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WO2003066565A1 - Deuterierte biphenylderivate - Google Patents

Deuterierte biphenylderivate Download PDF

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WO2003066565A1
WO2003066565A1 PCT/DE2003/000367 DE0300367W WO03066565A1 WO 2003066565 A1 WO2003066565 A1 WO 2003066565A1 DE 0300367 W DE0300367 W DE 0300367W WO 03066565 A1 WO03066565 A1 WO 03066565A1
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WO
WIPO (PCT)
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trideuteromethyl
deuterated
biphenyl
tetrazole
group
Prior art date
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PCT/DE2003/000367
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
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TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
Original Assignee
TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
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Filing date
Publication date
Application filed by TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG filed Critical TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
Priority to AU2003227005A priority Critical patent/AU2003227005A1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the invention relates to deuterated biphenyl derivatives and deuterated precursors for the preparation of these compounds.
  • Deuterated biphenyl derivatives are important intermediates for the synthesis of drugs, in particular the so-called “- sartans", which can be used, for example, for the treatment of circulatory disorders, high blood pressure and heart diseases.
  • the Ullmann reaction can be used to produce symmetrically and asymmetrically substituted biphenyls.
  • halogen aryl compounds preferably iodine compounds, are used in the presence of copper at high
  • the object of the present invention is therefore to provide deuterated biphenyl derivatives which can be used in particular in the manufacture of deuterated medicaments.
  • R 1 is independently of one another H or D
  • R 2 is C-C3-al yl or Ci-Cs-alkyl substituted by one or more halogen atoms, hydroxy groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups, which can be partially or completely deuterated
  • R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group, a carbamide or deuterated carbamide group, a cyano group, an oxazoline group, a tetrazole group, a deuterated tetrazole group, a substituted tetrazole group, N- (trimethylstannyl) pyrazole group, a deuterated N- (trimethylstannyl) ) pyrazole group, a pyrazole group, a deuterated pyrazole group or a pyrazole group substituted with a triphenylmethyl group or with a deuterated triphenylmethyl group, these groups in turn being substituted by one or more C 1 -C 3 -alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups -Ca-alkyl, which can be partially or completely deuterated and wherein at least one of the radicals R 1 to
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a carbamide group or a deuterated carbamide group are particularly preferred.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is an N- (trimethylstannyl) pyrazole group are particularly preferred.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group or a deuterated pyrazole group are advantageous.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group which is substituted by a triphenylmethyl group are particularly advantageous.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independent of one another H or D, R 2 is a bromideideuteromethyl group are particularly advantageous and R 3 represents a pyrazole group substituted by a triphenylmethyl group.
  • the object of the invention is achieved by the provision of
  • the deuterated acid chloride is generated and this is reacted with 2-amino-2-methyl-l-propanol to give the deuterated 4,4-dimethyl-2- (2-methoxyphenyl) oxazoline.
  • This oxazoline is further processed with deuterated 4-methylphenyl-Grignard reagent, obtained from deuterated 4-bromotoluene, to give deuterated 2- (4'-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline.
  • deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is obtained from this by heating in deuterium chloride solution.
  • the deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is converted to deuterated 4'-methyl-2-biphenylnitrile via the acid amide which is obtained from the acid chloride with ammonium hydroxide solution.
  • Methyl 2-biphenyl nitrile with trimethyltin azide obtained N-trimethylstannyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) etrazole.
  • the tetrazole group is subsequently protected by reaction with trityl chloride and the deuterated N-triphenylmethyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole obtained is converted into the deuterated (bromomethyl) biphenyl derivative with N-bromosuccinimide.
  • the product is prepared by dissolving 33 g of N-trimethylstannyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole in a mixture of toluene and tetrahydrofuran and so long dry deuterium chloride at room temperature through the solution is blown until a clear solution is obtained.
  • the product crystallizes out of the solution and is obtained

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte Biphenylderivate sowie deuterierte Vorstufen zur Herstellung dieser Verbindungen. Deuterierte Biphenylderivate sind wichtige Zwischenstufen in der Synthese von Arzneimitteln, die beispielsweise zur Behandlung von Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck und Herzkrankheiten eingesetzt werden können.

Description

Deuterierte Biphenylderivate
Die Erfindung betrifft deuterierte Biphenylderivate sowie deuterierte Vorstufen zur Herstellung dieser Verbindungen.
Deuterierte Biphenylderivate sind wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Arzneimitteln, insbesondere der so- genannten ,,-sartane", die beispielsweise zur Behandlung von Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck und Herzkrankheiten eingesetzt werden können.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Biphe- nylderivaten bekannt.
So kann die Ullmann-Reaktion zur Herstellung symmetrisch und unsymmetrisch substituierter Biphenyle verwendet werden. Hierfür werden Halogenarylverbindungen, bevorzugt Iod-Verbindungen, in Anwesenheit von Kupfer bei hohen
Temperaturen miteinander zur Reaktion gebracht. Einen Ü- berblick über Verfahren zur Ausbildung von Aryl-Aryl- Bindungen gibt der Übersichtsartikel „Modern Methods Of Aryl-Aryl Bond Formation" von M. Sainsbury [Tetrahedron, 36, 3327-3359 (1980) ] .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es also, deuterierte Biphenylderivate bereitzustellen, die insbesondere bei der Herstellung deuterierter Arzneimittel verwendet werden können.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung von deuterierten Biphenylderivaten der allgemeinen Formel I :
Figure imgf000003_0001
Formel I
worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Cι-C3-Al yl oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Cs-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann, bedeutet
R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe, eine Carbamid- oder deuterierte Carbamidgruppe, eine Cya- nogruppe, eine Oxazolingruppe, eine Tetrazolgruppe, eine deuterierte Tetrazolgruppe, eine substituierte Tetra- zolgruppe, N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe, eine deuterierte N- (Trimethylstannyl)pyrazolgruppe, eine Pyra- zolgruppe, eine deuterierte Pyrazolgruppe oder eine mit einer Triphenylmethylgruppe oder mit einer deuterierten Triphenylmethylgruppe substituierte Pyrazolgruppe ist, wobei diese Gruppen ihrerseits mit einem oder mehreren Cι-C3-Alkylgruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Ca-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 Deuterium ist oder Deuterium enthält. Erfindungsgemäß weiterhin bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideutero- methyl ist und R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carbo- xylgruppe bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carba- midgruppe oder eine deuterierte Carbamidgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe bedeutet.
Vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe o- der eine deuterierte Pyrazolgruppe bedeutet.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyra- zolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig vonein- ander H oder D ist, R2 eine Bromdideuteromethylgruppe ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die Bereit- Stellung von
dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure,
4 ' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure,
3,4,5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure,
dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure-tert-butylester,
4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester,
3,4, 5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester,
4 ' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid, 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid,
dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril,
3,4,5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril,
N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol,
N-Trimethylstannyl-5- [2 r , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,
N-Trimethylstannyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,
5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol,
5- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lD-tetrazol,
5- [3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -lD-tetrazol,
5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lH-tetrazol, 5- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lH-tetrazol,
5- [3, 4, 5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -lH-tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2-yl) tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- [2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero- ' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- [dlO-4' - (brommethyl) biphenyl-2- yl] tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 2' , 3' , 5' , 6' -tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol,
N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) -3,4,5,6- tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol,
4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazolin,
2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin,
2- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4, 4-dimethyloxazolin sowie 2- [3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -4, 4-dimethyloxazolin.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Biphenylderivate wird das Verfahren von A. I. Meyers und E. D. Mihelich [J. Am. Chem. Soc, 97, 7383 (1975)], das auch in EP 733366 beschrieben wird, auf die Herstellung der deu- terierten Verbindungen adaptiert, unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.
Ausgehend von deuterierter Methoxybenzoesäure wird das deuterierte Säurechlorid erzeugt und dieses mit 2-Amino- 2-methyl-l-propanol zum deuterierten 4, 4-Dimethyl-2- (2- methoxyphenyl) oxazolin umgesetzt.
Dieses Oxazolin wird mit deuteriertem 4-Methylphenyl- Grignardreagenz, erhalten aus deuteriertem 4-Bromtoluol, zu deuteriertem 2- (4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- dimethyloxazolin weiterverarbeitet. Aus diesem wird durch Erhitzen in Deuteriumchloridlösung die deuterierte 4'- Methyl-2-biphenylcarbonsäure erhalten.
Die deuterierte 4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure wird über das Säureamid, das mit Ammoniumhydroxidlösung aus dem Säurechlorid erhalten wird, zu deuteriertem 4' -Methyl-2- biphenylnitril umgesetzt.
Analog zu EP 291969 wird nun aus dem deuterierten 4'-
Methyl-2-biphenylnitril mit Trimethylzinnazid das deute- rierte N-Trimethylstannyl-5- (4' -methylbiphenyl-2- yl) etrazol erhalten.
In Abwandlung der bekannten Vorschrift wird dieses mit Deuteriumchlorid in das deuterierte 5- (4' -Methylbiphenyl- 2-yl) tetrazol überführt.
Die Tetrazolgruppe wird nachfolgend durch Umsetzung mit Tritylchlorid geschützt und das erhaltene deuterierte N- Triphenylmethyl-5- (4' -methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N- Bromsuccinimid in das deuterierte (Brommethyl) biphenylderivat überführt .
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid 15,7 g 2-Methoxy-d5-benzoesäure werden in an sich bekannter Weise mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht. Dazu wird die deuterierte 2-Methoxybenzoesäure tropfenweise mit 25 ml Thionylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Vakuumdestillation isoliert. Es werden 14,85 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid als farblose Flüssigkeit erhalten. Sdp.: 127-128.°C (8 torr) Ausbeute: 85% berechnet : C: 55,03 %; H: 6,35 % gefunden: C: 55,00 %; H: 6,37 % Beispiel 2
Herstellung von 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolin
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. 17 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in Dichlormethan gelöst und die eisgekühlte Lösung mit einer Lösung von 14,75 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid in Dichlor- methan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Eiskühlung entfernt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur noch für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der entstandene Feststoff wird mit Wasser versetzt und abfiltriert. Der isolierte Feststoff wird nach dem Trocknen wiederum mit Thionylchlorid versetzt und man erhält nach der Aufarbeitung 13,9 g 4,4- Dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazolin. Ausbeute: 79% Schmelzpunkt: 71-74 °C berechnet:
C: 68,87 %; H: 9,15 %; N: 6,69 % gefunden:
C: 68,91 %; H: 9,13 %; N: 6,67 %
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 3,68 (3H, s) ; 3,92 (2H, s) ; 1,26 (6H, s) .
Beispiel 3
Herstellung von 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- dimethyloxazolin
Aus 10 g d7-4-Bromtoluol wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Magnesium in wasserfreiem Tetrahydro- furan das d7-4-Methylphenyl-Grignardreagenz hergestellt. Dieses wird zu 5,3 g 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolin in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Aufarbeitung werden 5,7 g 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin als farblose Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 81% berechnet: C: 78,21 %; H: 10,93 %; N: 5,07 % gefunden:
C : 78 , 23 % ; H : 10 , 90 % ; N : 5 , 06 % XH-NMR ( 200 MHz , CDC13) : δ 3 , 93 ( 2H, s ) ; 1 , 25 ( 3H, s ) .
Beispiel 4 :
Herstellung von dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure
In Abwandlung der Literaturvorschrift werden 6 g
2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin in Deuteriumchloridlösung für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt setzt sich ölig an der Oberfläche ab und verfestigt sich nach Abkühlen der Reaktionslösung. Nach der Aufarbeitung werden 3,7 g dl2-4'- Methyl-2-biphenylcarbonsäure als farbloser Feststoff er- halten.
Ausbeute: 76% Schmelzpunkt: 139-141 °C berechnet : C: 74, 96 %; H: 10,77 % gefunden:
C: 74,98 %; H: 10,74 % 13C-NMR ( 75 MHz, CDC13) : δ 173 , 5 ; 142 , 9; 138 ; 136, 5; 133 , 2 (t) ; 130, 3 (t) ; 129, 8 (t) ; 129, 2 ; 127 , 6 (t) ; 127 (t) ; 127 , 6 (t) ; 19 , 4 ( sept) .
Beispiel 5
Herstellung von 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamid
In an sich bekannter Weise werden 8 g dl2-4' -Methyl-2- biphenylcarbonsäure mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid gemischt, für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend das Thionylchlorid aus dem Reaktionsansatz entfernt. Das entstandene Säurechlorid wird zu einer Ammoniumhydroxidlösung gegeben und der entstandene Fest- stoff aufgearbeitet.
Es werden 5,9 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäurea id in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 125-128 °C berechnet:
C: 75,63 %; H: 10,87 %; N: 6,30 % gefunden:
C: 75,64 %; H: 10,86 %; N: 6,27 %
Beispiel 6
Herstellung von dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril
6,5 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid werden in an sich bekannter Weise mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid umgesetzt. Nach Entfernen des Thionylchlo- rids wird der Ansatz mit Hexan versetzt und man erhält 4,7 g dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril als weißen Feststoff.
Ausbeute: 78% Schmelzpunkt: 43-46 °C. berechnet :
C: 82,30 %; H: 10,84 %; N: 6,86 % gefunden:
C: 82,35 %; H: 10,82 %; N: 6,83 %
13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ: 144,7; 138,1; 137,2; 133 (t) ; 132,1 (t); 129,9 (t) ; 128,5 (t) ; 127,8 (t) , 127,1 (t) ,
115,9; 19,5 (sept) .
Beispiel 7 Herstellung von N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol
In an sich bekannter Weise werden 20,4 g dll-4' -Methyl-2- biphenylnitril mit 24,6 g Trimethylzinnazid in Toluol bei
Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsge- misch wird anschließend für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden 32 g
Produkt als weißer Feststoff isoliert.
Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 263 °C (Zersetzung) berechnet:
C: 50,73 %; H: 8,27 %; N: 13,15 % gefunden:
C: 50,71 %; H: 8,24 %; N: 13,18 %
^•H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : δ 0,39 (9H) Beispiel 8
Herstellung von 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -1D- tetrazol
Unter Abwandlung der Literaturvorschrift wird das Produkt hergestellt, indem 33 g N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran gelöst werden und so lange trockenes Deuteriumchlorid bei Raumtemperatur durch die Lösung geblasen wird, bis eine klare Lösung entsteht. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus und man erhält nach
Umkristallisation 16,8 g 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) - lD-tetrazol. Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 148-151 °C berechnet:
C: 68,14 %; H: 10,67 %; N: 21,19 % gefunden:
C: 68,18 %; H: 10,65 %; N: 21,17 %
Beispiel 9
Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol
In an sich bekannter Weise werden 19,8 g 5- (dll-4' - Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol in Dichlormethan mit 25 g Tritylchlorid unter Zusatz von Triethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man erhält nach Umkristallisation 28,8 g Produkt . Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 162-166 °C
^•H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 6,8-8,1 (15 H, m) berechnet:
C: 80,75 %; H: 8,17 %; N: 11,08 % gefunden:
C: 80,78 %; H: 8,15 %; N: 11,07 %
Beispiel 10
Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- [dl0-4' - (brommethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol
Die Umsetzung von 31,8 g N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N-Bromsuccinimid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem das Edukt in Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird und bei Raumtemperatur mit 11,5 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid versetzt wird. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend auf 40 °C gekühlt und filt- riert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit I- sopropylether versetzt und man erhält 27 g Produkt. Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 134-137 °C berechnet: C: 69,97 %; H: 6,73 %; N: 9,60 % gefunden:
C : 69, 93 % ; H : 6, 75 % ; N : 9, 58 % XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 6, 4-7 , 9 ( 15 H, )

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000016_0001
Formel I
worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Cι-C3-Alkyl oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes C1-C3- Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann, bedeutet
R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe, eine Carbamid- oder deuterierte Carbamidgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxazolingruppe, eine Tetrazolgrup- pe, eine deuterierte Tetrazolgruppe, eine substituierte Tetrazolgruppe, N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe, eine deuterierte N- (Trimethylstannyl) - pyrazolgruppe, eine Pyrazolgruppe, eine deuterierte Pyrazolgruppe oder eine mit einer Triphenyl- methylgruppe oder mit einer deuterierten Triphenylmethylgruppe substituierte Pyrazolgruppe ist, wobei diese Gruppen ihrerseits mit einem oder mehreren Ci- C3-Alkylgruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Cs-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 Deuterium ist oder Deuterium enthält .
2. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen For- mel I, worin
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe bedeutet .
3. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carbamidgruppe oder eine deuterierte Carbamidgruppe bedeutet.
4. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe bedeutet.
5. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe oder eine deuterierte Pyrazolgruppe bedeutet .
6. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.
7. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 eine Bromdideuteromethylgruppe ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.
8. dl2-4 ' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure
9. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure
10. 2' ,3', 5', 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure
11. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- bipheny1carbonsäure
12. dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsaure-tert-butylester
13. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester
14. 2' ,3' ,5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsaure-tert-butylester
15. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester
16. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid
17. 2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid
18. 3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid
19. dll- ' -Methyl-2-biphenylnitril
20. 2' ,3' ,5' ,6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril
21. 3,4,5,6-Tetradeutero-4 ' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril
22. N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol
23. N-Trimethylstannyl-5- [2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol
24. N-Trimethylstannyl-5- [3,4,5, 6-tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol
25. 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol
26. 5- [2 ',3', 5', 6' -Tetradeutero-4 ' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lD-tetrazol
27. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1D-tetrazol
28. 5- (dll-4'-Methylbiphenyl-2-yl) -lH-tetrazol
29. 5- [2' ,3' ,5' ,6' -Tetradeutero-4'-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1H-tetrazol
30. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1H-tetrazol
31. N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol
32. N-Triphenylmethyl-5- [2' ,3' ,5' , 6' -tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol
33. N-Triphenylmethyl-5- [3,4,5, 6-tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol
3 . N-Triphenylmethyl-5- [dl0-4' - (brommethyl) biphenyl-2- yl] tetrazol
35. N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 2 ' , 3' , 5' , 6' -tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol
36. N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 3,4,5, 6-tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol
37. 4,4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d -phenyl) oxazolin
38. 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, -dimethyloxazolin
39. 2- [2' ,3' ,5' , 6' -Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4,4- dimethyloxazolin
40. 2- [3,4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4,4- dimethyloxazolin
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