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WO2004067517A1 - ２－アルコキシ－６－トリフルオロメチル－ピリミジン－４－オールの製造方法 - Google Patents

２－アルコキシ－６－トリフルオロメチル－ピリミジン－４－オールの製造方法 Download PDF

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WO2004067517A1
WO2004067517A1 PCT/JP2004/000359 JP2004000359W WO2004067517A1 WO 2004067517 A1 WO2004067517 A1 WO 2004067517A1 JP 2004000359 W JP2004000359 W JP 2004000359W WO 2004067517 A1 WO2004067517 A1 WO 2004067517A1
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WO
WIPO (PCT)
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reaction
trifluoroacetate
alkyl
sodium
production method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/000359
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinichi Kakinuma
Youichi Fukunishi
Masahiro Murotani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Carbide Industries Co Inc
Original Assignee
Nippon Carbide Industries Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Carbide Industries Co Inc filed Critical Nippon Carbide Industries Co Inc
Priority to JP2005504672A priority Critical patent/JPWO2004067517A1/ja
Publication of WO2004067517A1 publication Critical patent/WO2004067517A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-alkoxy-6-trifluoromethyl-pyrimidin-1-ol from an alkoxysoureasulfuric acid sulfate or an alkoxysisourine sulfate, and particularly to 2-isopropoxy-6-ol.
  • An important intermediate in the production of insecticides is 2-alkoxy-6-trifluoromethyl-pyrimidin-14-ol, especially 2-isopropoxy-16-trifluoromethyl-pyrimidin-14-ol.
  • the reaction between O-isopropylpyrsourea hydrochloride and trifluoroacetate ethyl acetate is carried out.
  • the cyanide and isopropanol are added at 70 ° C. to O-isopropylisoleurea hydrochloride in the presence of hydrogen chloride. Obtained by reacting at reflux temperature.
  • this formulation is not suitable for the production of the product on an industrial scale. This is because, in this method, when hydrogen chloride is used in an equimolar amount or less with respect to cyanamide, it takes a long time to complete the reaction. This is because hydrogen chloride reacts with isopropanol to produce isopropyl chloride, which is harmful to the environment.
  • isopropyl chloride is mutagenic.
  • the reaction mixture also contains free hydrogen chloride, which is highly corrosive, and the volatile isopropyl chloride and hydrogen chloride must be released to the environment, so that they must be separated and removed. Was expensive and expensive.
  • the present invention has been made in view of the above points, and reduces the facility load required to prevent the release of harmful gases into the environment, and is inexpensive. It is an object of the present invention to provide a method for producing o-methyl-pyrimidine-1-ol.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, reacted alkoxysisourea hydrogensulfate or sulfate with trifluoroacetate alkyl acetate or sodium salt thereof, and crystallized in water.
  • the present inventors have found that 2-alkoxy-6-trifluoromethyl-pyrimidin-14-ol can be easily obtained by the conversion, and thus completed the present invention.
  • the compound produced by the method of the present invention has the formula (I):
  • the present invention relates to an alkyl tris trifluoroacetate or a sodium alkyl sulfate thereof in the presence of an alkali metal hydroxide, which is a strong base, in the presence of an alkali metal hydroxide, which is a strong base.
  • the reaction is carried out through the following three steps, that is, the reaction is carried out with a sulfuric acid salt in the presence of sulfuric acid to form an alkoxyisoureas hydrogen sulfate or a sulfate.
  • step 1 alkyl trifluoroacetate and alkyl acetic acid are subjected to alkali condensation to produce alkyl triacetate acetic acid ester, sodium phenol enolate or trifluoroacetate acetic acid alkyl ester.
  • step 2 the hydrogen sulfate of the alkoxysyurea or This is a third step of converting a sulfate into the target compound using an alkyl trifluoracetate or a sodium salt thereof in the presence of an alkali metal hydroxide.
  • cyanamide is reacted in the presence of an alcohol and sulfuric acid to produce an alkoxyisourea hydrogen sulfate.
  • C 8 alcohols can be used, but C 4 alcohols are preferred, and specific examples thereof include methyl alcohol, ethynoleanole cornole, propinoleanole cornole, isopropinole alcohol, Butanol, isobutanol and the like can be mentioned.
  • the alcohol is preferably used in an amount of about 2 to 15 molar equivalents relative to cyanamide.
  • the excess alcohol also acts as a solvent, and the excess alcohol can be recovered and reused.Also, the amount of alcohol used is reduced to reduce the load on the recovery operation.
  • an inert solvent such as toluene which forms two layers with the reaction solution, the reaction can be well controlled.
  • the inert solvent layer can be recovered only by separating the two layers, and the recovered inert solvent can be recycled for the formation of an additional alcoholoxyurea hydrogen sulfate described later.
  • the sulfuric acid used in the first step concentrated sulfuric acid is preferable, and it is more preferable to use sulfuric acid having a concentration of 95% or more from the viewpoint of obtaining a good yield.
  • the amount of sulfuric acid is preferably 0.9 to 1.2 mol, more preferably 1.0 mol, per 1 mol of cyanamide.
  • the reaction temperature is preferably from 110 to 90 ° (more preferably from 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is preferably from 1 to 20 hours, more preferably from 3 to 15 hours. .
  • the resulting bisulfate of alkoxyisourea is purified and isolated as usual. It can be obtained by operation.
  • This alkoxyisourea hydrogen sulfate can be appropriately subjected to salt exchange to an alkoxyisourea sulfate.
  • half of the obtained alkoxyisourea hydrogen sulfate is treated with a metal alcohol or alcohol in anhydrous alcohol. Neutralized with metal hydroxide and the like, and the precipitated inorganic salts are removed by filtration, and then the remaining half of the solution is added to this solution by adding alkoxyisoureas hydrogensulfate.
  • a metal alcoholate or an alkali metal hydroxide of 1/2 mole equivalent of the contained sulfuric acid is added to the reaction liquid of the alkoxyisourea hydrogen sulfate, and the normal isolation operation is performed. It is also possible to obtain crystals of the alkoxy disurea sulfate.
  • Both of the obtained crystalline alkoxyisourea hydrogen sulfate and the alkoxyisourea sulfate can be used in the third step of the present invention. It is preferable to use it directly in the third step without isolation from the reaction solution.
  • the condensation of an alkyl ester of trifluoroacetic acid and an alkyl acetate is carried out in the presence of a strong base condensing agent containing sodium.
  • a strong base condensing agent containing sodium containing sodium.
  • trifluoroacetoacetic acid alkyl ester and sodium methanolate To form trifluoroacetate acetic acid alkyl ester and sodium methanolate.
  • the produced trifluoroacetoacetic acid alkyl ester 'naturimuenolate' can be appropriately converted to a free trifluoroacetoacetic acid alkyl ester by using an acid described below.
  • examples of the strong base condensing agent containing sodium include sodium hydride, sodium metal, sodium ethylate, sodium methylate, and the like. It is used in an equimolar equivalent to the alkyl trifluoroacetate.
  • powdery sodium alcoholate is preferable in terms of a reaction apparatus and safety management because it is easy to obtain and handle and does not generate hydrogen in the condensation reaction process.
  • alkyl trifluoroacetate methyl trifluoroacetate, ethyl tritrifluoroacetate, isopropyl trifluoroacetate and the like can be used, and ethyl trifluoroacetate is preferred.
  • alkyl acetate methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like can be used, but ethyl acetate is preferable.
  • the alkyl acetate is used in an amount of 1 mol or more, preferably 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of the trifluoroacetic acid alkyl ester.
  • an inert solvent such as cyclohexane or toluene is used, but a solvent is not necessarily used.
  • a solvent is not necessarily used.
  • the reaction is carried out at a temperature of preferably 0 to 110 ° C, more preferably 50 to 80 ° C, and the reaction time is preferably 1 to 20 hours, and more preferably 3 to 12 hours. Time.
  • the acid which neutralizes the obtained alkyl ester of trifluoroacetate and sodium enolate is selected from the group consisting of an organic acid, an inorganic mineral acid and an inorganic salt of a strong inorganic acid. It is preferred that the acidity is greater than the acidity of the enol to be neutralized and not too high to cause the decomposition of the alkyl trifluoracetate acetate. Acids that satisfy the above conditions include glacial acetic acid, formic acid, and sulfuric acid. Salt and the like.
  • the temperature at the time of neutralization can be preferably 20 to 70 ° C, more preferably 40 to 60 ° C, and the time required for neutralization is about 0.5 to 3 hours. is there.
  • any of the trifluoroacetate acetate alkyl ester or trifluoroacetate alkyl ester sodium sodium enolate produced in the second step may be used in the third step. it can.
  • each of them can be isolated by distillation, filtration and purification, but it is preferable to use it as it is in the third step without isolation irrespective of its form industrially.
  • the alkoxyisourea hydrogensulfate or sulfate obtained in the first step is produced in the second step in the presence of an alkali metal hydroxide.
  • the above-mentioned target compound is synthesized by using trifluoroacetyl acetate alkyl ester or its sodium salt.
  • the alkoxyisourea hydrogen sulfate or sulfate is preferably used in an amount of 1 mol or more, more preferably 1.0 to 1.2 mol, per 1 mol of the alkyl ester of trifluoroacetate.
  • Alkali metal hydroxide is used in an amount of 1.9 to 3.3 moles, based on 1 mole of the alkyl ester of trifluoroacetate acetate, and alkyl ester of triacetone acetate sodium acetate.
  • the amount is preferably about 0.55 to 2.3 mol per mol of the rate, and the reaction can be carried out in this range to obtain the desired product in a good yield.
  • alkali metal hydroxide examples include potassium hydroxide, sodium hydroxide, and the like, with sodium hydroxide being more preferred.
  • reaction is carried out in an aqueous medium, but the amount of water used is usually Approximately 500 m 1 per mole of alkyl fluoroacetate
  • the alkyl trifluoracetoacetate or the sodium salt thereof produced in the second step is used without being isolated as such and in a state of being dispersed in an inert solvent.
  • the amount of the inert solvent at that time is about 200 m1 to 100 m1 per 1 mol of the alkyl ester of trifluoroacetate, and the amount of the aqueous medium is 500 m1 to 2 m2. It is about 0.000 ml.
  • the inert solvent is immiscible with water, and toluene can be mentioned as an optimal example in terms of price and physical properties.
  • the reaction temperature is preferably 35 to 100 ° C., more preferably 75 to 95 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 15 hours, and more preferably 2 to 10 hours. Time.
  • reaction mixture was transferred to a 300-mL ml flask, and 640 mL of distilled water was added. Subsequently the concentration is 20. /. 76.8 g (3.59 mO 1) of a solution of sodium hydroxide in water was added at room temperature. During this time, the temperature was kept below 30 ° C.
  • the distillation of the second fraction starts with an initial pressure of 2200 Pa absolute and an evaporation temperature of 48 ° C, and evaporates to a temperature of 62 ° C at 130 Pa absolute. When reached, it was terminated.
  • Distillation of the third fraction starts at an initial pressure of 1300 Pa absolute and an evaporation temperature of 62 ° C and a final pot of 1300 ° C absolute at 900 Pa absolute. The process was terminated when the temperature reached.
  • the obtained third fraction was 32.4 g. Later, 38.0 g of a residue having a tar-like appearance remained. This third fraction contained 95.0% by weight of ethyl trifluoroacetate. This corresponds to a yield of 75.3%.
  • the mixture containing trifluoroacetate / ethyl sodium enolate was cooled to 40 ° C, and 20.0 g of powdered sodium hydroxide (purity 99.0%, 0.495%) was added. 97.0 g of a mixture containing mo 1) and viscous O-isopropylisourea hydrogen sulfate was charged. During this time, the temperature was kept below 50 ° C. Next, 194.6 g of distilled water was added, and stirring was continued overnight at a temperature of 80 to 85 ° C. Next, while adding distilled water, a fraction of 26.5 ml was distilled off by a fractionating apparatus. The water added during this time was 160.4 g.
  • reaction mixture was cooled to 40 ° C. while adding a small amount of dilute hydrochloric acid to the yellow suspension, and the pH was adjusted to 5.0. At that temperature, a yellow solid was separated by filtration, and the obtained granular wet solid was 63.6 g. The solid was dried overnight in a vacuum drying oven, yielding 5.5 g (yield 62.4%, based on the charged trifluoroacetate) of 2-isopropoxy-1 6-trifluoromethylpyrimidine. I got one forty-one.
  • reaction mixture containing the concentrated O-isopropyl isopropyl urea bisulfate was transferred to a 30000 ml square flask, and 92.3 ml of distilled water was added. Subsequently, 754.0 g (3.77 mol) of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. During this time, the temperature was kept below 30 ° C.
  • the washing liquid was mixed with the filtrate. 99.5.9 g of the obtained filtrate containing trifluoroacetate acetate was transferred to a distillation vessel, fractionally distilled under reduced pressure, and purified by gas chromatography (GC) analysis to 96.0% by weight. 26.2.8 g (yield: 78.8%, based on the charged methyl trifluoroacetate) was obtained.
  • GC gas chromatography
  • Isopropyl alcohol 78.0 g (purity 99.5%, 1.29) was stirred in a 200 ml square flask equipped with a thermometer, heat exchanger, condenser, and stirring device. mo 1) and 5.6 g of cyanamide (purity 99.0%, 0.13 m 01) were added, and after dissolution, hydrogen chloride gas was introduced at 50 ° C for about 2 hours from a blowing tube. Aeration allowed the absorption of 10.0 g (0.28 mo1) of hydrogen chloride. At this time, the hydrogen chloride gas that had not been absorbed was absorbed into the aqueous sodium hydroxide solution. Then, the reaction mixture was reacted at 70 ° C. for 2 hours.
  • the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and 40 ml of distilled water was added to the reaction mixture containing the concentrated O-isopropylisourea hydrochloride.
  • brine was passed through the cooling device at 130 ° C so that a distillate containing by-produced volatile isopropyl chloride was not released to the outside of the system.
  • Excess hydrogen chloride gas which was distilled off together with the solvent from the reaction solution, was similarly absorbed into the sodium hydroxide aqueous solution.
  • a target substance in a production

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Abstract

従来知られている２−アルコキシ−６−トリフルオロ−ピリミジン−４−オルの製造方法は、公害の発生及び収率が低い等の問題点があったのに対し、本発明では硫酸の存在下にシアナミドとＣ1～Ｃ8のアルコールを反応させてＯ−アルキルイソ尿素を得、次にこれをエチルトリフルオロアセトアセテートとアルカリ金属水酸化物の存在下に反応させることにより、公害の発生がない工業的製法で上記目的物を収率よく得ることができる。

Description

明 細 書
2 _アルコキシ一 6— ト リ フルォロメチル一ピリ ミ ジン一 4ーォー ルの製造方法 技術分野
本発明は、 アルコキシィ ソ尿素硫酸水素塩又はアルコキシィ ソ尿 素硫酸塩から 2—アルコキシ— 6— ト リ フルォロメチル—ピリ ミジ ン一 4—オールを製造する方法に関し、 特に 2—イソプロボキシ— 6— ト リ フルォロメチルーピリ ミ ジン— 4—オールの製法に関する
背景技術
殺虫剤製造の重要な中間体である 2—アルコキシ一 6— ト リ フル ォロメチルーピリ ミジン一 4—オール、 特には、 2—イ ソプロポキ シ一 6— ト リ フルォロメチルーピリ ミジン一 4—オールの製造方法 としては、 O—イソプロ ピルィソ尿素塩酸塩と ト リ フルォロアセ ト 酢酸ェチルとの反応を、
( 1 ) ナ ト リ ウム'メ トキシ ドの存在下にメタノール中で行う方法 (例えば特表平 1 0— 5 0 8 8 6 0号公報参照） 、
( 2 ) アルカ リ金属の炭酸塩及び重炭酸塩から選ばれる少なく と も 1種の塩基の存在下に、 アルコール溶媒中で行う方法 （例えば特 開 2 0 0 1— 3 2 2 9 8 5号公報参照） 及び
( 3 ) アルカ リ金属水酸化物の存在下に水中で行う方法 （例えば 特開平 1 0 _ 2 9 9 8 3号公報参照） 等が知られている。 発明の開示 しかしながら、 前記 （ 1 ) に記載の方法では、 目的物を反応後に 石油エーテル中から分離している為に、 使用できる分離装置が限ら れると言う問題点があった。 また、 前記 （ 2 ) の方法では、 目的物 を酢酸ェチル /へキサン等の混合有機溶媒中から再結晶することで 単離する為に、 遠心分離機が使用できず、 このことは、 特にパッチ 式の反応装置と種々の分離装置が組み合わされている生産設備にお いてはその稼働率を低下させると言う問題点があった。 さらには、 前記 （ 3 ) の方法及び前記 （ 2 ) の方法においては、 O—イ ソプロ ピルイ ソ'尿素塩酸塩を、 塩化水素の存在下に、 シアナミ ドとイ ソプ ロパノールを 7 0 °C〜還流温度で反応させることにより得ている。
しかし、 この処方は工業的規模の上記目的物の製造には適してい ない。 それというのも、 この方法においては、 塩化水素をシァナミ ドに対して等モル以下で使用する場合には、 反応の完結に長時間を 要し、 等モル以上で使用する場合には、 過剰の塩化水素とイ ソプロ パノールが反応して環境に有害な塩化ィ ソプロ ピルを副生するから である。
公知のように塩化ィソプロ ピルは突然変異原性を有する。 この反 応混合物は、 更に著しく腐食性である遊離塩化水素をも含有してお り、 易揮発性である塩化ィ ソプロ ピルと塩化水素は環境中へ放出し てはならない為にその分離、 除去には費用がかかり、 高価になると 言う問題点があった。
これらの問題点は、 従来法を工業的に製造する方法として環境的 にも経済的にも魅力のないものにしている。
本発明は、 上記の点に鑑みてなされたものであり、 有害ガスの環 境中への放出を防ぐ為に必用な設備的負荷を軽減し、 安価に 2—ァ ノレコキシ一 6— ト リ フルォロメチルーピリ ミ ジン一 4 一オールを製 造する方法を提供することを目的とするものである。 本発明者らは、 上記課題を解決する為に鋭意検討した結果、 アル コキシィソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を ト リ フルォロアセ ト酢酸ァ ルキルエステル又はそのナト リ ゥム塩と反応させ、 水中で結晶化さ せるこ とによ り、 容易に 2 —アルコキシ一 6 — ト リ フルォロメチル 一ピリ ミジン一 4—オールが得られることを見出し、 本発明を完成 した。
本発明の方法により製造される化合物は式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
R
(式中、 Rは C i〜 C 8の直鎖又は分岐のアルキル基を示す） で示される。 発明を実施するための最良の形態
以下本発明の詳細な実施形態について説明する。
本発明は、 シァナミ ドから誘導されるアルコキシィ ソ尿素の硫酸 水素塩又は硫酸塩を、 強塩基であるアル力 リ金属水酸化物の存在下 に、 ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル又はそのナ ト リ ゥム 塩と反応させることを特徴と し、 次に示す 3段階を経て実施される すなわち、 硫酸の存在下にシァナミ ドにアルコールを付加させて アルコキシィソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を生成させる第 1の工程 、 ト リ フルォロ酢酸アルキルエステルと酢酸アルキルエステルをァ ルカ リ性縮合させてト リ フルォ Pァセ ト酢酸アルキルエステル · ナ ト リ ゥムエノ レー ト又は ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル を生成させる第 2の工程、 アルコキシィ ソ尿素の硫酸水素塩或いは 硫酸塩を、 アルカリ金属水酸化物の存在下にト リ フルォロアセ ト酢 酸アルキルエステル又はそのナト リ ゥム塩を用いて前記目的化合物 に転化させる第 3の工程である。
本発明によれば、 第 1工程に於いて、 シアナミ ドをアルコールと 硫酸の存在下に反応させてアルコキシィ ソ尿素硫酸水素塩を生成さ せる。 〜 C 8 アルコールを使用することができるが、 ~ C 4 アルコールが好ましく、 その具体例と しては、 例えばメチルァル コール、 ェチノレアノレコーノレ、 プロ ピノレアノレコーノレ、 イ ソプロ ピノレア ルコール、 ブタノール、 ィ ソブタノール等を挙げることができる。
アルコールの使用量は、 シァナミ ドに対して 2〜 1 5モル当量程 度用いるのが好ましい。 過剰量のアルコ一ルは溶剤としての作用も 兼ね、 又、 過剰量のアルコールは回収して再利用することができる 又、 回収操作にかかる負荷を低減する為にアルコールの使用量を 抑制し、 替わりに反応液と 2層を形成する トルエン等の不活性溶剤 を添加することで、 反応を良好に制御することもできる。
不活性溶剤を用いることによ り、 2層分離するだけで不活性溶媒 層が回収でき、 回収された不活性溶剤は、 後述する追加のアルコキ シィソ尿素硫酸水素塩の形成に再循環使用することが可能である。 第 1工程で使用する硫酸としては濃硫酸が好ましく、 濃度 9 5 % 以上の硫酸を用いることが良好な収率が得られる面で更に好ましい 。 硫酸量は、 シァナミ ド 1モルに対して、 好ましくは 0 . 9〜 1 . 2 モル、 更に好ましく は 1 . 0 モル使用される。
反応温度は、 好ましく は一 1 0〜 9 0 ° ( 、 更に好ましくは 0〜 3 5 °Cである。 反応時間は、 好ましくは 1 ~ 2 0時間、 更に好ましく は、 3〜 1 5時間である。
生成したアルコキシィソ尿素の硫酸水素塩は、 通常の精製 · 単離 操作により得ることができる。 このアルコキシィ ソ尿素硫酸水素塩 は、 適宜、 アルコキシイ ソ尿素硫酸塩へと塩交換することもできる 例えば、 得られたアルコキシィソ尿素硫酸水素塩の半量を無水ァ ルコール中で金属アルコラ一ト或いはアル力 リ金属水酸化物等を用 いて中和し、 析出した無機塩を濾過によ り除去した後、 この溶液中 に残りの半量のアルコキシィ ソ尿素硫酸水素塩を添加することで得 るこ とができる。
また、 例えばアルコキシイソ尿素硫酸水素塩の反応液に、 含まれ る硫酸の 1 / 2モル当量の金属アルコラ一ト或いはアル力リ金属水 酸化物等を添加し、 通常の単離操作を行ってアルコキシィ ソ尿素硫 酸塩の結晶を得ることもできる。
得られた結晶性のアルコキシィソ尿素硫酸水素塩及びアルコキシ ィ ソ尿素硫酸塩は、 何れも本発明の第 3工程に使用することが可能 であるが、 工業的には、 アルコキシイソ尿素硫酸水素塩を反応液か ら単離することなくそのまま第 3工程に使用することが好ましい。 本発明によれば、 第 2工程に於いて、 ナト リ ウムを含有する強塩 基縮合剤の存在下に、 ト リ フルォロ酢酸アルキルエステルと酢酸ァ ルキルエステルの縮合を実施するこ とによ り、 ト リ フルォロアセ ト 酢酸アルキルエステル · ナト リ ゥムエノ レートを形成させる。 生成 した ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル ' ナ ト リ ゥムエノ レ ー トは、 後述する酸を用いて適宜、 遊離の ト リ フルォロアセ ト酢酸 アルキルエステルへと変換することができる。
上記の反応に於いて、 ナト リ ゥムを含有する強塩基縮合剤と して は、 例えば水素化ナト リ ウム、 金属ナト リ ウム、 ナト リ ウムェチラ ート、 ナト リ ウムメチラー トなどが挙げられ、 ト リ フルォロ酢酸ァ ルキルエステルに対し、 等モル当量程度使用される。 上記の縮合剤のうちで、 粉末状ナト リ ウムアルコラー トは、 入手 、 取り扱いが容易で且つ、 縮合反応過程に於いて水素を発生しない 為、 反応装置的にも安全管理面でも好ましい。
ト リ フルォロ酢酸アルキルエステルと しては、 ト リ フルォロ酢酸 メチル、 ト リ フルォロ酢酸ェチル、 ト リ フルォロ酢酸イ ソプロ ピル 等が使用できるが、 ト リ フルォロ酢酸ェチルが好ましい。
酢酸アルキルエステルと しては、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 イソプロピル等が使用できるが、 酢酸ェチルが好ましく、 本発明に 於いては必ずしも ト リ フルォロ酢酸アルキルエステルに合わせてァ ルキル基を選択する必要はない。 酢酸アルキルエステルは、 ト リ フ ルォロ酢酸アルキルエステル 1モルに対して 1 モル以上、 好ましく は 1 . 0〜 5 . 0モル使用される。
上記反応に用いるこ とのできる溶剤としては、 例えばシク ロへキ サン、 トルエン等の不活性溶媒が使用されるが、 必ずしも溶剤は用 いなくても良い。 又、 生成した ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルェ ステルは必ずしも単離する必要はない。
第 2工程に於ける溶剤の使用は必ずしも必要ではなく、 むしろ多 すぎる溶剤は後での回収等を煩雑にする為に好ましくない。
反応温度と しては、 好ましくは 0〜 1 1 0 °C、 更に好ましく は 5 0〜 8 0 °Cで行い、 反応時間は好ましく は 1〜 2 0時間、 更に好ま しく は、 3〜 1 2時間である。
得られたト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル · ナト リ ゥム エノ レー トを中和する酸と しては、 有機酸、 無機鉱酸及び無機強酸 のイ ミニゥム塩からなる群よ り選ばれるが、 その酸性度が中和を受 けるェノールの酸性度より大きく、 且つ、' ト リ フルォロアセ ト酢酸 アルキルエステルの分解を生じる程高すぎないものが好ましい。 上記状件を満足する酸と しては、 氷酢酸、 蟻酸、 硫酸のイ ミニゥ ム塩等を挙げることができる。
中和時の温度は、 好ましく は 2 0〜 7 0 °C、 更に好ましく は 4 0 〜 6 0 °Cで行う ことができ、 中和に要する時間は、 約 0 . 5〜 3時 間程度である。
本発明の方法に於いて、 第 2工程で生成した ト リ フルォロアセ ト 酢酸アルキルエステル又は ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステ ル · ナト リ ウムエノ レー トは、 いずれの形態も第 3工程で使用する ことができる。 また、 各々、 蒸留、 濾別 ·精製操作によ り単離する こともできるが、 工業的にはその形態によらず、 単離することなく そのまま第 3工程で使用することが好ましい。
本発明の方法によれば、 第 3工程に於いて、 第 1工程で得られた アルコキシィソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を、 アルカ リ金属水酸化 物の存在下に第 2工程で生成させた ト リ フルォロアセ ト酢酸アル''キ ルエステル又はそのナト リ ゥム塩を用いて上記目的化合物を合成す る。
アルコキシィソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩は、 ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル 1 モルに対して、 好ましく は 1 モル以上、 更に好ましくは 1 . 0〜 1 . 2モル使用される。
アル力 リ金属水酸化物の使用量は、 ト リ フルォロアセ ト酢酸アル キルエステル 1 モルに対して、 1 . 9〜 3 . 3モル、 ト リ フノレオ口 ァセ ト酢酸アルキルエステル · ナ ト リ ゥムエノ レー ト 1 モルに対し ては 0 . 5 5〜 2 . 3モル程度が好ましく、 この範囲で反応を行う ことによ り、 良好な収率で目的物を得ることが出来る。
アルカ リ金属水酸化物と しては、 例えば、 水酸化カ リ ウム、 水酸 化ナト リ ゥム等を挙げることができるが、 水酸化ナト リ ウムがよ り 好ましい。
反応は水性媒体中で行われるが、 使用する水の量は通常、 ト リ フ ルォロアセ ト酢酸アルキルエステル 1モルに対して約 5 0 0 m 1 〜
2 0 0 0 m 1 である。 反応の好ましい形態においては、 第 2工程で 生成したト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル又はそのナ ト リ ゥム塩は、 そのまま単離せずに、 かつ、 不活性溶剤中に分散した状 態で使用され、 その時の不活性溶剤量は、 ト リ フルォロアセ ト酢酸 アルキルエステル 1モルに対して、 約 2 0 0 m 1 〜 1 0 0 0 m 1程 度、 水性媒体の量は 5 0 0 m 1〜 2 0 0 0 m l程度である。
本反^のさらに有利な形態においては、 不活性溶剤と しては水と 混和しないものが好ましく、 価格的、 物性的な面から、 最適な例と して トルエンを挙げることができる。 反応温度としては、 好ましく は 3 5〜： 1 0 0 °C、 更に好ましく は 7 5 ~ 9 5 °C、 反応時間は、 好 ましくは約 1〜 1 5時間、 更に好ましく は 2〜 1 0時間である。 実施例
以下に実施例等を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明 はこれら実施例等によ り何ら限定されるものではない。
実施例 1
O—イ ソプロ ピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた 3 0 0 m l の四ッロフラスコに攪拌 下、 イ ソプロピルアルコール 9 9. 4 g (純度 9 9. 5 %、 1. 6 5 m o l ) 及びシァナミ ド 1 7. 5 g (純度 9 9. 0 %、 0. 4 1
3 m o 1 ) を入れ、 溶解後、 濃硫酸 4 1 . 8 g (濃度 9 7. 5 %、 0. 4 1 5 m o 1 ) を 3時間にわたって液温が 2 5 °Cを超えないよ うに添加した。 液温を 2 5 °C以下に保ち、 1夜攪拌を継続した。 そ の後、 ロータ リーエバポレーターを用いて溶剤を留去し、 濃縮した 粘性の反応溶液に蒸留水 1 2 5 m 1 を加え、 希釈した。 次いで、 生 成した O—イ ソプロ ピルィソ尿素硫酸水素塩を含む混合物を 1 0 0 0 m 1 の四ッロフラスコに移し、 濃度 2 0 %の水酸化ナト リ ム水溶 液 1 5 0. 8 g ( 0. 7 5 4 m o 1 ) を室温で加えた。 この間温度 は 3 0 °C以下に保った。 ·
4， 4， 4— ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルの調製
温度計、 熱交換器、 環流管及び撹拌装置を備えた 5 0 0 m 1 の四 ッロフラスコに トルエン 6 9. 2 g、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド 2 9. 0 g (純度 9 5. 0 %、 0. 4 0 5 m o 1 ) を攪拌下に投入した。 次いで、 ト リ フルォロ酢酸ェチル 5 7. 0 g (純度 9 9. 0 %、 0 . 3 9 7 m o 1 ) を約 5時間かけて液温が 2 5 °Cを超えないよ うに 添加した。 次いで、 5 0 °Cに加熱し、 酢酸ェチル 7 1 . 0 g (純度 9 9. 5 %、 0. 8 0 2 m o 1 ) を約 4時間半かけて添加し、 更に 、 1夜攪拌を継続した。 次いで、 トルエン 1 0 0. O gを添加した 後、 減圧下に加熱し 2 0 4 gの留分を留出させた後、 再びトルエン 8 9. 0 gを導入し、 反応混合物を 4 0 °Cまで冷却し、 蟻酸 1 8. 4 g (濃度 9 9. 0 %、 0. 3 9 6 m o 1 ) を約 1時間 4 0分かけ て 4 0 °Cを維持しながら添加した。
次いで、 この 4， 4， 4— ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルを含む 混合物を 1 5 °Cに冷却後、 ろ過を行い、 残渣を 2 3. 0 gの トルェ ンで洗浄した。 洗浄液は濾液に混合した。
次いで、 1 0 0 0 m l 四ッロフラスコ中の O—イ ソプロ ピルイ ソ 尿素を含む混合物に、 4， 4， 4— ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチル 混合物 1 6 9. 6 gを室温で滴下した。 この間に温度は 2 8 °Cに上 昇した。 滴下終了後、 混合反応液を環流温度迄加熱し、 約 3時間 3 0分その温度を維持した。 次いで、 分溜装置で有機層を留出温度が 約 9 5 °Cに達するまで留去した.後、 黄色の懸濁した反応液の希塩酸 を加えながら 4 0°Cまで冷却し、 p Hを 3. 0に調整した。 その後 、 淡黄色の固体を濾過により分離し、 湿固体 6 2. l gを得た。 こ の固体を真空乾燥オーブン中で 1夜乾燥させ、 5 7. 7 g (収率 6 5. 4 % ： 仕込みの ト リ フルォロ酢酸ェチル基準） の 2—イ ソプロ ポキシ _ 6— ト リ フルォロメチルーピリ ミジン一 4一オールを得た 。 尚、 H P L C分析による純度は 1 0 0 %であった。
実施例 2
O—イ ソプロ ピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた 1 0 0 0 m l の四ッロフラスコに攪 拌下、 イ ソプロ ピルアルコール 4 8 5 g (純度 9 9. 5 %、 8. 0 3 m o l ) 及びシァナミ ド 8 5. 0 g (純度 9 9 %、 2. 0 0 m o 1 ) を投入し、 溶解後、 濃硫酸 2 0 1. 8 g (濃度 9 7. 5 %、 2 . O O m o l ) を 2時間にわたって液温が 2 5 °Cを超えないように 添加した。 液温を 2 5 °C以下に保ち、 1夜攪拌を継続した。 反応終 了後、 ロータリーェパポレーターを用いて溶剤を留去した。 次いで 、 この反応混合物を 3 0 0 O m l の四ッロフラスコに移し、 蒸留水 6 4 0 m l を加えた。 引き続いて濃度 2 0。/。の水酸化ナト リ ウム水 溶液 7 1 6. 8 g ( 3. 5 9 m o 1 ) を室温で加えた。 この間温度 は 3 0 °C以下に保った。
4， 4 , 4— ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルの調製
温度計、 熱交換器、 環流管、 及び撹拌装置を備えた 3 0 0 0 m 1 の四ッロフラスコに攪拌下、 シク ロへキサン 3 7 2. 0 g、 ナ ト リ ゥムエ トキシド 1 5 6. 3 g (純度 9 5 %、 2. 1 8 m 0 1 ) を投 入した。 次いで、 ト リ フルォロ酢酸ェチル 3 0 7. 3 g (純度 9 9 %、 2. 1 4 m o 1 ) を約 4時間半かけて液温が 2 5 °Cを超えない ように添加した。 次いで、 5 0 °Cに加熱し、 酢酸ェチル 3 8 2. 8 g (純度 9 9. 5 %、 4. 3 2 m o 1 ) を約 4時間かけて添加し、 更に、 1夜攪拌を継続した。
次いで、 シク ロへキサン 7 8 1 . 7 gを添加し、 大気圧下におい て加温しながら 1 2 8 0. 9 gの留分を留出させた後、 再びシク ロ へキサン 3 5 5. 8 gを導入し、 反応混合物を 4 0 °Cまで冷却した 。 その後、 蟻酸 9 9. 3 g (濃度 9 9. 0 %、 2. 1 4 m o 1 ) と 酢酸ェチル？ 3 4. 8 gの混合物を 4 0 °Cを維持しながら約 1時間 5 0分かけて添加した。 次いで、 1 5 °Cに冷却後、 濾過し、 残渣を 3 0 1 . 9 gのシク ロへキサンで洗浄した。 洗浄液は濾液 混合し た。
得られた ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルを含む濾液 1 3 0 9. 7 gを、 精留塔、 ソレノィ ドコイル付蒸留塔、 マルチタイマー、 冷却 コンデンサー及び留分受け器を備えた蒸留容器に移した。 シク ロへ キサン及び酢酸ェチルを大気圧下に、 内温が 8 2 °Cに達するまで蒸 留した。 この初留には酢酸ェチルが含まれており、 これは次の製造 に再循環させた。
第 2留分の蒸留は、 2 2 0 0 0 P a絶対圧の初期圧力及び 4 8 °C の蒸発温度で開始し、 1 3 0 0 0 P a絶対圧で 6 2 °Cの蒸発温度に 達した時、 終了と した。
第 3留分の蒸留は、 1 3 0 0 0 P a絶対圧の初期圧力及び 6 2 °C の蒸発温度で始ま り、 9 0 0 0 P a絶対圧で 1 3 0 °Cの最終ポッ ト 温度に達した時点で終了とした。
得られた第 3留分は 3 1 2. 4 gであった。 後にはタール状の外 観をもつ残渣 3 8. 0 gが残った。 この第 3留分には 9 5. 0重量 %の ト リ フルォロァセ ト酢酸ェチルが含まれていた。 これは収率 7 5. 3 %に相当する。
次いで、 3 0 0 0 m l 四ッロフラスコ中の O—イ ソプロ ピルイ ソ 尿素を含む混合物に、 4， 4， 4一 ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチル 3 1 2. 4 g (純度 9 5. 0 %、 1 . 6 1 m o 1 ) を室温で滴下し た。 この間に温度は 2 8 °Cに上昇した。 滴下終了後、 混合反応液を 環流温度迄加熱し、 約 3時間その温度を維持した後、 分溜装置で有 機層を留出温度が約 9 5 °Cに達するまで留去した。 次いで、 淡黄色 の懸濁液に希塩酸を加えながら 4 0 °Cまで冷却し、 p Hを 5. 0に 調整した。
温度 4 0 °Cで、 淡い黄色から白色の固体を濾過により分離した。 得られた湿固体に蒸留水を 6 6 0 m 1加え、 1時間還流下に置いた 。 続いて室温まで冷却し、 ろ過及び乾燥の後、 2 7 5. 7 gの 2 — ィ ソプロポキシ一 6 - ト リ フルォロメチルピリ ミジン一 4一オール を得た。 ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルからの収率は 7 6. 2 %で あった。 これは、 ト リ フルォロ酢酸ェチルから収率 5 7. 4 %に相 当する。 尚、 11 ? 1^。分析にょる純度は 9 8. 9 %であった。
実施例 3
O—ィ ソプロ ピルイ ソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた 3 0 0 m l の四ッロフラスコに攪拌 下、 イ ソプロ ピルアルコール 1 1 3. 2 g (純度 9 9. 5 %、 1 . 8 7 m o l ) 及びシァナミ ド 1 9. 9 g (純度 9 7. 0 %、 0. 4 6 .0 m o 1 ) を投入し、 溶解後、 濃硫酸 4 7. 6 g (濃度 9 7. 5 %、 0. 4 7 3 m 0 1 ) を 3時間にわたって液温が 2 5 °Cを越えな いように添加した。 液温を 2 5 °C以下に保ち、 1夜攪拌を継続した 。 反応終了後、 ロータリーェパポレーターを用いて溶剤を留去し、 濃縮した粘性の O—ィソプロ ピルイソ尿素硫酸水素塩を含む混合物 9 7. 0 gを得た。
4 , 4 , 4一 ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルの調製
温度計、 環流管、 及び撹拌装置を備えた 5 0 0 m l の四ッロフラ スコに攪拌下、 トルエン 6 9. l g、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド 2 9. 0 g (純度 9 5. 0 %、 0. 4 0 5 m 0 1 ) を投入した。 次いで、 ト リ フルォロ酢酸ェチル 5 7. 1 g (純度 9 9 . 0 %、 0. 3 9 8 m o 1 ) を約 3時間かけて液温が 2 5 °Cを越えないように添加した 。 次いで、 5 0 °Cに加熱し、 酢酸ェチル 7 1. 0 g (純度 9 9. 5 %、 0. 8 0 2 m o 1 ) を約 3時間半かけで添加し、 1夜攪拌を継 続した。 次いで、 減圧下に加熱して 1 2 3. 0 gの留分を留出させ た。 次いで、 トルエン 1 6 0. 6 gを導入し、 ト リ フルォロアセ ト 酢酸ェチル . ナト リ ゥムエノ レートを生成させた。
次いで、 ト リ フルォロァセ ト酢酸ェチル · ナト リ ゥムエノ レート を含む混合物を 4 0 °Cまで冷却し、 粉末状水酸化ナト リ ウム 2 0. 0 g (純度 9 9. 0 %、 0. 4 9 5 m o 1 ) と粘性の O—イ ソプロ ピルイソ尿素硫酸水素塩を含む混合物 9 7. 0 gを投入した。 この 間温度は 5 0 °C以下に保った。 次いで、 蒸留水 1 9 4. 6 gを添加 し、 8 0〜 8 5 °Cの温度で 1夜攪拌を継続した。 次いで、 蒸留水を 添加しながら分溜装置で留分 2 6 5 m l を留去した。 この間に添加 した水は 1 6 0. 4 gであった。 次に、 黄色の懸濁した反応液に少 量の希塩酸を加えな'がら 4 0°Cまで冷却し、 p Hを 5. 0に調整し た。 その温度で黄色の固体をろ過によ り分離したところ、 得られた 顆粒状の湿個体は 6 3. 6 gであった。 この固体を真空乾燥オーブ ン中で 1夜乾燥させ、 5 5. l g (収率 6 2. 4 % : 仕込みの ト リ フルォロ酢酸ェチル基準） の 2—ィ ソプロボキシ一 6— ト リ フルォ ロメチルピリ ミ ジン一 4一オールを得た。
尚、 H P L C分析による純度は 1 0 0 %であった。
実施例 4
O—ィ ソプロ ピルイ ソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた 1 0 0 0 m l の四ッロフラスコに撹 拌下、 イ ソプロ ピルアルコール 4 8 0. 7 g (純度 9 9. 5 %、 7 . 9 6 m o l ) 及びシアナミ ド 8 5. 0 g (純度 9 9. 0 %、 2. 0 0 m 0 1 ) を投入し、 溶解後、 濃硫酸 2 0 2. 7 g (濃度 9 7. 5 °/。、 2. 0 1 m o 1 ) を約 2時間 3 0分にわたって液温が 2 5 °C を越えないよ うに添加した。 液温を 2 5 °C以下に保ち、 1夜攪拌を 継続した。 反応終了後、 ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を 留去した。 次いで、 濃縮した O—イ ソプロ ピルイ ソ尿素硫酸水素塩 を含む反応混合物を 3 0 0 0 m 1 の四ッロフラスコに移し替え、 蒸 留水 9 2 3 m 1 を加えた。 引き続いて濃度 2 0 %の水酸化ナト リ ウ ム水溶液 7 5 4. 0 g ( 3. 7 7 m o 1 ) を室温で加えた。 この間 温度は 3 0 °C以下に保った。
4， 4， 4一 ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルの調製
温度計、 熱交換器、 環流管、 及び撹拌装置を備えた 2 0 0 0 m l の四ッロフラスコに攪拌下、 シク ロへキサン 8 4 1 . 8 g、 ナト リ ゥムエ トキシ ド 1 0 8. 0 g (純度 9 5 %、 1 . 9 0 m o 1 ) を投 入した。 次いで、 ト リ フルォロ酢酸ェチル 2 4 5. 9 g (純度 9 8 . 0 %、 1 . 8 8 m o 1 ) を約 1時間かけて液温が 1 5 °Cを越えな いように添加した。 次いで、 室温で酢酸メチル 3 5 2. 3 g (純度 9 8. 0 %、 4. 6 6 m 0 1 ) を約 1 5分で添加した後、 4 0 °Cに 加熱し、 更に、 1夜攪拌を継続した。 次いで、 大気圧下において加 温しながら 3 5 5 m 1 の留分を留出させた。 その後、 反応混合物を 4 0 °Cまで冷却してから減圧下に再び加熱し、 合計 7 1 3. 7 gの 留分を留出させた。 再度、 反応混合物を 4 0 °Cまで冷却してから、 蟻酸 8 8. 0 g (濃度 9 9. 0 %、 1 . 8 9 m o 1 ) と酢酸メチル 2 0 7. 4 gの混合物を 4 0 °Cを維持しながら約 2時間かけて添加 した。 この 4 , 4， 4 _ ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチルを含む混合 物を 1 5 °Cに冷却、 濾過し、 残渣は 1 9 6 gのシクロへキサンで洗 浄した。
洗浄液は濾液に混合した。 得ちれた ト リ フルォロァセ ト酢酸ェチ ルを含む濾液 9 9 5. 9 gを蒸留容器に移し、 減圧下で分別蒸留し 、 ガスク ロマ トグラフィー （G C) 分析による純度 9 6. 0重量％ の ト リ フルォロアセ ト酢酸メチル 2 6 2. 8 g (収率 7 8. 8 % : 仕込みの ト リ フルォロ酢酸メチル基準） を得た。
次いで、 3 0 0 O m l 四ッロフラスコ中の O—イ ソプロ ピルイ ソ 尿素を含む混合物に、 4， 4， 4 _ ト リ フルォロアセ ト酢酸メチル 2 6 2. 8 g (純度 9 6. 0 %、 1 . 4 8 m o 1 ) を室温で滴下し た。 この間に温度は 3 5 °Cに上昇した。 滴下終了後、 混合反応液を 環流温度迄加熱し、 更に、 1夜攪拌を継続した。 次いで、 分溜装置 で有機層を留出温度が約 9 5 °Cに達するまで留去した。 その後、 淡 黄色の懸濁液に希塩酸を加えながら 4 0 °Cまで冷却し、 p Hを 5. 0に調整した。 次いで、 淡い黄色から白色の固体を濾過により分離 し、 顆粒状の湿固体 2 8 3. 2 gを得た。
この固体を真空乾燥オーブン中で、 1夜乾燥させ、 2 3 7. 5 g の 2—イ ソプロポキシ一 6— ト リ フルォロメチルピリ ミ ジン一 4— オールを得た。 ト リ フルォロアセ ト酢酸メチルからの収率は 7 2. 0 %であった。 これは、 ト リ フルォロ酢酸メチルからの収率 5 6. 7 %に相当する。 尚、 H P L Cによる純度は 1 0 0 %であった。 比較例 1
温度計、 熱交換器、 冷却管、 及び撹拌装置を備えた 2 0 0 m 1 の 四ッロフラスコに攪拌下、 イ ソプロ ピルアルコール 7 8. 0 g (純 度 9 9. 5 %、 1. 2 9 m o 1 ) 及びシァナミ ド 5. 6 g (純度 9 9. 0 %、 0. 1 3 m 0 1 ) を投入し、 溶解後、 5 0 °Cで塩化水素 ガスを約 2時間にわたって吹き込み管よ り通気、 塩化水素 1 0. 0 g ( 0. 2 8 m o 1 ) を吸収させた。 この時、 吸収されなかった塩 化水素ガスは水酸化ナト リ ウム水溶液中に吸収した。 次いで、 この 反応混合物を、 2時間、 7 0 °Cで反応させた。 反応終了後、 ロータ リ一エバポレーターを用いて溶剤を留去し、 濃縮した O—ィソプロ ピルイ ソ尿素塩酸塩を含む反応混合物に蒸留水 4 0 m 1 を加えた。 尚この間、 冷却装置には、 一 3 0 °Cのブライ ンを通液し、 副生した 易揮発生の塩化ィ ソプロ ピルを含む留分をなるベく系外に逃さない ようにした。 また、 反応液中から溶剤と ともに留去した過剰量の塩 化水素ガスは、 同様に水酸化ナト リ ウム水溶液中に吸収した。
その後、 濃度 1 4 %の水酸化ナト リ ウム水溶液 5 9. 0 g ( 0. 2 0 6 m o 1 ) を室温で加え、 p Hを 1 1 . 5に調整した。 この間 温度は 3 0 °C以下に保った。 次いで、 ト リ フルォロアセ ト酢酸ェチ ル 2 3. 3 g (純度 9 5. 0 %、 0. 1 2 0 m 0 1 ) を室温でこの 混合物中に滴下し、 環流温度で 2時間反応させた。 次いで、 分溜装 置で有機層を留出温度が約 9 5 °Cに達するまで留去した後、 黄色の 懸濁した反応液に希塩酸を加えながら室温まで冷却し、 p Hを 5. 0に調整した。 その後、 黄色の固体を濾過によ り分離し、 湿固体 2 1 . 4 gを得た。 この固体を同重量の蒸留水中に浸漬し 1時間環流 させた後、 室温まで冷却、 濾過により分離し、 真空乾燥オーブン中 で 1夜乾燥させ、 1 6. 8 g (収率 6 2. 8 % : 仕込みのト リ フル ォロアセ ト酢酸ェチル基準） の 2—ィ ソプロポキシ一 6— ト リ フル ォロメチルーピリ ミ ジン一 4一オールを得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 アルコキシイソ尿素塩の生成過程において、 易 揮発生の有害ガスを生じることなく、 容易に目的物を製造するこ と ができる。

Claims

(I)
一一一一卩青
(式中、 Rは C i C sの直鎖又は分岐のアルキル基を示す）
の
の 2 —アルコキシ一 6 — ト リ フルォロメチル一ピリ ミ ジン一 4 —才 ールの製造方法において、
硫酸の存在下に、 シァナミ ドと 〜C囲8 のアルコールとを反応 させて O—アルキルィソ尿素塩を得る第 1工程、
ナト リ ゥムを含有する強塩基縮合剤の存在下に、 ト リ フルォロ酢 酸アルキルエステルと酢酸アルキルエステルとを縮合させる第 2ェ 程並びに
生成した ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステル · ナ ト リ ゥム エノ レー ト又は遊離の ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステルと 第 1工程で得た O—アルキルィ ソ尿素塩をアル力 リ金属水酸化物の 存在下に反応させる第 3工程
を含んでなる 2 —アルコキシ一 6 — ト リ フルォロメチルーピリ ミ ジ ンー 4 _オールの製造方法。
2 . 前記第 1工程のシァナミ ドに対する硫酸のモル比がシァナミ ド 1モルに対し硫酸 0 . 9 〜 1 . 2モルである請求項 1 に記載の製 造方法。
3 . 前記第 1工程の O—アルキルィ ソ尿素塩が硫酸水素塩又は硫 酸塩である請求項 1又は 2に記載の製造方法。
4 . 前記第 2 .工程において使用する ト リ フルォロ酢酸アルキルェ ステル及び酢酸アルキルエステルがェチルエステル又はメチルエス テルである請求項 1 に記載の製造方法。
5 . 前記第 2工程の反応におけるナト リ ウムを含有する強塩基縮 合剤がナト リ ウムェチラー ト又はナト リ ウムメチラー トである請求 項 1又は 4に記載の製造方法。
6 . 前記第 3工程における ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエス テルとアルカ リ金属水酸化物とのモル比が 1 : 1 . 9〜 3 . 3であ る請求項 1に記載の製造方法。
7 . 前記第 3工程における ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエス テル · ナト リ ゥムエノ レ一トとアル力 リ金属水酸化物とのモル比が 1 : 0 . 5 5〜 2 . 3である請求項 1又は 6に記載の製造方法。
8 . 前記第 3工程で使用するアル力リ金属水酸化物が水酸化ナト リ ウムである請求項 1 、 6又は 7に記載の製造方法。
9 . 前記第 3工程の反応をアルコキシィ ソ尿素硫酸水素塩を単離 することなく実施する請求項 1及び 6〜 8のいずれか 1項に記載の 製造方法。
10. 前記第 3工程の反応を ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエス テル · ナト リ ゥムエノ レ一 ト又は遊離の ト リ フルォロアセ ト酢酸ァ ルキルエステルを単離することなく実施する請求項 1及び 6〜 9 の いずれか 1項に記載の製造方法。
11. 前記第 2工程の反応で生成した ト リ フルォロアセ ト酢酸アル キルエステル · ナト リ ウムエノ レー トを濾過によ り分離して、 反応 の第 3工程で使用する請求項 1及び 4〜 1 0 のいずれか 1項に記载 の製造方法。
12. 前記第 2工程の反応で生成した ト リ フルォロアセ ト酢酸アル キルエステル · ナト リ ゥムエノ レー トを無機鉱酸、 有機酸及び無機 強酸のィ ミニゥム塩から選ばれる少なく とも 1種の酸を用いて中和 し、 前記第 3工程の反応で使用する請求項 1及び 4 ~ 1 1のいずれ か 1項に記載の製造方法。
13. 前記第 2工程の反応で生成したト リ フルォロアセ ト酢酸アル キルエステル · ナト リ ゥムエノ レー トを酸で中和し、 生成したナト リ ゥム塩を濾過によって除去した後、 前記第 3工程の反応で使用す る請求項 1及び 4〜 1 2のいずれか 1項に記載の製造方法。
14. 前記第 2工程の反応で生成したト リ フルォロアセ ト酢酸アル キルエステル ♦ ナト リ ゥムエノ レートを酸で中和し、 遊離した ト リ フルォロアセ ト酢酸アルキルエステルを蒸留によって単離した後、 前記第 3工程の反応で使用する請求項 1及び 4〜 1 3のいずれか 1 項に記載の製造方法。
15. 前記第 3工程の反応を、 水及び水と混和しない有機溶剤の二 層系で行う請求項 1及び 6〜 1 0のいずれか 1項に記載の製造方法
16. 前記水と混和しない有機溶剤が トルエンである請求項 1 、 6 〜 1 0及び 1 5のいずれか 1項に記載の製造方法。
17. 前記第 1工程の反応を一 1 0 °C〜 9 0 °C、 第 2工程の反応を 0 °C〜 1 1 0 °C及び第 3工程の反応を 3 5 °C〜 1 0 0 °Cの温度条件 で行う請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1029983A (ja) * 1996-03-26 1998-02-03 Lonza Ag ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOSS R A, KACZMARCZYK G M, JOHNSON L A: "Preparation of sec-alkyl isouronium salts", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 30, no. 17, 2000, pages 3233 - 3240, XP002976465 *

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