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WO2002034265A1 - Verwendung von 2-hydrazino-1,3-thiazolen als antioxidantien - Google Patents

Verwendung von 2-hydrazino-1,3-thiazolen als antioxidantien Download PDF

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Publication number
WO2002034265A1
WO2002034265A1 PCT/EP2001/011757 EP0111757W WO0234265A1 WO 2002034265 A1 WO2002034265 A1 WO 2002034265A1 EP 0111757 W EP0111757 W EP 0111757W WO 0234265 A1 WO0234265 A1 WO 0234265A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
groups
hydrazino
represent
carbon atoms
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/011757
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jakob Peter Ley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haarmann and Reimer GmbH
Original Assignee
Haarmann and Reimer GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haarmann and Reimer GmbH filed Critical Haarmann and Reimer GmbH
Priority to AU2002223611A priority Critical patent/AU2002223611A1/en
Publication of WO2002034265A1 publication Critical patent/WO2002034265A1/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Definitions

  • the invention relates to the use of 2-hydrazino-1,3-thiazoles as antioxidants or radical scavengers, preferably as antioxidants or radical scavengers in cosmetic, dermatological and nutritional or pleasure-making preparations.
  • the invention also relates to the use of these preparations to protect mammalian cells and tissues from the harmful effects of radicals and reactive oxygen compounds which accelerate aging.
  • reactive oxygen species and other reactive radicals For example, special aspects of photo-aging of the skin, damage to the retina in age-related macular degeneration, clouding of the lens in cataracts, special types of cancerogenesis and arteriosclerosis in the causal connection with the reaction of biologically important molecules such as deoxyribonucleic acid or proteins with free ones Seen radicals.
  • active ingredients are sought that support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems, especially in mammals, or as protective substances in cosmetics, pharmaceuticals or foodstuffs that are sensitive to oxidation
  • Antioxidants are substances which, in small concentrations compared to the oxidizable substrate, significantly delay or completely prevent oxidation. Many antioxidants act as radical scavengers and / or at the same time
  • X represents a nitrogen atom or a substituted carbon atom CQ 2 ,
  • Q and Q independently of one another are hydrogen atoms, optionally hydroxyl- or alkyloxy-substituted unbranched, branched or cyclic alkyl, alkenyl, 1-oxoalkyl or 1-oxoalkenyl groups with 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted aryl groups with 6 to 15 carbon atoms, optionally Substituted heterocyclyl groups with 2 to 15 carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, optionally substituted arylalkyl or aryl-1-oxoalkyl groups of 7 to 16 carbon atoms, halogen atoms, nitro groups or
  • X 1 , X 2 and X 3 independently of one another represent either nitrogen atoms or carbon atoms with the radicals R, R or R, and
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen atoms, optionally hydroxyl- or alkyloxy-substituted unbranched, branched or cyclic alkyl, alkenyl, 1-oxoalkyl or 1-oxoalkenyl groups with 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted aryl groups with 6 to 15 carbon atoms, optionally substituted heterocyclyl groups with 2 to 15 carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, optionally substituted arylalkyl or aryl-1-oxoalkyl groups of 7 to 16 carbon atoms,
  • R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen atoms, optionally hydroxyl- or alkyloxy-substituted unbranched, branched or cyclic alkyl, alkenyl, 1-oxoalkyl or 1-oxoalkenyl groups with 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted aryl groups with 6 to 15 carbon atoms optionally substituted arylalkyl or aryl-1-oxoalkyl groups of 7 to 16 carbon atoms,
  • antioxidants can be used as antioxidants or radical scavengers.
  • the 2-hydrazino-1,3-heteroazoles according to the invention can also be present in the form of their tautomers.
  • An unbranched, branched or cyclic alkyl group can be 1 to 18, preferred
  • Examples include: methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tert-butyl, 2-methyl, 2-methylprop-l-yl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2,2- Dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and various positional isomers of methylpentyl.
  • An unbranched, branched or cyclic alkenyl group can contain 2 to 18, preferably 2 to 8, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples include: ethenyl, 1- or 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl , 1,4-pentenyl, 2,4-
  • Pentenyl the various different straight-chain, cyclic or branched isomers of the pentenyl or hexenyl radical.
  • An unbranched, branched or cyclic 1-oxo-alkyl group can contain 1 to 18, preferably 1 to 8, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • Examples include: formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butanoyl, 2-methylbutanoyl, 3-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropionyl, cyclopropylcarboxyl.
  • An unbranched, branched or cyclic 1-oxo-alkenyl group can contain 3 to 18, preferably 3 to 8, particularly preferably 3 to 5 carbon atoms.
  • Examples include: prop-2-enoyl, 2-methylprop-2-enoyl, 2-ethyl-prop-2-enoyl, E- or Z- 2-butenoyl, 3-butenoyl, E- or Z- 2-methylbut- 2-enoyl, E- or Z- 3-methylbut-2-enoyl, Z- or E- 2-pentenoyl, Z- or E- 3-pentenoyl.
  • Aryl groups with 6 to 15 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, can be, for example: phenyl and naphthyl.
  • An atom from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen in the ring generally consists of 1 to 3, preferably 1 or 2 five- or six-membered rings.
  • the heterocyclyl group preferably contains 1 to 4, particularly preferably 1 or 2 heteroatoms.
  • Preferred are furan, pyrrole, thiophene, indole, isoindole, benzofuran, isobenzo furan, benzothiophene, isobenzothiophene, pyrazole, imidazole, 1,3- or 1,2-
  • An arylalkyl group can consist of 6 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 8 carbon atoms and can be, for example: benzyl, 2- or 1-phenylethyl.
  • An aryl-1-oxo-alkyl group can consist of 6 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 8 carbon atoms and can be, for example: benzoyl, phenylacetyl.
  • Substituents of the aryl, arylalkyl, aryl-1-oxoalkyl and heterocyclyl groups can be, for example: hydrogen atoms, alkyl, hydroxy, alkyloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, Nitro, iodine, bromine, fluorine, chlorine, azido, thiocyanato, isothiocyanato, cyanato, isocyanato, nitrile, isonitrile, phosphate, alkyl phosphate, dialkyl phosphate, sulfonic acid, alkyl sulfonate , Sulfonic acid, dialkyl sulfonamide or alkyl sulfonamide residues. Particularly preferred are hydrogen atoms, alkyl, hydroxy, alkyloxy, amino, dialkylamino, bromine,
  • X represents a nitrogen atom or a carbon atom CQ substituted by Q 2 ,
  • Q 1 and Q 2 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, 3-methylbut-2-en-1-yl or acetyl groups,
  • X 1 , X 2 and X 3 represent carbon atoms with the radicals R 1 , R 2 and R 3 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, 3-methylbut-2-en-l-yl or acetyl groups, phenyl, pyridyl , Pyrazinyl groups, phenylmethyl, 4-methylphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl or benzoyl groups, chlorine or fluorine atoms, Nitro groups, groups -COOR 4 , -OR 4 , -NR 4 R 5 , -SO 2 OR 4 , -SO 2 NR 4 R 5 or -PO (OR 4 ) (OR 5 )
  • R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl,
  • antioxidants as antioxidants ⁇ the radical scavenger.
  • 2-hydrazino-1,3-benzothiazole 5,6-dimethoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazole 6-methoxy-2-hydrazino-1,3-benzothiazole 2-hydrazino-1,3 is particularly preferred -benzothiazole-5-sulfonic acid 2-hydrazino-1, 3-benzothiazole-6-sulfonic acid 6-tert-butyl-2-hydrazino-l, 3-benzothiazole 6-methyl-2-hydrazino-l, 3-benzothiazole 2- Hydrazino-thiazolo- [5,4-b] pyridine 2-hydrazino-5- (4-fluorophenyl) -l, 3,4-thiadiazole 2-hydrazino-4-phenyl-1,3-thiazole 2-hydrazino-4- methyl 1,3-thiazole hydrochloride
  • antioxidants or radical scavengers.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention are very good radical scavengers and strong antioxidants. They are preferably suitable as radical scavengers.
  • the 2- Hydrazino-1,3-thiazoles are able to suppress the harmful effects of free radicals and / or oxidative processes, which are induced, for example, by UN light, on and / or in human skin and to support the natural antioxidative processes. Therefore, they can be used as active ingredients in cosmetic or dermatological skin lightening agents.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention are also very good antioxidants for highly unsaturated lipids such as squalene, lycopene, carotenes, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, ⁇ - or ⁇ -linolenic acid or linoleic acid and for fatty oils, containing (multiple) unsaturated fatty acids, such as soybean oil, linseed oil, safflower oil, borage seed oil, eight candle oil, fish oil, or olive oil
  • highly unsaturated lipids such as squalene, lycopene, carotenes, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, ⁇ - or ⁇ -linolenic acid or linoleic acid
  • fatty oils containing (multiple) unsaturated fatty acids, such as soybean oil, linseed oil, sa
  • Sunflower oil Therefore, they can be used as antioxidants in nutritional or pleasure-making preparations containing such lipids.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention are also outstandingly suitable for stabilizing the pure lipids or fatty oils or mixtures thereof.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention can preferably be used in pharmaceutical, cosmetic or dermatological preparations, preferably for protecting cells and tissues of mammals, in particular the skin of humans, and in foods against the harmful influence of free radicals and reactive oxygen species be used.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention and / or the preparations comprising the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention can of course also be used analogously in other fields of use.
  • the compounds therefore also relate to cosmetic, dermatological and nutritional or pleasure-making preparations containing the 2-hydrazino-1,3-thiazoles of the general formula (I) or their salts,
  • X represents a nitrogen atom or a substituted carbon atom C-Q
  • Q 1 and Q 2 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, 3-methylbut-2-en-1-yl or acetyl groups, chlorine or fluorine atoms, nitro groups, groups -COOR 4 , -OR 4 , -NR 4 R 5 , -SO 2 OR 4 , -SO 2 NR 4 R 5 , -PO (OR 4 ) (OR 5 ), or on the aromatic optionally with alkyl, hydroxy, Alkyloxy, amino, dialkylamino, bromine, fluorine, chlorine, nitrile, sulfonic acid, sulfonamide or alkylsulfonate radicals represent substituted phenyl, pyridyl, pyrazinyl groups, phenylmethyl or benzoyl groups,
  • X 1 , X 2 and X 3 represent carbon atoms with the radicals R 1 , R 2 and R 3 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl, ethyl, tert-butyl, allyl, 3-methylbut-2-en-l-yl or acetyl groups, phenyl, pyridyl , Pyrazinyl groups, phenylmethyl, 4-methylphenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl or benzoyl groups, chlorine or fluorine atoms,
  • R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen atoms, methyl, trifluoromethyl,
  • the cosmetic, dermatological and nutritional or pleasure-making preparations according to the invention support the natural defense mechanisms against free radicals and reactive oxygen compounds in physiological systems and protect their oxidation-sensitive components in cosmetics, pharmaceuticals, foodstuffs or luxury foods from autoxidation or photooxidation.
  • the partially known 2-hydrazino-1,3-thiazoles can, for example, according to the Int. In Organic Preparations and Procedures. 1974, 6 (4), 179-182
  • Process can be prepared from the 2-amino-1,3-thiazoles.
  • the latter can for example from the corresponding anilines or heterocyclic amines by reaction with inorganic thiocyanate salts and subsequent oxidative ring closure of the N-arylthiourea (J. Indian Chem. Soc. 1989, 66, 39-41).
  • the 2-hydrazino-1,3-benzothiazoles according to the invention can be prepared, for example, starting from an optionally substituted aniline by reaction with potassium, sodium or ammonium thiocyanate, then oxidative ring closure mediated by chlorine, bromine or iodine and finally by reaction with hydrazine or hydrazine hydrate.
  • the preparations according to the invention, containing the 2-hydrazino-1,3-thiazoles, are prepared by conventional methods known per se, in such a way that one or more of the 2-hydrazino-1,3-heteroazoles according to the invention of the general formula I or their salts are incorporated into the formulations, which are composed as usual and can be used for the treatment, protection, care and cleaning of the skin or hair, as make-up products and as food or beverages.
  • the preparations according to the invention contain 2-hydrazino-1,3-thiazoles in an effective amount and optionally other constituents. They contain 0.0001 % By weight to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, but in particular 0.001% by weight to 5% by weight, based on the total weight of the formulation, of the 2-hydrazino-1 according to the invention, 3-thiazoles and can be used as “water in oil”, “oil in water”, “water in oil in water” or “oil in water in oil” emulsions, as microemulsions, as gels, as solutions, for example in Oils, alcohols or silicone oils.
  • auxiliaries and additives can be present in amounts of 5 to 99.9999% by weight, preferably 10 to 80% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the formulations can contain water in an amount of up to 99.9999% by weight, preferably 5 to 80% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the 2-hydrazino-1,3-thiazoles of the general formula I can also be prepared beforehand in liposomes, e.g. starting from phosphatidylcholine, in microspheres, in nanospheres or also in capsules from a suitable matrix, e.g. from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or paraffin wax or from gelatin.
  • a suitable matrix e.g. from natural or synthetic waxes, for example beeswax, carnauba wax, silicone wax or stearyl alcohol, eicosanol, cetyl alcohol, stearin or paraffin wax or from gelatin.
  • 2-hydrazino-1,3-thiazoles of the general formula I are previously complexed with complexing agents, for example with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, preferably methylcyclodextrin.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention can contain cosmetic auxiliaries and additives, as are usually used in such preparations, e.g. Sunscreens (e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments), preservatives, bactericides, fungicides, virucides, cooling agents, plant extracts, anti-inflammatory agents, substances that accelerate wound healing (e.g. chitin or chitosan and its derivatives), film-forming substances (e.g. polyvinyl pyrrolidones or choline or its derivatives), common antioxidants,
  • Sunscreens e.g. organic or inorganic light filter substances, preferably micropigments
  • preservatives bactericides, fungicides, virucides
  • cooling agents e.g. chitin or chitosan and its derivatives
  • anti-inflammatory agents e.g. chitin or chitosan and its derivatives
  • film-forming substances e.g. polyviny
  • Vitamins e.g. vitamin C and derivatives, tocopherols and derivatives, vitamin A and Derivatives
  • 2-hydroxycarboxylic acids e.g. citric acid, malic acid, L-, D-, or dl-lactic acid
  • skin lightening agents e.g. kojic acid, hydroquinone or arbutin
  • skin colorants e.g.
  • perfumes substances to prevent foaming, Dyes, pigments that have a coloring effect, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening, moisturizing and / or moisturizing substances (eg glycerol or urea), fats, oils, unsaturated fatty acids or their derivatives (eg linoleic acid, ⁇ -linolenic acid) , ⁇ -linolenic acid or arachidonic acid and their respective natural or synthetic esters), waxes or other customary components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (e.g. ethylenediaminetetraacetic acid and derivatives).
  • a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives or chelating agents (e.g. ethylenediaminetetraacetic
  • Formula I applied to the skin and / or hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • the cosmetic or dermatological preparations according to the invention can preferably also contain active ingredients for skin lightening.
  • the topical cosmetic compositions according to the invention can also include benzaldoximes with at least one aromatic hydroxyl or alkoxy group, kojic acid, kojic acid derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives, hydroquinone, hydroquinone derivatives, sulfur-containing molecules (for example glutathione or cy stone) or other synthetic or natural active ingredients Skin lightening included, the latter also in the form of an extract from plants (for example tocopherols and derivatives, arbutin (for example from Bearberry extract), aloesine (for example from aloe extract), grapefruit extract and rice extract).
  • the amount of the aforementioned exemplary active ingredients for skin lightening (one or more compounds) in the cosmetic or dermatological preparations according to the invention can be 0.001 to 30% by weight, preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.001 to 5% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • sunscreen substances preferably organic or inorganic light filter substances, in particular micropigments.
  • the skin lightening agents according to the invention can also contain UVA and / or UVB filter substances, the total amount of filter substances being 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the preparations can, while getting sunscreen for skin and hair.
  • 3-benzylidene camphor derivatives e.g. 3- (4-
  • Methylbenzylidene) -dl-camphor aminobenzoic acid derivatives (e.g. 4- (N, N-dimethylamino) 2-ethylhexyl benzoate or menthyl anthranilate), 4-methoxy-cinnamate (e.g. 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamate or isoamyl-p- methoxycinnamate), benzophenones (e.g. 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone), single or multiple sulfonated UV filters [e.g.
  • 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2-propenoate dibenzoyl derivatives (e.g. 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane), polymer-bound UV filters (e.g. polymer of N- [2- (or 4) - (2-oxo-3-bornylidene) methyl] benzylacrylamide) or pigments (eg titanium dioxide, zirconium oxide, iron oxide, silicon dioxide, manganese oxide, aluminum oxide, cerium oxide or
  • Zinc oxides can be used.
  • the preparations according to the invention also contain other antioxidants or free radical scavengers.
  • all antioxidants suitable or customary for the applications according to the invention can be used as other antioxidants.
  • the antioxidants are advantageously selected from the group consisting of amino acids (e.g. glycine, histidine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (e.g. urocanic acid) and their derivatives, peptides (D, L-
  • thioredoxin glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl and N-acyl derivatives or their alkyl esters
  • salts dilaurylthiodipropionate, distearylthiodipropionate, thiodipropionic acid and their derivatives and phenolic acid amides of phenolic benzylamine acid (e.g.
  • vitamin E e.g. vitamin E acetate
  • vitamin A and derivatives e.g. vitamin A palmitate
  • rutin Acid and its derivatives flavonoids (e.g. quercetin, ⁇ -glucosylrutin) and their derivatives
  • phenolic acids e.g. gallic acid, ferulic acid
  • furfurylidene glucitol dibutyl hydroxytoluene
  • butylated hydroxyanisol butylated hydroxyanisol
  • Derivatives e.g. selenomethionine
  • stilbenes and their derivatives e.g. stilbene oxide, resveratrol
  • derivatives of these active substances which are suitable according to the invention.
  • the amount of the aforementioned other antioxidants (one or more compounds), which are not identical to the 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention, in the preparations according to the invention is preferably 0.0001 to 30% by weight, particularly preferably 0, 01 to 10 wt .-%, particularly preferably 0.01 to 5 wt .-%, based on the total weight of the preparations.
  • the lipid phase in the cosmetic or dermatological preparations according to the invention, containing 2-hydrazino-1,3-thiazoles of the general formula I or their salts can advantageously be selected from the following groups of substances: mineral oils (advantageously paraffin oil), mineral waxes, hydrocarbons (advantageously squalane or squalene) ), synthetic or semi-synthetic triglyceride oils (e.g. triglycerides of capric or caprylic acid), natural oils (e.g.
  • castor oil olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, borage seed oil and the like
  • natural ester oils eg jojoba oil
  • synthetic ester oils preferably esters of saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alkane carboxylic acids of 3 to 30 carbon atoms with saturated and / or unsaturated, linear and / or branched alcohols with 3 to 30 carbon atoms and esters of aromatic carboxylic acids with saturated and / or unsaturated n, linear and / or branched alcohols with 3 to 30 carbon atoms, especially selected from the group of isopropyl myristate, isopropyl stearate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl laurate, iso-octyl ste
  • Esters fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies, preferably esters of fatty alcohols with low C number alcohols (e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol) or esters of fatty alcohols with low C number alkanoic acids or with fatty acids, alkyl benzoates (e.g. mixtures of n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl and n-pentadecyl benzoate) and cyclic or linear silicone oils (such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof).
  • alkyl benzoates e.g. mixtures of n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl and n-pentadecyl benzoate
  • cyclic or linear silicone oils such as
  • the aqueous phase of the cosmetic or dermatological preparations according to the invention optionally advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, Propylene glycol, glycerin, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or monoethyl ether and analogous products, furthermore low C number alcohols, for example Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which one or more can advantageously be selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g.
  • Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethyl cellulose particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopoles, in each case individually or in combination or from the group of polyurethanes.
  • the cosmetic or dermatological preparations according to the invention serve especially the protection of the skin, hair and / or nails of humans, against oxidative stress and the harmful influence of radicals.
  • the present invention also includes a method for protecting cosmetic, dermatological and nutritional or enjoyable preparations against oxidation or photooxidation, these preparations being e.g. can be preparations for the treatment, protection and care of the skin, nails or hair or else foodstuffs and luxury foods, the components of which bring stability problems due to oxidation or photooxidation during storage, characterized in that the invention
  • Preparations have an effective content of 2-hydrazino-1,3-thiazoles according to the invention.
  • Example 1 "Oil in water” emulsion
  • Part A was mixed and heated to 80 ° C.
  • Part B was mixed and heated to 90 ° C and added to Part A with stirring.
  • Carbopol was carefully dispersed in water and neutralized with sodium hydroxide solution (pH 6.9).
  • Part C was then added to the mixture of parts A and B at 60 ° C.
  • Part D was added to the mixture of parts A, B, and C at room temperature.
  • Example 2 Water in oil” sun protection emulsion with UVA B broadband protection
  • part A all substances except the zinc oxide were heated to 85 ° C. and the zinc oxide was carefully dispersed in the mixture.
  • the components of Part B were mixed, heated to 85 ° C and added to Part A with stirring.
  • To the mi Part A and B were added to Part C and then the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • Example 3 Oil in water” sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection
  • Part A all substances were mixed except for the titanium dioxide and heated to 85 ° C; the titanium dioxide was carefully dispersed into the mixture.
  • part B all substances apart from Veegum and Natrosol were mixed, heated to 90 ° C., Natrosol and Veegum were dispersed in and the mixture was added to Part A with stirring.
  • Part C was added to the mixture of parts A and B and then the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • Example 4 "Oil in water" sunscreen emulsion with UVA / B broadband protection
  • Part A was heated to 85 ° C. Carbopol and Keltrol were cold dispersed into the remaining constituents, the mixture was heated to 85 ° C. and added to part A. Part C was immediately added to the mixture of parts A and B at 80 ° C. and homogenized for 5 minutes using a dispersing tool. Part D was finally added at room temperature and the mixture was homogenized using a dispersing tool.
  • the activity of the exemplary compounds as radical scavengers was compared to that of conventional radical scavengers.
  • the DPPH (1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl) test was used to remove radicals.
  • DPPH DPPH was dissolved in methanol to a concentration of 100 ⁇ mol / 1.
  • a number of dilutions of the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxytoluene were made in methanol.
  • Methanol served as a control.
  • 2500 ⁇ l of the DPPH solution were mixed with 500 ⁇ l of each test solution and the decrease in absorption at 515 nm was read until the decrease was less than 2% per hour.
  • the activity of the test substances as radical scavengers was calculated according to the following equation:
  • the activity of the exemplary compounds as antioxidants was compared to that of conventional antioxidants.
  • the accelerated autoxidation of lipids by air with or without antioxidant using the Rancimat apparatus was used as the test system (Rancimat is a registered trademark of Metrohm AG, Herisau, Switzerland).
  • the exemplary compounds, vitamin C, ⁇ -tocopherol and dibutylhydroxy-toluene were dissolved in methanol or acetone and 100 ⁇ l of the respective test solution was added to a prepared oil sample of 3 g. Only solvent was added to a control sample. A constant, dry air flow (20 l / h) was blown through the heated oil sample containing the test solution and the volatile
  • Oxidation products (mainly short-chain fatty acids such as formic or acetic acid) collected in a template with water. The conductivity of this aqueous solution was continuously measured and documented. The oxidation of (unsaturated) fats is very slow for a while and then suddenly increases sharply. The time to rise is called the induction period (IP).
  • IP induction period
  • the antioxidative index (AOI) was obtained according to the following equation:
  • AOI IP ( with test solution) / IP (control sample) -

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Abstract

2-Hydrazino-1,3-thiazole oder deren Salze können als wirksame Bestandteile in kosmetischen, dermatologischen sowie der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen zum Schutz von Zellen Geweben von Säugern aber auch der Zubereitungen vor dem schädlichen Einfluss reaktiver Sauerstoffspezies und freier Radikale verwendet werden.

Description

Verwendung von 2-Hvdrazino-l,3-thiazoIen als Antioxidantien
Die Erfindung betrifft die Nerwendung von 2-Hydrazino-l,3-thiazolen als Antioxi- dantien oder Radikalfänger, bevorzugt als Antioxidantien oder Radikalfänger in kosmetischen, dermatologischen sowie der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen. Die Erfindung betrifft zudem die Nerwendung dieser Zubereitungen zum Schutz von Zellen und Gewebe von Säugern vor den die Alterung beschleunigenden schädlichen Einflüssen von Radikalen und reaktiven Sauerstoffverbin- düngen.
Eine Reihe von Krankheiten und Altersschäden von Organismen, insbesondere von Säugern, wird durch reaktive Sauerstoffspezies und andere reaktive Radikale ausgelöst oder verstärkt. So werden z.B. spezielle Aspekte der Photoalterung der Haut, die Schädigung der Retina bei der altersbedingten Makula-Degeneration, die Trübung der Linse beim Katarakt, spezielle Arten der Cancerogenese und die Arterio- sklerose im ursächlichen Zusammenhang mit der Reaktion biologisch wichtiger Moleküle wie beispielsweise Desoxyribonukleinsäure oder Proteinen mit freien Radikalen gesehen.
Für kosmetische, dermatologische sowie der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen werden Wirkstoffe gesucht, die in physiologischen Systemen, insbesondere in Säugetieren, die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen unterstützen oder als Schutzstoffe in Kos- metika, Pharmazeutika oder Nahrungsmitteln deren oxidationsempfindlichen
Bestandteile vor Autoxidation schützen.
Antioxidantien sind Substanzen, die in im Nergleich zu dem oxidierbaren Substrat kleinen Konzentrationen die Oxidation signifikant verzögern oder gänzlich ver- hindern. Viele Antioxidantien fungieren gleichzeitig als Radikalfänger und/oder als
Komplexbildner für Schwermetallionen. Es wurde gefunden, dass 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
oder deren Salze,
wobei
X ein Stickstoffatom oder ein substituiertes Kohlenstoffatom C-Q2 darstellt,
und
entweder
Q und Q unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgrup- pen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen oder
G Grruuppppeenn --CCOOOORR44,, --OORR44,, - - NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
oder Q Λ und Q zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000004_0001
darstellen,
wobei
X1, X2 und X3 unabhängig voneinander entweder Stickstoffatome oder Kohlenstoff- atome mit den Resten R , R bzw. R darstellen, und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, ver- zweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgrup- pen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sau- erstoff, Stickstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen oder
Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alke- nyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
darstellen,
als Antioxidantien oder Radikalfänger verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-heteroazole können auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.
Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe kann 1 bis 18, bevorzugt
1 bis 8, insbesondere bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, 1 -Propyl, 2-Propyl-, 1-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, 2- Methyl, 2-Methylprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2,2-Dimethylcyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und verschiedene Stellungsisomere von Methylpentyl.
Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe kann 2 bis 18, bevorzugt 2 bis 8, insbesondere bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentenyl, 2,4-
Pentenyl, die jeweiligen verschiedenden geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Isomere des Pentenyl-, Hexenylrests. Insbesondere bevorzugt sind Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 2-Methyl-l -propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3- Methyl-1 -pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl und Cyclohexenyl. Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische 1-Oxo-alkylgruppe kann 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, 2-Methylpropionyl, Butanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbutanoyl, 2,2-Dimethylpropionyl, Cyclopropylcarboxyl.
Eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische 1-Oxo-alkenylgruppe kann 3 bis 18, bevorzugt 3 bis 8, insbesondere bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien genannt: Prop-2-enoyl, 2-Methylprop-2-enoyl, 2-Ethyl-prop-2- enoyl, E- oder Z- 2-Butenoyl, 3-Butenoyl, E- oder Z- 2-Methylbut-2-enoyl, E- oder Z- 3-Methylbut-2-enoyl, Z- oder E- 2-Pentenoyl, Z- oder E- 3-Pentenoyl.
Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen können beispielsweise sein: Phenyl und Naphtyl.
Eine Heterocyclylgruppe mit 2 bis 15 Kohlentstoffatomen und mindestens einem
Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff im Ring besteht im allgemeinen aus 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 fünf- oder sechsgliedrigen Ringen. Die Heterocyclylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4, insbesondere bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome. Bevorzugt sind Furan, Pyrrol, Thiophen, Indol, Isoindol, Benzofuran, Isobenzo furan, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Pyrazol, Imidazol, 1,3- oder 1,2-
Oxazol, 1,3- oder 1,2-Thiazol, 1,3- oder 1,2-Benzimidazol, 1,3- oder 1,2-Benzoxazol, 1,3- oder 1,2-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Oxazin, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Thiazin, Chinolin, Isochinolin, Benzo-1,2-, -1,3- oder -1,4-diazin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z.B. Tetrahydrofuran, 1,3- Dioxolan, Pyrrolidin, Pyrrolin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin, Tetrahydro-2H-py- ran, Piperazin, Oxiran oder Aziridin. Insbesondere bevorzugt sind Furan, Pyrrol, Indol, Imidazol, 1,3-Thiazol, 1,3-Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin oder deren partiell oder vollständig gesättigten Derivate, z.B. Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, Pyrrolidin, 1,3- oder 1,4-Dioxan, Piperidin oder Tetrahydro-2H- pyran. Eine Arylalkylgruppe kann aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen und kann beispielsweise sein: Benzyl, 2- oder 1-Phenyl- ethyl.
Eine Aryl-1-oxo-alkylgruppe kann aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, bevorzugt aus 7 bis 8 Kohlenstoffatomen bestehen und kann beispielsweise sein: Benzoyl, Phenyl- acetyl.
Substituenten der Aryl-, Arylalkyl-, Aryl-1-oxoalkyl- und Heterocyclylgruppen kön- nen beispielsweise sein: Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Thio-, Al- kylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Iod-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Azido-, Thiocyanato-, Isothiocyanato-, Cyanato-, Isocyanato-, Nitril-, Isonitril-, Phosphat-, Alkylphosphat-, Dialkylphosphat-, Sulfonsäure-, Alkylsulfonat-, Sulfon- a id-, Dialkylsulfonamid- oder Alkylsulfonamidreste. Insbesondere bevorzugt sind Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Dialkylamino-, Brom-,
Fluor-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatreste.
Bevorzugt ist die Nerwendung der 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000007_0001
oder deren Salze,
wobei
X ein Stickstoffatom oder ein mit Q2 substituiertes Kohlenstoffatom C-Q darstellt,
und entweder
Q1 und Q2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen,
Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5, -PO(OR4)(OR5), oder am Aromaten gegebenenfalls mit Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Dialkylamino-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatresten substi- tuierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen,
oder
Q1 und Q2 zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000008_0001
darstellen,
wobei
X1, X2 und X3 Kohlenstoffatome mit den Resten R1, R2 bzw. R3 darstellen,
und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
und
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-,
Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl-, Acetyl-, Propionyl oder
Pivaloylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-
Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen dar- stellen
als Antioxidantien ©der Radikalfänger.
Insbesondere bevorzugt ist die Nerwendung von 2-Hydrazino- 1 ,3-benzothiazol 5,6-Dimethoxy-2-hydrazino- 1 ,3-benzothiazol 6-Methoxy-2-hydrazino-l,3-benzothiazol 2-Hydrazino- 1 ,3-benzothiazol-5-sulfonsäure 2-Hydrazino- 1 ,3-benzothiazol-6-sulfonsäure 6-tert.-Butyl-2-hydrazino-l,3-benzothiazol 6-Methyl-2-hydrazino-l,3-benzothiazol 2-Hydrazino-thiazolo-[5,4-b]pyridin 2-Hydrazino-5-(4-fluorphenyl)-l,3,4-thiadiazol 2-Hydrazino-4-phenyl- 1 ,3 -thiazol 2-Hydrazino-4-methyl- 1 ,3 -thiazol-hydrochlorid
als Antioxidantien oder Radikalfänger.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen 2-Hydra- zino-l,3-thiazole sehr gute Radikalfänger und starke Antioxidantien sind. Bevorzugt sind sie als Radikalfanger geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 2- Hydrazino-l,3-thiazole in der Lage, die schädlichen Einflüsse freier Radikale und/oder oxidativer Prozesse, die beispielsweise durch durch UN-Licht induziert werden, auf und/oder in der menschlichen Haut zu unterdrücken und die natürlichen antioxidativen Prozesse zu unterstützen. Daher können sie als Wirkstoffe in kosme- tischen oder dermatologischen Hautaufhellungsmitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazole stellen außerdem sehr gute Antoxi- dantien für hochungesättigte Lipide wie beispielsweise Squalen, Lycopin, Carotine, Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure, α- oder γ-Linolensäure oder Linolsäure sowie für fette Öle, enthaltend (mehrfach) ungesättigte Fettsäuren, wie beispielsweise Sojaöl, Leinöl, Distelöl, Borretschsamenöl, Νachtkerzenöl, Fischöl, Olivenöl oder
Sonnenblumenöl dar. Daher können sie in der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen, die solche Lipide enthalten, als Antioxidantien verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazole auch zur Stabilisiserung der reinen Lipide oder fetten Öle oder Gemische derselben hervor- ragend geeignet.
Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazole können bevorzugt in pharmazeutischen, kosmetischen oder dermatologischen Präparaten, bevorzugt zum Schutz von Zellen und Geweben von Säugern, insbesondere der Haut des Menschen, sowie in Nahrungsmitteln gegenüber dem schädlichen Einfluss von freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies verwendet werden. Selbstverständlich können die erfin- dungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazole und/oder die Zubereitungen, enthaltend die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazole, auch analog in anderen Einsatzgebieten eingesetzt werden.
Daher betrifft die Verbindungen auch kosmetische, dermatologische sowie der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen, enthaltend die 2-Hydrazino- 1,3-thiazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000011_0001
oder deren Salze,
wobei
X ein Stickstoffatom oder ein substituiertes Kohlenstoffatom C-Q darstellt
und
entweder
Q1 und Q2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5, -PO(OR4)(OR5), oder am Aromaten gegebenenfalls mit Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Dialkylamino-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatresten substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen,
oder
Q .1 - u„nd Q zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000011_0002
darstellen, wobei
X1, X2 und X3 Kohlenstoffatome mit den Resten R1, R2 bzw. R3 darstellen,
und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen, Chlor- oder Fluoratome,
Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
und
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-,
Ethyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl-, Acetyl-, Propionyl oder
Pivaloylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-
Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen dar- stellen.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen, dermatologischen sowie der Ernährung oder dem Genuss dienenden Zubereitungen unterstützen in physiologischen Systemen die natürlichen Abwehrmechanismen gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffver- bindungen und schützen in Kosmetika, Pharmazeutika, Nahrungs- oder Genussmitteln deren oxidationsempfindlichen Bestandteile vor Autoxidation oder Photooxi- dation.
Die teilweise bekannten 2-Hydrazino-l,3-thiazole können beispielsweise nach dem in Organic Preparations and Procedures Int. 1974, 6(4), 179-182 beschriebenen
Verfahren aus den 2-Amino-l,3-thiazolen hergestellt werden. Letztere können beispielsweise aus den entsprechenden Anilinen oder heterocyclischen Aminen durch Umsetzung mit anorganischen Thiocyanat-Salzen und anschließendem oxidativem Ringschluss des N-Arylthioharnstoffs dargestellt werden (J. Indian Chem. Soc. 1989, 66, 39-41).
Die erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-benzothiazole können beispielsweise ausgehend von einem gegebenfalls substituierten Anilin durch Umsetzung mit Kalium, Natrium oder Ammoniumthiocyanat, anschließend durch Chlor, Brom oder Iod vermitteltem oxidativen Ringschluss und schließlich durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat dargestellt werden.
Die Herstellung kann anhand des exemplarischen Beispiels 2-Hydrazino-6-tert- butyl-l,3-benzothiazols durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Figure imgf000013_0001
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, enthaltend die 2-Hydrazino-l,3-thiazole, werden mit üblichen, an sich bekannten Verfahren hergestellt, dergestalt, dass eins oder mehrere der erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-heteroazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze in die Formulierungen eingearbeitet werden, die wie üblich zusammengesetzt sind und zur Behandlung, dem Schutz, der Pflege und der Reinigung der Haut oder der Haare, als Schminkprodukte sowie als Nahrungs- oder Genussmittel dienen können.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten 2-Hydrazino-l,3-thiazole in einer wirksamen Menge und gegebenenfalls andere Bestandteile. Sie enthalten 0,0001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere aber 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, an den erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazolen und können dabei als „Wasser in Öl"-, „Öl in Wasser"-, „Wasser in Öl in Wasser"- oder „Öl in Wasser in Öl"- Emulsionen, als Mikroemulsionen, als Gele, als Lösungen z.B. in Ölen, Alkoholen oder Siliconölen vorliegen. Weitere übliche Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 bis 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, auf eisen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen, können in einer weiteren Ausfiü-rungsform die 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I auch vorher in Liposomen, z.B. ausgehend von Phosphatidylcholin, in Microsphären, in Nanosphären oder auch in Kapseln aus einer geeigneten Matrix, z.B. aus natürlichen oder synthetischen Wachsen, beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Siliconwachs oder Stearylalkohol, Eicosanol, Cetylalkohol, Stearin oder Paraffinwachs oder aus Gelatine, eingearbeitet werden. Eine weitere Aus-fuhrungsform besteht darin, dass die die 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I vorher mit Komplexbildnern, beispielsweise mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten, bevorzugt Methylcyclodextrin, komplexiert werden.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen vewendet werden, z.B. Sonnenschutzmittel (z.B. organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, bevorzugt Mikropigmente), Konservierungsmittel, Bakterizide, Fungizide, Viruzide, Kühlwirkstoffe, Pflanzenextrakte, entzündungshemmende Wirkstoffe, die Wundheilung beschleunigende Stoffe (z.B. Chitin oder Chitosan und dessen Derivate), filmbildende Substanzen (z.B. Polyvinyl- pyrrolidone oder Chitosan oder dessen Derivate), gebräuchliche Antioxidantien,
Vitamine (z.B. Vitamin C und Derivate, Tocopherole und Derivate, Vitamin A und Derivate), 2-Hydroxycarbonsäuren (z.B. Citronensäure, Äpfelsäure, L-, D-, oder dl- Milchsäure), Hautaufhellungsmittel (z.B. Kojisäure, Hydrochinon oder Arbutin), Hautfärbungsmittel (z.B. Walnussextrakte oder Dihydroxyaceton), Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen (z.B. Glycerin oder Harnstoff), Fette, Öle, ungesättigte Fettsäuren oder deren Derivate (z.B. Linol- säure, α-Linolensäure, γ-Linolensäure oder Arachidonsäure und deren jeweiligen natürlichen oder synthetischen Ester), Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate oder Chelatbildner (z.B. Ethylendiamintetraessigsäure und Derivate).
Die jeweils einzusetzenden Mengen an Mengen an kosmetischen oder dermatologi- sehen Hilfs- und Zusatzstoffen und Parfüm können in Abhängikeit von der Art des jeweiligen Produkts vom Fachmann durch einfaches Ausprobieren leicht ermittelt werden.
Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatolo- gischen Zubereitungen, enthaltend 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen
Formel I, in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Bevorzugt können die erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, enthaltend 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, auch Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten. Insbesondere können die erfindungsgemäßen topischen kosmetischen Mittel auch Benzaldoxime mit mindestens einer aromatischen Hydroxy- oder Alkoxygruppe, Kojisäure, Kojisäure- derivate, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurederivate, Hydrochinon, Hydrochinonderi- vate, schwefelhaltigen Moleküle (z.B. Glutathion oder Cy stein) oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Hautaufhellung enthalten, wobei letztere auch in Form eines Extrakts aus Pflanzen (z.B. Tocopherole und Derivate, Arbutin (z.B. aus Bearberry-Extrakt), Aloesin (z.B. aus Aloe-Extrakt), Grapefruit-Extrakt und Reis-Extrakt) verwendet werden können.
Die Menge der vorgenannten beispielhaften Wirkstoffe zur Hautaufhellung (eine oder mehrere Verbindungen) kann in den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, betragen.
Besonders bevorzugt sind solche kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, die gleichzeitig in Form eines Sonnenschutzmittels vorliegen. Diese enthalten neben einem wirksamen Anteil der 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I auch Sonnenschutzsubstanzen, bevorzugt organische oder anorganische Lichtfiltersubstanzen, insbesondere Mikropigmente. Die erfindungsgemäßen Hautaufhellungsmittel können aber auch UVA- und/oder UVB-Filtersubstanzen enthalten, wobei die Gesamtmenge an Filtersubstanzen 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, betragen kann, wobei man Sonnenschutzmitteln für Haut und Haar erhält. Als UV- Filtersubstanzen können beispielsweise 3-Benzylidencampherderivate (z.B. 3-(4-
Methylbenzyliden)-dl-campher), Aminobenzoesäurederivate (z.B. 4-(N,N-Di- methylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester oder Menthylanthranilat), 4-Methoxy- cinnamate (z.B. 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat oder Isoamyl-p-methoxycinna- mat), Benzophenone (z.B. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon), ein- oder mehrfach sulfonierte UV-Filter [z.B. 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Sulisobenzone oder l,4-Bis(benzimidazolyl)-benzol-4,4',6,6'-tetrasulfonsäure bzw. 3,3'-(l,4-Phe- nylendimethyliden)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2, 1 jheptan- 1 -methansulfon- säure) und deren Salze], Salicylate (z.B. 2-Ethylhexylsalicylat oder Homomenthyl- salicylat), Triazine {z.B. 2,4-Bis-[4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-6-(4- methoxyphenyl)-l,3,5-triazin, 4,4'-([6-([(l,l-dimethylethyl)-aminocarbonyl]- phenylammo)-l,3,5-triazin-2,4-diyl]diinnno)bisbenzoesäurebis-(2-ethylhexyl)- ester)}, 2-Cyanopropensäurederivate (z.B. 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2- propenoat), Dibenzoylderivate (z.B. 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan), polymergebundende UV-Filter (z.B. Polymer von N-[2-(bzw. 4)-(2-Oxo-3- bornyliden)methyl]benzylacrylamid) oder Pigmente (z.B. Titandioxide, Zirkondi- oxide, Eisenoxide, Siliciumdioxide, Manganoxide, Aluminiumoxide, Ceroxide oder
Zinkoxide) verwendet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung sind in den erfindungsgemäßen Zubereitungen neben den erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3- thiazolen auch andere Antioxidantien oder Radikalfänger enthalten. Insbesondere können als andere Antioxidantien alle für die erfindungsgemäßen Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Vorteilhaft werden die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide (D,L-
Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin, Anserin) und deren Derivate, Carotinoide, Carotine (z.B. -Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate, Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl- und N-Acylderivate oder deren Alkylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate sowie Phenolsäureamide phenolischer Benzylamine (z.B. Homo vanillinsäure-, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure-, Ferulasäure-, Sinapinsäure-, Kaffeesäure-, Dihydroferulasäure-, Dihydrokaffeesäure-, Vanillomandelsäure- oder 3,4-Dihydroxymandelsäureamide des 3,4-Dihydroxybenzyl-, 2,3,4-Trihydroxy- benzyl- bzw. 3,4,5-Trihydroxybenzylamins), ferner (Metall-)chelatoren (z.B. 2- Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin), Huminsäure, Gallensäuren, Gallen- extrakte, Bilirubin, Biliverdin, Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und dessen Derivate (z.B. Ascorbyl- palmitat, Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate
(z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A-Palmitat), Rutin- säure und deren Derivate, Flavonoide (z.B. Quercetin, α-Glucosylrutin) und deren Derivate, Phenolsäuren (z.B. Gallussäure, Ferulasäure) und deren Derivate (z.B. Gallussäurepropylester, -ethylester, -octylester), Furfurylidenglucitol, Dibutyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen
Derivate (z.B. Selenomethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, Resveratrol) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate dieser genannten Wirkstoffe.
Die Menge der vorgenannten anderen Antioxidantien (eine oder mehrere Verbindungen), die mit den erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazolen nicht identisch sind, in den erfindungsgemäßen Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,0001 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Außer den erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thiazolen können selbstverständlich mehrere weitere Antioxidantien eingesetzt werden.
Die Lipidphase in den erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, enthaltend 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, kann vorteilhaft gewählt werden aus folgenden Substanzgruppen: Mineralöle (vorteilhaft Paraffinöl), Mineralwachse, Kohlenwasserstoffe (vorteilhaft Squalan oder Squalen), synthetische oder halbsynthetische Triglyceridöle (z.B. Triglyceride der Caprin- oder Caprylsäure), natürliche Öle (z.B. Rizinusöl, Oliven- öl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokusöl, Palm- kernöl, Borretschsamenöl und dergleichen mehr), natürliche Esteröle (z.B. Jojoba- öl), synthetische Esteröle (bevorzugt Ester von gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkancarbonsäuren von 3 bis 30 C-Atomen mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen und Ester von aromatischen Carbonsäuren mit gesättigten und/oder ungesättigten, linearen und/oder verzweigten Alkoholen mit 3 bis 30 C-Atomen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylstearat, Iso- propylpalmitat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyllaurat, Iso- octylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethyl- hexyllaureat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische oder natürliche Gemische solcher
Ester), Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettalkoholen mit Alkoholen niedriger C-Zahl (z.B. mit Isopropanol, Propylenglycol oder Glycerin) oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkylbenzoate (z.B. Gemische von n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl- und n-Pentadecylbenzoat) sowie cyclische oder lineare Silikonöle (wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Diethylpoly- siloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus).
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen, enthaltend 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel I oder deren Salze, enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglycolmonomethylether-, -monoethyl- oder -monobutyl-ether, Diethylen- glycolmonomethyl- oder monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft ausgewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxy- propylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, jeweils einzeln oder in Kombination oder aus der Gruppe der Polyurethane.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen zum Schutz von Geweben und Zellen von Säugern vor oxidativer Beanspruchung.
Die erfϊndungsgemäßen kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen dienen vor allem dem Schutz der der Haut, der Haare und/oder der Nägel des Menschen, vor oxidativer Beanspruchung und dem schädlichen Einfluss von Radikalen.
Ebenso umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Schütze kosmeti- scher, dermatologischer sowie der Ernährung oder dem Genuss dienender Zubereitungen gegen Oxidation oder Photooxidation, wobei es sich bei diesen Zubereitungen z.B. um Zubereitungen zur Behandlung, zum Schutz und Pflege der Haut, der Nägel oder der Haare oder auch Nahrungs- und Genussmittel handeln kann, deren Bestandteile Stabilitätsprobleme aufgrund von Oxidation bzw. Photooxidation bei der Lagerung mit sich bringen, dadurch gekennzeichnet, dass erfindungsgemäßen
Zubereitungen einen wirksamen Gehalt an erfindungsgemäßen 2-Hydrazino-l,3-thi- azolen aufweisen.
Beispiele
Beispiel 1: „Öl in Wasser"-Emulsion
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Teil A wurde gemischt und auf 80°C erhitzt. Teil B wurde gemischt und auf 90°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Für Teil C wurde Carbopol in Wasser sorgfältig dispergiert und mit Natronlauge neutralisiert (pH 6,9). Teil C wurde dann bei 60°C zur Mischung aus den Teilen A und B gegeben. Teil D wurde zu der Mischung aus den Teilen A, B, und C bei Raumtemperatur hinzugefugt.
Beispiel 2: „Wasser in Öl"-Sonnenschutzemulsion mit UVA B-Breitbandschutz
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Zinkoxid auf 85°C erhitzt und das Zinkoxid in der Mischung sorgfaltig dispergiert. Die Komponenten des Teils B wurde gemischt, auf 85°C erhitzt und unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mi- schung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.
Beispiel 3: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Für Teil A wurden alle Substanzen bis auf das Titandioxid gemischt und auf 85°C erhitzt; in die Mischung wurde das Titandioxid sorgfältig eindispergiert. Für Teil B wurden bis auf Veegum und Natrosol alle Substanzen gemischt, auf 90°C erhitzt, Natrosol und Veegum eindispergiert und die Mischung unter Rühren zu Teil A gegeben. Zu der Mischung aus den Teilen A und B wurde Teil C zugegeben und anschließend die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert. Beispiel 4: „Öl in Wasser"-Sonnenschutzemulsion mit UVA/B-Breitbandschutz
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Teil A wurde auf 85°C erhitzt. Carbopol und Keltrol wurden in die restlichen Bestandteile kalt eindispergiert, die Mischung auf 85°C erwärmt und zu Teil A gegeben. Teil C wurde sofort bei 80°C zu der Mischung aus den Teilen A und B gegeben und 5 min mit einem Dispergierwerkzeug homogensiert. Teil D wurde schließlich bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung mit einem Dispergierwerkzeug homogenisiert.
Beispiel 5: Wirksamkeit als Radikalfänger
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Radikalfänger wurde mit der herkömmlicher Radikalfänger verglichen. Dabei wurde der DPPH-(l,l-Diphenyl-2- picryl-hydrazyl)-Test zur Beseitigung von Radikalen angewendet.
DPPH wurde in Methanol zu einer Konzentration von 100 μmol/1 gelöst. Eine Reihe von Verdünnungen der beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxytoluol wurden in Methanol hergestellt. Methanol diente als Kontrolle. 2500 μl der DPPH-Lösung wurden mit 500 μl einer jeden Testlösung gemischt und die Abnahme der Absorption bei 515 nm solange abgelesen, bis die Abnahme kleiner als 2 % pro Stunde war. Die Aktivität der Testsubstanzen als Radikalfanger wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Aktiv, als Radikalfänger (%) = 100 - (Absorption der Testverbindungen)/( Absorption der Kontrolle) x 100. Aus der Aktivität als Radikalf nger (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wurde für jede Testverbindung die effektive relative Konzentration EC5o (bezogen auf die anfangs vorhandene Konzentration an DPPH, EC = c (Test- verbindung)/c(DPPH)) einer Testverbindung berechnet, bei der das Radikal DPPH um 50 % beseitigt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
Tabelle 1
Figure imgf000028_0001
Beispiel 6: Aktivität als Antioxidantien
Die Aktivität der beispielhaften Verbindungen als Antioxidantien wurde mit der herkömmlicher Antioxidantien verglichen. Als Testsystem wurde die beschleunigte Autoxidation von Lipiden durch Luft mit oder ohne Antioxidans mit Hilfe der Rancimat-Apparatur angewendet (Rancimat ist ein eingetragenes Warenzeichen der Metrohm AG, Herisau, Schweiz). Die beispielhaften Verbindungen, Vitamin C, α-Tocopherol und Dibutylhydroxy- toluol wurden in Methanol oder Aceton gelöst und von der jeweiligen Testlösung 100 μl zu einer vorbereiteten Ölprobe von 3 g gegeben. In eine Kontrollprobe wurde nur Lösungsmittel gegeben. Durch die aufgeheizte, die Testlösung enthaltende Öl- probe wurde ein konstanter, trockener Luftstrom (20 1/h) geblasen und die flüchtigen
Oxidationsprodukte (vorwiegend kurzkettige Fettsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure) in einer Vorlage mit Wasser gesammelt. Die Leitfähigkeit dieser wässrigen Lösung wurde kontinuierlich gemessen und dokumentiert. Die Oxidation von (ungesättigten) Fetten verläuft dabei eine Zeitlang nur sehr langsam und steigt dann plötzlich stark an. Die Zeit bis zum Anstieg wird als Induktionsperiode (IP) bezeichnet.
Nach der folgenden Gleichung wurde der antioxidative Index (AOI) erhalten:
AOI = IP(mit Testlösung) / IP(Kontrollprobe)-
Die Ergebnisse für die Experimente in Sojaöl bei 100°C und bei 80°C in Squalen, dass über Alumina Typ N gereinigt und mit 1 ppm α-Tocopherol stabilisiert wurde, sind in Tabelle 2 dargestellt:
Tabelle 2
Figure imgf000030_0001
n.b. = nicht bestimmt

Claims

Patentansprtiche
1. Verwendung der 2-Hydrazino- 1 ,3-thiazole der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
oder deren Salze,
wobei
X ein Stickstoffatom oder ein substituiertes Kohlenstoffatom C-Q2 darstellt,
und
entweder
1 9 • ■
Q und Q unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1- Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder
Figure imgf000032_0001
darstellen, oder
1 •
Q und Q zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000032_0002
darstellen,
wobei
X1, X2 und X3 unabhängig voneinander entweder Stickstoffatome oder
Kohlenstoffatome mit den Resten R1, R2 bzw. R3 darstellen, und
1 ^
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxo- alkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 bis 15 Kohlen- stόffatomen und mindestems einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen oder
Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, gegebenenfalls Hydroxy- oder Alkyloxy-substituierte unverzweigte, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, 1-Oxoalkyl oder 1-Oxoalkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Aryl-1-oxoalkylgruppen von 7 bis 16 Kohlenstoffatomen,
darstellen,
als Antioxidantien oder Radikalf nger.
Verwendung der 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000033_0001
oder deren Salze,
wobei
X ein Stickstoffatom oder ein mit Q substituiertes Kohlenstoffatom C- Q2 darstellt,
und
entweder Q1 und Q2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5, -PO(OR4)(OR5), oder am Aromaten gegebenenfalls mit Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-,
Amino-, Dialkylamino-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatresten substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen,
oder
Q1 und Q2 zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000034_0001
darstellen,
wobei
X1, X2 und X3 Kohlenstoffatome mit den Resten R1, R2 bzw. R3 darstellen,
und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-,
4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyρhenylmethyl- oder Benzoylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen und
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl-, Acetyl-, Propionyl oder Pivaloylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen
als Antioxidantien oder Radikalfänger.
3. Verwendung von 2-Hydrazino-l,3-benzothiazol, 5,6-Dimethoxy-2-hydra- zino-l,3-benzothiazol, 6-Methoxy-2-hydrazino-l,3-benzothiazol, 2-Hydra- zino-l,3-benzothiazol-5-sulfonsäure, 2-Hydrazino-l,3-benzothiazol-6- sulfonsäure, 6-tert.-Butyl-2-hydrazino-l,3-benzothiazol, 6-Methyl-2-hydra- zino-l,3-benzothiazol, 2-Hydrazino-thiazolo-[5,4-b]pyridin, 2-Hydrazino-5-
(4-fluorphenyl)-l,3,4-thiadiazol, 2-Hydrazino-4-phenyl-l,3-thiazol, 2-Hy- drazino-4-methyl-l,3-thiazol-hydrochlorid als Antioxidantien oder Radikalfänger.
4. Kosmetische, dermatologische sowie der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen, enthaltend die 2-Hydrazino-l,3-thiazole der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000035_0001
oder deren Salze,
wobei X ein Stickstoffatom oder ein mit Q2 substituiertes Kohlenstoffatom C- Q2 darstellt,
und
entweder
1 •
Q und Q unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen
-COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5, -PO(OR4)(OR5), oder am Aromaten gegebenenfalls mit Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Dialkylamino-, Brom-, Fluor-, Chlor-, Nitril-, Sulfonsäure-, Sulfonamid- oder Alkylsulfonatresten substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen,
oder
Q und Q zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000036_0001
darstellen,
wobei
X , X und v3 Kohlenstoffatome mit den Resten R , R bzw. R darstellen,
und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut-2-en-l-yl- oder Acetylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen, Chlor- oder Fluoratome, Nitrogruppen, Gruppen -COOR4, -OR4, -NR4R5, -SO2OR4, -SO2NR4R5 oder -PO(OR4)(OR5) darstellen
und
R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Allyl-, 3-Methylbut 2-en-l-yl-, Acetyl-, Propionyl oder Pivaloylgruppen, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrazinylgruppen, Phenylmethyl-, 4-Methylphenylmethyl-, 4-Methoxyphenylmethyl- oder Benzoylgruppen darstellen.
5. Kosmetische und dermatologische Zubereitungen, enthaltend 0,0001 Gew.- % bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-% der 2-Hydrazino-l,3-thiazole nach den Ansprüchen 1 bis 3, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
6. Der Ernährung oder dem Genuss dienende Zubereitungen, enthaltend 0,0001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Gew.-% der 2-Hydrazino-l,3-thiazole nach den Ansprüchen 1 bis 3, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
7. Verwendung der Zubereitungen nach den Ansprüchen 4 bis 6 als Antioxidantien und/oder Radikalfänger.
8. Zubereitungen nach Anspruch 4, die zusätzlich mindestens eine UVA- und/oder UNB-Filtersubstanz enthalten.
9. Zubereitungen nach den Ansprüchen 4 bis 6, die zusätzlich mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfanger enthalten.
10. Zubereitungen nach den Ansprüchen 4 bis 6, die zusätzlich mindestens eine UNA- und/oder UVB-Filtersubstanz und mindestens ein weiteres Antioxidans oder einen Radikalfänger enthalten.
PCT/EP2001/011757 2000-10-24 2001-10-11 Verwendung von 2-hydrazino-1,3-thiazolen als antioxidantien Ceased WO2002034265A1 (de)

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