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WO2004026292A1 - Antitussives - Google Patents

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WO2004026292A1
WO2004026292A1 PCT/JP2003/011615 JP0311615W WO2004026292A1 WO 2004026292 A1 WO2004026292 A1 WO 2004026292A1 JP 0311615 W JP0311615 W JP 0311615W WO 2004026292 A1 WO2004026292 A1 WO 2004026292A1
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WO
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bak
production example
formula
title compound
Prior art date
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PCT/JP2003/011615
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Junzo Kamei
Yasushi Igarashi
Tomoko Hibino
Katsuyuki Aoki
Toru Okubo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Definitions

  • the present invention relates to an antitussive, and more particularly, to an antitussive having a strong antitussive action and a conjugate which can be used therefor.
  • Antitussives are widely used to treat cough associated with respiratory illnesses such as cold syndrome, bronchitis, and pneumonia.
  • Central antitussives act on the cough center and afferents or centers that convey stimulation of cough It is classified as a peripheral antitussive, which is thought to block the centrifugal path that conveys excitement from the periphery (such as the respiratory tract, lungs, or respiratory muscles).
  • periphery such as the respiratory tract, lungs, or respiratory muscles.
  • most currently used drugs are central.
  • Central antitussives are further divided into narcotic and non-narcotic.
  • Known narcotic antitussives include codin phosphate and dihydrocodine phosphate
  • non-narcotic antitussives include compounds such as didipidine hibenzanate and dextromethorphan hydrobromide. .
  • narcotic antitussives have a strong antitussive effect, but also have side effects such as constipation, nausea, vomiting, headache, and drowsiness, and have the problem that daily administration causes tolerance and dependence.
  • Non-narcotic antitussives are said to have no tolerance or dependence and have low side effects, but unavoidable effects on other than the cough center may cause side effects such as drowsiness, dizziness, and headaches.
  • the antitussive effect is also insufficient compared to narcotic antitussives.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object to provide a compound having an antitussive action, particularly a new compound having a peripheral antitussive action. Disclosure of the invention
  • the present inventors have synthesized and searched for a large number of compounds in order to solve the above problems and to obtain compounds having an excellent antitussive action.
  • a compound having a certain structure has an antitussive action. They have found that some of them have a peripheral antitussive action without central side effects, and have completed the present invention.
  • A is an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxylalkyl group, a pyridylalkyl group, a pyridineoxydylalkyl group, a quinolylalkyl group, an indylalkyl group, a pyrrolidylalkyl group, a furylalkyl group, a phenylalkyl group, Represents a hydroxylalkyl group, an imidazolylalkyl group, a pyrazolylalkyl group, a thiazolylalkyl group, an aminocarbonylalkyl group, a cyanoalkyl group, or a carboxylbenzyl group;
  • R represents an optionally protected hydroxyl group; or Forms a 6- or 7-membered ring containing an oxygen atom
  • B represents a carbonyl group or a sulfonyl group
  • 1 ⁇ and 1 ⁇ 2 represent a hydrogen
  • the present invention also provides a novel compound represented by the following formula (IA) or (IB).
  • Y represents a methylene group, an ethylene group, a carbonyl group or a methylene group
  • R ′ represents an optionally protected hydroxyl group
  • a ′ represents an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkyl group, Pyridylalkyl group, pyridineoxyxylalkyl group, quinolylalkyl group, indolylalkyl group, pyrrolidylalkyl group, furylalkyl group, chenylalkyl group, pyrrolylalkyl group, imidazolylalkyl group, pyrazolylalkyl group, thiazolyl Represents an alkyl group, an aminocarbonylalkyl group, a cyanoalkyl group, or a propyloxylbenzyl group
  • B, R, R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings, respectively.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention includes some known compounds, but most of them are novel compounds.
  • novel compounds included in the compound (I) can be roughly divided into the following two groups represented by the above formulas (IA) and (IB).
  • the alkoxy group is preferably an optionally substituted lower alkoxy group having about 1 to 4 carbon atoms, such as an ethoxy group or a methoxy group.
  • a lower alkyl group which may be substituted and has about 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group, is preferred.
  • a methyl group or a halogen atom such as a fluorine atom or a nitrogen atom is preferable.
  • the alkylenedioxy group a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group and the like are preferable.
  • alkoxy group and the alkyl group in the alkoxycarbonylalkyl group, carboxyalkyl group, pyridylalkyl group, pyridineoxydoxyalkyl group, aminocarbonylalkyl group and the like also have the same number of carbon atoms of about 1 to 4 as described above. Of these, a lower alkoxy group and a lower alkyl group are preferred.
  • Examples of the protecting group for protecting the hydroxyl group include a benzyl group, a lower alkyl group, an acetyl group and the like.
  • the compound (IA-1) in which the group Y is methylene is converted to a compound represented by the formula (II) according to the following formula, for example, by adding formaldehyde or a derivative thereof (for example, paraformaldehyde). , Dimethyl methane).
  • R ′′ represents a hydroxyl group
  • B, R réelleR 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above
  • the above reaction uses 1 to 100 moles of formaldehyde or a derivative thereof with respect to 1 mole of compound (II), and uses formaldehyde, dichloromethane, toluene, DMF, DMSO, 1,4-dioxane, etc. From _50 ° C to 10 in the presence or absence of solvent
  • Replacement paper (Rule 26> It is carried out by cyclization at a temperature of 0 ° C using an acid such as paratoluenesulfonic acid, sulfuric acid or the like.
  • X represents a halogen atom
  • B, R ", R, R 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above.
  • the above reaction uses 1 to 10 moles of a compound such as 1-promo-2-chloroethane with respect to 1 mole of the compound (II), and is performed in the presence of a solvent such as acetone, DMF, DMSO, and toluene. After reacting at a temperature of 150 ° C to 150 ° C, the ring is closed at a temperature of 150 ° C to 150 ° G with a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride. Will be implemented.
  • the compound (IA-3) in which the group Y is carbonyl is, for example, N, N-carbonyldiimidazole or the like, according to the following formula, It can be obtained by reacting.
  • the above reaction uses 1 to 10 moles of a compound such as N, N-diphenyldiimidazole to 1 mole of the compound (II), and is used for chromatography, dichloromethane, toluene, DMF, DMSO, etc.
  • the cyclization is carried out at a temperature of from 150 ° C. to 150 ° C. in the presence or absence of a solvent.
  • the compound (IA-4) in which the group Y is ethylenecarbonyl (one CH 2 CO_) is, for example, a compound represented by the formula (II) according to the following formula.
  • the compound (IV) can be obtained by reacting cetyl chloride or the like, followed by ring closure.
  • R ′′ represents a hydroxyl group
  • B, R, R 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above
  • a compound such as chloroacetyl chloride is used in an amount of 1 to 10 moles per mole of the compound (II), and a solvent such as chloroform, dichloromethane, toluene, DMF, and DMS 0 is used.
  • the compound (IA-2) in which the group Y is ethylene is, for example, a compound represented by the formula (V) or a reactive derivative thereof and a compound represented by the formula (VI) according to the following formula:
  • (VI) is reacted in the presence or absence of a solvent such as ethyl acetate at a temperature of 50 ° C to 150 ° C in the presence of a base such as DBU.
  • a solvent such as ethyl acetate
  • the compound represented by the formula (IB) is obtained by reacting the compound represented by the formula (VII) or a reactive derivative thereof with a disubstituted amine compound represented by the formula (VIII), and substituting the compound if necessary. It can be obtained by converting the group.
  • the administration form of the antitussive of the present invention containing the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, and can be appropriately selected from common pharmaceutical administration forms.
  • a dosage form examples include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or solutions, or parenteral preparations such as injections, suppositories, inhalants and the like.
  • Oral administration is most preferred as the method of administration of the antitussive of the present invention.
  • the dosage of the compound (I) in the preparation varies depending on the patient's age, sex, body weight or degree of disease. Usually, for adults, it is preferable to administer the drug in the range of 1 to 100 mg per day, which is divided into several doses per day.
  • Solid oral preparations suitable for oral administration can be prepared by using the compound of the present invention alone or by excipients such as starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch or inorganic salts. It can be produced according to a conventional method using an agent.
  • excipients such as starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch or inorganic salts. It can be produced according to a conventional method using an agent.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a flavor, or the like can be appropriately selected and used.
  • Binders used in the preparation of this solid oral preparation include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • a macro goal can be exemplified.
  • the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester and polysorbate 80.
  • talc talc, waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate or polyethylene glycol are used as lubricants, and light lubricants are used as fluidity enhancers.
  • light lubricants include silicic anhydride, dried aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate and magnesium silicate.
  • the antitussive of the present invention can be administered as a liquid oral preparation of a suspension, emulsion, syrup or elixir.
  • dosage forms may also contain flavoring or coloring agents.
  • the antitussive of the present invention can be a parenteral preparation.
  • the dose of compound (I) in this case varies depending on the age, weight, and degree of disease of the patient, but is usually within the range of 1 to 30 mg / adult for an adult. It is preferably administered by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • compound (I) can be diluted with an appropriate diluent before use.
  • an appropriate diluent generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol or polyethylene glycol can be used.
  • the parenteral preparation may further contain a bactericide, preservative or stabilizer, if necessary.
  • injectables are filled in vials and frozen afterwards, water is removed by ordinary freeze-drying technology, stored as a freeze-dried product, and the freeze-dried product is used immediately before use. Can be re-prepared and used.
  • the injection may further contain, if necessary, an isotonicity agent, a stabilizer, a P-preservative, a soothing agent and the like.
  • parenteral preparations include, for example, liquid preparations for external use, ointments such as ointments, and suppositories for rectal administration. These preparations can be manufactured according to a conventional method.
  • the antitussive of the present invention is widely applied to the treatment of cough associated with respiratory diseases such as cold syndrome, bronchitis, and pneumonia.
  • Production Example 1 11615 1 12-
  • the title compound (BAK-KA295) was obtained in the same manner as in Production Example 80.
  • the title compound (BAK-G499) was obtained in a yield of 73% in the same manner as in Production Example 104.
  • 1,4-dimethoxybenzaldehyde 1.66 g (1 O. Ommo I), glycine methyl ester hydrochloride 1.38 g (1 1. Ommo I), triethylamine 1.6 mL (1 1.4 mmo I), sodium triacetoxyhydroborate 4.2 g (1 19.8 mmol) and 80 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform.

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Abstract

Antitussives containing as the active ingredient compounds represented by the general formula (I) or salts thereof: (I) (wherein A is alkoxycarbonylalkyl or the like and R is optionally protected hydroxyl, or A and R may be united to form a six- or seven-membered oxygenic ring; B is carbonyl or sulfonyl; R1 and R2 are each hydrogen or the like; R3 and R4 are each hydrogen or the like, or R3 and R4 may be united to from alkylenedioxy; and n is 1 or 2). The invention provides novel compounds having antitussive activity, particularly peripheral antitussive activity.

Description

明細害  Harm

技術分野 Technical field

本発明は、 鎮咳薬に関し、 更に詳細には強力な鎮咳作用を有する鎮咳薬およびこれ に使用しうるィ匕合物に関する。 背景技術  TECHNICAL FIELD The present invention relates to an antitussive, and more particularly, to an antitussive having a strong antitussive action and a conjugate which can be used therefor. Background art

鎮咳薬は、 かぜ症候群、 気管支炎、 肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に広く に用いられており、 咳中枢に作用する中枢性鎮咳薬と、 咳の刺激を伝える求心路また は中枢からの興奮を伝える遠心路を末梢 （気道、 肺あるいは呼吸筋など） において遮 断すると考えられている末梢性鎮咳薬に分類される。 しかし、 現在用いられている薬 剤は、 ほとんどが中枢性のものである。  Antitussives are widely used to treat cough associated with respiratory illnesses such as cold syndrome, bronchitis, and pneumonia.Central antitussives act on the cough center and afferents or centers that convey stimulation of cough It is classified as a peripheral antitussive, which is thought to block the centrifugal path that conveys excitement from the periphery (such as the respiratory tract, lungs, or respiratory muscles). However, most currently used drugs are central.

中枢性鎮咳薬は、 さらに麻薬性と非麻薬性に分類される。 麻薬性鎮咳薬としてはリ ン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディン等が、 非麻薬性鎮咳薬としては、 ヒベンズ酸 ジぺピジン、 臭化水素酸デキス卜ロメ卜ルファン等の化合物が知られている。  Central antitussives are further divided into narcotic and non-narcotic. Known narcotic antitussives include codin phosphate and dihydrocodine phosphate, and non-narcotic antitussives include compounds such as didipidine hibenzanate and dextromethorphan hydrobromide. .

このうち、 麻薬性鎮咳薬は、 鎮咳作用は強いが、 便秘、 悪心 '嘔吐、 頭痛、 眠気な どの副作用も認められ、 連日投与によって耐性、 依存性を生じるという問題もある。 また、 非麻薬性鎮咳薬は、 耐性、 依存性が無く副作用が弱いといわれているが、 咳中 枢以外への影響は避けられず、 眠気、 めまい、 頭痛などの副作用を生じる場合があり、 鎮咳作用も麻薬性鎮咳薬に比べて不十分である。  Of these, narcotic antitussives have a strong antitussive effect, but also have side effects such as constipation, nausea, vomiting, headache, and drowsiness, and have the problem that daily administration causes tolerance and dependence. Non-narcotic antitussives are said to have no tolerance or dependence and have low side effects, but unavoidable effects on other than the cough center may cause side effects such as drowsiness, dizziness, and headaches. The antitussive effect is also insufficient compared to narcotic antitussives.

従って、 強力な鎮咳作用を有しながら中枢性の副作用がほとんど無い、 末梢性の鎮 咳作用を有する物質の提供が求められているが、 このような物質はほとんど報告され ていないのが実情であつた。 本発明は、 上記実情に鑑みなされたものであり、 鎮咳作用を有する化合物、 特に末 梢性鎮咳作用を有する新しい化合物の提供をその課題とするものである。 発明の開示 Therefore, there is a need to provide a substance having a peripheral antitussive action, which has a strong antitussive action and has almost no central side effects, but such a substance has hardly been reported. Atsuta. The present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object to provide a compound having an antitussive action, particularly a new compound having a peripheral antitussive action. Disclosure of the invention

本発明者らは、 上記課題を解決すべく、 優れた鎮咳作用を有する化合物を得るべく、 数多くの化合物を合成し、 検索を行っていたところ、 一定の構造を有する化合物は鎮 咳作用を有し、 その中には中枢性の副作用のない末梢性鎮咳作用を有するものが含ま れていることを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have synthesized and searched for a large number of compounds in order to solve the above problems and to obtain compounds having an excellent antitussive action.A compound having a certain structure has an antitussive action. They have found that some of them have a peripheral antitussive action without central side effects, and have completed the present invention.

すなわち本発明は、 次式 （ I )  That is, the present invention provides the following formula (I)

【化 4】

Figure imgf000004_0001
[Formula 4]
Figure imgf000004_0001

① ②  ① ②

(式中、 Aは、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシルアルキル基、 ピリジ ルアルキル基、 ピリジン才キシド—ィルアルキル基、 キノリルアルキル基、 インドリ ルアルキル基、 ピロリジルアルキル基、 フリルアルキル基、 チェニルアルキル基、 ピ 口リルアルキル基、 イミダゾリルアルキル基、 ピラゾリルアルキル基、 チアゾリルァ ルキル基、 了ミノカルボニルアルキル基、 シァノアルキル基、 カルボキシルベンジル 基を示し、 Rは保護されていても良い水酸基を示すか、 Aと Rが一緒になつて酸素原 子を含む 6または 7員環を形成し、 Bは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を示し、 1^ぉょび1^ 2は、 水素原子、 アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基、 水酸基、 アルコキシカルポニルアルキル才キシ基、 カルボキシルアルキル 才キシ基を示し、 R 3および R は、 それぞれ独立して水素原子、 アルコキシ基、 ベ ンジル才キシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボニルアルキ ル才キシ基、 カルボキシルアルキル才キシ基、 シァノアルキル才キシ基、 アミノスル ホニル基、 ヒドロキシアルキルォキシ基、 ァミノカルボニルアルキル才キシ基を示す か、 これらが一緒になつてアルキレンジ才キシ基を示し、 nは 1または 2の数を意味 する） (Where A is an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxylalkyl group, a pyridylalkyl group, a pyridineoxydylalkyl group, a quinolylalkyl group, an indylalkyl group, a pyrrolidylalkyl group, a furylalkyl group, a phenylalkyl group, Represents a hydroxylalkyl group, an imidazolylalkyl group, a pyrazolylalkyl group, a thiazolylalkyl group, an aminocarbonylalkyl group, a cyanoalkyl group, or a carboxylbenzyl group; R represents an optionally protected hydroxyl group; or Forms a 6- or 7-membered ring containing an oxygen atom, B represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and 1 ^ and 1 ^ 2 represent a hydrogen atom, an alkoxy group, a benzyloxy group, a halogen Atom, alkyl group, hydroxyl group, alkoxycarbonylalkyl Alkoxy group, a carboxyl alkyl talent alkoxy group, R 3 and R are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, Baie Hydroxyl group, halogen atom, alkyl group, hydroxyl group, alkoxycarbonylalkyl group, carboxylalkyl group, cyanoalkyl group, aminosulfonyl group, hydroxyalkyloxy group, and aminocarbonylalkyl group. Or together form an alkylenedioxy group, and n represents a number of 1 or 2)

で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する鎮咳 薬を提供するものである。 And a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また本発明は、 次式 （ I A ) または （ I B ) で表される新規化合物を提供するもの である。  The present invention also provides a novel compound represented by the following formula (IA) or (IB).

【化 5】  [Formula 5]

Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002

(式中、 Yは、 メチレン基、 エチレン基、 カルボニル基またはメチレン力ルポニル基 を示し、 R 'は、 保護されていても良い水酸基を、 A 'は、 アルコキシカルボニルアル キル基、 カルボキシアルキル基、 ピリジルアルキル基、 ピリジン才キシドーィルアル キル基、 キノリルアルキル基、 インドリルアルキル基、 ピロリジルアルキル基、 フリ ルアルキル基、 チェニルアルキル基、 ピロリルアルキル基、 イミダゾリルアルキル基、 ピラゾリルアルキル基、 チアゾリルアルキル基、 ァミノカルボニルアルキル基、 シァ ノアルキル基、 力ルポキシルベンジル基をを示し、 B、 R ,、 R 2、 R 3、 R 4および n はそれぞれ前記した意味を有する） 発明を実施するための最良の形態 (In the formula, Y represents a methylene group, an ethylene group, a carbonyl group or a methylene group, R ′ represents an optionally protected hydroxyl group, and A ′ represents an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkyl group, Pyridylalkyl group, pyridineoxyxylalkyl group, quinolylalkyl group, indolylalkyl group, pyrrolidylalkyl group, furylalkyl group, chenylalkyl group, pyrrolylalkyl group, imidazolylalkyl group, pyrazolylalkyl group, thiazolyl Represents an alkyl group, an aminocarbonylalkyl group, a cyanoalkyl group, or a propyloxylbenzyl group, and B, R, R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings, respectively. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明の式 （ I ) で表される化合物には、 一部公知の化合物も含まれるが、 大部分 は新規な化合物である。  The compound represented by the formula (I) of the present invention includes some known compounds, but most of them are novel compounds.

上記化合物 （ I ) に含まれる新規化合物は、 大きく上記式 （ I A) および （ I B) で示される次の 2群に分けることができる。  The novel compounds included in the compound (I) can be roughly divided into the following two groups represented by the above formulas (IA) and (IB).

【化 6】

Figure imgf000006_0001
(6)
Figure imgf000006_0001

(式中、 B、 R,、 R2、 R3、 R4、 Yおよび nはそれぞれ前記した意味を有する） 【化 7】

Figure imgf000006_0002
(Wherein, B, R, R 2 , R 3 , R 4 , Y and n have the same meanings as described above).
Figure imgf000006_0002

(式中、 A'、 B、 R'、 R,、 R2、 R3、 R4および nはそれぞれ前記した意味を有す る） (Wherein, A ', B, R' , R ,, R 2, R 3, R 4 and n that have a meaning given above, respectively)

上記式 （ I A) および （ I B) において、 アルコキシ基としては、 ェ卜キシ基、 メ トキシ基等の炭素数 1から 4程度の置換されていても良い低級アルコキシ基が好まし く、 アルキル基としても、 メチル基、 ェチル基等の炭素数 1から 4程度の置換されて いても良い低級アルキル基が好ましい。 これらの置換基としては、 メチル基や、 フル 才ロ原子、 クロ口原子等のハロゲン原子が好ましい。 また、 アルキレンジ才キシ基と しては、 メチレンジ才キシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジ才キシ基等が好ま しい。 更に、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルキル基、 ピリジルアルキ ル基、 ピリジン才キシドーィルアルキル基、 ァミノカルボニルアルキル基等における アルコキシ基やアルキル基も、 上記に準じた、 炭素数 1から 4程度の低級アルコキシ 基や低級アルキル基が好ましい。 In the above formulas (IA) and (IB), the alkoxy group is preferably an optionally substituted lower alkoxy group having about 1 to 4 carbon atoms, such as an ethoxy group or a methoxy group. Of these, a lower alkyl group which may be substituted and has about 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group, is preferred. As these substituents, a methyl group or a halogen atom such as a fluorine atom or a nitrogen atom is preferable. As the alkylenedioxy group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a propylenedioxy group and the like are preferable. Further, the alkoxy group and the alkyl group in the alkoxycarbonylalkyl group, carboxyalkyl group, pyridylalkyl group, pyridineoxydoxyalkyl group, aminocarbonylalkyl group and the like also have the same number of carbon atoms of about 1 to 4 as described above. Of these, a lower alkoxy group and a lower alkyl group are preferred.

また、 水酸基を保護するための保護基としては、 ベンジル基、 低級アルキル基、 ァ セチル基等が挙げられる。  Examples of the protecting group for protecting the hydroxyl group include a benzyl group, a lower alkyl group, an acetyl group and the like.

上記の式 （ I A) および （ I B) 化合物は、 例えば、 次に記載する反応式に従って 製造される。  The compounds of the above formulas (IA) and (IB) are produced, for example, according to the following reaction formula.

(a) 式 （ I A) 中、 基 Yがメチレンである化合物 （ I A— 1 ) は、 例えば、 次 の式に従い、 式 （II) で表される化合物に、 ホルムアルデヒドやその誘導体 （例えば、 パラホルムアルデヒド、 ジメ卜キシメタン) を反応させることにより得ることができ る。 (a) In the formula (IA), the compound (IA-1) in which the group Y is methylene is converted to a compound represented by the formula (II) according to the following formula, for example, by adding formaldehyde or a derivative thereof (for example, paraformaldehyde). , Dimethyl methane).

【化 8】 ホルムアルデヒド  [Formula 8] Formaldehyde

またはその誘導体

Figure imgf000007_0001
Or its derivatives
Figure imgf000007_0001

(式中、 R"は水酸基を示し、 B、 R„ R2、 R3、 R4および nはそれぞれ前記した意 味を有する） (Wherein, R ″ represents a hydroxyl group, and B, R „R 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above)

上記の反応は、 1モルの化合物 （II) に対し、 1から 1 00モルのホルムアルデヒ ド若しくはその誘導体を使用し、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 DMF, DMSO、 1、 4一ジ才キサン等の溶媒の存在または不存在下、 _50°Cから 1 0  The above reaction uses 1 to 100 moles of formaldehyde or a derivative thereof with respect to 1 mole of compound (II), and uses formaldehyde, dichloromethane, toluene, DMF, DMSO, 1,4-dioxane, etc. From _50 ° C to 10 in the presence or absence of solvent

差換え用紙 (規則 26> 0°Cの温度で、 パラトルエンスルホン酸、 硫酸等の酸を用いて環化させることにより 実施される。 Replacement paper (Rule 26> It is carried out by cyclization at a temperature of 0 ° C using an acid such as paratoluenesulfonic acid, sulfuric acid or the like.

(b) 式 （ I A) 中、 基 Yがエチレンである化合物 （ I A— 2) は、 例えば、 次 の式に従い、 式 （II) で表される化合物に、 1—プロモー 2—クロ口エタン等を反応 させて化合物 (III) とし、 その後閉環することにより得ることができる。 (b) In the formula (IA), the compound (IA-2) in which the group Y is ethylene is, for example, a compound represented by the formula (II) according to the following formula; To give compound (III), followed by ring closure.

【化 9】  [Formula 9]

Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001

(II) (III) 閉 環

Figure imgf000008_0002
(II) (III) Ring closure
Figure imgf000008_0002

(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 B、 R"、 R,、 R2、 R3、 R4および nはそれぞれ 前記した意味を有する） (In the formula, X represents a halogen atom, and B, R ", R, R 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above.)

上記の反応は、 1モルの化合物 （II) に対し、 1から 1 0モルの 1—プロモー 2— クロロェタン等の化合物を使用し、 アセトン、 DMF、 DMSO、 トルエン等の溶媒 の存在下、 一 50°Cから 1 50°Cの温度で反応させた後、 一 50°Cから 1 50°Gの温 度で、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉環さ せることにより実施される。  The above reaction uses 1 to 10 moles of a compound such as 1-promo-2-chloroethane with respect to 1 mole of the compound (II), and is performed in the presence of a solvent such as acetone, DMF, DMSO, and toluene. After reacting at a temperature of 150 ° C to 150 ° C, the ring is closed at a temperature of 150 ° C to 150 ° G with a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride. Will be implemented.

差換え用紙（規則26) (c) 式 （ I A) 中、 基 Yがカルボニルである化合物 （ I A— 3) は、 例えば、 次の式に従い、 式 （II) で表される化合物に、 N， N—カルボニルジイミダゾール等 を反応させることにより得ることができる。 Replacement paper (Rule 26 ) (c) In the formula (IA), the compound (IA-3) in which the group Y is carbonyl is, for example, N, N-carbonyldiimidazole or the like, according to the following formula, It can be obtained by reacting.

【化 1 0】  [Formula 10]

N, N—力ルポニル N, N—Liponil

ジイミダゾール

Figure imgf000009_0001
Diimidazole
Figure imgf000009_0001

(IA-3)  (IA-3)

(II)  (II)

(式中、 B、 R"、 R,、 R2、 R3、 R4、 Xおよび nはそれぞれ前記した意味を有す る） (Wherein, B, R ", R, R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the above-mentioned meanings)

上記の反応は、 1モルの化合物 (II) に対し、 1から 1 0モルの N， N—力ルポ二 ルジイミダゾール等の化合物を使用し、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 DMF、 DM SO等の溶媒の存在または不存在下、 一 50°Cから 1 50°Cで、 環化さ せることにより実施される。  The above reaction uses 1 to 10 moles of a compound such as N, N-diphenyldiimidazole to 1 mole of the compound (II), and is used for chromatography, dichloromethane, toluene, DMF, DMSO, etc. The cyclization is carried out at a temperature of from 150 ° C. to 150 ° C. in the presence or absence of a solvent.

(d) 式 （ I A) 中、 基 Yがエチレンカルポニル （一 CH2CO_) である化合 物 （ I A—4) は、 例えば、 次の式に従い、 式 （II) で表される化合物に、 クロロア セチルクロライド等を反応させて化合物 （IV) とし、 次いでこれを閉環せしめること により得ることができる。 (d) In the formula (IA), the compound (IA-4) in which the group Y is ethylenecarbonyl (one CH 2 CO_) is, for example, a compound represented by the formula (II) according to the following formula. The compound (IV) can be obtained by reacting cetyl chloride or the like, followed by ring closure.

【化 1 1 ]

Figure imgf000010_0001
[Formula 1 1]
Figure imgf000010_0001

(IV) (IV)

Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002

(IA-4)  (IA-4)

(式中、 R"は水酸基を示し、 B、 R,、 R2、 R3、 R4および nはそれぞれ前記した意 味を有する） (Wherein, R ″ represents a hydroxyl group, and B, R, R 2 , R 3 , R 4 and n each have the meaning described above)

上記の反応は、 1モルの化合物 (II) に対し、 〗から〗 0モルのクロロアセチルク 口ライド等の化合物を使用し、 クロ口ホル厶、 ジクロロメタン、 トルエン、 DMF、 DMS 0等の溶媒の存在または不存在下、 一 50°Cから 1 50°Cの温度で反応させた 後、 0°Cから 1 00°Cの温度で炭酸カリウム、 水素化ナトリウム等の塩基を用いて閉 環させることにより実施される。  In the above reaction, a compound such as chloroacetyl chloride is used in an amount of 1 to 10 moles per mole of the compound (II), and a solvent such as chloroform, dichloromethane, toluene, DMF, and DMS 0 is used. Reaction at a temperature of 50 ° C to 150 ° C in the presence or absence, followed by ring closure with a base such as potassium carbonate or sodium hydride at a temperature of 0 ° C to 100 ° C It is implemented by.

(e) 式 （ I A) 中、 基 Yがエチレンである化合物 ( I A-2) は、 例えば、 次 の式に従い、 式 （V) で表される化合物またはその反応性誘導体と式 （VI) で表され るジ置換ァミン化合物を反応させ、 閉環することによリ得ることができる。 (e) In the formula (IA), the compound (IA-2) in which the group Y is ethylene is, for example, a compound represented by the formula (V) or a reactive derivative thereof and a compound represented by the formula (VI) according to the following formula: By reacting a di-substituted amine compound represented by

【化 1 2】  [Formula 1 2]

Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003

差換え用紙（規則 26) (式中、 Zはハロゲン原子を示し、 B、 R' 、 R，、 R2、 R3、 R4、 Xおよび nはそ れぞれ前記した意味を有する） Replacement paper (Rule 26) (In the formula, Z represents a halogen atom, and B, R ′, R, R 2 , R 3 , R 4 , X and n each have the same meaning as described above.)

上記反応は、 1モルの化合物 （V) に対し、 1から 1 0モルのジ置換アミン  In the above reaction, 1 to 10 mol of the disubstituted amine is reacted with respect to 1 mol of the compound (V).

(VI) を、 酢酸ェチル等の溶媒の存在または不存在下、 — 50°Cから 1 50°Cの温度 で、 D B U等の塩基の存在下反応させることによリ実施される。  (VI) is reacted in the presence or absence of a solvent such as ethyl acetate at a temperature of 50 ° C to 150 ° C in the presence of a base such as DBU.

(f ) 式 （ I B) で表される化合物は、 式 （VII) で表される化合物またはその 反応性誘導体と式 （VIII) で表されるジ置換アミン化合物を反応させ、 必要によりそ の置換基を変換することによリ得ることができる。 (f) The compound represented by the formula (IB) is obtained by reacting the compound represented by the formula (VII) or a reactive derivative thereof with a disubstituted amine compound represented by the formula (VIII), and substituting the compound if necessary. It can be obtained by converting the group.

【化 1 3】

Figure imgf000011_0001
[Formula 1 3]
Figure imgf000011_0001

(VII) (VHI) (IB)  (VII) (VHI) (IB)

(式中、 A'、 B、 R'、 R,、 R2、 R3、 R4および nはそれぞれ前記した意味を有す る） (Wherein, A ', B, R' , R ,, R 2, R 3, R 4 and n that have a meaning given above, respectively)

上記反応は、 1モルの化合物 (VII) に対し、 1から 1 0モルのジ置換アミン  The above reaction is conducted based on 1 to 10 mol of disubstituted amine per 1 mol of compound (VII).

(VIII) を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 DM F等の溶媒の存在また は不存在下、 一 50°Cから 1 50°Cで縮合することにより実施される。 以上の方法により得られた化合物は、 一般的な処理手段、 例えば、 再結晶や、 種々 のクロマトグラフィー等の手段により精製された後、 必要によりその塩とされ、 鎮咳 薬として使用される。  This is carried out by condensing (VIII) at a temperature of from 150 ° C. to 150 ° C. in the presence or absence of a solvent such as chloroform, dichloromethane, toluene and DMF. The compound obtained by the above method is purified by a general treatment means, for example, recrystallization or various chromatographic means, and then, if necessary, is converted into a salt thereof and used as an antitussive.

式 （ I ) で表される化合物を含有する、 本発明鎮咳薬の投与形態は、 特に限定され ず、 一般的な医薬の投与形態から適宜選択することができる。 このような投与形態の 例としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤または液剤のような経口剤、 または注射剤、 坐剤、 吸入剤等の非経口剤が挙げられる。 The administration form of the antitussive of the present invention containing the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, and can be appropriately selected from common pharmaceutical administration forms. Of such a dosage form Examples include oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or solutions, or parenteral preparations such as injections, suppositories, inhalants and the like.

本発明鎮咳薬の投与方法としては経口投与が最も好ましく、 この場合の製剤中のィ匕 合物 （ I ) の投与量としては、 患者の年齢、 性別、 体重または疾患の程度により異な るが、 通常、 成人に対して、 1 日あたり 1〜1 O O m gの範囲でぁリ、 これを 1 日数 回に分けて投与するのが好ましい。  Oral administration is most preferred as the method of administration of the antitussive of the present invention. In this case, the dosage of the compound (I) in the preparation varies depending on the patient's age, sex, body weight or degree of disease. Usually, for adults, it is preferable to administer the drug in the range of 1 to 100 mg per day, which is divided into several doses per day.

経口投与に適する固形経口剤の調製は、 本発明化合物を単独で使用するか、 あるい は、 例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 マンニッ卜、 カルポキシメチルセルロース、 コ ーンスターチまたは無機塩類のような賦形剤を用いて常法に従って製造することがで きる。 前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯 味剤、 着色剤または香料等を適宜選択して使用することができる。  Solid oral preparations suitable for oral administration can be prepared by using the compound of the present invention alone or by excipients such as starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch or inorganic salts. It can be produced according to a conventional method using an agent. In addition to the above-mentioned excipients, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a flavor, or the like can be appropriately selected and used.

この固形経口剤の調製において使用される結合剤としては、 デンプン、 デキストリ ン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セル ロース、 ェチルセルロース、 ポリビニルピロリドンまたはマクロゴールを例示できる。 また、 崩壊剤としては、 デンプン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチル セルロースナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチル セルロースまたは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを例示できる。 更に、 界面活 性剤としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステルまた はポリソルベー卜 8 0を例示できる。  Binders used in the preparation of this solid oral preparation include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Alternatively, a macro goal can be exemplified. Examples of the disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Further, examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester and polysorbate 80.

更にまた、 滑沢剤としては、 タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸アルミ二 ゥ厶またはポリエチレングリコールを、 流動性促進剤としては、 軽質無水ケィ酸、 乾 燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ケィ酸アルミニウムまたはケィ酸マグネシウムをそ れぞれ例示できる。 1615 Furthermore, talc, waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate or polyethylene glycol are used as lubricants, and light lubricants are used as fluidity enhancers. Examples thereof include silicic anhydride, dried aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate and magnesium silicate. 1615

- 1 1 - さらに、 本発明の鎮咳薬は、 懸濁液、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤またはエリキシ ル剤の液状経口剤として投与することができる。 このような剤形の場合には、 矯味矯 臭剤または着色剤を含有してもよい。  Further, the antitussive of the present invention can be administered as a liquid oral preparation of a suspension, emulsion, syrup or elixir. Such dosage forms may also contain flavoring or coloring agents.

一方、 本発明の鎮咳薬は非経口剤とすることもできる。 この場合の化合物 （ I ) の 投与量は、 患者の年齢、 体重、 疾患の程度により異なるが、 通常、 成人に対して 1 曰 あたり 1 ~ 3 0 O m gの範囲内であり、 この投与量を、 静注、 点滴静注、 皮下注射ま たは筋肉注射によリ投与するのが好ましい。  On the other hand, the antitussive of the present invention can be a parenteral preparation. The dose of compound (I) in this case varies depending on the age, weight, and degree of disease of the patient, but is usually within the range of 1 to 30 mg / adult for an adult. It is preferably administered by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection or intramuscular injection.

非経口剤の調製に当たっては、 化合物 （ I ) を適当な希釈剤で希釈して用いること ができる。 希釈剤としては、 一般に、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 卜ゥモロコシ油、 プロピレングリ コールまたはポリエチレングリコールを用いることができる。 非経口剤には、 さらに 必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤または安定剤を加えてもよい。  In preparing parenteral preparations, compound (I) can be diluted with an appropriate diluent before use. As the diluent, generally, distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol or polyethylene glycol can be used. The parenteral preparation may further contain a bactericide, preservative or stabilizer, if necessary.

これらのうち、 特に、 注射剤は、 保存安定性の観点から、 バイアル等に充填後冷凍 し、 通常の凍結乾燥技術により水分を除去して、 凍結乾燥物として保存し、 使用直前 に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いることもできる。 注射剤には、 さらに必要に 応じて、 等張化剤、 安定剤、 P方腐剤、 無痛化剤等を加えてもよい。  Of these, injectables, especially from the viewpoint of storage stability, are filled in vials and frozen afterwards, water is removed by ordinary freeze-drying technology, stored as a freeze-dried product, and the freeze-dried product is used immediately before use. Can be re-prepared and used. The injection may further contain, if necessary, an isotonicity agent, a stabilizer, a P-preservative, a soothing agent and the like.

その他の非経口剤としては、 例えば、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤または直腸内投与 のための坐剤が挙げられ、 これらの製剤は常法に従って製造することができる。  Other parenteral preparations include, for example, liquid preparations for external use, ointments such as ointments, and suppositories for rectal administration. These preparations can be manufactured according to a conventional method.

以上説明したように本発明の鎮咳薬は、 かぜ症候群、 気管支炎、 肺炎などの呼吸器 疾患に伴う咳嗽の治療に幅広く応用される。 実施例  As described above, the antitussive of the present invention is widely applied to the treatment of cough associated with respiratory diseases such as cold syndrome, bronchitis, and pneumonia. Example

次に、 製造例、 および試験例を挙げ、 本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこ れらに何ら制約されるものではない。 製造例 1 11615 一 12 - Next, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. Production Example 1 11615 1 12-

2—ヒドロキシー 4—メ卜キシ— N— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] ベンズアミドの合成： Synthesis of 2-hydroxy-4-methoxy-N- [3,4- (methylenedihydroxy) benzyl] benzamide:

4—メトキシサリチル酸メチルエステル 3.1 2 g (1 7.1 mmo 1 )、 ピぺロニ ルァミン 4.3mL (34.3mmo I)を、 1 50°Cで 3時間攪拌した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で 精製し、 表題化合物 （BAK— G 202) 1.96 g (収率 38%) を得た。  4-Methoxysalicylic acid methyl ester 3.12 g (17.1 mmo 1) and piperonilamine 4.3 mL (34.3 mmo I) were stirred at 150 ° C. for 3 hours. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 1.96 g (yield 38%) of the title compound (BAK-G202).

【化 1 4】  [Formula 1 4]

Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001

^-NMR (CDC I 3) δ: ^ -NMR (CDC I 3 ) δ:

3.81 (s, 3 H) ， 4.51 (d， J =5.6 H z, 2 H) ， 5.96 (s， 2 H) ， 6.31 (b r s, 1 H) ， 6.38 (d d, J =2.5，8.9 H z， 1 H) , 6.75- 6.85 (m, 3 H) , 7.23 (d, J =8.9 H z, 1 H) , 1 2.63 (s， 1 H)  3.81 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 6.31 (brs, 1 H), 6.38 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.75- 6.85 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 1 2.63 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 301 (M+) 製造例 2 MS (E l) E / Z 301 (M + ) Production Example 2

2， 3—ジヒドロー 7—メ卜キシー 3— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] — 4 H— 1， 3—ベンゾ才キサジン— 4一オンの合成：  Synthesis of 2,3-dihydro-7-methoxy-3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] —4H—1,3-benzobenzoxazine—4-one:

製造例 1で得た BAK— G202 209.9mg (0.697mmo l )、 パラホル 厶アルデヒド 1 05mg (3.49mmo 1 )、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 1 32mg (0.697mmo 1 )、 ジクロロメタン 4mLを、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G20 3) 59.9mg (収率 27%) を得た。 209.9 mg (0.697 mmol) of BAK-G202 obtained in Production Example 1, 105 mg (3.49 mmol) of paraformaldehyde, 132 mg (0.697 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate, and 4 mL of dichloromethane were added at room temperature. Stir for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with dichloromethane. It was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 59.9 mg (yield 27%) of the title compound (BAK-G203).

【化 1 5】  [Formula 1 5]

Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.83 (s， 3 Η) , 4.64 (s， 2 H) , 5.09 (s， 2 H) ,5.95 (s， 2 H) , 6.43 (d, J =2.4 H z, 1 H) , 6.67 (d d, J = 2.4， 8.7 H z, 1 H) , 6.75-6.85 (m， 3 H) , 7.93 (d, J =8.7 H z, 1 H)  3.83 (s, 3Η), 4.64 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.75-6.85 (m, 3 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 3 (M+) 製造例 3  MS (E l) E / Z 31 3 (M +) Production Example 3

7—メ卜キシー 3—[3， 4一（メチレンジ才キシ）ベンジル ]ー 2 H— 1， 3一べ ンゾ才キサジン— 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  7-Methoxy-3,3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] -2H-1,3,1-benzoxazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 1で得た B AK— G 202 221.7mg (0.737mmo I ), 1， Ί '一 カルボニルジイミダゾール 1 79mg Ommo 1)、 ジクロロメタン 4m L を、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜ダラ フィー （ジクロロメタン：へキサン =2： 1 ) で精製し、 表題化合物 (BAK-G2 1 9) 202.6mg (収率 84%) を得た。  221.7 mg (0.737 mmo I) of BAK-G 202 obtained in Production Example 1, 1, 79% carbonyldiimidazole 1 79 mg Ommo 1), and 4 mL of dichloromethane were stirred for 1 hour under ice cooling. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: hexane = 2: 1) to obtain 202.6 mg (84% yield) of the title compound (BAK-G2 19).

【化 1 6】

Figure imgf000016_0001
[Formula 1 6]
Figure imgf000016_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.89 (s， 3 H) , 5.08 (s， 2H) ， 5.92 (s， 2 H) , 6.68 (d, J =2.3 H z, 1 H) , 6.75 (d, J =8.5 H z, 1 H) , 6.88 (d， J =8.8, 2.3 H z, 1 H) , 7.00-7.05 (m， 2 H) , 7.98 (d， J =8.8 H z, 1 H)  3.89 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.68 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 327 (M+) 製造例 4 MS (El) E / Z 327 (M + ) Production Example 4

2,4, 6—卜リス（ベンジル才キシ）— N-[3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジ ル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2,4,6-tris (benzyl) -N- [3,4- (methylenedi) benzyl] benzamide:

2, 4, 6-トリ（ベンジルォキシ）ベンズアミド 46 Omg (1.05mmo I )お よびトルエン 1 OmLに、 水素化ナトリウム （60%オイル） 84mg (2.1 mm o I)を加え、 1 00°Cで 30分間攪拌した。 ここにピぺロニルクロライド 0.2m Lを加え、 1 00°Cで更に 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G 232-2) 256.2mg (収率 43%) を得た。  2,4,6-Tri (benzyloxy) benzamide 46 Omg (1.05 mmo I) and 1 OmL of toluene were added with 84 mg (2.1 mmo I) of sodium hydride (60% oil), and the mixture was added at 100 ° C for 30 minutes. Stirred. To this was added 0.2 mL of piperonyl chloride, and the mixture was further stirred at 100 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 256.2 mg (yield 43%) of the title compound (BAK-G 232-2).

【化 1 7】

Figure imgf000017_0001
[Formula 1 7]
Figure imgf000017_0001

BA -G232-2  BA -G232-2

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

4.49 (d， J =5.7 H z, 2 H) ,4.97 (s， 2 H) , 5.05 (s， 4H) ， 5.89 (s， 2 H) , 5.95 (t， J =5.7 H z, 1 H) ，  4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 5.05 (s, 4H), 5.89 (s, 2 H), 5.95 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) ,

6.23 (s， 2 H) ，6.54 (d， J =7.9 H z, 1 H) , 6.69 (d d , J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H) , 6.77 (d， J = 1.6 H z, 1 H) ， 7.25-7.45 (m, 1 5 H)  6.23 (s, 2 H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 7.25-7.45 (m, 15H)

MS (E l ) E/Z 573 (M+) 製造例 5  MS (El) E / Z 573 (M +) Production Example 5

2 , 4—ビス（ベンジルォキシ）一 6—ヒドロキシ一 Ν— [3， 4一（メチレンジ才 キシ）ベンジル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2,4-bis (benzyloxy) -1-hydroxy- [3-, 4- (methylenedihydroxy) benzyl] benzamide:

製造例 4で得た ΒΑΚ - G232— 2 284mg (0.495mm 0 I ) および 1， 4—ジ才キサン 1 OmLに、 濃塩酸 I mLを加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃 縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 5 : 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G238) 1 43.1 mg (収率 60%) を得た。  To 284 mg (0.495 mm 0 I) of ΒΑΚ-G232-2 obtained in Production Example 4 and 1 OmL of 1,4-dioxane, I mL of concentrated hydrochloric acid was added, followed by stirring at 80 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 5: 1) to obtain 143.1 mg (60% yield) of the title compound (BAK-G238).

【化 1 8】 BnO、 ,ΟΒη BnO [Formula 1 8] BnO,, ΟΒη BnO

OBn O OBn O OBn O OBn O

BAK-G2322 BAK-G238 BAK-G2322 BAK-G238

1H— NMR (CDC I 3) δ： 1 H—NMR (CDC I 3 ) δ:

4.34 (d， J =5.4 H z, 2 H) , 4.99 (s， 2 H) , 5.05 (s， 4.34 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.05 (s,

2 H) , 5.95 (s， 2 H) , 6.1 3 (d， J =2.3 H z, 1 H) , 6.24 (d， J = 2.3 H z, 1 H) , 6.50- 6.60 (m， 2H) ， 6.66 (d2H), 5.95 (s, 2H), 6.13 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.66 (d

J =7.8 H z, 1 H) ， 7.25— 7.45 (m， 1 0 H) , 8.37 (t， J =J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25—7.45 (m, 10 H), 8.37 (t, J =

5.4 H z, 1 H) , 1 4.29 (s， Ί H) 5.4 Hz, 1 H), 1 4.29 (s, ΊH)

MS (E l ) E/Z 483 (M+) 造例 6 MS (E l) E / Z 483 (M + ) Example 6

5, 7-ビス（ベンジル才キシ）— 3— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル]一 2 H_ 1， 3—ベンゾ才キサジン— 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 5,7-bis (benzyl-sulfonyl)-3- [3,4- (methylenedisulfonyl) benzyl]-1 2 H_ 1,3-benzosoxazine- 2,4 (3 H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G246) を収率 62 %で得た。 The title compound (BAK-G246) was obtained in a yield of 62% in the same manner as in Production Example 3.

【化 1 9】

Figure imgf000018_0001
[Formula 1 9]
Figure imgf000018_0001

BAK-G238 BAK-G246  BAK-G238 BAK-G246

1H— NMR (CDC I ,) δ 1 H—NMR (CDC I) δ

5.06 (s， 4 H) , 5.22 (s， 2 H) , 5.91 (s， 2 H) , 6.37 (d， J =2.2 H z, 1 H) , 6.43 (d， J =2.2 H z, Ί H) , 6.74 (d d, J =0.9， 7· 5 H z， 1 H) , 7.00 1 0 (m， 2 H) ， 7.30— 7.55 (m， 1 OH) 5.06 (s, 4 H), 5.22 (s, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, Ί H ), 6.74 (dd, J = 0.9, 7.5Hz, 1H), 7.00 10 (m, 2H), 7.30-7.55 (m, 1OH)

MS (E l ) E/Z 509 (M+) 製造例 7 MS (E l) E / Z 509 (M + ) Production Example 7

5， 7—ジヒドロキシー 3— [3， 4— (メチレンジォキシ）ベンジル]—2 H— 1， 5,7-dihydroxy-3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] -2H-1,

3—ベンゾ才キサジン一 2， 4(3 H) —ジオンの合成： Synthesis of 3-benzoyloxazine-1,2,4 (3H) -dione:

製造例 6で得た B AK— G 246 45mg (0.088mmo l)、 酢酸ェチル 1 0171しぉょび1 0%Pd— C 5mgを、 水素雰囲気下で 6時間攪拌した。 反応液をセ ライ卜濾過後、 濃縮し、 表題化合物 (BAK-G248) 26.8mg (収率 9 2%) を得た。  45 mg (0.088 mmol) of BAK-G246 obtained in Production Example 6 and 5 mg of ethyl acetate 101171 and 10% Pd-C were stirred for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated to give 26.8 mg (yield 92%) of the title compound (BAK-G248).

Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001

'H— NMR (アセトン— d6) δ： 'H—NMR (acetone—d 6 ) δ:

5.02 (s， 2 H) , 5.97 (s， 2 H) , 6.24 (d， J =2.1 H z H) , 6.26 (d， J =2.1 H z, 1 H) ， 6.78 (d， J =8.5 H 1 H) ，6.95— 7.00 (m, 2 H) , 1 0.95 (s， 1 H)  5.02 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 6.24 (d, J = 2.1 Hz, H), 6.26 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5 H 1 H), 6.95— 7.00 (m, 2 H), 1 0.95 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 329 (M+) 製造例 8 MS (E l) E / Z 329 (M + ) Production Example 8

4—クロ口— 2—ヒドロキシ— N— [3， 4— (メチレンジォキシ）ベンジル]ベ ンズアミドの合成： 製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G 256) を収率 49%で得た c 【化 21】 Synthesis of 4-chloro-2-N-hydroxy-N- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzamide: In the same manner as in Production Example 1, the title compound (BAK- G 256) c embedded image obtained in 49% yield

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001

'H— NM R (CDC I 3) δ 'H— NM R (CDC I 3 ) δ

4.52 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 5.96 (s， 2 H) , 6.42 (b r s 1 H) , 6.75-6.85 (m， 4 H) , 7.01 (d， J =2.1 H z, 1 H) 7.24 (d， J =7.4 H z, 1 H) ， 1 2.48 (s， 1 H)  4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 6.42 (brs 1 H), 6.75-6.85 (m, 4 H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 12.48 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 305 (M+) 製造例 9  MS (E l) E / Z 305 (M +) Production Example 9

7—クロ口一 2，3—ジヒドロ一 3— [3， 4一（メチレンジ才キシ）ベンジル] 4 H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 4一才ンの合成：  7-Chloro-1,2,3-dihydro-1,3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] 4H-1,3-benzobenzoxazine-14

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 257) を収率 91 %で得た t 【化 22】 In the same manner as in Production Example 2, the title compound (BAK-G 257) t embedded image obtained in 91% yield

Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

4.65 (s， 2 H) , 5.1 1 (s， 2 H) , 5.95 (s， 2 H) , 6.75 2003/011615 一 19 4.65 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.75 2003/011615 1-19

6.85 (m， 3 H) , 6.98 (d, J = 1.9 H z, 1 H) , 7.1 1 (d d， J = 1.9, 8.4 H z, 1 H) , 7.94 (d, J =8.4 H z, 1 H) 6.85 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 7 (M+) 製造例 1 0 MS (E l) E / Z 3 17 (M + ) Production example 10

7—クロロー 3— [3， 4一（メチレンジ才キシ）ベンジル]—2 H—1， 3—ベン ゾ才キサジン— 2,4(3 H) —ジオンの合成：  7-Chloro-3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] -2H-1,3-benzoxazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 260) を収率 93 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G260) was obtained with a yield of 93%.

【化 23】

Figure imgf000021_0001
[Formula 23]
Figure imgf000021_0001

BAK-G256 BAK-G260  BAK-G256 BAK-G260

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

5.09 (s， 2 H) , 5.93 (s， 2 H) , 6.75 (d， J =8.4 H z, 1 H) , 7.00-7.05 (m, 2 H) , 7.29 (d， J = 1.9 H z, 1 H) , 7.34 (d d, J = 1.9, 8.3 H z, 1 H) , 8.02 (d, J =8.3 H z 1 H)  5.09 (s, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 1.9, 8.3 H z, 1 H), 8.02 (d, J = 8.3 H z 1 H)

MS (E l ) E/Z 331 (M+) 製造例 1 1  MS (E l) E / Z 331 (M +) Production example 1 1

2—ヒドロキシー 3—メ卜キシー N— [3， 4一（メチレンジ才キシ）ベンジル] ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2-hydroxy-3-methoxy-N- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （ B A K— G 261 ) を収率 52 %で得た。  The title compound (BAK-G261) was obtained in a yield of 52% in the same manner as in Production Example 1.

【化 24】 [Formula 24]

Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3) δ:

3.90 (s， 3 H) ,4.54 (d, J =5.6 H z, 2 H) , 5.95 (s， 2H) , 6.70-6.85 (m, 5 H) , 6.98 (d d , J = 1.4, 8.0 H z, 1 H) , 7.07 (d d, J = 1.4, 8.1 H z, 1 H) , 1 1.70 (s， 1 H)  3.90 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 5 H), 6.98 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz) , 1 H), 7.07 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1 H), 1 1.70 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 301 (M+) 造例 1 2 MS (El) E / Z 301 (M + ) Example 1 2

2, 3—ジヒドロ— 8—メ卜キシ一 3 -[3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] 一 4H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 4—オンの合成：  Synthesis of 2,3-dihydro-8-methoxy-3- 3- [3,4- (methylenedihydroxy) benzyl] -14H-1,3-benzodioxazine-14-one:

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G263) を収率 97 %で得た。 By a method similar to that in Production Example 2, the title compound (BAK-G263) was obtained in a yield of 97%.

【化 25】  [Formula 25]

Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002

1H-NMR (CDC I 3) δ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.89 (s， 3 H) , 4.67 (s， 2 H) , 5.1 6 (s， 2 H) , 5.94 (s， 2 H) , 6.70- 6.85 (m, 3 H) ， 00-7.1 5 (m, 2 H) 7.61 (d d, J = 2.7, 6.6 H z, 1 H) 3.89 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.94 (s, 2 H), 6.70-6.85 (m, 3 H), 00-7.15 (m, 2 H) 7.61 (dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 3 (M+) 製造例 1 3 MS (E l) E / Z 31 3 (M + ) Production example 1 3

2—ヒドロキシ— 3—メチル— N— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル]ベ ンズアミドの合成：  Synthesis of 2-hydroxy-3-methyl-N- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題ィ匕合物 （BAK— G 265) を収率 46%で得た。  In a similar manner to Production Example 1, title compound (BAK-G265) was obtained in a yield of 46%.

【化 261  (Chemical 261

Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

2.27 (s， 3 H) ，4.53 (d, J =5.6 H z, 2 H) ，5.96 (s， 2 H) , 6.48 (b r s, 1 H) , 6.65-6.85 (m， 4 H) , 7.1 0 - 7.30 (m, 2 H) , 1 2.51 (s， 1 H)  2.27 (s, 3 H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 6.48 (brs, 1 H), 6.65-6.85 (m, 4 H), 7.1 0 -7.30 (m, 2 H), 1 2.51 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 285 (M+) 製造例 1 4 MS (E l) E / Z 285 (M + ) Production example 1 4

2， 3—ジヒドロ— 8—メチルー 3— [3， 4- (メチレンジ才キシ）ベンジル] 4 H— 1， 3—ベンゾ才キサジン一 4一オンの合成：  Synthesis of 2,3-dihydro-8-methyl-3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] 4 H—1,3-benzoxanazine

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G267) を収率 82 %で得た c 【化 27】 In the same manner as in Production Example 2, the title compound (BAK- G267) c embedded image obtained in 82% yield

Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.21 (s， 3 H) ,4.66 (s， 2 H) , 5.1 2 (s， 2 H) , 5.95 (s， 2 H) , 6.70-6.85 (m, 3 H) , 7.02 (t, J =7.7 H z: 2.21 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.7 H z :

1 H) , 7.29 (d d， J = 1.4, 7.7 H z, 1 H) , 7.85 (dd， J1H), 7.29 (dd, J = 1.4, 7.7Hz, 1H), 7.85 (dd, J

1.4, 7.7 H z, 1 H) (1.4, 7.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 297 (M+) 造例 1 5 MS (E l) E / Z 297 (M + ) Example 1 5

8—メ卜キシ— 3—[3, 4—（メチレンジ才キシ）ベンジル]—2 H— 1， 3—ベ ンゾ才キサジン一 2， 4(3 H) —ジオンの合成：  8-Methoxy—3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] —2H—1,3-benzoxazine—2,4 (3H) —dione Synthesis:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 268) を収率 94%で得た。 By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G268) was obtained in a yield of 94%.

【化 28】  [Formula 28]

Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002

- NMR (CDC I 3) δ -NMR (CDC I 3 ) δ

3.95 (s， 3 H) , 5.1 1 (s， 2 H) , 5.92 (s， 2 H) , 6.7 (d， J =8.4 H z, 1 H) ，7.00— 7.05 (m， 2 H) , 7.1 5- 7.35 (m， 2 H) , 7.63 (d d , J = 1.9, 7.5 H z, 1 H) 3.95 (s, 3 H), 5.1 1 (s, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00—7.05 (m, 2 H), 7.1 Five- 7.35 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.9, 7.5Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 327 (M+) 製造例 1 6 MS (E l) E / Z 327 (M + ) Production example 1 6

8—メチル—3 -[3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル]—2 H— 1， 3—ベン ゾ才キサジン _ 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 8-methyl-3-[3,4- (methylenedioxy) benzyl] -2H-1,3-benzoxazine _2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G269) を収率 93 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G269) was obtained in a yield of 93%.

【化 29】  [Formula 29]

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

'H— NMR (CDC \ i) δ: 'H— NMR (CDC \ i) δ:

2.41 (s, 3 H) , 5.1 2 (s， 2 H) , 5.92 (s， 2 H) , 6.75 (d, J =8.4 H z, 1 H) , 7.00-7.1 0 (m, 2 H) , 7.24 ( t , 2.41 (s, 3 H), 5.1 2 (s, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00-7.10 (m, 2 H), 7.24 (t,

J = 7.3 H z, 1 H) , 7.52 (d d, J = 1.4, 7.3 Hz, 1 H) ，J = 7.3 Hz, 1 H), 7.52 (d d, J = 1.4, 7.3 Hz, 1 H),

7.92 (d d, J = 1.4, 7.3Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 1.4, 7.3Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 31 1 (M+) 製造例 1 7  MS (E l) E / Z 31 1 (M +) Production example 1 7

N— (3， 4ージメトキシベンジル）一2—ヒドロキシ一 3—メトキシベンズァ ミドの合成：  Synthesis of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-hydroxy-13-methoxybenzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 320) を収率 51 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 1, the title compound (BAK-G320) was obtained in a yield of 51%.

【化 30】 [Formula 30]

Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ: Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.87 (s， 6 H) , 3.90 (s， 3 H) ,4.57 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 6.75-6.95 (m， 5 H) , 6.98 (d d， J = 1 , 4, 8.1 H z 1 H) , 7.07 (d d, J = 1.4, 8. Ί H z, 1 H) ， 1 1 , 81 (s， 1 H)  3.87 (s, 6 H), 3.90 (s, 3 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.75-6.95 (m, 5 H), 6.98 (dd, J = 1, 4, 8.1 H z 1 H), 7.07 (dd, J = 1.4, 8.Ί H z, 1 H), 11, 81 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 7 (M+) 造例 1 8 MS (E l) E / Z 31 7 (M + ) Example 1 8

5—クロ口一 N— (3， 4—ジメ卜キシベンジル）一 2—ヒドロキシベンズアミ ドの合成：  Synthesis of N- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1-hydroxybenzamide

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 332) を収率 79 %で得た。 The title compound (BAK-G332) was obtained in a yield of 79% in the same manner as in Production Example 1.

【化 31】  [Formula 31]

Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002

Ή-NMR (CDC I ,) δ Ή-NMR (CDC I,) δ

3.89 (s， 6 H) ,4.56 (d, J =5.5 H z, 2 H) , 6.44 (b r s 1 H) , 6.80-6.90 (m， 3 H) , 6.95 (d， J =8.8 H z, 1 H) 7.31 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.34 (d d, J =2.5, 8.8H z 1 H) ， 1 2.24 (s， 1 H) 3.89 (s, 6 H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.44 (brs 1 H), 6.80-6.90 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz 1 H), 12.24 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 321 (M+) 製造例 1 9 MS (E l) E / Z 321 (M + ) Production example 1 9

5—クロ口一 2—ヒドロキシ一 N— [3， 4— (メチレンジォキシ）ベンジリレ]ベ ンズアミドの合成：  Synthesis of 5-chloro-1-N- [3,4- (methylenedioxy) benzylyl] benzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G293) を収率 26 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 1, the title compound (BAK-G293) was obtained in a yield of 26%.

【化 32】  [Formula 32]

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

4.53 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 5.98 (s， 2 H) , 6.43 (b r s 1 H) ， 6.80— 6.85 (m， 3 H) , 6.95 (d， J =8.7 H z, 1 H) , 7.25-7.40 (m， 2 H) , 1 2.22 (s， 1 H)  4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 6.43 (brs 1 H), 6.80—6.85 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.25-7.40 (m, 2 H), 12.2 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 305 (M+) 製造例 20 MS (E l) E / Z 305 (M + ) Production example 20

3—（3， 4ージメ卜キシベンジル）一 2， 3—ジヒドロー 8—メ卜キシ一 4 H- 1， 3—ベンゾ才キサジン _ 4—オンの合成：  Synthesis of 3- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1,2,3-dihydro-8-methoxy-14H-1,3-benzoyloxazin_4-one:

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 （ B A K— G 321 ) を収率 94 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 2, the title compound (BAK-G321) was obtained in a yield of 94%.

【化 33】 1615 [Formula 33] 1615

26一  26 one

Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001

，H— NMR (CDC I 3) δ： , H—NMR (CDC I 3 ) δ:

3.86 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) ,4.70 (s， 2 H) , 5.1 7 (s， 2 H) , 6.80- 6.90 (m， 3 H) , 7.00 -7.1 5 (m， 2 H) ， 7.62 (dd， J =2.7, 6.7 H z, 1 H) MS (E l ) E/Z 329 (M+) 造例 21 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H) , 7.00 -7.15 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2.7, 6.7Hz, 1H) MS (El) E / Z 329 (M + ) Example 21

6—クロロー 3— (3,4—ジメ卜キシベンジル）一2， 3—ジヒドロ一 4H— 1 3一べンゾ才キサジン一 4—オンの合成：  Synthesis of 6-chloro-3- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1,2,3-dihydro-14H-13

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G333) を収率 72 %で得た。 The title compound (BAK-G333) was obtained with a yield of 72% in the same manner as in Production Example 2.

【化 34】  [Formula 34]

Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002

'Η— NMR (CDC I 3) δ 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ

3.86 (s, 3 Η) , 3.87 (s， 3 H) , 4.69 (s， 2 H) ， 5.1 0 (s, 2 H) , 6.80- 6.90 (m, 3 H) , 6.91 (d， J =8.7 H z, 1 H) , 7.39 (d d, J =2.6, 8.7 H z, 1 H) , 7.99 (d， J = 2.6 H 2, 1 H) MS (E l ) E/Z 333 (M+) 製造例 22 3.86 (s, 3Η), 3.87 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 H z, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.6, 8.7 H z, 1 H), 7.99 (d, J = 2.6 H 2, 1 H) MS (E l) E / Z 333 (M + ) Production Example 22

6—クロロー 2，3—ジヒドロー 3— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] 4 H- 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オンの合成：  Synthesis of 6-chloro-2,3-dihydro-3- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] 4H-1,3-benzoxazin-14-one:

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 330) を収率 94 %で得た c 【化 35】 In the same manner as in Production Example 2, the title compound (BAK-G 330) c embedded image obtained in 94% yield

Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001

'H— NM R (C DC I 3) δ： 'H— NM R (C DC I 3 ) δ:

4.65 (s， 2 H) , 5.1 0 (s， 2 H) , 5.95 (s， 2 H) ，6.75 - 6.85 (m， 3 H) , 6.90 (d， J =8.7 H z, 1 H) ， 7.39 (d d J =2.6, 8.7 H z, 1 H) , 7.98 (d， J =2.6 H z, 1 H)  4.65 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.39 (dd J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 7 (M+) 製造例 23 MS (El) E / Z 31 7 (M + ) Production example 23

3—（3， 4—ジメ卜キシベンジル）一8—メ卜キシ一 2 H— 1， 3—ベンゾ才キ サジン— 2, 4 (3 H) ージオンの合成:  Synthesis of 3- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1-8-methoxy-2H-1,3-benzoylxazin-2,4 (3H) dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 322) を収率 95 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G 322) was obtained in a yield of 95%.

【化 36】 [Formula 36]

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.85 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 3.95 (s, 3 H) , 5.1 5 (s， 2 H) , 6.80 (d, J =8.7 H z, 1 H) ， 7.1 0— 7.35 (m， 4 H) , 7.64 (d d, J = 1.9, 7.5 H z, 1 H)  3.85 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.1 0— 7.35 (m, 4 H), 7.64 (dd, J = 1.9, 7.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 343 (M+) 造例 24 MS (El) E / Z 343 (M + ) Example 24

6—クロロー 3— (3， 4ージメ卜キシベンジル）一 2 H— 1， 3 _ベンゾ才キサ ジン— 2,4(3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 6-chloro-3- (3,4 dimethyloxybenzyl) -1 2H-1,3 benzoxazine—2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題ィ匕合物 （BAK— G340) を収率 75%で得た。 By a method similar to that in Production Example 3, title compound (BAK-G340) was obtained in a yield of 75%.

【化 37】  [Formula 37]

Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.86 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 5.1 3 (s， 2 H) , 6.81 (d， J =8.8 H z, 1 H) ，7.1 0— 7.20 (m， 2 H) , 7.23 (d， J =8.8 H z, 1 H) , 7.63 (d d , J =2.5, 8.8H z, 1 H) ， 8.06 (d， J =2.5 H z, 1 H) 3.86 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10—7.20 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 347 (M+) 製造例 25 MS (E l) E / Z 347 (M + ) Production example 25

5—クロ口一 2— (2—クロ口エトキシ）一N— (3， 4ージメ卜キシベンジル） ベンズアミドの合成：  Synthesis of 5- (2-chloroethoxy) -N- (3,4-dimethyloxybenzyl) benzamide

製造例 1 8で得た B AK— G 332 1.1 5 g (3 · 57 mm o I )、 1ーブロモ— BAK—G332 obtained in Preparation Example 18 1.15 g (3 · 57 mmoI), 1-bromo—

2 .  2.

2一クロロェタン 0.59mL (7.1 5m 9mo 1 )、 炭酸カリウム 1.48 g (1 0. 71 mmo l)、 DMF 20mLを、 40°Cで 20時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （B AK— G334) を 1 · 1 8 g (収率 86%) 得た。 0.59 mL (7.15m9mo1) of 2-monochloroethane, 1.48 g (10.71 mmol) of potassium carbonate, and 20 mL of DMF were stirred at 40 ° C for 20 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 1.18 g (86% yield) of the title compound (BAK-G334).

【化 38】  [Formula 38]

Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001

Ή-NMR (CDC \ 3) δ: Ή-NMR (CDC \ 3 ) δ:

3.77 (t , J =4.8 H z, 2 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.88 (s，  3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s,

3 H) , 4.30 (t, J =4.8 H z, 2 H) , 4.58 (d， J =5.6 H z, 2 H) ，6.80— 6.95 (m， 4 H) ，7.37 (d d, J =2.8, 8.8H z 1 H) , 8.1 8 (b r s, 1 H) , 8.22 (d， J =2.8 H z, 1 H) 3H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.80—6.95 (m, 4 H), 7.37 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz 1 H), 8.1 8 (brs, 1 H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 383 (M+) 製造例 26 MS (El) E / Z 383 (M + ) Production Example 26

5—クロ口一 2— (2—クロロェトキシ）一 N— [3 4— (メチレンジ才キシ）ベ ンジル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 5- (2-chloroethoxy) -1-N- [34- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題ィヒ合物 （BAK— G294) を収率 82 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 25, the title compound (BAK-G294) was obtained in a yield of 82%.

【化 39】  [Formula 39]

Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001

'H— NMR (CDC I 3) δ 'H— NMR (CDC I 3 ) δ

3.80 (t , J =4.8 Η ζ, 2 Η) ,4.31 ( t , J =4.8 Η ζ, 2 Η) , 4.55 (d, J =5.6 Η ζ , 2 Η) , 5.94 (s 2 Η) , 6.70- 6.90 (m 4 Η) , 7.37 (d d J =2.8, 8.8 Η ζ, Η) , 8.20 (b r s 1 Η) , 8.21 (d J =2.8 Η ζ, 1 Η)  3.80 (t, J = 4.8 Η 2, 2 Η), 4.31 (t, J = 4.8 Η ζ, 2 Η), 4.55 (d, J = 5.6 Η ζ, 2 Η), 5.94 (s 2 Η), 6.70 -6.90 (m 4 Η), 7.37 (dd J = 2.8, 8.8 Η ζ, Η), 8.20 (brs 1 Η), 8.21 (d J = 2.8 Η ζ, 1 Η)

MS (E l ) Ε/Ζ 367 (Μ+) 製造例 27 MS (E l) Ε / Ζ 367 (Μ + ) Production example 27

2— (2—クロ口エトキシ）一 3—メトキシー Ν— [3 4一（メチレンジ才キシ） ベンジル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2- (2-chloroethoxy) -1-methoxy-Ν— [34- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 288) を収率 1 00 %で得 ο  The title compound (BAK-G288) was obtained in a yield of 100% in the same manner as in Production Example 25.

【化 40】

Figure imgf000033_0001
[Formula 40]
Figure imgf000033_0001

BAK-G261  BAK-G261

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.71 (t, J =5.1 H z, 2 H) , 4.27 (t, J =5.1 H z, 2 H) , 4.56 (d， J =5.8 H z, 2 H) , 5.93 (s， 2 H) , 6.75 (d， J =7.8 H z, 1 H) , 6.83 (d d， J = 1.6, 7.8 H z, 1 H) ，  3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1 H),

6.87 (d， J = 1.6 H z, 1 H) , 7.04 (d d， J = 1.7, 7.9 H 1 H) , 7.1 8 (t, J =7.9 H z, Ί H) , 7.74 (d d, J = 1.7, 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 1.7, 7.9 H 1 H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, ΊH), 7.74 (dd, J = 1.7 ,

7.9 H z, 1 H) , 8.28 (b r s, 1 H) 7.9 H z, 1 H), 8.28 (b r s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 363 (M+) 製造例 28  MS (E l) E / Z 363 (M +) Production example 28

2— (2—クロロェ卜キシ）一 4ーメ卜キシー N— [3， 4— (メチレンジ才キシ） ベンジル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2- (2-chloroethoxy) -1- 4-methoxy-N- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 278) を収率 72 %で得た c 【化 41】 In the same manner as in Production Example 25, the title compound c embedded image which was obtained (BAK-G 278) at a yield of 72%

Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002

'Η— NM R (CDC I 3) δ 3.79 ( t , J =4.9 H z, 2 H) , 3.84 (s， 3 H) ,4.30 ( t , J 4.9 H z, 2 H) , 4.55 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 5.93 (s，'Η— NM R (CDC I 3 ) δ 3.79 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (t, J4.9Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.6Hz, 2H), 5.93 (s,

2 H) , 6.40 (d， J =2.3 H z, 1 H) , 6.64 (d d, J =2.3,2 H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.64 (d d, J = 2.3,

8.8 H z, 1 H) , 6.76 (d, J = 7.8 H z, 1 H) , 6.85 (d d, J = l .6, 7.8H z, 1 H) , 6.88 (d, J = 1.6 H z, 1 H) , 8.1 3 (b r s， 1 H) , 8.21 (d， J =8.8 H z, 1 H) 製造例 29 8.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.1 3 (brs, 1 H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) Production Example 29

7—クロ口一 4一（3，4—ジメ卜キシベンジル）一3， 4—ジヒドロー 1 , 4— ベンゾキサァゼピン— 5(2 H) —オンの合成：  Synthesis of 7-chloro-1,4- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5 (2H) -one:

製造例 25で得た B AK— G 334 961 mg (2.5 Ommo I )のトルエン 3 Om Iに、 水素化ナトリウム （60%オイル） 20 Omg (5.0 Ommo I ) を加 え、 1 00°Cで 20時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 表題化合物 （BAK— G33 5) を 783 m g (収率 90%) 得た。  Add 20 Omg (5.0 Ommo I) of sodium hydride (60% oil) to 3 OmI of toluene, 961 mg (2.5 Ommo I) of B AK-G 334 obtained in Production Example 25, and add 20 at 100 ° C. Stirred for hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain 783 mg (yield 90%) of the title compound (BAK-G335).

【化 42】  [Formula 42]

Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001

'H— NMR (CDC I 3) δ 'H— NMR (CDC I 3 ) δ

3.45 (t , J =5.3 Η ζ, 2 Η) , 3.88 (s， 3 Η) , 3.89 (s， 3.45 (t, J = 5.3 Η 2, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 3.89 (s,

3 Η) , 4.1 3 ( t , J =5.3 Η ζ, 2 Η) ,4.76 (s， 2 Η) , 6.80-3 Η), 4.1 3 (t, J = 5.3 Η ζ, 2 Η), 4.76 (s, 2 Η), 6.80-

6.95 (m， 4 H) ， 7.36 (d d， J =2.7, 8.6 Η ζ, Ί Η) , 7.85 2003/011615 一 33 - 6.95 (m, 4 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.6 Η ζ, Ί Η), 7.85 2003/011615 1 33-

(d, J =2.7 H z, 1 H) (d, J = 2.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 347 (M+) 製造例 30  MS (E l) E / Z 347 (M +) Production example 30

7—クロロー 3， 4ージヒドロー 4一 [3， 4— (メチレンジォキシ）ベンジル]一 1， 4—ベンゾキサァゼピン— 5 (2 H) —オンの合成：  Synthesis of 7-chloro-3,4-dihydro-41- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] -1-1,4-benzoxazepine-5 (2H) -one:

製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G295) を収率 75%で得た c 【化 43】 In the same manner as in Production Example 29, the title compound (BAK- G295) c embedded image obtained in 75% yield

Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001

'H— NMR (CDC I 3) δ 'H— NMR (CDC I 3 ) δ

3.44 (t , J =4.9 Η ζ, 2 Η) , 4.1 8 (t，J =4.9Hz， 2 Η) ， 4.71 (s， 2H) ， 5.97 (s， 2 Η) , 6.75-6.90 (m, 3Η) ， 6.93 (d， J =8.6 Η ζ, 1 Η) , 7.36 (d d， J =2.7, 8.6 Η ζ 1 Η) , 7.85 (d, J =2.7 Η ζ, 1 Η)  3.44 (t, J = 4.9Η, 2Η), 4.18 (t, J = 4.9Hz, 2Η), 4.71 (s, 2H), 5.97 (s, 2Η), 6.75-6.90 (m, 3Η) ), 6.93 (d, J = 8.6 Η ζ, 1 Η), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.6 ζ ζ 1 Η), 7.85 (d, J = 2.7 Η ζ, 1 Η)

MS (E l ) E/Z 331 (Μ+) 製造例 31  MS (E l) E / Z 331 (Μ +) Production example 31

3， 4—ジヒドロ— 9ーメ卜キシ— 4— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] -1 ,4一べンゾキサァゼピン— 5 (2 H) 一オンの合成：  Synthesis of 3,4-dihydro-9-methoxy-4- [3,4- (methylenedihydroxy) benzyl] -1,4,1-benzoxazepine-5 (2H) one

製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G 290) を収率 75%で得た c 【化 44】

Figure imgf000036_0001
In a similar manner to that of Preparation 29, c embedded image obtained by the title compound (BAK- G 290) 75% yield
Figure imgf000036_0001

BAK-G288 BAK-G290  BAK-G288 BAK-G290

Ή-NMR (CDC I 3) δ: Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.42 (t , J =5.3 Η ζ, 2 Η) , 3.87 (s, 3 Η) ， 4.20 (t， J =5.3 Η ζ, 2 Η) , 4.74 (s， 2 Η) , 5.95 (s， 2 Η) , 6.70 -6.85 (m， 2 Η) , 6.89 (d， J = 1.2 Η ζ, 1 Η) ， 7.03 (d d， J = 1.7, 7.7 Η ζ, 1 Η) , 7.1 4 (t, J =7.7 Η ζ, 1 Η) , 7.39 (d d， J = 1.7, 7.7H z, 1 Η)  3.42 (t, J = 5.3 Η 2, 2 Η), 3.87 (s, 3 (), 4.20 (t, J = 5.3 ζ ζ, 2 Η), 4.74 (s, 2 Η), 5.95 (s, 2 Η) ), 6.70 -6.85 (m, 2Η), 6.89 (d, J = 1.2Η, 1Η), 7.03 (dd, J = 1.7, 7.7Η, 1Η), 7.14 (t, J = 7.7 Η ζ, 1 Η), 7.39 (dd, J = 1.7, 7.7Hz, 1 Η)

MS (E l ) Ε/Ζ 327 (Μ+) 造例 32 MS (E l) Ε / Ζ 327 (Μ + ) Example 32

3， 4ージヒドロー 8—メ卜キシ—4— [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル] -1 ,4一べンゾキサァゼピン一 5 (4 Η) —オン  3,4-dihydro-8-methoxy-4- [3,4- (methylenedihydroxy) benzyl] -1,4, -benzoxazepine-1 5 (44) -one

製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G282) を収率 87%で得た c 【ィ匕 45】 In the same manner as in Production Example 29, the title compound (BAK- G282) c [I spoon 45] obtained in 87% yield

Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.46 (t, J =4.7 H z, 2 H) , 3.82 (s， 3 H) , 4.20 (t, J = 4.7 H z, 2 H) , 4.71 (s， 2 H) , 5.95 (s, 2 H) , 6.48 (d J =2.5 H z, 1 H) , 6.71 (d d， J =2.5, 8.8H z, 1 H) ， 6.75— 6.90 (m， 3 H) , 7.88 (d， J =8.8 H z, 1 H) MS (E l ) E/Z 327 (M+) 製造例 33 3.46 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 6.48 (d J = 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.75—6.90 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.8Hz, 1H) MS (El) E / Z 327 (M +) Production Example 33

3—メ卜キシ— 5— [[3， 4一（メチレンジォキシ）ベンジリレ]カリレバモイル]フ ェニル クロロアセテ一卜の合成：  3-Methoxy—Synthesis of 5-[[3,4- (methylenedioxy) benzylyl] calirebamoyl] phenyl chloroacetate:

製造例 1で得た B AK— G 202 51 1.3mg (1.7 Ommo I )、 （D I E A) 0.59 mL (3.4 Ommo I )、 ジクロロメタン 1 OmLを氷冷し、 ここに クロロアセチルクロライド 0.1 6mLを滴下し、 氷冷下 2時間攪拌した。 反応液に 希塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物として表題化合物 （BAK— G272) を得た。  1.3 mg (1.7 Ommo I) of BAK-G 202 51 obtained in Production Example 1, 0.59 mL (3.4 Ommo I) of (DIEA), and 1 OmL of dichloromethane were cooled with ice, and 0.16 mL of chloroacetyl chloride was added dropwise thereto. The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the title compound (BAK-G272) was obtained as a crude product.

【化 46】  [Formula 46]

Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.83 (s， 3 H) , 4.1 8 (s， 2 H) ,4.48 (d， J =5.7 H z, 2 H) , 5.95 (s, 2 H) , 6.45 (b r s， 1 H) , 6.66 (d, J = 2.5 H z, 1 H) , 6.75-6.85 (m, 3 H) , 6.85 (d d， J = 2.5, 8.7 H z, 1 H) , 7.76 (d, J =8.7 H z, 1 H) 製造例 34 3.83 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 6.45 (brs, 1 H), 6.66 (d , J = 2.5 Hz, 1 H), 6.75-6.85 (m, 3 H), 6.85 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) Production example 34

8—メトキシー 4— [(3,4—メチレンジ才キシ）ベンジル ]一 1， 4—ベンゾキ サァゼピン— 3， 5 (2 H， 4 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 8-Methoxy-4-[(3,4-methylenedioxy) benzyl] -1-1,4-benzoxazepine-3,5 (2H, 4H) -dione:

製造例 33で粗生成物として得た BAK— G 272、 炭酸カリウム 469mg (3.4mmo l)、 DMF 50mLを、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に炭酸力リウ 厶を〗 g追加し、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 (B A K-G 273) を 327.3mg (収率 56%) 得た。 BAK-G272 obtained as a crude product in Production Example 33, 469 mg (3.4 mmol) of potassium carbonate, and 50 mL of DMF were stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added〗 g of lithium carbonate, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 327.3 mg (yield 56%) of the title compound (BA KG 273).

【化 47】  [Formula 47]

Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.85 (s， 3 H) , 4.75 (s， 2 H) , 5.08 (s， 2 H) ，5.91 (s， 2 H) , 6.53 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 6.70-6.80 (m, 2H) ，6.85— 6.95 (m， 2 H) , 8.1 4 (d， J =9.1 Hz, 1 H) 製造例 35  3.85 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.70-6.80 ( m, 2H), 6.85—6.95 (m, 2H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H) Production Example 35

4一（3， 4ージメ卜キシベンジ Jレ）一 9ーメ卜キシー 1， 4一ベンゾキサァゼピ ンー3，5(21"1，41"1) —ジオンの合成：  4-1- (3,4-Dimethoxybenzide J) -1-9-Methoxy-1,4-benzoxazepine-3,5 (21 "1,41" 1) —Synthesis of dione:

製造例 1 7で得た BAK - G320 61 1.2mg (1.93mmo l )、 D I E A 0.67m L (3.86 mm o I)、 ジクロロメタン 1 2mLを氷冷し、 ここにクロ口 ァセチルクロライド 0. 1 9mL (2. 33mmo I ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に希塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物を DM Fに溶かし、 ここに炭酸カリウム 2 gを加え、 30°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 表題化合物 （BAK— G 3 23) を 442. 7 mg (収率 64%) 得た。 BAK-G320 obtained in Production Example 17 61 1.2 mg (1.93 mmol), DIEA 0.67 mL (3.86 mmol), and dichloromethane (12 mL) were cooled on ice. 0.19 mL (2.33 mmo I) of acetyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was dissolved in DMF, 2 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was stirred at 30 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain 442.7 mg (64% yield) of the title compound (BAK-G323).

【化 48】  [Formula 48]

Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001

Ή-NMR (CDC I 3) d： Ή-NMR (CDC I 3 ) d:

3.85 (s, 3 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.90 (s， 3 H) , 4.83 (s， 2 H) , 5. 1 4 (s， 2 H) , 6. 79 (d， J =8.8 H z, 1 H) , 7.00- 7.20 (m， 4 H) ， 7.64 (d d, J =2.0, 7. 7 H z, 1 H)  3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 7.64 (dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 357 (M+) 製造例 3 6 MS (E l) E / Z 357 (M + ) Production example 3 6

7—クロ口— 4一（3, 4—ジメ卜キシベンジル）— 1， 4—ベンゾキサァゼピン - 3, 5 (2 H, 4 H) —ジオンの合成：  7—Cross mouth—41- (3,4-dimethyloxybenzyl) —1,4-benzoxazepine—3,5 (2 H, 4 H) —dione synthesis:

製造例 35と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G 339) を収率 3 3 %で得た c 【化 49】 In the same manner as in Production Example 35, the title compound (BAK- G 339) c embedded image obtained in a yield 3 3%

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001

'Η— NMR (CDC I 3) δ: 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ:

3.85 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 4.77 (s， 2 H) , 5.1 3 , (s， 2 H) ，6.79 (d, J =8.7 H z, 1 H) , 6.95-7.1 0 (m, 3 H) , 7.45 (d d， J =2.6, 8.7H z, 1 H) , 8.1 3 (d， J = 2.6 H z, 1 H)  3.85 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.77 (s, 2 H), 5.13, (s, 2 H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.95- 7.1 0 (m, 3 H), 7.45 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 8.1 3 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 361 (M+) 製造例 37  MS (El) E / Z 361 (M +) Production example 37

9ーメ卜キシー 4一 [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベンジル ]一 1， 4一べンゾキ サァゼピン— 3， 5 (2 H, 4 H) ージオンの合成：  9-Methoxyxy 4- [3,4- (methylenedihydroxy) benzyl] -1-1,4-benzoxazepine-3,5 (2H, 4H) dione:

製造例 35と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G287) を収率 72 %で得た。  The title compound (BAK-G287) was obtained in a yield of 72% in the same manner as in Production Example 35.

【化 50】  [Formula 50]

Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ: Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.90 (s， 3 H) ,4.82 (s， 2 H) , 5.1 1 (s， 2 H) , 5.91 (s， 2 H) , 6.73 (d, J =8.5 H z, 1 H) ，6.90— 6.95 (m， 2 H) , 7.09 (d d, J =2.0, 7.6 H z, 1 H) , 7.1 6 (t , J = 7.6, 1 H) , 7.64 (d d， J =2.0, 7.6 H z, 1 H) 3.90 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.90—6.95 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.0, 7.6Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 7.6Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 341 (M+) 製造例 38  MS (El) E / Z 341 (M +) Production example 38

1一（2， 3—ジヒドロ— 1， 4—ベンゾジ才キシン— 6—イ レ）メチルァミン ハイドロクロライドの合成：  Synthesis of 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) methylamine hydrochloride:

3， 4—エチレンジォキシベンズアルデヒド 4.93 g (30. 1 mmo I ), ホル 厶アミド 1 5 mし、 蟻酸 1 OmLを、 1 30°Cで 6時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 1 —(2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベン ゾジォキシン一 6—ィル）メチルァミン （BAK— G366) を 2.36 g (収率 4 1 %) 得た。  3,4-Ethylenedioxybenzaldehyde (4.93 g (30.1 mmoI)), formamide (15 m) and formic acid (1 OmL) were stirred at 130 ° C for 6 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), and 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methylamine (BAK- G366) was obtained in an amount of 2.36 g (yield 41%).

得られた BAK— G 366 1.30 g (6.74mmo 1)、 エタノール 1 OmL および濃塩酸 1 mLを、 3時間還流した。 室温で反応液にエーテル 2 OmLを加え、 析出した結晶を濾取し、 エーテルで洗った後、 乾燥し、 表題化合物 （BAK— G36 9) を 1.06 g (収率 78%) 得た。  1.30 g (6.74 mmo 1) of the obtained BAK-G366, 1 OmL of ethanol and 1 mL of concentrated hydrochloric acid were refluxed for 3 hours. At room temperature, 2 OmL of ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried to give 1.06 g (yield 78%) of the title compound (BAK-G369).

【化 51】

Figure imgf000041_0001
[Formula 51]
Figure imgf000041_0001

BAK-G366 BAK-G369  BAK-G366 BAK-G369

'H-NM R (DMSO— d6) d: 'H-NM R (DMSO— d 6 ) d:

3.88 (s， 2 H) , 4.24 (s， 4 H) , 6.85-6.95 (m, 2 H) ， 7.02 (d， J = 1.6 H z, 1 H) , 8.21 (b r s, 3 H) 製造例 39 3.88 (s, 2 H), 4.24 (s, 4 H), 6.85-6.95 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (brs, 3 H) Production example 39

4—ベンジル才キシ一 3—メ卜キシベンジルァミン ハイドロクロライドの 合成：  Synthesis of 4-benzyloxy-3-amine 3-hydroxybenzylamine:

製造例 38と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G 388) を収率 38%で得た c 【化 52】 In the same manner as in Production Example 38, the title compound c embedded image the (B AK-G 388) was obtained in 38% yield

Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001

Ή-ΝΜ R (DMSO— d6) δ： Ή-ΝΜ R (DMSO— d 6 ) δ:

3.79 (s， 3 H) , 3.92 (s， 2 H) , 5.1 0 (s， 2 H) , 6.95 (dd， J =1.8, 8.3H z, 1 H) , 7.04 (d, J =8.3 H z, 1 H) 3.79 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.95 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz) , 1 H)

7.23 (d， J = 1.8 H z, 1 H) ， 7.25— 7.45 (m， 5 H) ,7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.25—7.45 (m, 5 H),

8.34 (b r s, 3 H) 製造例 40 8.34 (brs, 3H) Production example 40

N— [(2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジ才キシン一 6—ィル）メチル ]— 2— ヒドロキシー 4ーメトキシベンズアミドの合成：  Synthesis of N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodixin-1-6-yl) methyl] —2-hydroxy-4-methoxybenzamide:

4—メ卜キシサリチル酸メチルエステル 307.7mg (1.69mmo I )、 製造 例 38で得た BAK— G369 341 mg ( 1.69 mm o I )v 炭酸力リウ厶 46 6mg (3.38mmo I )および DMS 0 5mLを、 1 40°cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G371 ) を 1 96 m g (収率 37%) 得 た。 【化 53】 4-Methoxysalicylic acid methyl ester 307.7 mg (1.69 mmo I), BAK obtained in Production Example 38—341 mg (1.69 mmo I) v Carbonated lithium 46 6 mg (3.38 mmo I) and DMS 0 5 mL The mixture was stirred at 140 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 196 mg (yield 37%) of the title compound (BAK-G371). [Formula 53]

Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001

'Η - NMR (CDC I 3) δ： 'Η-NMR (CDC I 3) δ:

3.81 (s， 3 H) ,4.25 (s， 4 H) ,4.50 (d， J =5.5 H z , 2 H) , 6.32 (b r s， 1 H) , 6.38 (d d, J =2.5，8.8Hz， 1 H) , 6.47 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 6.70 - 6.90 (m, 3 H) , 7.23 (d， J =8.8 H z, 1 H) ， 1 2.68 (s， 1 H)  3.81 (s, 3 H), 4.25 (s, 4 H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.32 (brs, 1 H), 6.38 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.70-6.90 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 12.68 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 31 5 (M+) 造例 41  MS (E l) E / Z 31 5 (M +) Example 41

5—クロ口一 N— [(2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジ才キシンー6—^ Tル） メチル]一 2—ヒドロキシベンズアミドの合成：  Synthesis of 5-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6- ^ T1) methyl] -1-hydroxybenzamide

製造例 40と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 378) を収率 61 %で得た c 【化 54】 In the same manner as in Production Example 40, the title compound c embedded image in which (BAK-G 378) was obtained in 61% yield

Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002

H-NM R (CDC I 3) δ H-NM R (CDC I 3 ) δ

4.24 (s， 4 H) , 4.51 (d， J =5.8 H z, 2 H) , 6.75- 6.90 (m， 3 H) , 6.94 (d, J =8.9 H z, 1 H) , 7.42 (d d, J =2.5, 8.9 H z, 1 H) , 7.88 (d, J =2.5 H z, 1 H) ， 8.70 (b r s, Ί H) , 1 2.80 (b r s， Ί H) 4.24 (s, 4 H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.75-6.90 (m, 3 H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.70 (brs, Ί H), 12.80 (brs, Ί H)

MS (E l ) E/Z 31 9 (M+) 製造例 42 MS (E l) E / Z 31 9 (M + ) Production example 42

N—（4—ベンジル才キシ一 3—メ卜キシベンジリレ）一 2—ヒドロキシー 4ーメ 卜キシベンズアミドの合成：  Synthesis of N- (4-benzyloxy-1--3-methoxybenzylyl) -1-hydroxy-4-methoxybenzamide:

製造例 40と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G391 ) を収率 31 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 40, the title compound (BAK-G391) was obtained in a yield of 31%.

【化 55】  [Formula 55]

Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001

'Η— NMR (CDC I 3) δ 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ

3.81 (s， 3 H) , 3.89 (s, 3 H) ,4.53 (d， J =5.5 H z, 2 H) , 5.1 6 (s， 2 H) , 6.29 (b r s， 1 H) , 6.38 (d d， J = 2.5，8.9Hz， 1 H) , 6.47 (d， J = 2.5 H z, 1 H) , 7.22 (d， J =8.9 H z, 1 H) , 7.25-7.50 (m， 5H) ， 1 2.68 (s，  3.81 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.29 (brs, 1 H), 6.38 (dd , J = 2.5, 8.9Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H), 1 2.68 (s,

1 H)  1 H)

MS (E l ) E/Z 393 (M+) 製造例 43 MS (E l) E / Z 393 (M + ) Production Example 43

N—（4一ベンジルォキシー 3—メトキシベンジル）一 5—クロロー 2—ヒドロ キシベンズアミド  N- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -1-chloro-2-hydroxybenzamide

製造例 40と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G395) を収率 54%で得た。 【化 56】 By a method similar to that in Production Example 40, the title compound (BAK-G395) was obtained in a yield of 54%. [Formula 56]

Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001

'Η— NMR (DM S 0-d6) d 'Η— NMR (DM S 0-d 6 ) d

3.76 (s， 3 H) ,4.42 (m， 2 H) ，5, 06 (s， 2 H) , 6.82 (d d， J = 1.9, 8.2 H z, 1 H) , 6.90- 7.00 (m, 3H) ， 7.30-7.50 (m， 6 H) , 7.96 (d， J =2.6 H z, 1 H) ， 9.36 (b r t, 1 H) , 1 2.56 (b r s, 1 H)  3.76 (s, 3H), 4.42 (m, 2H), 5, 06 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 1.9, 8.2Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 3H) , 7.30-7.50 (m, 6 H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 9.36 (brt, 1 H), 12.56 (brs, 1 H)

MS (E l ) E/Z 397 (M+) 製造例 44  MS (E l) E / Z 397 (M +) Production example 44

N— (3， 4—ジメ卜キシフエネチル）一 2—ヒドロキシ— 4ーメトキシベンズ アミド  N- (3,4-dimethyloxyphenethyl) -1-hydroxy-4-methoxybenzamide

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G386) を収率 24 %で得た。  By a method similar to that of Production Example 1, the title compound (BAK-G386) was obtained in a yield of 24%.

【化 57】  [Formula 57]

Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002

Ή-NMR (CDC I ,) δ： Ή-NMR (CDC I) δ:

2.87 (t, J =6.8Η ζ, 2 H) , 3.67 (q, J =6.8 H z, 2 H) , 3.80 (s， 3 H) , 3.85 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 6.1 2 2003/011615 一 44一 2.87 (t, J = 6.8Η ζ, 2 H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H ), 6.1 2 2003/011615 1 441-1

(b r s， 1 H) , 6.36 (d d, J =2.5, 8.9 H z, 1 H) , 6.46 (d， J =2.5 H z, l H) ， 6.7 &—6.90 (m， 3H) ， 7.08 (d J =8.9 H z， 1 H) , 1 2.71 (s， 1 H) (brs, 1H), 6.36 (dd, J = 2.5, 8.9Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5Hz, lH), 6.7 & -6.90 (m, 3H), 7.08 (d J = 8.9 Hz, 1 H), 1 2.71 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 331 (M+) 製造例 45 MS (E l) E / Z 331 (M + ) Production example 45

5—クロロー N— (3，4—ジメ卜キシフエネチル）一 2—ヒドロキシベンズァ ミドの合成：  Synthesis of 5-chloro-N- (3,4-dimethyloxyphenethyl) -1-hydroxybenzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G403) を収率 47 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 1, the title compound (BAK-G403) was obtained in a yield of 47%.

【化 58】  [Formula 58]

Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001

1H-NM R (CDC I 3) δ： 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ:

2.88 (t, J =6.8Η ζ, 2 H) , 3.68 (q, J =6.8 H z, 2 H) ， 3.87 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 6.28 (b r s， 1 H) , 6.70-6.90 (m， 3 H) , 6.93 (d， J =8.9 H z, 1 H) ， 7.1 7 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 7.32 (dd， J = 2.5, 8.9 H z 1 H) , 1 2.24 (s, 1 H)  2.88 (t, J = 6.8Η ζ, 2 H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.28 (brs, 1 H ), 6.70-6.90 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.9 H z 1 H), 1 2.24 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 335 (M+) 製造例 46  MS (E l) E / Z 335 (M +) Production example 46

3— [(2，3—ジヒドロ— 1， 4—ベンゾジ才キシン一 6—ィル）メチル]一 2， 3—ジヒドロー 7—メ卜キシー 4 H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 4—オンの 合成： 3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methyl] -1,2,3-dihydro-7-methoxy4H-1,3-benzoxazine-1 —On Synthesis:

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G374) を収率 37%で得た c 【化 59】 In the same manner as in Production Example 2, the title compound (BAK- G374) c embedded image obtained in 37% yield

Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.83 (s， 3 H) , 4.24 (s， 4 H) ,4.63 (s， 2 H) , 5.09 (s， 2 H) , 6.42 (d, J =2.4 H z, 1 H) , 6.67 (d d, J = 2.4, 8.7H z, 1 H) ，6.80— 6.90 (m， 3H) ， 7.92 (d, J =8.7 H z, Ί H) 製造例 47  3.83 (s, 3 H), 4.24 (s, 4 H), 4.63 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.80—6.90 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, ΊH) Production example 47

6—クロロー 3— [(2, 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 6—ィル） メチル ]— 2， 3—ジヒドロ— 4 H— 1， 3一べンゾ才キサジン一 4—オンの 合成：  Synthesis of 6-chloro-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-yl) methyl] —2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-14-one :

製造例 2と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 379) を収率 76 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 2, the title compound (BAK-G 379) was obtained in a yield of 76%.

【化 60】  [Formula 60]

Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002

Ή-NMR (CDC I 3) δ: 4.25 (s， 4 H) , 4.64 (s， 2 H) , 5.1 0 (s， 2 H) ， 6.75 - 6.90 (m， 3 H) , 6.90 (d， J =8.7 H z, 1 H) , 7.38 (d d J =2.6, 8.7 H z, 1 H) , 7.97 (d, J =2.6 H z, 1 H) Ή-NMR (CDC I 3 ) δ: 4.25 (s, 4 H), 4.64 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.75-6.90 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 331 (M+) 製造例 48  MS (E l) E / Z 331 (M +) Production example 48

3— [(2, 3—ジヒドロ一 1， 4—ベンゾジ才キシン一 6—ィル）メチル ]ー 7— メ卜キシ— 2 H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 2， 4 (3 H) ージオンの合成： 製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 377) を収率 61 %で得た。  3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) methyl] -7-methoxy-2H-1,3-benzoxazine-1,2,4 (3 H) Synthesis of dione: The title compound (BAK-G 377) was obtained in a yield of 61% in the same manner as in Production Example 3.

【化 61】  [Formula 61]

Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3.89 (s， 3 H) , 4.22 (s， 4 H) , 5.07 (s， 2 H) , 6.68 (d， J =2.4 H z, 1 H) , 6.80 (d, J =8.2 H z, 1 H) ， 6.88 (d d, J =2.4, 8.8 H z, 1 H) , 6.95 - 7.1 0 (m, 2 H) ， 3.89 (s, 3 H), 4.22 (s, 4 H), 5.07 (s, 2 H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H ), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.95-7.10 (m, 2 H),

7.97 (d， J =8.8 H z, 1 H) 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 341 (M+) 製造例 49 MS (E l) E / Z 341 (M + ) Production example 49

6—クロロー 3— [(2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル） メチル ]一 2 H— 1 , 3—べンゾ才キサジン一 2， 4 (3 H) ージオンの合成： 製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G382) を収率 73 %で得た。 【化 62】 Synthesis of 6-chloro-3-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methyl] -1 2H-1, 3-benzoxazine-1, 2,4 (3H) dione : In a similar manner to Production Example 3, the title compound (BAK-G382) was obtained in a yield of 73%. [Formula 62]

Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001

1H-NM R (CDC I 3) δ 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ

4.23 (s， 4 H) , 5.09 (s， 2 H) , 6.80 (d, J =8.2 H z, Ί H) , 6.95-7.05 (m, 2 H) , 7.22 (d， J =8.8 H z, 1 H) , 7.62 (d d， J =2.6, 8.8 H z, 1 H) ，8.05 (d， J = 2.6 H z 1 H)  4.23 (s, 4 H), 5.09 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, ΊH), 6.95-7.05 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.6, 8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6Hz 1H)

MS (E l ) E/Z 345 (M+) 造例 50 MS (El) E / Z 345 (M + ) Example 50

3 -(4一ベンジル才キシ一 3—メ卜キシベンジル）一 7—メ卜キシ— 2 H— 1 3—べンゾ才キサジン— 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 3- (4-benzyloxy-3--3-methoxybenzyl) -1 7-methoxy-2H-13-benzoxazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G393) を収率 94 %で得た。 By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G393) was obtained in a yield of 94%.

【化 63】  [Formula 63]

Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0002

Ή-ΝΜ R (C DC I 3) δ Ή-ΝΜ R (C DC I 3 ) δ

3.89 (s， 6 H) , 5.1 0 (s, 2 H) , 5.1 3 (s， 2 H) ，6.68 (d， J =2.3 H z, 1 H) , 6.81 (d, J =8.2 H z, 1 H) , 6.88 (d d, J=2.4, 8.8H z, 1 H) , 7.04 (d d, J = 2.0, 8.2 H z 1 H) , 7.1 4 (d, J =2.0 H z, 1 H) , 7.25-7.45 (m， 5 H) 7.97 (d, J =8.8 H z, 1 H) 3.89 (s, 6 H), 5.10 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.2Hz1H), 7.14 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.25-7.45 (m , 5 H) 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 41 9 (M+) 製造例 51 MS (E l) E / Z 41 9 (M + ) Production example 51

3— (4—ベンジル才キシ— 3—メ卜キシベンジル）— 6—クロ口— 2 H— 1， 3—ベンゾォキサジン— 2, 4(3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 3- (4-benzyloxy-3--3-methoxybenzyl) -6-chloro-2H-1,3-benzoxazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題 ίヒ合物 （BAK— G397) を収率 94 %で得た。  By the same method as in Production Example 3, the title compound (BAK-G397) was obtained in a yield of 94%.

【化 64】  [Formula 64]

Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3.89 (s， 3 H) , 5.1 1 (s， 2 H) , 5.1 3 (s， 2 Η) , 6.81 (d, J =8.2 Η ζ, 1 Η) , 7.04 (d d， J =2.0, 8.2H z, 1 Η) 3.89 (s, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 5.13 (s, 2Η), 6.81 (d, J = 8.2Η, 1Η), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.2H z, 1 Η)

7.1 3 (d， J =2.0 Η ζ, 1 Η) , 7.22 (d， J =8.8 Η ζ, 1 Η) ，7.1 3 (d, J = 2.0 Η 1, 1 Η), 7.22 (d, J = 8.8 Η ζ, 1 Η),

7.25-7.45 (m， 5 Η) , 7.63 (d d, J =2.5, 8.8 Η ζ,7.25-7.45 (m, 5Η), 7.63 (d d, J = 2.5, 8.8Η ζ,

1 Η) , 8.05 (d， J =2.5 Η ζ, 1 Η) 1 Η), 8.05 (d, J = 2.5 Η ζ, 1 Η)

MS (E l ) E/Z 423 (Μ+) 製造例 52 MS (E l) E / Z 423 (Μ + ) Production example 52

3— (3， 4—ジメ卜キシフエネチル）一 7—メ卜キシ一 2 Η— 1， 3—べンゾ才 キサジン一 2， 4(3 Η) —ジオンの合成： 製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G390) を収率 82%で得た c 【化 65】 3- (3,4-Dimethoxyphenethyl) -1 7-Methoxy 2 Η-1,3-Venzoxazine 1 2,4 (3 Η) -Dione Synthesis: In a similar manner to that of Preparation 3, the title compound (BAK- G390) c embedded image obtained in 82% yield

Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001

1H-NM R (CDC I 3) δ： 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ:

2.95 (m, 2 H) ，3.86 (s， 3 H) , 3.87 (s, 3 H) , 3.91 (s， 3 H) ,4.21 (m, 2 H) , 6.71 (d, J =2.4 H z, 1 H) , 6.75-6.85 (m， 3 H) , 6.90 (d d， J =2.4, 8.8 H z, 1 H) , 7.97 (d， J =8.8 H z， 1 H)  2.95 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 357 (M+) 造例 53  MS (E l) E / Z 357 (M +) Example 53

6—クロ口— 3—（3， 4—ジメ卜キシフエネチル）一 2 H— 1， 3—ベンゾ才キ サジン一 2， 4(3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 6-chloro-3,3- (3,4-dimethylethoxyphenethyl) -1 2H-1,3-benzoylxazine 1,2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G405) を収率 81 %で得た。 The title compound (BAK-G405) was obtained in a yield of 81% in the same manner as in Production Example 3.

【化 66】  [Formula 66]

Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002

BAK-G403 BAK-G405  BAK-G403 BAK-G405

1H-NM R (C DC I 3) δ： 2.95 (m， 2 H) , 3.86 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) ,4.23 (m， 2 H) , 6.75- 6.90 (m， 3 H) , 7.24 (d, J =8.8 H z, 1 H) , 7.65 (d d， J =2.5, 8.8 H z, 1 H) , 8.04 (d， J = 2.5 H z, 1 H) 1 H-NM R (C DC I 3 ) δ: 2.95 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 6.75-6.90 (m, 3 H), 7.24 (d, J = 8.8 H z, 1 H), 7.65 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 361 (M+) 製造例 54 MS (E l) E / Z 361 (M + ) Production example 54

3— (4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシベンジル）一 7—メ卜キシ一 2H— 1， 3 —ベンゾ才キサジン— 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  3- (4-Hydroxy-1-methoxybenzyl) -17-methoxy-2H-1,3-benzoxazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 50で得た B AK— G 393 37 Omg (0.883 mm o I )、 酢酸ェチ ル 1 4 mLおよびジクロロメタン 1 0mLに、 1 0%Pd— Cを 37mg加え、 水 素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濃縮後粗生成物を酢 酸ェチル 1 2mL—へキサン 1 2mLから再結晶し、 表題化合物 （BAK-G39 4) を 1 88.5 m g (収率 65%) 得た。  37 mg of 10% Pd-C was added to BAK—G393 37 Omg (0.883 mmoI), 14 mL of ethyl acetate and 10 mL of dichloromethane obtained in Production Example 50, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and after concentration, the crude product was recrystallized from 12 mL of ethyl acetate-12 mL of hexane to obtain 188.5 mg (yield: 65%) of the title compound (BAK-G394).

【化 67】  [Formula 67]

Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.88 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) , 5.1 0 (s， 2 H) , 5.60 (s， 1 H) , 6.68 (d, J =2.3 H z, 1 H) , 6.80 - 6.95 (m, 3.88 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.80-6.95 (m,

2H) , 7.05-7.1 5 (m， 2 H) , 7.98 (d, J =8.8 H z, 1 H) MS (E l ) E/Z 329 (M+) 製造例 55 2H), 7.05-7.1 5 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) MS (E l) E / Z 329 (M + ) Production Example 55

6—クロ口— 3— (4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシベンジル）一 2 H— 1， 3— ベンゾ才キサジン一 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 6-chloro-3- (4-hydroxy-13-methoxybenzyl) -1 2H-1,3-benzobenzoxazine 1-2,4 (3H) -dione:

製造例 54と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G400) を収率 85 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 54, the title compound (BAK-G400) was obtained in a yield of 85%.

【化 68】  [Formula 68]

Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001

1H— NMR (CDC I 3) δ 1 H—NMR (CDC I 3 ) δ

3.89 (s， 3 H) , 5.1 1 (s， 2 H) , 5.62 (s， 1 H) , 6.85 (d, J =8.3 H z, 1 H) , 7.05-7.1 0 (m， 2 H) , 7.22 (d 3.89 (s, 3 H), 5.1 1 (s, 2 H), 5.62 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 7.22 (d

J =8.8 H z, 1 H) , 7.63 (d d， J =2.5, 8.8H z, 1 H) ,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 (d d, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H),

8.05 (d， J =2.5 H z, 1 H) 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 333 (M+) 製造例 56  MS (E l) E / Z 333 (M +) Production example 56

N—（4—ベンジル才キシー 3—メ卜キシベンジル）— 2， 4， 6—卜リメ卜キシ ベンズアミドの合成：  Synthesis of N- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -2,4,6-trimethoxybenzamide:

2， 4， 6—卜リメ卜キシ安息香酸 1 98.9mg (0.938 mm o 1 )、 製造例 3 9で得た BAK— G 388 263 mg (0.938mmo l )、 N，N—ジイソプロピ ルェチルァミン 0.392mL (2.25mmo I)および DM F 4mLを氷冷し、 ここにジェチルリン酸シアニド 0.1 7mL (1.1 3mmo l) を加え、 氷冷下 2 時間、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精 製し、 表題化合物 （BAK— G401 ) を 244.5mg (収率 60%) 得た。 2,4,6-Trimethoxybenzoic acid 1 98.9 mg (0.938 mmo 1), BAK-G 388 263 mg (0.938 mmol) obtained in Preparation Example 39, N, N-diisopropylpyrethylamine 0.392 mL ( 2.25 mmol I) and 4 mL of DMF were cooled on ice, and 0.17 mL (1.1 3 mmol) of getyl phosphate cyanide was added thereto, followed by stirring for 2 hours under ice cooling and 1 hour at room temperature. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, crude The product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 244.5 mg (yield: 60%) of the title compound (BAK-G401).

【化 69】  [Formula 69]

Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001

'H— NMR ( C D C I 3) δ 'H— NMR (CDCI 3 ) δ

3.78 (s， 6 H) ，3.81 (s， 3 H) ，3.90 (s， 3 H) ,4.57 (d， J =5.8Hz， 2 H) , 5.1 5 (s， 2 H) , 5.98 (b r t , 1 H) 6.1 0 (s， 2 H) ，6.83 (m， 2 H) , 6.97 (s， 1 H) , 7.25 - 7.50 (m， 5 H)  3.78 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 5.98 (brt, 1 H) 6.10 (s, 2 H), 6.83 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.25-7.50 (m, 5 H)

MS (E l ) E/Z 437 (M+) 製造例 57  MS (E l) E / Z 437 (M +) Production Example 57

N— (4—ベンジル才キシ一 3—メ卜キシベンジル）—2—ヒドロキシ一 4， 6 ージメ卜キシベンズアミドの合成：  Synthesis of N- (4-benzyl-1-methoxybenzyl) -2-hydroxy-1,4,6-dimethyloxybenzamide:

製造例 56で得た BAK— G401 572mg ( 1.31 mm o I )および 1， 4一 ジォキサン 1 2mLに、 ヨウ化リチウム 878mg (6.55mmo I) を加え、 20時間還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜 リウ厶で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G402) を 324m g (収率 58%) 得た。  To 572 mg (1.31 mmol) of BAK-G401 obtained in Production Example 56 and 12 mL of 1,4-dioxane, 878 mg (6.55 mmol) of lithium iodide was added, and the mixture was refluxed for 20 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 324 mg (yield 58%) of the title compound (BAK-G402).

【化 70】 3011615 一 53 - [Formula 70] 3011615 1 53-

Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001

BAK-G401 BAK-G402  BAK-G401 BAK-G402

1H— NMR (CDC I 3) δ: 1 H—NMR (CDC I 3 ) δ:

3.80 (s， 3 H) , 3.83 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) ,4.54 (d, J =5.6 H z, 2H) ， 5.1 5 (s， 2 H) , 5.95 (d, J =2.4 Hz, 1 H) , 6.1 4 (d， J =2.4 H z, 1 H) ，6.80— 6.95 (m， 3 H) , 7.25- 7.50 (m, 5 H) , 8.36 ( b r t , 1 H) , 1 4.29 (s， 1 H)  3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2 H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.80-6.95 (m, 3 H), 7.25- 7.50 (m, 5 H), 8.36 (brt, 1 H ), 1 4.29 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 423 (M+) 製造例 58  MS (E l) E / Z 423 (M +) Production example 58

3— (4—ベンジルォキシ— 3—メ卜キシベンジル）一 5， 7—ジメトキシ— 2 H— 1， 3—ベンゾ才キサジン— 2， 4 (3 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl) -1,5,7-dimethoxy-2H-1,3-benzoxanazine-2,4 (3H) -dione:

製造例 3と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G404) を収率 92%で得た。  By a method similar to that in Production Example 3, the title compound (BAK-G404) was obtained in a yield of 92%.

【化 71】  [Formula 71]

Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002

BAK-G402 BAK-G404  BAK-G402 BAK-G404

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.86 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) , 3.94 (s， 3 H) , 5.05 (s， 2 H) , 5.1 2 (s， 2 H) , 6.31 (s， 2 H) ， 6.79 (d， J =8.2 H z, 1 H) , 7.06 (d d, J =2.0, 8.2 H z, 1 H) , 7.1 4 (d， J =2.0 H z, 1 H) ，7.25— 7.45 (m， 5 H) 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.2Hz, 1 H), 7.1 4 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.45 (m, 5 H)

MS (E l ) E/Z 404 (M+) 製造例 59 MS (E l) E / Z 404 (M + ) Production example 59

3— (4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシベンジル）一5， 7—ジメ卜キシー 2 H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 2， 4 (3 H) ージオンの合成：  Synthesis of 3- (4-hydroxy-13-methoxybenzyl) -1,5,7-dimethyloxy2H-1,3-benzoxazine-1,2,4 (3H) dione:

製造例 54と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G406) を収率 76 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 54, the title compound (BAK-G406) was obtained in a yield of 76%.

【化 72】  Embedded image

Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001

BAK-G404 BA -G406  BAK-G404 BA -G406

Ή-ΝΜ R (C DC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (C DC I 3 ) δ:

3.87 (s, 3 Η) , 3.89 (s， 3 H) , 3.95 (s， 3 H) , 5.05 (s， 2 H) , 5.58 (s， 1 H) , 6.31 (s， 2 H) , 6.83 (d， J = 3.87 (s, 3Η), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.83 ( d, J =

8.6 H z, 1 H) , 7.05-7.1 5 (m, 2 H) 8.6 Hz, 1 H), 7.05-7.1 5 (m, 2 H)

MS (E l ) E/Z 359 (M+) 製造例 60  MS (El) E / Z 359 (M +) Production example 60

2, 4—ビス（ベンジル才キシ）—6—（2—クロロェ卜キシ）—N— [3， 4一（メ チレンジォキシ）ベンジル]ベンズアミドの合成：  Synthesis of 2,4-bis (benzyloxy) -6- (2-chloroethoxy) -N— [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G364) を収率 84%で得た c 2003/011615 In a similar manner to that of Preparation 25, c to give the title compound (Bak-G364) in 84% yield 2003/011615

- 55  -55

【化 73】 [Formula 73]

Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001

BAK-G238 BAK-G364  BAK-G238 BAK-G364

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.74 (t , J =5.9 H z, 2 H) ,4.1 9 ( t , J =5.9 H z, 2 H) , 5.92 (s， 2 H) , 6.04 (t, J =5.8 H z, 1 H) , 6.1 5 (d， 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 6.04 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 6.1 5 (d,

J =2.0 H z, 1 H) , 6.25 (d， J =2.0 H z, 1 H) , 6.66 (d， J =7.9 H z, 1 H) , 6.77 (dd， J = 1.5, 7.9 H z, 1 H) ，J = 2.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H),

6.86 (d， J = 1.5 H z, 1 H) , 7.25- 7.40 (m， 1 OH) MS (E I ) E/Z 545 (M+) 造例 61 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.25- 7.40 (m, 1 OH) MS (EI) E / Z 545 (M + ) Example 61

6， 8—ビス（ベンジル才キシ）一 3， 4—ジヒドロー 4— [3， 4一（メチレンジ 才キシ）ベンジル]— 1，4—ベンゾキサァゼピン一 5 (2 H) —オンの合成： 製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G367) を収率 76 %で得た。  Synthesis of 6,8-bis (benzyloxy) -1,4-dihydro-4- [3,4-1 (methylenedioxy) benzyl] -1,4-benzoxazepine-15 (2H) -one : The title compound (BAK-G367) was obtained in a similar manner to that of Production Example 29 in a yield of 76%.

【化 74】  [Formula 74]

Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002

Ή一 NMR (CDC I ,) δ JP2003/011615 一 56 - Ή-1 NMR (CDC I,) δ JP2003 / 011615 1 56-

3.39 (t, J =5.6 H z, 2 H) , 3.98 (t, J =5.6 H z, 2 H) ， 4.74 (s， 2 H) , 4.99 (s， 2 H) , 5.1 6 (s, 2 H) , 5.95 (s， 2 H) , 6.26 (d， J =2.3 H z, 1 H) , 6.44 (d， J =2.3 H z, 1 H) , 6.75 (d， J =7.9 H z, 1 H) , 6.83 (d d, J = 1.5， 7.9Hz, 1 H) , 6.94 (d, J = 1.5 H z, 1 H) , 7.25- 7.50 (m， 1 0 H) 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.25- 7.50 (m, 10 H)

MS (E l ) E/Z 509 (M+) 製造例 62  MS (E l) E / Z 509 (M +) Production example 62

3， 4-ジヒドロ— 6， 8—ジヒドロキシ— 4- [3， 4— (メチレンジ才キシ）ベ ンジル ]— 1，4—ベンゾキサァゼピン— 5(2 H) —オンの合成：  Synthesis of 3,4-dihydro-6,8-dihydroxy-4- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] -1,4-benzoxazepine-5 (2H) -one:

製造例 61で得た BAK— G367 66 Omg (1.3 Ommo I )および酢酸ェ チル 1 2mLに、 1 0%Pd— Cを 66mg加え、 水素雰囲気下、 室温で 20時間 攪拌した。 反応液をセライ卜濾過し、 濃縮後粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G37 2) を 357.3mg (収率 83 %) 得た。  66 mg of 10% Pd—C was added to 12 mL of BAK—G367 66 Omg (1.3 Ommo I) and ethyl acetate obtained in Production Example 61, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 20 hours. The reaction mixture was filtered through celite, concentrated, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 357.3 mg (83% yield) of the title compound (BAK-G372). Obtained.

【化 75】

Figure imgf000058_0001
[Formula 75]
Figure imgf000058_0001

BAK-G367 BAK-G372  BAK-G367 BAK-G372

'Η— NMR (CDC I 3 δ 'Η— NMR (CDC I 3 δ

3.46 (t, J =4.9 H z, 2 H) ,4.20 ( t , J =4.9 H z, 2 H) , 4.68 (s， 2 H) , 5.30 (s， 1 H) , 5.97 (s， 2 H) , 6.03 (d， J =2.5 H z, 1 H) ， 6.20 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 6.75 -6.85 (m, 3 H) , 1 1.80 (s, 1 H) 3.46 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 5.97 (s, 2 H) ), 6.03 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.75 -6.85 (m, 3 H), 1 1.80 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 329 (M+) 製造例 63  MS (El) E / Z 329 (M +) Production example 63

4—ベンジル才キシー N— (3， 4ージメ卜キシベンジル）一 2—ヒドロキシべ ンズアミドの合成：  Synthesis of 4-benzyloxy N- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1-hydroxybenzamide:

製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G441 ) を収率 1 8%で得た。  The title compound (BAK-G441) was obtained with a yield of 18% in the same manner as in Production Example 1.

【化 76】  [Formula 76]

Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.88 (s， 6 H) , 4.54 (d， J =5.5 H z, 2 H) , 5.06 (s， 2H) , 6.33 (b r t, 1 H) , 6.45 (d d, J =2.5, 8.5H z, 1 H) , 6.56 (d, J = 2.5 H z, 1 H) , 6.80-6.95 (m， 3 H) 7.24 (d， J =8.8 H z, 1 H) , 7.30-7.45 (m, 5H) ， 1 2.67 (s， 1 H)  3.88 (s, 6H), 4.54 (d, J = 5.5Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.33 (brt, 1H), 6.45 (dd, J = 2.5, 8.5Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.80-6.95 (m, 3 H) 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.45 (m, 5H), 1 2.67 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 393 (M+) 製造例 64 MS (E l) E / Z 393 (M + ) Production example 64

4一ベンジルォキシー 2— (2—クロ口エトキシ）—N—（3， 4—ジメ卜キシべ ンジル)ベンズアミドの合成：  Synthesis of 4-benzyloxy 2- (2-chloroethoxy) -N- (3,4-dimethylmethoxybenzyl) benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G442) を収率 92 %で得た c 【化 77】

Figure imgf000060_0001
In a similar manner to that of Preparation 25, c embedded image obtained by the title compound (BAK-G442) 92% yield
Figure imgf000060_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.74 ( t , J =4.8 H z, 2 H) , 3.86 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 4.26 (t , J =4.8 H z, 2 H) ,4.58 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 5.09 (s， 2 H) , 6.48 (d, J =2.3 H z, 1 H) , 6.71 (d d， J =2.3, 8.8 H z, 1 H) , 6.82 (d， J =8.7 H z , 1 H) ， 6.90-7.00 (m, 2 H) , 7.30-7.45 (m， 5 H) , 8.1 4 (b r t , 1 H) , 8.22 (d， J =8.8 H z, 1 H)  3.74 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.26 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 7.30-7.45 (m, 5 H), 8.14 (brt, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 455 (M+) 造例 65  MS (E l) E / Z 455 (M +) Example 65

8—ベンジル才キシ一 4一（3， 4ージメ卜キシベンジル）一 3， 4—ジヒドロー 1， 4一ベンゾ才キサァゼピン一 5 (2 H) —オンの合成：  Synthesis of 8-benzyl-1,4- (3,4-dimethyloxybenzyl) -1,4-dihydro-1,4-benzoxazepin-15 (2H) -one:

製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G444) を収率 91 %で得た。 By a method similar to that in Production Example 29, the title compound (BAK-G444) was obtained in a yield of 91%.

【化 78】  [Formula 78]

Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002

H-NM R (CDC I ,) δ 3.46 (t , J =5.2 H z, 2 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) ,4.1 4 (t，J=5.2H z， 2 H) ,4.75 (s， 2 H) , 5.07 (s， 2H) ，6.75— 6.95 (m， 4H) ，7.30— 7.45 (m， 5H) ， 7.87 (d， J =8.8 H z, 1 H) H-NM R (CDC I,) δ 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 5.07 (s, 2H), 6.75—6.95 (m, 4H), 7.30—7.45 (m, 5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 41 9 (M+) 製造例 66 MS (E l) E / Z 41 9 (M + ) Production example 66

3， 4—ジヒドロ一 4— (3， 4ージメ卜キシベンジル）—8—ヒドロキシー 1， 4—ベンゾ才キサァゼピン— 5 (2 H) —オンの合成：  Synthesis of 3,4-dihydro-4- (3,4-dimethyloxybenzyl) -8-hydroxy-1,4-benzoxazezepine-5 (2H) -one:

製造例 65で得た BAK— G444 48 Omg (1.1 5mmo I )および酢酸ェ チル 1 OmLに、 1 0%Pd— C 48mgを加え、 水素雰囲気下 20時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製し、 表題化合物 （BAK— G445) を 3 34.5mg (収率 88%) 得た。  To BAK-G444 48 Omg (1.15 mmol) obtained in Production Example 65 and 1 OmL of ethyl acetate, 48 mg of 10% Pd-C was added, and the mixture was stirred for 20 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, concentrated, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to obtain 334.5 mg (88% yield) of the title compound (BAK-G445). Obtained.

【化 79】  [Formula 79]

Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001

'Η— NMR (CDC I 3) d 'Η— NMR (CDC I 3 ) d

3.46 (t , J =5.2 H z, 2 H) , 3.86 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 4.1 3 (t, J =5.2 H z, 2 H) ,4.75 (s， 2 H) , 6.39 (s， 1 H) , 6.45 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 6.62 (d d , J = 2.5, 8.6 H z, 1 H) , 6.75-6.95 (m， 3 H) , 7.78 (d， J = 8.6 H z, 1 H) 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.75-6.95 (m, 3 H) , 7.78 (d, J = (8.6 H z, 1 H)

MS (E l ) E/Z 329 (M+) 製造例 67 MS (E l) E / Z 329 (M + ) Production example 67

メチル [ [4— (3， 4ージメトキシベンジル）一2， 3， 4， 5—テ卜ラハイド 口— 5—才キソ— 1， 4—ベンゾ才キサァゼピン— 8—ィル] 才キシ] ァセテ —卜の合成：  Methyl [[4- (3,4-dimethoxybenzyl) -1,2,3,4,5-tetrahide Mouth—5-Kiso—1,4-Benzoxazepine—8-yl] Acexy—Acete— Synthesizing a mouse:

製造例 66で得た B AK— G445 259.3mg (0 · 788 mm o I )、 炭酸力 リウ厶 326mg (2.36 mm 0 I )、 ブロモ酢酸メチル 0.1 5mL (1.58m mo I )および D M F 4 m Lを、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 表題化 合物 （BAK— G460) を 323.3mg (収率 1 00%) 得た。  BAK-G445 obtained in Production Example 66 259.3 mg (0788 mmoI), carbonated lithium 326 mg (2.36 mm0I), methyl bromoacetate 0.15 mL (1.58 mMol) and DMF 4 mL were added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 323.3 mg (yield: 100%) of the title compound (BAK-G460).

【化 80】  [Formula 80]

Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ: Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.47 (t , J =5.1 Η ζ, 2 Η) , 3.81 (s， 3 Η) , 3.87 (s， 3.47 (t, J = 5.1 Η Η, 2 Η), 3.81 (s, 3 Η), 3.87 (s,

3 Η) , 3.88 (s， 3 Η) , 4.1 4 ( t， J = 5.1 Η ζ , 2 Η) ,4.65 (s， 2 Η) , 4.75 (s， 2 Η) , 6.49 (d， J =2.5 Η ζ, 1 Η) ，3Η), 3.88 (s, 3Η), 4.14 (t, J = 5.1Η, 2 2), 4.65 (s, 2Η), 4.75 (s, 2Η), 6.49 (d, J = 2.5 Η ζ, 1 Η),

6.72 (d d， J =2.5, 8.8 Η ζ, 1 Η) , 6.75-6.95 (m，6.72 (dd, J = 2.5, 8.8 Η 1, 1 Η), 6.75-6.95 (m,

3 Η) ， 7.89 (d， J =8.8 Η ζ, 1 Η) 3 Η), 7.89 (d, J = 8.8 Η ζ, 1 Η)

MS (E l ) E/Z 401 (Μ+) 製造例 68 MS (E l) E / Z 401 (Μ +) Production example 68

[ [4一（3， 4—ジメ卜キシベンジソレ）一2， 3, 4, 5—テ卜ラハイドロ一 5— ォキソ— 1， 4—ベンゾォキサァゼピン— 8—ィル] 才キシ] 酢酸の合成： 製造例 67で得た B AK— G460 3 1 5 m g (0. 786 mm o I )のメタノー ル溶液 7 mしに、 水酸化ナトリウム 400mgおよび水 3mLを加え、 3時間還 流した。 反応液に希塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ 卜リウ厶で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をエタノール 1 OmLから再結晶し、 表題 ィ匕合物 (BAK-G46 2) を 227.2mg (収率 7 5%) 得た。  [[4- (3,4-Dimethoxybenzisole) -1,2,3,4,5-tetrahydro-1-5-oxo-1,4-benzobenzoazepine-8-yl] Synthesis of: To 7 m of a methanol solution of 15 mg (0.786 mmoI) of BAK-G4603 obtained in Production Example 67, 400 mg of sodium hydroxide and 3 mL of water were added, and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was recrystallized from 1 OmL of ethanol to obtain 227.2 mg (yield: 75%) of the title compound (BAK-G462).

【化 8 1】  [Formula 8 1]

Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001

'Η— NMR (DMSO-d6) 6 'Η— NMR (DMSO-d 6 ) 6

3.49 ( t , J =4.6 H z, 2 H) , 3. 72 (s， 3 H) , 3. 73 (s， 3 H) , 4. 1 9 ( t , J =4. 6 H z, 2 H) , 4.65 (s， 2 H) , 4.72 (s, 2 H) , 6.50 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 6.73 (d d, J = 2.5, 8.8 H z, 1 H) ，6.80— 6.9 5 (m， 3 H) ， 7.69 (d， J =8.8 H z, 1 H)  3.49 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.8Hz, 1H), 6.80 — 6.95 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 387 (M+) 製造例 69  MS (E l) E / Z 387 (M +) Production example 69

3— [(4—ベンジル才キシ一 3—メトキシ）ベンジル]一 6—クロ口— 2, 3一 ジヒドロー 4 H— 1 , 3—ベンゾ才キサジン一 4—オンの合成： 製造例 1と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G454) を収率 88 %で得た 【化 82】 3-[(4-Benzyl-3- (methoxy) benzyl] -1-6-cyclo-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-1-4-one: The title compound (BAK-G454) was obtained in a yield of 88% in the same manner as in Production Example 1.

Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001

- NMR (CDC I 3) δ： -NMR (CDC I 3) δ:

3.87 (s， 3 H) ,4.68 (s， 2 H) , 5.09 (s， 2 H) , 5.1 5 (s, 2H) , 6.75-6.95 (m， 4 H) , 7.30- .50 (m, 6 H) 3.87 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.75-6.95 (m, 4H), 7.30-.50 (m, 6 H)

7.98 (d， J =2.6 H z, 1 H) 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 409 (M+) 造例 70  MS (E l) E / Z 409 (M +) Example 70

6—クロロー 2， 3—ジヒドロー 3— [(4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシ）ベンジ ル]一 4 H— 1， 3—べンゾ才キサジン一 4—オンの合成：  Synthesis of 6-chloro-2,3-dihydro-3-[(4-hydroxy-13-methoxy) benzyl] -14H-1,3-benzoxazin-14-one:

製造例 66と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G456) を収率 71 %で得た c In a similar manner to that of Preparation 66, c to give the title compound (BAK- G456) in 71% yield

Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002

Ή-NMR (CDC I 3) δ: Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.87 (s， 3 H) , 4.67 (s， 2 H) , 5.09 (s， 2 H) ，5.64 (s， 1 H) , 6.75-6.95 (m, 4 H) , 7.39 (d d， J =2.6, 8.7 H z, 1 H) , 7.98 (d, J =2.6 H z, 1 H) 3.87 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.64 (s, 1H), 6.75-6.95 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 3 1 9 (M+) 製造例 71 MS (E l) E / Z 3 19 (M + ) Production example 71

メチル [4一 [ [6—クロ口— 4—ォキソ一 2 H— 1， 3—ベンゾォキサ ジン— 3 (4 H) —ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] アセテート の合成：  Synthesis of methyl [4-[[6-chloro- 4 -oxo- 1 2H- 1,3-benzoxazine- 3-(4H) -yl] methyl] -2-methoxyphenoxy] acetate:

製造例 67と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G459) を収率 1 00 %で得 た。  By a method similar to that in Production Example 67, the title compound (BAK-G459) was obtained in a yield of 100%.

【化 84】  [Formula 84]

Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001

'Η— NMR (CDC I 3) δ 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ

3.80 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) ，4.69 (s， 4 H) , 5.1 0 (s， 2H) , 6.75-6.95 (m， 4 H) , 7.40 (d d , J =2.6， 8.7 H z, 1 H) , 7.98 (d, J =2.6 H z, 1 H)  3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.69 (s, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.75-6.95 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 39 1 (M+) 製造例 72 MS (E l) E / Z 39 1 (M + ) Production example 72

[4 - [ [6—クロロー 4一才キソー 2 H— 1 , 3—べンゾ才キサジン— 3 (4Η) —ィル] メチル] 一 2—メ卜キシフエノキシ] 酢酸の合成：  [4-[[6-Chloro-4 1 year old kiso 2H-1, 3-Benzo year old xazin-3 (4Η) -yl] methyl] 1 -2-Methoxyphenoxy] Acetic acid synthesis:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G461 ) を収率 67 %で得た。 【化 85】 The title compound (BAK-G461) was obtained with a yield of 67% in the same manner as in Production Example 68. [Formula 85]

Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001

Ή-ΝΜ R (DMSO-d6) δ Ή-ΝΜ R (DMSO-d 6 ) δ

3.75 (s， 3 H) , 4.61 (s， 2 H) ,4.62 (s， 2 H) , 5.33 (s， 2 H) , 6.82 (m, 2 H) , 6.96 (s， 1 H) , 7.1 2 (d， J = 8.7 H z, 1 H) , 7.59 (d d， J = 2.6， 8.7 H z， 1 H) , 7.78 (d， J =2.6 H z， 1 H)  3.75 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 377 (M+) 造例 73  MS (E l) E / Z 377 (M +) Example 73

N- [ (4一ベンジル才キシー 3—メ卜キシ） — 5—クロロー 2— (2—クロロェ卜キシ） ベンズアミドの合成：  Synthesis of N-[(4-benzyloxy-3-methoxy) -5-chloro-2- (2-chloroethoxy) benzamide:

製造例 25と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G4 1 ) を収率 88%で得た £ 【化 86】 In the same manner as in Production Example 25, the title compound (BAK-G4 1) was obtained in 88% yield £ embedded 86]

Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3.73 (t , J =4.8 Η ζ, 2 Η) ，3.88 (s， 3 Η) ，4.29 (t , J = 4.8 Hz, 2 H) , 4.57 (d， J =5.6 H z, 2 H) , 5.1 5 (s， 2H) , 6.75-6.95 (m, 4 H) , 7.25- 7.50 (m, 6H) ， 8.1 8 (b r t， 1 H) ，8.21 (d, J =2.8 H z, 1 H) 3.73 (t, J = 4.8 Η, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2H), 6.75-6.95 (m, 4 H), 7.25- 7.50 (m, 6H), 8.1 8 (brt, 1H), 8.21 (d, J = 2.8Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 459 (M+) 製造例 74  MS (E l) E / Z 459 (M +) Production example 74

4- [ (4一ベンジル才キシ— 3—メ卜キシ） ベンジル] —7—クロ口— 3， 4—ジヒドロ— 1，4一ベンゾ才キサァゼピン— 5(2 H) —才ンの合成： 製造例 29と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G472) を収率 86 %で得た。  4-[(4-benzyloxy-3--3-methoxy) benzyl] -7-clo-3,4-dihydro-1,4-benzoxazepine-5 (2H) -synthesis: By a method similar to that in Example 29, the title compound (BAK-G472) was obtained in a yield of 86%.

【化 87】  [Formula 87]

Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001

一 NMR ( C D C I 3) δ One NMR (CDCI 3 ) δ

3.44 (t , J =4.9 Η ζ, 2 H) , 3.88 (s， 3 H) , 4.1 2 (t , J = 4.9 H z, 2 H) , 4.74 (s， 2 H) , 5.1 5 (s， 2 H) , 6.75- 7.00 (m, 4H) , 7.25-7.50 (m, 6 H) , 7.84 (d， J = 2.7 H z, 1 H)  3.44 (t, J = 4.9 Η ζ, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.75- 7.00 (m, 4H), 7.25-7.50 (m, 6 H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 423 (M+) 製造例 75  MS (El) E / Z 423 (M +) Production example 75

7—クロロー 3，4ージヒドロー 4— [ (4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシ） ベン ジル] 一 1， 4—ベンゾ才キサァゼピン一 5 (2 H) —オンの合成： 製造例 66と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G473) を収率 89 %で得た c 【化 88】 Synthesis of 7-chloro-3,4-dihydro-4-[(4-hydroxy-13-methoxy) benzyl] 1-1,4-benzoxazepin-15 (2H) -one: In the same manner as in Production Example 66, the title compound (B AK-G473) c embedded 88] which was obtained in 89% yield

Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001

1H-NM R (CDC I 3) δ 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ

3.45 ( t , J =4.9 Η ζ, 2 Η) , 3.88 (s 3 Η) ,4.1 2 ( t , J = 4.9 H z, 2 Η) , 4.73 (s 2 Η) , 5.65 (s, 1 Η) , 6.80 (d d, J = 1.8, 8.0 Η ζ, 1 Η) , 6.85-7.00 (m 3 Η)  3.45 (t, J = 4.9 Η ζ, 2 Η), 3.88 (s 3 Η), 4.1 2 (t, J = 4.9 Hz, 2 Η), 4.73 (s 2 Η), 5.65 (s, 1 Η) , 6.80 (dd, J = 1.8, 8.0 Η ζ, 1 Η), 6.85-7.00 (m 3 Η)

7.36 (d d, J =2.7, 8.7 H z, 1 H) , 7.84 (d, J = 2.7 H z, Ί H)  7.36 (d d, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, Ί H)

MS (E l ) E/Z 333 (M+) 製造例 76 MS (E l) E / Z 333 (M + ) Production example 76

メチル [4— [ [7—クロ口一 2 3—ジヒドロー 5—才キソ一 1 4一ベン ゾ才キサァゼピン— 4 (5 H) 一ィル] メチル] —2—メトキシフエノキシ] ァセテ一卜の合成：  Methyl [4 -— [[7-Chloro-2-3-hydro-5-dioxo-5-dibenzo-1-4-dibenzoxazepine-4— (5H) yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] acetate Synthesis of:

製造例 67と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G474) を収率 1 00 %で得 c  The title compound (BAK-G474) was obtained in a yield of 100% in the same manner as in Production Example 67.c

【化 89】

Figure imgf000069_0001
Embedded image
Figure imgf000069_0001

BAK-G474  BAK-G474

Ή-NMR (CDC I δ Ή-NMR (CDC I δ

3.45 (t，J =5.3H z， 2 H) , 3.80 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 4.1 4 (t, J =5.3H z, 2 H) ,4.70 (s， 2H) ， 4.75 (s， 2 H) , 6.77 (d， J =8.1 H z, 1 H) , 6.83 (d d, J = 1.7, 8.1 H z, 1 H) , 6.94 (d, J =8.6 H z, 1 H) , 6.95 (d, J = 1.7 H z, 1 H) , 7.37 (d d , J =2.7, 8.6 H z, 1 H) 7.84 (d, J =2.7 H z, 1 H)  3.45 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.70 (s, 2H) ), 4.75 (s, 2 H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 405 (M+) 製造例 77 MS (E l) E / Z 405 (M + ) Production example 77

[4- [ [7—クロロー 2， 3—ジヒドロー 5—ォキソ一 1， 4—ベンゾ才キ サァゼピン一 4 (5 H) 一ィル] メチル] — 2—メ卜キシフエノキシ] 酢酸の 合成：  Synthesis of [4-[[7-Chloro-2,3-dihydro-5-oxo-1-, 4-benzobenzoxazepine-14 (5H) yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] acetic acid:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G475) を収率 79 %で得た。  By a method similar to that in Production Example 68, the title compound (BAK-G475) was obtained in a yield of 79%.

【化 90】  [Formula 90]

Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002

'Η— NMR (DMSO-d6) δ 1161S 一 68 — 'Η— NMR (DMSO-d 6 ) δ 1161S one 68 —

3.52 (t, J =4.8 H z, 2 H) , 3.76 (s， 3 H) ,4.22 (t, J = 4.8 H z, 2 H) , 4.64 (s， 2 H) , 4.67 (s， 2 H) , 6.83 (b r s , 1 H) , 6.97 (b r s, Ί H) , 7.07 (d, J =8.7 H z , 1 H) , 7.53 (d d, J =2.7, 8.7 H z, 1 H) , 7.69 (d, J = 2.7 H z, 1 H) 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H ), 6.83 (brs, 1 H), 6.97 (brs, ΊH), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.69 ( d, J = 2.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 391 (M+) 製造例 78 MS (El) E / Z 391 (M + ) Production example 78

3, 5—ジクロロ一 N— [ (2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾジ才キシン一 6 一ィル） メチル] 一 2—ヒドロキシ—ベンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-1-N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-yl) methyl] -1-hydroxy-benzenesulfonamide:

3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド 1.00 g (3. 82 mm 0 I ) 、 製造例 38で得た BAK— G369 771 m g (3.82mmo I ) 、 卜リエチルァミン 1.60mL (1 1.5mmo I ) 、 クロ口ホルム 40.0 mLを室温で 1 6.5時間撹拌した。 反応液に 2 mo I /L塩酸を加え、 クロ口ホル 厶で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— KA254) を 1.45 g (収率 97%) 得た。  1.00 g (3.82 mm 0 I) of 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonyl chloride, 771 mg (3.82 mmo I) of BAK-G369 obtained in Preparation Example 38, 1.60 mL (1 1.5 mmo I) of triethylamine, 40.0 mL of black-mouthed form was stirred at room temperature for 16.5 hours. 2 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.45 g (yield 97%) of the title compound (BAK-KA254). Was.

【化 91】  [Formula 91]

Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001

BAK-KA254  BAK-KA254

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

4.09 (s , 2 Η) ,4.22 (s， 4Η) , 6.58-6.76 (m， 3 Η) 7.50 (b r s, 1 H) MS (E l ) E/Z 389 (M+)， 39 1 (M+2), 393 (M+4) 製造例 79 4.09 (s, 2 2), 4.22 (s, 4Η), 6.58-6.76 (m, 3Η) 7.50 (brs, 1 H) MS (El) E / Z 389 (M +), 391 (M + 2), 393 (M + 4) Production example 79

5， 7—ジクロロー 2— [ (2， 3—ジヒドロ— 1， 4—ベンゾジ才キシン一 6 —ィル） メチル] —2， 3—ジヒドロ— 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン 1， 1 一ジ才キシドの合成：  5,7-Dichloro-2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methyl] -2,3-dihydro-4,1,2-benzoxatiazine 1,1 Synthesis of one-year-old oxide:

製造例 78で得た BAK— KA254 439mg (1. 1 2mmo l ) 、 p—トル エンスルホン酸一水和物 21 4mg (1.1 2mmo I ) 、 ジメ卜キシメタン 1.0 0mし、 トルエン 1 0.0^1しを1 4時間加熱還流した。 反応液に 2 mo I /L塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥し、 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 (BAK-KA255— 1 ) を 41 6m g (収率 92%) 得た。  439 mg (1.12 mmol) of BAK-KA254 obtained in Production Example 78, 214 mg (1.1 2 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 1.00 m of dimethyl methane, and 1.0 m of toluene were added. The mixture was refluxed for 14 hours. 2 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (BAK-KA255-1) (416 mg, yield). 92%).

【化 92]  [Formula 92]

Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001

BAK-KA254 BAK-KA255-1  BAK-KA254 BAK-KA255-1

'Η— NM R (CDC I 3) δ 'Η— NM R (CDC I 3 ) δ

4.27 (s， 4 H) , 4.29 (s， 2 H) , 5.48 (s， 2 H) , 6.86- 6.89 (m， 3 H) , 7.55 (d， J =2.5 H z, 1 H) ， 7.67 (d， J = 2.5 H z, 1 H)  4.27 (s, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.86-6.89 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.67 ( d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 401 (M+)， 403 (M+2), 405 (M+4) 製造例 80 5, 7ージクロロー 2— [ (2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6— ィル） メチル] — 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン— 3 (2 H) —オン 1 , 1—ジ 才キシドの合成： MS (E l) E / Z 401 (M +), 403 (M + 2), 405 (M + 4) Production example 80 5,7-dichloro-2 -— [(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methyl] —4,1,2-benzoxathiazine—3 (2H) —one 1,1— Synthesis of di-oxide:

製造例 78で得た BAK— KA254 30 Omg (0.77mmo l ) 、 N，N— カルポジイミダゾール 249mg (1.53mmo I ) 、 ジメチルァミノピリジン 94. Omg (0.77mmo I ) 、 無水ジメチルホルムアミド 5.00m Lを室温で 21時間撹拌した。 反応液に 2 mo I /L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = : 1 ) で精製し、 表題化合物 (B AK-KA257) を 222mg (収 率 69%) 得た。  BAK-KA254 30 Omg (0.77 mmol) obtained in Production Example 78, N, N-carposimidazole 249 mg (1.53 mmol), dimethylaminopyridine 94.Omg (0.77 mmol), anhydrous dimethylformamide 5.00 mL Was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was added with 2 mol / L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate =: 1) to obtain 222 mg (yield: 69%) of the title compound (BAK-KA257). Was.

【化 93】  [Formula 93]

Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001

BAK-KA254 BAK-KA257  BAK-KA254 BAK-KA257

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

4.23 (s， 4 H) ,4.94 (s， 2 H) , 6.82 (d， J =8.2 H z, 1 H) , 6.98 (d d, J =2.1 , 8.2 H z, 1 H) , 7.00 (d， J = 2.1 H z, 1 H) ， 7.72 (d， J =2.4 H z, 1 H) ，7.75 (d， J = 2.4 H z, 1 H)  4.23 (s, 4 H), 4.94 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 41 5 (M+), 41 7 (M+2), 41 9 (M+4) 製造例 81  MS (E l) E / Z 41 5 (M +), 41 7 (M + 2), 41 9 (M + 4) Production example 81

N- [4一 （ベンジル才キシ） 一 3—メトキシベンジル] 一 3， 5—ジクロ口 — 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成： N- [4- (benzyl) -1-3-methoxybenzyl] -1,3-dichloro mouth — Synthesis of 2-hydroxybenzenesulfonamide:

製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA 266) を収率 88%で得 た。  By a method similar to that in Production Example 78, the title compound (BAK-KA 266) was obtained in a yield of 88%.

【化 94】  [Formula 94]

Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001

BAK-KA266  BAK-KA266

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

4.09 (s， 3 H) , 4. 1 3 (d， 2 H) , 5.08 (t , Ί H) , 5.1 2 (s 2 Η) , 6.61 -6.78 (m， 3 Η) , 7.31 -7.53 (m， 7 H) 4.09 (s, 3 H), 4.13 (d, 2 H), 5.08 (t, Ί H), 5.1 2 (s 2 Η), 6.61 -6.78 (m, 3), 7.31 -7.53 (m , 7H)

MS (E l ) E/Z 467 (M+)， 469 (M+2)， 471 (M+4) 製造例 82 MS (El) E / Z 467 (M +), 469 (M + 2), 471 (M + 4) Production example 82

2- [4- (ベンジル才キシ） —3—メトキシベンジル] 一 5， 7—ジクロロ 一 2， 3—ジヒドロ— 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン 1， 1一ジ才キシドの 合成：  Synthesis of 2- [4- (benzylsulfoxy) -3-methoxybenzyl] -1,5,7-dichloro-1,2,3-dihydro-4,1,2-benzoxatiazine 1,1

製造例 79と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA268- 1 ) を収率 74% で得た。  The title compound (BAK-KA268-1) was obtained with a yield of 74% in the same manner as in Production Example 79.

【化 95】

Figure imgf000074_0001
[Formula 95]
Figure imgf000074_0001

BAK-KA266 BAK-KA268-1  BAK-KA266 BAK-KA268-1

'Η— NMR (CDC I 3) δ 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ

3.90 (s， 3 H) , 4.32 (s， 2 H) , 5.1 7 (s， 2 H) , 5.47 (s， 2H) , 6.86-6.91 (m， 3 H) , 7.31 (m， 7 H)  3.90 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.86-6.91 (m, 3H), 7.31 (m, 7H)

MS (E l ) E/Z 479 (M+)， 481 (M+2), 483 (M + 4) 製造例 83  MS (El) E / Z 479 (M +), 481 (M + 2), 483 (M + 4) Production example 83

5， 7—ジクロロ一 2， 3—ジヒドロ一 2— (4—ヒドロキシー 3—メ卜キシべ ンジル） 一 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン一 1， 1—ジォキシドの合成： 製造例 82で得た BAK— KA268— 1 604mg (1.22mmo l ) 、 1 0%P d-C 60.0mg、 酢酸ェチル 1 O. OmLを水素気流下、 室温で 3時間撹 拌した。 触媒を濾別し濃縮後、 塩化メチレン—へキサンから再結晶し、 表題化合物 (B AK-KA 269) を 390mg (収率 82%) 得た。  Synthesis of 5,7-dichloro-1,2,3-dihydro-12- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1,4,1,2-benzoxatiazine-11,1-dioxide: Production Example 82 The obtained BAK-KA268-1 (604 mg, 1.22 mmol), 10% PdC (60.0 mg), and ethyl acetate 1 O. OmL were stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen stream. The catalyst was filtered off, concentrated, and recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 390 mg (yield 82%) of the title compound (BAK-KA 269).

【化 96】  (96)

Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002

BAK-KA268-1 BAK-KA269  BAK-KA268-1 BAK-KA269

'H— NMR (CDC I 3) δ： 'H—NMR (CDC I 3 ) δ:

3.91 (s， 3 H) , 4.32 (s， 2 H) , 5.48 (s， 2 H) , 5.69 (s， 1 H) , 6.85- 6.94 (m， 3 H) , 7.56 (d, J =2.5 H 2 1 H) , 7.68 (t J =2.5 H z 1 H) 3.91 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 5.69 (s, 1 H), 6.85-6.94 (m, 3 H), 7.56 (d, J = 2.5 H Two 1 H), 7.68 (t J = 2.5 H z 1 H)

MS (E l ) E/Z 389 (M 391 (M+2), 393 (M+4) 製造例 84  MS (E l) E / Z 389 (M 391 (M + 2), 393 (M + 4) Production example 84

2— [4— (ベンジルォキシ） 一3—メ卜キシベンジル] —5, 7—ジクロロ — 4 1 2—ベンゾキサチアジン— 3 (2 H) 一才ンー 1 1 —ジォキシドの 合成：  2- [4- (benzyloxy) -1-3-methoxybenzyl] —5,7-dichloro — 4 12 -benzoxathiazin — 3 (2 H) 1-11 —dioxide Synthesis:

製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA267) を収率 85%で得 o  The title compound (BAK-KA267) was obtained in a yield of 85% in the same manner as in Production Example 80.o

【化 97】  [Formula 97]

Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001

KA266 KA267  KA266 KA267

製造例 85 Production Example 85

5 7—ジクロロ— 2— （4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンジル） 一 4 1 2—ベンゾキサチアジン— 3 (2 H) —オン一 1 1 一ジ才キシドの合成： 製造例 83と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA271 ) を収率 42 %で得 た。  5 7-Dichloro-2- (4-hydroxy-l-methoxybenzyl) -l 4-l-benzoxthiazine-3 (2H) -one l 1 1 Synthesis of di-oxide: Same as in Production Example 83 By the method, the title compound (BAK-KA271) was obtained in a yield of 42%.

【化 98】

Figure imgf000076_0001
[Formula 98]
Figure imgf000076_0001

KA267 KA271  KA267 KA271

Ή-NMR (CDC I 3) d: Ή-NMR (CDC I 3 ) d:

3.89 (s， 3 H) ,4.98 (s， 2 H) , 5.66 (b r s, 1 H) ，  3.89 (s, 3 H), 4.98 (s, 2 H), 5.66 (b rs, 1 H),

6.85-7.04 (m， 3 H) , 7.72 (d, J =2.4 H z, 1 H) ，  6.85-7.04 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.4Hz, 1H),

7.74 (t , J =2.4 H z, 1 H)  7.74 (t, J = 2.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 403 (M+), 405 (M+2)， 407 (M+4) 製造例 86 MS (El) E / Z 403 (M + ), 405 (M + 2), 407 (M + 4) Production example 86

3， 5—ジクロロ一 2—ヒドロキシー N— [3, 4— (メチレンジ才キシ） ベン ジル] ベンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-1-hydroxy-N- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] benzenesulfonamide:

製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA275) を収率 78 %で得 た。  The title compound (BAK-KA275) was obtained in a yield of 78% in the same manner as in Production Example 78.

【化 99]  [Formula 99]

Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002

BAK-KA275  BAK-KA275

Ή-ΝΜ R (CDC \ 3) δ: Ή-ΝΜ R (CDC \ 3 ) δ:

4.1 0 (d, J = 6.0 H z, 2 H) , 5.09 (t, J =6.0 H z, 1 H) , 5.94 (s， 2H) , 6.59-6.71 (m, 3 H) , 7.52 (s， 2 H) , 2003/011615 一 75 - 4.1 0 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 3 H), 7.52 (s, 2 H), 2003/011615 1 75-

8.34 (b r s, 1 H) 8.34 (b r s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 375 (M 377 (M+2), 379 (M+4) 製造例 87  MS (E l) E / Z 375 (M 377 (M + 2), 379 (M + 4) Production Example 87

5 7—ジクロロ— 2— [3, 4- (メチレンジ才キシ） ベンジル] — 4 1 2 一ベンゾキサチアジン一 3 (2 H) —オン一 1 1一ジ才キシドの合成： 製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA 277) を収率 82 %で得 c  5 7-Dichloro-2— [3,4- (methylenedioxy) benzyl] —4 1 2 1-benzoxatiazin-1 3 (2H) —one 1 1 In a similar manner, the title compound (BAK-KA 277) was obtained in a yield of 82%.

【化 1 00】  [Formula 1 00]

Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001

BAK-KA275 BAK-KA277  BAK-KA275 BAK-KA277

Ή-ΝΜ R (C DC I 3) δ Ή-ΝΜ R (C DC I 3 ) δ

4.96 (s 2 H) , 5.95 (s 2 H) 6.74— 6.99 (m, 3 H) , 7.73 (d J =2.4 H z, 1 H) , 7.75 (d, J =2.4 H z, 1 H) 4.96 (s 2 H), 5.95 (s 2 H) 6.74-- 6.99 (m, 3 H), 7.73 (d J = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 401 (M+)， 403 (M+2)， 405 (M+4) 製造例 88 MS (El) E / Z 401 (M +), 403 (M + 2), 405 (M + 4) Production example 88

5 7—ジクロロー 2 3—ジヒドロ一 2— [3,4- (メチレンジォキシ） ベ ンジル] —4 1 2—ベンゾキサチアジン一 1 1—ジ才キシドの合成： 製造例 79と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA288) を収率 42%で得 o  5 7-Dichloro-23-dihydro-12- [3,4- (methylenedioxy) benzyl] —4 12-benzoxatiazine-11-dioxide: Synthesis of Production Example 79 The title compound (BAK-KA288) was obtained in 42% yield.

【化 1 0 "I】

Figure imgf000078_0001
[Chemical 10 0 "I]
Figure imgf000078_0001

BAK-KA275 BAK-KA288  BAK-KA275 BAK-KA288

Ή-N R (CDC I 3) δ： Ή-NR (CDC I 3 ) δ:

4.31 (s， 2 H) , 5.48 (s， 2 H) , 5.99 (s， 2 H) , 6.78- 6.88 (m， 3 H) , 7.56 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.67 (d， J =2.5 H z, 1 H)  4.31 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 ( d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 387 (M+)， 389 (M+2)， 391 (M+4) 製造例 89  MS (El) E / Z 387 (M +), 389 (M + 2), 391 (M + 4) Production example 89

2, 4， 6—卜リメ卜キシベンゼンスルホニルクロライドの合成：  Synthesis of 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl chloride:

クロロスルホン酸 5.00m Lに、 フロログルシノール卜リメチルエーテル 2.0 g (1 1.9mmo I ) を少量ずつ加え、 更に室温で 1.5時間、 50°Cで 1時間撹拌 した。 反応液を 20 OmLの氷に注意深く注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK 一 KA260— 1 ) を 1.23g (収率 39%) 得た。  To 5.00 mL of chlorosulfonic acid, 2.0 g (11.9 mmol) of phloroglucinol trimethyl ether was added little by little, and the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours and at 50 ° C for 1 hour. The reaction was carefully poured into 20 OmL of ice and extracted with black hole form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to give the title compound (BAK-KA260-1 ) Was obtained in an amount of 1.23 g (yield 39%).

【化 1 02】

Figure imgf000078_0002
[Formula 102]
Figure imgf000078_0002

BAK-KA260-1  BAK-KA260-1

Ή一 NMR (CDC I ,) δ 2.89 (s 3 H) , 3.96 (s 6 H) , 6.1 2 (s 2 H) MS (E l ) E/Z 266 (M+) 製造例 90 Ή-1 NMR (CDC I,) δ 2.89 (s 3 H), 3.96 (s 6 H), 6.1 2 (s 2 H) MS (El) E / Z 266 (M +) Production example 90

N- [ (2 3—ジヒドロ— 1 4一べンゾジ才キシン一 6—ィル） メチル] ― 2 4 6—卜リメ卜キシベンゼンスルホンアミドの合成：  N-[(23-dihydro-14-benzodioxin-16-yl) methyl] -246-trimethoxybenzenesulfonamide:

製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA261 ) を収率 78 %で得 c  The title compound (BAK-KA261) was obtained in a yield of 78% in the same manner as in Production Example 78. c

【ィ匕 1 03】  [Dani 1 03]

Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001

BAK-KA260-1 BAK-KA261  BAK-KA260-1 BAK-KA261

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3.85 (s 9 H) ,4.02 (d J =6.3 H z, 2 H) ,4.21 (s 4 H) , 5.31 (t J =6.3 H z 1 H) , 6.09 (s, 2 H) , 6.68- 6.76 (m, 3 H)  3.85 (s 9 H), 4.02 (d J = 6.3 H z, 2 H), 4.21 (s 4 H), 5.31 (t J = 6.3 H z 1 H), 6.09 (s, 2 H), 6.68- 6.76 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 395 (M+) 製造例 91 MS (El) E / Z 395 (M + ) Production example 91

N- [4- (ベンジル才キシ) 一 3—メ卜キシベンジル] 一 2 4 6—卜リメ 卜キシベンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of N- [4- (benzyloxy) -1-3-methoxybenzyl] 1-246-trimethoxybenzenesulfonamide:

製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA290) を収率 86 %で得 た。  The title compound (BAK-KA290) was obtained with a yield of 86% in the same manner as in Production Example 78.

【ィ匕 1 04】

Figure imgf000080_0001
[Dani 1104]
Figure imgf000080_0001

BAK-KA260-1  BAK-KA260-1

Ή-ΝΜ R (CDC I ,) δ Ή-ΝΜ R (CDC I,) δ

3.81 (s， 6 H) , 3.82 (s， 3 H) , 3.83 (d， J =3.7 H z, 2 H) , 3.84 (s， 3 H) , 5.1 2 (s， 2 H) , 5.32 (t, J =3.7 H z， 1 H )， 6.09 (s， 2H) , 6.60-6.79 (m， 3 H) ， 7.29- 7.44 (m， 5 H)  3.81 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 5.32 (t , J = 3.7 Hz, 1 H), 6.09 (s, 2H), 6.60-6.79 (m, 3 H), 7.29-7.44 (m, 5 H)

MS (E l ) E/Z 473 (M+) 製造例 92  MS (E l) E / Z 473 (M +) Production example 92

N- [ (2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジ才キシン一 6—ィル） メチル] 一 2—ヒドロキシ— 4， 6—ジメ卜キシベンゼンスルホンアミドの合成： 製造例 90で得た B AK— KA 261 1.26 g ( 3 · 1 9 mm 0 I ) 、 ヨウ化リ チウ厶 2.1 3 g (1 5.9mmo I ) , 無水ジ才キサン 3 OmLを 1 4時間加熱還 流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— KA 262) を 946.5mg (収率 78%) 得た。  Synthesis of N-[(2,3-dihydro-1,4-benzenedioxin-16-yl) methyl] -12-hydroxy-4,6-dimethyloxybenzenesulfonamide: B obtained in Production Example 90 AK—KA 261 1.26 g (3.19 mm 0 I), lithium iodide 2.13 g (15.9 mmo I) and anhydrous dioxane 3 OmL were heated and refluxed for 14 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to obtain 946.5 mg (yield 78%) of the title compound (BAK-KA 262).

【化 1 05】

Figure imgf000081_0001
[Formula 1 05]
Figure imgf000081_0001

BAK-KA261 BAK-KA262  BAK-KA261 BAK-KA262

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.78 (s， 3 H) , 3.81 (s， 3 H) , 3.98 (d, 2 H) ,4.21 (s， 4 H) , 5.94 (d, J =2.2 H z, Ί H) , 6.1 1 (d, J =2.2 3.78 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.98 (d, 2 H), 4.21 (s, 4 H), 5.94 (d, J = 2.2 Hz, ΊH), 6.1 1 (d , J = 2.2

Hz, 1 H) , 6.61 -6.76 (m， 3 H) , 9.84 (s， 1 H) Hz, 1 H), 6.61 -6.76 (m, 3 H), 9.84 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 381 (M+) 製造例 93 MS (E l) E / Z 381 (M + ) Production example 93

2 - [ (2， 3—ジヒドロー 1，4—ベンゾジ才キシン一 6—ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒドロ一 6， 8—ジメ卜キシー4， 1， 2—ベンゾキサチアジン一 1， 1一ジ才キシドの合成：  2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-yl) methyl] -1,2,3-dihydro-1,6,8-dimethyloxy4,1,2-benzoxatiazine-1 Synthesis of 1-year-old oxide:

製造例 92で得た BAK— KA262 436mg (1.1 4mmo l ) 、 ホルマリ ン水溶液 1 0. OmL 酢酸 0.5 OmL, 無水メタノール 2 OmLを 69.5時間 加熱還流した。 反応液に 1 mo I ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1→クロ 口ホルム） で精製し、 表題化合物 （BAK— KA264) を 272mg (収率 6 0%) 得た。  436 mg (1.14 mmol) of BAK-KA262 obtained in Production Example 92, 1.0 OmL of formalin aqueous solution, 0.5 OmL of acetic acid, and 2 OmL of anhydrous methanol were heated and refluxed for 69.5 hours. To the reaction solution was added 1 mo I ZL aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → closed-form) to give 272 mg of the title compound (BAK-KA264) (60% yield). ) Obtained.

【化 1 06】

Figure imgf000082_0001
[Formula 1 06]
Figure imgf000082_0001

BAK-KA264  BAK-KA264

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) d: Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) d:

3.81 (s， 3 H) , 3.94 (s， 3 H) , 4.27 (s， 4 H) ,4.34 (s, 2 H) , 5.24 (s， 2 H) , 6.09 (d， J =2.3 H z, 1 H) 3.81 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.27 (s, 4 H), 4.34 (s, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 6.09 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)

6.1 5 (d， J =2.3 H z, 1 H) ，6.87— 6.93 (m， 3 H) 6.1 5 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.87—6.93 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 393 (M+) 製造例 94 MS (E l) E / Z 393 (M + ) Production example 94

2— C (2， 3—ジヒドロー 1，4—ベンゾジォキシン— 6—ィル） メチル] ― 6， 8—ジメ卜キシ— 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン— 3 (2 H) 一才ンー 1 , 1一ジ才キシドの合成：  2-C (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) methyl] ― 6,8-dimethyloxy-4,1,2-benzoxatiazine-3 (2H) Synthesis of 1, 1-year-old oxide:

製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA265) を収率 87 %で得 た。  The title compound (BAK-KA265) was obtained in a yield of 87% in the same manner as in Production Example 80.

【ィ匕 1 07】  [I-Dani 1 07]

Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002

1 H-NMR (CDC I 3) d: 1 H-NMR (CDC I 3 ) d:

3.85 (s， 3 H) , 3.97 (s， 3 H) , 4.22 (s， 4 H) ,4.92 (s， 2 H) , 6.32 (d， J =2.2 H z, 1 H) , 6.35 (d， J =2.2 03011615 一 81 一 3.85 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.22 (s, 4 H), 4.92 (s, 2 H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 2.2 03011615 One 81 One

H z， 1 H) , 6.80 (d, J =8.2 H z, 1 H) , 7.01 (d d， J = 2.0, 8.2 Hz, 1 H) , 7.06 (d， J =2.0 H z, 1 H) Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.2Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 407 (M+) 製造例 95  MS (E l) E / Z 407 (M +) Production example 95

N- [4- (ベンジル才キシ） —3—メ卜キシベンジル] —2—ヒドロキシー 4， 6—ジメ卜キシベンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of N- [4- (benzyloxy) -3-3-methoxybenzyl] -2-hydroxy-4,6-dimethoxybenzenesulfonamide:

製造例 92と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA292) を 2.20 g (定量 的収率） 得た。  2.20 g (quantitative yield) of the title compound (BAK-KA292) was obtained in the same manner as in Production Example 92.

【化 1 08】  [Formula 1 08]

Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.68 (s, 3 H) , 3.80 (s， 3 H) , 3.83 (s， 3 H) ,4.03 (d， 2 H) , 5.1 2 (s， 2 H) , 5.90 (d， J =2.3 H z, 1 H) ， 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.03 (d, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.90 (d, J = 2.3 Hz , 1 H),

6.1 1 (d, J =2.3 H z, 1 H) , 6.57-6.77 (m， 3 H) ，6.1 1 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.57-6.77 (m, 3 H),

7.29-7.45 (m， 5 H) ，9.86 (s， Ί H) 7.29-7.45 (m, 5H), 9.86 (s, ΊH)

MS (E l ) E/Z 459 (M+) 製造例 96  MS (E l) E / Z 459 (M +) Production example 96

2— [4— （ベンジルォキシ） 一3—メトキシベンジル] 一 2, 3—ジヒドロ —6， 8—ジメ卜キシ一 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン一 1， 1—ジ才キシドの 合成： 製造例 95で得た BAK— KA292 1.00 g (2.1 8mmo I ) , ホルマリ ン水溶液 20.0mし 酢酸 1 · 0 Omし、 無水メタノール 20. OmLを 1 9.5 時間加熱還流した。 反応液に 1 0%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 (B AK-KA294) を 566mg (収率 55%) 得た。 2- [4- (benzyloxy) -1,3-methoxybenzyl] -1,2,3-dihydro-6,8-dimethyloxy-1,4,1,2-benzoxatiazine-11,1-dioxide 1.00 g (2.18 mmo I) of BAK-KA292 obtained in Production Example 95, 20.0 m of a formalin aqueous solution, 1.0 Om of acetic acid, and 20 OmL of anhydrous methanol were heated to reflux for 19.5 hours. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to give 566 mg (yield 55%) of the title compound (BAK-KA294). %) Obtained.

【化 1 09】  [Formula 1 09]

Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001

KA292 KA294 KA292 KA294

製造例 97 Production Example 97

2，3—ジヒドロ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メ卜キシベンジル） 一6, 8— ジメ卜キシ一 4， 1 , 2—ベンゾキサチアジン— 1， 1一ジォキシドの合成： 製造例 83と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA296) を収率 42 %で得 た。  Synthesis of 2,3-dihydro-1- (4-hydroxy-13-methoxybenzyl) -1,6-dimethoxy-1,4,1,2-benzoxatiazine-1,1-dioxide: Production Example 83 In a similar manner to, the title compound (BAK-KA296) was obtained in a yield of 42%.

【ィ匕 1 1 0】  [Dani 1 1 0]

Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0002

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.81 (s， 3 H) , 3.9 1 (s， 3 H) ，3.95 (s， 3 H) ,4.37 (s， 2 H) ，5.23 (s， 2 H) ，5.66 (s， 1 H) ， 6. 1 0 (d, J = 2.2 H z, 1 H) , 6.1 7 (d, J == 2.2 H z , 1 H) , 6.84-6.94 (m， 3 H) 3.81 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (d, J == 2.2 H z, 1 H), 6.84-6.94 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 381 (M+) 製造例 98 MS (E l) E / Z 381 (M + ) Production example 98

2— [4— (ベンジル才キシ） 一3—メ卜キシベンジル] —6， 8—ジメトキ シ— 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン一 3 (2 H) —オン一 1， 1ージ才キシド の合成：  2— [4— (Benzyloxy) 1-3-Methoxybenzyl] —6,8—Dimethoxy—4,1,2—Benoxaxthiazine-1 (2H) —one-one Synthesis of oxide:

製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA295) を得た。  The title compound (BAK-KA295) was obtained in the same manner as in Production Example 80.

【化 1 1 1】  [Formula 1 1 1]

Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001

KA292 KA295 KA292 KA295

製造例 99 Production example 99

6， 8—ジメ卜キシ— 2— （4ーヒドロキシ— 3—メトキシベンジル） —4, 1 2—ベンゾキサチアジン一 3 (2 H) 一才ン— 1， 1—ジ才キシドの合成： 製造例 83と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA 297) を収率 1 8% (2 工程） で得た。  6,8-Dimethoxy-2- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -4,12-benzoxatiazin-13 (2H) 1-year-old 1,1-di-yearly oxide: Synthesis By a method similar to that in Example 83, the title compound (BAK-KA 297) was obtained in a yield of 18% (2 steps).

【化 1 1 2】

Figure imgf000086_0001
[Formula 1 1 2]
Figure imgf000086_0001

KA295 KA297  KA295 KA297

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.85 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) , 3.98 (s， 3 H) , 4.95 (s， 2 H) ，5.61 (s， 1 H) ，6.32 (d， J = 2.2 H z, 1 H) ， 6.36 (t , J =2.2 H z, 1 H) , 6.83-7.1 0 (m， 3 H)  3.85 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.36 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.83-7.10 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 395 (M+) 製造例 1 00 MS (E l) E / Z 395 (M + ) Production example 100

3， 5—ジクロロ— N— [2— (2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジ才キシン 一 6—ィル） ェチル] 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成： 製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-E 57) を収率 78 %で得た。  Synthesis of 3,5-dichloro-N- [2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-16-yl) ethyl] -1-hydroxybenzenesulfonamide: The same method as in Production Example 78 Thus, the title compound (BAK-E57) was obtained in a yield of 78%.

【化 1 1 3】  [Formula 1 1 3]

Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002

製造例 1 01 Production Example 01

6， 8—ジクロ口一 2— [2— （2， 3—ジヒドロー 4—ベンゾジ才キシン 一 6—ィル） ェチル] - 4， 1， 2—ベンゾキサチアジン一 3 (2 H) 一オンの 合成： 1615 6,8-dichro-2-1- [2- (2,3-dihydro-4-benzodioxin-1-6-yl) ethyl] -4,1,2-benzoxathiazine-1 (2H) one Synthesis of: 1615

85一 製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 (B AK- 60) を収率 47%で得た c 【化 1 1 4】 In a similar manner to 85 production example 80, the title compound (B AK- 60) c ## STR1 1 4] obtained in 47% yield

Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001

'Η—關 R (C DC I 3) δ ： 'Η—Kan R (C DC I 3 ) δ:

2.92- 3.00 (m, 2 H) , 4.03-4.1 4 (m， 2 H) , 4.22 (s， 4 H) , 6.65 (d d, J =2.0, 8.5 H z, 1 H) , 6.67 (d， J = 2.0 H z, 1 H) , 6.74 (d， J =8.5 H z, 1 H) , 7.69 (d, J = 2.4 H z, 1 H) , 7.74 (d， J =2.4 H z, 1 H) 製造例 1 02  2.92- 3.00 (m, 2 H), 4.03-4.1 4 (m, 2 H), 4.22 (s, 4 H), 6.65 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) Production Example 102

3， 5—ジクロロー N— （3， 4—ジメトキシフエネチル） —2—ヒドロキシべ ンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -2-hydroxybenzenesulfonamide:

製造例 78と同様の方法で、 表題化合物 （ B A K— E 67 ) を収率 86 %で得た。  The title compound (BAK-E67) was obtained in a yield of 86% in the same manner as in Production Example 78.

【化 1 1 5】  [Formula 1 1 5]

Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002

'Η-ΝΜ R (CDC I 3) δ ： 'Η-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

2.73 (t, J =6.6Η ζ, 2 H) , 3.28 (t , 6.6 H z, 2H) ， 2.73 (t, J = 6.6Η ζ, 2H), 3.28 (t, 6.6Hz, 2H),

3.84 (s， 3 H) , 3.86 (s， 3 H) ， 6.57 (d, J =2.0 H 3011615 一 86一 3.84 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 2.0 H 3011615 1 86 1

1 H) , 6.61 (d d， J =2.0, 8.0 H z, 1 H) , 6.78 (d, J = 8.0 H z, 1 H) , 7.51 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 7.53 (d， J 2.5H z, 1 H) . 1H), 6.61 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.53 ( d, J 2.5Hz, 1H).

MS (E l ) E/Z 405 (M+) . 製造例 〗 03  MS (E l) E / Z 405 (M +). Production example〗 03

5， 7—ジクロロー 2— （3， 4一ジメ卜キシフエネチル） — 4， 1， 2—べンゾ キサチアジン一 3 (2 H) 一オンの合成：  5,7-Dichloro-2- (3,4-dimethoxyphenethyl) — Synthesis of 4,1,2-Benzoxathiazine-13 (2H) one:

製造例 80と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-E 68) を収率 93 %で得た。  The title compound (BAK-E68) was obtained in a yield of 93% in the same manner as in Production Example 80.

【ィ匕 1 1 6】  [Dani 1 1 6]

Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.03 (m， 2 H) , 3.84 (s， 3 H) , 3.86 (s， 3 H) ,4.1 2 (m， 2 H) , 6.70 (s， 1 H) , 6.72 (s， 2 H) , 7.65 (d, J = 3.03 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.65 (d, J =

2.4 H z, 1 H) , 7.73 (d， J =2.4 H z, 1 H) 2.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 431 (M+) 製造例 1 04 MS (E l) E / Z 431 (M + ) Production example 104

ェチル 3— [N— (2—ベンジル才キシー 3， 5—ジクロ口べンゾィル） — N 一 (3， 4ージメトキシフエネチル） ァミノ] プロピオネー卜の合成：  Synthesis of N- (N- (2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzene) —N- (3,4-dimethoxyphenethyl) amino] propionate:

2—ベンジル才キシー 3， 5—ジクロ口安息香酸 667. 3 mg (2. 25mmo I ) 、 ェチル 3— [[2— （3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル]ァミノ]プロパノエ 一卜塩酸塩 681 mg (2. 25mmo l ) 、 D I EAO. 94mL (5. 4mm o l ) 、 DMF 1 3mLに、 DE PCO. 41 m L (2. 7 mmo I ) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ卜 リウ厶で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲ^カラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G492) 1. 27 g (収率 1 00%) を得た。 2-Benzyl 3,5-dichloro mouth benzoic acid 677.3 mg (2.25 mmo I), ethyl 3-[[2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] propanoe To 681 mg (2.25 mmol) of monohydrochloride, 94 mL (5.4 mmol) of DI EAO, and 3 mL of DMF, add 41 mL (2.7 mmo I) of DE PCO.Stir at room temperature for 2 hours. did. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 1.27 g (yield: 100%) of the title compound (BAK-G492).

【化 1 1 7】  [Formula 1 1 7]

Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001

MS (E l ) E/Z 559 (M+) . 製造例 1 05 MS (E l) E / Z 559 (M + ). Production example 1 05

メチル [N— (2—ベンジル才キシ— 3， 5—ジクロロべンゾィル) — N— (3， 4—ジメ卜キシフエネチル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [N— (2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzoyl) —N— (3,4-dimethyloxyphenethyl) amino] acetate:

製造例 1 04と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G494) を収率 99 %で得 o  In the same manner as in Production Example 104, the title compound (BAK-G494) was obtained in a yield of 99% .o

【ィ匕 1 1 8】  [Dani 1 1 8]

Figure imgf000089_0002
MS (E l ) E/Z 531 (M+) . 製造例 1 06
Figure imgf000089_0002
MS (E l) E / Z 531 (M + ). Production example 1 06

メチル [N— （2—ベンジル才キシ— 3 5—ジクロロべンゾィル） — N— (3 4—ジメ卜キシベンジル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [N— (2-benzyloxy-35-dichlorobenzoyl) —N— (34-dimethyloxybenzyl) amino] acetate:

製造例 1 04と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G499) を収率 73 %で得 α  The title compound (BAK-G499) was obtained in a yield of 73% in the same manner as in Production Example 104.

【化 1 1 9】  [Formula 1 1 9]

Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001

MS (E l ) E/Z 51 7 (M+) . 製造例 1 07 MS (E l) E / Z 51 7 (M + ). Production example 1 07

ェチル 3— [N- (3 5—ジクロロ一 2—ヒドロキシベンゾィル) 一 N— (3 4—ジメトキシフエネチル） ァミノ] プロピオネー卜の合成：  Synthesis of ethyl 3- [N- (35-dichloro-1-hydroxybenzoyl) -1-N- (34-dimethoxyphenethyl) amino] propionate:

製造例 66と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G493) を収率 9〗％で得た。  By a method similar to that in Production Example 66, the title compound (BAK-G493) was obtained in a yield of 9%.

【化 1 20】

Figure imgf000091_0001
[Formula 1 20]
Figure imgf000091_0001

MS (E l ) E/Z 469 (M+) 製造例 1 08 MS (El) E / Z 469 (M +) Production example 1 08

メチル [N_ (3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシベンゾィル） —N— (3， 4—ジメ卜キシフエネチル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [N_ (3,5-dichroic-2-hydroxybenzoyl) —N— (3,4-dimethylmethoxyphenethyl) amino] acetate:

製造例 66と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G495) を収率 91 %で得た c In a similar manner to that of Preparation 66 to give the title compound (B AK-G495) in 91% yield c

【化 1 21】 [Formula 1 21]

Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

2.81 (t , J =7.0 Η ζ, 2 Η) , 3.62 (t，J =7, 0Hz， 2 Η) ， 3.81 (s， 3 Η) , 3.82 (s, 3 Η) , 3.87 (s， 3 Η) ， 4.1 9 (s， 2 Η) , 6.50-6.65 (m， 2 Η) ， 6.75— 6.85 (m， 2 Η) , 7.37 (d， J =2.5 Η ζ, 1 Η)  2.81 (t, J = 7.0Η, 2Η), 3.62 (t, J = 7, 0Hz, 2Η), 3.81 (s, 3Η), 3.82 (s, 3Η), 3.87 (s, 3Η) ), 4.19 (s, 2 2), 6.50-6.65 (m, 2Η), 6.75—6.85 (m, 2Η), 7.37 (d, J = 2.5Η, 1Η)

MS (E l ) E/Z 441 (Μ+) 製造例 1 09 メチル [N— (3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシベンゾィル） —N— ( 3， 4-ジメ卜キシベンジル） ァミノ] アセテートの合成： MS (E l) E / Z 441 (Μ +) Production example 1 09 Synthesis of methyl [N— (3,5-dichroic-2-hydroxybenzoyl) —N— (3,4-dimethyloxybenzyl) amino] acetate:

製造例 66と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 500) を収率 90 %で得た £ 【化 1 22】 In the same manner as in Production Example 66, the title compound (BAK-G 500) was obtained in a yield of 90% £ ## STR1 22

Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ： Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ:

3.78 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) , 4.1 0 (s， 2 H) ，4.64 (s， 2 H)，6.70— 6.90 (m， 3 H) , 7.26 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.43 (d, J =2.5 H z, 1 H) .  3.78 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.70—6.90 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).

MS (E l ) E/Z 427 (M+) . 造例 1 1 0  MS (E l) E / Z 427 (M +). Example 1 1 0

3— [N— （3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシベンゾィル） — N— (3, 4- ジメ卜キシフエネチル） ァミノ] プロピオン酸の合成：  Synthesis of 3— [N— (3,5-dichloro-2-hydroxybenzoyl) —N— (3,4-dimethyloxyphenethyl) amino] propionic acid:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G497) を収率 98%で得た c 【化 1 23】 In the same manner as in Production Example 68, the title compound (BAK- G497) c ## STR1 23] obtained in 98% yield

Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002

Ή-ΝΜ R (C DC I ,) δ： 2.65-2.85 (m 4 H) 3.59 (m, 2 H) 3.79 (m 2 H) 3.80 (s 3 H) , 3.87 (s 3 H) 6.45— 6.60 (m 2H) ， 6.75— 6.80 (m 2 H) , 7.31 (d J =2.5 H z, 1 H) MS (E l ) E/Z 441 (M+) 製造例 1 1 1 Ή-ΝΜ R (C DC I,) δ: 2.65-2.85 (m 4 H) 3.59 (m, 2 H) 3.79 (m 2 H) 3.80 (s 3 H), 3.87 (s 3 H) 6.45—6.60 (m 2H), 6.75—6.80 (m 2 H) , 7.31 (d J = 2.5 Hz, 1 H) MS (E l) E / Z 441 (M +) Production example 1 1 1

[N- (3 5—ジクロ口一 2—ヒドロキシベンゾィル） 一N— (3 4ージメ 卜キシフエネチル） ァミノ] 酢酸の合成：  Synthesis of [N- (35-dichroic-2-hydroxybenzoyl) -N- (34-dimethyloxyphenethyl) amino] acetic acid:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G496) を収率 1 00 %で得 o  The title compound (BAK-G496) was obtained in a yield of 100% in the same manner as in Production Example 68.o

【化 1 24】  [Formula 1 24]

Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

2.81 (t J =6.7H z 2 H) , 3.62 (t J =6.7 Hz 2 H) 3.82 (s 3 H) , 3.87 (s 3 H) ,4.22 (s 2 H) , 6.50- 6.65 (m 2 H) 6.75— 6, 85 (m 2 H) , 7.37 (d J = 2.5 H z, 1 H)  2.81 (t J = 6.7H z 2 H), 3.62 (t J = 6.7 Hz 2 H) 3.82 (s 3 H), 3.87 (s 3 H), 4.22 (s 2 H), 6.50- 6.65 (m 2 H ) 6.75— 6, 85 (m 2 H), 7.37 (d J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 427 (M+) 製造例 1 1 2 MS (E l) E / Z 427 (M + ) Production example 1 1 2

[N— (3 5—ジクロロー 2—ヒドロキシベンゾィル） 一 N— (3 4—ジメ 卜キシベンジル） ァミノ] 酢酸の合成： 製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 （ B A K— G 501 ) を収率 1 00 %で得 た' Synthesis of [N— (35-dichloro-2-hydroxybenzoyl) -N— (34-dimethylmethoxybenzyl) amino] acetic acid: The title compound (BAK-G501) was obtained in a yield of 100% in the same manner as in Production Example 68.

【ィ匕 1 25】  [Yi 1 25]

Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001

Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3.87 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) , 4.1 4 (s， 2 H) , 4.63 (s， 2 H) , 6.70-6.90 (m， 3 H) , 7.26 (d, J =2.5 H 2 1 H) ， 7.43 (d， J =2.5H z， 1 H)  3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.5 H 2 1 H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 41 3 (M+) 製造例 1 1 3  MS (E l) E / Z 41 3 (M +) Production example 1 1 3

メチル [ (3， 4ージメ卜キシベンジル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [(3,4 dimethylbenzyl) amino] acetate:

3， 4ージメトキシベンズアルデヒド 1.66g (1 O. Ommo I ) 、 グリシンメ チルエステル塩酸塩 1.38 g (1 1. Ommo I ) , トリェチルァミン 1.6mL (1 1.4mmo I ) 、 卜リアセトキシヒドロホウ素化ナトリウム 4.2 g (1 9. 8mmo I ) 、 塩化メチレン 80 m Lを室温で 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウ 厶で乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1→クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 （B A K 一 KA31 6) を 2.27 g (収率 95%) 得た。  1,4-dimethoxybenzaldehyde 1.66 g (1 O. Ommo I), glycine methyl ester hydrochloride 1.38 g (1 1. Ommo I), triethylamine 1.6 mL (1 1.4 mmo I), sodium triacetoxyhydroborate 4.2 g (1 19.8 mmol) and 80 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (BAK 2.27 g (95% yield) of KA316 was obtained.

【ィ匕 1 26】 TJP2003/011615 [Dani 1 26] TJP2003 / 011615

93 93

Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001

BAK-KA316  BAK-KA316

Ή-NMR (CDC I 3) 6： Ή-NMR (CDC I 3 ) 6:

3.42 (s， 3 H) ，3.91 (s， 3 H) , 3.74 (s， 2 H) , 3.8 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3 H) , 6.83-6.89 (m, 3 H)  3.42 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.83-6.89 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 239 ( ) 製造例 1 1 4  MS (El) E / Z 239 () Production example 1 1 4

メチル [ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル]  Methyl [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl]

(3， 4ージメ卜キシベンジル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of (3,4-dimethyloxybenzyl) amino] acetate:

3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 2.22 g (8.52 mm 0 I ) 、 製造例 1 1 3で得た B AK— KA31 6 2.04 g (8.52 mm o I ) , 卜リエチルァミン 3. 57mL (25.6 mm 0 I ) 、 クロ口ホルム 85 m Lを室温で 1 7.5時間攪拌し た。 反応液に 1 mo I /L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナ卜リゥ厶水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) に て精製し、 表題化合物 (BAK-KA31 7) を 3.28g (収率 83%) 得た。  3,5-benzenesulfonyl chloride 2.22 g (8.52 mm 0 I), B AK-KA31 6 obtained in Production Example 13 2.04 g (8.52 mm o I), triethylamine 3.57 mL (25.6 mm 0 I), 85 mL of black-mouthed form was stirred at room temperature for 17.5 hours. 1 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1). 3.28 g (yield: 83%) of the compound (BAK-KA317) was obtained.

【化 1 27】  [Formula 1 27]

Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002

BA -KA316 BAK-KA317 Ή-ΝΜ R (CDC I 3) δ BA -KA316 BAK-KA317 Ή-ΝΜ R (CDC I 3 ) δ

3. 67 (s， 3 H ) , 3.84 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 3.98 (s， 2 H) ， 4.3 7 (s， 2 H) , 6.74- 6.8 1 (m, 3 H) , 7.58 (d， J = 1 .5 H z, 1 H) , 7.66 (d， J = 1 .5 H z, Ί H)  3.67 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.74-6.81 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, ΊH)

MS (E l ) E/Z 463 (M) , 465 (M+2) 製造例 1 1 5  MS (El) E / Z 463 (M), 465 (M + 2) Production example 1 1 5

メチル [ [ (3，5—ジクロロ— 2—メ卜キシフエニル） スルホニル]  Methyl [[(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl) sulfonyl]

(3， 4—ジメ卜キシベンジル） ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of (3,4-dimethyloxybenzyl) amino] acetate:

製造例 Ί 1 4で得た BAK— KA 3 1 7 9 29 mg (2.0 Ommo I ) , ジメチ ルホルムアミドジメチルァセタール 0. 29mL (2. 2mmo I ) 、 ジメチルホル 厶アミド 0.7 m Lを 1 1 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に 1 m o I / L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリ力ゲルカラ厶クロマ卜グラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 (BAK-KA3 1 9) を 692 m g (収率 72%) 得た。  Production Example B BAK—KA 3 179 29 mg (2.0 Ommo I), dimethylformamide dimethyl acetal 0.29 mL (2.2 mmo I), 0.7 mL of dimethylformamide obtained in 14 The mixture was stirred at C for 1 hour. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and then subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). Then, 692 mg (yield 72%) of the title compound (BAK-KA3 19) was obtained.

【化 1 28】  [Formula 1 28]

Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001

BAK-KA317 BAK- A319  BAK-KA317 BAK- A319

Ή-NMR (CDC I 3) δ: Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3. 62 (s， 3 Η) , 3.82 (s， 3 Η) , 3. 9 9 (s， 2 Η) , 4.0 1 (s， 3 Η) , 4.52 (s， 2 Η) , 6.7 5 (m， 3 Η) , 7.57 (d， J = 2.6 H z, 1 H) , 7. 79 (d， J = 2. 6 H z, 1 H) 3.62 (s, 3Η), 3.82 (s, 3Η), 3.99 (s, 2Η), 4.01 (s, 3Η), 4.52 (s, 2Η), 6.75 (m , 3Η), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 47 7 (M) , 4 79 (M+2) 製造例 1 1 6  MS (El) E / Z 47 7 (M), 4 79 (M + 2) Production example 1 1 6

[ [ (3， 5—ジクロロー 2—メ卜キシフエニル） スルホニル] (3， 4ージメ 卜キシベンジル） ァミノ] 酢酸の合成：  [[(3,5-Dichloro-2-methoxyphenyl) sulfonyl] (3,4-dimethoxybenzyl) amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 5で得た BAK— KA3 1 9 69 2 m g (1 .45mmo l ) 、 水酸ィ匕 ナトリウム 1 74mg (4.35 mm 0 I ) 、 メタノール 5 mし、 水 5mLを室温 で 1 5時間攪拌した。 反応液に 1 mo I /し塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 塩化メチレ ン—へキサンから再結晶し、 表題化合物 （BAK— KA 320) を 350mg (収率 52%) 得た。 Preparation Example 1 BAK—KA3 1969 2 mg (1.45 mmol) obtained in 15; sodium hydroxide 174 mg (4.35 mm 0 I); methanol 5 m; 5 mL of water at room temperature for 15 hours Stirred. The reaction mixture was added with 1 moI / hydrochloric acid and extracted with black-mouthed form. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 350 mg (yield: 52%) of the title compound (BAK-KA320). .

【化 1 29】  [Formula 1 29]

Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001

1H-NMR (CDC I 3) δ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.8 1 (s， 3 H) , 3.86 (s, 3 H) , 4.03 (s， 3 H) , 4.06 (s， 2 H) , 4.49 (s， 2 H) , 6. 7 1 -6. 76 (m， 3 H) , 7. 5 (d， J =2. 6 H z, 1 H) , 7.79 (d， J =2.6 H z, 1 H)  3.8 1 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.71 -6.76 ( m, 3 H), 7.5 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 4 63 (M) , 465 (M+2) 製造例 1 1 7 JP2003/011615 MS (El) E / Z 4 63 (M), 465 (M + 2) Production example 1 1 7 JP2003 / 011615

96 -  96-

[ [ (3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] (3， 4ージ メ卜キシベンジル） ァミノ] 酢酸の合成： [[(3,5-Dichroic-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] (3,4 dimethylbenzyl) amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA323) を収率 53%で  The title compound (BAK-KA323) was produced in a yield of 53% in the same manner as in Production Example 1 16

【化 1 30】 [Formula 1 30]

Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001

BAK-KA317 BA -KA323  BAK-KA317 BA -KA323

Ή-NMR (CDC I 3) d： Ή-NMR (CDC I 3 ) d:

3.83 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) , 4.04 (s， 2 H) ,4.38 (s， 2 H) , 6.72 - 6.78 (m， 3 H) , 7.57 (d， J =2.5 H z 3.83 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 6.72-6.78 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 2.5 H z

1 H) , 7.79 (d, J =2.5 H z， 1 H) 1 H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 449 (M) , 451 (M+2) 製造例 1 1 8  MS (El) E / Z 449 (M), 451 (M + 2) Production example 1 1 8

N— （3， 4—ジメトキシベンジル） 一1— (3—ピリジニル） メタンァミン の合成：  Synthesis of N- (3,4-dimethoxybenzyl) 1-1- (3-pyridinyl) methanamine:

3， 4—ジメ卜キシベンズアルデヒド 5.00g (30. Ommo I ) 、 3—ァミノ メチルピリジン 3.1 mL (30.4 mm 0 I ) 、 無水硫酸マグネシウム 5g、 無水 ジェチルェ一テル 2 OmLを室温で 3時間攪拌した。 硫酸マグネシウムを濾過し、 濃縮後、 テ卜ラヒドロホウ素化ナトリウム 1.1 g (29. Ommo I ) を加え、 室 温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1—クロ口ホルム：メタノール =20 1 ) にて精製し、 表題化合物 （B AK— KA331 -2) を 4.59 g (収率 5 9 %) 得た。 5.00 g (30. Ommo I) of 3,4-dimethyloxybenzaldehyde, 3.1 mL (30.4 mm 0 I) of 3-aminomethylpyridine, 5 g of anhydrous magnesium sulfate, and 2 OmL of anhydrous Jethyl ether were stirred at room temperature for 3 hours. After magnesium sulfate was filtered and concentrated, 1.1 g (29. Ommo I) of sodium tetrahydroborate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and then subjected to silica gel column chromatography. Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-chloroform: methanol = 201) gave 4.59 g (yield 59%) of the title compound (BAK-KA331-2).

【化 1 31】

Figure imgf000099_0001
[Formula 1 31]
Figure imgf000099_0001

BAK-KA331-2  BAK-KA331-2

Ή-ΝΜ R (CDC I ,) δ Ή-ΝΜ R (CDC I,) δ

3.75 (s， 2 H) , 3.81 (s， 2 H) , 3.88 (s， 3 H) , 3.89 (s， 3H) , 6.84- 6.89 (m， 3 H) , 7.27 (d d, J =4.8, 3.75 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 4.8,

7.8 H z, 1 H) , 7.69 (d d d, J = 1.7， 2.0， 7.8 H z， 1 H) , 8.51 (d d， J = 1.7, 4.8H z, 1 H) , 8.58 (d， J =2.0 H z, 1 H) 7.8 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 1.7, 2.0, 7.8 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.0 H z, 1 H)

MS (E l ) E/Z 258 (M) 製造例 1 1 9  MS (E l) E / Z 258 (M) Production example 1 1 9

3， 5—ジクロロ一 N— （3， 4ージメ卜キシベンジル） —2—ヒドロキシ一 N 一 [ (3—ピリジニル） メチル] ベンゼンスルホンアミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-1-N- (3,4-dimethyloxybenzyl) -2-hydroxy-1-N-[(3-pyridinyl) methyl] benzenesulfonamide:

3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 506mg (1.94mmo I ) 、 製造例 1 1 8で得た B AK— KA 33 Ί - 2 500 m g (1.94mmo I ) , 卜リエチルァ ミン 0.8mL (5.73mmo I ) 、 クロロホルム 20 m Lを室温で 1 5時間攪拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1 ) にて精製し、 更に塩化メチレン—へキサン 一エタノールから再結晶し、 表題化合物 （B AK— KA337) を 683mg (収率 73%) 得た。 3,5-benzenesulfonyl chloride 506 mg (1.94 mmo I), B AK-KA 33 で -2 500 mg (1.94 mmo I) obtained in Production Example 118, triethylamine 0.8 mL (5.73 mmo I), chloroform 20 mL was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 20: 1), and further methylene chloride-hexane. The crystals were recrystallized from ethanol to give 683 mg (yield 73%) of the title compound (BAK-KA337).

【化 Ί 32】  [Chemical Formula 32]

Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001

BAK-KA331-2 BAK-KA337 分子量； 483.365 (C21H20Cl2N2O5S) BAK-KA331-2 BAK-KA337 molecular weight; 483.365 (C 21 H 20 C l2 N 2 O 5 S)

融 点； 1 47— 1 48°C (CH2CI2— hexane— E t OHから再結晶） Melting point: 1 47— 1 48 ° C (CH 2 CI 2 — hexane—recrystallized from EtOH)

Ή-NMR (CDC \ 3) δ: Ή-NMR (CDC \ 3 ) δ:

3.74 (s， 3 H) , 3.85 (s， 3 H) , 4.3 1 (s， 2 H) , 4.39 (s， 2 H) , 5.30 (s， 1 H) , 6.51 -6.75 (m， 3 H) , 7.49 3.74 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 6.51 -6.75 (m, 3 H) , 7.49

— 7.57 (m, 3 H) , 8.34 (d， 1 H) , 8.52 (d d, 1 H) — 7.57 (m, 3 H), 8.34 (d, 1 H), 8.52 (d d, 1 H)

MS (E l ) E/Z 482 (M) , 484 (M+2) 製造例 1 20  MS (El) E / Z 482 (M), 484 (M + 2) Production example 1 20

3 - [ [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] (3， 4—ジメ卜キシベンジル） ァミノ] メチル] ピリジン 1—才キシ ドの合成：  3-[[[[(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] (3,4-dimethyloxybenzyl) amino] methyl] pyridine Synthesis of 1-year-old oxide:

製造例 1 1 9で得た BAK— KA337 30 Omg (0.66mmo l ) 、 m - C P B A 1 1 4mg (0.97mmo I ) , 塩化メチレン 1 2 mLを室温で 3.5時間 攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 塩化メチレン一へキサン一メタノ ールから再結晶し、 表題化合物 （BAK— KA341 ) を 244mg (収率 79%) 【化 1 33】 30 Omg (0.66 mmol) of BAK-KA337 obtained in Production Example 119, 114 mg (0.97 mmol) of m-CPBA, and 12 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 3.5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and then recrystallized from methylene chloride-hexane-methanol to give 244 mg of the title compound (BAK-KA341) (79% yield). [Formula 1 33]

Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001

Ή-N R (CDC I 3) δ： Ή-NR (CDC I 3 ) δ:

3.71 (s， 3 H) ，3.83 (s， 3 H) ，4, 24 (s, 2 H) ,4.42 (s， 2 H) , 6.51 -6.69 (m， 3 H) , 7.20 (d， 2 H) , 7.57 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 7.69 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 8.1 0 (m， 1 H) , 8.28 (s， 1 H)  3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4, 24 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.51-6.69 (m, 3H), 7.20 (d, 2H) ), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 482 (M-O)  MS (E l) E / Z 482 (M-O)

MS (FAB) +FAB 499.1 (M+l ) ，  MS (FAB) + FAB 499.1 (M + l),

-FAB 497.0 (M-1 )  -FAB 497.0 (M-1)

製造例 1 21 Production Example 1 21

メチル [ [2— （3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] アセテート の合成：  Synthesis of methyl [[2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] acetate:

3， 4ージメトキシフエネチルァミン 3.38mL (20. Ommo I ) , 2—ブ ロモ酢酸メチル 1.9mll (20. Ommo I ) 、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 48mL (20. Ommo I ) , 無水ァセ卜二卜リル 240 m Lを 80 °Cで 24時間 攪拌した。 反応液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 1■→クロ口ホル厶：メタノール =30 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 (B AK-KA348) を 3.89g (収率 77%) 得た。  3,4-dimethoxyphenethylamine 3.38 mL (20. Ommo I), methyl 2-bromoacetate 1.9 ml (20. Ommo I), diisopropylethylamine 3.48 mL (20. Ommo I), anhydrous 240 mL of Settril was stirred at 80 ° C for 24 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 ■ → closed form: methanol = 30: 1) to give 3.89 g of the title compound (BAK-KA348) ( (Yield 77%).

【ィ匕 1 34】

Figure imgf000102_0001
[Dani 1 34]
Figure imgf000102_0001

BAK-KA348  BAK-KA348

Ή-ΝΜ R (C DC I 3) δ Ή-ΝΜ R (C DC I 3 ) δ

2.72— 2.91 (m， 4 H) , 3.43 (s， 2 H) , 3.71 (s， 3 H) ， 2.72—2.91 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.71 (s, 3H),

3.86 (s， 3 H) , 3.88 (s， 3 H) ， 6.74— 6.83 (m， 3 H)3.86 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.74—6.83 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 253 (M) 製造例 1 22 MS (E l) E / Z 253 (M) Production example 1 22

ェチル 3— [ [2- (3，4—ジメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] プロパ ノエ一卜 八イド口クロライド の合成：  Ethyl 3-[[2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] amino] propanoeyl Synthesis of octaidochloride:

3， 4—ジメ卜キシフエネチルァミン 3.0 OmL (1 7.2mmo I ) 、 アクリル 酸ェチル 1.86mL (1 7.2mmo I ) 、 無水エタノール 5.0 OmLを室温で 2時間攪拌した。 反応液に濃塩酸 2. OmLを加え、 アセトンージェチルエーテルか ら結晶化後、 濾取し、 ジェチルエーテルで結晶を洗浄し、 表題化合物 (B AK-KA 350) を 4.24 g (収率 81 %) 得た。  3,4-Dimethoxyphenethylamine 3.0 OmL (17.2 mmol), ethyl acrylate 1.86 mL (17.2 mmol), and absolute ethanol 5.0 OmL were stirred at room temperature for 2 hours. 2. OmL of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was crystallized from acetone-ethyl ether, filtered, washed with dimethyl ether, and 4.24 g of the title compound (BAK-KA 350) was obtained (yield 81%).

【化 1 35】

Figure imgf000102_0002
[Formula 1 35]
Figure imgf000102_0002

BAK-KA350  BAK-KA350

- NMR (DMSO - d6) δ -NMR (DMSO-d 6 ) δ

1.21 (t , J =7. Ί Η ζ, 3 H) , 2.75-2.91 (m, 4 H) , 3.1 4 (m， 4 H) , 3.72 (s， 3 H) , 3.75 (s， 3 H) ,4.1 1 (q, J = 7.1 H z, 2 H) , 6.75-6.92 (m, 3 H) , 9.02 (b r s, 2 H) 5 1.21 (t, J = 7. Ί Η ζ, 3H), 2.75-2.91 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) , 4.1 1 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.75-6.92 (m, 3 H), 9.02 (brs, 2 H) Five

- 101 -  -101-

MS (E l ) E/Z 279 (M-HC I ) 製造例 1 23 MS (El) E / Z 279 (M-HC I) Production example 1 23

ェチル 3— [ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [ (3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] プロピオネートの合成： 3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 500mg (2.89 mm 0 I ) 、 製造例 1 22で得た B AK— KA350 878mg (2.89mmo I ) , 卜リエチルァミン 1.2mL (8.59 mm 0 I ) 、 クロロホルム 30 m Lを室温で 1.5時間攪拌した。 反応液に 1 mo I /L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 (B AK-K 352) を 942mg (収率 64%) 得た。  Ethyl 3-[[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [(3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino Synthesis of propionate: 3,5-benzenesulfonyl chloride 500 mg (2.89 mm 0 I ), 878 mg (2.89 mmoI) of BAK-KA350 obtained in Production Example 122, 1.2 mL (8.59 mm0I) of triethylamine, and 30 mL of chloroform were stirred at room temperature for 1.5 hours. 1 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (B AK-K352) (942 mg, yield 64%).

【化 1 36】  [Formula 1 36]

Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001

1H— NM R (CDC I 3) δ： 1 H— NM R (CDC I 3 ) δ:

1.27 (t, J =7.1 Η ζ, 3 Η) ， 2.62 (t, J =7.0 Η ζ, 2 Η) ， 2.78 ( t , J = 8.1 Η ζ , 2 Η) , 3.46 ( t , J =8.1 Η ζ, 2Η) ， 3.56 (t , J =7.1 Η ζ, 2 Η) , 3.86 (s， 3 Η) , 3.87 (s， 3 Η) , 4.1 5 (q, J = 7.1 Η ζ, 2 Η) , 7.43 (d， J =2.5 Η ζ, 1 Η) , 7.53 (d, J =2.5 Η ζ, 1 Η)  1.27 (t, J = 7.1 Η 3, 3 Η), 2.62 (t, J = 7.0 Η ζ, 2 Η), 2.78 (t, J = 8.1 Η ζ, 2 Η), 3.46 (t, J = 8.1 Η ζ, 2Η), 3.56 (t, J = 7.1Η, 2Η), 3.86 (s, 3Η), 3.87 (s, 3Η), 4.15 (q, J = 7.1Η, 2Η), 7.43 (d, J = 2.5 Η 1, 1 Η), 7.53 (d, J = 2.5 Η ζ, 1 Η)

MS (E l ) E/Z 505 (Μ) , 507 (Μ+2) 製造例 1 24 MS (El) E / Z 505 (Μ), 507 (Μ + 2) Production Example 1 24

2— (3， 4ージメ卜キシフエニル） -N- [ (4—ピリジニル） メチル] エタンァミンの合成：  Synthesis of 2 -— (3,4-dimethyloxyphenyl) -N-[(4-pyridinyl) methyl] ethaneamine:

ピリジン— 4—カルボキシアルデヒド 2.5mL (26.8 mm o I ) 、 3， 4—ジ メトキシフエネチルァミン 4.50mL (26.8 mm 0 I ) 、 シァノ卜リヒドロホ ゥ素化ナトリウム 1.35 g (21.5mmo I ) 、 無水メタノール 40 OmLを加 え、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール- 40 : 1—クロ口ホルム：メタノール =20 : 1 ) にて精製し、 表題化合物 （B AK -KA 353 - 2) を 3.78g (収率 52%) 得た。  Pyridine—4-carboxaldehyde 2.5 mL (26.8 mm o I), 3,4-dimethoxyphenethylamine 4.50 mL (26.8 mm 0 I), sodium cyanohydrohydrobromide 1.35 g (21.5 mmo I), anhydrous 40 OmL of methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was concentrated, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (cloform form: methanol-40: 1-cloform form: methanol = 20: 1). Thus, 3.78 g (yield: 52%) of the title compound (BAK-KA353-2) was obtained.

【化 1 37】

Figure imgf000104_0001
[Formula 1 37]
Figure imgf000104_0001

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.78-2.89 (m, 4 H) , 3.81 (s， 2 H) , 3.87 (s， 6H) ， 6.70-6.84 (m, 3 H) , 7.21 (d， J =6.0 H z, 2 H) , 8.53 (d， J =6.0 H z, 2 H)  2.78-2.89 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 6.70-6.84 (m, 3H), 7.21 (d, J = 6.0Hz, 2H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2 H)

MS (E l ) E/Z 272 (M) 製造例 1 25  MS (E l) E / Z 272 (M) Production example 1 25

3- [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル]  3- [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl]

[ (3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] プロピ才ン酸の合成 製造例 1 23で得た BAK - KA352 529 m g (1.04mmo l ) 、 濃塩酸 3.00mL、 ギ酸 6.00mL、 水 3.00mLを加え、 室温で 3時間攪拌し、 更 に、 60°Cで 2.5時間攪拌した。 反応液に 1 mo I ZL塩酸を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 塩化メチレン—へキ サンから再結晶し、 表題化合物 （BAK— KA354) を 364mg (収率 73%) 得た。 [(3,4 dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] Synthesis of propinoic acid Add 529 mg (1.04 mmol) of BAK-KA352 obtained in Production Example 23, 3.00 mL of concentrated hydrochloric acid, 6.00 mL of formic acid, and 3.00 mL of water, stir at room temperature for 3 hours, and further stir at 60 ° C for 2.5 hours. did. 1 mo I ZL hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 364 mg (yield 73%) of the title compound (BAK-KA354).

【ィ匕 1 38】

Figure imgf000105_0001
[Dani 1 38]
Figure imgf000105_0001

ΒΑΚ-ΚΑ352 ΒΑΚ-ΚΑ354  ΒΑΚ-ΚΑ352 ΒΑΚ-ΚΑ354

'Η— NMR (CDC I 3 3) δ 'Η— NMR (CDC I 3 3) δ

2.68 (t , J = 7.0 Η ζ, 2 H) 2.79 (t , J =7.2 H z, 2 H) 2.68 (t, J = 7.0 ζ ζ, 2 H) 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)

3.47 (t, J =7.2H z, 2 H) , 3.55 (t , J =7.0 H z, 2 H) 3.86 (s, 6H) , 6.64-6.81 (m 3 H) , 7.44 (d, J =3.47 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0Hz, 2H) 3.86 (s, 6H), 6.64-6.81 (m3H), 7.44 (d, J =

2.5 H z, 1 H) , 7.54 (d, J =2.5 H z, 1 H) 2.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 477 (M) 479 (M+2) 製造例 1 26  MS (E l) E / Z 477 (M) 479 (M + 2) Production example 1 26

メチル [ [ (3 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [ (3 4—ジメトキシフエ二ル） ェチル] ァミノ] アセテートの合成： 3 5一ベンゼンスルホニルクロリド 500mg (2.89mmo I ) 、 製造例 1 21で得た BAK— KA348 732mg (2.89mmo l ) 、 トリェチルァミン 1.2mL (8.59mmo l ) 、 クロ口ホルム 30 m Lを室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1 mo I ZL塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 （BAK— KA356) を 762mg (収率 55%) 得た。 Synthesis of methyl [[(35-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [(34-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] acetate: 35 1-benzenesulfonyl chloride 500 mg (2.89 mmol I), Production Example 1 732 mg (2.89 mmol) of BAK-KA348 obtained in 21, 1.2 mL (8.59 mmol) of triethylamine, and 30 mL of chloroform were stirred at room temperature for 1 hour. 1 mo I ZL hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. Organic layer is saturated bicarbonate The extract was washed with an aqueous sodium solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 762 mg of the title compound (BAK-KA356) ( (Yield 55%).

【ィ匕 1 39】

Figure imgf000106_0001
[Dani 1 39]
Figure imgf000106_0001

BAK-KA348 BAK-KA356  BAK-KA348 BAK-KA356

1H-N R (CDC I 3) δ 1 HN R (CDC I 3) δ

2.79 (t, J =7.2 H z, 2 H) , 3.49 (t, J =7.2 H z, 2 H) ， 3.70 (s， 3 H) , 3.86 (s， 3 H) , 3.87 (s， 3 H) ,4.02 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H ), 4.02

(s， 2 H) , 6.60- 6.79 (m， 3 H) , 7.53 (s， 2 H) , 9.00(s, 2 H), 6.60-6.79 (m, 3 H), 7.53 (s, 2 H), 9.00

(s， 1 H) (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 477 (M) ， 479 (M+2) 製造例 1 27  MS (El) E / Z 477 (M), 479 (M + 2) Production example 1 27

[ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2— (3，4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] 酢酸の合成：  [[(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-KA 357) を収率 87%で 得た。  The title compound (BAK-KA 357) was obtained in a yield of 87% in the same manner as in Production Example 116.

【化 1 40】

Figure imgf000107_0001
[Formula 1 40]
Figure imgf000107_0001

BAK-KA356 BAK-KA357  BAK-KA356 BAK-KA357

'Η— NMR (CDC I 3) δ： 'Η— NMR (CDC I 3 ) δ:

2.79 ( t , J = 7.2 H z , 2 H) , 3.51 (t , J =7.2 H z, 2 H) : 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H):

3.85 (s， 3 H) , 3.86 (s， 3 H) , 4.09 (s， 2 H) , 6.48 6.75 (m， 3 H) ，7.51 (d, J =2.5 H z, 1 H) ， 7.53 (d; J =2.5 H z, 1 H) 3.85 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 6.48 6.75 (m, 3 H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.53 (d ; J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 463 (M) ， 465 (M+2) 製造例 1 28  MS (El) E / Z 463 (M), 465 (M + 2) Production example 1 28

3， 5—ジクロロー N— [2— （3， 4—ジヒドロキシフエニル） ェチル] —2—ヒドロキシ—N— [ (4一ピリジル） メチル] ベンゼンスルホンァ ミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-N— [2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] —2-hydroxy—N — [(4-pyridyl) methyl] benzenesulfonamide:

3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 1.00g (5.79mmo I ) 、 製造例 1 2 4で得た BAK— KA353— 2 1.50g (5.50mmo l ) 、 卜リエチルアミ ン 2.42mL (1 7.3mmo I ) 、 クロ口ホルム 6 OmLを室温で 4.5時間攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1 ) にて精製し、 更に 塩化メチレン一へキサンから再結晶し、 表題化合物 (B AK-KA358) を 821 mg (収率 29%) 得た。  3,5-benzenesulfonyl chloride 1.00 g (5.79 mmo I), BAK obtained in Production Example 124—KA353—2 1.50 g (5.50 mmo l), triethylamine 2.42 mL (17.3 mmo I), 6 OmL of form was stirred at room temperature for 4.5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1), and recrystallized from methylene chloride-hexane. Then, 821 mg (yield 29%) of the title compound (BAK-KA358) was obtained.

【ィ匕 1 41】 11615 [Dani 1 41] 11615

106 -

Figure imgf000108_0001
106-
Figure imgf000108_0001

BAK-KA353-2 BAK-KA358  BAK-KA353-2 BAK-KA358

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

2.64 (t , J =7.2 H z, 2 H) , 3.44 (t, J =7.2 H z, 2 H) , 3.81 (s， 3 H) , 3.85 (s， 3 H) , 4.42 (s， 2 H) , 6.48- 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H ), 6.48-

6.75 (m， 3 H) , 7.1 9 (d， J =6.0H z， 2H) ， 7.47 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.55 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 8.60 (d J =6.0 H z, 2 H) 6.75 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.60 (d J = 6.0 Hz, 2 H)

MS (E l ) E/Z 496 (M) ， 498 (M+2) 製造例 1 29  MS (El) E / Z 496 (M), 498 (M + 2) Production Example 1 29

4_ [ [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 - (3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] メチル] ピリジン 1一才 キシドの合成：  4_ [[[[(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] methyl] pyridine 1-year-old Synthesis of oxide:

製造例 1 28で得た BAK— KA358 30 Omg (0.6 Ommo I ) m-C P B A 1 56mg (0.9 Ommo I ) 、 塩ィ匕メチレン 1 2mLを室温で 4時間攪 拌した。 反応液にジェチルェ一テルを加え、 析出した結晶を濾取し、 ジェチルェ一テ ルで結晶を洗浄し、 表題化合物 （BAK— KA360) を 257mg (収率 83%) 得た。  30 mg (0.6 Ommo I) of BAK-KA358 obtained in Production Example 128, 56 mg (0.9 Ommo I) of m-CPBA, and 12 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added ethyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl ether to obtain 257 mg (yield 83%) of the title compound (BAK-KA360).

【化 1 42】

Figure imgf000109_0001
[Formula 1 42]
Figure imgf000109_0001

BAK-KA358  BAK-KA358

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

2.63 (t , J =7.2 H z, 2 H) , 3.44 (t, J =7.2 H z, 2 H) ， 3.83 (s， 3 H) , 3.85 (s， 3 H) , 4.34 (s， 2 H) , 6.45- 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.34 (s, 2 H ), 6.45-

6.73 (m， 3 H) , 7.1 8 (d， J =7.0 H z, 2H) ， 7.54 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.57 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 8.1 9 (d， J =7.0 H z, 2 H) 6.73 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.1 9 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)

MS (FAB) +FAB 51 3.1 (M+1 )  MS (FAB) + FAB 51 3.1 (M + 1)

-FAB 51 1.0 (M - 1 ) 製造例 1 30  -FAB 51 1.0 (M-1) Production example 1 30

メチル [ [ (2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジ才キシン— 6—ィル） メチ ル] ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) methyl] amino] acetate:

3, 4—エチレンジ才キシベンズアルデヒド 2.00 g (1 2.2mmo I ) 、 グリ シンメチルエステル塩酸塩 1.53 g (1 2.2mmo I ) , シァノトリヒドロホウ 素化ナトリウム 61 3mg (9.75mmo l ) 、 無水メタノール 20 OmLを室 温で 23時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカ ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1—クロ口ホルム：メ 夕ノール =20 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 （B AK— KA375) を 804mg (収率 28%) 得た。  3,4-Ethylenedihydroxybenzaldehyde 2.00 g (1 2.2 mmo I), glycine methyl ester hydrochloride 1.53 g (1 2.2 mmo I), sodium cyanotrihydroboride 61 3 mg (9.75 mmol), anhydrous methanol 20 OmL was stirred at room temperature for 23 hours. After concentrating the reaction solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and then purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-form: medium = 20: 1) to give the title compound. 804 mg (28% yield) of (BAK-KA375) was obtained.

【ィ匕 1 43】

Figure imgf000110_0001
[Dani 1 43]
Figure imgf000110_0001

BAK-KA375  BAK-KA375

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.40 (s， 2 H) ，3.69 (s， 2 H) ，3 2 (s， 3 H) ,4.24 (s， 4 H) , 6.79- 6.84 (m, 3 H)  3.40 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 32 (s, 3 H), 4.24 (s, 4 H), 6.79-6.84 (m, 3 H)

MS (E l ) E/Z 237 (M) 製造例 1 31  MS (E l) E / Z 237 (M) Production example 1 31

2, 3—ジヒドロ— 6— [ (E) 一 2—メ卜キシビニル] — 1 , 3—ベンゾジ才 キシンおよび 2， 3—ジヒドロ— 6— [ (Z) 一 2—メ卜キシビニル] 一 1， 3 一べンゾジ才キシンの合成：  2,3-dihydro-6-[(E) -1-Methoxyvinyl] -1,3-benzodioxin and 2,3-dihydro-6-[(Z) 1-2-methoxyvinyl] 1-1, 3 Synthesis of Benzodi-Toxin:

窒素雰囲気下、 無水メタノール 54mLに水素化ナトリウム （60% in oil) 1.06 g (26.5 mm o I ) を 0°Cで加え、 更に、 メチレンジ才キシ卜リフエニル フォスフィンクロリド 8.27 g (24.1 mmo I ) の無水メタノール溶液 50 m Lを滴下し、 室温で 30分攪拌した。 反応液を濃縮後、 ベンゼンで含有するメタノ一 ルを共沸除去し、 減圧乾燥した。 得られた粗生成物に 3， 4一エチレンジ才キシベン ズアルデヒド 3.0g (1 8.3mmo I ) のベンゼン溶液 64mしを加え、 3時間 加熱還流し、 更に、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応液を、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 0 : 1 ) にて精製し、 表題化合物 (BAK-KA377) を混合物として 3.81 g (定量的収率） 得た。  Under a nitrogen atmosphere, 1.06 g (26.5 mmo I) of sodium hydride (60% in oil) was added to 54 mL of anhydrous methanol at 0 ° C, and 8.27 g (24.1 mmo I) of methylenedihydroxyxitrifenyl phosphine chloride was further added. An anhydrous methanol solution (50 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated, methanol contained in benzene was azeotropically removed and dried under reduced pressure. To the obtained crude product was added 64 m of a benzene solution of 3.0 g (18.3 mmoI) of 3,4-ethylenedihydroxybenzaldehyde, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and further stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 3.81 g (quantitative yield) of the title compound (BAK-KA377) as a mixture.

【ィ匕 1 44】

Figure imgf000111_0001
[I-Dragon 1 44]
Figure imgf000111_0001

BAK-KA377  BAK-KA377

Ή-NMR (CDC I 3) δ Ή-NMR (CDC I 3 ) δ

3.65， 3.74 (s, 3Hx 2) ,4.23,4.24 (s， 4Hx 2) , 5.1 1 (d， J =7.0 H z, 1 H) , 5.70 (d， J = 1 2.9 H z, 1 H) ， 6.04 (d， J =7.0H z， 1 H) , 6.71 -6.79 (m， 4 H) , 6.90 (d， J = 1 2.9 H z, 1 H) ，6.98— 7.21 (m, 2 H) 3.65, 3.74 (s, 3Hx 2), 4.23, 4.24 (s, 4Hx 2), 5.1 1 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12.9Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.71 -6.79 (m, 4 H), 6.90 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 6.98—7.21 (m, 2 H)

MS (E I ) E/Z 384 (M) 製造例 1 32 MS (E I) E / Z 384 (M) Production example 1 32

[ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [ (2， 3 ージヒドロー 1， 4—ベンゾジ才キシン— 6—ィル） メチル] ァミノ] 酢酸の 合成：  [[(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) methyl] amino] Synthesis of acetic acid:

3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 585mg (3.39mmo I ) 、 製造例 1 30で得た BAK— KA375 804 m g (3.39 mm o I ) 、 卜リェチルァミン 1.42mL (1 0.2mmo I ) 、 クロロホルム 35 m Lを室温で 3.5時間攪拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) にて精製し、 表題化合物のメチルエステル体 （BAK— KA379) を 97 1 mg (収率 62%) 得た。  3,5-benzenesulfonyl chloride 585 mg (3.39 mmo I), BAK-KA375 804 mg (3.39 mmo I) obtained in Production Example 130, triethylamine 1.42 mL (1 0.2 mmo I), chloroform 35 mL were added at room temperature. For 3.5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → hexane: ethyl acetate = 1: 1). As a result, 971 mg (yield: 62%) of a methyl ester of the title compound (BAK-KA379) was obtained.

上記で得られた BAK— KA379 971 mg (2.1 Ommo I ) 、 水酸化ナ卜 リウ厶 252mg (6.3 Ommo I ) 、 メタノール 5mL、 水 5mLを室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液に 1 mo I /L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 塩化メチレン—へキサンから再結晶し、 表題化合物 （BAK— KA380) を 762mg得た （収率 81 %) 971 mg (2.1 Ommo I) of BAK-KA379 obtained above, 252 mg (6.3 Ommo I) of sodium hydroxide, 5 mL of methanol and 5 mL of water were stirred at room temperature for 4.5 hours. 1 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. Organic The layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 762 mg of the title compound (BAK-KA380) (81% yield).

【化 1 45】  [Formula 1 45]

Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001

ΒΑΚ-ΚΑ375 BA -KA379 BAK-KA380  ΒΑΚ-ΚΑ375 BA -KA379 BAK-KA380

1H-NMR (CDC I 3) δ 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ

4.05 (s 2 H) 4.25 (s 4 H) ,4.35 (s 2 H) , 6.68 (d d, J = 2.1 , 8.2 H z, 1 H) , 6.74 (d, J =2.1 H z, 1 H) , 4.05 (s 2 H) 4.25 (s 4 H), 4.35 (s 2 H), 6.68 (d d, J = 2.1, 8.2 H z, 1 H), 6.74 (d, J = 2.1 H z, 1 H),

6.82 (d, J =8.2 H z, 1 H) , 7.56 (d J =2.5 H z, 1 H) ,6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.56 (d J = 2.5 Hz, 1 H),

7.60 (d J =2.5 H z, 1 H) 7.60 (d J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 446 (M) 製造例 1 33  MS (El) E / Z 446 (M) Production example 1 33

(2 3—ジヒドロ— 1 4一べンゾ才キシ— 6—ィル） ァセ卜アルデヒドの 合成：  (23-Dihydro-14-benzoxy-6-yl) Synthesis of acetate aldehyde:

製造例 1 31で得た BAK— KA377 3.81 g (1 9.8mmo l ) 、 硫酸 1. 82mL、 無水テトラヒドロフラン 95mL、 水 1 8 m Lを 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 3.81 g (19.8 mmol) of BAK-KA377 obtained in Production Example 131, 1.82 mL of sulfuric acid, 95 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and 18 mL of water were heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and extracted with getyl ether. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and then subjected to silica gel column chromatography.

(へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 （BAK— KA381 ) を 2.67 g (収率 76%) 得た。 (Hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2.67 g (76% yield) of the title compound (BAK-KA381).

【化 1 6】

Figure imgf000113_0001
[Formula 1 6]
Figure imgf000113_0001

BAK-KA377 BAK-KA381  BAK-KA377 BAK-KA381

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.57 (d， J =2.4 H z, 1 H) ， 4.26 (s， 4 H) , 6.64 6.88 (m, 3 H) , 9.70 (d, J =2.4 H 2 , 1 H)  3.57 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.26 (s, 4 H), 6.64 6.88 (m, 3 H), 9.70 (d, J = 2.4 H 2, 1 H)

MS (E l ) E/Z 1 78 (M) 製造例 1 34  MS (E l) E / Z 1 78 (M) Production example 1 34

メチル [ [2_ (2， 3—ジヒドロ _ 1， 4—ベンゾジ才キシン— 6—ィル） ェチル] ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [[2_ (2,3-dihydro_1,4-benzodioxin-6-yl) ethyl] amino] acetate:

製造例 1 33で得た BAK— KA381 2.67 g (1 5. Ommo I ) 、 グリシ ンメチルエステル塩酸塩 2.50 g (1 9.9mmo I ) 、 シァノ卜リヒドロホウ素 ィ匕ナ卜リウ厶 754mg (1 2. Ommo I ) 、 無水メタノール 20 OmLを室温 で 1 4.5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1—ク ロロホルム：メタノール =1 0 : 1 ) にて精製し、 表題化合物 (BAK-KA38 3) を 2.25 g (収率 60%) 得た。  2.67 g (1 5. Ommo I) of BAK-KA381 obtained in Production Example 133, 2.50 g (1 9.9 mmo I) of glycine methyl ester hydrochloride, 754 mg of cyanotrihydroboronic acid sodium salt (1 2. Ommo I) and 20 OmL of anhydrous methanol were stirred at room temperature for 14.5 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with getyl ether. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-chloroform: methanol = 10: 1). 2.25 g (yield 60%) of the title compound (BAK-KA383) was obtained.

【化 1 47】

Figure imgf000113_0002
[Formula 1 47]
Figure imgf000113_0002

BAK-KA381 BAK-KA383  BAK-KA381 BAK-KA383

Ή-ΝΜ R ( C D C I ,) δ： 2.66- 2.74 (m， 2H) ，2.80— 2.88 (m, 2 H) , 3.42 (sΉ-ΝΜ R (CDCI,) δ: 2.66- 2.74 (m, 2H), 2.80—2.88 (m, 2H), 3.42 (s

2 H) , 3.72 (s， 2 H) , 4.24 (s， 4 H) , 6.65-6.81 (m，2H), 3.72 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 6.65-6.81 (m,

3 H) 3 H)

MS (E l ) E/Z 251 (M) 製造例 1 35  MS (E l) E / Z 251 (M) Production example 1 35

メチル [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 - (2， 3—ジヒドロー 1，4一べンゾジォキシン— 6—ィル） ェチル] アミ ノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethyl] amino] acetate:

3， 5—ベンゼンスルホニルクロリド 1.54g (8.95 mm 0 I ) 、 製造例 1 3 4で得た BAK— KA383 2.25 g (8.95mmo l ) 、 トリェチルァミン 3 · 75mL (26.9 mm 0 I ) 、 クロロホルム 89 m Lを室温で 1 6時間攪拌した。 反応液に 1 mo I /L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナ卜リウ厶水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： Ί ) にて精製し、 表題ィヒ合物 （BAK— KA384) を 2.21 g (収率 52%) 得た。  1.55 g (8.95 mm 0 I) of 3,5-benzenesulfonyl chloride, 2.25 g (8.95 mmo l) of BAK-KA383 obtained in Production Example 1 34, 3-75 mL of triethylamine (26.9 mm 0 I), 89 mL of chloroform Was stirred at room temperature for 16 hours. 1 mo I / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: ：). Then, 2.21 g (52% yield) of the title compound (BAK-KA384) was obtained.

【化 1 48】

Figure imgf000114_0001
[Formula 1 48]
Figure imgf000114_0001

BAK- A383 BAK-KA384  BAK-A383 BAK-KA384

Ή-NMR (CDC I 3) δ： Ή-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.74 (t , J =7.2 Η ζ, 2 H) ，3.45 ( t , J = 7.2 H z, 2 H) ， 3.69 (s, 3 H) ,4.04 (s, 2 H) ,4.24 (s, 4 H) , 6.54 -6.78 (m， 3 H) , 7.54 (s, 2 H) MS (E l ) E/Z 475 (M) 製造例 1 36 2.74 (t, J = 7.2 Η ζ, 2 H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.24 (s, 4 H ), 6.54 -6.78 (m, 3 H), 7.54 (s, 2 H) MS (E l) E / Z 475 (M) Production example 1 36

[ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2— (2， 3—ジヒドロ— 1，4一べンゾジ才キシン一 6—ィル） ェチル] ァミノ] 酢酸 の合成：  Synthesis of [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-1-6-ethyl) amino] acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— KA385) を収率 90 %で 得た。  The title compound (BAK-KA385) was obtained with a yield of 90% in the same manner as in Production Example 116.

【化 1 49】

Figure imgf000115_0001
[Formula 1 49]
Figure imgf000115_0001

BAK-KA384 BAK-KA385  BAK-KA384 BAK-KA385

'H— NMR (CDC I 3) δ： 'H—NMR (CDC I 3 ) δ:

2.74 (t, J =7.1 H z, 2 H) , 3.47 (t, J =7.1 H z, 2 H) , 4.02 (s， 2 H) , 4.24 (s, 4H) ，6.54— 6.78 (m, 3 H) , 7.52 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.55 (d, J =2.5 H z, 1 H) 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.24 (s, 4H), 6.54-6.78 (m, 3 H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 461 (M) 製造例 1 37 MS (E l) E / Z 461 (M) Production example 1 37

2— [ [ (3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシフエニル） スル木ニル] (3，4 —ジメ卜キシフエネチル） ァミノ] 一 N—メチルァセタミドの合成： 製造例 Ί 35で得た BAK— KA384 2.76 g (5.77mmo l ) 、 メチル ァミンメタノール溶液 （40%溶液） 5.00mL、 メタノール 5.00 m Lを室温 で 1 7時間攪拌した。 反応液に 1 mo I ZL塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 塩化メチレン一へキサンから再結 晶し、 表題化合物 （BAK— KA389) を 1 .9 5 g得た。 2 -— [[(3,5-Dichloro mouth—2-Hydroxyphenyl) sulfinyl] (3,4-Dimethoxyphenethyl) amino] Synthesis of N-methylacetamide: Preparation example BAK—KA384 obtained in 35 2.76 g (5.77 mmol), 5.00 mL of a methylamine methanol solution (40% solution), and 5.00 mL of methanol were stirred at room temperature for 17 hours. 1 mo I ZL hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and then recrystallized from methylene chloride-hexane to give 1.95 g of the title compound (BAK-KA389).

更に、 濾液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =30 ： 1 ) にて精製し、 同じく表題化合物 (B AK-KA389) を 358 mg (収率 84%) 得た。  Further, the filtrate was concentrated and then purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 30: 1) to obtain 358 mg (yield 84%) of the title compound (BAK-KA389).

【化 1 50】

Figure imgf000116_0001
[Formula 1 50]
Figure imgf000116_0001

ΒΑΚ-ΚΑ384 ΒΑΚ-ΚΑ389  ΒΑΚ-ΚΑ384 ΒΑΚ-ΚΑ389

1Η— NMR (CDC I 3) δ 1 Η— NMR (CDC I 3) δ

1.59 ( t , J = 7. 6 H z, 2 H) , 2.80 (d, J =4.9 H z, 3 H) , 3.48 (t , J =7. 6 H z, 2 H) , 3.86 (s， 8 H) , 6.62 (b r s 1 H) , 6. 6 3 - 6. 80 (m， 3 H) ， 7.56 (s, 2 H) ， 9. 1 7 (s Ί H)  1.59 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.9Hz, 3H), 3.48 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.86 (s, 8 H), 6.62 (brs 1 H), 6.63-6.80 (m, 3 H), 7.56 (s, 2 H), 9.17 (s Ί H)

MS (E l ) E/Z 47 6 (M+) 製造例 1 38  MS (E l) E / Z 47 6 (M +) Production example 1 38

2— [4 [ [7—クロ口一 5—才キソ一 2, 3—ジヒドロー 1，4—ベン ゾキサァゼピン一 4 (5 H) —ィル] メチル] 一 2—メ卜キシフエノキ シ] ェチルァセテ一卜の合成：  2— [4 [[7—Chloro-1-5-Hydroxy-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-1-4 (5H) —yl] methyl] -12-Methoxyphenoxy] ethyl acetate Synthesis of:

製造例 75で得た BAK— G473 20 1 . 6mg (0.604mmo l ) 、 炭酸 カリウム 1 6 7mg (1 . 2 1 mmo I ) , DM F 4mLに、 2—ブロモェチルァ セテー卜 0. 1 3mL (1 .2 1 mmo I ) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮 後、 粗生成物をシリカゲ^カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 3) で精製し、 表題化合物 (BAK-G 687) を 21 9mg (収率 86%) 得た c 【ィ匕 1 51】 To 1.6 mg (0.604 mmol) of BAK-G473 obtained in Production Example 75, 167 mg (1.21 mmol) of potassium carbonate, 4 mL of DMF, 0.1 mL of 2-bromoethyl acetate (1.3 mL) was added. Then, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. concentrated After the crude product was silica gel ^ column chromatography (hexane: acetic acid Echiru = 4 3) to give the title compound (BAK-G 687) of 21 9 mg (86% yield) c [spoon 1 51 obtained ]

Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001

1 H-NM R (CDC I 3) δ ： 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ:

2.1 0 (s, 3 Η) , 3.45 ( t , J = 5.3 Η ζ , 2 Η) , 3.86 (s， 2.1 0 (s, 3Η), 3.45 (t, J = 5.3Η, 2Η), 3.86 (s,

3 Η) , 4.1 3 ( t， J =5.3 Η ζ， 2 Η) ， 4.23 (m，2 H) ，4.43Η), 4.1 3 (t, J = 5.3Η, 2Η), 4.23 (m, 2H), 4.4

4 (m, 2 Η) ,4.75 (s，2H) ，6.80— 7.00 (m，4H) ， 7. 4 (m, 2Η), 4.75 (s, 2H), 6.80—7.00 (m, 4H), 7.

36 (d d, J =2.6, 8.7 Η ζ, 1 H) , 7.85 (d, J =2.6 H z, 1 H z) 製造例 1 39  36 (d d, J = 2.6, 8.7 ζ ζ, 1 H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1 Hz) Production example 1 39

7—クロ口一 4— [4 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 3—メ卜キシベン ジル] 一 3， 4—ジヒドロー 1，4—ベンゾキサァゼピン一 5 (2 H) 一 オンの合成：  7-Chlorobutane 4- [4- (2-Hydroxyethoxy) -13-Methoxybenzil] -13,4-Dihydro-1,4-benzoxazepine-15 (2H) one Synthesis:

製造例 1 38で得た BAK— G687 20 Omg (0.476mmo I ) , メタノ —ル 4mLに、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 2) で精製し、 表題化合物 （BAK— G 692) を 1 65mg (収率 9 2%) 得た。  To 20 mL of BAK-G687 20 Omg (0.476 mmol) obtained in Production Example 1 and 4 mL of methanol, 2 mL of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 165 mg (yield 92%) of the title compound (BAK-G692).

【化 1 52】

Figure imgf000118_0001
[Formula 1 52]
Figure imgf000118_0001

BAK-G687 BAK-G692  BAK-G687 BAK-G692

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.89 (b r s, 1 H) , 3.45 (t, J =5.3 H z, 2 H) , 3.85 (s， 3 H) , 3.94 (b r s，2 H) ，4.05— 4.20 (m，4H) ， 4.75 (s， 2H) , 6.80-7.00 (m, 4 H) , 7.36 (d d, J =2.7, 8.7 H z, 1 H) ， 7.84 (d, J =2.7 H z, 1 H)  2.89 (brs, 1 H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.94 (brs, 2 H), 4.05—4.20 (m, 4H), 4.75 (s , 2H), 6.80-7.00 (m, 4 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)

MS ( E I ) E/Z 377 (M+) 製造例 1 40  MS (EI) E / Z 377 (M +) Production example 1 40

[4- [ [7—クロ口一 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾ キサァゼピン— 4 (5 H) —ィル] メチル] —2—メトキシフエノキシ] ァセ卜二卜リルの合成：  [4-[[7-Chloro-1-5-oxo-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-4 (5H) -yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] Synthesis of Settrilitol:

製造例 75で得た BAK— G473 202.3mg (0.606mmo l ) 、 炭酸 カリウム 1 67mg (1.21 mmo I ) 、 DM F 4 m Lに、 プロモアセ卜ニ卜リ ル 0.085mL (1.21 mmo I ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) で 精製し、 表題化合物 （B AK— G 689) を 224mg (収率 99%) 得た。  202.3 mg (0.606 mmol) of BAK-G473 obtained in Production Example 75, 167 mg (1.21 mmol) of potassium carbonate, and 4 mL of DMF were added with 0.085 mL of promocetonitrile (1.21 mmol), and Stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 224 mg (99% yield) of the title compound (BAK-G689).

【化 1 53】 [Formula 1 53]

Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001

1 H-NMR (CDC I 3) 6 ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) 6:

3.47 (t , J =5.0 H z, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 4. 1 7 ( t , J =5.0 H z, 2 H) , 4.77 (s, 2 H) , 4.83 (s, 2 H) , 6.8  3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.83 (s , 2 H), 6.8

8 (d d, J =2.0, 8.1 H z, 1 H) , 6.95 (d, J =8.6 H z, 1  8 (d d, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1

H) ， 7.00 (d, J =2.0 H z, 1 H) , 7.03 (d，J =8. 1 H z， 1 H) , 7.37 (d d, J =2.7, 8.6 H z, 1 H) , 7.85 (d, J =  H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J =

2.7 H z, 1 H)  (2.7 H z, 1 H)

MS ( E I ) E/Z 372 (M+) 製造例 1 41  MS (EI) E / Z 372 (M +) Production example 1 41

[4 - [ [7—クロロー 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾ キサァゼピン— 4 (5 H) 一ィル] メチル] —2—メトキシフエノキシ] ジフル才ロ酢酸の合成：  [4-[[7-Chloro-5-chloro-1,2,3-dihydro-1,4,1-benzoxazepine-4 (5H) yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] difluro Acetic acid synthesis:

製造例 75で得た BAK— G473 200 m g (0.599mmo I ) , 炭酸力リ ゥ厶 41 4mg (3.00mmo l ) 、 DM F 4mLに、 ェチルブロモジフル才ロ アセテート 0.39mL (3.0 Ommo I ) を加え、 50 °Cで 24時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 ェチルエステル体を 1 97.7mg (収率 72%) 得た。  200 mg (0.599 mmo I) of BAK-G473 obtained in Production Example 75, 41.4 mg (3.00 mmo l) of carbon dioxide, and 4 mL of DMF were mixed with 0.39 mL (3.0 Ommo I) of ethyl bromodifluroacetate. The mixture was stirred at 50 ° C for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 197.7 mg of an ethyl ester (72% yield).

このェチルエステル体 1 80mg (0.395mmo I ) 、 メタノール 4 m Lに、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に希 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 表題化合物 （BAK— G693) を 1 88mg得た （未精製） 。 2 mL of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to 180 mg (0.395 mmol I) of this ethyl ester derivative and 4 mL of methanol, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Dilute the reaction solution Hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, 188 mg of the title compound (BAK-G693) was obtained (unpurified).

【化 1 54】  [Formula 1 54]

Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.49 (t, J =5.2 H z, 2 H) , 3.81 (s , 3 H) , 4.1 9 ( t , J =5 2H z，2H) ，4.79 (s , 2 H) , 6.85 (d d , J = 1.9 , 8.1 H z , 1 H) , 6.96 (d, J =8.7 H z, 1 H) , 6.99 ( d J = 1.9 H z , 1 H) 7.21 (d, J =8.1 H z, 1 H) , 7.39 (d d, J =2.6, 8.7Hz, l H) ，7.83 (d, J =2.6 H z, 1 H)  3.49 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.19 (t, J = 52Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (d J = 1.9 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, lH), 7.83 (d, J = 2.6Hz, 1H)

M S ( E I ) E/Z 427 (M+) 製造例 1 42 MS (EI) E / Z 427 (M + ) Production example 1 42

メチル [4 _ [ [7—クロロー 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロ— 1， 4一べンゾ キサァゼピン— 4 (5H) 一ィル] メチル] フエノキシ] アセテートの合成： 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 1 0.00g (81.97 mm o l ) 、 炭酸力リ ゥ厶 22.62 g (1 63.9mmo l ) 、 アセトン 1 00mLに、 ブロモ酢酸メチ ル 9.3mL (98.36mmo I ) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を ろ過後、 ろ液を濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ 卜リウ厶で乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 メチル （4—ホルミルフエノキシ） ァセテ 一卜 （BAK— G688) を 1 4.74g (収率 93%) 得た。 Synthesis of Methyl [4 _ [[7-Chloro-5-Sulfo-1, 2,3-Dihydro-1,4,1-benzoxazepine-4 (5H) yl] methyl] phenoxy] acetate: 4-Hydroxybenzaldehyde 1 To 0.00 g (81.97 mmol), 22.62 g (163.9 mmol) of carbon dioxide, and 100 mL of acetone were added 9.3 mL (98.36 mmol) of methyl bromoacetate, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography. Purification with xane: ethyl acetate = 2: 1) gave 14.74 g (93% yield) of methyl (4-formylphenoxy) acetate (BAK-G688).

得られた BAK— G 688 2.04 g (Ί 0.5 mm o I ) 、 エタノール 20mL、 2.04 g (Ί 0.5 mm o I) of the obtained BAK—G 688, 20 mL of ethanol,

2—クロロェチルァミン塩酸塩 2.44 g (21 mmo I ) 、 酢酸 0.6mLを、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム 279mg (7.2.44 g (21 mmo I) of 2-chloroethylamine hydrochloride and 0.6 mL of acetic acid were stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled on ice and 279 mg of sodium borohydride (7.

35 mmo I ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥し、 (2—クロロェチル） [4一 [ (メトキシカルボニル） メ卜キシ] ベンジル] アンモ ニゥ厶クロリド （BAK— G699) を 1.75 g (収率 57%) 得た。 35 mmo I) and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 1.75 g (57% yield) of (2-chloroethyl) [4-[(methoxycarbonyl) methoxy] benzyl] ammonium chloride (BAK-G699). Was.

得られた B AK— G 699 1.23 g (4.1 8 mm o I ) , 酢酸ェチル 1 2mL、 DBU 3.1 mL (20.9mmo I ) を氷冷し、 ここに 5—クロ口サリチル酸クロ リド 1.6g (8.36mmo l ) の酢酸ェチル溶液 1 6 m Lを滴下した。 反応液 を室温で 4時間攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 (BAK-G701 ) を 702.7m g (収率 45%) 得た。  The obtained BAK—G 699 1.23 g (4.18 mmo I), 12 mL of ethyl acetate and 3.1 mL of DBU (20.9 mmo I) were ice-cooled, and 1.6 g (8.36 mmo) of 5-mouth salicylate chloride was added thereto. 16 mL of an ethyl acetate solution of l) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 702.7 mg (yield: 45%) of the title compound (BAK-G701).

【化 1 55】 [Formula 1 55]

Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001

BAK-G688 BAK-G688

Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0002

1 H-NMR (CDC I 3) d ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) d:

3.43 (t, J =5.1 H z, 2 H) , 3.81 (s , 3 H) , 4.1 5 (t，J =5 1 H z, 2 H) , 4.64 (s , 2 H) , 4.75 (s , 2 H) , 6.89 (d, J =8 7 H z, 2H) , 6.93 ( d , J = 8.6 H z , 1 H) , 7.28 (d, J =8.7 H z, 2 H) , 7.35 (d d，J =2.7，8.6H z， 1 H) ， 7.85 (d, J =2. 7 H z , 1 H )  3.43 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.15 (t, J = 51 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.75 (s, 2H), 6.89 (d, J = 87 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J = 2.7, 8.6Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7Hz, 1H)

MS (E I ) E/Z 375 (M+) 造例 1 43  MS (E I) E / Z 375 (M +) Example 1 43

メチル [5— [ [7—クロ口一 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾ キサァゼピン— 4 (5 H) 一ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] ァセ テー卜の合成：  Methyl [5-[[7-chloro-1-5-oxo-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-4 (5H) yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] ase Synthesis of the plate:

製造例 1 42と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G702) を得た。  The title compound (BAK-G702) was obtained in the same manner as in Production Example 142.

【化 1 56】

Figure imgf000123_0001
[Formula 1 56]
Figure imgf000123_0001

BAK-G702  BAK-G702

1 H-NMR (CDC I 3) d ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) d:

3.42 (t，J =5.0Hz, 2H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.88 (s，3H) ， 4.1 2 (t, J =5.0 H z, 2 H) ,4.70 (s，2H) ，4.72 (s， 2 H) ， 6.80- 6.93 (m, 3 H) , 6.93 ( d , J = 8.7 H z , 1 H) , 7.36 (d d, J =2.7, 8.7 H z, Ί H) , 7.84 (d, J =2.7 H z, 1 H) 3.42 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.80-6.93 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.7Hz, ΊH), 7.84 (d , J = 2.7 Hz, 1 H)

M S ( E I ) E/Z 405 (M+) 製造例 1 44 MS (EI) E / Z 405 (M + ) Production example 1 44

[4一 [ [7—クロ口— 5—才キソー 2, 3—ジヒドロ— 1， 4—ベンゾキサァ ゼピン— 4 (5 H) 一ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸の合成：  [4-[[7-Chloro-—5-—xoxo 2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine—4 (5H) yl] methyl] phenoxy] Synthesis of acetic acid:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G703) を得た。  The title compound (BAK-G703) was obtained in the same manner as in Production Example 68.

【化 1 57】  [Formula 1 57]

Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002

BAK-G701 BAK-G703  BAK-G701 BAK-G703

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.44 (t , J =5.0 Η ζ, 2 Η) ,4.1 5 (t, J =5.0 H z, 2 H) ,4. 66 (s, 2 H) , 4.76 (s, 2 H) , 6.90 (d , J = 8.7 H z , 2 H) , 6 93 (d, J =8.7 H z, 1 H) , 7.28 ( d， J = 8.7 H z， 2 H) ， 7.36 (d d, J =2.7，8.7 Hz， 1 H) ，7.85 ( d , J = 2.7 H z , 1 H) 3.44 (t, J = 5.0 Η 2, 2 Η), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 6.90 (d , J = 8.7 Hz, 2 H), 6 93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.7 H z, 1 H)

M S ( E I ) E/Z 361 (M+) 製造例 1 45 MS (EI) E / Z 361 (M + ) Production example 1 45

2- [4— [ [7_クロ口— 5—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1，4一べンゾ キサァゼピン一 4 (5 H) —ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] — N 一メチルァセ卜アミドの合成：  2- [4 — [[7_black mouth—5-oxo-1,2,3-dihydro-1,4—benzoxazepine-1 4 (5H) —yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] —N Synthesis of monomethylacetamide:

製造例 77で得た BAK - G475 1.01 g (2.58mmo l ) 、 D I E A 1. 35mL (7.74mmo l ) 、 1 , 1 '—カルボニルジイミダゾール 627mg (3. 87mmo I ) 、 DMF 20mLを、 室温で 30分間攪拌した。 反応液にメチルァ ミン塩酸塩 351 mg (5.1 6mmo I ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液 に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃 縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製し、 表 題化合物 （BAK— G71 9) を 893.9mg (収率 86%) 得た。  1.01 g (2.58 mmol) of BAK-G475 obtained in Production Example 77, 1.35 mL (7.74 mmol) of DIEA, 627 mg (3.87 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole, and 20 mL of DMF were added at room temperature for 30 mL. Stirred for minutes. To the reaction solution was added 351 mg (5.16 mmol) of methylamine hydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 893.9 mg (yield 86%) of the title compound (BAK-G719).

【ィ匕 1 58】  [Dani 1 58]

Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001

H-NM R (CDC I 3) (5 ： H-NM R (CDC I 3 ) (5:

2.91 (d, J =5.0H z, 3 H) , 3.46 (t, J =5. OH z, 2 H) , 3. 88 (s，3 H) , 4.1 6 (t, J =5.0H z, 2 H) ，4.52 (s, 2 H) ，4 76 (s，2 H) , 6.80-7.00 (m, 5 H) , 7.37 (d d, J = 2.7, 8 6 H z, 1 H) , 7.85 ( d , J = 2.7 H z , 1 H) 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 3.46 (t, J = 5.OH z, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 476 (s, 2H), 6.80-7.00 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 2.7, 8 6 H z, 1 H), 7.85 (d, J = 2.7 H z, 1 H)

MS (E l ) E/Z 404 (M+) 製造例 1 46 MS (E l) E / Z 404 (M + ) Production example 1 46

メチル [2—メ卜キシ一 4— [ [7—メ卜キシ一 5—才キソ一 2， 3—ジヒド ロー 1， 4—ベンゾキサァゼピン _ 4 (5 H) 一ィル] メチル] —フエノキ シ] ァセテ一卜の合成： '  Methyl [2-Methoxy-1-4-[[7-Methoxy-1-5-Kiso-1,2,3-Dihydro-1,4-benzoxazepine_4 (5H) yl] methyl] —Fenokishi] Synthesis of acetate: '

製造例 1 42と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G706) を得た。  The title compound (BAK-G706) was obtained in the same manner as in Production Example 142.

【ィ匕 1 59】  [Dani 1 59]

Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.42 ( t , J =5.5 H z, 2 H) , 3.80 (s， 3 H) ，3.83 (s， 3 H) 3.88 (s，3H) ，4.07 (t, J =5.5 H z, 2 H) ,4.70 (s , 2 H) 4.77 (s, 2 H) , 6.75-7.00 (m, 5 H) , 7.31 (d d, J =0.4 2.5 H z, 1 H)  3.42 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) 3.88 (s, 3H), 4.07 (t, J = 5.5Hz, 2H), 4.70 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H), 6.75-7.00 (m, 5 H), 7.31 (dd, J = 0.4 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 401 (M+) 製造例 1 47 MS (E l) E / Z 401 (M + ) Production example 1 47

メチル [2—メ卜キシ一4一 [ [7—メチルー 5—才キソ— 2， 3—ジヒドロ 一 1， 4一べンゾキサァゼピン一 4 (5 H) —ィル] メチル] —フエノキシ] ァセテ一卜の合成： 製造例 1 42と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G 708) を得た。 Methyl [2-Methoxy-14-[[7-Methyl-5-year-old oxo-2,3-dihydro-11,4-benzoxazepine-14 (5H) -yl] methyl] -phenoxy] acetate Synthesis of: The title compound (BAK-G 708) was obtained in the same manner as in Production Example 142.

【化 1 60】  [Formula 1 60]

Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001

BAK-G708  BAK-G708

1 H-NMR (C DC I 3) Θ ： 1 H-NMR (C DC I 3 ):

2.35 (s，3 H) ，3.42 ( t , J = 5.3 H ζ , 2 H) ，3.80 (s，3 H) , 3.88 (s，3 H) ，4.1 1 (t, J =5.3 H z, 2 H) , 4.69 (s , 2 H) ， 4.76 (s , 2 H) , 6.77 (d, J =8.1 H z, 1 H) , 6.80 (d d, J = 1.7, 8. 1 H z, 1 H) , 6.89 ( d , J = 8.3 H z , 1 H) , 6.97 (d，J = 1.7 H z, 1 H) ，7.22 (d d, J =2. 1 , 8.3 H z, 1 H) ，7.63 (d， J =2.1 H z， 1 H)  2.35 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.3Hζ, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.3Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.3Hz, 1H), 7.63 (d , J = 2.1 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 385 (M+) 造例 1 48 MS (E l) E / Z 385 (M + ) Example 1 48

メチル [4— [ [8—クロ口— 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロー 1，4—ベンゾ キサァゼピン— 4 (5 H) —ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] ァセ テー卜の合成：  Methyl [4 -— [[8-chloro-—5-—oxo-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine—4 (5H) —yl] methyl] —2-methoxyphenoxy acetate Synthesis of:

製造例 1 42と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G7 1 0) を得た。 The title compound (BAK-G710) was obtained in the same manner as in Production Example 142.

【化 1 61】

Figure imgf000127_0001
[Formula 1 61]
Figure imgf000127_0001

BAK-G710  BAK-G710

H— NMR (CDC I ,) 6 H— NMR (CDC I) 6

3.46 (t, J =5.2 H z, 2 H) ，3.80 (s，3 H) ，3.87 (s，3 H) 4.1 8 (t, J =5.2 H z, 2 H) ，4.70 (s，2 H) ，4.75 (s，2 H) 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H) 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.70 (s, 2 H) ), 4.75 (s, 2 H)

6.70-6.85 (m, 2 H) , 6.94 (d , J = 1.6 H z , 1 H) , 7.01 (d, J =2.0 H z, 1 H) , 7. 1 5 (d d , J = 2.0 , 8.4 H z , 1 H) ，6.70-6.85 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 H z, 1 H),

7.84 (d, J =8.4 H z, 1 H) 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 405 (M+) 造例 1 49 MS (E l) E / Z 405 (M + ) Example 1 49

メチル [2—メ卜キシー 4一 [ [5—才キソ— 2， 3—ジヒドロー 1， 4一べ ンゾキサァゼピン— 4 (5 H) —ィル] メチル] フエノキシ] アセテートの 合成：  Synthesis of Methyl [2-Methoxy-41-[[5-Kiso-2,3-Dihydro-1,4-benzoxazepine-4 (5H) -yl] methyl] phenoxy] acetate:

製造例 1 42と同様の方法で、 表題化合物 （BAK— G7 1 6) を得た。 The title compound (BAK-G7 16) was obtained in the same manner as in Production Example 142.

【ィ匕 1 62】  [I-Dani 1 62]

Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0002

BAK-G716  BAK-G716

1 H-NM R (CDC I 。） 6 ： 3.45 (t, J =5.4H z, 2H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.87 (s，3 H) ， 4.1 5 (t, J =5.4 H z, 2 H) ,4.70 (s, 2 H) , 4.77 (s，2 H) ， 6.78 (d, J =8.1 H z, 1 H) , 6.84 ( d d , J = 1.7 , 8.1 H z, Ί H) , 6.97 (d, J = 1.7 Hz, l H) , 6.99 ( d d , J = 1.8 , 7.7 Hz, 1 H) , 7.1 9 (d t , 1.8, 7.7 H z, Ί H) , 7.43 (d t , J = 1.8, 7.7 H z, 1 H) , 7.86 (d d , J = 1.8 , 7.7 H z , 1 H) 1 H-NM R (CDC I.) 6: 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.70 (s, 2 H) ), 4.77 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.7, 8.1Hz, ΊH), 6.97 (d, J = 1.7Hz, l H), 6.99 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, 1.8, 7.7Hz, ΊH), 7.43 (dt, J = 1.8, 7.7Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 371 (M+) 造例 〗 50 MS (E l) E / Z 371 (M + ) Example〗 50

[2—メ卜キシ一 4— [ [7—メ卜キシ一 5—才キソー 2， 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾキサァゼピン一 4 (5 H) —ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸 の合成：  Synthesis of [2-Methoxy-1-4-[[7-Methoxy-1-5-5-hydroxy-1,2,4-dihydro-1,4-benzoxazepine-14 (5H) -yl] methyl] phenoxy] acetic acid :

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G71 1 ) を得た。  The title compound (BAK-G71 1) was obtained in the same manner as in Production Example 68.

【ィ匕 1 63】  [I-Dragon 1 63]

Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001

BAK-G706 BAK-G711  BAK-G706 BAK-G711

1 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ:

3.44 (t, J =5.2Hz, 2H) , 3.76 (s, 6 H) , 4.1 1 t , J =5. 3.44 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 4.1 1 t, J = 5.

2 H z, 2 H) ，463 (s，2 H) ，4.66 (s , 2 H) , 6.80-7.002 Hz, 2 H), 463 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 6.80-7.00

(m, 4 H) , 7.05 ( d d , J == 2.8 , 8.8 H z , 1 H) , 7.1 4 (d, J =(m, 4 H), 7.05 (d d, J == 2.8, 8.8 H z, 1 H), 7.1 4 (d, J =

2.8 H z, 1 H) . 2.8 Hz, 1 H).

MS (E I ) E/Z 387 (M+) 製造例 1 51 MS (EI) E / Z 387 (M + ) Production Example 1 51

[2—メ卜キシ -4— [ [7—メチルー 5—才キソ—2, 3-ジヒドロ— 1， 4—ベンゾキサァゼピン— 4 (5 H) —ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸の 合成：  [2-Methoxy-4-] [[7-Methyl-5-yloxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-4 (5H) -yl] methyl] phenoxy] acetic acid Synthesis:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G71 2) を得た。  The title compound (BAK-G712) was obtained in the same manner as in Production Example 68.

【化 1 64】  [Formula 1 64]

Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001

BAK-G708 BAK-G712  BAK-G708 BAK-G712

1 H-NM R (DM SO- d 6) δ： 1 H-NM R (DM SO- d 6 ) δ:

2.30 (s，3H) ，3, 45 ( t , J = 5.1 H z , 1 H) , 3.76 (s，3 H) 4.1 5 (t , J =5.1 H z, 2 H) , 4.63 (s, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) 6.83 (b r s, 2 H) , 6.92 (d, J =8.2 H z, 1 H) , 6.98 (b r s, 1 H) , 7.27 (d d, J =2. l , 8.2Hz, 1 H) , 7.47 (d， J =2.1 H z, 1 H)  2.30 (s, 3H), 3, 45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H) 4.15 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.63 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H) 6.83 (brs, 2 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (brs, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.l, 8.2Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 371 (M+) 製造例 1 52 MS (E l) E / Z 371 (M + ) Production example 1 52

[4一 [ [8—クロロー 5—才キソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 4—ベンゾキサ ァゼピン一 4 (5 H) 一ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] 酢酸の 合成：  [4-I-[[8-Chloro-5-cyxo-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-14 (5H) yl] methyl] —Synthesis of 2-methoxyphenoxy] acetic acid:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (B AK-G 71 3) を得た。 2003/011615 The title compound (BAK-G713) was obtained in the same manner as in Production Example 68. 2003/011615

- 128 -  -128-

【化 1 65】 [Formula 1 65]

Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001

1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ:

3. 52 (t, J =5. OH ζ, 2 Η) , 3.7 6 (s, 3 H) , 4.24 (t, J = 5.0 H z, 2 H) , 4.63 (s , 2 H) , 4. 66 (s，2 H) ， 6.83 (b r s 2 H) , 6.97 (b r s, 1 H) ，7. 1 3 (d , J = 2. Ί H z , 1 H) , 7.24 (d d，J =2. 1，8.4 H z， 1 H) , 7.74 (d，J =8.4 H z， 1 H) 3.52 (t, J = 5.OH ζ, 2 Η), 3.76 (s, 3H), 4.24 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4. 66 (s, 2 H), 6.83 (brs 2 H), 6.97 (brs, 1 H), 7.13 (d, J = 2. Ί H z, 1 H), 7.24 (dd, J = 2. 1, 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 39 1 (M+) 造例 1 53 MS (E l) E / Z 39 1 (M + ) Example 1 53

[2—メ卜キシ— 4一 [ [5—才キソー 2， 3—ジヒドロ— 1， 4一ベンゾキサ ァゼピン— 4 (5 H) 一ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸の合成：  [2-Methoxy-4-1] [[5-Brown oxo 2,3-dihydro-1,4- benzoxazepine-4 (5H) yl] methyl] phenoxy] acetic acid synthesis:

製造例 68と同様の方法で、 表題化合物 (BAK-G 7 1 7) を得た。  The title compound (BAK-G711) was obtained in the same manner as in Production Example 68.

【化 1 66】  [Formula 1 66]

Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002

BAK-G716 BAK-G717  BAK-G716 BAK-G717

1 H-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ:

3.48 (t, J =5. O H ζ, 2 Η) , 3. 7 6 (s，3 H) ， 4. 1 9 (t, J = 5.0 H z, 2H) , 4.63 (s， 2 H) ，4.67 (s, 2 H) , 6.83 (b r s 2 H) , 6.98 (b r s, 1 H) , 7.03 (d d , J = 1.8 , 7.7 H z , 1 H) 7.1 9 (d t, J =1.8, 7.7 H z, 1 H) , 7.47 (d t , J = 1.8 , 7.7 H z, 1 H) ，7.70 (d d，J = 1.8，7.7 H z， l H) 3.48 (t, J = 5.OH ζ, 2 Η), 3.76 (s, 3H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.83 (brs2H), 6.98 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.8, 7.7Hz, 1 H) 7.19 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.47 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, l H )

MS (E l ) E/Z 357 (M+) 製造例 1 54  MS (El) E / Z 357 (M +) Production example 1 54

4— [4一 （ベンジロキシ） 一3—メ卜キシベンジル] 一 7—クロ口一 1 , 4 一べンゾキサァゼピン _ 3， 5 (2 H, 4 H) ージオンの合成：  4- [4- (benzyloxy) -13-methoxybenzyl] -17-chloro-1,4,1 Benzoxazepine _ 3,5 (2H, 4H) dione Synthesis:

氷冷下、 製造例 43で得た BAK— G 395 81 0.9 m g (2.04 mm o I ) 、 炭酸カリウム 1.1 3 g (8.1 6mmo l ) 、 DM F 1 6mLに、 クロロア セチルクロリド 0.66mL (8.1 6mmo I ) を滴下し、 室温で 2時間、 40°C で 20時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （BAK— G 695) を 754. 3mg (収率 84%) 得た。  Under ice cooling, BAK-G395 81 obtained in Production Example 43 0.9 mg (2.04 mmo I), potassium carbonate 1.13 g (8.1 6 mmo l), DMF 16 mL, and chloroacetyl chloride 0.66 mL (8.1 6 mmo I) ) Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C for 20 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 754.3 mg (84% yield) of the title compound (BAK-G695).

【ィ匕 1 67】

Figure imgf000131_0001
[Dani 1 67]
Figure imgf000131_0001

BAK-G395 BAK-G695  BAK-G395 BAK-G695

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

3.88 (s，3H) ，4.76 (s， 2 H) ，5.1 1 (s , 2 H) ，5.1 2 (s， 2 H ) , 6.79 (d, J =8.3 H z, 1 H) , 6.85-7.1 0 (m, 3 H) , 7.25-7.50 (m，6H) ，8.1 3 ( d , J = 2.6 H z , 1 H) MS (E l ) E/Z 437 (M+) 製造例 1 55 3.88 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.85-7.1 0 (m, 3H), 7.25-7.50 (m, 6H), 8.13 (d, J = 2.6Hz, 1H) MS (E l) E / Z 437 (M + ) Production example 1 55

7—クロ口一 4一 （4—ヒドロキシー 3—メ卜キシベンジル） — 1，4—ベン ゾキサァゼピン— 3， 5 (2 H, 4 H) —ジオンの合成：  Synthesis of 7-chloro-1-41- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1,4-benzoxazepine-3,5 (2H, 4H) -dione:

製造例 1 54で得た BAK - G695 746.3mg (1.70mmo l ) 、 酢酸 ェチル 1 5mLに、 1 0%Pd— C 74 m gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液をセライトろ過後、 ろ液を濃縮し、 表題化合物 （BAK— G69 6) を 658.3 m g得た （未精製） 。  To 746.3 mg (1.70 mmol) of BAK-G695 obtained in Production Example 54 and 15 mL of ethyl acetate were added 74 mg of 10% Pd—C, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After filtering the reaction solution through celite, the filtrate was concentrated to obtain 658.3 mg of the title compound (BAK-G696) (unpurified).

【化 1 68】

Figure imgf000132_0001
(1)
Figure imgf000132_0001

BAK-G695 BAK-G696  BAK-G695 BAK-G696

1 H-NM R (CDC I 3) δ ： 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ:

3.88 (s, 3 Η) , 4.76 (s, 2 H) , 5.1 1 (s, 2 H) , 5.58 (s， 1 H) , 6.80-7.1 0 (m, 4 H) , 7.44 ( d d , J = 2.6 , 8.7 H z , 1 H) , 8.1 3 (d, J =2.6 H z, 1 H)  3.88 (s, 3Η), 4.76 (s, 2 H), 5.1 1 (s, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 6.80-7.10 (m, 4 H), 7.44 (dd, J = 2.6, 8.7 H z, 1 H), 8.1 3 (d, J = 2.6 H z, 1 H)

MS (E l ) E/Z 347 (M+) 製造例 1 56  MS (El) E / Z 347 (M +) Production example 1 56

ベンジル [4— [ [7-クロロー 3， 5—ジ才キソー 2, 3—ジヒドロ一 1，4 一べンゾキサァゼピン一 4 (5 H) —ィル] メチル] 一 2—メトキシフエノキ シ] アセテートの合成： TJP2003/011615 Benzyl [4-[[7-Chloro-3,5-dioxoxeno-2,3-dihydro-1,4,1-benzoxazepine-14 (5H) -yl] methyl] -12-methoxyphenoxy] acetate Synthesis: TJP2003 / 011615

131 製造例 1 55で得た BAK— G696 64 Omg (1.84mmo l ) 、 炭酸力リ ゥ厶 508mg (3.68mmo l ) 、 DM F 1 0mLに、 ブロモ酢酸べンジル 0. 58mL (3.68 mm o I ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 (B AK-G 722) を 737mg (収率 81 %) 得た。  131 Production example 1 BAK-G696 64 Omg (1.84 mmol) obtained in 55, carbon dioxide realm 508 mg (3.68 mmol), DMF 10 mL, 0.58 mL benzyl acetate 0.58 mL (3.68 mmol) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 737 mg (yield: 81%) of the title compound (BAK-G722).

【化 1 69】  [Formula 1 69]

Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001

1 H-NMR (CDC I 3) 6 : 1 H-NMR (CDC I 3 ) 6:

3.85 (s，3 H) ， 4.70 (s, 2 H) ,4.77 (s, 2H) ， 5.1 2 (s， 2 H) , 5.21 (s , 2 H) , 6.71 (d, J =8.2H z, 1 H) , 6.93 ( d d，J =8.2，2.0H z，1 H) ，7.04 (d , J = 2.0 H z , 1 H) , 7.05 (d, J =8.7H z, 1 H) , 7.25-7.40 (m, 5 H) , 7.45 (d d，J =2.7，8, 7 Hz，1 H) , 8.1 3 (d, J =2.6 H z, 1 H) 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.25- 7.40 (m, 5 H), 7.45 (dd, J = 2.7, 8, 7 Hz, 1 H), 8.1 3 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 495 (M+) 製造例 1 57 MS (E l) E / Z 495 (M + ) Production example 1 57

[4 - [ [7—クロロー 3，5—ジ才キソー 2， 3—ジヒドロ一 1，4—ベンゾ キサァゼピン— 4 (5H) 一ィル] メチル] —2—メ卜キシフエノキシ] 酢酸 の合成： 製造例 1 55で得た BAK - G722 720 m g (1.45mmo I ) , 酢酸ェチ ル 1 OmLに、 1 0%Pd—C 70mgを加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液をセライトろ過後、 ろ液を濃縮し、 残渣をエタノールから再結晶し、 表 題化合物 （BAK— G723) を 304.8mg (収率 52%) 得た。 Synthesis of [4-[[7-Chloro-3,5-dihydroxy-1,2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-4 (5H) yl] methyl] —2-methoxyphenoxy] acetic acid: To 720 mg (1.45 mmo I) of BAK-G722 obtained in Production Example 1 55 and 1 OmL of ethyl acetate, 70 mg of 10% Pd—C was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After filtering the reaction solution through celite, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 304.8 mg (yield: 52%) of the title compound (BAK-G723).

【化 1 70】  [Formula 1 70]

Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001

BAK-G722 BAK-G723  BAK-G722 BAK-G723

1 Η-ΝΜ R (DM SO - d 6) δ ： 1 Η-ΝΜ R (DM SO-d 6 ) δ:

3.73 (s，2 H) ，4.60 (s , 2 H) , 5.00 (s , 4 H) , 6.75 ( b r s , 2 H) ， 6.93 (b r s , 1 H) ，7.25 ( d , J = 8.7 H z , 1 H) ， 7.68 (d d, J =2.7, 8.7 H z, 1 H) , 8.01 (d, J =2.7 H z, 1 H) ， 1 3.00 (b r s， 1 H)  3.73 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.00 (s, 4H), 6.75 (brs, 2H), 6.93 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.7, 8.7Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7Hz, 1H), 13.00 (brs, 1H)

MS (E l ) E/Z 405 (M+) 製造例 1 58  MS (E l) E / Z 405 (M +) Production example 1 58

メチル [ [2— （4—クロ口フエニル） ェチル] [ (3， 5—ジクロロー 2— ヒドロキシフエニル） スルホニル] ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [[2- (4-chlorophenyl) ethyl]] [(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino] acetate:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA424) を得た。  The title compound (BAK-KA424) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 71】

Figure imgf000135_0001
[Formula 1 71]
Figure imgf000135_0001

BAK-KA424  BAK-KA424

1 H-NMR (CDC I 3) δ 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ

2.83 (t， J =7.1 H z， 2 H) ， 3.49 ( t , J = 7.1 H z , 2 H) , 3.70 (s , 3 H) , 4.34 (s, 2 H) , 7.04 (d， J = 8.4 H z， 2 H) 7.2 1 (d, J =8.4 H z, 2 H) , 7.5 1 ( d， J = 2.5 H z， 1 H) ， 7.53 (d, J =2.5 H z, 1 H)  2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.34 (s, 2 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.2 1 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.5 1 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 451 (M) ， 453 (M + 2) ， 455 (M+4) 製造例 1 59  MS (El) E / Z 451 (M), 453 (M + 2), 455 (M + 4) Production example 1 59

3， 5—ジクロ口— N— [2- (3， 4—ジメ卜キシフエニル） ェチル] — 2— ヒドロキシ—N— (インドールー 3—ィルメチル） ベンゼンスルホンアミドの 合成：  3,5-Dichloro mouth—N— [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] —Synthesis of 2-hydroxy—N— (indole-3-ylmethyl) benzenesulfonamide:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA425) を得た。  The title compound (BAK-KA425) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 72】  [Formula 1 72]

Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002

1 H-NM R (CDC I 3) 6 ： 2.67 (t， J =7.3 H z， 2 H) ， 3.45 ( t， J = 7.3 H z， 2 H) ， 1 H-NM R (CDC I 3 ) 6: 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 7.3 Hz, 2 H),

3.78 (s, 3 H) , 3.83 (s, 3 H) , 6.44 (d , J = 1.9 H z , 1 H) 6.53 (d d, J = 1.9, 8.1 H z, 1 H) , 6.71 (d, J =8.1 Hz, 1 H) ， 7.1 0— 7.41 (m, 7 H) , 8.1 6 (b r s， 1 H) ， 9.273.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.1 0—7.41 (m, 7 H), 8.16 (brs, 1 H), 9.27

(b r s， 1 H) (b r s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 534 (M) ， 536 (M+ 2) 製造例 1 60  MS (El) E / Z 534 (M), 536 (M + 2) Production example 1 60

[ [2- (4—クロ口フエニル） ェチル] [3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキ シフエニル） スルホニル] ァミノ] 酢酸の合成：  [[2- (4-Chlorophenyl) ethyl] [3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl] sulfonyl] amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA426) を得た。  The title compound (BAK-KA426) was obtained in the same manner as in Production Example 116.

【化 1 73】  [Formula 1 73]

Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001

BAK-KA424 BAK- A426  BAK-KA424 BAK- A426

1 H-NMR (CDC I 3) <5 ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) <5:

2.83 (t, J =7.2H z, 2 H) ， 3.51 (t, J =7.2 H z, 2 H) 4.1 1 (s , 2 H) , 7.03 (d, J =8.4H z, 2H) , 7.23 (d， J =8.4H z, 2 H) , 7.51 ( d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.53 (d J =2.5 H z, 1 H)  2.83 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2Hz, 2H) 4.11 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.53 (dJ = 2.5Hz, 1H)

MS (E l ) E/Z 437 (M) , 439 (M+2) ， 441 (M+4) 製造例 1 61 2003/011615MS (El) E / Z 437 (M), 439 (M + 2), 441 (M + 4) Production Example 1 61 2003/011615

― 135一 メチル 4一 [ [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホ二 ル] [2- (3， 4—ジメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] メチル] ベンゾ ェ—卜の合成： ― Synthesis of 135-methyl 4-[[[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] methyl] benzoate:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (B AK-KA443) を得た。  The title compound (BAK-KA443) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 74】  [Formula 1 74]

Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001

1 H-NMR (CDC I 3) δ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.61 (t， J =7.2 H z， 2 H) ， 3.39 ( t， J = 7.2 H z， 2 H) ， 3.81 (s, 3 H) , 3.84 (s , 3 H) , 3.93 (s , 3 H) , 4.45 (s 2H) , 6.45-6.74 (m, 3 H) , 7.33 (t, J =8.3 H z, 2 H) , 7.44 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 7.54 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 8.01 (t, J =8.3H z, 2H) , 9.04 (s， 1 H)  2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H ), 4.45 (s 2H), 6.45-6.74 (m, 3 H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 9.04 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 553 (M) ， 555 (M+2) , 557 (M+4) 製造例 1 62  MS (El) E / Z 553 (M), 555 (M + 2), 557 (M + 4) Production example 1 62

4- [ [ C (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル]  4-[[C (3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl]

[2— (3， 4ージメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] メチル] 安息香酸 の合成：  Synthesis of [2 -— (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] amino] methyl] benzoic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA445) を得た。  The title compound (BAK-KA445) was obtained in the same manner as in Production Example 116.

【化 1 75】

Figure imgf000138_0001
[Formula 1 75]
Figure imgf000138_0001

BAK-KA443 BAK-KA445  BAK-KA443 BAK-KA445

1 H-NM R (C DC I 3) δ 1 H-NM R (C DC I 3 ) δ

2.64 (t, J =7.0H z, 2H) , 3.42 ( t , J = 7.0 H z , 2 H) , 3.81 (s，3 H) , 3.84 (s，3H) ，4.47 (s，2H) ，6.46— 2.64 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.46 —

6.75 (m，3 H) ，7.37 (t, J =8.0H z, 2H) , 7.44 (d， J =2.4H z, 1 H) , 7.54 (d, J =2.4 H z, 1 H) , 8.07 (t , J =8.0H z, 2 H) ，9.00 (b r s， 1 H) 6.75 (m, 3H), 7.37 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.0H z, 2 H), 9.00 (brs, 1 H)

MS (E l ) E/Z 539 (M) ， 541 (M+ 2) , 543 (M+4) 製造例 〗 63  MS (E l) E / Z 539 (M), 541 (M + 2), 543 (M + 4) Production example〗 63

3， 5—ジクロ口— N— [2 - (3， 4—ジメチルフエニル） ェチル] —2—ヒ ドロキシー N— [ (2—チェニル） メチル] ベンゼンスルホンアミドの合成： 製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA450) を得た。  Synthesis of 3,5-dichloro mouth—N— [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] —2-hydroxy N — [(2-Chenyl) methyl] benzenesulfonamide: Preparation Examples 114 The title compound (BAK-KA450) was obtained in a similar manner.

【ィ匕 1 76】  [I-Dr. 1 76]

Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002

BAK-KA450  BAK-KA450

1 H-NMR (CDC I。） δ 2.75 (t, J =7.2H z, 2H) , 3.44 ( t , J = 7.2 H z , 2 H) 1 H-NMR (CDC I.) δ 2.75 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.2Hz, 2H)

3.85 (s, 6 H) , 4.57 (s，2H) , 6.57— 7.29 (m，6H) 7.36 (d, J =2.5 H z, 1 H) , 7.51 ( d , J = 2.5 H z , 1 H) 9.1 2 (s , 1 H) 3.85 (s, 6 H), 4.57 (s, 2H), 6.57— 7.29 (m, 6H) 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 9.1 2 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 501 (M+) , 503 (M+2) , 505 (M+4) 製造例 1 64  MS (El) E / Z 501 (M +), 503 (M + 2), 505 (M + 4) Production example 1 64

3, 5—ジクロロ— N— [2— （3, 4—ジメチルフエニル） ェチル] —N— [ (2—フリル） メチル] _ 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成 製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA451 ) を得た。  Synthesis of 3,5-dichloro-N— [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] —N — [(2-furyl) methyl] _2-hydroxybenzenesulfonamide Same as Production Example 114 The title compound (BAK-KA451) was obtained by the method.

【ィ匕 1 77】  [I-Dr. 1 77]

Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001

1 H-NMR (CDC I 3) <5 ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) <5:

2.79 (t, J =7.2H z, 2H) , 3.42 ( t , J = 7.2 H ζ , 2 H) , 2.79 (t, J = 7.2H z, 2H), 3.42 (t, J = 7.2H ζ, 2H),

3.86 (s, 3 H) , 3.87 (s, 3 H) , 4.40 (s, 2 H) , 6.24- 6.81 (m, 6 H) , 7.34 (d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.48 (d,3.86 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.24- 6.81 (m, 6 H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.48 ( d,

J =2.5 H z， 1 H) ， 9.21 (s， 1 H) J = 2.5 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 485 (M) ， 487 (M+2) ， 489 (M+4) 製造例 1 65  MS (El) E / Z 485 (M), 487 (M + 2), 489 (M + 4) Production example 1 65

3， 5—ジクロロー N— [2— （3， 4—ジメチルフエニル） ェチル] 一 2— ヒドロキシー N— (ピロ一ル— 2—ィルメチル） ベンゼンスルホンアミドの 合成： 3,5-dichloro-N- [2- (3,4-dimethylphenyl) ethyl] 1 2— Synthesis of hydroxy-N- (pyrrol-2-ylmethyl) benzenesulfonamide:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA452) を得た。 The title compound (BAK-KA452) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【ィ匕 1 78】  [I-Dr. 1 78]

Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001

1 H-NMR (CDC I 3) δ ： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ:

2.63 (t, J =7.1 H z, 2H) , 3.40 (t, J =7.1 H z, 2 H) , 3.83 (s , 3 H) , 3.85 (s, 3 H) , 4.34 (s, 2 H) , 6.1 2 - 6.83 (m, 6H) ， 7.32 (d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.52 (d， J =2.5 H z, 1 H) ， 8.58 (b r s , 1 H) , 8.96 (s， 1 H)  2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.34 (s, 2 H) , 6.1 2-6.83 (m, 6H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.58 (brs, 1 H), 8.96 (s , 1 H)

MS (E l ) E/Z 484 (M+) ， 486 (M+2) , 488 (M+4) 造例 1 66  MS (El) E / Z 484 (M +), 486 (M + 2), 488 (M + 4) Example 1 66

メチル [ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 - (2， 5—ジメ卜キシフエニル） ェチル] ァミノ] アセテートの合成： 製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA456) を得た。  Synthesis of methyl [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (2,5-dimethylmethoxyphenyl) ethyl] amino] acetate: The title compound was prepared in the same manner as in Production Example 114. (BAK-KA456) was obtained.

【化 1 79】

Figure imgf000141_0001
[Formula 1 79]
Figure imgf000141_0001

BAK-KA456  BAK-KA456

1 H-NM (CDC I 3) δ ： 1 H-NM (CDC I 3 ) δ:

2.79 (t, J =7. OH z, 2H) , 3.47 (t, J =7.0H z, 2H) , 3.73 (s , 6 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.1 4 (s , 2 H) , 6.60- 6.70 (m, 3 H) , 7.50 (d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.54 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 9.1 4 (s, 1 H)  2.79 (t, J = 7.OH z, 2H), 3.47 (t, J = 7.0 H z, 2H), 3.73 (s, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 4.1 4 (s, 2 H ), 6.60- 6.70 (m, 3 H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H)

MS ( E I ) E/Z 477 (M) ， 479 (M+ 2) 造例 1 67  MS (EI) E / Z 477 (M), 479 (M + 2) Example 1 67

メチル [ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 - (4一メチルフエニル） ェチル] ァミノ] アセテートの合成：  Synthesis of methyl [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (4-methylphenyl) ethyl] amino] acetate:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA457) を得た。 The title compound (BAK-KA457) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 80】  [Formula 1 80]

Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0002

BAK-KA457  BAK-KA457

- NMR (CDC I 3) (5 ： -NMR (CDC I 3 ) (5:

2.30 (s, 3 H) , 2.80 (t, J=7.0H z, 2H) , 3.49 (t J =7.0 H z, 2 H) ，3.70 (s，3 H) ，4.04 (s, 2 H) ，6.98 (d, J =8.0 H z, 2 H) , 7.07 ( d , J = 8.0 H z , 2 H) ，7.52 (s， 2 H) ，8.98 (s， 1 H) 2.30 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 7.0H z, 2H), 3.49 (t J = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 8.98 (s, 1H)

MS (E l ) E/Z 431 (M) 製造例 1 68  MS (E l) E / Z 431 (M) Production example 1 68

3， 5—ジクロロー N— [2— （3， 4ージメトキシフエニル） ェチル] —2— ヒドロキシー N— [ (1， 3—チアゾールー 2—ィル） メチル] ベンゼンスル ホンアミドの合成：  Synthesis of 3,5-dichloro-N— [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] —2-hydroxy-N — [(1,3-thiazol-2-yl) methyl] benzenesulfonamide:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA465) を得た。  The title compound (BAK-KA465) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 81】  [Formula 1 81]

Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001

BAK-KA465  BAK-KA465

1 H-NMR (C DC I 3) 6： 1 H-NMR (C DC I 3 ) 6:

2.77 (t, J =7.1 H z, 2 H) , 3.51 (t, J =7.2 H z, 2 H) , 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H),

3.84 (s，3 H) ，3.85 (s，3 H) , 4.78 (s , 2 H) ，6.57— 6.76 (m, 3 H) , 7.36 (d，J = 3.3 H z， 1 H) ， 7.48 (d，3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.57—6.76 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.48 ( d,

J = 2.6 H z, 1 H) , 7.51 ( d , J = 2.6 H z , 1 H) , 7.73 (d， J =3.3 H z, 1 H) J = 2.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 502 (M) ， 504 (M+ 2) 製造例 1 69 [ [ (3， 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2— (2， 5—ジメトキシフエ二ル） ェチル] ァミノ] 酢酸の合成： 製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 (B AK-KA459) を得た。 MS (El) E / Z 502 (M), 504 (M + 2) Production example 1 69 Synthesis of [[(3,5-dichloro mouth-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] acetic acid: title in the same manner as in Production Example 116 Compound (B AK-KA459) was obtained.

【ィ匕 1 82】  [Dani 1 82]

Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001

1 H-NM R (C DC I 3) δ ： 1 H-NM R (C DC I 3 ) δ:

2.79 (t, J =7.0H z, 2H) , 3.49 ( t， J = 7.0 H z， 2 H) ， 3.74 (s，3 H) ，3.74 (s，3 H) ，4.1 9 (s，2H) , 6.59- 6.69 (m, 3 H) , 7.49 ( d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.53 (d， J =2.5 H z, 1 H)  2.79 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.19 (s, 2H) , 6.59- 6.69 (m, 3 H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 463 (M) ， 465 (M+ 2) 製造例 1 70  MS (E l) E / Z 463 (M), 465 (M + 2) Production example 1 70

[ [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2— (4—メチルフエニル） ェチル] ァミノ] 酢酸の合成：  [[(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (4-methylphenyl) ethyl] amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA460) を得た。  The title compound (BAK-KA460) was obtained in the same manner as in Production Example 116.

【ィ匕 1 83】

Figure imgf000144_0001
[I-Dr. 1 83]
Figure imgf000144_0001

BAK-KA457 BAK-KA460  BAK-KA457 BAK-KA460

1 H-NM R (C DC I 3) δ ： 1 H-NM R (C DC I 3 ) δ:

2.31 (s , 3 H) , 2.81 ( t， J = 7.2 H z， 2 H) ， 3 · 50 ( t， J =7.2 H z, 2 H) ,4.09 (s, 2 H) , 6.97 (d, J =8.1 H z 2 H) ，7.06 (d, J =8.0 H z, 2 H) ，7.50 (d, J =2.5 H z 1 H) ， 7.52 (d, J =2.5 H z, 1 H)  2.31 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3 · 50 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz 2 H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz 1 H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 41 7 (M) 造例 1 71  MS (E l) E / Z 41 7 (M) Example 1 71

メチル [ [2— [4- (アミノスルホニル） フエニル] ェチル] [ (3， 5—ジクロロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] ァミノ] ァセテ- 卜の合成：  Synthesis of methyl [[2- [4- (aminosulfonyl) phenyl] ethyl] [(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino] acetate:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA464) を得た。  The title compound (BAK-KA464) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 84】  [Formula 1 84]

Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0002

BAK-KA464  BAK-KA464

1 H-NMR (CDC I 3) 6： 1 H-NMR (CDC I 3 ) 6:

2.97 (t， J =7.1 H z， 2 H) ， 3.54 (t, J =7.1 H z, 2 H) 3.70 (s , 3 H) , 4.05 (s , 2 H) , 4.80 (b r s, 2H) , 7.30 (d， J =8.3 H z， 2 H) ， 7.55 (s , 2 H) , 7.85 (d, J =8.3 H z 2 H) , 8.81 (s， 1 H) 2.97 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.80 (brs, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 H z 2 H), 8.81 (s, 1 H)

MS (E l ) E/Z 496 (M) , 498 (M+ 2) 製造例 1 72  MS (El) E / Z 496 (M), 498 (M + 2) Production example 1 72

[ [2- [4一 （アミノスルホニル） フエニル] ェチル] [ (3， 5—ジクロ ロー 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] ァミノ] 酢酸の合成： 製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 (B AK-KA466) を得た。  [[2- [4-1 (Aminosulfonyl) phenyl] ethyl] [(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino] Acetic acid: Preparation of the title compound ( B AK-KA466).

【化 1 85】  (1)

Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001

BAK-KA464 BAK-KA466  BAK-KA464 BAK-KA466

1 H-NM R (CDC I 3) δ ： 1 H-NM R (CDC I 3 ) δ:

2.93 (t, J =7.1 H z, 2 H) , 3.54 (t，J =7.1 H z，2 H) , 4.04 (s, 2 H) , 5.99 (s, 2 H) , 7.26 (d， J = 8.3 H z， 2 H) 7.52 (d, J =2.6 H z, 1 H) , 7.66 ( d , J = 2.6 H z , 1 H) , 7.83 (d, J =8.3H z, 2 H)  2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)

MS (Q-TO F) E/Z + E S I 483.0 (M) ， 485 (M)  MS (Q-TO F) E / Z + E S I 483.0 (M), 485 (M)

-ES I 481.0 (M— 1)， 483.0 (M+ 1 ) 製造例 1 73 メチル [ [ (3， 5—ジクロロ— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 (4—フルオロフェニル） ェチル] ァミノ] アセテートの合成： -ES I 481.0 (M-1), 483.0 (M + 1) Production example 1 73 Synthesis of methyl [[(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2 (4-fluorophenyl) ethyl] amino] acetate:

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA469) を得た。 The title compound (BAK-KA469) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【化 1 86】  (Chem. 1 86)

Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001

BAK-KA469  BAK-KA469

1 H-NMR (CDC I 3) <5 : 1 H-NMR (CDC I 3 ) <5:

2.84 (t, J =7.2H z, 2H) , 3.00 ( t， J = 7 · 2 H z， 2 H) ， 3.70 (s , 3 H) , 4.03 (s, 2 H) , 6.91 -7.1 2 (m，4H) ， 7.53 (s， 2 H) ， 8.92 (s， 1 H)  2.84 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.91 -7.12 ( m, 4H), 7.53 (s, 2H), 8.92 (s, 1H)

MS (E l ) E/Z 435 (M) 造例 1 74  MS (E l) E / Z 435 (M) Example 1 74

3， 5—ジクロ口— N— [2— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） ェチル] —2— ヒドロキシー N— (キノリン一 2—ィルメチル) ベンゼンスルホンアミド 八 イド口クロライドの合成：  3,5-Dichloro mouth—N— [2— (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] —2-Hydroxy N— (quinolin-1-ylmethyl) benzenesulfonamide

製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 （BAK— KA470) を得た。 The title compound (BAK-KA470) was obtained in the same manner as in Production Example 114.

【ィ匕 1 87】

Figure imgf000147_0001
[I-Dr. 1 87]
Figure imgf000147_0001

BAK-KA470  BAK-KA470

^-NMR (CDC I g) d ： ^ -NMR (CDC I g) d:

2.80 (t, J=7.0H z, 2H) ，3.64 (t，J =7.0H z，2 H) 3.68 (s , 3 H) , 3.71 (s , 3 H) , 5.53 (s, 2 H) , 6.41 - 6.63 (m, 3 H) , 7.58 (d，J =2.5H z， 1 H) ， 7.72 (d， J =2.5 H z, 1 H) , 7.89- 7.94 (m, 2 H) , 8.03-8.1 0 (m, 2 H) ，8.59 (d, Ί H) , 8.83 (d， 1 H)  2.80 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.0Hz, 2H) 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.41-6.63 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.89- 7.94 (m, 2 H), 8.03- 8.1 0 (m, 2 H), 8.59 (d, ΊH), 8.83 (d, 1 H)

MS (Q-TOF) E/Z + ES I 545.1 (M-HC I + 1 )  MS (Q-TOF) E / Z + ES I 545.1 (M-HC I + 1)

-ES I 546.1 (M-HC I— 1 ) 造例 1 75  -ES I 546.1 (M-HC I— 1) Example 1 75

3， 5—ジクロロー N— （シァノメチル） 一N— [2— （3， 4—ジメ卜キシフ ェニル） ェチル] —2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの合成： 製造例 1 1 4と同様の方法で表題化合物 (B AK-KA471 ) を得た。  Synthesis of 3,5-dichloro-N- (cyanomethyl) -N- [2- (3,4-dimethyloxyphenyl) ethyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide: Preparation of title compound in the same manner as in Preparation Example 114 (B AK-KA471) was obtained.

【化 1 88】  (1)

Figure imgf000147_0002
Figure imgf000147_0002

1 H-NM R (CDC I 3) <5 ： 2.88 (t, J =7.0H z, 2H) ，3.55 (t, J =7.0 H z, 2H) ， 3.87 (s，2H) , 4.1 5 (s，2H) , 6.68-6.81 (m，3 H) ， 7.56 (d, J=2.5H z, 1 H) , 7.58 (d , J = 2.5 H z , 1 H) , 8.1 0 (b r s, 1 H) 1 H-NM R (CDC I 3 ) <5: 2.88 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.68-6.81 (m, 3H) , 7.56 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.10 (brs, 1H)

MS (E l ) E/Z 444 (M) ， 446 (M+2) 製造例 1 76  MS (El) E / Z 444 (M), 446 (M + 2) Production example 1 76

[ [3, 5—ジクロ口— 2—ヒドロキシフエニル） スルホニル] [2 - (4一 フル才ロフエニル） ェチル] ァミノ] 酢酸の合成：  [[3,5-Dichroic-2-hydroxyphenyl) sulfonyl] [2- (4-fluorophenyl) ethyl] amino] Synthesis of acetic acid:

製造例 1 1 6と同様の方法で表題化合物 (B AK-KA472) を得た。  The title compound (BAK-KA472) was obtained in the same manner as in Production Example 116.

【化 1 89】  (1)

Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001

BAK-KA469 BAK-KA472  BAK-KA469 BAK-KA472

1 H-NMR (CDC I 3) <5 : 1 H-NMR (CDC I 3 ) <5:

2.83 (t, J =7.2H z, 2H) , 3.49 ( t , J = 7.2 H z , 2 H) , 4.1 0 (s, 2H) , 6.91 -7.1 1 (m, 4 H) , 7.52 (s , 2 H) 2.83 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.91 -7.11 (m, 4H), 7.52 (s, 2 H)

MS (E l ) E/Z 421 (M) ， 423 (M+2) 製造例 1 77 MS (El) E / Z 421 (M), 423 (M + 2) Production example 1 77

6， 8—ジクロ口一 2— [3—メ卜キシ— 4一 [ (メ卜キシカルポニル） メ卜 キシ] ベンジル] 一 3， 4ージヒドロ— 2 H— 5， 1， 2—ベンゾキサジァゼピ ン [2— （4—フルオロフェニル） ェチル] ァミノ] 酢酸の合成： 製造例 1 42と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA479) を得た。 【ィ匕 1 90】 6,8-dichro-2-1- [3-methoxy-4-1 [(methoxycarbonyl) methoxy] benzyl] -1,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxazia Synthesis of Zepin [2- (4-fluorophenyl) ethyl] amino] acetic acid: The title compound (BAK-KA479) was obtained in the same manner as in Production Example 142. [I-Dragon 1 90]

Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001

1 H-NMR (CDC I 3) 6： 1 H-NMR (CDC I 3 ) 6:

3.66 (t，J =4.3 H z，2 H) ，3.79 (s，3 H) ，3.87 (s，3 H) 4.1 6 (s, 2 H) , 4.21 (t, J =4.3 H z, 2 H) , 4.69 (s，2 H) 6.74— 6.89 (m, 3 H) , 7.59 (d, J =2.5 H z, l H) , 7.78 (d, J =2.5 H z, 1 H)  3.66 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H) 4.16 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 4.3 Hz, 2 H ), 4.69 (s, 2 H) 6.74-6.89 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, lH), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 475 (M) ， 477 (M+ 2) 造例 1 78  MS (El) E / Z 475 (M), 477 (M + 2) Example 1 78

2- [4- (力ルポキシメ卜キシ） 一 3—メ卜キシベンジル] —6, 8—ジク ロロ— 3， 4ージヒドロ— 2 H— 5， 1， 2—ベンゾキサジァゼピン 1， 1—ジ 才キシドの合成：  2- [4- (methoxypropyloxy) -3-methoxybenzyl] —6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H—5,1,2-benzoxaziazepine 1,1— Synthesis of di-oxide:

製造例 68と同様の方法で表題化合物 (BAK-KA481 ) を得た。  The title compound (BAK-KA481) was obtained in the same manner as in Production Example 68.

【化 1 91】  [Formula 1 91]

Figure imgf000149_0002
Figure imgf000149_0002

1 H-NMR (C DC I 3) δ ： 3.67 (t，J =4.2H z，2 H) ，3.90 (s , 3 H) ，4.1 7 (s , 2 H) ， 4.24 (t, J =4.2H z, 2H) , 4.68 (s，2H) ，6.79— 6.94 (m，3H) ，7.60 ( d , J = 2.5 H z , 1 H) , 7.78 (d, J =2.5 H z, 1 H) 1 H-NMR (C DC I 3 ) δ: 3.67 (t, J = 4.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.24 (t, J = 4.2Hz, 2H), 4.68 (s, 2H) , 6.79-6.94 (m, 3H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)

MS (E l ) E/Z 461 (M) , 463 (M+ 2) 試験例 1  MS (E l) E / Z 461 (M), 463 (M + 2) Test Example 1

カブサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験 (1 ) ：  Confirmation test of antitussive action using cubsaicin-induced cough model (1):

Ha r t I e y系モルモッ卜 （東京実験動物、 雄、 5週齢） をボディー，プレシス モグラフのシリンダー内に入れ、 シリンダ一の前面から超音波ネブライザ一を接続し、 カブサイシン生理食塩水溶液を 7〜1 0分間吸入させ咳を惹起させた。 ボディ一 -プ レシスモグラフの内圧変化をポリグラフに記録させ、 ポリグラフの変化と動物の胸部 の動きを同時に観察しながら、 咳の発生回数を計測した。  A Hart Iey guinea pig (Tokyo experimental animal, male, 5 weeks old) is placed in the cylinder of the body and plethysmograph, and an ultrasonic nebulizer is connected from the front of the cylinder. Cough was induced by inhalation for 0 minutes. Changes in the internal pressure of the body 1-plethysmograph were recorded on a polygraph, and the number of coughs was measured while simultaneously observing the change in the polygraph and the movement of the animal's chest.

鎮咳作用は、 被験化合物投与前の咳発生回数 （P r e値） と被験化合物の経口投与 The antitussive effect was determined by the number of coughs before the test compound was administered (Pre value) and the oral administration of the test compound.

1時間後の咳発生回数 （P 0 s t値） から、 下記計算式により算出した咳嗽抑制率と し 2¾した。 From the number of cough occurrences (P 0 st value) one hour later, the cough suppression rate calculated by the following formula was 2%.

咳嗽抑制率 （％) = (p r e値一 p 0 s t値） p r e値 x 1 00  Cough suppression rate (%) = (pr value-p0st value) pre value x 100

また、 被験化合物の鎮咳作用が中枢性の作用か末梢性の作用かを確かめるため、 被 験化合物投与 1 5分前にメチセルガイド （3mg/kg) を腹腔内投与し、 被験化合 物の鎮咳作用に与える影響を調べた。  In addition, to confirm whether the test compound's antitussive effect is central or peripheral, 15 minutes before administration of the test compound, methysel guide (3 mg / kg) was intraperitoneally administered to the test compound to reduce the antitussive effect of the test compound. The effects were examined.

中枢性鎮咳薬の作用発現にシナプス後膜のセロ卜ニン受容体 （5— HT 1 A) の活 性化が関与することが報告されており （N i p p o n Ya k u r i g a k u Z a s s h i， 1 1 1 (6) ， p 345 (1 998) ) 、 中枢性鎮咳作用は、 セロ卜ニン受容 体拮抗剤であるメチセルガイドによつて消失または減弱することが知られていること から、 この影響の有無で、 中枢性か末梢性かがわかる。 結結 表 1 It has been reported that the activation of serotonin receptors (5-HT1A) in the postsynaptic membrane is involved in the onset of action of central antitussives (Nippon Yakurigaku Z asshi, 11 (6). ), P 345 (1 998)), central antitussive effect is known to be eliminated or attenuated by the serotonin receptor antagonist methysel guide. Or peripheral. Table 1

Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001

残存率 (¾)=咳嗽抑制率 (B)/咳嗽抑制率 (B) X 100  Residual rate (¾) = cough suppression rate (B) / cough suppression rate (B) X 100

30mg/kgの経口投与で 3種類の被験化合物 （製造例 2、 3、 34) は鎮咳作 用を示した。  At 30 mg / kg orally, three test compounds (Production Examples 2, 3, and 34) showed antitussive effects.

また、 製造例 3の化合物はメチセルガイドで前処置したモルモッ卜に対しても鎮咳 作用を示した （鎮咳作用の残存率は 98. 9%) 。 従って、 モグイスティンと同様の 末梢性の鎮咳作用を有する可能性が示された。 試験例 2  The compound of Production Example 3 also showed an antitussive effect on guinea pigs pretreated with methysel guide (the residual rate of antitussive activity was 98.9%). Therefore, the possibility of having a peripheral antitussive effect similar to that of moguistine was shown. Test example 2

カブサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験 （2) ：  Confirmation test of antitussive action using cubsaicin-induced cough model (2):

試験例 1と同様の方法で、 投与量 1 Omg/k gの被験化合物の鎮咳作用を調べた。 作用機序については、 メチセルガイドで前処置したモルモッ卜に対する鎮咳作用の残 存率が 70 %以上の被験化合物を末梢性鎮咳作用と判定した。  In the same manner as in Test Example 1, the antitussive effect of the test compound at a dose of 1 Omg / kg was examined. Regarding the mechanism of action, a test compound having a residual rate of coughing action of 70% or more in guinea pigs pretreated with methysel guide was determined to be a peripheral coughing action.

対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコディンを用いた。 Dihydrocodine, a central antitussive, was used as a control.

表 2 Table 2

Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001

殆どの被験化合物が 1 0 m g / k gの経口投与でジヒドロコディンと同等以上の鎮 咳作用を示した。 また、 約半数の 1 5化合物が末梢性の鎮咳作用を有する可能性を示 した。 結 Most of the test compounds showed an antitussive effect equal to or higher than that of dihydrocodine at an oral dose of 10 mg / kg. In addition, it was suggested that about half of the 15 compounds may have a peripheral antitussive effect. Conclusion

試験例 3 Test example 3

カブサイシン誘発咳嗽モデルを用いた鎮咳作用の確認試験 （3 ) ： 試験例〗と同様の方法で、 投与量 3 m g / k gの被験化合物の鎮咳作用を調べた。 対照として中枢性鎮咳薬であるジヒドロコディンを用いた。  Confirmation test of antitussive action using cabsaicin-induced cough model (3): In the same manner as in Test Example I, the antitussive action of a test compound at a dose of 3 mg / kg was examined. Dihydrocodine, a central antitussive, was used as a control.

表 3Table 3

Figure imgf000153_0001
試験例 2で末梢性の鎮咳作用を示した 7個の被験化合物は、 3 m g / k gの経口投 与でジヒドロコデインと同等以上の鎮咳作用を示した。 産業上の利用可能性
Figure imgf000153_0001
Seven test compounds that showed peripheral coughing action in Test Example 2 showed coughing action equal to or higher than that of dihydrocodeine when administered orally at 3 mg / kg. Industrial applicability

本発明化合物は、 優れた鎮咳作用を有するものであり、 その中には末梢性の鎮咳作 用を有するものが存在する。 従って、 これら化合物は既存の中枢性鑌咳薬と異なる作 用メカニズムを有し、 中枢性の副作用がほとんど無い優れた鎮咳薬として使用できる ものである。 このような化合物を有効成分とする本発明の鎮咳薬は、 咳を伴う多くの疾患、 例え ば、 感冒、 気管支炎、 肺炎、 喘息、 上気道炎、 胸膜炎、 百日咳等の呼吸器疾患の際の 咳嗽の抑制や緩和に有利に使用できるものである。 The compound of the present invention has an excellent antitussive action, and some of them have a peripheral antitussive action. Therefore, these compounds have a different mechanism of action from existing central antitussives and can be used as excellent antitussives with almost no central side effects. The antitussive of the present invention containing such a compound as an active ingredient is useful for many diseases accompanied by cough, for example, respiratory diseases such as cold, bronchitis, pneumonia, asthma, upper respiratory inflammation, pleurisy and pertussis. It can be used advantageously for suppressing and alleviating cough.

Claims

躋求の範囲 1 · 次式 （ I ) The range of the horn 1 · The following equation (I) 【化 1】
Figure imgf000155_0001
[Formula 1]
Figure imgf000155_0001
 ① ②  ① ② (式中、 Aは、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシルアルキル基、 ピリジ ルアルキル基、 ピリジン才キシドーィルアルキル基、 キノリルアルキル基、 インドリ ルアルキル基、 ピロリジルアルキル基、 フリルアルキル基、 チェニルアルキル基、 ピ 口リルアルキル基、 イミダゾリルアルキル基、 ピラゾリルアルキル基、 チアゾリルァ ルキル基、 ァミノカルボニルアルキル基、 シァノアルキル基、 カルボキシルベンジル 基を示し、 Rは保護されていても良い水酸基を示すか、 Aと Rが一緒になつて酸素原 子を含む 6または 7員環を形成し、 Bは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を示し、 [^ぉょび 2は、 水素原子、 アルコキシ基、 ベンジル才キシ基、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボニルアルキル才キシ基、 カルボキシルアルキル 才キシ基を示し、 R 3および R 4は、 それぞれ独立して水素原子、 アルコキシ基、 ベ ンジルォキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボニルアルキ ル才キシ基、 力ルポキシルアルキル才キシ基、 シァノアルキル才キシ基、 アミノスル ホニル基、 ヒドロキシアルキル才キシ基、 ァミノカルボニルアルキル才キシ基を示す か、 これらが一緒になつてアルキレンジ才キシ基を示し、 nは 1または 2の数を意味 する） (In the formula, A is an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxylalkyl group, a pyridylalkyl group, a pyridineoxyxylalkyl group, a quinolylalkyl group, an indolylalkyl group, a pyrrolidylalkyl group, a furylalkyl group, a phenylalkyl group. , A pyrrolylalkyl group, an imidazolylalkyl group, a pyrazolylalkyl group, a thiazolylalkyl group, an aminocarbonylalkyl group, a cyanoalkyl group, a carboxylbenzyl group, and R represents an optionally protected hydroxyl group, or A and R Together form a 6- or 7-membered ring containing an oxygen atom, B represents a carbonyl group or a sulfonyl group, and [ 2] represents a hydrogen atom, an alkoxy group, or a benzyl group. , Halogen atom, alkyl group, hydroxyl group, alkoxycarbonylalkyl Shi group, a carboxyl alkyl talent alkoxy group, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, Baie Njiruokishi group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxycarbonyl alkyl Le old alkoxy group, a force Lupo A xylalkyl group, a cyanoalkyl group, an aminosulfonyl group, a hydroxyalkyl group, or an aminocarbonylalkyl group; 2 means number) で表される化合物または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する鎮咳 Antitussive containing a compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient 2 . 次式 （ I A) 2. The following equation (I A) 【化 2】
Figure imgf000156_0001
[Formula 2]
Figure imgf000156_0001
 (式中、 Bは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を示し、 丫はメチレン基、 エチレン 基、 カルボニル基またはメチレンカルボ二ル基を示し、 および R 2は、 水素原子、 アルコキシ基、 ベンジル才キシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ カルポニルアルキル才キシ基、 力ルポキシルアルキル才キシ基を示し、 R 3および R4 は、 それぞれ独立して水素原子、 アルコキシ基、 ベンジル才キシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボニルアルキル才キシ基、 力ルポキシルアルキ ルォキシ基、 シァノアルキル才キシ基、 アミノスルホニル基、 ヒドロキシアルキル才 キシ基、 ァミノカルポニルアルキル才キシ基を示すか、 これらが一緒になつてアルキ レンジォキシ基を示し、 nは 1または 2の数を意味する） (In the formula, B represents a carbonyl group or a sulfonyl group, 丫 represents a methylene group, an ethylene group, a carbonyl group or a methylenecarbonyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, an alkoxy group, or a benzyl group. R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkoxy group, a benzyl group, a halogen group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a alkoxylalkyl group. An atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a alkoxylalkyloxy group, a cyanoalkyl group, an aminosulfonyl group, a hydroxyalkyl group, or an aminocarbonylalkyl group; Represents an alkylenedioxy group, and n represents the number of 1 or 2. Do) で表される化合物。 A compound represented by the formula: 3 . 次式 （ I B) 3. The following equation (IB) 【化 3】
Figure imgf000156_0002
[Formula 3]
Figure imgf000156_0002
 (式中、 A 'は、 アルコキシカルボニルアルキリレ基、 カルボキシアルキル基、 ピリジ ルアルキル基、 ピリジンォキシドーィルアルキル基、 キノリルアルキル基、 インドリ ルアルキル基、 ピロリジルアルキリレ基、 フリルアルキル基、 チェニルアルキル基、 ピ 口リルアルキル基、 イミダゾリルアルキル基、 ピラゾリルアルキル基、 チアゾリルァ ルキル基、 ァミノカルボニルアルキル基、 シァノアルキル基、 カルボキシルベンジル 基を示し、 Bは、 カルボニル基またはスルホ二ル基を示し、 R 'は、 保護されていて も良い水酸基を、 R ,および R 2は、 水素原子、 アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボニルアルキルォキシ基、 カルボ キシルアルキルォキシ基を、 ぉょび は、 それぞれ独立して水素原子、 アルコキ シ基、 ベンジル才キシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシカルボ二 ルアルキル才キシ基、 カルボキシルアルキル才キシ基、 シァノアルキル才キシ基、 ァ ミノスルホニル基、 ヒドロキシアルキルォキシ基、 ァミノカルボニルアルキル才キシ 基を示すか、 これらが一緒になつてアルキレンジォキシ基を示し、 nは〗または 2の 数を意味する） (Wherein A ′ is an alkoxycarbonylalkylyl group, a carboxyalkyl group, a pyridylalkyl group, a pyridineoxydylalkyl group, a quinolylalkyl group, an indole Alkyl group, pyrrolidylalkylyl group, furylalkyl group, chenylalkyl group, piperylalkyl group, imidazolylalkyl group, pyrazolylalkyl group, thiazolylalkyl group, aminocarbonylalkyl group, cyanoalkyl group, and carboxylbenzyl group. B represents a carbonyl group or a sulfonyl group; R ′ represents a hydroxyl group which may be protected; R and R 2 represent a hydrogen atom, an alkoxy group, a benzyloxy group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group; , An alkoxycarbonylalkyloxy group, a carboxyalkyloxy group, and は independently represent a hydrogen atom, an alkoxy group, a benzyloxy group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxycarbonylalkylalkyl group. Xyl group, carboxylalkyl A hydroxy group, a cyanoalkyl group, an aminosulfonyl group, a hydroxyalkyloxy group, or an aminocarbonylalkyl group, or together form an alkylenedioxy group, and n represents〗 or 2 Means the number of で表される化合物。 A compound represented by the formula:
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