WO2004026297A1

WO2004026297A1 - 外用剤

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Publication number: WO2004026297A1
Application number: PCT/JP2003/011767
Authority: WO
Inventors: Makoto Kanebako; Masami Serizawa; Ai Hirata; Masayuki Kanishi; Toshio Inagi
Original assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nissan Chemical Corp
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2005-03-20
Also published as: JP4630065B2; AU2003264443A1; JPWO2004026297A1; AU2003264443A8

Description

明

外用剤

技術分野

本発明は、経皮吸収性に優れ、かつ、経時安定性に優れたス夕チン類又はその塩を有効成分とする外用剤に関する。糸田

背景技術

ピ夕バス夕チン、プラバスタチン等のスタチン類は、優れた111^0—（ 0八還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬として有用であることが知られ（米国特許第 5, 856, 336号、米国特許第 4, 346, 227号等）、既に安定性の良好な錠剤等の経口投与用製剤として用いられ、又は開発が進められている。そして、これらスタチン類は、酸性領域では、異性化、ラクトン化、分解等を生じ極めて不安定であり、少なくとも pH 7以上でなければ安定な製剤が得られないことが知られている（米国特許第 5 , 0 3 0， 4 4 7号、米国特許第 5， 1 80, 589号、米国特許第 5, 356, 896号、 W097Z 23200) 。

一方、これらの HMG— Co A還元酵素阻害剤は高脂血症以外に、にきび、乾癬、ふけ（米国特許第 5， 730, 992号、米国特許第 6， 126, 947 号）、体毛成長抑制（米国特許第 5, 840, 752号）等の局所作用として有用であることが報告され、外用剤として開発することが求められていた。

発明の開示

従って、本発明の目的は、経皮吸収性と経時安定性の良好なス夕チン類含有外用剤を提供することにある。そこで本発明者は、スタチン類の安定領域である塩基性領域における経皮吸収性を検討したところ、充分な吸収性が得られず、スタチン類の経皮吸収性は塩基性領域よりも不安定領域である酸性領域で良好であることが判明した。そこで本発明者は、経皮吸収性と経時安定性の両者を満足する外用剤を得るべく種々検討した結果、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコ一ル、ジプロピレングリコール等をスタチン類に組み合せてもラクトン体が生成してしまうにもかかわらず、全く意外にも、スタチン類に一定量のポリエチレングリコ一ルを配合すると PH 4 . 0以上 7 . 0未満でラクトン体の生成が抑制できるため経時安定性が良好で、かつ、経皮吸収性も優れた外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（1 )

OH OH

R¹一 X— CH— CH₂— CH_CH₂ - COOR² ( 1 )

(式中、 R ¹は有機基を示し、 Xは- CH₂CH₂-又は- CH=CH-を示し、 R ²は水素原子又はアルキル基を示す）で表わされるス夕チン類又はその塩を 0 . 0 0 1〜2 0 質量％、ポリエチレングリコールを 2 0〜 8 0質量％及び水を含有し、 pHが 4 . 0以上 7 . 0未満であることを特徴とする外用剤を提供するものである。本発明のス夕チン類又はその塩を有効成分とする外用剤は、ラクトン体の生成が抑制され経時安定性に優れ、経皮吸収性に優れた外用剤である。発明を実施するための最良の形態

本発明で使用する一般式（1 ) で表わされる化合物の R ¹で示される有機基は、置換基を有していてもよい環構造を有する有機基が好ましい。

環構造を有する有機基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロ口ピリジル基、ピラゾ口ピリジル基、チェノビリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、へキサヒドロナフチル基、シクロへキシル基、フエニルシリルフエニル基、フエニルチェニル基又はフエニルフリル基が挙げられ、特にへキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基又はキノリル基が好ましい。

これらの環構造を有する有機基に置換していてもよい置換基としては、ヒドロキシ基、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、アルキルォキシアルキル基、アルキルカルポニルォキシ基、アルキル置換アミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、置換フエニルスルホニルァミノ基、アルキル、フエニル等が置換していてもよい力ルバモイル基、ハロフエニル基、アルキルフエニル基、アルコキシフエニル基、フエニル基、ォキソ基等が挙げられる。

これらの環構造を有する有機基に置換してもよい置換基のうち、炭素数 1〜6 の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基、炭素数 2〜 7のアルキルォキシアルキル基、炭素数 1〜4のァシルォキシ基、炭素数 1〜4のアルキル置換アミノ基、炭素数 1〜 4のアルキル置換炭素数 1〜 4のアルキルスルホニルァミノ基、炭素数 1〜 4のアルキル置換フェニルスルホニルァミノ基、炭素数 1〜4のアルキル置換カルバモイル基、フエニル置換力ルバモイル基、フルオロフェニル基、ブロモフエニル基、ョードフエニル基、メチルフエニル基、ェチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、エトキシフエ二リレ基又はフエニソレ基が好ましく、特にイソプロピル基、シクロプロピル基又は p—フルオロフェニル基が好ましい。

R²のアルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が好ましい。

一般式（1 ) で表わされる化合物の塩は、生理学的に許容し得る塩であって、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フエネチルァミン塩等の有機アミン塩又はアンモニゥム塩等が挙げられるが、ナトリウム塩、カルシウム塩がより好ましい。

これらの化合物は、例えば米国特許第 4， 7 3 9 , 0 7 3号及びヨーロッパ特許出願公開第 114， 027号；ヨーロッパ特許出願公開第 367， 895号；米国特許第 5 , 0 0 1 , 2 5 5号、第 4 , 6 1 3， 6 1 0号、第 4， 851, 427号、第 4, 755, 606号、第 4, 808, 6Ό 7号、第 4, 751, 235号、第 4, 939, 159号、第 4, 822, 799号、第 4, 804， 679号、第 4, 876, 280号、第 4, 829, 081号、第

4, 927, 85 1号、第 4, 588, 7 1 5号；及び F. G. Kathawala, Medical Research Reviews, ϋ, 121-146 (1991)、ヨーロッパ特許出願公開第 304, 063号；ヨーロッパ特許出願公開第 330, 057号、米国特許第

5, 026, 708号、第 4, 868, 185号；ヨーロッパ特許出願公開第 324， 347号；ヨーロッパ特許出願公開第 300, 278号；米国特許第 5, 013, 749号、第 5, 872, 130号、第 5， 856, 336号、第

4, 231, 938号、第 4, 444, 784号、第 4， 346, 227号、第

5, 354, 772号、第 5, 273, 995号、第 5, 177, 080号、第

3, 98 3， 140号、日本国特許第 2, 648, 897号、米国特許第 5， 260, 440号、 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 互， 437, (1977)、曰本国特許第 2, 569, 746号、ヨーロッパ特許第 304, 063号、米国特許第 5, 856, 336号等に記載されている。

一般式 (1) で表わされるス夕チン類及びその塩としては、ラクトン体を形成していないものが好ましく、例えば、プラバス夕チン (米国特許第

4, 346, 227号： (+ ) - (3 R, 5 R) 一 3, 5—ジヒドロキシ—7— [ ( 1 S, 2 S, 6 S, 8 S, 8 a R) — 6—ヒドロキシ— 2—メチル— 8 [ (S) 一 2ーメチルブチリルォキシ] — 1, 2, 6 , 7, 8， 8 a—へキサヒドロ— 1一ナフチル] ヘプタン酸) 、フルパスタチン (米国特許第

5, 354, 772号： (3 RS, 5 S R, 6 E) —7— [3— (4一フルォロフエニル）一 1 - (1—メチルェチル） _ 1H—インドール— 2—ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸）、アトルバスタチン (米国特許第 5 , 27 3, 995号： (3R， 5 R) _7_ [.2 - (4ーフリレオ口フエニル) 一 5—ィソプロピル一 3—フエ二ルー 4一フエ二ルカルバモイルー 1 H—ピロルー 1ーィル] 一 3 , 5ージヒドロキシヘプタン酸) 、セリバス夕チン (米国特許第 5, 177, .080号：（3R, 5 S) —エリスロー（E) —7— [4- (4— フルオロフェニル） -2, 6—ジイソプロピル— 5—メトキシメチルーピリジン一 3 ィル] -3, 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸) 、ロスパスタチン（米国特許第 5， 260, 440号、日本国特許第 2， 648, 897号： 7_ [4 - (4一フルオロフェニル) 一 6一イソプロピル一 2一 (N—メチルー N—メタンスルホニルァミノピリミジン) 一 5—ィル] - (3 R, 5 S) ージヒドロキシ一 (E) —6—ヘプテン酸）、ピタバス夕チン（米国特許第 5， 856, 336 号、日本国特許第 2, 569, 746号：（3R， 5 S, 6 E) -7- [2—シクロプロピル— 4一 (4一フルオロフェニル) 一 3—キノリル] 一 3， 5—ジヒドロキシ— 6—ヘプテン酸、又はそれらの塩等が好ましく、特にピ夕パスタチン又はその塩が好ましく、ピタパスタチンカルシウムが最も好ましい。

スタチン類又はその塩の含有量は、外用剤全量中に 0. 001〜20質量％であるが、好ましくは 0. 01〜10質量％、特に好ましくは 0. 1〜5質量％である。

本発明で使用するポリエチレングリコールの分子量は、 100〜 60000、さらに 300〜 4000、特に 300〜 1500であるのが好ましい。また、ポリエチレンダリコールは、製造時の不純物であるホルムアルデヒドが酸化され、経時的に pHの低下することが知られている。従って、過酸化物価 0POV) は、 5 meq/kg以下、特に 1 meq/kg以下が好ましく、ホルムアルデヒド濃度は 5 ppm以下、特に 2 ppm以下が好ましい。

ポリエチレングリコールの含有量はスタチン類の経時安定性の点から重要であり、外用剤全量中に 20〜80質量％であるが、好ましくは 25〜75質量％、特に 30〜70質量％含有するのが好ましい。ポリエチレングリコールの含有量が 20質量％未満の場合、ス夕 5=·ン類のラクトン体生成抑制効果が低く、逆に含有量が 80質量％を超えると外用剤の pHの調整が困難となる。

水は外用剤全量中にバランス量含有するが、 10〜75質量％、さらに 20〜 70質量％、特に 25〜65質量％含有するのが好ましい。

本発明の外用剤の pHは、 4. 0以上 7. 0未満であるが、好ましくは 4. 0〜 6. 7、より好ましくは 4. 5〜6. 7である。 pHの測定は、外用剤 1質量部と水 9質量部を混合し、充分に振り混ぜた後、 25°Cにおいて pHメ一夕で測定する。

PH調整剤としては、リン酸、酢酸、ホウ酸、乳酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、フタル酸及びそれらのアルカリ金属等塩、グリシン、水酸ィ匕ナトリウム等が挙げられる。さらに、ブリトン—ロビンソン緩衝液（Bri tton- Robinson Buffer) 、クラ一クール一ブズ緩衝液 (Clark-Lubs Buffer) 、コルトフ緩衝液

(Kolthoff Buffer) 等の pH緩衝液を用いてもよい。

本発明の外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種任意成分を所望に応じて添加することが可能であり、その例としては、溶媒、ポリエチレングリコ一ル以外の水溶性高分子、安定化剤、基剤等が挙げられる。

溶媒としては、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ォレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、 1, 3—ブチレングリコール、 2一ェチル _ 1， 3一へキサンジオール、ボリプロピレングリコール 2000等の多価アルコールが挙げられる。

前記水溶性高分子としては、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、）3—シクロデキストリン等の多糖類、ソルビ! ^一ル、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子等が挙げられる。

安定化剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル等のフエノール性物質、クロロブ夕ノール、フエニルエチルアルコール等の中性物質、ビタミン E、プチルヒドロキシァニソ一ル、酢酸トコフエロール、没食子酸プロピル、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル等の抗酸化剤、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム等の還元剤が挙げられる。基剤としては、ポリアクリル酸（ナトリウム）、カルボキシビ二ルポリマー、ゼラチン、デンプン、エステルガム、脂環族飽和炭化水素樹脂、ジメチルポリシロキサン、スチレン ·イソプレン ·スチレンブロック共重合体等が挙げられる。本発明の形態は、外用剤であれば限定されるものではないが、例えば?夜剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤等が例示される。実施例

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

ピタパスタチンカルシウム 0 . 1質量部をポリエチレングリコール 4 0 0 (日本油脂製 ·マクロゴール 4 0 0、 5質量％水溶液の pHは 6 ) 5 0質量部に溶解した後、 Br i t ton- Robinson Buf fer (pH4. 0 ) を加えて 1 0 0質量部として外用剤を製造した。

また、上記外用剤中のポリエチレングリコール 4 0 0をイソプロパノール（比較例 1 ) 、エタノール（比較例 2 ) 、プロピレングリコール（比較例 3 ) 及びジプロピレングリコール（比較例 4 ) に各々代えた外用剤を製造した。

製造した外用剤の pH (製造直後）及び 6 0 °Cに 3日間保存した後のラクトン体生成率を、次法により測定した。

PH測定外用剤 1質量部に精製水 9質量部を加え、振とう機で 3 0分間振とう後、 2 5 °Cで pHを測定した（pHメータ：堀場製作所 F— 2 4 ) 。

ラクトン体生成率測定外用剤を 6 0 °Cに 3日間保存した後のラクトン体生成率を次法により測定した。

内標準溶液：プロピルパラベン

測定波長： 245 nm

カラム： Develosil 〇DS— HG— 5

カラム温度： 40°C

移動相：メタノ一ル Z 0. 02 mol/Lリン酸塩緩衝液（pH 3 ) = 13/7 以上の H PLC条件でピ夕パスタチン及びラクトン体ピーク面積を求め、次式によりラクトン体生成率を算出した。

ラクトン体生成率 ( ) = (L/ (P + L) ) X 100 (1)

P ： 60°Cに保存して 3日経過時のピタバス夕チンのピーク面積

L： 60°Cに保存して 3日経過時のラクトン体のピ一ク面積

測定結果を表 1に示す。表 1

ポリエチレングリコ一ルを含有する実施例 1の外用剤は、ラクトン体生成が抑制され安定であつたが、ポリエチレングリコールに代えてイソプロパノール（比較例 1 ) 、エタノール（比較例 2 ) 、プロピレングリコール（比較例 3 ) 、ジブロピレンダリコール（比較例 4) のアルコール類を添加した外用剤はいずれもラクトン体の生成は抑制されずに不安定であった。

実施例 2〜 6

実施例 1と同様にして表 2に示す組成の外用剤を製造した。

表 2に pH及びラクトン体生成率の測定結果を示す。 ·

表 2

ピタバス夕チンを含有した外用剤にポリエチレングリコール 4 0 0を 1 0質量％ (比較例 5 ) 添加した外用剤では、 6 0 °Cの条件下で 3日間保存したときラクトン体生成率は増加した。しかし、ポリエチレングリコール 4 0 0を 3 0〜 7 0質量％ (実施例 2〜6 ) 添加した外用剤では、ラクトン体生成率は抑制され安定であった。

実施例 7〜 9

表 3に示す外用剤を製造した。

pH及びラクトン体生成率の測定結果を表 3に示す。表 3

また、ピタバス夕チンとポリエチレングリコ一ル 40 0を 5 0質量％含有した外用剤の pHが 4. 0未満では、 6 0 °Cの条件下で 3日間保存したときラクトン体生成率は増加した。しかし、外用剤の pHが 4. 0以上では、 6 0°Cの条件下で 3 日間保存したときラクトン体生成率は抑制され安定であつた。

実施例 1 0〜 1 2

表 4に示す外用剤を製造した。

pH及びラクトン体生成率の測定結果を表 4に示す。

表 4

ピタパスタチンを含有した外用剤に分子量が、 3 0 0, 1 5 0 0, 40 0 0のポリエチレングリコ一ルを添加した外用剤では、 60 の条件下で 3日間保存したときラクトン体生成率は、抑制され安定であった。

試験例皮膚透過性

実施例 1、 8及び実施例 1の Britton- Robinson Buffer (pH4. 0) を Briffon-Robinson Buffer (pH8. 0) に代えた比較例 7の各外用剤の皮膚透過性について測定した。

皮膚透過量の測定ドナ一溶液は、実施例実施例 8及び比較例 7で製造した外用剤を用いた。レセプ夕一溶液は、 Britton-Robinson Buffer (pH6. 0) を用いた。透過膜は、 Wistar系ラット（雄性、 8週齢）.の腹部摘出ヒフ（以下「ヒフ」と略す）を用いた。

縦型拡散セル（Franzセル）の透過部にヒフ表面をドナ一側にして置き、ドナ一溶液 lmL及びレセプター溶液 3 OmLを満たした。レセプター溶液を一定温度 (3 '2⁰Ο に保ち、透過実験を行った。実験中の水分の蒸発を防ぐために、ドナ —セル及びサンプル口をパラフィルムで覆つた。 6及び 8時間経過時にサンプル口から 0. 5 mLレセプタ一溶液を採取し、新しいレセプ夕一溶液 0. 5mLを補充した。

採取したサンプル溶液中のピタバス夕チンを t er t—ブチルメチルエーテルで抽出後、 HPLC法（内標準物質：（E) _3 (R) , 5 (S) -Dihydroxy- 7 ― ( 2 ― isopropyl― 4 ' ― (4 — f loorophey 1) quinol in— 3 ' 一 yl) hepto- 6 -enoic acid、測定波長： 245nm、カラム： Develosi 1 〇DS— HG_5、カラム温度： 40°C及び移動相： 0. 2raol/L酢酸 Zァセトニトリル /メタノール =60/30/10) によりピ夕バス夕チン含有量を測定した。測定結果を表 5に示す。表 5

ピタパスタチンカルシウムを含有した外用剤にポリエチレングリコールを添加した外用剤の PHが 7. 0以上では、皮膚透過量が少なかったが、 ρΗが 7. 0未満に調製した外用剤では皮膚透過量が増加し、吸収性が良好であった。

実施例 13 ゲル状外用剤

ピタバス夕チンカルシウム（0. 1質量部）をポリエチレングリコール 400 (70質量部）に溶解し油相とした。別に、カルボキシピ二ルポリマー（ウルトレッツ 10： BF GOODRICH社製) 0. 5質量部を Briffon- Robinson Buffer (pH 8. 0) 25質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、 Britton-Robi nson Buffer (pH8. 0)で全量 100質量部としてゲル状外用剤を製造した。実施例 14 クリーム状外用剤

ピタバス夕チンカルシウム（0. 1質量部）及びモノォレイン酸ポリオキシェチレンソルビタン（20E. 0. ) (0. 5質量部）をポリエチレングリコール 400 (70質量部）に溶解し油相とした。別に、力ルポキシビ二ルポリマー (ウルトレッツ 10 : BF GOODRICH社製） 0. 5質量部を Bri tton- Robinson Buffer (pH8. 0) 25質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、 Britton - Robinson Buffer (pH8. 0) で全 100 gとしてクリーム状外用剤を製造した

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式（1 )

OH 0H

R¹— X— CH- CH₂- CH— CH₂— C00R² 丄 )

(式中、 R ¹は有機基を示し、 Xは- CH₂CH₂-又は- CH=CH-を示し、 R²は水素原子又はアルキル基を示す）で表わされるスタチン類又はその塩を 0 . 0 0 1〜2 0 質量％、ポリエチレングリコールを 2 0〜 8 0質量％及び水を含有し、 pHが 4. 0以上 7 . 0未満であることを特徴とする外用剤。

2 . ポリエチレングリコールの分子量が 1 0 0〜6 0 0 0 0である請求項 1記載の外用剤。

3 . スタチン類がブラバス夕チン、フルバス夕チン、 7トルバスタチン、セリバス夕チン、ロスバス夕チン、ピタパスタチン及びそれらの塩からなる群から選ばれたものである請求項 1記載の外用剤。

4. 塩がナトリゥム塩又はカルシウム塩である請求項 1記載の外用剤。

5 . スタチン類がピタバス夕チンである請求項 1記載の外用剤。

6 . スタチン類の塩がピタバス夕チンカルシウムである請求項 1記載の外用剤。