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WO2004052417A1 - Verfahren zur herstellung von bioprothesen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von bioprothesen Download PDF

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WO2004052417A1
WO2004052417A1 PCT/DE2003/003997 DE0303997W WO2004052417A1 WO 2004052417 A1 WO2004052417 A1 WO 2004052417A1 DE 0303997 W DE0303997 W DE 0303997W WO 2004052417 A1 WO2004052417 A1 WO 2004052417A1
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WO
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cells
treatment
conditioning
solution
colonization
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PCT/DE2003/003997
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Joachim Vater
Wilhelm ERDBRÜGGER
Georg Pauli
Heinz Ellerbrok
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AutoTissue GmbH
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AutoTissue GmbH
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Publication date
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of bioprostheses from allogeneic or xenogeneic material, in particular heart valves, in which the collagen matrix of the transplant remaining as a result of detergent treatment for lysing and killing the cells is populated with the body's own cells of the transplant recipient.
  • the invention is equally applicable to other material such as blood vessels, bone cartilage, ligaments and the like. , applicable.
  • a method for the production of biological prostheses, in particular for cardiac and vascular surgery, has already been proposed, in which a foreign material suitable as a bioprosthesis, for example a porcine aortic valve, is first treated with deoxycholic acid for decellularization, which is then treated with physiological Saline is washed out again.
  • the collagen matrix obtained in this way is coated with a natural adhesive and then coated with the body's own cells.
  • Both the decellularization and the subsequent coating with the body's own cells takes place under dynamic conditions, in particular in a liquid flow adapted to the natural flow conditions in the organ or vessel in question, in order to condition the decellularized foreign material, that is, the prerequisites for an all areas of the To create foreign cell uniform cell growth and to ensure a long shelf life of the bioprosthesis in the body.
  • Pig whose aortic valve has proven to be well suited for use in bioprostheses, integrates endogenous replication-capable retroviruses into the genome, which can multiply in human cells.
  • the subsequent dynamic conditioning does not meet all the requirements for rapid and safe growth and even colonization of the graft with the body's own cells of the recipient of the bioprosthesis, since the surface of the graft after the detergent treatment can be changed in a way that can hinder the uniform and reproducible growth and further growth of cells on the graft.
  • the invention is therefore based on the object of specifying a method for producing bioprostheses from allogeneic or xenogeneic material which ensures reproducible, uniform colonization with the body's own cells and provides a graft free from pathogens with a long service life.
  • the basic idea of the invention consists in conditioning the collagen matrix remaining after the killing and removal of the foreign cells with a detergent medium in a solution of cyclic ß-hydroxy fatty acid and ß-amino fatty acid-containing peptides (lipopeptides), in particular in a solution of surfactin as a cyclic heptapeptide, in which a ß-hydroxy-
  • Fatty acid is integrated and the ring is closed by the lactone bond of the ⁇ -hydroxyl group with the carboxyl group of the terminal leucine building block. It was surprisingly found that, in particular, surfactin, which has the structure shown below
  • the surface of the graft is influenced by the physical-chemical properties (ie surface, interface and membrane active properties) of the cyclic lipopeptide in a way that ensures a uniform colonization of all surface areas of the matrix with the body's own cells of the transplant recipient ,
  • a major advantage of the use according to the invention of the thermally stable and therefore thermally sterilizable cyclic lipopeptides, in particular suractin, lies in their antiviral and antimicrobial activities, so that the elimination of any pathogens already brought about by detergent treatment is additionally ensured.
  • the lipopeptide treatment ensures that even the smallest residues on the surface of any remaining detergents are removed. Because of all the advantageous effects of conditioning with a cyclic lipopeptide, a rapid and uniform colonization of the tissue matrix is finally ensured, which consequently has a smooth surface and therefore does not tend to calcify and also has a higher elasticity than the known grafts. As a result of the method according to the invention and its effects, grafts with a long lifespan can be provided.
  • a fat-free and tailored porcine aortic valve is stored in a 1-2% deoxycholic acid (or detergent with a similar effect) at 37 ° C for up to 24 hours.
  • the deoxycholic acid dissolves the adhesive connection of the cells with the tissue matrix and at the same time has a killing effect on the cells.
  • phosphate buffer solution and, if necessary, an intermediate treatment with alcohol, the cells or
  • the aortic valve is in a pulsating media flow during the flushing process.
  • the porcine aortic valve treated in this way is then placed in a buffered surfactin solution at 37 ° C. for three hours and then washed 5 times with 10 minutes with physiological saline solution.
  • the surfactin which has a very low toxicity (200 mg / kg) and, under suitable conditions and has no effect on human or animal cells, is able to lyse microorganisms, such as mycoplasma and enveloped viruses, is an excellent one after the detergent treatment Conditioner for the decellularized porcine aortic valve.
  • the surfactin not only has an antiviral and antibacterial effect, but also displaces residues of the deoxycholic acid that may remain on the collagen matrix of the aortic valve and is modified as a result of an interaction with the collagen due to its membrane-active, surface-active properties the surface of the tissue matrix in such a way that uniform colonization with cells and rapid and uniform cell growth is ensured in all surface parts of the cellular aortic valve.
  • Additional conditioning of the tissue matrix after the treatment in surfactin can additionally be carried out in such a way that cell colonization and cell growth take place in a pulsating media stream.

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Bioprothesen aus allogenem oder xenogenem Material, insbesondere Herzklappen, umfasst eine Detergenzbehandlung zum Lysieren und Herauslösen der Fremdzellen, eine Konditionierungsbehandlung mit einem zyklischen Lipopeptid, insbesondere Surfactin, und eine Besiedlungsphase der so präparierten Gewebematrix mit körpereigenen Zellen des Transplantatempfängers. Die zwischengeschaltete Behandlung mit einem Lipopeptid schafft auf der Oberfläche der Gewebematrix eine integrale, biokompatible, von Krankheitserregern freie Unterlage für eine gleichmäßige Zellbesiedlung und ein oberflächenglattes, elastisches Transplantat mit langer Lebensdauer.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von Bioprothesen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bioprothesen aus allogenem oder xenogenem Material, insbesondere Herzklappen, bei dem die im Ergebnis einer Deter- genzbehandlung zur Lysierung und Abtötung der Zellen verbleibende Kollagenmatrix des Transplantats mit körpereigenen Zellen des Transplantatempfängers besiedelt wird. Die Erfindung ist gleichermaßen für anderes Material, wie zum Beispiel Blutgefäße, Knochenknorpel, Bänder und dgl . , anwendbar .
Bei der Transplantation von Organen, Gefäßen und Haut bereitet die Herstellung geeigneter Transplantate, die gut einwachsen und möglichst im Körper noch mitwachsen sowie lange haltbar sind, Probleme.
Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von biologischen Prothesen, insbesondere für die Herz- und Gefäßchirurgie vorgeschlagen, bei dem ein als Bioprothese geeignetes Fremdmaterial, zum Beispiel eine Aortenklappe vom Schwein, zur Dezellularisierung, zunächst mit Desoxychol- säure behandelt wird, die anschließend mit physiologischer Kochsalzlösung wieder ausgewaschen wird. Die so gewonnene Kollagenmatrix wird mit einem natürlichen Klebstoff beschichtet und anschließend mit körpereigenen Zellen besie- delt. Sowohl die Dezellularisierung als auch die anschließende Beschichtung mit körpereigenen Zellen erfolgt unter dynamischen Bedingungen, insbesondere in einem an die natürlichen Strömungsbedingungen in dem betreffenden Organ oder Gefäß angepassten Flüssigkeitsstrom, um so das dezel- lularisierte Fremdmaterial zu konditionieren, das heißt, die Voraussetzungen für ein in allen Flächenbereichen des Fremdmaterials gleichmäßiges Zellwachstum zu schaffen und eine lange Haltbarkeit der Bioprothese im Körper zu gewährleisten.
Eine wichtige Forderung an die Transplantate besteht darin, dass diese keine vermehrungsfähigen Krankheitserreger enthalten. In einer Vielzahl von Untersuchungen wurde festgestellt, dass Erreger, die im natürlichen Wirt nicht oder wenig pathogen sind, beim Spezieswechsel schwerwiegende Er- krankungen hervorrufen können. Beispielsweise sind beim
Schwein, dessen Aortenklappe sich zur Verwendung für Bioprothesen als gut geeignet erwiesen hat, endogene replika- tionsfähige Retroviren in das Erbgut integriert, die sich in menschlichen Zellen vermehren können. Tatsächlich ge- lingt es mit dem oben beschriebenen Verfahren mit hoher Effizienz, die im Transplantat enthaltenen Zellen zu lysieren und Zellbestandteile zu entfernen, jedoch wird die anschließende dynamische Konditionierung nicht allen Anforderungen an ein schnelles und sicheres Anwachsen und eine gleichmäßige Besiedlung des Transplantats mit körpereigenen Zellen des Empfängers der Bioprothese gerecht, da die Oberfläche des Transplantats nach der Detergenzbehandlung in einer Weise verändert sein kann, die das gleichmäßige und reproduzierbare Anwachsen und Weiterwachsen von Zellen auf dem Transplantat behindern kann.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Bioprothesen aus allogenem oder xenogenem Material anzugeben, das eine reproduzierbare gleichmäßige Besiedlung mit körpereigenen Zellen gewährleistet und ein von Krankheitserregern freies Transplantat mit langer Lebensdauer zur Verfügung stellt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Verfahren gemäß den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Aus den Unter- ansprüchen ergeben sich weitere Merkmale und vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung.
Der Grundgedanke der Erfindung besteht in einer Konditio- nierung der nach der Abtötung und Entfernung der Fremdzellen mit einem Detergenzmedium zurückbleibenden Kollagen- Matrix in einer Lösung von zyklischen ß-Hydroxy-Fettsäure- und ß-Amino-Fettsäure-haltigen Peptiden (Lipopeptiden) , insbesondere in einer Lösung von Surfactin als zyklischem Heptapeptid, bei dem in das Ringsystem eine ß-Hydroxy-
Fettsäure integriert ist und der Ringschluß durch Lacton- bindung der ß-Hydroxylgruppe mit der Carboxylgruppe des endständigen Leucinbausteins erfolgt . Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass insbesondere Surfactin, das die nachfolgend wiedergegebene Struktur
C1o-ι2CHCH2CO?L-Glu1?L-Leu2?D-Leu3?L-Nal4?L-Asp5?D-Leu6?L-Leu7
0
mit sowohl hydrophoben als auch hydrophilen Strukturelementen aufweist, sich in charakteristischer Weise an der Ober- fläche der Kollagen-Matrix orientiert und sich hervorragend zur Konditionierung der nach der Behandlung mit Desoxychol- säure von Fremdzellen befreiten Gewebematrix des Transplantats eignet, indem die durch die Detergenzbehandlung beeinträchtigte Oberfläche des Transplantats durch die physika- lisch-chemischen Eigenschaften (d.h. Oberflächen-, grenz- flächen- und membran-aktiven Eigenschaften) des zyklischen Lipopeptids in einer Weise beeinflusst wird, die eine gleichmäßige Besiedlung aller Oberflächenbereiche der Matrix mit den körpereigenen Zellen des Transplantatempfängers gewährleistet. Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Anwendung der thermisch stabilen und damit thermisch sterilisiert einsetzbaren zyklischen Lipopeptide, insbesondere des Sur- factins, liegt darüber hinaus in deren antiviralen und an- timikrobiellen Aktivitäten, so dass die bereits durch eine Detergenzbehandlung bewirkte Beseitigung jeglicher Krankheitserreger zusätzlich abgesichert ist. Schließlich ist durch die Lipopeptidbehandlung gewährleistet, dass selbst geringste Reste auf der Oberfläche gegebenenfalls verblie- bener Detergenzien entfernt werden. Aufgrund aller vorteilhaften Wirkungen der Konditionierung mit einem zyklischen Lipopeptid ist schließlich eine schnelle und gleichmäßige Besiedlung der Gewebematrix sichergestellt, die mithin eine glatte Oberfläche aufweist und somit nicht zum Verkalken neigt und zudem eine höhere Elastizität als die bekannten Transplantate aufweist. Im Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens und seiner Wirkungen können Transplantate mit einer langen Lebensdauer zur Verfügung gestellt werden.
Nachfolgend wird die Erfindung in einem Ausführungsbeispiel näher erläutert .
Eine von Fett befreite und zugeschnittene porcine Aortenklappe wird in einer 1-2 %igen Desoxycholsäure (oder Deter- genz mit ähnlicher Wirkung) bis zu 24 h bei 37°C gelagert. Die Desoxycholsäure löst die mit der Gewebematrix bestehende Haftverbindung der Zellen und hat gleichzeitig eine die Zellen abtötende Wirkung. In mehreren Spülvorgängen mit Phosphatpufferlösung und gegebenenfalls einer zwischenge- schalteten Behandlung mit Alkohol, werden die Zellen bzw.
Zellreste abgespült, gegebenenfalls noch weitere Zellen gelöst und abgespült und insbesondere auch die Desoxycholsäu- re von der Gewebematrix entfernt. Um eine möglichst intensive, aber dennoch schonende Spülwirkung zu erzielen, be- findet sich die Aortenklappe während des Spülvorganges in einem pulsierenden Medienstrom. Die so behandelte porcine Aortenklappe wird anschließend drei Stunden bei 37°C in eine gepufferte Surfactinlösung gelegt und danach 5 mal 10 Minuten lang mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Das Surfactin, das eine sehr geringe Toxizität (200 mg/kg) aufweist und unter geeigneten Bedingungen ohne Wirkung auf menschliche oder tierische Zellen in der Lage ist, Mikroorganismen, wie zum Beispiel Mykoplasmen und umhüllte Viren, zu lysieren, stellt nach der Detergenzbehandlung ein hervorragendes Konditionie- rungsmittel für die dezellularisierte porcine Aortenklappe dar. Das Surfactin wirkt nicht nur antiviral und antibakteriell, sondern verdrängt auch noch Reste der gegebenenfalls auf der Kollagenmatrix der Aortenklappe verbliebenen Deso- xycholsäure und modifiziert im Ergebnis einer Wechselwirkung mit dem Kollagen aufgrund seiner membranaktiven, oberflächenaktiven Eigenschaften die Oberfläche der Gewebematrix in einer Weise, dass in allen Oberflächenteilen der de- zellularisierten Aortenklappe eine gleichmäßige Besiedlung mit Zellen und ein schnelles und gleichmäßiges Zellwachstum gewährleistet ist.
Eine zusätzliche Konditionierung der Gewebematrix nach der Behandlung in Surfactin kann zusätzlich derart vorgenommen werden, dass die Zellbesiedlung und das Zellwachstum in einem pulsierenden Medienstrom erfolgt.
Im Ergebnis der Behandlung mit Surfactin konnte nachgewiesen werden, dass die mit körpereigenen Zellen des Empfän- gers besiedelten Zellen gegenüber den bekannten Transplantaten dieser Art eine hohe Elastizität und sehr glatte 0- berflachen aufweisen. Auch nach einer Einsatzzeit von sechs Monaten konnten im Tierversuch keinerlei Anzeichen für eine Verkalkung festgestellt werden. Damit ist von einer unge- störten Funktion und einer langen Lebensdauer des Transplantats auszugehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Bioprothesen aus allo- genem oder xenogenem Material, insbesondere Herzklappen, bei dem die im Ergebnis einer Detergenzbehand- lung zur Lysierung und Abtötung der Zellen verbleibende Kollagenmatrix des Transplantats mit körpereigenen Zellen des Transplantatempfängers besiedelt wird, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der De- tergenzbehandlung und der Zellbesiedlung eine Kondi- tionierung des Transplantats in einer Lösung von zyklischen Lipopeptiden oder einem Gemisch von diesen oder deren Salzen durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Konditionierungsmittel das zyklische Lipo- Heptapeptid Surfactin verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konditionierungsbehandlung in einer 40 μmolaren Surfactinlösung bei 37°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, das sich an die Konditionierung in der Lipopeptid-Lösung ein Waschschritt anschließt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Waschvorgang in mehreren Schritten jeweils in physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Konditionierung verwendeten zyklischen Lipopeptide thermisch sterilisiert sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detergenzbehandlung zum Abtöten und Herauslösen der Fremdzellen aus dem allogenen oder xenogenem Fremdmaterial in Desoxycholsäure mit daran an- schließenden Waschschritten durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Transplantatmaterial während der Detergenzbehandlung und/oder Konditionierung und/oder der Zellbesiedlung in der betreffenden Lösung bewegt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich das Transplantatmaterial in einem oder meh- reren der Behandlungs- und Besiedlungsschritte in einem pulsierenden Medienstrom befindet.
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