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WO2003064394A1 - 5-ring heterozyklen zur verwendung als antiviral mittel - Google Patents

5-ring heterozyklen zur verwendung als antiviral mittel Download PDF

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Publication number
WO2003064394A1
WO2003064394A1 PCT/EP2003/000376 EP0300376W WO03064394A1 WO 2003064394 A1 WO2003064394 A1 WO 2003064394A1 EP 0300376 W EP0300376 W EP 0300376W WO 03064394 A1 WO03064394 A1 WO 03064394A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
substituted
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2003/000376
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003064394A8 (de
Inventor
Tobias Wunberg
Ulrich Betz
Gerald Kleymann
Susanne Nikolic
Jürgen Reefschläger
Rudolf Schohe-Loop
Holger Zimmermann
Franz Zumpe
Wolfgang Bender
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer AG
Priority to EP03734671A priority Critical patent/EP1472229A1/de
Priority to CA002474456A priority patent/CA2474456A1/en
Priority to AU2003239243A priority patent/AU2003239243A1/en
Priority to JP2003564017A priority patent/JP2005521669A/ja
Publication of WO2003064394A1 publication Critical patent/WO2003064394A1/de
Publication of WO2003064394A8 publication Critical patent/WO2003064394A8/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the invention relates to 5-ring heterocycles and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • EP-A-8391 describes benzimidazole substituted pyridazinones for cardiovascular diseases and with antiviral activity.
  • the present invention relates to compounds of the formula in which
  • D represents oxygen or sulfur
  • R 1 represents Ce-Cio-aryl or CrC 6 -alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, C] . -C 6 -alkoxy, amino, Ci-C 6 -alkylamino, Ci-C ö -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, -C-C 6 -alkoxycarbonyl and Ci- -alkylaminocarbonyl,
  • aryl may be optionally substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C6 alkoxy, amino, Ci-Ce-alkylamino, Ci-C ⁇ alkylcarbonyl amino, hydroxycarbonyl, C -C ö alkoxycarbonyl, Ci-C ö alkylaminocarbonyl and Ci-Ce-alkyl, or
  • R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can optionally be substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of Halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, Ci- -alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, Ci-Ce-alkoxycarbonyl and Ci-Ce-alkylaminocarbonyl,
  • R represents C 3 -Cs-cycloalkyl or C ⁇ -cio-aryl, where aryl can optionally be substituted with up to three substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, Ci-C ö alkoxy , Hydroxycarbonyl, -CC 6 alkoxycarbonyl, amino, -CC . -C 6 - alkylamino, -C-C 6 alkylaminocarbonyl and Ci-C 6 alkyl,
  • R 3 represents hydrogen or -CC 6 alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to two substituents independently of one another selected from the group consisting of -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl and Ci-Ce-alkoxycarbonyl,
  • R 4 represents Ci-C ⁇ -alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to three substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy, amino, C 1 - C 6 alkyl amino, C ö alkylcarbonylamino, hydroxy-carbonyl, C ⁇ -C 6 alkoxycarbonyl and C ⁇ -C 6 -AlkylarrrinocarbonyL
  • R represents C ö -C ⁇ aryl, where aryl may optionally be substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, -CC 6 alkoxy, amino, -C 6 alkyl alkyl, Ci- alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, Ci-Ce-alkoxycarbonyl, CrC 6 - AJJ ⁇ ylarninocarbonyl and Ci-C 6 alkyl,
  • R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, Ci-C 6 -alkoxy, amino, Ci-C 6 -
  • R 6 stands for C ö -Cio-aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or C ⁇ -C 6 alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to two substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, C 6 - C 10 aryl,
  • cycloalkyl can optionally be substituted with up to three substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C 6 alkyl, C 6 -C ⁇ o-aryl, Ci-C 6 alkoxy, amino, Ci-C ⁇ - alkylamino, Hydroxycarbonyl and Ci-C 6 alkoxycarbonyl.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids. e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diemylamine, triemylamine, ethyldiisopropylamine, monoemanolaudin, diethanolamine, trie anolamine, dicyclo-hexylamine, dimemylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabginylamine amine, amine methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, playful and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) all yl substituents, for example and preferably for memylarnino, e ylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, NN -Diethylamino, N-EÜiyl-N-methylamino, N-
  • Methyl-N-n-propylamino N-isopropyl-N-n-propylarnino, N-tert. -Butyl-N-methylamino, N-E yl-N-n-pentylamino and N-n-Hexyl-N-memylamino.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylarninocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylamino-carbon -Dimemylaminocarbonyl, NN-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylamino -carbonyl and
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
  • Aryl is an example of a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 colile atoms and preferably phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the are preferred
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • R 1 represents C 1 -C 6 -alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to three substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, Ci-Ce-alkoxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, Ci-Ce -
  • R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 5 -C 6 cycloalkyl ring, it being possible for the cycloalkyl ring to be optionally substituted with up to three substituents selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C6 alkyl, Ci- C6 alkoxy, amino, C ⁇ -C 6 - alkylamino, Ci-C6 alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, Ci-Ce-alkoxycarbonyl, and Ci-C 6 alkylaminocarbonyl,
  • R 2 stands for C 6 -C ⁇ o-aryl, where aryl may optionally be substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of halogen or C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to two substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl,
  • R 4 represents Ci-Ce-alkyl, where alkyl can optionally be substituted with up to three substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxyl, phenyl, -CC 6 - alkoxy, amino, Ci-Ce alkylamino, Ci Ce-alkylcarbonylamino, hydroxycarbonyl, Ci-Ce-alkoxycarbonyl and Ci-Ce-alkylaminocarbonyl, R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino or C 1 -C 6 -alkyl,
  • R represents C 3 -C 8 cycloalkyl or -CC 6 alkyl, where alkyl may optionally be substituted with up to two substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, Ce-Cio-aryl, Ci-Ce alkoxy , Amino, Ci-C 6 - alkylamino, hydroxycarbonyl and Ci-Ce-alkoxycarbonyl,
  • cycloalkyl can be optionally substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of Ci-C 6 alkyl and Ci-C 6 alkoxy.
  • R 1 represents Ci-C 6 alkyl
  • R and R together with the carbon atom to which they are attached form a C 5 -C 6 cycloalkyl ring
  • R represents Ce-Cio-aryl, where aryl may optionally be substituted with up to two substituents independently selected from the
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents d-Ce-alkyl
  • R 5 represents hydrogen or fluorine
  • R 6 stands for C 5 -C 7 cycloalkyl or Ci-Ce-alkyl, where alkyl can be optionally substituted with up to two substituents phenyl.
  • radical -NHC (D) NHR 2 in the compounds of the formula (I) is bonded to the aromatics via position 3.
  • X in the compounds of the formula (I) is a group
  • R 1 is methyl, or R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexyl ring. Methyl is preferred for R 1 .
  • the compounds of the formula (I) for R are phenyl, where phenyl can optionally be substituted with up to two substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine or methyl.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 stands for methyl
  • R 5 represents hydrogen
  • R 6 is isopropyl, cyclohexyl or 1-phenylethyl.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of a different combination, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of
  • NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • reaction takes place in inert solvents, optionally in the presence of a
  • Base preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, di- methylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride,
  • DBU triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine are preferred.
  • the compounds of the formula (III) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, can be reduced, for example with tin (IJ) chloride or hydrogen with palladium on carbon.
  • the reaction takes place in moderate solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure up to 3 bar.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, preferably ethanol, isopropanol or, in the case of tin dichloride, in dimethylformamide.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diox
  • the compounds of formula (IV) can be prepared by compounds of formula (V)
  • NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R, R and R 5 have the meaning given above, with hydrazine or a compound of the general formula (VI),
  • R 3 has the meaning given above, are implemented.
  • the reaction takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene,
  • Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, ethanol or isopropanol are preferred.
  • the compounds of formula (V) can be prepared by compounds of formula (VII)
  • NO is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 5 has the meaning given above
  • the reaction takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethylene ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane,
  • Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, diethyl ether is preferred.
  • the compounds of formula (VIII) are known or can be analogous to C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71 can be produced.
  • the compounds of the formula (üb) which stand for compounds of the formula (II) in which X represents NR 6 can be prepared by compounds of the formula
  • NHC (O) CH 3 is bonded to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, sodium hydroxide is preferred.
  • the compounds of formula (LX) can be prepared by compounds of formula (X)
  • NHC (O) CH 3 is bonded to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 3 and R 5 have the meaning given above
  • the compounds of formula (X) can be prepared by compounds of formula (XH)
  • NHC (O) CH 3 is bonded to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 5 has the meaning given above
  • NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • X, R 3 and R 5 have the meaning given above, thus represent valuable intermediates and are therefore also an object of the present invention.
  • R 1 H, CHXOOEt
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viridae, in particular diseases caused by human cytomegaloviruses.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the compounds of the general formula (I) can be used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis or treatment of crane diseases, in particular viral diseases.
  • the compounds according to the invention are valuable active ingredients for the treatment and prophylaxis of human cytomegalovirus infections and diseases caused thereby. Examples of indications which may be mentioned are:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other antiviral active ingredients such as Gancyclovir or Acyclovir.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, cojunctival, otic or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as tablets (tablets that are not coated and coated, for example, provided with enteric coatings) are suitable for oral administration Tablets or film-coated tablets), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinyl pyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or smell corrections e.g. inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e
  • Body weight Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. If larger quantities are applied, it may be advisable to distribute them in several individual doses throughout the day.
  • 3iJ-pyrazol-3-one are obtained with 3.61 g (16 mmol) of tin dichloride dihydrate and 758 mg (84% of theory) of product.
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • 1: 2 dilutions with 50 ⁇ l medium each are carried out up to the 11 series the 96-well plate.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • CC 50 (NHDF) substance concentration in ⁇ M at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen compared to the untreated cell control
  • EC 50 (HCMV) substance concentration in ⁇ M that inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control
  • SI selectiveivity index
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCTD-NOD or SCID-beige are from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed).
  • Virus cultivation Human cytomegalovirus (HCMV), DavisSmith strain, is grown in vitro on human embryonic foreskin fibroblasts (NHDF cells). After infection of the NHDF cells with a multiplicity of infection (MOI) of 0.01, the virus-infected cells are harvested 5-7 days later and in the presence of Minimal Essential Medium (MEM), 10% fetal calf serum (FKS) with 10% DMSO stored at -40 ° C. After serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten, the titer is determined on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red.
  • MOI multiplicity of infection
  • FKS fetal calf serum
  • the infected sponges are incubated with 25 ⁇ l PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / ⁇ l basic fibroblast growth factor (bFGF).
  • the immunodeficient mice are anesthetized with avertine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges transplanted under the dorsal skin.
  • the surgical wound is closed with tissue glue.
  • the mice were treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.) over a period of 8 days.
  • the dose is 7 or 15 or 30 or 60 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by KoUagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO at -140 ° C. The evaluation takes place after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. The number of infectious virus particles after substance treatment compared to the placebo-treated control group is determined.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressure force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 5-Ring Heterozyklen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

5-RING HETEROZYKLEN ZUR VERWENDUNG ALS ANTIVIRAL MITTEL
Die Erfindung betrifft 5-Ring Heterozyklen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
EP-A-8391 beschreibt Benzimidazol substituierte Pyridazinone für kardiovaskuläre Erkrankungen und mit antiviraler Wirkung.
Die Synthese von Diaryl-l,2,4-(4H)-triazol-5-onen ist in P. Hewawasam et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1117-1120 beschrieben.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antiviral wirkende Mittel vor- handen, es kann aber regehnässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue
Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Er- krankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen 5-Ring Heterozyklen antiviral hochwirksam sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher
der Rest — NHC(D)NHR über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
X für -N(R )- oder eine Gruppe
Figure imgf000003_0002
steht,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Ce-Cio-Aryl oder CrC6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C].-C6-Alkoxy, Amino, Ci- C6-Alkylamino, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl und Ci- -Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Ci-Cθ-Alkylcarbonyl- amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl und Ci-Ce-Alkyl, oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ-Alkyl, Ci- C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Ci- -Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R für C3-Cs-Cycloalkyl oder Cδ-Cio-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci-Cö-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι.-C6- Alkylamino, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl und Ci-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
R4 für Ci-Cβ-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C6-C10-Aryl, Cι-C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkyl- amino, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino, Hydroxy-carbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-AlkylarrrinocarbonyL
oder
R für Cö-C^-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkylanιino, Ci- -Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, CrC6- AJJςylarninocarbonyl und Ci-C6-Alkyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-C6-
Alkylamino oder Ci-C6-Alkyl steht,
R6 für Cö-Cio-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C6-C10-Aryl,
Cι-C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, C6-Cιo-Aryl, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Cβ- Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkoxycarbonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
Tautomere der Verbindungen. Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diemylamin, Triemylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoemanolairiin, Diethanolamin, Trie anolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimemylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Me ylmorpholin, Dihydroabiethyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bei- spielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) All ylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylarnino, E ylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-EÜiyl-N-methylamino, N-
Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylarnino, N-tert. -Butyl-N-methylamino, N-E yl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-memylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Metliylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylarninocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylamino- carbonyl, NN-Dimemylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylamino- carbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und
N-n-Hexyl-N-meti ylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl. Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocychschen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kolilenstoffatomen beispielhaft und vorzugsweise für PhenyL Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der
Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Per- hydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
X für -N(R6)- oder eine Gruppe
Figure imgf000008_0001
steht,
D für Sauerstoff steht, R1 für Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Ce-
Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C5-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, Ci- C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-C6-Alkylaminocarbonyl,
R2 für C6-Cιo-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Ci-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
R4 für Ci-Ce-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Cι-C6- Alkoxy, Amino, Ci-Ce- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-C6-Alkyl- amino oder Ci-C6-Alkyl steht,
R für C3-C8-Cycloalkyl oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ce-Cio-Aryl, Ci-Ce- Alkoxy, Amino, Ci-C6- Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C6-Alkyl und Ci-C6-Alkoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR >2 . ü..ber die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
X für -N(R )- oder eine Gruppe
Figure imgf000010_0001
steht,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-C6-Alkyl steht, oder
R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C5-C6-Cycloalkyl-Ring,
R für Ce-Cio-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor oder Ci-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für d-Ce-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R6 für C5-C7-Cycloalkyl oder Ci-Ce-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten Phenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform ist in den Verbindungen der Formel (I) der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht in den Verbindungen der Formel (I) X für eine Gruppe
Figure imgf000011_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausfu rrungsform steht in den Verbindungen der Formel
(I) X für -N(R6)-. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (I) für D Sauerstoff auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R1 für Methyl, oder R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclo- hexyl-Ring. Bevorzugt für R1 ist Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (I) für R Phenyl auf, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor oder Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform steht R4 für Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführui gsform steht R5 für Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R6 für Isopropyl, Cyclohexyl oder 1-Phenylethyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (ff)
Figure imgf000013_0001
in welcher
NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
X, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (ILT)
DCN— R" ( ),
in welcher R und D die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rück- fluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Di- methylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid,
DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (Ha), welche Verbindungen der Formel (II) darstellen, worin X für
Figure imgf000014_0001
steht, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000014_0002
in welcher
NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert werden, z.B. mit Zinn(IJ)-chlorid oder Wasserstoff mit Palladium auf Kohle.
Die Umsetzung erfolgt in merten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kol lenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Di- methylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimefhylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000015_0001
in welcher
NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R , R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
H2N— N-R3 (VI)
H in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,
Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Di- methylforrnamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol oder iso-Propanol.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000016_0001
in welcher
NO über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (VHI)
Figure imgf000017_0001
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Bortrifluoretherat umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylefher, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan,
Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Diethylether.
Die Verbindungen der Formel (Vif) sind bekannt oder können analog bekannten Ver- fahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können analog C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (üb), welche für Verbindungen der Formel (II) stehen, worin X für NR6 steht, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
OK)
Figure imgf000018_0001
in welcher
NHC(O)CH3 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Wasser in Gegenwart einer Base, bevorzugt bei 60°C bis zum Rückfluss des Wassers bei Normaldruck umgesetzt werden.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliurncarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (LX) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000019_0001
in welcher
NHC(O)CH3 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (XI)
OCN— R
(XI)
in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
nach dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können analog bekannten Ver- fahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XH)
Figure imgf000020_0001
in welcher
NHC(O)CH3 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (Xffl)
Figure imgf000020_0002
in einer reduktiven Aminierung nach dem Fachmann für reduktive Aminierungen be- kannten Verfahren umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
in welcher
NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
X, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, stellen somit wertvolle Zwischenprodukte dar und sind daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden
Syntheseschemata 1-8 verdeutlicht werden.
Syntheseschemata:
Figure imgf000022_0001
R3 = H, Br Rb = H, Br
Schema 1
Figure imgf000022_0002
Schema 2
Figure imgf000023_0001
Schema 3: Alkylierungen der Pyrazolone
Figure imgf000023_0002
R1 = H, CHXOOEt
Figure imgf000023_0003
Schema 4: Reaktionen zum Anilin
Figure imgf000024_0001
Schema 5: Hamstoffsynthesen
Figure imgf000024_0002
Schema 6: Synthese der Hydrazincarboxamide
Figure imgf000024_0003
Schema 7: Synthese der 3-Aminotriazolone
Figure imgf000025_0001
Schema 8: Hamstoffsynthesen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren hervorgerufen werden, geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Kranldieiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalievirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infekfionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, coηjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge- schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Iηjektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder
Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinyl- pyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg kg
Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. hn Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N, N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatograpliie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
Allεemeine Methoden LC-MS und HPLC:
HPLC-Parameter
Methode 1: Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 nilmin"1,
Eluent: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CΝ, Gradient: → 0.5 min 98 %A → 4.5 min 10 %A → 6.5 min l0 %A Methode 3: Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mimin" Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -» 0.5 min 98 %A → 4.5 min 10 %A → 6.5 min lO %A
Methode 10: LCMS = Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 70°C, Fluss = 0.9 mlmin"1, Eluent: A = CH3CN, B = 0.23 g 30%ige HC1/ 1 Wasser, Gradient: 0.0 min 2 %A -> 2.5 min 95 % A → 5.0 min 95 % A
Ausgangsverbindungen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1:
Synthese von ß-Ketoestern (analog Vorschrift von M. H. Stefaniak, F. Tinardon, J. D. Wallis, Synlett 1997, 677-678).
Unter einer Argonatmosphäre werden in einem ausgeheizten 500 ml Dreihalskolben 1 Äquivalent des entsprechend substituierten 3-Nitrobenzoesäurechlorids in absolutem Diethylether (0,25 M Lösung) gelöst und mit 1 Äquivalent l-Methoxy-2- mefhyl-1-trimetl ylsiloxypropen (C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet.
Chem. 1972, 46, 59-71) versetzt. Nach Zugabe von einem Äquivalent (gegebenenfalls 3 Äquivalenten) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wird jeweils einmal mit IN Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erfolgt säulenchromatographische Reinigung des Rohproduktes (Kieselgel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 9:1).
Beispiel 1A 2,2-Dimethyl-3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropansäuremethylester
Figure imgf000031_0001
Ausgehend von 10 g (53,9 mmol) 3-Nitrobenzoesäurechlorid werden mit 9,40 g (53,9 mmol) l-Memoxy-2-memyl-l-trimefhylsiloxypropen und 7,65 g (53,9 mmol)
Bortrifluorid-Diethylether-Komplex 4,93 g (25 % d. Th) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 4,49 min MS (DCI): m/z - 269 (M+NH4)"1"
Beispiel 2A
3-(3-Brom-5-nitrophenyl)-2,2-dimethyl-3-oxopropansäuremethylester
Figure imgf000032_0001
Ausgehend von 5 g (18,9 mmol) 3-Brom-5-nitrobenzoesäurechlorid werden mit 3,30 g (18,9 mmol) l-Methoxy-2-methyl-l-trimethylsiloxypropen und 2,68 g (18,9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex 3,62 g (58 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 4,86 min MS (DCI): m/z = 347 (M+NH4)+
Beispiel 3A l-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäuremethylester
Figure imgf000032_0002
Ausgehend von 1,84 g (9,92 mmol) 3-Brom-5-nitrobenzoesäurechlorid werden mit
2,13 g (9,92 mmol) [Cyclohexyliden(methoxy)methoxy]trimethylsilan (C.
Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71) und 4,22 g (29,8 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex 0,81 g (28 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 4,90 min MS (DCI): m/z = 309 (M+NH4)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2:
Pyrazolonsynthesen
1 Äquivalent des ß-Ketoesters wird zusammen mit 5 Äquivalenten Hydrazinhydrat in Ethanol (0,23 M Lösung) für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dabei fällt das Reaktionsprodukt entweder aus der Reaktionsmischung aus oder wird nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels mit Wasser und Cyclohexan ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Beispiel 4A
4,4-Dimethyl-5-(3 -nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3 -on
Ausgehend von 8,53 g (34 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropansäure- mefhylester werden mit 8,50 g (170 mmol) Hydrazinhydrat 6,63 g (83 % d. Th.) Produkt erhalten. Fp.: 164,6°C
HPLC (Methode 3): Rt= 3,99 min MS (DCI): m/z = 251 (M+NHι)+ Beispiel 5A
5-(3 -Brom-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3 -on
Figure imgf000034_0001
Ausgehend von 3,80 g (11,5 mmol) 3-(3-Brom-5-nitrophenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo- propansäuremethylester werden mit 2,88 g (57,6 mmol) Hydrazinhydrat 3,12 g (87 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 214,9°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,26 min
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3:
Alkylierung des Pyrazolonstickstoffs
1 Äquivalent des entsprechenden Pyrazolons wird in einem ausgeheizten Kolben unter einer Argonatmosphäre in absolutem THF gelöst (0,1-0,25 M Lösung). Nach Abkühlung auf 0°C werden portionsweise 1,2-1,5 Äquivalente Natriumhydrid zuge- geben. Anschließend lässt man 30 min bei Raumtemperatur rühren und gibt dann
1,2-2,5 Äquivalente des Alkylierungsmittels zu. Bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, danach vorsichtig mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt. Den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch. Beispiel 6A
[4,4-Dimethyl-3 -(3 -nitrophenyl)-5-oxo-4, 5 -dihydro- lH-pyrazol- 1 - yl] essigsäureethylester
Figure imgf000035_0001
Ausgehend von 1,85 g (7,9 mmol) 4,4-Dimethyl-5-(3-nitrophenyl)-2,4-dihydro-3Hr- pyrazol-3-on werden, nach Deprotonierung mit 0,46 g (11,9 mmol) Natriumliydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl), mit 1,59 g (9,5 mmol) Bromessigsäureethylester 0,82 g (32 % d. Th.) Produkt erhalten.
Fp.: 120,2°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,46 min MS (DCI): m/z = 320 (M+NH4)+
Beispiel 7A
4-(3 -Aminophenyl)-2,3 -diazaspiro [4.5] dec-3 -en- 1 -on
Figure imgf000035_0002
803 mg (2,76 mmol) l-(3-Nitrobenzoyl)cyclohexancarbonsäuremethylester werden in 15 ml Ethanol gelöst und mit 1,38 g (27,6 mmol) Hydrazinhydrat und 140 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt. Es wird bei Rückfluss über Nacht gerührt. Das gewünschte Produkt kann durch Zugabe von Cyclohexan gefällt werden. Dabei werden 278 mg (41 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,31 min MS (ESIpos): m/z = 244 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4:
Katalytische Hydrierung der Nitrogruppe am Aromaten
20 mmol der zu hydrierenden Substanz werden in 100 ml entgastem Methanol gelöst und dann unter Argon mit 250 mg Palladium auf Aktivkohle versetzt. Unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) wird so lange hydriert bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Danach wird über Kieselgur abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 8A 4,4-Dimethyl-5-(3-aminophenyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
Figure imgf000036_0001
Ausgehend von 4,60 g (19,2 mmol) 4,4-Dimethyl-5-(3-nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H- pyrazol-3-on werden 3.66 g (91 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 3,04 min MS (ESIpos): m/z = 204 (M+Hf
Altemativsynthese des 4,4-Dimethyl-5-(3 -anιinophenyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3 - on:
772 mg (2,49 mmol) 2,2-Dimefhyl-3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropansäuremethylester,
1,87 g (37,4 mmol) Hydrazinhydrat werden in 80 ml Ethanol gelöst, mit 100 mg
Palladium auf Aktivkohle versetzt und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wird heiß über Kieselgur abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Nach Entfernung eines Großteils des Ethanols wird mit Cyclohexan und wenig Wasser versetzt und in den Kühlschrank gestellt. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt, mit Diethyl- ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 413 mg (82 % d.Th.)
Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 3,03 min
MS (DCI) : m/z = 204 (M+H)+
Beispiel 9A
[3-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]essigsäure- ethylester
Figure imgf000037_0001
Ausgehend von 500 mg (1,57 mmol) [4,4-Dimethyl-3-(3-nitrophenyl)-5-oxo-4,5-di- hydro-lH-pyrazol-l-yl]essigsäureethylester werden 449 mg (85 % d.Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt= 3,37 min MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5:
Reduktion der Nitrogruppe in bromhaltigen Aromaten
0.8 mmol des Brom-haltigen Nitroaromaten werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 4 mmol Zinnchlorid-Dihydrat und wenigen Tropfen Salzsäure versetzt und dann für 2 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essig- säureethylester verdünnt und 3 mal mit IN Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration eingeengt. Gegebenenfalls schließt sich eine säulenchromatographische Reinigung an. Bei entsprechender Reinheit kann aber auch das nicht weiter aufgereinigte Rohprodukt weiterverarbeitet werden.
Beispiel 10A
4,4-Dimethyl-5-(5-amino-3-bromphenyl)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on
Figure imgf000038_0001
Ausgehend von 1 g (3,2 mmol) 5-(3-Brom-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-
3iJ-pyrazol-3-on werden mit 3,61 g (16 mmol) Zinndichlorid-Dihydrat 758 mg (84 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt= 3,31 min
MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+ Beispiel 11A tert.-Butyl-2-[3-(acetylamino)benzoyl]hydrazincarboxylat
Figure imgf000039_0001
25.00 g (139,53 mmol) 3-Aminoacetylbenzoesäure werden in 300 ml THF (0.47 M
Lösung) gelöst. Die Lösung wird mit 20,74 g (153,48 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat, 18,03 g (139,53 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 26,75 g (139,53 mmol) Ν'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HC1 versetzt. Anschließend werden 18,44 g (139,53 mmol) Hydrazinameisensäure-tert.-butylester hinzugegeben und man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird zwischen gleichen Teilen Essigsäurethylester und IN Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit 1 Ν Salzsäure und zweimal mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonatlösung ge- waschen, wobei bereits ein Teil des Produktes als Feststoff ausfällt, der abgesaugt, mit Essigsäurethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Die organische Phase wird über Νatriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäurethylester aufgenommen, die erhaltene Suspension mit dem gleichen Volumen Diethylether versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach be- endeter Kristallisation wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beide Produktfraktionen werden vereinigt, man erhält 31,47 g (77 % d.Th.) Produkt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.43 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 7.28-7.58 (m, 2H), 7.69- 7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.98-10.27 (m, 2H). Beispiel 12A
2- [3 -(Acetylamino)benzoyl]hycfraziniumcWorid
Figure imgf000040_0001
30,97 g (105,58 mmol) tert-Butyl-2-[3-(acetylamino)benzoyl]hydrazincarboxylat werden in 200 ml Dioxan gelöst (0,53 M Lösung) und mit 200 ml 4 M Salzsäure in Dioxan (800 mmol) versetzt. Man lässt vier Tage bei Raumtemperatur rühren. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28,80 g (119 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 10): Rt= 1,92 min
Allgemeine Arbeitsvorschrift 6: Synthese der Hydrazincarboxamide
1 Äquivalent des 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]hydraziniumchlorids wird in Dichlor- methan vorgelegt (0,15 M Lösung) und zusammen mit 2 Äquivalenten Diisopropylethylamin und 1 Äquivalent des entsprechenden Isocyanates 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird daraufhin direkt weiter umgesetzt. Beispiel 13A
2- [3 -(Acetylamino)benzoyl] -N-isopropylhydrazincarboxamid
Figure imgf000041_0001
7,00 g (30,48 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]hydraziniumchlorid werden mit 7,88 g (60,96 mmol) Diisopropylethylamin und 2,59 g (30,48 mmol) Isopropyliso- cyanat umgesetzt. Das Rohprodukt wird daraufhin direkt weiter umgesetzt. HPLC (Methode 3): Rt = 2,95 min
Beispiel 14A
2- [3 -(Acetylamino)benzoyl] -N-cyclohexylhydrazincarboxamid
Figure imgf000041_0002
7,00 g (30,48 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]hydraziniumchlorid werden mit 7,88 g (60,96 mmol) Diisopropylethylamin und 3,82 g (30,48 mmol) Cyclohexyliso- cyanat umgesetzt. Das Rohprodukt wird daraufhin direkt weiter umgesetzt. HPLC (Methode 3): Rt = 3,46 min Beispiel 15A
2- [3 -(Acetylamino)benzoyl] -N-( 1 -phenylethyl)hydrazincarboxamid
Figure imgf000042_0001
7,00 g (30,48 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]hydraziniumchlorid werden mit 7,88 g (60,96 mmol) Diisopropylethylamin und 4,49 g (30,48 mmol) 1-Phenylethyl- isocyanat umgesetzt. Das Rohprodukt wird daraufhin direkt weiter umgesetzt. HPLC (Methode 3): Rt - 3,53 min
Allgemeine Arbeitvorschrift 7:
Synthese der 3-Aminotriazolone
1 Äquivalent des entsprechenden Hydrazincarboxamids wird in 1 N Natronlauge gelöst (0,16 M Lösung) und mit 6,15 Äquivalenten Natriumhydroxid versetzt. Man lässt 48 Stunden bei 100°C rüliren. Die Reaktionslösung wird mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 16A
5-(3 -Aminophenyl)-4-isopropyl-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -on
Figure imgf000043_0001
Ausgehend von 6,06 g (32,55 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]-N-isopropyl-hy- drazincarboxamid (roh) und 8,00 g (200,02 mmol) Natriumhydroxid in 200 ml 1 N Natronlauge werden 2,81 g (40 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 2.76 min
Beispiel 17A
5-(3 -Aminophenyl)-4-cyclohexyl-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3 -on
Figure imgf000043_0002
Ausgehend von 7,43 g (32,55 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]-N-cyclohexyl-hy- drazincarboxamid (roh) und 8,00 g (200,02 mmol) Natriumliydroxid in 200 ml 1 N
Natronlauge werden 5,59 g (66 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 3,31 min Beispiel 18 A
5-(3-Arninoρhenyl)-4-(l-phenylethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000044_0001
Ausgehend von 8,83 g (32,55 mmol) 2-[3-(Acetylamino)benzoyl]-N-(l-phenylethyι)- hydrazincarboxamid (roh) und 8,00 g (200,02 mmol) Natriumhydroxid in 200 ml 1 N Natronlauge werden 4,52 g (50 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 3): Rt = 3,35 min
Herstellungsbeispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift 8: Synthese der Harnstoffe
0,24 mmol des entsprechenden Isocyanats werden in 1 ml Essigsäurethylester (gegebenenfalls werden noch 0.2 ml THF zugegeben) gelöst und mit 0,2 mmol des jeweiligen Anilins versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Dann wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in DMSO oder DMF aufgenommen und mittels RP-HPLC gereinigt.
Beispiel 1
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3- yl)phenyl]harnstoff
Figure imgf000045_0001
46,2 mg (0,28 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat werden mit einer Lösung von 40 mg 5-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on in 1 ml Essig- säureethylester und 0.2 ml Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand nach Aufnahme in DMSO mittels RP-HPLC gereinigt. So erhält man 42 mg (58 % d.Th.) Produkt als weißen Feststoff. Fp.: 226,8°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,33 min MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (s br, 1H), 8.11 (s br, 1H), 9.23 (s br, 1H),
11.54 (s br, 1H)
Beispiel 2
N-(3,4-Difluorphenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl)- phenyljharnstoff
Figure imgf000046_0001
42,7 mg (0,28 mmol) 3,4-Difluorphenylisocyanat werden mit einer Lösung von 40 mg 5-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on in 1 ml Essig- säureethylester und 0,2 ml Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand nach Aufnahme in DMSO mittels RP-HPLC gereinigt. So erhält man 41,4 mg (59 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff. Fp.: 226,7°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,23 min MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 4 H), 7.66 (ddd, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.54 (s br, 1H)
Beispiel 3
N-(3-Bromphenyl)-N'-[3-(4,4-dimefhyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3- yl)phenyl]harnstoff
Figure imgf000047_0001
54,6 mg (0,28 mmol) 3-Bromphenylisocyanat werden mit einer Lösung von 40 mg 5- (3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on in 1 ml Essigsäure- ethylester und 0,2 ml Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand nach Aufnahme in DMSO mittels RP-HPLC gereinigt. So erhält man 65 mg (82 % d.Th.) Produkt als weißen Feststoff.
Fp.: 236,9°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,34 min
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.46
(m, 4 H), 7.84 (s br , 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.55 (s, br 1H) Beispiel 4
N-(3-C or-4-fluoφhenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-3- yl)phenyl]hamstoff
Figure imgf000048_0001
47,3 mg (0,28 mmol) 4-Chlor-3-fluorphenylisocyanat werden mit einer Lösung von 40 mg 5-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on in 1 ml Essig- säureethylester und 0,2 ml Tetraliydrofuran versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand nach Aufnahme in DMSO mittels RP-HPLC gereinigt. So erhält man 66,1 mg (90 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff.
Fp.: 257,5°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,38 min
MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.79 (m, 1H),
8.06 (m, 1H), 8.94 (s br, 1H), 8.97 (s br, 1H),10.99 (s br, 1H) 48
Beispiel 5
N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-[3-(4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl)- phenyljhamstoff
Figure imgf000049_0001
51,8 mg (0,28 mmol) 2,4-Dichlorphenylisocyanat werden mit einer Lösung von 40 mg 5-(3-Aminophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-on in 1 ml Essig- säuree hylester und 0,2 ml Tetrahydrofuran versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dabei beobachtet man die Bildung eines weißen Niederschlags.
Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Rückstand nach Aufnahme in DMSO mittels RP-HPLC gereinigt. So erhält man 28,9 mg (38 % d. Th.) Produkt als weißen Feststoff.
Fp.: 242°C
HPLC (Methode 3): Rt= 4,56 min
MS (EI): m/z - 390 (M)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.48 (s, 6H), 7.22 (dd, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H),
8.09 (m, 1H), 8.14 (s br, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.32 (s br, 1H), 11.10 (s br, 1H)
Beispiel 6
{ 3 - [3 -( { [(4-Chlor-2-methylphenyl)amino] carbonyl} amino)phenyl] -4,4-dimethyl-5- oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl}essigsäure
Figure imgf000050_0001
100 mg (0,22 mmol) {3-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)- phenyl]-4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl}essigsäureethylester werden in 2 ml Methanol und 1 ml THF gelöst, mit 1,7 ml IN Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Danach wird mit Wasser versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und dann 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt im Vakuum getrocknet und braucht nicht weiter aufgereinigt zu werden. Man erhält 97 mg (quantitativ) Produkt. HPLC (Methode 3): Rt= 4,35 min MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift 9; Harnstoffe
1 Äquivalent des Anilins wird in THF vorgelegt (0.14 M Lösung) und mit 1 Äquivalent des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt (CromSil C 18, 250x30, Fluss: 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Detektion bei 210 nm, Gradient: 10% Acetonitril (3 min)->90 % Acetonitril (31 min)->90 % Acetonitril (34min)->10 % Acetonitril (34,01 min)).
Beispiel 17
N-(3-Chlorphenyl)-N'-[3-(4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3-yl) phenyljharnstoff
Figure imgf000053_0001
Ausgehend von 60,00 mg (0,27 mmol) 5-(3-Aminophenyl)-4-isopropyl-2,4-dihydro-
3H-l,2,4-triazol-3-on werden mit 42,22 mg (0,27 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat
67,60 mg (66 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt = 4,22 min
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : δ = 11.80 (s, 1H); 9.00 (d, 2H); 7.70 (s, 2H); 7.57-
7.36 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 7.14-7.00 (m, 2H) 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H). Beispiel 18
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-[3-(4-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-3- yι)phenyι]harnstoff
Figure imgf000054_0001
Ausgehend von 150,0 mg (0,69 mmol) 5-(3-Aminophenyl)-4-isopropyl-2,4-dihydro-
3H-l,2,4-triazol-3-on werden mit 94,2 mg (0,69 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenyl- isocyanat 57 mg (33 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 3): Rt = 4,12 min
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO) : δ - 11.80 (s, IH); 9.31 (d, 2H); 7.86-7.09 (m, 8H);
4.17-4.10 (m, IH); 1.41 (d, 6H).
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethy- sulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO- Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-
Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzen- trationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopafho- gener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von
Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind; EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
Figure imgf000058_0001
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMC- Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
HCMV Xenograft-Gelfoam -Modell Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCTD-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht: Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung: lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr.
407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Anti- microbial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphatgepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1% BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht.
Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch KoUagenaseverdau (330 U / 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Patentansprflche
Verbindungen der Formel
Figure imgf000062_0001
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
X für -N(R6)- oder eine Gruppe
Figure imgf000062_0002
steht,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Cö-Cio-Arvl oder Cj.-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C\- C6-Alkoxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,
und wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl- amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, Ci-Cö-A kylaminocarbonyl und Ci-Cö-AlkyL
oder
R1 und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie ge- bunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-Cβ- Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkyl- amino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R2 für C -C8-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxycarbonyl,
Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Cι-C6-Alkylamino- carbonyl und Ci-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Ce-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
R4 für Ci-Ce-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C6-Cιo-Aryl, Ci-Cβ- Alkoxy, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
oder
R4 für C6-Cio-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino,
Cι-C6- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci- Ce-Alkoxycarbonyl, Ci-C6- ylaminocarbonyl und Ci-C6- Alkyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Ce- Alkylamino oder Ci-Ce-Alkyl steht,
R6 für C6-Cιo-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder d-C6- Alkyl steht, wobei
Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C6-C10-Aryl, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Ce- Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Cι-C6-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, C6-Ci0-Aryl, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Ci-C6-Alkoxycarbonyl.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2,
3, 5 oder 6 an den
Aromaten gebunden ist, X für -N(R6)- oder eine Gruppe
Figure imgf000065_0001
steht,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-
Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C5-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Cι-C6-Alkyl- amino, Ci-C6-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R2 für Ce-Cio-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Ci-Ce-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
R4 für Ci-Ce-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Phenyl, Cι-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Cβ- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylcarbonylamino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl und Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-C6-
Alkylamino oder Ci-Cβ-Alkyl steht,
R6 für C3-C8-Cycloalkyl oder Ci-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C6-
Cio-Aryl, Ci-C6-Alkoxy, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Hydroxycarbonyl und Ci-Ce-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C6-Alkyl und Ci-C6-Alkoxy.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
X für -N(R )- oder eine Gruppe steht,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-C6-Alkyl steht,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie ge- bunden sind, einen C5-C6-Cycloalkyl-Ring,
R für C6-Cio-Aryl steht, wobei Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor oder Ci-Ce-Alkyl,
R für Wasserstoff steht,
R4 für Cι-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R6 für C5-C7-Cycloalkyl oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten Phenyl.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X für eine Gruppe
Figure imgf000068_0001
steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X für -N(R6)- steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei D für Sauerstoff steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 für Methyl steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit bis zu zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor oder Methyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei R für Wasserstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei R4 für Methyl steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Wasserstoff steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R für Isopropyl, Cyclohexyl oder 1-Phenylethyl steht.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000069_0001
in welcher
NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
X, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (III)
DCN— R (πi),
in welcher R2 und D die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
18. Arzneimittel nach Anspruch 16 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
19. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
20. Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000070_0001
in welcher
NH über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
X, R3 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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