WO2004013324A1

WO2004013324A1 - 結晶性新規トリプターゼおよびその利用

Info

Publication number: WO2004013324A1
Application number: PCT/JP2003/009738
Authority: WO
Inventors: Tomokazu Matsusue; Yutaka Miyazaki; Ikuya Shiromizu; Tadashi Manabe
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2005-02-01
Also published as: AU2003252355A1

Abstract

　天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプターゼを未変性の状態で糖類切断処理して得られる、ＳＤＳ−ＰＡＧＥでクマシー染色により単一性を有する化合物の化合物アレイ、ライブラリーまたはファルマコフォア、またはこれらを用いたトリプターゼ阻害活性を有する化合物の、スクリーニングまたはドラッグデザイン方法を提供する。　本発明は、活性を持ちしかも糖鎖が切断されたトリプターゼの結晶、またはこのトリプターゼとアフィニテイを有する物質との複合体結晶を容易に得ることができるので、これらの結晶を使えば、トリプターゼ阻害活性を有する化合物の化合物アレイ、ライブラリーまたはファルマコフォアが、容易に得られる。また、これらを用いてトリプターゼ阻害活性を有する化合物の、スクリーニングまたはドラッグデザインができるので候補化合物を適切に得ることができる。

Description

明細書

結晶性新規トリプ夕一ゼおよびその利用

技術分野

本発明は、糖鎖を切断して得られる活性を有するトリプ夕一ゼ、及びその製法、該トリプタ一ゼを用いる結晶化トリプ夕一ゼの製法、該トリプタ一ゼと特定のトリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶に関する。また、該トリプタ—ゼを利用するトリプタ一ゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法、該トリプタ一ゼと特定のトリプターゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶の解析から得られるフアルマコフォア、該フアルマコフォアを利用したスクリーニング方法またはドラッグデザィン方法、及び該ドラッグデザィン方法により得られるライブラリ一に関する。

背景技術

トリプターゼ（酵素番号 3. 4. 2 1. 5 9) は、トリプシン、トロンビン、ファクター X a (FX a) 、カリクレインなどと同様、セリンプロティナ一ゼに属する蛋白分解酵素である。《 1、 I I、 β I , I I、 I I I、 ( I、 I I、 5 I , εなどのトリプターゼ cDNAが得られており、これらのうち αトリプタ一ゼ、トリプ夕一ゼは肥満細胞や好塩基球の顆粒中に特異的に局在する。 aトリプターゼと ;3トリプターゼは 93 %のアミノ酸配列の相同性を有するが、 aトリプ夕ーゼは恒常的に肥満細胞から分泌されているのに対し、 j6トリプタ一ゼは肥満細胞の脱顆粒によって特異的に細胞外へ分泌されるという相違点がある (シュヴァルッ (Schwartz) ら、ジャーナル、ォブ、クリニカル、インべスティゲ一ション（J. C l i n. I nv e s t. ) 第 96巻、 2702 頁、 1995年）。

ヒト 3 トリプ夕一ゼは N i l e s、 Ma f f i t tら（B i o t e c h n o l . Ap p l . B i o c h em. 28巻、 1 25頁、 1998年）によりクローニングされ、リコンビナントヒト iSトリプターゼが得られている。得られたリコンビナントヒト 3トリプ夕ーゼは、 33 kDa〜50 kD aまでの分子量を示し不均一である。トリプタ一ゼを熱変性後に、 PNG a s e Fや En do Hによって処理するとコア蛋白が 33 kD aになることを記載している。また、同一発明者等による WO 99/60139号公報にも同様の記載があるが、トリプ夕ーゼの糖鎖の切断条件の記載はない。

しかし、これらの文献には未変性のまま糖鎖を切断して得られたトリプタ一ゼは開示されていない。さらに、糖鎖切断処理されて活性を維持しているトリプターゼについても開示されていない。

また、トリプターゼは病態との関連性が示唆されている。例えば、蜂ァレルギ一など全身性アナフィラキシー性ショック患者において、血中 iSトリプ夕一ゼ含量は持続的に上昇する（シュヴァルッ（Schwartz) ら、ニュー、イングランド、ジャーナル、ォブ、メディスン (N. Eng l . J. Me d. ) 、第 316 巻、 1622〜1 626頁、 1 987年）。また、アトピー性喘息患者に対しアレルゲン吸入を行うと肺胞洗浄液中の iS—トリプ夕ーゼレベルは増大する（ブスケ（Bou s Q i e t) ら、ジャーナル、ォブ、アレルギー、アンド、クリ二カル、ィムノロジー（J. A l l e r gy C l i n. I mmu n o 1. ) 、第 88巻、 649— 660頁、 1991年）など、これらアレルギー性疾患の病態部位において ^トリプ夕ーゼの発現増強が認められることが多数報告されている。

トリプ夕一ゼの生体内基質として p r o t e i n a s e a c t i va t e d r e c ep t o r— 2 (PAR— 2 :プロティナ一ゼ活性化受容体一 2 ) 、補体 C3、 VI P (Va s o a c t i ve i n t e s t i n a l p e p t i d e ：血管作用性小腸べプチド）、 CGRP (c a l c i t on i n gene— r e l a t e d p e t i de :カルシトニン遺伝子関連べプチド）などが報告されており、これらのタンパク質切断作用を介して気道収縮、血管透過性亢進、気道上皮細胞や線維芽細胞の活性化などをもたらすことが示唆されている。また、 /3トリプタ一ゼは脱顆粒反応特異的に細胞外へ分泌されること、細胞内の顆粒中においてはその生体内阻害因子であり、塩基性蛋白質であるトリブス夕チンとともに局在する（勝沼ら、生化学、第 62巻、 18〜31頁、 1990 年）ことから、 0 トリプターゼは肥満細胞の脱顆粒反応により特異的に気道収縮、気道炎症を惹起し、肥満細胞が脱顆粒しない限り生体に対して作用しないと思われる。以上から、ヒト /3トリプタ一ゼを阻害する物質は、肥満細胞が関与する疾患、とりわけ、気管支喘息などアレルギー性疾患に対する治療に有用と考えられている。

しかし現在までのところ、 1 トリプターゼを抑制する低分子阻害剤は多く報告されているが、ヒト /3 トリプタ一ゼを極めて選択的に抑える化合物 (トリプターゼ以外のセリンプロテアーゼに対して、 1万倍以上の選択性を有する) は、明確には知られていない。また、低分子化合物において、ヒト^トリブターゼに結合し、選択的に阻害する薬物は医薬品として未だ上市されるまでには至っていない。

Bod eら（Na t u r e、第 392巻、 306頁、 1998年、 W099Z 40073号公報）により、ヒト /3トリプ夕一ゼの結晶構造が解析された。 AP P Aとの複合体結晶の解析により、ヒト jSトリプタ一ゼの 4量体の三次元構造が示され、トリプシンと同様の活性部位近傍の S 1ポケットの位置が、三次元構造より示されている。ヒト 3トリプタ一ゼの活性部位近傍はトリプシンタイプのセリンプロテアーゼ（トリプシン、 FXa 、トロンビン、プラスミン等）に似ていることにより、生体内において他の薬理作用を発揮するセリンプロテア一ゼを阻害する可能性が高い。このような欠点がなくヒト )3トリプ夕一ゼに選択性を有する薬剤が望まれる。

Bod eらは、上記三次元構造の解析により、ヒト i3トリプ夕一ゼの阻害剤として、二官能性阻害物質の提案をしている。しかしこの物質は、トリプターゼ 4 量体の 4つの S 1ポケットのうちの 2つと同時に相互作用しうる阻害物質を目指したものであるため、分子量としてはかなり大きい化合物である。

またこの化合物の提案以上には、具体性を持って、ヒト iSトリプターゼを強力にかつ、選択的に阻害し得る情報の特定には至っておらず、上記の想定化合物と卜リプターゼとの複合体結晶も取得されておらず、そのような能力を有する阻害剤を論理的に探索する手法や、デザインする手法は知られていなかった。

また、 Bod eらの方法（前出 N a t u r e) では、ヒト )3トリプ夕ーゼの結晶化に 1年要している。また同一発明者等による WO 99/40073にも同様の記載があるが、結晶化の期間の記載はない。この B o d eらの方法では、さらなる阻害剤との複合体の結晶構造の解析により、新規なヒト /3トリプターゼに選択性を有する薬剤の探索には長時間を要するという難点が認められる。発明の開示

かかる状況下において、トリプターゼの複合体結晶構造解析を実用的に行うための手法、及び結晶性の良いトリプターゼが望まれる。

さらには、ヒトトリプターゼを選択的に阻害する低分子化合物を見出すために、新規なヒト ι8トリプターゼに選択的な薬剤の探索方法や分子設計方法が望まれる。

本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、活性を有し結晶性の良いトリプターゼおよびその製法、結晶化トリプ夕一ゼを従来よりも早く製造する方法、トリプターゼと特定のトリプターゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶、並びに上記の方法を応用した新規なトリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法を開発した。またヒト 3 トリプ夕ーゼと特定のヒト 3トリプターゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶の構造を解析することにより、ヒト )3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物のフアルマコフォアを見出し、該フアルマコフォアを用いるヒト /3トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物のスクリ一ニング方法、ドラッグデザイン方法を発明し、該ドラッグデザイン方法より得られたヒト 3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物のライブラリ一を作成し、先述の課題を解決した。

すなわち、本発明は、以下の新規なトリプ夕ーゼ、その製造方法、結晶化トリプ夕一ゼの製造方法、複合体結晶、スクリーニング方法、ドラッグデザイン方法、ライブラリー及びフアルマコフオアを提供する。以下、本発明の具体例を挙げる。

(1) 天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプ夕一ゼを未変性の状態で糖鎖切断処理して得られる、 SDS—PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出されるトリプ夕一ゼ。すなわち糖鎖が切断され、実質的に糖鎖を有しないが、酵素活性を有する天然トリプ夕一ゼまたはリコンビナントトリプタ一ゼで、 SDS— PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出される卜リプ夕一ゼ。

(2) 前記糖鎖切断処理がエンド一 3— N—ァセチルダルコサミニダーゼ (End o— jS— ac e t y l g l uc o s ami n i d a s e) による処理である（1) のトリプタ一ゼ。

(3) 糖鎖切断処理する前と比較して酵素活性が 50%以上維持されている (1) のトリプ夕一ゼ。

(4) SDS— PAGEによる分子量が約 33 kD aである（1) のトリプターゼ。

(5) シッティングドロップ蒸気拡散法にて 2ヶ月以内で結晶化できる（1) のトリプ夕一ゼ。

(6) 天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程を含むことを特徴とする、糖鎖切断処理する前と比較して酵素活性を 50 %以上維持されている、糖鎖が実質的に切断されたトリプターゼの製造方法。 ( 7 ) 糖鎖切断酵素が、 End o— ]3— a c e t y l g l u c o s ami n i d a s eである（6) の製造方法。

(8) 糖鎖切断酵素で処理する工程において、キレート剤存在下、 ΡΗ5· 0〜 ΡΗ7. 0の緩衝液中で 30〜40°Cの条件で、糖鎖切断酵素で処理することを特徴とする工程である（6) の製造方法。

(9) 天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理して、結晶化することを特徴とするトリプターゼ結晶の製造方法。

(10) 天然トリプ夕ーゼまたはリコンビナントトリプ夕ーゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理した後、天然トリプ夕一ゼまたはリコンビナントトリプタ一ゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体を作成し、結晶化することを特徴とするトリプタ一ゼと、当該物質との複合体結晶の製造方法。

(11) 前記結晶化において、ポリオールを沈殿剤に用いるシッティングドロップ蒸気拡散法により、結晶化することを特徴とする（9) または（10) の結晶の製造方法。

(12) (1) のトリプ夕ーゼと、該トリブターゼにァフィニティを有する物質との複合体結晶。

(13) トリプターゼと、 N— [2— [N— [3 - [4 - (アミノメチル) フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフタレンスルホンアミドまたはその塩との複合体結晶。

(14) トリプ夕ーゼと、 N— [2- [N- [3— [4— (アミノメチル）フエニル] プロピル] —N—メチリレアミノ] ェチル] —2—べンゾ [b] チォフェン力ルポキサミドまたはその塩との複合体結晶。

( 1 5 ) 以下の工程を含むことを特徴とするトリプターゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法

①糖鎖切断したトリプ夕ーゼとあらかじめトリプタ一ゼ活性を阻害することがわかっている化合物との複合体結晶を作成する工程

②前記作成した結晶の構造を解析し、糖鎖切断したトリプ夕一ゼと前記化合物との相互作用から、トリプターゼ活性を阻害する化合物のフアルマコフォアを作成し、トリプターゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程

③前記一チャルで選択した化合物をリアルで用意する工程、及び ④用意した前記化合物のトリプターゼ活性に対する影響を in v i t roの系および Zまたは in vivo の系にて測定する工程。

( 1 6 ) 前記②のトリプターゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択するェ程が、前記フアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすトリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程である（1 5 ) に記載のスクリーニング方法。

( 1 7 ) 後述する表 1に記載の条件 1〜4をすベて満たすフアルマコフォアをコンピューターソフトウェアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト i3トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とする、ヒト /3 トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリーニング方法。

( 1 8 ) 後述する表 2に記載の条件 1〜4をすベて満たすフアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト 0トリプターゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とする、ヒト /3 トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリーニング方法。

( 1 9 ) さらに以下の工程を含むことを特徴とする（1 7 ) または（1 8 ) のヒト ]3トリプタ一ゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリーニング方法

②前記バーチャルで選択した化合物をリアルで用意する工程、及び

③前記用意した化合物のトリプ夕ーゼ活性に対する影響を in vi t roの系および/または in vivo の系にて測定する工程。

( 2 0 ) 以下の工程を含むことを特徴とするヒト /3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法

①後述する表 1に記載のフアルマコフオアの各条件に対応する官能基を有する各フラグメント群を作成する工程。

②①で作成した各フラグメント群より一つずつ選択された各フラグメントを結合させて、化合物をモデル構築する工程。

( 2 1 ) 以下の工程を含むことを特徴とするヒト 0トリプ夕一ゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法

①後述する表 2に記載のフアルマコフオアの各条件に対応する官能基を有する各フラグメント群を作成する工程。

( 2 2 ) ヒト ]3トリプ夕ーゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる化合物アレイの作成方法であり、後述する表 1に記載のフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウェアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒト; 6トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物をバーチャルで選択し、選択した化合物をリアルで用意して組み合わせて、化合物ァレイを作成する方法。

(2 3) ヒト ]3トリプターゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物アレイの作成方法であり、後述する表 2に記載のフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウエアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒト 3トリプ夕ーゼ活性を選択的に阻害する化合物をバーチャルで選択し、選択した化合物をリアルで用意して組み合わせて、化合物ァレイを作成する方法。

(24) 後述する表 3および表 4に記載のフラグメント群より構築した一般式 Si — L一 A rの化合物のデータベースを、後述する表 1または表 2に示すフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウエアに供用することにより選択される、ヒト ]3トリプ夕ーゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物のライブラ' リー。

(2 5) 後述する表 1に示すフアルマコフォア

(2 6) 後述する表 2に示すフアルマコフォア

(2 7) 後述する表 1または表 2に記載されるフアルマコフオアを満たすヒト β トリプ夕ーゼ活性を阻害する下記のいずれかの化合物若しくはその薬理学的に許容される塩。

Ν- [1— [4- (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—ィル] — Ν— [ 1一 [4一 (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4—ィルメチル] ァセトアミド、ビス [3— [4- (アミノメチル) フエニル] プロピル一 (2—アミノエチル ) ァミン、

N— [2 - [N— [2- [4 - (アミノメチル）フエノキシ] ェチル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフ夕レンスルホンアミド、

N- [2— [N- [3— [4一 (アミノメチル) フエニル] プロパノィル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] —2—べンゾ [b] チォフェンカルポキサミド、

N— ( 4ーピペラジニルフエニル) — [ 1— (4一フエニル) ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジン] カルポキサミド、

N— [1— （4一フエエル）ベンゼンスルホニル一 4ーピペリジル] 一（4— グァニジノベンゼン）カルボキサミド、

N- [2- [N- [3- [4- (アミノメチル) フエニル] プロピル] -N- メチルァミノ] ェチル] —2, 3—ナフタレンジカルポキシミド、若しくは

C 1一 [4- (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4—ィル] 一 [1— [ 4一 (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4一ィルメチル] ェチルァミン。図面の簡単な説明

図 1は、糖鎖切断酵素（酵素番号 3. 2. 1. 96に属する酵素） En do - β— Ν— a c e t y l g l uc o s ami n i d a s eの糖鎖切断部位の図である。

図 2は、本発明のスクリーニングの例を示したフローチャート図である。

図 3は、糖鎖切断したトリプ夕一ゼの精製過程を、それぞれ SDS— PAGE で電気泳動した図である。図 4は、 X線回折実験の結果、三次元構造解析から獰られたヒト ]3 トリプ夕一ゼ 4量体と化合物 A 4分子の複合体のリポン図である。 A、 B、 C及び Dは卜リプターゼの各分子を示す。

図 5は、 X線回折実験の結果、三次元構造解析から得られたヒト; S卜リブターゼ 2分子と化合物 A 2分子の複合体のリボン図であり、図 4の卜リブターゼ 4量体の A及び D分子について、 4量体の中心側から見た図である。

図 6は、 X線回折実験の結果、三次元構造解析から得られたヒト |3トリプターゼ 4量体と化合物 B 4分子の複合体のリポン図である。 A、 B、 C及び Dはトリプターゼの各分子を示す。

図 7は、 X線回折実験の結果、三次元構造解析から得られたヒトトリプタ一ゼ 2分子と化合物 A 2分子の複合体のリボン図であり、図 6のトリプターゼ 4量体の A及び D分子について、 4量体の中心側から見た図である。

図 8は、ヒト /3トリプターゼの化合物 Aの結合部位を示す図であり、図 4 のトリプターゼ 4量体の A及び D分子についての図である。

図 9は、ヒト 3トリプターゼと化合物 A複合体の結合部位を示す図であり、図 4のトリプ夕ーゼ 4量体の A及び D分子についての図である。

図 1 0は、表 1に示すフアルマコフォアの模式図である。化合物の官能基は籠状の球で示す。網掛けの部分は隣接する卜リプターゼ分子を示す。

図 1 1は、ヒト /3トリプターゼの化合物 Bの結合部位を示す図であり、図 6のトリプ夕ーゼ 4量体の A及び D分子についての図である。

図 1 2は、ヒト |3トリプ夕一ゼと化合物 A複合体の結合部位を示す図であり、図 6のトリプ夕ーゼ 4量体の A及び D分子についての図である。図 13は、表 2に示すフアルマコフォアの模式図である。化合物の官能基は籠状の球で示す。化合物、トリプターゼ分子はそれぞれ 2分子分示す。

図 14は、実施例 7 (2) 一 1で使用した特性球の模式図である。（A) は化合物 Aをべ一スとして記載した図である。（B) は、各特性球の中心間の距離を示す図である。（C) は、各特性球の中心間を線で結んだ場合に得られる角度を示す図である。

図 15は、実施例 7 (2) 一 2で使用した特性球の模式図である。. (A) は化合物 Bをベースとして記載した図である。（B) は、各特性球の中心間の距離を示す図である。（C) は、各特性球の中心間を線で結んだ場合に得られる角度を示す図である。

図 16は、実施例 7 (2) _ 3で使用した特性球の模式図である。（A) は化合物 Bをベースとして記載した図である。（B) は、各特性球の中心間の距離を示す図である。（C) は、各特性球の中心間を線で結んだ場合に得られる角度を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明をより詳細に説明する。

本発明の第一の態様は、実質的に糖鎖がなく、実質的に均一で、しかもトリプターゼ活性を維持しているトリプターゼである。具体的には、天然トリプ夕一ゼ若しくはリコンビナントトリプターゼを未変性の状態で糖鎖を切断する処理をして得られる、 SDS— PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出される卜リプ夕一ゼである。「未変性」とは、トリプタ一ゼの立体構造が生体内に存在する状態に保たれており、酵素活性が維持されている状態を言う。加熱、強塩酸溶液、強アルカリ溶液、 Sod i um dod e cy l s u l f a t e (SDS) 、尿素、グァニジン塩酸などの夕ンパク質変性剤、 2— Me r c ap t o e t h ano l (2— ME) や D i t h i o t h r e i t o l (DTT) などの還元剤による処理をしたトリプタ一ゼは未変性状態とは言わない。すなわち、「未変性のまま糖鎖を切断する処置をする」とは加熱、強塩酸溶液、強アルカリ溶液、 SDS、尿素、グァニジン塩酸などのタンパク質変性剤、 2—1^£ゃ0丁丁などの還元剤による処理を行わず、糖鎖を切断処置することを言う。好ましくは糖鎖切断酵素の作用だけで糖鎖を処理することをいう。

本発明のトリプタ一ゼは、天然トリプタ一ゼ若しくはリコンビナントトリプターゼを未変性の状態で糖鎖切断処理して得られる、 SDS— PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出されるトリプターゼであれば、糖鎖切断処理するトリプ夕一ゼ（以降、処理前トリプターゼと記載）に特に限定はない。

ひ、 β、 τ、 εといった分子種のトリプターゼが含まれる。ひ、 ]3トリプ夕ーゼは生理的条件において 4量体を形成して活性を発現するが、ァ、 ' εは 4量体を形成しないと考えられている。 rトリプターゼは t r an smei¾b r ane トリプ夕ーゼ（TMT) とも呼ばれ、ペプチド C末端部位に疎水性領域があり、この部分が細胞膜に埋め込まれていると考えられている。 α、 βヽァ、 εのどの分子種にも Νグリコシド結合サイトが 1または 2箇所存在するので、これらの天然のトリプターゼまたはリコンビナン卜で作成されたトリプ夕ーゼは糖鎖が付加している。処理前トリプターゼにはこれらいずれの卜リプターゼも含まれる。ヒトの生体内には肺、皮膚、消化管、眼球、鼻等にトリプタ一ゼが存在しており、処理前トリプ夕一ゼとしてはいずれのトリプ夕ーゼも利用可能である。例えば肺に存在するトリプ夕ーゼからの Sm i t h等の方法（Th e J o u r n a 1 o f B i o l og i c a l Ch emi s t ry vo l . 259

PP 1 1045— 1 1051 (1984) ) により、精製して得たトリプタ一ゼを処理前トリプタ一ゼとして用いてもよい。

また、ヒト以外の動物にもトリプ夕一ゼが見出されており、ィヌ、マウス、ラット、スナネズミ、モルモット、ゥシ、ブ夕等の動物に存在しており、いずれのトリプタ一ゼも利用可能である。例えば、モルモットトリプターゼを肺から採取し、部分精製若しくは精製した卜リプタ一ゼを処理前トリプターゼとして用いてもよい。

リコンビナントトリプターゼは、 H e d y C h a n等の方法（P r o t e i n Exp r e s s i on and Pu r i f i c a t i on Vo l . 15 251— 257 (1999) ) により、作成することができる。また、巿販品のリコンビナントヒト iS卜リブターゼ (P r ome g a社、 r h- iS I—トリブターゼ）等を用いてもよい。

好ましくは、ヒトトリプターゼである。より好ましくはヒト /3トリプ夕一ゼである。また好ましくはリコンビナントトリプ夕ーゼである。特に好ましくはリコンビナントヒト i3トリプターゼである。

また、本発明のトリプ夕一ゼを得るための「糖鎖切断処理」は、「SDS 一 PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出されるトリプ夕一ゼ」を得る処理であれば、特に限定はない。例えば、天然トリプ夕一ゼ若しくはリコンピナントトリプタ一ゼを未変性のまま以下に説明する糖鎖切断酵素による、糖鎖切断処理を用いてもよい。

糖鎖切断酵素は、酵素番号 3. 2. 1. 96に属する酵素 End o— /3— N - a c e t y l g l u c o s am i n i d a s eが、使用できる。例えは、 Endo F l、 Endo F2、 Endo D、 Endo Hが含まれる。

End o_/6— N— a c e t y l g l u c o s am i n i d a s eの糖鎖切断部位は N—ァセチルキトビオース結合である（Yamamo t o, K. e t a 1. , J. Fe rme n t. Te c hno 1. ， 64， 397 (1986) ) 。図 1は、該糖鎖切断部位を示した図である。

基質側にハイマンノース型またはハイプリッド型糖鎖が存在していれば End o— iS— N— a c e t y 1 g 1 u c o s ami n i d a s eにより、その糖鎖切断部位が切断される。処理前トリプターゼはハイマンノース型またはハイブリツド型糖鎖の N—ァセチルキトビオース結合が存在しているので、 Endo 一 ]3— N— a c e t y l g l uc o s ami n i d a s eにより処理することにより糖鎖が切断でき、 SDS— PAGEでクマシー染色により単一バンドとして検出されるトリプ夕ーゼを得ることができる。

例えば、ヒト i3 トリプ夕一ゼの場合、 2 0 3番目のァスパラギン（前出 WO 99 / 60 1 39号公報の配列番号 6参照）に糖鎖が付加されており、 En d o— jS _N— a c e t y l g l u c o s am i n i d a s eで切断すると、 203番目のァスパラギンに N—ァセチルダルコサミンが付加した形のヒ卜； 9トリプターゼが得られる。すなわち、本明細書では「糖鎖切断処理」とは上記の切断を示す。また、「糖鎖が実質的に切断された」、「実質的に糖鎖がない」とは、ァスパラギン残基に

N—ァセチルダルコサミンが付加された状態を含む。

本発明のトリプターゼを得るための処理前トリプターゼを糖鎖切断酵素で処理する条件は、特に限定されない。

例えば、 pH5. 0-7. 0の条件で行うことが好ましい。より好ましくは p H 5. 0-6. 0の条件である。温度は 25 °C— 50°Cで行うことが好ましい。より好ましくは、 30°C— 40° (：、特に好ましくは 37°Cである。その他の条件も用いる糖鎖切断酵素の至適条件付近で行うことが好ましい（Agric Biol Che 1990 J an;54(l) :97-106 ) 。

例えば処理前トリプタ一ゼ 100 g/m 1と End 0— /3— N—a c e t y l g l u c o s ami n i d a s e 65 mU/m 1 ¾適当な十レート斉 U存在下 pH5. 0の緩衝液中で 37 X：で 4時間以上反応させることにより本発明のトリプタ一ゼを得ることができる。 E n d〇一 ]3 -N- ac e t y l g l uc o s am i n i d a s e 16mU/m 1の場合は、 24時間以上で反応させればよい。適当なキレート剤とは、例えば EDTA 2mM等が挙げられる。

この様にして得られた本発明のトリプターゼは、ゲルろ過カラム、イオン交換カラム、へパリンァガロースカラム、 HP LC等の通常の精製方法を用いて、精製することができる。また、限外ろ過、カラム濃縮等の通常の濃縮方法を用いて、濃縮することができる。

本発明のトリプターゼは、 SDS— PAGEでクマシ一染色により、単一バンドとして検出される。これは糖鎖切断前のトリプターゼが糖鎖切断処理されて、実質的に糖鎖がないトリプ夕ーゼとなり、実質的に均一と成るためである。処理前トリプ夕一ゼとして、ヒト 13トリプタ一ゼを用いる場合は、 SDS— P AGEにより分子量が約 33 kD aとして検出される。

本発明のトリプタ一ゼは、糖鎖切断処理前のトリプターゼ活性を維持する。ただし、処理前トリプタ一ゼと酵素活性の強度が異なっていてもよい。糖鎖切断後のトリプタ一ゼの精製度や処理前トリプターゼの精製度等により酵素活性すなわち比活性は異なるからである。好ましくは処理前トリプターゼと比較して酵素活性が 50 %以上維持されているトリプターゼである。より好ましくは 70 % 以上、さらに好ましくは 80%以上維持されているトリプターゼである。また処理前トリプターゼと比較して酵素活性が 100%を超えていても構わなく、好ましい。

トリブターゼの活性測定方法は特に限定されない。 S c hwa r t zらの方法 (The J ou r na l o f B i o l og i c a l Chem i s t ry 256巻 11939頁）、 Sm i t hらの方法（Th e J ou rn a l o f B i o l og i c a l Ch emi s t ry 259卷 1 1046頁 1984年）、 Comb r i nkらの方法（J ou r n a l o f Me d i c a 1 Ch emi s t ry 41巻 4854頁 1998年）、 Ka t zらの方法（Na t u r e 391巻 608頁 1998年）、 Cau ghyらの方法、 t he J ou rn a l o f Ph a rma c o 1 ogyExp e r im e n t a l The r ap e u t i c s 264卷 676頁）、 Wa l l sらの方法（The J ou r n a l o f Immuno l ogy 6217頁 1997年）等の方法が挙げられる。例えば、 0. 1 mM Bo c -Ph e- S e r— A r g—MCAを基質として 10 OmM Tr i s_HC l pH7. 5、 200 g/ m 1 へパリンの緩衝液中で 20 n g/ m 1 トリプ夕ーゼと室温で反応させ、 60分後に遊離 MC Aの蛍光カウントを測定する活性測定方法であり、好適例として挙げられる。

上記の系において、トリプタ一ゼの比活性を

1 U = 「60分間に Δ蛍光カウントを 1， 000， 000上昇させるトリプ夕ーゼ量」と定義したとき、 100, 00 OUZmg以上であることが好ましい。より好ましくは 140， O O OU/mg以上、さらに好ましくは 160, 00 OUZmg以上のトリプタ一ゼである。また、処理前トリプタ一ゼの比活性よりも上昇していても構わなく、好ましい。

また、本発明のトリプターゼは、処理前トリプターゼと比較して、トリプターゼ阻害剤に対する感受性も同様に維持されている。このためトリプターゼ阻害剤、すなわちトリプ夕一ゼのリガンドとの結合様式の検討に用いることが可能である。

例えば、処理前トリプターゼに対するトリプターゼ阻害剤に対する I C 50と比較して、本発明のトリプ夕一ゼに対する該トリプタ一ゼ阻害剤に対する I C 50が 10〜1000%の範囲内であることが好ましい。より好ましくは、 30%〜300 %の範囲内である。

卜リプターゼ阻害剤とは、 An t i pa i n、 Leupep t i n、 Le e c h— de r i ved トリフタ一" z i nh i b i t o r, d i i s op r op y 1 f l uoropho s pha t e (.The J ou rna l o f B i o l og i c a l Chemi s t ry 259巻 11045頁、 1984年 ) 、 Ben z ami d i n e (B i o l. C h em. Hopp e— S ey l e r 373巻 1025頁 1992年）、 4—ami d i nophe ney l p y r u v i c a c i d (Na t u r e 392巻 306頁 1998年）等に記載されたものが挙げられる。

本発明のトリプ夕一ゼは、実質的に糖鎖がなく、実質的に均一であるため通常の蒸気拡散法 (A.Ducruix and R. Giege:Crystal 1 ization of nucleic Acids and Proteins. A Practical Approach, IRL PRESS at Oxford University Press (1991)p.l30 ) による結晶の作成を、従来のトリプターゼの結晶の作成よりもかなり迅速に達成できる。蒸気拡散法では、多少結晶化する期間の変動はあるが、一般的な沈殿剤を用いて 2ヶ月以内で結晶を作成できる。一般的な沈殿剤とは例えば、塩化ナトリウム、硫酸アンモニゥムに代表される無機塩、種々の分子量のポリエチレングリコ一ルに代表されるポリオール若しくはそのアルキルエーテル類、あるいは、有機溶媒などである。好ましい結晶化条件、例えばポリオールであるポリエチレングリコ一ルを用いた蒸気拡散法を用いることにより、結晶を作成する期間はさらに短縮することができる。具体的には、本発明のトリプターゼは、 30w/"v%ポリエチレングリコール 4000を沈殿剤として用レこれに更に 0. 2mo 1 /L酢酸アンモニゥムおよび 0. lmo l /L酢酸緩衝液 (pH5. 0) を加えた溶液をリザーバ一溶液とした蒸気拡散法によって 2週間以内に結晶化できる。より好ましくは、 1週間以内に結晶化できる。

また、本発明のトリプ夕一ゼは、トリプ夕ーゼ活性を維持しているため、トリプターゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶の作成も上記と同様の方法で、同様の期間で作成することができる。本発明の第二の態様は、処理前トリプタ一ゼの酵素活性を維持したまま、糖鎖が実質的に切断されたトリプタ一ゼを得る方法である。具体的には、天然トリプターゼ若しくはリコンビナン卜トリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程を含むことを特徴とする、糖鎖切断処理する前と比較して酵素活性が 5 0 %以上維持されている、糖鎖が実質的に切断されたトリプ夕一ゼの製造方法である。

本発明のトリプターゼを得るための方法は、トリプターゼを未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程を含むことを特徴とする。

具体的な方法は、本発明の第一の態様のトリプタ一ゼの項に記載した。

本発明の第三の態様は、天然トリプターゼ若しくはリコンビナントトリプ夕ーゼを本発明の第二の態様の方法で前処理して、結晶化することを特徴とするトリプタ一ゼ結晶の製造方法である。具体的には、天然トリプ夕ーゼ若しくはリコンピナントトリプターゼを未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程を前処理として含み、結晶化することを特徴とするトリプタ一ゼ結晶の製造方法である。また、天然トリプ夕ーゼ若しくはリコンビナントトリプ夕一ゼを本発明の第二の態様の方法で前処理した後、卜リプタ一ゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体を作成し、結晶化することを特徴とするトリプターゼと、トリプターゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体結晶の製造方法である。具体的には、天然トリプターゼ若しくはリコンビナントトリプ夕ーゼを未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程で前処理した後、トリプ夕ーゼとァフィニティを持つ物質との複合体を作成し、結晶化することを特徴とするトリプターゼと、トリプターゼとァフイエティを持つ物質との複合体結晶の製造方法である。本発明のトリプターゼ結晶、若しくは卜リブ夕ーゼと、トリプターゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体結晶の製造方法は、天然トリプ夕一ゼ若しくはリコンビナントトリブターゼを未変性の状態で糖鎖切断処理する工程と、トリプターゼ、若しくはトリプターゼと、トリプターゼとァフィニティを持つ物質との複合体を結晶化する工程を含む。

糖鎖切断処理する工程は、本発明の第二の態様の方法の説明の通りである。本発明の結晶の製造方法は、本発明の第二の態様の方法を前処理として含むことを特徴とし、前処理したトリプターゼを使用して、トリプタ一ゼ、若しくはトリプタ一ゼと、トリプタ一ゼとァフィニティを持つ物質との複合体を結晶化する工程はいかなる工程でもよく限定されない。

蛋白質の結晶化方法は、静置バッチ法、自'由界面拡散法、透析法または蒸気拡散法 (A. Ducruix and R. Giege:Crystallization of nucleic Acids and Protein s. A Practical Approach, IRL PRESS at Oxford University Press (1991)p.121- 146 ) 等の方法がある。これらの方法はいずれも沈殿剤によって蛋白質溶液の蛋白質の溶解度を徐々に下げることで単結晶の析出を行う方法である。本明細書に記載の単結晶とは、前述の結晶化方法を用いた結晶化の過程で引き起こされる蛋白質の溶解度低下に伴ない析出した一つの結晶核から成長した結晶をいう。蛋白質の 3次元構造解析には単結晶が必要であり、複数の核から成長した結晶から成る多結晶では解析することができない。

本発明の製造方法における結晶化する工程は、これらいずれの方法を用いてもよく、またこれらに限定されない。好ましくは、蒸気拡散法を用いる工程である。蒸気拡散法には、沈殿剤を含む大過剰のリザーパー溶液に対する蛋白質を含むドロップの置き方の違いで、ハンギングドロップ、シッティングドロップおよびサンドイッチドロップ蒸気拡散法がある。これらは、いずれの方法も、密閉容器中にてリザ一バー溶液とド口ップの間の蒸気拡散を利用して、ド口ップ中の沈殿剤濃度を上昇させて、蛋白質の溶解度を下げることで単結晶の析出を促す原理である。より好ましくはシッティングドロップ蒸気拡散法を用いることで良質な単結晶を得ることができる。

この方法は、密閉容器に入れられた沈殿剤を含む大過剰のリザーバー溶液より一段高い場所を溶液内に載置された台等で作り、ここに結晶化する蛋白質の溶液であるドロップを載置し、リザ一バ一溶液とドロップ中の平衡化に伴い、ド口ップ中の沈殿剤濃度が増すため、ド口ップ中の蛋白質の単結晶が析出するものである。

ドロップは、トリプターゼ、低濃度の沈殿剤及び緩衝溶液で調整する。リザ一バー溶液は、高濃度の沈殿剤及び緩衝溶液で調整する。沈殿剤としては無機塩やポリオールを用いることができる。好ましくは無機塩では硫酸アンモニゥム、ポリオ一ルではポリエチレンダリコールを用いることができる。またポリエチレンダリコールの中でも平均分子量が 1 5 0 0〜8 0 0 0のものを用いるのがより好ましい。

沈殿剤と共にイオン強度を上昇させ蛋白質同士の不要な相互作用を緩衝するために、リザーバー溶液には適当な無機塩を含ませることが好ましい。好ましい無機塩としては、酢酸アンモニゥム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシゥム、塩化カリウム、塩化アンモニゥム、酢酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。結晶を析出させるための； pHは弱酸性〜中性付近の pHが好ましい。より好ましくは pH4. 5 〜5. 5、特に好ましくは pH5. 0付近である。

ドロップには、トリプタ一ゼを 1〜1 Omg/mLに濃縮して含ませることが好ましい。より好ましくは 1〜 5mgZmL、さらに好ましくは 2〜 3 m g /mLに濃縮して含ませる。さらにドロップにはリザ一バー溶液に、例えば沈殿剤、無機塩等を低濃度で添加することが好ましい。より好ましくは、リザーバー溶液の 1 Z 2の濃度で添加する。さらにアルキル鎖の両末端にアミノ基を有する添加剤を用いることが好ましい。より好ましくはアルキル鎖がペン夕ン程度の長さの添加剤である。添加濃度は 0. 1〜2 Owt%が好ましい。より好ましくは 1 〜10wt%、さらに好ましくは 3〜7wt%、特に好ましくは 5wt%である。結晶化する工程は、温度を一様にする。好ましい結晶化温度は 4°C〜30°Cであり、より好ましくは 10〜25°C、さらに好ましくは 20°Cである。

以上の条件で結晶化する工程を行えば、通常 4日〜 2ヶ月以内で（幅が 0. 0 7 5 mm以上の大きさの）結晶化トリプ夕一ゼを製造することがでさる。

また、本発明の結晶の製造方法は、トリプタ一ゼのみからなる結晶の製造方法に限定されず、トリプターゼと、トリプタ一ゼとァフィニティを持つ物質との複合体結晶の製造方法を含む。複合体結晶の製造方法は、トリプ夕ーゼと該物質とを結合させる工程を含む。トリプ夕一ゼとァフィニティを持つ物質とは、例えば、卜リプターゼ活性を阻害する化合物が挙げられる。

この工程及び結晶化する工程の順序は特に限定されない。結合させる工程は前処理を行う工程と結晶化する工程の間に行ってもよい。この製造方法による複合体の結晶化は一般に共結晶化法と言われる。

また、本発明の製造方法を用いて製造したトリプ夕ーゼ結晶は、結晶内のトリプターゼ分子同士の相互作用がトリプ夕一ゼの活性中心近傍とは離れた位置で行われており、結晶内に存在する溶媒の流路を通過できる分子量の物質は結晶外部から結晶を破壊することなく結晶を構成するトリプターゼ分子の活性中心へ到達可能である。従って、トリプターゼとァフィニティを持つ物質が結晶内の溶媒流路を通過できる場合、トリプターゼの複合体結晶を製造する場合にソ一キング法も可能である。

ソーキング法はすなわち、前処理したトリプ夕一ゼを結晶化する工程の後、トリプタ一ゼと、トリプターゼとァフィニティを持つ物質とを結合させる工程を行う方法である。また、ソーキング法においては、既にトリプタ一ゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体として結晶化しているトリプ夕一ゼと、該ァフィニティを持つ物質とは別のァフィ二ティを持つ物質とを結合させる工程でもよい。既に他の物質との複合体で結晶化しているトリプターゼと該他の物質との結合様式が非共有結合である場合に有効である。好ましくは、トリプターゼのみからなる結晶と該ァフィニティを持つ物質とを結合させる工程である。

共結晶化法の場合、トリプターゼと、トリプ夕ーゼとァフィニティを持つ物質とを結合させる工程は、前処理したトリプターゼを含む溶液中に該物質を添加する工程である。好ましいトリプ夕一ゼの濃度は前記に記載の濃度である。添加する該物質の濃度は、該溶液に含まれるトリプターゼのモル濃度と、等モル濃度以上であることが好ましい。さらに好ましくは 5倍モル濃度以上、より好ましくは 50倍モル濃度以上である。

前処理したトリプ夕ーゼを結晶化する工程は、前記の通りである。

ソーキング法の場合、前処理したトリプ夕一ゼを結晶化する工程は、前記の通りである。

ソーキング法には結晶が安定に存在しうる溶液が必要であり、これを人工母液と呼ぶ。人工母液は、上記に記載のリザーバー溶液に 0. 8 5〜 1. 7 mo l/L NaC 1を添加した溶液を用いることができる。好ましくは 1. 0 mo l/L NaC 1を添加した溶液を用いることである。この人工母液にトリプ夕一ゼとァフィニティを持つ物質を、該物質のトリプターゼに対する Kd値よりも 10倍以上の濃度で溶解させる。この溶液をソ一キング溶液として用いる。好ましくは該物質を Kd値よりも 100倍以上、より好ましくは 1000倍以上の濃度で溶解させることである。複合体結晶化はソ一キング溶液にトリプ夕一ゼの結晶を浸漬させることで行う。ソーキングの温度は一様にする。好ましくは 4°C〜30°Cであり、より好ましくは 10〜25°C、さらに好ましくは 20°C である。以上の条件で行えば、浸漬時間は通常 12時間〜 4日以内で卜リプ夕ーゼと該物質との複合体結晶を製造することができる。

本発明の製造方法で得られたトリプターゼの結晶若しくはトリプターゼと、トリプターゼとァフィニティを持つ物質との複合体結晶は、結晶の構造解析に用いることにより、新規なトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物の創薬に貢献することができる。

本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様のトリプターゼと、該トリプ夕ーゼにァフィニティを有する物質との複^体結晶である。 2003/009738

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該トリプ夕ーゼにァフィ二ティを有する物質は、トリプターゼ活性を阻害する化合物であることが好ましい。

本発明の第一の態様の卜リプターゼは、本発明の第一の態様で説明された通りである。

本発明の複合体結晶の製造方法は、本発明の第三の態様で説明された通りである。

本発明の第五の態様は、トリプターゼと特定の新規なトリプターゼ活性を阻害する化合物との複合体結晶である。具体的には、トリプターゼと N— [2- [N 一 [3— [4— (アミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] —2— ナフタレンスルホンアミド若しくはその塩との複合体結晶である。また、トリプターゼと N— [2— [N- [3— [4- (アミノメチル) フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] —2—べンゾ [b] チォフェンカルボキサミド若しくはその塩との複合体結晶である。

塩とは、特に限定されない。製造時において、トリプ夕ーゼとの複合体を考慮すると比較的分子量が小さい塩が好ましい。例えば無機塩である。より好ましくは、ホウ酸塩、硫酸塩または塩酸塩である。特に好ましくは塩酸塩である。複合体結晶の製造方法は本発明の第三の態様の説明の通りである。トリプターゼと N— [2- [N— [3— [4— (アミノメチル）フエニル] プロピル] アミノ] ェチル] —2—ナフタレンスルホンアミド（化合物 Aと記載することがある ) 及び N— [2- [N- [3— [4一（アミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] —2—べンゾ [b] チォフェン力ルポキサミドニ塩酸塩（化合物 Bと記載することがある）の製造方法は、その一例を後述する実施例 8に記載した。

上記の複合体結晶から、後述する本発明の第六の態様に記載の構造解析を行うことにより、複合体の立体構造座標を得ることができる。得た構造解析座標を解析することによって、ヒト /3トリプ夕一ゼを選択的に阻害する化合物 Aまたは化合物 Bとヒト 3トリプターゼが相互作用するアミノ酸残基を特定することが可能である。また、既存の分子設計ソフトウェア (トライボス社 SYBYL,アクセルリス社 Ins ight l l等）によって複合体分子の座標を表示させ相互作用に関わるァミノ酸残基を抽出することで、特に産業での応用に重要な性質や情報を抽出することも可能である。たとえば、複合体の結晶構造において、化合物 Aまたは化合物 B と、数オングストローム以内の距離に存在するヒト ]3トリプターゼのアミノ酸残基を抽出すれば、直接的な相互作用を有しているヒト /3トリプ夕ーゼ上のアミノ酸残基が抽出若しくは特定可能である。このように得られた立体構造座標を用いることにより、ヒト ]3トリプターゼを選択的に阻害する化合物のフアルマコフォァ抽出をすることができる。また、ヒト i3トリプ夕ーゼを選択的に阻害する化合物をコンピュータを用いてスクリーニングを行うことができる。またヒト /3トリプターゼを選択的に阻害する化合物の分子設計（活性上昇、選択性付与など）等を行うことができる。これらの詳細な説明は後述する本発明の第六の態様、第七の態様に記載されている。

本発明の第六の態様は、新規なトリプターゼ活性を阻害する化合物のスクリ一ユング方法で、二種類に分けられる。第一は、以下の工程を含むことを特徴とするトリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法である。

①糖鎖切断したトリプタ一ゼとあらかじめトリプ夕一ゼ活性を阻害することがわかっている化合物との複合体結晶を作成する工程

②前記作成した結晶の構造を解析し、糖鎖が切断されたトリプ夕一ゼと前記化合物との相互作用から、トリプターゼ活性を阻害する化合物のフアルマコフォァを作成し、トリプターゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程 ③バーチャルで選択した前記化合物をリアルで用意する工程、及び

④用意した前記化合物の卜リプ夕ーゼ活性に対する影響を測定する工程。本スクリーニング方法を用いることにより、ランダムに化合物を用いて、トリプ夕ーゼ活性に対する影響をスクリ一ニングするよりも、ヒット化合物の確率が高くなる。

①の工程は、本発明の第 3の態様の結晶の製造方法を用いて、糖鎖切断したトリプターゼとあらかじめトリプターゼ活性を阻害することがわかっている化合物との複合体結晶を作成する工程である。例えば、 W099/40073号公報に記載の化合物、 APPAを用いてもよい。また、公知とはなっていないが実施者がトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物であるという知見を得ている化合物を用いてもよい。

②の工程は、 ①の工程で作成した結晶の構造を解析し、糖鎖切断したトリプ夕一ゼと前記化合物との相互作用から、トリプターゼ活性を阻害する化合物のフアルマコフォアを作成し、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバ一チャルで選択する工程である。

複合体結晶の構造解析は実験室の X線回折計または大型放射光施設（ES RF、 APS, SP r i ng— 8、 PF、 ALS、 CHESS、 SRS、 LLN L、 SSRL、 B r o o k h a v e nなど）を用いて、振動写真法やラウエ法によってイメージングプレートまたは C C Dカメラなどの 2次元検出器を用いてデータの収集を行い、該データよりトリプターゼと前記活性調節剤の複合体の 3次元構造を X線結晶構造解析により明らかにすることができる。具体的には、 X線回折実験により収集された回折イメージをデータ処理ソフトウェアで処理することで、個々の回折斑点の指数と積分によって得られた回折強度を算出できる。回折斑点は本トリプ夕一ゼ結晶の場合約 1 0万以上にものぼる。これらの回折斑点の指数と積分強度を用いて逆フーリェ変換を行うことで 3次元空間の電子密度を導くのであるが、回折実験では電子密度の計算に必要な各回折斑点の位相の情報を測定することは原理的に不可能である。そこで電子密度を得るためには、分子置換法、重原子同型置換法、多波長異常分散法またはそれらの改変法によって失われた情報である位相を推定しなければならない。トリプ夕一ゼの場合は分子置換法を用いるのが好ましい。

分子置換法は解析対象の蛋白質と 3次元構造の相同性が高い蛋白質の 3次元座標を探索モデルとして結晶内の格子に解析対象分子がどのように配向し、結晶を構成しているかを推定する方法である。探索モデルを使った擬似的な結晶の構成を推定できれば、そこからフーリエ変換を行うことで各回折斑点の位相情報を推定できる。この推定した位相情報を、測定された回折斑点強度と合わせて逆フ一リェ変換を行う。これらはすべて計算機上でソフトウェアによって行われるため、実験が不要であり且つ非常に迅速に解析を行うことができる。このようにして得られた電子密度図に合わせて、 3次元モデルをグラフィックスワークステーション上で稼動するソフトウェアを用いて構築する。このモデル構築の後、最小二乗法、最尤法、 S i m u l a t e d A n n e a l i n g法などによる構造の精密化を行うことで最終的な複合体の 3次元構造を得る。

トリプターゼと前記トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物の複合体の 3次元構造より、トリプターゼと前記化合物とのフアルマコフォアを作成することができる。

フアルマコフォアとは、標的蛋白質に結合するために必要とされる、化合物上の物理化学的特徴である。フアルマコフォアは、化合物の特定の官能基間の相対距離を決定することで定義することも可能であり、また構造上の物理化学的特徴を特性球として表し、特性球間の相対距離を決定することで定義することも可能である。また、構造上の物理化学的特徴の一つを、蛋白質との相互作用、蛋白質との距離で、フアルマコフォアの一つのサイトとして定義し、サイトの集合としてフアルマコフォアを定義することも可能である。その他、当業者が通常用い得る手法を任意に使用してフアルマコフォアを定義可能であり、前述の方法に限定されるものではない。

特性球とは、疎水性、帯電性、水素結合を形成し得る能力、などの種々の物理化学的性質を保持した空間的領域を意味する。例えば、フアルマコフォア構築プログラムである Catalyst (Accel rys Inc., San Diego, CA) においては、「Hydrogen - bond Acceptor (さらに、 Hydrogen-bond Acceptor lipidを分類することもできる）」、「Hydrogen-bond Donor 」、「Hydrophobic (さらに、 Hydrophobic Aromaticと Hydrophobic aliphatic を分類ることもできる) 」、「Negative Charge 」、「Negative Ionizablej 、「Positive Charge 」、 rpositive Ionizablej 、厂 Ring A謹 tic 」の 8種類の特性球が示されているが、該プログラムのユーザーが新たな定義を加えることも可能であり、上記の構成要素以外を利用することも可能である。すなわち、疎水性領域、水素結合受容体領域、陽イオン領域、環状芳香族性領域、等を物理化学的性質として規定し、これら該物理化学的性質を有する球状の領域として、特性球を表すことができる。各特性球に適合する原子や官能基の例は、例えば Catalys tなどのプロダラムに付属のマニュアルに定義されている（Accel rys Inc. , Catalys t Document at i on Re l ease 4. 5， 1999 ) 。

すなわち、本発明のスクリーニング方法の①の工程で得られるフアルマコフォァは、上記の特性球として表すと、トリプターゼと、トリプタ一ゼとの複合体結晶に用いた化合物の蛋白質一リガンド相互作用部位に適合した特性球または特性球の集合で表される。

さらに前記で作成したフアルマコフォアから、トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程は、前記で作成したフアルマコフォアから、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチヤルで選択する工程であれば限定されない。

「バーチャルで選択する」とは、実際に想定しうる化合物を想定し、候補化合物の阻害作用を試験せずに、紙面上若しくはコンピューター上でトリプターゼ活性を阻害する化合物を選択することを言う。

例えば、紙面上でフアルマコフォアの各条件に該当する官能基を記載し、官能基の性質を阻害しないリンカーを用いて各官能基を繋ぐ設計をすることにより、化合物を選択する工程が挙げられる。

好ましくは、前記フアルマコフォアをコンピューターソフトウェアに供用することにより、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程である。より好ましくは任意の適切なコンピュータ一ソフトウェアで、分析、解析、またはソフトウェアを利用することにより、新規なトリプターゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程である。また、任意の適切なコンピュータ一ソフトウエアで、前記フアルマコフォアの各条件に該当するように分子を設計する工程でもよい。

図 2に上記したスクリ一ニング方法の概要を示す。

用いるコンピュータ一ソフトウェアは、リガンドからの化学的機能の抽出および抽出した化学的機能と類似した空間配置を取り得る化合物の検索が可能なソフトウェアであれば何を用いても良く、例えば Catalys t (アクセルリス社）、 Sybyl (トライポス社）のモジュールである Uni ty 等が挙げられる。この際、ィ匕合物の構造 ·物性等の類似度により化合物を分類する必要があれば、 Dayl ight ( Dayl ight Chemi cal Informat ion Sys tems, Inc. , Mi ss i on Vi e j o, CA) 等のフログラムを使用することが可能である。

以下に、解析用ソフトウェアとして Catalys t (アクセルリス社）を使用した例を示す。フアルマコフォアを用いて、あらかじめ準備したコンピュータスクリーニング用の化合物構造デ一夕ベースを対象としてスクリーニングを実施する。フアルマコフォアの情報とある化合物の立体構造の空間配置とを比較し、該化合物がそのフアルマコフォアの性質を満足させるものであるかどうかを計算により決定する。例えば、化合物の立体構造を構造座標化する段階、該構造座標とフアルマコフォアを規定する特性球の構造座標とを対比させる段階、化合物の立体構造の構造座標がフアルマコフオアにおける少なくとも 3点以上の特性球の相対配置を満足させることを確認する段階を含み得る。コンピュータスクリーニング用の化合物構造データベースは以下のようにして構築する。 1 ) 化合物の三次元化： CONCORD (トライボス社）あるいは C0RINA ( Mo l ecul ar Networks GmbH Computerchemi e社）などの三次元構造発生プログラムを用いて、標準的な結合角、適切な結合長を有する初期配座を発生させる。 2 ) 立体配座の発生：システマチックサ一チなどのアルゴリズムを用いて（回転可能な結合を適当な回転角で回転させて新しい配座を得る手法) 初期配座から化合物が取りうる配座を多数生成させる。得られた配座より生成エネルギーが最も小さぃ最安定配座を見出し、適当な生成エネルギーの配座のみを検索対象とする (例えば最安定配座から生成エネルギーが 2 O kcal/mo l以下）。

コンピュータ一ソフトウェアに供用することにより、蛋白質を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程、すなわちコンピュータスクリ一二ングの利点として、検索対象が理論上考え得る全ての化合物の部分集合であることが挙げられる。通常は、自社で保有する化合物のデータベース、市販化合物データベース、例えば Avai l ab l e Chemi cal s Di rec tory (MDL 社）や各化合物販売会社 ·代理店が作成したデータベース、もしくはバーチャルコンビナトリアル合成手法等を用いて発生させた仮想化合物のデー夕ベース、天然物由来の化合物デー夕ベース、医薬品データベース等をコンピュータ検索用に変換して用いる。

このようにして、上記コンピュータスクリーニングによりヒットした化合物は、トリプターゼに結合する可能性を有する化合物であるため、トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物となり得る可能性が、一定の確率で発生する。

また、フアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより、前記フアルマコフォアを満たすトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物 38

3 5

をバーチャルで選択する工程は、後述する本発明のドラッグデザィン方法によりドラッグデザィンする工程も含まれ、好ましく例示される。

以上に説明したコンピューターを利用した工程は、トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物の迅速なスクリーニングを可能とするが、ヒットした化合物群は、期待される活性を有する確率が高くはなるが、全ての化合物が活性を有するとは限らないため、望ましくは次の段階として実際に化合物を合成、変性、取得、購入したりして用意して、その用意した化合物を実験的に評価することが必要となる。したがって、コンピュータースクリーニングの結果から実験的に評価する化合物を選択する際には、評価の結果期待される活性化合物数を考慮の上、実際に実験的に評価を行う化合物数を決定する必要がある。

一般的に、コンピュータ一スクリーニングを行うプログラムには評価システムが含まれるが、評価システムは、対応するプログラムのアルゴリズムに合わせた独自の手法が多い。評価システムとして各化合物の活性値が得られる場合は、その値を基準として実験的評価に供する化合物を選択することが可能であるが、活性値ではなく経験的な数値しか得られない評価システムも数多く存在する。一方で、コンピュータ一スクリーニングの目的が、実験的評価に供する化合物数を絞り込むことと考えると、評価システムにより順位付けられた化合物を、上位から実験に供することが可能な数だけ選択してもよい。例えばコンピュータースクリーニングにより選択された化合物が期待する活性を有する確率を 5 % ~ 3 0 %と考えた場合、活性制御物質を 1 0化合物得るためには約 3 0〜 2 0 0化合物を選択すれば良いし、活性制御物質を 5 0化合物得るためには約 1 6 0 〜1 0 0 0化合物を選択すれば良い。この際、最終的に得られる活性制御化合物に多様性を持たせることを目的として、評価の上位化合物を構造 ·物性等の類似度により分類した後、各分類した群から実験的評価に供する化合物数を選択してもよい。

③の工程は、前記選択した化合物を用意する工程である。すなわち②の工程で紙面上、コンピュータ一上等でバーチャルで選択された化合物を、実際に用意する工程である。 ②の候補化合物のトリブターゼ阻害という用途が新規であつても、既知の化合物であれば、市販品を購入してもよく、また既知の方法を利用して合成すればよい。新規な化合物の場合には、その化合物の官能基等の構造に応じて適宜合成すればよレ ^。

④の工程は、 ③で合成した候補化合物のトリプターゼ活性に対する影響を in vi troの系および/または in vivo の系にて測定する工程である。トリプタ一ゼ活性に対する影響の測定が可能であれば、 in vi t ro試験であってもよいし、 in vivo試験であってもよい。 in vi tro試験はより簡便に行うことができる。 in vivo試験はより生体内を反映するので将来医薬品とすることができる可能性が上昇する。

例えば、 in vi tro試験を本発明の第一の態様に記載した活性測定方法を用いて行えばよい。ただし、 ④の工程は、これらに限定されない。

第二のスクリーニング方法は、 ①後述する実施例 6に記載の表 1の条件 1〜4 をすベて満たすフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウェアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト /3トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とするトリプターゼ活性を阻害する化合物のスクリ一ニング方法である。また、 ①後述する実施例 6に記載の表 2の条件 1〜 4をすベて満たすフアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト /3トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とするヒト βトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法である。

表 1または表 2に記載のフアルマコフォアは、本発明の第四の態様の複合体結晶を解析し後述する実施例 7に記載の方法より得られる。

表 1に記載のフアルマコフォアについて説明する。

表 1に記載のフアルマコフォアの条件 1及び条件 2は、ヒト iSトリプターゼの S 1ポケットとの相互作用を規定する条件であり、ヒト i3トリプタ一ゼ活性を阻害する上で、重要なフアルマコフォアの条件である。

表 1に記載のフアルマコフオアの条件 2の疎水性官能基は、好ましくは芳香環もしくは環状炭化水素である。また、疎水性官能基の重心がトリプターゼと立体障害をおこさずに存在することである。

表 1に記載のフアルマコフォアの条件 3は、ヒト /3トリプ夕一ゼに特異的な 9 0番ループとの相互作用を規定する条件で有る。

また、ヒト 3トリプターゼは 4量体を形成するため、表 1に記載のフアルマコフオアの条件 4は、隣接するトリプターゼとの相互作用をも規定する条件である。隣接するトリプターゼとは、後述する図 4に記載の A— Dの関係（B _ C の関係も等価）にあたるトリプターゼである。

このため表 1に記載のフアルマコフォアの条件 3及び条件 4はヒト ^ トリプ夕一ゼに対する選択性を発揮する上で重要な条件である。また、表 1に記載のフアルマコフォアの条件 3の水素結合受容基は、好ましくは酸素、窒素、硫黄等のへテロ原子、またはフッ素等の電気陰性度が大きい基である。より好ましくは、カルポニル酸素、エーテル酸素、アルコール酸素、ィミン窒素等が挙げられる。

また、表 1に記載のフアルマコフォアの条件 4の芳香環もしくは環状炭化水素の大きさは好ましくは、ベンゼン環 1個の大きさからベンゼン環 3個が縮環した大きさである。より好ましくはベンゼン環 2個が縮環した大きさである。

表 2に記載のフアルマコフォアについて説明する。

表 2に記載のフアルマコフォアの条件 1及び条件 2は、表 1に記載のフアルマコフォアの条件 1及び条件 2の記載の通りである。

表 2に記載のフアルマコフォアの条件 3は、ヒ卜 )3トリプ夕一ゼに特異的な 9 0番ループとの相互作用を規定する条件である。

また、 4量体を形成するトリプタ一ゼにおいて、当該表 2を満たす化合物は 4 量体に 4個結合する。隣接するトリプ夕一ゼに結合している 2つの化合物が 2分子間で相互作用して 1対のペアをなし、このペアが 2対存在する。表 2に記載のフアルマコフォアの条件 4は、隣接する 2つのトリプターゼに結合している 2つの化合物分子間の相互作用を規定する条件である。隣接する 2つのトリプターゼとは、後述する図 6に記載の A— Dの関係（B— Cの関係も等価）にあたる 2つのトリプターゼである。

このため表 2に記載のフアルマコフォアの条件 3及び条件 4はヒト /3トリプ夕一ゼに対する選択性を発揮する上で重要な条件である。

また、表 2に記載のフアルマコフォアを満たす分子は、好ましくは、もう一方の分子と、 C 2回転軸を中心に約 1 8 0 回転した位置関係に存在することである。 C 2回転軸は、例えば、図 7において確認できる 2つの化合物 Bの T— 7Γ相互作用の中心点を通る、図 7に対して垂直な軸である。

かかる表 1および表 2に示されるフアルマコフォアは、ヒト ]3トリプ夕一ゼと特定のリガンドとの複合体結晶に基づいて初めて導き出されたものである。特に、驚くべきことに後述する実施例 4の化合物 Aと化合物 Bとは、芳香族スルホンアミドと芳香族アミド（カルポアミド）とのわずかな違いにより、兀一 π相互作用の可否並びに酵素への結合モードが全く異なることが確認された。このことは、トリプ夕一ゼに対する阻害剤について構造活性相関を行っていく上で非常に重要な知見を与えるものであるが、ヒト 3トリプターゼの単純結晶のみからかかる事実を導き出すことは困難である。

表 1または表 2に記載の条件 1〜4をすベて満たすフアルマコフォアから得られる化合物は、ヒト ]3トリプ夕一ゼに結合する可能性を有する化合物であるため、ヒト jSトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物となり得る可能性が生じる。 ①の工程は、表 1または表 2に示すフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウェアに供用することにより、前記フアルマコフォアを満たすヒト /3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物をバ一チヤルで選択する工程である。フアルマコフォアから、新規なトリプターゼ活性を阻害する化合物を選択する工程に関しては、前記第一のスクリ一ニング方法に記載された通りである。

表 1または表 2に示すフアルマコフォアはヒト /3トリプターゼと化合物 Aとの複合体の結晶構造解析またはヒ卜 i3トリプターゼと化合物 Bとの複合体の結晶構造解析から特定された該フアルマコフォアを供用してスクリーニングすることができるコンピュー夕一ソフトウェアは、コンピュータ一上で蛋白質にリガンドをドッキングさせる操作が可能なソフトウエアであれば何を用いても良く、例えば DOCK (UCSF Sof tware社）、 Fl exX (トライボス社）、 L igand Fi t (アクセルリス社 ) 、 Lud i (アクセルリス社）等を用いてもよい。例えば、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物が相互作用するフアルマコフォアに規定されたアミノ酸残基は、ヒト /3トリプタ一ゼが選択的に結合し得るポケットゃ、クレーブを提供するので、該ポケットゃクレーブの情報をソフトウェアに入力して、コンピュータスクリーニングを行うことも可能となる。

以下に DOCKを用いる一例を示す。まず、 SPHGENプログラムを用いて、表 1または表 2のフアルマコフォアより、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物が結合し得ると考えられるポケット及びクレープの周囲に対してスフエアと呼ばれる仮想の球体を配置する。この球体は、リガンドをドッキングさせる際のアンカー（錨）として機能する。なお、スフエアの発生部位は特定のポケット、クレーブに限定することも可能であるし、複数の部位に発生させることもできる。発生したスフエアの数が多い際には、近接するスフエアを手動で除去することも可能である。

次に、 GRIDプログラムを用いてフアルマコフォアを発生させた /3トリプターゼ分子の領域に対してグリッド（格子）を発生させ、指定された範囲の受容体残基における電子的及び立体的な環境を、各グリッド上のスカラー値として表現する。なお、各グリッドの値を算出するために AMBER等の力場を本発明者等は利用したが、他の力場を使用してもよく、必ずしも AMBER に限定するものではな P T/JP2003/009738

4 1 レまた、蛋白質側の形状によっては、グリッド情報を改変し、化合物のドッキングがより現実に近い形で表現されるように調節することも可能である。

あらかじめ準備したコンピュータスクリーニング用の化合物構造データベースを対象としてスクリーニングを実施する。コンピュータスクリーニングの利点として、検索対象が理論上考え得る全ての化合物の部分集合であることが挙げられる。通常は、自社で保有する化合物のデータベース、市販化合物データべ一ス、例えば Avai l abl e Chemicals Di rec tory (MDL 社）や各化合物販売会社 ·代理店が作成したデータベース、もしくはバーチャルコンビナトリアル合成手法等を用いて発生させた仮想化合物のデータベース、天然物由来の化合物データベース、医薬品データベース等をコンピュータ検索用に変換して用いる。化合物データベースの検索には、 DOCKプログラムを用いて、ポケット及びクレーブの周囲に存在するスフエアの近傍に位置し、かつ、グリッド上の立体的要素、あるいは電子的要素と反発しないような 3次元配座を取るような化合物を探索する。この際、ドッキングされた化合物の 3次元配座は、 DOCKプログラムに内蔵された配座発生機能により最適化されるが、最終的に適切なドッキングが行われたかどうかは、ドッキング時のスコア、目視等によって経験的な判断を加味してフアルマコフォアへの合致を確認しヒット化合物を決定する。このようにして適切なドッキングが行われていると判断された一連のヒット化合物群は、ヒト ]3トリプ夕ーゼ活性を選択的に阻害する化合物の候補として、一定の確率でヒト 0 トリプターゼ活性を選択的に阻害する。

また、フアルマコフォアを供用してスクリーニングすることができるコンピュー夕一ソフトウェアは、コンピュータ一上でリガンドからの化学的機能の抽出および抽出した化学的機能と類似した空間配置を取り得る化合物の検索が可能なソフトウェアであれば何を用いても良く、例えば Catalyst (アクセルリス社）、 Sybyl (トライボス社）のモジュールである Unity等を用いてもよい。以下に Catalystを用いる一例を示す。表 1または表 2のフアルマコフォアを用いて、化学的機能の 3次元空間上における相対的な位置関係を設定することによって、 Catalyst上の検索式（フアルマコフォア）が作成可能である。なお、規定の方法は、座標（x,y，z ) による規定でも、各点を結ぶ直線距離の集合による規定であっても構わない。また、実際に受容体と相互作用可能な距離、計算上の誤差等を考慮にいれると、各々の化学的機能の距離関係は必ずしも厳密である必要はない。 Catalystでは各化学的機能の位置は、各点を中心とした半径 1.5〜 2.0 Aの球内、もしくは、各点を結ぶ直線距離 ± 3〜4人の範囲によって定義されるのが一般的であるが、この数値は適宜変更することもできる。

あらかじめ準備したコンピュータスクリーニング用の化合物構造デ一夕ベースを対象としてスクリーニングを実施する。コンピュータ一スクリーニングの利点として、検索対象が理論上考え得る全ての化合物の部分集合であることが挙げられる。通常は、自社で保有する化合物のデータベース、市販化合物データベース、例えば Available Chemicals Directory (MDL社）や各化合物販売会社 •代理店が作成したデータべ一ス、もしくはバーチャルコンビナトリアル合成手法等を用いて発生させた仮想化合物のデータベース、天然物由来の化合物データベース、医薬品デ一タベース等をコンピュータ検索用に変換して用いる。

上記コンピュータスクリーニングによりヒッ卜した化合物群は、記述のフアル P T/JP2003/009738

4 3

マコフォアに結合する可能性を有する化合物であるため、選択的にヒト /3トリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物となり得る可能性が、一定の確率で発生する。さらに実際のアツセィでのヒット率を増すために、ヒト 3トリプターゼの結晶構造分子自体を排除体積として利用することもできるし、化合物 Aまたは、化合物 Bの活性コンフオメーシヨンの分子形状を表す検索式（シエイプ）を作成し、先に作成したフアルマコフォアとマージすることにより、ヒト ]3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物の分子形状を有し、つ、化学的機能においてもその条件を満たし得る検索式で規定された相対的空間配置を満たす化合物を検索することも可能である。また、これらの検索式でヒットした化合物群をデータベース化し、引き続き蛋白質構造への市販のドッキングソフトウェアに適用することによってヒット率を増すこともできる。

第二のスクリーニング方法は、さらに以下の工程を含むことが好ましい。

②①でバーチャルで選択した化合物をリアルで用意する工程、及び

③②で用意した化合物のトリプ夕一ゼ活性に対する影響を i n V i t roの系および Zまたは in vivo の系にて測定する工程。

②の工程は、 ①で選択した候補化合物を用意する工程であり、 ③の工程は、 ② で用意した候補化合物のトリプターゼ活性に対する影響を測定する工程である。 ②及び③の工程は前記第一のスクリーニング方法に記載された通りである。また、 ②の工程を複数の化合物について行うことにより、ヒト /3トリプターゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる、後述する第八の態様の化合物ァレイを作成することができる。

. 本発明の第七の態様は、以下の工程を含むことを特徴とするヒト /3 トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法である。

①表 1に記載のフアルマコフォアの各条件に対応する官能基を有する各フラグメント群を作成する工程。

また、以下の工程を含むことを特徴とするヒト /3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法である。

①表 2に記載のフアルマコフォアの各条件に対応する官能基を有する各フラグメント群を作成する工程。

①の工程は、表 1または表 2に示すフアルマコフォアの各条件に対応する官能基を有するフラグメント群を作成する工程である。例えば、一つのフアルマコフォアの条件に相当する官能基を有するフラグメントを収集し、フラグメント群とする。また別のフアルマコフォアの条件に相当する官能基を有するフラグメントを収集し、フラグメント群とする。このようにして、各条件に相当する官能基を有する各フラグメント群を作成する。この時複数のフアルマコフォアを満たす官能基を有するフラグメント、若しくはフアルマコフォアを満たす官能基ともう一つのフアルマコフォアを満たす官能基を同時に有するフラグメントを収集してもよい。フラグメントの収集の仕方は特に限定するものではない。例えば、既知のトリプターゼ活性を阻害する化合物からフラグメントを収集してもよい。収集した一つのフラグメントに置換基をつける、炭素鎖を伸張若しくは縮減する、原子を置換する等により、新たなフラグメントを作成してもよい。このときには、既知のトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物を改善するようなフラグメン卜の作成がより有用である。例えば、トリプ夕一ゼとトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物間に存在する水分子（構造水）も、両者の複合体形成に役割を果たすことがあり、これを介した蛋白質—トリプターゼ活性を阻害する化合物間の相互作用は、グラフィックス観察などによって特定できる。更に、相互作用可能なアミノ酸残基や水分子のうち、特に、疎水的な相互作用 ·イオン結合 '水素結合を形成している部位やアミノ酸残基、更には、複合体構造のトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物の活性コンフオメーションが与える分子形状を解析することよって観察できる。このようにして、既知化合物と近傍のアミノ酸残基との相互作用を増強させるような誘導の方向性を見出したり、または、活性には影響を与えずに、代謝、毒性などの改善を進める上で適当な方向性を提示するための新たなフラグメントの創作が可能である。

表 1または表 2に記載のフアルマコフォアの各条件に対応する官能基を有するフラグメント群を作成する例を下記に示す。

分子設計を実施するに当たり、まず表 1または表 2に示したフアルマコフォアに合致する化合物の一般式を作成し、下記のように表現する。

一般式 S i—L— Ar

また、各フラグメントの条件を以下のように設定する。

フラグメントは、ヒト j3 トリプターゼ S 1ポケットに結合するフラグメントであり、例えば、 Aspl 89の力ルポキシル基と相互作用可能な（好ましくはイオン結合可能な）窒素原子を有する置換基をもつあるいは環構造に窒素を含む芳香環もしくは当該置換基をもつ環状炭化水素を部分構造として含むフラグメント。リンカ一への結合を想定して、アルキレン基、アミノ基、力ルポニル基等が、フラグメント基部に存在していることが好ましい。このフラグメントは更にハロゲン、炭素数 1〜 3のアルキル基、アルコキシル基若しくはチォアルキル基、カルボキシル基、または炭素数 2〜 4のァシル基若しくはカルポキシアルキル基などで置換されていても良い。

フラグメント Lはと A rの双方を連結するフラグメントであり、フアルマコフォアに合致する分子の立体配座を維持できるもの。例えば、リンカ一内部に、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子 1個ないし 3個（好ましくは窒素原子 1個ないし 2個）および炭素数 1個ないし 5個を有する直鎖もしくは環状の炭化水素基が挙げられる。当該炭化水素基は、更に、炭素数 1〜3のアルキル基、アルコキシル基、チォアルキル基若しくはアルキルスルホニル基、カルポキシル基、または炭素数 2〜4のァシル基若しくはカルボキシアルキル基またはォキソ基等の置換基を有していても良い。リンカ一の端部は、 S 1および A rのフラグメン卜への結合を想定して、イミノ基、アルキレン基、カルボニル基であることが好ましい。

フラグメント A rは芳香環または環状炭化水素を基本構造に持つフラグメントである。好ましくは、構成員数 5ないし 1 4の単環、縮環もしくは縮合 3環を有し、環内に窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子が含まれていても良い。特に好ましくはナフ夕レン環などの 2環性芳香環である。リンカ一への結合を想定して、スルホニル基、カルボニル基、アルキレン基等がフラグメント基部に存在してレることが好ましい。また芳香環または環状炭化水素はハロゲン、炭素数 1〜3の T JP2003/009738

4 7

アルキル基、アルコキシル基若しくはチォアルキル基、力ルポキシル基、炭素数 2〜4のァシル基若しくはカルポキシアルキル基、ォキソ基またはアミノ基などで置換されていても良い。

作成したフラグメン.ト群の例を後述する実施例 7の記載の表 3及び表 4に示した。

フラグメント S i は、表 3に記載のフラグメント S i に、更にハロゲン、炭素数 1〜3のアルキル基、アルコキシル基若しくはチォアルキル基、力ルポキシル基、または炭素数 2〜 4のァシル基若しくはカルポキシアルキル基などで置換されるフラグメントでもよい。

フラグメント Lは、表 3に記載のフラグメント Lに、更に炭素数 1〜3のアルキル基、アルコキシル基、チォアルキル基若しくはアルキルスルホニル基、力ルポキシル基、または炭素数 2〜 4のァシル基若しくはカルボキシアルキル基またはォキソ基等の置換基を有していてもよい。更にまた、表 3に記載のフラグメント Lの炭素水素基の炭素が、さらに窒素、酸素、硫黄から選ばれるへテロ原子 1個ないし 2個に置換されていてもよい。この場合、フラグメントの総へテロ原子として、窒素原子は 1個または 2個が好ましい。

フラグメント A rは、表 4に記載のフラグメント A rの芳香環または環状炭化水素に、更にハロゲン、炭素数 1〜3のアルキル基、アルコキシル基若しくはチォアルキル基、カルボキシル基、炭素数 2〜4のァシル基若しくは力ルポキシァルキル基、ォキソ基またはアミノ基などで置換されていても良い。更にまた、表 4に記載のフラグメント A rの芳香環または環状炭化水素は、窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子が含まれていても良い構成員数 5ないし 1 4の別の単環、縮環もしくは縮合 3環で置き換わっていてもよい。好ましくは芳香環または環状炭化水素が、ナフタレン環、ベンゾチォフェン環などの 2環性芳香環で置き換わったフラグメントである。

また、表 2に記載のフアルマコフォアを用いることにより、隣接するトリプ夕ーゼの 2分子に対して、同一化合物 2分子で阻害することを規定して、ドラッグデザィンをすることもできる。例えば、一方の化合物が一方の卜リプタ一ゼの S 1ポケットに結合し、もう一方の化合物がもう一方のトリプターゼの S 1ポケットに結合する。そして、化合物に芳香族アミド基を有させることにより、化合物同士が — π相互作用をすることを規定するドラッグデザィンである。隣接するトリプ夕ーゼとは、後述する図 4に記載の A— Dの関係（Β— Cの関係も等価）にあたるトリプ夕一ゼである。

②の工程は、 ①で作成したフラグメント群より一つずつ選択された各フラグメントを結合させて、化合物をモデル構築する工程である。例えば、紙上において ①で決定した各フラグメント群より一つずつ選択された各フラグメントを結合させて、化合物をモデル構築してもよい。好ましくはコンピューターソフトウェアを用いて化合物をモデル構築することである。用いるソフトウェアは、化合物の構造構築可能なソフトウェアであれば何を用いても良く、例えば Ludi (アクセルリス社）または Sybyl (トライポス社）のモジュールである Comb iLibMaker 等を用いてもよい。コンピュータ一ソフトウェアを用いて化合物をモデル構築することにより、短時間で数多くのモデル構築をすることができるばかりでなく、 ③の工程に供用する時にも便利である。

好ましくは、表 3及び表 4に記載の各フラグメント群より選択された各フラグメントを結合させて、化合物をモデル構築する工程である。

フラグメントを結合させるとは、フラグメント同志を直接結合させること、及びフラグメントの間にリンカ一を用いることにより、リンカ一を解して結合させることが含まれる。リンカ一は特に限定されない。例えば、直鎖若しくは側鎖を有する炭化水素の基、前記炭化水素の基がヘテロ化合物で置換された基等が挙げられる。

さらに本発明のドラッグデザィンの方法は、以下の工程を含むことが好ましい。

③上記フアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより、 ②でモデル構築した化合物のうち、ヒト i3トリプ夕ーゼ活性を選択的に阻害する化合物を選択する工程。

③の工程は、上記フアルマコフォアをコンピューターソフトウェアに供用することにより、 ②でモデル構築した化合物のうち、ヒト iSトリプタ一ゼ活性を選択的に阻害する化合物を選択する工程である。すなわち、 ②でモデル構築した化合物群をデ一夕ベースとして、本発明の第六の態様で説明された通り、コンビユー夕一ソフトウェアに供用して、化合物を選択する工程である。このように選択したヒト i3トリプタ一ゼ活性を選択的に、潜在的に阻害する（阻害する可能性を持つ）化合物の集合をライブラリ一として、新規なヒト ]3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物のスクリーニングに用いることができる。該ライブラリ一は一般のデータベースと比較して、ヒト ]3トリプターゼ阻害活性をかなり高い確率で有する化合物の集合である。

本発明のドラッグデザィン方法はさらに以下の工程を含めて、ヒト β トリプ夕一ゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリ一二ングを "ることが好ましい。

④②の工程でバーチャルで構築した化合物をリアルで用意する工程、及び

⑤用意した前記候補化合物のトリプタ一ゼ活性に対する影響を in vi troの系および/または in vivoの系にて測定する工程。

④、 ⑤の方法は本発明の第六の態様に説明された通りである。

本スクリーニング方法を用いることにより、ランダム化合物を用いて、ヒト /3 トリプ夕ーゼ活性に対する影響をスクリーニングするよりも、ヒット化合物の確率が高くなる。

さらに上記①〜⑤の工程を含めて、ヒト )3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリーニングをすることが好ましい。この場合、 ④の工程は、 ③の工程で選択した化合物を用意する工程、となる。

また、本発明のドラッグデザィンの方法は、 ②の工程及び③の工程を同時に行うことができる。 ②の工程において、選択したフラグメントをコンピュータ一上で結合させる際に、フアルマコフォアを該コンピュータ一に供用して、フアルマコフォアを満たす結合をさせることにより、化合物モデルを構築すればよい。この場合、コンピューターソフトウエアにフアルマコフォアを供用してもよい。またフアルマコフォアを満たすような結合をさせることが可能なように、プロダラムを設計してもよい。

また、 ④の工程を複数の化合物について行うことにより、後述する第八の態様で説明するヒト )3トリプ夕一ゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる化合物ァレイを作成することができる。本発明の第八の態様は、ヒト jSトリプ夕ーゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる化合物アレイの作成方法であり、表 1に記載のフアルマコフォァをコンピュータ一ソフトウエアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒト ]3 トリプタ一ゼ活性を選択的に阻害する化合物をバーチャルで選択し、選択した化合物を実際にリアルで用意して組み合わせて化合物アレイを作成する方法である。

また、ヒトトリプタ一ゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる化合物アレイの作成方法であり、表 2に記載のフアルマコフォアをコンピュ—夕一ソフトウェアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒトトリプタ一ゼ活性を選択的に阻害する化合物をバーチャルで選択し、選択した化合物を実際にリアルで用意して組み合わせて化合物アレイを作成する方法である。

潜在的に阻害しうる化合物とは、理論的には阻害する化合物であり、実際の in vi tro及び Zまたは in vivo の試験において、ランダム化合物よりも高い確率で阻害する可能性を有する化合物である。本発明の化合物アレイの作成方法において作成される化合物は、すなわち表 1若しくは表 2のフアルマコフォアの条件を満たす化合物であるので、理論的には阻害する化合物である。

本発明の作成方法は、既存の化合物アレイ、若しくは作成中の化合物アレイに、新たに化合物を追加する方法も含まれる。

化合物アレイとは、 in vi tro及び/または in v ivo試験に供用されるように用意された、実際のリアルの化合物の集合である。通常、プレート等の支持体に保持されるものである。例えばスクリーニングプレート、並べられたサンプルチューブ等が挙げられる。

本発明の作成方法は本発明の第六の態様及び第七の態様の説明の通りである。好ましくは、表 3及び表 4に記載のフラグメント群より一つずつを選択し、選択したフラグメントを結合させて、化合物をモデル構築する工程を含むドラッグデザイン方法を含むである化合物アレイの作成方法である。

本発明の作成方法で作成した化合物アレイは、ヒト JS トリプターゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなるため、従来のランダムな化合物を含む化合物アレイより、ヒト i3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物をかなり高い確率で得ることができる。

本発明の第九の態様は、本発明の第七の態様のスクリーニング方法で作成して得られるヒト |3 卜リブ夕ーゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物のライブラリ一である。具体的には表 3及び表 4に示すフラグメント群より構築した一般式 S , 一 L一 A rの化合物化合物のデ一夕ベースを、表 1または表 2に示すフアルマコフォアをコンピューターソフトウェアに供用することにより得られる、ヒト /3 トリプタ—ゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物のライブラリーである。

ライブラリーとは、通常、蛋白の推定リガンド若しくは活性を阻害する化合物、活性化する化合物等の化合物の混合物または集合体（群）を意味し、想定された概念でくくられる複数の化合物を指す。本発明のライブラリ一は、コンビュ一タースクリーニングにより得られるヒト i3トリプターゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物の集合体である。

表 3及び表 4に示すフラグメント群より構築した化合物のデータベースを、表 1または表 2に示すフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウェアに供用することによりライブラリ一が得られる。本発明のライブラリーを得る具体的な方法は、本発明の第七の態様に記載した通りである。

コンピュータソフトウェアにより、またはコンピュータソフトウエアに表 1または表 2に示すフアルマコフォアを供用する手法、例えば検索式、の違いにより、ライブラリーに含まれる候補化合物の数は多少上下する。しかしこの違いは、本質的な違いとなることはならない。

本発明のライブラリ一をトリプターゼ活性を阻害する化合物のスクリ一ニングに用いることにより、従来のランダムな化合物を含むライブラリ一若しくはデ一夕べ一スより、トリプタ一ゼ阻害活性を有する化合物をかなり高い確率で得ることができる。

本発明のライブラリ一は、コンピュータソフトウェアにより得られた候補化合物をすベて含まなくてもよい。トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物のスクリーニングをするためにある一定の方法で、またはランダムに候補化合物の数を減らしたライブラリ一も含まれる。また、別の候補化合物を含めて作成したライブラリーも含まれる。この場合、含まれる別の候補化合物はライブラリ一中半分以下であるライブラリーが好ましい。より好ましくは、 1 74以下であり、特に好ましくは 1ノ1 0以下である。このようなライブラリ一は多様な観点から必要な化合物をスクリーニングする場合に好適に対応できる利点がある。

本発明の第十の態様は、表 1または表 2に記載されるフアルマコフォアである。該フアルマコフオアを得る方法は後述する実施例 6に記載した。該フアルマコフォアを利用して本発明の第六の態様のスクリ一二ング方法または第七の態様のドラッグデザィンを行うことが可能である。また、該フアルマコフォアを利用して本発明の第八態様の化合物ァレイを作成することができる。または本発明の第九の態様のライブラリ一を得ることができる。

また、本発明は表 1または表 2に記載されるフアルマコフォアを記録、記憶若しくは格納した電子媒体、またはプログラミングしたプログラムを提供する。電子媒体は、メモリ一と呼ばれる電気的な媒体一次記憶媒体でも、フロッピ一ディスク、ハードディスク、光ディスク、光磁気ディスク、磁気テープなどの半永久的な記憶媒体でも良い。これらの電子媒体は、コンピュータ読み取り可能な電子媒体で有り、例えば化合物スクリーニングに用いられるソフトウェア上に供用することが可能である。また、化合物スクリーニングに用いられるソフトゥェァ等のプログラムに直接表 1または表 2に記載されるフアルマコフォアをプログラミングすることも可能であり、また、コンピュータ上に他のプログラムに独立してプログラムを作成することも可能である。これらのプログラムとして半永久的に保持され、単独で若しくは他のソフトウェアと提携させて、化合物スクリーニングを行うことが可能である。

本発明の第十一の態様は、表 1または表 2に記載されるフアルマコフォアを満たすヒト /3トリプターゼ活性を阻害する下記のいずれかの化合物若しくはその薬理学的に許容される塩である。

N— [ 1— [ 4一（アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4一ィル] 一 N— [ 1一 [ 4— (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4一ィルメチル] ァセトアミド、

ビス [ 3— [ 4— (アミノメチル）フエニル] プロピル一（2—アミノエチル ) ァミン、

N- [2- [N— [2- [4- (アミノメチル）フエノキシ] ェチル] ァミノ ] ェチル] 一 2—ナフタレンスルホンアミド、

N- [2- [N— [3— [4- (アミノメチル）フエニル] プロパノィル] ― N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—べンゾ [b] チォフェンカルポキサミド、 N- (4—ピペラジニルフエニル）一 [1一（4一フエニル）ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジン〗カルボキサミド、

N— [1— （4一フエニル）ベンゼンスルホニル一 4—ピペリジル] 一（4一グァニジノベンゼン）カルポキサミド、

N- [2— [N- [3— [4- (アミノメチル）フエニル] プロピル] —N— メチルァミノ] ェチル] —2, 3—ナフタレンジカルポキシミド、若しくは

[1— [4- (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4一ィル] 一 [1— [ 4一（アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4一ィルメチル] ェチルァミン。実施例

以下に、実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは一例として示すものであり、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。また、以下の記載において用いる略号は、当該分野における慣用略号に基づくものである。

実施例 1 トリプ夕一ゼの糖鎖切断

ヒトリコンビナントトリプ夕ーゼ（P r ome ga社）（200 ^g/ml) 15 ml ( 3 mg) に Endo_N— ac e t y l g l u c o s ami n i d a s e (F 1 avob a c t e r i um s p. ) (生化学工業） 0. 485 Uを含む緩衝液 (l O OmM ME S H 5. 0, 8 mM EDTA, 0. 0 1 %アジ化ナトリウム）を 15mlを加え、 5 Om 1遠心チューブに入れて 37 °Cで反応させた。このチューブを 4本用意し、計 12 Oml反応させた。反応開始 24時間後に氷冷下において反応を停止させ、サンプルを U 1 t r a f r e e l 5 (M i 1 1 i p o r e) で 2. 5mlに濃縮した後、 FPLC s y s t em (Ph a r ma c i a) により精製を行なった。カラムは Sup e r d e x 200HR26 Z60 (26mmx 60 Omm) を用い、 1M NaC 1 OmM ME S pH 6. 0をベット体積（ 3 2 0 m 1 ) の 2倍量をカラムに流して平衡化した。 ■

トリプターゼ溶出画分を 3 7 m I回収し、 U l t r a f r e e l 5で 3 一 4ml程度に濃縮した。その濃縮 H分へ 1. 7M NaC l、 1 OmM ME S pH6. 0を 10倍程度加え、さらに遠心して濃縮した。この操作を 3回繰り返した。これらの操作により、遊離した糖鎖および原料由来のへパリンが部分的に除去された、濃縮された糖鎖切断トリプターゼの精製サンプルが 680 i l 得られた。 '

各精製サンプルのタンパク質濃度を紫外吸収法で測定したところ、 5. 5mg / 1であった。

実施例 2 糖鎖切断したトリプ夕ーゼの電気泳動

実施例 1で得られた精製サンプル 10 に、 20 /1 の SDS s amp 1 e u f f e r (3. 2 % SDS, 0. 004% B r omo ph e n o 1 b 1 u e , 16% g l y c e r o l , 8 % 2— me r c a p t o e t h ano 1， 0. 1M Tr i s— HC 1 pH6. 8) を加えて、 100°Cで 5分加熱し電気泳動サンプルを得た。このサンプルに対して、 12% po l ya c r y 1 ami d e g e 1を用いた S D S— P AGEを行ない、 0. 2% Coom a s i e B r i l l i an t B 1 u eで泳動されたタンパクを染色した。結果を図 3に示す。また比較として、処理前トリプターゼも同様に電気泳動を行つた。 SDS— PAGEによる分子量が約 33 k D aに単一バンドが認められた。実施例 3 糖鎖切断したトリプ夕一ゼの活性測定

緩衝液（l O OmM T r i s— HC 1 pH 7. 5, 200 n g/m l へパリン） 60 1中に、 100 ng/m 1に調製したリコンビナントトリプターゼ若しくは糖鎖切断トリプタ一ゼを 20 し DMSOに 0. 01、 0. 03、 0. 1及び 0. 3 g/m 1の各濃度で溶解した B AB I M 1 I , 若しくは対照として DMSO 1 \ を加えた。その後、 0. 5mMの基質（B o c - Ph e- S e r - Ar g- MCA) を 20 1 加え、 2 5 °C で 1時間反応させ、 20 %酢酸 100^ 1加えることにより反応を停止させた。遊離した MCAを Ex= 355 nm， Em= 460 nmで蛍光強度を測定し、この時の蛍光カウント値を a f t e rとした。 b e f o r eの値は、 BAB I Mまたは DM SO添加後に 100 1の 20%酢酸を加え、その後基質を 20 1カロえて 25 で 1時間反応させたものを蛍光測定して求めた。

酵素阻害反応は Δ== a f t e r-b e f o r eを指標とした。酵素の活性は以下の式で評価した。

酵素反応結果は after の値と beforeの値の差（Δ) で表した。

この時、トリプターゼ活性を 1U = 「60分間に Δ蛍光カウントを 1, 000， 000上昇させるトリプターゼ量」

と定義する。

また、抑制率は以下の式で評価した。

抑制率（％) = (A-B) / (A-C) X 100 (%)

A= (DMS 0のみを添加したサンプルの△蛍光カウント）

B = (検体添加サンプル（c on t r o l) の△蛍光カウント）

C = (酵素を含まないサンプル（b l ank) の△蛍光カウント）結果を表 5および表 6に示す。糖鎖切断したトリプ夕ーゼ活性は、処理前トリプ夕ーゼと比較して、酵素活性はほぼ同じであり、 BAB IMの阻害活性も両トリプタ一ゼに対してほぼ同等であった。

表 5 糖鎮切断精製トリブターゼの酵素活性

表 6 B A B I Mの糖鎮切断精製トリプタ—ゼに対する阻害活性

実施例 4

〔糖鎖切断したトリプターゼと N— [2- [N— [3- [4一（アミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフ夕レンスルホンアミド (化合物 A，実施例化合物 1) との複合体結晶の作成〕

実施例 1で作成したトリプ夕一ゼを遠心限外濾過によって濃縮し、次のような組成の蛋白質溶液を調製した。 5. 5mgZmL糖鎖切断トリプ夕ーゼ、 1. 7 mo 1/L塩化ナトリウム、 10mmo l/L 3— （N—モルホリノ）プロパンスルホン酸 (pH6. 0) 。

トリプターゼと化合物 Aとの複合体は、上記の蛋白質溶液 2 0 Lに 10mmo l/L 化合物 A、 1. 7mo 1 ZL塩化ナトリウム、 1 Ommo 1 ZL 3— （N—モルホリノ）プロパンスルホン酸（ρΗ6· 0) 、 20 V ο 1 % 1, 4一ジォキサンを 20 L添加して調製した。

結晶化用プレートは細胞培養用の 24穴プレート（リンブ口プレート）にマイクロブリッジひ、ンプトンリサーチ社）を入れたものを使用した。リザ一バー溶液として 3 OwZv%ポリエチレングリコール 4000、 0. 2mo l/L酢酸アンモニゥムおよび 0. lmo 1 ZL酢酸緩衝液（pH 5. 0) を 800 Lをプレートのゥエルに入れた。結晶化ド口ップはトリプターゼと化合物 Aの複合体溶液、リザーバー溶液および 3 Ow/v% 1， 5—ジァミノペンタンを 5対 4 対 1の比で混合して作成し、マイクロブリッジ上に 2 を静置した。このような結晶化ドロップを一度にプレート一枚分、すなわち 24個作成した。この状態でゥエルのふちに真空グリースを塗り、丸型カバ一グラスで密封した。結晶化は 20°Cで行った。結晶はセットアップした後、数時間後には析出し始めた。 4日後に、析出した結晶のうち、棒状の結晶として長さが 0. 5mm以下、幅が 0. 075mm以上の結晶を、放射光における回折実験に適当な大きさとして選択した。後述する回折実験には、 0. 075 x 0. 15 x 0. 5mm³ の大きさの複合体結晶を用いた。

X線回折実験は、上記で作成し、選択した複合体結晶を用いて大型放射光施設

SP r i ng— 8の兵庫県ビ一ムライン（BL 24XU) で行った。データ収集には R— AX I S Vイメージングプレート検出器（R i gaku) を利用し、振動写真法によって振動角 1度で 180度の範囲を測定した。測定の結果 2. 4人分解能のデータセットを得た。データの積分および強度の算出は MOSFLM ( A. Jones, . Bartels & P. Schwager (1977) in 'The Rotation Method in Cry stallography' , U. W. Arndt & A丄 Wonacoi t, eds, North Holland Publishing Co.) で実施し、構造因子の算出は TRUNCATE (F r e n c h e t a 1. , Ac t a C r y s t . 21 (1978) , 517- 525) で行つた。構造解析は分子置換法によって進めた。調査モデルとして、 1 AO Lを用いて、 X S I GHT (アクセルリス）によって適切な解を見出した。モデル構築は XS I GHT (アクセルリス）によって SG Iワークステーション上で行い、結晶学的構造精密化は CNX (アクセルリス）で行った。最終モデルは R因子 20. 3% (1 6 €因子は26. 0 %) r . m. s . 偏差が 0. 005976 (b o n d s) 、 1. 33334 (ang l e s) を有する。後述する実施例 6のフアルマコフォアの構築に必要なヒト jSトリプターゼのアミノ酸残基、その周辺のアミノ酸残基及び化合物 Aの最終モデルの座標を表 7に示す。表 7は、ヒト) 3トリプ夕ーゼと化合物 Aの複合体の X線構造解析より得られた Research Col laboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)PDB file format における座標である。なお、表 7の開示により、後述する表 1のフアルマコフォアを抽出することがでさる。また、ヒト /3トリプターゼと化合物 Aの解析した結果のリポン図を図 4及び図 5に示す。

実施例 5 ソーキングによる複合体結晶化

〔糖鎖切断したトリプ夕一ゼと N— [2— [N— [3— [4— （アミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—べンゾ [b] チオフェンカルポキサミド（化合物 B、実施例化合物 2) との複合体化合物の作成〕実施例 1で作成したトリプターゼを遠心限外濾過によって濃縮し、次のような組成の蛋白質溶液を調製した。 2. 75mgZmL糖鎖切断トリプターゼ、 1. 7 mo 1 ZL塩化ナトリウム、 l Ommo lZL 3— （N—モルホリノ) プロパンスルホン酸（pH6. 0) 。

この結晶化用蛋白質溶液を用いて、実施例 4に準じて結晶化を行った。放射光における回折実験に適当な大きさとして選択したトリプターゼのみの結晶を、 8. 75mmo 1 /Lの化合物 Bを溶解させた 3 Ow/v%ポリエチレングリコール 4000、 0. 2mo 1 ZL酢酸アンモニゥム、 1. Omo lZ L NaC 0. 1 m o 1 /L酢酸緩衝液 p H 5. 0の溶液に浸漬させることで、ソーキングによる複合体結晶化を行った。浸漬は 20°Cで、 24時間行い、複合体結晶を得た。後述する回折実験には、 0. 1x0. 1x0. 3mm³ の大きさの複合体結晶を用いた。

X線回折実験は、実施例 4に記載した方法と同様に行い、測定の結果 2. 0A 分解能のデータセットを得た。データの解析についても実施例 4に記載した方法と同様に行った。最終モデルは R因子 21. 3% (R f r e e因子は 24. 1 % ) r . m. s . 偏差が 0 · 005769 (bonds) 、 1. 36917 (an g 1 e s ) を有する。後述する実施例 6のフアルマコフォアの構築に必要なヒト βトリプターゼのアミノ酸残基、その周辺のアミノ酸残基及び化合物 Βの最終モデルの座標を表 8に示す。表 8は、ヒト) 3トリプ夕一ゼと化合物 Βの複合体の X 線構造解析より得られた RCSB PDB f i le f ormatにおける座標である。なお、表 8 の開示により、後述する表 2のフアルマコフォアを抽出することができる。また、ヒト /3トリプターゼと化合物 Bの解析した結果のリポン図を図 6及び図 7に示す。

このようにあらかじめトリプ夕一ゼのみの結晶を作成しておけば、ソ一キング法を用いることで僅か 1日でトリプターゼと化合物の複合体結晶を得ることができる。また放射光を用いれば、 1結晶あたりの測定時間は 3時間程度で終了する。また続く解析は分子置換法を用いているため 2時間程度でよく、最短でソーキングを開始してから 2日あればソーキングに用いたトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物の候補化合物が卜リプターゼ分子と結合するか否かを判断することができる。

従って、糖鎖切断したトリプ夕ーゼの結晶を用いて、ソ一キング法を行うことにより通常よりもかなりの短時間で複合体結晶を調製することが可能でありこれを解析することで、トリプターゼ活性を阻害する化合物の候補化合物の卜リプターゼとの結合を確認することができる。つまりソーキング法を利用することで結合サイトの確認まで含めた卜リプターゼ活性を阻害する化合物のスクリ一二ングが可能であることが判明した。

実施例 6 フアルマコフォアの構築

(1 ) 化合物 Aとヒト 3トリプタ一ゼの共結晶構造から構築した実施例 4で得た化合物 Aとヒト ]3トリプターゼの共結晶構造の座標を分子設計ソフトウェア Insight I Iに供用して、化合物 A分子から 6 A以内に存在するトリブ夕一ゼのアミノ酸残基を抽出した。抽出した結果を表 9に示す。

表 9

次に、抽出したアミノ酸残基と、化合物 A分子との相互作用を解析した。解析した結果を化合物 Aと相互作用を示すヒト /3トリプターゼのアミノ酸残基の立体図として図 8に、ヒト i3トリプ夕一ゼのアミノ酸残基と化合物 Aとの立体図として図 9に示す。

解析した結果、化合物 Aのベンジルァミンは、 S1ポケットの Aspl 89とイオン結合を有しており、アミノメチル基を有するベンゼン環は、 S1ポケットの疎水的な環境において、疎水的な相互作用を有していた。この領域は、 i3トリプ夕一ゼを阻害する強さを調整する部分であり、エラス夕一ゼなど、 S1ポケットの底の形状が疎水的なセリンプロテアーゼに対しては、選択性を発揮し得るが、型のセリンプロテアーゼに対しては十分な選択性を発揮する相互作用というよりも、むしろ、 ]3トリプターゼを強く阻害する上で重要な相互作用と位置付けることができた。

フアルマコフォアのこの部位に関する条件は、 Aspl89とベンジルァミンの N原子との距離で水素結合可能な領域で規定した。すなわち、 Aspl89側鎖の酸素原子を中心として 3.21 ±0.5 人以内に窒素原子が位置することで規定.した。

フアルマコフォアの、 S1ポケッ卜における疎水的環境をあらわす条件は、 Glnl92, Trp215, Gly219の C αからの距離がそれぞれ 5.2 ±1.4人、 3.9 土 1.4人、 6.1 ±1.4人で形成される空間に疎水性官能基の重心が位置することで規定した。好ましくは、疎水性官能基が芳香環もしくは環状炭化水素であり、また、疎水性官能基の重心がトリプターゼと立体障害をおこさずに存在することであった。化合物 Αのスルホンアミドは、ヒト )3トリプタ一ゼに特異的な 90番ループとの相互作用を形成し、ヒト i3トリプ夕ーゼに対する選択性を発揮する上で重要な部位であった。直接的な相互作用は、 Ala97 の主鎖と水素結合、及び、 Gln98 の側鎖との水素結合であった。フアルマコフォアのこの部位に関する条件は、 Ala97主鎖の窒素原子より 2.9±0.5人以内、あるいは Gln98 の N ε原子より 3.2±0.5人以内に水素結合受容基（Hydrogen- bond Acceptor) が位置することで規定した。 - 水素結合受容基は、好ましくは、酸素、窒素、硫黄等のへテロ原子、またはフッ素等の電気陰性度が大きい基であった。具体的にはカルボニル酸素、エーテル酸素、アルコール酸素、ィミン窒素等であった。

また、ヒト /3トリプタ一ゼは 4量体を形成するため、化合物 Aは隣接する卜リプ夕一ゼと相互作用していた。このため、化合物 Aは、ヒト i3トリプターゼを選択的に阻害し得ることがわかった。

フアルマコフォアのこの部位に関する条件は、 Tyr95， Thr96および隣接するトリブ夕ーゼの _Glu217の C からの距離がそれぞれ 6.9±1.4人、 5.1±1.4人、 7.7

±1.4 Aで形成される空間に芳香環もしくは環状炭化水素の重心がトリプターゼと立体障害を起こさずに存在することで規定した。芳香環もしくは環状炭化水素の大きさは好ましくは、ベンゼン環 1個の大きさからベンゼン環 3個が縮環した大きさであった。より好ましくはベンゼン環 2個が縮環した大きさであった。以上、ヒト 3トリプターゼと化合物 A複合体結晶構造解析から特定された相互作用解析に有用なヒト /3トリプタ一ゼのアミノ酸残基、化合物の規定、相互作用様式、及びフアルマコフォアの各部位に関する条件のまとめを表 1に示す。またフアルマコフォアの模式図を図 10に示す。

^{6 6} 日本国特許庁 25.08.03 これら、フアルマコフォアの 4箇所の条件を満たす卜リブ夕ーゼ活性を阻害する化合物をコンピュータスクリーニングすることで、ヒト )3トリプ夕ーゼのトリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物のスクリーニングが可能となり、このフアルマコ . フォアを利用した分子設計によって、より、強力で選択的なヒト ιδトリプ夕ーゼ活性を阻害する化合物のデザィンが可能となった。

(2) 化合物 Βとヒト øトリプ夕一ゼの共結晶構造から構築したフアルマコフォア

実施例 5で得た化合物 Βとヒ卜 |3トリプ夕一ゼの共結晶構造の座標を分子設計ソフトウェア Ins ight I Iに供用して、化合物 B分子から 6 A以内に存在する 3トリプタ一ゼのアミノ酸残基を抽出した。抽出した結果を表 1 0に示す。

表 10

注 1 ： 4量体を形成するトリプターゼにおいて、隣接するトリプターゼの G I U217

次に、抽出したアミノ酸残基と、化合物 Β分子との相互作用を解析した。解析しだ結果を化合物 Βと相互作用を示すヒト /3トリプターゼのアミノ酸残基の立体差替え用紙（規則 26) 図として図 1 1に、ヒトトリプターゼのアミノ酸残基と化合物 Bとの体図として図 1 2に示す。

解析した結果、化合物 Bのベンジルァミン部位も、化合物 Aと同様に S1ポケットの Aspl 89とイオン結合を有しており、ベンジルァミンのついたベンゼン環は、 S1ポケットの疎水的な環境において疎水的な相互作用を有していることが判明した。前述したように、この領域は、 jSトリプターゼを阻害する強さを調整する部分であり、エラス夕ーゼなど、 S1ポケットの底の形状が疎水的なセリンプロテア一ゼに対しては、選択性を発揮し得るが、トリプシン型のセリンプロテア一ゼに対しては十分な選択性を発揮する相互作用というよりも、むしろ、 3トリプターゼを強く阻害する上で重要な相互作用と位置付けることができた。

フアルマコフォアのこの部位に関する条件は、 Aspl 89とベンジルァミンの N原子との距離で水素結合可能な領域で規定した。すなわち、 Aspl 89側鎖の酸素原子を中心として 3. 21 ± 0. 5 A以内に窒素原子が位置することで規定した。

フアルマコフォアの、 S1ポケットにおける疎水的環境をあらわす条件は、 Glnl 92, Trp215, Gly219の C ひからの距離がそれぞれ 5. 2 ± 1 . 4人、 3. 9 ± 1. 4人、 6. 1 ± 1. 4人で形成される空間に疎水性官能基の重心が位置することで規定した。好ましくは、疎水性官能基が芳香環もしくは環状炭化水素であり、また、疎水性官能基の重心が卜リプターゼと立体障害をおこさずに存在することであつた。化合物 Bのアミドは、トリプターゼに特異的な 9 0番ループとの相互作用を形成し、ヒト ]3トリプターゼに対する選択性を発揮する上で重要な部位であった。直接的な相互作用は、 Gln98 の側鎖との水素結合であった。

：の部位に関する条件は、 Gln98 の N ε原子より 3. 3 ± 0. 5 入以内に水素結合受容基 (Hydrogen— bond Acceptor) が位置することで規定した。水素結合受容基は、好ましくは、酸素、窒素、硫黄等のへテロ原子、またはフッ素等の電気陰性度が大きい基であった。具体的にはカルポニル酸素、ェ一テル酸素、アルコール酸素、ィミン窒素等であった。

また、アミドに結合した芳香環は、隣接する分子と直接的に相互作用することによって、極めて特徴的な形で、トリプターゼ阻害活性を発揮していた。この結合様式は、 4量体を形成する卜リプターゼにおいてのみ形成される結合様式であるため、 i3トリプタ一ゼ活性を選択的に阻害する化合物を探索もしくは、設計する上で重要な情報であった。

フアルマコフォアのこの部位に関する条件は、（A) アミド結合を形成する窒素、水素、炭素及び酸素の 4原子を含むアミド結合及び芳香環がほぼ同一平面に存在し、（B) 該平面が、もう一つの同一化合物中の該平面と、 3. 5 ± 0. 2A以内に平行な位置関係を形成し、 π— π相互作用をしていることで規定した。

また、好ましくは、フアルマコフォアを満たす分子は、もう一つの同一化合物の分子と、 C 2回転軸を中心に 1 8 0 °C回転した位置関係に存在することであつた。

以上、ヒト )3トリプターゼと化合物 B複合体結晶構造解析から特定された相互作用解析に有用なアミノ酸残基のまとめを表 2に示す。またフアルマコフォアの模式図を図 1 3に示す。

これら、フアルマコフォアの 4箇所の条件を満たすトリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をコンピュータスクリーニングすることで、ヒト /3トリプターゼ活性を阻害する化合物を、スクリーニングが可能となるし、このフアルマコフォアを利用した分子設計によって、より、強力で選択的なヒト 3トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物のデザィンが可能となった。表 2

実施例 7 フオルマコフォアの i n s i l i c o供与

(1 ) 蛋白構造に発生させたフアルマコフォアを利用したバーチャルスクリーニング

実施例 6で得た表 1のフアルマコフォアまたは表 2のフアルマコフォアを解析用ソフトウエアとして DOCKを使用してヒト /3トリプ夕ーゼに結合可能な化合物のコンピュータスクリーニングを行った。

まず、 SPHGENプログラムを用いて、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物が結合し得ると考えられるポケット及びクレーブの周囲に対してスフエアと呼ばれる仮想の球体を配置した。具体的には、トリプターゼと、化合物 Aあるいは、化合物 Bの原子から 7人の距離にあるァミノ酸残基の周辺にスフエアを配した。次に、 GRIDプログラムを用いてフアルマコフォアを発生させた ]3トリプタ一ゼ分子の領域に対してグリッド（格子）を発生させ、指定された範囲の受容体残基における電子的及び立体的な環境を、各ダリッド上のスカラー値として表現した。

化合物デ一夕べ一スの検索には、 DOCKプログラムを用いて、あらかじめ準備しすこ βトリプターゼ活性を阻害する化合物の探索用のバーチャルデータベース等を対象としてスクリーニングに供した。

ポケット及びクレーブの周囲に存在するスフエアの近傍に位置し、かつ、グリッド上の立体的要素、あるいは電子的要素と反発しないような 3次元配座を取るような化合物を探索した。この際、ドッキングされた化合物の 3次元配座は、 DOCKプログラムに内蔵された配座発生機能により最適化し、ヒット化合物を選択した。ヒットした化合物のうち、後述する実施例化合物 5を表 1に合致する化合物の例として、後述する実施例化合物 1 2を表 2に合致する化合物の例として、それぞれ後述する実施例を行った。

( 2 ) 活性コンフオメーションから既定されるフアルマコフォアを利用したバーチャルスクリ一ニング

( 2 ) - 1

解析用ソフトウェアとして Catalys t (アクセルリス社）を用いた。表 7に記載の複合体の結晶座標から、化合物 Aの座標のみを Ins ight I I (アクセルリス社）を用いて抽出し、 Cat a l ys tに入力した。次に実施例 6で得た表 1のフアルマコフォアを用い、それぞれ下記のような空間に特性球を配置した。特性球とし JP2003/009738

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ては① Positive Ionizable 、 ©Hydrophobic 、 ③ Hydrogen— bond Acceptor、 ④ Ring Aromaticの 4種類を用いた。

①化合物 Aのアミノメチル基窒素原子を中心として半径 1. 5 Aの球を置き、 Positive Ionizable に相当する特性球とした。

②ァミノメチルフエニル基のフエニル基の重心を中心として半径 1. 5人の球を置き、 Hydrophobic に相当する特性球とした。

③スルホンアミドの酸素原子を中心として半径 1. 5人の球を置いた。また、スルホンアミド酸素原子より酸素原子の非共有電子対の向きに直線を引き、スルホンアミド酸素原子より 3人離れた位置を中心として半径 1. 5入の球を置いた。これら 2つの球を Hydrogen— bond Acceptorに相当する特性球とした。

④ナフタレン環のスルホンアミド側ベンゼン環の重心を中心として半径 1. 5 A の球を置いた。また、この重心から芳香環平面に対して垂直な向きに直線を弓 Iき、化合物 Aから見て ]3トリプターゼ側であり、かつ上記の重心より 3 A離れた点を中心として 2つ目の半径 1. 5人の球を置いた。これら 2つの球を Ring Aromaticに相当する特性球とした。

特性球の図を図 14に示す。

(2) 一 2

また、表 8に記載の複合体の結晶座標から、化合物 Bの座標のみを Insight II を用いて抽出し、 Catalystに入力した。次に実施例 6で得た表 2のフアルマコフォアを用い、空間に特性球を配置した。

特性球として① Positive Ionizable 、 ©Hydrophobic 、 ③ Hydrogen— bond Acceptor, ④ Ring Aromaticの 4種類を用い、それぞれ下記のような空間に配置 TJP2003/009738

72

した。

①化合物 Bのァミノメチル基の窒素原子を中心として半径 1. 5人の球を置き、正電荷 Positive Ionizable に相当する特性球とした。

②アミノメチルフエニル基のフエニル基の重心を中心として半径 1. 5人の球を置き、 Hydrophobic に相当する特性球とした。

③アミド結合の酸素原子を中心として半径 1. 5人の球を置いた。また、スルホンアミド酸素原子より酸素原子の非共有電子対の向きに直線を引き、スルホンアミド酸素原子より 3人離れた位置を中心として半径 1. 5人の球を置いた。これた 2つの球を Hydrogen— bond Acceptor に相当する特性球とした。 ④ベンゾチォフェンのチォフェン環の重心を中心として半径 1. 5人の球を置いた。また、この重心から芳香環平面に対して垂直な向きに直線を引き、化合物 B から見て /3トリプ夕一ゼ側であり、かつ上記の重心より 3 A離れた点を中心として 2つ目の半径 1. 5人の球を置いた。これら 2つの球を Ring Aromaticに相当する特性球とした。

特性球の図を図 15に示す。

(2) 一 3

また、（2) — 2の配置を応用してアミド窒素上に結合した水素が水素結合受容基となって、 iSトリプターゼと水素結合する場合について、もう 1組の特性球を空間に配置した。

特性球として (DPositive Ionizable 、 ② Hydrophobic 、 ©Hydrogen -bond Donor 、 ④ Ring Aromaticの 4種類を用い、それぞれ下記のような空間に配置した。 ①化合物 Bのァミノメチル基の窒素原子を中心として半径 1 . 5人の球を置き、 Pos i t ive Ionizable に相当する特性球とした。

②ァミノメチルフエニル基のフェニル基の重心を中心として半径 1 . 5人の球を置き、 Hydrophobi c に相当する特性球とした。

③アミド結合の窒素原子を中心として半径 1 . 5人の球を置いた。またアミド窒素から窒素に結合した水素原子の方向に直線を引き、 3人離れた位置を中心として 2つ目の半径 1 . 5 Aの球を置いた。これら 2つの球を Hydrogen— bond Donor に相当する特性球とした。

④ベンゾチォフェンのチォフェン環の重心を中心として半径 1 . 5人の球を置いた。また、この重心から芳香環平面に対して垂直な向きに直線を引き、化合物 B から見て /3トリプ夕ーゼ側であり、かつ上記の重心より 3 A離れた点を中心として 2つ目の半径 1 . 5人の球を置いた。これら 2つの球を Ring Aromat icに相当する特性球とした。

特性球の図を図 1 6に示す。

上記によって規定された化学的機能の 3次元空間上における相対的な位置関係を表 1 1に記載した。

表 1 1

化合物 Aの活性コンフオメーシヨンから得られたフアルマコフォア

化合物 Bの活性コンフオメーシヨンから得られたフアルマコフォア

くアミド酸素が水素結合受容基となって、 βトリプターゼと水素結合する場合 >

<ァミド窒素が水素結合供与基となって、 Sトリプターゼと水素結合する場合〉

Catalys tに上記の通り設定し、 Catalys t用に変換した化合物デ一夕べ一スを用いて、両者の重ね合わせを行い、評価関数で評価し、ヒット化合物を選択した。ヒッ卜した化合物のうち、後述する実施例化合物 3を表 1に記載のフアルマコフォアに合致する（2 ) 一 1の例として、後述する実施例化合物 6を表 2に記載のフアルマコフォアに合致する ( 2 ) 一 2の例として、後述する実施例化合物 4を表 2に記載のフアルマコフォアに合致する化合物（2 ) — 3の例としてバーチャルで選択し、それぞれ後述する実施例を行った。

(3) ヒト 3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物の分子設計

分子設計を実施するに当たり、まず表 1または表 2に示したフアルマコフォアに合致する化合物の一般式を作成し、下記のように表現した。

一般式 S ,—L— Ar

また、各フラグメントの条件を以下のように設定した。

S , : S1ポケットに結合するフラグメントである。例えば、 Aspl 89のカルボキシル基と相互作用可能な（好ましくはイオン結合可能な）窒素原子を有する置換基をもつあるいは環構造に窒素を含む芳香環もしくは当該置換基をもつ環状炭化水素を部分構造として含むフラグメント。リンカ一への結合を想定して、アルキレン基、アミノ基、力ルポニル基等が、フラグメント基部に存在していることが好ましい。このフラグメントは更にハロゲン、炭素数 1〜3のアルキル基、ァルコキシル基若しくはチォアルキル基、力ルポキシル基、または炭素数 2〜4のァシル基若しくはカルボキシアルキル基などで置換されていても良い。

L : S ,と Arを結合するリンカー部位

S ₁と Arの双方を連結するフラグメントであり、フアルマコフォアに合致する分子の立体配座を維持できるもの。例えば、リンカ一内部に、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子 1個ないし 3個（好ましくは窒素原子 1個ないし 2個）および炭素数 1個ないし 5個を有する直鎖もしくは環状の炭化水素基が挙げられる。当該炭化水素基は、更に、炭素数 1〜3のアルキル基、アルコキシル基、チォアルキル基若しくはアルキルスルホニル基、力ルポキシル基、または炭素数 2 4のァシル基若しくはカルポキシアルキル基またはォキソ基等の置換基を有していても良い。リンカ一の端部は、および A rのフラグメントへの結合を想定して、イミノ基、アルキレン基、カルポニル基であることが好ましい。

Ar : 芳香環

芳香環または環状炭化水素を基本構造に持つフラグメント。好ましくは、構成員数 5ないし 1 4の単環、縮環もしくは縮合 3環を有し、環内に窒素、酸素、硫黄などのへテロ原子が含まれていても良い。特に好ましくはナフタレン環などの 2環性芳香環である。リンカ一への結合を想定して、スルホニル基、カルポニル基、アルキレン基等がフラグメント基部に存在していることが好ましい。また芳香環または環状炭ィ匕水素はハロゲン、炭素数 1 3のアルキル基、アルコキシル基若しくはチォアルキル基、力ルポキシル基、炭素数 2 4のァシル基若しくはカルポキシアルキル基、ォキソ基またはアミノ基などで置換されていても良い。

S L Arとして用いることができるフラグメントは、あらかじめ準備したコンピュータスクリーニング用の化合物構造デー夕べ一スを対象として、望ましい部分構造を収集した。、 Lに該当するフラグメントの例を表 3に、 A rに該当するフラグメントの例を表 4にそれぞれ示した。

s

s辇

L L

£Z.600/£00idf/X3d 表 4

NH, X = {NH, 0, S} 分子設計用ソフトウェアとして Sybyl (トライボス社) のモジュールである CombiLibMaker を使用した。 Sい L 、 Αι'に相当するフラグメントデータベースを CombiLibMaker に入力し、それらの組み合わせによって新規化合物を二次元構造としてコンピュータ上で生成させた。この初期構造を三次元構造発生プロダラム CORINA (Mo l ecul ar Networks GmbH Comput erchemi e社）を用いて三次元化し、 Dockに入力して Dock用データベースに変換した。また二次元構造を Catalys tに入力し、最安定配座より 2 O kcal/molを生成エネルギーの上限として立体配座を自動発生させ、 Catalys t用データベースに変換した。実施例 6で述べたフアルマコフォアとこれらのデ一夕べ一スを用いて Dock若しくは Cat al ys tを用いたコンピュータスクリーニングを実施した。 Dockの場合は評価関数のスコア値と結合状態を目視することにより、両者を総合的に判断してヒット化合物を選択した。また Catalys tの場合は評価関数の値がある値以下の化合物をヒッ卜化合物として選択した。これらのコンピュータスクリーニングを併用し、「活性コンフォメ一シヨンを利用したフアルマコフォア」を充足する化合物を選択した。選択した化合物のうち、後述する実施例化合物 7、 8、 9を表 1に記載のフアルマコフォアに合致する化合物の例として、後述する実施例化合物 1 0、 1 1を表 2 に記載のフアルマコフォアに合致する化合物の例として、それぞれ後述する実施例を行った。

実施例化合物の構造式を表 1 2に示す。なお、実施例化合物 1は化合物 A、実施例化合物 2は化合物 Bである。

実施例化合物 1から実施例化合物 1 2の構造式を表 1 2に示す。表 12

実施例化合物 1 実施例化合物 7

CF₃C0₂H

実施例化合物 3 実施例化合物 9

実施例化合物 4 実施例化合物 1 o

実施例化合物 6 実施例化合物 1 2

実施例 8 化合物の合成

化合物 A (実施例化合物 1 ) 、化合物 B (実施例化合物 2 ) 及び実施例 7の結果選択された実施例化合物 3〜12の合成法について以下に述べる。なお、化合物 A (実施例化合物 1 ) 、化合物 B (実施例化合物 2) についても、実施例 7 ( 1) 及び（2) の方法にてヒットした。

核磁気共鳴（NMR) スペクトルはジェオル JNM— EX270 (J EOLJ NM-EX270) FT— NMR (データに *を表示、日本電子（株）製）またはジェオル J NM—LA 300 (J EOL JNM-LA300) FT— NMR (日本電子（株）製）を用いて測定した。

(実施例化合物 1の合成）

N— [2- [N— [3— [4一 (アミノメチル) フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフ夕レンスルホンアミドの合成

く工程 1 > 3— [4- (N— t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] プロパナールの合成

4— (N— t e r t一ブトキシカルボニルァミノメチル) — 1—ョ一ドベンゼン ( 1. 32 g) のァセトニトリル ( 2 0 mL) 溶液に、ァリルアルコール (0. 35g) 、酢酸パラジウム（II) (17. 8mg) 、炭酸水素ナトリウム (0. 83 g) およびテトラプチルアンモニゥムクロリド（1. 10 g) を加え、 1. 5時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸ェチルにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン == 3 ： 1) で精製することにより標記化合物 ( 0. 93 g、実施例化合物中間体番号 1一 1 ) を得た。

く工程 2> N— [2— [N— [3— [4- (N— t e r t—ブトキシカルボ P2003/009738

82

ニルアミノメチル) フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフ夕レンスルホンアミドの合成

工程 1で得られた化合物（0. 15 g) の塩化メチレン（3mL) 溶液に N— (2—アミノエチル）一 2一ナフ夕レンスルホンアミド (0. 14 g) 、モレキユラシーブス 3 A (粉末； 0. 15 g) 、次いで酢酸（33 L) を加えた。窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0. 18 g) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH^TM；

C h r oma t o r e xNH™] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =

100： 1〜10 ： 1) で精製することにより標記化合物（0. 05 g、実施例化合物中間体番号 1一 2) を得た。

く工程 3> N— [2— [N- [3— [4一（アミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフ夕レンスルホンアミドの合成

工程 2で得られた化合物 (23. 9mg) にァニソール (26 L) 、次いで氷水冷下トリフルォロ酢酸（2. 4mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH^TM； C h r o m t o r e x H™] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =100 ： 1〜10 ： 1) で精製することにより標記化合物（11. 2mg) を得た。

(実施例化合物 2の合成）

N- [2- [N— [3— [4— (アミノメチル) フエニル] プロピル] — N—メチルァミノ] ェチル] —2—ベンゾ [ID] チォフェン力ルポキサミドニ塩酸塩の合成

く工程 1〉 N— (9一フルォレニルメトキシカルボニル) -N- [2- [N 一 [3- [4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] ァミンの合成

実施例化合物 1の合成の工程 1で得られた化合物（2. 8 g) の無水塩化メチレン（15mL) 溶液に N— （ 9一フルォレニルメトキシカルポニル）一 N— [ 2— （メチルァミノ）ェチル] ァミン塩酸塩（3. 6 g) 、次いでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4. 6 g) を加え、窒素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩ィ匕メチレン：メタノール =20 ： 1) で精製することにより標記化合物（4. 1 g、実施例化合物中間体番号 2— 1 ) を得た。

く工程 2 > 2― [N- [3— [4一 (N- t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチルアミンの合成工程 1で得られた化合物（4. 1 g) に、モルホリン（20mL) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =3 ： 1〜1 ： 1) で精製することにより標記化合物（1. 5 g、実施例化合物中間体番号 2— 2) を得た。 '

く工程 3〉 N— [2— [N- [3— [4- (N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2— ベンゾ [b] チォフェンカルポキサミドの合成

ベンゾ [b] チォフェン—2—カルボン酸（18. 3mg) の塩化メチレン（ 2mL) 溶液に、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（21. 5mg) および工程 2で得られた化合物（30. Omg) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ； i、次に酢酸ェチル）で精製することにより標記化合物（

34. 8mg、実施例化合物中間体番号 2— 3) を得た。

く工程 4〉 N— [2 - [N— [3— [4- (アミノメチル) フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—べンゾ [b] チォフェンカルボキサミドニ塩酸塩の合成

工程 3で得られた化合物（30. Omg) の酢酸ェチル（3mL) 溶液に、飽和塩化水素一酢酸ェチル（3mL) を加えて、室温で 2時間攪拌した。析出した沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄することにより標記化合物（23. Omg) を得た。

' (実施例化合物 3の合成） N— [1— [4- (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—ィル] — N— [1— [4- (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4—ィルメチル] ァセトアミドの合成

く工程 1 > [1— [4一（N— t e r t—ブトキシカルポニルァミノメチル ) フエニル] ピぺリジン一 4一ィル] 一 [1— [4一（Ν— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] ピぺリジン一4—ィルメチル] ァミンの合成

4—アミノー 1一 [4- (N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] ピぺリジン（0. 40 g) および 1— [4_ (N— t e r t—ブトキシカルポエルアミノメチル）フエニル] 一 4—ピペリジンカルバルデヒド (0. 58 g) を用いて、実施例化合物 1の合成の工程 2と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0. 62 g、実施例化合物中間体番号 3— 1) を得た。

<工程 2> N- C 1一 [4一 (N- t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—ィル] -N- [1— [4- (N— t e r t— ブ卜キシカルボニルアミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4一ィルメチル] ァセトアミドの合成

工程 1で得られた化合物（0. 30 g) の塩化メチレン（10mL) 溶液にトリエチルァミン（69 L) 、次いで氷水冷下ァセチルク口リド (37 L) 加え、室温で 10分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（0. 34 g、実施例化合物中間体番号 3— 2) を得た。く工程 3 > N— [1 - [4— (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4一ィル] — N— [1- [4- (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—ィルメチル] ァセトアミドの合成

工程 2で得られた化合物（0. 10g) を用いて、実施例化合物 1の合成のェ程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（59. 3mg) を得た。

(実施例化合物 4の合成）

ビス [3- [4一 (アミノメチル) フエニル] プロピル] 一（2—アミノエチル）ァミンの合成

く工程 1 > N— [2— [ビス [3— [4- (N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] トリフルォロアセトアミドの合成

実施例化合物 1の合成の工程 1で得られた化合物（ 0. 16 g ) および N— ( 2—ァミノェチル）トリフルォロアセトアミド塩酸塩（5 9. Omg) を用いて、実施例化合物 2の合成の工程 1と同様の方法で反応を行い、標記化合物 ( 0. 14 g、実施例化合物中間体番号 4一 1 ) を得た。

く工程 2 > ビス [3— [4— (N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] プロピル] ― (2—アミノエチル) ァミンの合成

工程 1で得られた化合物（0. 14g) のメタノール（9mL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 1 5 ) 水溶液（0. 5mL) を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH^TM； Ch r oma t o r e xNH™] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =100 : 1) で精製することにより標記化合物（78. 0mg、実施例化合物中間体番号 4一 2) を得た。

く工程 3> ビス [3- [4一 (アミノメチル) フエニル] プロピル] 一 (2 一アミノエチル) ァミンの合成

工程 2で得られた化合物（78. Omg) の酢酸ェチル（5mL) 溶液に飽和塩化水素—酢酸ェチル溶液（lmL) を加え、室温で 2時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、塩化メチレンおよび 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒.を留去することにより標記化合物（46. 3mg ) を得た。

(実施例化合物 5の合成）

N— [ 2 - [N— [2— [4 - (アミノメチル) フエノキシ] ェチル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフタレンスルホンアミドの合成

く工程 1 > N— [2 - (2—ナフタレンスルホニルァミノ) ェチル] 一 (4 ーシァノフエノキシ) ァセトアミドの合成

(4—シァノフエノキシ）酢酸リチウム塩（ 1. 00 g) の塩化メチレン (2 OmL) 懸濁液に 1M塩化水素—エーテル溶液（4. 64mL) 、 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 (1. 59 g) および N— (2—アミノエチル）一 2—ナフタレンスルホンアミド（1. 16 g ) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性とし、クロ口ホルムを加えて攪拌した。セライトを用いてろ過し、ろ液をクロ口ホルムで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテル Z へキサンを加え、ろ過することにより標記化合物（1. 31 g、実施例化合物中間体番号 5— 1) を得た。

く工程 2> N— [2- [N- [2— [4- (アミノメチル) フエノキシ] ェチル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフタレンスルホンアミドの合成

工程 2で得られた化合物（0. 20 g) のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液にポランーテトラヒドロフラン錯塩テトラヒドロフラン溶液 (1M； 4. 88m L) を加え、 30分間加熱還流した。氷水冷下メタノールを加え、さらに 10% 塩化水素—メタノール溶液（5mL) を加えて 30分間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣に水および 1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を 1, 4一ジォキサン (2mL) に溶解し二炭酸ジー t e r t—ブチル（153. Omg) および炭酸ナトリウム水溶液（1M ; 0· 88mL) を加え、 60 °Cで 5分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製した。得られた化合物を実施例化合物 1の合成の工程 3と同様の方法で処理することにより標記化合物（46. 7mg) を得た。

(実施例化合物 6の合成）

N- [2— [N— [3— [4- (アミノメチル）フエニル] プロパノィル] 一 P T/JP2003/009738

89

N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—べンゾ [b] チォフェンカルポキサミド塩酸塩の合成

工程 1〉 3— [4一（N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピオン酸リチウム塩の合成

3— [4- (N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] プロピオン酸ェチルエステル（4. 06 g) のメタノール（1 7mL) 溶液に水酸化リチウム '一水和物（0. 55 g) の水溶液（7mL) を加え、 20分間 60°Cで加熱攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にへキサンを加え、ろ過することにより標記化合物（ 3. 38 g、実施例化合物中間体番号 6— 1 ) を得た。

く工程 2〉 N— [2— (N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）ェチル] 一 2—ベンゾ [b] チォフェンカルポキサミドの合成

ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸（1. 53 g) および 2— (N- t e r t一ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ) ェチルァミン (1. 0 g) を用いて、実施例化合物 2の合成の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物 ( 1. 86 g、実施例化合物中間体番号 6— 2 ) を得た。

く工程 3〉 N- [ 2 - (メチルァミノ）ェチル] 一 2—ベンゾ [b] チォフェン力ルポキサミド塩酸塩の合成

工程 2で得られた化合物（1. 81 ) を用いて、実施例化合物 2の合成のェ程 4と同様の方法で反を行い、標記化合物（1. 31 g、実施例化合物中間体番号 6— 3) を得た。 <工程 4> N— [2- [N— [3— [4— (N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロパノィル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—ベンゾ [b] チォフェンカルポキサミドの合成

工程 1で得られた化合物（57. Omg) および工程 3で得られた化合物 (54. Img) を用いて、実施例化合物 2の合成の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（22. 9mg、実施例化合物中間体番号 6— 4) を得た。

く工程 5 > N— [2- [N— [3— [4- (アミノメチル）フエニル] プロパノィル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2—べンゾ [b] チォフェンカルボキサミド塩酸塩の合成

工程 4で得られた化合物（22. 5mg) 用いて、実施例化合物 2の合成のェ程 4と同様の方法で反応を行い、標記化合物（7. 2mg) を得た。

(実施例化合物 7の合成）

N— ( 4 -ピペラジニルフエニル) 一 [ 1— (4一フエニル) ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジン] カルポキサミドトリフルォロ酢酸塩の合成

<工程 1> N— [4一（1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルビペラジン一 4 一ィル）フエニル] 一 (1一ベンジル一 4ーピペリジン) カルポキサミドの合成 N—べンジルイソ二ペコチン酸リチウム塩（ 10. 0 g) の塩化メチレン ZN， N—ジメチルホルムアミド（113mLZ68mL) 懸濁液に 1 M塩化水素—エーテル溶液（44. 4mL) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミド塩酸塩（8. 51 g) および 1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4一（4ーァミノフエニル）ピぺラジン（11. 3g) を加え、室温 03009738

91 で一夜攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；酢酸ェチル〜メタノール：塩化メチレン =1 ： 9) で精製することにより標記化合物（16. 5 g、実施例化合物中間体番号 7— 1) を得た。

<工程 2> N— [4- (1— t e r t—ブトキシカルポ二ルビペラジン一 4 一ィル）フエニル] 一 4ーピペリジンカルポキサミドの合成

工程 1で得られた化合物（6. 95 g) のメタノール（140mL) 溶液に 10%パラジウム一炭素（0. 70 g) を加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮することにより標記化合物（ 5. 82 g、実施例化合物中間体番号 7— 2 ) を得た。

く工程 3> N— [4一（1 _ t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 4 一ィル）フエニル] 一 [1一 (4—フエニル) ベンゼンスルホニル— 4ーピペリジン] 力ルポキサミド

工程 2で得られた化合物（0. 17 g) の塩化メチレン（lmL) 溶液に（4 一フエニル) ベンゼンスルホニルクロリド (0. 10 g) 、およびトリェチルァミン（66 /L) を加えて、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロマトレックス NH™； Ch r oma t 0 r e xNH™] (溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製する 2003/009738

92

ことにより標記化合物（0. 2 2 g、実施例化合物中間体番号 7— 3) を得た。

<工程 4> N- (4ーピペラジニルフエニル）一[ 1— (4—フエニル）ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジン] 力ルポキサミドトリフルォロ酢酸塩の合成工程 3で得られた化合物 (0. 12 g) にァニソ一ル (54 D 、次いで氷水冷下トリフルォロ酢酸 (0. 39mL) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄することにより標記化合物（0. 10g) を得た。

(実施例化合物 8の合成）

N— [ 1 - (4一フエニル）ベンゼンスルホ二ルー 4ーピペリジル] 一（4一グァニジノベンゼン）カルボキサミドメ夕ンスルホン酸塩の合成

く工程 1 > 4 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ）一 1一 [ (4 一フエニル) ベンゼンスルホニル] ピぺリジンの合成

4一 ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン (2. 50 g) および（4—フエニル）ベンゼンスルホニルクロリド（3. 15 g) を用いて、実施例化合物 7の合成の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（ 3. 95 g、実施例化合物中間体番号 8— 1) を得た。

く工程 2 > 4ーァミノ一 1一 [ (4—フエニル) ベンゼンスルホニル] ピぺリジンの合成

工程 1で得られた化合物（ 0. 85 g ) を用いて、実施例化合物 1の合成のェ程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（0. 57 g、実施例化合物中間体番号 8— 2) を得た。く工程 3〉 N— [1一（4一フエニル）ベンゼンスルホ二ルー 4ーピベリジル] 一（4—グァニジノベンゼン）力ルポキサミドメタンスルホン酸塩の合成工程 2で得られた化合物（0. l l g) および 4—グァニジノ安息香酸メタンスルホン酸塩 (0. 20 g) のピリジン（4mL) 溶液に、 N, N' ージシクロへキシルカルポジイミド（0. 16 g) を加え、室温で一夜攪泮した。不溶物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩ィ匕メチレン =9 ： 1) で精製することにより標記化合物（5. 5mg) を得た。

(実施例化合物 9の合成）

N— [2- [N- [3— [4一 (アミノメチル) フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] ― (1一クロロー 2—ナフタレン）スルホンアミドニ塩酸塩の合成く工程 1〉N— [2- [N— [3— [4一 (N- t e r t—ブトキシカルポ二ルァミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] トリフルォロアセトァミドの合成

実施例化合物 1の合成の工程 1で得られた化合物（ 3 · 03 g) のトルエン（ 10 OmL) 溶液に N— (2—アミノエチル）トリフルォロアセトアミド塩酸塩 (4. 43 g) 、ピリジン（0. 93mL) を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン（8 OmL) を加え、さらに減圧下溶媒を留去し、この操作を 2回繰り返した。得られた残渣に塩化メチレン（5 OmL) を加え、ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4. 87 g) を加えて、窒素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性とし、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩ィ匕メチレン：メタノール =10 ： 1) で精製することにより標記化合物（ 1. 86 g、実施例化合物中間体番号 9一 1 ) を得た。

く工程 2〉 N— [2— [N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー N— [3— [ 4— (N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] プロピル] アミノ] ェチル] トリフルォロアセ卜アミドの合成

工程 1で得られた化合物（1. 86 g) の塩化メチレン（10 OmL) 溶液に二炭酸ジー t e r t—プチル（1. 26 g) を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を ¾去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) で精製することにより標記化合物（ 2. 15 g、実施例化合物中間体番号 9— 2 ) を得た。

ぐ工程 3> 2_ [N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー N— [3— [4— ( N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ ] ェチルァミンの合成

工程 2で得られた化合物（2. 15 g) を用いて、実施例化合物 4の合成のェ程 2と同様の方法で反応を行い、標記化合物（1. 78 g、実施例化合物中間体番号 9一 3) を得た。

く工程 4〉 N- [2 - [N- t e r t—ブトキシカルポ二ルー N— [3— [ 4— (N— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一（1一クロ口— 2—ナフタレン）スルホンアミドの合成工程 3で得られた化合物（ 1 0. O mg) および（ 1—クロロー 2— ナフタレン）スルホニルクロリド（7. 7mg) を用いて、実施例化合物 7の合成の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（13. 5mg、実施例化合物中間体番号 9一 4) を得た。

く工程 5 > N— [2— [N— [3— [4— (アミノメチル）フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一（1一クロロー 2—ナフタレン）スルホンアミドニ塩酸塩の合成

工程 4で得られた化合物（13. 5mg) を用いて、実施例化合物 2の合成の工程 4と同様の方法で反応を行い、標記化合物（10. Omg) を得た。

(実施例化合物 10の合成）

N— [2— [N— [3- [4- (アミノメチル) フエニル] プロピル] -N- メチルァミノ] ェチル ] —2， 3—ナフタレンジ力ルポキシミドニ塩酸塩の合成く工程 1 > N— [2— [N— [3— [4— (N- t e r t一ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 2, 実施例化合物 2の合成の工程 2で得られた化合物（50. Omg) のクロロホルム（5mL) 溶液に、 2, 3—ナフタレンジカルボン酸無水物 (34· Omg ) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）で精製することにより標記化合物（72. Omg、実施例化合物中間体番号 10— 1) を得た。く工程 2> N- [2- [N— [3— [4一（アミノメチル）フエニル] プロ PC漏 00膽 ₇₃₈

96

ピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] —2, 3—ナフタレンジ力ルポキシミドニ塩酸塩の合成

工程 2で得られた化合物（72. Omg) 用いて、実施例化合物 2の合成のェ程 4と同様の方法で反応を行い、標記化合物（50. 2mg) を得た。

(実施例化合物 11の合成）

[1— [4- (アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4—ィル] 一 [1一 [ 4一（アミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4 _ィルメチル] ェチルァミンの合成 .

<工程 1 > [1一 [4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチル ) フエニル] ピぺリジンー4一ィル] 一 [1一 [4一（Ν— t e r t—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] ピぺリジン一 4一^ rルメチル] ェチルァミンの合成

実施例 3の工程 1で得られた化合物 (0. 10 g) およびァセトアルデヒド ( 0. 2 OmL) を用いて、実施例 1の工程 2と同様の方法で反応を行い、標記化合物（94. 2mg、実施例中間体番号 11一 1 ) を得た。

<工程 2〉 [ 1一 [4- (アミノメチル) フエニル] ピぺリジン一 4一^「ル ] ― [1 - [4一（アミノメチル）フエニル] ピぺリジン— 4 Γルメチル] ェチルァミンの合成

工程 1で得られた化合物（90. Omg) を用いて、実施例 1の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（42. 2mg) を得た。

(実施例化合物 12の合成）

N- [2- [N- [3— [4一（アミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N— メチルァミノ] ェチル] _ 5—インドールカルポキサミドニ塩酸塩の合成く工程 1 > N— [2— [N- [3— [4— (N— t e r t—ブトキシカルボニルアミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 5— ィンドール力ルポキサミドの合成

実施例 2の工程 2で得られた化合物（50. Omg) およびインドールー 5— カルボン酸（30. lmg) を用いて、実施例 2の工程 3と同様の方法で反応を行い、標記化合物（50. lmg、実施例中間体番号 12— 1) を得た。

く工程 2 > N— [2— [N— [3- [4- (アミノメチル）フエニル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 5—インド一ルカルポキサミドニ塩酸塩の合成

工程 1で得られた化合物（50. lmg) を用いて、実施例 2の工程 4と同様の方法で反応を行い、標記化合物（26. 3mg) を得た。

実施例化合物 1の合成から実施例化合物 12の合成で得られた本発明の化合物の¹ H— NMRデータを表 13に、実施例化合物の中間体の — NMRデ一夕を表 14に示した。

なお、実施例および表 14において、例えば、「実施例化合物中間体番号 1一 1」とあるのは、「実施例化合物 1の合成の工程 1」により得られる中間体を意味する。

実施例 9 候補化合物のトリプ夕ーゼ阻害活性測定

トリプターゼ活性測定は実施例 3に記載の方法で行つた。 B A B I Mの代わりに実施例 8で合成した化合物を 0. 0 0 l u gZm 1〜： L 0 g/m 1を 3倍公比で加えた。実施例化合物 10のヒト βトリプ夕一ゼに対する阻害活性 I C₅。は 0 . 0 9 9 であった。また、実施例化合物 1〜9、 1 1及び 1 2のヒト 3トリプターゼに対する阻害活性 I C ₅。はすべて 1 0 /x M以下であった。産業上の利用可能性

本発明は、活性を持ちしかも糖鎖が切断されたトリプタ一ゼの結晶、またはこのトリプ夕ーゼとァフィニティを有する物質との複合体結晶を容易に得ることができるので、これらの結晶を使えば、トリプターゼ阻害活性を有する化合物の化合物アレイ、ライブラリ一またはフアルマコフォアが、容易に得られる。また、これらを用いてトリプ夕一ゼ阻害活性を有する化合物の、スクリーニングまたはドラッグデザィンができるので候補化合物を適切に得ることができる。

表 13(その 1)

表 13(その 2)

表 14(その 1)

(½)

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C,600/COOZdf/X3d 表 7 (その 29)

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ATOM 6445 C THR D 96 2. 726 -1.272 - 0.585 1. .00 19.01 C

ATOM 6446 0 THR D 96 1. 603 -1.713 -0.344 1. .00 18.18 0

ATOM 6447 N ALA D 97 3. 770 -1.524 0.202 1. .00 17.21 N

ATOM 6448 CA ALA D 97 3. 620 -2.363 1.395 1, .00 17.28 C

ATOM 6449 CB ALA D 97 4. 988 -2.664 2.020 1. ,00 15.98 C

ATOM 6450 C ALA D 97 2. 699 -1.752 2.452 1. .00 18.99 c

ATOM 6451 0 ALA D 97 2. 055 -2.484 3.207 1. ,00 14.38 0

ATOM 6452 N GLN D 98 2. 648 -0.418 2.517 1. ,00 18.42 N

ATOM 6453 CA GLN D 98 1. 798 0.252 3.496 1. .00 19.96. C

ATOM 6454 CB GLN D 98 2. 186 1.726 3.635 1. ,00 22.06 C

ATOM 6455 CG GLN D 98 3. 596 1.952 4.167 1. .00 23.15 C

ATOM 6456 CD GLN D 98 4.661 1.589 3.146 1. ,00 23.11 C

ATOM 6457 0E1 GLN D 98 4. 549 1.939 1.972 1. .00 16.41 0

ATOM 6458 NE2 GLN D 98 5. 706 0.899 3.594 1. ,00 18.13 N

ATOM 6459 C GLN D 98 0. 322 0.127 3.120 1. .00 ro 20.08 C

ATOM 6460 0 GLN D 98 -0. 551 0.164 3.985 1. ,00 19.09 0

ATOM 6461 N ILE D 99 0. 053 一 0.018 1.825 1. ,00 19.66 N

ATOM 6462 CA ILE D 99 - 1. 311 -0.187 1.351 1. ,00 19.71 c

ATOM 6463 CB ILE D 99 - 1. 434 0.142 - 0.155 1. ,00 18.36 c

ATOM 6464 CG2 ILE D 99 -2. 829 -0.212 -0.654 1. .00 17.96 c

ATOM 6465 CG1 ILE D 99 - 1. 146 1.632 -0.374 1. ,00 19.75 c

ATOM 6466 cm ILE D 99 - 1. 040 2.055 -1.826 1. ,00 14.82 c

ATOM 6467 C ILE D 99 - 1. 711 -1.641 1.593 1. 00 20.70 c

ATOM 6468 0 ILE D 99 -2.869 -1.931 1.889 1. ,00 21.63 0

ATOM 6469 N GLY D 100 -0.747 -2.553 1.472 1. 00 18.64 H

ATOM 6470 CA GLY D 100 - 1· 038 - 3.956 1.711 1. 00 16.87 c

ATOM 6471 C GLY D 100 -0.846 -4.892 0.535 1. 00 17.20 c

ATOM 6472 0 GLY D 100 -0. 332 -4.495 -0.520 1. 00 13.11 0

ATOM 6473 N ALA D 101 -1. 270 -6.143 0.730 1. 00 16.50 N

ATOM 6474 CA ALA D 101 -1. 146 -7.198 -0.279 1. 00 15.86 C

ATOM 6475 CB ALA D 101 -2. 013 -6.875 -1.502 1. 00 12.19 C

ATOM 6476 C ALA D 101 0. 311 -7.385 -0.700 1. 00 15.45 c 0 OS'92 OO'l Z8S'6l 8S27- OSS "91 281 α 0 ZUL W01V 3 Ll'LZ OO'l Z98"6l S£9-9- 6L9 "SI Z8L G DilV 0 102Z WOiV N 99 " S OO'L εε 92 εζ6·ε- 8· m α oav HN 0021 隱 V N 8S OO'l rn'iz 89に 9 - 22に SI Z81 α oav LHN 66 WOIV 3 6t^ S 00 Ί 962 "92 Pll 'S - 026 l 281 α雷 Z3 86U WOIV N 29^9 OO'l 266 Z ιε - £16 · α 3N Z6li WOiV 3 20*09 OO'l n 89 9 - i00'9l α QO 9611 INOIV 3 8 'ε OO'L L06 2 ζε 9- 608· L α oa DO 96U WOIV 3 sに ιε οο'ι IWZZ £68 "91 281 G資 80 n WOIV 3 9672 OO'L SSf9- 899 "91 181 α V 96L1 WOIV N 9ε· oo'i 9 a oav N WOIV 0 06-8l OO'l 91 Ε- 618Ή- 102'9 a viv 0 86^9 WOIV 3 9671 OO'l 96271- 622 G viv 0 i WOIV 3 9fil OO'l m'v- ~ii- ζ'^ a viv 83 96179 WOIV 0 ■91 OO'l izz^- 898'2L- a v，v V3 96^9 WOiV N 89*91 OO'L 丄 98'2- 0 ·21- 0^6 '£ t^OL a viv N WOiV 0 99"Sl OO'l 6·01 - εοι a 3i 1 0 WOIV 3 1671 OO'l 21^-11- 8 ο'ε εοι a 311 3 z WOIV 3 ο'ει οο'ι 96 ■() 6εο·Μ- 120*1 εοι a an mo 16179 H01V 0 2£"9L OO'L 9lf "0- 666 *1 εοι a 311 LCD 06 9 WOIV 3 Zi "91 OO'l Wl- 169Ί1- εοι a 311 333 68^9 WOIV 3 6ΓΕΙ OO'l 989*0- 9£8"Ll- iS9'l εοι a 311 83 88^9 H01V 0 8に ει oo'i 261 "l- 690"Ll- £S8'2 901 a 3i 1 VO 8f9 WOIV N 92 "frl OO'L 60·1 - 9£9'6- 629 εοι Q ΞΊΙ N 98^9 WOIV 0 0971 OO'l WO 68 ·6 - ·ε 201 a dsv 0 981^9 WOIV 3 09*91 OO'l UO'O- Ζ96"8- 丄 86 201 a dsv 0 9 WOIV 0 EL 'LI OO'l ^ *1 666 "9- 999 *9 201 a dsv 200 £81?9 WOiV 0 EO'lL OO'L WO- 906 '9- 201 a dsv ιαο 28^9 WOiV 0 £Z'9l 00 Ί 989 "0 8£S'9- ζοι a dsv 33 18 9 WOiV d I OO'l 890'1 9£Z"9- 201 a dsv 93 08f9 WOIV 3 OO'l ειο'ο - £997 201 a dsv VO 6 9 WOiV N Z9'9L OO'l 192Ό -L- 201 a dsv H 9 隱 V 0 ε ·8ΐ oo'i 898 Ί- 2197- 09,0 10L a viv 0 Lm HOiV

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(εε )^·)乙拏

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C.600/C00rdf/X3d Wt 爾 OOZ OJSX TJP2003/009738

38 表 7 (その 34)

ATOM 7420 CA GLY D 219 13.014 10.819 1. .00 15.72 C

ATOM 7421 C GLY D 219 13.025 -0.104 11.433 1. .00 20.38 C

ATOM 7422 0 GLY D 219 12.152 -0.947 11.169 1. ,00 17.71 0

ATOM 7423 N CYS D 220 14.016 - 0.339 12.283 1. ,00 20.68 N

ATOM 7424 CA CYS D 220 14.174 12.913 1, .00 20.70 C

ATOM 7425 CB CYS D 220 15.368 -2.345 12.275 1. ,00 20.86 C

ATOM 7426 SG CYS D 220 15.325 -2.283 10.453 1. ,00 19.33 S

ATOM 7427 C CYS D 220 14.388 -1.472 14.410 1, ,00 22.02 C

ATOM 7428 0 CYS D 220 15.206 -0.664 14.839 1. ,00 22.71 0

ATOM 7429 N ALA D 221 13.632 -2.239 15.192 1. .00 24.24 N

ATOM 7430 CA ALA D 221 13.723 -2.22 f3— 16.651 1, .00 25.75 C

ATOM 7431 CB ALA D 221 15.057 -2.837 17.104 1. .00 21.96 C

ATOM 7432 C ALA D 221 13.559 -0.830 17.249 1. .00 24.98 c

ATOM 7433 0 ALA D 221 14.193 - 0.489 18.245 1. .00 26.03 0

ATOM 7434 N GLN D 221A 12.711 -0.023 16.631 1. ,00 27.16 N

ATOM 7435 CA GLN D 221A 12.456 1.322 17.122 1. .00 27.75 c

ATOM 7436 CB GLN D 221A 12.319 2.286 15.942 1. .00 31.95 c

ATOM 7437 CG GLN D 221A 13.644 2.608 15.250 1, ,00 38.67 c

ATOM 7438 CD GLN D 221A 13.484 3.658 14.163 1. .00 42.81 c

ATOM 7439 0E1 GLN D 221A 12.821 4.676 14.360 1. ,00 47.47 0

ATOM 7440 NE2 GLN D 221A 14.100 3.421 13.013 1. .00 48.12 N

ATOM 7441 C GLN D 221A 11.196 1.341 18.003 1. ,00 27.12 c

ATOM 7442 0 GLN D 221A 10.227 0.601 17.761 1. ,00 23.83 0

HETATM 7641 N1 NAN D 301 9.120 -1.094 - 0.669 1. .00 24.48 N

HETATM 7642 CI 麵 D 301 10.231 -0.213 -0.328 1. ,00 19.68 c

HETATM 7643 C2 麵 D 301 Π.278 -0.860 0.592 1. , 00 22.33 c

HETATM 7644 SI 麵 D 301 7.553 -0.481 -0.326 1. ,00 22.14 s

HETATM 7645 01 NAN D 301 6.477 -1.498 -0.716 1. ,00 26.83 0

HETATM 7646 02 NAN D 301 7.381 -0.212 1.179 1. ,00 23.82 0

HETATM 7647 C3 NAN D 301 6.089 1.991 -4.660 1. 00 18.13 c

HETATM 7648 C4 麵 D 301 5.841 3.159 -5.379 1. 00 18.54 c

HETATM 7649 C5 NAN D 301 6.032 4.431 -4.776 1. 00 18.65 c

HETATM 7650 C6 NAN D 301 6.469 4.535 -3.463 1. 00 15.10 c 0 19 '92 00*1 861 · l ■ 0 £89丄 W1V13H 0 9ε· 00·1 に o 26に I £9i'69 0 画 0 289Ζ W1V13H 0 62 "9Ζ 00 Ί 6Α 9- i£ ·6- 60 ■ 0 L89Z W1V13H 0 Ζ2ΊΙ 00*1 nrz- 66'Ll 6L Ό- 画 0 089丄 JLV丄ョ Η 0 09"L2 ΟΟ'Ι 91Γ02 H0H 0 6丄9丄 W1V13H 0 1671 OO'L l 6 £9に LL- £91 ΌΖ Η0Η 0 8Z9丄 H1V13H 0 ΖΟΊΙ 00"1 Z99'5 09£'£l- Η0Η 0 U W1V13H 0 99'8l OO'L 096 ' - 901 "9 999 '99 ■ 0 9Z9Z H1V13H 0 £f "01 00 Ί £92'0 ΙΕ6ΌΙ t^68"£9 εο ■ 0 9i9i W1V13H 0 LI "81 00" I 9 l - 9£97 206 ·8 so Η0Η 0 P191 W1V13H 0 6L L 00 ' I ΖΐΙ ' 989 '2L- 丄 '91 ιο ΗΟΗ 0 ZL L W1V13H 0 9£ Ί2 00 "L 680 Ί 996 't^- 90'£l ζοε α λον Ζ0 ZISL W丄 V丄ョ H 0 29 '22 00" I 226 '2 9£f "9- ( '^Ι ζοε α ADV 10 U9Z W丄 V丄ョ H 3 29.02 OO'L 099 "L 9丄 6· - ^に ζοε α λον 20 0i9i W1V13H 3 Z '6L 00" I Π6Ό L08't-- 9if '9L 2οε α λον 13 699丄 H1V13H H Z 'll 00 "L ε ·ι £09 "L- 9丄 9 '01 ιοε α圆 899丄 W1V13H 3 OO'L WL- OZ^Ll ιοε α圆 ζζο 1991 W1V13H 3 6 00Ί 09Ζ'ε UL'Z- 619ΊΙ ιοε α画 3 mi W丄 V丄ョ H 3 89*81 00 "L 9Z9"fr- t ru ιοε α■ 020 9991 HIV丄ョ H 3 00 Ί ηνι Z98't^- 26 ιοε α画 613 ^991 W1V13H N ' 61 OO'l ΊΙ 996·ε- ιοε α NVN zti E99Z W1V13H 3 69"6l OO'L 810"0l £ Z -Qi ιοε α 画 sic 2991隨丄ョ H 3 69'6l OO'l 02Ζ'8 988'£- 810' ιοε α画 ιο 199丄 H1V13H 0 8071 OO'l 1^*8 29S.2- 98Π1 ιοε α關 9ΐο 0992 W1V13H 3 99"9l OO'L Z9L 'L 9£2'2- 丄 06 'LI ιοε α闘 L3 6991 W1V13H 0 8Γ61 OO'L U8.fr 8178 '2- ιοε α 画 899 IN丄 V丄ョ H 3 0 ' 61 OO'l 丄 91 "9 ίΟΖ'ΐ- 80 I ιοε α画 ειο Z99i H1V13H 3 9 02 OO'L ιεε.ι- ε 1817 ιοε α■ 2ΐο 9S9 H1V13H 3 OL'LZ OO'l 819Ό- 192マ ZZfL ιοε α画 S99 W1V13H 3 08"12 OO'l 20Π- WO WL ιοε α 画 OLD mL WIV丄ョ H 3 ^"61 OO'l 9ZS - 006 Ό Z08"9 ιοε α画 63 £991 W1V13H 3 02 "OZ OO'l 690 '2 ιοε α画 so 299/ W1V13H 0 6·81 OO'l 689 ー 29ε ·ε Z£ "9 ιοε α闘 3 L99 H1V13H

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0 6Z"82 00 •I m ' E l "01- 929 Ή ZIP HOH 0 mi 丄ョ H

0 617 '92 00 ■I Ο60·91 069 1 00fr'9£ iif HOH 0 H1V13H

0 99·εε 00 •I 2Z2"9L- 98·1- 99£ 'ZP 02 HOH 0 " W1V13H

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0 ·81 00 ,1 "ο'ε 996 '9- ( ·0 99 HOH 0 ULL W1V13H

0 £9*91 00 .1 0i£'9 S9 HOH 0 LILL 1N1V13H

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0 Z0'82 00 Ί 9に S £9ΓΖ2 Zil 'U £9 HOH 0 9£ZZ 丄ョ H

0 60 '02 00 ,1 Ζ16Ί- 8L9'fr2 980 '£ 29 HOH 0 HLL W1V13H

0 L9'92 00 ■I 259^- 190 "2 BSL 'Z- 19 HOH 0 %ILL W1V13H

0 ^ n 00 'L 080*91 09 HOH 0 ZILL W1VI3H

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0 im 00 'I ZOO'l- 929 "9 9St^ HOH 0 ZLL H1V13H

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0 ε 02 00 'L 012'2 808 ' ε HOH 0 LL HiVi3H

0 29'6L 00' 'I 090*0 60£"0t7 HOH 0 S2Z1 H1V13H

0 26 l 00 •I W9L 06 - ISO "01 HOH 0 mi W1V13H

0 96"9l 00' 'L 980 "6- £8.9 IS HOH 0 mi H1V13H

0 tT02 00 Ί εοΓε- 896"L- 9L9"8 HOH 0 ZZLL W1V13H

0 99'61 00' 'L 9ΖΠ 918*82 600 'ε^ HOH 0 [ILL H1V13H

0 96 '02 00' Ί ε ' 02 - SZL'tl 8εε'卜 m HOH 0 OZIL H1V13H

0 に81 00' 'L 06'1 9 S:£L HOH 0 6 W1V13H

0 90"8L 00' 'L 86"9 98171 U8"69 HOH 0 8L Z W1V13H

0 66'82 00' Ί 6£KH- SIO'LL- £91 HOH 0 LILL W1V13H

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C.600/COOZdf/X3d 17 £10請 OAV 6 ' 62 00•L 99 61- U6'L 019 随 0 Z LL W1V13H

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90'9L 00 •I WSL Ε88"11- 92Π- 109 H0H 0 ULL W1V13H

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80 "02 00 'I ■9 906"0- 69S · 9 009 H0H 0 ULL 丄 V丄ョ H

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29 '92 00' L 118 ,11 L8E"£l- 612"9£ H0H 0 S9ZZ H1V13H

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0L"02 00' Ί Z21 ,8- 6 H0H 0 L9ZZ

£672 00' 'L ε 8 •ει lOS'Sl- nvu L H0H 0 09ZZ W1V13H

(8ε O) ）乙拏

z 0 00'8£ 00 'ι 89Z"l 01^*9- ε^9 HOH 0 918Z 匪ョ H

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0 9Z'92 00 ■ι 28 ·ε 062"l Z£9 HOH 0 6082 隱丄ョ H

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0 89·02 00 L 960"6L 929Έ- 919 -f 9 L£9 HOH 0 £082 H1V13H

0 'Ll 00' Ί 10Γ9- 0S9 HOH 0 2081 W1V13H

0 66'0£ 00 ' Ί 98'ει 6£8'92- m ·ο- 62S HOH 0 1082 W1V13H

0 69'9Z 00' Ί IIV%1 829 HOH 0 008 隱丄ョ H

0 18·12 00' Ί 8££'0L- 9 '9- 6L9"19 12 HOH 0 66Z1 匪ョ H

0 00' L 61 962 9Z9 HOH 0 86ΖΖ WiViHH

0 99*IE 00' 'ι 099 L ' 81 '丄 929 HOH 0 隱ョ H

0 εε'ιε 00' L Z9i'6 092 "9£ 986 '9 HOH 0 9621 W1V13H

0 ε8·εε 00' 1 £92'9L- 91ΖΌ HOH 0 S6" IN1V13H

0 00 ' Ί ££6'6- W6- 06に 91 229 HOH 0 a隨丄ョ H

0 06 "92 00' 1 068·1 - 69に L29 HOH 0 £6 i H1V13H

0 90*εζ 00" L i£8'E2 081 'L εοε'ε 029 HOH 0 26 W1V13H

0 81 ·82 00' 1 8 171 099*01- 61S HOH 0 16 匪ョ H

0 ζο'οε 00' L 80971 l^'ll 69£ 7- 8L9 HOH 0 06/ 隱ョ H

0 6ε·εζ 00 ' 1 88ε ·9 IIS HOH 0 68" 隱丄ョ hi

0 00" 1 £9S'6- 'l 060 "OS 91S HOH 0 88" WIV13H

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0 ΙΙΊΙ 00' 1 S 6·9 ΐ8ε·ε - 'L- H HOH 0 98" H1V13H

0 16'61 00' L 998 "0- 696 "81 £19 HOH 0 9811 隱ョ H

0 81 00" L εθΓΟΙ 9S9"S2 090 ' 2LS HOH 0 隱ョ H

0 00' 1 192 L- 2 8 '6 99£ '6 119 HOH 0 隱ョ H

e/,600/f00 dT/X3d t" Π0 00£ OAV 0 £2'6l 00 Ί ·0 - ε8ε· - 900, Si 929 HOH 0 8 H1V13H

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0 £S"92 00 •ι 90 12 ΐίΖ'Ζ- W6 5 HOH 0 9 W1V13H

0 09'1£ 00 •ι οο'ει- 622*8 88 £AS HOH 0 s W1V13H

0 Z6"SZ 00 "I £9'6l m'Li- S06"2f 2 9 HOH 0 N1V13H

0 E8"82 00 Ί Ζ99'91 028 '02 I S HOH 0 mi 丄 V丄ョ H

0 8に 9£ 00 'L ·91- οεζ-ε- 8L8'0 0Z9 HOH 0 H1V13H

0 ·εε 00 Ί 9Z9-U- sorzt' 699 HOH 0 W1V13H

0 22 '81 00 "L 190'9- £Ζ8·8 899 HOH 0 o H1V13H

0 ε6·εε 00 •1 S68 L- 89*^2 99L '£9 Z9S HOH 0 6£8Z W1V13H

0 96 "82 00 •1 16S.II- 282 '62 992 'οε 999 HOH 0 8£82 H1V13H

0 19 "ζε 00 Ί Ε29Ί- 888"8l 999 HOH 0 U2L 丄ョ H

0 00 '！ 9tO'9l £8f "02 ^99 HOH 0 9£8i WIV13H

0 ΟΙ'Π 00' Ί '8 200'91- 99Π- £99 HOH 0 9£8i WIV13H

0 6 ·81 00 1 6£2Ό- εοε'6- 6Z0'8t? HOH 0 W1V13H

0 09·εζ 00' Ί 90"£ οιε .ι 192*6 L99 HOH 0 W1V13H

0 f9'iL οο■ ■1 999"1- 92 '9 丄 6 8 099 HOH 0 ZZ2L H1V13H

0 0£'6L 00' Ί 9SL 71 9·1 - £ ·6 699 HOH 0 mi HiVi3H

0 £2 '61 00' Ί £86"£- 19Γ91 9Z8 S 8S9 HOH 0 0E8I W1V13H

0 6072 00' ■1 28Ζ*9 ιιο'οι— 806*01 I9S HOH 0 W1V13H

0 9Γ92 00' 1 £6 ·91 I19'LL 999 HOH 0 H1V13H

0 ΰΡΉ 00' 'ι 019"9 969 Ό 869 '8 S99 HOH 0 LZ L H1V13H

0 00' Ί m'z- 809 "6£ 919*18 MS HOH 0 i W1V13H

0 69"6L 00' Ί 288"6L 98ε ·ει E99 HOH 0 H1V13H

0 6£'6£ 00' Ί 6£ 'οζ- 6SZ"9- 9if Έ9 299 HOH 0 mL H1V13H

0 6 Ή 00' Ί ΖΖ^'ΖΖ- 680 193 HOH 0 WiViaH

0 SZ'ZZ 00' Ί ·ε S6£'9l- 822 "8 09S HOH 0 im W1V13H

0 89 ε 00' Ί E69't7 999*91- 008 Ί9 HOH 0 \m H1V1HH

0 QZ'H 00' Ί 99L 1 668*92 962.19 m HOH 0 un隨丄ョ H

0 6"9Ζ 00' L 00 I 921'1L £6·9 i HOH 0 618丄 W1V13H

0 62 "92 00' 1 296*61 9 W0 - 1 ' IS 9 S HOH 0 818Z W1V13H

0 8 ·61 00' Ί 208"0L nrsi- UZ'l- HOH 0 i W1V13H

0 8 S2 00' Ί 919"£L- 29丄 ·91- HOH 0 9L8Z H1V13H

(0 0)^)乙拏 £.600/COO∑df/X3d 表 7(その 41)

HETATM 7849 0 HOH 577 26.942 7.743 1.00 28.85 0

HETATM 7850 0 HOH 578 71.869 -10.618 8.150 1.00 27.85 0

HETATM 7851 0 HOH 579 57.904 -23.191 6.377 1.00 34.71 0

HETATM 7852 0 HOH 580 9.458 5.764 17.295 1.00 39.46 0

HETATM 7853 0 HOH 581 2.643 -12.576 -13.743 1.00 27.04 0

HETATM 7854 0 HOH 582 56.165 18.356 -10.583 1.00 25.59 0

HETATM 7855 0 HOH 583 47.399 18.511 10.215 1.00 15.00 0

HETATM 7856 0 HOH 584 20.832 30.338 7.497 1.00 35.07 0

HETATM .7857 0 HOH 585 45.217 -9.122 0.044 1.00 21.83 0

HETATM 7858 0 HOH 586 2.254 22.065 15.706 1.00 30.93 0

HETATM 7859 0 HOH 587 18.710 1.044 5.506 1.00 30.95 0

HETATM 7860 0 HOH 588 14.892 -25.695 -8.772 1.00 24.58 0

HETATM 7861 0 HOH 589 12.043 -9.421 -10.370 1.00 28.76 0

HETATM 7862 0 HOH 590 -1.851 33.789 -7.187 1.00 23.62 0

HETATM 7863 0 HOH 591 9.571 -18.540 -18.256 1.00 36.88 0

HETATM 7864 0 HOH 592 59.818 -14.083 18.348 1.00 34.45 0

HETATM 7865 0 HOH 593 4.090 6.418 12.579 1.00 31.65 0

HETATM 7866 0 HOH 594 39.375 -2.619 5.753 1.00 28.05 0

HETATM 7867 0 HOH 595 -1.681 -0.195 -18.225 1.00 39.54 0

HETATM 7868 0 HOH 596 32.706 -20.829 -2.207 1.00 33.43 0

HETATM 7869 0 HOH 597 48.154 15.398 -4.574 1.00 31.43 0

HETATM 7870 0 HOH 598 10.062 24.859 -19.033 1.00 17.99 0

HETATM 7871 0 HOH 599 27.810 30.771 -10.601 1.00 35.22 0

HETATM 7872 0 HOH 600 20.987 19.830 8.262 1.00 34.74 0

HETATM 7873 0 HOH 601 5.391 28.851 - 8.338 1.00 24.65 0

HETATM 7874 0 HOH 602 38.063 -5.526 2.718 1.00 27.21 0

HETATM 7875 0 HOH 603 45.710 -9.377 21.226 1.00 34.08 0

HETATM 7876 0 HOH 604 -6.385 7.144 4.547 1.00 25.79 0

HETATM 7877 0 HOH 605 63.743 29.416 3.615 1.00 36.15 0

HETATM 7878 0 HOH 606 50.017 5.442 -4.005 1.00 32.85 0

HETATM 7879 0 HOH 607 67.894 4.837 1.00 29.50 0

HETATM 7880 0 HOH 608 17.225 19.612 -15.145 1.00 30·'2·1 0

HETATM 7881 0 HOH 609 28.572 22.202 1.633 1.00 28.95 0 46 表 7 (その 42)

HETATM 7882 0 61.321 10.231 -18.212 1.00 26.79 0 HETATM 7883 0 -9.797 -4.665 -6.653 1.00 28.61 0

HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HETATM 7884 0 oooooooooooooo oooooooooooooooooooHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 15.490 23.890 -20.757 1.00 44.30 0 HETATM 7885 0 12.480 1.895 7.173 1.00 17.24 0

66666666666 66666666666666666666644433322222223333332223 1 - 111111111

HETATM 7886 0 o o41 o 472 o6846789 o 256 o 92392353 ·t5 - - Ϊ I 11 29.358 27.188 -12.296 1.00 30.06 0 HETATM 7887 0 1.642 -11.594 -11.651 1.00 22.45 0 HETATM 7888 0 47.016 20.117 -14.468 1.00 24.77 0 HETATM 7889 0 43.613 15.956 -6.852 1.00 26.98 0 HETATM 7890 0 47.974 13.499 -6.185 1.00 25.64 0 HETATM 7891 0 31.529 -11.722 11.732 1.00 34.01 0 HETATM 7892 0 47.339 46.118 13.303 1.00 32.70 0 HETATM 7893 0 9.107 13.592 6.913 1.00 27.03 0 HETATM 7894 0 -8.219 14.538 -14.309 1.00 29.51 0 HETATM 7895 0 51.973 0.491 -17.922 1.00 35.13 0 HETATM 7896 0 -8.837 -2.571 -4.934 1.00 37.19 0 HETATM 7897 0 34.136 -15.151 11.187 1.00 28.79 0 HETATM 7898 0 -1.314 18.473 12.850 1.00 34.28 0 HETATM 7899 0 16.910 36.872 -3.432 1.00 28.70 0 HETATM 7900 0 40.248 0.801 -5.311 1.00 22.40 0 HETATM 7901 0 32.481 -2.425 -5.772 1.00 42.39 0 HETATM 7902 0 18.826 22.732 -3.253 1.00 30.67 0 HETATM 7903 0 47.497 -14.494 -14.830 1.00 36.18 0 HETATM 7904 0 -11.036 -8.552 9.634 1.00 23.43 0 HETATM 7905 0 22.308 28.257 8.368 1.00 26.38 0 HETATM 7906 0 24.692 - 9.545 1.178 1.00 23.31 0 HETATM 7907 0 65.254 26.778 -7.797 1.00 35.67 0 HETATM 7908 0 14.094 1.141 3.122 1.00 20.18 0 HETATM 7909 0 11.628 8.008 -6.316 1.00 24.94 0 HETATM 7910 0 5.756 17.105 -12.893 1.00 28.56 0 HETATM 7911 0 9.933 27.861 -18.344 1.00 16.88 0 HETATM 7912 0 5.396 29.308 -22.134 1.00 38.04 0 HETATM 7913 0 20.325 22.148 -1.176 1.00 21.21 0 HETATM 7914 0 9.482 -2.191 -8.862 1.00 32.78 0 0 6·Μ 00 "l 9S6 998 ΌΙ 0927 9 9 ■ 0 i H1V13H

0 96 £ 00 ■I S£8'8- LlO'lZ HOH 0 9 6 H1V13H

0 LL'Zl 00 Ί 6ff "Sl- loroi- 8ZL 9 HOH 0 W1V13H

0 t7'lE 00 "I 88 Ί ^98*0- Z 9 HOH 0 丄 W1V13H

0 96'9£ 00 •I 2L£ '9- 6^671- 'sz 9 HOH 0 H1V13H

0 19"2£ 00 •I U9 •0 696 ΌΙ 0Z9 HOH 0 6 H1V13H

0 00 Ί ■ε- 62S "81 126 "£t7 699 HOH 0 6Z W1V13H

0 zriz 00 ,1 9£6 •0 9Ζ6"61 m' 899 HOH 0 H1V13H

0 00 '9 00' Ί Z92 •ει 8 ·11- 199 HOH 0 6£6i W1V13H

0 S8'W 00 ,1 ILZ •9- 99t7'8L 699*11- 999 HOH 0 8£6i W1V13H

0 '9£ 00' 'I 9ZZ •61- 1^28 '02 899 L 999 HOH 0 i£6i H1V13H

0 £9"0£ 00' Ί 2E9 •ει fl8"9£ 902*6 99 HOH 0 9E6 W1V1HH

0 20'8£ 00' 'I 68 ■ει 818'9L £99 HOH 0 W1V13H

0 99'9Z 00' ■I 28Γ2- ιιη 92 299 HOH 0 L H1V13H

0 26*61 00' 'I οεο ■21 - £89'l £927- 199 HOH 0 W1V1HH

0 0 '82 00' Ί 996 "91 9Ζ9 1- 099 HOH 0 Z£6 W1V13H

0 80.62 00' Ί m ■0 699 HOH 0 L£6I H1V13H

0 00 "S£ 00' 'I 2S ' 21- 18 ·ζε 69Ζ·6 999 HOH 0 0£6Z W1V13H

0 66 "2£ 00' Ί ΙΙ 91 9i6"0L 199 HOH 0 626 W1V13H

0 99'£2 00' Ί ISO ■ε ε ' - 266-02 9S9 HOH 0 8262 W1V13H

0 U'2£ 00' 'I 612*6 999 HOH 0 LZQL IN丄 V丄ョ H

0 Z9*0£ 00' Ί 0 2 nri- S92.9S frS9 HOH 0 9Z62 W1V13H

0 00' Ί 066 t^89"0l E99 HOH 0 926Z W1V13H

0 29*92 00' Ί 80 £9 S- 2S9 HOH 0 PZ6L W1V13H

0 09'2£ 00' Ί Z9£ L99 HOH 0 ZZGL H1V13H

0 20 "82 00' 'I 882 'τ - 81S"S- 6L9'82 0S9 HOH 0 ZZSL W1V13H

0 9 0 00' l 99Γ9- 8Lに 61 999 '92 HOH 0 IZ8L W1V13H

0 9 ·οε 00' Ί 82£'0L 08 Ί- 818. HOH 0 026 W丄 V丄ョ H

0 U'22 00' Ί £92 ■ο- 999"9£ HOH 0 616丄 W1V13H

0 89 ' Z 00' 'I Z O'S ZS9'S- εεε ε 9^9 HOH 0 816Z W1V13H

0 L9'H 00' Ί 81Π 9L2'9 HOH 0 1L6 H1V13H

0 IQ' 00' Ί z '9 990.2 IU' - HOH 0 916Z W1V13H

0 00' Ί 26Γ0 9S6"£ nv% m HOH 0 916Z H1V13H

L T

S L600/£00Zdi/Ud 1" £ΪΟ/1"ΟΟ OAV 表 7 (その 44)

HETATM 7948 0 HOH 676 52.623 -21.796 -4.375 1 .00 28.41 0

HETATM 7949 0 HOH 677 29.686 33.391 8.561 1 .00 36.79 0

HETATM 7950 0 HOH 678 34.768 -10.973 1, .00 36.13 0

HETATM 7951 0 HOH 679 10.068 11.800 4.118 1 .00 33.72 0

HETATM 7952 0 HOH 680 11.997 23.146 -20.518 1, .00 31.78 0

HETATM 7953 0 HOH 681 14.817 -24.066 -11.114 1, .00 32.58 0

HETATM 7954 0 HOH 682 60.945 40.887 11.318 1, .00 29.03 0

HETATM 7955 0 HOH 683 44.219 20.370 -10.659 1, .00 29.25 0

HETATM 7956 0 HOH 684 5.166 -13.086 23.591 1, .00 24.14 0

HETATM 7957 0 HOH 685 14.648 -1.067 -1.029 1, .00 37.17 0

HETATM 7958 0 HOH 686 68.114 24.630 6.276 1, .00 30.46 0

HETATM 7959 0 HOH 687 -13.935 25.483 0.346 1, .00 42.20 0

HETATM 7960 0 HOH 688 68.402 -0.596 8.924 1, .00 30.15 0

HETATM 7961 0 HOH 689 58.316 -0.122 15.162 1, .00 21.00 0

HETATM 7962 0 HOH 690 -0.070 35.056 16.014 1, .00 39.34 0

HETATM 7963 0 HOH 691 53.348 17.892 22.219 1. .00 35.30 0

HETATM 7964 0 HOH 692 -6.739 -6.935 16.707 1, .00 29.92 0

HETATM 7965 0 HOH 693 34.071 -7.293 3.262 1. .00 31.10 0

HETATM 7966 0 HOH 694 10.800 13.579 2.432 1. .00 26.96 0

HETATM 7967 0 HOH 695 8.441 8.874 6.258 1. .00 44.85 0

HETATM 7968 0 HOH 696 -5.036 -3.204 -19.512 1. .00 31.58 0

HETATM 7969 0 HOH 697 15.990 -7.563 -8.071 1. .00 23.11 0

HETATM 7970 0 HOH 698 13.201 -3.973 1. ,00 18.32 0

HETATM 7971 0 HOH 699 40.734 33.440 14.895 1. .00 26.93 0

HETATM 7972 0 HOH 700 -9.183 -2.073 10.706 1. ,00 22.73 0

HP丁 A丁 M 7973 o HOH 701 57.538 25.839 11.520 1. , 00 28.65 o

HETATM 7974 0 HOH 702 8.541 0.154 22.310 1. ,00 21.84 0

HETATM 7975 0 HOH 703 2.628 6.186 -22.448 1. 00 28.71 0

HETATM 7976 0 HOH 704 5.965 8.734 21.179 1. 00 35.14 0

HETATM 7977 0 HOH 705 59.458 -3.204 -19.659 1. 00 22.63 0

HETATM 7978 0 HOH 706 16.286 -5.239 -9.402 1. 00 27.71 0

HETATM 7979 0 HOH 707 13.237 11.512 1.929 1. 00 41.66 0

HETATM 7980 0 HOH 708 20.135 -11.276 1. 00 36.22 0 49 表 7 (その 45)

HETATM 7981 0 HOH 709 -10.517 28.830 -12.779 1. ,00 34.01 0

HETATM 7982 0 HOH 710 3.142 36.832 -10. 042 1. .00 34.10 0

HETATM 7983 0 HOH 711 29.727 -4.781 6. 680 1. .00 36.64 0

HETATM 7984 0 HOH 712 6.692 -13.850 -14. 741 1. ,00 32.57 0

HETATM 7985 0 HOH 713 16.233 -6.587 -11. 574 1, .00 40.68 0

HETATM 7986 0 HOH 714 15.483 17.178 0. 390 1. .00 31.22 0 END

N 8·81 00 II '8 Ι soo's V09 V OiJd N 隱 V

0 9£ ·81 00 •I 69Ε t^ 9 "9 09 V AID 0 ε 隱 V

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0 £ '81 00 Ί 896*8 126 '91 S "9 69 V 1VA 3 89ε 隱 V

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3 09'iL 00 Ί 009-8 99£ ■81 10 ' 9 69 V 1VA 93 隱 V

0 69'il 00 ,1 ■Zl 6LI '2 69 V "1VA V3 m I/I101V

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3 9Z" L 00 •I 996*9 £Z8 '91 02·8 89 V SAO 0 19£ INOIV

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3 E67L 00 'I 290 •81 16' 89 V SAO ao 69£ W01V

0 OVLl 00' ■I 09f ^ 169 "9L 89 V SAD o 8S£ W01V

N 6071 00 •I 091 m •SL "8·9 89 V SAO N 9£ W01V

0 92"9L 00' Ί 086 'ει 268'丄 19 V SIH 0 99£ 瞧 V

3 91 00' ■I 919 'PI 968·9 i V SIH D 99£ 隱 V

N 60 l 00 Ί ΖΖΖΌ 'L 19 V SIH z S£ W01V

3 00' Ί 6££'0- ££S ' 1 1789 "9 i9 V SIH £98 W01V

N LVPl 00' ■I 109 "0 900 ^1 918'S ZS V SIH ION 2S£ WOiV

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3 6£· 00' Ί 099'L 2£9 ■ει Z9 V SIH 33 09£ H01V

3 96· 00' ,1 2087 996 Z9 V SIH 93 6^2 W01V

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V SIH V3 m 隱 V

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3 28"9l 00' ,1 S86' 210' 99 V V1V 3 隱 V

3 86 00' ■I 696 · 00 'SI 8Ζ Ί 99 V V1V ao 隱 V

3 L8'9L 00' Ί 66i't7 69 91 1917 99 V V1V VO 隱 V

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3 iO"9L οο'ι 092 ·ε 2687 002 96 V mi VO 169 匪 V

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0 8i"9L ΟΟΊ 006 "9 ειε'8 L88'2 96 V H人丄 0 689 W01V

3 9'9l ΟΟΊ 669 "9 £69'L 96 V y人丄 3 889 W01V

0 8 ' 81 00.1 ηι ·6 912' 96 V a人丄 HO 189 匿 V

3 9971 00 -ι 999 "8 099 6εに ε 96 V Z3 989 瞧 V

3 Z9"9l ΟΟΊ 1 2 829 96 V ϋ人丄 Z33 989 W01V

3 •91 ΟΟΊ 286 WL 96 V il人丄 2 CD 隱 V

3 80 1 ΟΟΊ ε'6 881 '9 £69'2 96 V UL 130 £89 隱 V

3 08*91 ΟΟΊ 162*8 02S'9 ££9Ί 96 V a人丄 I C 289 隱 V

3 LO'il ΟΟΊ ^69 8ει ·9 £L0.L 96 V y人丄 30 189 隱 V

3 L6'9l ΟΟΊ 9^6 '9 ζεον 120 ·0 - 96 V Ul 83 089 W01V

3 SI ΟΟΊ ^9'9 10 ' 8 WO 96 V UL VO 6Z9 0丄 V

N 66 · ΟΟΊ 180*9 ε·6 6^ε ·ο - 96 V a人丄 N 819 W01V

0 £2"9l ΟΟΊ 8εο·8 ' OL 969*0- 6 V 3Hd 0 LL9 W01V

3 1?9 ' 1 00*1 618*9 m'Qi S88O- Π V 3Hd 3 919 W01V

3 Z9^L οο'ι SLf ^ 69 ' 9S0'£ Π V 3Hd Z3 919 隱 V

0 00 Ί OSZ'S 910 L 9987 V ョ Hd 233 t^9 隠 V

3 68·ει ΟΟΊ 6£9"£ 699. 996'L V 3Hd L33 £19 W01V

0 E6*n ΟΟΊ ΙΙΖ·9 318 'Ζί 299' I 6 V 3Hd 2 9 隠 V

3 Z9'£l 00 Ί ΙΙΟ'^ £96'IL 989 Ό 6 V 3Hd 9 隱 V

3 L6'£L ΟΟΊ 8^Γ W21 ZLVO V 3Hd 0Z9 H01V

3 l · οο·ι 898*9 999 'ΖΙ W6'0- Π V 3Hd ao 699 W01V

0 99 "SI 00 Ί 290*9 982. WL - 6 V 3Hd VO 899 瞧 V

N ·91 οο'ι 889*9 010 176 V 3Hd N Z99 W01V

0 £2'6L ΟΟΊ 9^0 1 18Z'LL 699 ·ε V09 V oad 0 08S 瞧 V

3 0丄 ·61 00 Ί ι'ιι 8f ΊΙ 06S ' V09 V oad 0 6i£ W01V

0 L9'8l ΟΟΊ 2 ' 6 m '6 66S V09 V Oiid 3D W01V

D ■81· 00 Ί 99^6 800"0L 09Ζ"ε V09 V OHd ao W01V

0 "6l οο'ι ε ·6 zn'ii 9^6 ·£ V09 V Odd VO 隱 V

3 2·81 οο·ι 891 "8 剛 'OL 2'S V09 V OM ao 9i£ W01V

(20)^)8 ^

τ s

f/,600/COOZdf/X3d 請 OOZ OAV 009738

1 52 表 8(その 3)

ATOM 694 CG2 THR A 96 2.246 6.132 1. ,489 1 .00 17.26 C

ATOM 695 C THR A 96 1.747 8.685 2. ,033 1 .00 15.93 C

ATOM 696 0 THR A 96 0.546 8.873 1. 815 1 .00 15.53 0

ATOM 697 N ALA A 97 2.705 9.141 1. 230 1 .00 15.22 N

ATOM 698 CA ALA A 97 2.375 9.920 0. ,042 1 .00 16.08 C

ATOM 699 CB ALA A 97 3.659 10.425 -0. 629 1 .00 15.68 C

ATOM 700 C ALA A 97 1.543 9.113 - 0. 953 1, .00 16.40 C

ATOM 701 0 ALA A 97 0.694 9.664 -1. 652 1, .00 16.60 0

ATOM 702 N GLN A 98 1.780 7.805 - 1. 008 1, .00 16.30 N

ATOM 703 CA GLN A 98 1.059 6.955 -1. 946 1, .00 16.76 C

ATOM 704 CB GLN A 98 1.805 5.634 -2. 162 1, .00 16.41 C

ATOM 705 CG GLN A 98 3.204 5.787 -2. 772 1, .00 15.89 C

ATOM 706 CD GLN A 98 4.235 6.319 -1. 777 1, .00 16.02 C

ATOM 707 0E1 GLN A 98 4.227 5.954 -0.608 1. .00 16.24 0

ATOM 708 NE2 GLN A 98 5.139 7.168 -I. 251 1, .00 17.30 N

ATOM 709 C GLN A 98 -0.375 6.685 -1. 509 1, .00 17.02 C

ATOM 710 0 GLN A 98 -1.242 6.451 -2.346 1. .00 ?6.85 0

ATOM 711 N ILE A 99 -0.625 6.719 -0. 203 1. .00 16.87 N

ATOM 712 CA ILE A 99 -1.976 6.506 0.304 1. .00 17.74 C

ATOM 713 CB ILE A 99 -1.953 6.083 1. 789 1. .00 17.48 C

ATOM 714 CG2 ILE A 99 -3.383 5.889 2. 304 1. .00 19.30 c

ATOM 715 CGI ILE A 99 - 1.170 4.772 1. 928 1. .00 17.35 c

ATOM 716 CD1 ILE A 99 -0.867 4.365 3.368 1. .00 18.26 c

ATOM 717 C ILE A 99 -2.761 7.811 0. 119 1. ,00 17.60 c

ATOM 718 0 ILE A 99 -3.970 7.787 - 0. 105 1. ,00 18.55 0

ATOM 719 N Gし Y A 100 -2.075 8, 947 0.201 i. , 00 16.94 N

ATOM 720 CA GLY A 100 -2.755 10.218 - 0. 018 1. 00 16.88 c

ATOM 721 C GLY A 100 -2.757 11.220 1. 121 1. 00 16.29 c

ATOM 722 0 GLY A 100 -2.104 11.014 2. 141 1. 00 16.50 0

ATOM 723 N ALA A 101 -3.506 12.308 0. 937 1. 00 15.76 N

ATOM 724 CA ALA A 101 -3.606 13.367 1. 935 1. 00 15.11 C

ATOM 725 CB ALA A 101 -4.277 12.822 3.220 1. 00 15.69 c

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S 9

C.600/COOZdf/X3d 66 表 8(その 17)

ATOM 3578 C ALA B 221 43.688 19.150 15.005 1.00 25.15 C ATOM 3579 0 ALA B 221 43.024 19.100 16.045 1.00 25.46 0 ATOM 3580 N GLN B 221A 44.506 18.177 14.615 1.00 25.12 N ATOM 3581 CA GLN B 221A 44.703 16.964 15.407 1.00 25.43 C ATOM 3582 CB GLN B.221A 45.084 15.789 14.504 1.00 26.96 C ATOM 3583 CG GLN B 221A 44.100 14.654 14.515 1.00 29.67 c ATOM 3584 CD GLN B 221A 42.770 15.075 13.967 1.00 30.62 c ATOM 3585 0E1 GLN B 221A 42.649 15.371 12.781 1.00 32.84 0 ATOM 3586 NE2 GLN B 221A 41.761 15.123 14.824 1.00 30.92 N ATOM 3587 C GLN B 221A 45.822 17.171 16.430 1.00 24.48 c ATOM 3588 0 GLN B 221A 46.767 17.919 16.190 1.00 24.11 0 HETATM 3786 N NAT B 301 47.225 13.220 - 0.530 1.00 22.58 N HETATM 3787 C NAT B 301 47.210 14.309 -1.503 1.00 22.35 C HETATM 3788 CI NAT B 301 46.376 15.478 -0.999 1.00 21.48 C HETATM 3789 C2 NAT B 301 48.317 12.756 0.076 1.00 23.97 c HETATM 3790 01 NAT B 301 49.415 13.285 -0.194 1.00 23.27 0 HETATM 3791 C3 NAT B 301 49.535 8.939 .3.628 1.00 25.73 c HETATM 3792 C4 NAT B 301 48.687 8.036 4.284 1.00 26.00 c HETATM 3793 C5 NAT B 301 47.288 8.043 4.053 ■1.00 26.01 c HETATM 3794 C6 NAT B 301 46.701 8.954 3.155 1.00 25.68 c HETATM 3795 C7 NAT B 301 47.534 9.891 2.467 1.00 25.74 c HETATM 3796 C8 NAT B 301 48.948 9.860 2.723 1.00 26.19 c HETATM 3797 S9 NAT B 301 49.775 11.045 1.819 1.00 27.03 s HETATM 3798 CIO NAT B 301 48.251 11.615 1.069 1.00 25.10 c HETATM 3799 Cll AT B 301 47.139 10.950 1.469 1.00 24.83 c HETATM 3800 CI 3 NAT B 301 45.473 19.117 3.914 1.00 19.55 c HETATM 3801 CI 4 NAT B 301 45.009 18.512 2.599 1.00 19.88 c HETATM 3802 CI 5 NAT B 301 45.556 18.316 5.061 1.00 19.35 c HETATM 3803 C16 NAT B 301 45.989 18.856 6.271 1.00 19.35 c HETATM 3804 C17 NAT B 301 46.343 20.208 6.340 1.00 20.15 c HETATM 3805 CI 8 NAT B 301 46.816 20.810 7.662 1.00 20.09 c HETATM 3806 Nl AT B 301 45.776 20.863 8.691 1.00 20.85 N HETATM 3807 CI 9 NAT B 301 46.258 21.011 5.186 1.00 20.01 c 67 表 8(その 18)

HETATM 3808 C20 NAT B 301 45.827 20.468 3.981 1.00 19.08 C HETATM 3809 C21 NAT B 301 46.005 17.455 2.121 1.00 21.05 C HETATM 3810 C22 NAT B 301 46.128 17.391 0.605 1.00 21.31 C HETATM 3811 N2 NAT B 301 46.949 16.232 0.165 1.00 21.19 N HETATM 3812 C23 NAT B 301 48.431 16.454 0.117 1.00 20.47 C HETATM 3813 CI ACY B 302 41.777 19.407 -1.558 1.00 21.67 C HETATM 3814 C2 ACY B 302 43.095 19.810 -0.909 1.00 22.77 C HETATM 3815 01 ACY B 302 44.174 19.309 -1.597 1.00 21.85 0 HETATM 3816 02 ACY B 302 43.174 20.513 0.111 1.00 22.86 0 ATOM 4158 N ALA C 56 54.787 -1.290 5.862 1.00 16.81 N ATOM 4159 CA ALA C 56 54.706 -0.386 6.997 1.00 16.36 C ATOM 4160 CB ALA C 56 55.977 0.454 7.096 1.00 16.28 C ATOM 4161 C ALA C 56 53.484 0.534 6.914 1.00 16.33 C ATOM 4162 0 ALA C 56 52.949 0.925 7.945 1.00〗5.63 0 ATOM 4163 N HIS C 57 53.038 0.883 5.707 1.00 16.27 N ATOM 4164 CA HIS C 57 51.894 1.794 5.607 1.00 16.41 C ATOM 4165 CB HIS C 57 51.739 2.348 4.187 1.00 15.35 C ATOM 4166 CG HIS C 57 51.035 1.425 3.240 1.00 15.08 C ATOM 4167 CD2 HIS C 57 49.728 .1.085 3.132 1.00 14.22 C ATOM 4168 ND1 HIS C 57 51.689 0.766 2.222 1.00 14.66 N ATOM 4169 CE1 HIS C 57 50.814 0.064 1.522 1.00 15.17 C ATOM 4170 NE2 HIS c 57 49.616 0.242 2.053 1.00 15.07 N ATOM 4171 C HIS c 57 50.597 1.137 6.063 1.00 16.30 C ATOM 4172 0 HIS c 57 49.587 1.807 6.263 1.00 17.10 0 ATOM 4173 N CYS c 58 50.624 -0.178 6.224 1.00 16.47 N ATOM 4174 CA CYS c CH 49.456 -0.896 6.697 1.00 16.68 C ATOM 4175 CB CYS c 58 49.567 -2.379 6.344 1.00 16.79 c ATOM 4176 SG CYS c 58 49.387 -2.761 4.573 1.00 17.36 s ATOM 4177 C CYS c 58 49.331 -0.750 8.211 1.00 17.15 c ATOM 4178 0 CYS c 58 48.223 -0.729 8.758 1.00 16.46 0 ATOM 4179 N VAL c 59 50.468 -0.644 8.890 1.00 17.44 N ATOM 4180 CA VAL c 59 50.469 -0.533 10.341 1.00 19.21 c ATOM 4181 CB VAL c 59 51.254 -1.706 10.976 1.00 19.37 c 0 S9'6L 00•I 909 "9 SO'Ll t^Z6'99 96 3 H人丄 203 oos W01V

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ireno/i-oor OAV 表 8(その 35)

HETATM 7642 C10 NAT D 301 9.249 3.219 1.858 1.00 25.01 C HETATM 7643 Cll AT D 301 10.337 3.991 2.120 1.00 24.27 C HETATM 7644 CI 3 NAT D 301 12.095 -3.250 6.408 1.00 16.12 C HETATM 7645 C14 NAT D 301 12.594 -2.985 4.994 1.00 17.19 C HETATM 7646 CI 5 NAT D 301 11.927 -2.182 7.298 1.00 16.33 C HETATM 7647 C16 NAT D 301 11.465 -2.404 8.599 1.00 15.81 C HETATM 7648 C17 NAT D 301 11.163 -3.705 9.022 1.00 15.91 C HETATM 7649 C18 NAT D 301 10.657 -3.949 10.448 1.00 15.92 C HETATM 7650 N1 NAT D 301 11.635 -3.622 11.490 1.00 6.93 N HETATM 7651 C19 NAT D 301 11.330 -4.785 8.128 1.00 16.19 C HETATM 7652 C20 NAT D 301 11.794 -4.557 6.825 1.00 15.78 C HETATM 7653 C21 NAT D 301 11.648 -2.037 4.244 1.00 19.80 C HETATM 7654 C22 NAT D 301 11.313 -2.515 2.834 1.00 20.45 C HETATM 7655 N2 NAT D 301 10.487 - 1.523 2.084 1.00 22.15 N HETATM 7656 C23 NAT D 301 9.014 -1.799 - 2.036 1.00 20.10 C HETATM 7657 C1 ACY D 302 15.666 -4.651 1.286 1.00 19.48 c HETATM 7658 C2 ACY D 302 14.251 -4.809 1.843 1.00 19.65 c HETATM 7659 01 ACY D 302 14.267 -5.369 3.090 1.00 19.16 0 HETATM 7660 02 ACY D 302 13.256 -4.785 1.130 1.00 20.16 0 HETATM 7661 0 HOH 401 10.122 27.481 -18.417 1.00 19.27 0 HETATM 7662 0 402 5.380 9.076 1.782 1.00 15.53 0 HETATM 7663 0 HOH 403 55.135 20.110 1.657 1.00 20.89 0 HETATM 7664 0 HOH 404 6.027 17.037 -12.811 1.00 23.09 0 HETATM 7665 0 HOH 405 9.395 -1.900 -8.790 1.00 29.70 0 HETATM 7666 0 HOH 406 43.005 28.428 0.610 1.00 8.62 0 HETATM 7667 0 HOH 407 59.021 6.711 4.315 1.00 22.84 0 HETATM 7668 0 HOH 408 -1.652 8.680 3.738 1.00 22.22 0 HETATM 7669 0 HOH 409 9.927 -8.832 -11.017 1.00 19.57 0 HETATM 7670 0 HOH 410' 70.595 -4.945 11.325 1.00 38.86 0 HETATM 7671 0 HOH 411 14.592 -13.156 5.699 1.00 18.65 0 HETATM 7672 0 HOH 412 65.936 -7.405 -5.324 1.00 24.25 0 HETATM 7673 0 HOH 413 7.053 17.475 12.259 1.00 20.30 0 HETATM 7674 0 HOH 414 1.808 23.260 -18.895 1.00 25.62 0 0 0·62 00 Ί £9ε·9 9£6'6l7 L H0H 0 LOU W1V13H 0 8fr'6L 00 Ί 'o- 9LZ'9

H0H 0 90 NIV13H 0 £9"0£ 00Ί sii ·ε 9Z0'9- 8Ζ9·69 m H0H 0 SO H1V1HH 0 S8'£2 OO'L 669 '9 9'6fr m ■ o u H1V13H 0 ε ' 12 οο'ι '\.z '9 - i H0H o εοζ W1V13H 0 GP'LZ 00 Ί 601 'lい 80 ' i H0H 0 ZQLL 隨丄ョ H 0 LO' Z 00 ·ι ·ιι 601 "91- S£0'£- i H0H 0 L0Z2 H1V13H 0 Ζ 'ΖΖ 00·1 '8- 668 '6 O H0H 0 0022 W1VI3H 0 f6'02 00 ·1 092 "fl 620Ό- 192ΊΙ m HOH 0 6692 W1V13H 0 88"6L 00 "I εοε·^ 868 - HOH 0 869 W丄 V丄ョ H 0 19-92 00 Ί 028 ·6 91 '9£ IS£"2 丄 ε HOH 0 Z69i 1N1V13H 0 92-82 00 Ί 899 "£L 6ΖΠ- 8 9 m HOH 0 969i W1V13H 0 00·2£ OO'L 96ΕΌ S66'll 88Z 9 9£f HOH 0 969Z W1V13H 0 εε^;εζ οο'ι 918'i- 698 "9- ΠΡ HOH 0 ^L W1V13H 0 09 2 00 Ί

££f HOH 0 £69i W1V13H 0 6S'2Z ΟΟ'Ι 696' - 298 Ί Z£f HOH 0 W1V13H 0 Z£'92 00 "I 69L ·9 8Ζ6Ί 9 6 '0 - U HOH 0 1692 W丄 V丄ョ H 0 99*62 ΟΟ'Ι U0"9 092'Zt ZSO'09 0£f HOH 0 069Z W1V13H 0 00 Ί WO - ΠΙ'ΖΖ frL9'0Z m HOH 0 6891 WIV13H 0 09*02 00 Ί m'o HQ'l Z9Z*69 8 HOH 0 8892 W1V13H 0 ζθ'ΐε ΟΟΊ Zt'Z'Ol 'n HOH 0 L W1V13H 0 ΖΡΊί 00 "I 8£0"S- 619'i W6 - 9 HOH 0 9891 W1V13H 0 επζ οο'ι 'o- 9·εε '8 S HOH O 989Z W1V13H 0 ε 81 οο'ι 96Γ0- £2£"6- 681 '8f H HOH 0 mL W1V13H 0 Z6'8L ΟΟ'Ι 019 - 280 Ό m HOH 0 £892 W1V13H 0 9" Ζ 00 Ί 9Ζ8·£- S96'Sl 8t^0"89 Z HOH O 2892 W丄 V丄ョ H 0 iL'OZ OO'L ^*2 006 'S £90 '29 l HOH O L89Z W1V13H 0 ' SI OO'L ΐ6ε·ト 691 ΊΖ 09 ·6 0 HOH 0 089Z 隨丄ョ H 0 66 00 'I 06i"9l 2£9"Ll- 0 ·1- 6Lfr HOH 0 6え 9丄 H1V13H 0 fr"8L OO'L ·ε- H'U 980 L 8 HOH 0 8え 9丄隱丄ョ H 0 89*02 OO'L 016'6 OZZ'OL- 0Sfr"0Z LI HOH 0 LL9L H1V13H 0 Z£'9L OO'l 968'L- 088 "0- 9lf HOH 0 9え 9丄 W1V13H 0 ZVU OO'l £9871 ltZ"St- HOH 0 9Z9Z W1V13H θε 0) ） 8拏

S 8 C.600/COOidf/X3d

雕 OOZ ΟΛ\ 0 n•ιε 00Ί 6Z0'S- 192 '6L 08 HOH 0 丄ョ H

0 88 ■n 00· I 021 Ό- 909 2 6 fr 圆 0 6£Z W1V13H

0 09 '02 00 Ί ZL9'8l- 21S'£- 606 Ί 8^ HOH 0 8ε" HIV丄ョ H

0 19 •82 00Ί 9 £'f- 6S9' ειε'ι- 2Zf HOH 0 LILL v丄ョ H

0 11 •ιε 00· I 909 L 686 "IS 9it^ HOH 0 9£ZZ 丄ョ H

0 16·0 OO'l LIZ'O- 9it^ HOH 0 SEZ1 IN1V13H

0 12 ·2ε OO'L εο ' s 229 ·9 - OU'82 PLP HOH 0 niL 丄ョ H

0 ιζ OO'L £8£"0 998 ' iL HOH 0 W丄 V丄ョ H

0 00 ■QZ OO'L 290 '9- 921 "6- ZL HOH 0 ULL WIV丄ョ H

0 80 •02 OO'l 228 '8- 219 2 Z92 'SI IL^ HOH 0 ILL W1V13H

0 LQ 'ττ OO'L 109 '6 ^99 1 868 Ό- QLP HOH 0 οεζζ W1V13H

0 60 •ii OO'l 900 "i- 989 ^1- 9i8"12 69t7 HOH 0 ^ZLL H1V13H

0 ZS ■ιε OO'l £66 Ό Of9'8l 18 ' 19 89 HOH 0 2ZLL H1V13H

0 01 OO'l 8iS'£- l£L '29 HOH 0 LILL W1V13H

0 i OO'l 69 ·ε2- 0^8 " 1 HOH 0 mi 1N1V13H

0 91 •u OO'l WSl - 02671 29 2 S917 HOH 0 W1V13H

0 08 •ii OO'l %ίΖ - 090 S89*ZS HOH 0 mi lUV丄ョ H

0 6 W OO'L 9If '81 L90"lt7 HOH 0 Ull HIV丄ョ H

0 ez '62 OO'l 11 - 6^9 ·οε HOH 0 ULl W1V13H

0 l ·9Ζ OO'l 829'L- Z90 - HOH 0 ίΖίί W1V13H

0 LL •12 OO'l 900 'LI 0^*81- 09 HOH 0 ULL H1V13H

0 00" I 899*8- 092·εΐ- 608 - 6 t7 HOH 0 6UZ IN1V13H

0 60 -n OO'l 8S HOH 0 8UZ W1V13H

0 £S'62 OO'l 899 Ό- εζο" 9εε·ε9 Z9f HOH 0 LILL WiViHH

0 I 'iZ OO'L 18671- 929 "6 68S "6 9 HOH 0 9 W1V13H

0 LL OO'l OfO'll- 98ΖΌΙ 98 Sfr HOH 0 912Z W1V13H

0 S6 2 OO'l 90 9L 126 "9- 0 12 HOH 0 " HIV13H

0 80 "92 00*1 886 "6- S8に S - L6 'L9 HOH 0 ειζζ W丄 V丄ョ H

0 99 '92 OO'l οοε'οι 19Z"£S HOH 0 Ζϊίί W1V13H

0 00· I 916·1- 9'6 l HOH 0 ULL INIV13H

0 OS 2 OO'l 11 HOH 0 OLiZ W1V13H

0 zru OO'l 809 "91 οε ·ε- οοε"θΐ 6^ HOH 0 60" W1V13H

0 0672 OO'L 6ΚΌΙ 8^ HOH 0 OLL W1V13H

98 I

fZ.600/C003df/X3<I 0 99'62 00 Ί £99' 699 Ό- 丄 I6'8l CL9 HOH 0 ULL NiViHH 0 £9 "92 00" I IS ' 91 £6l'0L 0^6 ' L- 219 HOH 0 ULL H1V13H 0 E 00 Ί 086 f89'9- 115 HOH 0 iLLi H1V13H 0 22'9£ 00 Ί 169-9 V 0L9 HOH 0 ULL W1V13H 0 Ζ^ΊΖ 00 209'ΖΙ 9£8'£ 609 HOH 0 69Z IIUV丄ョ H 0 92 "92 ΟΟ'Ι 289^ 209· ε 9ZZ'Zl 80S HOH 0 89Z W1V13H 0 t^" £ 00 ·1 9 6·ε - ε S'Z£ ZOS HOH 0 9ZZ W1V13H 0 LZ'IZ 00 Ί 688 "92 εο ·οι 90S HOH 0 99ZZ Wi'Vi3H 0 06 00 Ί 816ΌΙ 98S"8L S09'9- 90S HOH 0 S9ZZ W丄 V丄ョ H 0

HOH o na 丄ョ H 0 η'ίζ ΟΟΊ "9'9L %[f'LZ- UVl\ £09 HOH 0 £921 W1V13H 0 L0 ε οο'ι 9i0'0- 9927- 209 HOH 0 29" W1V13H 0 ΠΊ^ 00 Ί Z0Z 1 296 Ζ- n 109 HOH 0 19" W1V13H 0 9·6Ζ 00·1 699 -9 £26'9l Z99"8E 009 HOH 0 09 Z W丄 V丄ョ H 0 98 "82 00·1 n%'L 990 "82 66 HOH 0 691Z t V丄ョ H 0 9ΐ -ζε οο'ι Ζ2ΖΊ- Z89'6 £20 '9- HOH 0 8SI W1V13H 0 190 ·2- m^i 208 'OS m HOH 0 1911 W1V13H 0 86 '8 00 "I ' - 9Ζ0Ί £66 '8 96f^ HOH 0 9SZZ N1V13H 0 οο· ι 600'EL- HL^Z 10 ' 09 96^ HOH 0 N1V13H 0 02 ΌΕ 00· I 99 W 180 '9 ZZ6" HOH 0 ^LL IN丄 V丄ョ H 0 19'82 00' I 【 UVLl 080 '2£ S6 HOH 0 £9ZZ IIUV丄ョ H 0 ζο'εε οο Ί LLl ' 290 '9 £69'99 HOH 0 W1V13H 0 0 ^2 00 'I 9£9'£- 008 "99 I 6 HOH 0 19Z1 W1V13H 0 88.61 00 Ί £2071 06 HOH 0 09ii. W1V13H 0 6Ζ*92 ΟΟ £26 "0- 1^9 9 m HOH 0 ^LL W1V13H 0 6£ '92 00"1 9017 226 "02 88 HOH 0 8 " W1V13H 0 0£'Ζ2 00 Ί 16ΖΌ m HOH 0 L U W1V13H 0 丄 8 '61 00 ·1 6 ·6 269'9L- £06*0- 98f HOH 0 9 " N1V13H 0 09·82 00 "I £0872- 8f HOH o W1V13H 0 8£ '81 OO'L 6L9"0 112*6- Mfr HOH o a H1V13H 0 £8·61 οο'ι 898·1 -

W1V13H 0 οε · ζ οο Ί ·8- 6·6 606· I Z HOH 0 lUL 丄ョ H 0 18·61 004 2ΐε ι 20 1- fZ "6 m HOH o i z H1V13H

(890^)8 ^

L 8 T

C.600/£OOZdT/X3d 88 表 8(その 39)

HETATM 7774 0 HOH 514 -0.420 -7.811 15.143 1.00 30.83 0 HETATM 7775 0 HOH 515 71.437 -8.550 1.874 1.00 33.73 0 HETATM 7776 0 HOH 516 8.798 -7.156 9.625 1.00 28.22 0 HETATM 7777 0 HOH 517 53.546 11.163 12.252 1.00 29.11 0 HETATM 7778 0 HOH 518 29.610 33.100 8.534 1.00 44.33 0 HETATM 7779 0 HOH 519 54.991 -3.374 19.266 1.00 17.62 0 HETATM 7780 0 HOH 520 50.271 -0.166 -15.557 1.00 30.76 0 HETATM 7781 0 HOH 521 58.531 31.633 3.675 1.00 27. Π 0 HETATM 7782 0 HOH 522 -8.277 20.504 -9.137 1.00 25.61 0 HETATM 7783 0 HOH 523 12.862 20.415 -19.658 1.00 32.73 0 HETATM 7784 0 HOH 524 8.664 -16.052 3.453 1.00 23.31 0 HETATM 7785 0 HOH 525 8.963 -1.921 -4.200 1.00 25.38 0 HETATM 7786 0 HOH 526 15.102 17.541 - 19.148 1.00 23.22 0 HETATM 7787 0 HOH 527 45.187 35.406 3.125 1.00 30.02 0 HETATM 7788 0 HOH 528 15.087 -23.961 -10.391 1.00 24.69 0 HETATM 7789 0 HOH 529 54.485 -9.847 2.263 1.00 23.55 0 HETATM 7790 0 HOH 530 -6.738 26.184 14.638 1.00 34.65 0 HETATM 7791 0 HOH 531 5.631 28.559 -8.138 1.00 21.96 0 HETATM 7792 0 HOH 532 36.045 -7.045 -0.383 1.00 30.98 0 HETATM 7793 0 HOH 533 -5.399 -4.104 11.424 1.00 24.84 0 HETATM 7794 0 HOH 534 -13.733 25.326 1.607 1.00 35.23 0 HETATM 7795 0 HOH 535 61.928 - 3.213 -10.738 1.00 25.81 0 HETATM 7796 0 HOH 536 35.138 - 11.196 12.578 1.00 21.60 0 HETATM 7797 0 HOH 537 23.314 25.794 -10.179 1.00 27.29 0 HETATM 7798 0 HOH 538 47.816 -14.467 -14.243 1.00 28.48 0 HETATM 7799 0 HOH 539 19.299 22.133 - 14.166 1.00 25.82 0 HETATM 7800 0 HOH 540 15.508 -16.835 -12.894 1.00 25.06 0 HETATM 7801 0 HOH 541 47.939 18.719 10.179 1.00 24.51 0 HETATM 7802 0 HOH 542 7.470 -15.087 20.490 1.00 25.72 0 HETATM 7803 0 HOH 543 51.296 -0.330 20.132 1.00 26.55 0 HETATM 7804 0 HOH 544 44.666 12.123 -0.228 1.00 28.42 0 HETATM 7805 0 HOH 545 48.184 14.372 -10.473 1.00 36.49 0 HETATM 7806 0 HOH 546 46.864 -1.107 11.224 1.00 32.84 0 0 6に 00•ι 69 ·ει Z60'£- 619 HOH 0 6E8Z W1V13H

0 E8"0£ 00 •ι UZ^ 288 ' 2- 09 ·1 8Ζ9 H0H 0 8£8i H1V13H

0 26'εε 00 ■ι Z69"9 W\l £09"09 ΖΖ9 HOH 0 Z£8Z W1V13H

0 99*82 00 •ι Zi9"Zl ·81 699·1 - 9Ζ9 HOH 0 9E8 H1V13H

0 88 ε 00 •ι III 71 99l7'Sl- 9£9"9£ 9Ζ9 HOH 0 9£8Z W1V13H

0 00 Ί S'S- 2197£ Ζ06· ι^ HOH 0 H L W1V13H

0 ΐ -ιε 00 ■ι Ot^'ll- EZS HOH 0 £98Z W1V13H

0 6に ιε 00 ■ι ZOL ·6 Ζ19·9 22S HOH 0 Z L W1V13H

0 00 998 "£ ·0 12S HOH 0 LE82 W1V13H

0 ζι ~η 00 εεζ"οι- 96 · 029 HOH O i W1V13H

0 ·8ε 00 "1 06S 19 - oirsz 69S HOH 0 6282 W丄 V丄ョ Η

0 00 •ι 960 -ζε 8ZS'6 895 HOH 0 8282 W1V13H

0 00 •ι m-z- 961 ·02 Ζ18·8ε Z9S HOH 0 Z28Z W1V13H

0 •ι 9£0'0- ζε '99 99S HOH 0 9282 W1V13H

0 SLOE 00' Ί ££8'6 2ίに 11 260 "8 99S HOH 0 S28Z W1V13H

0 ' 8ε οο■ 'ι 0'LI εεο'92 629 " 9 9S HOH 0 Π 1 隨丄ョ Η

0 00¹ 'ι U9"02- 919'91 £93 HOH 0 ΐΖ2ί 丄ョ Η

0 £2*62 οο■ 'ι 90£*9 6i9'9l 98ε· 299 HOH 0 228丄 W1VI3H

0 89 ' 00 ' 'ι 00'22 988 Ι 98f "£9 199 HOH 0 mi 丄ョ Η

0 LQ' Z 00' 'ι 9L8"6 6εε·6ΐ- 122 '21 099 HOH 0 028 H1V13H

0 ' ε 00' ι 908 "81- o'i- 699 HOH 0 6L8Z W1V13H

0 96*82 00' L l ' 02 I9i'frl- ^0 "91 899 HOH 0 8L8Z W1V13H

0 1 ·9Ζ 00' Ί 6 '61 602 "El Ζ96"89 Ζ99 HOH 0 ZL81 W1V13H

0 00' 'ι 9tO'0l- i06'S£ 9£9"1- 999 HOH 0 9L8Z W1V13H

0 ε ' εε 00 ' L W21 ΠΟ^Ζ 898"9£ 999 HOH 0 9L8 W1V13H

0 οο■ L W61- S06'6 fr9 HOH 0 W1V13H

0 00' L 896 "9 910ΌΙ- 186 '01 £99 HOH 0 £18Z W1V13H

0 96 "^ε 00' 1 9L671 οεο"89 2SS HOH 0 2L8 W1V13H

0 96*62 00' Ί lll'l LIVL- 6£0 £ 199 HOH 0 IL8Z W1V13H

0 0072 οο■ 1 698*91 οεο'ο- 099 HOH 0 018 W1V13H

0 9S '92 οο■ L £69*8 S01 '9Ζ- 10 ' ι- 6fS HOH 0 608Z W1V13H

0 Ζ6·82 00' Ί £Sf "0 982 ·ΖΙ 8 S HOH 0 8082 W1V13H

0 Ζ 'Π 00' L 92S HOH 0 腹丄ョ Η

(0 ? )8拏

681

CZ.600/€OOZJf/X3d

勵 OOZ O 0 89"l£ 00" I t^l '21 ZL9 H0H 0 Z1 L W丄 V丄ョ H 0 £8'l£ οο'ι 069 '02- 28Γ8- 119 HOH 0 82 H1V13H 0 65·8Ζ 00 ·1 92 61 89071- 261 ·8 019 HOH 0 01 L 隨丄ョ H 0 8 ' 9ε οο'ι 6£8Ί 096 ·8Ζ 609 HOH 0 698Z W1V13H 0 6 'οε 00 Ί 丄 19'01 - 86671 6L17"99 809 HOH 0 898丄 W1V13H 0 29 2 00 'I 891 '9- 191 ' ー 0 II Z09 HOH 0 Z99Z W丄 V丄ョ H 0 ΖΖ'Π 00 "L 6£ ·9 S69' - 98Z'6Z 909 HOH 0 998 HlViHH 0 εο· ε οο "L £ "21 016 '89 909 HOH 0 9982 v丄ョ H 0 £ '62 00 Ί 168 Ό ZL8'9 09S 'S HOH 0 98Z K1V13H 0 οζ'ΐε οο "ΐ S98.1L £98'££ Zf0"8 £09 HOH 0 £981 H1V13H 0 82. OS 00 Ί L89-91- 66£'U £61*91 209 HOH 0 298丄丄ョ H 0 ZS"98 ΟΟ'Ι 968"0L U '9 £Ll "6fr 109 HOH 0 198丄 W1V13H 0 ΖΖ ΐ ΟΟΊ £80 Ό- m'zi- 009 HOH 0 098i IN1V13H 0 8f 2 00 Ί 09f '81 f9 Ί- £Z9'6 669 HOH 0 698i H1V13H 0 ε6·" 00 "L 9££"91 i90"2- 626 869 HOH 0 898i W1V13H 0 9ΖΌ£ ΟΟΊ 9 9- 092 I 6L6"9l Z6S HOH 0 1521 W1V13H 0 ΐε* 2 00 "L

02 '61 682.11 969 HOH 0 9981 W1V13H 0 00 "L 22Γ61- 809 908 "6S 969 HOH 0 998Z 1N1V13H 0 £6"Ζ2 ΟΟΊ 186"91- ZS6"0l L f6S HOH 0 L W1V13H 0

6£6"£- £69 HOH 0 £98i 1N1VI3H 0 29·εΖ 00 Ί Z61"0- Z69 HOH 0 2981 隨丄ョ H 0 06"L2 00 Ί 11 0 9L1OI 169 HOH 0 1981 W1V13H 0 9l"SZ 00 Ί 68 ' 9i9"£L- SZl - 069 HOH 0 0981 W1V13H 0 Ε6Ί2 00 Ί 90L'8 18 'ει— 282 '9- 689 HOH 0 6 W1V13H 0 8ε'92 00 Ί 009*8- 900'9L 8 '9 889 HOH 0 8f8i H1V13H 0 8S f 00 "I ιη·ι\ 9SZ'8fr Z8S HOH o mi W1V13H 0 2 OS 00 "L 69 2 Z08"fr£ 989 HOH o 9 W1V13H 0 90 "^ε 00 "L 906 ' 9S6'92 ΕΖΓ19 98S HOH o L W1V13H 0 8に 82 ΟΟΊ 666 Ό m L 806 ' HOH o i W1V13H 0 39*09 00 "I ZL9 926 "02 099 -6Z £89 HOH o %m W1V13H 0 6 εε οο ·ι 'z 0Z9"0£- 8 .6 289 HOH o z L W1V13H 0 ε εε οο·ι 9£9"C- 9ε 6 に 189 HOH o mL隱丄ョ H 0 ΐ8'εε οο Ί ,9l— Ζ9ΓΖ5 089 HOH o mi W1V13H

( 0)^)8拏

06

C.600/fOOZdf/X3d 19 表 8(その 42)

HETATM 7873 0 HOH 613 50.200 -17.537 16.254 1.00 24.89 HETATM 7874 0 HOH 614 19.116 -5.382 20.187 1.00 28.55 HETATM 7875 0 HOH 615 11.023 13.925 2.295 1.00 29.32 HETATM 7876 0 HOH 616 -4.779 -9.190 15.657 1.00 27.45 HETATM 7877 0 HOH 617 9.195 13.747 7.232 1.00 31.62 HETATM 7878 0 HOH 618 48.629 19.263 20.227 1.00 34.19 HETATM 7879 0 HOH 619 16.537 -9.562 -9.738 1.00 37.60 HETATM 7880 0 HOH 620 51.957 6.491 4.879 1.00 28.33 HETATM 7881 0 HOH 621 7.221 -11.324 -14.116 1.00 25.55 HETATM 7882 0 HOH 622 50.404 1.412 -9.745 1.00 21.73 HETATM 7883 0 HOH 623 9.670 11.548 3.876 1.00 32.55 HETATM 7884 0 HOH 624 -10.772 19.243 2.488 1.00 26.56 HETATM 7885 0 HOH 625 6.462 19.502 17.191 1.00 30.76 HETATM 7886 0 HOH 626 46.621 15.613 -4.447 1.00 36.50 HETATM 7887 0 HOH 627 44.236 17.918 -3.582 1.00 28.25 HETATM 7888 0 HOH 628 5.758 3.626 -5.123 1.00 31.71 HETATM 7889 0 HOH 629 64.045 25.223 -6.154 1.00 32.14 HETATM 7890 0 HOH 630 46.656 4.609 -5.694 1.00 30.76 HETATM 7891 0 HOH 631 0.107 -9.096 -10.462 1.00 30.98 HETATM 7892 0 HOH 632 48.468 2.858 8.791 1.00 33.09 HETATM 7893 0 HOH 633 17.370 19.121 -15.145 1.00 29.16 HETATM 7894 0 HOH 634 24.294 17.833 -9.777 1.00 29.67 HETATM 7895 0 HOH 635 -6.432 3.475 13.585 1.00 29.34 HETATM 7896 0 HOH 636 68.341 -3.628 5.443 1.00 29.36 HETATM 7897 0 HOH 637 2.508 21.982 15.790 1.00 32.55 HETATM 7898 0 HOH 638 10.511 17.872 8.879 1.00 25.51 HETATM 7899 0 HOH 639 37.599 15.803 13.892 1.00 36.68 HETATM 7900 0 HOH 640 52.256 -3.030 -5.949 1.00 26.62 HETATM 7901 0 HOH 641 57.148 8.819 20.131 1.00 35.96 HETATM 7902 0 HOH 642 53.534 -0.940 18.859 1.00 27.91 HETATM 7903 0 HOH 643 12.101 1.622 7.682 1.00 35.09 HETATM 7904 0 HOH 644 -6.410 -9.586 10.728 1.00 31.60 HETATM 7905 0 HOH 645 46.664 1.292 4.009 1.00 22.08 92 表 8(その 43)

HETATM 7906 0 HOH 646 8.474 0.560 22.223 1.00 32.75 0 HETATM 7907 0 HOH 647 30.181 22.639 -2.921 1.00 30.73 0 HETATM 7908 0 HOH 648 14.944 -25.472 -8.249 1.00 28.06 0 HETATM 7909 0 HOH 649 4.138 19.443 15.805 1.00 28.88 0 HETATM 7910 0 HOH 650 58.151 19.626 19.996 1.00 30.24 0 HETATM 7911 0 HOH 651 -8.027 12.568 2.037 1.00 31.78 0 HETATM 7912 0 HOH 652 47.605 20.314 15.928 1.00 26.33 0 HETATM 7913 0 HOH 653 24.943 -9.574 1.929 1.00 32.29 0 HETATM 7914 0 HOH 654 28.496 -5.394 -1.546 1.00 34.85 0 HETATM 7915 0 HOH 655 50.560 11.846 18.940 1.00 34.59 0 HETATM 7916 0 HOH 656 66.245 27.475 -1.291 1.00 29.70 0 HETATM 7917 0 HOH 657 48.100 4.145 4.909 1.00 42.36 0 HETATM 7918 0 HOH 658 29.685 26.764 -11.981 1.00 29.45 0 HETATM 7919 0 HOH 659 59.417 -18.937 17.062 1.00 33.68 0 HETATM 7920 0 HOH 660 - 8.146 0.721 -5.728 1.00 35.17 0 HETATM 7921 0 HOH 661 -10.941 -8.318 9.887 1.00 33.06 0 HETATM 7922 0 HOH 662 -2.680 4.163 6.216 1.00 32.78 0 HETATM 7923 0 HOH 663 51.975 -15.260 -2.959 1.00 26.36 0 HETATM 7924 0 HOH 664 12.061 36.903 ' 5.957 1.00 34.51 0 HETATM 7925 0 HOH 665 -4.557 -19.423 18.660 1.00 35.40 0 HETATM 7926 0 HOH 666 11.250 8.307 -6.479 1.00 34.17 0 HETATM 7927 0 HOH 667 5.524 2.668 26.006 1.00 35.21 0 HETATM 7928 0 HOH 668 -1.021 21.160 -19.404 1.00 30.52 0 HETATM 7929 0 HOH 669 -3.858 -3.925 3.385 1.00 37.80 0 HETATM 7930 0 HOH 670 8.551 5.034 24.458 1.00 41.64 0 HETATM 7931 0 HOH 671 61.073 4.956 16.185 1.00 35.81 0 HETATM 7932 0 HOH 672 17.736 10.354 -4.719 1.00 37.34 0 HETATM 7933 0 HOH 673 40.852 15.359 7.774 1.00 33.58 0 HETATM 7934 0 HOH 674 46.996 13.160 16.438 1.00 31.11 0 HETATM 7935 0 HOH 675 52.826 -21.644 -3.822 1.00 31.73 0 HETATM 7936 0 HOH 676 18.362 33.782 9.730 1.00 28.55 0 HETATM 7937 0 HOH 677 63.461 -10.742 17.403 1.00 35.52 0 HETATM 7938 0 HOH 678 25.308 -7.766 4.637 1.00 27.03 0 0 00•I 969 "9- 669 '9- HZ HOH 0 I16i W1V13H

0 ' 00 9l8'£l - ζοε·" - 562·0 OU HOH O 0Z6 l/UV丄ョ H

0 に^ 00 •I I08'2l 60 HOH O 696 W丄 V丄ョ H

0 00 •I S£0"9 129 '8 90Z HOH 0 896丄 W1V13H

0 00 Ί £89'6l- '[ Z£6'09 LQL HOH 0 Z96 W1V13H

0 09"2£ 00 ■I Z 8'9 Z69"9- 90丄 HOH 0 9961 W1V13H

0 S 00 n £90 "6- 902 HOH 0 S962 W1V13H

0 OS '82 00 "L £88'£L 896 Ί2 286 '9 OL HOH 0 ^961 W1V13H

0 69·9£ 00 "L "9- 9U'0 εο丄 HOH O i%L IN1V13H

0 16 '82 00 ■I 19£7- 8SI Ί- Z02 HOH 0 Z L WIV13H

0 9Γ6Ε 00 •I 09671- ΟΖ^Ή 102 HOH 0 1%L 丄 V丄ョ H

0 00 'I 299 "9 899 ΌΙ OO HOH O 0961 W1V13H

0 οι ε 00 ■I S68O ト 669 HOH O 6962 W1V13H

0 L6'9£ 00 •I Wト 091*81- 869 HOH 0 8S6i 丄ョ H

0 00 •I m'z 829 £- 699 "il i69 HOH O 2961 H1V1HH

0 ιε·9ε 00 ,1 S91 "SI 889 ε ·8- 969 HOH O 9S6 W1V13H

0 ΙΓ82 00 Ί ε ει £26·ε9 969 HOH 0 S96i W1V13H

0 2 '62 00 •I £9S'Z 6Z6'S9 69 HOH 0 L W1V13H

0 99'62 00 "l Z68 L ε·ΐ9 £69 HOH O W1VI3H

0 OO'lfr 00 •i 0LS - ^9 369 HOH 0 296i W1V13H

0 9978 00 •I Sl6'6l S6S L69 HOH 0 1962 W丄 V丄ョ H

0 S6"0£ 00 ■I 069 HOH 0 0S6Z W1V13H

0 6Z'2£ 00 Ί 29 61- 0L9"69 689 HOH 0 6 6 W1V13H

0 6£·62 00 ,1 19Γ8 L9L S69'8- 889 HOH 0 8 62 VUV丄ョ H

0 9丄 'ιε 00 ,1 922 '9 Z89 HOH 0 LHL H1V13H

0 00 ■i 9 ^ l - 8οε·9ε 969 L- 989 HOH 0 mL W1V13H

0 96 '62 00 ,1 1 5 'Ρ- οεε'ι 196*09 S89 HOH 0 mi W丄 V丄ョ H

0 zz 00 'I 6 '£ 996*01- 89 HOH 0 mL W1V13H

0 90· ε 00 •I 9£9"9 £89 HOH 0 mL W1V13H

0 9ε·2ε 00 ,1 SM'9 L i '62 289 HOH 0 ZHL W1V13H

0 69'9C 00' Ί 8L2'8L- L89 HOH 0 W1V13H

0 90·9£ 00 Ί 169'Sl 089 HOH 0 mL W1V13H

0 '8£ 00' ■I 926^- 990"6l 182 '62 6Z9 HOH 0 N1V13H

( 0) ）8拏

ε 6 τ

ez.60o/eoozdf/x3d 0 L0'89 00 *L 80971- OLZ"OZ- WO - m HOH 0 t^008 H1V13H 0 LL'U 00 'I 298^2- Wfr 0 8 Z L HOH 0 £008 W1V丄ョ Η 0 86· l 00· I S69OL- LOL ' 6 ' Z L HOH 0 2008 W1V13H 0 81 'S£ 00.1 6 l "91- 169 · 628'£l- I L HOH 0 1008 W1V13H 0 £6"8£ 00" I OS 71 9917 £H Ί9 0 Z HOH 0 0009 W1V13H 0 12'Π 00"ί Mに^- 6 S ' Ζ 6£Z HOH 0 6662 W1V13H 0 6Ζ·82 00 'L 919 '9- 9L6'8l £19'92 2L HOH 0 8662 隨丄ョ Η 0 ZO'PZ 00 'L m-\z 288 '8 9^8* LZL HOH 0 1662 H1V13H 0 ' oo'i 6 ΙΖ6"8 9"9 9£I HOH 0 966 W1V13H 0 S"oe oo'i 319 ·ει WS£ 6 9EZ HOH 0 966i W1V13H 0 6に 9£ OO'I Z08"Sl- OOS'Ol- 0£1 '9 L HOH 0 t^662 W1V13H 0 98 '8Z OO'I 6S0'Z- 960 "8t^ £EZ HOH 0 E662 W1V13H 0 ε'6ε oo Ί 20 '9- εεに u 126 '69 ZIL HOH 0 2661 H1V13H 0 00 £ OO'I 919 '2 2Z8'9 IS丄 HOH 0 166 W1V13H 0 96 "92 00" I Il6'£ Zf6"9l ilO'OL- O HOH 0 066Z H1V13H 0 OZ'SZ OO'I 6丄 6·ε 266 Ό tO6'0L 62丄 HOH 0 686 IUV丄ョ Η 0 'n oo Ί 286·1- 866 ΊΙ- 98Γ9- Ul HOH 0 886丄 H1V13H 0 6 ' 12 00 εεο'8- Z9S-Z- 9C2"9l Z2Z HOH 0 mi W1V13H 0 Ifr'l OO'I 'Li 92Z HOH 0 986 W1V13H 0 98'0fr OO'I 8 9·ε - 0に οε 926^9 921 HOH 0 S86i W1V13H 0 80· 00 Ί £90*02- 299'£l L ^- HOH 0 L W1V13H 0 li'ZP OO'I 2927L- £96"9£ 0Z9"E9 IZL HOH 0 £862 W1V13H 0 ΡΡΉ OO'I 990*0^ IU HOH 0 286 W1V13H 0 ^"8G OO'I 220·91- 2S0'f 9S6 "6 122 HOH 0 1862 W1V13H 0 ε " oo'i 06f ' - Z90"S2 £8971 OZZ HOH 0 0862 W1V13H 0 ε 'εε ΟΟΊ 198'OL- W - 96Π 6U HOH 0 6i6i HiVi3H 0 ΙΓ82 00 Ί L2ViZ 619"8 188^9 81Z HOH 0 L5L H1V13H 0 997S OO'I 9£8'S- 888 ^1 69i'8fr LZ HOH 0 6Z H1V13H 0 6 OO'I Z£6 L- 912 HOH 0 9丄 6 H1V13H 0 9ε"ζε OO'I 026' ES67 0 S- SIZ HOH 0 SZ6 W1V13H 0 117£ OO'L UL ' 896'6- Z HOH 0 W1V13H 0 66'8£ OO'L 99-L7 ZLfl- 9E6.92 l\l HOH 0 S16i W1V13H 0 21"0t7 OO'L Z22*6l 98 1 2 HOH 0 ZL^L H1V13H

(9170)^)8拏 6 I

f.600/COOidf/X3d

I'ZCflO/^OOZ: OAV

υ υυ n

Ubb c- 8Z8 i ~

to 60 6b HUH 0

υ υυ ο6¾ l L- 669 L 99 L i- HOH 0 SE08 W丄 V丄: 1H

0 So v 00 L 0 91 896 'LI E L6 "9£ vLL HOH 0

0 it 62 00 L 097 SI Z99 '91- ILL HOH 0 £E08 IN丄 Vi3H

0 60 'ΐε 00 ■ L S3 0- Z L 'IZ 298 "9£ ILL HOH 0 £ 08 W丄 V丄 3Η

0 66 "9£ 00 Ί 290 '9 - £11 '21 - 2 Z ILL HOH 0 ΙΕ09 WiV丄 3Η

0 εε "εε 00 ' ι 060 Ή - 9S0 '8 - QLL HOH 0 0BO8 W丄 V丄 3H

0 96 'SE 00 999 "ε 0 ' 12 - Z0Z · i 69 HOH 0 6208 丄 V丄 3H

0 16 'Ζ 00 ' ι £20 '9- 99Z 72- I ' ^ 89丄 HOH 0 8208 W1V丄 3H

0 28 'OS 00 ' ι '62 08 '£9 Z9i HOH 0 208 IN上 V丄 3H

0 61 '8ε 00 ' ' ι L99 'LI 80L *2£ t^S6 '9 991 HOH 0 9208 11LVI3H

0 '9£ 00 Ί 168 "12 196 '8L- 06 991 HOH 0 9208 l/ V丄 3H

0 £9 '62 00 Ί 631 '21 - 192 * L - 280 "0t? 92 HOH 0

0 18 *ζε 00 ' Ί 217 "L2 610 "l I 206 OS £91 HOH 0 £208 IN丄 V丄 3H

0 6 '2£ 00 ' ι 162 ΊΙ 666 *9l 992 "6 29Z HOH 0 2208 1N1V丄 3H

0 £8 "8S 00' Ί 88S "01- LE0'82 I9i HOH 0 1208 IN丄 V丄 3H

0 19 '62 00 ' ■ L £29 *8- SLO'IZ- 091 HOH 0 0208 IN丄 V丄 3H

0 82 '82 00 ' Ί Lt?9 *£L- 696 "L- III "09 69ί HOH 0 6108 li Vl3H

1

0 ΙΖ "82 00 ' ■ L 811 '01 - ill 11- 002 '92 892 HOH 0 8108 1N1VI3H

0 62 "8£ 00 ' L 080 LI S£ " t? HOH 0 LOS IN丄 V丄 3H

0 91 2£ 00 L S 9 ε- . SSZ 9t 106 '91 9Si HOH 0 9108 WiV丄 3H

L Lvv Ζ tffc I- HOH 0 S luo Wl w u

V丄： IH

c c 1 L nUoo ui丄 1 w V丄 1 "：3 iuH υ Π 'CO υυ ' 1

L ooU y L C / u HnUu n

H 6 lUo 丄 V丄： JH

0 ' 0 00' "L 29 - 6i9 '6- 19Z HOH 0 1108 H1V13H

0 OS '82 00' 1 W6 0S2 HOH 0 0108 W1V13H

0 S S£ 00' Ί 609 Ό9 617丄 HOH 0 6008 W1V13H

0 ·9£ 00' ■1 £06 "0 Z19"6- 8 HOH 0 8008 W1V13H

0 00' Ί 6Ζ6ΌΙ 091 ·0Ζ nv%\ HOH 0 008 W1V13H

0 6ε·ζε 00' Ί 6 8 · I- 821 ' ー WO- 9PL HOH 0 9008 W1V13H

0 9 2ε 00' Ί 9Z6 1- 916Ί2 09ΕΌ9 HOH 0 S008 丄ョ H

(9 0) ）8拏

96 C.600/COOZdf/X3d 1 " ΠΟ請 Z OAV 68 'Π 00 Ί 69 - 199Ό2- •L- 018 H0H 0 0Z08 H1V13H

08 Ε 00 Ί S68"S- 6οε ·ο- S2£ •01 608 HOH 0 6908 W1V13H s ·οε 00 •ι ZZ2'9l ·0 808 H0H 0 oyuo Irt ΐ "^ε 00 .1 0 0 ^1 991 •09 208 HOH 0 IV JH ε'6ε 00 •ι 6 ·0 £8'S2 - 16Z ■02 908 HOH 0

00 Ί 620 "9- εζε ·81 f98 •01 - 908 HOH 0 aUS

9ε·εε 00 ■ι 99-6- 29 ■ i f08 HOH 0 no IV εε'9 00 Ί 080 'ε - 1957- 2£0 ■1 £08 HOH 0 t9Uo j

90·εε 00 'ι l£6 ' - 28£·£1 Z08 HOH 0

86'ιε 00' 'ι 8S0 'LI 169-9 210 OL 108 HOH 0 ill コ

ΖΟ'Ζΐ 00 Ί I i '0 - 1 ' 02- ε *69 009 HOH 0

00 ■ι 919 'Ζ- 19£"Z2 661 HOH 0 bbUo ill コ 'εε 00 Ί 9£9 'LI 6·2 0 6 '89 86Z HOH 0 oc no W V JH

19·8ε 00' ■ι 026'8L 966 ' 9 IU HOH 0 コ

til コ u

00 'ι S "Z- 619*21- ΌΖΐ ■9£ 96 HOH 0 ftp

96 '62 00' Ί 8ζε "ε ^9971- •£ 96i HOH 0 c no W V dH

00' Ί FD I 6 186 Ό 8εε '91 HOH 0 W V iH ·εε 00' Ί ' L L- nz-Q 8L6 ■I- £6i HOH 0 ccno コ u οε 00' Ί of L L •61 Z6i HOH 0 cno u

8972 00' Ί 16£ "81- 920 '^ε L6丄 HOH 0 L H V JH η~π οο■ Ί 9il ·61- 811 ΊΙ 06i HOH 0 Ιίϊ V l

2S' οο■ Ί 910*61 082 •8 681 HOH 0 yuv丄ョ H

18·62 00' Ί 2£2"9- ^96 "9- 80 1 881 HOH 0 8 08 W1V13H

8272 00' Ί ΙΙΓ0- LOL '9 - HOH 0 Lm H1V13H

92'9£ 00' 1 108 '02 98i HOH 0 9 H1V13H

00 00' '8ΐ 020 •£L 98 HOH 0 9f08 W丄 V丄ョ H

09·81 00' 'ι 2 2 "0 I i ■ε 82 HOH .0 W1V13H ΐ8·ιε 00' 1 に - Z9879 £8i HOH 0 08 H1V13H

99'82 00' L 8 £L - l7£ 281 HOH 0 08 H1V13H

00' Ί OOS'S- 6" ·ε ZQl •8 18i. HOH 0 08 W1V13H

29'9£ 00' Ί 8887- 0丄 I ■ιε 08 HOH 0 0 08 WiVlBH

96 £ οο■ Ί - 129^2 SZ6 •29 6 Z HOH 0 6£08 H1V13H ζι ·εε 00' '1 ιεζ*6ΐ- ε6 ε 69 •9一 822 HOH 0 8£08 W1V13H

96 lO/WOZ OAV 0 ε "ο 00 ι L9 V ZLV 9 S18"9- HOH 0 £018 W丄 V13H

0 09 "9 00 ' ι 917 9 6 6 '0£- 906 "09 HOH 0 6UL8 1N1V丄 3H

0 86 '62 00 • ι 9ε 'ζζ 999 '8 6t^9 •IS HOH 0 L0L8 IN丄 V丄 3H

0 Si ·0 00 •ι 96L '91 9 S 'L 9£0 ■6 0^8 HOH 0 0018 丄 3H

0 00 •ι 990 *ει- 699 l - £26飞 6£8 HOH 0 6608 WIV丄 3H

0 6 ·6ε 00 Ί SS0 ·9 £Z6 ΌΙ 686 ·8 8£8 HOH 0 8608 1I V丄 3H

0 08'9£ 00 •ι SIZ ·9 οεο 11 •6 2£8 HOH 0 Z608 丄 3H

0 2ΖΊΡ 00 Ί οοο 'ε - ' 1 LIZ •61 928 HOH 0 9608 ( V丄 3H

0 Π "62 00 "L Ι Ή 8L2 'in— 628 '2- 9S8 HOH 0 9608 II V丄 3H

0 LI ε 00 ,ι £Ζ8 '6L Ε90 '9- 68 •0 Π HOH 0 608 HIV丄 3H

0 00 ,ι 122 "12 8 0 Ί Πί •IS £S8 HOH 0 £608 MLLV丄 3H

0 00 'ι ΕΖ ·01 9fr8 '9S 019 •l - 2£8 HOH 0 2608 1/ V丄 3H

0 οε 00 Ί 816 ·91 9Ζ0 "92 in ■8ε LE8 HOH 0 L608 W1V丄 3H

0 89'0£ 00 ,ι ε ' 8 t706 '61 189*02 0E8 HOH 0 0608 W1V丄 3H

0 ιε 'ο 00 Ί Γ8- 908 '21- I •9- 628 HOH 0 6808 i! V丄 3H

0 00 Ί 000· I 299 Ί 828 HOH 0 8808 IV丄 3H

0 00 Ί 0i6"8L i Ί- ' 9 LZ HOH 0 808 W丄 V丄 3H

0 86· ε 00 Ί 8'U- 989 Ό ιθΓζε 928 HOH 0 9808 W丄 V丄 3H

0 00 Ί 98 - frZ8 Ί 6ΖΙΌ9 928 HOH 0 9808 W丄 V丄 3H

0 90 00 ' Ί '99 H HOH 0 t^808 1N1V丄 3H

0 W 00 Ί 90fr'9L 6W 'L- ·9ε 2 HOH 0 £808 IN丄 V丄 3H

0 ·6£ 00 Ί W9 16 11 ■19 ZZ HOH 0 2808

0 00 Ί 19£*9 817 εοι •9 128 HOH 0 1808 丄 V丄 3H

0 ο·ζε 00 "1 9££7 09 '91 ι 028 HOH 0 0808

u

0 £6·9ε 00 コ

ι lit- "6 ε 19 ο- 910 6 L8 HOH O blUo 丄 V丄 dH

0 9·οε υυ 1 WS 968 ■8 is L8 HUH U o no コ u

0 ο 2ε 00 ,1 W92 9f •0 18 HOH 0 08 HIV丄ョ H

0 00 Ί 969.12 - ZLI "0- ZLQ "89 918 HOH 0 9108 W1V13H

0 00 '1 989 "U £8971 2Z •ει 918 HOH 0 S108 H1V13H

0 Z0'6S 00 ,1 ELL 7- ΖΖ^'Ζ 9丄 S ' 8 HOH 0 W1V13H

0 LZ7E 00' '1 89S.9L f69"LL OIL "9- Π8 HOH 0 £108 H1V13H

0 8Γ9ε 00 Ί 990"L2- 066 ' 6LL ■ε 218 HOH 0 ZL02 W1V13H

0 29.1 00 '1 820'Π 68 - HZ •92 L18 HOH 0 U08 H1V13H

(8170) ）8拏

Z 6 T CZ.600/COOZdf/X3d raeio請 O 98 表 8(その 49)

HETATM 8104 0 HOH 844 33.231 26.922 10.767 1.00 42.16 0 HETATM 8105 0 HOH 845 7.493 -1.435 20.183 1.00 35.16 0 HETATM 8106 0 HOH 846 62.827 21.301 -3.335 1.00 34.17 0 HETATM 8107 0 HOH 847 -14.110 25.393 -0.870 1.00 43.45 0 HETATM 8108 0 HOH 848 8.113 -6.604 24.052 1.00 41.58 0 HETATM 8109 0 HOH 849 42.765 -1.929 -16.303 1.00 39.31 0 HETATM 8110 0 HOH 850 48.530 8.124 -5.597 1.00 32.90 0 HETATM 8111 0 HOH 851 8.105 8.600 -3.373 1.00 26.23 0 HETATM 8112 0 HOH 852 -6.274 4.312 2.510 1.00 48.13 0 HETATM 8113 0 HOH 853 39.678 1.719 -13.253 1.00 39.98 0 HETATM 8114 0 HOH 854 16.756 34.497 -13.670 1.00 42.44 0 HETATM 8115 0 HOH 855 41.151 -3.939 -15.905 1.00 46.57 0 HETATM 8116 0 HOH 856 -0.233 19.996 14.884 1.00 41.94 0 END

Claims

請求の範囲

1. 天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプターゼを未変性の状態で糖鎖切断処理して得られる、 SDS— PAGEでクマシ一染色により単一バンドとして検出されるトリプターせ。

2. 前記糖鎖切断処理がエンド一 )3— N—ァセチルダルコサミニダーゼ（ E n d o— /3— N— a c e t y 1 g 1 u c o s am i n i d a s e ) による処理である請求項 1に記載のトリプ夕一ゼ。

3. 糖鎖切断処理する前と比較して酵素活性が 5 0 %以上維持されている請求項 1に記載のトリプターゼ。

4. SD S— PAGEによる分子量が約 3 3 kD aである請求項 1に記載のトリプターゼ。

5. シッティングドロップ蒸気拡散法にて 2ヶ月以内で結晶化できる請求項 1に記載のトリプタ一ゼ。

6. 天然トリプターゼまたはリコンビナントトリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理する工程を含むことを特徴とする、糖鎖切断処理する前と比較して酵素活性が 5 0 %以上維持されている、糖鎖が実質的に切断されたトリプターゼの製造方法。

7. 糖鎖切断酵素が、エンド— jS— N—ァセチルダルコサミニダーゼ（En d o - β-Ν- a c e t y l g l u c o s am i n i d a s e) である請求項 6に記載の製造方法。

8. 糖鎖切断酵素で処理する工程が、キレート剤存在下、 pH 5. 0〜pH

7. 0の緩衝液中で 30〜40°Cの条件で、糖鎖切断酵素で処理することを特徴とする工程である請求項 6に記載の製造方法。

9. 天然トリプ夕一ゼまたはリコンビナントトリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理して、結晶化することを特徵とするトリプターゼ結晶の製造方法。

10. 天然トリプ夕一ゼまたはリコンビナントトリプターゼを、未変性の状態で糖鎖切断酵素で処理した後、トリプ夕一ゼとァフィニティを持つ物質との複合体を作成し、結晶化することを特徴とするトリプターゼと、トリプタ一ゼとァフィ二ティを持つ物質との複合体結晶の製造方法。

11. 前記結晶化において、ポリオ一ルを沈殿剤に用いるシッティングドロップ蒸気拡散法により、結晶化する工程であることを特徴とする請求項 9または 10 に記載の結晶の製造方法。

12. 請求項 1に記載のトリプターゼと、該トリプターゼにァフィニティを有する物質との複合体結晶。

13. トリプ夕一ゼと、 N— [ 2― CN- [ 3一 [4 - (アミノメチル) フエニル] プロピル] ァミノ] ェチル] 一 2—ナフタレンスルホンアミドまたはその塩との複合体結晶。

14. トリプターゼと、 N— [2— [N- [3— [4- (アミノメチル) フエ二ル] プロピル] 一 N—メチルァミノ] ェチル] —2—べンゾ [b] チォフェン力ルポキサミドまたはその塩との複合体結晶。

1 5. 以下の工程を含むことを特徴とするトリプターゼ活性を阻害する化合物のスクリーニング方法 2 0

①糖鎖切断したトリプターゼとあらかじめトリプ夕一ゼ活性を阻害することがわかつている化合物との複合体結晶を作成する工程

②前記作成した結晶の三次元構造を解析し、糖鎖切断したトリプ夕ーゼと前記化合物との相互作用から、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物のフアルマコフォァを作成し、トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバ一チャルで選択する工程

③前記バーチャルで選択した化合物をリアルで用意する工程、及び

④用意した前記化合物のトリプターゼ活性に対する影響を in vi troの系およびノまたは in vivo の系にて測定する工程。

1 6 . 表 1に記載の条件 1 ~ 4をすベて満たすフアルマコフオアをコンピュ一夕一ソフトウエアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト ]3トリプタ一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とする、ヒト /3トリプ夕一ゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリ一ニング方法。

表 Ί

ヒト/ Sトリブタ一ゼのァ

条件化合物の官能基相互作用様式 · 位置

ミノ酸残基

Asp189側鎖の酸素原子を中心として 3.21

1 Asp189 窒素原子イオン結合 ±0.5 A以内に g素原子が位置すること

Gln192, Trp215, Gly219の C d 'からの距離

Gln192, Τ 215, がそれぞれ 5.2 ± 1.4 .9 ± 1.4

2 疎水性官能基疎水性相互作用 A、 3 A、 6.1土

Gly219 1.4 Aで形成される空間に疎水性官能基の重心の重心が位置すること

Ala97主鎖の窒素原子より 2.9±0.5 A以

3 Ala97, Gln98 水素結合受容基水素結合内、あるいは Gln98の N ε原子より 3·2±0.5

Α以内に水素結合受容基が位置すること

Tyr95, Thr96,隣接す

Tyr95, Thr96および隣接するトリブターゼのるトリブターゼ Glu217

Glu217の C aからの距離がそれぞれ 6.S± (隣接するトリブタ一ゼ

芳香環もしくは環状炭疎水性相互作用また 1.4

4 A、 5.1 ± 1.4 A、 7.7 ± 1.4 Aで形成される Glu217 : 4量体を形成

化水素は水素結合空間に芳香環もしくは環状炭化水素の重するトリブターゼにお

心がトリブタ一ゼと立体障害を起こさずにいて、隣接するトリブ

タ一ゼの Glu217) 存在すること 2 0 2

1 7 . 表 2に記載の条件 1〜 4をすベて満たすフアルマコフォアをコンピュー夕一ソフトウェアに供用することにより、当該フアルマコフォアを満たすヒト i3トリプ夕一ゼ活性を阻害する化合物をバーチャルで選択する工程を含むことを特徴とする、ヒト /3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のスクリ— ニング方法。

1 8 . 以下の工程を含むことを特徴とするヒト /3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法

②①で作成した各フラグメント群より一つずつ選

合させて、化合物をモデル構築する工程。 2 0 3

1 9 . 以下の工程を含むことを特徴とするヒト^トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物のドラッグデザィン方法

①表 2に記載のフアルマコフオアの各条件に対応する官能基を有する各フラグメント群を作成する工程。

2 0 . ヒトトリプ夕一ゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物からなる化合物ァレイの作成方法であり、表 1に記載のフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウエアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒトトリプ夕一ゼ活性を選択的に阻害する化合物をバ一チャルで選択し、選択した化合物をリアルで用意して組み合わせて、化合物アレイを作成する方法。

2 1 . ヒト /3トリプタ一ゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物アレイの作成方法であり、表 2に記載のフアルマコフォアをコンピュータ一ソフトウエアに供用することにより前記フアルマコフォアを満たすヒト i3トリプターゼ活性を選択的に阻害する化合物をバーチャルで選択し、選択した化合物をリアルで用意して組み合わせて、化合物アレイを作成する方法。

2 2 . 表 3および表 4に記載のフラグメント群より構築した一般式 S , - L 一 A rの化合物デ一夕ベースを、表 1または表 2に示すフアルマコフォアをコンピューターソフトウエアに供用することにより選択される、ヒト /3トリプターゼ活性を選択的に潜在的に阻害しうる化合物のライブラリー。

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C.600/C00Zdf/X3d tzmo請表 4

般

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