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WO2003015743A1 - Immunisation par implantation locale d'antigenes irreversiblement fixes sur un bioadherent - Google Patents

Immunisation par implantation locale d'antigenes irreversiblement fixes sur un bioadherent Download PDF

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Publication number
WO2003015743A1
WO2003015743A1 PCT/FR2002/002888 FR0202888W WO03015743A1 WO 2003015743 A1 WO2003015743 A1 WO 2003015743A1 FR 0202888 W FR0202888 W FR 0202888W WO 03015743 A1 WO03015743 A1 WO 03015743A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antigens
implant
chemical
tissue
immunogenic
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2002/002888
Other languages
English (en)
Inventor
Adam Bouaziz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of WO2003015743A1 publication Critical patent/WO2003015743A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Definitions

  • the present invention relates to a new immunization method consisting in inducing or stimulating an immune reaction in humans or animals by inserting an immunogenic implant consisting of a chemical adherent for biological use, or bioadherent, on the surface of which antigens of biological origin (tissue, cells, microsomes, microorganisms, natural or synthetic biological molecules) or of chemical origin (simple molecules or in the form of complexes, chemical functional groups) are fixed irreversibly.
  • the immunogenic implant thus formed is inserted either into a blood vessel, partially and temporarily, or into a tissue, partially or completely, temporarily or permanently.
  • These vaccines are generally solutions which are composed of antigens (living germs, attenuated or inactivated, purified or synthetic antigenic material, active viral vectors, antibodies, DNA ”) associated with an adjuvant which often has the role of increasing the immune response.
  • Biomaterials designate artificial or synthetic biocompatible materials intended to work under biological constraints and in direct contact with the living system. They are used for the production of materials implanted in humans or in contact with their biological fluids. They generally have specific applications which depend on their chemical and mechanical properties. They are schematically classified into three categories: metals and alloys, ceramics, and polymers.
  • Biocompatibility is the adequacy between the implant and its insertion environment. Indeed, the material must not cause physiological disturbances and must not be damaged due to the physiological environment in which it is placed. The material and the products of its wear must not induce toxicity, either by themselves or by degradation or salting-out, or cause harmful reactions on the part of the host organism (carcinogenicity, immune or rejection reaction, thrombosis, etc.).
  • microcapsules consist of a bioactive polymer or copolymer capable of passing through the gastrointestinal tract without any degradation or little degradation, so that the bioactive agent reaches Peyer's plaques or other associated lymphoid tissues to the mucosa in an effective amount to stimulate the systemic or mucosal immune system.
  • Other inventors, ANDRIANON A. et al. [WO 95/02416] have developed a method of microencapsulated vaccine based on a hydrogel. This material consisting of alginate and polyphosphazene is used to encapsulate antigens and form microparticles (15 ⁇ m in diameter or less) which can be administered parenterally or through the mucous membranes.
  • microparticles by adhering to the mucosa of the digestive tract, thus increase the absorption of antigens.
  • Systems composed of biodegradable polymers have been used for a prolonged action of release of antigens in controlled quantity.
  • SUZUKI T. et al. [WO 98/07443] have imagined an oral vaccine based on microspheres having a multilayer structure which consists of a core layer containing the antigens, and of several layers of envelope to surround this core.
  • the disadvantages of the encapsulation methods relate to the control of the kinetics of release of the antigen.
  • Carrier particles of pharmacological agents have been produced from 60 nm synthetic nuclei [7]. Besides, nanocrystalline or inorganic particles, covered with adsorbed antibodies are often used to locate or reveal cellular or molecular components in light or electron microscopy or in the context of immunoblots [8, 9].
  • KOSSONSKY et al. [US patents nos. 5,219,577 and US 5,178,882] have coated these particles with a very fine layer of sugar (cellobiose, nitrocellulose, etc.) or oligonucleotides ( ⁇ 5 nm), before adsorbing proteins there. viral to obtain artificial viruses and thus obtain an immune response without danger of infection.
  • the present invention relates to a new immunization method consisting in inducing or stimulating an immune reaction in humans or animals by inserting an immunogenic implant consisting of a chemical adherent for biological use, or bioadherent, on the surface of which antigens of biological origin (tissue, cells, microsomes, microorganisms, natural or synthetic biological molecules) or of chemical origin (simple molecules or in the form of complexes, chemical functional groups) are fixed irreversibly.
  • the immunogenic implant thus formed is inserted either into a blood vessel, partially and temporarily, or into a tissue, partially or completely, temporarily or permanently.
  • the principle on which the process is based consists in inducing an immune response, by introducing an immunogenic material which is not phagocytosed quickly by the cells of the host organism, contrary to the case of conventional vaccines or microbeads or vaccinating nanoparticles. To prevent antigens from disappearing too quickly in the body by phagocytosis or catabolism, these are fixed irreversibly on a non-circulating material, and immobilized within a vessel or tissue.
  • the antigens attached to the material attract a large number of immune cells, in particular neutrophilic granulocytes and phagocytes (monocytes and macrophages) active in the blood and tissues. These cells will phagocyte partly or entirely these antigens and trigger the specific immune system in which macrophages, humoral antibodies and different types of lymphocytes collaborate closely, ultimately leading to the production of antibodies. This process makes it possible to trap microorganisms, molecules, dangerous antigenic cells etc., to expose them to circulating immune cells without risk of infection for the organism.
  • the dangerousness of virulent organisms comes from the fact that, when they are in free circulation, they adhere to the surface of certain target cells of the organism host through specific receptors, before fully entering the cytoplasm to spill and duplicate their genetic material.
  • the present invention makes it possible to partially and definitively enclose part of the viral capsule in the adherent material, in order to present to the immune cells of the organism only the antigens present on the emerging part, accessible to antibodies, to phagocytic cells or complement factors. This landlocking on the adherent support therefore prevents the internalization of the virus at the level of non-phagocytic immune cells and thereby prevents infection of the host organism.
  • this process allows the insertion into the body of the material to obtain a lower catabolic rate for the degradation of antigens than current processes.
  • a low catabolic rate helps maintain the immune response and prevents the need for subsequent boosters.
  • connection established between the biological or chemical material and its support is irreversible, stable, and durable otherwise there is a risk to introduce into the body of dangerous organisms or molecules, especially in case of prolonged implantation, for the physico-chemical agents contained in the blood, by progressively degrading the binding of the antigen to its support, risk releasing infectious or toxic agents, and this well before a specific immune response is triggered.
  • the use of chemical adhesives for multiple biological or bioadherent uses have the best adhesion and biocompatibility characteristics for safe application.
  • the adhesives are designed from polymers, polymer resin or silicone. The characteristic of the bioadherent is that it establishes chemical bonds with the antigens to be bound, during its polymerization.
  • bioadherents have developed in particular in numerous clinical applications, including aid for tissue repair [15, 16, 17, 18], and for suturing blood vessels [19, 20].
  • the suturing properties and therefore the adhesion to the tissues of certain cyanoacrylates sometimes prove to be superior to certain adhesives based on purely biological molecules [21].
  • Pharmaceutical applications involving micro or nanoparticles of non-bioadherent cyanoacrylates in the field of transport of active molecules, by adsorption, have been developed [22, 23]. If these micro or nanoparticles of cyanoacrylates increase the diffusion of physiological molecules [22], they have also recently served both as adjuvant and transporter of antigens [24, 25, 26,] or transporter of antibodies used as vector directed on a specific target [27].
  • the mechanical properties of the material must be compatible with the environmental conditions imposed on it in its place of insertion (biophysical constraints, physico-chemical processes, etc.).
  • the bioadhesive can be previously spread on a material of variable nature: carbon, organic compounds comprising: synthetic polymers or copolymers made from different families of polymers (polyolefins, vinyl, styrenics, acrylics, polyamides, saturated polyesters, polycarbonates, polyacetals , fluoropolymers, silicones, polyurethanes), silicones, natural biopolymers (example: cellulose, silk ...), modified natural biopolymers (example: polysaccharide with a carboxylic function ...), artificial biopolymers (e.g.
  • homopolypeptide if any suitable biocopolymer (example: copolymer of lactic and glycolic acid), non-organic materials including appropriate metals (gold, silver, nickel, platinum %) and alloys, ceramics, fabrics treated specifically for give them the essential biomechanical properties (example: natural catgut, hair ).
  • the method according to the invention has another advantage in the context of its development.
  • the techniques for producing microparticles are cumbersome and depend on many parameters in their development, in particular the surfactants used during their preparation.
  • the method according to the invention uses a simple technique which consists in depositing antigens directly on a bioadherent, without the need for a sophisticated and expensive installation.
  • the biological or chemical material is deposited in the presence of physiological liquid or after having undergone dehydration or lyophilization before being deposited on the surface of the bioadherent. Indeed, it is possible to dehydrate biological material while retaining its immunogenic character to make vaccines. THEURER K.
  • [EP 0083 673 A1] uses, for preventive and therapeutic purposes, solutions, emulsions or dispersions based on dry powders (totally water-soluble and emulsifiable) from isolated organs or mixtures of organs.
  • Many methods make it possible to strengthen the bonds between antigens and the support, within the framework of the method according to the invention, by increasing the number of chemical bonds. It is possible to spray antigens on the bioadherent or to impose pressure inside a pressurized enclosure, to enclose the antigens a little more on their support during the polymerization of the latter.
  • the cyanoacrylates may be in the form of a film made porous.
  • the porosity is obtained by using this bioadhesive in aerosol or by its degassing by means of a gas such as freon (fluorocarbon) during its polymerization.
  • freon fluorocarbon
  • Porosity adds the added benefit of easier biodegradability, drainage and phagocytosis [29]. Therefore the cyanoacrylate polymer can be introduced in different porous forms according to the process of the invention.
  • ⁇ • - Insertion into a blood vessel The most suitable form is the filament. This must be long enough for one part to remain inside the blood vessel while the other, outside the vessel, immobilizes the filament.
  • the filament must be thin, regular, preferably flexible so as not to disturb the blood circulation, but also strong enough not to break during its stay in the blood vessel and during its removal.
  • This antigen-coated filament is partially introduced into a blood vessel using a cannula or syringe (containing physiological saline, or a buffered solution, whether or not combined with an anticoagulant) and then withdrawn after use.
  • the time required for immunization by this method is relatively shorter than that required by standard immunization procedures such as injections.
  • the most imperative constraint for an implant in contact with the blood is hemocompatibility, that is to say that it must not damage the proteins, the enzymes and the figured elements of the blood, and in particular not to create hemolysis and platelet reaction.
  • the most important factor in hemocompatibility is coagulation, the mechanisms of which are still poorly understood and which depend on hemodynamic parameters ( blood shear forces on the surface of the material) imposing suitable geometries on the implant.
  • Heparin remains the most powerful antithrombotic molecule. It improves the biocompatibility of many implants [30] and it can be combined with other molecules for complementary functions [31, 32].
  • the modification by heparinisation of the surface of polymers or copolymers intended for medical use has shown that in all cases it improves hemocompatibility [33, 34].
  • a general heparinization method applicable to all polymers has been developed and another more specific to polyurethanes although polyurethanes are a family of elastomers which have the best hemocompatibility properties compared to any other. type of polymer, [35].
  • the shape of the immunogenic bioadherent can vary depending on the mechanical properties of the tissue (lozenges, flexible or rigid filaments, needles, sticks, films %) from the moment when the characteristics of the material create no trauma or tissue damage.
  • the method according to the invention can be introduced into a blood vessel or into other tissues of the body by means other than the needle of a syringe or by a cannula.
  • the material can be designed sufficiently rigid and provided with a pointed end acting as a penetration needle.
  • the implant is then introduced either manually or by projection using a device provided for this purpose [39].
  • the method according to the invention can also be used in different variants which can be inserted into a fabric, for example:
  • - a type of vaccinostyle comprising a slot for containing a film according to the process, - a needle or a type of vaccinostyle fitted with a shrink film according to the process which can be released into a tissue after removal.
  • the dimensions of the implant according to the method of the invention depend on the type of substrate chosen and on the size of the host which therefore remains to be determined empirically with conventional means.
  • the method according to the invention has many advantages:
  • the material can be coated with specific antibodies to detect in the blood the presence of particular biological organisms, of biochemical or chemical molecules.
  • Authors have managed, in vitro, to separate a cell type in small quantities in a mixed solution containing other cell types in very high concentration, using polystyrene beads coated with antibodies [40].
  • This immunization method according to the invention offers great potential in terms of vaccination, and well-founded hopes allow us to hope for rapid results in the fight against serious diseases other than infectious ones such as benign or malignant tumors or the development of metastases. Immunization by this method is carried out in a shorter time than conventional methods which require boosters to obtain the same level of antibodies. Furthermore, the repetition of vaccines to achieve perfect immunity for children or adults is not accessible materially or financially all over the world. Also, this invention makes it possible to avoid the drawback of repeated immunizations and their costs by optimizing the immune response by a limited exposure of the immunogens.
  • the method according to the invention is particularly intended for immunization and relates particularly to the biomedical field of the bio-technology or bio-engineering industries intended for human or animal health.
  • FIG. la shows a section of an immunogenic implant according to the invention the invention (1) consisting of a bioadherent (2) on the surface of which antigens (3) are fixed irreversibly.
  • FIG. lb shows a section of an immunogenic implant according to the invention (1) consisting of a bioadherent (2)) on the surface of which antigens the cells of a tissue (4) are fixed irreversibly.
  • the bioadhesive is spread over a material (5).
  • FIG. 2 shows a means of insertion into the body of the immunogenic implant (1) according to the method.
  • the implant is introduced via a pointed end (6) acting as a penetration needle.
  • FIG. 3 shows a variant of the process in the form of a patch (7) with immunogenic tips according to the process (8) inserted into the skin (9).

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Abstract

La présente invention concerne l'immunisation par l'implantation locale d'antigènes irréversiblement fixés sur un bioadhérent de manière à induire ou à stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal. Le procédé consiste à fixer irréversiblement par des liaisons covalentes et non pas par adsorption sur le support. Les antigènes sont enclavés définitivement à leur support en conservant leur caractère immunogène ce qui autorise de présenter avec sécurité à l'organisme, des molécules ou organismes dangereux ou virulents.

Description

Immunisation par implantation locale d'antigènes irréversiblement fixés sur un bioadhérent.
La présente invention concerne un nouveau procédé d'immunisation consistant à induire ou à stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal en insérant un implant immunogène constitué d'un adhérent chimique à usage biologique, ou bioadhérent, à la surface duquel des antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, microorganismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques) sont fixés de manière irréversible. L'implant immunogène ainsi constitué est inséré soit dans un vaisseau sanguin, de manière partielle et provisoire, soit dans un tissu, de manière partielle ou totale, provisoire ou permanente.
Par sa conception, ce procédé est différent des procédés d'immunisation élaborés jusqu'à ce jour. En effet, en dépit des nombreuses avancées médicales du 20e siècle, les maladies infectieuses restent le problème le plus important de la santé publique mondiale. Comme on le sait, lorsqu'un matériel immunogène est introduit dans l'organisme, le système immunitaire répond en générant une protection moléculaire et cellulaire spécifique contre les antigènes.
Les procédés de vaccination classiques consistent à inoculer par injections sous-cutanées, des doses de germes atténués pour stimuler de manière efficace, dans certains cas, l'immunité à certains agents pathogènes. Cela a permis de sauver de nombreuses vies menacées par les maladies infectieuses.
Ces vaccins sont en général des solutions qui sont composées d'antigènes (germes vivants, atténués ou inactivés, matériel antigénique purifié ou synthétique, vecteurs viraux actifs, anticorps, ADN...) associés à un adjuvant qui a souvent pour rôle d'augmenter la réponse immunitaire.
L'inconvénient de ces technologies est qu'elles se font de manière empirique car la réponse à un antigène est variable. Elles sont parfois mal supportées et nécessitent très souvent, un ou plusieurs rappels pour entretenir cette réponse. De plus, le procédé de vaccination par injection d'une solution immunogène, trouve malheureusement ses limites dans de nombreuses applications. En effet, il reste encore difficile d'atténuer certaines souches virulentes ou de mettre au point un vaccin pour certaines applications : lutte contre des maladies tropicales (exemple : le paludisme), éviter l'apparition de cellules cancéreuses, mise au point d'une contraception, stimulation de l'immunité des muqueuses en général conduisant à une sécrétion d'anticorps dans le mucus et particulièrement le mucus génital pour arrêter la transmission des maladies sexuellement transmissibles (Pherpes génital, infections à chlamydia, SIDA...), etc. Des tentatives de vaccination des muqueuses intestinales par voie orale, de la même manière que dans le cas du vaccin contre la polio, se sont révélées inefficaces car les antigènes administrés par cette voie doivent franchir l'environnement acide de l'estomac pour atteindre les plaques de Peyer présentes dans les intestins.
Pour remédier à ce problème, des techniques consistant à incorporer des antigènes à sous- unité virale ou bactérienne dans des liposomes contenant un agent tensio-actif pour former un complexe plus actif que l'antigène libre [Fullerton W. EP 0 017 557 A2] ont été mises au point pour amplifier la réponse immunitaire de l'organisme à ces antigènes.
Cette idée d'attachement d'agents actifs biologiques ou pharmaceutiques sur des particules porteuses de toutes formes, connaît un essor particulier grâce aux avancées réalisées dans le domaine des biomatériaux. L'étude des biomatériaux est une science en émergence offrant, grâce à la mise au point de nouveaux matériaux biocompatibles, des perspectives prometteuses en matière d'implants.
Les biomatériaux désignent les matériaux artificiels ou synthétiques biocompatibles destinés à travailler sous contrainte biologique et en contact direct avec le système vivant. Ils sont utilisés pour la réalisation de matériels implantés chez l'homme ou au contact de ses fluides biologiques. Ils ont généralement des applications spécifiques qui dépendent de leurs propriétés chimiques et mécaniques. Ils se classent schématiquement en trois catégories : métaux et alliages, céramiques, et polymères.
La biocompatibilité est l'adéquation entre l'implant et son milieu d'insertion. En effet le matériau ne doit pas provoquer de troubles physiologiques et ne doit pas subir de dommage du fait du milieu physiologique dans lequel il est placé. Le matériau et les produits de son usure ne doivent pas induire de toxicité, ni par eux-mêmes ni par dégradation ou relargage, ou provoquer des réactions néfastes de la part de l'organisme hôte (carcinogénicité, réaction immunitaire ou de rejet, thrombose, etc.).
Parmi les procédés modernes de vaccination, les technologies d'encapsulation des antigènes à partir de dispositifs en polymère biodégradable, qui permettent leur libération contrôlée furent développées dès 1976 par LANGER et FOLKMAN [1, 2](*).
(*) : Les articles de référence au texte sont indexés d'un numéro de renvoi à la page 13 « Références bibliographiques», à l'exception des brevets, ceci par souci de clarté et de meilleure lisibilité du document par le lecteur. TICE T., et al. [WO 89/08449] ont inventé un procédé de potentialisation d'une réponse d'immunisation pouvant délivrer un antigène à un animal, et comprenant les étapes d'encapsulation de quantités effectives de l'agent bioactif dans un excipient biocompatible pour former des microcapsules. Ces microcapsules (<10μm de diamètre) sont constituées d'un polymère ou copolymère bioactif capable de passer au travers du conduit gastrointestinal sans aucune dégradation ou peu de dégradation, de sorte que l'agent bioactif atteint les plaques de Peyer ou autres tissus lymphoïdes associés à la muqueuse en quantité effective pour stimuler le système immunitaire systémique ou de la muqueuse. D'autres inventeurs, ANDRIANON A. et al. [WO 95/02416], ont mis au point un procédé de vaccin microencapsulé à base d'un hydrogel. Ce matériau constitué d'alginate et de polyphosphazène sert à encapsuler des antigènes et former des microparticules (15μm de diamètre ou moins) pouvant être administrées par voie parentérale ou par les muqueuses. Ces microparticules en adhérant à la muqueuse du tube digestif, en augmentent ainsi l'absorption des antigènes. Des systèmes composés de polymères biodégradables ont été utilisés pour une action prolongée de libération d'antigènes en quantité contrôlée. Ainsi, SUZUKI T. et al. [WO 98/07443] ont imaginé un vaccin par voie orale à base de microsphères possédant une structure multicouche qui se compose d'une couche noyau renfermant les antigènes, et de plusieurs couches d'enveloppe pour entourer ce noyau. Les inconvénients des méthodes d'encapsulation concernent la maîtrise des cinétiques de libération de l'antigène. En effet ces cinétiques peuvent être altérées par modification de la préparation de ces polymères [3], par variation du pourcentage des copolymères [4], ou par changement de la taille des microsphères [5]. De plus lorsque les polymères biodégradables se dégradent dans le corps après avoir libéré les antigènes dans l'organisme, ils peuvent agir eux-mêmes comme un adjuvant, et produire deux réponses immunitaires distinctes.
Parmi les autres procédés pour induire une réponse immunitaire, il y a celle des implants constitués d'un biomatériau imprégné d'antigènes. STERΝICK J. [O 85/03635], ainsi que d'autres auteurs [6], obtiennent l'induction d'une réponse immune par l'implantation d'un substrat spongieux imprégné d'antigène dans la cavité péritonéale d'un mammifère.
Des particules transporteuses d'agents pharmacologiques ont été fabriquées à partir de noyaux synthétiques de 60 nm [7]. D'ailleurs des particules nanocristallines ou non organiques, couvertes d'anticorps adsorbés sont souvent utilisées pour localiser ou révéler des composants cellulaires ou moléculaires en microscopie optique ou électronique ou dans le cadre d'immunoblots [8, 9].
KOSSONSKY et al. [US patents nos 5 219 577 et US 5 178 882] ont tapissé ces particules d'une couche de sucre (cellobiose, nitrocellulose...) ou d'oligonucléotides, très fine (<5nm), avant d'y adsorber des protéines virales pour obtenir des virus artificiels et obtenir ainsi une réponse immunitaire sans danger d'infection.
Des auteurs ont observé, in vitro, une augmentation des fonctions immunitaires des cellules T, provenant de patients malades, et mis en présence d'un fil de suture sur lequel sont adsorbés des anticorps monoclonaux antiCD3/antiCD28 [10]. Malgré ces avancées, ces procédés présentent quelques risques, car l'introduction de microcapsules n'est pas dénuée de danger à long terme. En effet bien que le risque soit faible, il est possible qu'elles passent dans la circulation par accident lors de leur inoculation. De plus, le fait d'injecter ou d'implanter à un endroit des doses importantes de microcapsules peut aboutir à diverses pathologies graves : occlusion de microvaisseaux, création d'agrégats entraînant la formation de kystes, de tumeurs bénignes ou mêmes cancéreuses [11, 12, 13, 14]
Jusqu'à présent aucun procédé d'implantation n'a permis de mettre en contact des antigènes directement, et sans danger, avec le sang circulant. Il n'existe pas non plus de procédés qui permettent de retirer aisément l'implant, sans recours à l'acte chirurgical, une fois que la réaction immunitaire a eu lieu, que ce soit au niveau d'un vaisseau ou d'un tissu. Il n'existe pas non plus de méthode pour retirer l'implant accompagné de tous ses antigènes, car soit ceux-ci sont libérés dans l'organisme (cas de la vaccination classique) soit ils peuvent se détacher du support par désorption. Le procédé selon l'invention remédie à ces aspects. La présente invention concerne un nouveau procédé d'immunisation consistant à induire ou à stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal en insérant un implant immunogène constitué d'un adhérent chimique à usage biologique, ou bioadhérent, à la surface duquel des antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, microorganismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques) sont fixés de manière irréversible. L'implant immunogène ainsi constitué est inséré soit dans un vaisseau sanguin, de manière partielle et provisoire, soit dans un tissu, de manière partielle ou totale, provisoire ou permanente. Le principe sur lequel repose le procédé, consiste à induire une réponse immunitaire, en introduisant un matériau immunogène qui ne soit pas phagocyté rapidement par les cellules de l'organisme hôte, contrairement au cas des vaccins classiques ou des microbilles ou de nanoparticules vaccinatrices. Pour éviter que les antigènes disparaissent trop vite dans l'organisme par phagocytose ou catabolisme, ceux-ci sont fixés de manière irréversible sur un matériau non circulant, et immobilisé au sein d'un vaisseau ou d'un tissu.
Les antigènes fixés sur le matériau attirent un grand nombre de cellules immunitaires, en particulier les granulocytes neutrophiles et les phagocytes (monocytes et macrophages) actifs dans le sang et les tissus. Ces cellules vont phagocyter en partie ou en totalité ces antigènes et déclencher le système immunitaire spécifique dans lequel les macrophages, les anticorps humoraux et différents types de lymphocytes collaborent étroitement, pour aboutir en final à la production d'anticorps. Ce procédé permet de piéger des micro-organismes, des molécules, des cellules antigéniques dangereuses etc., pour les exposer aux cellules immunitaires circulantes sans risque d'infection pour l'organisme.
A titre d'exemple, il est connu que la dangerosité des organismes virulents, comme le cas de virus à capsule, vient du fait que, lorsqu'ils sont en libre circulation, ils adhérent à la surface de certaines cellules cibles de l'organisme hôte par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, avant de s'introduire entièrement dans le cytoplasme pour y déverser leur matériel génétique et s'y dupliquer. La présente invention permet d'enclaver partiellement et de manière définitive une partie de la capsule virale dans le matériau adhérent, pour ne présenter aux cellules immunitaires de l'organisme que les antigènes présents sur la partie émergente, accessibles aux anticorps, aux cellules phagocytaires ou aux facteurs du complément. Cet enclavement sur le support adhérent empêche donc l'internalisation du virus au niveau des cellules immunitaires non phagocytaires et évite de ce fait l'infection de l'organisme hôte.
De plus ce procédé permet lors de l'insertion dans l'organisme du matériau d'obtenir un taux catabolique plus bas pour la dégradation des antigènes que les procédés actuels. Un faible taux catabolique permet d'entretenir la réaction immunitaire et évite de procéder à des rappels ultérieurs.
Il est nécessaire que la liaison établie entre le matériel biologique ou chimique et son support soit irréversible, stable, et durable sinon il existe un risque à introduire dans le corps des organismes ou des molécules dangereux, surtout en cas d'implantation prolongée, car les agents physico-chimiques contenus dans le sang, en dégradant progressivement la liaison de l'antigène à son support, risquent de libérer des agents infectants ou toxiques, et ceci bien avant qu'une réponse immunitaire spécifique ne soit déclenchée. Dans le cadre de ce procédé, l'utilisation des adhérents chimiques à multiples usages biologiques ou bioadhérents, présentent les meilleures caractéristiques d'adhérence et de biocompatibilité en vue d'une application en toute sécurité. Les adhérents sont conçus à partir de polymères, de résine de polymères ou de silicone. La caractéristique du bioadhérent est qu'il établit des liaisons chimiques avec les antigènes à lier, lors de sa polymérisation. Ces liaisons chimiques sont des liaisons covalentes entre les atomes de l'antigène (exemple : groupements aminé, carboxyle ou hydroxyle de la structure protéique) et les groupements fonctionnels du bioadhérent. Ces liaisons, irréversibles, sont donc plus fortes que dans une adsorption ou une simple interaction mécanique avec un ciment. Les bioadhérents les plus utilisés et présentant actuellement les meilleurs caractéristiques d'adhérence sont les cyanoacrylates (akyl-α-cyanoacrylate, methyl- et ethyl-2-cyanocrylate, polyuréthanes, cyanoacrylate 2-n-butyle, complexe gélatine-résorcinol réticulé par le formaldéhyde...). Les cyanoacrylates constituent l'adhérent biologique idéal le plus testé et utilisé. L'usage des bioadhérents s'est développé notamment dans de nombreuses applications cliniques, parmi lesquelles l'aide à la réparation tissulaire [15, 16, 17, 18], et à la suture de vaisseaux sanguins [19, 20]. Les propriétés de suture et donc d'adhérence aux tissus de certains cyanoacrylates se révèlent parfois supérieures à certaines colles à base de molécules purement biologiques [21]. Des applications pharmaceutiques impliquant des micro ou nanoparticules de cyanoacrylates non bioadhérentes dans le domaine du transport de molécules actives, par adsorption, ont été mises au point [22, 23]. Si ces micro ou nanoparticules de cyanoacrylates augmentent la diffusion des molécules physiologiques [22], elles ont aussi servi récemment à la fois comme adjuvant et transporteur d'antigènes [24, 25, 26,] ou transporteur d'anticorps utilisé comme vecteur dirigé sur une cible spécifique [27]. Malgré leur intérêt, ces méthodes comportent certains risques non négligeables, d'autant plus que toutes les techniques citées, depuis la vaccination classique jusqu'aux méthodes actuelles utilisant des biomatériaux, nécessitent un ou plusieurs rappels.En effet, comme cela a été dit plus haut, l'emploi de micro ou de nanoparticules représente un risque qu'il est difficile de prendre, d'autant plus que leur rôle exact dans la diffusion et le transport est inconnu [22] ainsi que les effets d'injections répétitives à court ou long terme. Le procédé selon l'invention permet d'éviter ces risques avec deux options possibles : soit en introduisant partiellement l'implant immunogène dans l'organisme et le retirer après utilisation, sans intervention chirurgicale, soit de le laisser dans l'organisme sous une forme (taille et géométrie) qui ne permette pas sa diffusion dans les différents tissus (pastilles, aiguilles, filaments souples ou rigides, bâtonnets, films...)
Les propriétés mécaniques du matériau doivent être compatibles avec les conditions environnementales qui lui sont imposées dans son lieu d'insertion (contraintes d'ordre biophysique, processus physico-chimiques...). Le bioadhérent peut être préalablement étalé sur un matériau de nature variable : carbone, composés organiques comprenant : les polymères ou copolymères de synthèse constitués à partir des différentes familles de polymères (polyoléfines, vinyliques, styréniques, acryliques, polyamides, polyesters saturés, polycarbonates, polyacétals, polymères fluorés, silicones, polyuréthanes), les silicones, les biopolymères naturels (exemple : cellulose, soie...), les biopolymères naturels modifiés (exemple : polysaccaride avec une fonction carboxylique...), biopolymères artificiels (ex. : homopolypeptide...) ou biocopolymère artificiel (exemple : copolymère d'acide lactique et glycolique ), matériaux non organiques incluant les métaux appropriés (or, argent, nickel, platine...) et les alliages, les céramiques, les tissus traités spécifiquement pour leur conférer les propriétés biomécaniques indispensables (exemple : catgut naturel, cheveu...).
De plus, le procédé selon l'invention présente un autre avantage dans le cadre de son élaboration. En effet, les techniques d'élaboration de microparticules sont lourdes et dépendent de nombreux paramètres dans leur élaboration, notamment des surfactants utilisés lors de leur préparation. [28]. Par contre, le procédé selon l'invention utilise une technique simple qui consiste à déposer directement des antigènes sur un bioadhérent, sans la nécessité d'une installation sophistiquée et coûteuse. Ainsi le matériel biologique ou chimique est déposé en présence de liquide physiologique ou après avoir subi une déshydratation ou lyophilisation avant d'être déposé sur la surface du bioadhérent. En effet, il est possible de déshydrater du matériel biologique tout en conservant son caractère immunogène pour faire des vaccins. THEURER K. [EP 0083 673 Al] utilise à des fins préventives et thérapeutiques des solutions, émulsions, ou dispersions à base de poudres sèches (totalement hydrosolubles et émulsifiables) à partir d'organes isolés ou de mélanges d'organes. De nombreuses méthodes permettent de renforcer les liaisons entre des antigènes et le support, dans le cadre du procédé selon l'invention, par augmentation du nombre de liaisons chimiques. Il est possible de projeter des antigènes sur le bioadhérent ou d'imposer une pression à l'intérieur d'une enceinte pressurisée, pour enclaver un peu plus les antigènes à leur support lors de la polymérisation de ce dernier. Cet enclavement partiel permet, durant le temps d'exposition nécessaire pour développer une réponse immunitaire, d'immobiliser des éléments biologiques ou chimique dangereux avec un degré de sécurité élevé, même lorsque le matériau selon le procédé, est soumis à de fortes contraintes hémodynamiques ou biomécaniques. Dans le cas d'une insertion dans les tissus, les cyanoacrylates peuvent se présenter sous forme d'un film rendu poreux. La porosité est obtenue par utilisation de ce bioadhérent en aérosol ou par son dégazage au moyen d'un gaz comme le fréon (fluorocarbone) lors de sa polymérisation. La porosité ajoute l'avantage supplémentaire d'une biodégradabilité, un drainage et une phagocytose facilités [29]. De ce fait le polymère de cyanoacrylate peut être introduit sous différentes formes poreuses selon le procédé d'invention.
Plusieurs techniques permettent une mise en place facile du matériau immunogène dans l'organisme au niveau d'un vaisseau sanguin ou d'un tissu.
<• - Insertion dans un vaisseau sanguin. La forme la plus adaptée est le filament. Celui-ci doit être assez long pour qu'une partie puisse séjourner à l'intérieur du vaisseau sanguin pendant que l'autre, à l'extérieur du vaisseau, immobilise le filament. Le filament doit être fin, régulier, de préférence flexible pour ne pas perturber la circulation sanguine, mais aussi suffisamment résistant pour ne pas se rompre durant son séjour dans le vaisseau sanguin et lors de son retrait. Ce filament recouvert d'antigènes est introduit partiellement dans un vaisseau sanguin à l'aide d'une canule ou d'une seringue (contenant du sérum physiologique, ou une solution tamponnée, associée ou non à un anticoagulant) puis retiré après utlisation.
Le temps requis pour une immunisation par ce procédé est relativement plus court que celui requis par les procédures standards d'immunisation comme les injections. La contrainte la plus impérative pour un implant en contact avec le sang est l' hémocompatibilité c'est à dire qu'il ne doit pas endommager les protéines, les enzymes et les éléments figurés du sang, et notamment ne pas créer d'hémolyse et de réaction plaquettaire. Le facteur le plus important de l' hémocompatibilité est la coagulation dont les mécanismes sont encore mal connus et qui dépendent des paramètres hémodynamiques ( forces de cisaillement du sang à la surface du matériau) imposant à l'implant des géométries adaptées.
Pour remédier à cet aspect il est parfois nécessaire d'associer, par imprégnation du matériau, des molécules (héparine, prostacycline (PGI2)) ou de greffer à sa surface des groupements chimiques ayant une fonction antithrombotique « héparine-like » (groupements sulfamide ou sulfonate ).
L'héparine reste la plus puissante molécule antithrombotique. Elle améliore la biocompatibilité de nombreux implants [30] et elle peut être associée à d'autres molécules pour des fonctions complémentaires [31, 32]. La modification par héparinisation de la surface des polymères ou copolymères à destination médicale a montré que dans tous les cas elle améliore l' hémocompatibilité [33, 34]. Pour optimiser l' hémocompatibilité une méthode générale d'héparinisation applicable à tous les polymères a été mise au point et une autre plus spécifique aux polyuréthanes bien que les polyuréthanes soient une famille d'élastomères qui possèdent les meilleures propriétés d'hémocompatibilité comparé à tout autre type de polymère, [35].
L'héparinisation concerne aussi les copolymères [36, 37]
Il existe des procédés utilisant des groupements chimiques exprimant des fonctions héparines (héparin-like) tels les sulfamides greffés sur des polymères (polystyrène) ou copolymères (polystyrènes/polyéthylènes) [38]. Ainsi pour éviter tout risque de thrombose dans le cas d'une insertion partielle du matériau selon le procédé, dans un vaisseau sanguin, plusieurs possibilités sont envisageables comme :
- insérer parmi les antigènes, des molécules ou de groupements chimiques anticoagulants,
- une forme spécifique de l'implant permettant la diffusion d'une source externe d'anticoagulants reliée à la partie externe.
<S> - Insertion dans un tissu.
En comparaison avec l'insertion dans un vaisseau sanguin, une gamme plus large dans le choix de son mode d'insertion est autorisée. La forme du bioadhérent immunogène peut varier en fonction des propriétés mécaniques du tissu (pastilles, filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...) à partir du moment où les caractéristiques du matériau ne créent aucun traumatisme, ni dommage tissulaire.
Par exemple, le procédé selon l'invention peut être introduit dans un vaisseau sanguin ou dans d'autres tissus de l'organisme par d'autres moyens que l'aiguille d'une seringue ou par une canule. Le matériau peut-être conçu suffisamment rigide et doté d'une extrémité pointue faisant office d'aiguille de pénétration. L'implant est alors introduit soit manuellement soit par projection à l'aide d'un appareil prévu à cet effet [39]. Le procédé selon l'invention peut aussi être utilisé sous différentes variantes insérables dans un tissu comme par exemple :
- un patch tapissé d'antigènes selon le procédé et appliqué sur une scarification cutanée,
- un patch hérissé d'une ou plusieurs petites aiguilles traitées selon le procédé et pouvant pénétrer dans un tissu,
- un type de vaccinostyle comprenant une fente pour contenir un film selon le procédé, - une aiguille ou un type de vaccinostyle chaussé d'un film rétractable selon le procédé pouvant être largué dans un tissu après retrait.
Les dimensions de l'implant selon le procédé d'invention dépendent du type de substrat choisi et de la taille de l'hôte qui reste de ce fait à déterminer empiriquement avec les moyens conventionnels. Le procédé selon l'invention a de nombreux avantages :
- Il offre l'avantage, de présenter à la surface du bioadhérent des antigènes sous différentes orientations. Cela peut s'avérer nécessaire notamment dans le cas de la fixation de certains types cellulaires dont la plupart des sites antigènes essentiels se trouvent autant sur la face apicale que sur la face basale associée à la matrice extracellulaire. Une dispersion, à la surface du bioadhérent, de cellules dissociées à partir d'un tissu par traitement enzymatique permet de présenter aux cellules immunitaires une gamme d'antigènes jusqu'alors inaccessibles,
- Il permet d'amplifier la réaction immunitaire en regroupant à la surface du biomatériau un ou plusieurs types d'antigènes pour constituer différents types de vaccins (vaccins mixtes ou polyvalents, stock-vaccin, autovaccin...). En effet la constitution d'un amalgame de différents antigènes provoque une amplification de la réaction immunitaire. MARTIN- ONCINA F. [WO 97/02838] polymérise entre elles des protéines antigéniques produites au cours d'un processus pathologique pour induire une réponse lymphocytaire de type TH2 (immunodépresseur), - 11 permet d'obtenir une réponse immunitaire pour des antigènes de faible poids moléculaire, ce qui est difficile avec les méthodes conventionnelles,
- Il permet d'utiliser des concentrations réduites d'antigènes (du nanogramme au picogramme), ce qui est très en-deçà des concentrations utilisées dans les méthodes classiques. - Il peut être aussi appliqué à n'importe quel autre endroit de l'organisme (derme, endoderme, muscle...) sous forme d'implants provisoires ou permanents.
- Il évite les allergies dues souvent aux effets toxiques de certains adjuvants.
- Il permet d'être utilisé comme sonde pour l'analyse à des fins de diagnostic ou de recherche après retrait et étude du matériau implanté dans l'organisme hôte. On peut à titre d'exemple recouvrir le matériau d'anticorps spécifiques pour déceler dans le sang la présence d'organismes biologiques particuliers, de molécules biochimiques ou chimiques. Des auteurs sont arrivés, in vitro, à séparer un type cellulaire en faible quantité dans une solution mixte contenant d'autres types cellulaires en très forte concentration, grâce des billes de polystyrène tapissées d'anticorps [40].
- Il permet d'être utilisé comme biocapteur pour l'analyse « in vivo » des interactions biologiques ou chimiques, si les antigènes adhèrent directement (ou par l'intermédiaire d'un adhérent conducteur) à un matériau lui-même conducteur (polymères ou métaux conducteurs, fibre optique ...) relié à un appareillage de traitement de signaux, offrant ainsi un nouvel outil pour la recherche biomédicale.
Ce procédé d'immunisation selon l'invention offre de grandes potentialités en matière de vaccination, et des espoirs fondés permettent d'espérer des résultats rapides dans la lutte contre des maladies graves autres qu'infectieuses comme les tumeurs bénignes ou malignes ou le développement des métastases. L'immunisation par ce procédé se réalise dans un temps plus court que les procédés conventionnels qui nécessitent des rappels pour obtenir le même taux d'anticorps. De plus la répétition des vaccins pour atteindre une parfaite immunité des enfants ou des adultes n'est pas accessible matériellement ou financièrement partout dans le monde. Aussi, cette invention permet d'éviter l'inconvénient des immunisations répétées et de leurs coûts en optimisant la réponse immunitaire par une exposition limitée des immunogènes.
Le procédé selon l'invention est particulièrement destiné à l'immunisation et concerne particulièrement le domaine biomédical des industries de bio-technologie ou de bio- ingénieurie à destination de la Santé humaine ou animale. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Les dessins annexés illustrent l'invention :
Des formes particulières d'exécution de l'invention vont être décrites ci-après, à titre d'exemples purement indicatifs et nullement limitatifs
Figure 1.
- la figure la représente une section d'un implant immunogène selon l'invention l'invention (1) constitué d'un bioadhérent (2) à la surface duquel des antigène (3) sont fixés irréversiblement.
- la figure lb représente une section d'un implant immunogène selon l'invention (1) constitué d'un bioadhérent (2) ) à la surface duquel des antigène les cellules d'un tissu (4) sont fixés irréversiblement. Le bioadhérent est étalé sur un matériau (5).
Figure 2.
- figure 2 représente un moyen d'insertion dans l'organisme de l'implant immunogène (1) selon le procédé. L'implant est introduit par l'intermédiaire d'une extrémité pointue (6) faisant office d'aiguille de pénétration.
Figure 3.
- la figure 3 représente une variante du procédé sous forme d'un patch (7) avec des pointes immunogènes selon le procédé (8) insérées dans la peau (9).

Claims

REVENDICATIONS
1) La présente invention concerne un nouveau procédé d'immunisation consistant à induire ou à stimuler une réaction immunitaire chez l'Homme ou l'animal en insérant un implant immunogène constitué d'un adhérent chimique à usage biologique, ou bioadhérent, à la surface duquel des antigènes d'origine biologique (tissu, cellules, microsomes, microorganismes, molécules biologiques naturelles ou de synthèse) ou d'origine chimique (molécules simples ou sous forme de complexes, groupements fonctionnels chimiques) sont fixés de manière irréversible. L'implant immunogène ainsi constitué est inséré soit dans un vaisseau sanguin, de manière partielle et provisoire, soit dans un tissu, de manière partielle ou totale, provisoire ou permanente.
2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le bioadhérent est conçus à partir de polymères, de résine de polymères ou de silicone.
3) Procédé selon la revendication 1 et 2 caractérisé en ce que le bioadhérent établit des liaisons covalentes irréversibles avec les antigènes à lier, lors de sa polymérisation. 4) Procédé selon la revendication 2et 3 caractérisé en ce que le bioadhérent est un polymère conçu à partir de cyanoacrylates (akyl-α-cyanoacrylate, methyl- et ethyl-2-cyanocrylate, cyanoacrylate 2-n-butyle) poreux ou non.
5) Procédé selon la revendication 1 à 4 caractérisé en ce que le bioadhérent est préalablement étalé sur un matériau de nature variable : carbone, composés organiques comprenant : les polymères ou copolymères de synthèse constitués à partir des différentes familles de polymères (polyoléfines, vinyliques, styréniques, acryliques, polyamides, polyesters saturés, polycarbonates, polyacétals, polymères fluorés, silicones, polyuréthanes), les silicones, les biopolymères naturels (cellulose, soie...), les biopolymères naturels modifiés (ex. :polysaccaride avec une fonction carboxylique...), biopolymères artificiels (ex. : homopolypeptide...) ou biocopolymère artificiel (ex. : copolymère d'acide lactique et gly colique ), matériaux non organiques incluant les métaux appropriés (or, argent, nickel, platine...) et les alliages, les céramiques, les tissus traités spécifiquement pour leur conférer les propriétés biomécaniques indispensables (exemple catgut naturel, cheveu...). 6) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le matériel biologique ou chimique est déposé en présence de liquide physiologique ou après avoir subi une déshydratation ou lyophilisation avant d'être déposé sur la surface du bioadhérent.
7) Procédé selon les revendications de 1 et 5 caractérisé en ce que les liaisons entre antigènes et le support sont renforcés par augmentation du nombre de liaisons chimiques en imposant d'une pression à l'intérieur d'une enceinte pressurisée de manière à enclaver un peu plus les antigènes à leur support lors de la polymérisation.
8) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'implant (antigène fixé sur bioadhérent) a une forme peuvant varier en fonction des propriétés mécaniques du tissu (taille et géométrie) et ne permettant pas sa diffusion dans les différents tissus (pastilles, aiguilles, filaments souples ou rigides, bâtonnets, films...).
9) Procédé selon la revendication 1 et 8 caractérisé en ce l'implant immunogène est film chaussant une aiguille ou un vaccinostyle pouvant être largué dans un tissu.
10) Procédé selon la revendication lcaractérisé en ce l'implant immunogène est contenu dans la fente d'un vaccinostyle
11) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que des molécules ou des groupements chimiques anticoagulants sont insérés parmi les antigènes lorsque l'implant immunogène est inséré provisoirement dans un vaisseau sanguin.
12) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'une source externe d'anticoagulants est reliée à la partie externe de l'implant immunogène est inséré provisoirement dans un vaisseau sanguin.
13) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce l'implant immunogène est appliqué sous forme de patch sur une scarification cutanée
14) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce l'implant immunogène est appliqué sous forme de patch hérissé d'une ou plusieurs petites aiguilles pouvant pénétrer dans un tissu
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Title
KREUTER J ET AL: "LONG-TERM STUDIES OF MICROENCAPSULATED AND ADSORBED INFLUENZA VACCINE NANOPARTICLES", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION. WASHINGTON, US, vol. 70, no. 4, April 1981 (1981-04-01), pages 367 - 371, XP001015815, ISSN: 0022-3549 *

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