[go: up one dir, main page]

WO2004024663A1 - Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über halogen-metall-austauschreaktionen - Google Patents

Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über halogen-metall-austauschreaktionen Download PDF

Info

Publication number
WO2004024663A1
WO2004024663A1 PCT/EP2003/009251 EP0309251W WO2004024663A1 WO 2004024663 A1 WO2004024663 A1 WO 2004024663A1 EP 0309251 W EP0309251 W EP 0309251W WO 2004024663 A1 WO2004024663 A1 WO 2004024663A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
arylaminoalkyl
halogen
alkyl
chlorine
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/009251
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Meudt
Bernd Lehnemann
Michael Erbes
Klaus Forstinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Publication of WO2004024663A1 publication Critical patent/WO2004024663A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of organic compounds by producing aryllithium compounds and their reaction with suitable electrophiles, an intermediate aryllithium compound being generated first by reacting halogen aromatics with lithium metal (step 1 in equation I), which is then carried out in a halogen metal Exchange reaction is carried out with sufficiently reactive aromatic halogen compounds to form the desired lithium aromatics (step 2 in equation I), which are then reacted with an appropriate electrophile (step 3 in equation 1).
  • Step 1 creating the base lithium
  • halogen-metal exchange in which mostly bromoaromatics are reacted with n-butyllithium or phenyllithium at low temperatures.
  • the less reactive phenyllithium is particularly used on electron poor substrates, e.g. polyhalogenated benzenes or benzotrifluoride, and / or if a particularly high selectivity is required.
  • Li organyls can also be prepared by reacting aromatic bromates with lithium metal
  • lithium amides e.g. LDA or LiNSi
  • SCHLOSSER Superbases RLi / KOtBu
  • benzene deprotonation
  • phenyl halide metal-halogen exchange
  • Tolyllithium could be replaced. This would eliminate the problem of the gaseous butane (deprotonation) or halobutane (halogen-metal exchange with one equivalent of BuLi) that arises when using butyllithium, which has to be laboriously collected or flared in order to meet the strict pollution control regulations.
  • the present invention achieves all of these objects and relates to a process for the preparation of aryllithium compounds and their conversion with suitable electrophiles to give compounds of the formula (V) by reacting halogen aromatics (I) with lithium metal to form an aromatic lithium compound (II) (step 1 in equation 1 ), which reacts as a lithiation reagent with aromatic halogen compounds (III) with a halogen-metal exchange reaction to give the corresponding lithium aromatics (IV) (step 2 in equation 1), which in a further step with an appropriate electrophile to form the desired product (V ) can be reacted (step 3 in equation I), Step 1: creating the base lithium
  • Ar is phenyl, pyridyl or naphthyl, which are optionally substituted by a radical from the following group: ⁇ methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, fluoro, Bromo ⁇
  • Preferred compounds of the formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are, for example, benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, any N-substituted pyrroles or naphthalenes.
  • Examples include bromobenzene, 2-, 3- and 4-bromobenzotrifluoride, 2-, 3- and 4-chlorobenzotrifluoride, furan, 2-methylfuran, furfural acetals, thiophene, 2-methylthiophene, N-trimethylsilylpyrrole, 2,4-dichlorobromobenzene, Pentafluorobromobenzene, pentachlorobromobenzene and 4-bromo- or 4-iodobenzonitrile.
  • the radicals R- ⁇ - 5 represent substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine or chlorine, eg CF 3 , substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, dialkyl-, aryl-, aryl-, aryl-, alkyl-, aryl-, alkyl-, aryl-, alkyl- or monoarylaminocarbonyl, C0 2 -, alkyl or aryl
  • the lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • carbon electrophiles for example, C, C-
  • halogen aromatics All available fluorine, chlorine, bromine or iodine aromatics can be used as halogen aromatics (I), since lithium metal in ethereal solvents reacts easily with all halogen aromatics and in almost all cases with quantitative yields.
  • Chlorine or Aromatic bromines are used because iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous work-ups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously.
  • the halogen aromatics can be used in pure isomers or as technical isomer mixtures, which is often even more cost-effective.
  • Aryl halides are preferably used which, after the halogen-metal exchange, are converted to aromatics or aryl halides which can be easily removed in the workup.
  • Isomerically pure chlorine or bromotoluenes the reaction products of which can be easily removed by distillation or azeotropic distillation, are particularly preferred.
  • Higher-boiling halogen aromatics can also be used for volatile products.
  • Suitable ethereal solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dibutyl or methyl ether or anisole; THF is preferably used.
  • the preferred reaction temperatures are between -120 and + 25 ° C, temperatures between -80 and 0 ° C are particularly preferred.
  • the aryl halide is first metered into the lithium metal in the ether, the lithium aromatic (II) initially forming. Subsequently, the halogen aromatic (III) to be metallized added and after the halogen-metal exchange of the electrophilic reactants.
  • the lithium can be used as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in some other form, the size of the lithium particles not being quality-relevant but merely influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
  • Aromatics which can be used for halogen-metal exchange are initially all aromatic bromine and iodine compounds. It applies to chlorine compounds that those with activating, ie strongly electron-withdrawing substituents such as CF 3 radicals, can be lithiated in partially good yields.
  • the lithium aromatics (IV) generated according to the invention can be reacted with eiectrophilic compounds by the methods familiar to the person skilled in the art, carbon, boron and silicon electrophiles in particular being of interest to the pharmaceutical and agrochemical industry with regard to the required intermediates.
  • Alkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH 3 for
  • Aromatic nitriles (ArCOAr ' )
  • Alkylating agent Ar-alkyl
  • Trialkoxyboranes BF 3 * OR 2 , BF 3 * THF, BCI 3 or BBr 3 , particularly preferably trialkoxyboranes.
  • SiW 4 Compounds of the formula SiW 4 are used as silicon electrophiles, in which W independently of one another is the same or different (CrC 6 alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S (CrC 5 -AlkyI), tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl- or aryl-halosilanes or substituted alkyl- or aryl-alkoxysilanes are preferred.
  • the workups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is set here, ie usually a slightly acidic, in the case of heterocycles also slightly alkaline pH.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors).
  • the yields of the reaction products are 60 to 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
  • the process according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic halogen into any residues in a very economical way.
  • the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and the low boilers are distilled off at 45 ° C. under a slight vacuum.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 70 ml of toluene each time. After vacuum fractionation, 27.9 g of 4-trifluoromethylacetophenone are obtained from the combined organic phases as a colorless liquid (0.148 mol, 87.2%), GC purity> 98% a / a.
  • the solution is allowed to warm to room temperature with stirring, hydrolyzed with 100 g of water, the pH of the aqueous phase is adjusted to conc. Hydrochloric acid to 4.5-5 and separates the phases.
  • the aqueous phase is extracted with 50 ml of toluene. Vacuum fractionation gives 10.4 g (0.707 mol, 70.7%) of 3-cyanobenzoic acid from the combined organic phases. GC purity> 98% a / a.
  • a solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the procedure given in Example 2.
  • 24.7 g (0.100 ml) of bromopentafluorobenzene are added dropwise over 15 minutes and the mixture is stirred for a further 45 minutes at -55 ° C.
  • 11.6 g (0.200 mol) of propionaldehyde are added over 20 min and the mixture is allowed to warm to room temperature.
  • the reaction mixture is hydrolyzed by carefully adding 100 ml of 2N hydrochloric acid and the phases are separated.
  • aqueous phase is extracted again with 50 ml of toluene and the combined organic phases are distilled in vacuo after addition of 0.1 g of light magnesium oxide to avoid elimination. 19.2 g (0.085 mol, 84.9%) of 1-pentafluorophenylpropanoI are obtained, HPLC purity> 97% a / a.
  • a solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the instructions given in Example 2.
  • 17.5 g (0.100 mol) of 4-fluorobromobenzene are added dropwise at -70 ° C. over 15 minutes and the mixture is stirred at this temperature for 45 minutes.
  • 4.5 g (0.050 mol) of dimethyl carbonate are quickly added dropwise and the reaction mixture is warmed to room temperature over 6 h.
  • the crude product is distilled in vacuo.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert, wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können, (Gleichung I), worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphtyl bedeutet, die,gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo}, Hal<1> = Fluor, Chlor, Brom oder lod, Hal<2> = Chlor, Brom oder lod, die Reste X1-5 unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest Xi;Ri; (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XiRi gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NR; (Pyrrole) bedeuten können. Die Reste R1-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2<->, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.

Description

Beschreibung
Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaromaten mit Lithiummetall eine intermediäre Aryllithiumverbindung generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), die anschließend in einer Halogen-Metall- Austauschreaktion mit hinreichend reaktiven aromatischen Halogenverbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), wobei diese abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden (Schritt 3 in Gleichung 1).
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
Ar - Hai1 Ar— Li
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000003_0001
Schritt 3: Reaktion mit einem Elektrophil
Figure imgf000003_0002
(GLEICHUNG I) Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenigen des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen, ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
(1 ) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium oder Phenyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden. Das weniger reaktive Phenyllithium findet insbesondere Anwendung bei elektronenarmen Substraten, z.B. mehrfachhalogenierten Benzolen oder Benzotrifluorid, und/oder wenn eine besonders hohe Selektivität erforderlich ist.
(2) Durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
(3) Sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von ausreichend aciden organischen Verbindungen mit Lithiumalkyl- oder Arylverbindungen
(z.B. PhLi), Lithiumamiden (z.B. LDA oder LiNSi) oder den SCHLOSSER- Superbasen (RLi/KOtBu)
Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Organolithium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-Butyllithium oder das weniger reaktive und daher oft selektivere Phenyllithium eingesetzt werden. Die Synthese von Phenyllithium und verwandten Lithiumaromaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-how, wodurch Phenyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes.
Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaromaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden.
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von Phenyllithium entweder das beim Menschen cancerogene Benzol (Deprotonierungen) oder Phenylhalogenide (Halogen-Metallaustausch), die im allgemeinen als umweltgefährlich eingestuft sind und bei der Aufarbeitung teilweise nur durch aufwendige Zusatzoperationen von den Produkten abgetrennt werden können. Die Entstehung von Benzol ließe sich zwar durch den Einsatz von Alternativen wie Tolyllithium verhindern, die jedoch gar nicht oder nur in kleinen Mengen auf dem Markt erhältlich sind. Die Verfügbarkeit solcher Alternativen hätte den weiteren Vorteil, dass n-Butyllithium, die meistverwendete Alkyllithiumverbindung, in vielen Fällen z.B. durch
Tolyllithium ersetzt werden könnte. Dadurch entfiele die Problematik des bei der Verwendung von Butyllithium entstehenden gasförmigen Butans (Deprotonierungen) bzw. Halogenbutans (Halogen-Metall-Austausch mit einem Äquivalent BuLi), welche aufwendig aufgefangen oder abgefackelt werden müssen, um den strengen Immissionsschutzvorschriften zu genügen.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Aryllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar Aryllithium-Verbindungen unterschiedlicher Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoff- Ether-Gemischen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Der dabei aus Stabilitätsgründen meist verwendete Diethylether ist hochentzündlich und bildet sehr leicht hochexplosive Peroxide mit Luftsauerstoff, weshalb sich eine großtechnische Anwendung im allgemeinen verbietet. Außerdem erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.
Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem das einzusetzende aromatische Lithiierungsreagenz ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenaromat und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und anschließend mit dem umzusetzenden Halogenaromaten umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von aromatischen Lithiumverbindungen umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II) (Schritt 1 in Gleichung 1), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert (Schritt 2 in Gleichung 1), wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können (Schritt 3 in Gleichung I), Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000007_0001
Schritt 3: Reaktion mit einem Elektrophil
Figure imgf000007_0002
(GLEICHUNG I)
worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo},
Hai1 = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet,
Hai2 für Chlor, Brom oder lod steht,
Xι-5 unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest XjRi (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRi gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NRj (Pyrrole) bedeuten können. Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline. In Frage kommen beispielsweise Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- bzw. 4-lodbenzonitril.
Die Reste R-ι-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, C02-, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R-ι-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C-
Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein sehr effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
Als Halogenaromaten (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaromaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaromaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaromaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein. Die Halogenaromaten können isomerenrein oder als technische Isomerengemische eingesetzt werden, was oftmals noch kostengünstiger ist.
Es werden bevorzugt solche Arylhalogenide eingesetzt, die nach dem Halogen- Metall-Austausch zu solchen Aromaten bzw. Arylhalogeniden umgesetzt werden, die sich in der Aufarbeitung leicht entfernen lassen. Besonders bevorzugt werden wahlweise isomerenreine oder als Isomerengemische vorliegende Chlor- oder Bromtoluole, deren Reaktionsprodukte sich leicht destillativ oder azeotrop- destillativ entfernen lassen. Bei leichtflüchtigen Produkten können auch höhersiedende Halogenaromaten eingesetzt werden.
Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether, Diethylenglykoldibutyl- oder -methylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen zwischen -120 und +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -80 und 0°C.
Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aromatischen Zwischenprodukte (IV) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
In den beiden bevorzugten Ausführungsformen wird zunächst das Arylhalogenid zum Lithiummetall im Ether zudosiert, wobei sich zunächst der Lithiumaromat (II) bildet. Anschließend wird zunächst der zu metallierende Halogenaromat (III) zugesetzt und nach erfolgtem Halogen-Metall-Tausch der elektrophile Reaktionspartner.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1 ,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1 ,98 bis 2,15 Mol.
In allen Fällen können auf der Stufe der Herstellung von ArLi durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl, Naphthalin oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren. Die Konzentrationen an zugesetztem organischen Katalysator betragen sinnvollerweise zwischen 0,01 und 1 mol-%, bevorzugt zwischen 0,02 und 0,1 mol-%.
Für den Halogen-Metall-Austausch einsetzbare Aromaten sind zunächst alle aromatischen Brom- und lodverbindungen. Für Chlorverbindungen gilt, dass solche mit aktivierenden, d.h. stark elektronenziehenden Substituenten wie beispielsweise CF3-Resten, in teilweise guten Ausbeuten lithiiert werden können.
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (IV) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit eiektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte): Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2OH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR1 2-NR'H)
Nitroenolate (Oxime) Immoniumsalze (Aromatische Amine)
Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH; α,ß-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl)
Ketene (ARC(=0)CH3 bei Keten, ArC(=0)-R1 bei substituierten Ketenen)
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei-Formiaten, ArCOCH3 bei
Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet) Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr')
Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=O)R bei RCONR' 2)
Ester (Ar2C(OH)R1) oder
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).
Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C-i-Cβ-Alkoxy), Fluor,
Chlor, Brom, lod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei
Trialkoxyborane, BF3*OR2, BF3*THF, BCI3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW4 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (CrC6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(Cι-C6-Alkyl)2 oder S(CrC5-AlkyI) steht, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl- Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane. Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH- Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.
Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 60 bis 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Halogen in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid
22.2 g 4-Chlortoluol (0,175 mol) werden zu einer Suspension von 2,33 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 175 g THF bei -35°C zugetropft, wobei als
Dosierzeit 1 Stunde gewählt wurde. Zur Beschleunigung der Reaktion werden 50 mg Biphenyl hinzugefügt. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des 4-Chlortoluols von > 97 % (insgesamt 5 h) wird das Reaktionsgemisch auf -70°C gekühlt und bei dieser Temperatur 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 25,5 g Essigsäureanhydrid (0,25 mol) in 50 g THF bei -30°C dosiert (30 Minuten). Nach 30-minütigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 6,3 eingestellt und die Niedrigsieder bei 45°C im leichten Vakuum abdestilliert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit jeweils 70 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Vakuumfraktionierung 27,9 g 4-Trifluormethylacetophenon als farblose Flüssigkeit (0,148 mol, 87,2 %), GC-Reinheit > 98 % a/a.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Cyanobenzoesäure aus 3-Brombenzonitril
13.3 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol werden innerhalb von 30 min bei -35°C zu einer Suspension von 1 ,45 g (0,210 mol) Lithium-Pulver in 140 ml THF getropft. Bei dieser Temperatur wird gerührt, bis der Umsatz des Chlortoluols It. GC >97 % ist. Dann wird die Lösung auf -78°C abgekühlt und über 15 min mit 18,2 g (0,100 mol) 3-Brombenzonitril versetzt und noch 15 min nachgerührt. Danach werden 50 g (2,200 mol) zerstoßenes Trockeneis in die Lösung eingetragen und die Kühlung entfernt. Man lässt die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, hydrolysiert mit 100 g Wasser, stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit konz. Salzsäure auf 4,5-5 ein und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man durch Vakuumfraktionierung 10,4 g (0,707 mol, 70,7 %) 3-Cyanobenzoesäure, GC-Reinheit > 98 % a/a.
Beispiel 3
Herstellung von 1-Pentafluorphenylpropanol aus Brompentafluorbenzol
Eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF wird entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt. Bei -70°C werden 24,7 g (0,100 ml) Brompentafluorbenzol über 15 min zugetropft und noch 45 min bei -55°C nachgerührt. Dann gibt man über 20 min 11 ,6 g (0,200 mol) Propionaldehyd zu und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Man hydrolysiert das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von 100 ml 2 N Salzsäure und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird wiederum mit 50 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Zusatz von 0,1 g leichtem Magnesiumoxid zur Vermeidung von Eliminierung im Vakuum destilliert. Man erhält 19,2 g (0,085 mol, 84,9 %) 1-PentafluorphenylpropanoI, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.
Beispiel 4
Herstellung von 4,4'-Difluorbenzophenon aus 4-Fluorbrombenzol
Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei -70°C werden 17,5 g (0,100 mol) 4-Fluorbrombenzol über 15 min zugetropft und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden zügig 4,5 g (0,050 mol) Dimethylcarbonat zugetropft und das Reaktionsgemisch über 6 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach der üblichen sauer-wässrigen Aufarbeitung wird das Rohprodukt im Vakuum destilliert. Man erhält 7,5 g (0,034 mol, 69 %) 4,4'-Difluorbenzophenon, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.
Beispiel 5 Herstellung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd aus 3,5-Bis(trifluormethyl)- brombenzol
Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei -70°C werden 29,3 g (0,100 mol) Bis(trifluormethyl)brombenzol innerhalb von 30 min zugetropft und 2 h bei -70°C nachgerührt. Dann werden 10 g (0,137 mol) Dimethylformamid zudosiert und die Reaktionsmischung über Nacht auftauend gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der bereits beschriebenen Weise sauer hydrolysiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt bei Normaldruck destilliert. Man erhält 21,0 g (0,087 mol, 87 %) Bis(trifluormethyl)benzaldehyd, HPLC-Reinheit > 97 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert, wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können,
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium Ar - Hai1 *- Ar — Li
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000016_0001
Schritt 3: Reaktion mit einem Elektrophil
Figure imgf000016_0002
(GLEICHUNG I)
worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo},
Hai1 = Fluor, Chlor, Brom oder lod,
Hal2 = Chlor, Brom oder lod,
die Reste Xι-5 unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest XiRj (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRj gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NRj (Pyrrole) bedeuten können.
Die Reste Rι-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2", Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste Rι-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- oder 4-lodbenzonitril.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus folgender Gruppe eingesetzt wird: Oxiran, substituiertes Oxiran, Azomethin, Aryl- oder , Alkylcyanat, Nitroenolat, Immoniumsalz, Halogenaromaten, Aryltriflate, andere Arylsulfonate, Kohlendioxid, Kohlenmonoxid, Aldehyde, Ketone, α,ß-ungesättigte Aldehyde oder Ketone, Ketene, Alkali- oder Erdalkalisalze von Carbonsäuren, Aliphatische Nitrile, Aromatische Nitrile, Amide, Ester oder Alkylierungsmittel oder Borelektrophile der Formel BW3, worin W für gleiche oder verschiedene (CrCβ- Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(C C6-Alkyl)2 oder S(CrC5-A!kyl) steht oder Silicium-Elektrophile der Formel SiW , worin W für gleiche oder verschiedene (CrC6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von -120 bis +25°C liegt.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der aliphatischen oder aromatischen Zwischenprodukte der Formel (IV) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Lithiummenge je Mol umgesetztes Halogen 1 ,95 bis 2,5 mol beträgt.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch bei der Herstellung von ArLi organische Redoxsysteme zugesetzt werden, vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 1 mol-%.
PCT/EP2003/009251 2002-08-31 2003-08-21 Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über halogen-metall-austauschreaktionen Ceased WO2004024663A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240261.2 2002-08-31
DE10240261A DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2002-08-31 Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004024663A1 true WO2004024663A1 (de) 2004-03-25

Family

ID=31502218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/009251 Ceased WO2004024663A1 (de) 2002-08-31 2003-08-21 Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über halogen-metall-austauschreaktionen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10240261A1 (de)
WO (1) WO2004024663A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7456176B2 (en) 2004-04-08 2008-11-25 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2009089310A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Dow Agrosciences Llc Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8372971B2 (en) 2004-08-25 2013-02-12 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8884034B2 (en) 2009-07-08 2014-11-11 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN112028739A (zh) * 2019-06-04 2020-12-04 湖北大学 邻二卤代芳烃化合物功能化的方法
CN114805019A (zh) * 2022-04-25 2022-07-29 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. N. DOBRODEI, A. V. EL'TSOV, RUSS. J. GEN. CHEM., vol. 70, no. 1, 2000, pages 158 - 159 *
A. P. BATALOV, RUSS. J. PHYS. CHEM. (ENGL. TRANSL.), vol. 63, no. 2, 1989, pages 192 - 195 *
ACTA CHEM. SCAND, vol. 3, 1949, pages 655 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002263004, Database accession no. 3666487,653874 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002263005, Database accession no. 907180 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002263006, Database accession no. 2925155 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002263007, Database accession no. 8695618,8714834 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; XP002263008, Database accession no. 2925302 *
GILMAN, SPATZ, J. AMER. CHEM. SOC., vol. 66, 1944, pages 621 *
L. S. LIEBESKIND, J. ZHANG, J. ORG. CHEM., vol. 56, no. 22, 1991, pages 6379 - 6385 *

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196089B2 (en) 2003-01-29 2007-03-27 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7858644B2 (en) 2003-01-29 2010-12-28 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7528157B2 (en) 2003-01-29 2009-05-05 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7507754B2 (en) 2003-01-29 2009-03-24 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7417068B2 (en) 2003-10-16 2008-08-26 Asterand Uk Limited EP4 receptor antagonists
US7569602B2 (en) 2003-10-16 2009-08-04 Asterand Uk Limited Furan derivatives as EP4 receptor antagonists
US7456176B2 (en) 2004-04-08 2008-11-25 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US8481536B2 (en) 2004-04-08 2013-07-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US8372971B2 (en) 2004-08-25 2013-02-12 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7825246B2 (en) 2005-11-01 2010-11-02 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8138199B2 (en) 2005-11-01 2012-03-20 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2009089310A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Dow Agrosciences Llc Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes
CN101970446A (zh) * 2008-01-11 2011-02-09 陶氏益农公司 对1-氟-2-取代的-3-氯苯选择性脱质子化和官能化的方法
AU2009204153B2 (en) * 2008-01-11 2013-08-01 Corteva Agriscience Llc Process for the selective deprotonation and functionalization of 1-Fluoro-2-substituted-3-chlorobenzenes
KR20100114893A (ko) * 2008-01-11 2010-10-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 1-플루오로-2-치환된-3-클로로벤젠의 선택적 탈양성자화 및 관능화 방법
EA020444B1 (ru) * 2008-01-11 2014-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи 1-фтор-2-замещенные-3-хлорбензолы, содержащие заместитель в положении, соседнем с замещающим атомом фтора
KR101599566B1 (ko) 2008-01-11 2016-03-03 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 1-플루오로-2-치환된-3-클로로벤젠의 선택적 탈양성자화 및 관능화 방법
US8884034B2 (en) 2009-07-08 2014-11-11 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US9434718B2 (en) 2009-07-08 2016-09-06 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US9782382B2 (en) 2009-07-08 2017-10-10 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US10391094B2 (en) 2010-11-07 2019-08-27 Impact Biomedicines, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN112028739A (zh) * 2019-06-04 2020-12-04 湖北大学 邻二卤代芳烃化合物功能化的方法
CN114805019A (zh) * 2022-04-25 2022-07-29 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法
CN114805019B (zh) * 2022-04-25 2024-03-12 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10240261A1 (de) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004024663A1 (de) Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über halogen-metall-austauschreaktionen
DE10150614A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
EP0842145A1 (de) Verfahren zur durchführung von kreuzkupplungsreaktionen
DE10240262A1 (de) Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
EP0888261A1 (de) Verfahren zur herstellung von nitrobiphenylen
EP1436300B1 (de) Verfahren zur metallierung von aromaten durch lithiumorganische verbindungen
DE102004033525A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung kernfluorierter Aromaten
EP0944569A1 (de) Polymerisierbare biaryle, verfahren zur herstellung und deren verwendung
DE10129057A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung kernfluorierter Aromaten
EP2096101A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ketonen aus alpha-Oxocarboxylaten und Arylbromiden
DE19831246A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen
EP1873136A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und Arylethern
DE10111262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
WO2003033505A1 (de) Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte über lithiumamidbasen
DE19738196A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Fluor enthaltenden Verbindungen in hoher Reinheit
EP2366680A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4&#39;-Halogenalkyl-biphenyl-2-carbonsäuren
EP1270535A2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Verbindungen
EP2681185B1 (de) Verfahren zur herstellung von aryl- und heteroarylessigsäure-derivaten
DE19836470A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorbiphenylen
DE19706648A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
WO2011113925A2 (de) Carbonylierung von organischen zinkverbindungen
DE19743985A1 (de) Verwendung von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan und dessen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen als Katalysatoren bei C-C verknüpfenden Synthesen und das neue Mg-Salz von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan
DE10123909A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ketonen aus Carbonsäureanhydriden
DE19536846A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-methylphenol
DE10157184A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-Dienen aus Aryl-, bzw. Heteroaryl-bzw. Vinylcarbonsäurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BR CA CN IN JP KR NO RU SG US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP