィルターで濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物 の塩酸塩 （120. 2mg、 収率 37%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァス テレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) vraax 2230, 1765, 1640， 1504, 1275, 1142, 972 cm-1;
¾ NMR (CDCI3, 400 MHz)'： δ 1.05-1.15 (2Η, m), 1.31 (3ΗΧ (1/2) , dd, J=7, 2 Hz), 1.33 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.52 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.58-1.64 (3H, m)， 1.71-1.82 (2H， m), 2.67 (3H, s)， 2.6-2.75 (5H, m), 2.95-3.05 (3H, m), 3.08 (1H, br t， J=13 Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overl pped), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.51 5 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.81 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 3.87 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.96-4.04 (1H， m), 4.11 (1H， ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.26 (1H, ddd, J=ll, 5 ,
2 Hz), 4.48 (1H, br d, J=13 Hz), 5.01 (1H, d， J=4 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.45 (1H, s), 5.50 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.87 (1H, dd, J=16,.ll Hz)， 6.59 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.69 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.75-6.80 (IHX (1/2),
10 m), 6.80 (1H, d, J=16Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.50-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz)， 8.03 (IHX (1/2), s), 8.04 (IHX (1/2), s), 8.39 ' & 8.41 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l : 1, each s), 8.42 (IHX (1/2), s);
MS (FAB) m/z: 855 ((穽塩酸部分 + H)+).
15
実施例 6
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5—ィル〕 チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2， 20 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ヒ ' ドロゲン-スクシナ一ト (例示化合物 1一 20 )
(6 a) ァリル =1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 - E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1, 3 -ブタジェニル] — 1,
3—ジォキサン— 5—ィル]チォ]— 1一（2， 4ージフルオロフェニル)一 1— [ (1 25 H - 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =スクシナート '
コハク酸水素ァリル（J. Pha rm. S c i. 、 50巻、 487頁（1961年） に記載； 1. 12 g、 7. lmmo l) を N， N—ジメチルホルムアミド （ 3 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (1. 88 g、 7. lmmo l) 及び炭酸セシ 30 ゥム （1. 10 g、 3. 4 mmo 1) を加えた。室温で 3時間撹拌後、実施例 1の （1 a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 , 2 R) — 2— '[ [トランス— 2— [(1 E, 3E)— 4— （4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナ ート （ジァステレオマー比-約 1： 1 ; 1. 95 g、 3mmo 1 ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （30mLX 3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 =2. 4 g、 標記化合物の含量 =約 1. 68 g、 標記化合物の収率 =約 72%、 不純物として 4一 [ (I E, 3E) —4一 [卜ランス一 5一 [ [ (1 R, 2 R) — 2—（2， 4ージフルオロフェニル)一 2—ヒドロキシー 1ーメチルー 3— (1 H - 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） プロピル] チォ〕 一 1, 3一ジォキサン —2—ィル] 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 3—フルォ口べンゾニトリルを含む） を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比-約 1 ： 1) として得た。 この製 品はそれ以上精製することなく次の工程 （6 b) で使用した。
(6 b) 1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) 一 4 一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォ キサン— 5一^ Γル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] X チル =ヒドロゲン =スクシナート （標記目的化合物）
実施例 6の （6 a)で製造した粗製のァリル =1一 [ [ (1 R， 2R) — 2— [ [ト ランス一 2— [ (1 E， 3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフ ルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =スクシナート （含量約 0. 69 g、 約 0. 9mmo 1 ；ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解 し、 氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （52mg、 0. 0 45mmo l) 及び 5, 5—ジメチル一 1， 3—シクロへキサンジオン （ 63. lm g、 0. 45mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 50分間撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0— 90 : 10、 V/V、 シリカゲル 20 g) に付し、標記目的化合物（468. 2mg、 収率約 72%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1： 1) として得た。
IR (KBr) vMX 2231, 1765, 1615, 1504, 1418, 1277, 1141 cm"1;
Ή醒 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.57 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.13 (IHX (1/2), U, J=ll, 5 Hz), 3.02 (IHX (1/2), tt， J=ll, 5 Hz), 3.47 (1H X (1/2), t, J=ll Hz), 3.47 (IHX (1/2), t， J=ll Hz, overlapped), 3.52 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.53 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.66 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.94 (IHX (1/2), t, J=7 Hz)， 4.14-4.17 (IHX (1/2), 1) , 4.19 (IHX (1/2), ddd, J = ll, 5, 2 Hz), 4.26 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.34 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.97 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.02 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.31 (IHX (1/2), dd, J=15, 2 Hz), '5.35 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), dd, J=15, 2 Hz), 5.44 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6.59 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H， d, J=16 Hz), 6.80 (IHX (1/2), q, J =4 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=4 Hz), 6.84-6.96 (2H， m), 6.93 (1H, dd, =16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (IHX (1/2), s), 7.83 (IHX (1/2), s)， 8.00 (IHX (1/2), s), 8.10 (IHX (1/2), s), 8.31 (IHX (1/2), s)； MS (FAB) m/z: 731 ((M + 1)+). 実施例 7
1― [4一 [1— [ [ (1R， 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4一 （4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一才キソブチリル] — 4一ピペリジンカルボン酸 （例示化合物 1一 1 06)
(7 a) ァリル =1一 （ t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4ーピペリジン力ルポ 千シラー卜
1一 ( t e r t—ブトキシカルポニル） —4ーピペリジンカルボン酸 （B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t. 、 10巻、 79頁 （2000年） に記載； 6. 9 2 g、 30. 18mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミド（6 OmL) に溶解し、 そこへジシクロへキシルァミン （6. 57 g、 36. 22mmo 1 ) 、 及びヨウ化ァ リル （6. 08 g、 36. 22 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 1時間撹 拌した。
室温下、 水 （10 OmL) を加え、 析出した固体をセライト濾過し、 固形物を酢酸 ェチル（10 OmL)で洗浄した。母液と洗浄液の混合物を水一酢酸ェチルに分配し、 得られた有機層を合わせて水 （10 OmLX.3) 、 次いで、 飽和食塩水 (10 OmL X I) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 2.5 ： 75、 V/V、 シリカゲル 150 g) を用いて精製し、 標記化合 物 （7. 42 g、 収率 91%) を黄色の油状物質として得た。
IR (CHC13) vMX 1730, 1685, 1427, 1367, 1165,, 1127, 1039 cnf1;
【H NMR (CDC13, 400 MHz)： 6 1.46 (9H, s), Ί.61 (1H, dd, J=ll，. Hz), 1.67 (1H, dd, J=ll， 4 Hz), 1.89 (2H, d, J=ll Hz), 2.48 (1H, tt, J=ll, Hz), 2.84 (2H, ， t, J=ll Hz), 4.01-4.10 (2H, br s)， 4.59 (2H, d, J=6 Hz), 5.24 (1H, d, J=12 Hz), 5.31 (1H, dd, J=17, 2 Hz), 5.91 (1H, ddt, J=17 12, 6 Hz)；
MS (FAB) m/z: 270 ((M + H)+).
(7 b) ァリル =4ーピペリジンカルポキシラートの塩酸塩
実施例 7の （7 a) で製造したァリル =1一 （ t e r t—ブトキシカルポニル） 一 4ーピペリジンカルボキシラート （4. 05 , 15. Ommo 1 ) を酢酸ェチル（3 mL) に溶解し、 0°C下、 塩化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 1 5mL、 約 6 Omm 0 1) を加えた。 混合物を室温で 20分間撹拌後、 減圧下、 溶剤を留去し、 得られた 固体をジェチルエーテル（3 OmL)で洗浄し、標記化合物（2. 25 g、収率 73 %) 無色の固体として得た。 M 125-127°C
IR (KBr) リ max 2962, 2806, 1720, 1582, 1284, 1247 cm1;
'H NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.72 (1H, dd, J=ll, Hz), 1.79 (1H, dd, J=ll, 4 Hz), 2.00 (2H, d, J=ll Hz), 2.73 (1H, it, J=ll, 4 Hz), 2.91 (2H, td, J=12, 2 Hz), 3.23 (2H, d, J=12 Hz), 4.58 (2H, d， J=6 Hz), 5.23 (1H, d, J=10 Hz), 5.30 (1H， d, J=17 Hz), 5.93 (1H, ddt, J=17, 10， 6 Hz)；
MS (EI) m/z: 169 (M+).
(7 c) 4- [4一 （ァリルォキシ力ルポニル） ピペリジノ] 一 4一ォキソ酪酸 実施例 7の （7 b) で製造したァリル =ピペリジン— 4一力ルポキシラートの塩酸 塩 （2. 24g、 10. 89mmo 1 ) をジクロロメタン （25mL) に溶解し、 氷 冷下、 無水コハク酸 （1. 90g, 10. 89mmo 1 ) 及び N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン（1. 41 g、 10. 89mmo 1) を加え、室温で 2時間撹拌した。 水 （30mL) を加え、 生成物を酢酸ェチル （5 OmLX 3) 'で抽出した。 有機層 を合わせ、 2規定塩酸、 水、 次いで、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （2. 87 g、 収率 98%) を 淡黄色の油状物質として得た。
IR (KBr) リ腿 1731, 1637, 1598, 1450, 1270, 1250, 1175, 1038 cm-1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.65-1.80 (2H， m), 1.99 (2Η, m), 2.62 (1H， m), 2.71
(4H， m)， 2.91 (1H, t, J=12 Hz), 3.19 (1H, i, J=12 Hz), 3.86 (1H, br d， J=13 Hz), 4.40 (1H, d, J=14 Hz), 4.63 (2H, d, J=5 Hz), 5.27 (1H, d， J=10 Hz), 5.34 (1H， d, J=17 Hz), 5.93 (1H, ddt, J=17， 10, 5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 2.70 ((M + H)+).
(7 d) ァリル =1一 [4- [1— [ [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブ夕ジェ ニル] ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル〕 チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニ ル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソブチリル] 一 4ーピペリジンカルポキシ ラー卜
実施例 7の (7 c)で製造した 4一 [4— (ァリルォキシ力ルポニル） ピペリジノ] 一 4一ォキソ酪酸 （2. 60 g、 4. Ommo l) を N， N—ジメチルホルムアミド (2 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (2. 80 g、 10. 58mmo 1) 及び炭酸セシウム （1. 63 g、 5. Ommo 1) を加えた。 室温で 2時間撹拌 後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1R, 2R) —2— [ [ト ランス一 2— [(1 E, 3 E)-4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） ー1， 3 ープ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフル オロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プ 口ピル =カルボナート （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 2. 6 g、 4mm o 1 ) を 加え、 室温で 18時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （30mLX 3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 粗製の標記化合物を得た。 .
.得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラ クロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 60 : 40— 0 : 1 00、 V/V, シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 標記化合物 （2. 18 g、 収率 62%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) レ丽 2233, 1765, 1732, 1643, 1505, 1276, 1141, 1055 cm1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： 6 1.36 (3H, d， J=7 Hz), 1.54 (3HX(l/2), d, J=6 Hz),
1.55 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 1.63-1.74 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m)， 2.54-2.88 (7H， in), 3.00-3.06 (1H, ), 3.10-3.16 (1H， m), 3.45 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， 11 Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, 11 Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.81-3.91 (2H, m)， 4.15-4.19 (1H, m), 4.26-4.31 (1H, m)， 4.34-4.38 (1H, m), 4.59 (2H, br d, J=5 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.24 (1H, br d, J=10 Hz), 5.31 (1H, br d, J=17 Hz), 5.30-5.42 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J-16, 4 Hz), 5.90 (1H， ddt, J=16, 11, 5 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (1H， d， J=16 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.83-6.93 (2H, m)， 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， d, J=10 Hz), 7.39-7.44.. (2H, m)， 7.57 (1H, t, J=8Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s), 8.20 & 8.24 (IHX (1/2) in total, relative intensity =1:1, each s)；
MS (FAB) m/z: 882 ((M + H)+). (7 e) 1 - [4- [1 - [ C (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) - 4— (4—シァノー 2—フルオロフェニル）一 1， 3ーブ夕ジェニル]— 1， 3—ジォキサン— 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4—ジフルオロフェニル）一 1一 [ (1 H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] '力ルポニルォキシ] エトキシ ]ー4一ォキソプチリル] —4—ピぺリジンカルボン酸 （標記目的化合物） 実施例 7の （7 d) で製造したァリル =1一 [3— [1— C [ (1 R, 2R) —2 ― [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） — 1, 3ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4 ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] —4ーピ ペリジン力ルポキシラ一卜 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 526. lmg、 0. 6 Ommo 1) をジクロロメタン （15mL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （34. 5mg, 0. 0298 mm o 1 ) 及び 5 , 5一ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （42. lmg、 0. 3 Ommo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 40分間撹拌した。 ' 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0— 80 : 20、 VZV、 シリカゲル 20 g) に付し、 標記化合物 （489. 9mg、 収 率 98%) を淡黄色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) とし て得た。
IR (KBr) vfflax 2934, 2230, 1765, 1644, 1615, 1504, 1275, 1141, 1055, 973 cm"1; ¾腿 (CDC13， 400 MHz) ： δ 1.36 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX(l/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=5Hz), 1.60-1.78 (2H， m)， 1.88-2.00 (2H, m), 2.53-2.78 (5H, ), 2.81-2.89 (1H, m), 3.03 (1H， tt, J=ll, 5 Hz), 3.15 (1H, td， J=ll, 3 Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t , J=llHz), 3.49 (IHX (1/2), t, J-ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), 3.79-3.86 (1H, m)， 3.86 (IHX (1/2), q. J=7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.25-4.27 (2H, m)， 4.98 (1H, d, J =4 Hz), 5.38 (2H, br s), 5.85 (1H， dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H， d, J=16Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.80 (IHX (1/2)， q, J=5 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.57 (1H, t， J=8 Hz), 7.92 (IHX (1/2), s), 7.98 (IHX (1/2), s), 8.06 & 8.07 (IHX (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1, each s), 8.32 (IH, s);
MS (FAB) ,m/z ： 842 ((M + H)+).
上で製造した標記化合物 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 3 6 6. 8mg, 0. 43 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 そこに炭酸水素ナトリ ゥム （34. 7mg、 0. 4 1 4mmo 1) の水 （5mL) 溶液を加え、 室温で 5分 間撹枠した。
減圧下、 テトラヒドロフランを留去後、 不溶物をメンブランフィルターで濾去して 得られた水溶液を凍結乾燥し、 標記目的化合物のナトリウム塩 （340. lmg、 収 率 9 0 %) を無色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として 得た。
IR (KBr) vmx 2230, 1764, 1636, 1616， 1576, 1504, 1417, 1276, 1142, 1055, 973 cm"1；
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.45 (3HX(l/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d， J=5Hz), 1.60-1.73 (2H, m)， 1.93-1.99 (IH, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.70-2.79 (IH, m), 2.86-2.96 (IH, m)， 3.02 (IH, br t, J=13 Hz), 3.41 (IHX (1/2), i, J=13Hz), 3.41 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.46 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.46 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.65-3.75 (IH, m), 3.98 (IHX (1/2)， q, J=7 Hz), 3.96-4.08 (2H, m)， 4.11 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.03 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.31 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=10 Hz), 5.46 (IHX (1/2)， d, J=10 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15， 4 Hz), 5.89 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2) , dd, J=16, 11 Hz), 6.66 (IHX (1/2), q， J=6 Hz), 6.68 (IHX (1/2)， q， J=6 Hz), 6.82 (IH, d， J=16 Hz), 7.19 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.15-7.21 (1H， m), 7.30-7.36 (IH, m), 7.41-7.48 (1H， m), 7.67 (1H， dd, J=8, 1Hz), 7.84 (IH, dd, J=10, 1Hz), 7.88 (IH, td, J=8, 2 Hz), 8.04 (IHX (1/2), s), 8.05 (IHX (1/2), s)， 8.35 & 8.36 (IHX (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1， each s)， 8.47 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z ： 864 ((M + H)+). 実施例 8
2— [N— [4一 [1- [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) — 4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニル）一 1, 3—ブタジェニル]— 1, 3一ジォキサン— 5一ィル]チォ]— 1一（2， 4ージフルオロフェニル）一 1— [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] —N—メチルァミノ] エタンスルホン酸 （例示化 合物 1— 364)
(8 a) イソブチル =2— [N- (t e r t—ブトキシカルポニル) 一 N—メチル ァミノ] エタンスルホナー卜 '
N—メチルタウリン （4. 18 g、 3 Ommo 1) を水 （2 OmL) に溶解し、 そ こへ水酸化テトラプチルアンモニゥム （40重量パ一セント水溶液； 2 1. 41 g、 33mmo 1) 、 次いで、 ジー t e r t一ブチル =ジカルボナ一ト （6. 55 g, 3 Ommo 1) を加え、 室温で 5時間撹拌した。
反応液に水 （6 OmL) を加え、 粗生成物をジクロロメタンで抽出し、 得られた有 機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶 剤を留去して、 粗製のテトラプチルアンモニゥム =2— [N- (t e r t一ブトキシ 力ルポエル）一 N—メチルァミノ]エタンスルホナートを無色の油状物質として得た。 上で製造した粗製のテトラプチルアンモニゥム =2— [N— （t e r t—ブトキシ 力ルポニル）一 N—メチルァミノ]エタンスルホナートをジクロロメタン (8 OmL) に溶解し、 氷冷下、 トリホスゲン （4. 60 g、 15. 5mmo 1 ) 及び N、 N—ジ メチルホルムアミド （0. lmL) を加え、 窒素雰囲気下、 同温で 1時間撹拌した。 減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 粗製の 2— [N- (t e r t一ブトキシカルポ二 ル） 一 N—メチルァミノ] エタンスルホニル =クロリドを得た。
イソブチルアルコール (3. 7 1 g、 5 Ommo 1 ) をピリジン (5 OmL) に溶 解し、 氷冷下、 上で製造した粗製の 2— [N— (t e r t—ブトキシカルポニル） 一 N—メチルァミノ] エタンスルホニル =クロリドを加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (10 OmL) を加え、 粗生成物をジクロロメタン で抽出した。 得られた有機層を合わせ水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去し、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 100 : 20、 V/V, シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 標記化合物
(6. 33 g、 収率 71%) を無色の油状物質として得た。
IR (CHC13) リ丽 1688, 1479, 1394, 1368, 1168 cm"1;
1請 R (CDC13, 4Q0 MHz)： δ 0.99 (6Η, d, J=7 Hz), 1.47 (9H, s), 2.01 (1H， m), 2.93 (2H, s)， 3.25-3.40 (2H, m)， 3.67 (2H, t， J=7 Hz), 4.00 (2H, d, J=7 Hz) ; MS (FAB) m/z: 296 ((M + H)+).
(8 b) イソブチル =2— (メチルァミノ) エタンスルホナ一ト
実施例 8の （8 a) で製造したイソブチル =2— [N- (t e r t—ブトキシカル ポニル) 一 N—メチルァミノ] エタンスルホラ "一ト (3. 0 g、 1 0. 2 mm o 1 ) をジクロロメタン （15mL) に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 (5mL) を加 え、 室温で 1時間撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 得られた油状の残渣に水 （20mL) を加え、 こ の水溶液を酢酸ェチルで洗浄した。 水溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 生成物をジクロロメタン （30mLX4) で抽出した。 有機層を合わせて硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （396. Qmg、 収 率 20%) を黄色の油状物質として得た。
IR (CHC13) vm 1688, 1479, 1394, 1368, 1168 cm"1;
Ή腿 (CDC13， 400 MHz)： 5 0.99 (6H, d, J=7 Hz), 2.04 (1H, m)， 2.47 (3H, s)， 3.09 (2H, t, J=6 Hz), 3.30 (2H, t, J=6 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz)；
MS (FAB) m/z: 196 ((M + H)+).
(8 c) 4- [N— [2- (イソブトキシスルホニル) ェチル] 一 N—メチルアミ ノ] 一 4—ォキソ酪酸
実施例 8の (8 b) で製造したィソブチル= 2一 (メチルァミノ) エタンスルホナ ート （396mg、 2. 03mmo 1 ) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解し、 そ こへ無水コハク酸 （202. 9mg、 2. 03mmo 1) を加え、 室温で 2時間半撹 拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去して、 粗製の 4一 [N— [2— （イソブトキシスルホ ニル） ェチル] 一 N—メチルァミノ] —4一ォキソ酪酸 （620. 6mg、 収率定量 的） を黄色の油状物質として得た。 · IR (CHC13) vmax 1748, 1715, 1650, 1356, 1171 cm„一一 1.
】H匿 (CDC13, 400 MHz)： δ 0.99 (6H, d， J=7 Hz), 1.99-2.07 (1H， m)， 2.61-2.73 (4H, m)， 3.14 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=7 Hz), 3.87 (2H, t， J=7 Hz) , 4.00 (2H, d， J=7 Hz)；
· MS (FAB) m/z: 296 ((M + H)+).
(8 d) 1— [ [ (1 R, 2R) — 2— [ [卜ランス一 2— C (IE, 3 E) 一 4 一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] ー1， 3—ジォ キサン— 5—ィル] チォ] ― 1一 (2， 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル = 4― [Ν— [2— (イソブトキシスルホニル) ェチル] —Ν—メチルァミノ] 一 4一ォキソプチラート
実施例 8の (8 c) で製造した 4一 [Ν— [2 - (イソブトキシスルホニル) ェチ ル] —Ν—メチルァミノ] 一 4一ォキソ酪酸 （62 Omg、 2mmo 1) を N, N— ジメチルホルムアミド (10mL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (528. 6mg、 2mmo 1 ) 及び炭酸セシウム （293. 2mg、 0. 9mmo l) を加え た。 室温で 30分間撹拌後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4— (4ーシァノー 2—フル オロフェニル） 一 1, 3ーブタジェニル] ― 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) —1— [ ( 1 H - 1， 2, 4-卜リアゾ一ル 一 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナ一卜 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 8 06. 3mg、 1. 2mmo 1) を加え、 更に室温で 21時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (3 OmL) を加え、 生成物を酢酸ェチル （3 Om LX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （1 OmLX 3) 、 次いで飽和食 塩水 （3 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去して、 粗製の標記化合物を得た。 '
得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 50 : 100— 0 : 100、 VZV、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記化合物 （396. 3mg、 収率 35%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァ ステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) v X 1765, 1652， 1616, 1504, 1418, 1275, 1142 cm一1; 'HNMR (CDCI3, 400 MHz)： δ 0.96 (6HX(l/2), d, J=6 Hz), 0.97 (6HX (1/2), d， J=6 Hz), 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3H, dd， J=6 Hz), 1.99-2.04 (IH, m), 2.6-2.8 (4H， m), 2.98-3.08 (1H， m), 3.13 (3HX (1/2), s)， 3.15 (3HX(l/2), s), 3.33-3.39 (2H, m), 3.45-3.53 (2H， m), 3.77 (2H, t, J=7 Hz), 3.76-3.90 (IH, ) , 3.96 (2H X(l/2), d， J=7 Hz), 3.98 (2HX (1/2), d， J=7 Hz), 4.17 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28 (IH, ddd, J=ll,5 ,2 Hz), 5.97 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.29-5.46 (2H, m), 5.86 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.72-6.76 (IHX (1/2), m)， 6.74 (IH, d, J=16 Hz), 6.80 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， tt, J=10, 1 Hz), 7.38-7.43 (IH, m), 7.40 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (IH, t， J=8 Hz), 7.90 (IH X(l/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2)， s), 8.20 (IHX (1/2), s) ; MS (FAB) m/z: 908 ((M + H)+). '
(8 e) 2— [N— [4一 [1一 [ [ (1R， 2 R) - 2 - [ [卜ランス一 2— [ (1 E， 3 E) —4— (4ーシァノー 2—フルオロフ工ニル） 一 1 , 3一ブ夕ジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポ ニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチルァミノ] エタンスルホ ン酸 （標記目的化合物）
実施例 8の （8 d) で製造した 1一 [ [ (1R， 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェ ニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニ ル） 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロポキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4— [N— [2— (イソブ卜キシスルホニル) ェチル] 一 N—メチルァミノ] 一' 4一ォキソプチラート （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 3 96mg、 0. 43 mm 0 1 ) をアセトン （ 10 mL) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム (643. 8mg、 4. 3 mm 01) を加え、 40 °Cで 5時間撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 得られた粗生成物を Cosmosil 75 C18-PREP (ナカ ライテスク製） を用いた逆相カラムクロマトグラフィー （メタノール：水、 20 ： 8 0-60 : 40. V/V、 Cosmosil 75 C18-PREP 25 g使用） で精製した。 溶出液を あわせて濃縮後、 凍結乾燥し、 標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) を ナトリウム塩（無色でアモルファス状の固体、 2 1 1· 7mg、 収率 56%) として 得た。
IR (KBr) vmx 2230, 1764, 1641, 1504, 1418, 1275, 1258, 1207, 1142 cm'1;
Ή蘭 R (DMSO, 400 MHz) : (5 1.24 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.27 (3HX (1/2), dd, J=7, 3 Hz), 1.45 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.48-2.71 (6H， m)， 2.88-2.97 (IH, m), 2,76 (3HX(l/2), s)， 2.94 (3HX (1/2), s)， 3.36-3.60 (4H, m), 3.55-3.60 (IHX (1/2), m), 3.74-3.78 (IHX (1/2), m), 4.01-4.08 (1H， m)， 4.11 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.04 (1H， d， J=4 Hz), 5.25 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.29 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.42 (IHX (1/2), d， J=13 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d, J=13 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=16, 5 Hz), 5.90 (IHX (1/2), dd, J=16, 5 Hz), 6.58-6.63 (IHX (1/2), m), 6.57 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16， 11 Hz), 6.68 (IHX (1/2), qd, J=5, 1 Hz), 6.82 (IH, d, J=16 Hz), 7.13-7.23 (IH, m), 7.18 (IH, dd, J=16， 11 Hz), 7.29-7.37 (IH, m), '7.41-7.51' (IH, m), 7.67 (IH, d, J=8 Hz)， 7.84 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.88 (IH, td， J=8, 3 Hz) , 8.04 (IHX (1/2), s), 8.05 & 8.06 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l:l, each s)， 8.34 and 8.35 (IHX (1/2) in total, relative
iniensity=l:l, each s), 8.48 (IHX (1/2), s)； '
MS (FAB) m/z: 874 ((M + H)+). 実施例 9
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4- シァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3ーブタジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] - 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 — （シス一 2， 6—ジメチルー 1ーピペラジニル） 一4—ォキソプチラート （例示化 合物 1— 71 ) '
(9 a) シス— 1一 （ァリルォキシカルボニル） 一3, 5—ジメチルビペラジン シス一 2, 6—ジメチルビペラジン（3. 43 , 3 Ommo 1 ) を水（5 OmL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ炭酸ナトリウム （3. 18 g、 3 Ommo 1) 及びクロ口 ギ酸ァリル （3. 62 g、 3 Ommo 1) を加え、 室温で 2時間半撹拌した。 氷冷下、 反応液に 2規定塩酸 (3 OmL) を加え、 水層を酢酸ェチルで一回洗浄し た。 水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで 4回抽出した。 有機層を合わせて水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 標記化合物 （2. 23 g、 収率 37%) を無色の油状物質 として得た。
IR (CHC13) νΜΧ 1686， 1456, 1262, 1144, 1125 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.07 (6H, d, J=6 Hz), 2.35-3.43 (2H, br), 2.78-2.83 (2H, m), 3.9-4.1 (2H, br), 4.60 (2H, d， J=6 Hz)， 5.21 (1H， d, J=10 Hz), 5.30 (1H, br d, J=17 Hz), 5.95 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz)； ' MS (EI) m/z: 198 (M+).
(9 b) 4- [シス一 4一 (ァリルォキシ力ルポニル） -2, 6一ジメチルー 1一 ピペラジニル] 一 4一ォキソ酪酸
実施例 9の (9 a) で製造したシス一 1一 (ァリルォキシカルボニル) —3， 5- ジメチルピペラジン （2. 12 g, 10. 7mmo 1 ) をァセトニトリル（3 OmL) に溶解し、 氷冷下無水コハク酸. （1. 07 g, 10. 7mmo 1 ) を加え、 50°Cで 1 5時間撹拌した。
室温下、 反応液に 2規定塩酸を加え、 生成物をジクロロメタンで抽出した。 有機層 をあわせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（2. 54 g、 収率 80 %) を淡黄色の油状物質として得た。
IR (liquid film) リ max 1785, 1734, 1704, 1645, 1436， 1148 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.3-1.4 (6H, br), 2.6-2.8 (4H, br), 3.03 (2H, br), 4.10 (3H, br), 4.65 (3H, br s), 5.24 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.32 (1H, dd， J=17, 2 Hz), 5.95 (1H， ddt, J=17, 11, 6 Hz)；
MS (EI) m/z: 298 (M+).
(9 c) 1— [ [ (1 R， 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4 一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1H- 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル =4一 [シス— 4一 （ァリルォキシ力ルポニル） 一 2, 6—ジメチルー 1ーピぺ ラジニル] 一 4一ォキソプチラート 実施例 9の（9 b)で製造した 4一 [シス— 4— (ァリルォキシ力ルポニル）一 2, 6—ジメチルー 1ーピペラジニル ] —4—ォキソ酪酸（1. 51 g、 5. lmmo l) を N， N—ジメチルホルムアミド （20mL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (1. 34g、 5. lmmo 1 ) 及び炭酸セシウム （785. 2mg、 2. 41mm o 1) を加えた。 室温で 1時間撹拌後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1—クロロェ チル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4 - (4—シァノ 一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン— 5—ィ ル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4—ト リアゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマ一比 =約 1 : 1 ; 1. 31 g、 l. 9 lmmo 1) を加え、 室温で 1 1時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （3 OmLX 3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル， 60 : 40— 0 : 100， V/V, シリカゲル 60 g) を用いて精製し、 標記化合物 （1. 09 g、 収率 59%) を， 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) リ丽 2230, 1765, 1.703， 1644, 1504, 1419, 1275, 1145, 1057 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： 6 1.1-1.2 (6H， m), 1.23 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.55 (3H X (1/2), d, J=6 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 2.6-2.8 (4H, m), 2.9—3.1 (3H, m)， 3.48 (lHX(l/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2)， t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.80-3.85 (IHX (1/2), br), 3.89 (IHX (1/2), q, J=7Hz), 3.95-4.10 (3H, br), 4.18 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.19 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.26-4.32 (1H, m)， 4.6 (3H, br s), 4.97 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.23 (1H, br d， . J=ll Hz), 5.32 (1H， br d, J=17 Hz), 5.32 (IHX (1/2), d, J=15 Hz, overlapped), 5.38 (1H, s)， 5.45 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.95 (IHX (1/2), ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.74 (1H, d， J=16 Hz, overlapped), 6.82 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.34 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.38-7.46 (1H, in), 7.58 (1H, i, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2)， s)， 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.03 (IHX (1/2)， s), 8.23 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 911 ((M + H)+).
(9 d) 1 - [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4 - ( 4—シァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォ キサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル = 4一 (シス一 2， 6一ジメチルー 1ーピペラジニル) 一 4ーォキソブチラート (標記目的化合物）
実施例 9の （9 c) で製造した 1一 [ [ (1R， 2R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） ― 1, 3—ブ夕ジェ ニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5 fル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニ ル） 一 1 - [ (1H-1, '2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [シス一 4一 (ァリルォキシ力ルポニル) -2, 6 一ジメチルー 1一ピペラジニル] —4ーォキソブチラート (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ; 443. 6mg、 0. 49mmo 1) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解 し、氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム（28. lmg、 0, 024mmo 1 ) 及び 5， 5—ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （81. 9 mg、 0. 58mmo 1) を加え， 窒素雰囲気下、 0°Cで 1時間撹拌した。
反応液をシリ力ゲル力ラムカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール， 100 : 0— 80 : 20、 V/V, シリカゲル 20 g) に付し、標記化合物 (255. 8mg、収率 64%)を淡黄色でアモルファス状の固体（ジァステレオマー比=約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) レ 2230, 1765, 1634, 1504, 1419, 1276, 1141, 1061， 973 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.3-1.4 (6H， br), 1.36 (3H, d， J=7 Hz), 1.54 (3H X (1/2) , d， J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 2.6-2.9 (8H, m), 3.02 (1H X(l/2), tt， J=ll, 5 Hz), 3.03 (IHX (1/2), it, J=ll, 5 Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2)， t, J=ll Hz, overlapped), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.81 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 3.88 (IHX (1/2)， q, J=7 Hz) , 3.8-4.0 (IH, br)， 4.17 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.18 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28' (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.4-4.5 (1H， br), 4.98 (IH, d, J =4 Hz) , 5.32 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.38 (1H， s)， 5.44 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.86 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.73 (IH, d, J=16Hz), 6.82 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.93 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.39 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.38-7.46 (IH, m), 7.57 (1H， t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.94 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2), s)， 8.21 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 827 ((M + H)+). '
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 250. Omg、 0. 3 Ommo 1) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水素 (4規定酢酸ェチル溶液； 75. 7 L, 0. 30 mm o 1 ) を加え、 同温で 5分間 撹拌した。
減圧下、 溶剤を留去し、 標記目的化合物の塩酸塩 (262. 2mg、 収率定量的） を淡黄色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 ==約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) リ max 2230, 1765, 1504, 1419， 1276, 1141, 1066, 973 cm一1;
lH MR (DMSO— d6， 400 Mz)： δ 1.2-1.4 (6H, m) , 1.25 (3HX(l/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.27 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.45 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d 1=5 Hz), 2.5-2.7 (6H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.05 (IH, br d, J=13 Hz), 3.42 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.43 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.46 (IHX (1/2), t， J=llHz), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.64 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 4.03-4.08 (IH, m)， 4.10-4.15 (IH, m), 5.03 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d， J=5 Hz), 5.22 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=13 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d， J=13 Hz), 5.88 (IH X (1/2), dd, J=16, 5 Hz), 5.89 (IHX (1/2)， dd, J=16, 5 Hz), 6.58-6.62 (IHX (1/2), m)， 6.57 (IHX (1/2), dd, J=16， 11 Hz), 6.59 (IHX (1/2), dd, J=16， 11 Hz), 6.68 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.82 (IH, d, J-16 Hz), 7.12-7.20 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.30-7.37 (IH, m), 7.41-7.50 (IH, m), 7.68 (IH, dd, J=8， 1 Hz), 7.85 (IH, dd, J=ll, 1 Hz), 7.87 (IH, t， J=8 Hz), 8.05 (IH, s)， 8.35 (IH X(l/2), s), 8.48 (1HX (1/2), s) ;
MS (FAB) in/z: 827 ((非塩酸部分 + H)+). 実施例 10
1一 C [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） —1， 3ーブ夕ジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一 （シス一 3， 5—ジメチル— 1—ピペラジニル） 一 4一ォキソプチラート （例示化 合物 1一 72)
(10 a) シス一 1— (ァリルォキシカルボニル) 一 4— (t e r t—ブトキシカ ルポニル） -2, 6—ジメチルピペラジン
シス一 1一 (t e r t一ブトキシカルポニル) 一 3， 5ージメチルピペラジン (H e 1 v. Ch im. Ac t a. 、 73巻、 839頁 （1990午） に記載； 3. 76 g、 17. 55mmo 1) を水 （5 OmL) に懸濁させ、 氷冷下、 そこへ炭酸ナトリ ゥム （2. 20 g, 2 Ommo 1 ) 及びクロ口ギ酸ァリル （2. 41 g, 2 Ommo 1) を加え、 室温で 2時間半撹拌した。
, 氷冷下、反応液に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去し て， 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を， シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル， 1 : 5— 1 : 2、 V/V, シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 標記化 合物 （4. 74 g、 収率 91%) を無色の油状物質として得た。
IR (CHC13) νΜΧ 1686, 1430, 1408, 1150, 1112 cm"1; '
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.24 (6H, d， J=7 Hz), 1..58 (9H， s)， 2.90-3.08 (2H, br), 3.83-3.92 (1H, br), 3.92-4.01 (1H， br), 4.18-4.26 (2H, br)， 4.61 (2H, dt, J=5, 2 Hz), 5.21 (1H, dd, J=ll, 2 Hz), 5.30 (1H, dd， J=17, 2 Hz), 5.94 (1H, ddt, J=17, 11, 5 Hz);
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+).
(1 Ob) シス— 1一 (ァリルォキシ力ルポニル) -2, 6—ジメチルピペラジン 実施例 10の （10 a) で製造したシス— 1一 （ァリルォキシ力ルポニル） 一 4一 (t e r t—ブトキシカルボニル） ー2 6—ジメチルビペラジン （4. 72 g 1 5. 8mmo ) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解し、 氷冷下、 そこへトリフル ォロ酢酸 (15mL) を加え 室温で 30分間撹拌した。
溶剤を減圧下留去し、 得られた油状の残渣にトルエンを加え、 減圧下溶剤を留去す ることにより、 揮発性の成分をなるベく共沸除去した （3回） 。 残渣に氷冷下、 炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた。 生成物をジクロロメタンで抽出し、 得られた有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶剤を減圧下留去 して標記 合物 （3. 048、 収率97%) を無色の油状物質として得た。
IR (CHC13) vMX 1684, 1409, 1316, 1106 cm—1;
Ή蘭 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.29 (6H ά, J=7 Hz), 2.81 (2H, d J=12 Hz), 2.87. (2H, dd, J=12, 4 Hz), 4.11 (2H, qd, J=7 4 Hz), 4.61 (2H, d, J=5 Hz), 5.20 (1H, d, J=ll Hz), 5.30 (IH, d, J=17 Hz), 5.95 (1H ddt, J=17, 11, 5 Hz) ;
MS (FAB) m/z: 199 ((M + H)+). .
(10 c) 4- [シス一 4— (ァリルォキシカルボニル) 一 3 5—ジメチルー 1 ーピペラジニル] 一 4一ォキソ酪酸
実施例 10の (1 0 b) で得られたシス一 1一 (ァリルォキシ力ルポニル) -2, 6—ジメチルピペラジン （3. 02 g 15. 23mmo 1 ) をジクロロメタン （3 OmL) に溶解し、氷冷下無水コハク酸（1. 45 g 14. 47mmo l) を加え、 室温で 2時間半撹枠した。 溶剤を減圧下留去し、 標記化合物 （4. 53 g、 収率定量 的） を無色でアモルファス状の固体として得た。
IR (CHC13) 1692, 1649 1408, 1336, 1309, 1103, 1093 cm
¾ N R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.21 (3Η, d, J=7 Hz), 1.30 (3H, d J=7 Hz), 2.65-2.81 (4H, m), 2.85 (1H, dd, J=13, 5 Hz), 3.34 (1H dd, J=13, 5 Hz), 3.68 (1H, d, J=13 Hz), 4.28-4.34 (2H, m)， 4.44 (1H, d, J=13 Hz), 4.63 (2H, d, J=15 Hz), 5.23 (l.H dd, J=10, 1 Hz), 5.31 (1H, dd, J=17, 2 Hz), 5.94 (1H ddt, J=17, 10, 5 Hz)； MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+).
(1 O d) 1一 [ [ (1 R 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) ― 4一 （4—シァノ一2—フルオロフェニル） 1 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [シス一 4一 （ァリルォキシ力ルポニル） —3， 5—ジメチルー 1ーピ ペラジニル] —4一才キソブチラ一ト
実施例 10の （10 c) で製造した 4一 [シス一 4一 （ァリルォキシ力ルポニル） 一 3, 5—ジメチルー 1—ピぺラジュル] —4—ォキソ酪酸 （1. 28 g、 4. 3m mo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 そこへ 18—クラ ゥンー 6 (1. 13 g、 4. 3mmo 1 ) 及び炭酸セシウム （628. 8mg、 1. 93mmo 1) を加えた。 40°Cで 1時間撹拌後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1 一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) 一 2— [〔卜ランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4一 (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン 一 5一ィル]チォ] 一 1— (2， 4—ジフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1, 2, 4ートリアゾール— 1—ィル) メチル] プロピル =カルボナート (ジァステレオマ一 比-約 1 ： 1 ； 1. 1 l g、 1. 72mmo 1) を加え、 室温で 11時間撹拌した。 氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （3 OmLX 3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 粗製の標記化合物を得た。
'得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 60 : 40— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記化合物 （907. 3mg, 収率 65%) を， 無色でアモルファス状の固体 （ジァ ステレオマ一比-約 1 ： 1) として得た。
IR ( Br) Vmx 2230, 1765, 1695, 1651, 1504, 1275, 1061 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.17-1.21 (3H, in), 1.28-1.31 (3H, m), 1.36 (3H, dd,
J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX(l/2), d, J=6 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 2.6-2.7 (2H, m), 2.7-2.85 (4H, m), 2.99-3.07 (1H, m)， 3.28-3.34 (1H, m), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.68 (IHX (1/2), d, J=14 Hz), 3.72-3.78 (IHX (1/2), m)， 3.78-3.85 (IHX (1/2), in), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.17 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.18 (1H X (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.25-4.31 (3H, m), 4.40 (1H, d, J=13 Hz), 4.62 (2H, br d, J=6 Hz), 4.97 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.22 (IH, br d, J=10 Hz), 5.30 (1H， br d, J=17 Hz), 5.29-5.33 (IHX (1/2), m), 5.37 (IH, s), 5.43 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.85 (IH, dd， J=16, 4 Hz), 5.94 (1H， ddt, J=17, 10， 5 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (IH, d, J=16Hz), 6.72-6.75 (IHX (1/2)， m), 6.82 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85—6.94 (2H, m)， 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.40 (IH, dd, J=8， 1 Hz), 7.43 (IH, td， J=9, 6 Hz), 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.90 (IH, s)， 7.94 (IHX (1/2), s), 8.20 (IH X(l/2), s);
MS (FAB) m/z: 911 ((M + H)+).
(10 e) 1 - [ [ (1 R, 2R) - 2 -'[ [トランス一 2— C (I E, 3 E) 一 4- (4一シァノ— 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブタジェニル] ― 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1 - (2， 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H 一 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 (シス一 3, 5—ジメチルー 1ーピペラジニル) —4ーォキソブチラ一 ト （標記目的化合物）
実施例 10の （10 d) で製造した 1— [ [ 2R) — 2— [ [トランス— 2 - [ (1 E, 3 E) 一 4— (4一シァノ一2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3ージォキサン— 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフ ェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロポキ シ]力ルポニルォキシ]ェチル =4— [シス一 4一 (ァリルォキシ力ルポニル)一 3， 5—ジメチルー 1—ピペラジニル] 一 4一ォキソプチラート (ジァステレオマ一比 = 約 1 : 1 ; 0. 88 g、 1. 15mmo 1 ) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解し、 氷冷下、 テ卜ラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (66. 4mg、 0. 0 58mmo 1 ) 及び 5， 5ージメチル— 1， 3—シクロへキサンジオン （ 129. 3 mg、 0. 922mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 0 で 45分間撹拌した。
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール、 100 : 0— 80 : 20、 V/V、 シリカゲル 15 g) に付し、標記化合物（761. 9mg、 収率 95%) を淡褐色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR (KBr) vmax 2230, 1765, 1644， 1504, 1275, 1142, 1067, 973 cm'1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.04-1.07 <3Η, m) . 1.09 (3Η, d, J=6 Hz), 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 1.54 (3HX(l/2)', d, J=6 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 2.6-2.8 (6H, m)， 3.03 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.03 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz, overlapped), 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.67 (IHX (1/2), br d， J=13Hz)， 3.74 (IHX (1/2), br d, J=13 Hz), 3.82 (IHX (1/2), q-like, J=ca.7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz) , 4.16 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.18 (IH X (1/2), ddd, J=ll， 5，2 Hz), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.30 (IH X (1/2), ddd, J=ll， 5，2 Hz), 4.45 (IH, br d, J=13 Hz), 4.97 (1H， br s), 5.32 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.37 (IH, s)， 5.44 (IHX (1/2)， d, J=15 Hz), 5.85 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.73 (IH, d， J=16 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q-like, J=ca.5 Hz), 6.82 (IHX (1/2), q-like, J=ca.5 Hz), 6.84-6.95 (IH, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.38-7.44 (IH, m), 7.40 (IH, dd, J=8， 1 Hz), 7.57 (IH, i, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2)， d - like), 8.22 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 827 ((M + H)+).
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 407. Omg、 0. 49 mm o 1 ) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ塩化水素' (4規定酢酸ェチル溶液； 123 L、 0. 49mmo 1) を加え、 同温で 5分間撹 拌した。 ，
減圧下、 溶剤を留去し、 標記目的化合物の塩酸塩 （417. 7mg、 収率 98%) を淡黄色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) リ max 1765, 1655, 1504, 1275, 1141, 1648, 973 cnf1;
¾ NMR (DMS06, 400 MHz)： δ 1.1-1.2 (6H， br), 1.25 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1,27 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.46 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.3-3.0 (8H, m), 3.0-3.1 (IH, ), 3.42 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz， overlapped), 3.47 (IH X (1/2), t, J=ll Hz), 3.58 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.71-3.74 (IHX (1/2), m), 3.94-3.98 (IH, m), 4.04-4.07 (IH, m), 4.10-4.13 (IH, m), 4.37-4. 0 (IH, in), 5.03 (IHX (1/2), d, J =4 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.24 (IHX (1/2)， d, J=16 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d, J=16 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=12 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d, J=12 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.89 (IHX (1/2), dd, J=15， Hz), 6.57 (IHX (1/2)， dd, J=15, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=15, 11 Hz), 6.62 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.68 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.82 (1H, d, J=16Hz), 7.11-7.21 (1H, m), 7.18 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 7.19 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.84 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.87 (1H， t, J=8 Hz), 8.05 (IHX (1/2), s), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.35 (IHX (1/2)， d - like), 8.46 & 8.47 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
S (FAB) m/z: 827 ((非塩酸部分 + H)+). 実施例 1 1
1一 [ [ (1 R, 2 R) -2- [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) ー4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, ,3ーブ夕ジェニル] ― 1 , 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4 - (4ーヒドロキシピペリジノ） ー4一ォキソプチラート （例示化合物 1— 64) (1 1 a) 4一 （4ーヒドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ酪酸
4ーヒドロキシピペリジン （3. 03 g、 3 Ommo 1 ) をジクロロメタン （10 mL) に懸濁させ、 そこへ無水コハク酸 （3. 00 g、 3 Ommo 1) を加え、 室温 で 3時間撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （3. 1 1 g、 収率 52%) を無色の固体として得た。
Mp 105-112°C
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.52-1.62 (2Η, m), 1.87-1.95 (2Η, m), 2.72 (4H, s), 3.72-3.79 (2H, m), 3.95-4.08 (3H, m) ;
MS (EI) m/z: 201 (M+).
(1 1 b) 1- [ [ (1R, 2R) - 2- [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) — 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H — 1， 2, 4ートリアゾール _ 1一ィル） メチル] プロポキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 （4—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ォキソブチラ一ト （標記目的化合 物）
実施例 11の （11 a) で製造した 4— (4ーヒドロキシピペリジノ） 一 4ーォキ ソ酪酸 （603. 6mg、 3mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (793mg、 3mmo 1 ) 及び炭酸セシウム (456mg、 1. 4mmo 1) を加えた。 室温で 1時間撹拌後、 実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一2— [(1 E, 3 E)— 4— (4一シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル]チォ]一 1一（2， 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1 H- 1, 2, 4—トリアゾ一ルー 1一^ fル） メチル] プロピル =カルボナ一ト (ジァ ステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 778mg、 1. 2mmo 1) を加え、 室温で 7時間撹 拌した。
氷冷下、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層 を合わせて水 （2 OmLX 3) 、 次いで飽和食塩水 (3 OmLX 1) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 25 : 75— 0 : 100、 VZV、 シリカゲル 25 g) を用いて精製し、 標記目的化合物 （619mg、 収率 60%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァ ステレオマー比-約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) リ丽 2230, 1765, 1641, 1504, 1275, 1141, 1068, 973 cm"1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.4—1.6 (2H, m), 1.54 (3H X (1/2), dd, J=6, 3 Hz), 1.56 (3HX(l/2), d, J=6 Hz), 1.82-1.98 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m)， 3.0-3.08 (1H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3； 9 (1H, t, J=ll Hz, overlapped), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.72-3.75 (IHX (1/2), m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7Hz)， 3.89-3.94 (1H, m), 4.03-4.12 (1H， m), 4.15 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5 ,2 Hz), 4.18 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5，2 Hz), 4.25-4.30 (IHX (1/2), m), 4.30 (1H X (Ί/2) , ddd, J=ll, 5 ,2 Hz), 4.97 (IHX (1/2)， d, J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.32 (IHX (1/2), br d, J=15 Hz), 5.38 (1H, s), 5.46 (IHX (1/2), ddd, J=15, 6 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H X (1/2), q, J=6Hz), 6.74 (1H, d, J=16Hz)， 6.80 (IHX (1/2), q, J=6Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 6.93 (1H, dd， J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.90 (IHX (1/2), s)， 7.95 & 7.96 (IHX (1/2) in total, relative iniensity=l:l, each s), 8.02 & 8.03 (1H X (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)， 8.21 8.04 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z: 814 ((M + H)+).
' 実施例 12
1一 [4一 [1— [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] — 1, 3一 ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— C (1 H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]カルボニルォキシ] エトキシ〗 —4一ォキソプチリル] —4—ピペリジル =ジヒドロゲン =ホスフアート (例示化合物 1一 109)
(12 a) ジァリル = 1― [4- [1— C C (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2一 C (1 E, 3 E) -4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル) — 1一 [ (1 H - 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 4ーピペリジル =ホス フアート
実施例 11の（11 b)で製造した 1— [ [ (1R， 2 R) — 2— [ [トランス一 2 - [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジ ェニル] — 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェ ニル） — 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 （4ーヒドロキシピペリジノ） 一 4ーォキソブチラ —ド（ジァステレオマー比-約 1 ： 1 ； 615mg、 0. 76mmo l) をジクロ口 メタンに溶解し、 氷冷下、 テトラゾール （1 3. lmg、 1. 9 mm o 1 ) 、 ビス (ァリルォキシ) (ジイソプロピルァミノ）ホスフィン（Te t r ahe d r on L e t t. 、 30巻、 4219頁 （1989年） に記載； 278. lmg、 1. 13m mo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した。
反応液に t e r t -プチルヒドロペルォキシド（0. 3mL)を加え、 さらに 20分 間撹挣した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 及びジクロ ロメタンを加え、水と有機層に分配した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで洗浄し、 減圧下、 溶剤を留去して粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （メタノ一ル： 酢酸ェチル、 0 : 100— 5 : 95、 V/V、 シリカゲル 30 g) を用いて精製し、 標記化合物 （59 Omg、 収率 80%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) リ max 2230, 1765, 1647, 1504, 1275, 1142, 1054, 1018 cm"1;
Ή NMR (CDC13， 400 MHz)： δ 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.59-2.77 (4H, m), 3.03 (IHX (1/2), tt, J=ll， 5 Hz), 3.03 (IHX (1/2), tt， J=ll, 5 Hz), 3.48 (IHX (1/2), t， J=llHz)， 3.49 (IHX (1/2), t， J=llHz)， 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.34-3.59 (2H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 3.77-3.85 (IHX (1/2), m), 3.86 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 4.15-4.20 (1H, m), 4.25-4.32 (1H， m), 4.54 (4H, i, J=6 Hz), 4.61-4.67 (1H， m), 4.97 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.27-5.50 (2H, m), 5.26 (2H, d, J-10 Hz), 5.37 (2H, d， J=17 Hz), 5.85 (1H, dd, J-15, 4 Hz), 5.94 (2H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16， 11 Hz), 6.74 (IHX (1/2)， q, J=5 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.81 (1H X (1/2), q, J=5 Hz), 6.85-6.95 (2H, i), 6.93 (1H, dd, J=16， 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J-10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.43 (1H， id, J=9， 6 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.90 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s), 8.22 & 8.24 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each s)；
MS (FAB) m/z: 973 ((M + H)+).
(12 b) 1 - [4一 [1一 [ [ (1 R， 2R) 一 2 - [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブタジェニル] - 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ ニルォキシ] エトキシ] —4—ォキソブチリル] 一 4ーピペリジル =ジヒドロゲン = ホスファート （標記目的化合物）
実施例 12の （12 a) で製造したジァリル =1— [4一 [1一 [ [ (1R, 2 R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェ ニル）一 1, 3—ブタジェニル ]— 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1 H - 1， 2， 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] —4一 ピペリジル =ホスフアート （ジァステレオマー比-約 1 ： 1 ； 576. 7mg、 0. 59mmo 1 ) をジクロロメタン （10mL) に溶解し、 ビス （卜リフエニルホスフ イン） ジクロロパラジウム （20. 8mg、 0. 03mmo 1 ) 及び水素化トリブチ ルスズ （343. 5mg、 1. 19mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリゥム水溶液とへキサンに分 配した。 得られた水層を合わせ、 減圧下、 溶剤を留去し、 粗製の標記目的化合物を得 た。
得られた粗製の標記化合物を、 Cosmosil 75 C,8-PREP (ナカライテスク製） を用い た逆相カラムクロマトグラフィー （ァセトニトリル：水、 20 : 80— 30 : 70、 VZV、 Cosmosil 75 C18-PREP 25 g使用） で精製した。 溶出液をあわせて濃縮後、 凍結乾燥し、 標記目的化合物 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) をナトリウム塩 （無 色 アモルファス状の固体、 147. 5mg、 収率 26%) として得た。
IR (KBr) リ max 2231, 1764, 1636, 1504, 1418, 1276, 1141, 977 cm一1;
1請 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.32 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.33 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz) , 1.52 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.63-1.70 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m)， 1.92-1.98 (1H, m), 2.6-2.8 (4H， ffl), 2.98 (1H, U， J=ll, 5 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.51 (1H, t, J=ll Hz)， 3.52 (1H, t, J=ll Hz), 3.75-3.86 (3H, m), 4.12 (1H， ddd, J=ll, 5 , 2 Hz) , 4.24-4.30 (1H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.45 (2H, br s), 5.86 (1H, dd, J=15, Hz), 6.58 (1H, dd, J=15， 11 Hz), 6.68 (1HX (1/2), q, J=5Hz), 6.78-7.82 (1HX (1/2), m), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.01-7.10 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=16， 11 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz)， 8.02 (1HX (1/2), s)， 8.03 (1H X (1/2), s)， 8.37 & 8.38 (1HX (1/2) in total, relative intensity=l:l, each s)， 8.42 (1HX (1/2), s)； MS (FAB) m/z: 938 ((2ナトリウム塩全体 + H)+). 実施例 13
1一 C [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1 H - 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一 [4一 (アミノメチル) ピペリジノ] 一 4一才キソブチラ一卜 (例示化合物 1一 1 36)
(13 a) 4- (ァリルォキシカルボニルアミノメチル） 一 1一 (t e r t一ブト キシカルポニル) ピぺリジン
4一 (アミノメチル） 一 1一 ( t e r t一ブトキシカルポニル) ピぺリジン (J.
Me d. Ch em. 、 39巻、 487頁 （1 996年） に記載； 5. 61 g、 26.
2mmo 1 ) を水 （8 OmL) に懸濁させ、 そこへ炭酸ナトリウム （3: 05g、 2 8. 8mmo 1)、及びクロ口ギ酸ァリル（3. 47 g、 28. 8mmo 1 ) を加え、 室温で 15時間撹拌した。
室温下、 酢酸ェチルを加え生成物を抽出し （80mLX 3) 、 得られた有機層を合 わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 80 : 20— 1 : 1、 V/V、 シリカゲル 100 g) を用いて精製し、 標記化合物 （5. 10 収率65%) を無色の油状物質として得た。 . -
IR (CHC13) vMX 1720, 1682, 1515, 1427, 1171, 1147 cm—1;
'HNMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.11 (2H, qd, J=12, 4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.6-1.7 (1H, m), 1.67 (2H, br d, J=12 Hz), 2.68 (2H, br t， J=12 Hz), 3.08 (2H, br t, J=5 Hz),
4.05-4.15 (2H， br), 4.56 (2H， d, J=5 Hz), 4.76-4.82 (1H, br), 5.22 (1H, d， J=10
Hz), 5.30 (1H, dd, J=17， 1 Hz), 5.92 (1H, ddt, J=17, 11, 5 Hz);
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+).
(13 b) 4- (ァリルォキシカルポニルアミノメチル） ピぺリジン
実施例 13の （13 a) で製造した 4一 （ァリルォキシカルボニルアミノメチル） 一 1— (t e r t—ブトキシカルポニル） ピぺリジン（5. l g、 17. lmmo l) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 0°C下、 トリフルォロ酢酸 （10mL) を加 えた。 混合物を室温で 15分間撹拌後、 減圧下、 溶剤を留去し、 更に、 トルエンを加 えて溶剤を留去する操作を 2回行って、 油状の残渣を得た。
得られた油状の残渣を水に溶解し、 水酸化ナトリウム （3 g) を加え、 生成物をジ クロロメタンで抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去して、 粗製の標記化合物 （3. 03 g、 収率 89%) を無色油状物質として得た。 IR (CHC13) リ max 1720, 1680, 1515, 1246, 1185, 1142 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.13 (2H, qd, J=12， 4 Hz), 1.55 - 1.64 (3H, m), 2.58 (2H， td, J=12, 3 Hz), 3.05-3.10 (4H, m), 4.56 (2H, d, J=5 Hz), 4.75-4.85 (IH, br), 5.21 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 5.30 (IH, dd, J=17, 2 Hz), 5.92 (IH, ddt, J=17, 11, 5 Hz)；
MS (EI) m/z: 198 ）.
(13 c) 4- [4一 （ァリルォキシカルポニルアミノメチル） ピペリジノ] 一 4 一ォキソ酪酸
実施例 13の (13 b) で製造した 4一 (ァリルォキシカルポニルァミノメチル) ピぺリジン （3. 03 g、 1 5. 2mmo 1 ) をジクロロメタン （1 5mL) に溶解 し、 氷冷下、 無水コハク酸 （1. 33 g、 13. 2mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。
減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （4. 30 g、 収率 98%) を無色の 油状物質として得た。
IR (CHC13) vMX 1790, 1718， 1634, 1596, 1515, 1449 cm—1;
'H MR (CDCI3, 400 MHz)： δ 1.11-1.22 (2H, m)， 1.78 (2H, br t， J=13 Hz), 1.78 (IH, m， overlapped), 2.61 (1H， br t, J=13 Hz), 2.64-2.71 (4H, m), 3.01-3.15 (3H, m)， 3.88 (IH, br d, J=13Hz), 4.56 (2H, d, J=5Hz), 4.63 (IH, br d, J=13Hz), 4.82-4.87
(m， br s), 5.22 (1H， d, J=10 Hz), 5.31 (IH, dd, J=17, 2 Hz) ,; 5.92 (IH, ddt,
J=17, 11, 5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 299 ((M + H)+).
(13 d) 1一 [ [ (1R， 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3E) — 4— (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H 一 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4— [4— (ァリルォキシカルポニルアミノメチル） ピペリジノ〗 —4—ォ キソブチラ一ト
実施例 13の (13 c) で製造した 4一 [4- (ァリルォキシカルポニルアミノメ チル） ピペリジノ] —4一ォキソ酪酸 (1. 50 g、 5. 0 mm o 1 ) を N， N—ジ メチルホルムアミド（2 OmL)に溶解し、そこへ 18一クラウン一 6 (1. 66 g, 6. 3 mm o 1 ) 及び炭酸セシウム （0. 74g、 2. 3mmo 1 ) を加えた。 室温 で 2時間撹拌後、 実施例 1の （l a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1 R, 2R) -2 - [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニ ル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナー卜 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 1. 3 g、 1. 8mmo 1) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 生成物を酢酸ェチルで 3回抽出した。 得ら れた有機層を合わせて水 （3 OmLX 3) 、 次いで飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 60 : 40— 60 : 10、 V/V、 シリカゲル 30 g) を用いて精製し、 標記化合物 （1. 12 g、 収率 68%) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステ レオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。
IR ( Br) vmx 2230, 1765, 1720, 1643, 1504, 1275, 1257, 1141 cm'1;
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.10-1.20 (2H, m), 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=6Hz), 1.66-1.78 (3H, m), 2.49-2.75 (6H， m), 2.96-3.13 (4H, m), 3.49 (1HX (1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (1HX (1/2), t, J=ll Hz, overl pped), 3.52 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.79-3.94 (2H, m), 4.13-4.19 (IE, m)， 4.24-4.32 ClH, m), 4.54 (2H, br d， J=5 Hz), 4.57-4.61 (1H, m)， 4.79-4.84 (1H, m), 4.98 (1H, d, J =4 Hz), 5.22 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 5.35 (1H, dd, J=17, 2 Hz), 5.25-5.47 (2H, ra), 5.85 (1H dd, J=16, 5 Hz), 5.88-5.94 (1H, m)， 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz, overlapped), 6.73 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.80 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.95 (2H, i), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40-7.46 (1H, m)， 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s)， 7.95 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2), s)， 8.22 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 911 (( + H)+).
(13 e) 1 - [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4— [4- (アミノメチル） ピペリジノ] 一 4一ォキソプチラート （標記目 的化合物）
実施例 13の (13 d) で製造した 1一 [ [ (1R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2一 [ (IE, 3 E) 一 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタ ジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフ ェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ]力ルポニルォキシ]ェチル =4一 [4- (ァリルォキシカルボニルアミノメチル） ピペリジノ]一 4一ォキソプチラート (ジァステレオマー比 =約 1： 1； 1. 10 g、 1. 2 lmmo 1) をジクロロメタン（15mL) に溶解し、氷冷下、テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （69. 8mg、 0. 06 mm o 1 ) 及び 5 , 5 ージメチル— 1， 3—シクロへキサンジオン （1 18. 7mg、 0. 85 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 40分間撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0— 40： 60、 VZV、 シリカゲル 30 g) に付し、標記目的化合物（777. 2mg、 収率 78%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR (KBr) リ隨 2230, 1765, 1641, 1617, 1503, 1275, 1141 cm-1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.08-1.20 (3Η, m), 1.36 (3H, d,. J=7 Hz), 1.53 (3H X(l/2), d， J=5 Hz), 1.55 (3HX(l/2)， d, J=5 Hz) , 1.67-1.82 (2H, m)， 2.49-3.07 (7H, m), 3.48 (IHX (1/2), t， J=7 Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=7 Hz), 3.49 (IH X(l/2), t, J=7 Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.80-3.92 (2H, m), 4.15-4.20 (IH, m), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.25-4.33 (IH, m), 4.59 (1H， br d， J-13 Hz), 4.98 (IH, d, J=4 Hz), 5.32 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.38 (IH, s)， 5.44 (IHX (1/2), dd, J=15， 4 Hz), 5.86 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.72-6.77 (IH X(l/2), i), 6.73 (IH, d, J=16 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=4 Hz). 6.82-6.94 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.40 (IH, dd, J=7, 1 Hz), 7.41-7.52 (2H, m)， 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2)， s)， 8.02 (IHX (1/2), s)， 8.21 & 8.24 (IHX (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1， each s)； MS (FAB) m/z 827 (M I 1)+. 実施例 14
[[ (1 R, 2 R) 一 2— [[トランス一 2— [ (I E, 3 E) ー4一 (4一シァノ 一 2—フルオロフェニル) 一 1 , 3—ブタジェニル] 一 1 ' 3—ジォキサン一 5一^ f ル]チォ]一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリ ァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] メチル =4— (4- メチルー 1ーピペラジニル) 一 4一ォキソプチラート (例示化合物 1— 449) (14 a) クロロメチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [(I E, 3 E) - 4一 (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5一ィル]チォ]— 1— (2, 4ージフルオロフェニル） - 1 - [ (1 H - 1, 2, 4ートリアゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロピル二カルボナート 水素化カリウム （30%鉱油ディスパーシヨン； 0. 50 g、 3. 8mmo 1 ) を テトラヒドロフラン （18mL) に懸濁させ、 氷冷下、 4— [ (1 Ε, 3E) — 4一 [卜ランス一 5— [ [ (1 R, 2R) -2- (2, 4—ジフルオロフェニル) —2— ヒドロキシー 1ーメチルー 3— (1H— 1, 2, 4—トリァゾール— 1一ィル) プロ ピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 1, 3—ブ夕ジェニル] —3—フ ルォ口べンゾニトリル （欧州公開特許公報 EP 1083175A2号 （公開： 200 1年） に記載； 1. 09 g、 2. Ommo 1) を加え、 0 で 1時間撹拌した。 同温 で、 混合物にクロロギ酸クロロメチル （387mg、 3. Ommo 1) を加え、 更に 15分間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 （10mL) を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル， 90 : 10— 40 : 60、 VZV、 シリカゲル 10 g) を用いて精製し、 標記化合物 （1. l l g、 収率 87%) を無色でアモルファス状の固体として得た。 IR (CHC13) MX 2233, 1769, 1732, 1617, 1504， 1277, 1257, 1140 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.51 (1H, t, J=ll Hz), 3.92 (1H, q, J=7 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=ll， 5 , 2 Hz) , 4.29 (1H， ddd, J-il, 5, 2 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.36 (1H, dd, J=15， 2 Hz), 5.42 (1H, d, J=15 Hz), 5.69 (1H， d, J=6 Hz), 5.76 (1H, d, J=6 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15， 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, Jヒ 16 Hz), 6.87-6.97 (2H, m)， 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8， 2 Hz), 7.43 (1H, td, J=8, 6 Hz), 7.57 (1H， t, J=8Hz), 7.96 (1H, s)， 8.00 (lH, s) ;
MS (FAB) m/z：, 635 ((M + H)+).
(14b) [ [ (1R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4— (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] —1， 3—ジォキ サン— 5—ィル]チォ] — 1一 (2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] メチル =4- (4—メチルー 1ーピペラジエル）一 4一才キソブチラ一卜（標記目的化合物）
4- (4ーメチル一 1ーピペラジニル）一 4—ォキソ酪酸 (B i o o r g. Me d. Ch em. 、 8巻、 2693頁 （2000年） に記載； 600. 7mg、 3mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 炭酸セシウム （456. 1 mg、 1. 4mm 01) 、 18—クラウン一 6 (793. Omg、 3mmo 1 ) を加 え、 室温で 1時間撹抻した。 混合物に実施例 14の （14 a) で製造したクロロメチ ル= (1R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E， 3 E)— 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） _ 1， 3—ブタジェニル ] ー 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， , 4ートリア ゾール— 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト （9 52. 5mg、 1. 5mm o 1 ) を加え、 更に室温で 2. 5時間撹拌した。
氷冷下、 リン酸緩衝液 （20mL) を加え、 生成物を酢酸ェチル （30mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （20mLX 3) 、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記目的化 合物を得た。
得られた粗製の標記目的化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル：メタノール、 1 0 0 : 0— 90 : 1 0、 V/V, シリカゲル 20 g) を用いて 精製し、 標記化合物 （1 0 0 9. 71118、 収率8 4 %) を無色でアモルファス状の固 体として得た。
IR (KBr) vm 2230, 1767, 1645, 1504, 1258, 1142 cm—1;
Ή蘭 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3H， dd, J=7, 2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.36 (2H, t, J=5 Hz), 2.41 (2H, t, J=5 Hz) , 2.68 (1H, i, J=7 Hz), 2.70 (1H, t, J =7 Hz), 2.79 (1H, t， J=7 Hz), 2.80 (1H, t， J=7 Hz), 3.03 (1H, tt, J=ll， 5 Hz), 3.47-3.53 (2H, br)， 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.50 (1H, t, J=ll Hz), 3.62 (2H, br t， J-5 Hz), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=ll, 5 ,2 Hz), 4.27 (1H, ddd, J=ll， 5， 2 Hz), 4.98 (1H， d, J=4 Hz), 5.35 (1H， dd, J=15， 3 Hz), 5.42 (1H, d， J=15 Hz), 5,74 (1H, d, J=6 Hz), 5.84 (1H, d, J= Hz), 5.86 (1H, dd, J=ll, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16， 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H， dd， J=8, 1 Hz), 7.44 (1H, td, J =9, 6 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, s)；
MS (FAB) i/z: 799 ((M + H)+).
上で製造した [ [ (1 R， 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4 一 (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3ージォ キサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] メ チル =4一 （4ーメチルー 1ーピペラジニル） 一 4ーォキソブチラート （3 00. 1 mg、 0. 37 5mmo 1 ) をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 氷冷下、 そこへ 塩化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 9 3. 5 L、 0. 3 74mmo 1 ) を加え、 同 温で 5分間撹拌した。 減圧下、 溶剤を留去し、 標記目的化合物の 1塩酸塩 (31 lmg、 収率 99%) を 淡黄色でアモルファス状の固体として得た。
IR (KBr) vMX 2230, 1767, 1653, 1504, 1418, 1142, 1976 cm—1;
R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.26 (3H, d, J=7, 2 Hz), 215-2.7 (9H, m)， 2.8-3.1 (4H， br), 2.92 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3.43 (1H, t， J=ll Hz), 3.43 (1H, t， J=ll Hz), 3.5-3.7 (2H, br), 3.63 (1H， q, J=7 Hz), 4.03-4.10 (2H， m), 5.03 (1H, d, J=5 Hz), 5.28 (1H, d, J=15 Hz), 5.47 (1H, d, J=15 Hz), 5.71 (1H， d, J=7 Hz)， 5.73 (1H， d, J=7 Hz), 5.88 (1H, dd， J=16, 11 Hz), 6.57 (1H， dd， J=16, 11 Hz), 6.82 (1H, d, J=16 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.19 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.49 (1H， td, J=9, 6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8， 1 Hz), 7.85 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 7.87 (1H, t, J=8 Hz), 8.06 (1H, s)， 8.44 (1H， s)； ,
MS (FAB) m/z: 799 ((非塩酸部分 + H)+). 実施例 15
1 - [ [ (1 R, 2R) 一 2— し [トランス一 2— C (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3一ブ夕ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル)メチル]プロボキシ]力ルポニルォキシ]ェチル = (4 ーメチルー 1—ピペラジニル) ァセ夕一卜 (例示化合物 1— 9 )
(4ーメチルー 1ーピペラジニル） 酢酸 ( J . Me d. C em. 、 43巻、 14 89頁 （2000年） に記載； 2. 5 g、 15. 8mmo 1 ) を水 （3 OmL) に溶 解、 0 で撹拌。 そこへ炭酸セシウム （2. 57g、 7. 9 mm 0 1 ) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 減圧下、 水を留去して、 粗製のセシウム = (4ーメチルー 1ーピ ペラジニル） ァセタート （4. 49 g、 収率 98%) を淡黄色の固体として得た。 上で製造したセシウム = (4ーメチルー 1ーピペラジニル） ァセタート （670m g、 2. 3mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 そこへ 実施例 1の （1 a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1 R, 2R) — 2— [ [トラン スー 2— [(1 E, 3E)— 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ タジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピ ル=カルボナート （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 500mg、 0. 77 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （3mL) 溶液、 及び 18—クラウン一 6 (61 1 mg、 2. 3mmo 1) を加えた。 反応液を室温で 12時間撹拌後、 氷冷下、 酢酸ェ チル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取した後、 水層を 酢酸ェチル（ 10 OmL X 3)で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水（ 5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HP LC [L C- 908 ； 日本分析工業製； GP Cカラム J A I GEL- 1H (2 Omm i . d. X 600 mm) と JA I GEL— 2H ( 20 mm i . d. X 600 mm) を直列につ ないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （16 lmg, 収率 2 8%) を淡黄色の油状物質 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。
Ή謹 R (CDC13， 400 MHz) ： 6 1.34 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX(l/2), d， J=7 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.57 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.48 (4H, br s), 2.61 (4H, br s)， 2.99-3.19 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.30 (1H X (1/2), s)， 3.34 (1ΗΧ(1/2), s)， 3.48 (1H, t， J=13 Hz), 3.50 (1H， t, J=12 Hz), 3.80 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.87 (1HX (1/2), q， J =8 Hz), 4.14-4.20 (1H, m)， 4.25-4.28 (1H, m), 4.96 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 4.97 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 5.31-5.42 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.54-6.62 (1H, m)， 6.68-6.81 (2H, m)， 6.85-7.06 (3H, m), 7.33 (1H， dd, J=10， 2 Hz), 7.38-7. 7 (2H, m), 7.57 (1H, i, J=8 Hz), 7.93 (1HX (1/2), s)， 7.94 (1HX (1/2), s), 7.99 (1HX (1/2), s), 8.05 (1HX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 771 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C37H42F3N607S ((M + H)+): 771.2788. Found: 771.2761. 上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 148mg、 0. 2 Ommo 1) の酢酸ェチル （4mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩 化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 50 /zL、 0. 2 Ommo 1) を加えた。 溶媒を減 圧下留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （1 OmL) に溶解し、 不溶物をメンブ ランフィルタ一で濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩 (154mg) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比-約 1 ： 1) として得た。 ¾ NMR (DMS0-d6, 500 MHz)： δ 1.24 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.51 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.36-3.51 (16H, m)， 3.56 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.67 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.02 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.03 (IHX (1/2), d， J=5 Hz), 5.23 (1H X(l/2), d， J=15 Hz), 5.27 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.44 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.47 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.89 (IH, dd, J=16， 5 Hz), 6.56 (1H, dd, J=15,
13 Hz), 6.66 (IHX (1/2), q, J=6 Hz)， 6.72 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.82 (IH, d， J=16 Hz), 7.16-7.22 (2H, m)， 7.35 (IH, t， J=ll Hz), 7.42-7.50 (1H， m), 7.68 (IH, d， J=8 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.34 (IHX (1/2)， s)， 8.49 (IHX (1/2), s)， 9.58 (IHX (1/2), s) ;
MS (FAB) m/z: 771 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C37H42F3N607S <(M + H)+)： 771.2788. Found: 771.2797. 実施例 16
1一 [ [ (1R， 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5一ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4一卜リアゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 4 一 （4一メチル— 1ーピペラジニル） ブチラ一卜 （例示化合物 1一 47)
4— (4ーメチルー 1ーピペラジニル） 酪酸 ( J . Me d. Ch em. 、 43巻、
1489頁 （2000年） に記載； 502mg、 2. 7mmo 1 ) を N， N—ジメチ ルホルムアミド （5mL) に溶解し、 そこへ炭酸セシウム （436mg、 1. 3 mm o 1) 及び 18—クラウン一 6 (714mg、 2. 7 mmo 1 ) を加えた。 反応液を 0°Cに冷却後、 実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R) - 2— [ [トランス一 2— [(IE, 3E)— 4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4 ージフルオロフェニル） —1— [ (1H—1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メ チル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマー比 約 1 ： 1 ； 700mg、 1. lmmo 1) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL)、食塩水 (5 OmL) を加えた。有機層を分取した後、水層を酢酸ェチル（1 0 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化 合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC- 908 ； 日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (2 Omm i . d. X 60 Omm) と JA I GEL— 2H (20 mm i. d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶 媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （233mg、 収率 27%) を淡黄色 の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) ' 3428, 2938, 2797 2230, 1763, 1615, 1504, 1277 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d J=5 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d J=5 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 2.26 (3HX (1/2), s 2.27 (3HX (1/2), s 2.33-2.50 (12H, m), 2.98-3.05 (1H, m 3.48 (1H, t J=ll Hz), 3.50 (1H, t, J=ll Hz), 3.77 (1ΗΧ(1/2), q J=7 Hz), 3.88 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 4.25-4.29 (1H m 4.97 (1H, d, J-5 Hz), 5.30-5.45 (2H, m 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H dd, J=15, 11 Hz), 6.66-6.80 (2H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.93 (1H, s), 7.99 (1HX (1/2), s)， 8.03 (1HX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 799 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H45F3N607SNa ((M + Na)+)： 821.2920. Found: 821.2896. 上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 230mg 0. 29mmo 1) の酢酸ェチル （4mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩 化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 72 ^L 0. 2 Ommo 1) を加え、 溶媒を減圧 , 下留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （5mL) に溶解し、 不溶物をメンプラン フィルタ一で濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩 23 4mgを無色でアモルファス状の固体（ジァステレオマー比 =約 1： 1)として得た。 IR (KBr) リ 3412, 2939, 2797, 2230, 1764, 1615, 1504, 1276 cm"1;
¾ NMR (DMS0 - d6 500 MHz)： δ 1.24 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d J=7 Hz) , 1.47 (3HX(l/2), d, 5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.67-1.72 (2H, m)， 2.32-3.51 (18H, m), 3.56 (1ΗΧ(1/2)， q, J=7 Hz), 3.70 (1ΗΧ.(1/2), q, J=7 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.02 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 5.04 (1ΗΧ(1/2), d, J=4 Hz), 5.24 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.27 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.43 (1H X(l/2), d, J=14 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.87 (IHX (1/2), dd， J=15, 4 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.54-6.64 (1H, m), 6.62 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.70 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.81 (1H, d， J=17 Hz), 7.16-7.21 (2H, m)， 7.31- 7.34, (IH, m), 7.42-7.49 (1H, m)， 7.67 (1H, d， J=8 Hz), 7.84-7.88 (2H, m)， 8.04 (IHX (1/2), s), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.30 (IHX (1/2), s)， 8.48 (1H X(l/2), s);
MS (FAB) ffl/z: 799 (( + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H46F3N607S ((M + H)+)： 799.3101. Found: 799.3102. Anal, calcd for C39H45F3N607S -(1/2)HC1 20： C, 56.09; H, 5.73; N, 10.06; F， 6.82; CI, 2.12; S, 3.84. Found: C， 55.79; H, 5.51; N, 9.95; F， 6.74; CI, 2.05; S, 3.84. 実施例 17
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] - 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1― (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4 一 (4一力ルバモイルピペリジノ) 一 4一才キソブチラ一卜 (例示化合物 1—65) 無水コハク酸 （3. 0 g、 3 Ommo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （5 OmL) と N, N—ジメチルホルムアミド （15mL) との混合溶媒に溶解、 室温で撹拌。 そ こへイソ二ペコタミド （3. 9 g、 3 Ommo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （50 mL) 溶液を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液中の析出物を濾取し、 粗製の 4 一 (4一力ルバモイルピペリジノ) —4—ォキソ酪酸 （6. 4g、 収率 94%) を無 色の固体として得た。
得られた 4一（4一力ルバモイルピペリジノ）一 4—ォキソ酪酸（972mgv 2. 3mmo 1) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 OmL) に溶解し、 そこへ炭酸セ シゥム （565mg、 1. 7mmo 1 ) 及び 18—クラウン一 6 (918mg、 3. 5mmo 1) を加えた。 反応液を 0°Cに冷却後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1一 クロ口ェチル = (1R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3E)— 4— (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン ― 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロピル二カルボナ一卜 (ジァステレオマー 比 =約 1 : l ; 750mg、 1. 2mmo 1) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 氷冷 下、 反応液に酢酸ェチル （1 5 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を 分取した後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合 わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイ クル分取. HP LC [LC- 908 ；日本分析工業製； G P Cカラム J A I GE L— 1 H ( 20 mm i . d. X 600 mm) と J A I GE L— 2 H, ( 20 mm i . d. X 6 0 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 (423mg、 収率 47 %) を無色の油状物質 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR (KBr) リ隠 3439, 3354, 2938, 2856, 2230, 1765, 1679, 1640, 1617, 1504, 1276 cm—1；
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d, J=6 Hz), 1.36 (3HX (1/2)， d, J=6 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J =5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.58-1.77 (2H, m), 1.83-1.99 (2H， m)， 2.35— 2.45 (1H, m), 2.56-2.80 (6H， m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.45-3.55 (1H， m), 3.49 (1H, i, J=ll Hz), 3.50 (1H, i, J=ll Hz), 3.79-4.00 (2H, ni), 4.10-4.19 (1H， m), 4.22-4.29 (1ΗΧ(1/2), m)， 4.46-4.60 (1HX (1/2), m), 4.98 (1H, d,' J=3 Hz), 5.26-5.48 (3H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz)., 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.84-7.00 (3H, m)， 7.33 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.38-7.46 (2H, i), 7.57 (1H, t, J=7 Hz)， 7.90 (1H X (1/2), s), 7.95 (1HX (1/2), s)， 8.02 (1ΗΧ(1/2), d - like), 8.20 S 8.24 (1H X (1/2) in total, relative intensi ty=l : 1, each s)；
MS (FAB) m/z: 841 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H44F3N609S ((M + H)+) : 841.2843. Found: 841.2835. 実施例 18
1 - [ [ (1R, 2R) 一 2— [ Cトランス一 2— [ (IE, 3 E) —4一 （4一 シァノ—2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブ夕ジェニル ] ー 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル）メチル]プロボキシ]力ルポニルォキシ]ェチル二 (1
—メチルー 4ーピペリジニリデン) ァセタート (例示化合物 1一 378 )
(18 a) t e r t—ブチル = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン） ァセタート 1一メチル—4ーピペリドン （4. 20 g、 37. lmmo 1 ) 及び t e r t—ブ チル =ジェチルホスホノアセタート （10. 3 g、 40. 8 mm o 1 ) をテトラヒド 口フラン （15 OmL) に溶かし、 氷冷下攪拌している中へ、 カリウム二 t e r t— ブトキシド （4. 57 g、 40. 8mmo 1) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌 し、 次いで、 35乃至 45 °Cで 1時間攪拌し、 スラリー状の混合物を得た。
得られた混合物に、 冷却後、 酢酸ェチルと水を加えて分液し、 得られた有機層を分 離し、 水、 次いで、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノ一ル、 100 : 0— 80 : 20、 VZV、 シリカゲル 50 g) を用いて精 製し、 標記化合物 （6. 9 g、 収率 88%) を無色の油状物として得た。
IR (CHC13) リ隨 2945, 2796, 1702, 1651， 1387, 1368, 1279, 1252, 1156, 1138 cm—1; ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.475 (9H， s), 2.290 (3H, s), 2.317 (2H, td, J=6， 1 Hz), 2.462 (2H, t - like, J=6 Hz), 2.477 (2H, 卜 like, J=6 Hz), 2.968 (2H， t， J=6 Hz), 5.578 (1H， s) ;
MS (EI) m/z: 211 (M+), 154, 110, 44;
HRMS (EI) m/z calcd for C12H21N02 (M+)： 211.1573. Found: 211.1582.
(18 b) ( 1ーメチルー 4—ピペリジニリデン） 酢酸の塩酸塩
実施例 18の （18 a') で製造した t e r t一ブチル = (1ーメチルー 4ーピペリ ジニリデン） ァセタート （1. 0 g、 4. 7mmo 1) を酢酸ェチル （6mL) に溶 かし、攪拌している中へ、塩化水素（4規定酢酸ェチル溶液； 6mL、 24mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次いで、 酢酸ェチル （6mL) と塩化水素 （4規定 酢酸ェチル溶液； 6mL、 24mmo 1) を追加し、 全体を 40乃至 50°Cにて 7時 間攪拌した。
減圧下、 揮発性の成分を留去し、 残留物を真空ポンプでよく吸引した。 得られた固 体に酢酸ェチルを加え、 再度、 減圧下に揮発性の成分を留去し、 粗製の標記塩酸塩を 得た。
得られた粗製の塩酸塩を、 酢酸ェチル—メタノール混合溶媒より再結晶し、 純粋な 塩酸塩 （730mg、 収率 81%) を無色の針状結晶として得た。
185°C付近より徐々に昇華しはじめ、 195°C付近で融解；
IR (KBr) vmx 2721, 1721, 1714, 1659, 1206, 1144 cm"1;
Ή NMR (CD30D, 400 MHz) ： δ 2.628 (2Η, t， J=6 Hz), 2.902 (3H, s)， 3.2-3.4 (6H, m), 5.888 (1H, s)；
MS (EI) m/z: 155 ((非塩酸部分) +);
HRMS (EI) m/z calcd for C8H13N02 ((非塩酸部分 )+): 155.0947. Found: 155.0945.
Anal, calcd for C8H13N02 iiCl： C, 50.14; H, 7.36; N, 7.31; CI, 18.50. Found: C,
49.81; H, 7.48; N, 7.24; CI, 18.73.
(18 c) 1 - [ [ (1 R, 2 R) -2 - [ [トランス一2— [ (IE, 3 E) 一
4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕ジェニル] ― 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1 H 一 1， 2, 4一トリァゾール— 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン） ァセタート （標記目的化合物） 実施例 18の （18 b) で製造した （1ーメチルー 4—ピペリジニリデン） 酢酸の 塩酸塩 (575mg、 3. Ommo 1) をメタノール （12mL) に溶解し、 炭酸セ シゥム （977mg、 3. Ommo 1 ) を加え、 室温で 15分攪拌した。 減圧下、 溶 剤を留去し、 残留物を真空ポンプでよく吸引して、 粗製のセシウム = (1—メチルー
4ーピペリジニリデン） ァセ夕一トを、 塩化セシウムを含む固体として得た。
得られた粗製のセシウム = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン） ァセタート （全 量） 、 実施例 1の （1 a)で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) - 2 - [ [ト ランス一 2— [(1 E, 3E)— 4一 （4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3
—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン— 5 Γル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プ tiピル-カルボナ一ト （ジァステレオマ一比-約 1 ： 1 ； 1. 30 g、 2. Ommo
1) 、 及び N, N—ジメチルァゼトアミド （20mL) の混合物を室温で 94時間攪 拌した。 反応混合物に酢酸ェチル及び 10 %食塩水を加えて分液し、得られた有機層を分離 し、 10%食塩水で 5回、 次いで、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記目的化合物を、 2種のジァステレオ マーの混合物 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。
得られた混合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 33 g) に 付し、 酢酸ェチル：メタノール混合溶媒 （94 : 6— 90 : 10、 V/V) で溶出し て、 標記目的化合物の低極性のジァステレオマー A (205mg、 収率 13%) を淡 黄色のアモルファス状の固体として得た。 次いで、 酢酸ェチル：メタノール混合溶媒 (88 : 12、 V/V) で溶出して、 標記目的化合物の低極性のジァステレオマー A と高極性のジァステレオマー Bとの混合物 （50mg、 収率 3%) を淡黄色のァモル ファス状の固体として得た。 更に、 酢酸ェチル：メタノール混合溶媒 （84： 16— 80 : 20、 V/V)で溶出して、標記目的化合物の高極性のジァス レオマー B (.9 0mg、 収率 6%) を淡黄色のアモルファス状の固体として得た。
ジァステレオマ一 A (低極性) のスペクトルデータ：
IR (CHC13) リ舰 233, 1759, 1732, 1649, 1616, 1505, 1388, 1277, 1139 cm"1; Ή腿 (CDC13， 400 MHz) ： δ 1.361 (3Η, dd, J-7, 2 Hz), 1.553 (3H, d, J=5 Hz), 2.303 (3H, s), 2.37-2.40 (2H, m), 2.45-2.55 (4H, in), 2.9-3.1 (3H, m), 3.486 (2H, t, J=ll Hz), 3.892 (1H， q, J=7 Hz), 4.180 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.285 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.968 (1H, d, J=5 Hz), 5.37 (1H, dd, J=16, 3 Hz), 5.40 (1H, d, J=16 Hz), 5.644 (1H, s)， 5.855 (1H, dd, J=16， 5 Hz), 6.582 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.753 (1H, q, J=5 Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.334 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.400 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.445 (m， id, J=8, 6 Hz), 7.569 (1H, t, J:8 Hz)， 7.916 (1H, s), 8.018 (1H, s)； MS (FAB) m/z: 768 ((M + H)+);
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C38H41F3N507SSi ((M + H)+)： 768.2679. Found: 768.2675. ジァステレオマー B (高極性） のスペクトルデ一夕：
IR (CHC13) vMX 2233, 1760, 1731, 1649, 1616, 1505, 1388, 1277, 1140 cm"1; Ή NMR (CDC", 400 MHz) ： <5 ' 1.367 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.554 (3H， d， J=5 Hz), 2.3-2.6 (6H, m), 2.9-3.1 (3H, m), 3.474 (1H， t, J=ll Hz), 3.496 (1H， t, J=ll Hz), 3.771 (1H, q, J=7 Hz), 4.16 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.277 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.965 (1H, d， J=4 Hz), 5.37 (1H， dd， J=16, 3 Hz), 5.41 (1H, d, J=16 Hz), 5.728 (1H， s), 5.854 (1H, dd， J=15, 4 Hz), 6.583 (1H， dd， J=15, 10 Hz), 6.723 (1H， d, J-16 Hz), 6.805 (1H, q, J=5 Hz), 6.85-7.0 (3H, m), 7.332 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.399 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.567 (1H， t, J=8 Hz), 7.940 (1H, s)， 8.038 (1H, s) ;
MS (FAB) m/z: 768 (( + H)+)；
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C38H41F3N507SSi ((M + H)+)： 768.2679. Found: 768.2687. 標記目的化合物のジァステレオマ一 Aとジァステレオマー Bとの約 1： 1の混合物 (総量 345mg、 0. 445mmo 1 ) を酢酸 Xチル （40mL) に溶解し、 一 4 0nCに冷却し、 攪拌している中へ、 塩化水素 （1規定酢酸 チル溶液； 0. 6m l、 0. 6mmo 1) を滴下した。 減圧下、 溶剤を留去し、 残留物を水 （20mL) に溶 かして濾過し、 濾液を凍結乾燥して、 標記目的化合物の 1塩酸塩 （320mg) を淡 黄色の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 実施例 19
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4— シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 — (4一メチル— 1ーピペラジニル）一 4一才キソブチラ一ト (例示化合物 1一 70)
4一（4—メチルー 1ーピペラジニル）—4—ォキソ酪酸 (B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t. 、 8卷、 2877頁 （1 998年） に記載； 925mg、 4. 6mmo 1 ) を水 （5mL) に溶解し、 そこへ炭酸セシウム （753mg、 2. 3m mo 1) を加え、 得られた水溶液を凍結乾燥し、 4— (4—メチル— 1ーピペラジニ ル） 一 4一ォキソ酪酸のセシウム塩を得た。 得られたセシウム塩 （全量） を N， N— ジメチルホルムアミド （7mL) に溶解し、 そこへ実施例 1の （l a) で製造した 1 一クロ口ェチル = (1R, 2R) —2— [ [トランス一2— [(1 E， 3E)-4- (4 —シァノー 2—フルオロフェニル） —1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマー 比 =約 1 ： 1 ； 1. 0 g、 1. 5mmo 1 )及び 18—クラウン一 6 (1. 2 g、 4. 6mmo 1) を加えた。 室温で 1 5時間撹拌後、 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL)、食塩水 (5 OmL) を加えた。有機層を分取した後、水層.を酢酸ェチル（1 0 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化 合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC- 908 ； 日本分析工業製； GPCカラム JA I GEL— 1H (2 Omm i . d. X 60 Omm) と JA I GEL— 2H (2 Ommi . d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶 媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （320mg、 収率 26%) を淡茶色 の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.29 (3H X (1/2), s), 2.30 (3HX (1/2), s), 2.33-2.41 (4H, m), 2.56-2.75 (4H， m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.45-3.53 (4H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.83 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.88 (1HX (1/2), q, J=7 Hz) , 4.15-4.20 (1H, m) , 4.26-4.32 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=3 Hz), 5.29-5.46 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.73 (1HX (1/2), q， J-5 Hz), 6.81 (1HX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-6.96 (3H, m)， 7.33 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.57 (1HX (1/2), t, J=8 Hz), 7.58 (1HX (1/2), t, J=8 Hz), 7.91 (1HX (1/2), s)， 7.95 (1H X (1/2), s), 8.02 (1HX (1/2)， s)， 8.23 (1HX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 813 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H44F3N608S ((M + H)+)： 813.2894. Found: 813.2886. 上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 320mg、 0. 39mmo 1) の酢酸ェチル （1 OmL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 98 L、 0. 39 mm o 1 ) を加え、 溶媒を減 圧下留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （15mL) に溶解し、 不溶物をメンブ ランフィルターで濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩 3 19 mgを淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) とし て得た。 ·
IR (KBr) νΜΧ 3437, 2938, 2230, 1765, 1651, 1616, 1504, 1276 cm"1; Έ NMR (DMSO - d6, 500 MHz)： δ 1.24 (3HX(l/2), d, J=8 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d, J=8 Hz), 1.46 (3HX(l/2), d， J=6 Hz), 1.47 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 2.36-3.60 (18H, m), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.73 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.03 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d， J=5 Hz)， 5.24 (IH X (1/2)， d, J=15 Hz), 5.27 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.45 (IHX (1/2) , d, J=15 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.89 (IH X (1/2), dd, J=15， 4 Hz), 6.54-6.63 (IH, m), 6.62 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.68 (IHX (1/2), q, J=5Hz)， 6.82 (1H， d, J=15Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.31-7.36 (IH, m)， 7.42-7.50 (IH, m)， 7.68 (IH, d， J=8 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.05 (IHX (1/2), s)， 8.06 (IHX (1/2), s), 8.35 (IHX (1/2), s), 8.47 (IHX (1/2), s)， 10.09 (IH, br s)
MS (FAB) m/z: 813 ((M + H)+). .
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H43F3N608SNa ((M + Na)+): 835.2713. Found: 835.2711. Anal, calcd for C39H43F3N60gS -(2/3)HCl -(9/4) H20 ： C， 53.37; H, 5.53; N， 9.58; CI, 2.69; F, 6.49; S, 3.65. Found: C, 53.15; H, 5.30; N, 9.39; CI, 2.81; F, 6.47; S, 3.59. 実施例 20
1— [ [ (1R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) —4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1, 2, 4-トリァゾールー 1一^ fル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 4 一 [4一（2—ァセトアミドエチル）— 1一ピペラジニル]一 4—ォキソブチラ一ト（例 示化合物 1一 74)
(20 a) 1一 (ベンジルォキシカルポニル) -4- [2— (ベンジルォキシカル ポニルァミノ） ェチル] ピぺラジン
1— (2—アミノエチル） ピぺラジン （4ノ 0 g、 3 lmmo 1) を水 （6 OmL) に溶解し、 室温で攪拌。 そこへ炭酸ナトリウム （7. 8 g、 74mmo 1) 及びクロ ロギ酸べンジル （30%トルエン溶液； 43mL、 68mmo 1 ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。塩酸を、 反応液が pH=l 0になるまで加え、 生成物を酢酸ェチル (8 0mLX4) で抽出した。 有機層を合わせ、 水、 次いで飽和食塩水で洗、净し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル、 5 0 : 50、' V/V) を用いて精製し、 標記化合物 （2. 1 g 収率 1 7 %) を、 無色の油状 ^/質として得た。
IR (liquid film) v mx 3342, 2946, 1703, 1530, 1455, 1432, 1241 cm'1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 2; 40 (4H, br s)， 2.48 (2H, t, J=6 Hz), 3.30 (2H， br i, J-6 Hz), 3.48-3.50 (4H, m), 5.10 (2H, s)， 5.13 (2H, s)， 5.21 (1H, br s), 7.29-7.52 (讓， m)；
MS (FAB) m/z: 398 ((M + H)+).
匪 S (ESI+) m/z: calcd for C22H28N304 ((M + H)+)： 398.2080. Found: 398.2069.
(20 b) 1— [2— [N_ァセチルー N— （ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] ェチル] 一 4— (ベンジルォキシカルボニル） ピぺラジン
実施例 2 0の （20 a) で製造した 1一 (ベンジルォキシカルポニル) -4- [2 一 （ベンジルォキシカルポニルァミノ） ェチル] ピぺラジン （1. 9 g、 4. 8mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （1 5mL) に溶解し、 0°Cで攪拌。 そこへ 水素化ナトリウム （5 5%鉱油ディスパーシヨン； 2 3 lmg、 5. 3mmo l ) の N， N—ジメチルホルムアミド (1 5mL) 懸濁液を加え、 室温で 1時間攪拌。 — 7 8。Cに冷却した後、 塩化ァセチル （0. 8 2mL、 1 1. 6mmo 1 ) の N, N—ジ メチルホルムアミド（ 1 OmL)溶液を加え、室温で 1 5時間撹拌した。反応液を 0 °C に冷却した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) を加え、 酔酸ェチル （8 0m LX 4) で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記 化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 60 : 40、 V/V) を用いて精製し、 標記化合物 （1, 0 g、 収率 48 %) を、 黄色の油状物質 として得た。
IR (liquid film) νωχ 2949, 2813, 1738, 1703, 1431， 1346 cm—1; '
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) : (5 2.36 (4H, s)， 2.45 (2H, t， J=7 Hz), 2.49 (3H， s), 3.39-3.40 (4H, m), 3.86 (2H, t， J=7 Hz), 5.12 (2H， s), 5.22 (2H, s), 7.30-7.42 (10H, m)； MS (FAB) m/z: 440 ((M + H ).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C24H30N305 ((M + H)+)： 440.2186. Found: 440.2190.
(20 c) 1— [ [ (1R, 2R) —2— [ [トランス一 2— C (IE, 3 E) 一 4一 （4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] — 1， 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H 一' 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4一 (2—ァセトアミドエチル) 一 1ーピペラジニル] 一 4一ォキソ プチラート （標記目的化合物）
実施例 20の （20 b) で製造した 1一 [2— [N—ァセチル— N— (ベンジル才 キシカルボニル) ァミノ] ェチル] 一 4— (ベンジルォキシカルボニル) ピぺラジン (1. 0 g、 2. 3mmo 1 ) をエタノール （25mL) に溶解し、 そこへ水酸化パ ラジウム炭素触媒 (20% ; 30 Omg) を加え、 水素 （常圧） 下、 室温で 6時間攙 拌。 反応液をセライト濾過し、 固形物をジクロロメタン （50mL) で洗浄した。 減 圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 1一 （2—ァセトアミドエチル） ピぺラジンを得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミド （8mL) に溶角 し、 0 で撹拌。 そこへ無 水コハク酸 (228mg、 2. 3mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （3m L) 溶液を加え、 室温で 12U寺間撹拌した。 減圧下、 反応液から溶剤を留去して、 粗 製の 4一 [4一 （2—ァセトアミドエチル） 一 1ーピペラジニル]一 4一ォキソ酪酸を 得た。 .
これを N， N—ジメチルホルムアミド （12mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 炭酸セシウム（348mg、 1. lmmo 1)及び 18—クラウン一 6 (565mg、 2. lmmo 1) を加え、 更に室温で実施例 1の （l a) で製造した 1一クロロェチ ル= (1 R, 2R) -2- [ [トランス一 2— C(l E, 3 E)— 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4ートリア ゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 77 Omg、 1. 2mmo 1) を加えた。 室温で 2日間撹拌した後、 氷冷下、 反 応液に酢酸ェチル （15 OmL) 、 食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取した 後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽 和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤 を留去して、 粗製の標記化合物を得た。得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC- 9 0 8 ； 日本分析工業製； GPCカラム J A I GEL— 1H (2 0 mm i . d. X 6 0 0 mm) と J A I GEL— 2H (2 Omm i . d. X 6 0 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （3 38m g、収率 32 %)を淡黄色の油状物質（ジァステレオマ一比 =約 1： 1)として得た。 IR (liquid film) リ 3327, 3002, 2232, 1765, 1645, 1505, 1276 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.36 (3HX(l/2), d， J=7 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 2.00 (3H, s)， 2.40-2.41 (2H， m), 2.47-2.51 (4H, m), 2.59-2.76 (4H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.35-3.36 (2H, m), 3.48 (1H, t, J=ll Hz), 3.49 (1H, i, J=ll Hz), 3.45-3.53 (2H, in), 3.61-3.69 (2H, m), 3.83 (IHX (1/2), q， J=7 Hz)， 3.88 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 4.26-4.32 (1H, m)， 4.98 (1H, br s), 5.29-5.47 (2H, m), 5.86 (1H， dd, J=15, 5 Hz), 5.88 (1H， br s), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=7Hz)， 6.83-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd; J=ll, 2 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=7 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s)， 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s), 8.25 (IHX (1/2), s);
MS (FAB) m/z: 884 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C42H49F3N709S ((M + H)+)： 884.3265. Found: 884.3281. 上で得た標記目的化合物 （ジ Tステレオマ一比 =約 1 : l ; 32 8mg、 0. 37 mmo 1) の酢酸ェチル （8mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩化水 素 （4規定酢酸ェチル溶液； 93 L、 0. 3 7 mmo 1 ) を加え、 溶媒を減圧下留 去して得た油状の残留物を 0°Cにて,水 (8mL) に溶解し、 不溶物をメンブランフィ ルターで濾去して得られた水溶液を凍結'乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩 3 3 2m gを無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 IR (KBr) vmx 3284, 2936, 2230, 1765, 1655, 1616, 1504, 1276 cm-1;
'Η NMR (DMS0 - d6， 400 MHz)： δ 1.24 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d， J=7 Hz) , 1.45 (3HX (1/2) , d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.84 (3H, br s), 2.33-3.64 (19H, m)， 3.57 (IHX (1/2) , q， J=T Hz), 3.76 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 3.93-4.10 (2H, m)， 5.03 (IHX (1/2), d, J=5 Hz) , 5.04 (IHX (1/2)， d, J=5 Hz), 5.24 (1ΗΧ(1/2), d, J=16 Hz)， 5.28 (1HX (1/2), d, J=16 Hz), 5.43 (1HX (1/2), d， J=13 Hz), 5.46 (1HX (1/2), d, J=16 Hz), 5.87 (1H, dd， J=15, 4 Hz), 6.56 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.60 (1ΗΧ(1/2), q, J=6 Hz), 6.66 (1ΗΧ(1/2), q, J=6 Hz), 6.82 (1H, d， J=16 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m)， 7.41-7.51 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.84-7.89 (2H， m)， 8.06 (1ΗΧ(1/2), s), 8.06 (1H X(l/2)， s), 8.18 (1H, r s), 8.35 (1HX (1/2), s), 8.47 (1ΗΧ(1/2), s), 9.54 (1H, br s)；
MS (FAB) m/z: 884 ((M + H)+).
HR S (ESI+) m/z: calcd for C42H49F3N709S ((M + H)+): 884.3264. Found: 884.3279. Anal, calcd for C42H48F3N709S -(2/3)HCl ·2Η20: C， 53.42; H， 5.62; N, 10.38; F, 6.04; CI, 2.50; S, 3.40. Found: C， 53.50; H, 5.47; N, 10.29; F, 6.04; CI, 2.20; S, 3.37. 実施例 21
1一 [ [ (1R， 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) —4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3一ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） ー 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 —[4一 (シァノメチル) 一 1—ピペラジニル]一 4一ォキソプチラート (例示化合物 1 - 80)
(21 a) [4一 (ベンジルォキシカルボニル) 一 1ーピペラジニル] ァセトニト リル
1一 (ベンジルォキシカルポニル) ピぺラジン （4. 0 g、 18mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （20mL) に溶解し、 0°Cで攪拌。 そこへトリェチルァ ミン （3. 8mL, 27mmo 1) 、 ヨウ化ナトリウム （1. 4g、 9. lmmo 1 ) 及びプロモアセ卜ニトリル （1. 5mL， 22 mmo 1) を加え、 室温で 4時間撹拌 した。氷冷下、反応液に酢酸ェチル（15 OmL)及び食塩水 (5 OmL)を加えた。 有機層を分取した後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有 機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 33 ： 67、 VZ V) を用いて精製し、 標記化合物 （4. 4g、 収率 92%) を、 無色の固体として得 た。
IR (liquid film) リ職 x 2943, 2824, 1700, 1430, 1242 cm一1;
¾ NMR (CDC", 400 MHz) ： δ 2.56 (4H， br s)， 3.54 (2H, s), 3.55-3.60 (4H, m),
5.14 (2H, s)， 7.31-7.40 (5H, m) ;
MS (EI) m/z: 259 ( +).
HRMS (EI) m/z: calcd for C14H17N302 (M+) : 259.1321. Found: 259.1324.
(21 b) 1- [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— C (I E, 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) —1， 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] - 1 - (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H
- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [4一（シァノメチル）一 1ーピペラジニル ]—4一ォキソプチラート（標 記目的化合物）
実施例 21の (21 a) で製造した [4— (ベンジルォキシカルボニル) 一 1—ピ ペラジニル] ァセトニトリル （856mg、 3. 3 mm o 1 ) をエタノール （25m L) に溶解し、 そこへ水酸化パラジウム炭素触媒 （20% ; 20 Omg) を加え、 水 素 （常圧） 下、 室温で 8時間攪拌。 反応液をセライト濾過し、 固形物をジクロ口メタ ン （50mL) で洗浄した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 1一 （シァノメチル） ピぺラジンを得た。
これを N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 無水コハク酸 （324mg、 3. 2mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （3 mL) 溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下、 溶剤を留去して、 粗 製の 4一 [4一 （シァノメチル） — 1ーピペラジエル] 一 4_ォキソ酪酸を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 炭酸セシウム（492mg、 1. 5mmo 1)及び 18—クラウン一 6 (799mg、 3. Ommo l) を加え、 さらに室温で実施例 1の （l a) で製造した 1—クロロェ チル = (1 R, 2R) -2- [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4 - (4—シァノ 一 2一フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィ ル] チォ] ー1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4—ト リアゾールー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマー比 ==約 1 ： 1 ； 700mg、 1. lmmo 1) を加えた。室温で 1日間撹拌した後、氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 、 食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取し た後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて 飽和食塩水 （5 OmL X 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶 剤を留去して、 粗製の標記目的化合物を得た。 得られた粗製の標記目的化合物をリサ イクル分取 HPLC [LC- 908 ；日本分析工業製； GPCカラム J A I GEL— 1 H ( 0 mm i - d. X 600 mm) と JAI GEL—2H ( 20 mm i . d. X 60 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合 物 （366mg、 収率 41%) を無色の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) vMX 3429, 2938, 2230, 1765, 1649, 1504, 1275 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d, J=7
Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.54-2.56 (2H, m), 2.59-2.61 (2H, m), 2.60-2.79 (4H， m), 3.02-3.06 (1H, ni), 3.48 (1H, t, J=ll Hz), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.45-3.58 (4H, m), 3.53 (1H, s), 3.54 (1H, s)， 3.82 (1HX (1/2), q, J=7Hz)， 3.88 (1HX (1/2), q, J=7Hz), 4.15-4.19 (1H, 1) , 4.26-4.31 (1H, m)， 4.97 (1HX (1/2), d, J=3 Hz), 4.98 (1ΗΧ(1/2), d, J=3 Hz), 5.29-5.47 (2H, m)， 5.85 (1H， dd， J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd， J=15， 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.74 (1HX (1/2), q， J=5 Hz), 6.81 (1HX (1/2), q, J=5 Hz)， 6.84-7.00 (3H, m), 7.33 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91 (1ΗΧ(1/2), s), 7.95 (1HX (1/2), s)， 8.02 (1HX (1/2), s), 8.23 (1ΗΧ(1/2), s);
MS (FAB) m/z: 838 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H42F3N708SNa ((M + Na)+): 860.2666. Found: 860.2681. 実施例 22
1一 [ C (1 R， 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H—1， , 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一 [4— (2—ァミノ— 2—ォキソェチル） 一 1ーピペラジニル]一 4—ォキソブチラ ート （例示化合物 1— 82)
— (22 a) 2— [4一 （ベンジルォキシカルポニル） — 1—ピペラジエル] ァセト アミド
1 - (ベンジルォキシカルボニル） ピぺラジン （4. 0 g、 18mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （25mL) に溶解し、 0°Cで攪拌。 そこへトリェチルァ ミン （3. 8mL， 27mmo 1) 、 ヨウ化ナトリウム （1. 4 g、 9. lmmo 1) 及び 2—プロモアセトアミド （3. 0 g、 22mmo 1 ) を加え、 室温で 2日間撹拌 した後、 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加え た。 有機層を分取した後、 水層を酢酸ェチル （100mLX 3) で抽出した。 得られ た有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化 合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール、 95 : 5、 Y/Y) を用いて精製し、 標記化合物 （4. 6 g、 収率 91%) を淡黄色の固体とし て得た。
IR (KBr) v X 3354, 3170, 1694, 1655, 1433, 1241 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 2.53 (4H, s), 3.03 (2H, s)， 3.53-3.56 (4H, m), 5.14 (2H， s), 5.43 (1H, br s), 6.94 (1H, br s)， 7.31-7.52 (5H, m)；
MS (FAB) m/z: 278 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C14H20N303 ((M + H)+)： 278.1505. Found: 278.1501. Anal, calcd for CuH19N303： C, 60.63; H, 6.91; N, 15.15. Found: C, 60.53; H, 6.74; N， 15.18.
(22 b) 1— [ [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) ― 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H 一 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [4一 （2—ァミノ— 2—ォキソェチル） 一 1—ピペラジニル] 一 4一 ォキソプチラート （標記目的化合物）
実施例 22の （22 a) で製造した 2— [4— (ベンジルォキシカルポニル） 一 1 ーピペラジニル] ァセトアミド （915mg、 3. 3mmひ 1) をエタノール （30 mL) に溶解し、 そこへ水酸化パラジウム炭素触媒 （20% ; 20 Omg) を加え、 水素 （常圧） 下、 室温で 2時間攪拌。 反応液をセライト濾過し、 固形物をジクロロメ タン （5 OmL) で洗浄した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 2— (1—ピペラジ ニル） ァセトアミドを得た。
これを N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 無水コハク酸 （327mg、 3. 3mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （3 mL) 溶液を加え、 室温で 1日間撹拌した。 減圧下、 反応液から溶剤を留去して、 粗 製の 4一 [4- (2—アミノー 2—才キソェチル） 一 1ーピペラジニル ]一 4ーォキ ソ酪酸を得た。
これを N, N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 炭酸セシウム（502mg、 1. 5mmo 1 )及び 18—クラウン一 6 (815mg、 3. Ommo 1) を加え、 さらに室温で実施例 1の （l a) で製造した 1—クロロェ チル = (1 R, 2 R) —2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4一 (4—シァノ 一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル ] —1, 3—ジォキサン一 5—ィ ル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H—1, 2， 4ート リアゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル ==カルボナート (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 7 l'4mg、 1. lmmo 1) を加えた。室温で 4日間撹拌した後、氷冷下、 ' 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取 した後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせ て飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記目的化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイ クル分取 HPLC [LC- 908 ；日本分析工業製； GPCカラム J AI GEL- 1 H (20 mm i . d. X 600 mm) と JAI GEL— 2H (20 mm i . d. X 6 0 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 (279mg, 収率 30%) を無色の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR ( Br) リ■ 3446, 2939, 2853, 2230, 1765, 1687, 1647, 1504, 1276 cm"1;
1請 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.35 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.52-2.53 (2H, m), 2.57-2.58 (2H, m), 2.61-2.78 (4H, m), 3.00-3.07 (3H, m), 3.48 (IH, t, J=ll Hz), 3.49 (IH, t, J=ll Hz), 3.45-3.57 (2H, m), 3.63 (2H, br s), 3.82 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.16-4.20 (IH, m), 4.26-4.31 (IH, m), 4.97 (IH, s)， 5.28-5.47 (2H, m), 5.41 (IH, br s) ,5.85 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.59 (IH, dd, J=16, 10 Hz), 6.74 (1H， d， J=16 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.83-7.00 (4H， m), 7.33 (IH, dd, J=10, 2 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.90 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s), 8.02 (IHX (1/2), s)， 8.24 (IHX (1/2)， s)；
MS (FAB) m/z: 856 ((M + H)+).
腿 S (ESI+) m/z: calcd for C40H45F3N709S ((M + H)+)： 856.2951. Found: 856.2975. 上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 137mg、 0. 16mmo 1) のエタノール （5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 L ーァスコルビン酸 （28mg、 0. 16mmo 1) を加え、 溶媒を減圧下留去して得 た油状の残留物を 0°Cにて水 （10mL) に溶解し、 不溶物をメンブランフィルター で濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、 標記目的化合物のァスコルピン酸塩 (1 72mg) を無色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として 得た。
IR (KBr) リ腿 3371, 2230, 1763, 1686, 1646, 1616, 1504, 1277 cm"1;
!H NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.24 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.45 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d， J-5 Hz), 2.35 (2H, s), 2.42 (2H, s), 2.51-2.61 (4H, m), 2.86 (IH, s), 2.87 (IH, s)， 2.86-2.96 (IH, m), 3.27-3.51 (25HX(l/2), m), 3.56 (IHX (1/2)， q, J=8Hz)， 3.70-3.76 (1H， m)， 4.03-4.10 (IH, m)， 4.10-4.18 (IH, m), 4.69 (IHX (1/2), s)， 4.70 (IHX (1/2), s), 4.85 (IH, br s)， 5.02 (IHX (1/2), d, J=5 Hz)， 5.03 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.25 (IHX (1/2)， d, J=15 Hz), 5.28 (IHX (1/2)， d， J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d， J-15 Hz), 5.45 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.88 (IH X(l/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.53-6.66 (IH, m), 6.61 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.67 (IHX (1/2)， q, J=5Hz)， 6.82 (IH, d， J=16 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.34-7.41 (1H， m), 7.43-7.48 (IH, m), 7.67 (IH, d, J=8Hz), 7.83-7.89 (2H, m), 8.05 (IHX (1/2)， s)， 8.06 (IHX (1/2), s)， 8.35 (IHX (1/2), s)， 8.47 (IHX (1/2), s)； MS (FAB) m/z: 856 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H45F3N709S ((M + H)+)： 856.2951. Found: 856.2953. Anal, calcd for C40H44F3N709S€6¾06 -(5/3) H20: C, 52.02; H, 5.25; N, 9.23; F, 5.37; S, 3.02. Found: C， 51.84; H， 5.16; N, 9.07; F, 5.26; S, 2.96. 実施例 23
1- C C (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) — 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3ーブタジェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 C (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 4 -[4- [ (2 - (力ルバモイルォキシ) ェチル] — 1ーピペラジニル ]一 4一ォキソ ブチラ一卜 (例示化合物 1一 83) ·
(23 a) 1一 (ベンジルォキシカルボニル) —4一 [2— （ベンジルォキシカル ポニルォキシ） ェチル] ピぺラジン
1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （4. 0 g、 3 1 mm 0 1 ) を水 （60 mL) に溶解し、 室温で攪拌。 そこへ炭酸ナトリウム （7. 8 g、 74mmo 1) 及 びクロロギ酸べンジル （30%トルエン溶液； 43mL、 68mmo 1) を加え、 室 温で 12時間撹拌した。塩酸を、反応液が pH= l 0になるまで加え、酢酸ェチル（8 0mLX4) で抽出した。 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗 製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル， 6 6 : 33, /Y) を用いて精製し、 標記化合物 （7. 8 g、 収率 63%) を、 淡黄 色の油状物質として得た。
IR (liquid film) vMX 2950, 1746, 1702, 1456, 1431, 1242 cm—1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz)： <5 2.45 (4H, s)， 2.66 (2H, t, J=6 Hz), 3.46-3.49 (4H, HI), 4.26 (2H, t， J=6 Hz), 5.13 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.31-7.39 (10H, m)； MS (FAB) m/z: 399 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C22H27N205 ((M + H)+): 399.1920. Found: 399.1906.
(23 b) 1 - (ベンジルォキシカルボニル） —4一 （2—ヒドロキシェチル） ピ 実施例 23の （23 a) で製造した 1— (ベンジルォキシカルポニル） —4— [2 一 （ベンジルォキシカルポニルォキシ） ェチル] ピぺラジン （7. 8 g、 2 Ommo 1) をエタノール （80mL) に溶解し、 室温で攪拌。 そこへ水酸化カリウム （2規 定水溶液； 2. OmL、 3. 9mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪拌。 反応液を 0 °C に冷却した後、 塩化アンモニゥム水溶液 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （100 mLX4) で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標 記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） を用いて精製し、 標 記化合物 （4. l g、 収率 74%) を、 無色の油状物質として得た。
IR (liquid film) vMX 3449, 2944, 2816, 1702, 1433, 1241 cm—1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 2.48 (4H, s)， 2.56 (2H, t, J=5 Hz), 3.52-3.54 (4H, m), 3.63 (2H, t， J-5 Hz), 5.14 (2H， s)， 7.30-7.39 (5H, m)；
MS (FAB) m/z: 265 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C14H21N203 ((M + H)+): 265.1552. Found: 265.1563.
(23 c) 1 - [ [ (1R， 2 R) —2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] ー1， 3—ジ ォキサン一 5—^ Γル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H —1， 2, 4一トリァゾール— .1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 [4一 [ (2- (力ルバモイルォキシ） ェチル] 一 1ーピペラジニル]一 4一ォキソプチラート （標記目的化合物）
実施例 23の （23 b) で製造した 1'一 （ベンジルォキシカルボニル） 一 4一 （2 —ヒドロキシェチル） ピぺラジン （2. 4g、 8. 4mmo 1 ) を無水ジクロロメタ ン （4 OmL) に溶解し、 0 で攪拌。 そこへトリクロロアセチル =イソシアナ一ト (1. 75 g、 9. 3mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌。 反応液をアルミナ上に 2時間担持した後、 反応液をセライト濾過し、 固形物を酢酸ェチル （10 OmL) で 洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 1一 （ベンジルォキシカルポニル） 一 4一 [2 ― (力ルバモイルォキシ） ェチル] ピぺラジン （2. l g、 収率 80%) を、 無色の 油状物質として得た。 '
得られた 1一 (ベンジルォキシカルボニル) 一 4一 [2- (力ルバモイルォキシ） ェチル] ピぺラジン （1. 0 g、 3. 3 mm 01 ) をエタノール （20mL) と酢酸 ェチル（2 OmL)の混合溶媒に溶解し、そこへ水酸化パラジウム炭素触媒（20% ; 25 Omg)を加え、水素（常圧）下、室温で 6時間攪拌。反応液をセライト濾過し、 固形物をジクロロメタン （5 OmL) で洗浄した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 1一 [2— （力ルバモイルォキシ） ェチル] ピぺラジンを得た。 、
これを N， N—ジメチルホルムアミド （8mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ無 '水コハク酸 （327mg、 3. 3mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （4m L) 溶液を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液を減圧下、 溶剤を留去して、 粗製 の 4一 [ (2— (力ルバモイルォキシ) ェチル] 一 1一ピペラジニル]一 4一ォキソ 酪酸を得た。
これを N， N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 炭酸セシウム（502mg、 1. 5mmo 1)及び 18—クラウン一 6 (815mg、 3. lmmo 1 ) を加え、 さらに室温で実施例 1の （l a) で製造した 1一クロロェ チル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4— (4—シァノ 一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニル] - 1, 3一ジォキサン一 5一^ ( ル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4ート リアゾールー 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナー卜 (ジァステレオマ一比 =約 l : l ; 714mg、 1. lmmo 1) を加えた。室温で 1'日間撹拌した後、氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取 した後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせ て飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル 分取 HPLC [LC- 908；日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL—1H (2 0 mm i . d. X 600 mm) と JAI GEL— 2H (20 mm i . d. X 60 Om m) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （46 Omg、 収率 47%) を淡黄色の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として 得た。
IR (liquid film) vMX 3358, 3008, 2232, 1764, 1726, 1643, 1617， 1505, 1276 cm一1; 'HNMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HXO/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX(l/2), d, J=5 Hz), 2.44-2.47 (2H, m)， 2.51 (2H, s), 2.51-2.82 (6H， m), 3.00-3.05 (IH, m), 3.48 (IH, i, J=ll Hz), 3.49 (IH, t， J=ll Hz), 3.45-3.53 (2H, m)， 3.60-3.62 (2H, m), 3.82 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.15-4.21 (3H， m), 4.27-4.31 (IH, m), 4.61 (IH, br s)， 4.97 (IH, s)， 5.30-5.46 (2H， m), 5.85 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H， dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (IH, d， J=15 Hz), 6.73 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85-7.00 (4H, in), 7.33 (IH, dd, J=10, 2 Hz), 7.39-7.46 (2H, i), 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2)， s)， 8.23 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 886 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C41H47F3N7010S ((M + H)+)： 886.3057. Found: 886.3055. 上で製造した標記目的化合物 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 444mg、 0. 5 Ommo 1) の酢酸ェチル （12mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 125 wL、 0. 5 Ommo 1) を加え、 溶媒を 減圧下留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （12mL) に溶解し、 不溶物をメン ブランフィルタ一で濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的'化合物の塩酸 塩 （443mg) を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。
IR ( Br) vMJ 3428, 2938, 2231, 1764, 1732, 1648, 1616, 1504, 1276 cm-1:
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.24 (3HX (1/2), d, J=8 Hz), 1.26 (3HX (1/2), d, J=8 Hz), 1.45 (3HX(l/2), d, J=5 Hz), 1.48 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 2.20-2.80 (10H, m), 2.80-3.62 (7H, m), 3.57 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.63-3.80 (IHX (1/2), m), 3.80-4.50 (5H, m)， 5.03 (IHX (1/2), d， J=5 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.24 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.27 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=14 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=14, 4 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=14, 4 Hz), 6.30-6.70 (3H, m), 6.82 (IH, d， J=16 Hz), 7.15-7.22 (2H, m)， 7.30-7.41 (IH, m), 7.43-7.51 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J=8， 2 Hz), 7.83-7.89 (2H, m), 8.05 (IHX (1/2), s)， 8.06 (IHX (1/2), s), 8.35 (IHX (1/2)， s), 8.47 (IHX (1/2), s) ; '
MS (FAB) m/z: 886 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C41H47F3N7010S ((M + H)+)： 886.3057. Found: 886.3054. 実施例 24
1一 [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— C (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2， 4一卜リアゾ一ル—1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 ― [4一 [2- (ジメチルァミノ) ェチル] 一 1ーピペラジニル] 一 4一ォキソプチ ラート （例示化合物 1一 150)
(24 a) 1― (ベンジルォキシカルポニル) -4- [2- (ジメチルァミノ) ェ チル] ピぺラジン ' - 1一 (ベンジルォキシカルポニル) ピぺラジン (4. 0 g、 18 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （20mL) に溶解し、 0°Cで攪拌。 そこへトリェチルァ ミン（6. 3mL、 46mmo 1)、 ヨウ化ナトリウム（1. 4g、 9. lmmo 1)、 及び 2— （ジメチルァミノ） ェチル =クロリド塩酸塩 （3. 15 g、 22mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （5mL) 懸濁液を加え、 65°Cで 5時間撹拌した 後、 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取した後、 水層を酢酸ェチル （10ひ mLX3) で抽出した。 得られた有 機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 50 ： 50、 VZ V) を用いて精製し、 標記化合物 （2. 3 g、 収率 44%) を、 黄色の油状物質とし て得た。
IR (liquid film) x 2945， 2817, 1703, 1429, 1241 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400. MHz)： δ 2.24 (6Η, s)， 2.40-2.50 (4Η, m), 2.48 (2H, t, J=5 Hz), 3.48 (2H, t, J=5 Hz), 3.51-3.54 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m) ; MS (EI) m/z: 291 ( +).
HRMS (EI) m/z: calcd for C16H25N302 (M+)： 291.1947. Found: 291.1948.
(24b) 1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3ーブタジェニル] — 1， 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H 一 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1ーピペラジニル] —4— ォキソプチラー卜 （標記目的化合物）
実施例 24の （24 a) で製造した 1一 （ベンジルォキシカルボニル） 一 4一 [2 一 (ジメチルァミノ） ェチル] ピぺラジン （962mg、 3. 3mmo 1 ) をェタノ —ル（2 OmL) に溶解し、そこへ水酸化パラジウム炭素触媒 (20%； 20 Omg) を加え、 水素下、 室温で 1日間攪拌。 反応液をセライト濾過し、 固形物をジクロロメ タン （5 OmL) で洗浄した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の 1— [2— （ジメチ ルアミノエチル] ピぺラジンを得た。
これを N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 無水コハク酸 （324mg、 3. 2mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミド （3 mL) 溶液を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液から減圧下、 溶剤を留去して、 粗 製の 4一 [4一 [2- (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1ーピペラジニル]一 4ーォキ ソ酪酸を得た。
これを N， N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 Otで撹拌。 そこへ 炭酸セシウム（492mg、 1. 5mmo 1 )及び 18—クラウン一 6 (799mg、 3. Ommo 1) を加え、 さらに室温で実施例 1の （l a) で製造した 1一クロロェ チル = (1 R, 2 R) -2- [ [卜ランス一 2一 [(1 E, 3 E) - 4— (4—シァノ 一 2—フルオロフェニル) - 1, 3ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィ ル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4ート リアゾール— 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト (ジァステレオマー比 =約 1： 1 ； 70 Omg, 1. lmmo 1) を加えた。室温で 2日間撹拌した後、氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取 した後、 水層を酢酸ェチル （100mLX3) で抽出した。 得られた有機層を合わせ て飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。得られた粗製の標記化合物をリサイクル 分取 HPLC [LC- 908；日本分析工業製； G P Cカラム J A I GEL- 1H (2 0 mm i . d. X 600 mm) と JAI GEL— 2H (20 mm i . d. X 60 Om m) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （23 5mg、 収率 25%) を黄色の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得 た。
IR (KBr) リ max 3421, 2940, 2230, 1765, 1646, 1504, 1276 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.36 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 2.26 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 2.41-2.51 (6H， m), 2.51-2.77 (4H, m), 3.00-3.07 (IH, m)， 3.35-3.66 (8H, m), 3.82 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz) , 4.13-4.20 (m， m), 4.26-4.32 (IH, m)， 4.97 (IH, d， J=4 Hz), 5.29-5.46 (2H, m), 5.85 (IH, dd, J=15, 4 Hz) , 6.57 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (IH, d, J=15 Hz), 6.73 (IH X(l/2), q, J=5 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.33 (IH, dd, J=10, 2 Hz), 7.39-7.46 (2H， m), 7.57 (IH, t， J=8 Hz), 7.91 (IHX (1/2), s)， 7.95 (IHX (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2), s), 8.23 (IHX (1/2), s) ;
MS (FAB) m/z: 870 ((M + H)+).
HRMS (ESH) m/z: calcd for C42H51F3N708S ((M + H)+)： 870.3472. Found: 870.3500. 上で得られた標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 197mg、 0. 23mmo 1) の酢酸ェチル （5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩 化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 56. 5 L、 0. 23 mm 01 ) を加え、 溶媒を 減圧下留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （5mL) に溶解し、 不溶物をメンブ ランフィルターで濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩 (198mg) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) vmax 3425, 2938, 2230, 1765, 1644, 1504, 1276 cm—1;
'Η NMR (DMSO- d6， 400 MHz)： δ 1.24 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.27 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.45 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.47 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.34-3.58 (25H, m), 3.56 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.74 (IHX (1/2), q,, J=7 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.02 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.03 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.24 (IH X (1/2), d, J=16 Hz), 5.28 (IHX (1/2), d， J=16 Hz), 5.42 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.45 (IHX (1/2), d, J=14 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.88 (IH X(l/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.53-6.67 (IH, m), 6.61 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.67 (IHX (1/2),' q, J=5 Hz), 6.82 (IH, d, J=16 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.41-7.48 (IH, m), 7.67 (1H， d, J=7 Hz) , 7.84-7.89 (2H， m), 8.05 (IHX (1/2)., s)， 8.06 (1ΗΧ(1/2), s), 8.36 (1ΗΧ(1/2), s)， 8.48 (1HX (1/2), s) ; MS (FAB) m/z: 870 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C42H51F3N708S ((M + H)+): 870.3472. Found: 870.3448. 実施例 25
1— [ [ (1R， 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4一 シァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3ーブ夕ジェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4 一 (4ーメチルー 1ーピペラジニル) 一 4一ォキソクロトナート (例示化合物 1一 1 56)
(25 a) ェチル =4一 (4ーメチルー 1ーピペラジニル) 一 4—ォキソクロ卜ナ 一卜
フマル酸水素ェチル（4. 0 g， 28mmo 1 ) を無水ジクロロメタン（2 OmL) に溶解し、 0°Cで攪拌。 そこへ二塩化ォキサリル （3. 6mL, 42mmo 1 ) 及び
N， N—ジメチルホルムアミド （2滴） を加え、 35 で 15分間撹拌した後、 減圧 下、 溶剤を留去し、 粗製のェチル =4一クロロー 4一ォキソクロトナートを得た。 これを無水ジクロロメタン （2 OmL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ 1一メチル ピぺラジン （3. 3 g、 33mmo 1) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加えた後、 酢酸ェチル （5 OmL
X 5)で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水（5 OmL X 1)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物 （5.
47 g、 収率 87%) を橙色の油状物質として得た。
IR (KBr) vmax 2939, 2793, 1722, 1653， 1628, 1442, 1295 cm"1;
'Η NMR (CDC", 400 MHz) ： δ 1.32 (3H, t, J =7 Hz), 2.32 (3H, s)， 2.41-2.44 (4H, m)， 3.60 (2H, t, J=5 Hz), 3.72 (2H, t, J=5 Hz), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 6.76 (1H, d, J=15 Hz), 7.38 (1H, d， J=15 Hz)；
MS (EI) m/z: 226 (M+).
HRMS (EI) m/z: calcd for CuHlgN203 (M+) : 226.1317. Found: 226.1323.
(25 b) 1 - C C (1 , 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 （4一シァノ— 2—フルオロフェニル） —1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H 一 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プロポキシ] カルボニルォキシ] ェチル =4一 （4ーメチルー 1ーピペラジニル） 一 4—ォキソクロトナート （標記目 的化合物）
実施例 25の（25 a)で製造したェチル =4一（4ーメチルー 1ーピペラジニル） 一 4一ォキソクロトナート （733mg、 3. 2mmo 1 ) を水 （ 1 OmL) に溶解 し、 そこへ炭酸セシウム （517mg、 1. 6mm o 1 ) を加え、 70°Cで 7時間撹. 拌した後、 水溶液を凍結乾燥した。 得られたセシウム塩を N， N—ジメチルホルムァ ミド （5mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ実施例 1の （l a) で製造した 1ーク ロロェチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4一. (4一 シァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブ夕ジェニル] —1， 3一ジォキサン一 5一ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマ一 比 =約 1： 1； 70 Omg、 1. lmmo 1 )及び 18—クラウン一 6 (910mg、 3. 2mmo 1) を加えた。 室温で 2日間撹拌した後、 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル (15 OmL) 、 食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取した後、 水層を酢酸ェ チル （10 OmL X 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水 （50m LX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製 の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HP LC [LC- 908 ;日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (2 Omm i . d'. X 6 00 mm) と JAI GEL— 2H ( 20 mm i . d. X 600 mm) を直列につない で使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （622mg、 収率 71%) を無色の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) v mx 2940, 2849, 2796, 2230, 1763, 1620, 1504, 1279 cm"1;
1謂 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.35 (3HX (1/2), d, J=8 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d， J=8 Hz), 1.60 (3HX(l/2), d, J=6 Hz), 1.60 (3HX(l/2), d, J=6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.42-2.48 (4H, m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.50 (1H， t， J=ll Hz), 3.52-3.60 (2H, m)， 3.66-3.73 (2H, m), 3.87 (1H, q, J=7 Hz) , 4.18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d， J=4 Hz), 5.35 (1H, d, J=15 Hz), 5.38 (1H， d, J=15 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15， 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.75 (1H, d, J=15 Hz)， 6.80 (1H, q, J=5 Hz), 6.82-6.96 (3H, m)， 7.33 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=15 Hz), 7.57 (1H, t， J=8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, s)；
MS (FAB) m/z: 811 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H42F3N608S ((M + H)+): 811.2737. Found: 811.2754. 標記目的化合物（ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 6 1 lmg、 0. 7 5mmo 1 ) の酢酸ェチル （1 5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩化水素 （4規 定酢酸ェチル溶液； 1 88 /iL、 0. 7 5mmo 1 ) を加え、 溶媒を減圧下留去して 得た油状の残留物を 0°Cにて水 （2 5mL) に溶解し、 不溶物をメンブランフィルタ 一で濾去して得られた水溶液を凍結乾燥して、標記目的化合物の塩酸塩（5 9 5mg) を淡黄色でァモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 IR ( Br) リ max 3434, 2940, 2230, 1763, 1656, 1617, 1504, 1276 cm一1;
Ή NMR (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.25 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz), 1.26 (3HX(l/2), d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.33-3.57 (14H, m)， 3.56 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.72 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 4.02-4.14 (2H, m)， 5.01 (1HX (1/2), d， J =5 Hz), 5.04 (1HX (1/2), d, J=5 Hz), 5.23 (1H X (1/2), d, J=16 Hz)， 5.28 (1HX (1/2), d, J=16 Hz), 5.43 (1HX (1/2), d, J=16 Hz), 5.47 (1ΗΧ(1/2), d, J=16 Hz), 5.88 (1HX (1/2), dd, J=15, 5 Hz), 5.88 (1H X (1/2), dd, J=15, 5 Hz), 6.55 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.59 (1HX (1/2), d, J=15 Hz), 6.63 (1ΗΧ(1/2), d， J=15 Hz), 6.74 (1HX (1/2), q, J-5 Hz), 6.79 (1HX (1/2), q, J=5Hz), 6.82 (1H, d, J=17Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.38-7.51 (1H， m), 7.56 (1ΗΧ(1/2), d, J=15 Hz), 7.59 (1HX (1/2), d， J=15 Hz), 7.68 (1H， dd, J=8, 2 Hz), 7.84-7.89 (2H, m)， 8.05 (1ΗΧ(1/2)， s), 8.06 (1ΗΧ(1/2)， s), 8.31 (lHX(l/2), s), 8.49 (1HX (1/2), s) ;
MS (FAB) m/z: 811 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C39H42F3N608S ((M + H)+) : 811.2736, Found: 811.2776. Anal, calcd for C39H41F3N608S -(4/5) HC1 ·2Η20： C， 53.47; H, 5.27; N, 9.59; F, 6.51; CI, 3.24; S, 3.66. Found: C， 53.61; H, 5.15; N, 9.62; F, 6.51; CI, 3.28; S, 3.67. 実施例 26
1— [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— C (1E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5 -ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4 _トリァゾールー 1一ィル）メチル]プロボキシ]力ルポニルォキシ]ェチル =[[ (ジ メチルァミノ） ァセチル] ァミノ] ァセタート (例示化合物 1一 302)
(26 a) 工チル = [ [ (ジメチルァミノ） ァセチル] ァミノ] ァセタート N, N—ジメチルダリシン (2. 2 g、 22mmo 1 ) を無水ジクロロメタン (5 OmL) に溶解し、 O で攪拌。そこへ二塩化ォキサリル（5. 7 g、 45 mm o 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド（25mL)を加え、室温で 30分間撹拌した後、 減圧下、 溶剤を留去し、 粗製の （ジメチルァミノ） ァセチル=クロリドを得た。
これを無水テトラヒドロフラン （25mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへトリエ チルァミン （6. 2mL, 45 mm o 1 ) 及びグリシンェチルエステル塩酸塩 (2. 5 g、 18mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) 懸濁液を加え、 室温で 12時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加えた後、 酢酸ェチル （7 OmLX 5) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽 和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 粗製の標記化 合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） を用いて精製し、 標記化合物 （884mg、 収率 26%) を、 茶色の油状 物質として得た。
IR (liquid film) vMX 3367, 2982， 2947, 2782, 1751, 1675, 1524, 1200 cm—1: 'Η NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.29 (3H, t， J=7 Hz), 2.33 (6H， s), 3.00 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6 Hz), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 7.61 (1H, br s)；
MS (EI) m/z: 188 (M+).
HRMS (EI) m/z: calcd for C8H16N203 (M+) : 188.1161. Found: 188.1160.
(26 b) 1一 [ [. (1R， 2R) -2- [ [卜ランス一 2— C (I E, 3 E) — 4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H 一 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = [ [ (ジメチルァミノ） ァセチル] ァミノ] ァセタート （標記目的化合物） 実施例 26の （26 a) で製造したェチル = [ [ (ジメチルァミノ） ァセチル] ァ ミノ] ァセタート （508mg、 2. 7mmo 1 ) を水 （1 OmL) に溶解し、 そこ へ水酸化セシウム' (50% (W/W)水溶液； 795mg、 2. 7 mm o 1 ) を加え、 70 Cで 2時間撹拌した後、 水溶液を凍結乾燥した。 得られたセシウム塩を N, N- ジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3E)— 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4ージフルオロフェニル) - 1 - [ (1 H - 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナー卜 (ジァ ステレオマー比-約 1 ： 1 ； 700mg、 1. lmmo 1 ) 及び 18—クラウン一 6 (715mg 2. 7mmo 1) を加えた。 室温で 1日間撹拌した後、 氷冷下、 反応 液に酢酸ェチル （15 OmL) 及び食塩水 (5 OmL) を加えた。 有機層を分取した 後、 水層を酢酸ェチル （10 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽 和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤 を留去して、 粗製の標記化合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC- 908 ；,日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (20 mm i . d. X 600 mm) と JAI GEL— 2H (2 Omm i . d. X 60 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （294m g、収率 38%)を淡黄色の油状物質（ジァステレオマー比-約 1： 1) として得た。 IR (KBr) リ隠 3371, 2851, 2230, 1770, 1681, 1505, 1275 cm—1;
Ή NMR (CDC13, 500 MHz) ： δ 1.36 (3ΗΧ (1/2), d， J=7 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d， J=7 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=6 Hz), 1.57 (3HX (1/2), d, J=6 Hz), 2.34 (3H, s)， 2.34 (3H, s), 3.02 (2H, s)， 2.98-3.07 (IH, m), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.49 (IH, t, J=ll Hz), 3.87 (1ΗΧ(1/2)， q, J=7 Hz), 3.89-4.00 (IHX (1/2)， m)， 4.16-4.22 (3H, m), 4.24-4.29 (1H， m)， 4.98 (1H， d, J=4Hz), 5.30-5.42 (2H, m), 5.86 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.86 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (IH, d， J=15 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.85 (IH X (1/2), q, J=6 Hz), 6.83-6.95 (3H, m), 7.33 (IH, d， J=10 Hz), 7.39-7.47 (2H， m)， 7.57 (1H， t,' J=8 Hz), 7.63 (IHX (1/2), br s), 7.78 (IHX (1/2), br s), 7.94 (1H, s), 7.98 (IHX (1/2), s)， 8.08 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) in/z: 773 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C36H40F3N608S ((M + H)+)： 773.2581. Found: 773.2598. 上で得られた標記目的化合物 （ジァステレオマー比-約 1 ： 1 ； 235mg、 0. 33mmo 1 ) の酢酸ェチル （5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ、 塩 化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 82 /xL、 0. 33mmo 1 ) を加えた。 溶媒を減 圧下留去して得られた油状の残留物を 0°Cにて水 （5mL) に溶解し、 不溶物をメン ブランフィルターで濾去した。 得られた水溶液を凍結乾燥して、 標記目的化合物の塩 酸塩（25 lmg) を無色でアモルファス状の固体（ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) リ max 3049, 2979, 2230, 1770, 1687, 1615, 1504, 1275 cur1;
Ή NMR (DMSO - d6, 400 MHz)： δ 1.25 (3HX(l/2), d, J-6 Hz), 1.27 (3HX(l/2), d, J=6 Hz) , 1.48 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.51 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 2.69 (6H， s)， 2.87-2.95 (1H, m), 3.39-3.95 (5H， m)， 4.02-4.13 (4H, m)， 5.03 (IHX (1/2), d， J =4 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d, J=4Hz)， 5.23 (IHX (1/2), d， J-15 Hz), 5.26 (1H X(l/2), d, J=15 Hz), 5.45 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.47 (IHX (1/2), d， J=14 Hz), 5.89 (1H, d, J=15, 5 Hz), 6.57 (1H， dd, J=15, 10 Hz), 6.68 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.70 (IHX (1/2), q, J-5 Hz), 6.82 (IH, d， J-16 Hz), 7.16-7.22 (2H， m), 7.32-7.37 (IH, m)， 7.41-7.51 (IH, m), 7.68 (IH, dd, J=10， 2 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.06 (IHX (1/2), s)， 8.08 (IHX (1/2), s), 8.37 (IHX (1/2), s), 8.48 (IH X(l/2), s)， 8.90 (1H， s), 9.85 (IH, s)；
MS (FAB) m/z: 773 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C36H40F3N608S ((M + H)+)： 773.2580. Found: 773.2554. Anal, calcd for C36H39F3N608S -(3/4) HC1 -(3/2) H20 ： C, 52.27; H, 5.21; , 10.16; F, 6.89; CI, 3.21; S， 3.88. Found: C, 52.12; H, 5.07; N， 10.12; F， 6.70; CI, 3.48; S, 3.90. 実施例 27
1 - [ [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) —4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル ] ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (.2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル）メチル]プロボキシ]力ルポニルォキシ]ェチル = [N —メチルー N— [ (4ーメチルー 1—ピペラジニル) ァセチル] ァミノ] ァセタート (例示化合物 1一 328)
(27 a) ェチル = [N—メチル—N— [ (4ーメチルー 1ーピペラジニル） ァセ チル] ァミノ] ァセタート
ェチル =サルコシナート塩酸塩 （即ち、 ェチル =メチルアミノアセタート塩酸塩； 1. 0 g、 65mmo 1) を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 50 mL) に溶解し、 遊離したェチル =サルコシナ一トをジクロロメタン .（5 OmLX 6) で抽出した。 得 られた有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下、 濃縮して、 粗製のェチル =サルコシナ一トのジクロロメタン溶 液 （8 OmL) を得た。
' これを室温で攪拌し、 そこへ、 （4ーメチルー 1ーピペラジニル） 酢酸 （ （J. M e d. Ch em. 、 43巻、 1489頁 （2000年） に記載； 1. 2 g、 78 mm o 1) 、 4一 （N， N—ジメチルァミノ) ピリジン (1. 1 g、 9 lmmo 1 ) 、 1 一エヂルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （1. 6 g、 85mmo 1 ) 、 無水テトラヒドロフラン （10mL) 、 及び無水 N， N—ジメチル ホルムアミド （1 OmL) を加え、 室温で 6日間撹拌した。 氷冷下、 反応液に炭酸水 素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加えた後、 酢酸ェチル （80mLX 3) で抽出し た。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 粗製の標記化合物を得た。得られた粗製の標記化合物をリサイク ' ル分取 HPLC [LC- 908 ；日本分析工業製； G P Cカラム J A I GE L— 1 H ( 20 mm i . d. X 600 mm) と JAI GEL— 2H (20 mm i . d. X 60 Omm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記化合物 （1. 45 g、 収率 87%) を、 淡黄色の油状物質として得た。
IR (liquid film) リ max 3474, 2939, 2800, 1749, 1654, 1459, 1202cm"1;
lE NMR (CDC13, 500 MHz) ： δ 1.27 (3HX (1/2), t, J=7 Hz), 1.31 (3HX(l/2), t, J=7 Hz), 2.26 (3HX (1/2), s)， 2.29 (3HX (1/2), s)， 2.22-2.57 (8H， m)， 3.00 (3H X (1/2), s)， 3.15 (1H, s)， 3.16 (3HX(l/2), s)， 3.24 (1H, s), 4.10 (1H, s)， 4.18 (1H, q, J=7 Hz), 4.22 (1H, s), 4.24 (1H, q， J=7 Hz); MS (EI) m/z: 257 (M+).
HRMS (EI) m/z: calcd for C12H23N303 (M+) : 257.1739. Found: 257.1732.
, (27 b) 1- [ [ (1R, 2R) ー2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) ― 4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] —1， 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） —1— [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル = [N—メチルー N— [ (4ーメチルー 1ーピペラジニル) ァセチル] ァミノ] ァセター卜 （標記目的化合物）
実施例 27の （27 a) で製造したェチル = [N—メチルー N— [ (4ーメチルー 1ーピペラジニル) ァセチル] ァミノ] ァセタート (833mg、 3. 2 mm o 1 ) を水 （1 OmL) に溶解し、 そこへ炭酸セシウム （517mg、 1. 6mmo 1) を 加え、 70°Cで 3. 5時間撹拌した後、 水溶液を凍結乾燥した。 得られたセシウム塩 を N, N—ジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 0°Cで撹拌。 そこへ実施例 1 の （1 a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— '
[(1 E, 3 E) - 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブ夕ジェニ ル].— 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) 一 1— [ (1H— 1， 2, 4-卜リアゾ一ル— 1—ィル) メチル] プロピル =力ルポ ナ一ト （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 700mg、 1. lmmo 1 ) の N, N— ジメチルホルムアミド （5mL) 溶液及び 18—クラウン一 6 (91 Omg、 3. 2 mmo 1) を加えた。 室温で 3日間撹拌した後、 氷冷下、 反応液に酢酸ェチル （15 OmL)、食塩水 (5 OmL) を加えた。有機層を分取した後、水層を酢酸ェチル（1 0 OmLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化 合物を得た。 得られた粗製の標記化合物をリサイクル分取 HPLC [LC— 908 ； 日本分析工業製； GPCカラム JA I GEL— lH (20mmi. d. X 60 Omm) と JAI GEL— 2H ( 20 mm i . d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶 媒， クロ口ホルム] で精製し、 標記目的化合物 （179mg、 収率 20%) を淡黄色 の油状物質 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) リ 3430, 2938, 2799, 2230, 1770, 1655, 1504, 1276 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： 6 1.35 (3HX(l/2), d， J=7 Hz), 1.36 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.53-1.62 (3H, i), .20-4.48 (24H, m), 4.97 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d, J=5 Hz), 5.28-5.45 (2H, m), 5.85 (IHX (1/2)， dd, J=15, 5 ' Hz), 5.85 (IHX (1/2), dd, J=15， 5 Hz), 6.58 (1H， dd, J=14, 12 Hz), 6.73 (IH, d, J=16 Hz), 6.73 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=6Hz), 6.79-7.00 (3H, m)， 7.33 (1H， dd, J=10， 2 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.57 (IH, t， J=8 Hz), 7.92 (IHX (1/4), s)， 7.93 (IHX (1/4), s), 7.95 (IHX (1/2), s)， 7.98 (IHX (1/4), s), 7.99 (IHX (1/2), s), 8.17 (IHX (1/4), s)；
MS (FAB) m/z: 842 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H47F3N708S ((M + H)+): 842.3159. Found: 842.3154. 上で得た標記目的化合物 （ジァステレオマ一比 =約 1 : l ; 1 59mg、 0. 19 mmo 1) の酢酸ェチル （5mL) 溶液を 0°Cに冷却し、 攪拌している中へ； 塩化水 素 （4規定酢酸ェチル溶液； 47 ^ L、 0. 19 mmo 1 ) を加えた。 溶媒を減圧下 留去して得た油状の残留物を 0°Cにて水 （5mL) に溶解し、 不溶物をメンブランフ ィルターで濾去した。 得られた濾液を凍結乾燥して、 標記目的化合物の塩酸塩 （15 3mg) を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得 た。
IR (KBr) リ 3418, 2936, 2849, 2230, 1769, 1656, 1615, 1504, 1276 cm"1; Ή醒 R (DMS0-d6, 400 MHz)： δ 1.24 (3ΗΧ (1/2), d, J=7 Hz) , 1.26 (3HX (1/2), d, J=7 Hz), 1.47-1.56 (3H, m), 2.20-4.40 (24H, m), 5.03 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.04 (IHX (1/2), d, J =4 Hz), 5.23 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.27 (IHX ( /2), d, J=15 Hz), 5.38-5.55 (IH, m), 5.88 (1H， d, J=15, 4 Hz), 6.57 (IH, dd, J=15, 10 Hz), 6.67 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.70 (IHX (1/2), q, J=6 Hz), 6.82 (1H， d, J=15 Hz), 7.16-7.22 (2H, m)， 7.33-7.38 (IH, m), 7/40-7.55 (IH, m), 7.68 (IH, dd, J=8, 2 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.06 (IHX (1/2), s), 8.07 (IHX (1/2), s)， 8.36 (IH X(l/4), s), 8.37 (IHX (1/4), s), 8.49 (IHX (1/4), s)， 8.51 (IHX (1/4), s)， 9.69 (IH, br s);
MS (FAB) m/z: 842 ((M + H)+).
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H47F3N708S ((M + H)+): 842.3159. Found: 842.3170. Anal, calcd for C40H46F3N708S ilCl ·2Η20 ： C， 52.54; H, 5.62; N, 10.72; F， 6.23; CI, 3.88; S， 3.51. Found: C, 52.30; H, 5.31; N, 10.61; F, 6.29; CI, 3.71; S, 3.65. 実施例 28
1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) ー4一 （4— シァノー 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒ ドロゲン =ダル夕ラート （例示化合物 1—39)
(28 a) ァリル = 1— [ [ (1 , 2R) 一 2 - [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル)一 1， 3ーブタジェニル]― 1， 3—ジォキサン一 5一ィル]テオ]一 1一（2， 4ージフルオロフェニル）— 1一 [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] ェチル =グルタラー卜
グルタル酸水素ァリル （Te t r ah e d r on Le t t. 、 36巻、 1701 頁 （1 995年） に記載； 1. 53 g、 8. 9mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルム アミド （3 OmL)に溶解し、そこへ 18—クラウン— 6 (2. 38 g、 9mmo 1.) 及び炭酸セシウム （1. 30 g、 4mmo 1) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 実施 例 1の （l a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1R， 2R) ー2— [ [トランス一 2— [(I E, 3 E)— 4一 (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジ ェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフ工 ニル） — 1— [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロピル = カルボナ一卜 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 2. 52 g、 4mmo 1 ) を加え、 室温で 14時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （30mLX 3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 65 : 35— 50 : 50、 V/V、 シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 =2. 35 g、 標記化合物の含量 =約 1. 65 g、 標記化合物の収率- 約 54%、 不純物として 4— [ (1 E, 3 E) —4— [トランス一 5— C [ (1 R, 2 R) 一 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシー 1一メチル— 3— (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキ サン一 2—ィル] ー 1， 3—ブ夕ジェニル] — 3—フルォ口べンゾニトリルを含む） を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 こ の製品はそれ以上精製することなく次の工程 （2 8 b) で使用した。
(2 8 b) 1— [ [ (1 R, 2 R) — '2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） ー1一 [ (1H 一 1， 2, 4—トリアゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル ==ヒドロゲン =グルタラート （標記目的化合物）
実施例 2 8の （28 a) で製造した粗製のァリル = 1一 [ [ (1 , 2 R) - 2 - C [トランス一 2— [ (1 E, 3, E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブ夕ジェニル ]—— 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4 ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =グルタラート （含量約 0. 84 g、 約 1. lmmo 1 ；ジァステレオマ一比-約 1 ： 1) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （6 2. lm g， 0. 0'5mmo l) 及び 5， 5一ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （7 5. 7mg, 0. 54mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 5 0分間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 1 0 0 : 0— 90 : 1 0、 VZV、 シリカゲル 2 5 g) に付し、標記目的化合物（5 7 7. 4mg、 収率約 7 2 %) を淡黄色でァモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1： 1) として得た。
IR (KBr) リ max 2231, 1763, 1615， '1504, 1276, 1141, 1056 cm"1;
Ή蘭 R (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.58 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.95-2.09 (2H, m), 2.42-2.54 (4H, m), 2.99 (1H X(l/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.04 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.46 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.47 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.53 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.61 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.95 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.13 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.19 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.25 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.30 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5，2 Hz), 4.96 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.00 (IHX (1/2), d, J=4 Hz) , 5.34 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.35 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.47 (IHX (1/2), dd, J=15, 2 Hz), 5.48 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.85 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.86 (IHX (1/2), dd, J=15， 4 Hz), 6.57 (IHX (1/2), dd, J=15， 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d， J=16 Hz), 6.79 (1H, q, J=5 Hz), 6.86-6.97 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=7 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.81 (IHX (1/2), s), 8.01 (IHX (1/2), s), 8.19 (IHX (1/2), s)， 8.36 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 745 ((M + H)+).
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 283. 5mg、 0. 38 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 そこに炭酸水素ナト リウム （28. 8mg、 0. 34mmo 1 ) の水 （5mL) 溶液を加え、 室温で 5分 間撹拌した。
減圧下、 テトラヒドロフランを留去後、 不溶物をメンブランフィルターで濾去して 得られた水溶液を凍結乾燥し、 標記目的化合物のナトリウム塩 （286. 3mg、 収 率 98%) を無色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として 得た。
IR (KBr) リ 2230, 1763, 1576, 1504, 1418, 1276, 1141， 1055 cm一】；
1腿 R (CD30D, 400 MHz)： δ 1.30 (3ΗΧ (1/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.34 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.52 (3H， d, J=5 Hz), 1.91 (2HX (1/2), quint, J=8 Hz), 1.91 (2H X(l/2), quint, J=8 Hz, overlapped), 2.22 (2H, q， J=8 Hz), 2.40 (IHX (1/2), t, J=8 Hz), 2.47 (IHX (1/2), t， J=8 Hz),' 2.95 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 2.97 (IHX (1/2), it, J=ll, 5 Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t, J-ll Hz), 3.83 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.84 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.11 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.12 (IHX (1/2) , ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.25 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.01 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.02 (IHX (1/2), d, J二 4 Hz)， 5.45-5.46 (2H, m), 5.87 (IHX (1/2), dd, J=16， 11 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.59 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 6:67 (IHX (1/2), q, 1=5 Hz), 6.77 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.79 (1H， d, J=16 Hz), 6.99-7.10 (2H, m) , 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.49-7.54 (3H, m)， 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.80 (1HX (1/2), s), 7.99 (1HX (1/2), s), 8.29 (1HX (1/2), s)， 8.41 (1HX (1/2), s) ;
MS (FAB) m/z: 767 ((ナトリウム塩全体 + H)+). 実施例 2 9
1— [ [ (1 R， 2 R) - 2 - [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 （4— シァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] _ 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ヒ ドロゲン =シス一 1, 4ーシクロへキサンジカルボキシラート （例示化合物 1— 75 9)
(29 a) ァリル ==ヒドロゲン =シス— 1, 4ーシクロへキサンジカルポキシラー 卜
シス一 1, 4—シクロへキサンジカルポン酸 （9. 9 8 g、 5 8 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド (1 0 OmL) に溶解し、 そこへヨウ化ァリル （1 0. 2 2 g、 6 0. 9mmo 1 ) 及びジシクロへキシルァミン （1 1. 04 g、 6 0. 9m mo 1) を加え、 9 0°Cで 1時間撹拌した。
室温下、 水 （20 OmL) 、 及び酢酸ェチル （1 0 OmL) を加え、 析出した固体 をセライト濾過し、 固形物を酢酸ェチル （1 0 OmL) で洗浄した。 母液と洗浄液の 混合物を水と酢酸ェチルに分配し、得られた有機層を合わせて水（1 0 OmL X 3)、 次いで、 飽和食塩水 （l O OmLX l) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 5 0 : 50、 V/V、 シリカゲル 2 0 0 g) を用いて精製し、 標記化合 物 （5. 2 g、 収率 42 %) を黄色の油状物質として得た。
IR (CHC13) vmx 1727, 1706, 1453, 1247, 1170, 1143 cm"1;
Ή NM (CDC13, 400 MHz) : δ 1.68-1.78 (4H， m), 1.91-2.00 (4H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.33 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.93 (1H, ddt, J=17, 10, 5 Hz); ,
MS (FAB) m/z: 213 (( + H)+). (29 b) ァリル =1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4—シァノー 2 _フルオロフ工ニル）一 1， 3—ブ夕ジェニル]— 1， 3一ジォキサン— 5—ィル]チォ]— 1一（2， 4ージフルオロフェニル）一 1一 [ (1 H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル二シス— 1， 4ーシクロへキサンジカルポキシラート
実施例 29の （29 a) で製 3tしたァリル =ヒドロゲン =シス一 1， 4—シクロへ キサンジカルボキシラート (2. 06 g、 9. 7 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホル ムアミド （30mL) に溶解し、 そこへ 18—クラウンー6 (2. 64g、 10mm o 1) 及び炭酸セシウム （1. 42 g、 4. 4mmo 1) を加えた。 室温で 2時間撹 拌後、実施例 1の（1 a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1 R， 2R) — 2— [ [ド ランス一 2— [(I E, 3 E)-4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1， 3 ーブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] ― 1一 (2, 4ージフル オロフェエル) 一 1一 [ (1 H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プ 口ピル =カルボナート (ジァステレオマー比 =約 1： 1 ； 2. 59 g, 4mmo 1 ) を加え、 室温で 17時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 生成物を酢酸ェチル （50m LX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （3 OmLX 3) 、 次いで飽和食 塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 =2. 68 g、 標記化合物の含量 =約 1. 68 g、 標記化合物の収率- 約 59%、 不純物として 4一 [ (1 E, 3 E) - 4 - [トランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) 一 2— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1一メチル— 3— (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキ サン一 2—ィル] 一 1， 3—プ夕ジェニル] 一 3—フルォ口べンゾニトリルを含む） を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比-約 1 ： 1) として得た。 この 製品はそれ以上精製することなく次の工程，（29 c) で使用した。
(29 c). 1— [ [ (1 R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1E， 3E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一1— [ (1H — 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ヒドロゲン-シス一 1， 4ーシ 口へキサンジカルポキシラート （標記目的 化合物）
実施例 29の （29 b) で製造した粗製のァリル = 1一 [ [ (1 R, 2 ) -2- C [トランス一 2— [ (1E， 3 E) —4一 (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) ー 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4 ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メ チル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =シス— 1, 4ーシクロへキサンジカ ルポキシラート （含量約 0. 84g、 1. Ommo 1 ) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （58. 7 m g、 0. 05mmo 1) 及び 5， 5一ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （7 0. lmg、 0. 5mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 80分間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 ： 0— 90 : 10、 V/V、 シリカゲル 20 g) に付し、 標記目的化合物 （0. 53 g、 収 率約 67%) を無色のアモルファス状の固体 (ジァステレオマ一比 =約 1： 1) とし て得た。
IR (KBr) vmax 2231, 1763, 1615, 1504, 1276, 1140, 1061, 973 cm"1；
'HNMR (CDC13, 400 MHz) :(5 1.36 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.99-3.06 (IH, m), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.75 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.90 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 4.17 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.19 (IHX (1/2), ddd, J=ll, , 2 Hz), 4.25-4.30 (IH, m). 4.98 (IH, d, J=4 Hz), 5.36 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.36 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz, overlapped), 5.42 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.43 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.86 (1H， dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H， dd, J=15, 11 Hz), 6.71 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.74 (1H， d, J=16 Hz), 6.76 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85-6.96 (2H, m)， 6.94 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.34 (IH, dd, J=10， 1 Hz), 7.41 (1H， dd, J=8, 1 Hz), 7.35-7.47 (IH, m), 7.78 (IH, t, J=8 Hz), 7.94 (IHX (1/2), s)， 7.98 (IHX (1/2), s), 8.05 (IHX (1/2)， s), 8.12 (IHX (1/2), s).
MS (FAB) ffl/z: 785 ((M + H)+)
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 333. 4mg、 0. 42 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 そこに炭酸水素ナト リウム （33. 9mg、 0. 40 mm o 1 ) の水 （5mL) 溶液を加え、 室温で 5分 間撹捽した。
減圧下、 テトラヒドロフランを留去後、 不溶物をメンブランフィルターで濾去して 得られた水溶液を凍結乾燥し、 標記目的化合物のナトリウム塩（138. 8mg、 収 率 41 %) を無色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として 得た。
IR (KBr) リ應 2231, 1762, 1614, 1563, 1504, 1417, 1276, 1141, 1059, 973 cm"1; ¾ NMR (CD30D, 400 MHz)： 6 1.30 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.33 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.52 (3HX (1/2), d, J=4 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J= Hz), 1.55-1.7 (4H, m), 1.8-1.9 (2H， m)， 1.9-2.1 (4H, m)， 2.95 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 2.97 (IHX (1/2), tt, J=ll， 5 Hz), 3.47 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz) , 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.80 (IHX (1/2), q, J=7 Hz) , 3.82 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.11 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.12 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.26 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (IHX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 5.01 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.02 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.4-5.5. (2H, m)， 5.86 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 5.87 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.59 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 6.67 (IHX (1/2), q, J=4 Hz)+, 6.78 (IHX (1/2), q, J=4 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.0-7.12 (3H, m)， 7.5-7.6 (3H, m)， 7.78 (1H， t， J-8 Hz), 7.98 (IHX (1/2)， s), 8.04 (IHX (1/2), s), 8.28 (IHX (1/2), s)， 8.42 (IHX (1/2)， s). 実施例 30
1— [ [ (1R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4— (4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒ ドロゲン =トランス— 1, 4ーシクロへキサンジカルポキシラート （例示化合物 1一 759)
(30 a) ァリル =ヒドロゲン =トランス一 1, 4ーシクロへキサンジカルボキシ ラー卜
トランス一 1, 4—シクロへキサンジカルボン酸 （9. 98 g、 58 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド（10 OmL)に溶解し、そこへヨウ化ァリル（10.
22 g、 60. 9mmo 1 ) 、 及びジシクロへキシルァミン （1 1. 04 g、 60. 9mmo 1) を加え、 90度で 1時間撹拌した。
室温下、 水 （20 OmL) 、 および酢酸ェチル （10 OmL) を加え、 析出した固 体をセライト濾過し、 固形物を酢酸ェチル （10 OmL) で洗浄した。 母液と洗浄液 の混合物を水と酢酸ェチルに分配し、得られた有機層を合わせて水（100mLX 3)、 次いで、 飽和食塩水 (10 OmLX 1) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル、 50 : 50、 V/V, シリカゲル 1 50 g) を用いて精製し、 標記化合 物 （4. 24 g、 収率 34%) を黄色の固体として得た。
Mp 47-49 °C
IR (KBr) リ丽 1729, 1695, 1323, 1259, 1174 cm"1;
'H MR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.43-1.53 (4H, m)， 2.04-2.15 (4H, m), 2.30-2.34 (2H， in), 4.58 (2H, d, J =6 Hz), 5.23 (1H, d, J=10 Hz), 5.31 (1H, d, J=17 Hz), 5.91 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz).
(30 b) ァリノレニ 1一 [ [ (1 R, 2 R) -2 - [ [トランス一 2— [ (I E,
3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル）一 1, 3ーブ夕ジェニル]一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル]チォ]— 1一（2， 4—ジフルオロフェニル）一 1一 [ (1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] ェチル =トランス一 1， 4—シクロへキサンジカルポキシラ一ト
実施例 30の （30 a) で製造したァリル =ヒドロゲン =トランス一 1, 4ーシク 口へキサンジカルボキシラート （2. 06 g、 9. 7 mm o 1 ) を N， N—ジメチル ホルムアミド （3 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (2. 64 g、 10 mmo 1) 及び炭酸セシウム （1. 42 g、 4. 4mmo 1 ) を加えた。 室温で 2時 間撹拌後、 実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3E)— 4— （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] —1— (2, 4- ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチ ル] プロピル二力ルポナート （ジァステレオマ一比 =約 1： 1 ; 2. 59 g、 4mm o 1) を加え、 室温で 20時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 （6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （30mLX3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 V/V、 シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 =2. 43 g、 標記化合物の含量 =1. 62 g、 標記化合物の収率 =4 9%、 不純物として 4— [ ( 1 E, 3 E) 一 4— [トランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) —2— （2， 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1—メチル一 3— (1 H 一 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 1， 3—ブタジェニル] 一 3—フルォロベンゾニトリルを含む） を無色 でアモルファス状の固体（ジァステレオマー比=約 1 ： 1) として得た。 この製品は、 それ以上精製することなく次の工程 （30 c) で使用した。 .
(30 c) 1— [ [ (1R, 2R) — 2— [ [トランスー2— [ (1E, 3 E) 一 4 ― (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3ージォ キサン一 5—ィル] チォ] ー 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1― [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェ チル =ヒドロゲン-トランス— 1, 4—シクロへキサンジカルボキシラート
実施例 30の （30 b) で製造した粗製のァリル = 1一 [ [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4 ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メ チル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =トランス一 1, 4ーシクロへキサン ジカルポキシラ一ト （含量約 1. 07 g, 約 1. 3mmo l) をジクロロメタン （2 5mL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム （7 5mg、 0. 065mmo l) 及ぴ 5， 5—ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジォ ン（98. lmg、 0. 7mmo 1) を加え、窒素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 : 0— 90 : 10.、 V/V、 シリカゲル 20 g) に付し、 標記目的化合物 （0. 48 g， 収 率 47%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1： 1) とし て得た。
IR (KBr) レ 231, 1763, 1615, 1504, 1276, 1140, 1061, 973 cm—1;
'HNMR (CDC13, 400 MHz)； δ 1.35 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.40-1.58 (4H, m), 1.54 (3H X (1/2), d， J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 2.01-2.17 (4H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.97 (IHX (1/2), tt, J=l， 5 Hz), 3.03 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.44 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz, overlapped), 3.62 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.90 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.12 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.19 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.25 (IHX (1/2), ddd, J-ll, 5, 2 Hz), 4.28 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.95 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 4.98 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.36 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.38 (IH, s), 5.46 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.83 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 5.85 (IHX (1/2), dd, J-16, 4 Hz), 6.56 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.58 (IHX (1/2), dd, J=16, 11 Hz), 6.69 (IHX (1/2)， q， J=5 Hz), 6.73 (IH, d， J=16 Hz), 6.75 (IHX (1/2), q, J=5Hz)， 6.84-6.96 (2H， m), 6.91 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.31 (IHX (1/2), dd, J=10, 1 Hz), 7.33 (IHX (1/2), dd, J=10, 1 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.56 (1H， t, J=8 Hz), 7.92 (IHX (1/2), s)， 8.0 (IH X (1/2), s)， 8.08 (IHX (1/2), s)， 8.21 (IHX (1/2), s) .
上で製造した標記目的化合物 （201. 7mg, 0. 26mmo 1) をテトラヒド 口フラン （5mL) に溶解し、 そこに炭酸水素ナトリウム （20. 5mg、 0. 25 mmo l) の水 （5mL) 溶液を加え、 室温で 5分間撹拌した。
減圧下、 テトラヒドロフランを留去後、不溶物をメンブランフィルターで濾去して 得られた水溶液を凍結乾燥し、 標記目的化合物のナトリウム塩 （178. 8mg、 収 率 86%) を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として 得た。 IR (KBr) v x 2231, 1763, 1560, 1504, 1418, 1276, 1141 cm"1；
lH NMR (CD3OD, 400 MHz)： δ 1.30 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.32 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.37-1.48 (4H, m), 1.52 (3HX(l/2), d， J=5 Hz), 1.53 (3HX (l/2), d， J=5 Hz), 1:9 - 2.1 (6H, m), 2.96 (IHX (1/2), it, J=ll, 5 Hz), 2.97 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.46 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz)， 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz, overlapped), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.78 (IX (1/2), q, J=7 Hz), 3.79 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.11 (IHX (1/2), ddd， J=ll, 5, 2 Hz), 4.12 (IHX (1/2), ddd, 11, 5， 2 Hz), 4.25 (IHX (1/2), ddd, 】=11， 5, 2 Hz), 4.26 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=4Hz), 5.4-5.5 (2H, m), 5.86 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 5.87 (IHX (1/2), dd, J=16, 4 Hz), 6.58 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 6.65 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.75 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.79 (1H， d, J=16 Hz), 7.00-7.10 (3H, m) , 7.50-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 7.99 (IHX (1/2), s), 8.05 (IHX (1/2), s)， 8.30 (IHX (1/2), s)， 8.43 (1H X(l/2), s). 実施例 31
1一 [ [ (1R， 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブ夕ジェニル ] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1 _ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチレ =4 一 [4一（2—ヒドロキシェチル）— 1ーピペラジニル]一 4ーォキソブチラ一ト（例 示化合物 1—73)
(31 a) 1— [2- [(t e r t—プチルジメチルシリル） ォキシ] ェチル] ピ ペラジン
市販の 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （6. 51 g、 5 Ommo 1) 及 びトリエチルァミン （10. 1 g、 10 Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン （100 mL) に溶解し、 氷冷下攪拌している中へ、 t e r t一プチルクロロジメチルシラン (15g、 10 Ommo 1) を加えた。 混合物を氷冷下で 15分攪拌し、 さらに室温 で 2時間攪拌した。
氷冷下、 炭酸カリウム （14g、 10 Ommo 1) の水 （6 OmL) '溶液及びジェ チルエーテルを加えて分液した。 得られた有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶剤を留去して、 油状の残留物を得た。
得られた油状の残留物を、 アルミナカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェ チル、 100 : 0— 80 : 20、 V/V、 活性度 Iのアルミナを 200 g使用） を用 いて精製し、 標記化合物の粗製品 （7. 5 g) を無色の油状物として得た。 この製品' には、 t e r t—ブチルジメチルシラノールが含まれていたが、 それ以上精製するこ となく次の工程 （実施例 31の （31 b) ) で用いた。 '目的化合物と t e r t—プチ ルジメチルシラノールのモル比は、 約 2 ： 1 (NMRの積分比で決定） であった。 純 品は、 混合物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2—プロパノール：ジ ェチルァミン、 90 : 10、 V/V) を用いて精製することにより、 無色の油状物と して得られた。
IR (CHC13) vMX 2953, 2931, 1471, 1463, 1257, 1101 cm—1;
1腿 R (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.058 (6Η， s), 0.891 (9Η, s)， ca.1.6 (1H, br)， ca.2.5 (4H, br), 2,511 (2H, t， J=6.5 Hz), 2.882 (4H, t， J=5 Hz), 3.755 (2H, t, J=6.5 Hz)；
MS (FAB) m/z: 245 ((M + H)+) ;
HRMS (ESI+) m/z: calcd for Cl2H29N20Si ((M + H)+)： 245.2049. Found: 245.2043.
(31 b) 4- [4一 [2 - [ (t e r tーブチルジメチルシリル) ォキシ] ェチ ル] 一 1—ピペラジニル] 一 4一ォキソ酪酸
実施例 31の （31 a) で製造した粗製の 1一 [2— [ (t e r t一ブチルジメチ ルシリル） ォキシ] ェチル] ピぺラジン ( t e r t一ブチルジメチルシラノールを不 純物として含む； 1. 0 g、 1一 [2 - [ ( t e r t一プチルジメチルシリル) ォキ シ] ェチル] ピぺラジンの含量 =約 3. 2mmo 1) をテトラヒドロフラン （20m L) に溶解し、 氷冷下攪拌している中へ、 無水コハク酸 （400mg、 4. O.mmo 1)を加え、混合物を室温で 1時間攪拌した。そこへトリェチルアミ (10 lmg、 1. Ommo 1) を加え、 混合物を室温でさらに 1時間攪拌した。 . 減圧下、 溶剤を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：エタノール、 50 : 50、 VZV、 シリカゲル 10 g) を用いて精製し、 粗製の 標記目的化合物を、 油状物 （一部固化） として得た。 それを、 へキサン一酢酸ェチル 混合溶媒より再結晶し、 純粋な標記目的化合物 （98 Omg、 原料の純度を考慮した 収率約 89%) を、 無色で吸湿性の針状結晶として得た。
Mp 85-90°C;
IR (KBr) リ max 1721, 1650, 1643, 1455, 1256, 1240, 1103 cm—1;'
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.059 (6H, s)， 0.890 (9H, s), 2.5-2.7 (9H， 1), .585 (2H, t, J=6 Hz)， 3.512 (2H， t - like, J-5 Hz), 3.660 (2H， t - like, J=5 Hz), 3.773 (2H, t， J=6 Hz);
MS (FAB) m/z: 345 ((M + H)+);
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C16H33N204Si ((M + H)+)： 345.2210. Found: 345.2202.
(31 c) 1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) ― 4一 (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ〕 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H — 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- [2- [ (t e r t一プチルジメチルシリル) 才キシ] ェチル] 一 1ーピペラジニル] 一 4—ォキソブチラ一卜
実施例 31の (31 b) で製造した 4一 [4- [2- [ ( t e r t一ブチルジメチ ルシリル） ォキシ] ェチル〕 一 1ーピペラジニル] 一 4一ォキソ酪酸 （318mg、 0. 923mmo 1) 、 カリウム = t e r t一ブトキシド （78mg、 0. 7 Omm o 1)、及び N， N—ジメチルァセトアミド (2mL) の混合物の中へ、実施例 1 (1 a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [(1 E, 3E)-4- (4—シァノ一 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5 rル] チォ] - 1 - (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 1 - C (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ ート （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 30 Omg、 0. 64mmo 1 ) の N, N— ジメチルァセトアミド （5mL) 溶液を加え、 混合物を室温で 1時間攪拌し、 次いで 50 °Cで 4時間、 更に 60 °Cで 3時間撹拌した。
混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液及び酢酸ェチルを加えて分液し、得られた有機 層を分離し、 10%食塩水で 5回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶剤を 減圧で留去して、 粗製の標記化合物を、 2種のジァステレオマ一の混合物 （ジァステ レオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
得られた混合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 5 g) に付 し、 酢酸ェチル： 2—プロパノール混合溶媒 （96 : 4 V/V) で溶出して、 低極 性のジァステレオマー A (33mg、 収率 7%)' を無色のガム状物質として得た。 次 いで、 酢酸ェチル： 2—プロパノール混合溶媒 （96 : 6— 92 : 8 V/V) で溶 出して、 低極性のジァステレオマ一 Aと高極性のジァステレオマー Bの混合物 （29 mg、 収率 7%) を無色のガム状物質として得た。 更に、 酢酸ェチル： 2—プロパノ ール混合溶媒 （90 : 10 V/V) で溶出して、 高極性のジァステレオマー B (3 8mg、 収率 9%) を無色のガム状物質として得た。
ジァステレオマ一 A (低極性) のスぺクトルデ一夕：
IR (CHC13) 2233, 1764, 1643, 1505, 1277, 1258, 1141 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 0.055 (6H, s 0.887 (9H, s), 1.356 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.552 (3H, d, J=6 Hz), 2.47 (2H, t-like, J=5 Hz), 2.530 (4H, t, J=6 Hz), 2.54-2.80 (4H, m)， 3.030 (IH, tt J=ll, 5 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.486 (IH, t, J=ll Hz), 3.498 (IH, t, J=ll Hz), 3.59 (2H, t-like, J=5 Hz), 3.749 (2H, t J=6 Hz), 3.881 (IH, q, J=7Hz), 4.178 (IH, ddd, J=ll 5, 2 Hz), 4.297 (IH, ddd, J=ll, 5 2 Hz), 4.974 (IH, d, J=4 Hz), 5.373 (2H, br s)， 5.853 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.579 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.733 (IH, q J=6Hz), 6.734 (IH, d J=15Hz), 6.8-7.0 (2H m 6.929 (IH, dd, J=15 11 Hz), 7.332 (IH, dd, J=10, 2 Hz), 7.398 (IH, dd, J=8 2 Hz), 7.428 (1H td, J=9, 6 Hz), 7.569 (1H t, J=8 Hz), 7.908 (IH, s), 8.020 (IH, s)；
MS (FAB) m/z: 957 ((M + H)+)；
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C46H60F3N609SSi ((M + H)+) : 957.3864. Found: 957.3892. ジァステレオマー B (高極性) のスぺクトルデータ：
IR (CHC13) 2233, 1767, 1643, 1505, 1277, 1259, 1141 cm"1;
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.051 (6H s)， 0.884 (9Η, s), 1.360 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.538 (3H, d, J-5 Hz), 2.463 (2H, br i, J=6 Hz), 2.523 (2H, t J=6 Hz), 2.538 (2H, br i, J=6 Hz), 2.6-2.8 (4H m), 3.026 (IH, tt, J=ll, 5 Hz), 3.43-3.53 (2H, 111), 3.480 (IH, t, J=ll Hz), 3.491 (IH, t J=ll Hz), 3.579 (IH, t, J=5 Hz), 3.592 (IH, t, J=5 Hz), 3.744 (2H, t, J=6 Hz), 3.828 (IH, q, J=7 Hz), 4.169 (1H ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.280 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.971 (IH, d, J=4 Hz), 5.314 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 5. 44 (1H d, J=15 Hz), 5.857 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.585 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.735 (1H, d， J=16 Hz), 6.811 (1H, q, J=5 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 6.931 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.331 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.395 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.571 (1H， t, J=8 Hz), 7.946 (1H, s), 8.231 (1H, s);
MS (FAB) m/z: 957 ((M + H)+);
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C46H60F3N6O9SSi ((M + H)+)： 957.3864. Found: 957.3874.
(31 d) 1 - C [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4一 （4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] ー 1， 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- (2—ヒドロキシェチル） — 1ーピペラジニル] 一 4ーォキソブ チラート （標記目的化合物）
実施例 31の （31 c) で製造した 1一 [ [ (1R， 2R) —2— [ [トランス— 2- [ (1 E, 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1, 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフ ェニル） — 1— C (1H—1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1—ィル) メチル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4一 [2— [ (t e r t一プチルジメチルシ リル） ォキシ] ェチル] 一 1—ピペラジニル] 一 4一ォキソプチラートの低極性のジ ァステレオマー A (3 Omg、 0. 031 mm o l) をテトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、 そこへ、 テトラプチルアンモニゥム ==フルオリド （26mg、 0. lmm o 1) 、 酢酸 （4m g、 0. 07mmo 1 ) 、 及びテトラヒドロフラン (0. ,lmL) の混合物を加えた。
17時間後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1回、順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、 溶剤を留去し、 得られた残留物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：メタノール、 85 : 15、 VZV、 シリカゲル 2. 5 g) を用いて精製し、 標記 目的化合物の低極性のジァステレオマー A (8mg、 収率 30%) を無色の油状物と して得た。
同様に、 実施例 31の （31 c) で製造した i一 [ [ (1R， 2R) — 2— [ [ト ランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2， 4—トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =4一 [4- [2- [ (t e r t一プチルジ メチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 1ーピペラジニル] 一 4一才キソブチラ一卜の高 極性のジァステレオマ一 B (38mg 0： 040 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 中、 テトラプチルアンモニゥム=フルオリド及び酢酸で処理し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール、 80 : 20、 V/V、 シリカゲル 2. 5 g) を用いて精製して、 標記目的化合物の高極性のジァステレオマー B (6mg、 収率 18%) を無色の油状物として得た。
ジァステレオマー A (低極性) のスペクトルデ一夕：
IR (KBr) リ腿 2230, 1764, 1645, 1504, 1447, 1418, 1386, 1276， 1141, 1056 cm"1; ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.357 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.556 (3H, d, J=5 Hz), 2.474 (2H, t-like, J=5 Hz), 2.525 (2H, t-like, J=5 Hz), 2.569 (2H, t-like, J=5 Hz), 2.6-2.8 (4H, m), 3.031 (IH, tt, J=l'l， 5 Hz), 3.4-3.6 (4H, m), 3.5-3.7 (4H, 1), 3.635 (IH, q, J-7 Hz), 4.171 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.300 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.976 (IH, d, J=4 Hz), 5.376 (2H, br s), 5.854 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.581 (IH, dd, J=16， 11 Hz), 6.738 (IH, q, J=5Hz), 6.738 (IH, d， J=16Hz), 6.8-7.0 (2H, 111), 6.929 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.333 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.400 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 7.429 (IH, td, J=9, 6 Hz), 7.571 (IH, t, J=8 Hz), 7.907 (IH, s)， 8.024 (IH, s)；
MS (FAB) m/z: 843 ((M + H)+);
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H46F3N6O9S ((M + H)+): 843.2999. Found: 843.2986. ジァステレオマ一 B (高極性） のスペクトルデ一夕：
IR (CHC13) ΜΧ 2233, 1766, 1645, 1505, 1462, 1448， 1383, 1276, 1141, 1056 cm—1; Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) ： <5 1.361 (3H, dd, J=7， 2 Hz), 1.540 (3H, d, J-5 Hz), 2.51 (2H, m), 2.60 (4H, br, m)， 2.6-2.8 (4H, m)， 3.027 (IH, tt, J=ll, 5 Hz), 3.481 (IH, t, J=ll Hz), 3.490 (IH, t, J=ll Hz), 3.58 (2H, br m), 3.66 (4H, m)， 3.825 (1H， q, J=7 Hz), 4.170 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.280 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.972 (IH, d， J=4 Hz), 5.314 (IH, dd, J=15, 3 Hz), 5.449 (IH, d, J=15 Hz), 5.857 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.585 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.737 (IH, d, J=16 Hz), 5.889 (1H， q, J=5 Hz), 6.8-7.0 (2H, m)， 6.906 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.333 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.38-7.44 (2H， m), 7.40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.574 (1H, t, J=8 Hz), 7.950 (1H, s), 8.236 (1H, s) ;
MS (FAB) m/z: 843 ((M + H)+)；
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C40H46F3N609S ((M + H)+)： 843.2999. Found: 843.2991. 標記目的化合物のジァステレオマー Aとジァステレオマ一 Bとの約 1： 1の混合物 (総量 260mg、 0. 309mmo 1) を酢酸ェチル （20mL) に溶解し、 一 2 5°Cに冷却し、攪拌している中へ、塩ィ匕水素（1規定酢酸ェチル溶液； 0. 35mL、 0. 35mmo 1) を滴下した。 減圧下、 溶剤を留去し、 残留物を真空で乾燥して、 標記目的化合物の 1塩酸塩 (25 Omg) を淡黄色の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 実施例 32
1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— C (1 E, 3 E) —4— (4一 シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3ーブタジェニル] 一 1 , 3一ジォキサン一
5一ィル] チォ] — 1一 (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2,
4一トリァゾールー 1一ィル）メチル]プロボキシ]力ルポニルォキシ]ェチル = (1 一メチル _ 4ーピペリジル) ァセタ一ト (例示化合物 1一 9 )
(32 a) メチル = (1ーメチルー 4—ピペリジニリデン） ァセタ一卜
1ーメチルー 4ーピペリドン （4. 80 g、 42. 4mmo 1 ) 及びトリメチル = ホスホノアセタート （13. 8 g、 46. 7mmo 1) をテトラヒドロフラン （10
OmL)に溶かし、氷冷下攬拌している中へ、カリウム = t e r t—ブトキシド（5.
20 g、 46. 4mmo 1) を、 少しずつ 3分かけて加えた。 反応混合物は粘稠な油 状物質を生じ、攪拌が困難になったが、そこに 1， 2—ジメトキシェタン（5 OmL) を加えて 30°Cに暧め、 攪拌できるようにした。 混合物を 30乃至 35 °Cにて更に 3 時間攪拌し、 固体の沈殿を含んだ混合物を得た。
冷却後、 得られた混合物に酢酸ェチルと水を加えて分液し、 得られた有機層を分離 し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下、溶剤を留去して、 油状の残留物を得た。
それを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール、 95 : 5-80 ： 20 V/V、 シリカゲル 50 g) を用いて精製し、 標記化合物 （6. 2 g、 収率 86%) を無色の油状物として得た。
IR (CHC13) 949, 2796, 1711, 1656, 1437, 1385, 1279, 1251, 1169 cm"1; ¾NMR (CDC13, 400 MHz) ： <5 2.295 (3H, s), 2.354 (2H, t-like, J=6 Hz), 2.468 (2H, t-like, J=6 Hz), 2.495 (2H, t-like, J=6 Hz), 3.001 (2H t-like, J=6 Hz), 3.691 (3H, s), 5.657 (1H br s)；
MS (El) m/z: 169 (M+)， 154, 136, 110.
(32 b) メチル = (1ーメチルー 4ーピペリジル） ァセ夕一ト
実施例 32の（32 a)で製造したメチル = (1ーメチルー 4ーピペリジニリデン） ァセタート （1. 01 g 6. Ommo 1 ) をエタノール （1 5mL) に溶かし、 1 0%パラジウム炭素触媒 （75mg) を加え、 混合物を水素 （常圧） 雰囲気下、 室温 で 2時間攪拌した。
得られた反応混合物を、 セライトを用いて濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して、 標記 化合物 （0. 98 g、 収率 95%) を無色の油状物として得た。
IR (CHC13) 2941, 2792, 1732, 1448, 1439, 1279, 1173 cm'1;
1腿 R (CDC13 400 MHz) ： δ 1.319 (2Η, qd-like, J=ll Hz), ca.1.71 (2H, d - like, J=ca.11 Hz), ca.1.75 (1H, m, overlapped), 1.940 (2H, td J=ll, 2 Hz), ca.2.24 (2H, d, J=ca.7 Hz, overlapped), 2.258 (3H, s), 2.82 (2H, d-like, J=ca.11 Hz), 3.669 (3H, s)；
MS (EI) m/z: 171 (M+), 170, 156, 140, 112 96.
(32 c) セシウム = (1ーメチルー 4ーピペリジル） ァセタート
実施例 32の （32 b) で製造したメチル = (1—メチルー 4—ピペリジル） ァセ タート （0. 98 g 6. Ommo 1 ) を水 （1 OmL) に溶かし、 攪拌している中 へ、 炭酸セシウム （977mg 3. Ommo 1 ) を加え、 混合物を室温で 93時間 攪拌した。
減圧下、 溶剤を留去し、 残留物にトルエンとメタノールを加えて再び減圧下で揮発 性の成分を除き、標記化合物（1. 67 g、収率 96%)を淡褐色の固体として得た。 IR ( Br) vnax 2932, 2778, 1655, 1574, 1402 cm
¾ NMR (CD3OD, 400 MHz) ： δ 1.35 (2Η (Hike, J=ca.11 Hz), 1.75-1.85 (3H, m), 2.092 (2H, d-like, J=7 Hz), 2.19 (2H, t-like, J=ca.11 Hz), 2.336 (3H, s)， 2.940 (2H, d— like, J=ca.11 Hz) ;
MS (FAB+) m/z: 290 ((セシウム塩全体 + H)+)；
HRMS (FAB-) m/z calcd for C8H14N02 ((非セシウム部分)一）: 156.1024. Found: 156.1025.
(32 d) 1一 [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一
4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1H 一 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = (1ーメチルー 4ーピペリジル） ァセ夕一ト （標記目的化合物）
実施例 32の (32 c) で製造したセシウム = (1ーメチルー 4—ピペリジル) ァ セタート （1. 16 g、 4. Ommo 1) 、 実施例 1の （1 a) で製造した 1一クロ 口ェチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4一 (4ーシ ァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5 一ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4 一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナート (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 1. 30 g、 2. Ommo 1 )、 及び N， N—ジメチルァセトアミド （2 2mL) の混合物を 40°Cで 8時間攙拌した。
混合物を室温に冷却し、 酢酸ェチルと 10%食塩水を加えて分液し、 得られた有機 層を分離し、 10%食塩水で 3回、 次いで、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記目的化合物を得た。
得られた粗製の標記目的化合物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：メタノール、 50 : 50— 0 : 100、 シリカゲル 20 g) を用いて 精製し、 標記目的化合物 （480mg、 収率 31%) を、 褐色でアモルファス状の固 体 （ジァステレオマ一比-約 1 ： 1) として得た。
IR (KBr) レ max 2230, 1763, 1615, 1504, 1277, 1141, 1060 cm一1;
'HNMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.25-1.40 (2H， m)， 1.357 (3Η, d-like, J=7 Hz), 1.535 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.556 (3HX (1/2), d, J=5Hz)， 1.6-1.9 (3H, m), 1.87-2.02 (2H, m)， 2.2-2.3 (2HX (1/2), m, overlapped), 2.255 (3H, s), 2.32 (IHX (1/2), dd, J=15, 7 Hz), 2.36 (IHX (1/2), dd， J=15, 7 Hz), 2.7-2.9 (2H， m), 2.998 (1H X (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.020 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.471 (IHX (1/2)， t， J=ll Hz), 3.478 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3， 478 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.500 (IHX (1/2), t, J~ll Hz), 3.747 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.883 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.15 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.18 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28 (IHX (1/2)， ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.967 (1H， d， J=4 Hz), 5.33 (IH, dd， J=15, 4 Hz), 5.40 (1H, d, J=15 Hz), 5.854 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.581 (IH, dd， J=16, 11 Hz), 6.678 (IH X (1/2), q, J=5 Hz), 6.735 (IH, d, J=16 Hz), 6.76 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85—6.95 (2H， m), 6.931 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.335 (IH, dd, J=10， 2 Hz), 7.400 (1H， dd, J=8, 2 Hz), 7.401 (IHX (1/2), td， J=9， 6 Hz), 7.432 (IHX (1/2)， id, J=9， 6 Hz), 7.569 (IH, t， J=8 Hz), 7.940 (IHX (1/2), s)， 7.944 (IHX (1/2), s), 7.995 (IHX (1/2), s), 8.021 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB) m/z: 770 ((M + H)+)；
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C38H43F3N507S ((M + H)+)： 770.2836. Found: 770.2805. 上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比-約 1 ： 1 ； 475mg、 0. 617mmo 1) を酢酸ェチル （40ml) に溶解し、 —30°Cに冷却し、 攪拌して いる中へ、 塩化水素 （1規定酢酸ェチル溶液； 0. 75ml、 0. 75mmo 1) を 滴下した。 減圧下、 溶剤を留去し、 残留物を真空で乾燥して、 標記目的化合物の 1塩 酸塩 （570mg、 ジァステレオマ一比 =約 1 : 1) を黄褐色の固体として得た。 実施例 33
1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4一 シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1， 3ーブタジェニル] —1， 3一ジォキサン一 5 rル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒ ドロゲン =アジパート （例示化合物 1— 795)
(33 a) ァリル =1一 [ [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル）一 1， 3—ブ夕ジェニル]—1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフェニル） - 1 - [ (1 H— 1, 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロポキシ] カルボニルォキシ] ェチル-アジパート アジピン酸水素ァリル （J. Am. Ch em. Soc. 、 78巻、 104頁 （19 56年） に記載； 1. 87 g、 l Ommo l) を N, N—ジメチルホルムアミド （3 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウンー6 (2. 91 g、 l lmmo l) 及び炭 酸セシウム （1. 47 g、 4. 5mmo 1) を加えた。 室湿で 5時間撹捽後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1—クロ口ェチル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2 一 [(1 E, 3E)— 4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェ ニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニ ル） 一 1一 [ (1H - 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロピル =カ ルポナート (ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1 ； 2. 52 g、 4mmo 1) を加え、 室 温で 15時間撹拌した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (6 OmL) を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （50 mLX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （30mLX3) 、 次いで飽和 食塩水 (5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を 留去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 65 : 35— 50 : 50、 V/V、 シリカゲル 75 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 =2. 55 g、 瘭記化合物の含量 =約 1. 51 g、 標記化合物の収率 = 約 47%、 不純物として 4一 [ (1 E, 3 E) -4- [卜ランス一 5— [ [ (1R, 2 R) 一 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシー 1ーメチルー 3— (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1—ィル) プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキ サン一 2—ィル] 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 3—フルォ口べンゾニトリルを含む) を、 無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 こ の製品はそれ以上精製することなく次の工程 （33 b) で使用した。
(33 b) 1一 C C (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3ーブタジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン— 5—ィル〕 チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H — 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェチル =ヒドロゲン =アジパート （標記目的化合物）
実施例 33の （33 a) で製造した粗製のァリル =1一 [ [ (1R, 2R) — 2— [ [トランスー2— [ (1E， 3 E) -4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） —1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4 ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =アジパート （含量約 0. 80 g、 約 lmmo 1 ；ジァステレオマー比-約 1 ： 1) をジクロロメタン （2 OmL) に溶解 し、氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム（34. 7mg, 0. 03mmo l) 及び 5, 5—ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （ 84. 1 m g， 0. 6mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノール、 100 ： 0— 95 : 5、 VZV、 シリカゲル 25 g) に付し、 標記目的化合物 （603. l'mg、 収率約 76%) を淡黄色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1： 1) として得た。
IR (KBr) vmx 2231, 1763, 1504, 1276, 1140， 1057, 973 cm"1;
'H MR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3HX (1/2), dd, 1=1, 2 Hz), 1.38 (3HX (1/2), dd,
1=7, 2 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.65-1.8 (4H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 3.02 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.03 (IHX (1/2), tt, J=ll， 5 Hz) , 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), i, J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.70 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.91 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.15 (IHX (1/2),, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.19 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5，2 Hz), 4.29 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.97 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 4.99 (IHX (1/2), d, J=4 Hz) , 5.34 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.35 (IHX (1/2)， d, J=15 Hz), 5.44 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.47 (IH, d， J=15 Hz), 5.86 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.58 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.72 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.73 (IH, d， J=16 Hz), 6.74 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 6.85-6.96 (3H, m), 7.33 (IH, dd, J=10， 1 Hz), 7.39 (1H， d, J=8 Hz), 7.35-7.45 (IH, ffl), 7.56 (1H， t, J=8 Hz)， 7.87 (IHX (1/2), s), 8.01 (IHX (1/2), s), 8.11 (IHX (1/2), s), 8.25 (IHX (1/2), s) .
上で製造した標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 209. lmg、 0. 27mmo 1) をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 そこに炭酸水素ナト リウム （22. lmg、 0. 26mmo 1 ) の水 （5mL) 溶液を加え、 室温で 5分 間撹拌した。 減圧下、 テトラヒドロフランを留去後、 不溶物をメンブランフィルターで濾去し て得られた水溶液を凍結乾燥し、標記目的化合物のナトリウム塩（210. 2mg、 収率 97%) を無色でアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) と して得た。
IR (KBr) vmx 2231, 1763, 1576, 1417, 1276, 1141, 1055, 971 cm"1;
Ή NMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.30 (3ΗΧ (1/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.34 (3HX(l/2), dd， J=7, 2 Hz), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.62-1.71 (4H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.36-3.40 (1H， m), 2.42-2.46 (1H, m)， 2.95 (IHX (1/2)， tt, J=ll, 5 Hz) 2.96 (IHX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.48 (IX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.80 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.84 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.25 (IHX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.25 (IHX (1/2), ddd, J=ll,, 5, 2 Hz, overlapped), 5.02 (1H， d J=4 Hz), 5.46 (2H, br s)， 5.87 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 5.88 (IHX (1/2), dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15， 11 Hz), 6.66 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.78 (1H X (1/2), q, J=5 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.01-7.14 (3H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.79 (1H, td, J=8, 3 Hz), 7.99 (IHX (1/2), s)， 8.04 (IHX (1/2), s)， 8.29 (IHX (1/2), s)， 8.42 (IHX (1/2)， s). 実施例 34
2一 [N— [8— [1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E)—4一 (4—シァノ一 2—フルオロフェニル)一 1, 3—ブ夕ジェニル]― 1, 3一ジォキサン一 5一^ Γル]チォ] - 1 - (2, 4ージフルオロフェニル)一 1一 [ (1 H - 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]カルボニルォキシ] エトキシ] 一 8—ォキソォクタノィル] 一 N—メチルァミノ] エタンスルホン酸 （例 示化合物 1— 806) .
(34 a) イソプチル =2— (メチルァミノ） エタンスルホナートの塩酸塩 実施例 8の （8 a) で製造したイソブチル =2— [N- (t e r t—ブトキシカル ポニル） — N—メチルァミノ] エタンスルホナ一ト （5. 07g、 17. 2 mm o 1 ) を酢酸ェチル （5mL) に溶解し、 氷冷下、 塩化水素 （4規定酢酸ェチル溶液； 15 mL、 約 6 Ommo 1) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 混合物にへキサン （20mL) を加えて析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄し た。 得られた固体を減圧下乾燥し、 標記化合物 （3. 5 l g、 収率 88%) を無色の 結晶として得た。
Ή腿 (CDC13, 400 MHz)： δ 1.01 (6Η, d, J=7 Hz), 2.0-2.1 (1H， m), 2.77 (3H, s)， 3.48 (2H, t, J=7 Hz), 3.69 (2H, t, J=7 Hz), 4.12 (2H， d, J=6 Hz)；
MS (EI) m/z: 195 (M+).
(34b) ァリル =8— [N— [2— （イソプトキシスルホニル） ェチル] —N— メチルァミノ] —8—ォキソォクタノアート
スベリン酸水素ァリル （ J . Am e r . Ch em. S o c. 、 120卷、 457頁 (1998年） に記載； 3. 5 g、 16. 3mmo 1 ) をジクロロメタン （8 OmL) に溶解し、 実施例 34の （34 a) で製造したイソブチル =2— （メチルァミノ） ェ タンスルホナ一トの塩酸塩 (3. 51 g、 15. lmmo 1 )、 1ーェチルー 3— （3 —ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（3. 12 g、 1 6. 3mmo 1)、 及ぴ 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （2. 20 g、 18mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した。
混合物をジクロロメタンで希釈し、 水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去 して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 V/V,シリカゲル 100 g) を用いて精製し、 標記化合物 （5. 24 g、 収率 88%) を、 褐色の油状物質として得た。
IR (CHC13) vmx 2940, 1730, 1643， 1356, 1170, 972, 941 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 0.99 (6H, d, J=7 Hz), 1.34-1.38 (4H, m), 1.61-1.67 (4H， m), 2.00-2.07 (1H, m)， 2.28-2.35 (4H, m), 3.10 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=7 Hz), 3.77 (2H, t, J=7 Hz), 4.00 (2H, d, J=7 Hz), 4.57 (2H, d， J=6 Hz), 5.23 (1H, d, J=10 Hz), 5.31 (1H， dd, J=17, 2 Hz), 5.92 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz). ■ (34 c) 8— [N— [2— (イソブトキシスルホニル) ェチル] 一 N—メチルァ ミノ] —8—ォキソオクタン酸
実施例 34の （34 b) で製造したァリル =8— [N— [2— （イソブトキシズル ホニル） ェチル] 一 N—メチルァミノ] 一 8—ォキソォクタノア一ト (5. 24 , 13. 4mm o 1) をジクロロメタン（5 OmL) に溶解し、氷冷下、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （774. 2mg、 0. 67mmo l) 及び 5, 5—ジメチル一 1, 3—シクロへキンサンジオン （1. 03 g、 7. 4mmo l) を 加えた。 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌後、 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製の標記 化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 VZV、 シリカゲル 100 g) を用いて精製し、 標記化合物 （3. 38 g、 収率 72%) を、 黄色の油状物質として得た。
IR (CHC13) リ顧 2940, 1710, 1642, 1356, 1170, 972, 945 cm—1;
'Η NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 0.99 (6Η, d, J=7 Hz), 1.37-1.39 (4H, ffi), 1.61-1.67 (4H, m), 1.99-2.07 (1H, m)， 2.29-2, 37 (4H, m)， 3.10 (3H, s)， 3.39 (2H, t, J=7 Hz), 3.77 (2H, t, J=7 Hz), 4.00 (2H， d, J-7 Hz).
(34 d) 1— [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) — 1— C (1H 一 1， 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =8— [N- [2- (イソブトキシスルホニル）ェチル] 一 N—メチルァミノ] 一 8—ォキソォクタノアート
実施例 34の (34 c) で製造した 8— [N— [2 - (イソブ卜キシスルホニル) ェチル] —N—メチルァミノ] 一 8—ォキソオクタン酸 （3. 37 g、 9. 6mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン - 6 (2, 64 g、 1 Ommo 1 ) 及び炭酸セシウム （1. 47 g、 4. 5mmo 1) を加えた。 室温で 30分間撹拌後、 実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) —2— [ [卜ランス一 2— C(l E, 3E)— 4— (4—シァノ一2 —フルオロフェニル） — 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] ー1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2, 4—トリア ゾールー 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 2. 6 g、 4mmo 1 ) を加え、 更に室温で 10時間、 ついで 40 °Cで 3時間半 撹枠した。
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液 (3 OmL) を加え、 生成物を酢酸ェチル （30m LX 3) で抽出した。 得られた有機層を合わせて水 （1 OmLX 3) 、 次いで飽和食 塩水 (3 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去して、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 50 : 50— 20 : 80、 V/V、 シリカゲル 100 g) を用いて精製し、 標記化合物 （615mg、 収率 16%) を、 薄褐色でアモルファス状の固体 （ジァス テレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR (CHC13) リ 2977, 2233， 1764, 1642, 1505, 1277, 1141, 1059, 973 cm"1; Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 0.98 (6Η, d, J=7 Hz), 1.32-1.39 (7H, in), 1.53 (3H X (1/2), d， J=5 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 1.99-2.08 (m， m), 2.27-2.34 (3H, m)， 2.40 (1H, td， J=7, 5 Hz), 2.88 (3HX (1/2), s), 2.96 (3HX (1/2), s), 2.97-3.06 (1H, in), 3.38 (1H, t, J=7 Hz), 3.38 (1H, t, J=7 Hz, overlapped), 3.48 (1HX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.49 (1HX (1/2), t, J-ll Hz, overlapped), 3.50 (1HX (1/2), t, J=ll Hz), 3.76 (1H， t， J=7 Hz), 3.77 (1H, t, J-7 Hz), 3.78-3.85 (1HX (1/2), m), 3.88 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.99 (2H， d, J=7 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 4.26 (1HX (1/2), ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.28 (1HX (1/2), ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d, J= Hz), 5.33 (1H X (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.38 (1H, s)， 5.41 (1ΗΧ(1/2), d, J=15 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15， 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.68 (1HX (1/2), q, J=5 Hz), 6.73 (1H, d， J=16 Hz), 6.77 (1HX (1/2), q， J=5 Hz), 6.85-6.95 (2H, m)， 7.33 (1H， dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.40-7.49 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.93 (1HX (1/2), s), 7.94 (1HX (1/2), s), 8.00 (1HX (1/2)， s), 8.01 (1HX (1/2), s).
(34 e) 2— [N— [8— [1— [ [ (1 R, 2 R) - 2 - [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4一シァノ一2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェ 二ル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2， 4ージフルオロフェニ ル） — 1— [ (1H - 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 8—ォキゾォクタノィル] 一 N—メチルァミノ] ェ タンスルホン酸 （標記目的化合物）
実施例 34の （34d) で製造した 1— [ [ (1 R, 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4—シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタ ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフ ェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メテル] プロポキ シ] 力ルポニルォキシ] ェチル =8— [N— [2- (イソブトキシスルホニル） ェチ リレ]—N—メチルァミノ]— 8—ォキソォクタノアート（ジァステレオマー比 =約 1 ： l ; 600mg、 0. 62mmo 1) をアセトン （2 OmL) に溶解し、 ヨウ化ナト リウム （932. 8mg、 6. 2mmo 1 ) を加え、 50 °Cで 8時間半撹拌した。 減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 得られた粗生成物を Cosmosil 75 C18-PREP (ナカ ライテスク製）を用いた逆相カラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル：水、 10 ： 90— 30 : 70、 V/V、 Cosmosil 75 C18-PREP 60 g使用） で精製した。 溶出液 をあわせて濃縮後、 凍結乾燥し、 標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) をナトリウム塩 （無色でアモルファス状の固体、， 400mg、 収率 70%) として得 た。 '
IR ( Br) νΜΧ 2230, 1764, 1637, 1617, 1504, 1275, 1204, 1141, 1054， 973 cm—1; Ή腿 (CD30D, 400 MHz)： δ 1.30 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1.32-1.37 (4H, m), 1.52 (3H, d, J=5 Hz), 1.54-1.68 (4H, m), 2.30-2.38 (2H, m)， 2.39-2.44 (2H, m), 2.91 (3H X (1/2), s), 2.93-3.04 (3H, m), 3.08 (3HX (1/2), s), 3.46 (IHX (1/2)， t， J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2, t， J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz, overlapped), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 4.12 (1H, ddd， J=ll, 5, 2 Hz), 4.23-4.28 (1H, m), 5.01 (1H, d, J-4 Hz), 5.46 (1H, s), 5.47 (1H, s)， 5.87 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.66 & 6.67 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l :1, each q, J=5 Hz), 6.77 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.76-7.82 (1H, m)， 7.80 & 7.81 (IHX (1/2) in total, relative intensity=l : 1, each s)， 8.04 (IHX (1/2), s), 8.31 (IHX (1/2), s), 8.43 (IHX (1/2), s). 実施例 35 '
6 - [1— [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキ サン— 5—ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） ー 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェトキ シ] 一 6—ォキソ一 1一へキサンスルホン酸 （例示化合物 1— 800)
(35 a) 4—メトキシベンジル =6— （イソブトキシスルホニル） へキサノアー h
4ーメトキシベンジル =6—ブロモへキサノア一.ト （B i oo r g. Me d. Ch em. Le t t. 、 7.巻、 225頁 （1997年） に記載； 9. 20 g、 29. 2m mo 1) をジォキサン一水混合溶媒 （1 : 1、 V/V、 12 OmL) に懸濁し、 そこ へ亜硫酸ナトリウム （4. 05 g、 32. lmmo 1 ) を加え、 125°Cで 5時間加 熱還流した。
減圧下、 反応液を濃縮して半分の体積とし、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 得られた 水層に硫酸水素テトラプチルアンモニゥム（10. 9 g、 32. lmmo 1)を加え、 室温で 1時間撹拌した。'
生成物をジクロロメタンで数回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下、 溶剤を留去して、 粗製のテトラプチルアンモニゥム =6 一 (4ーメトキシベンジルォキシ) 一 6—ォキソ一 1一へキサンスルホナートを無色 の油状物質として得た。
上で製造した粗製のテトラプチルアンモニゥム =6— （4—メトキシベンジルォキ シ） 一6—ォキソ一 1一へキサンスルホナ一トをジクロロメタン （6 OmL) に溶解 し、 氷冷下、 トリホスゲン (4. 33 g、 14. 6mmo 1 ) 及び N、 N—ジメチル ホルムアミド （0. lmL) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 粗製の 4ーメトキシベンジル =6— (クロロスル ホニル） へキサノアートを得た。
イソプチルアルコール （3. 71 g、 5 Ommo 1 ) をピリジン （3 OmL) に溶 解し、氷冷下、上で製造した粗製の 4ーメトキシベンジル =6— (クロロスルホニル） へキサノアートを加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。
氷冷下、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （10 OpaL) を加え、 粗生成物を 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を合わせ 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 次いで水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留 去し、 粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル、 100 : 10、 100 : 20、 1 00 : 50、 V/V, シリカゲル 120 g) を用いて精製し、 標記化合物 （5. 63 g、 収率 52%) を黄色の油状物質とし て得た。
IR (CHC13) レ丽 2962, 1729, 1613, 1516, 1466, 1356, 1253, 1167, 974 cm—1; 1請 R (CDC13, 500 MHz)： δ 0.98 (6Η, d， J=8 Hz), 1.46 (2H, quint, J=8 Hz), 1.67 (2H, quint., J=8 Hz), 1.85 (2H, quint, J=8 Hz), 2.02 (1H, m), 2.35 (2H, t, J=8 Hz), 3.06 (2H, t， J=8 Hz), 3.81 (3H, s)， 3.97 (2H, d, J=7 Hz), 5.05 (2H， s), 6.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz)； 、 MS (FAB) m/z: 372 (M+) .
(35 b) 6 - (イソブトキシスルホニル） へキサン酸
実施例 35の （35 a) で製造した 4ーメトキシベンジル =6— （イソブトキシス ルホニル） へキサノア一ト （3. 37 g、 9. 05mmo 1) をァニソール （3. 4 g) に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 (12mL) を加え、 室温で 40分撹拌し 'た。
減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 トルエンで 3回共沸させて粗製の標記化合物を得 た。
得られた粗製の標記化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ口メタ ン：酢酸ェチル、 100 : 10— 100 : 20、 シリカゲル 70 g) を用い て精製し、 標記化合物 （1. 98 g、 収率 87%) を無色の固体として得た。
IR (CHC13) vMX 2965, 1740, 1711, 1357, 1342, 1165, 974, 945 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 0.99 (6H, d, J=6 Hz), 1.52 (2H, tt， J= 8, 7 Hz), 1.69 (2H, tt, J=8, 7 Hz)., 1.90 (2H, it, J=8， 7 Hz), 2.03 (1H, m), 2.39 (2H， d， J=7 Hz), 3.10 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, d, J=7 Hz)；
MS (FAB) m/z: 253 ((M + H)+).
(35 c) 1一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H ー 1， 2, 4一卜リアゾ一ル— 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =6— (イソブトキシスルホニル） へキサノアート
実施例 35の（35 b)で製造した 6—（イソプトキシスルホニル）へキサン酸（2. 14 g、 8. 5 Ommo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド（3 OmL) に溶解し、 そこへ 18—クラウン一 6 (2. 26 g、 8. 55mmo 1 )及び炭酸セシウム（1. 38 g、 4. 23mmo 1) を加えた。 室温で 1時間撹拌後、 実施例 1の （l a) で 製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2R) -2- C [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—プ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4ージフルオロフェニル)一 1一 [(1 H - 1, 2， 4一トリァゾール— 1—ィル) メチル] プロピル =カルボナート （ジァ ステレオマー比 =約 1： 1 ; 1. 95 g、 3mmo 1) を加え、 室温で 15時間撹拌 した。 "
氷冷下、 反応液にリン酸緩衝液を加え、 粗生成物を酢酸ェチル （5 OmLX 3) で 抽出した。得られた有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 OmLX 1)、 水 （3 OmLX 3) 、 次いで飽和食塩水 （5 OmLX 1) で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 60 : 40-50 : 50, V/V、 シリカゲル 150 g) を用いて精製し、 粗製の標 記化合物 （総量 =2. 10 g、 標記化合物の含量 =約 798mg、 標記化合物の収率 =約 31 % 不純物として 4一 [ (1 E, 3 E) -4- [卜ランス一 5— C [ (1 R, 2 R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシ— 1一メチル— 3— (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキ サン— 2—ィル] 一 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 3—フルォ口ベンゾニトリルを含む) を、 無色でアモルファス状の固体 (ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 こ の製品はそれ以上精製することなく次の工程 （35 d) で使用した。
(35 d) 6— [1— [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2_ [ (1E， 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3 -ブタジェニル] — 1， 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2， 4ージフルオロフェニル)一 1— [ (1 H— 1, 2, 4_トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ]カルボニルォキシ] エトキシ] 一 6—ォキソ一 1一へキサンスルホン酸 （標記目的化合物）
実施例 35の （35 c) で製造した
1一 [ [ (1R, 2R) -2- [ [トランスー2— [ (1E, 3 E) —4— (4—シ ァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5 一ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1, 2, 4 一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 6― (イソブトキシスルホニル） へキサノアート （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1 ； 38 0mg、 0. 439mmo 1 ) をアセトン （10mL) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム (659mg、 4. 4mmo 1 ) を加え、 45 °Cで 25時間撹拌した。
減圧下、 反応液の溶剤を留去し、 得られた粗生成物を Cosmos il 75 C18-PREP (ナカ ライテスク製） を用いた逆相カラムクロマトグラフィー （メタノール：水、 20 : 8 0-70 ： 30、 VZV、 Cosmos il 75 C18-PREP 75 g使用） で精製した。 溶出液を あわせて濃縮後、 凍結乾燥し、 標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) を ナトリウム塩（無色でアモルファス状の固体、 24 Omg、収率 66%)として得た。 IR (KBr) リ隨 2231, 1764, 1616, 1504, 1418, 1388, 1276, 1258， 1205, 1141, 1050 cm"1;
'HNMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.30 (3ΗΧ (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.34 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.4-1.5 (2H， m)， 1.53 (3H, d, J=5 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.38 (2HX (1/2), t, J=7 Hz), 2.39-2.46 (2HX (1/2), m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.90-3.03 (IH, m), 3.47 (IHX (1/2), t, J=ll Hz)， 3.486 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.491 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.80 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.86 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.12 (IH, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.26 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.02 (IH, d, J=5 Hz)， 5.46 (2HX (1/2), s)， 5.47 (2HX (1/2), s)， 5.87 (IHX (1/2), dd, J=16, 5 Hz), 5.89 (IHX (1/2), dd, J=16, 5 Hz), 6.59 (IH, dd, J=16， 10 Hz), 6.68 (IHX (1/2),- q, J=5 Hz), 6.78 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.80 (IH, d, J=16 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m)， 7.80 (IHX (1/2), t, J=8 Hz), 7.81 (IHX (1/2), J =8 Hz), 8.00 (IHX (1/2), s)， 8.04 (IHX (1/2), s), 8.29 (IHX (1/2), s)， 8.42 (IHX (1/2), s)；
MS (FAB+) m/z: 831 ((ナトリ ム塩 + H)+)；
HRMS (LC, ESH) m/z: calcd for C36H38F3N40]0S2Na2 ((ナトリウム塩 +Na)+) : 853.1787. Found: 853.1796. 実施例 36
5— [1- [ [ (1 R， 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) —4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタジェニル ] — 1， 3—ジオギ サン一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェトキ シ] 一 5—ォキソ一 1一ペンタンスルホン酸 （例示化合物 1一 796)
(36 a) 4—メトキシベンジル = 5—ブロモペンタノアート
4ーメトキシベンジルアルコール （4. 1 5 g、 30. Ommo 1 ) をジクロロメ タン （約 10 Oml) に溶かし、 氷冷下攪拌している中へ、 市販の 5—プロモ吉草酸 (6. 52 g、 36. Ommo 1) 、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジン （4. 76 g、 39. Ommo 1 ) 、 及び 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （6. 90 g、 36. Ommo 1) を順に加えた。 混合物を室 温にて 1 35分攪拌した後、氷冷し、塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2 N塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 及 び飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下抽出液を濃縮 し、 得られた残留物を真空ポンプで吸引して、標記化合物（7. 30 g、 収率 81 %) を油状物として得た。
IR (CHC13) νΜΧ 1730, 1613, 1515, 1253, 1173 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz): δ ca. 1.77 (2H, quint-like, J= ca. 7 Hz), ca. 1.88 (2H, quint-like, J= ca. 7 Hz), 2.37 (2H, t, J=7 Hz), 3.39 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.89 (2H, d， J=8 Hz), 7.29 (2H， d, J=8 Hz)；
MS (FAB+) m/z: 300 (M+ for C13H17 79Br03)； ,
HRMS (FAB+) m/z: calcd for C13H17 79Br03 (M+) : 300.0361. Found: 300.0350.
(36 b) 4—メトキシベンジル =5— (イソブトキシスルホニル） ペン夕ノア一 卜
実施例 36の （36 a) で製造した 4ーメトキシベンジル = 5—ブロモペンタノア —ト （7. ,30 g) を、 実施例 35の （35 a) に記した方法と同様な方法で処理し て、 標記化合物 （4. 27 g、 収率 49%) を油状物として得た。
IR (CHC13) νωχ 1730, 1613, 1516， 1466, 1356, 1252, 1170, 909 cm—1;
Ή NMR (CDCI3, 400 MHz)： δ 0.974 (6Η， d， J-6 Hz), 1.79 (2H， quint-like, J二 ca.
7 Hz), ca. 1.90 (2H， quint-like, J= ca. 7 Hz), 1.95-2.08 (1H, m), 2.38 (2H, t, J=7 Hz), 3.09 (2H, t, J=7 Hz), 3.81 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=7 Hz), 5.05 (2H, s)， 6.89 (2H, d， J=8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8 Hz)；
MS (FAB+) ra/z: 358 (M+)；
HRMS (LC， ESI+) m/z: calcd for C17H2606SNa (( + Na)+)： 381.1347. Found: 381.1333.
(36 c) 5 - (イソブトキシスルホニル） ペンタン酸
実施例 36の （36 b) で製造した 4—メトキシベンジル =5— （イソブトキシス ルホニル) ペン夕ノアー卜 （4. 27 g、 1 1. 9mmo 1 ) を、 実施例 35の （3 5 b) に記した方法と同様な方法で処理して、標記化合物（1. 86 g、 収率 66 %) を融点 53 °Cを有する結晶として得た。
IR (KBr) vMX 1703, 1349, 1164, 977 cnf1;
, Ή NMR (CDC13， 400 MHz)： δ 0.987 (6Η, d, J=7 Hz), 1.81 (2H, quint-like, J= ca. 7 Hz), 1.94 (2H, quint - like, J= ca. 7 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.431 (2H, t, J=7 Hz), 3.124 (2H, t， J=7 Hz), 3.99 (2H, d， J=7 Hz)；
MS (FAB+) m/z: 239 (M+)；
HRMS (FAB+, KI addition) m/z: calcd for C9H!805SK ((M + )+)： 277.0512. Found: 277.0522.
(36 d) 1— [ [ (1R， 2 R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) ― 4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] ― 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H 一 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] 'プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =5— (イソブトキシスルホニル) ペン夕ノアー卜
実施例 36の（36 c)で製造した 5—（イソブトキシスルホニル）ペンタン酸（9 53mg、 4. Ommo 1 )を N, N—ジメチルホルムアミド（20ml) に溶かし、 炭酸セシウム（652mg、 2. Ommo 1)及び 18—クラウン一 6 (1. 08 g、 4. Immo 1) を加え、混合物を室温で 70分攪拌した。そこに実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 , 2R) — 2— [ [トランス一2— [(1 E, 3E)— 4— (4—シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] —1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4—ジフルオロフェニル）一 1一 [(1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト （ジァ ステレオマ一比 =約 1： 1 ； 1. 36 g、 2. Immo 1) を加えた。 混合物を室温 で 17時間、次いで 4 O で 3時間攪拌した。混合物を氷冷し、リン酸緩衝液を加え、 2003/012032
372
粗生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 及 び飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去し て、 標記化合物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 60 : 40— 50 : 50、 V/V、 シリカゲル 60 g) を用いて精製し、 粗製の標記 化合物 （総量 = 1. 467 g、 標記化合物の含量 =約 582mg、 標記化合物の収率 =約 34%、 不純物として 4一 [ (1 E, 3 E) 一 4一 [トランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) —2— （2， 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1ーメチル一 3— (1H- 1, 2， 4一トリァゾ一ル— 1—ィル) プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキ サン一 2—ィル] _ 1， 3—ブタジェニル] 一 3—フルォ口べンゾニトリルを含む） を、 アモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。 この製品 はそれ以上精製することなく次の工程 （36 e) で使用した。
(36 e) 5 - [1 - [ [ (1 R, 2 R) -2- [ [卜ランス一 2— [ (1 E， 3 E) -4- (4一シァノ _ 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] — 1, 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4—ジフルオロフェニル） _ 1— [ (1 H— 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] エトキシ] — 5—すキソー 1一ペンタンスルホン酸 （標記目的化合物）
実施例 36の （36 d) で製造した粗製の 1一 [ [ (1R, 2R) — 2— [ [トラ ンスー 2 - [ (1 E, 3 E) —4— (4—シァノ一2—フルオロフェニル） — 1, 3 ーブタジェニル] ― 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1― (2, 4—ジフル オロフェニル） 一 1一 [ (1H - 1， 2, 4一卜リアゾ一ルー 1一ィル) メチル] プ ロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル = 5一 (イソブトキシスルホニル) ペン夕ノア ート （含量約 582mg、 約 0. 684mmo 1 ；ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) をアセトン （10ml) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （1. 03 g、 6. 84mmo 1 ) を加え、 40〜 50 °Cで 9. 5時間撹拌した。
減圧下、 溶剤を留去し、 得られた粗生成物を Cosmos il 75 C18-PREP (ナカライテス ク製） を用いた逆相カラムクロマトグラフィー （メタノール：水、 70 : 30、 VZ V、 Cosmos il 75 C18- PREP 38 g使用） で精製した。 溶出液をあわせて濃縮後、 凍結 乾燥し、 標記目的化合物 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) をナトリウム塩 （無色で アモルファス状の固体、 398mg、 収率 71%) として得た。 IR (KBr) vmax 2231, 1763, 1615, 1504, 1418, 1388， 1276, 1258, 1206， 1141, 1050 cm"1；
'HNMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.30 (3HX (1/2) , dd, J=7, 2 Hz), 1.34 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.53 (3H， d， 5 Hz), 1.7-1.9 (4H, m), 2.41 (2HX (1/2), t, J=7 Hz), 2.44-2.50 (2HX (1/2), m), 2.75-2.85 (2H, m)， 2.88-3.03 (1H， m), 3.48 (IH, t， J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.80 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.86 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.12 (1H， ddd-like, J=ca. 11, 5， 2 Hz), 4.25 (IH, ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 5.02 (IH, d, J=5Hz), 5.46 (2HX (1/2), s)， 5.47 (2HX (1/2), s), 5.87 (IHX (1/2), dd, J=15, 5 Hz), 5.89 (IHX (1/2), dd, J=15, 5 Hz), 6.54-6.63 (2H， m), 6.66 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.78 (IHX (1/2), q, J=5 Hz)， 6.80 (IH, d, J=16 Hz), 7.0-7.2 (3H, m), 7.45-7.55· (3H, m), 7.80 (IHX (1/2), t， J-8 Hz), 7.81 (IHX (1/2), J=8 Hz) , 8.00 (IHX (1/2), s), 8.04 (IHX (1/2), s), 8.31 (IHX (1/2), s), 8.42 (IHX (1/2), s) ;
MS (FAB -) m/z: 793 ((非ナトリウム部分)一）;
HRMS (ESI-) m/z: calcd for C35H36F3N4010S2 ((非ナトリゥム部分广）： 793.1825. Found: 793.1809. 実施例 37
6— [ [ (1 R, 2 R) - 2 - [ [トランス一 2— [ (1 E, 3E) — 4一 （4一 シァノー 2—フルオロフェニル） — 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3一ジォキサン一
5—ィル] チォ] — 1一 (2, 4ージフルオロフェニル） — 1一 C (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一
6—ォキソ— 1一へキサンスルホン酸 （例示化合物 1一 812)
(37 a) [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一2— [ (1 E, 3 E) -4- (4 —シァノー 2—フルオロフェニル） — 1， 3ーブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1一 (2， 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H_ 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボ二ルォキシメチル= 6一 (イソブトキシスルホニル） へキサノアート
実施例 35の（35 b)で製造した 6— （イソブトキシスルホニル）へキサン酸（4 62mg、 1. 83 mm 01 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶か し、 炭酸セシウム （299mg、 0. 92mmo 1 ) 及び 18—クラウン— 6 (50 2mg、 1. 9 Ommo 1) を加え、 混合物を室温で 20分攪拌した後、 市販の超音 波洗浄器を用いて超音波を 5分間照射した。混合物を超音波洗浄器からはずし、 室温 で攪拌しながら、 そこに実施例 14の （14 a) で製造したクロロメチル = (1 R， 2R), —2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3E)-4- (4—シァノ一 2—フルォロ フエニル） — 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ〕 一 1 一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1 一ィル） メチル] プロピル-力ルポナ一ト （1. 06 g、 1. 5 Ommo 1) を加え た。 混合物を室温で 4時間攪拌した後、 氷冷し、 リン酸緩衝液を加え、 粗生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 及び飽和食塩水 で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶剤を留去して、 標記化合 物を含む残留物を得た。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50、 V/V, シリカゲル 35 g) を用いて精製し、 粗製の標記化合物 （総量 = 1. 01 g, 標記化合物の含量 =約 902mg、 標記化合物の収率-約 71 %、 不 純物として 4— [ (1 E, 3 E) 一 4一 [トランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) —2— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 2—ヒドロキシー 1ーメチルー 3― (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン— 2—ィ )11 - 1, 3ーブタジェニル]一 3—フルォ口べンゾニトリル及びクロロメチル = (1 R, 2R) - 2 - [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4一 （4—シァノー 2—フル オロフェニル） 一 1， 3 -ブタジェニル] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） —1— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾール 一 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナートを含む） を、 アモルファス状の固体と して得た。 この製品はそれ以上精製することなく次の工程 （37 b) で使用した。
(37 b) 6— C [ (1 R, 2 R) — 2— C [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジ ォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1 _ [ (1H 一 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメ トキシ] 一 6—ォキソ一 1一へキサンスルホン酸 （標記目的化合物）
実施例 37の （37 a) で製造した粗製の [ (1 R， 2 R) — 2— [ [トランス— 2- [ (1 E, 3E) — 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタ ジェニル] ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル） ー1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一^ fル） メチル] プロポキ シ] カルボニルォキシメチル =6— （イソブトキシスルホニル） へキサノアート （含 量約 902mg、 約 1. 06mmo 1) をアセトン （10ml) に溶解し、 ヨウ化ナ トリウム （1. 36 g、 6. 84mmo 1 ) を加え、 混合物を 40〜45でで 7. 7 時間撹拌した。 そこへアセトン （5ml) を追加し、 混合物を 40〜45°Cでさらに 30分間撹拌した。 この反応液 （1 5. 93 g) のうちの 2分の 1量 （7. 96 g) のみを、 精製へ進めた。
減圧下溶媒を留去し、 得られた粗生成物を Cosmos il 75 CI8-PREP (ナカライテスク 製） を用いた逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール：水、 70 : 30、 VZV、 Cosmos il 75 C18- PREP 50 g使用） で精製した。 溶出液をあわせて濃縮後、 凍結乾燥 し、 標記目的化合物をナトリウム塩 （収量 287mg、 収率 33%；全量を精製した 場合に得られたであろう収量 574mg、 収率 66%) として得た。
IR (KBr) vmx 2231, 1767, 1616, 1504, 1418, 1388, 1275, 1257, 1205, 1142, 1048, 974 cnf1;
¾ NMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.33 (3H, dd， J=7, 2 Hz), 1.48 (2H, quint, J=7 Hz), 1.69 (2H, quint, J=7 Hz)， 1.81 (2H, quint-like, J= ca. 7 Hz), 2.47 (2H, t, J=7 Hz), 2.80 (2H, t-like, J= ca. 7 Hz), 2,98 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3.488 (1H, t, J-ll Hz), 3.493 (1H， t, J=ll Hz), 3.85 (1H, q, J=7 Hz) , 4.12 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.02 (1H， d, J-4 Hz), 5.47 (2H, br s),
5.79 (2H, s)， 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60 (1H， dd, J=16， 11 Hz), 6.80 (1H, d, J=15 Hz), 7.0-7.1 (2H, m)， 7.11 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7.44-7.56 (3H, m),
7.80 (1H, t, J=8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.36 (1H, s)；
MS (FAB -) m/z: 793 ((非ナトリウム部分)一）；
HRMS (ESI-) m/z: calcd for C35H36F3N4010S2 ((非ナトリゥム部分)—）： 793.1825. Found: 793.1841. ' 実施例 38
2— [N— [8— C [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1, 3— ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1 Η— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ メトキシ] 一 8—ォキソォクタノィル] 一 Ν—メチルァミノ] エタンスルホン酸 （例 示化合物 1一 818)
(38 a) [ (1R, 2R) — 2— [ [卜ランス一 2— [ (I E, 3E) — 4— (4 一シァノ一 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブタジェニル〕 - 1, 3—ジォキサン 一 5一ィル]チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメチル =8— [N- [2— (イソブトキシスルホニル) ェチル] 一 N—メチルァミノ] —8—ォキ ソォクタノアート
実施例 34の （34 c) で製造した 8— [N— [2- (イソブトキシスルホニル） ェチル] —N—メチルァミノ] —8—ォキソオクタン酸 （2. 31 g、 6. 57mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド (30ml) に溶かし、 炭酸セシウム (1. 07 g、 3. 28mmo 1 ) 及び 18—クラウン一 6 (1. 75 g、 6. 6mmo 1 ) を加え、 混合物を室温にて 50分間攪拌した。 そこへ、 実施例 14の （14 a) で製 造したクロロメチル = (1 , 2 R) - 2- [ [卜ランス一 2— [(1 E, 3 E) - 4 一 ( 4一シァノ— 2—フルォロフエニル) 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3ージォ キサン— 5—^ Γル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] プロピル =カルボナ一ト (1. 41 g、 2. 0 Ommo 1) を加え、 混合物を室温で 3. 5時間攪拌した。 以下、 実施例 34の （34d) に記した手順と同様に抽 精製し、 標記化合物 （1. 1 l g、 収 率 58%) をアモルファス状の固体として得た。
IR (thin film) νΜΧ 2231, 1768, 1645, 1618, 1504, 1418, 1354, 1274, 1259， 1169, 1141, 975 cm"1;
NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 0.99 (6H， d， J=7 Hz), 1.32-1.44 (7H, i), 1.58-1.76 (4H, m), 2.03 (1H， nonet, J=7 Hz), 2.30 (2H, t, J=7 Hz), 2.44 (2H, t, J=7 Hz)， 3.03 (1H, it, J=ll, 5 Hz), 3.10 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=7 Hz), 3.49 (1H, t， J=ll Hz), 3.50 (1H， t, J=ll Hz), 3.77 (2H, t, J=7 Hz), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.00 (2H, d, J=7 Hz), 4.18 (1H， ddd, J-ll, 5, 2 Hz), 4.26 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.98 (IH, d， J=4 Hz), 5.38 (IH, dd, J=15, 2 Hz), 5.39 (1H， d, J=15 Hz), 5.77 (2H, br d), 5.86 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.59 (IH, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (IH, d, J=16 Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 6.93 (IH, dd, J=16， 10 Hz), 7.34 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.41 (IH, dd, J=8, 2 Hz), 7.43 (IH, id, J=10, 8 Hz), 7.58 (IH, t， J=8 Hz), 7.93 (IH, s)， 7.98 (1H， s)；
MS (FAB+) m/z: 950 ((M + H)+)；
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C44H54F3N5OnS2Na (( + Na)+): 972.3111. Found: 972.3119. ,
(38 b) 2— [N— [8— [ [ (1 R， 2 R) —2— [ [卜ランス一2: [ (1 E， 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ ニルォキシメトキシ] 一 8—ォキソォクタノィル] 一 N—メチルァミノ] エタンスル ホン酸 （標記目的化合物）
実施例 38の（38 a)で製造した [ (1 R， 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1. E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) ― 1, 3ーブタジェニル] ― 1, 3—ジォキサン一 5 rル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1― [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボ ニルォキシメチル =8— [N— [2 - (イソブトキシスルホニル) ェチル] — N—メ チルァミノ] 一 8ーォキソォクタノアート (28 Omg、 0. 295mmo 1 ) をァ セトン （10ml) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （442mg、 2. 95mmo 1 ) を加え、 混合物を 45〜50°Cで 10時間攪拌した。 以下、 実施例 34の （34 e) に記した手順と同様に濃縮'精製し、 標記目的化合物をナトリウム塩 (アモルファス 状の固体；収量 220mg、 収率 81%) として得た。
IR (KBr) yMX 2230, 1767, 1635, 1618, 1504, 1418, 1388, 1257, 1206, 1141, 1050, 975 cm"1;
¾ NMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.33 (3H, d， J=7 Hz), 1.31-1.43 (4H, m), 1.54-1.62 (2H， m), 1.62-1.6.9 (2H, m)， 2.33 (2HX (1/2), t, J=7 Hz), 2.42-2.47 (2HX (1/2) +2H, m)， 2.91 (3HX (1/2), s), 2.91-3.05 (3H, m), 3.08 (3HX (1/2), s), 3.48 (IH, t, J=ll Hz), 3.49 (IH, t, J=ll Hz), 3.70-3.78 (2H， m), 3.80-3.90 (IH, m) , 4.12 (IH, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.47
(2H, br s)， 5.78 (2H, s)， 5.87 (1H， dd, J=16, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6.80 (1H, d， J=16 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.50-7.56 (3H， m), 7.79 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, s)；
MS (FAB+) m/z: 916 ((ナトリウム塩全体 + H)+);
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C40H46F3N5OuS2Na ((ナトリゥム塩全体 +H)+)： 916.2441. Found: 916.2463. 実施例 39
[ [4— C [ (1 R, 2 R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブタジェニル〕 一 1, 3一ジォキサン 一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸 （例示化合物 1一 727)
(39 a) ァリル= [ (1 R, 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1, 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルポニルォキシ メチル =スクシナ一ト
コハク酸水素ァリル（J. Ph a rm. S c i . 、 50巻、 487頁 （1961年） に記載； 1. 40 g、 8. 85 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （40m L) に溶解し、 そこへ炭酸セシウム （1. 44g、 4. 43mnjo 1 ) 及び 18—ク ラウンー 6 (2. 40 g、 8. 85 mm o 1 ) を加えた。 室温で 1時間撹拌後、 実施 例 14の （14 a) で製造したクロロメチル- (1 R, 2 R) 一 2— C [トランス一 2— [(1 E， 3E)— 4一 （4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジ ェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 (2， 4ージフルオロフェ ニル） 一 1— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロピル = カルボナート （2. 82 g、 4. O Ommo l) を加え、 混合物を室温で 2. 3時間 撹拌した。 以下、 実施例 6の （6 a) に記した手順と同様に抽出 '精製し、 粗製の標 記化合物 （総量 =3. 10 g、 標記化合物の含量 =約 2. 81 g、 標記化合物の収率 12032
379
二約 93%、 不純物として 4— [ (I E, 3E) -4- [トランス一 5— [ [ (1 R， 2R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシー 1—メチルー 3— (1H— 1, 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキ サン一 2—ィル] — 1， 3—ブタジェニル] — 3—フルォロベンゾニトリル及びクロ ロメチル = (1 R, 2 R) —2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3E)— 4一 （4—シ ァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5 —ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2, .4 一卜リアゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナートを含む） をァモルファ ス状の固体として得た。 この製品はそれ以上精製することなく次の工程 （39 b) で 使用した。
Ή N R (CDC13, 400 MHz, selected signals)： δ 1.37 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 2.65-2.81 (4H, m), 3.04 (1H, tt, J=ll， 5 Hz), 3.49 (1H, t， J=ll Hz), 3.50 (1H, t， J=ll Hz), 3.91 (1H, q, J=7 Hz), 4.18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (1H, ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.60 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.23 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.31 (1H, dd， J=17, 1 Hz), 5.37 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.40 (1H, d, J=15 Hz), 5.76 (1H, d, J=6 Hz), 5.81 (1H, d， J=6 Hz)， 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.91 (1H， ddt, J=17, 10, 7 Hz), 6.58' (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H， d, J=16 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8， 1 Hz), 7.44 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.57 (1H, t， J=8 Hz), 7.94 (1H， s), 8.01 (1H, s)； MS (FAB+) m/z: 757 ((M + H)+);
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C36H36F3N409S ((M + H)+)： 757.2155. Found: 757.2186.
(39 b) [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (IE, 3 E) -4- (4 一シァノ— 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル ] — 1， 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボ二ルォキシメチル=ヒド ロゲンニスクシナート
実施例 39の （ 39 a) で製造した粗製のァリル = [ (lR， 2R) —2— [ [h ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3 _ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 Ί一 （2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] 2003/012032
380
プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=スクシナート （含量約 2. 81 g、 約 3. 7 lmmo 1) をジクロロメタン （40mL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （215mg、 0. 186mmo l) 及び 5, 5—ジ メチルー 1, 3—シクロへキサンジオン （262mg、 1. 86mmo l) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2. 2時間撹拌した。
減圧下反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル—メタノール、 100 : 0— 83 : 17、 VZV、 シリカゲル 50 g) に付し、 粗 製の標記化合物 （総量 = 1. 10 g、 標記化合物の含量 =約 937mg、 標記化合物 の収率 =約 35 %、不純物として 4一 [ (IE, 3 E) -4- [卜ランス一 5— [ [ (1 R, 2 R) - 2 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ— 1ーメチルー 3 - （1H— 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル) プロピル] チォ] 一 1， 3—ジ ォキサン一 2—ィル] — 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 3—フルォロベンゾニ卜リル及び ァリル = [ (1 R, 2 R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4— シァノー 2—フルオロフェニル） ー1， 3—ブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] _ 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） — 1 _ [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=スク シナートを含む） をアモルファス状の固体として得た。 この製品はそれ以上精製する ことなく次の工程 （39 c) で使用した。
¾ NMR (CDC13， 400 MHz, selected signals)： δ 1.37 (3Η, d, J=7 Hz), 2.5-2.8 (4H, ), 3.05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3. 9 (2H, t, J=ll Hz), 3.88 (lH, q, J=7Hz)， 4.17 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (1H， ddd， J=ll， 5, 2 Hz), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.36 (1H, dd， J=15, 3 Hz), 5.41 (1H, d, J=15 Hz), 5.72 (1H, d, J=6 Hz), 5.85 (1H, d， J=6 Hz), 5.86 (1H, dd， J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=10 Hz), 7.35-7.60 (3H， m), 7.97 (1H， s)， 8.15 (1H, s)；
MS (FAB+) m/z: 717 ((M + H)+);
HRMS (ESI+) m/z: calcd for C33 F3N409S ((M + H)+)： 717.1842. Found: 717.1860.
(39 c) ァリル = [ [4- [ [ (1R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェュル） ― 1一 [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ ニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ァセタート
実施例 39の （39 b) で製造した粗製の [ (1 R, 2 R) —2 [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4—シァノ _2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕 ジェニル] —1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフ ェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロポキ シ]カルポニルォキシメチル二ヒドロゲン =スクシナート（含量約 937 m g、約 1. 3 lmmo 1) をジクロロメタン'（2 Om 1 ) に溶かし、 氷冷下攪拌しながら、 1一 ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （251mg、 1. 3 lmmo 1 ) 、 4— (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン （399mg、 3. 27mmo 1 ) 及びグリシンァリルエステル塩酸塩 （ J . O r g. Chem. 、 5 7巻、 6421頁 （1992年） に記載； 238mg、 1. 57mmo 1 ) をそこへ 加えた。氷浴をはずし、混合物を自然に室温まで昇温させながら 30分間攪拌した後、 4— (N, N—ジ チルァミノ） ピリジン （200mg、 1. 64mmo 1 ) を追加 した。 混合物を室温でさらに 1時間攪拌した後、 氷冷し、 リン酸緩衝液を加えて反応 を停止した。 酢酸ェチルを加えて分液し、 採取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 ' 減圧下溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル、 20 : 80〜 12 : 88、 V/V、 シリカゲル 50 g) を 用いて精製し、 標記化合物 （162mg、 収率 20 %) をアモルファス状の固体とし て得た。
'HNMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.38 (3Η, dd, J=7， 2 Hz), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 2.74-2.88 (2H, m).， 3.05 (1H, it, J=ll, 5 Hz), 3.49 (1H， t， J=ll Hz), 3.50 (1H, t, J=ll Hz), 3.95 (1H, q, J=7 Hz), 4.00-4.15 (2H, m)， 4.18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.64 (2H, br d, J=5 Hz), 4.98 (1H, d， J=4 Hz), 5.25 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.33 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.34 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.43 (1H, d, J=15 Hz), 5.71 (1H, d, J=6 Hz), 5.84 (1H， d, J-6 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.90 (1H， ddi, J=17, 10， 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15， 11 Hz), 6.74 (1H, d， J=16 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.00 (1H, br t, J=5 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10， 1 Hz), 7.39 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.43 (1H， ,
382
td, J=8, 2 Hz), 7.57 (1H, t， J=8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.10 (1H, s) ;
MS (FAB+) m/z: 814 ((M + H)+) ;
HRMS (LC， ESI+) m/z: calcd for C38H38F3N5010S ((M + Na)+)： 836.2189. Found: , 836.2164.
(39 d) [ [4— [ [ (1R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3E) 一 4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニル) — 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3一 ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1 H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルポニルォキシ メトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸 （標記目的化合物）
実施例 39の（39 c)で製造したァリル = [ [4一 [ [ (1 R， 2R) — 2— [ [ト ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3ーブ夕ジェニル] — 1, 3一ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 (2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 1― [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾール— 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] ァセター ト （448mg、 0. 55 lmmo 1 ) をジクロロメタン （20ml) に溶かし、 氷 冷下攪拌している中へ、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （31. 8mg、 0. 0275 mm o 1 ) 及び 5 , 5—ジメチル— 1, 3—シクロへキサンジ オン （38. 5mg、 0. 275mmo 1) を加えた。 混合物を室温に自然に昇温さ せながら 2. 5時間撹拌した。 '
減圧下反応液を濃縮し、 得られた黄色の残留物に 0. 1Mリン酸ナトリウム緩衝液 (30ml) を加え、 市販の超音波洗浄器を用いて混合物に超音波を照射し、 不溶物 をおおかた溶解した。 得られたほぼ均一な溶液を Cosmos il 75 C18-P EP (ナカラィテ スク製） を用いた逆相カラムクロマトグラフィー （Cosmosil 75 C18-PREP20 g使用） に付して精製した。 ァセトニトリル一水混合溶媒 （30 : 70、 V/V) で溶出され た溶出液をあわせて濃縮後、 凍結乾燥し、 標記目的化合物をナトリウム塩 （180m g、 収率 44%) として得た。
IR (KBr) vm 2230, 1767, 1614, 1275, 1258, 1142, 986, 975 cm—1;
JH NMR (CD30D, 400 MHz)： d 1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.62 (2H, t, J=7 Hz), 2.75 (2H， t, J=7 Hz), 2.98 (1H, tt, J=ll,.5 Hz), 3.49 (2H, t, J=ll Hz), 3.76 (2H, s)， 3.85 (1H, q, J=7 Hz), "4.12 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.45-5.49 (2H, m), 5.77 (1H， d, J=6 Hz), 5.80 (1H, d, J=6 Hz), 5.87 (1H, dd， J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.09 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.38 (1H, s) ;
MS (FAB+) m/z; 796 ((M + H)+) ;
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C35H34F3N5010SNa ((M + H ) : 796.1876. Found: 796.1877. 実施例 40
4-[N- [2— [1 - C [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4—シァノー 2—フルオロフェニル)― 1, 3—ブ夕ジェニル]一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1一（2, 4ージフルオロフェニル)一 1一 [ ( 1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 2—才キソェチル] —N—メチルァミノ] 一 4一ォキソ酪酸 （例示化合 物 1—334)
(40 a) N— [4一 (ァリルォキシ) 一 4一ォキソプチリル] 一 N—メチルダリ シン
コハク酸水素ァリル（J. Ph a rm. S c i . 、 50卷、 487頁（1 961年） に記載； 3.. 17 g、 2 Ommo 1) をジクロロメタン （5 Oml) に溶解し、 氷冷 下攪拌している中へ、 クロロギ酸イソブチル （3. 00 g、 22mmo 1 ) 及び N, N—ジィソプロピルェチルァミン (2. 84 g、 22mmo 1 ) を加えた。 混合物を 氷冷下 15分攪拌した後、 N—メチルダリシン（3. 56 g、 4 Ommo 1)及び N, N—ジィソプロピルェチルァミン (10. 3 g、 8 Ommo 1 ) を加えた。 混合物を 自然に昇温させながら 36分間攪拌した後、氷冷し、 2 N塩酸を加えて反応を停止し、 生成物をジクロロメタンで 3回抽出した。 有機層を合わせ、 水及び飽和食塩水で順に 洗浄した。
減圧下、 抽出液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 67 ： 33〜80 ： 20、 V/V、 シリカゲル 75 g) を 用いて精製し、 標記化合物 （1. 79 g、 収率 39%) を褐色の油状物として得た。 IR (CHC13) リ max 1731, 1656, 1411, 1173, 1125 cm一1; 'Η NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 2.72 (4H, s), 3.13 (3H, s)， 4.16 (2H, s)， 4.60 (2H, d， J=6 Hz), 5.23 (1H, d, J=10 Hz), 5.32 (1H, d, J=17 Hz), 5.92 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz)；
MS (FAB+) m/z: 230 ((M + H)+) :
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C(0HI6N05Na ((M + Na) +)： 252.0848. Found: 252.0854.
(40 b) ァリル =4一 [N— [2 - [1— [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [卜ラン スー 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3— ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—^ Γル] チォ] 一 1— (2， 4ージフルォ 口フエニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロ ポキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 2—ォキソェチル] 一 N—メチルァミノ] —4一ォキソプチラート
実施例 40の （40 a) で製造した N— [4— （ァリルォキシ） —4—ォキソプチ リル] 一 N—メチルグリシン （1. 77 g、 7. 72 mm o 1 ) を N， N—ジメチル ホルムアミド（30ml)に溶かし、室温にて攪拌しながらそこへ炭酸セシウム（1. 17 g、 3. 6mmo 1) 及び 18—クラウン一 6 (2. 1 1 g、 7. 98 mm o 1 ) を加えた。 混合物を室温にて 1時間攪拌した後、 実施例 1の （1 a) で製造した 1一 クロ口ェチル = (1 , 2 ) —2— [ [トランス— 2— [(1 E, 3 E) - 4 - (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォキサン - 5一ィル]チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナート （ジァステレオマー 比 =約 1 : 1 ; 1. 67 g、 2. 57mmo 1 ) を加えた。 混合物を室温で 13. 7 時間攪拌した後、 氷冷下、 リン酸緩衝液を加え、 粗生成物を酢酸ェチルで 3回抽出し た。 有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回、 順に洗浄した。
減圧下、 抽出液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ'フィー (へキサン：酢酸ェチル、 40 ： 60〜25 ： 75、 V/V> シリカゲル 65 g) を 用いて精製し、 標記化合物 （1. 34g、 収率 49%) をアモルファス状の固体 （ジ ァステレオマ一比 =約 1 ,: 1) として得た。
IR (CHC13) νΜΧ 2233, 1771, 1656, 1504, 1277, 1140, 1064 cm—1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.36 (3H, d, J=7 Hz), 1.54 (3HX (1/2) , d, J=5 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.64-2.76 (4H, m), 3.09 (3HX (1/2), s), 3.18 (3H X(l/2), s), 3.00-3.06 (IH, m), 3.49 (IH, i, J=ll Hz), 3.49 (IH, t， J=ll Hz), 3.87 (IHX (1/2), q, J =7 Hz), 3.88 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.06-4.37 (4H, m)， 4.57-4.60 (2H, m), 4.98 (IH, d, J=4 Hz), 5.20-5.44 (4H, m), 5.85 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 5.92 (1H， ddt, J=17， 11, 6 Hz), 6.58 (IH, dd, J=15, 11 Hz), 6.72 (IH X (1/2), q, J=5Hz), 6.73 (IH, d， J=15Hz), 6.81 (IHX (1/2), q, J=5Hz), 6.85-6.97 (3H, m), 7.33 (IH, dd, J=10, 1 Hz), 7.37-7.45 (2H, m)， 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.92 (IHX (1/2), s), 7.94 (IHX (1/2), s), 7.94 (IHX (1/2) X (1/2), s)， 7.99 (IH X (1/2), s)， 8.02 (IHX (1/2) X (1/2), s)；
MS (FAB+) m/z: 842 ((M + H)+);
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C40H42F3N5010SNa ((M + Na)+): 864.2503. Found: 864.2520.
(40 c) 4一 [N— [2— [1— [ [ (1 R, 2 R) —2— C [トランス一 2一 [ (IE, 3E) -4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一1, 3—ブタジェ ニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2; 4—ジフルオロフェニ ル） 一 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 2—才キソェチル] 一 N—メチルァミノ] 一 4一才 キソ酪酸 （標記目的化合物）
実施例 40の （40 b) で製造したァリル =4一 [N— [2— [1- C [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルォ 口フエニル） 一1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ]エトキシ] 一 2—ォキソェチル] 一 N—メチルァミノ]一 4一ォキソプチラート (ジァステレオマー比 =約 1： 1； 1. 33 g、 1. 58mmo 1 ) をジクロロメタン （2 Om 1 ) に溶かし、 氷冷下攪拌し ながら、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （91. 3mg、 0. 0 79 mm o 1 ) 及び 5， 5—ジメチルー 1, 3—シクロへキサンジオン （110. 7 mg、 0. 79mmo 1) を加えた。 混合物を室温に自然に昇温させながら 50分間 撹拌した後、 減圧下濃縮して標記目的化合物を含む残留物 （1. 67 O g) を得た。 この残留物のうちの一部分 （0. 870 g) のみを、，精製へ進めた。 リサイクル分 取 HPLC [LC— 908 ；日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (2 0 mm i . d. X 6 0 0 mm) と JA I GEL— 2H (2 0 mm i . d . X 6 00 m m) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム； 7サイクル] に付して、 標記目的 化合物 （収量 5 24mg、 収率 41 %；全量を精製した場合に得られたであろう収量 1. 0 0 6 、 収率7 9 %) をアモルファス状の固体 （ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
' IR (KBr) vmx 2230, 1769, 1655, 1616, 1504, 1276, 1140, 1070 cm—1;
'HNM (CDC13, 400 MHz)： δ 1.35 (3HX(l/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.37 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.53 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.60 (3HX (1/2) d, J=5 Hz), 2.56-2.84 (4H, m), 2.98 (1HX (1/2), tt, J=ll, 5 Hz), 3.02 (1HX (1/2), tt, J=5, 2 Hz), 3.13 (3HX (1/2), s), 3.16 (3HX (1/2), s), 3.46 (1HX (1/2), t, J=ll Hz), 3.47 (1H X (1/2), t, J=ll Hz), 3.52 (1HX (1/2), t， J=ll Hz), 3.55 (1HX (1/2), t, J=ll Hz), 3.64 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.90 (1HX (1/2), q, J=7 Hz), 3.96 (1HX (1/2), d, J=18 Hz), 4.10 (1HX (1/2), d, J=18 Hz), 4.31 (1HX (1/2), d， J=18 Hz), 4.48 (1HX (1/2), d, J-18 Hz), 4.96 (1HX (1/2), d, J=4 Hz), 5.01 (1ΗΧ(1/2), d, J=4 Hz), 5.29 (1HX (1/2)， d, J=15 Hz), 5.33 (1HX (1/2), d, J=15 Hz), 5.49 (1HX (1/2), d, J=15 Hz), 5.51 (1HX (1/2), d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H， dd, 16, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.76 (1HX (1/2), q, J=5 Hz)， 6.84-6.90 (1HX (1/2), m), 6.84-6.97 (3H, m), 7.32-7.42 (3H, m)， 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.80 (1HX (1/2), s), 8.04 (1HX (1/2), s)， 8.14 (1HX (1/2), s)， 8.33 (1HX (1/2), s)；
MS (FAB+) m/z: 802 ((M + H)+). ,
HRMS (LC， ESH) m/z: calcd for C37H39F3N5010S ((M + H)+)： 802.2369. Found: 802.2363.
上で製造した標記目的化合物 （324mg、 0. 404mmo 1 ；ジァステレオマ —比 =約 1 : 1) をテトラヒドロフラン （5m l ) に溶解し、 室温で攪拌している中 へ、 炭酸水素ナトリウム （3 3. 9mg、 0. 404mmo 1) の水 （3m l ) 溶液 を加えた。 減圧下、 溶液を濃縮してテトラヒドロフランをなるベく除き、 得られた水 溶液をメンブランフィルターで濾過し、凍結乾燥して、標記化合物のナトリゥム塩（ジ ァステレオマー比 =約 1 ： 1) をァモルファス状の固体として得た。
IR (KBr) リ max 2230, 1770, 1615, 1418, 1396, 1276,. 1140, 1052, 970 cm一1; 'H MR (CD3OD, 400 MHz)： d 1.31 (3HX(l/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.33 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.54 (3HX (1/2), d， J=5 Hz), 1.55 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.4-2.7 (4H， m), 2.9-3.05 (1H, m)， 3.12 (3HX (l/2), s)， 3.17 (3HX (1/2), s), 3.48 (1H, t, J=ll Hz), 3.51 (1H, t, J=ll Hz), 3.90 (1HX (1/2), q， J=7 Hz), 3.91 (1HX (1/2)， q, J=7 Hz), 4.1-4.4 (4H, m), 5.02 (1H， d, J=4 Hz), 5.44 (1H,, dd, J=15, 3 Hz), 5.47 (1H, d， J=15 Hz) , 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.51 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.72 (1HX (1/2), q, J=5 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 6.81 (1HX (1/2), q, J=5 Hz), 7.01-7.10 (2H, m)， 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.50-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, t， J=8 Hz), 8.04 (1ΗΧ(1/2), s)， 8.05 (1HX (1/2), s), 8.36 (1ΗΧ(1/2), s), 8.40 (1HX (1/2), s) ;
MS (FAB+) m/z: 824 ((ナトリウム塩全体 + H)+);
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C37H38F3N5O10SNa ((ナトリウム塩全体 +H)+): 824.2189. Found: 824.2177. 実施例 41 ,
[2— [1 - [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) —4 - (4一シァノ _ 2 _フルオロフェニル) — 1， 3—ブタジェニル] 一 1， 3—ジォ キサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4ートリアゾールー 1—ィル) メチル] プロポキシ] 力ルポニルォキシ] ェ トキシ] 一 2—ォキソェトキシ] 酢酸 （例示化合物 1一 237)
(41 a) ァリル =ヒドロゲン =ォキシジァセタート
市販のジグリコール酸 (6. 70 g、 50 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムァ ミド（7 dm 1 )に溶かし、室温で攪拌している中へ、ジシクロへキシルァミン（8. 82 g、 52. 5 mm o 1 ) 及びョゥ化ァリル （9. 52 g、 52. 5 mm o 1 ) を 加えた。 混合物を 90°Cで 1時間攙拌した後、 室温に冷却し、 水 （200m l) 及び 酢酸ェチル （10 Oml) を加えて不溶物をなるベく溶かした。 不溶物を濾過により 除き、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回、 順に洗浄した。 . 減圧下、 抽出液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50、 VZV、 シリカゲル 150 g) を用いて精製 し、 標記化合物 （3. 61 g、 収率 41%) を褐色の油状物として得た。
IR (CHC13) vmx 1753, 1736, 1251, 1145, 989, 940 cm"1;
Ή腿 (CDC13, 400 MHz) : 6 4.28 (2H， s), 4.29 (2H, s), 4.70 (2H, d, J=6 Hz), 5.30 (1H, d, J=10 Hz), 5.36 (1H, d, J=17 Hz), 5.92 (1H， ddt, J=17, 10， 6 Hz)； MS (EI) m/z: 175 ((M + H)+).'
(41 b) ァリル = 1— [ [ (1 R， 2R) -2- [ [トランス一 2— C (I E, 3 E) 一 4一（4ーシァノー 2 _フルオロフェニル）一 1, 3—ブ夕ジェニル]— 1, 3一ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1― (2, 4—ジフルオロフェニル）— 1— [ (1 H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ォキシジァセ夕一ト
実施例 41の（41 a)で製造したァリル =ヒドロゲン =ォキシジァセタート（1. 86 g、 10. 68mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （30ml) に溶か し、 室温で攪拌している中へ、 炭酸セシウム （1. 63 g、 5. Ommo l) 及び 1 8—クラウン— 6 (2. 9 1 g、 1 1. Ommo l) を加えた。 混合物を室温にて 1 時間攪拌した後、 実施例 1の （l a) で製造した 1一クロ口ェチル = (1 R, 2 R) - 2 - C [トランス一 2— [(1 E, 3E)— 4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニ ル） — 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1, '3—ジォキサン一 5—ィル]チォ] 一 1一 （2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル _ 1—ィル） メチル] プロピル =カルボナート (ジァステレオマー比 =約 1： 1 ； 2. 6 g、 4. Ommo 1) を加えた。 混合物を室温で 25時間攪拌した後、 氷冷し、 リン酸緩衝液 を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回、 順 に洗、净した。 - 減圧下、 抽出液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 67 : 33、 V/V、 シリカゲル 70 g) を用いて精製し、 粗製の標記化合物 （総量 = 3. 9 g、 標記化合物の含量 =約 2. 22 g、 標記化合物 の収率-約 70%、不純物として 4一 [ (1 E, 3 E) -4- [卜ランス一 5— C [ (1 R, 2R) — 2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ— 1ーメチル— 3— (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジ ォキサン一 2—ィル] ー 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 3—フルォ口べンゾニトリルを含 む).を、 アモルファス状の固体 （ジァステレオマ一比 =約 1 ： 1) として得た。 この 製品はそれ以上精製することなく次の工程 （41 c) で使用した。
(41 c) [2— [1— [ [ (1 R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E)— 4一（4一シァノ— 2—フルオロフェニル）一 1， 3—プ夕ジェニル]— 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]— 1一（2， 4—ジフルオロフェニル）一 1一 [ (1 H- 1, 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 2—ォキソエトキシ] 酢酸 （標記目的化合物）
実施例 41の （41 b) で製造した粗製のァリル =1一 [ [ (1R, 2R) - 2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） —1, 3—ブタジェニル] —1, 3—ジオキサン一 5—ィル] チォ] —1— (2, 4 —ジフルオロフェニル） 一1— [ (1H—1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ォキシジァセター卜 (含量約 2. 2 2 g、 約 2. 82mmo 1 ；ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) をジクロロメタン (5 0ml ) に溶解し、氷冷下攪拌している中へ、テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （162. 9mg、 0. 14mmo l) 及び 5, 5—ジメチルー 1， 3— シクロへキサンジオン （196. 3mg、 1. 4mmo 1 ) を加えた。 混合物を室温 に自然に昇温させながら 130分間撹拌した。 ，
減圧下反応液を濃縮し、 標記目的化合物を含む残留物 （3. 5 g) を得た。
この残留物のうちの一部分 （0. 93 g) のみを、 精製へ進めた。 リサイクル分取 HPLC [LC— 908 ； 日本分析工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (20 mm i . d. X 60, 0 mm) と JAI GEL— 2H (20 mm i . d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶媒， クロ口ホルム； 6サイクル] に付して、 標記目的化合 物 （収量 325mg、 収率 15%；全量を精製した場合に得られたであろう収量 1. 223 g、収率 58%)を無色のアモルファス状の固体（ジァステレオマー比 =約 1 ： 1) として得た。
IR ( Br) vMX 2231, 1769, 1504, 1277, 1140, 1071, 973 cm"1;
'H MR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.37 (3HX(l/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.56 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 1.60 (3HX (1/2), d, J=5 Hz), 2.99-3.08 (1H, m), 3.46 (IHX (1/2), i, J=ll Hz), 3.48 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.51 (1H X(l/2)， t， J=ll Hz), 3.52 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.82 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.93 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 4.15-4.35 (6H， m), 4.98 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.00 (IHX (1/2), d, J=4 Hz), 5.30 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.34 (IHX (1/2), d， J=15 Hz), 5.46 (IHX (1/2), d, J=15 Hz), 5.47 (IHX (1/2), dd, J=15, 3 Hz), 5.86 (IH, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85 (IHX (1/2), q, J=5 Hz), 6.85-6.93 (2H+1HX (1/2), m), 6.93 (IH, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， d, J=10 Hz), 7.36-7.43 (2H, m)， 7.57 (IH, t, J=8 Hz), 7.85 (IHX (1/2), s)， 8.03 (IHX (1/2), s)， 8.16 (IHX (1/2), s), 8.27 (IHX (1/2), s)； MS (FAB+) m/z: 747 ((M + H)+)；
HRMS (LC， ESI+) m/z: calcd for C34H33F3N40I0SNa ((M + Na) +)： 769.1767. Found: 769.1753.
上で製造した標記目的化合物（ジァステレオマー比 =約 1： 1 ； 73. 9mg、 0. 099 Ommo 1 )を少量のテトラヒドロフランに溶かし、炭酸水素ナトリウム（ 8. lmg、 0. 97 Ommo 1) の水溶液を室温にて加えた。 ロータリ一エバポレ一夕 を用いてテトラヒドロフランを留去し、 得られた水溶液 （一部懸濁） をメンブランフ ィルターで濾過し、濾液を凍結乾燥して、標記目的物のナトリウム塩（51. 3mg、 フリーのカルボン酸からの収率 68 %) を無色のアモルファス状の固体として得た。 IR (KBr) レ max 2230, 1770， 1614, 1418, 1276, 1140, 1053, 971 cm"1;
¾ NMR (CD具 00 MHz)： δ 1.31 (3ΗΧ (1/2), dd, J=7， 2 Hz), 1.34 (3HX (1/2), dd, J=7, 2 Hz), 1.56 (3H, d, J=5 Hz), 2.94-2.99 (1H， in), 3.48 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.49 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.50 (IHX (1/2), t， J=ll Hz), 3.51 (IHX (1/2), t, J=ll Hz), 3.66 (IHX (1/2), q, J=7 Hz), 3.78 (IHX (1/2), q， J=7 Hz), 3.9-4.4 (6H, m), 5.02 (IHX (1/2), d, J=4 Hz) , 5.03 (IHX (1/2), d， J=4 Hz), 5.47 (2H, s), 5.88 (IH, dd, J=16, 4 Hz), 6.59 (1H， dd, J=16, 11 Hz), 6.77 (IHX (1/2), q， J=5 Hz), 6.80 (IH, d, J-16 Hz), 6.84 (IHX (1/2), q, J-5 Hz), 7.03-7.14 (3H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.79 (IH, t, J=8 Hz), 8.02 (IHX (1/2), s), 8.05 (IHX (1/2)， s), 8.34 (IHX (1/2), s)， 8.44 (IHX (1/2), s) ;
MS (FAB+) m/z: 769 ((M + H)+). 実施例 42
1一 [4一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1，' 3—ジォキ サン— 5—ィル]チォ] 一 1— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ] 一 4—ォキソプチリル] 一 4ーピペリジンカルボン酸 （例示化合物 1— 485)
(42 a) ァリル =1— [4一 [ [ (1 R, 2 R) - 2 - [ [トランス— 2— [ (1 E, 3E) — 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ ニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 4—ピぺリジンカルボキシラート 実施例 7の （7 c)で製造した 4一 [4- (ァリルォキシ力ルポニル) ピペリジノ] —4—ォキソ酪酸 （1. 16 g、 4. 30mmo l) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 5ml) に溶かし、室温で攪拌してい.る中へ、炭酸セシウム（651. 6mg、 2. Ommo 1 )及び 18—クラウン一 6 (1. 19'g、 4. 5mmo 1 ) を加えた。 混合物を室温にて 35分間攪拌した後、 実施例 14の （14 a) で製造したクロロメ チル = (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [(1 E, 3 E)— 4一 (4一シァノ 一 2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブタジェニル ] ー 1， 3—ジォキサン— 5—ィ ル] チォ] 一 1一 (2, 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H- 1, 2， 4—ト リアゾールー 1一ィル) メチル] プロピル =カルボナ一ト (1. 27 g、 2. 00m mo 1) を加え、 混合物を室温で 65分間攪拌した。 以下、 実施 7の (7 c) に記し た手順と同様に抽出，精製し、 標記化合物 （1. 45 g、 収率 84%) を無色でァモ ルファス状の固体として得た。
IR (KBr) リ丽 2230, 1767, 1732, 1645, 1504， 1273, 1258, 1142, 976 cur1;
lEMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3Η, dd， J=7, 2 Hz), 1.60-1.77 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, 111), 2.58 (1H, tt, J=ll, Hz) , 2.64-2.87 (5H, m), 3.03 (1H， tt， J=ll， 5 Hz), 3.15 (1H, id, J=14, 3 Hz), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.50 (1H, t， J=ll Hz), 3.84-3.93 (2H, m) , 4.17 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.27 (1H， ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.38 (1H, dt, J=14, 4 Hz), 4.59 (2H, d， J=6 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz) , 5.24 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5.31 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5.39 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.42 (1H, d, J=15 Hz), 5.74 (1H, d, J=6Hz), 5.84 (1H, d, J=6 Hz), 5.83-5.88 (1H, m), 5.91 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6.59 (1H, dd, J-16, 11 Hz), 6.74 (1H， d, J=16 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H， dd, J=10, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8， 1 Hz), 7.44 (1H, td， J=9, 6 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.038 (1HX (1/2), s), 8.044 (1HX (1/2), s)；
MS (FAB+) m/z: 868 ((M + H)+)；
HRMS (LC， ESI+) m/z: calcd for C42H45F3N5Ol0S ((M + H) +)： 868.2840. Found: 868.2838.
(42 b) 1— [4— [ C (1 R， 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3 E) -4- (4一シァノ一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]一 1— (2， 4ージフルオロフェニル）ー1一 [ (1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルポニルォキシ メトキシ] 一 4一ォキソプチリル] —4ーピペリジンカルボン酸 （標記目的化合物） 実施例 42の （42 a) で製造したァリル =1— [4— [ [ ( 1 R, 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） - 1, 3—ブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4 ージフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） メ チル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 一 4ーピぺ リジンカルポキシラート （777mg、 0. 9 Ommo 1 ) をジクロロメタン （12 ml) に溶かし、 氷冷下攪拌している中へ、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （3 1. Omg、 0. 027mmo 1 ) 及び及び 5, 5—ジメチルー 1, 3—シクロへキサンジオン （63. lmg、 0. 45 mm o 1 ) を加えた。 混合物を 室温に自然に昇温させながら 1. 5時間撹拌した。
反応混合物を、 直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーメタノー ル （90 ： 10) 〜メタノール一酢酸ェチル （10 : 90) 、 VZV、 シリカゲル 3 0ml) に付し、 標記目的化合物 （603mg、 収率 81 %) を無色でアモルファス 状の固体として得た。
IR (KBr) x 2230， 1767, 1644, 1616, 1504, 1418, 1376, 1273, 1142, 986, 975 cm一1；
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.37 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 1.61-1.77 (2H, m), 1.97 (2H, br t， J=12 Hz), 2.55-2.89 (6H, m)， 3.03 (1H, tt， J=ll, 5 Hz), 3.17 (1H， td, J=ll, 3 Hz), 3.49 (1H, t, J=ll Hz), 3.50 (1H, t, J=ll Hz), 3.83-3.91 (2H, m), 4.17 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.27 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.35-4.38 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=4 Hz) , 5.36 (1H, d, J=15 Hz), 5.42 (1H, d, J=15 Hz), 5.73 (1H, d, J=6 Hz), 5.83-5.88 (2H, m)， 6.59 (1H， dd， J=16, 11 Hz), 6.73 (1H, d, 1=16 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H， d, J=8 Hz), 7.44 (1H, td， J=9， 6 Hz), 7.57 (1H， t, J=8 Hz), 7.95 (1HX (1/2), s), 7.96 (1HX (1/2), s)， 8..07 (1HX (1/2), s)， 8.10 (1HX (1/2), s)； MS (FAB+) m/z: 828 ((M + H)+)；
HRMS (LC, ESH) m/z: calcd for C39H40F3N5O10SNa ((M + Na) +)： 850.2345. Found: 850.2360.
上で製造した標記目的化合物 （266mg、 0. 32mmo 1) をテトラヒドロフ ラン （5m l) に溶解し、 室温で攪拌している中へ、 炭酸水素ナトリウム （27. 0 mg、 0. 32mmo 1) の水 （3ml) 溶液を加えた。 減圧下、 ロータリーエバポ レータでテトラヒドロフランをなるベく除き、 得られた水溶液を凍結乾燥して、 標記 目的化合物のナトリウム塩（283mg、 フリーのカルボン酸からの収率 96%) を 無色のアモルファス状の固体として得た。
IR (KBr) リ max 2231, 1767, 1616, 1417, 1274, 1142, 984， 975 cm"1;
Ή NMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.33 (3H, d, J=7 Hz), 1.5-2.1 (4H, m), 2.69-2.78 (5H, m), 2.98 (1H, tt， J=ll， 5 Hz), 3.11 (1H, td， J=14, 3 Hz), 3.49 (2H, t, J=ll Hz), 3.83-3.96 (2H, m), 4.12 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.37 (1H, dt, J=14, 4 Hz), 5.01 (1H, d， J=5 Hz), 5.45-5.47 (3H, 1), 5.75-5.82 (2H, m), 5.87 (1H， dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H， dd, J=15, 11 Hz), 6.80 (1H, d， J=16 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.79 (1H， t, J=8 Hz)， 8.02 (1H, s), 8.38 (1H, s)； "
MS (FAB) m/z: 850 ((ナトリウム塩全体 + H)+);
HRMS (LC, ESH) m/z: calcd for C39H40F3N5010SNa ((ナトリゥム塩全体 + H)+)： 850.2345. Found: 850.2319. 実施例 43 '
[ (1 R， 2R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4一シァノ —2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィ ル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4ート 2003/012032
394
リアゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=ヒドロゲン
=ダル夕ラート （例示化合物 1一 418)
(43 a) ァリル = [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一2— [ (1 E, 3E) 一 4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1
H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ メチル =ダル夕ラー卜
ダルタル酸水素ァリル （Te t r ahe d r on L e t t. 、 36巻、 170 1 頁 （1995年） に記載； 1. 42 g、 8. 24mmo 1) を N， N—ジメチルホル ムアミド （20mL) に溶解し、 そこへ炭酸セシウム （1. 30 g、 4mmo 1 ) 及 び 18—クラウン— 6 (2. 38 g、 9 mmo 1)を加えた。室温で 45分間撹拌後、 実施例 14の （14 a) で製造したクロロメチル = (1 R, 2 R) -2- [ [トラン スー 2— [(1 E, 3E)-4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） ー 1， 3—ブ タジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 1一 [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） メチル] プロピ ル =力ルポナ一ト （2. 54g、 4. Ommo l) を加え、 混合物を室温で 55分間 攪捽した。
以下、 実施例 28の （28 a) に記した方法と同様な方法で処理 ·精製し、 標記化 -合物 （1. 19 g、 収率 39%) を、 無色でアモルファス状の固体として得た。
IR (CHC13) vraax 2995, 2233, 1767, 1734, 1504, 1276, 1141, 987 cm"1;
腿 (CDC13， 400 MHz)： δ 1.37 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 2.01 (2H, t， J=7 Hz), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 2.53 (2H, t, J=7 Hz), 3.03 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3.49 (IE, t， J=ll Hz), 3.50 (1H, t, J-ll Hz), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.17 (1H, ddd, J=ll， '5， 2 Hz), 4.27 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.58 (2H, d， J=6 Hz)， 4.98 (1H， d, J=4 Hz), 5.23 (1H, d, J=ll Hz), 5.31 (1H, dd, J=17, 2 Hz), 5.36 (1H， d， J=15 Hz), 5.40 (1H, d, J=15 Hz), 5.77 (2H, s)， 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.93 (1H， ddt, J=17, 11， 6 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15， 11 Hz), 6.74 (1H， d, J=16 Hz), 6.86-6.95 (2H, m)， 6.93 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.94 (1H, s)， 7.98 (1H, s)；
MS (FAB+) m/z: 771 ((M + H)+)； " HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C37H37F4N409SNa ((M + Na)+)： 793.2131. Found: 793.2128.
(43 b) [ (1R, 2 R) — 2— [ [トランス一 2— [ (I E, 3E) _4— (4 —シァノー 2—フルオロフェニル） 一 1，' 3—ブ夕ジェニル] — 1， 3 _ジォキサン — 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー.1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=ヒド ロゲン =ダル夕ラート （標記目的化合物）
実施例 28の （28 a) で製造したァリル = [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス - 2 - [ (1 E, 3 E) —4— (4一シァノ一 2—フルオロフェニル) - 1, 3—ブ 夕ジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] — 1— (2， 4ージフルォロ フエニル） 一 1_ [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボ キシ] カルボ二ルォキシメチル=ダルタラ一ト (1. 17 g、 1. 52mmo 1 ) を ジクロロメタン （25mL) に溶解し、 氷冷下、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （87. 7mg, 0. 076mmo l) 及び 5, 5—ジメチルー 1， 3—シクロへキサンジオン （106. 5mg, 0. 76 mm o 1 ) を加え、 混合物を 窒素雰囲気下、 室温で 50分間撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル—メタノール、 67 : 33— 100 : 0、 V/V、 シリカゲル 30 g) に付し、 標記目的化合物の粗製品 （約 0. 4 g) を得た。 さらにメタノール—酢酸ェチル混合溶媒 （10 : 90、 V/V) で溶 出して、 さらなる粗製品 （610mg) を得た。
上で得た粗製品を、 それぞれ、 リサイクル分取 HPLC [LC- 908 ； 日本分析 工業製； GPCカラム JAI GEL— 1H (20 mm i . d. X 600 mm) と JA I GEL-2H ( 20 mm i . d. X 600 mm) を直列につないで使用；溶媒， ク ロロホルム] に付して、 標記目的化合物の純品 （収量：それぞれの粗製品より 370 mg及び 600mg、 収率：合計で 87%) を無色のアモルファス状の固体として得 た。 .
IR (KBr) リ 2231, 1767, 1504, 1418, 1258, 1140, 986， 975 cm"1;
¾ NMR (CDC", 400 MHz)： 6 1.37 (3H, dd, J=7， 2 Hz), 2.05 (2H, quint, J=7 Hz), 2.49 (2H, t, J=7 Hz), 2.55 (1H, t， J=7 Hz), 2.56 (1H, t, J=7 Hz) , 3.03 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3.49 (1H, t, J=7 Hz), 3.49 (1H， t， J=7 Hz), 3.81 (1H， q, J=7 Hz) , 4.17 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.28 (1H， ddd, J=ll, '5, 2 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 5.39 (1H, dd， J=15, 3 Hz), 5.45 (1H, d, J=15 Hz), 5.66 (1H, d, J=6 Hz), 5.85 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 5.91 (1H, d, J=6 Hz), 6.58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.74 (1H, d， J=16 Hz), 6.88-6.95 (2H, m)， 6.93 (1H， dd, J=16， 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10， 1 Hz), 7.39-7.44 (2H， m), 7.57 (1H, t， J=8 Hz), 7.96 (1H, s)， 8.19 (1H, s);
MS (FAB+) m/z: 731 ((M + H)+)；
HRMS (LC, ESI+) m/z: calcd for C34H33F3N409SNa ((M + Na) +)： 753.1818. Found: 753.1815.
上で製造した標記目的化合物 （306mg、 0. 19mmo 1 ) をテトラヒドロ フラン （約 5ml) に溶解し、 そこに炭酸水素ナトリウム （35. 2mg、 0. 41
9mmo 1) の水 （5ml) 溶液を加えた。
減圧下、 ロータリーエバポレータでテトラヒドロフランをなるベく留去した後、 不 溶物をメンブランフィルターで濾去して得られた水溶液を凍結乾燥し、標記目的化合 物のナトリウム塩（292nag、 フリ一のカルボン酸からの収率 93%) を無色でァ モルファス状の固体として得た。
IR ( Br) 2230, 1766, 1574, 1417, 1275, 1258, 1141， 986， 975 cm—1;
Ή NMR (CD30D, 400 MHz)： <5 1.32 (3H, dd, J=7， 2 Hz), 1.93 (2H, quint, J=7 Hz),
2.23 (2H, t, J=7 Hz), 2.49 (2H, t, J=7 Hz), 2.97 (1H, tt， J=ll， 5 Hz), 3.49 (2H, t, J=ll Hz), 3.82 (1H， q, J=7 Hz), 4.11 (1H， ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.23 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5.01 (1H， d, J=4 Hz), 5.47 (2H, s), 5.77 (1H, d, J=6 Hz), 5.79 (1H, d, J=6 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15 Hz)， 6.59 (1H, dd, J=15， 11 Hz), 6.79 (1H, d， J=16 Hz), 7.02-7.07 (2H, m)， 7.09 (1H， dd, J=15, 11 Hz), 7.49-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, t, J=8 Hz), 8.01 (1H， s)， 8.37 (1H, s)；
MS (FAB+) m/z: 753 ((ナトリウム塩全体 + H)+);
HRMS (LC, ESH) m/z: calcd for C34H33F3N409SNa ((ナトリゥム塩全体 +H)+)： 753.1818. Found: 753.1819.
また、 上で製造した標記目的化合物 （300mg、 0. 41 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （約 5ml) に溶解し、 氷冷下攪拌している中へ、 N—メチルダルカミン (80. 0mg、 0. 41 mm o 1 ) のメタノール （約 3ml) 溶液を加えた。 減圧 下^媒を留去し、 標記目的化合物の N—メチルダルカンモニゥム塩 （378mg、 フ リ一の力ルポン酸からの収率：定量的）を淡黄色でアモルファス状の固体として得た。 IR (KBr) νΜΧ 2230, 1766, 1561, 1504, 1418, 1275, 1258, 1141, 1050 cm-1; 'Η N (CD30D, 400 MHz)： δ 1.32 (3Η， dd, J=7, 2 Hz), 1.93 (2H, quint, J=8 Hz), 2.25 (2H, t, J=8 Hz), 2.49 (2H, t, J=8 Hz), 2,67 (3H, s), 2.97 (1H, tt， J=ll， 5 Hz), 3.12 (2H, dd, J=5, 1 Hz), 3.49 (2H, t， J=ll Hz), 3.6-3.6 (6H, m)， 4.01-4.04 (1H, m), 4.12 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.23 (1H, ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 5.01 (1H, d, J=5 Hz), 5.47 (2H, s), 5.77 (1H， d， J =7 Hz) , 5.79 (1H, d, J=7 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d， J=16 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.49-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, t， J=8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H， s)；
MS (FAB) m/z: 731 ((非 N—メチルダルカミン部分 + H)+);
HR S (LC, ESI+) m/z: calcd for C34H33F3N409SNa ((非 N—メチルダルカミン部分 + H)+)： 753.1818. Found: 753.1796.
,
実施例 44
C [4- C [ (1 R, 2R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (I E, 3 E) 一 4一 (4 ーシァノー 2—フルオロフェニル) — 1, 3—プ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1ー [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] ― 4一ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸 （例示化合物 1— 1224)
(44 a) 2—'（ァリルォキシ) 一 2—ォキソェチル =ヒドロゲン =スクシナート グリコール酸ァリル （米国特許公報 2464992号に記載； 4. 83 g、 41. 6mmo 1)をジクロロメタン（7 Om l)に溶かし、氷冷下にて攪拌している中へ、 無水コハク酸 （3. 75mmo 1) 及び 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジンを 加えた。 混合物を室温に自然に昇温させながら 100分間攪拌した後、 減圧下、 溶媒 を留去した。得られた残留物を酢酸ェチルで希釈し、 2 N塩酸及び飽和食塩水で順に 洗净した。
減圧下、 抽出液を濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50、 V/V、 シリカゲル 100 g) を用いて精製 し、 標記化合物 （6. 48 g、 収率 75%) を褐色の油状物として得た。
IR (CHC13) リ 1749, 1716, 1161 cm"1;
¾ NMR (CDC13, 400 MHz)： 6 2.72-2.78 (4H, m)， 4.67 (2H， d， J=6 Hz), 4.68 (2H, s), 5.28 (1H, d J=ll Hz), 5.34 (1H, d, J=18 Hz), 5.91 (1H, ddt, J=18, 11, 6 Hz); MS (FAB) in/z: 217 ((M I H)+).
(44 b) ァリル = C [4- C [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) —4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン一 5—^ Γル] チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） 一 1一 [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ 二ルォキシメ小キシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ] ァセター卜
実施例 44の （44 a) で製造した 2— （ァリルォキシ） 一 2—ォキソェチル =ヒ ドロゲン =スクシナート （5. 66 g、 26. 2mmo 1) を N, N—ジメチルホル ムアミド （80ml) に溶解し、 氷冷下攪拌している中へ、 炭酸セシウム （3. 91 g、 12mmo 1 )及び 1 8—クラウン一 6 (7. 93 g、 3 Ommo 1 ) を加えた。 市販の超音波洗浄器を用いて混合物に超音波を適宜照射しながら、混合物を室温で 1 時間攪拌した。 混合物を超音波洗浄器からはずし、 室温で攪拌しながら、 そこに実施 例 14の （14 a) で製造したクロロメチル = (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2 - [(1 E, 3E)— 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1, 3—ブ夕ジ ェニル] 一 1， 3—ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェ ニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] プロピル = カルボナート （5. 64g、 8. 88 mm o l) を加えた。 混合物を室温で 3. 7時 間攪拌した後、 氷冷し、 リン酸緩衝液を加え、 耝生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回順に洗浄した。
減圧下、抽出液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル、 40 : 60〜 33 : 67、 VZV、 シリカゲル 175 g) を用 いて精製し、 粗製の標記化合物 （総量 =6. 1 0 g、 標記化合物の含量 =約4. 88 g、 標記化合物の収率 =約 68 %、 不純物として 4一 [ (1 E, 3E) 一 4一 [トラ ンスー 5— [ [ (1 R, 2R) -2- (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロ キシー 1ーメチルー 3— (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル 1 一 1， 3—ブタジェニル] 一 3—フルォロ ベンゾニトリルを含む） を、 アモルファス状の固体（ジァステレオマー比-約 1： 1) として得た。 この製品はそれ以上精製することなく次の工程 （44 c) で使用した。
(44 c) [ [4一 [ [ (1 R, 2R) — 2— [ [トランス一 2— [ (1 E， 3E) 一 4一 （4ーシァノー 2—フルオロフェニル） —1, 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3— ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） ー1一 [ (1 H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] カルポニルォキシ メトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸 （標記目的化合物）
実施例 44の （44 b) で製造した粗製のァリル = [ [4- [ [ (1R, 2 R) - 2― [ [卜ランス一 2一 [ (1 E, 3 E) —4— (4—シァノ一 2—フルオロフェニ ル） — 1， 3—ブタジェニル] 一 1, 3—ジォキサン— 5—ィル]チォ] 一 1— (2， 4—ジフルオロフェニル) - 1 - [ (1H- 1, 2, 4—卜リアゾールー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] 才キシ] ァセ夕一ト （843mg、 1. 04mmo 1 ) をジクロロメタン （5 Ommo 1 ) に 溶解し、 氷冷下攪拌している中へ、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （59. 8mg、 0. 052mmo l) 及び 5， 5—ジメチルー 1, 3—シクロへ キサンジオン （65. 6mg、 0. 468 mm o 1 ) を加えた。 混合物を室温に自然 に昇温させながら 2. 5時間撹拌した。
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノ一ル：酢酸ェチル、 10 ： 90〜20 : 80、 V/V、 シリカゲル 25 g) に付して、 標記目的化合物 （487 mg、 収率 61%) を無色でアモルファス状の固体として得た。
IR (KBr) リ丽 2231, 1767, 1615, 1504, 1419， 1275, 1258， 1142 cm"1;
Ή NMR (CDC13, 400 MHz)： δ 1.32 (3Η, dd, J=7， 2 Hz), 2.78 (4H, s), 2.98 (1H, tt, ' J=ll, 5 Hz), 3.485 (1H， t, J=ll Hz), 3.489 (1H， t， J=ll Hz), 3.83 (1H, q, J=7 Hz), 4.12 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5 , 2 Hz) , 5.46 (1H, s), 5.46 (1H， s 5.01 (1H， d, J=5 Hz), 5.47-5.49 (2H, m)， 5.78 (1H, d, J=6 Hz), 5.80 (1H, d， J =6 Hz), 5.86 (1H， dd, J=15, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.79 (1H, d, J=16 Hz), 7.01-7.09 (2H, m)， 7.09 (1H, d, J=16, 11 Hz), 7.49-7.56 (3H, m)， 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H， s)；
MS (FAB+) m/z: 775 ((M + H)+)；
, HRMS (FAB+) m/z calcd for C35H34F3N40uS ((M + H)+)： 775.1897. Found: 775.1890. 上で製造した標記目的化合物 （1 59. 4mg、 0. 2mmo 1) を少量のテトラ ヒドロフランに溶解し、 リン酸ナトリウム緩衝液 （pH 6、 リン酸濃度 0. 1規定； 6ml) を加えた。溶液をロータリーエバポレータにかけてテトラヒドロフランを留 去し、 得られた懸濁液をメンプランフィルタ一 （0. 45 ^111) で濾過し凍結乾燥し て、 標記目的化合物のナトリウム塩を含む無色の固体 （180mg) を得た。
¾ NMR (CD30D, 400 MHz)： δ 1.32 (3Η, dd, J=7, 2 Hz), 2.78 (4H, br s)， 2.98 (1H， tt, J=ll, 5 Hz), 3.49 (2H, i, J=7 Hz), 3.84 (1H, q, J=7 Hz), 4.12 (1H， ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.24 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4. 8 (2H, br s)， 5.01 (1H, d, J=5 Hz), 5.47 (2H, br s), 5.78 (1H, d, J=6 Hz), 5.80 (1H， d, J=6 Hz), 5.87 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 6.59 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6.77 (1H, d, J=16 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J-16, 11 Hz), 7.49-7.57 (3H, m), 7.78 (1H, t, J=8 Hz), 8.02 (1H, s)， 8.04 (1H, s)；
MS (FAB+) m/z: 797 ((M + H)+).
なお、 上記実施例化合物の構造式は以下の通りである' 実施例 1
Figure imgf000403_0001
実施例 2
Figure imgf000403_0002
実施例 3
Figure imgf000403_0003
実施例 4
Figure imgf000404_0001
実施例 5
Figure imgf000404_0002
実施例 6
Figure imgf000404_0003
実施例 7
Figure imgf000405_0001
実施例 8
Figure imgf000405_0002
実施例 9
Figure imgf000405_0003
実施例 1 o
Figure imgf000406_0001
実施例 1 1
Figure imgf000406_0002
実施例 1 2
Figure imgf000406_0003
実施例 1 3
Figure imgf000407_0001
実施例 1 4
Figure imgf000407_0002
実施例 l 5
Figure imgf000407_0003
実施例 1 6
Figure imgf000407_0004
実施例 1 7
Figure imgf000408_0001
実施例 1 8
Figure imgf000408_0002
実施例 1 9
Figure imgf000408_0003
実施例 2 0
Figure imgf000409_0001
実施例 2
Figure imgf000409_0002
実施例 2 2
Figure imgf000409_0003
実施例 2 3
Figure imgf000410_0001
実施例 2 4
Figure imgf000410_0002
実施例 2 5
Figure imgf000410_0003
実施例 2 6
Figure imgf000411_0001
実施例 2 7
Figure imgf000411_0002
実施例 2 8
Figure imgf000411_0003
実施例 2 9
Figure imgf000412_0001
実施例 3 0
Figure imgf000412_0002
実施例 3 1
Figure imgf000412_0003
実施例 3 2
Figure imgf000412_0004
実施例 3 3
Figure imgf000413_0001
実施例 3 4
Figure imgf000413_0002
実施例 3 5
Figure imgf000413_0003
実施例 3 6
Figure imgf000414_0001
6 ε mm
Figure imgf000414_0002
8 ε曙第
Figure imgf000414_0003
Figure imgf000414_0004
Figure imgf000414_0005
OAV 実施例 4 0
Figure imgf000415_0001
実施例 4
Figure imgf000415_0002
実施例 4 2
Figure imgf000415_0003
実施例 4 3
Figure imgf000415_0004
実施例 4 4
Figure imgf000416_0001
(試験例 1 ) 活性化合物の生成確認試験
最初に、 被験ィヒ合物約 l m gを試験管に取り約 1 0 0 /i Lの蒸留水を加え、 被験化 合物が 1 0 m g Zm L以上溶解することを目視にて確認した。
ヒト血漿に被験化合物を初濃度 2 mol/Lとなるように溶解し、 混合物を 3 7 °Cで インキュベートした。 一定時間毎に混合物より少量のサンプルを採取し、 被験化合物 の当初量に対する被験化合物の残存率及び活性本体である次に示す化合物 Aの生成 率を、 H P L C法により定量した。 '
Figure imgf000416_0002
化合物 A
実施例 2 7の化合物 （例示番号 1—3 2 8 ;塩酸塩） をィンキュベートした結果を 図 1に示す。
図 1より明らかであるように、 本発明の化合物である実施例 2 7の化合物 （例示番 号 1—3 2 8 ) は、 インキュベート開始後速やかに消失し、 1 2 0分後にはそのほぼ すべてが化合物 Aに変換されていることが観察された。 従って、 本発明の化合物は、 水溶性を示し、かつ生体内において加水分解され抗真菌活性を示す化合物に変換され ることが明らかとなった。 (試験例 2 ) 活性化合物の JfFミクロソームおける生成確認試験
3 - o
415
ヒト肝ミクロゾーム (GENTEST Corporation製； 0.5 mg protein/ml) に被験化合物 を初濃度 1乃至 5 /iMとなるように溶解し、 混合物を 37 でインキュベートした。 一定時間毎に混合物より少量のサンプルを採取し、被験化合物の当初量に対する被験 化合物の残存率及び活性本体である化合物 Aの生成率を、 HP LC法により定量した。 実施例 7、 8、 12、 14、 15、 19， 25、 27、 28、 29、 30、 31、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 42、 43及び 44の化合物を インキュベートした結果を表 10に示す。
表 10 化合物 Aの生成率
10 被験化合物 くート開始 120分後の
化合物 Aの生成率
実施例番号 塩の形態 (%)
7 、塩 39. 23
15 8 1ナトリウム塩 41. 12
12 2ナトリウム塩 40. 71
14 1塩酸塩 71. 13
15 1塩酸塩 28. 06
19 1塩酸塩 65.
20 25 1塩酸塩 37. 93
27 1塩酸塩 28. 49
28 1ナトリウム塩 63. 44
29 52. 90
30 1ナトリウム塩 56. 60
25 31 1塩酸塩 42. 45
33 1ナトリウム塩 72. 80
34 、塩 59. 30
35 、塩 41. 49
36 42. 62
37 1ナトリウム塩 56. 40 38 1ナ卜リウム塩 54 50
39 1ナ卜リウム塩 49 60
40 36 63
42 塩 49 80
43 1 (N—メチルダルカミニゥム） 塩 46 60
44 1ナ卜リウム塩 61 60 表 10より明らかであるように、本発明の化合物である実施例 7、 8、 12、 14、 15、 19, 25、 27、 28、 29、 30、 31、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 42、 43及び 44は、 インキュベート開始 120分後には化合 物 Aを生成していることが観察された。 従って、 本発明の化合物は、 生体内において 加水分解され抗真菌活性を示す化合物に変換されることが明らかとなつた。
(試験例 3) 化合物 Aの抗真菌活性測定試験
被験化合物の抗真菌活性は、 次の方法で測定した最小発育阻止濃度 （MICs)によつ て評価された。
カンジダ属についての測定方法： MICs は微量液体希釈法により測定した。 被験化 合物はジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した。 化合物の 2倍段階希釈は DMS0で 行い、 最終的な希釈は 0.165 M 3- (モルホリノ）プロパンスルホン酸 （MOPS)で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640培地で行った。 DMS0 の最終濃度は 1 を超えなかった。 接 種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、 最終的に 5.0 X 102乃至 2.5 X 103 cells/ml になるように 0.165 M 3- (モルホリノ）プロパンスルホン酸 (MOPS)で pH 7.0 に緩衝ィ匕 された RPMI1640培地で調製した。 マイクロプレートの各穴中で菌液 100 β\ と希釈 化合物溶液 100 ιι\ を混合し、 35 °C で 24乃至 72 時間培養した。 化合物を含まな いコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、 化合物の MICsを測定 した。 MICs はコントロールに比べて少なくとも 80%の増殖阻止を生じる最小化合物 濃度とした。
クリプトコッカスネオフォルマンスについての測定方法： MICsは微量液体希釈法 により測定した。 被験化合物は DMS0に溶解した。 各化合物の 2倍段階希釈は DMS0 で行い、最終的な希釈は 0.165MM0PSで pH 7, 0に緩衝化された yeast ni trogen base 培地で行った。 DMSOの最終濃度は 1 を超えなかった。 接種真菌は生理食塩水中に懸 濁させ、 最終的に 5.0 X 103乃至 2.5 X 104 cells/ml になるように 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base培地で調製した。 マイクロプレー トの各穴中で菌液 100 ill と希釈化合物溶液 100 ιι\ を混合し、 35 °C で 48乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた 時点で、 化合物の MICs を測定した。 MICs はコントロールに比べて少なくとも 50% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。 増殖阻止の測定には、 波長 485nmにおけ る吸光度を利用した。
ァスペルギルス属についての測定方法： MICs は微量液体希釈法により測定した。 被験化合物は DMSO に溶解した。 各化合物の 2 倍段階希釈は DMS0で行い、 最終的 な希釈は 0.165 M M0PSで pH 7.0に緩衝化された RPMI1640培地で行った。 DMS0の 最終濃度は 1%を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、 最終的に約 1.0 X 104 cells/ml になるように 0.165 M M0PSで pH 7.0に緩衝化された RPMI1640培 地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液 100 lと希釈化合物溶液 100 β\を 混合し、 30 °C で 24乃至 72時間培養した。 化合物を含まないコントロール穴にお いて明らかな増殖が認められた時点で、 化合物の MICs を測定した。 MICs はコント 口一ルに比べて少なくとも 80%の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
, 化合物の MI C 値が小さいほど抗真菌活性は強い。
化合物 Aについての抗真菌活性の測定結果を表 1 1に示す。
表 1 1 抗真菌活性 被験化合物 MIC値 （/zg/ml)
C.a. (l)a) C.a. (2)h) a. (3)c) . C. n. d) A. f . e) 化合物 A 0.25 く =0.008 0.063 く =0.008 0.031 a)： C. a. (l)=Candida albicans ATCC 64550.
b) :C. a. (2)=Candida albicans T画 3164.
c)： C. a. (3)=Candida albicans TIMM 3165. d)： C. n. =Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
e)： A. f.=Aspergillus fumigatus SANK 10569.
化合物 Aは優れた in vitro抗真菌活性を示した。 (製剤例 1) 注射剤
実施例 1の化合物 50 Omgを注射用蒸留水 25mlに溶解し滅菌用フィルター を通した後凍結乾燥し、 注射用凍結乾燥製剤とする。 産業上の利用可能性
本発明に係る一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 水溶性が 高く、 生体内で速やかにエステル部分が開裂し抗真菌活性を示し、 かつ安全であるこ と力、ら、 医薬 （特に、 抗真菌剤） として （特に注射剤として） 有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
Figure imgf000421_0001
中、 L1は、 C3- C7シクロアルキル基、 C「C6アルキレン基又は C2- ( 6ァルケ二レン基を 示し、
Gは単結合、二重結合、 - 0-、 -NH-C (=0) -、 -N (CH3) - C (=0) -、 -C (=0) - NH -、 - C (=0) -N (CH3) -、 カルポニル基、 - 0- C (=0) -、 又は- C (=0) - 0-を示し、
ΙΛま単結合、 二重結合、 C3- C7シクロアルキル基、 又は、 4乃至 7員複素環基を示し、 L3は単結合、 二重結合、 Cr C6アルキレン基又は C2- C6アルケニレン基を示し、
Aは、 カルボキシ基、 — S03H基、 一 0S03H基、 —S02NH2基、 一 0P03Hz基、含窒素複素環基、 置換基群《及び置換基群 より選択される同一又は異なる置換基によって 1若しくは 2置換された含窒素複素環基、 又は、 式一 N R 2 R 2 ' (式中、 R 2は、 水素原子、 アミ ジノ基、 1一イミノエチル基、 C「 C6アルキル基、 置換基群；8より選択される同一又は 異なる置換基で 1若しくは 2置換された (广 アルキル基、 CrC6八ロゲン化アルキル基、 C6 - 。ァリール基、 又は、 C7-じ14ァラルキル基を示し、 R 2 ' は水素原子、 Cr C6ァルキ ル基、置換基群 /3より選択される同一又は異なる置換基で 1若しくは 2置換された C, - C6 アルキル基、 又は、 C C6ハロゲン化アルキル基を示す。 ) で表される基を示し、 R1は水素原子又は ( C6アルキル基を示し、
A は、 C6 - 。ァリール基、 又は、 ハロゲン原子及び - ハロゲン化アルキル基から なる群から選択される同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有する C6-C1()ァリ一ル基を 示し、
Raは有機基 （但し、 次式 （Π)
Figure imgf000421_0002
で表される化合物は抗真菌活性を有する。 ) を示す。 ]
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
く置換基群 α >
アミジノ基、 1一イミノエチル基、 C, - C6アルキル基、 置換基群; 8より選択される同一 又は異なる置換基で 1若しくは 2置換された CrC6アルキル基、 Cr C6ハロゲン化アルキル 基、 C2- C4アルカノィル基、 C6- C1Dァリール基、 及び、 C7- ァラルキル基。
ぐ置換基群 i3 >
水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 N- (C2-C7アルカノィル） アミノ基、 N - (CrC6 アルキル) - N - (C2 - C7アルカノィル) アミノ基、 力ルバモイル基、 及び、 カルバモ ィルォキシ基。
2 . 請求の範囲第 1項において、 A rが、 フエニル基、 又は、 ハロゲン原子及び トリフルォロメチル基よりなる群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 3 置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項において、 A rが 2, 4 -ジフルオロフェニル基又は 2， 5-ジフ ルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
4. 請求の範囲第 1項において、 A rが 2，4-ジフルオロフェニル基である化合物 又はその薬理上許容される塩。 '
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項において、 Raが次式 へ N
、N
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項において、 Raが次式
Figure imgf000423_0001
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項において、 Raが次式
Figure imgf000423_0002
'で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項において、 Raが次式
Figure imgf000423_0003
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項において、 Raが次式 ス SO CH2Cn3
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 Raが次式
Figure imgf000424_0001
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 Raが次式
Figure imgf000424_0002
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項からなる群から選択されるいずれか一項におい て、 Raが次式 (I I I)
）
Figure imgf000424_0003
中、 R3及び R4は、 独立に水素原子又は C^— C eアルキル基を示し、
A r 2は、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 単環式へテロァリール基、 置換基群ァより選択される同一又 は異なる置換基で 1乃至 5置換された単環式へテロァリール基、 ナフチル基、 置換基 群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換されたナフチル基、縮合二 環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1 乃至 5置換された縮合二環式へテロアリ一ル基を示し、
E1は、 メチレン基、 又は、 式— S (〇） n l— (式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
E2は、 C 4一〇7シクロアルキル基又はへテロシクリル基を示し、 . E3は、 式 （G a ) 一 (CO)p— (R5C=CR¾— (Cョ C)r一 (R7C-CR8)S— (Ga)
(式中、 R5、 R6、 R7及び R8は、 独立に水素原子、 Ci— C6アルキル基、 又は ^— C6ハロゲン化アルキル基を示し、
pは、 0又は 1を示し、'
Qは、 0乃至 3の整数を示し、
r及び sは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ) で表される基、
又は、 式 （Gb)
— Ar3-CO-NR9— T— (Gb)
(式中、 Ar3は、 フエ二レン基、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたフエ二レン基、 ナフチレン基、 又は、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又は異な る置換基で 1又は 2置換されたナフチレン基を示し、 '
R9は、 水素原子又は 一 C6アルキル基を示し、
•Tは、 単結合、 又は、 一 C8アルキレン基を示す。 ) で表される基を示す。 ] で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
<置換基群ァ>
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 ，アミノ基、 シァノ基、 カルポキシ 基、 一 C6アルキル基、 ひ \ロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 及び、 Ci— C6アル コキシ基） からなる置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換さ ' れた 一 C6アルキル基、 Ci— Ceアルコキシ基、 ひ \ロゲン原子、 水酸基、 シァノ 基、 及び、 一 C6アルコキシ基） からなる置換基群から選択される同一又は異なる 置換基で 1乃至 5置換された C — Ceアルコキシ基、 — C6アルカノィル基、 ひ、口 ゲン原子、 7K酸基、 シァノ基、 及び、 Ci一 C6アルコキシ基） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された Cェ一 C 6アル力ノィル基、 C 2 —C6アルカノィルォキシ基、 （ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 及び、 Ci— C6 アルコキシ基） からなる置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置 換された C2— C6アルカノィルォキシ基、 C2— C7アルコキシカルボ二ル基、 C2— C5アルカノィルァミノ基、 式一 C (O) -NR10RU (式中、 R1()及び R11は、 それぞ れ独立して水素原子又は 一 C6アルキル基を示すか、 或いは、 Rlfl及び R11はそれ らが結合する窒素原子と一緒となつて 4員乃至 7員含窒素複素環を形成する基を示 す。 ） で表される基、 式一 S (O) μ1— R13 (式中、 1は 0乃至 2の整数を示し、 R13は C — C6アルキル基、 又は （八ロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる置換基群 ' から選択される同一又は異なる S換基で 1乃至 5置換された Ci— Ceアルキル基を示 5 す。 ） で表される基、 式— S (〇） μ2—〇一 R14 (式中、 2は 0乃至 2の整数を示 し、 ^^^— ^ァルキル基、 又は ひ、ロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる g換 基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された Cエー C6アルキル基 を示す。 ） で表される基、 式一 0— S (O) ^一 R15 (式中、 3は 0乃至 2の整数 を示し、 R15は 一 C6アルキル基、 又は （ハロゲン原子、 及び、 水酸基） からなる
10 置換基群から選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された 一 C6アルキ ル基を示す。 〉 で表される基、 イミダゾリル基、 置換基群 δより選択される同一又は 異なる置換基で 1又は 2置換されたイミダゾリル基、 ピラゾリル基、 置換基群 δより選 択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたピラゾリル基、 トリァゾリル基、 置換基群 δより選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたトリァゾリル
15 基、 テトラゾリル基、 置換基群 δより選択される置換基で 1置換されたテトラゾリル 基、 C2— C6アルケニル基、 C2— C6アルキニル基、 C3— 6シクロアルキル基、 及び、 C 3— C 6シクロアルキル基で置換された C — C 6アルキル基。
く置換基群 d >C i— C4アルキル基、 同一又は異なるハ tiゲン原子で 1乃至 5置換 された 一 C4アルキル基、 及び、 ハロゲン原子。
20
13. 請求の範囲第 12項において、 R3が (^— アルキル基であり、
R4が水素原子又は C丄一 C4アルキル基であり、
Ar2が、 フエニル基、 置換基群 rより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 単環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択される 25 同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された単環式へテロァリール基であり、
E1が、 式一 S (O) nl— （式中、 n 1は 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基で あり、
E3が、 式 （GaA)
— (CO)pA-(R5AC=CR6A)qA-(C≡C)rA-(R7AC=CR8A)sA— (GaA)
(式中、 R5A、 R6A、 R7A及び R8Aは、 独立に水素原子、 （ 1ーじ6ァルキル基、 又は、 Ci-C 6ハロゲン化アルキル基を示し、
pAは、 0又は 1を示し、
q\ rA及び sAは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である化合物又 はその薬理上許容される塩。
14. 請求の範囲第 12項において、 Raが次式
Figure imgf000427_0001
4
表される基である化合物又はその薬理上 2許 5容される塩。 15. 請求の範囲第 12項において、 E1が、 メチレン基であり
E2が
Figure imgf000427_0002
(Bl) (B2) (B3)
からなる群から選択される基であり、
E3が、 式 (GaB)
— (HC=CH)qB-(Cョ C)rB—(HC CH)sB— (Gab)
(式中、 qBは、 0乃至 3の整数を示し、 rB及び sBは、 独立に 0乃至 2の整数を示 す。 但し、 QB、 rB及び sBの和は 3以下である。 ） で表される基である化合物又は その薬理上許容される塩。
16. 請求の範囲第 12項において、 Raが次式
Figure imgf000427_0003
で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
7. 請求の範囲第 12項において、 R4が水素原子であり Ar 2が、 ナフチル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたナフチル基、 縮合二環式へテロァリール基、 又は、 置換基群ァより選択さ れる同一又は異なる置換基で 1乃至 5置換された縮合二環式へテロァリール基であ り、 '
E1が式—S (〇） nl— （式中、 n lは 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基であ り、
E3が、 式 (Gac)
一 (CO)pC-(R5CC=CR6C)qC-(Cョ C)rC-(R7CC=CR8C)sC— (Gac)
(式中、 R5e、 Rse、 R7e、 及び は、 独立に水素原子、 — C6アルキル基、 又は、 C i一 C 6ハロゲン化アルキル基を示し、
pcは、 0又は 1を示し、
qc. re及び seは、 独立に 0乃至 2の整数を示す。 ） で表される基である化合物又 はその薬理上許容される塩。
18. 請求の範囲第 12項において、 R4が水素原子であり、
Ar2が、 フエニル基、 置換基群ァより選択される同一又は異なる置換基で 1乃至 5 置換されたフエニル基、 ナフチル基、 又は、 置換基群 τより選択される同一又は異な る置換基で 1乃至 5置換されたナフチル基であり、
E1が、 メチレン基、 又は、 硫黄原子であり、
E3が、 式 （Gb)
— Ar3-CO-NR9— T— CQb)
(式中、 Ar3は、 フエ二レン基、 （フッ素原子および塩素 M子） からなる置換基群から 選択される同一又は異なる置換基で 1又は 2置換されたフエ二レン基、 ナフチレン基、 又は、 （フッ素原子および塩素原子） からなる置換基群から選択される同一又は異な る置換基で 1又は 2置換されたナフチレン基を示し、
R9は、 水素原子又はじェ一 C6アルキル基を示し、 ' Tは、 単結合、 又は、 Ci— C8アルキレン基を示す。 ) で表される基である化合物 又はその薬理上許容される塩。
1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 R1が水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 20. 請求の範囲第 1項乃至第 18項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 R1がメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
21. 請求の範囲第 1項乃至第 20項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 1が CrC6アルキレン基又は C2- ァルケ二レン基である化合物又はその薬理上 許容される塩。 22. 請求の範囲第 1項乃至第 20項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 1が C2- Csアルキレン基又は- CH=CH -である化合物又はその薬理上許容される塩。
23. 請求の範囲第 1項乃至第 20項からなる群から選択されるいずれか一項にお, いて、 L 1が C2アルキレン基又は- CH=CH-である化合物又はその薬理上許容される塩。
24. 請求の範囲第 1項乃至第 20項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 1が C2アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
25. 請求の範囲第 1項乃至第 24項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Gが単結合、 - 0 -、 - NH- C(=0)-、 - C(=0) - NH -、 - C(=0) -雍 3) -、 カルポニル基、 又は -C O0)- 0-である化合物又はその薬理上許容される塩。
26. 請求の範囲第 1項乃至第 24項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Gが- C(=0)- NH -、 - C(=0)- N(CH3)-、 カルボ二ル基、 又は- C (=0)-0-である化合物 又はその薬理上許容される塩。
27. 請求の範囲第 1項乃至第 24項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Gが- C(=0)-NH-又はカルボニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 28. 請求の範囲第 1項乃至第 24項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Gが- C (=0) - NH-である化合物又はその薬理上許容される塩。 2 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 8項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 2が単結合、 二重結合、 又は、 4乃至 7員複素環基である化合物又はその薬 理上許容される塩。
3 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 8項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 2が単結合である化合物又はその薬理上許容される塩。 3 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 3が単結合、 二重結合、 又は CrC6アルキレン基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
3 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 3が単結合、 二重結合、 -CH2-又は- CH2CH2 -である化合物又はその薬理上許容 される塩。
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 3が単結合、 - CH2 -又は- CH2CH2 -である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 3が - CH2-又は- CH2CH2 -である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 L 3が- C -である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aがカルポキシ基、 - S03H基、 - 0S03H基、 - S02N¾基、 - 0P03 基、ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 置換基で 1置 換されたァゼチジニル基 （当該置換基：メチル基、 - 0S03H基又は- OP03H2基） 、 置換基 で 1置換されたピペリジニル基 （当該置換基：メチル基、 - 0S03H基又は- 0P03H2基） 、 置換基で 1置換されたピペラジニル基 [当該置換基：メチル基、 置換基で 1置換され た CrC6アルキル基 （当該置換基： - S03H基、 - 0S03H基、 - S02NH2基、 - OP03H2基又は- NMe2 基） ]又は- NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aがカルポキシ基、 一 S03H基、 一 0S03H基、 - 0P03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1 —ピロリジニル基、 ピペリジノ基 （即ち 1ーピペリジニル基） 、 モルホリノ基 （即ち 4—モルホリニル基） 、 1ーメチルー 3—ァゼチジニル基、 3 - (スルホォキシ） 一 1一ァゼチジニル基、 3— （ホスホノォキシ） — 1—ァゼチジニル基、 1ーメチルー
4—ピペリジニル基、 1—メチルー 4—ピベリジ二リデン基、 3— （スルホォキシ） 一 1—ピペリジニル基、 3— (ホスホノォキシ） 一 1ーピペリジニル基、 4一メチル 一 1—ピペラジニル基、 4 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル基、 4一
[ 2 - (スルホォキシ) ェチル]— 1一ピペラジニル基、 4一 [ 2— (ホスホノォキシ) ェチル ]— 1ーピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aがカルポキシ基、 一 S03H基、 -OP03H2基、 4—メチルー 1ーピペラジニル基又 は 4一 （ 2—ヒドロキシェチル） ― 1一ピペラジニル基である化合物又はその薬理上 許容される塩。 ' ,
3 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aがカルポキシ基、 — S03H基又は- OP03H2基である化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
4 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 5項からなる群から選択されるいずれか一項にお いて、 Aがカルポキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
4 1 . 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000432_0001
で表される基であり、、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R 1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2_C6アルキレン基又は- CH=CH-であり、 Gが- C(=0)- NH -、
- C )-雍 3)-、 カルポニル基、 又は- C(=0)- 0-であり、 L2が単結合であり、 L3が 単結合、 - CH2 -又は- C¾CH2 -であり、 Aがカルポキシ基、 —S03H基、 一 0S03H基、 -0P03H2 基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 1— メチルー 3—ァゼチジニル基、 3 - (スルホォキシ）一 1—ァゼチジニル基、 3—（ホ スホノォキシ） 一 1—ァゼチジニル基、 1ーメチルー 4ーピペリジニル基、 1ーメチ ルー 4—ピペリジニリデン基、 3_ (スルホォキシ）一 1—ピペリジニル基、 3— (ホ スホノォキシ） — 1—ピペリジニル基、 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 4— (2 ーヒドロキシェチル） _ 1—ピペラジニル基、 4一 [2— （スルホォキシ） ェチル]一 1—ピペラジニル基、 4— [2— （ホスホノォキシ） ェチル ]_ 1—ピペラジニル基又 は - NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩。 ， 42. 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000432_0002
で表される基であり、 A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2- C6アルキレン基又は - CH=CH-であり、 Gが- C(=0)_NH-又は力 ルポニル基であり、 L 2が単結合であり、 L 3が単結合、 - CH2 -又は- CH2CH2-であり、 A がカルポキシ基、 一 S03H基、 一 0S03H基、 - 0P03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1—ピロリ' ジニル基、 ピペリジノ基、モルホリノ基、 1—メチルー 3—ァゼチジニル基、 3—（ス ルホォキシ） - 1—ァゼチジニル基、 3 - (ホスホノォキシ）一 1ーァゼチジュル基、 1一メチル—4ーピペリジニル基、 1ーメチルー 4—ピベリジ二リデン基、 3— （ス ルホォキシ）一 1一ピペリジニル基、 3― (ホスホノォキシ）— 1—ピペリジニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジニル基、 4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニ ル基、 4一 [2— (スルホォキシ） ェチル]一 1—ピペラジニル基、 4一 [2— （ホス ホノ才キシ） ェチル]一 1一ピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
4 3 . 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000433_0001
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R 1が水素原子又は メチル基であり、 L 1が C2アルキレン基又は - CH=CH-であり、 Gが- C (=0)- NH-又はカル ポニル基であり、 L 2が単結合であり、 L 3が単結合、 - C¾-又は- CH2CH2_であり、 Aが カルポキシ基、 一 S03H基、 一 0S03H基、 - OP03H2基、 1一ァゼチジニル基、 1—ピロリジ ニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 1ーメチルー 3—ァゼチジニル基、 3— （ス ルホォキシ）一 1一ァゼチジニル基、 3― (ホスホノォキシ) 一 1一ァゼチジニル基、 1ーメチルー 4—ピペリジニル基、 1一メチル—4ーピペリジニリデン基、 3— （ス ルホォキシ）— 1一ピペリジニル基、 3一（ホスホノォキシ）一 1ーピペリジニル基、 4ーメチルー 1ーピペラジニル基、 4— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニ ル基、 4一 [ 2— （スルホォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル基、 4一 [ 2— （ホス ホノォキシ） ェチル]一 1ーピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
4 4 . 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000433_0002
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R 1が水素原子又は メチル基であり、 L 1が C2アルキレン基であり、 Gが- C (=0) - NH-又はカルポニル基で あり、 L 2が単結合であり、 L 3が単結合、 - CH2 -又は- C CHrであり、 Aがカルポキシ 基、 一 S03H基、 — 0S03H基、 -0P03¾基、 1—ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、 ピ ペリジノ基、モルホリノ基、 1ーメチルー 3—ァゼチジニル基、 3— （スルホォキシ） 一 1一ァゼチジニル基、 3— （ホスホノォキシ） 一 1一ァゼチジニル基、 1一メチル —4—ピペリジニル基、 1—メチルー 4ーピベリジ二リデン基、 3— (スルホォキシ) 一 1ーピペリジニル基、 3— （ホスホノォキシ） — 1ーピペリジニル基、 4—メチル —1ーピペラジニル基、 4_ (2—ヒドロキシェチル） — 1ーピペラジニル基、 4一
[2— (スルホォキシ) ェチル ]一 1ーピペラジニル基、 4一 [2— (ホスホノォキシ) ェチル]— 1一ピペラジニル基又は- NMe2基である化合物又はその薬理上許容される塩。
45. 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000434_0001
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-又はカルポニル基で あり、 L 2が単結合であり、 L3が- CH2 -又は- CH2CH2_であり、 Aがカルポキシ基、 一 S03H 基、 - OP03H2基、 4一メチル _ 1—ピペラジニル基又は 4— (2—ヒドロキシェチル） - 1—ピペラジニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 46. 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000434_0002
で表される基であり、 A rが 2， 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-であり、 L 2が単結合 であり、 L3が- C¾-又ほ- C¾C¾_であり、 Aがカルポキシ基、 一 S03H基又は - 0P03H2基 である化合物又はその薬理上許容される塩。
47. 請求の範囲第 1項において、 Raが次式
Figure imgf000434_0003
で表される基であり、 A rが 2, 4-ジフルオロフェニル基であり、 R1が水素原子又は メチル基であり、 L1が C2アルキレン基であり、 Gが- C(=0)- NH-であり、 L2が単結合 であり、 L3が- C¾-であり、 Aがカルポキシ基である化合物又はその薬理上許容され る塩。 48. 1_ [ [ (11， 21 —2— [ [トランスー2— [ (1 £， 3£) —4ー (4—シァノ— 2—フルオロフェニル） - 1, 3ーブタジェニル] — 1, 3—ジォキ サン一 5—イ レ]チォ] - 1 - (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 1— [ (1H - 1， 2， 4—トリァゾール— 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] ェチル =ヒドロゲン =ダル夕ラート、
1— [4一 [1- [ [ (1R, 2R) -2- [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4一シァノ— 2—フルオロフェニル) - 1， 3ーブタジェニル] - 1， 3—ジ ォキサン— 5—ィル] チォ] - 1 - (2， 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H _1, 2， 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4ーォキソブチリル] 一 4—ピペリジンカルボン酸、
[ [4- [1— [ [ (1 R, 2R) —2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4 ― (4—シアン一 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブタジェニル] —1， 3—ジォ キサン— 5一^ rル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H- 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] ェ トキシ] —4—ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3― [ [4— [1一 [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [トランス一2— [ (1 E, 3 E) -4- (4—シァノー 2—フルオロフェニル） 一1， 3ーブタジェニル] 一 1, 3 - ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4ージフルオロフェニル) — 1— [ (1 H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] _ 4一ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸、
[N— [4- [1— [ [ (1 R, 2R) — 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 （4一シァノ一 2—フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] ― 1， 3― ジォキサン— 5—ィル] チォ] 一 1一 （2, 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1 H - 1, 2， 4一トリァゾールー 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 4 _ォキソプチリル] —N—メチルァミノ] 酢酸、
■ C (1R， 2 R) - 2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1， 3—ジォキサン一 5—ィル] チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1, 2, 4—トリア ゾール— 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポ二ルォキシメチル=ヒドロゲン ==グ レタラー卜、
1一 [4- [ [ (1 , 2R) 一 2— [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 （4 ーシァノー 2—フルオロフェニル) 一 1， 3—ブ夕ジェニル] ― 1, 3一ジォキサン ― 5一ィル]チォ] 一 1— (2, 4ージフルオロフェニル) — 1一 [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] ― 4—ォキソプチリル] 一 4ーピペリジンカルボン酸、
[ [4- [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [卜ランス一 2一 [ (I E, 3 E) 一 4一 (4 —シァノ— 2—フルオロフェニル） — 1, 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3 _ジォキサン 一 5—ィル]チォ] - 1 - (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4 _ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3— [ [4.一 [ [ (1 R, 2R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4—シァノ _ 2 _フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] — 1， 3_ジォキ サン— 5—ィル]チォ] — 1— (2， 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1 H- 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸、
[N— [4- [ [ (1 R, 2 R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4一 (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） - 1, 3ーブタジェニル] - 1, 3—ジォキ サン一 5—ィル]チォ] — 1— (2, 4—ジフルオロフェニル） — 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]カルボニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] —N—メチルァミノ] 酢酸、
5 - [1 - [ [ (1R, 2R) — 2_ [ [トランス一 2— [ (1 E， 3 E) — 4一 （4 ーシァノー 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブ夕ジェニル] — 1, 3—ジォキサン —5—ィル]チォ] 一 1 _ (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1— [ (1H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 5一ォキソ一 1一ペンタンスルホン酸、
6- [1 - [ [ (1R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 （4 一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3—ブタジェニル] — 1, 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1— (2， 4ージフルオロフェニル） — 1— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシ] エトキシ] 一 6—ォキソ— 1—へキサンスルホン酸、
5— [ [ (1 R, 2 R) -2- C [トランス一 2— [ (1 E, 3E) — 4一 （4ーシ ァノ— 2—フルオロフェニル） — 1， 3—ブ夕ジェニル] ー 1， 3—ジォキサン一 5 一ィル] チォ] 一 1— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 1— [ (1H— 1, 2, 4 一トリァゾ一ル— 1一ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] —5 一ォキソ一 1一ペンタンスルホン酸、
6 - [ [ (1 R, 2 R) - 2- [ [卜ランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4— (4ーシ ァノ _ 2—フルオロフェニル） 一1， 3—ブ夕ジェニル] 一 1， 3—ジォキサン一 5 一ィル] チォ] — 1一 (2, 4—ジフルォロフエニル) — 1— [ (1H- 1, 2, 4 一トリァゾ一ル— 1—ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシメトキシ] —6 —ォキソー 1一へキサンスルホン酸、
[ [4一 [1— [ [ (1 R, 2 R) 一 2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) —4 ― (4一シァノ— 2—フルオロフェニル） 一 1， 3ーブ夕ジェニル] 一 1, 3—ジォ キサン一 5—^ Γル] チォ] 一 1一 （2， 4—ジフルオロフェニル） —1— [ (1H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル) メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] X トキシ] 一 4一ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸、
[ [4- [ [ (1 R, 2 R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4— (4 一シァノ— 2—フルオロフェニル) —1, 3ーブ夕ジェニル] —1, 3—ジォキサン 一 5—ィル]チォ] — 1一 （2， 4ージフルオロフェニル） — 1 _ [ (1H— 1, 2， 4—トリァゾール— 1—ィル) メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] ― 4—ォキソプチリル] ォキシ] 酢酸 .
又はその薬理上許容される塩。 '
49. [ [4一 [1- C [ (1 R, 2R) —2— [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4—シァノ— 2 _フルオロフェニル） — 1, 3—ブタジェニル] ー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル]チォ]—1— (2， 4—ジフルオロフェニル）一 1一 [(1 H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシ] エトキシ] —4—ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3— [ [4- [1— [ [ (1 R, 2R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) -4- (4—シァノー 2 _フルオロフェニル） 一 1, 3—ブタジェニル] 一 1， 3— ジォキサン一 5—^ Γル] チォ] ー1一 （2, 4—ジフルオロフェニル） — 1— [ (1 H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） メチル] プロボキシ] カルボニルォキシ] エトキシ] 一 4—ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸、
C [4- [ [ (1 R, 2 R) -2 - [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) 一 4一 (4 —シァノ— 2—フルオロフェニル） _1， 3—ブタジェニル] —1， 3—ジォキサン _5_ィル]チォ] — 1 _ (2， 4ージフルオロフェニル) 一 1一 [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1 _ィル） メチル] プロボキシ] 力ルポニルォキシメトキシ] 一 4一ォキソプチリル] ァミノ] 酢酸、
3- [ [4- [ C (1 R, 2 R) -2- [ [トランス一 2— [ (1 E, 3 E) — 4— (4—シァノ _ 2 _フルオロフェニル) — 1， 3ーブタジェニル] 一 1, 3—ジォキ サン— 5—ィル]チォ] - 1 - (2, 4—ジフルオロフェニル） - 1 - [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] プロボキシ]力ルポニルォキシメトキシ'] _ 4 _ォキソプチリル] ァミノ] プロピオン酸
又はその薬理上許容される塩。
50. .請求の範囲第 1項乃至第 49項からなる群から選択されるいずれか一項に 記載されたトリァゾ一ル化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬 組成物。
51. 請求の範囲第 1項乃至第 49項からなる群から選択されるいずれか一項に 記載されたトリァゾ一ル化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする抗真 菌剤。
52. 医薬組成物を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 49項からなる群か ら選択されるいずれか一項に記載されたトリァゾ一ル化合物又はその薬理上許容さ れる塩の使用。
5 3 . 抗真菌剤を製造するための請求の範囲第 1項乃至第 4 9項からなる群から 選択されるいずれか一項に記載されたトリァゾール化合物又はその薬理上許容され る塩の使用。
5 4. 請求の範囲第 1項乃至第 4 9項からなる群から選択されるいずれか一項に 記載されたトリァゾール化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温 血動物に投与する疾病の予防又は治療方法。
5 5 . 温血動物がヒトである請求の範囲第 5 5項に記載の方法。
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