WO2002032883A1

WO2002032883A1 - Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof

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Publication number: WO2002032883A1
Application number: PCT/JP2001/009128
Authority: WO
Inventors: Kazumi Ogata; Kazuhiko Ito; Takahiro Sakaue; Yutaka Inoue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-17
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2003-04-18
Also published as: AU2001295951A1

Description

明細書新規 4一べェニル誘導体およびその用途技術分野

本発明は、新規な 4—ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩およびその用途に関する。背景技術

Na⁺/Ca²⁺交換系（略称： NCX) は細胞内のナトリウムイオン濃度および力ルシゥムイオン濃度の調節を保っためのイオン輸送機構の一つである。通常、 C は刺激時に動員された細胞内 Ca²⁺を細胞外へ汲み出す経路（順モード）として働くが、例えば心筋虚血ゃ虚血再灌流などの場合、 Na⁴/H⁺ 交換機構の活性化および、 Na⁺チャンネルの活性化により細胞内 Na⁺濃度が上昇し細胞外 Ca²⁺を流入させる経路（逆モード）として働く。この Ca²⁺流入が過剰となると、 Ca²⁺過剰負荷となり心筋細胞障害を引き起こすことが知られている。従って NCXを阻害する化合物は、細胞内の Ca²⁺過剰負荷により誘発される種々の障害に対する薬剤として使用することができる。現在、 NCXには 3種の遺伝子が同定され（NCX 1、 NCX 2、 NCX 3 )、 NCX 1 は主に心筋をはじめとする種々の臓器に普遍的に発現し、 NCX 2は主に脳、骨格筋、平滑筋、腎臓などに発現し、また NCX 3は主に脳、骨格筋に特異的に発現している。さらに角膜、網膜および水晶体などにも NCXが存在することが分かっている。

NCXを選択的に阻害する化合物として、たとえば特開平 7— 41465号公報 (キナゾリジン誘導体）、特開平 9一 67336号公報（イソチォゥレア誘導体）、特開平 10— 218844号公報（2—フエノキシァニリン誘導体）、特開平 10— 245336 号公報（2— （4一ベンジルォキシフエノキシ）ァニリン）、特開平 10— 265460号公報（フエノキシピリジン誘導体）などに開示されている化合物が知られている。一方、片頭痛治療用の 1, 6—二置換イソクロマンが開示されている国際公開公報（W097/02259) には、本発明の化合物に最も近いと考えられる 1一（4一べンジルォキシフエニル）ピぺラジンが 1, 6 —二置換ィソクロマンを合成するための試薬として記載されているが（実施例 9)、 NCX阻害作用については何ら記載されていない。

上記のような状況下、本発明者らは種々検討を重ねた結果、新規の 4一ベンジルォキシフエニル誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を創製し、これら化合物が優れた NCX阻害作用を有することを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。すなわち、本発明は NCX阻害作用を有する新規な 4一べンジルォキシフエニル誘導体およびその用途を提供するものである。発明の開示

本発明は、

( 1 ) 次の式（I)

(式中、 R,および R₂は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基または低級アルキル基を示し、 R₃は上記のいずれかの構造を示し、 R₄は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ァミノ基で置換されたフエニル基またはアミノアルキル基を示す。 R₅は水素原子または低級ァルキル基を示し、 R₆は水素原子または低級アルキル基を示す。 nは 0乃至 3の整数を示し、 mは 0または 1の整数を示す。但し、 R ₃がピぺラジン環を含む基であって、 nが 0の場合、および R₂の少なくとも一方はハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基または低級アルキル基である。）で表される 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 2 ) 式（I) 中、および R₂は、共に同一のハロゲン原子を示すか、それらのうち一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピペラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ァミノ基で置換されたフエニル基またはアミノアルキル基を示し、 R₅は水素原子または低級アルキル基を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、上記（1 ) 記載の 4—ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 3 ) 式（I) 中、 R,および R₂は、共にニトロ基を示すか、それらのうち一方はニトロ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のチアゾリジン環を含む基を示し、 R₆は水素原子または低級アルキル基を示し、 mは 0または 1の整数を示すものである、上記（1 ) 記載の 4一ベンジルォキシフェニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 4 ) 式（I) 中、 R,および R₂は、共にニトロ基を示すか、それらのうち一方はニトロ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、上記（1 ) 記載の 4—ベンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 5 ) 式（I) 中、および R₂は、共にシァノ基を示すか、それらのうち一方はシァノ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、上記（1 ) 記載の 4一べンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 6 ) 式（I) 中、 R,および R₂は、共に低級アルキル基を示すか、それらのうち一方は低級アルキル基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、上記（1 ) 記載の 4—ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 7 ) 1一 [4一（4一二トロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1 一 [4一（4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1一 [4—

(4—シァノベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1— { 2— [4— (4 一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ェチル } ピぺラジン、 1一 { 3— [4 一（4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] プロピル } ピぺラジン、 1—

[4- (4—ニトロベンジルォキシ）ベンジル] チアゾリジン— 4—力ルポン酸ェチルエステル、 2— [4- (4一二トロベンジルォキシ）フエニル] チァゾリジン— 4—カルボン酸、 1— [4一（3—フルォロベンジルォキシ）フェニル] ピぺラジン、 1— [4— (2—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1 _ [4一（4一クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、

1 - [4- (4—メチルベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1— { 4一 [4 一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } エタノール、

2 - U— [4 - (4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } ァニリン、 1一 [4— (3, 4—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジン、 1— [4— (2, 3—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1一 [4— (2, 4—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1— [4 一 (2, 5—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1一 [4一 (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 1一 [4— (3, 5—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン、 2— { 4- [4- ( 3 , 4—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } ェチルァミンおよび 1 一 { 2 - [4- (4—クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ェチル } 一 3, 5 - ジメチルピペラジンから選ばれる、上記（1 ) 記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、

( 8 ) 上記（1 ) 〜（7 ) のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物、

( 9 ) 上記（1 ) 〜（7 ) のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を含有する、細胞内の Ca"過剰負荷に誘発される疾患の予防 ·治療剤、

( 1 0 ) 上記（1 ) 〜（7 ) のいずれかに記載の 4—ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、細胞内の Ca²⁺過剰負荷に誘発される疾患の予防または治療方法、並びに

( 1 1 ) 細胞内の Ca²⁺過剰負荷に誘発される疾患の予防 ·治療剤の製造のための、上記（1 ) 〜（7 ) のいずれかに記載の 4_ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。図面の簡単な説明

図 1は実施例 2において合成した本化合物の赤外線吸収スぺクトル（ I R) を示す。

図 2は実施例 6において合成した本化合物の赤外線吸収スぺクトル（ I R ) を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物の式（I)中のおよび R₂のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられる。

R, 、 R₂および R₅の低級アルキル基としては炭素数が 1〜10の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を意味する。具体的には、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 t er t—ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 ter t—ペンチル基、 1—ェチルプ口ピル基、 4ーメチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 2， 2— ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロへキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、ォクチル基、イソォクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基などが挙げられる。好ましくは、炭素数が 1〜6の直鎖状または分枝状アルキル基（メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ec—ブチル基、 t er t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t er t—ペンチル基、 1ーェチルプ口ピル基、 4ーメチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 2 , 2 - ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、へキシル基）、更に好ましくは 1〜3の直鎖状または分枝状アルキル基（メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基）、特に好ましくはメチル基である。

R₄のヒドロキシアルキル基中のアルキル基としては上記、 R₂および R ₅の低級アルキル基と同義である。好ましいヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 2 —ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1—メチルェチル基、ヒドロキシシクロプロピル基、 1ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4—ヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1 , 1ージメチルェチル基、 1—ヒドロキペンチル基、

2—ヒドロキペンチル基、 3—ヒドロキペンチル基、 5—ヒドロキペンチル基、

3—ヒドロキシ一 1一メチルプロピル基、 3—ヒドロキシー 1—ェチルプロピル基、 4ーヒドロキシー 1一メチルブチル基、 4—ヒドロキシ— 2 —メチルブチル基、 4—ヒドロキシ— 3—メチルブチル基、 4ーヒドロキシペンチル基などが挙げられる。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル基および 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、特に好ましくは 2—ヒドロキシェチル基である。

R₄のアミノ基で置換されたフエニル基としては、ァミノ基がフエニル基のいずれの位置にあってもよい。

R₄のアミノアルキル基中のアルキル基としては、上記、 R₂および R ₅ の低級アルキル基と同義である。好ましいアミノアルキル基としては、ァミノメチル基、 1—アミノエチル基、 2—アミノエチル基、 1ーァミノプロピル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基、 2—ァミノ一 1—メチルェチル基、アミノシクロプロピル基、 1一アミノブチル基、 2—ァミノブチル基、 3—アミノブチル基、 4一アミノブチル基、 2—ァミノ— 2—メチルプロピル基、 2—アミノー 1 , 1—ジメチルェチル基、 1—ァミノペンチル基、

2—ァミノペンチル基、 3—ァミノペンチル基、 5—ァミノペンチル基、 3— アミノー 1一メチルプロピル基、 3—アミノー 1一ェチルプロピル基、 4ーァミノ一 1—メチルブチル基、 4—アミノー 2—メチルブチル基、 4一アミノー

3—メチルブチル基、 4—ァミノペンチル基、などが挙げられる。更に好ましいアミノアルキル基としてはァミノメチル基、 1 一アミノエチル基、 2 —ァミノェチル基、特に好ましくは 2—ァミノェチル基である。

本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、酸付加塩たとえば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸との塩および酢酸、クェン酸、酒石酸などの有機酸との塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。

本化合物は、例えば次の合成法により、またはこれに準じて適宜合成することができる。本化合物の製造法について次の 3つの場合に分けて説明する。

( 1 ) 式（I )中の R ₃がピペラジン環を含む基である場合（n=0)

( 2 ) 式（I )中の R₃がピぺラジン環を含む基である場合（n= l〜3)

( 3 ) 式（I )中の R ₃がチアゾリジン環を含む基である場合（H O， 1 ) 式（I)中の R₃がピぺラジン環を含む基であって、 n=0 の場合、本化合物の製造方法は次のとおりである。

)

上記式中の R,、 R₂、 R₄ および R₅は前記と同義であり、 Xはハロゲン原子である。 Xのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられる。

4—ヒドロキシフエニルピペラジン誘導体（Π)をエタノールなどに溶解させ、これに炭酸アルカリ（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）と R _{1 ;} R₂基置換べンジルハライド（I I I)を加え、メチルェチルケトンなどの溶媒中 8〜10時間程度加熱攪拌後、溶媒を留去し、酢酸ェチルなどで抽出し、留去することにより目的化合物を製造できる。なお 4—ヒドロキシフェニルピペラジン誘導体（I I)の R₄が水素の場合は、 R₄にたとえばジー t - ブチルジカーボネートやベンジルォキシカルボニルクロライドなどを加えてウレタン型保護基などを導入して適宜 N—保護体とすることにより、上記反応を行うことが出来る。 N—保護体はアセトンまたはアルコール（メタノールまたはエタノール）に溶解し、酸で脱保護をした後、たとえばメタノール/アセトンまたはメタノール/酢酸ェチルなどから再結晶して目的化合物の酸付加塩を得る。脱保護するための酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸および酢酸やトリフルォロ酢酸などの有機酸が挙げられる。式（I)中の R₃がピぺラジン環を含む基であって、 n= l〜3の場合、本化合物の製造方法は次のとおりである。

尸 5

HN N— R₄

( I ) 上記式中の、 R₂、 R₄、 R₅および Xは前記と同義であり、 n = l〜3である。

市販の対応するヒドロキシアルキルフエノール（V) を炭酸アルカリ（炭酸力リゥムまたは炭酸ナトリゥム）と R R₂基置換ベンジルハライド（ IV ) を加え、メチルェチルケトンなどの溶媒中 8〜10時間程度加熱攪拌後、溶媒を留去し、酢酸ェチルなどで抽出し、留去後、， R₂置換べンジルォキシフエニルアルキルアルコール体（VI) を得る。次にこれとメタンスルホニルハライドをピリジンなどの溶媒中 1〜3時間、氷冷下〜室温で攪拌後、酢酸ェチルで抽出し、留去後、アルキルスルホニルエステル体（VI I) を得る。次にピぺラジン誘導体（VI I I) を 1， 4—ジォキサンなどに溶解させトリエチルァミンなどの 3級ァミンを加えた後、アルキルスルホニルエステル体（VI I) を加え 8〜15時間加熱攪拌後、溶媒を留去し、酢酸ェチルなどで抽出し、留去することにより目的化合物を製造できる。なお、ピペラジン誘導体（VI I I) の R₄が水素の場合は、水素を保護基で置換した例えば、 1一（第 3ブトキシカルボニル） R₅置換ピぺラジン誘導体を使用し、， R ₂置換べンジルォキシフエニルアルキルピペラジニル N—保護体とする。次にこれをアセトンまたはアルコール（メタノールまたはエタノール）に溶解し、酸で脱保護をした後、メタノール/アセトンまたはメタノール/酢酸ェチルなどから再結晶して目的化合物の酸付加塩を得る。脱保護するための酸としては前記のものを使用することができる。

一方、式（I )中の R₃がチアゾリジン環を含む基（ΠΡΟ, 1 ) の場合、本化合物の製造方法は次のとおりである。

HS— CH₂CH(NH₂)― COOR₆

( I )

上記式中の、 R₂、 R₆および Xは前記と同義であり、 m= 0または 1である。

上記と同様にして、 4ーヒドロキシアルキルフエノール（V) をメチルェチルケトンなどに溶解させ、これに炭酸アルカリ（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなど）と， R₂基置換べンジルハライド（IV)を加え、メチルェチルケトンなどの溶媒中 8〜10時間程度加熱攪拌後、溶媒を留去し、酢酸ェチルなどの溶媒で抽出し、留去後、、 R₂置換べンジルォキシフエ二ルアルキルアルコール体（VI') を得る。次にこれを塩化メチレンに溶解させ、クロ口クロム酸ピリジニゥム（PCC) または二酸化マンガンなどの酸化剤で酸化しアルデヒド体（IX)を得る。このアルデヒド体とシスティンアルキルエステル塩酸塩またはシスティンをピリジン中などで室温で 2〜1 5時間攪拌後、溶媒を留去し酢酸ェチルで抽出し、溶媒を留去後、酢酸ェチル / イソプロピルエーテルゃジメチルホルムアミド /アセトンなどから再結晶して目的化合物を得る。

このようにして得られる本化合物は、文献未載の新規化合物であって NCXを阻害し、 Ca²⁺過剰負荷を抑制するので、哺乳動物（たとえば、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ゥサギ、マウス、ラット、ヒ卜など）の Ca^w過剰負荷により誘発される種々の疾患の予防および治療薬として有用である。 Ca²⁺過剰負荷により誘発される具体的疾患としては、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患、高血圧、心不全、あるいは不整脈等の循環器系疾患、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症などが挙げられる。 '

本化合物を医薬組成物として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち 1種または 2種以上を適宜組み合せて含有させることができる。

本化合物は、医薬組成物として、上記のような種々の疾患のため、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、 pH 調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。

本化合物はたとえば NCX 1を顕著に阻害し、また水によく溶けるという特長がある。本化合物のうち特に後記の実施例 6の化合物は NCX1阻害活性が優れ、また実施例 4の化合物は水溶性（0.】g/0. 5mi以上）に特に優れている。

本化合物を医薬組成物として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、虚血性脳疾患や循環器系疾患に適用する場合は、たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 lmg〜約 30mg、内服剤の場合成人 1日数回、 1回量約 l mg〜約 l OOmg程度投与するのがよい。また >眼疾患に適用する場合は、成人 1日数回、 1回数滴 >濃度が約 0. 01〜5 (w/v の点眼剤を投与するのがよい。本化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の NCX阻害剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

以下、実施例、試験例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。

参考例 1 1一（第三ブチルォキシカルボニル） —4一（4ーヒドロキシフェニル）ピぺラジン（本化合物の中間体で式（Π ) で表される化合物）

1一（4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン Π. 8gをエタノール 200mlに溶解させ、これにジ第三プチルジカーボネート 24. Ogを滴下した後、室温で 3時間攪拌を行った。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、水で洗浄し、次いで酢酸ェチルを留去した。残渣を酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶して融点 160〜162°Cの目的化合物 23. 3g を得た。

実施例 1 1一 [4一（4一二トロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン二塩酸塩

参考例 1で得た 1— (第三ブチルォキシ力ルポニル）一 4一（4—ヒドロキシフエニル）ピぺラジン 8. 4gをアセトン 100mlに溶解させ、そこに炭酸力リゥム 4. 2gを加えて室温で 30分攪拌しその後、 4一二ト口ベンジルブ口マイド 7. 8gを加え、加熱還流を 14時間行った。不溶物を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルムで抽出し、水で洗浄して溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶し、融点 145〜148°Cの 1— [4— (4—ニトロベンジルォキシ）フエニル] 一 4一（第三ブチルォキシ力ルポニル）ピぺラジンを 9. 3g得た。このもの 4. lgをアセトン 100mlに溶解させ、そこに 2N塩酸 20mlを加えて 50°C前後で 2時間加熱攪拌を行った。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、水から再結晶し、融点 209〜21 1 °C (分解）の目的化合物 3. 5g を得た。

元素分析 C₁₇H₁₉N₃0₃- 2HC 1 - 1. 5H₂0として

理論値： C， 49. 40 H， 5. 85 N， 10. 17

実測値： C, 49. 60 H, 5. 82 N, 10. 19

実施例 2 1— [4- (4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジンニ塩酸塩

参考例 1で得た 1— (第三ブチルォキシカルボニル）一 4一（4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8g、 4一フルオロフェニルベンジルクロライド 3. 0g、炭酸カリウム 1. 4g、メチルェチルケトン 30ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、イソプロピルェ一テルから再結晶し融点 124〜126°Cの 1— [4一（4—フルォロベンジルォキシ）フエニル]—4一（第三ブチルォキシカルボニル）ピぺラジンを 2. 3g得た。このもの 1. 9gを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてメタノール—酢酸ェチルから再結晶し、融点 195〜197°C (分解）の目的化合物 1. 7gを得た。

元素分析： C₁₇H₁₉N₂0F ' 2HC1 として

理論値： C， 56. 83 H, 5. 89 N, 7. 80

実測値： C, 56. 61 H, 5. 89 N, 7. 76

実施例 3 1 - [4- (4一シァノベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン二塩酸塩

参考例 1で得た 1— (第三ブチルォキシ力ルポニル）一 4— (4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8g、4一シァノフエニルベンジルブ口マイド 2. 2g、炭酸カリウム 1. 4g、メチルェチルケトン 30ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶し融点 151〜153°Cの 1— [4一（4一シァノベンジルォキシ）フエニル] 一 4 一（第三ブチルォキシカルボニル）ピぺラジンを 2. lg得た。このもの 2. Og を実施例 1 と同様に塩酸処理をしてメタノール—酢酸ェチルから再結晶し融点 231〜233°C (分解）の目的化合物 1. 7gを得た。

元素分析： C₁₈H_{I 9}N₃0 ' 2HC1 'H₂0として

理論値： C, 56. 26 H, 6. 03 N, 1 0. 93

実測値： C, 56. 38 H, 6. 08 N, 10. 64

実施例 4 1一 { 2 - [4一（4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ェチル } ピぺラジン二塩酸塩

2— (4—ヒドロキシフエニル）エチルアルコール 6. 2gと 4—フルォ口べンジルクロライド 7. 8gから特開昭 50— 148357号公報に準じる方法より製造した一 [4 - (4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ェチルアルコ —ル 4. 9gをピリジン 100mlに溶解し、氷冷下でメタンスルホニルクロライド 2. 7g を滴下した後、しばらくそのまま攪拌し、その後、室温攪拌を 2 時間行った。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 2N—塩酸、水で洗浄した後、溶媒を留去し、無色油状物を得た。このものをジォキサンに溶解し、そこに 1一（第三ブチルォキシ力ルポニル）ピぺラジン 3. 7g、トリェチルァミン 2. 4gを加えて加熱還流を 15時間行った。溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテル—へキサンから再結晶し融点 89〜92°Cの 1— ί 2— [4— (4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ェチル} 一 4一（第三ブチルォキシカルボニル）ピぺラジン 4. l g得た。このもの 3. 9gを実施例 1と同様に塩酸処理をしてメタノール—酢酸ェチルから再結晶し融点 249〜250°C (分解）の目的化合物 3. 4gを得た。

元素分析： C₁₉H₂₃N₂0F ' 2HCい 0. 75¾0として

理論値： C, 56. 93 H, 6. 66 N, 6. 99

実測値： C, 56. 97 H, 6. 74 N, 7. 03

実施例 5 1— { 3 - [4 - (4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] プロピル } ピぺラジン二塩酸塩

3 - (4ーヒドロキシフエニル）プロピルアルコール 5. Ogと 4—フルォロベンジルクロライド 9. 5gから特開昭 50— U8357号公報に準じる方法より製造した 3— [4一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] プロピルァルコール 3. 9gとメタンスルホニルクロライド 2. l gを用いて実施例 4と同様に反応及び処理をして油状物を得た。このものと 1一（第三プチルォキシカルボニル）ピぺラジン 2. 8g、トリエチルァミン 1. 8g、ジォキサン 100ml を用いて実施例 4と同様に反応及び処理し、得られた残渣をへキサンから再結晶し融点 80〜82°Cの 1一 { 3— [4一（4—フルォロベンジルォキシ）フェニル] プロピル } 一 4— (第三ブチルォキシカルボニル）ピぺラジン 3. 4g 得た。このもの 3. 4gを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてメタノールーァセトンから再結晶し融点 240〜241 °C (分解）の目的化合物 2. 2gを得た。元素分析： C₂₀H₂₅N₂0F ' 2HC 1 として

理論値： C, 59. 85 H, 6. 78 N, 6. 98

実測値： C, 59. 51 H, 6. 92 N, 7. 01

実施例 6 2 - [4 - (4—ニトロベンジルォキシ）ベンジル] チアゾリジン —4一力ルボン酸ェチルエステル

2 - (4ーヒドロキシフエニル）エチルアルコール 6. 2gと 4一二トロベンジルブ口マイド 7. 8gから特開昭 50— 148357号公報に準じる方法より製造した 2— [4一（4一二トロベンジルォキシ）フエニル] エチルアルコール 4. l gを塩化メチレン 200mlに溶解させ、そこにクロ口クロム酸ピリジニゥム（PCC) 6. 5gを加えて室温で 2時間攪拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を留去し黄色油状物 [4一（4—ニトロベンジルォキシ）フヱニル] ァセトアルデヒドを 2. 8g得た。これを 1. 7gピリジン 30mlに溶解させそこにシスティンェチルエステル塩酸塩 1. 9gを加えて室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を 2 N水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸ェチルで抽出し、水で洗浄して溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル—ィソプロピルェ一テルから再結晶し、融点 1 1 6〜1 1 7°Cの目的化合物 1. 5gを得た。

元素分析： C₂₀H₂₂N₂0₅S · 0. 25H₂0として

理論値： C， 59. 03 H， 5. 57 , 6. 88

実測値： C, 58. 97 H, 5. 1 8 N, 7. 03

実施例 7 2 - [4一（4—ニトロベンジルォキシ）フエニル] チアゾリジン一 4—カルボン酸

4-ヒドロキシベンジルアルコール 5. Ogと 4一二トロベンジルブ口マイド 10.4gから特開昭 50— 148357号公報に準じる方法より製造した 1一 [4 - (4—ニトロベンジルォキシ）フエニル] メタノール 7.4gを塩化メチレン 200ml に溶解させ、そこに二酸化マンガン 21gを加えて室温で 1週間攙拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を留去し [4一（4一二トロベンジルォキシ）フエニル] ァセトアルデヒドを 7. lg得た。このもの 2.6gをピリジン 30ml に溶解させそこにシスティン 1.2g、トリエチルァミン 1. Ogを加えて室温で 15時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣に水を加えて不溶性の結晶を濾取しジメチルホルムアミドーアセトンから再結晶し、融点 171 〜173°C (分解）の目的化合物 1.6gを得た。

元素分析： C₁₇H₁₆N₂O₅S'0.5H₂0として

理論値： C, 55.28 H, 4.64 N， 7.58

実測値： C, 55.59 H, 4.31 , 7.97

実施例 8 1- [4一（3—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジンニ塩酸塩

参考例 1で得た 1一（第三ブチルォキシカルボニル）一 4— (4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2.8g、 3—フルオロフェニルベンジルクロライド 4.3g、炭酸カリウム 1.4g、メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行いカラム（シリカゲル酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) 精製し、へキサンから再結晶し融点 89〜91°Cの 1一 [4— (3— フルォロベンジルォキシ）フエニル]一 4一（第三ブチルォキシカルボニル）

3. lg得た。このもの 3. lgを実施例 1 と同様に塩酸処理をし '口ピルアルコールから再結晶し、融点 195〜199°C (分解）の目的化合物 2.5gを得た。

元素分析： C₁₇H₁₉N₂OF'2HCい 0.5H₂0として

理論値： C, 55.44 H, 6.02 N, 7.61

実測値： C, 55.40 H, 6.17 N, 7.55

実施例 9 1- [4- (2—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジンニ塩酸塩

参考例 1で得た 1— (第三ブチルォキシ力ルポニル）一 4一（4—ヒドロキシフエニル）ピぺラジン 7.0g、 2—フルオロフェニルベンジルクロライド 10.8g、炭酸カリウム 3.5g、メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行いカラム（シリカゲル酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) 精製し、イソプロピルエーテル—へキサンから再結晶し融点 81〜83°Cの 1一 [4— (2—フルォロベンジルォキシ）フエニル] 一 4一（第三ブチルォキシカルボニル）ピぺラジンを 8. lg得た。このもの 3. lgを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてイソプロピルアルコールから再結晶し、融点 205〜207°C (分解）の目的化合物 2. lgを得た。

元素分析： C₁₇H_I9N₂OF-2HC1-0.5H₂0として

理論値： C, 55.44 H, 6.02 N, 7.61

実測値： C, 55.35 H, 6.15 N, 7.53

実施例 1 0 1— [4一（4一クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピペラジン：酸塩

参考例 1で得た 1一（第三ブチルォキシカルボニル） —4— (4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8g、 4—クロ口べンジルクロライド 4. 8g、炭酸カリウム 1. 3g、メチルェチルケトン 100mlを用いて実施例 1 と同様に反応ぉよび処理を行いィソプ口ピルエーテルから再結晶し融点 139〜 U3°C の 1— [4一（4一クロ口ベンジルォキシ）フエニル] 一 4一（第三プチルォキシカルボニル）ピぺラジンを 3. lg得た。このもの 2. Ogを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてイソプロピルアルコールから再結晶し、融点 280〜 283°C (分解）の目的化合物 1. 4gを得た。

元素分析： C,₇H₁₉N₂0C1 -HC1 - 0. 25H₂0として

理論値： C, 59. 40 H, 6. 01 N， 8. 15

実測値： C, 59. 66 H, 6. 02 N, 8. 1

実施例 1 1 1 _ [4一（4—メチルベンジルォキシ）フエニル] ピペラジン

1— (エトキシカルボニル）一 4— (4—ヒドロキシフエニル）ピぺラジン 3. 0g、 4一クロ口べンジルクロライド 4. 8g、炭酸カリウム 1. 3g、メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い 1一 [4 一（4一メチルベンジルォキシ）フエニル] —4一（エトキシカルボニル）ピぺラジンを 2. 6g得た。これを 2. 6gエタノール 50mlに溶解し水酸化リチゥム 0. 5gを水 10mlに溶解させた溶液を加えて加熱還流を 15時間行った。溶媒を留去し、得られた残渣に 2N水酸化ナトリウム 20mlを加えて析出した結晶を水から再結晶し、融点 94〜97°C (分解）の目的化合物 1. 6gを得た。

元素分析： C₁₈H₂₂N₂0として

理論値： C, 76. 56 H, 7. 85 N, 9. 92

実測値： 76. 14 H, 7. 93 N, 1 0. 13

実施例 1 2 2 - {4一 [4— (4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } エタノール

実施例 2の化合物 3. 6gをエタノール 100mlに溶解させ、これにブロモェ夕ノール 3. 7g及びトリェチルァミン 3. Ogを加えて加熱還流を 5時間行つた。溶媒を留去し得られた残渣をクロロフオルムで抽出し、水で洗浄した後、乾燥させ濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶し、融点 130 〜133°C (分解）の目的化合物 2. 2gを得た。

元素分析： C₁₉H₂₃N₂0₂F ' 0. 25H₂0として

理論値： C， 68. 14 H, 7. 07 N, 8. 36

実測値： C， 68. 19 H， 7. 06 N， 8. 44

実施例 1 3 2 - { 4- [4- (4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } ァニリン

実施例 1の化合物 3. 8gをジォキサン 10ml に溶解させ、これに 0—二ト口フルォロベンゼン 1Λも及び炭酸カリウム 1. 8gを加えて加熱還流を 15 時間行った。溶媒を留去し得られた残渣をクロロフオルムで抽出し、水で洗浄した後、乾燥させ濃縮した。得られた残渣をェチルェ一テルから再結晶し、融点 U9〜152°Cの 1一 [4— (4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] - 4- (2—二トロフエニル）ピぺラジン 3. 2gを得た。これを 3. Ogェタノ —ルに溶解させ、さらに鉄 2. 2g及び塩化アンモニゥム 0. 3gを溶解させた水溶液 2mlを加えて加熱還流を 15時間行った。不溶性なものを濾過して濾液を濃縮した。得られた残渣をクロロフオルムで抽出し、水で洗浄した後、乾燥させ濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶し、融点 193〜 196°C (分解）の目的化合物を 1. 3g得た。

元素分析： C₂₃H₂₄N₃0Fとして

理論値： C, 73. 19 H, 6. 41 , 1 1. 13

実測値： C， 72. 96 H, 6. 45 N, 1 1. 15

実施例 1 4 1— [4— (3, 4—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピ二塩酸塩

参考例 1 で得た 1一（第三ブチルォキシ力ルポニル）一 4一（4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8gとアセトン 50ml、 3， 4—ジクロロベンジルクロライド 2. 9g、炭酸カリウム 1. 4gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた結晶をイソプロピルェ一テルから再結晶し白色結晶の 1一 [4一（3， 4ージクロ口べンジルォキシフエニル] 一 4一（第三ブチルォキシ力ルポニル）ーピペラジンを 3. 9g得た。次にこの 3. 7gを実施例 1 と同様に塩酸処理してメ夕ノール一イソプロピルエーテルから再結晶し、目的化合物の白色結晶（融点： 186°Cから徐々に分解）を 3. 得た。元素分析： C₁₇H₁₈N₂0C 1 ₂ · 2HC1 として

理論値： C, 49. 78 H, 4. 91 N, 6. 83

実測値： C, 49. 51 H, 5. 21 , 6. 82

実施例 1 5 1— [4一 (2, 3—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン二塩酸:

参考例 1 で得た 1一（第三ブチルォキシカルボニル） —4— (4—ヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8gとアセトン 50ml、 2， 3—ジクロロべンジルクロライド 2. 9g、炭酸カリウム 1. 4gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル） (酢酸ェチル：へキサン =1 : 4) で精製しイソプロピルエーテルから再結晶し赤淡色結晶の 1— [4— (2, 3—ジクロロべンジルォキシフエニル] —4 ― (第三ブチルォキシカルボニル） —ピペラジンを 3. 7g 得た。次にこの 3. 3gを実施例 1と同様に塩酸処理してメタノール—アセトンから再結晶し、目的化合物の白色結晶（融点： 207°Cから徐々に分解）を 2. 9g得た。

元素分析： C₁₇H_ISN₂0C1₂ · 2HC1 · 0. 75H₂0として

理論値： C， 48. 19 H, 5. 1 1 N, 6. 61

実測値： C, 47. 83 H, 5. 48 N, 6. 51

実施例 1 6 1 - [4— (2, 4ージクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピペラジン二塩酸塩

参考例 1 で得た 1一（第三ブチルォキシカルボニル）一 4一（4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8gとアセトン 50ml、 2, 4ージクロ口べンジルクロライド 2. 9g、炭酸カリウム 1. 4gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた結晶をイソプロピルェ一テルから再結晶し白色結晶の 1— [4一（2， 4—ジクロロべンジルォキシフエニル] —4— (第三ブチルォキシカルボニル） —ピペラジンを 2. 8g得た。次にこの 2. 5gを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてメタノール一アセトンから再結晶し、融点 210〜21 1°C (分解）の目的化合物の白色結晶を 2. 3g得た。

元素分析： C₁₇H₁₈N₂0C1 ₂ · 2HC 1 · 0. 5H₂0として

理論値： C， 48. 71 H， 5. 05 N， 6. 68

実測値： C, 48. 47 H, 5. 15 N, 6. 57

実施例 1 7 1 - [4一（2， 5—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジン二塩酸塩

参考例 1 で得た 1— (第三ブチルォキシ力ルポニル） —4— (4—ヒドロキシフエニル）ピぺラジン 4. 2gとアセトン 50ml、 2， 5—ジクロ口べンジルクロライド 4. 4g、炭酸カリウム 2. lgを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）

(酢酸ェチル：へキサン =1 ： 4) で精製し無色油状物の 1— [4一（2， 5 - ジクロロべンジルォキシフエニル] —4一（第三ブチルォキシカルボニル）ーピペラジンを 6. 6g得た。次にこの 5. Ogを実施例 1 と同様に塩酸処理をしてメタノール—アセトンから再結晶し融点 237〜238°C (分解）の目的化合物の白色結晶を 4. 3g得た。

元素分析： C_I7H_I8N₂0C1 ₂ · 2HC1 として

理論値： C, 49. 78 H, 4. 91 N, 6. 83

実測値： C, 49. 45 H, 4. 69 N, 6. 68

実施例 1 8 1— [4一 (2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン二塩酸塩

参考例 1 で得た 1— (第三ブチルォキシカルボニル）一 4— (4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8gとアセトン 50ml、 , 6—ジクロロべンジルクロライド 2. 9g、炭酸カリウム 1. 4gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル） (酢酸エヂル：へキサン =1 ： 5) で精製し無色油状物の 1一 [4一 (2, 6— ジクロロべンジルォキシフエニル] ー4一（第三ブチルォキシ力ルポニル）ーピペラジンを 4. 2g得た。次にこの 4. Ogを実施例 1 と同様に塩酸処理してメタノール一アセトンから再結晶し融点 234〜236°C (分解）の目的化合物の白色結晶を 2. 5g得た。

元素分析： C₁₇H_1SN₂0C 1 ₂ · 2HC1 として

理論値： C, 49. 78 H, 4. 91 N, 6. 83

実測値： C， 49. 42 H, 4. 92 N, 6. 69

実施例 1 9 1— [4一（3, 5—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピ二塩酸塩

参考例 1 で得た 1一（第三ブチルォキシカルボニル）一 4一（4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 2. 8gとアセトン 50ml、 3, 5—ジクロロべンジルクロライド 2. 9g、炭酸カリウム 1. 4gを用いて実施例 1 と同様に反応および処理を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル） (酢酸ェチル：へキサン =1 ： 5) で精製し無色油状物の 1一 [4一（3, 5— ジクロロべンジルォキシフエニル] 一 4一（第三ブチルォキシカルボニル）ーピペラジンを 4. 3g得た。次にこれを 3. 9g実施例 1 と同様に塩酸処理してメタノール—アセトンから再結晶し融点 210〜213°C (分解）の目的化合物の白色結晶を 3. 4g得た。

元素分析： C H₎₈N₂0Cl ₂ · 2HC 1 · 0. 75H₂0として

理論値： C， 48. 19 H, 5. 11 N, 6. 61

実測値： C, 47. 88 H, 4. 93 N, 6. 35

実施例 2 0 2 - {4- [4一 (3, 4—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピペラジニル } ェチルァミン三塩酸塩

N- (2—クロロェチル）一 N— （第三ブチルォキシカルボニル）ァミン 4. 4g 及び 1 _ (4ーヒドロキシフエニル）ピぺラジン 5. 3g、トリェチルァミン 3. Ogをエタノール 100mlに溶解させ、加熱還流を終夜行った。その後溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 2 N— NaOH、 sa t. NaCl で順次洗浄した後、濃縮して乾燥し茶色油状物を 2. 3g得た。これをァセトニトリリレ 50mlに溶解させて、そこに 3，4—ジクロロべンジルクロライド 2. lg、炭酸カリウム l. Ogを加えて加熱還流を 15時間行った。その後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 2 N— NaOH、 sa t. NaCl で順次洗浄した後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）（酢酸ェチル：へキサン =1： 1 ) で精製し白色結晶を 1. 6g得た。次にこれを 1. 2gアセトン 30ml に溶解させそこに 6N— HC 1 を 5ml加えてしばらく室温攪拌、その後水を 10ml加えて加熱攪拌（外温 40°C前後）を 10時間行った。冷後、アセトンを加えて析出した結晶を濾取し白色結晶（融点： 218°Cから徐々に分解）を l. lg得た。元素分析： C₁₉H₂₃N₃0C1₂ · 3HC1 として

理論値： C, 46.60 H, 5.35 N, 8.58

実測値： C, 46.68 H, 5.48 N, 8.38

実施例 21 1- {2- [4— (4—クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ェチル } 一 3, 5—ジメチルビペラジン二塩酸塩

'酸 2— [4— (4—クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ェチルエステル 1· 7g及び 1一 2, 6—ジメチルビペラジン 0.63g、をエタノール 50mlに溶解させ、加熱還流を終夜行った。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 2N— NaOH、 sat.NaCl で順次洗浄した後、乾燥して濃縮した。得られた残渣ををアセトンに溶解させて、そこに 2N— HC1 を加えて濃縮して、塩酸塩とした。これをメタノール一酢酸ェチルから再結晶し融点 267〜269°C (分解）の目的化合物の白色結晶を 0.77g得た。元素分析： C₂₁H₂₇N₂0C1 · 2HC1として

理論値： C, 58.41 H, 6.77 N, 6.49

実測値： C, 58.40 H, 7.05 N, 6.26

[製剤例 1] 錠剤

実施例 5、 7、 10または 12の化合物 lOOmg

乳糖 80mg

デンプン 17mg

ステアリン酸マグネシウム 3mg

以上を 1錠剤分の材料として常法により錠剤に成型する。

[製剤例 2] 注射剤

実施例 2、 3、 4または 5の化合物 lOOmg マンニトール 5. Og

IN 水酸化ナトリウム液

蒸留水 100ml

pH 5.0

以上の成分を常法により注射剤とする。

[製剤例 3] 点眼剤

実施例 2、 3、 4または 5の化合物 500mg

ホウ酸 1.5g

ホウ砂 0.3g

P -ォキシ安息香酸メチル 0.026g

P-ォキシ安息香酸プロピル 0.014g

滅菌精製水全量 100ml

以上を常法により調製し点眼剤とする。

[製剤例 4] 点眼剤

実施例 8、 9の化合物 lOOmg

ホウ酸 1.5g

ホウ砂 0.3g

P -ォキシ安息香酸メチル 0.026g

P-ォキシ安息香酸プロピル 0.014g

滅菌精製水全量 100ml

以上を常法により調製し点眼剤とする。

[試験例 1 ] 細胞内への Ca²⁺の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用一 1 細胞内への Ca"の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用について検討した。

(試験方法）

NCX1 を発現する CCL- 39細胞を培養し、コンフルエンス（集密的）になつた後、牛胎児血清不含の培養液に交換した。

その 3 時間後に培養液を除去しあらかじめ目的濃度の試験物質を含む Na+負荷溶液（10mM HEPES/Tris緩衝液, 146mM NaCl, mM KC1, 2mM MgCl₂, 0.05mM CaCl₂, lmMゥァバイン（Ouabain), 10 xMモネンシン（Monensin)) に交換し、 37°Cで 30分間インキュベートした。

30 分間インキュベート後、 Na+負荷溶液を除去し、目的濃度の試験物質および約 50キロべクレル（kBq) /mlの⁴⁵ Caを含む Na含有 Ca²⁺取り込み溶液（lOtnMHEPES/Tris緩衝液， 146mM aCl, 4mM KC1, 2mMMgCl₂, 0.05mMCaCl₂, lmMゥァバイン）または約 50キロべクレル（kBq) /mlの⁴⁵ Caを含む Na不含Ca²⁺取り込み溶液（10πlMHEPES/Tris緩衝液， U6mM塩化コリン， 4mM KC1, 2mM MgCl₂, 0.05mM CaCl₂, lmM ゥァバイン）に交換し， 37Cで 30秒間ィンキュベー卜した。

30秒のインキュベート後、 Na含有 Ca²⁺取り込み溶液または Na不含 Ca²⁺ 取り込み溶液を除去し、氷冷した 10mMLaCl₃を含む生理食塩液で 3回洗浄した。

洗浄後、 IN NaOHを加え、 37°Cでー晚インキュベートし細胞を可溶化した。

可溶化した細胞溶液中の⁴⁵ Ca量を液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定した。

なお試験物質はすべてジメチルスルホキシド（DMS0) に lOmM になるように溶解した後、最終濃度が 5 Mになるように各溶液に添加した。

(試験結果）

Na⁺非存在下での取り込み量より Na⁺存在下での取り込み量を引いた差を NCX1による細胞中への Ca"の取り込み量とし、試験物質非存在下での取り込み量に対する％ (Ca²の取り込み率）で表した。

その結果を表 1に示した。

表 1 細胞内への Ca²⁺の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用

試験化合物 Ca²⁺の取り込み率

実施例 1の化合物 56.3¾

実施例 2の化合物 34.6¾

実施例 4の化合物 43.0%

実施例 5の化合物

実施例 6の化合物

実施例 8の化合物 31.9¾ 実施例 9の化合物 73. n

実施例 1 0の化合物 2 1. 5¾

実施例 1 1の化合物 44. \ %

実施例 1 2の化合物 30. 2%

表 1から明らかなように、本化合物は細胞内への Ca²⁺過剰負荷を効果的に抑制することが判った。

[試験例 2 ] 細胞内への Ca²⁺の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用一 2 細胞内への Ca²⁺の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用について、試験例 1と同じ方法により検討した。

その結果を表 2に示した。

表 2 細胞内への Ca²⁺の過剰蓄積に対する本化合物の抑制作用

表 2から明らかなように、本化合物は細胞内への Ca²⁺過剰負荷を効果的に抑制することが判った。

[試験例 3 ] 腎虚血モデルに対する本化合物の効果

腎虚血モデルに対する本化合物の効果について試験した。

(試験方法）

動物： 6週齢の S. D.系雄ラット（日本エスエルシ一（株））を使用した。

2 時間絶食したラットを抱水ク口ラールの腹腔内投与により麻酔した。腎臓の虚血再灌流障害を惹起した。

左右の腎臓静脈をデイスポクリップ（AM— 1. 60g, BEAR) にて 45分間閉塞した後、同クリップの除去により再灌流を行った。

再灌流 24時間後に採血し、血清中の尿素窒素を測定した。試験物質は虚血 30分前に腹腔内投与した（投与量 1 0mg/5m l /kg)。採血まで 48時間絶食した。

結果を表 3に示す。

表 3 腎虚血モデルに対する本化合物の効果

試験化合物尿素窒素 (mg/d l ) 抑制率（％) 生理食塩液 47 8+ 15 5

実施例 2の化合物 24.1土 9.4*¹ 49.6 実施例 4の化合物 23.6土 5.0* ¹ 50.6 実施例 6の化合物 25.4土 6.2*² 46.9 実施例 10の化合物 21.4土 6.1* ² 55.2 偽手術群

値は Mean土 S. D.を示す（n= 5〜6)。 * 1く 0.05, * 2<0.01, 対照群に対する有意差。

この結果より本化合物は虚血性腎疾患に有用であることが認められた。産業上の利用可能性

本発明の 4一べンジルォキシフエニル誘導体およびその薬理学的に許容できる塩は NCX 阻害活性を有し、 Ca²⁺過剰負荷により誘発される疾患、たとえば心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患、高血圧、心不全あるいは不整脈等の循環器系疾患、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症に対する予防および治療薬として有用である。以上、本発明の態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は日本で出願された特願 2000— 317807を基礎としており、その内容は本願明細書に全て包含するものとする。

Claims

請求の範囲

次の式 ( I)

(式中、 R_tおよび R₂は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基または低級アルキル基を示し、 R₃は上記のいずれかの構造を示し、 R₄は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ァミノ基で置換されたフエニル基またはアミノアルキル基を示す。 R₅は水素原子または低級ァルキル基を示し、 R₆は水素原子または低級アルキル基を示す。 nは 0乃至 3の整数を示し、 mは 0または 1の整数を示す。但し、 R ₃がピぺラジン環を含む基であって、 nが 0の場合、および R₂の少なくとも一方はハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基または低級アルキル基である。）で表される 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 2 . 式（I ) 中、および R₂は、共に同一のハロゲン原子を示すか、それらのうち一方はハロゲン原子を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ァミノ基で置換されたフエニル基またはアミノアルキル基を示し、 R₅は水素原子または低級アルキル基を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、請求項 1記載の 4—ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

3 . 式（I) 中、 R,および R₂は、共にニトロ基を示すか、それらのうち一方はニトロ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のチアゾリジン環を含む基を示し、 R₆は水素原子または低級アルキル基を示し、 mは 0または 1の整数を示すものである、請求項 1記載の 4一べンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

4 . 式（0 中、 R,および R₂は、共にニトロ基を示すか、それらのうち一方はニトロ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上 ΐ己のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3 の整数を示すものである、請求項 1記載の 4_ベンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

5 . 式（I) 中、 R,および R₂は、共にシァノ基を示すか、それらのうち一方はシァノ基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピぺラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3 の整数を示すものである、請求項 1記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

6 . 式（I) 中、 R,および R₂は、共に低級アルキル基を示すか、それらのうち一方は低級アルキル基を示し、他方は水素原子を示し、 R₃は上記のピペラジン環を含む基を示し、 R₄は水素原子を示し、 R₅は水素原子を示し、 nは 0乃至 3の整数を示すものである、請求項 1記載の 4一べンジルォキシフエ二ル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

7 . (1) 1一 [4 - (4一二トロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン (2) 1一 [4— (4—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(3) 1一 [4— (4—シァノベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(4) 1— { 2 - [4一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ェチル } ピペラジン

(5) 1一 { 3 - [4一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] プロピル }

(6) 2— [4一（4一二トロベンジルォキシ）ベンジル] チアゾリジン一 4 一力ルボン酸ェチルエステル

(7) 2 - [4 - (4一二トロベンジルォキシ）フエニル] チアゾリジン一 4 一力ルボン酸 (8) 1一 [4 - (3—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(9) 1一 [4— (2—フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(10) 1一 [4- (4一クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(1 1) 1一 [4- (4一メチルベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン (1 ) 2 - {4 - [4一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジ二ル} エタノール

(13) 2 - {4 - [4一（4一フルォロベンジルォキシ）フエニル] ピペラジ二ル} ァニリン

(14) 1 - [4- (3, 4ージクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン (15) 1一 [4- (2, 3—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(16) 1 - [4一（2， 4ージクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(17) 1 - [4- (2, 5—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(18) 1— [4 - (2, 6—ジクロロベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン

(19) 1一 [4- (3, 5—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジン (20) 2 - {4- [4一（3, 4—ジクロ口ベンジルォキシ）フエニル] ピぺラジニル} ェチルァミン

(21) 1一 {2 - [4一（4一クロ口ベンジルォキシ）フエニル] ェチル } ― 3, 5—ジメチルピペラジン

よりなる群より選ばれるものである、請求項 1記載の 4—ベンジルォキシフヱニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。

8 . 請求項 1〜7のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。

9 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を含有する、細胞内の Ca^w過剰負荷に誘発される疾患の予防 ·治療剤。

1 0 . 細胞内の Ca²⁺過剰負荷に誘発される疾患が虚血性心疾患、虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患、高血圧、心不全あるいは不整脈の循環器系疾患、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症である請求項 9記載の予防 ·治療剤。

1 1 . 請求項 1〜 7のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、細胞内の Ca²⁺過剰負荷に誘発される疾患の予防または治療方法。

1 2 . 細胞内の Ca"過剰負荷に誘発される疾患が虚血性心疾患、虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患、高血圧、心不全あるいは不整脈の循環器系疾患、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症である請求項 1 1記載の方法。

1 3 . 細胞内の Ca "過剰負荷に誘発される疾患の予防 ·治療剤の製造のための、請求項 1〜 7のいずれかに記載の 4一べンジルォキシフエニル誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

1 4 . 細胞内の Ca²⁺過剰負荷に誘発される疾患が虚血性心疾患、虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患、高血圧、心不全あるいは不整脈の循環器系疾患、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、糖尿病性網膜症である請求項 1 3記載の使用。