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WO2004068125A1 - 連続的光学測定装置およびその方法 - Google Patents

連続的光学測定装置およびその方法 Download PDF

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WO2004068125A1
WO2004068125A1 PCT/JP2004/001001 JP2004001001W WO2004068125A1 WO 2004068125 A1 WO2004068125 A1 WO 2004068125A1 JP 2004001001 W JP2004001001 W JP 2004001001W WO 2004068125 A1 WO2004068125 A1 WO 2004068125A1
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WO
WIPO (PCT)
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light
light receiving
base member
continuous
housing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/001001
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideji Tajima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universal Bio Research Co Ltd
Original Assignee
Universal Bio Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universal Bio Research Co Ltd filed Critical Universal Bio Research Co Ltd
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Priority to EP04707306A priority patent/EP1589332A4/en
Priority to JP2005504786A priority patent/JP4388016B2/ja
Priority to CA2514961A priority patent/CA2514961C/en
Priority to KR1020057013755A priority patent/KR101046801B1/ko
Publication of WO2004068125A1 publication Critical patent/WO2004068125A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
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    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1048—General features of the devices using the transfer device for another function
    • G01N2035/1062—General features of the devices using the transfer device for another function for testing the liquid while it is in the transfer device

Definitions

  • the present invention relates to a continuous optical measuring device and a method thereof.
  • the present invention relates to fields requiring treatment of biological macromolecules such as genes, immune systems, amino acids, proteins, and sugars, and small biomolecules, such as engineering, food, agricultural products, agriculture such as fishery processing, pharmaceuticals, It relates to all fields, such as the medical field, such as hygiene, health, immunity, disease, and genetics, or the chemical field.
  • the present invention particularly relates to a continuous optical measurement device and a method suitable for gene mutation analysis, polymorphism analysis, mapping, nucleotide sequence analysis, expression analysis, and the like.
  • a DNA chip is a semiconductor chip or a flat plate such as a slide glass, in which a number of known oligonucleotides are arranged in an array such that a minute amount of a suspension is formed into a dot, and fixed. It is.
  • a small amount of oligonucleotide suspensions are spaced at regular intervals using a pipetting device. It is manufactured by dispensing while preventing contamination.
  • Various analyzes and analyzes on genes are performed using this DNA chip.
  • the user in order to determine the base sequence of an unknown target gene, conventionally, the user has to prepare a suspension of the target genetic material labeled with a luminescent substance on the DNA chip. Dispense. After a certain reaction time, the excess suspension is removed by washing. Next, by detecting the luminescence from the DNA chip, an attempt was made to determine the base sequence from the position where the luminescence was detected.
  • a DNA chip in which a substance such as each oligonucleotide is fixed to a plane surface of a prepared glass plate having a size of about 2.6 cm X 7.6 cm, for example, has been used.
  • a liquid of about 10 ⁇ L is dispensed on the plane, and then a glass plate or a film is manually placed on the plane.
  • a glass plate or a film is manually placed on the plane.
  • a step of mounting a film or the like is necessary, which has been an obstacle to work automation.
  • the liquid is supplied by placing a film or the like, it is difficult to fluidize the liquid to be supplied, and the smaller the amount, the more difficult it is to encounter and react with the target substance. There is a problem that it takes a long time for the treatment and a high-concentration liquid is required for the treatment.
  • each fixed position is used to test the binding with the target substance labeled with the labeling substance, the entire fixed position, or a plurality of fixed positions. Is measured at once, and the luminescence at each fixed position is measured, The chemical structure of the target substance and its affinity were detected efficiently (International publication
  • a first object of the present invention is to reliably emit light at each fixed position arranged on a base member by a simple device or control.
  • An object of the present invention is to provide an inexpensive or cost-effective continuous optical measurement device and a method thereof that can be obtained.
  • a second object is to provide a highly reliable continuous optical measurement device and a method thereof that can obtain information at each fixed position arranged on a base member accurately and precisely.
  • the third purpose is that, at each fixed position on the base member, It is an object of the present invention to provide a continuous optical measuring device and a method thereof that can surely identify labeling performed by changing the amount ratio of a kind of labeling substance.
  • a fourth object is to provide a continuous optical measurement device and a method thereof that can be performed consistently and automatically based on the reaction, measurement, and identification of a detection substance or a binding substance on a base member. This is done for the purpose of doing so.
  • a fifth object is to provide a continuous optical measurement device and a method thereof that can efficiently measure light emission at a fixed position of a base member. Disclosure of the invention
  • a plurality of predetermined detection substances are fixed at predetermined intervals along an arrangement line, and each detection substance corresponds to its fixing position.
  • One or more light-transmitting or semi-light-transmitting storage portions capable of storing the attached base member, and light provided from a fixed position provided at a predetermined position outside the storage portion;
  • One or more light receiving units for receiving light from a light receiving width region having a width smaller than the line width, and scanning the fixed position on the base member along a spiral moving line having the light receiving width.
  • the present invention provides a continuous optical measurement device having a continuous moving section that relatively continuously moves between the light receiving section and the housing section.
  • a plurality of types of detection substances refers to chemical substances having a predetermined chemical structure that can be recognized and bound by a specific binding substance, such as nucleic acids, proteins, amino acids, sugar chains, and peptides. And other chemicals containing biopolymers or low molecules.
  • Nucleic acids include double-stranded or single-stranded DNA, cDNA, RNA, oligonucleotides, nucleotides and the like.
  • the binding substance is also a chemical substance having a predetermined chemical structure having a binding property to the detection substance, for example, a chemical substance such as a nucleic acid, a protein, a sugar chain, a peptide, etc. It is.
  • the detection substance or binding substance may be a natural molecule or an artificial molecule.
  • the contact surface properties of the detection substance and the binding substance having a binding property to the detection substance are mutually exclusive. It is used to determine the structure of the target substance, perform various analyses, and perform analyses.
  • genetic materials such as oligonucleotides and immunity materials are included.
  • Genetic materials include nucleic acids (polynucleotides) and oligonucleotides of their degradation products. Includes nucleotides, nucleotides, etc.
  • the “predetermined chemical structure” is a molecular structure, for example, a base sequence in the case of the detection substance or the binding substance external electric substance.
  • the “base member” is formed of a flexible material or a non-flexible material. That is, the base member is not required to be flexible even if it is an elongated shape such as a string or a string, and may be a non-flexible material such as a wire or a rod. Further, the inflexible base member may be formed in a coil shape.
  • These materials include, for example, organic materials such as polyethylene, polystyrene, polypropylene, and urethane; inorganic materials such as glass fibers, ceramics, and metals; or organic materials such as organic film or tape with fine ceramic particles spread over tape.
  • organic materials include not only artificial materials but also natural materials such as natural fibers such as silk and cotton.
  • the base member is formed of various porous materials, foamable materials, fibrous materials, and uneven materials at least at each fixing position.
  • the base member does not necessarily need to have an elongated shape, and may be an elongated base member wound on a support having various shapes such as an integrated support. Further, the base member may be, for example, a rotating body, a plate, a column, a prism, or the like. "Fixed (at predetermined intervals)" means that each fixed position can be measured from the outside. For example, when the base member has an elongated shape, it is arranged along the longitudinal direction of the base member. It is in the state of being arranged. When the base members are plate-shaped, for example, they are arranged in a matrix.
  • the ⁇ predetermined interval '' refers to the distance beyond the spread in the case of analysis or analysis in which it is necessary to avoid contact between adjacent detection substances, considering the fixed amount of each detection substance and its spread. In the case of analysis or analysis in which it is not necessary to avoid contact between adjacent detection substances, the distance may be such that the spreads overlap. Also, the intervals need not be constant, but may be other regular or irregular intervals.
  • the “placement line” is a straight or curved line along which the fixed position is arranged, and the width thereof is set so as to cover each fixed position.
  • the placement line is a line connecting the fixed positions so as to cover all the fixed positions. If each fixed position is located along the wound elongated base member, The placement line can be said to be spiral along the base member.
  • the arrangement line does not always have to be a spiral with a constant inclination angle.
  • a fixed position is arranged in a matrix shape on a cylindrical, square tubular, or plate-like base member. In such a case, the arrangement line can be set to connect the fixed positions.
  • the reason for "accepting light from a light receiving width region having a width smaller than the above width” is to measure each fixed position on the arrangement line in detail. As a result, even if light emission is not performed in the entire area of the fixed position, it is possible to catch the light.
  • the light receiving width is, for example, the diameter of an optical fiber used or a width reduced or enlarged by a lens system.
  • the “helical moving line having the light receiving width” means a spiral having a line width of the light receiving width, which is different from the above-mentioned arrangement line. If the pitch of the moving line is narrowed, light can be received repeatedly at the same fixed position. In addition, it is possible to allow light reception only from a part of each fixed position by providing a large space between the pitches or adjacent lines. In addition, it is possible to move such that adjacent light receiving widths touch or overlap each other. Unlike the placement line, it can pass the same fixed position more than once.
  • Continuous movement '' means moving smoothly along the line without stopping, jumping, bowing back, sudden or discontinuous turning or moving, etc. Means to perform Therefore, it can be realized with a simple device and control. Movement is a combination of rotational and linear movement.
  • the number of “light receiving units” is not necessarily one, and a plurality of “light receiving units” may be provided corresponding to the respective housing units. Also, a plurality may be provided for each accommodation unit. In that case, for example, the wavelength to be received is changed for each light receiving unit.
  • “To scan the fixed position on the base member” means to move so as to cover all the fixed positions on the base member.
  • the light emission at each fixed position along the movement line can be measured in a fine and overlapping manner along the movement line, so that precise and detailed information can be obtained for each fixed position. Information can be obtained.
  • the light received by the light receiving unit and the fixed position are defined by each interval between the fixed positions arranged on the arrangement line, the order and shape of each fixed position, the shape of the arrangement line, It is a continuous optical measurement device having a light emission position judging unit for associating based on the shape or the shape of the moving line.
  • a mark (luminous substance, color, etc.) provided on the base member at regular intervals may be used to facilitate the association.
  • the mark may be configured to indicate the standard intensity of the light emission intensity.
  • the “line shape” includes a numerical value specifying a shape such as a diameter, a pitch, a line width, and a light receiving width.
  • reliability can be automatically, easily, and surely related based on the interval between the fixed positions arranged on the arrangement line, the order of each fixed position, and the like. high.
  • a third aspect of the present invention is a continuous optical system having one or more wavelengths or one or more wavelength ranges included in the light received by the light receiving unit, or Z, and a light emission content determining unit that determines each corresponding intensity. It is a measuring device.
  • the present invention since only a single light emission from each fixed position is received, at each fixed position, not only labeling by changing the type of labeling substance and the amount of labeling substance, but also a plurality of types of labeling By changing the ratio of the substances, a large number of labels can be obtained.
  • the light emission content determination unit uses a filter that transmits only a predetermined wavelength or a wavelength range, and various photometers that measure the amount of light that has passed through the filter.
  • the continuous moving section includes a continuous rotating section that rotates the housing section around a predetermined rotation axis and linearly moves the storage section along the rotation axis. It is an optical measuring device.
  • the “accommodation section” and “foundation member” or “integrated foundation members” It is not always necessary to use a rotating body, but a rotating body is preferred.
  • the measurement is performed along the line by the rotation of the housing around the rotation axis and the linear movement of the housing along the rotation axis.
  • a part, a base member, or an integrated base member is a rotating body and the line is spirally formed, easy and accurate movement along the line can be performed.
  • the rotation and linear movement are performed, the structure of the movement mechanism can be simplified.
  • the base member is an elongated base member such as a thread, a string, or a tape in which each fixed position is arranged along a longitudinal direction, and each fixed position can be measured from outside. It is a continuous optical measuring device which is wound, stacked or aligned in a state and integrated. Therefore, the arrangement line corresponds to the wound base member.
  • the fixed position is integrated in a state where it can be measured from the outside”.
  • the base member is configured to be measured as a three-dimensional shape. As a result, the measurable area of the detection substance can be increased, external measurements can be reliably performed, and reliability can be improved.
  • the base member is opaque or translucent, along the direction perpendicular to the longitudinal direction of the base member so that not only the outermost surface of the base member but also the sides of the base member can be measured.
  • stacking such as winding at intervals between the base members is performed. Thereby, even if the foundation member is twisted and the winding force is increased, the fixed position can be measured from the outside.
  • a light receiving unit may be provided so that light can be received at two different positions in different directions, and each fixed position may be measured three-dimensionally by stereoscopic vision.
  • the base member is preferably wound around only one layer. However, when a transparent or translucent base member is measured in a stereoscopic view, it can be wound into a plurality of layers.
  • the stacking support on which the base member is integrated may be provided with a support on which the base member is to be wound.
  • a support on which the base member is to be wound may be provided.
  • the “integrated base member” is, for example, a structure in which a support is provided and a gap provided in the support is provided. It is preferable that the ends of the base member are sandwiched between them and fixed by frictional force or the like to be bound and supported.
  • the accumulating support has a structure such that when the accumulating support is accommodated in an accommodating section described later, a gap is formed between the accumulating support and an inner wall of the accommodating section so that the liquid can pass smoothly. This ensures that when the liquid is aspirated, the liquid and the detection substance or the binding substance are brought into contact with each other, and that when the force is applied, the liquid is discharged between the accumulation support and the inner wall. It can be passed smoothly without remaining.
  • the accumulation support or the base member when the accumulation support or the base member is accommodated in the accommodation section, the accumulation support and the base member are not moved in the accommodation section by the movement of the accommodation section. The position needs to be fixed.
  • a support for example, a cylindrical shape or a prismatic shape
  • the support is provided with a protective portion for preventing the contact between the inner wall of the container (including the accommodating portion described later) for accommodating the accumulating support and the base member.
  • the protective portion may be, for example, a height exceeding the thickness of a base member wound on an appropriate portion (for example, both edges, both ends, etc.) of a support (for example, a cylinder or a prism).
  • a projection is provided (for example, in a radial direction) such that a projection whose tip contacts the inner wall of the container projects from the surface of the support.
  • a contact point of the protective portion with the inner wall of the container is formed so as to have an area as small as possible. This is because if the area of the contact point is large, the residual amount of the liquid may increase.
  • the shape of the protective part is such that the flow of fluid in the housing is not made impossible by the presence of the protective part. For example, it is prevented by providing a notch in the annularly formed protrusion or providing a pin-shaped protrusion. With this protection part, the positioning of the accumulation support in the accommodation part can be performed.
  • the support when handling a very small amount of liquid, the support is preferably formed solid. Further, it is preferable that the distance between the base member and the inner wall of the container is as small as possible.
  • the support when a relatively large amount of liquid is handled, the support is preferably formed of a hollow or porous or porous member. Further, grooves or streaks such as spirals or the like may be provided on the surface of the support on which the base member can be wound, and may be formed along or along the HQ grooves or streaks. Then, the base member may be wound so that a space is provided between the base members or a space is provided between the support and the base member so that the fluid can be easily circulated.
  • the base member is an elongated base member
  • the light receiving section is moved along the base member so as to scan all the fixed positions, so that the fixed position can be reliably determined.
  • Correspondence with a detection substance or a binding substance can be established.
  • a sixth invention is a continuous optical measurement device in which the base member or the base member is integrated, and the housing is a rotating body, and is housed so that their axes coincide. is there. This ensures that the light received by the light receiving section is clear.
  • the housing portion and the like are formed in the rotating body, and are housed so that their axes with the base member and the like coincide with each other, so that the rotational movement and the linear movement are combined at a constant rate. Accordingly, the light receiving section can be easily moved along the line so as to scan each fixed position.
  • a seventh aspect of the present invention is the continuous optical measuring device, wherein the light receiving unit of the optical measuring unit is provided with an optical system capable of focusing on each fixed position of the base member housed in the housing unit. It is.
  • the focus of the light receiving unit can be reliably adjusted to each fixed position, so that light at each fixed position can be measured clearly.
  • An eighth invention is a continuous optical measurement device in which the light receiving section of the optical measurement section is provided with a tip of one optical fiber.
  • the structure of the device can be simplified, and the cost can be reduced.
  • the container has an inlet / outlet for a fluid, and regulates a pressure in the container.
  • the nozzle is detachably mounted on a nozzle communicating with a pressure adjusting unit that suctions and discharges a fluid to and from the storage unit, and the continuous moving unit rotates the nozzle around the rotation axis to force the axis. It is a nozzle rotation elevating unit that can be raised and lowered along a direction. Since the storage section has a fluid inlet / outlet, the storage section can store not only the base member but also a fluid. Thereby, the reaction between the detection substance of the base member and the binding substance contained in the liquid becomes possible in the accommodation section.
  • the housing section has a housing port for housing the base member. For example, the storage port may be used for connection with the suction / discharge unit.
  • the shape or size of the housing portion is set to a shape or size approaching the shape or size of the base member (or accumulation support) based on the shape or size of the base member (or accumulation support).
  • a moving unit that can relatively move between the entrance and the exit and a processing region in which a container or the like provided outside is placed.
  • the processing can be automated and performed consistently by moving the base member while the base member is housed in the housing part.
  • the magnetic particles are provided by providing the magnetic force means outside the housing portion, or by replacing the magnetic particles with a pipe tip capable of being separated by adsorbing the magnetic particles to the inner wall by providing the magnetic force means. Because it can also be used as a device that handles, various types of processing can be performed more efficiently and more consistently.
  • the reaction or the like is performed by sucking and discharging a necessary liquid such as a reagent to the storage portion with respect to the same or different liquid while the base member is stored in the storage portion. After cleaning, measurement can be performed in that state. Therefore, processes such as reaction and measurement can be performed efficiently and consistently with quick and simple operations. In addition, since various processes can be performed while housed in the housing section, cross contamination is prevented and reliability is high. Further, the income By determining the shape or size of the container based on the shape or size of the base member, processing can be performed even with a very small amount of liquid.
  • a nozzle rotation elevating unit can be used as the continuous passage moving unit of the housing unit, the structure of the optical measuring device can be simplified, or the size of the entire device can be suppressed.
  • a tenth aspect of the present invention is a continuous optical measurement device including a holding unit that rotatably holds a lower end of the housing so that the housing is positioned at a position where light can be received by the light receiving unit.
  • the lower end of the housing portion is rotatably held, so that reliable positioning can be performed.
  • An eleventh aspect of the present invention is the continuous optical measuring device, wherein the light receiving unit is supported so as to be capable of performing a minute operation so as to keep a distance from the housing unit constant in response to fluctuations caused by the rotational movement of the housing unit. It is.
  • a twelfth invention is a continuous optical measurement device, wherein the optical fiber is capable of irradiating predetermined light through the optical fiber and receiving light through the optical fiber.
  • the optical fiber is capable of irradiating predetermined light through the optical fiber and receiving light through the optical fiber.
  • excitation light can be irradiated using an optical fiber for receiving light. Therefore, the structure of the device can be simplified.
  • a plurality of predetermined types of detection substances are fixed at predetermined intervals along an arrangement line, and a base member in which each detection substance and its fixing position are associated is translucent or semi-transparent.
  • a continuous measurement step of performing a measurement while relatively moving between a light receiving unit and the housing unit.
  • the thirteenth invention as described in the first invention, it is possible to measure the light emission at each fixed I along the arrangement line finely along the movement line, and to measure the light emission in an overlapping manner. Accurate and detailed information can be obtained for each fixed position. Therefore, it is possible to reliably detect the label at each fixed position, especially when performing many types of labeling by combining a plurality of types of labeling substances and changing the quantitative ratio. This has the effect of facilitating and automating data analysis.
  • the measurement can be performed by continuously performing the rotational movement and the linear movement, the apparatus and the control can be simplified, and the cost can be reduced.
  • the light received by the light receiving unit and the fixed position are further defined as: intervals between fixed positions arranged on the arrangement line; order of each fixed position; shape;
  • This is a continuous optical measurement method including a light emission position determination step of associating based on the shape of a line or the shape of the moving line.
  • the fourteenth invention has the same effects as those described in the second invention.
  • the fifteenth aspect of the present invention further provides a continuous light emission content determining step of determining one or more wavelengths or one or more wavelength ranges included in the light received by the light receiving unit, and corresponding intensities. This is an optical measurement method.
  • the fifteenth invention has effects similar to those described in the third invention.
  • a sixteenth invention is a continuous optical measurement method in which the continuous measurement step is performed by rotating the housing section around a predetermined rotation axis and moving the housing section up and down along the rotation axis.
  • the sixteenth invention has effects similar to those described in the fourth invention.
  • the seventeenth invention is characterized in that, after the accommodation step, a liquid in which the labeled binding substance is suspended is sucked from a fluid inlet / outlet provided in the accommodation section, and the base member is liquid.
  • a continuous optical measurement method comprising: a reaction step of reacting the binding substance with the detection substance by immersion in water; and a measurement preparation step of removing the binding substance and the liquid that have not contributed to the reaction. .
  • the accommodating step includes accommodating the base member in a translucent or translucent accommodating section having a fluid inlet / outlet at a tip
  • the reaction step includes:
  • the above-mentioned liquid or the like is sucked by using a pressure adjusting unit that adjusts pressure and sucks and discharges a fluid to and from the storage unit.
  • the continuous measurement step is performed by ejecting a liquid or the like, wherein the accommodating portion is mounted, and a nozzle communicating with the pressure adjusting portion is rotated around its rotational axis or moved up and down along the axial direction. Is a continuous optical measurement method.
  • the seventeenth invention and the eighteenth invention have the same effects as those described in the ninth invention. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a partial cross-sectional side view of a device incorporating a continuous optical measurement device according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a base member and a base member according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing a state in which a foundation member is housed
  • FIG. 3 is a perspective view of a main part of a continuous optical measuring device according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 5 is a side view of a main part of the continuous optical measurement device according to the embodiment
  • FIG. 5 is a plan view of a main part of the continuous optical measurement device according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a partial cross-sectional side view showing a storage reaction measuring device 10 incorporating a continuous optical measuring device 11 according to an embodiment of the present invention.
  • the housing reaction measuring device 10 is a device that automatically and consistently performs the reaction and the measurement while the base member is housed in the housing part.
  • the accommodating reaction measuring device 10 comprises: a continuous optical measuring device 11 for accommodating the base member in a housing portion and performing continuous optical measurement along a line; and the base member in the housing portion. It is provided vertically above and below a storage reaction device 12 and a force boundary plate 13 for performing a reaction in a stored state.
  • the storage reaction device 12 includes, as the storage section, a translucent or semi-transparent pipette tip 14 having a plurality of (six in this example) fluid inlets and outlets; G
  • the tip 14 is mounted, and is rotatable with respect to its axis, and is provided so as to be able to move up and down along the axial direction.
  • a cylinder (not shown) through six circular pipes 16, each of which is connected to a cylinder (not shown) to adjust the pressure so as to perform suction and discharge of the fluid to the pipe tip 14.
  • Each of the pipe tips 14 has a mounting portion 18 detachably mounted on the nozzle portion 15 and a single inlet / outlet 19 at a tip thereof.
  • a small-diameter portion 20 that can be inserted into the small-diameter portion 20 and the mounting portion 18, and having a diameter larger than the small-diameter portion 20.
  • a large-diameter portion 21 in which is accommodated.
  • the pressure adjusting section 17 includes a cylinder block (not shown) having six nozzles 15 and six cylinders communicating with each other through the six circular tubes 16, and a cylinder block (not shown). It has a mechanism (not shown) that is connected to each cylinder rod (viston) (not shown) in the mouthpiece and slides the six cylinder rods simultaneously in the vertical direction.
  • the containment reaction device 12 includes a 0-axis motor 22 for rotating the nozzle portion 15 and thus the pipette tip 14 along the axis thereof, and A nozzle rotating mechanism for transmitting the rotation to the nozzle portion 15 is provided by a toothed pulley (not shown) provided on the rotating shaft of the shaft motor 22.
  • the nozzle portion 15 is fixedly provided as an elevating portion for vertically moving the nozzle portion 15, and thus the pipette tip 14, and is supported by the support member 23 so as to be able to move up and down.
  • the Z-axis slider 24, the nut portion 25 fixedly provided with the Z-axis slider 24, and the nut portion 25 are screwed together, and the nut portion 25 is vertically driven by rotation.
  • a Z-axis ball screw 26 to be driven, and a Z-axis motor 28 having a rotating shaft coupled to the Z-axis ball screw 26 via a coupling portion 27 and driving the Z-axis ball screw 26 to rotate.
  • the pipe tip 14 passes through the through hole 29 provided in the boundary plate 13 and passes through the predetermined position of the continuous optical measurement device 11 provided below the boundary plate 13. You can descend to the position.
  • the rotating mechanism and the elevating unit correspond to the nozzle rotating elevating unit as the continuous passage moving unit.
  • reference numeral 25a denotes a sensor for detecting a case where the tip of the pipette tip 14 has reached the bottom of the container or a force has been applied to the tip for some reason.
  • Reference numeral 30 denotes a pin for piercing a thin seal covering an opening of the container in order to prevent evaporation of a liquid contained in a container (not shown), which is interlocked with a piston in the cylinder.
  • the nozzle 31 can be moved up and down in the axial direction of the nozzle portion 15 by the shaft 31.
  • Reference numeral 32 is pressed against a support plate 34 provided with the pins 30 by a panel portion 33 fixedly provided on the shaft 31, and as the nozzle portion 15 descends! /
  • the pipette tip 14 moves to a predetermined position below the through hole 29 provided in the boundary plate 13, the pipette tip 14 covers the through hole 29 and optically shields the lower portion. It is a shield plate that forms a dark room.
  • Reference numeral 35 denotes a lens (optical axis parallel to the axial direction of the nozzle portion 15) of a CCD camera (not shown) provided in the information for monitoring the operation of the pipette tip 14; It reflects and guides the light from chip 14.
  • Reference numeral 36 denotes a backlight for irradiating the tip chip 14 with light.
  • Reference numeral 60 denotes a nozzle arrangement direction movement guide unit 60 as a nozzle arrangement direction moving unit for moving the light receiving unit 40 in the nozzle arrangement direction
  • reference numeral 61 denotes the nozzle arrangement direction. It is a motor and pole screw for moving the movement guide section 60 in the front-back direction in the figure.
  • Reference numeral 62 denotes a magnet, which applies a magnetic force to the inside of the tip 14.
  • Reference numeral 63 denotes a plate to which the magnet 62 is attached, which is provided so as to be able to approach and separate from the pipe tip 14. When the plate 63 approaches the pipe tip 14, a magnetic force is exerted in the tip 14, and when the plate 63 is separated, no magnetic force is exerted in the pipette tip 14.
  • a dripping receiving portion 64 for receiving dripping from the pipe tip 14 is provided on the upper side of the plate 63.
  • Reference numeral 65 denotes a motor 65 for driving the plate 63.
  • FIG. 2 shows a base member to be housed in the pipette tip 14 as the housing part and a state in which the base member is housed.
  • FIG. 2 (a) shows a core 37 as a rod-like or cylindrical support for winding and supporting the base member 38 on its surface.
  • FIG. 2 (b) shows an integrated support 39 on which the aforementioned base member 38 is wound.
  • the diameter of the core 37 is, for example, from about 2 to about 4 mm
  • the thickness of the base member 38 is, for example, from about 0.05 mm to about 0.2 mm.
  • the length is, for example, from about 500 mm to about 300 mm.
  • FIG. 2 (c) shows a state in which the accumulation support 39 is accommodated in the pipette tip 14.
  • the line along the longitudinal direction of the base member 38 corresponds to the arrangement line, and the diameter of the base member 38 substantially corresponds to the width of the arrangement line.
  • FIG. 1 a continuous optical measurement device 11 according to the present embodiment will be described with reference to FIGS. 3, 4, and 5.
  • FIG. 3 is a diagrammatic representation of a continuous optical measurement device 11 according to the present embodiment.
  • the continuous optical measurement device 11 is provided at a predetermined position outside the pipette tip 14 and can receive light from the pipette tip 14. 12 so as to scan all the fixed positions of the base member 38 along the moving direction different from the arrangement line having the predetermined line width along the longitudinal direction of the base member 38.
  • the nozzle rotating / elevating unit for moving the tip 14 relative to the light receiving unit 40; and the light receiving unit 40 can receive light from the tip 14 And a guide portion 41 for holding the pipe tip 14 at a predetermined position.
  • the light receiving section 40 is an optical element whose focal length is adjusted so that light having a predetermined light receiving width from each fixed position on the base member accommodated in the pipette tip 14-1 can be received.
  • Receiving head 42 having a system, and a positioning roller 4 in contact with the bit chip 14 in order to maintain the end face of the receiving head 42 at a fixed distance with respect to the one chip 14.
  • Optical system built into the light receiving head 42 Has, for example, a light receiving width of about 0.02 mm on the base member.
  • the light receiving section 40 includes an optical fiber 45 having the tip end 44 attached to the light receiving head 42, a support frame 46 for supporting the optical fiber 45, and the light receiving head 4. 2 and an XY axis linearly moving portion 47 for holding the supporting frame 46 movably in the horizontal direction for a minute distance.
  • the XY-axis direct-moving portion is formed so that the X-axis direct-moving portion and the Y-axis direct-moving portion overlap, and is movably supported by a fixed column 47b by a spring 47a.
  • the light receiving head 42 is mounted on a goose stage 48 so that the angle of the light receiving head 42 in a vertical plane can be adjusted.
  • the optical fiber 45 is attached to the support frame 46 by a fiber pressing sponge 50 sandwiched between optical fiber holders 49a and 49b.
  • Reference numeral 42 a denotes an opening for introducing light into an optical system provided in the light receiving head 42.
  • the guide portion 41 has a guide block 52 provided with six holding holes 51 for rotatably holding the lower end portions of the six pipe tips 14.
  • Each of the holding holes 51 is provided with a spring 53 for urging the pipe tip 14 upward to absorb a downward force applied to the pipe tip 14 to some extent.
  • the guide block 52 is attached to a slider 55 that can be moved up and down along two shafts 54.
  • the slider 55 is urged upward by two compression springs 56 provided so as to surround each of the shafts 54, and the pipe tip 14 inserted into the guide block 52 is displaced. It is positioned at a predetermined position where the light receiving head 42 of the light receiving section 40 is provided.
  • a photomicrosensor 58 attached to the slider 55 by a sensor dog 57 is provided.
  • the photomicrosensor 58 is provided with a light emitting element and a light receiving element, and the nozzle tip up / down unit pushes the tip 14 until the sensor dog 57 blocks the light emitting element and the light receiving element.
  • the tip 14 is positioned up to the position where the measurement can be performed.
  • the entirety of the light receiving section 40 is composed of the six pipes positioned on the guide section 41 by the nozzle arrangement direction moving guide section 60 as the nozzle arrangement direction moving section. Can move along the direction of the tip 14 arrangement. As a result, the pipette tips 14 are sequentially moved for each of the sixteen pipette tips 14 and one pipette tip is measured.
  • an unillustrated C Pu a memory device, an information processing device storing various programs, an input device such as a keyboard and a mouse, an output device such as a display unit and a printer.
  • the control unit for giving an operation instruction to the storage reaction device or the continuous optical measurement device, the light emission position determination unit, and the light emission content determination unit are configured by the information processing device.
  • the accommodation reaction device 12 is located above the boundary plate 13 and the through hole 29 is Position it so that it is directly under the pipette tip 14.
  • the lower end of the six pipe tips 14 passes through the through hole 29 by the nozzle elevating unit, and guides the guide unit 41 of the continuous optical measurement device 11.
  • the spring 14 and the compression spring 56 provided in the holding hole 51 cause the pipe tip 14 to receive an upward force.
  • Vertical positioning by the photo micro sensor 58 Is done.
  • the through holes 29 of the boundary plate 13 are covered with the shielding plate 32, the periphery of the continuous optical measurement device 11 is protected from light from the storage reaction device 12 It is shut off and enters a dark room.
  • the width of the spiral light receiving line as the spiral light receiving line along the longitudinal direction of the base member 38, that is, the arrangement line is about 0.08 in this example.
  • mm which is different from the line width, that is, the light receiving width, that is, in this example, 0.22 mm, and the adjacent spirals are brought into contact with or overlap with each other at the light receiving width.
  • Move by combining rotation operation and lifting operation For example, when the height of the core member 37 when wound on the core 37 so that the base members 38 are in contact with each other is 20 mm, adjacent spirals having the light receiving width of 0.02 mm are in contact with each other.
  • the tip 14 is rotated 100 times at 20Z0.02.
  • the light receiving width is rotated up and down along a moving line where the light receiving width is overlapped by 0.01 mm
  • the rotation is performed 200 times at 20Z0.01.
  • the nozzle arrangement direction movement guide section 60 is moved to move the light receiving section 40 to the next second nozzle position, and the next measurement is performed. Will do. In this way, the measurement can be performed for all of the six pipette tips 14.
  • the light emission from each fixed position is measured along the fine movement line of the arrangement line, the light emission from the same fixed position is captured multiple times. Thus, even at the same fixed position, light emission from different portions can be captured, so that more detailed measurement of the fixed position can be performed.
  • the optical fiber 45 is provided with, for example, a filter that branches into a plurality of transmission paths and passes only a plurality of wavelengths of the fluorescent substance.
  • a photometer for measuring the intensity of the transmitted light is provided. This device corresponds to the light emission content determination section.
  • the light-emitting position determining unit configured by a program in an information processing device (not shown) determines the interval between fixed positions placed on the arrangement line, the order of each fixed position on the arrangement line, the width, Each light emitting position is associated with a fixed position based on the moving line or the light receiving width, and the base position and the affinity of the target substance are determined by combining the light emitting position with the determination result of the light emission content determining unit.
  • the nozzle rotation elevating unit of the storage reaction device is used as the continuous passage moving unit.
  • the present invention is not limited to this case.
  • a component for rotating and lowering the storage unit may be provided independently of the storage reaction device.
  • the present invention is not limited to the case where an oligonucleotide is used as a detection substance.
  • an oligonucleotide for example, not only other genetic substances but also immunological substances, amino acids, proteins, sugars, etc. may be used.
  • a pump is used as the suction / discharge unit.
  • the present invention is not limited to this case.
  • a cylinder and a cylinder rod may be used.
  • the measuring device may be not only a device for measuring fluorescence, but also a device for chemiluminescence or a device for measuring electromagnetic waves of various wavelengths.
  • a device for measuring fluorescence but also a device for chemiluminescence or a device for measuring electromagnetic waves of various wavelengths.
  • electromagnetic waves other than visible light such as infrared rays, ultraviolet rays, X-rays, and radio waves, other than visible light may be measured.
  • each pipette tip has been described only in the case of 6 stations.However, the present invention is not limited to this case, and pipette tips of other stations and thin tubes are arranged in parallel. Is also good. Also, the numerical values used in the above description are merely examples, and it goes without saying that the numerical values are not limited to these. Further, the respective elements constituting the continuous optical measuring device and the housing reaction device described in each embodiment can be arbitrarily selected and combined with appropriate changes.
  • the measurement positioning portion for example, the outer peripheral surface of the housing portion (pipette tip), for example, the outer peripheral surface of the large diameter portion ⁇ the small diameter portion is contacted at one place or is contacted so as to be sandwiched at a plurality of places
  • a guide member for guiding rotation may be provided in the vicinity of the measurement position so as to be in contact with the entire circumference.
  • a mechanism may be provided so as to be coupled to the accommodation section itself and to rotate the accommodation section.
  • the arrangement line is along the elongated base member.
  • the arrangement line can be applied to the case where the arrangement line does not extend along the elongated base member.

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Abstract

基礎部材に配列された各固定位置での発光を、簡単な装置また制御で得ることができる安価で、コストパフォーマンスの高い連続的光学測定装置およびその方法である。所定の複数種の検出用物質が、配置ラインに沿って所定間隔で固定され、各検出用物質とその固定位置とが対応付けられた基礎部材を収容可能な透光性または半透光性の1以上の収容部と、該収容部の外部の所定位置に設けられ、該固定位置からの光であって、前記配置ラインの幅よりも狭い幅をもつ受光幅の光を受け入れる1以上の受光部と、前記受光幅をもつ螺旋状の移動ラインに沿って前記基礎部材上の前記固定位置を走査するようにして連続的に前記受光部と前記収容部との間を相対的に移動させる連続移動部とを有する。

Description

明細書
連続的光学測定装置およぴその方法 技術分野
本発明は、 連続的光学測定装置およびその方法に関する。 本発明は、 遺伝子、 免疫系、 アミノ酸、 タンパク質、 糖等の生体高分子、 生体低分子の扱いが要求さ れる分野、 例えば、 工学分野、 食品、 農産、 水産加工等の農学分野、 薬学分野、 衛生、 保健、 免疫、 疾病、 遺伝等の医学分野、 または化学分野等、 あらゆる分野 に関係するものである。
本発明は、 特に、 遺伝子の変異解析、 多型解析、 マッピング、 塩基配列解析、 発現解析等において適した連続的光学測定装置およびその方法に関する。 背景技術
従来、 遺伝子の塩基配列の決定を行うに際して D NAチップを用いるものがあ つた （米国特許第 5 4 4 5 9 3 4号、 米国特許第 5 7 4 4 3 0 5号)。
D NAチップは、 半導体膜や、 スライドグラス等の平板の表面上に、 既知の多 数種類のオリゴヌレオチドを各々微小量の懸濁液が点状となるように、 アレイ状 に配列して固定したものである。 D NAチップは、 その狭い表面上に多数のオリ ゴヌレオチドアレイを形成するためには、 ピぺット装置を用いて、 1点 1点微少 量のオリゴヌレオチド懸濁液を一定の間隔を空けて混入防止を図りながら、 分注 して製造されたものである。 この D NAチップを用いて、 遺伝子に関する各種の 分析や解析等を行う。
例えば、 未知の目的遺伝子の塩基配列を決定しょうとするには、 従来では、 使 用者は、 発光物質で標識ィ匕された目的遺伝物質が懸濁した液を、 前記 D NAチッ プ上に分注する。 一定の反応時間を置いた後に、 洗浄によって余分の懸濁液を除 去する。 次に、 D NAチップからの発光の検出を行うことによって、 発光が検出 された位置から塩基配列を決定しようとするものであった。
ところで、 D NAチップを製造するためには、 狭い領域に平面状に高密度に多 数種類のオリゴヌレオチドを配列しようとすればするほど、相互に接近するので、 クロスコンタミネーションが生じやすくなるのみならず、 各固定位置でのオリゴ ヌクレオチドがよりいつそう少量化することになる。 特に、 各固定位置でのオリ ゴヌレオチドが少量化すると、 その発光位置を定めることは、 誤差が生じやすく 正確さにおいて問題点を有していた。 ·
また、 従来、 各オリゴヌクレオチド等の物質を、 例えば、 約 2 . 6 c m X 7 . 6 c m程度の大きさのプレパラート状のガラス板等の平面に固定した D NAチッ プを用いていた。 該平面の各固定位置にあるオリゴヌクレオチド等の物質に液体 を供給するには、 数 1 0 μリツトル程度の液体を該平面上に分注した後、 手作業 で前記平面上にガラス板またはフィルムをサンドィツチ状に載置することによつ て、 均一な薄液層を形成して各固定位置に均等に微小液体を供給する方法をとつ ていた。 この方法ではフィルム等を載置する工程が必要であるために作業自動化 の障害となっていた。 また、 フィルム等を載置することによって液体を供給する ため、供給すべき液体を流動化させることが困難であり、また、少量化によって、 ますます目的物質との遭遇性や反応性が低くなり処理に時間がかかり、 また処理 のために高濃度の液体が必要となるという問題点を有していた。
また、 平面状にサンプルを配置するものであるために、 高密度になればなるほ どその扱いや自動化がより一層難しくなる。 したがって、 D N Αチップの製造は、 非常に多くの手間と時間を要することとなり高価になっていた。特に、膨大な量の 塩基配列を含む未知の目的物質の構造の解析、分析や決定を行うには、大量の D N Aチップの解析、分析等が必要であった。 そのため、本出願人の発明者は、 この問 題を解決するための発明 （国際公開 WO O 1 / 5 3 8 3 1 , 国際公開 WO O 1 / 6 1 3 6 1、 国際公開 WO O 1 / 6 9 2 4 9 ) を行い、 1または 2以上の糸状、 紐状、 テープ状、 または棒状等の細長形状に形成された基礎部材と、 その基礎部 材の長手方向に並んで固定された所定の化学構造をもつ各種の検出用物質とを有 し、 前記基礎部材は、 卷かれ、 積層され、 または整列され、 各種検出用物質の固 定位置とその各化学構造とが対応付けられた集積支持体について開示している。 さらに、 従来では、 本出願の発明者によってなされたように、 各固定位置が、 標識物質で標識化された目的物質との結合を検査するために、 固定位置全体を、 または、複数の固定位置を一度で測定して、各固定位置における発光を測定して、 目的物質の化学的構造や、 その親和性等の検查を効率良く行っていた （国際公開
WO 0 2 / 0 6 3 3 0 0 )。
しかしながら、このような集積支持体の製造が容易で価格が低レ、としても、この 集積支持体を用いた反応、 測定、 識別についても、 効率的、 迅速に行うことがで きなければ、集積支持体の利点が十分に発揮されなレ、という問題点を有してレ、た。 一方、 D N Aチップの光学的な測定を行う場合には、 D N Aチップは平面上に 2次元的に配列しているため、 各固定位置での発光を測定するには、 例えば、 X 軸方向に沿って往復しながら Y軸方向に移動させるように、方向や位置を非連続 的に変えて測定を行うような複雑な経路に沿って受光部を移動させることが必要 である。 そのため、 装置が複雑ィ匕し、また、装置規模が拡大するおそれがあるとい う問題点を有していた。
また、 従来のように主として 1種類の標識物質で標識化された目的物質の有無 を検出するものである場合には、 多数の標識化した固定位置について、 一度に、 複数の固定位置を測定しても、 各固定位置での標識物質の有無は容易に識別する ことができた。
し力、し、 近年、 D N Aの塩基配列の決定や解析のために、 多数種類の目的物質 を標識化する必要性がますます生じている。 このように多種類の目的物質を標識 ィ匕するには、 各固定位置に複数の異なる種類の標識物質を用いただけでは不十分 であり、 その量比 （質量比） をも指定して標識化する必要がある （国際公開 WO 0 0 / 5 3 5 7 )。その際、各固定位置ごとにその標識ィ匕物質からの情報を得るた めには、 各固定位置について詳細な情報を得る必要があった。
そこで、本発明は以上の問題点を解決するためになされたものであり、その第 1 の目的は、 基礎部材において配列された各固定位置での発光を、 簡単な装置また は制御で確実に得ることができる安価でまたはコストパフォーマンスの高い連続 的光学測定装置およびその方法を提供することである。
第 2の目的は、 基礎部材において配列された各固定位置での情報を正確かつ精 密に得ることができる信頼性の高い連続的光学測定装置およびその方法を提供す ることである。
その第 3の目的は、 基礎部材の各固定位置において、 反応の結果生じた複数種 類の標識物質の量比を変えることによって行う標識ィヒについて、 その識別を確実 に行うことができる連続的光学測定装置およびその方法を提供することである。 第 4の目的は、 基礎部材についての反応、 測定、 および検出用物質または結合 性物質の識別にっレヽて一貫して、 自動的に行うことができる連続的光学測定装置 およびその方法を提供することを目的としてなされたものである。
第 5の目的は、 基礎部材の固定位置での発光の測定を効率的に行うことができ る連続的光学測定装置およびその方法を提供することである。 発明の開示
以上の技術的課題を解決するために、 第 1の発明は、 所定の複数種の検出用物 質が、 配置ラインに沿って所定間隔で固定され、 各検出用物質とその固定位置と が対応付けられた基礎部材を収容可能な透光性または半透光性の 1以上の収容部 と、 該収容部の外部の所定位置に設けられ、 前記固定位置からの光であって、 前 記配置ラインの幅よりも狭い幅をもつ受光幅の領域からの光を受け入れる 1以上 の受光部と、 前記受光幅をもつ螺旋状の移動ラインに沿って前記基礎部材上の前 記固定位置を走査するようにして連続的に前記受光部と前記収容部との間を相対 的に移動させる連続移動部とを有する連続的光学測定装置である。
ここで、 「複数種の検出用物質」 とは、特定の結合性物質により認識、結合され 得る所定の化学構造をもつ化学物質であって、例えば、核酸、蛋白質、 アミノ酸、 糖鎖、ぺプチド等の生体高分子又は低分子を含む化学物質である。核酸としては、 二本鎖 D NAまたは一本鎖 D NA、 c D NA、 R NA、 オリゴヌクレオチド、 ヌ クレオチド等がある。 結合性物質は、 前記検出用物質に結合性を有する所定の化 学構造をも化学物質であって、 例えば、 核酸、 蛋白質、 糖鎖、 ペプチド等の生体 高分子又は生体低分子等の化学物質である。 検出用物質または結合性物質は、 天 然分子であっても人工分子であっても良い。
本発明において、 検出用物質と当該検出用物質に結合性を有する結合性物質の 接触表面特性は、相互に相捕的である。 目的物質の構造の決定や、種々の分析や、 解析を行うために使用される。 例えば、 オリゴヌクレオチド等の遺伝物質、 免疫 物質であり、遺伝物質には、核酸（ポリヌクレオチド)、その分解生成物のォリゴ ヌクレオチド、 ヌクレオチド等を含む。
「所定の化学構造」 とは、 分子構造であって、 例えば、 前記検出用物質または 結合性物質外電物質の場合は、塩基配列である。 ここで、 「基礎部材」 は、可撓性 の材料または非可撓性の材料で形成される。 すなわち、 基礎部材は、 たとえ、 糸 状、 紐状等の細長形状であっても、 可撓性である必要はなく、 針金または棒のよ うな非可撓性の素材であっても良く。 また、 非可撓性の基礎部材がコイル状に形 成されているものであっても良い。 これらの材料は例えば、 ポリエチレン、 ポリ スチレン、 ポリプロピレン、 ウレタン等の有機材、 ガラス繊維、 セラミックス、 金属等の無機材、 または有機材のフィルムゃテープに微細なセラミックス粒子を 敷き詰めたような有機材と無機材とを組み合わせた材料等であっても良い。なお、 有機材には、 人工素材のみならず、 絹、 綿等の天然繊維等の天然素材をも含む。 また、基礎部材は少なくとも各固定位置においては、種々の多孔性材、発泡性材、 繊維性材、 凹凸性材で形成されるのが好ましい。
ここでは、 前記基礎部材は、 必ずしも細長形状である必要はなく、 また、 集積 支持体のように種々の形状をもつ支持体に卷装された細長形状の基礎部材であつ ても良い。 さらに、 基礎部材は、 例えば、 回転体、 プレート、 円柱、 角柱等の立 体であっても良い。 「(所定間隔で） 固定され」 とは、 各固定位置が外方から測定 可能となるようにして、 例えば、 前記基礎部材が細長形状の場合には、 前記基礎 部材の長手方向に沿って並べて配置する状態である。 基礎部材がプレート状の場 合には、 例えば、 マトリクス状に配置する状態である。
「所定間隔」とは、 隣接する検出用物質間の接触を避ける必要がある分析や解析 の場合には、 各検出用物質の固定量とその広がりを考慮して、 その広がりを超え る距離であり、 隣接する検出用物質間の接触を避ける必要がないような分析や解 析の場合には、 前記広がりが重なるような距離であっても良い。 また、 間隔は一 定である必要はなく、 他の規則的または不規則的な間隔であっても良い。
ここで、 「配置ライン」 とは、そこに沿って固定位置が配置される直線状または 曲線状のラインであって、 その幅は各固定位置を覆うように設定されている。 配 置ラインは、 全固定位置を網羅するように各固定位置を結ぶラインである。 巻装 されている細長形状の基礎部材に沿って各固定位置が配置されている場合は、 配 置ラインは基礎部材に沿って螺旋状といえる。 し力 し、 配置ラインは必ずしも常 に傾斜角が一定の螺旋状である必要はなく、 例えば、 円筒状、 角筒状、 またはプ レート状等の基礎部材にマトリスク状に固定位置が配置されているような場合で あっても各固定位置を結ぶように配置ラインを設定することができる。 「前記幅 よりも狭い幅をもつ受光幅の領域からの光を受け入れる」 としたのは、 配置ライ ン上の各固定位置を詳細に測定するためである。 これによつて、 固定位置の全域 で発光が行われなくても、 捉えることができる。 受光幅は、 例えば、 使用する光 フアイパの径であったり、 レンズ系によつて縮小拡大された幅である。
「受光幅をもつ螺旋状の移動ライン」 は、 ライン幅が受光幅の大きさの螺旋を 意味し、 前記配置ラインとは異なることになる。 移動ラインのピッチを狭めれば 同一の固定位置について、重複して受光し得る。また、ピッチまたは隣接するライ ン間を広く空けて各固定位置の一部のみからの受光のみを可能とすることもでき る。 また、 隣接する受光幅間で接しまたは重複を許すようにして移動することも できる。 配置ラインと異なり、 同一の固定位置を 2回以上通過可能である。
「連続的な移動」 とは、 前記ラインに沿って、停止したり、飛越したり、 弓 Iき返 したり、急激なまたは非連続的な方向転換や移動等を行わずに、滑らかに移動を行 うことをいう。 したがって、簡単な装置および制御で実現することができる。移動 は回転移動と直線移動とを組み合わせたものである。
「受光部」 は、 必ずしも 1個である必要はなく、 各収容部に対応して複数個設 けても良い。 また、各収容部ごとに、複数設けても良い。 その場合には、例えば、 各受光部ごとに受け入れる波長を変えるようにする。 「基礎部材上の固定位置を 走査するように」 とは、 基礎部材上の全固定位置を網羅するように移動すること をレヽう。
第 1の発明によれば、 移動ラインに沿って、 前記配置ラインに沿った各固定位 置における発光を細かく、 力つ重複して測定することができるので、 各固定位置 ごとに精密で詳細な情報を得ることができる。
したがって、 各固定位置における標識を確実に捉えることができ、 特に、 複数 種類の標識物質を組み合わせてその量比をも変えることによって多数種類の標識 化を行う場合には、そのデータの解析を容易化し、また自動化することができる。 また、 回転移動と直線移動を連続的に行うことによつて測定することができる ので、 装置や制御が簡単ィヒされ、 コストを引き下げることができる。
第 2の発明は、 前記受光部によって受光された光と前記固定位置とを、 前記配 置ライン上に配置された固定位置間の各間隔、 各固定位置の順序、 形状、 前記配 置ラインの形状、または前記移動ラインの形状に基づいて関連付ける発光位置判 別部を有する連続的光学測定装置である。
ここで、 前記基礎部材に、 例えば、 一定周期的に設けたマーク （発光物質、 色 彩等） に用いて、関連付けを容易にしても良レ、。該マークは、発光強度の標準強度 を示すように構成しても良い。 「ラインの形状」 は、 その径、 ピッチ、 ライン幅、 受光幅等の形状を特定する数値を含む。
第 2の発明によれば、 配置ライン上に配置された固定位置間の間隔、 各固定位 置の順序等に基づいて、 自動的、 容易に、 かつ確実に関連付けることができるの で信頼性が高い。
第 3の発明は、 前記受光部によって受光された光に含まれる 1以上の波長また は 1以上の波長範囲、 または Zおよび、 その対応する各強度を判別する発光内容 判別部を有する連続的光学測定装置である。
本発明によれば、 各固定位置からの単独の発光のみが受光されるので、 各固定 位置においては、 標識物質の種類、 標識物質の量を変えることによる標識化のみ ならず、 複数種類の標識物質の量比を変えることによって、 多数の標識化が可能 となる。
該発光内容判別部は、 所定の波長または波長範囲のみを透過するフィルタおよ び該フィルタを通過した光量を測定する種々の測光計を用いる。
第 3の発明によれば、 単に 1種類の標識物質を用いた標識化ではなく、 複数の 標識物質をその量比を換えて行うような標識を行う場合であっても、 容易にかつ 自動的に識別を行うことができる。
第 4の発明は、 前記連続移動部は、 前記収容部の所定の回転軸線の周りの回転 およぴ該回転軸線に沿つた前記収容部の直線移動が可能な回転昇降部を有する連 続的光学測定装置である。
その際、 「収容部」 および「基礎部材」 または「基礎部材を集積化したもの」 は、 必ずレも回転体でなくてもよいが、 回転体であることが好まし 、。
第 4の発明によれば、 前記収容部の回転軸線の周りの回転と、 該回転軸線に沿 つた前記収容部の直線移動によって、 前記ラインに沿つて測定を行うようにして いるので、 特に収容部や基礎部材または基礎部材を集積化したものが回転体であ つて、 ラインが螺旋状に沿っている場合には、 ラインに沿った容易で正確な移動 を行うことができる。 また、 回転移動と直線移動によって行うので移動機構の構 造を簡単化することができる。
第 5の発明は、 前記基礎部材は、 各固定位置が長手方向に沿って配列された糸 状、 紐状またはテープ状等の細長状基礎部材であり、 各固定位置が外方から測定 可能な状態で巻力ゝれ、 積層されまたは整列されて集積ィ匕された連続的光学測定装 置である。 したがって、 前記配置ラインは、 巻装された基礎部材に一致する。 ここで、 本発明では、 「固定位置を外方から測定可能な状態で集積化」される。 そのためには、例えば、該基礎部材を立体形状として測定できるように構成する。 これによつて、 検出用物質の測定可能面積を増加させて、 外部からの測定を確実 に行い、 信頼性を高めることができる。 例えば、 基礎部材が不透明または半透明 の場合には、 基礎部材の最外表面だけでなく、 基礎部材の側面をも測定可能とす るように、 基礎部材の長手方向に垂直となる方向に沿って周方向に周囲を囲むよ うに固定を行うとともに、 基礎部材間の間隔を開けて卷く等の集積ィ匕を行う。 こ れによって、 基礎部材が捩れて巻力ゝれても固定位置が外方から測定可能である。 また、 透明または半透明の基礎部材に固定を行うようにするのが好ましい。 さら に、 2の異なる位置で、 異なる方向で受光できるように受光部を設けて立体視に よって、 各固定位置を立体的に測定するようにしても良い。 また、 前記基礎部材 は、 通常、 1層のみ巻カれる等が好ましいが、 透明または半透明の基礎部材を立 体視で測定する場合には複数層に巻くことができる。
基礎部材が集積化された該集積支持体には、 前記基礎部材が卷カゝれるべき支持 体を設けるようにしても良い。 これによつて、 基礎部材が可撓性の素材の場合に は、 位置決めを容易で確実に行うことができる。 し力 し、 基礎部材が非可撓性の 素材であるならば、 必ずしも支持体を必要としない。
「集積化された基礎部材」 は、 たとえば、 支持体を設け、 該支持体に設けた隙 間に基礎部材の各端を挟み込んで摩擦力で固定すること等によって結束して支持 されるのが好ましい。
さらに、 集積支持体は、 後述する収容部に収容した際に、 収容部の内壁との間 で液体がスムーズに通過可能となるような隙間が形成されるような構造をもつの が好ましい。 これによつて、 液体を吸引した際に、 液体と検出用物質または結合 性物質との接触を確実に行わせ、 力、つ、 吐出の際には集積支持体と内壁との間に 液体が残留することなくスムーズに通過させることができる。
また、 該集積支持体または基礎部材を前記収容部に収容する際に、 該収容部の 移動によつて、 該集積支持体及び基礎部材が該収容部内で移動しなレ、ように収容 部内で位置が固定される必要がある。
このような構造としては、例えば、集積支持体に、基礎部材が卷力れる支持体 (例 えば、 円筒状、 角柱状）を設けるようにする。 前記集積支持体を収容する容器 (後 述する収容部も含む）内壁と前記基礎部材との接触を防止する保護部を前記支持 体に設けることによって実現するのが好ましい。 この保護部としては、 例えば、 支持体 (例えば、 円筒状、角柱状等)の適当な部位 (例えば、 両縁部、両端部等）に、 卷装された基礎部材の厚さを超える高さをもち、 力 その先端が前記容器内壁と 接触する突起部を支持体の表面から突出させて （例えば、 半径方向に） 設けたも のが好ましい。
また、 その保護部の前記容器内壁との接触点はできるだけ小さい面積をもつよ うに形成するのが好ましい。 これは、 接触点の面積が大きいと液体の残留量が増 加するおそれがあるからである。 その保護部の形状は、 前記収容部内での流体の 流れが、 その保護部の存在によって不可能にならないように形成する。 例えば、 環状に形成した突起部に切欠部を設けたり、 ピン状の突起部を設けることによつ て防止される。 この保護部によつて集積支持体の収容部内での位置決めをも行う ことができることになる。
また、 前記支持体は、 微少量の液体を扱う場合には中実に形成するのが好まし レ、。 また、 前記基礎部材と前記容器の内壁との距離はできるだけ狭い方が好まし い。 一方、 比較的大きな量の液体を扱う場合には前記支持体は中空またはノおよ ぴ多孔性の部材で形成するのが好ましい。 また、 前記基礎部材が巻力ゝれる支持体の表面に凹凸や、 螺旋状等の溝、 筋を設 け、 該 HQ凸ゃ溝や筋に沿ってまたは、 該凹凸や溝や筋を横切るように、 前記基礎 部材を卷くことによって、 基礎部材間に間隔を空けたり、 支持体と基礎部材間に 間隔を設けて、 流体が流通しやすくするようにしても良い。
本発明によれば、 基礎部材の各固定位置が外方から測定可能な状態で、 卷装さ れているので外部から、 標識ィ匕された固定位置の標識の検出または測定を容易か つ確実に行うことができる。 したがって、 該集積化支持体を用いれば反応のみな らず測定を行うに際し、 取り扱いが容易であり、 一貫した処理を行うこどができ る。
第 5の発明によれば、 前記基礎部材が細長状基礎部材であるので、 該基礎部材 に沿って、全固定位置を走査するように、前記受光部を移動させることによって、 確実に固定位置と検出用物質または結合性物質との対応をつけることができる。 第 6の発明は、 前記基礎部材または基礎部材を集積ィ匕したもの、 およぴ前記収 容部は回転体であり、 それらの軸心が一致するように収容された連続的光学測定 装置である。 これによつて、 前記受光部による受光を確実明瞭にする。
第 6の発明によれば、 収容部等が回転体に形成されおり、 前記基礎部材等との 軸心が一致するように収容されているので、 回転移動と直線移動を、 一定の割合 で組み合わせることによって前記ラインに沿って、 容易に、 各固定位置を走査す るように前記受光部を移動させることができる。
第 7の発明は、 前記光学測定部の前記受光部には、 前記収容部に収容された前 記基礎部材の各固定位置に焦点を合わすことができる光学系が設けられた連続的 光学測定装置である。
第 7の発明によれば、 各固定位置に確実に受光部の焦点を合わせることができ るので、 各固定位置の光を明瞭に測定することができる。
第 8の発明は、 前記光学測定部の前記受光部には、 1本の光ファイバの先端部 が取り付けられた連続的光学測定装置である。
第 8の発明によれば、 1本の光ファイバによって、 測定を行うことができるの で、 装置構造を簡単化し、 したがってコストを削減することができる。
第 9の発明は、 前記収容部は流体の入出口を有し、 該収容部内の圧力を調節し て、 該収容部に対し流体の吸引、 吐出を行う圧力調節部と連通するノズルに着脱 可能に装着されるとともに、 前記連続移動部は、 該ノズルを該回転軸線の周りに 回転させ力つ軸線方向に沿って昇降させることが可能なノズル回転昇降部である。 前記収容部は、 流体の入出口を持つのであるから、 該収容部には、 前記基礎部 材のみならず流体も収容可能である。 これによつて、 基礎部材の前記検出用物質 と液体に含有する結合性物質との反応が前記収容部内で可能になる。 なお、 収容 部は前記基礎部材を収容する収容口を有することになる。この収容口は、例えば、 吸引吐出部との接続に用いるものであっても良レ、。
また、 収容部の形状または大きさを、 前記基礎部材 (または集積支持体）の形状 または大きさに基づいて、 前記基礎部材 （または集積支持体） の形状または大き さに接近する形状または大きさとなるように形成することによって、 収容部内壁 と基礎部材との間の隙間を狭く形成して微少量に対応できるようにしても良い。 また、 前記入出口と外部に設けた容器等が載置された処理領域との間を相対的 に移動可能とする移動部をさらに設けるのが好ましい。 これによつて、 前記基礎 部材を収容部に収容したままで基礎部材を移動させることによって、 処理を自動 化しかつ一貫して行うことができる。
また、 前記液体や基礎部材と接触する前記収容部は着脱自在に装着されるよう にしているので、 収容部ごと交換することによって、 クロスコンタミネーシヨン を確実に防止することができる。 また、 磁力手段を収容部の外部に設けることに よって、 または、 磁力手段を設け力、つ磁性粒子を内壁に吸着することによって分 離を可能とするピぺットチップと交換することによって、 磁性粒子を扱う装置と 兼用することができるので、 多種類の処理をさらに効率的に、 力つ一貫して行う ことができる。
第 9の発明によれば、 基礎部材を収容部に収容したままで必要な試薬等の液体 を収容部に対して吸引しまた吐出することを同一の若しくは異なる液体に対して 行うことによって反応や洗浄を行い、 その状態で、 測定をも行うことができる。 したがって、 反応、 測定等の処理を迅速かつ簡単な操作で効率的にかつ一貫して 行うことができる。 また、 前記収容部に収容したままで各種の処理を行うことが できるので、 クロスコンタミネーシヨンを防止し信頼性が高い。 さらに、 前記収 容部の形状または大きさを、 基礎部材の形状または大きさに基づいて定めること によって、 微少量の液体によつても処理を行うことができる。
さらに、 前記収容部の連続通過移動部として、 ノズル回転昇降部を利用するこ とができるので、 光学測定装置の装置構造を簡単化し、 または全体としての装置 規模を抑制することができる。
第 1 0の発明は、 前記受光部による受光が可能な位置に、 前記収容部が位置す るように、 その下端部を回転可能に保持する保持部を有する連続的光学測定装置 である。
第 1 0の発明では、 前記収容部の下端部を回転可能に保持することによって、 確実な位置決めを行うことができる。
第 1 1の発明は、前記受光部は、前記収容部の回転移動に伴う揺らぎに応じて、 該収容部との距離を一定に保つように微小動作可能に支持されている連続的光学 測定装置である。
第 1 1の発明によれば、前記収容部の回転移動に伴い、その回転軸心のずれや、 製品自体のゆがみによる揺らぎがあつたとしても、 常に受光部と各固定位置との 距離を一定に維持することができるので信頼性ノ高い測定を行うことができる。 第 1 2の発明は、 前記光ファイバは、 該光ファイバを通して、 所定の光を照射 可能であり、該光ファイバを通して、受光可能である連続的光学測定装置である。 第 1 2の発明によれば、 結合性物質の標識化が蛍光物質等で行われるような場 合には、 受光を行う光ファイバを用いて励起光を照射することができる。 したが つて、 装置構造を簡単化することができる。
第 1 3の発明は、 所定の複数種の検出用物質が、 配置ラインに沿って所定間隔 で固定され、 各検出用物質とその固定位置とが対応付けられた基礎部材を透光性 または半透光性の 1以上の収容部に収容する収容工程と、 該収容部の外部の所定 位置に、 該収容部から、 前記配置ラインの幅よりも狭い幅をもつ受光幅の領域か らの光を受け入れる 1以上の受光部が位置するように移動する移動工程と、 前記 受光幅をもつ螺旋状の移動ラインに沿って前記基礎部材上の前記固定位置を走查 するようにして連続的に前記受光部と前記収容部との間を相対的に移動させなが ら測定を行う連続測定工程とを有する連続的光学測定方法である。 第 1 3の発明は、 第 1の発明で説明したように、 移動ラインに沿って、 前記配 置ラインに沿った各固定 Iにおける発光を細かく、 力つ重複して測定することが できるので、 各固定位置ごとに精密で詳細な情報を得ることができる。 したがつ て、 各固定位置における標識を確実に捉えることができ、 特に、 複数種類の標識 物質を組み合わせてその量比をも変えることによって多数種類の標識ィ匕を行う場 合には、 そのデータの解析を容易化し、 また自動化することができるという効果 を奏する。 また、 回転移動と直線移動を連続的に行うことによって測定すること ができるので、 装置や制御が簡単ィ匕され、 コストを引き下げることができるとい う効果を奏する。
第 1 4の発明は、 さらに、 前記受光部によって受光された光と、 前記固定位置 とを、 前記配置ライン上に配置された固定位置間の各間隔、 各固定位置の順序、 形状、 前記配置ラインの形状、 または前記移動ラインの形状に基づいて関連付け る発光位置判別工程を有する連続的光学測定方法である。
第 1 4の発明は、 第 2の発明で説明したものと同様な効果を奏する。
第 1 5の発明は、 さらに、 前記受光部によって受光された光に含まれる 1以上 の波長または 1以上の波長範囲、 および、 その対応する各強度を判別する発光内 容判別工程を有する連続的光学測定方法である。
第 1 5の発明は、 第 3の発明で説明したものと同様な効果を奏する。
第 1 6の発明は、 前記連続測定工程は、 前記収容部の所定回転軸線の周りの回 転および該回転軸線に沿った、 前記収容部の昇降移動によって行う連続的光学測 定方法である。
第 1 6の発明は、 第 4の発明で説明したものと同様な効果を奏する。
第 1 7の発明は、 前記収容工程の後、 前記収容部に設けられた流体の入出口か ら、 標識ィ匕された結合性物質が懸濁する液体を吸引して、 前記基礎部材を液体に 浸して前記結合性物質と前記検出用物質とを反応させる反応工程と、 反応に寄与 しなかった前記結合性物質および前記液体を除去する測定準備工程とを有する連 続的光学測定方法である。
第 1 8の発明は、 前記収容工程は、 先端に流体の入出口を有する透光性または半 透光性の収容部に基礎部材を収容するものであり、 前記反応工程は、 該収容部の 圧力を調節して該収容部に対し流体の吸引、 吐出を行う圧力調節部を用いて、 前 記液体等を吸引するものであり、前記測定準備工程は、前記圧力調節部を用いて、 前記液体等を吐出することによって行い、 前記連続測定工程は、 前記収容部が装 着され、 該圧力調節部と連通するノズルをその回転軸線の周りに回転させまたは 軸線方向に沿つて昇降移動させることによって行う連続的光学測定方法である。 第 1 7の発明および第 1 8の発明は、 第 9の発明で説明したものと同様な効果 を奏する。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の実施の形態に係る連続的光学測定装置を組み込んだ装置の 一部断面側面図であり、 第 2図は、 本発明の実施の形態に係る基礎部材およぴ基 礎部材を収容した状態を示す図であり、 第 3図は、 本発明の実施の形態に係る連 続的光学測定装置の主要部の斜視図であり、 第 4図は、 本発明の実施の形態に係 る連続的光学測定装置の主要部の側面図であり、 第 5図は、 本発明の実施の形態 に係る連続的光学測定装置の主要部の平面図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の実施の形態に係る連続的光学測定装置およびその方法について、 図面 に基づいて説明する。 本実施の形態の説明は、 特に指定のない限り、 本発明を制 限するものと解釈してはならない。
第 1図は、 本発明の実施の形態に係る連続的光学測定装置 1 1を組み込んだ収 容反応測定装置 1 0を示す一部断面側面図である。
該収容反応測定装置 1 0は、 前述した、 基礎部材を収容部に収容した状態で、 反応、 測定を一貫して自動的に行う装置である。 該収容反応測定装置 1 0は、 該 基礎部材を収容部に収容させて、 ラインに沿って連続的光学的に測定を行う前記 連続的光学測定装置 1 1と、 該基礎部材を前記収容部に収容した状態で反応を行 わせるための収容反応装置 1 2と力 境界板 1 3を挟んで上下に設けられている。 前記収容反応装置 1 2は、 前記収容部として、 複数の （この例では 6連の） 流 体の入出口を有する透光十生または半透光性のピペットチップ 1 4と、 該ピぺット チップ 1 4が装着され、 その軸に対して回転可能であって、 その軸方向に沿って 昇降可能に設けられている 6連のノズル部 1 5と、 6連のノズル部 1 5に対して、 各々 6連の円管 1 6を介してシリンダ （図示せず） と連通し、 その圧力を調節す ることによって、 前記ピぺットチップ 1 4に対する流体の吸引おょぴ吐出を行わ せる圧力調節部 1 7とを有する。
前記各ピぺットチップ 1 4は、 前記ノズル部 1 5に着脱自在に装着される装着 部 1 8と、 先端に 1個の入出口 1 9を有し該収容反応装置 1 2の外部の容器 （図 示せず） に揷入可能な細径部 2 0と、 該細径部 2 0と該装着部 1 8との間に設け られ前記細径部 2 0よりも大きい径をもち、 前記基礎部材が収容される太径部 2 1とを有している。
また、 前記圧力調節部 1 7は、 6連の前記ノズル部 1 5と、 6連の前記円管 1 6を介して連通する 6連のシリンダを有するシリンダプロック （図示せず） と、 各シリンダブ口ック内にある各シリンダロッド（ビストン） （図示せず） と接続さ れ、 該 6連のシリンダロッドを一斉に上下方向に摺動させる機構 （図示せず） と を有している。 また、 該収容反応装置 1 2には、 前記ノズル部 1 5を、 したがつ て、 ピペットチップ 1 4を、 その軸心に沿って回転駆動させるための 0軸モータ 2 2、 および、 該 0軸モータ 2 2の回転軸に設けられた歯付プーリ （図示せず） 等により、 該回転を前記ノズル部 1 5に伝達するノズル回転機構が設けられてい る。
さらに、 該ノズル部 1 5、 したがって、 ピペットチップ 1 4を、 上下方向に昇 降可能とする昇降部としての、 該ノズル部 1 5が固定して設けられ、 支持体 2 3 に昇降可能に支持された Z軸スライダ 2 4と、 該 Z軸スライダ 2 4が固定して設 けられたナット部 2 5と、 該ナット部 2 5と螺合し、 回転によって、 該ナット部 2 5を上下駆動させる Z軸ボールネジ 2 6と、 該 Z軸ボールネジ 2 6と結合部 2 7を介して結合した回転軸をもち、 該 Z軸ボールネジ 2 6を回転駆動する Z軸モ ータ 2 8とを有する。
該昇降部によって、 前記ピぺットチップ 1 4は、 前記境界板 1 3に設けられた 貫通孔 2 9を通って、 該境界板 1 3の下方に設けた前記連続的光学測定装置 1 1 の所定位置にまで降下することができる。 ここで、 前記回転機構部および昇降部は、 前記連続通過移動部としての前記ノ ズル回転昇降部に相当する。
第 1図中、 符号 2 5 aは、 前記ピペットチップ 1 4の先端が容器の底に着いた り、 何らかの事情で、 先端に力が加わった場合を検知するセンサである。
符号 3 0は、 容器 （図示せず） 内に収容された液体の蒸発を防止するために容 器の開口を覆う薄いシールを穿孔するためのピンであって、 前記シリンダ内のピ ストンと連動する軸 3 1によって、 ノズル部 1 5の軸方向に上下動可能なもので ある。 符号 3 2は、 前記軸 3 1に固定して設けられたパネ部 3 3により、 前記ピ ン 3 0が設けられた支持板 3 4に押し付けられ、 該ノズル部 1 5の降下に伴!/、、 降下し、 前記ピペットチップ 1 4が前記境界板 1 3に設けた貫通孔 2 9の下方の 所定位置に移動した場合に、 該貫通孔 2 9を覆って下方を光学的に遮蔽して暗室 を形成する遮蔽板ものである。
符号 3 5は、 前記ピペットチップ 1 4の動作を監視するために、 情報に設けた C C Dカメラ （図示せず） のレンズ（光軸は該ノズル部 1 5の軸方向に平行） に、 該ピペットチップ 1 4からの光を反射して導くものである。 また、 符号 3 6は、 前記ピぺットチップ 1 4に光を照射するためのバックライトである。
また、 符号 6 0は、 ノズルの配置方向に前記受光部 4 0を移動させるためのノ ズル配置方向移動部としてのノズル配置方向移動ガイド部 6 0であり、 符号 6 1 は、 前記ノズル配置方向移動ガイド部 6 0を図の前後方向に移動させるための、 モータおょぴポールねじである。 また、 符号 6 2はマグネットであって、 前記ピ ぺットチップ 1 4内に磁力を及ぼすためのものである。 符号 6 3は、 前記マグネ ット 6 2を取り付けているプレートであって、 前記ピぺットチップ 1 4に対して 接離可能に設けられているものである。 該プレート 6 3が前記ピぺットチップ 1 4への接近時には、 該チップ 1 4内に磁力を及ぼし、 離間時には、 ピペットチッ プ 1 4内には磁力は及ぼされていない。 また、 該プレート 6 3の上側に、 前記ピ ぺットチップ 1 4からの液垂を受けるための液垂受部 6 4が設けられている。 な お、 符号 6 5は、 前記プレート 6 3を動力すためのモータ 6 5である。 この構造 によって、 ピぺット 1 4内に磁力を及ぼしたり及ぼさなかったりすることによつ て、ピぺットチップ 1 4内を通過しまたは収容される磁性粒子の分離を可能とし、 これによって、 種々の多様な処理をこの装置のみで一貫して行うことができるの で、 処理効率が高い。 なお、 第 1図の前記連続的光学測定装置 1 1の詳細につい ては後述する。
第 2図には、 前記収容部としてのピペットチップ 1 4に収容すべき基礎部材ぉ よびそれを収容した状態を示すものである。
第 2図 （a ) は、 前記基礎部材 3 8をその表面に巻装して支持するための棒状 または円筒状の支持体としてのコア 3 7を示すものである。 第 2図 （b ) は、 前 記基礎部材 3 8が卷装された集積支持体 3 9を示すものである。 ここで、 コア 3 7の径は例えば、約 2から約 4 mmであり、基礎部材 3 8の太さは例えば、約 0 . 0 5 mmから約 0 . 2 mmであり、 基礎部材 3 8の長さは、 例えば、 約 5 0 0 m mから約 3 0 0 0 mmである。 第 2図 （c ) は、 前記ピペットチップ 1 4内に該 集積支持体 3 9を収容した状態を示すものである。 該基礎部材 3 8の長手方向に 沿ったラインが前記配置ラインに相当し、 その基礎部材 3 8の径が前記配置ライ ンの幅にほぼ相当する。
続いて、 第 3図、 第 4図、 および第 5図に基づいて、 本実施の形態に係る連続 的光学測定装置 1 1について説明する。
該連続的光学測定装置 1 1は、 前記ピぺットチップ 1 4の外部の所定位置に設 けられ、 該ピペットチップ 1 4からの光を受けることができる受光部 4 0と、 前 記収容反応装置 1 2に設けられ、 前記基礎部材 3 8の長手方向に沿いかつ所定ラ ィン幅をもつ配置ラインとは異なる移動ラインに沿って、 該基礎部材 3 8の全固 定位置を走査するように前記受光部 4 0に対して、 前記ピぺットチップ 1 4を相 対的に移動させる前述した前記ノズル回転昇降部と、 該ピぺットチップ 1 4から の光を前記受光部 4 0が受光可能となる位置に該ピぺットチップ 1 4を保持する ガイド部 4 1とを有している。
前記受光部 4 0は、 前記ピペットチップ 1 4の 1に収容されている前記基礎部 材上の各固定位置からの所定受光幅をもつ光を受光可能となるように焦点距離が 調節された光学系を有する受光へッド 4 2と、 該受光へッド 4 2の端面を 1のピ ぺットチップ 1 4に対し一定の距離に維持するために該ピぺットチップ 1 4と接 する位置決めローラ 4 3とを有する。 該受光へッド 4 2に内蔵されている光学系 は、 例えば、 前記基礎部材上において、 約 0 . 0 2 mmの受光幅をもつものとす る。
また、 該受光部 4 0は、 前記受光へッド 4 2にその先端部 4 4が取り付けられ た光ファイバ 4 5と、 該光ファイバ 4 5を支持する支持枠 4 6と、 該受光ヘッド 4 2および該支持枠 4 6を微小距離水平方向に移動可能に保持する X Y軸直動部 4 7とを有する。 XY軸直動部は、 X軸直動部と Y軸直動部とが重ねられるよう に形成されたもので、 ばね 4 7 aによって、 固定柱 4 7 bに移動可能に支持され ている。 さらに、 前記受光ヘッド 4 2は、 垂直平面内での受光ヘッド 4 2の角度 を調節可能とするためゴ-ォステージ 4 8に載置されている。 これらの装置によ つて、 前記受光ヘッド 4 2の光学系について、 1の前記ピペットチップ 1 4に対 する距離、 位置、 角度を微調節して、 前記光学系として最善の焦点距離に調節す ることができる。 なお前記光ファイバ 4 5は、 光ファイバ抑え金具 4 9 a， 4 9 bに挟まれたファイバ押さえスポンジ 5 0により前記支持枠 4 6に取り付けられ ている。 なお、 符号 4 2 aは、 受光へッド 4 2に設けられた光学系に光を導入す るための開口部である。
次に、 ガイド部 4 1には、 6連のピぺットチップ 1 4の下端部を回転可能に保 持する 6個の保持孔 5 1が設けられたガイドプロック 5 2を有する。 該各保持孔 5 1には、 前記ピぺットチップ 1 4を上方向に付勢するばね 5 3を設けて、 ピぺ ットチップ 1 4に加わる下方向への力をある程度吸収する。
該ガイドブロック 5 2は、 2本のシャフト 5 4に沿って上下動可能に設けられ たスライダ 5 5に取り付けられている。 該スライダ 5 5は、 前記各シャフト 5 4 を囲むように設けられた 2本の圧縮ばね 5 6によって上方向に付勢されて、 前記 ガイドプロック 5 2に揷入されたピぺットチップ 1 4が前記受光部 4 0の受光へ ッド 4 2が設けられた所定位置に位置決めされる。 その際前記スライダ 5 5に、 センサドグ 5 7によって取り付けられたフォトマイクロセンサ 5 8を設けている。 該フォトマイクロセンサ 5 8は、 発光素子と受光素子を設け、 その間をセンサド グ 5 7が遮るまで、 前記ノズル昇降部によってピぺットチップ 1 4が押し付けら れることによって、 前記受光へッド 4 2による測定可能位置にまで、 該ピぺット チップ 1 4を位置決めすることになる。 なお、 受光部 4 0の全体は、 前述したように、 前記ノズル配置方向移動部とし てのノズル配置方向移動ガイド部 6 0によつて前記ガイド部 4 1に位置決めされ た前記 6連のピぺットチップ 1 4の配置方向に沿って移動できる。これによつて、 6連の各ピペットチップ 1 4ごとに順次移動させて、 1本ずつ測定が行われるこ とになる。
なお、 本実施の形態では、 他に図示しない C P u、 メモリ装置および各種プロ グラムを格納した情報処理装置、 キーボード、 マウス等の入力装置、 表示部、 プ リンタ等の出力装置を有する。 前記収容反応装置や連続的光学測定装置に対する 動作指示を行う制御部、 前記発光位置判別部、 および発光内容判別部は、 該情報 処理装置によって構成される。
続いて、本実施の形態に係る連続的光学測定装置 1 1の動作について説明する。 前記、 基礎部材 3 8をコア 3 7に卷装した集積支持体 3 9を各々 6個の前記ピ '; ' ペットチップ 1 4に収容する。 該基礎部材には、 多数の固定位置が、 所定の間隔 を空けて形成され、 該各固定位置には、 前記検出用物質として、 例えば、 各々所 定の塩基配列をもつオリゴヌクレオチドが固定されている。 該 6個のピペットチ ップ 1 4を前記収容反応装置 1 2の 6連の前記ノズル部 1 5に装着し、 該受光部 4 0を、前記ノズル配置方向移動部の前記ノズル配置方向ガイド部 6 0によって、 例えば、 複数種類の蛍光物質で標識ィ匕された結合性物質である構造を調べようと する 6種類の目的物質が懸濁する液その他の必要な試薬が収容された 6個の容器 位置のうちの最初の 1本目にまで移動する。 前記圧力調節部により、 該懸濁液を 吸引し、 ハイブリダイゼィション反応を行わしめる。
反応が終了したら、 残液を吐出し、 新たに、 蒸留水等の測定用液を吸引し、 該 収容反応装置 1 2を前記境界板 1 3の上方であって、 前記貫通孔 2 9が、 前記ピ ペットチップ 1 4の真下に来るように位置付けする。 この状態で、 前記ノズル昇 降部によって、 6連の前記ピぺットチップ 1 4の下端部が前記貫通孔 2 9を通つ て、 前記連続的光学測定装置 1 1の前記ガイド部 4 1のガイドプロック 5 2に設 けられた各保持孔 5 1に挿入し、 先端部を押し付ける。 その際、 前記保持孔 5 1 に設けられたばね 5 3および圧縮ばね 5 6によって、 該ピぺットチップ 1 4は上 - 方向の力を受ける。 前記フォトマイクロセンサ 5 8によって、 上下方向の位置決 めがなされる。 その際、 前記境界板 1 3の貫通孔 2 9は、 前記遮蔽板 3 2によつ て覆われるので、 前記連続的光学測定装置 1 1の周囲は、 前記収容反応装置 1 2 からの光から遮断され、 暗室状態となる。
該ピペットチップ 1 4は、 前記位置決めローラ 4 3とも接触するので、 前記受 光へッド 4 2の端面との距離は一定に保たれることになる。
この状態で、 前記ノズル回転昇降部により、 前記螺旋状の受光ラインとして、 前記基礎部材 3 8の長手方向に沿ったライン、すなわち前記配置ラインについて、 その幅、 この例では、 約 0 . 0 8 mm、 とは異なるライン幅、 すなわち受光幅、 この例では 0 . 0 2 mmで、 該受光幅で隣接する螺旋が接するようにまたは重複 するようにして前記ピペットチップ 1 4につレ、て、 回転動作と、 昇降動作を組合 せて移動させる。 例えば、 前記基礎部材 3 8同士が接するように前記コア 3 7に 卷装した場合の高さが 2 0 mmである場合に、 前記受光幅 0 . 0 2 mmの隣接す る螺旋が接するような移動ラインに沿って回転昇降移動をさせると、 前記ピぺッ トチップ 1 4を 2 0 Z 0 . 0 2で、 1 0 0 0回回転させることになる。 また、 前 記受光幅が 0 . 0 1 mmずつ重複する移動ラインに沿って回転昇降移動をさせる 場合には、 2 0 Z 0 . 0 1で、 2 0 0 0回回転させることになる。
すると、 前記基礎部材 3 8に配置された各固定位置からの光が順次前記受光へ ッド 4 2のレンズ系を通って前記光ファイバ 4 5に伝送される。
1本目の測定が終了した場合には、 前記ノズル配置方向移動ガイド部 6 0を移 動させて、 前記受光部 4 0を次の 2本目のノズル位置にまで移動させて、 次の測 定を行うことになる。 このようにして、 6連のピペットチップ 1 4の全てについ て測定を行うことができる。
上記例では、 前記配置ラインょりもきめの細かい移動ライン上に沿って、 各固 定位置からの発光を測定するので、 同一の固定位置からの発光を複数回重複して 捉えることになる。 これによつて、 同一の固定位置であっても、 異なる部分から の発光を捉えることができるので、 より詳細な固定位置の測定を行うことができ る。
該光ファイバ 4 5には、 例えば、 複数の伝送路に分岐させ、 各々前記蛍光物質 の複数の各波長のみを通過するようなフィルタを設けるとともに、 各フィルタを 通過した光の強度を測定する測光機を設けておく。 該装置は前記発光内容判別部 に相当する。
すると、 図示しない情報処理装置にプログラムによって構成された前記発光位 置判別部により、 前記配置ライン上に s置された固定位置間の間隔、 各固定位置 の前記配置ライン上の順序、 前記幅、 移動ラインまたは受光幅に基づいて各発光 位置が固定位置と関連付けられ、 前記発光内容判別部の判別結果と組み合わせる ことによって、 前記目的物質の塩基配列や親和性が判断されることになる。
以上説明した各実施の形態は、 本発明をより良く理解させるために具体的に説 明したものであって、 別形態を制限するものではない。 したがって、 発明の主旨 を変更しない範囲で変更可能である。 例えば、 前記実施の形態では、 前記連続通 過移動部として、 前記収容反応装置のノズル回転昇降部を用いたが、 該場合に限 られることなく、 例えば、 該収容反応装置と別個に独立に、 前記収容部に対して 回転昇降を行うものを設けても良い。
また、検出用物質としてオリゴヌクレオチドを用いた場合に限られず、例えば、 他の遺伝物質のみならず、免疫物質や、アミノ酸、タンパク質，糖等であっても良 い。 また、 第 1の実施の形態では、 吸引吐出部として、 ポンプを用いた場合につ いて説明したが、 この場合に限られることなく、 例えば、 シリンダおょぴシリン ダロッドによって構成しても良い。
また、測定機として、蛍光を測定する場合のみならず、化学発光の場合や、種々 の波長の電磁波を測定するものであっても良い。 例えば、 電磁波として可視光以 外の赤外線、 紫外線、 X線、 電波等の電磁波の波長範囲を測定する場合であって も良い。
さらに、 以上の説明では、 各ピペットチップは 6連の場合についてのみ説明し たが、 この場合に限られることなく、 他の連数のピペットチップや、 細管が並設 されている場合であっても良い。 また、 以上の説明で用いた数値は、 例示に過ぎ ず、 これに限定されるものでないことはいうまでもない。 さらに、 各実施の形態 で説明した前記連続的光学測定装置や収容反応装置を構成する各要素は、 任意に 選択して適当な変更を加えて組み合わせることができる。
さらに、 前記収容部を回転させて測定を行う場合に、 回転ぶれを防止するため 測定位置決め部として、 例えば、 前記収容部 （ピペットチップ） の外周面、 例え ば、 太径部ゃ細径部の外周面を、 1箇所で接触し、 または複数箇所で挟むように 接触し、 または全周で接触するようにして、 回転を案内するガイド部材を測定位 置近傍に設けるようにしても良い。 または、 該収容部自体と結合して該収容部を 回転駆動するような機構を設けるようにしても良い。
また、 以上説明した処理では、 配置ラインが細長い基礎部材に沿っている場合 について説明したが、 配置ラインは、 細長い基礎部材に沿っていない場合等につ いても適用することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 所定の複数種の検出用物質が、配置ラインに沿って所定'間隔で固定され、 各検出用物質とその固定位置とが対応付けられた基礎部材を収容可能な透光性ま たは半透光性の 1以上の収容部と、 該収容部の外部の所定位置に設けられ、 該固 定位置からの光であって、 前記配置ラインの幅よりも狭い幅をもつ受光幅の領域 からの光を受け入れる 1以上の受光部と、 前記受光幅をもつ螺旋状の移動ライン に沿って前記基礎部材上の前記固定位置を走査するようにして連続的に前記受光 部と前記収容部との間を相対的に移動させる連続移動部とを有する連続的光学測 定装置。
2 . 前記受光部によって受光された光と前記固定位置とを、 前記配置ライン 上に配置された固定位置間の各間隔、 各固定位置の順序、 形状、 前記配置ライン の形状、 または前記移動ラインの形状に基づいて関連付ける発光位置判別部を有 する請求項 1に記載の連続的光学測定装置。
3 . 前記受光部によって受光された光に含まれる 1以上の波長または 1以上 の波長範囲、 または Zおよび、 その対応する各強度を判別する発光内容判別部を 有する請求項 1または請求項 2のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
4 . 前記連続移動部は、 前記収容部の所定の回転軸線の周りの回転おょぴ該 回転軸線に沿った前記収容部の直線移動が可能な回転直線移動部を有する請求項 1または請求項 3のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
5 . 前記基礎部材は、 各固定位置が長手方向に沿って配列された糸状、 紐状 またはテープ状等の細長状基礎部材であり、 各固定位置が外方から測定可能な状 態で卷カれ、 積層されまたは整列されて集積化されたものである請求項 1ないし 請求項 4のレ、ずれかに記載の連続的光学測定装置。
6 . 前記基礎部材自体または基礎部材を集積化したもの、 および前記収容部 は回転体であり、 それらの軸心が一致するように収容された請求項 1または請求 項 5のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
7 . 前記受光部には、 前記収容部に収容された前記基礎部材の各固定位置に 焦点を合わすことができる光学系が設けられた請求項 1ないし請求項 6のいずれ かに記載の連続的光学測定装置。
8 . 前記受光部には、 1本の光ファイバの先端部が取り付けられた請求項 1 ないし請求項 7のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
9 . 前記収容部は流体の入出口を有し、 該収容部内の圧力を調節して、 該収 容部に対し流体の吸引、 吐出を行う圧力調節部と連通するノズルに着脱可能に装 着されるとともに、 前記連続移動部は、 該ノズルを該回転軸線の周りに回転させ かつ軸線方向に沿って昇降させることが可能なノズル回転昇降部である請求項 1 ないし請求項 8のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
1 0 . 前記受光部による受光が可能な位置に、 前記収容部が位置するように、 その下端部を回転可能に保持するガイド部を有する請求項 3ないし請求項 9のい ずれかに記載の連続的光学測定装置。
1 1 . 前記受光部は、 前記収容部の回転移動に伴う揺らぎに応じて、 該収容部 との距離を一定に保つように微小動作可能に支持されている請求項 1ないし請求 項 1 0のいずれかに記載の連続的光学測定装置。
1 2 . 前記光ファイバは、該光ファイバを通して、所定の光を照射可能であり、 該光ファイバを通して、 受光可能である請求項 1ないし請求項 1 1のいずれかに 記載の連続的光学測定装置。
1 3 . 所定の複数種の検出用物質が、 配置ラインに沿って所定間隔で固定され、 各検出用物質とその固定位置とが対応付けられた基礎部材を透光性または半透光 性の 1以上の収容部に収容する収容工程と、 該収容部の外部の所定位置に、 該収 容部から、 前記配置ラインの幅よりも狭い幅をもつ受光幅の領域からの光を受け 入れる 1以上の受光部が位置するように移動する移動工程と、 前記受光幅をもつ 螺旋状の移動ラインに沿って前記基礎部材上の前記固定位置を走查するようにし て連続的に前記受光部と前記収容部との間を相対的に移動させながら測定を行う 連続測定工程とを有する連続的光学測定方法。
1 4 . 前記受光部によって受光された光と、 前記固定位置とを、 前記配置ライ ン上に配置された固定位置間の各間隔、 各固定位置の順序、 形状、 前記配置ライ ンの形状、または前記移動ラインに基づいて関連付ける発光位置判別工程を有す る請求項 1 3に記載の連続的光学測定方法。
1 5 . 前記受光部によって受光された光に含まれる 1以上の波長または 1以上 の波長範囲、 および、 その対応する各強度を判別する発光内容判別工程を有する 請求項 1 3または請求項 1 4のいずれかに記載の連続的光学測定方法。
1 6 . 前記連続測定工程は、 前記収容部の所定回転軸線の周りの回転および該 回転軸線に沿つた、 前記収容部の昇降移動によって行う請求項 1 3ないし請求項 1 5のいずれかに記載の連続的光学測定方法。
1 7 . 前記収容工程の後、 前記収容部に設けられた流体の入出口から、 標識化 された結合性物質が懸濁する液体を吸引して、 前記基礎部材を液体に浸して前記 結合性物質と前記検出用物質とを反応させる反応工程と、
反応に寄与しなかった前記結合性物質および前記液体を除去する測定準備工程 とを有する請求項 1 3ないし請求項 1 6のレ、ずれかに記載の連続的光学測定方法。
1 8 . 前記収容工程は、 先端に流体の入出口を有する透光性または半透光性の 収容部に基礎部材を収容するものであり、 前記反応工程は、 該収容部の圧力を調 節して該収容部に対し流体の吸引、 吐出を行う圧力調節部を用いて、 前記液体等 を吸引するものであり、 前記測定準備工程は、 前記圧力調節部を用いて、 前記液 体等を吐出することによって行い、前記連続測定工程は、前記収容部が装着され、 該圧力調節部と連通するノズルをその回転軸線の周りに回転させまたは軸線方向 に沿って昇降移動させることによって行う請求項 1 3ないし請求項 1 7のいずれ かに記載の連続的光学測定方法。
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