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WO2003068734A1 - Carbamidestern zur behandlung von schmerz - Google Patents

Carbamidestern zur behandlung von schmerz Download PDF

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Publication number
WO2003068734A1
WO2003068734A1 PCT/EP2003/001320 EP0301320W WO03068734A1 WO 2003068734 A1 WO2003068734 A1 WO 2003068734A1 EP 0301320 W EP0301320 W EP 0301320W WO 03068734 A1 WO03068734 A1 WO 03068734A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
toluene
carbamic acid
methyl
sulfonyl
butyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/001320
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Buschmann
Claudia Pütz
Dieter Enders
Stefan OBERBÖRSCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to AU2003208830A priority Critical patent/AU2003208830A1/en
Publication of WO2003068734A1 publication Critical patent/WO2003068734A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to carbamide esters, a process for their preparation, medicaments containing carbamide esters according to the invention and the use of carbamide esters according to the invention for the production of medicaments for the treatment of pain.
  • a well-known therapeutic agent for the treatment of severe pain is tramadol hydrochloride - (1 RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1 - (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride.
  • Aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives such as tramadol ((1 RS, 2RS) -2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclo-hexanol, hydrochloride) can have an analgesic effect, but also hydroxylated tramadol Derivatives as described, for example, in EP 753506 A1, or they can be used as intermediates for the preparation of analgesically active substances (such as, for example, 4- or 5-substituted tramadol analogs which are described in EP 753 506 A1 or EP 780 369 A1).
  • Tramadol in particular, occupies a special position among the centrally active analgesics in that this active ingredient causes strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), both the enantiomers of tramadol and the enantiomers of the tramadol metabolites are involved in the analgesic effect (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
  • the invention therefore relates to carbamide esters according to general formula I.
  • Ri is selected from
  • the compounds shown are effective analgesics.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C- ⁇ -2 alkyl for C1- or C2-alkyl C 1-3 -alkyl for C1-, C2- or C-3-alkyl, C ⁇ -4 -alkyl for C1-, C2-, C3- or C4-alkyl, Ci.s-alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C ⁇ -6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6- Alkyl, C 1-7 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6, C7 or C8 alkyl, d-io-alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10 alkyl and C 1-18 alkyl for
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-di methylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF2, CF3 or CH2OH as well
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy , be replaced.
  • (CH 2 ) 3 - 6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood
  • (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 - , -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur contain and can also be mono- or polysubstituted. Examples include from the group of heteroaryls furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1, 2.5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole , Indole and quinazoline listed.
  • substituted - if not expressly defined otherwise means the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, one NR 24 R 2 ⁇ , one
  • the rest is there preferably one
  • C- j _SS-alkyl an aryl or heteroaryl, or for a via C - ⁇ - alkyl, saturated or unsaturated, or bound
  • Aryl or heteroaryl radical where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • _3-alkylene group means aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 24 and R 25 together mean CH2CH2OCH2CH2,
  • Heteroaryl radical where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, however, with NH + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which especially when used in humans and / or mammals - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydrol ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid),
  • Nicotinic acid 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • Ri is selected from
  • Carbamide esters according to the invention are also preferably selected from:
  • Another object of the invention is a process for the preparation of carbamide esters of the general formula I according to the following reaction scheme:
  • the reaction taking place in an aqueous alcoholic medium at acidic pH.
  • the alcohol added for the reaction is EtOH or MeOH, preferably EtOH, and / or carboxylic acid, preferably formic acid, is added to achieve the acidic pH, and / or the reaction is carried out at temperatures between room temperature and 80-90 ° C takes place.
  • the substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one carbamide ester according to the invention and optionally further active ingredients, auxiliaries and / or additives.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols.
  • suitable additives and / or auxiliaries including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols.
  • suitable additives and / or auxiliaries including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage
  • the amounts to be used depend on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the compounds according to the invention with a delay. In principle, other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one compound according to the invention are applied.
  • the invention further relates to the use of a carbamide ester according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, anxiety, depression or epilepsy, in particular pain.
  • a carbamide ester according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, anxiety, depression or epilepsy, in particular pain.
  • the invention is further generally explained in particular by examples, without being restricted thereto.
  • the carbamates are prepared by adding a solution of the carbamic acid ester II and the p-toluenesulfonic acid sodium salt III in methanol and water as the solvent, the aldehyde IV and 88% formic acid.
  • the reaction solutions are stirred for 24 hours at room temperature or alternatively heated at 80-90 ° C. for 1.5-2 hours.
  • the aldehydes are used to achieve as complete a conversion as possible and to maintain the carbamates in as high a purity as possible used in excess of 1.5 - 2.0 equivalents in the reaction.
  • the liquid aldehydes used in excess can be removed by washing the solid carbamates with n-pentane.
  • AAV 1 According to AAV 1, 5.85 g (50 mmol) of fatty butyl carbamic acid, 21.38 g (120 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 10.70 g (100 mmol) of pyridine-2-aldehyde reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
  • AAV 1 1.75 g (15 mmol) of fatty acid butyl carbamate, 3.56 g (20 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 3.20 g (22 mmol) of p- Trifluoromethylbenzaldehyde with the addition of 3.0 ml of formic acid in 55 ml of water, 20 ml of EtOH and 10 ml of MeOH heated at 100 ° C for one hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the product crystallizes as a colorless solid.

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Abstract

Der Erfindung betrifft Carbamidester der allgemeinen Formel (I), worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach, substituiert oder unsubstituiert ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemässe Carbamidester sowie die Verwendung erfindungsgemässer Carbamidester zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

CARBAMIDESTERNZURBEHANDLUNGVON SCHMERZ
Der Erfindung betrifft Carbamidester, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemäße Carbamidester sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Carbamidester zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid - (1 RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1 -(3-meth- oxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol- Derivate wie das Tramadol ((1 RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclo-hexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z.B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z.B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260. 275 (1992)).
Es besteht aber noch Bedarf an weiteren Schmerzmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind daher Carbamidester gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
, worin
Ri ausgewählt ist aus
H, C-ι-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Die gezeigten Verbindungen sind wirksame Analgetika.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C-ι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C-3-Alkyl, Cι-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, Ci.s-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, Cι-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, d-io-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3.4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C - -Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1 -Di- methylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie
Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan. Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5 ]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert - wenn nicht ausdrücklich anders definiert - die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R2^, einem
Figure imgf000006_0001
(gesättigt), einem C-μ -Alkoxy, einem C .ß-Cycloalkoxy, einem
C .g-Cycloalkyl oder einem C2_ß-Alkylen.
Dabei steht der Rest vorzugsweise einen
C-j_ß-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine
Figure imgf000006_0003
gebundenen
Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R24 und
Figure imgf000006_0004
vorzugsweise einen C-j.g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C<|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3.6, und der Rest R2^ für H, einen C-j^g-Alkyl-, vorzugsweise einen Cη.g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-j_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C«|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2- dihydrol λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Besonders bevorzugt ist es, wenn für die erfindungsgemäßen Carbamidester gilt, daß
Ri ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCι- -Alkyl oder C-ι- -Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem
Phenyl;
vorzugsweise aus H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH3, CF3 t.-Butyl oder CH3 substituiertem Phenyl.
Bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße Carbamidester ausgewählt aus:
Pyridin-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
Furan-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolyl-methy]carbamidsäure-tert.-butylester;
Phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
(4-tert.-Butyl-phenyl)-toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
(Toluol-4-sulfonylmethyl)-carbamidsäure tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester oder
(4-Methoxy-phenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.- butylester;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Carbamidestern der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionschema:
Figure imgf000010_0001
IV
, wobei die Reaktion in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der für die Reaktion zugesetzte Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet.
Diese Synthese erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (A.M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449).
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßes Carbamidester sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Carbamidesters zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, Anxiety, Depression oder Epilepsie, insbesondere Schmerz. Im folgenden wird die Erfindung weiter allgemein insbesondere durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 : Synthese
Die Synthese erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren ( A.M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449.
Figure imgf000012_0001
IV
Die Herstellung der Carbamate erfolgt so, daß man zu einer Lösung des Carbamidsäureesters II und des p-Toluolsulfonsäure Natriumsalzes III in Methanol und Wasser als Lösungsmittel, den Aldehyd IV und 88 %-ige Ameisensäure zugibt. Die Reaktionslösungen werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder alternativ 1.5 - 2 Stunden auf 80 - 90 °C erhitzt. Zur Erzielung möglichst vollständiger Umsätze und um die Carbamate möglichst in hoher Reinheit zu erhalten, werden die Aldehyde im Uberschuss von 1.5 - 2.0 Äquivalenten in die Reaktion eingesetzt. Durch Waschen der festen Carbamate mit n-Pentan können die im Uberschuss verwendeten flüssigen Aldehyde entfernt werden.
Beispiel 2:
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Zu einer Lösung von einem Äquivalent Carbamidsäure-terf-butylester und 2.5 Äquivalenten p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in Wasser (200 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-fet -butylester) und Methanol (75 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-te/f-butylester) gibt man unter Rühren zwei Äquivalente Aldehyd (verdünnt mit 12.5 ml Methanol pro 0.1 mol Aldehyd) und zwei Äquivalente 88 %-ige Ameisensäure und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Aufgrund von Emulsionbildung bei einigen Aldehyden gibt man Ethanol zu und rührt bei Raumtemperatur und/oder erwärmt bis zur homogenen Reaktionslösung (s. Einzelbeschreibung der Versuche). Die Aufarbeitung der ausgefallenen farblosen Feststoffe erfolgt durch Filtration und Waschen mit Wasser und n-Pentan.
Beispiel 3:
Nach Beispiel 1 und/oder 2 synthetisierte Verbindungen
[Pyridin-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-terι-butylester
Figure imgf000013_0001
Nach AAV 1 werden 5.85 g (50 mmol) Carbamidsäure-fett-butylester, 21.38 g (120 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.70 g (100 mmol) Pyridin-2-aldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15.56 g
(86 % d. Th.) Schmelzpunkt: 167 - 170 °C
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI3): δ = 1.27 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH3), 6.00 (d, 1 H, J = 9.3, CHNH), 6.78 (d, 1 H, J = 9.3, CHNH), 7.60 - 7.81 (kB, 7H, CHAr-C5H4N, CHAr-CH3C6H4S02), 8.61 (d, 1 H, J = 3.8, CHAr-C5H4N) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCI3): δ = 21.7 (C6H4CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 74.4 (CHNH), 80.7 (OC(CH3)3), 124.4 (CHAr-C5H4N), 125.6 (CHAr-C5H4N) 129.6 (CHAr-CH3C6H4S02), 129.9 (CHAr- CH3C6H4S02), 133.5 (CAr-CH3C6H4S02), 136.6 (CHAr-C5H4N), 145.0 (CAr- CH3C6H4S02), 148.0 (CAr-C5H4N), 149.5 (CHAr-C5H4N), 153.7 (C=0) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3418 (m), 3092 (m), 3069 (w), 3008 (s), 2969 (m), 2930 (w), 2729 (w), 2304 (w), 1924 (w), 1713 (s), 1670 (w), 1593 (m), 1571 (m), 1491 (s), 1474 (m), 1437 (m), 1394 (m), 1372 (s), 1334 (s), 1321 (s), 1304 (m), 1294 (w), 1255 (m), 1226 (m), 1176 (s), 1148 (s), 1118 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1019 (m), 997 (m), 961 (w), 892 (w), 850 (m), 810 (m), 775 (m), 749 (m), 722 (m), 699 (w), 669 (m), 630 (m), 622 (w), 571 (m), 521 (s), 491 (m), 464 (m) cm-1.
Massenspektrum (Cl, Isobutan): m/z (r.l. %) = 363 (19, M++1 ), 209 (25), 208 (18), 207 (95), 206 (8), 195 (5), 163 (4), 159 (5), 158 (9), 157 (100), 156 (5), 153 (10), 152 (10), 151 (95), 150 (5), 145 (4), 141 (5), 139 (5), 107 (35). Elementaranalyse (Cι8H22N204S, 362.444): ber.: C = 59.65 H = 6.12 N = 7.73 gef.: C = 59.64 H = 6.10 N = 7.67
[Furan-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-terf-butylester 19h
Figure imgf000015_0001
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tetτ-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 7.68 g (80 mmol) 2-Furylaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 9.83 g
(70 % d. Th.) Schmelzpunkt: 145 - 147 °C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.29 (s, 9H, C(CH3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH3), 5.86 (d, 1 H, J = 10.4,
CHNH), 6.00 (d, 1 H, J = 10.4, CHNH), 6.44 (m, 1 H, CHAr-C4H30), 6.57 (m,
1 H, CHAr-C4H30), 7.29 - 7.80 (kB, 5H, CHAr-C4H30, CHAr-CH3C6H4S02) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 21.6 (C6H4CH3), 27.9 (C(CH3)3), 68.9 (CHNH), 81.2 (C(CH3)3), 111.0 (CHAr-C4H30), 112.0 (CHAr-C4H30), 129.4 (CHAr-CH3C6H4S02), 129.5 (CHAr-CH3C6H4S02), 133.2 (CAr-CH3C6H4S02), 143.0 (CAr-C4H30), 144.0 (CHAr-C4H30), 145.0 (CAr-CH3C6H4S02), 153.7 (C=0) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3383 (m), 3268 (m), 3148 (w), 3049 (w), 3028 (w), 2978 (m), 2923 (w), 1936 (w), 1703 (s), 1596 (m), 1539 (m), 1510 (m), 1496 (m), 1476 (w), 1460 (w), 1393 (m), 1367 (m), 1314 (s), 1306 (s), 1289 (m), 1269 (m), 1250 (m), 1224 (w), 1179 (m), 1143 (s), 1085 (m), 1071 (w), 1047 (w), 1018 (m), 955 (w), 933 (w), 874 (w), 818 (m), 764 (s), 703 (m), 686 (w), 666 (m), 630 (w), 597 (m), 548 (m), 565 (s), 525 (m), 479 (w) cm-1.
[(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolylmethyl]carbamidsäure-te/?-butylester
Figure imgf000016_0001
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-te/τ-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 9.60 g (80 mmol) p-Methylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.15 g
(81 % d. Th.) Schmelzpunkt: 187 °C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.25 (s, 9H, C(CH3)3), 2.36 (s, 3H, C6H4CH3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH3),
5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.20 - 7.90 (kB, 8H, CHAr-CH3C6H4S02, CHAr-
C6H4CH3) ppm.
3C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 21.2 (C6H4CH3), 21.9 (C6H4CH3), 27.9 (C(CH3)3), 73.6 (CHNH), 80.9 (C(CH3)3), 126.8 (CAr-C6H4CH3), 128.6 (CHAr-C6H4CH3), 129.2 (CHAr- CH3C6H4S02), 129.3 (CHAr-C6H4CH3), 129.4 (CHAr-CH3C6H4S02), 133.5 (CAr-CH3C6H4S02), 139.7 (CAr-C6H4CH3), 144.7 (CAr-CH3C6H4S02), 153.3 (C=0) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3363 (s), 3065 (w), 3042 (m), 3008 (s), 2979 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2767 (w), 2403 (w), 2302 (w), 2224 (w), 1914 (w), 1796 (w), 1717 (s), 1614 (w), 1596 (m), 1528 (m), 1512 (s), 1455 (w), 1395 (w), 1372 (m), 1362 (m), 1319 (s), 1283 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1143 (s), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 948 (w), 885 (m), 829 (w), 809 (m), 779 (w), 762 (w), 726 (w), 708 (m), 691 (w), 656 (s), 612 (m), 586 (s), 546 (m), 513 (m), 468 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 220 (4, M+-S02C6H4CH3), 164 (16), 160 (8), 146 (24), 120
(10), 119 (9), 118 (7), 91 (10), 65 (6), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C20H25NO4S, 375.483): ber.: C = 63.98 H = 6.71 N = 3.73 gef.: C = 64.07 H = 6.55 N = 3.62
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 196 (4, M+-S02C6H4CH3), 140 (14), 139 (13), 136 (4), 122
(36), 96 (11 ), 95 (6), 94 (5), 66 (4), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C17H21N05S, 351.417): ber.: C = 58.10 H = 6.02 N = 3.99 gef.: C = 57.99 H = 5.95 N = 3.88 [Phenyl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-terf-butylester
Figure imgf000018_0001
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-fe/τ-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 8.48 g (80 mmol) Benzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.30 g
(85 % d. Th.) Schmelzpunkt: 171 °C
[(4-fert-Butylphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-fe/ - butyl-ester
Figure imgf000018_0002
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-terf-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 12.96 g (80 mmol) p-tetf-Butylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure für 2 Stunden auf 90 °C erhitzt und für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 10.84 g
(65 % d. Th.) Schmelzpunkt: 181 - 185 °C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.24 (s, 9H, C6H4C(CH3)3), 1.32 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH3), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.30 - 7.80 (kB, 8H, CHAr- C6H4C(CH3)3, CjHAr-CH3C6H4S02) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 21.6 (C6H4CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 28.0 (C6H4C(CH3)3), 34.7 (C6H4C(CH3)3), 73.5 (CHNH), 80.8 (OC(CH3)3), 125.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 126.7 (CAr-C6H4C(CH3)3), 128.4 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 129.3 (CHAr- CH3C6H4S02), 129.4 (CHAr-CH3C6H4S02), 133.7 (CAr-CH3C6H4S02), 144.7 (CAr-CH3C6H4S02), 152.7 (CAr-C6H4C(CH3)3), 153. 2 (C=0) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3676 (w), 3374 (s), 3063 (w), 3043 (w), 2970 (m), 2954 (m), 2871 (w), 2405 (w), 2294 (w), 1922 (w), 1800 (w), 1711 (s), 1654 (w), 1597 (w), 1577 (w), 1510 (s), 1452 (w), 1397 (w), 1384 (w), 1368 (m), 1333 (m), 1319 (s), 1307 (s), 1287 (m), 1269 (m), 1247 (m), 1163 (s), 1143 (s), 1107 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 927 (w), 884 (m), 844 (m), 814 (m), 783 (w), 770 (w), 748 (w), 727 (w), 704 (w), 686 (w), 649 (w), 585 (s), 541 (m), 517 (m), 481 (w) cnrf1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 261 (6, M+-S02C6H4CH3), 206 (20), 202 (13), 190 (5), 188 (23), 172 (6), 162 (10), 161 (8), 160 (4), 158 (4), 156 (8), 146 (24), 118 (5), 92 (8), 91 (15), 65 (6), 57 (100).
Elementaranalyse (C23H3ιN04S, 417.564): ber.: C = 66.16 H = 7.48 N = 3.35 gef.: C = 66.21 H = 7.75 N = 3.34
(Toluol-4-sulfonylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester
Figure imgf000020_0001
Zu einer Lösung von 4.92 g (42 mmol) Carbamidsäure-te/τ-butylester und 12.47 g (70 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in 80 ml Wasser und 35 ml Methanol gibt man 3.48 g (120 mmol) Paraformaldehyd und 6 ml Ameisensäure. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1.5 Stunden bei 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen über Nacht kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff aus der Reaktionslösung.
Ausbeute: 8.97 g
(75 % d. Th.) Schmelzpunkt: 119 °C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.27 [1.15] (s, 9H, OC(CH3)3), 2.43 [2.46] (s, 3H, C6H4CH3), 4.50 [4.44] (d, 2H, J = 7.1 , CH2NH), 5.46 [5.25] (t, 1 H, J = 6.9, CH2NH), 7.34 [7.38] (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4), 7.80 [7.82] (d, 2H, J = 8.2, CHAr-C6H4) ppm.
13 C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 21.6 (C6H4CH3), 27.9 [27.6] (OC(CH3)3), 62.0 [63.5] (CH2NH), 80.8 (OC(CH3)3), 128.8 [129.0] (CHAr-C6H4), 129.6 [129.8] (CHAr-C6H4), 133.6 (CAr-C6H4), 144.9 (CAr-C6H4), 153.9 (C=0) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3376 (m), 3309 (w), 3011 (w), 2978 (w), 2941 (w), 1707 (s), 1598 (w), 1533 (w), 1473 (m), 1425 (m), 1362 (m), 1315 (m), 1303 (m), 1285 (s), 1251 (m), 1220 (w), 1180 (m), 1143 (s), 1089 (m), 1042 (w), 1012 (m), 911 (w), 856 (w), 816 (w), 773 (m), 751 (m), 623 (m), 580 (w), 553 (m), 508 (m), 460 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 285 (1, M+), 157 (5), 139 (5), 130 (16), 92 (5), 91 (8), 59 (5),
58(4), 57(100), 56(19).
Elementaranalyse (C13H19N04S, 285.360): ber.: C = 54.72 H = 6.71 N = 4.91 gef.: C = 54.72 H = 6.75 N = 4.86
[(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluoromethylphenyl)methyl]carbamidsäure- terf-butylester
Figure imgf000021_0001
Nach AAV 1 werden 1.75 g (15 mmol) Carbamidsäure-fetτ-butylester, 3.56 g (20 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 3.20 g (22 mmol) p- Trifluormethylbenzaldehyd unter Zugabe von 3.0 ml Ameisensäure in 55 ml Wasser, 20 ml EtOH und 10 ml MeOH für eine Stunde bei 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff.
Ausbeute: 4.80 g
(75 % d. Th.) Schmelzpunkt: 191 °C
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 1.22 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.45 (s, 3H, C6H4CH3), 5.84 (d, 1 H, J = 10.5,
CHNH), 7.40 - 7.00 (kB, 9H, CHNH, CHAr-C6H4CF3, CHAr-CH3C6H4S02) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO): δ = 21.5 (C6H4CH3), 28.2 (OC(CH3)3), 74.7 (CHNH), 80.7 (OC(CH3)3), 125.9
(CHAr-C6H4CF3), 126.0 (CHAr-C6H4CF3), 130.4 (CF3), 130.5 (CHAr-
CH3C6H4S02), 131.3 (CHAr-CH3C6H4S02), 135.3 (CAr-CH3C6H4S02), 136.4
(CAr-C6H4CF3), 145.8 (CAr-CH3C6H4S02), 154.5 (C=0), 164.7 (CAr-C6H4CF3) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3362 (m), 2965 (m), 2191 (w), 1697 (s), 1620 (w), 1597 (w), 1507 (s), 1448 (w), 1423 (m), 1368 (m), 1331 (s), 1316 (s), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1144 (s), 1127 (s), 1110 (m), 1086 (m), 1069 (m), 1021 (m), 958 (w), 886 (w), 853 (m), 820 (m), 780 (w), 745 (w), 715 (m), 698 (w), 672 (m), 644 (m), 606 (m), 574 (m), 528 (w), 502 (w), 460 (w) cm-1.
Massenspektrum (Cl, Isobutan): m/z (r.l. %) = 430 (1, M++1), 315 (4), 275 (5), 274 (38), 273 (5), 260 (4),
219(10), 218(100), 174(7), 157 (11), 75 (4), 73 (5). Elementaranalyse (C20H22F3NO4S, 429.453): ber.: C = 55.94 H = 5.16 N = 3.26 gef.: C = 56.04 H = 5.29 N = 3.13
[(4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-ferf-butyl- ester
Figure imgf000023_0001
Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tetf-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.88 g (80 mmol) p-Methoxybenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.98 g
(83 % d. Th.) Schmelzpunkt: 170 - 173 °C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCI3): δ = 1.25 (s, 9H, OC(CH3)3), 2.42 (s, 3H, S02C6H4CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 6.89 - 7.84 (kB, 8H, CHAr-C6H4OCH3, CHAr- S02C6H4CH3) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCI3): δ = 21.6 (C6H4CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 55.4 (CHNH), 73.5 (OCH3), 81.0 (OC(CH3)3), 114.2 (CHAr-C6H4OCH3), 121.9 (CAr-C6H4OCH3), 129.5 (CHAr- S02C6H4CH3), 129.7 (CHAr-S02C6H4CH3), 130.2 (CHAr-C6H4OCH3), 133.9 (CAr-S02C6H4CH3), 144.9 (CAr-S02C6H4CH3), 153.5 (C=0), 160.7 (CAr- C6H40CH3) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3649 (w), 3629 (w), 3371 (m), 3041 (w), 3007 (w), 2972 (w), 2960 (w), 2932 (w), 2834 (w), 2038 (w), 1903 (w), 1714 (s), 1613 (m), 1598 (w), 1512 (s), 1464 (m), 1429 (w), 1396 (w), 1383 (w), 1370 (m), 1338 (w), 1315 (s), 1291 (m), 1250 (s), 1186 (s), 1169 (s), 1141 (s), 1084 (m), 1051 (m), 1035 (m), 932 (w), 887 (w), 848 (m), 807 (m), 789 (w), 768 (w), 733 (w), 710 (w), 689 (w), 658 (m), 635 (w), 605 (w), 585 (w), 553 (m), 514 (m), 463 (w) cm .
Massenspektrum (El, 70 eV): m/z (r.l. %) = 235 (19, M+-S02C6H4CH3), 180 (9), 176 (8), 162 (31 ), 156 (9), 135 (22), 134 (14), 107 (6), 92 (11 ), 91 (11), 77 (8), 65 (6), 63 (4), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C20H25NO5S, 391.482): ber.: C = 61.36 H = 6.44 N = 3.58 gef.: C = 61.00 H = 6.48 N = 3.51
Beispiel 4:
Die folgenden Ausführungen zeigen z.T. allgemeine, z.T. erfindungsgemäße Verfahren und hergestellte erfindungsgemäße und nicht erfindungsgemäße Verbindungen und enthalten verschiedene allgemeine Bemerkungen und Erläuterungen zur Erfindung.

Claims

Patentansprüche
1. Carbamidester gemäß der allgemeinen Formel I
Figure imgf000025_0001
, worin
Ri ausgewählt ist aus
H, Cι-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
Ri ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCι-4-Alkyl oder C-ι-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem
Phenyl;
vorzugsweise aus
H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH3, CF3, t.-Butyl oder CH3 substituiertem Phenyl.
3. Carbamidester gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt ist aus:
Pyridin-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
Furan-2-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolyl-methy]carbamidsäure-tert.-butylester;
Phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.-butylester,
(4-tert.-Butyl-phenyl)-toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester,
(Toluol-4-sulfonylmethyl)-carbamidsäure tert.-butylester,
(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-carbamidsäure-tert.- butylester oder
(4-Methoxy-phenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]carbamidsäure-tert- butylester;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4. Verfahren zur Herstellung von Carbamidestern der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nach folgendem Reaktionschema:
Figure imgf000027_0001
II III IV '
, wobei die Reaktion in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der für die Reaktion zugesetzte Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Reaktion bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Carbamidester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
7. Verwendung eines Carbamidesters gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, Anxiety, Depression oder Epilepsie, insbesondere Schmerz.
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