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WO2002022588A1 - Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative - Google Patents

Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative Download PDF

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WO2002022588A1
WO2002022588A1 PCT/JP2001/007841 JP0107841W WO0222588A1 WO 2002022588 A1 WO2002022588 A1 WO 2002022588A1 JP 0107841 W JP0107841 W JP 0107841W WO 0222588 A1 WO0222588 A1 WO 0222588A1
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WO
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lower alkyl
alkyl group
substituted
general formula
Prior art date
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PCT/JP2001/007841
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English (en)
French (fr)
Inventor
Seiji Ohno
Kayo Otani
Seiji Niwa
Satoshi Iwayama
Akira Takahara
Hajime Koganei
Yukitsugu Ono
Shinichi Fujita
Tomoko Takeda
Masako Hagihara
Akiko Okajima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to novel pyrimidine derivatives and the use of pyrimidine derivatives as pharmaceuticals.
  • the invention also relates to novel pyridine derivatives and the use of pyridine derivatives as pharmaceuticals.
  • cerebral hemorrhage including subarachnoid hemorrhage
  • cerebral damage due to acute ischemia after onset Alzheimer's, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, and progressive cerebral degenerative diseases such as ALS various pains such as progress n eurodegenerative disease
  • neuropathy due to head injury, pain associated with spinal cord injury or diabetes or obstructive thromboangitis neuropathic pain, migraine, visceral pain, cancer pain, and bronchial pain
  • Various diseases involving psychogenic stress such as asthma, unstable angina and irritable bowel inflammatory disease, mood disorders and drug addiction withdrawal symptoms such as ethanol addiction withdrawal symptom.
  • N-type calcium channels are currently L, N, are classified P, Q s R, the T-type subtype, the subtype are organ-specific distribution.
  • N-type calcium channels are widely distributed in the central nervous system, peripheral nerves and adrenal medulla cells, and are known to be involved in sensory control such as nerve cell death, blood catecholamine dynamics control, and perception o
  • Omega-conotoxin GVIA and its omega-conotoxin MVIIA a peptide that selectively inhibits N-type calcium channels, suppress the release of excitatory neurotransmitters from brain slice preparations. Progression of cell necrosis Clinically, compounds with N-type calcium channel inhibitory activity have been shown to prevent cerebral infarction, cerebral hemorrhage (including subarachnoid hemorrhage), cerebral damage caused by ischemia in the acute phase after onset, Alzheimer's disease, It is thought to be effective in treating progressive neurodegenerative diseases such as AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia and ALS, and neuropathy due to head injury.
  • progressive neurodegenerative diseases such as AIDS-related dementia, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia and ALS, and neuropathy due to head injury.
  • omegaconotoxin MVIIA suppresses formalin-induced pain, photoplate pain, and pain caused by peripheral neuropathy in animal experiments (J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 (3) 1117- 1123, 1994 .; J. Pharmacol. Exp. Ther.
  • omega-conotoxin GVIA inhibits the release of catecholamine from cultured sympathetic neurons, the contraction of isolated blood vessels by electrical stimulation of the innervating nerve, and the suppression of catecholamine secretion from canine adrenal parasites.
  • Compounds with potent inhibitory activity are clinically thought to be effective in various diseases involving psychogenic stress, such as bronchial asthma, unstable angina and irritable bowel inflammatory disease (Neuropharmacol. 32, 1141, 1993.).
  • N-type calcium channels Several peptide and non-peptidic compounds that selectively act on N-type calcium channels have been disclosed (for example, W0 9313128, W0 9849144, W0 9901438, W0 9932446), but all of them are practical. It has not been used as a drug. In addition, some compounds that act on N-type calcium channels up to now also act on calcium channels other than N-type (Br. J. Pharmacol. 122 (1) 37-42, 1997.). L-type calcium channel ( Compounds that also antagonize channels that are localized in many organs including vascular smooth muscle) are indications for N-type calcium channel antagonists (stroke, neuralgia, end-stage cancer and pain relief during spinal cord injury) Was contraindicated.
  • N-type calcium channels channels expressed in the nervous system
  • QOL quality of life
  • N-type calcium channel antagonists are peptides that are not absorbed in the gastrointestinal tract because of their peptides, or are degraded in the gastrointestinal tract because of their chemical instability. It was not enough to solve this problem.
  • the 4- (4-fluorophenyl) -2 disclosed in JP-A-9-241161 It has been described that a monomethyl-6- (5-biperidinopentipoxy) pyrimidine derivative has an inhibitory effect on neuronal necrosis and is effective for treatment after cerebrovascular disorder.
  • this compound is a voltage-gated Na + / Ca2 + channel inhibitor (Eur. J. Pharmacol. 336, 283-290, 1997.), and a selective N-type calcium antagonism cannot be expected. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a selective antagonistic action on N-type calcium channels.
  • Another object of the present invention is to provide an N-type calcium channel antagonist
  • the present invention also relates to cerebral infarction, cerebral injury due to ischemia in acute stage after onset of cerebral hemorrhage, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, progressive cerebral degenerative disease, neuropathy due to head injury, obstructive Provide a therapeutic agent for any of the pains associated with thromboangitis, neuropathic pain, migraine, visceral pain, cancer pain, bronchial asthma, unstable angina, irritable bowel inflammatory disease, drug addiction withdrawal symptoms The purpose is to do.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have synthesized a variety of conventionally known dihydropyrimidine skeletons and metabolites of a dihydropyridine skeleton and a compound having a pyrimidine skeleton.
  • the inhibitory activity measured by the fluorescent dye method
  • the L-type calcium channel inhibitory activity laxation response to KC1 contracture in isolated rat thoracic aorta specimens
  • the analgesic effect which is one of the therapeutic agents for the above-mentioned diseases.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention Since this compound is an achiral compound having no asymmetric carbon, it is more useful as a pharmaceutical.
  • the present invention provides a pyrimidine derivative represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [A is a group represented by the following general formula (2), a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indole-2-yl group, an indole-3-yl group, a thiophene-3-yl group, Any of thiophene-2-yl, furan-3-yl, furan-2-yl, pyridine-4-yl, pyridine-13-yl, and pyridine-12-yl Represent
  • Rl, R2, R3, R4, and R5 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Rl, R2, R3, R4, and R5 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Hydroxy lower alkenyl group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alcohol Represents a xy group, a halogeno lower alkenyl group, an aryl lower alkoxy group, or an aryl group.
  • C is hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group
  • E is a hydrogen atom, lower alkyl group, dimethoxymethyl group, cyano group, aryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, substituted or unsubstituted An aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a compound represented by the following general formula (3) or (4): (3) (4)
  • K represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group.
  • a cyano group, a nitro group, and an azide group and in the formula (4), G represents N or C—H, and R 6 to R 8 may be the same or different, and include a hydrogen atom and a carbon number.
  • R 6 and R 7 may represent a heterocyclic alkyl group or a cyano lower alkenyl group, but may optionally contain a hetero atom in the chain, and R 6 and R 7 may combine to form a ring; May include a heteroatom in the ring.
  • F is a group represented by the following general formula (5), a thiophen-13-yl group, a thiophen-12-yl group, a furan-3-yl group, a furan-12-yl group, a pyridine-14-1 Yl group, pyridine-3-yl group, pyridine-1-yl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, morpholine-1-yl group, imidazole-11-yl group, pyrrolidine-1-yl Group, pyrrolidinone-11-yl group, piperidine-11-yl group, piperidinone-11-yl group, or piperazine-1-yl group,
  • H9, R10, R11, R12, and R13 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkyl group.
  • Y is a hydrocarbon group having a linear saturated or unsaturated bond having 1 to 6 carbon atoms (however, a hetero atom may be contained in the group) or a group represented by the following general formula (6). Represent (6)
  • R 15 is a hydrogen atom, a linear or substituted or unsubstituted branched or cyclic hydrocarbon group having a saturated or unsaturated bond having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl.
  • the present invention also provides a pyridine derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [ ⁇ represents a group represented by the following general formula (2), 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indole-12-yl group, indole-13-yl group, thiophene-13-yl group, Thiophene-1-yl, furan-3-yl, furan-2-yl, pyridine-4 Represents an yl group, a pyridine-1-yl group, or a pyridine-12-yl group,
  • Rl, R3, R4, and R5 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • C is hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group
  • E is a hydrogen atom, lower alkyl group, dimethoxymethyl group, cyano group, aryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, norgeno lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl.
  • K is hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, amino group, cyano group
  • G represents N or C—H
  • R 8 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a straight-chain, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R 6 and R 7 may combine to form a ring, and in some cases, the ring may contain a hetero atom.
  • F is a group represented by the following general formula (5), a thiophen-3-yl group, a thiophen-12-yl group, a furan-3-yl group, a furan-12-yl group, a pyridine-14- Yl group, pyridine-1-yl group, pyridine-2-yl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, morpholine-1-yl group, imidazoyl-1-yl group, pyrrolidine-1-yl , A pyridinone-11-yl group, a piperidin-11-yl group, a piperidinone-11-yl group, or a piperazine-11-yl group,
  • R 9, R 10, R 11, R 12, and R 13 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an amino group, a cyano group, Nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanol group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkenyl Group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkenyl group, aryl lower alkyl group, aryl lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, arylo group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or Represents an unsubstituted heteroaryl group or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8
  • Y represents a hydrocarbon group having a straight-chain saturated or unsaturated bond having 2 to 6 carbon atoms (however, a heteroatom may be contained in the group) or a group represented by the following general formula (6).
  • R 15 is a hydrogen atom, a linear or substituted or unsubstituted branched or cyclic hydrocarbon group having a saturated or unsaturated bond having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl.
  • the present invention also provides a pyrimidine derivative represented by the following general formula (1 ”) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [A ′ represents a group represented by the following general formula (9),
  • R16, R17, R18, R19, and R20 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, and a lower alkyl group. Represents a lower alkoxy group or a lower alkylamino group.
  • C ' 3 E which may be the same or different, include a hydrogen atom, a lower alkyl group (although a hetero atom may be contained in the chain), a dimethoxymethyl group, a cyano group, an aryl lower alkyl group, and a heteroaryl lower alkyl.
  • K is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group.
  • G represents N or C—H; May be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • B is a hydrogen atom (provided that Y 'is represented by the general formula (12) and R26 is a substituted or unsubstituted aryl group), a carboxyl group (where Y' is represented by the general formula (12)) Or when Y and F are joined together, the following general formula (12'-1),
  • Z represents a nitrogen atom, an oxygen atom or a carbon atom
  • p represents an integer of 1 to 3
  • J is unsubstituted (only when Z is an oxygen atom), a hydrogen atom, a lower alkyl group (However, the group may contain a hetero atom.), Hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted Represents an aryl lower alkyl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl lower alkyl group.
  • R 21, R 22 3 R 23, R 24 and R 25 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group.
  • X ' is an oxygen atom, or> NH Represents
  • Y ′ is a hydrocarbon group having a straight-chain saturated or unsaturated bond having 1 to 6 carbon atoms (however, a heteroatom may be contained in the group) or represented by the following general formula (12).
  • H 26 represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and h represents an integer of 0 to 5.
  • Y 'and F are taken together to form a group represented by one of the following general formulas (12, 1 1), (12'-2), (12,, 1 1), (12 "-2) Represents
  • h represents an integer of 0 to 5
  • i represents an integer of 2 to 5
  • R32, R33, R34, and R35 may be the same or different
  • a hydrogen atom, a halogen atom Represents a hydroxyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • the present invention provides an N-type calcium channel antagonist comprising the above pyrimidine derivative and pyridine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above pyrimidine derivative and pyridine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the present invention also provides cerebral infarction, cerebral injury due to ischemia in the acute stage after the onset of cerebral hemorrhage, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, comprising the above pyrimidine derivative and pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Parkinson's disease progressive cerebral degenerative disease, neuropathy due to head injury, pain associated with obstructive thromboangitis, neuropathic pain, migraine, visceral pain, cancer pain, bronchial asthma, unstable narrowing
  • a therapeutic agent for heart disease, irritable bowel inflammatory disease, drug addiction, withdrawal symptom BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • lower as used herein, such as a lower alkyl group, means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group as a component such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, an alkylthio group, an alkanoyl group, an argylsulfinyl group, and an alkylsulfonyl group can be linear or branched. .
  • Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary and tertiary butyl, pentyl, and hexyl are examples of such alkyl groups.
  • aryl lower alkyl group examples include a benzyl group.
  • heteroaryl lower alkyl group examples include a pyridylmethyl group.
  • aryl lower alkoxy group examples include a benzyloxy group.
  • Heteroatoms are nitrogen, oxygen, sulfur And the like.
  • Halogen atoms represent fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • an aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, preferably a phenyl group or a substituted phenyl group, and halogen, an alkyl group, and an alkoxy group are particularly a substituent. Is preferred.
  • the heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group, preferably a pyridyl group, a furyl group, a phenyl group and the like, and a substituted pyridyl group, a furyl group, a phenyl group and the like, and a halogen, an alkyl group and an alkoxy group. Groups are particularly preferred as substituents.
  • Examples of the cyclic alkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like, and examples of the cyclic alkyl group which may include a hetero atom in the group include a piperidinyl group, a morphonylyl group and a biperazinyl group. .
  • Examples of the cyclic alkyl group substituted with the cyclic alkyl group include a cyclopentylethyl group and a cyclohexylmethynole group.
  • Examples of the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring include piperidinyl Examples include a methyl group, a morphonylmethyl group and a piperazinylmethyl group.
  • Examples of the arylo group include a benzoyl group and a pyridylcarbonyl group.
  • the hydrocarbon group refers to an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • the saturated hydrocarbon group means an alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a secondary group, and a shallow butyl group.
  • the unsaturated hydrocarbon group means an alkenyl group or an alkynyl group, and the alkenyl group includes a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group and the like.
  • Examples of the alkynyl group include an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon group include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon group which may contain a hetero atom in the chain include a piperidyl group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group and the like.
  • the group which may contain a hetero atom in the chain or group of the hydrocarbon group or the alkyl group includes an alkoxy group, an alkylamino group, an alkylthio group, an alkoxymethyl group, and an alkylaminoethyl group. And the like.
  • the groups represented by A ie, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indole-2-yl group, and indole-3-yl group, are unsubstituted or substituted. It means a group having a substituent, and examples of the substituent include the same substituents as those described in R 1 to R 5 above.
  • a group represented by A a thiophen-1-yl group, a thiophen-12-yl group, a furan-3-yl group, a furan-12-yl group, a pyridine-14-yl group , Pyridin-3-isole group and pyridine-2-yl group also mean unsubstituted or have a substituent, and when they have a plurality of substituents, these form a ring together. May be.
  • substituent include the same substituents as those described for the above-mentioned 11-naphthyl group and the like.
  • the ring formed together include benzothiophene, benzofuran, quinoline, and isoquinoline.
  • the group represented by A is preferably a group represented by the general formula (2).
  • R 1 to 5 which are substituents of the group represented by the general formula (2), a halogen atom, a lower alkyl group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group, aryl lower alkyl group, or heteroaryl lower alkyl group which is a group represented by C in the general formula (1), may contain a hetero atom in the chain, and may form a ring or branch in some cases. You may.
  • the cyclic alkyl group and the lower alkyl group substituted with the cyclic alkyl group may contain a hetero atom in the formula.
  • the cyclic alkyl group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • the cyclic alkyl group that may include a hetero atom in the ring include a piperidinyl group, a morphonyl group, and a piperazinyl group.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a cyclic alkyl group include a cyclopentylethyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • Examples of the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring include piperidinylmethyl Group, morphonylmethyl group, piperazinylmethyl group, (piperidine-1-yl
  • Examples of the substituted or unsubstituted aryloxy group and substituted or unsubstituted heteroaryloxy group represented by C include a phenoxy group, a naphthyloxy group and a pyridyloxy group.
  • Examples of the substituent herein include the same substituents as those described for R 1 to R 5 in the general formula (1).
  • a group represented by C an aryl lower alkyl group, an aryl lower alkyl amino group, an aryl lower alkylthio group, an aryl lower alkoxy group, a heteroaryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkylamino group, a heteroaryl group
  • the lower alkylthio group and the heteroaryl lower alkoxy group include a 3-phenylpropyl group, a 2-phenylethylamino group, a 2-phenylethoxy group, a 3- (pyridin-1-yl) propyl group, -(Pyridine-1-yl) ethylamino group, 2- (pyridine-1-yl) ethoxy group, phenoxymethyl group and the like.
  • amino group in the amino group represented by C such as an amino lower alkyl group, an amino lower alkylamino group, an amino lower alkylthio group, or an amino lower alkoxy group, may have a cyclic aliphatic amine bonded thereto. ⁇ may contain a hetero atom.
  • the ring here represents a 3- to 8-membered ring, piperidine-11-yl, piperidine-14-yl, pyrrolidine-11-yl, pyrrolidine-13-yl, piperidinone-1-yl Group, pyrrolidinone-l-yl group, pyrazine-l-yl group, morpholine-l-l-yl group and the like.
  • the substituent here is 2- (pyridin-l-l-yl) Ethyl group, 2- (biperidine-1-yl) Ethylamino group, 2- (piperidine-11-yl) ethylthio group, 2- (piperidine-11-yl)
  • Examples include a toxic group, an aminoethyl group, an aminoethylamino group, an aminoethylthio group, and an aminoethoxy group.
  • Examples of the lower alkylsulfinyl group represented by C include a methylsulfinyl group, and examples of the lower alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group.
  • the group represented by C is preferably a lower alkyl group, a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, or a lower alkoxy group, and most preferably an ethyl group, a propyl group, or a methylthio group.
  • K represented by the general formula (3) in the group represented by E represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, or an azide group. And preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or an amino group.
  • the group represented by R 6 or R 7 in the group represented by (4) in the group represented by E is a hydrogen atom, a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • 116 and 1 ⁇ 7 may combine to form ⁇ , and in some cases, a hetero atom may be contained in the ring.
  • Examples of the linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and aryl groups. And a vinyl group, and a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • R 6 and R 7 may combine to form ⁇ with G, and may optionally include a hetero atom in the ring.
  • the ring here represents a 3- to 8-membered ring, and includes a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidine-11-yl group, a piperidine-1-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, and a pyrrolidine Examples include a 13-yl group, a piperidinone-11-yl group, a pyrrolidinone-11-yl group, a piperazine-11-yl group, and a morpholine-14-yl group.
  • the group represented by E includes a lower alkyl group, a methoxymethyl group, a 2-aminoethoxymethyl group, a 2-hydroxyethoxymethyl group, a 2-carboxy-ethoxymethyl group, or
  • the group represented by the general formula (3) is preferable.
  • a methyl group or, in the general formula (4), X 2 is an oxygen atom, n is an integer of 2 or 3, and 6 and R 7 are bonded to each other.
  • G is preferably N or CH.
  • G is preferably N or CH.
  • a 2-cyclohexylethoxymethyl group and a 2-biperidinoethoxymethyl group are preferred.
  • Preferred groups are mentioned.
  • the group represented by X 1 is most preferably a group in which R 14 is a hydrogen atom among the groups represented by> N—R 14.
  • Y in the group represented by the general formula (6), a group in which m is an integer of 1 to 4 and R 15 is an aryl group, or a group having 3 to 3 carbon atoms
  • a hydrocarbon group having a saturated or unsaturated bond of 4 is preferred, and a 3-phenylpropyl group and a 3-phenyl-2-propene-1-yl group are particularly preferred.
  • F is a group represented by the general formula (5), a thiophen-3-yl group, a thiophen-12-yl group, or a furan-3-yl group , Represents a furan-2-yl group, wherein Y is a hydrocarbon group having a straight-chain saturated or unsaturated bond having 2 to 6 carbon atoms (however, the group may contain a hetero atom) Alternatively, it represents any of the groups represented by the general formula (6), and m is preferably an integer of 1 to 5.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • F is a group represented by the general formula (5)
  • XI is> N—R14 (where R14 represents a hydrogen atom). Is preferred.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • C is a lower alkyl group
  • F is a group represented by the general formula (5)
  • 1 is> —114 (where R 14 is a hydrogen atom
  • Y is preferably a hydrocarbon group having 3 carbon atoms and having a saturated or unsaturated bond.
  • A is a group represented by the general formula (2); C is a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group or a lower alkylsulfonyl group; F is a group represented by the general formula (5); 1 14 (wherein R 14 represents a hydrogen atom), and Y is preferably a hydrocarbon group having 3 carbon atoms and having a saturated or unsaturated bond.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • C is a lower alkyl group
  • E is a methyl group
  • F is a group represented by the general formula (5)
  • X ⁇ > N—R14 where: R 14 represents a hydrogen atom
  • Y is preferably a hydrocarbon group having 3 carbon atoms and having a saturated or unsaturated bond.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • C is a g-class alkyl group
  • E is a methyl group
  • F is a group represented by the general formula (5), X ⁇ > N—R14 (However, R 14 represents a hydrogen atom)
  • Y is preferably a hydrocarbon group having a saturated or unsaturated bond having 3 carbon atoms.
  • C is a hydrogen atom, a lower alkyl group (which may contain a hetero atom in the chain), a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl amino group, a hydroxy Lower alkylthio group, hydroxy lower alkoxy group, amino lower alkyl group, amino lower alkylamino group, amino lower alkylthio group, amino lower alkoxy group, aryl lower alkyl group (although a hetero atom may be contained in the chain), aryl lower alkylamino group , Aryl lower alkylthio, aryl lower alkoxy, heteroaryl lower alkyl, heteroaryl lower alkylamino, heteroaryl lower alkylthio, heteroaryl lower alkoxy, halogeno lower Alkyl group, halogeno-lower alkylamino group, a halogeno-lower Ar
  • C is a hydrogen atom, a lower alkyl group (which may contain a hetero atom in the chain), a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkylamino group, a hydroxy lower Alkylthio group, hydroxy lower alkoxy group, amino lower alkyl group, amino lower alkylamino group, amino lower alkylthio group, amino lower alkoxy group, aryl lower alkyl group (however, a hetero atom may be contained in the chain), aryl lower alkylamino group , Aryl lower alkylthio, aryl lower alkoxy, heteroaryl lower alkyl, heteroaryl lower alkylamino, heteroaryl lower alkylthio, heteroaryl lower alkoxy, halogeno lower Alkyl, a halogeno lower alkylamino group, a halogeno lower alkylamino
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) will be described.
  • the 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, indole-1-yl group, and indole-13-inole group represented by A have an unsubstituted or substituted group
  • the substituents here include the same substituents as described in R 1 to R 5 above.
  • a group represented by A a thiophen-3-yl group, a thiophen-12-yl group, a furan-3-yl group, a furan-2-yl group, a pyridine-14-yl group , Pyridin-3-yl group and pyridine-12-yl group also mean those which are unsubstituted or have a substituent, and when they have two or more substituents, these are taken together to form a ring It may be.
  • substituent include the same substituents as those described for the above-mentioned 11-naphthyl group and the like.
  • the ring formed together include benzothiophene, benzofuran, quinoline, and isoquinoline.
  • the group represented by A is preferably a group represented by the general formula (2).
  • the group represented by C is a lower alkyl group, a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkylamino group.
  • hydroxy lower alkylthio group hydroxy lower alkoxy group, amino lower alkyl group, amino lower alkyl amino group, amino lower alkylthio group, amino lower alkoxy group, aryl lower alkyl group, aryl lower alkyl amino group, aryl lower alkylthio group, aryl A lower alkoxy group, a heteroaryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkylamino group, a heteroaryl lower alkylthio group, a heteroaryl lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group, Halogeno lower alkylamino group, halogeno lower alkylthio group, halogeno lower Represents a lower alkoxy group, a biperidinyl group, a morpholinyl group, a biperazinyl group, a piperidinyl lower alkyl group, a morpholinyl lower alkyl group, or a piperazinyl lower alky
  • R 1 to R 5 in the above general formula (II) are described. Substituents similar to those described above can be mentioned.
  • a group represented by C an aryl lower alkyl group, an aryl lower alkyl amino group, an aryl lower alkylthio group, an aryl lower alkoxy group, a heteroaryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkylamino group, a heteroaryl
  • the lower alkylthio group and the heteroaryl lower alkoxy group include a 3-phenylpropyl group, a 2-phenylethylamino group, a 2-phenylethoxy group, a 3- (pyridin-1-yl) propyl group, and a 2-phenylpropyl group.
  • amino group in the amino group represented by C such as an amino lower alkyl group, an amino lower alkylamino group, an amino lower alkylthio group, or an amino lower alkoxy group, may have a cyclic aliphatic amine bonded thereto.
  • a hetero atom may be contained in the ring.
  • the ring here represents a 3- to 8-membered ring, and includes a piperidine-1-yl group, a biperidine-14-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, a pyrrolidine-13-yl group, a piperidinone-1 A 1-yl group, a pyrrolidinone-11-yl group, a pyrazine-11-yl group, a morpholine-4-yl group, and the like.
  • Examples of the substituent herein include 2- (pirididine-11-yl).
  • the group represented by C is preferably a lower alkyl group, a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, or a lower alkoxy group, and most preferably an ethyl group, a propyl group, or a methylthio group.
  • K in the group represented by E in the general formula (3) represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, or an azide group.
  • a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group are preferred.
  • the group represented by R 6 or R 7 in the group represented by (4) in the group represented by E is a hydrogen atom, a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 and R 7 may combine to form a ring, and in some cases, the ring may contain a hetero atom.
  • Examples of the linear, branched, or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and aryl. And a vinyl group, and a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • the substituent in the substituted or unsubstituted aryl group or the substituted or unsubstituted heteroaryl group may be selected from R 1 in the above general formula ( ⁇ ): Substituents similar to those described for 5 can be mentioned.
  • R 6 and R 7 may combine to form a ring together with G, and may optionally contain a hetero atom in the ring.
  • the ring here represents a 3- to 8-membered ring, Ethyl group, cyclohexyl group, piperidine-1-yl group, piperidine-4-yl group, pyrrolidine-11-yl group, pyrrolidine-13-yl group, piberidinone-11-yl group, pyrrolidinone — 1-yl group, piperazine-11-yl group, morpholine-14-yl group and the like.
  • the group represented by E is a lower alkyl group, a methoxymethyl group, a 2-aminoethoxymethyl group, a 2-hydroxyethoxymethyl group, a 2-carboxy-ethoxymethyl group, or a general A group represented by the formula (3) is preferred.
  • Examples of the group represented by X3 include groups represented by general formulas (7) and (8)
  • m is an integer of 1 to 4 and R 15 is an aryl group, or a saturated group having 3 to 4 carbon atoms, Alternatively, a hydrocarbon group having an unsaturated bond is preferable, and a 3-phenylpropyl group and a 3-phenyl-2-propene-111T group are particularly preferable.
  • A represents a group represented by the general formula (2)
  • F represents a group represented by the general formula (5)
  • X3 represents a group represented by the general formula (7) or (8).
  • a group represented by the formula: Y is a group represented by the general formula (6) (where m represents an integer of 1 to 4, 5 represents a substituted or unsubstituted aryl group), or a saturated group having 2 to 4 carbon atoms Or a hydrocarbon group having an unsaturated bond.
  • a ' is represented by R 16 to R20 in the group represented by the general formula (9).
  • They may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkylamino group.
  • the lower alkyl group, lower alkoxy group and lower alkyl amino group may optionally contain a hetero atom in the chain.
  • B ' is a hydrogen atom (provided that Y' is represented by the general formula (12) and R 26 is a substituted or unsubstituted aryl group), a carboxyl group (however, When Y, is represented by the general formula (12), or when Y 'and F' become- ⁇ , the following general formulas (12, --1), (12, --2), (12 “-1 ), (Only when represented by any one of (12,, -2).) Or represented by the general formula (10), but is preferably a group represented by the general formula (10).
  • B in the group represented by the general formula (10), Z represents a nitrogen atom, an oxygen atom or a carbon atom, p represents an integer of 1 to 3, J Is unsubstituted (however, only when Z is an oxygen atom), hydrogen atom, lower alkyl group (however, a hetero atom may be contained in the group), hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, substituted or unsubstituted Represents an aryl group, a substituted or unsubstituted aryl lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl lower alkyl group, and a group represented by J
  • substituent in the unsubstituted aryl group or the substituted or unsubstituted heteroaryl group include the same substituents as those described for R 1 to R 5 in the above general formula (1).
  • Z is preferably
  • K represented by the general formula (3) in the group represented by C 'or E' is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group.
  • a substituted or unsubstituted group is a substituted or unsubstituted group.
  • the substituent in a substituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group is
  • the group represented by R6 or R7 in the group represented by (4) in the group represented by C 'or E' is a hydrogen atom, a group having 1 carbon atom. 6 to 6 linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted heteroaryl groups, hydroxy-lower alkyl groups, hydroxy-lower alkenyl groups , A halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkenyl group, an aryl lower alkynole group, an aryl lower alkenyl group, a heteroaryl lower alkyl group, a heteroaryl lower alkenyl group, a cyano lower alkyl group, and a cyano lower alkenyl group.
  • R 6 and R 7 may combine with each other to form a ring, and in some cases, may contain a hetero atom in the ring.
  • Examples of the linear, branched or cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and an aryl group. And a methyl group, an ethyl group, etc.
  • a substituted or unsubstituted aryl group a substituted or unsubstituted heteroaryl group is preferable.
  • the substituent for the same substituents as those described for R 1 to R 5 in the general formula (1) can be mentioned.
  • R 6 and R 7 may combine to form a ring together with G, and may optionally contain a hetero atom in the ring.
  • the ring here represents a 3- to 8-membered ring, and includes a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidine-1-yl group, a piperidine-1-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, Examples include a pyrrolidine-3-yl group, a piperidinone-11-yl group, a pyrrolidinone-11-yl group, a piperazine-11-yl group, and a morpholine-41-yl group.
  • C ′ and E ′ may be the same or different, and include a hydrogen atom, a lower alkyl group (which may contain a hetero atom in the chain), a dimethoxymethyl group, a cyano group, and a hydroxy group.
  • a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group Represents a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group, and a lower alkyl group is particularly preferable.
  • F represents the general formula (11), wherein R21 to R25 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a cyano group.
  • substituent in the aryl group or the substituted or unsubstituted heteroaryl group include the same substituents as those described for R1 to R5 in formula (1).
  • the group represented by X ′ represents an oxygen atom or> NH.
  • h is an integer of 1 to 4 and R 26 is an aryl group, or a saturated group having 3 to 4 carbon atoms, Alternatively, a hydrocarbon having an unsaturated bond is preferable, and a 3,3-diphenylpropyl group is particularly preferable.
  • Y and F may be taken together to represent a group represented by the general formulas (12, 1 1), (12'-2), (12 "-1) and (12" -2). .
  • B is preferably a group represented by the general formula (10).
  • B ′ is a group represented by the general formula (10), Y ′ is a group represented by the general formula (12), and X ′ is an oxygen atom.
  • B ′ is preferably a group represented by a carboxyl group
  • E ′ is preferably a group represented by the general formula (3) or (4).
  • B ′ is a group represented by a carboxyl group
  • E ′ is a group represented by the general formula (3) or
  • X ′ be a group represented by an oxygen atom
  • Y ′ be a group represented by the general formula (12).
  • C, and E ' may be the same or different, and include a hydrogen atom, a lower alkyl group (which may contain a hetero atom in the chain), a dimethoxymethyl group, a cyano group, and a hydroxy lower alkyl group.
  • a halogeno lower alkyl group, and B is preferably a group represented by the general formula (10).
  • the compound represented by the general formula (1 ") includes a compound represented by the formula: wherein A 'is a 3-chlorophenyl group, B' is a carboxyl group, C 'and E' are methyl groups, X 'is an oxygen atom, Y, and F' are joined together, and a group represented by the general formula (12 "-1), i is an integer of 3, and R32, R33, R34, and R35 are represented by hydrogen atoms Compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • the pyrimidine derivative and the pyridine derivative of the present invention can be produced by using the following method.
  • the pyrimidine derivative (1) of the present invention can be produced by using the following method.
  • the ⁇ -ketocarboxylic amide (15) can be obtained by reacting the diketene dimer (13) with the amine derivative (14) in the presence of a base such as, for example, triethylamine.
  • a base such as, for example, triethylamine.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene can be used. The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • the unsaturated carbonyl compound (17) obtained by dehydration-condensation of the /?-Ketocarboxylic acid amide (15) with the aldehyde (16) is reacted with an amidine derivative (18) to give a pyrimidine derivative (1). -1) is obtained.
  • the amidine derivative used here is in the form of a hydrochloride or the like, it is preferable to convert it into a free amine with a base such as sodium carbonate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, An aprotic polar solvent such as tyl sulfoxide and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • a dihydropyrimidine derivative (19) [wherein A and R 27 each have the same meaning as before] may be obtained depending on the reaction conditions.
  • the desired pyridimidine derivative (1-1) can be produced by subjecting the dihydropyrimidine derivative (19) to an oxidation reaction.
  • the oxidizing agent used in this oxidation reaction is, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, hydrogen peroxide, potassium permanganate, DDQ (2,3-dichloro-1,5,6-dicyan-1,4-benzoquinone) , CAN (cerium diammonium nitrate) and the like.
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone.
  • a conventional solvent which does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • the pyrimidine derivative ( ⁇ ) of the present invention can be produced by using the following method.
  • a pyrimidine derivative (1-1) in which ⁇ is a methyl group and ⁇ 3 is a general formula (8) can be produced as follows.
  • an acetate acetate derivative (22) By subjecting (r-1) methyl acetate acetate (20) to ester exchange with alcohol (21), an acetate acetate derivative (22) can be obtained.
  • the reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are usually used, but the target product can be obtained by reacting only the substrate with alcohol.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C to 150 ° C.
  • the dihydropyrimidine derivative is obtained by reacting the unsaturated carbonyl compound (23) with the amidine derivative (18) by dehydration condensation of the acetoacetate derivative (22) and the aldehyde (16). (24) is obtained.
  • amidine derivative used here is in a state such as a hydrochloride, a base,
  • a base For example, it is preferable to convert the free amine with carbon dioxide lime, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate or the like.
  • an aprotic non-polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • the intended pyridimidine derivative (1′-1) can be produced.
  • the oxidizing agent used in this oxidation reaction is, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, hydrogen peroxide, potassium permanganate, DDQ (2,3-dichloro-1,5,6-dicyan-1,4-benzoquinone) , CAN (cellummonium nitrate) and the like.
  • the reaction solvent is usually carried out in a conventional solvent that does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • the pyrimidine derivative (1 ′) of the present invention can be produced by using the following method.
  • a pyrimidine derivative ( ⁇ 1-2) in which E is the general formula (3) or (4) (where X2 is an oxygen atom) and X3 is the general formula (8) is as follows: Can be manufactured. 28-0H FY-OH
  • ⁇ -2 That is, by reacting alcohol (26) with a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like, and commercially available 4-chloroacetoacetic acid methyl ester (25). /? — Ketocarboxylic acid methyl ester derivative (27) can be obtained.
  • a reaction solvent an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • a ⁇ -ketocarboxylic acid ester derivative (28) can be obtained.
  • the reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are usually used, but the target product can be obtained by reacting only the substrate with alcohol.
  • the reaction temperature is usually 50. Performed at C-150 ° C.
  • amidine derivative used here is in the form of a hydrochloride or the like, it is preferable to convert it into a free amine with a base such as sodium carbonate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • a base such as sodium carbonate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • the intended pyrimidine derivative (—2) can be produced.
  • the oxidizing agent used in the oxidizing reaction is, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, hydrogen peroxide, potassium permanganate, DDQ (2,3-dichloro-1,5,6-dicyan-1,4-) Benzoquinone), CAN (cerium diammonium nitrate) and the like.
  • the reaction solvent is usually carried out in a conventional solvent that does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • the pyrimidine derivative ( ⁇ ) of the present invention can be produced by using the following method.
  • a pyrimidine derivative (1′-3) in which E is a methyl group and X3 is a general formula (7) can be produced as follows.
  • the dihydropyrimidine derivative (32) is obtained by reacting the unsaturated carbonyl disulfide compound (32) obtained by dehydration condensation of acetoacetic acid ethyl ester (31) with the aldehyde (16) with the amidine derivative (18). 33) is obtained If the amidine derivative used here is in the form of a hydrochloride or the like, it is preferable to convert it into a free amine with a base such as lime carbonate, sodium acetate or sodium hydrogen carbonate.
  • a reaction solvent an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating.
  • the pyrimidine derivative (34) can be produced by subjecting the dihydropyrimidine derivative (33) to an oxidation reaction using an appropriate acidifier.
  • the oxidizing agents used in this oxidation reaction include, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, hydrogen peroxide, potassium permanganate, and DDQ (2,3-dichloro-1,5,6-dicyanone 1,41- Benzoquinone), CAN (cerium diammonium nitrate) and the like.
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone.
  • a conventional solvent which does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • the resulting pyrimidine derivative (34) is treated with a base such as sodium hydroxide, rhodium hydroxide or lithium hydroxide to give a carboxylic acid derivative (35).
  • a base such as sodium hydroxide, rhodium hydroxide or lithium hydroxide
  • DPPA diphenylphosphoric acid azide
  • the corresponding olebamate derivative (37) can be produced.
  • the reaction solvent a protic polar solvent other than t-butyl alcohol can be used, but t-butyl alcohol and benzyl alcohol are preferable in consideration of deprotection in the next step.
  • the reaction is usually carried out with heating, often at 50 ° C to 150 ° C.
  • the deprotection group of the thus obtained olebamate derivative (37) is converted into an amide derivative (38), and the corresponding isocyanate mouth (39) is reacted under a base such as pyridine or triethylamine. Pyrimidine derivative (1'-3) can be produced. If the olebamate derivative (37) is t-butyl carbamate, use an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or if benzyl carbamate, use catalytic reduction using palladium on carbon to obtain the corresponding amine derivative '( 38) is obtained.
  • the carboxylic acid can be used to adjust the ascyl chloride (39).
  • the reaction of the alkylide ride (39) with the amide derivative (38) is usually carried out in a conventional solvent such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc., which does not affect this reaction. Done.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • the desired pyrimidine derivative (III-3) can be synthesized by condensing the carboxylic acid corresponding to the amine derivative (38) with a condensing agent such as WSC.
  • the pyridine derivative (1 ") of the present invention can be produced by using the following method.
  • B ' is the general formula (10), and the pyridine derivative (1" -1) in which C and E are methyl groups and X is an oxygen atom can be produced as follows. it can
  • the obtained dihydropyridine carboxylic acid diester (42) is treated with a base such as sodium hydroxide to obtain dihydropyridine monocarboxylic acid (43), and the dihydropyridine monocarboxylic acid (43) and the amine derivative (44) are converted to WSC or the like.
  • a dihydropyridine amide derivative (45) is formed.
  • the desired pyridine derivative (1 "-1) can be produced.
  • Agents include, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, Examples include hydrogen peroxide, potassium permanganate, DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone), and CAN (cerium diammonium nitrate).
  • the reaction is usually carried out in a solvent that does not affect the reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at room temperature or under heating or heating.
  • This pyridine derivative (1 "-1) can be produced by the following method.
  • the dihydropyridone is prepared by first preparing the unsaturated carbonyl compound (46) obtained by dehydrating and condensing the ketocarboxylic acid ester (41) and the aldehyde (16) and reacting the 3-aminocrotonate (40) sequentially. Lysine carboxylic acid diester (42) can be obtained.
  • the target dipyridine derivative (1 ′′ -1) can be produced from the obtained dihydropyridine carboxylic acid diester (42) according to Production method 5.
  • This pyridine derivative (1 "-1) can be produced by the following method.
  • a monoketocarboxylic acid amide (47) By reacting diketene dimer (13) with an amine derivative (44) in the presence of a base such as, for example, triethylamine, a monoketocarboxylic acid amide (47) can be obtained.
  • a reaction solvent aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene can be used. The reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
  • ⁇ -Ketocarboxylic amide (47) and aldehyde The monounsaturated carbonyl compound (48) obtained by dehydration-condensation from 16) is prepared and reacted with 3-aminocrotonate (40) to obtain dihydropyridine carboxylic acid diester (49).
  • a reaction solvent a protic polar solvent such as ethanol and 2-propanol can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at room temperature or without heating or under heating.
  • dihydropyridinecarboxylic acid diester (49) is treated with a base such as sodium hydroxide, dihydropyridinemonocarboxylic acid (50) can be obtained.
  • the amine derivative (51) is condensed with this dihydropyridine monocarboxylic acid (49) using a condensing agent such as WSC to give the dihydropyridine amide derivative.
  • the desired pyridine derivative (1 ′′ -1) can be produced.
  • the reaction solvent is usually a conventional solvent that does not affect this reaction, such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone, and methyl ethyl ketone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at room temperature or under heating or heating.
  • the pyridine derivative (1 ") of the present invention can be produced by the following method.
  • a pyridine derivative (1 "-12) in which B 'is a carboxyl group, C and E are methyl groups, and X is an oxygen atom can be produced as follows.
  • Dihydropyridine carboxylic acid diester (42) can be obtained.
  • a reaction solvent a protic polar solvent such as ethanol and 2-propanol can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at room temperature or under heating or heating.
  • the obtained dihydropyridinecarboxylic acid diester (42) is treated with a base such as sodium hydroxide to give dihydropyridine monoester.
  • the carboxylic acid (43) can be obtained.
  • Dihydride subject acid derivative (43) to oxidation
  • the desired pyridine derivative (1 "-2) can be produced.
  • the oxidizing agent used in the oxidizing reaction include manganese dioxide, lead tetraacetate, oxygen, hydrogen peroxide, and hydrogen peroxide.
  • Examples include potassium manganate, DDQ (2,3-dichloro-1,5,6-dicyano-1,4-benzoquinone), CAN (cerium diammonium nitrate), and the like.
  • the reaction is carried out in a conventional solvent that does not affect the reaction, such as methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is not limited. Is preferably carried out at room temperature or under heating or heating.
  • the pyridine derivative (1 ") of the present invention can be produced by using the following method.
  • B ' is the general formula (10), C is a methyl group, E is the general formula (3) or (4) (where X2 is an oxygen atom), and X' is an oxygen atom.
  • the derivative (1 "-3) can be produced as follows.
  • One F That is, by reacting alcohol (26) with a base such as carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like, and commercially available 4-chloroacetoacetic acid methyl ester (25).
  • a base such as carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride and the like
  • 4-chloroacetoacetic acid methyl ester 25
  • the ketocarboxylic acid methyl ester derivative (27) can be obtained.
  • an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is carried out under cooling, at room temperature or under heating. Then /?
  • a ⁇ -ketocarboxylic acid ester derivative (54) By subjecting the ketocarboxylic acid methyl ester derivative (27) to ester exchange using an alcohol (53), a ⁇ -ketocarboxylic acid ester derivative (54) can be obtained.
  • the reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are usually used, but there is no problem if the reaction is carried out only with the substrate and the alcohol.
  • the reaction temperature is usually from 50 ° C to 150 ° C.
  • reaction solvent a protic polar solvent such as ethanol or 2-propanol can be used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at room temperature or under heating or heating.
  • dihydropyridine carboxylic acid diester (56) is treated with a base such as sodium hydroxide to obtain dihydropyridine monocarboxylic acid (57).
  • the dihydropyridine monocarboxylic acid (57) is condensed with the amamine derivative (44) using a condensing agent such as WSC to produce a dihydropyridine amide derivative (58).
  • WSC condensing agent
  • the desired pyridine derivative (1 "-3) can be produced.
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, pyridine, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out at room temperature or under heating or heating.
  • the salt may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, an ammonium salt.
  • Salts with alkali metals such as sodium, potassium, etc., salts with alkaline earth metals such as calcium, magnesium, salts with organic amines such as aluminum salt, zinc salt, morpholine, piperidine, bases such as arginine, lysine Salts with sex amino acids can be mentioned.
  • tablets may contain the pyrimidine derivative, which is the active ingredient of the present invention, as a known auxiliary substance, such as lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium carboxylate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch.
  • a known auxiliary substance such as lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium carboxylate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch.
  • a leavening agent such as pregelatinized starch, a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint, coconut oil or cherry, stearate It is obtained by mixing with a humectant such as magnesium phosphate, talc or carboxymethylcellulose.
  • N-type calcium channel antagonists comprising a compound represented by the general formula (1), () or (1 ") or a salt thereof as an active ingredient are used in acute phase after onset of cerebral infarction, cerebral hemorrhage (including subarachnoid hemorrhage), Cerebral damage due to ischemia, Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Nos-Iskinson's disease, cerebrovascular dementia and progressive neurodegenerative disease such as ALS, head-related neuropathy, spinal cord injury and Pain associated with diabetes mellitus or obstructive thromboangiitis, neuropathic pain, migraine, visceral pain, cancer pain, etc., bronchial asthma, unstable angina and irritable bowel inflammatory disease Such as various diseases related to causative stress, mood disorders, and ethanol addiction withdrawal symptoms. It can be used for the treatment of drug addiction withdrawal symptoms.
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route.
  • 3-oxo-N- (3-phenyl-2-propene-1-yl) ptyramide 30 Omg (1, 38 mmol), 3-clo-benzaldehyde 194 mg (l. 3) 8mmo 1) was dissolved in 20 ml of 2-propanol, 4.14 mg (0.069 Ommo 1) of piperidine and 5.67 mg (0.069 Ommo 1) of acetic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • Example 8 Synthesis of 4- (3,5-dichlorophenyl) -1-N— (3,3-diphenylpropyl) —6-methyl-12- (methylthio) —5-pyrimidinecarbosamide 2-acetyl-13— ( 3,5-dichlorophenyl) N- (3,3-diphenylpropyl) acrylamide 10 Omg (0.22 lmmo 1) and methyl isothi
  • the title compound was obtained from 49.2 mg (0.177 mmol) of urea monosulfate and 21.8 mg (0.265 mmol) of sodium acetate according to the synthesis of Example 1. Yield 25.8 mg (0.0494 mmol) Yield 22%
  • Example 15 Synthesis of 4- (3-chlorophenyl) -1,2,6-dimethyl-1-N- (3-phenylpropyl) -1,5-pyrimidinecarboxamide 2-Acetyl mono 3— (3-Chlorophenyl) mono N— (3-Phenylpropyl) acrylamide 12 Omg (0.35 Immo 1) and acetamidine monohydrochloride 5 0. Omg (0.53 1mmo l ) And sodium acetate (34.5 mg, 0.421 mm 01) to give the title compound according to the synthesis of Example 1.
  • the obtained residue was dissolved in toluene (10 ml), DDQ (112 mg, 0.492 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C overnight. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the solvent was distilled off. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 10: 1 to: L: 1) to obtain the title compound.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (5 ml), sodium borohydride (16.9 mg, 0.448 mmo 1) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. 5 ml of 1N hydrochloric acid was added at the same temperature, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with dichloromethane, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1) to give the title compound.
  • Example 41 Synthesis of 4-methyl-2-phenyl-1-N- (3-phenylpropyl) -16- (pyridine-13-yl) -1,5-pyrimidinecarboxamide 2-acetyl-N- (3-phenylpropyl) -3- (pyridine-3-yl) acrylamide 177mg (0.5546mmo 1) and benzamidine monohydrochloride 1 28mg (0.819mmo 1), sodium acetate
  • the title compound was obtained from 89.4 mg (1.09 mmo 1) according to the synthesis of Example 1.
  • Example 52 Synthesis of 4-methyl-6- (3-methylphenyl) -2- (methylthio) -1-N- (3-phenylpropyl) -5-virimidinecarboxamide 2-acetyl-1- (3-methylphenyl) -1-N- (3-phenylpropyl) acrylamide 175mg (0.544mmo 1) and methylisothiourea-sulfate 113mg (0.406mmo 1), sodium acetate 88.6mg (1.08 The title compound was obtained from mmo 1) according to the synthesis of Example 1.
  • Example 85 Synthesis of 4- (3,4-dimethylphenyl) -6-methyl-2- (methylthio) -1-N— (3-phenylpropyl) -15-pyrimidinecarboxamide 2-acetyl-3- (3,4-dimethylphenyl) — N— (3-phenylpropyl) acrylamide 15 Omg (0.447 mmo 1) and methyl isothiourea — sulfate 94. Omg (0.338 mmo 1), sodium acetate 73.8 mg (0 The title compound was obtained from 90 Ommo 1) according to the synthesis of Example 1.
  • the residual chain was dissolved in toluene, a catalytic amount of silica gel was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 day.
  • the silica gel was collected by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 10: 1 to 2: 1) to obtain the title compound.
  • H-thigh (CDC13): 1.51 (2H 3 quint), 2.37-2.43 (2H, m), 2.57 (3H 5 s), 2.59 (3H, s), 3.21 (2H, q), 5.79 (1H, br t), 7.05-7.08 (2H, m), 7.16-7.37 (6H, m).
  • Example 120 4- (3-chlorophenol) 1,2,6 Dimethylviridine 1,3,5 —Synthesis of dicarboxylic acid mono (3,3-diphenylpropyl) ester
  • Acetoacetic acid 3,3-diphenylpropyl ester 747mg '(2.52mmol), 3-aminocrotanoic acid 2-cyanoethyl 389mg (2.52mmo 1) and 3-chlorobenzaldehyde 0.285ml (2.52mmo 1) was stirred at 80 ° C. for 2 minutes in 20 ml of 2-propanol. After distilling off 2-propanol under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 2:
  • Example 126 4- (3-chlorophenol) 1,2,6-dimethyl-15- [4- (2-hydroxyethyl) pidazine-11-carbonyl] nicotinic acid (3,3-diphenyl) Enylpropyl) ester

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Description

明細 ΐ 新規ピリミジン誘導体及び新規ビリジン誘導体 発明の背景
本発明は新規なピリミジン誘導体及び医薬品としてのピリミジン誘導体の使用 に関するものである。 また、 本発明は新規なビリジン誘導体及び医薬品としての ピリジン誘導体の使用に関するものである。 fl 梗塞、 脳出血（クモ膜下出血を含 む） などの発症後急性期の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血管性痴呆及び ALSなどの進行性脳変性疾患 （progress n eurodegenerative disease)、 頭部損傷による神経障害、 脊髄損傷や糖尿病ある いは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛な どの種々の痛み、 気管支喘息、 不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心 因性ストレスが関与する種々の疾患、 気分障害及びエタノ一ル嗜癖禁断症状など の薬物嗜癖禁断症状などの病態時に N型カルシウムチャンネルの活性化の関与が 示されており、 本発明の化合物はその N型カルシウムチヤンネル活性化に対する 阻害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬として有用な化合物に関する。 カルシウムチャンネルは現在 L、 N、 P、 Qs R、 T型サブタイプに分類され 、 各サブタイプは臓器特異的に分布している。特に N型カルシウムチャンネルは 、 中枢神経、 末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、 神経細胞死、 血中 カテコラミン動態制御、 知覚などの感覚制御に関与していることが知られている o
N型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、 オメガコノトキシン GVIAおよびそのオメガコノトキシン MVIIAは脳スライス標本からの興奮性神経伝 達物質の放出を抑制し、 動物実験においても脳血管障害時の神経細胞壊死の進展 を防止することが確認されており、 臨床的に N型カルシウムチャンネル阻害作用 を持つ化合物は脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む） などの発症後急性期の虚 血による脳障害、 アルヅハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血管性 痴呆及び ALSなどの進行性脳変性疾患 (progress neuro- degenerative disease ) 、 頭部損傷による神経障害の治療に有効であると考えられている。 また、 オメ ガコノトキシン MVIIAはホルマリン惹起疼痛、 ホヅトプレート疼痛、 末梢神経二 ユーロパチ一による疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから (J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 (3) 1117-1123, 1994.； J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (2) 666-672, 1995. )、 臨床的に脊髄損傷、 糖尿病あるいは閉塞性血 栓血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛 （例えば帯状疱疹後疼痛、 糖尿病性ニューロ パチ一、 局所性複雑疼痛症候群： complex regional pain syndrome^ S宛神経叢弓 ί き抜き損傷、 三叉神経痛、 脊髄損傷後疼痛、 拘束性ニューロパチ一、 中枢痛、 手 術後の痛み等が挙げられる。 ） 、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛などの種々の痛みに 有効であると考えられている。 さらに、 オメガコノトキシン GVIAは培養交感神経 説細胞からのカテコラミン放出、 支配神経の電気刺激による摘出血管の収縮反応 し、 ィヌ副腎随質からのカテコラミン分泌亢進等のを抑制することから、 Ν型力 ルシゥムチヤンネル阻害作用を持つ化合物は臨床的に気管支喘息、 不安定狭心症 および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患に有効と 考えられている (Neuropharmacol. 32, 1141, 1993. )。
これまで N型カルシゥムチヤンネルに選択的に作用する幾つかのぺプチド性お よび非ペプチド性の化合物が開示されているが （例えば W0 9313128、 W0 9849144 、 W0 9901438、 W0 9932446) 、 いずれも実際の薬剤としての使用には至っていな い。 また、 これまでの N型カルシウムチャンネルに作用する化合物は N型以外の カルシウムチャンネルにも作用を示すものがあり（Br. J. Pharmacol. 122 (1) 3 7-42, 1997. )、 例えば降圧作用に非常に関連のある L型カルシウムチャンネル （ 血管平滑筋をはじめ多くの臓器に局在しているチヤンネル） に対しても拮抗作用 を示す化合物は N型カルシウムチャンネル拮抗剤の適応症 （脳卒中、 神経痛、 末 期癌や脊髄損傷時の痛み止めなど） には禁忌であった。 そのため、 N型カルシゥ ムチャンネル （神経系に発現しているチャンネル） に選択的で且つ高活性な拮抗 剤が強く望まれていた。 さらに最近では患者に対する QOL (Quality of life)の 向上が求められており、 経口投与可能な薬剤が必要と考えられている。 特に、 末 期癌患者や脊髄損傷患者の鎮痛薬としての適用を考えた時、 患者の薬を飲む回数 や投与量を減らせるのであれば、 さらなる Q0Lの向上につながることが考えられ る
しかし、 今まで公知になっている N型カルシウムチャンネル拮抗剤は、 ぺプチ ドであるが為に消化管で吸収されなかったり、 化学的に不安定であるが為に消化 管で分解されてしまったりと、 この問題を解決するには不十分であった。
また、 消化管で吸収されても、 初回通過効果による影響が少なく、 薬効持続性が 期待できる化合物はまだ十分に見出されてはいない。 さらに、 公知化合物の幾つ かには不斉炭素を有する化合物が見受けられる。 このような不斉炭素を有する化 合物には、 光学異性体が存在し、 その異性体間での活性、 毒性又は体内動態等は 一般に違うとされている。 この為、 医薬品として開発するには極めて光学純度の 高いキラルな化合物か、 不斉炭素を有しないアキラルな化合物が望まれていた。 一方、 種々のピリミジン誘導体やピリジン誘導体がこれまで報告されている （ W0 9204333, W0 9919302, W0 0073279, 特開 2000- 247957、 特開平 7- 101940号、 特開平 9- 241161号、 特公昭 48- 21949号、 J. Med. Chem. 31 (6) 1231-1240, 1988 . , Chem. Pharm. Bull. 0 (9) 2423-2431. 1992) 。 しかしながら、 ここで報告 された化合物並びにこれに類似するピリミジン誘導体及びピリジン誘導体が、 選 択的 N型カルシウムチャンネル阻害作用を有すると記載された文献はなかった。 例えば、 特開平 9-241161号に開示されている 4一 （4一フルオロフェニル） —2 一メチル—6— ( 5—ビペリジノペンチ口キシ） ピリミジン誘導体が、 神経細胞 壊死抑制作用を有し、 脳血管障害後の治療に有効と記載されている。 しかし、 本 化合物は電位依存性 Na+/Ca2+チャンネル阻害薬 （Eur. J. Pharmacol. 336, 283- 290, 1997. ) であり、 選択的 N型カルシウム拮抗作用は期待できない。 発明の開示
本発明は N型カルシウムチャンネルに選択的に拮抗作用を有する新規化合物を 提供することを目的とする。
本発明は、 又、 N型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供することを目的とする
-本発明は、 又、 脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、 アルヅハ イマ一、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損傷による 神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性 疼痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁断症状いず れかの治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために、 従来知られているジヒドロピリ ミジン骨格及びジヒドロピリジン骨格の代謝産物であるピリミジン骨格及びピリ ジン骨格を有する化合物を種々合成し、 その N型カルシウムチャンネル阻害活性 (蛍光色素法で測定） と L型カルシウムチャンネル阻害活性 （ラット摘出胸部大 動脈標本の KC1拘縮に対する弛緩反応） を調べた結果、 ある特定のピリミジン誘 導体及びピリジン誘導体が優れた選択的 N型カルシウムチャンネル拮抗作用を有 することを見い出した。 さらに本発明に係わる化合物の有用性を示す為、 上記疾 患の治療剤の一つである鎮痛作用を調べた結果、 経口投与にて活性を示すと同時 に薬効の持続性があることを確認し、 本発明を完成するに至った。 また、 本発明 の化合物は不斉炭素を有しないアキラルな化合物であることから、 より医薬品と しての有用性が高い。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で示されるピリミジン誘導体及びその 医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000007_0001
[Aは下記一般式 （2 ) で表される基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 イン ド一ルー 2—ィル基、 インドールー 3—ィル基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォ フェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4 ーィル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rl 、 R2 、 R3 、 R4、 R5 はそれそれ同じでも異なっても良く、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基
、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基
、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルコキシ基、 またはァロイ ル基を表す。 ）
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基
、 低級アルキルスルフィエル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ低 級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基 、 ァリ一ル低級アルキル基、 ァリール低級アルキルアミノ基、 ァリール低級アル キルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へテ ロアリール低級アルキルアミノ基、 ヘテロァリール低級アルキルチオ基、 ヘテロ ァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルァ ミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無 置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基、 置換又は無置換の環状 アルキル基、 置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 置 換又は無置換のァリールォキシ基、 置換又は無置換のへテロアリ一ルォキシ基の いずれかを表し、
Eは水素原子、 低級アルキル基、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低 級アルキル基、 ヘテロァリ一ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァ ミノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリ一ル基、 置換又は無置換のへテロアリール基または下記一般式 （3 ) 又は （4 ) で表され る巷を ¾：し、 (3) (4)
Figure imgf000009_0001
(式中、 X 2は 0、 S、 N— R 8を表し、 nは:！〜 6の整数を表す。 式 （3 ) 中 、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基 、 ニトロ基、 アジド基を表す。 また式 （4 ) 中、 Gは N又は C— Hを表し、 R 6 〜： R 8はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖、 分 岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル基 、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキ シ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ハロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリー ル低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アル ケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合によ り鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と R 7は結合して環を形成 しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ）
Fは下記一般式 （5 ) で表される基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4一ィル基 、 ピリジン _ 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 モルホリン— 1—ィル基、 ィミダゾール一 1—ィル基、 ピロリジン— 1—ィル基、 ピロリジノン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピペリジノ ン一 1ーィル基、 ピぺラジン— 1ーィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000010_0001
(式中、 H9 、 R10 、 R11 、 R12 、 R13はそれそれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィ ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低 級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルコキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァロイル基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のへテロアリ一ル基、 または炭素数 3〜 8の環状の飽和炭化水素基 を表すが、 場合により鎖中、 及び/又は、 環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） X 1は >N—： R 14を表し、
(式中、 14は水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中にヘテロ原子を含んでも 良い。 ） ヒドロキシ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 カルボキシ低級ァ ルキル基、 低級アルキルォキシカルボニル低級アルキル基を表す） 、
Yは、 炭素数 1〜6の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基（但 し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは下記一般式 （6)で表される基を 表し、 (6)
Figure imgf000011_0001
(式中 R 1 5は水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖、 置換又は無置換の分岐または環 状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル 基、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァ リール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル低級 アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合 により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 mは 0〜5の整数を表す。 ) ]
また、 本発明は、 下記一般式 （ ) で示されるビリジン誘導体及びその医薬 的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000011_0002
[Αは下記一般式 （2 ) で表される基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 イン ドール一 2—ィル基、 インドール一 3—ィル基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォ フェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4 イル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rl、 、 R3、 R4、 R5 はそれそれ同じでも異なっても良く、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルコキシ基、 またはァロイ ル基を表す。 ）
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基
、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基
、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルァミノ基、 ヒドロキシ低 級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基
、 ァリ一ル低級アルキル基、 ァリール低級アルキルァミノ基、 ァリール低級アル キルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へテ ロアリ一ル低級アルキルァミノ基、 へテロアリ一ル低級アルキルチオ基、 へテ口 ァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルァ ミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無 置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基、 置換又は無置換の環状 アルキル基、 置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 置 換又は無置換のァリ一ルォキシ基、 置換又は無置換のへテロア' J—ルォキシ基の いずれかを表し、
Eは水素原子、 低級アルキル基、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低 級アルキソレ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァ ミノ低級アルキル基、 ノヽロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロァリ一ル基または下記一般式 （3 ) 又は （4 ) で表され る ¾表し、
(3) (4)
Figure imgf000013_0001
(式中、 2は0、 S、 N— R 8を表し、 nは 1〜6の整数を表す。 式 （3 ) 中
、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基
、 ニトロ基、 アジド基を表す。 また式 （4 ) 中、 Gは N又は C— Hを表し、
〜； R 8はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖、 分 岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリール基
、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキ シ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ノヽロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリー ル低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アル ケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合によ り鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と R 7は結合して環を形成 しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） Fは下記一般式 （5 ) で表される基、 チォフェン— 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一4—ィル基 、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン _ 2—ィル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 モルホリン一 1—ィル基、 ィミダゾ一ルー 1—ィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピロリジノン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピペリジノ ン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 9 、 R 1 0 、 R 1 1 、 R 1 2 、 R 1 3はそれぞれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィ ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒド口キシ低 級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリ一ル低級アルコキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァロイル基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のへテロアリール基、 または炭素数 3〜 8の環状の飽和炭化水素基 を表すが、 場合により鎖中、 及び/又は、 環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） X 3は下記一般式 （7 ) 又は （8 ) で表される基のいずれかを表し、 (7) (8)
Figure imgf000015_0001
Yは、 炭素数 2〜 6の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基 （但 し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは下記一般式 （6 ) で表される基を 表し、
(6)
Figure imgf000015_0002
(式中 R 1 5は水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖、 置換又は無置換の分岐または環 状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル 基、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリ一ル低級アルキル基、 ァ リール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級 アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 ジァノ低級アルケニル基を表すが、 場合 により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 mは 1〜5の整数を表す。 ) ]
また、 本発明は、 下記一般式 （1 ") で示されるピリミジン誘導体及びその医 薬的に許容しうる塩を提供する。 '
Figure imgf000016_0001
[A'は下記一般式 （9) で表される基を表し、
Figure imgf000016_0002
(式中、 R16、 R 17 、 R 18 、 R19、 R20 はそれそれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 を表す。 ）
C'3 E，は同一でも相異なっても良く、 水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中 にへテロ原子を含んで良い。 ） 、 ジメ トキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低級 アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリール基、 置 換又は無置換のへテロアリール基または下記一般式 （3) 又は （4) で表される 基を表し、
4 (3) (4)
Figure imgf000017_0001
(式中、 X2は 0、 S、 N— R8を表し、 nは：！〜 6の整数を表す。 式 （3) 中 、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基 、 ニトロ基、 アジド基、 置換または無置換のァリ一ル基、 置換または無置換のへ テロアリール基を表す。 また式 （4) 中、 Gは N又は C— Hを表し、 R6〜R8 はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖、 分岐また は環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のへテロアリ一ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級 アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルケニル 基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合により鎖中 にへテロ原子を含んでいても良い。 また、 ： R 6と R 7は結合して環を形成しても 良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ）
B，は水素原子 （但し、 Y'が一般式 （12) で表され、 R26が置換または無 置換のァリール基の時に限る。 ） 、 カルボキシル基 (但し、 Y'が一般式 （12 ) で表される時、 若しくは、 Y，と F，が一緒になつて下記一般式 （12'-1)、
(12'—2) 、 （12"— 1) 、 （12"— 2) のいずれかで表される時に限る。 ) 、 又は下記一般式 （10)で表される基を表し、 (10)
Figure imgf000018_0001
(式中、 Zは窒素原子、 酸素原子又は炭素原子を表し、 pは 1〜3の整数を表 し、 Jは、 無置換（但し Zが酸素原子の時のみ） 、 水素原子、 低級アルキル基 ( 但し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 置換またほ無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロ ァリール基、 置換または無置換のァリール低級アルキル基、 置換または無置換の ヘテロァリ一ル低級アルキル基を表す。 ）
F'は下記一般式 （1 1 ) を表し、
(11)
Figure imgf000018_0002
(式中、 R 2 1、 R 2 2 3 R 2 3、 ： R 2 4、 R 2 5はそれそれ同じでも異なって も良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 置 換または無置換のァリ一ル基、 置換または無置換のへテロアリール基を表す。 ) X'は酸素原子、 又は >NHを表し、
Y'は、 炭素数 1〜 6の直鎖の飽和又は不飽和の結合を有する炭化水素基 （但 し、 基中にヘテロ原子を含んで良い。 ）或いは下記一般式 （1 2 ) で表される基 (12)
Figure imgf000019_0001
(式中 H 26は、 置換または無置換のァリ一ル基、 置換または無置換のへテ口ァ リール基を表し、 hは 0〜5の整数を表す。 ） ]
また Y'、 F，は一緒になつて下記一般式 （12，一 1)、 （12'— 2)、 （12， ，一 1 )、 ( 12"-2) のいずれかで表される基を表す。
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
(式中、 hは 0から 5の整数を表し、 iは 2から 5の整数を表し、 R32、 R3 3、 R34、 R 35はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロァリ一ル基を表す。 ） ]
本発明は、 上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に許容 しうる塩を有効成分とする N型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供する。
本発明は、 又、 上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に 許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に 許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障 害、 アルヅハイマ一、 AIDS関連痴呆、 パ一キンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭 部損傷による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖 禁断症状の 、ずれかの治療剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基などの 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜6 の基を意味する。 アルキル基、 アルケニル基、 、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基、 アルキルチオ基、 アルカノィル基、 アルギルスルフィニル基 、 アルキルスルホニル基等の成分としてのアルキル基は直鎖若しくは分岐鎖状で あることができる。 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 セカンダリ一及び夕ーシャリ一ブチル基、 ぺンチル基、 へキシル基がそのよ うなアルキル基の例である。 これらのうち、 炭素数が 1〜3の基が好ましい。 ァ リール低級アルキル基は例えばベンジル基等が挙げられる。 ヘテロァリ一ル低級 アルキル基は例えばピリジルメチル基等が挙げられる。 ァリール低級アルコキシ 基は例えばベンジルォキシ基等が挙げられる。 ヘテロ原子は、 窒素、 酸素、 硫黄 等が挙げられる。 ハロゲン原子はフヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示している。 本 明細書において、 ァリール基は、 置換及び無置換のァリ一ル基を意味し、 好まし くはフエニル基及び置換されたフエニル基であり、 ハロゲン、 アルキル基及びァ ルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ヘテロァリ一ル基は置換及び無置換の ヘテロァリール基を意味し、 好ましくはピリジル基、 フリル基、 チェニル基等と 、 置換されたピリジル基、 フリル基、 チェニル基等であり、 ハロゲン、 アルキル 基及びアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 環状アルキル基の例としては 、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられ、 璟中にヘテロ原子を含ん でよい環状アルキル基の例としては、 ピペリジニル基、 モルホニリル基、 ビペラ ジニル基等が挙げられる。 環状アルキル基で置換された環状アルキル基の例とし ては、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチノレ基等が挙げられ、 環中に ヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、 ピペリジニルメチル基、 モルホニリルメチル基、 ピペラジニルメチル基等が挙げられる。 ァロイル基の例 としてはベンゾィル基、 ピリジルカルボニル基等が挙げられる。 炭化水素基とは 、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基を示している。 飽和炭化水素基とは アルキル基を意味し、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 ペンチル基、 へキシル基、 セカンダリー及び夕一シャリーブチル基等がそ の例である。 不飽和炭化水素基とは、 アルケニル基、 アルキニル基を意味し、 ァ ルケニル基としてはプロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基等が挙げられる。 アルキニル基としてはェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基等が挙げられる。 環状の炭化水素基の例としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げ られる。 鎖中にヘテロ原子を含んでも良い環状の炭化水素基の例としては、 ピぺ リジル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基等が挙げられる。 炭化水素基やアル キル基の鎖中または基中にヘテロ原子を含んでも良い基とは、 アルコキシ基、 ァ ルキルアミノ基、 アルキルチオ基、 アルコキシメチル基、 アルキルアミノエチル 基等が挙げられる。
上記一般式 （ 1 ) において、 Aで表される基である、 1一ナフチル基、 2—ナ フチル基、 インドール—2—ィル基、 インド一ルー 3—ィル基は、 無置換又は置 換基を有するものを意味し、 ここで置換基としては、 上記 R 1 ~R 5で述べたの と同様の置換基などが挙げられる。
又、 Aで表される基である、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル 基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィ レ基、 ピリジン一 4—ィル基、 ピリジ ンー 3—ィソレ基、 ビリジン— 2—ィル基も無置換又は置換基を有するものを意味 し、 さらに複数の置換基を有する場合には、 これらが一緒になって環を形成して いてもよい。 ここで、 置換基としては、 上記 1一ナフチル基などに挙げたものと 同様の置換基が挙げられる。 又、 一緒になつて形成する環としては、 ペンゾチォ フェン、 ベンゾフラン、 キノリン、 イソキノリンなどが挙げられる。
Aで表される基としては、 一般式 （2 ) で表される基が好ましい。
また、 一般式 （2 ) で表される基の置換基である R 1〜： 5としては、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基等が好ましい。
一般式 （1 ) において Cで表される基である、 低級アルキル基、 ァリール低級 アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基としては鎖中にヘテロ原子を含んで も良く、 場合によっては環を組んだり、 分岐しても良い。
又、 Cで表される基である、 環状アルキル基および環状アルキル基で置換され た低級アルキル基は、 璟中にヘテロ原子を含んでもよい。 環状アルキル基の例と しては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられ、 環中にヘテロ原子 を含んでよい環状アルキル基の例としては、 ピペリジニル基、 モルホニリル基、 ピペラジニル基等が挙げられる。 環状アルキル基で置換された低級アルキル基の 例としては、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基等が挙げられ、 環中にヘテロ原子を含んでよい環状アルキル基の例としては、 ピペリジニルメチ ル基、 モルホニリルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 （ピペリジン一 1ーィル
) エトキシ基等が挙げられる。
又、 Cで表される基である、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置 換のヘテロァリール基における置換基としては、 上記一般式 （1 ) における R 1 から R 5について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、 Cで表される基である、 置換または無置換のァリールォキシ基、 置換また は無置換のへテロアリールォキシ基としては、 フエノキシ基、 ナフチロキシ基、 ピリジロキシ基等が挙げられる。 又、 ここでの置換基としては、 上記一般式 （1 ) における R 1から R 5について記載したものと同様の置換基が挙げられる。 又、 Cで表される基である、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルキル アミノ基、 ァリール低級アルキルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァ リ一ル低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル低級アルキルァミノ基、 へテロアリ一ル 低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基としては、 3—フエニル プロピル基、 2—フエニルェチルァミノ基、 2—フエニルエトキシ基、 3— (ピ リジン一 2—ィル） プロピル基、 2 - (ピリジン一 3—ィル） ェチルァミノ基、 2 - (ピリジン一 2—ィル） エトキシ基、 フエノキシメチル基等が挙げられる。 又、 Cで表される基である、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキルアミ ノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基におけるアミノ基は 環状の脂肪族ァミンが結合していても良く、 場合により璟中にヘテロ原子を含ん でも良い。 ここでの環としては 3〜 8員環を表し、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピ ペリジン一 4—ィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピ ペリジノン一 1ーィル基、 ピロリジノン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1一ィル基 、 モルホリン一 4一ィル基等が挙げられ、 ここでの置換基としては、 2— (ピぺ リジン一 1—ィル） ェチル基、 2— (ビペリジン一 1—ィル） ェチルァミノ基、 2 - (ピペリジン— 1一ィル） ェチルチオ基、 2— (ピペリジン一 1一ィル） ェ トキシ基、 アミノエチル基、 アミノエチルァミノ基、 アミノエチルチオ基、 アミ ノエトキシ基等が挙げられる。
又、 Cで表される基である、 低級アルキルスルフィニル基としてはメチルスル フィニル基等が挙げられ、 低級アルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル 基等が挙げられる。
上記一般式 （ 1 ) において、 Cで表される基としては低級アルキル基、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基が好ましく、 ェチル基 、 プロピル基、 メチルチオ基が最も好ましい。
上記一般式 （ 1 ) において、 Eで表される基における一般式 （3 ) で表される Kは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基 、 ニトロ基、 アジド基を表し、 特に水素原子、 水酸基、 カルボキシル基、 ァミノ 基が好ましい。
又、 上記一般式 （1 ) において、 Eで表される基における （4 ) で表される基 中の R 6又は R 7で表される基は、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖、 分岐または 環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリール基、 置換ま たは無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級ァ ルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低 級アルキル基、 ァリール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へ テロァリール低級アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル 基を表すが、 場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 11 6と1^ 7は結合して璟を形成しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い 。 ここでの炭素数 1〜6の直鎖、 分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素 基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 ァリル基、 ビニル基等が挙げられ、 メチル基、 ェチル 基等が好ましい。 又、 R 6又は R 7を表す基において、 置換または無置換のァリ ール基、 置換または無置換のへテロアリール基における置換基としては、 上記一 般式 （1 ) における; R 1から: 5について記載したものと同様の置換基が挙げら れ 。
さらに、 R 6と R 7は結合して Gと共に璟を形成しても良く、 場合により環 中にヘテロ原子を含んでも良い。 ここでの環としては 3〜 8員環を表し、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 4—ィ ル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピペリジノン一 1— ィル基、 ピロリジノン _ 1—ィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 モルホリン一 4 —ィル基等が挙げられる。
上記一般式 （1 ) において、 Eで表される基としては、 低級アルキル基、 メ卜 キシメチル基、 2—アミノエトキシメチル基、 2—ヒドロキシエトキシメチル基 、 2—カルボキシ—エトキシメチル基、 又は、 一般式 （3 ) で表される基が好ま しく、 特に メチル基、 又は、 一般式 （4 ) 中、 X 2が酸素原子、 nが 2又は 3 の整数、 ： 6と R 7が結合して、 G ( Gとしては N又は C— Hが好ましい） と共 に 5〜7員環を形成する基が好ましく、 例えば、 2—シクロへキシルエトキシメ チル基、 2—ビペリジノエトキシメチル基が好ましい基として挙げられる。
Fで表される基としては、 一般式 （5 ) で表される基が好ましい。
X 1で表される基中の >N—R 1 4で表される基である低級アルキルォキシ力 ルポニル低級アルキルとしては、 エトキシカルボキシメチル基等が挙げられる。
X 1で表される基としては、 >N— R 1 4で表される基中、 R 1 4が水素原子 である基が最も好ましい。
Yで表される基としては、 一般式 （6 ) で表される基中、 mが 1〜4の整数で R 1 5がァリ一ル基で表される基、 又は、 炭素数 3〜4の飽和、 若しくは不飽和 結合を有する炭化水素基が好ましく、 特に、 .3—フエニルプロピル基、 3—フエ 二ルー 2—プロペン一 1—ィル基が好ましい。 本発明においては、 さらに、 一般式 （1) において、 Fが一般式 (5) で表さ れる基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル 基、 フラン一 2—ィル基のいずれかを表し、 Yが炭素数 2〜 6の直鎖の飽和また は不飽和の結合を有する炭化水素基 （但し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは一般式 （6)で表される基のいずれかを表し、 mが 1〜5の整数であるの が好ましい。
本発明において、 Aが一般式 （2) で表される基、 Fが一般式 (5)で表され る基、 XIが >N— R14 (但し R 14は水素原子を表す。 ） であるのが好まし い。
本発明において、 Aが一般式 （2) で表される基、 Cが低級アルキル基、 Fが 一般式 （5)で表される基、 1が> —1 14 (但し R 14は水素原子を表す ) 、 Yが炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ま しい。
本発明において、 Aが一般式 (2)で表される基、 Cが低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基、 Fが一般式 （ 5 ) で表される基、 1が> —1 14 (伹し R 14は水素原子を表す） 、 Yが炭素 数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
本発明において、 Aが一般式 （2) で表される基、 Cが低級アルキル基、 Eが メチル基、 Fが一般式 （5) で表される基、 X ±>N— R14 (但し: R 14は 水素原子を表す） 、 Yが炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基 であるのが好ましい。
本発明において、 Aが一般式 （2) で表される基、 Cがg級アルキルチ才基、 Eがメチル基、 ： Fが一般式 (5)で表される基、 X ±>N— R14 (但し R 1 4は水素原子を表す） 、 Yが炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水 素基であるのが好ましい。 本発明において、 Cが水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含ん でも良い） 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ低級 アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ 低級アルキルァミノ基、 アミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基、 ァリール低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール低級 アルキルァミノ基、 ァリ一ル低級アルキルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァリ一ル低級アルキル基、 へテロアリ一ル低級アルキルァミノ基、 ヘテロ ァリ一ル低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチォ基、 ノ、 ロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテ ロアリール基のいずれかであるのが好ましい。
本発明において、 Cが水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含ん でも良い） 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルァミノ基、 ヒドロキシ低級 アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ 低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチォ基、 ァミノ低級アルコキシ基、 ァリール低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール低級 アルキルァミノ基、 ァリ一ル低級アルキルチオ基、 ァリ一ル低級アルコキシ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキルアミノ基、 ヘテロ ァリ一ル低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ノヽ ロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテ ロアリ一ル基のいずれかであり、 Aが一般式 （2 ) で表される基、 Cが低級アル キル基又は低級アルキルチオ基、 Fが一般式 （5 ) で表される基、 1が>1^ー R l 4 (但し: R 1 4は水素原子を表す） 、 Yが炭素数 3〜4の飽和、 または不飽 和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
次に一般式 （ Γ) で表される化合物について説明する。 一般式 （Γ) におい て、 Aで表される基である、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 インドール一 2 —ィル基、 ィンドール一 3—ィノレ基は、 無置換又は置換基を有するものを意味し 、 ここで置換基としては、 上記 R 1〜R 5で述べたのと同様の置換基などが挙げ られる。
又、 Aで表される基である、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル 基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一4—ィル基、 ピリジ ン— 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基も無置換又は置換基を有するものを意味 し、 さらに複数の置換基を有する場合には、 これらが一緒になつて環を形成して いてもよい。 ここで、 置換基としては、 上記 1一ナフチル基などに挙げたものと 同様の置換基が挙げられる。 又、 一緒になつて形成する環としては、 ベンゾチォ フェン、 ペンゾフラン、 キノリン、 ィソキノリンなどが挙げられる。
Aで表される基としては、 一般式 （2 ) で表される基が好ましい。
一般式 （ ) において Cで表される基は、 低級アルキル基、 低級アルキルァ ミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キルアミノ基、 ヒドロキシ低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ 基、 ァミノ低級アルコキシ基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルキル アミノ基、 ァリール低級アルキルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァ リ一ル低級アルキル基、 へテロアリ一ル低級アルキルァミノ基、 ヘテロァリール 低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低 級アルコキシ基、 ビペリジニル基、 モルホリニル基、 ビペラジニル基、 ピベリジ ニル低級アルキル基、 モルホリニル低級アルキル基、 ピペラジニル低級アルキノレ 基を表すが、 上記の鎖中にヘテロ原子を含んでいても良く、 場合によっては環を 組んだり、 分岐してもよい。
又、 Cで表される基である、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置 換のヘテロァリ一ル基における置換基としては、 上記一般式 （Γ) における R 1から: R 5について記載したものと同様の置換基が挙げられる。
又、 Cで表される基である、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルキル アミノ基、 ァリール低級アルキルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァ リ一ル低級アルキル基、 へテロアリ一ル低級アルキルァミノ基、 へテロアリール 低級アルキルチォ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基としては、 3—フエニル プロピル基、 2—フエニルェチルァミノ基、 2—フエニルエトキシ基、 3— (ピ リジン一 2—ィル） プロピル基、 2 - (ピリジン一 3—ィル） ェチルァミノ基、 2 - (ピリジン一 2—ィル) エトキシ基等が挙げられる。
又、 Cで表される基である、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキルアミ ノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基におけるアミノ基は 環状の脂肪族ァミンが結合していても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含ん でも良い。 ここでの環としては 3〜8員環を表し、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ビ ペリジン一 4—ィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピ ペリジノン一 1—ィル基、 ピロリジノン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基 、 モルホリン一 4ーィル基等が挙げられ、 ここでの置換基としては、 2— (ピぺ リジン一 1一ィル） ェチル基、 2— （ピペリジン一 1 _ィル） ェチルァミノ基、 2 - (ビペリジン— 1—ィル） ェチルチオ基、 2 - (ピペリジン一 1—ィル） ェ トキシ基、 アミノエチル基、 アミノエチルァミノ基、 アミノエチルチオ基、 アミ ノエトキシ基等が挙げられる。 上記一般式 （ 1 ) において、 Cで表される基としては低級アルキル基、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基が好ましく、 ェチル基 、 プロピル基、 メチルチオ基が最も好ましい。
上記一般式 （ ) において、 Eで表される基における一般式 （3 ) で表され る Kは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 アジド基を表し、 特に水素原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミ ノ基が好ましい。
又、 上記一般式 （1 ) において、 Eで表される基における （4 ) で表される基 中の R 6又は R 7で表される基は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖、 分岐または 環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリール基、 置換ま たは無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級ァ ルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低 級アルキル基、 ァリ一ル低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へ テロァリール低級アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル 基を表すが、 場合により鎖中にへテ D原子を含んでいても良い。 また、 ： R 6と R 7は結合して環を形成しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い 。 こヒでの炭素数 1〜6の直鎖、 分岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素 基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 ァリル基、 ビニル基等が挙げられ、 メチル基、 ェチル 基等が好ましい。 又、 R 6又は R 7を表す基において、 置換または無置換のァリ —ル基、 置換または無置換のへテロアリール基における置換基としては、 上記一 般式 （Γ) における R 1から: R 5について記載したものと同様の置換基が挙げ られる。
さらに、 R 6と R 7は結合して Gと共に環を形成しても良く、 場合により環中 にへテロ原子を含んでも良い。 ここでの環としては 3〜8員環を表し、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺリジンー4ーィル 基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピベリジノン一 1ーィ ル基、 ピロリジノン— 1—ィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 モルホリン一 4一 ィル基等が挙げられる。
上記一般式 （Γ) において、 Eで表される基としては、 低級アルキル基、 メ トキシメチル基、 2—アミノエトキシメチル基、 2—ヒドロキシエトキシメチル 基、 2—カルボキシ—エトキシメチル基、 又は、 一般式 （3)で表される基が好 ましく、 特に、 メチル基、 又は、 一般式 （4) 中、 X 2が酸素原子、 nが 2又は 3の整数、 R6と が結合して、 G (Gとしては N又は C— Hが好ましい） と 共に 5〜 7員璟を形成する基が好ましく、 例えば、 2—シクロへキシルエトキシ メチル基、 2—ピベリジノエトキシメチル基が好ましい基として挙げられる。
Fで表される基としては、 一般式 (5)で表される基が好ましい。
X3で表される基としては、 一般式 （7)、 (8) で表される基が挙げられる
Yで表される基としでは、 一般式 （6)で表される基中、 mが 1〜4の整数で R 15がァリール基で表される基、 又は、 炭素数 3〜4の飽和、 若しくは不飽和 結合を有する炭化水素基が好ましく、 特に、 3—フエニルプロビル基、 3—フエ ニル— 2—プロペン一 1一^ Tル基が好ましい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （ ) において、 Aが一般式 （2) で表 される基、 Fが一般式 （5)で表される基、 X3は一般式 （7)又は （8)で表 される基、 Yが一般式 （6)で表される基 （但し、 mは 1〜4の整数、 5は 置換または無置換のァリール基を表す） 、 または炭素数 2 ~4の飽和、 若しくは 不飽和結合を有する炭化水素基であるのが好ましい。
次に一般式 ( 1") で表される化合物について説明する。 上記一般式 （1") に おいて、 A'が一般式 （9)で表される基中、 R 16〜R20で表される基はそ れそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシ ル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低 級アルキルアミノ基を表す。低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル アミノ基は、 場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。
上記一般式 （1") において B'は水素原子 （但し、 Y'が一般式 （12) で表さ れ、 R 26が置換または無置換のァリール基の時に限る。 ）、 カルボキシル基 ( 但し、 Y，が一般式 （12)で表される時、 若しくは、 Y'と F'がー緖になって下 記一般式 （12，— 1)、 （12，— 2) 、 （12"— 1) 、 （12，，— 2)のいず れかで表される時に限る。 ） 、 又は一般式 （10)で表されるが、 一般式 （10 ) で表される基が好ましい。
上言己一般式 (1") において、 B，が一般式 (10)で表される基中、 Zは窒素 原子、 酸素原子又は炭素原子を表し、 pは 1〜3の整数を表し、 Jは、 無置換 ( 但し Zが酸素原子の時のみ） 、 水素原子、 低級アルキル基 （但し、 基中にヘテロ 原子を含んでも良い。 ）、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のァリ一ル低級アルキル基、 置換または無置換のへテロアリール基、 置換または無置換のへテロアリ一ル低級 アルキル基を表す。 又、 Jを表す基において、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロアリール基における置換基としては、 上記一般式 （1 ) における R 1から R 5について記載したものと同様の置換基が挙げられる。特 に、 一般式 （10) 中、 Zは窒素原子、 Jは水素原子の基が好ましい。
上記一般式 （1") において、 C'、 E'で表される基における一般式 （3) で表 される Kは、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置 換のヘテロァリール基を表し、 特に水素原子、 水酸基、 置換または無置換のァリ ール基、 置換または無置換のへテロアリール基が好ましい。 又、 置換または無置 換のァリール基、 置換または無置換のへテロァリール基における置換基としては
、 上記一般式 （1 ) における R 1から R 5について記載したものと同様の置換基 が挙げられる。
又、 上記一般式 （1 ") において、 C'、 E'で表される基における （4 ) で表さ れる基中の R 6又は R 7で表される基は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖、 分岐 または環状の飽和または不飽和の炭ィ匕水素基、 置換または無置換のァリ一ル基、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリ ール低級アルキノレ基、 ァリール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル 基、 ヘテロァリール低級アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アル ケニル基を表すが、 場合により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と R 7は結合して環を形成しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んで も良い。 ここでの炭素数 1〜6の直鎖、 分岐または環状の飽和または不飽和の炭 化水素基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 ァリル基、 ビニル基等が挙げられ、 メチル基、 ェチル基等が好ましい。 又、 R 6又は； R 7を表す基において、 置換または無置換 のァリ一ル基、 置換または無置換のへテロァリール基における置換基としては、 上記一般式 （1 ) における: R 1から R 5について記載したものと同様の置換基が 挙げられる。
さらに、 R 6と R 7は結合して Gと共に環を形成しても良く、 場合により環中 にへテロ原子を含んでも良い。 ここでの環としては 3〜 8員環を表し、 シクロぺ ンチル基、 シクロへキシル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 4ーィル 基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピペリジノン一 1ーィ ル基、 ピロリジノン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 モルホリン一 4一 ィル基等が挙げられる。 上記一般式 （ ') において、 C'， E'は同一でも相異なっても良く、 水素原子 、 低級アルキル基 （但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。 ） 、 ジメトキシメチル 基、 シァノ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基を表し、 特 に低級アルキル基が好ましい。
上記一般式 （1") において、 F，は一般式 （11) を表すが、 R21〜R25 はそれぞれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボ キシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルアミノ基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換の ヘテロァリール基を表す。 又、 R21〜R25を表す基において、 置換または無 置換のァリ一ル基、 置換または無置換のへテロアリ一ル基における置換基として は、 上記一般式 （1) における R1から R 5について記載したものと同様の置換 基が挙げられる。
X'で表される基としては酸素原子、 又は >NHを表す。
Y'で表される基としては、 一般式 （12) で表される基中、 hが 1〜4の整数 で R 26がァリール基で表される基、 又は炭素数 3〜 4の飽和、 若しくは不飽和 結合を有する炭化水素が好ましく、 特に 3、 3—ジフエニルプロピル基が好まし い。
また Y，と F，は一緒になつて一般式 （12，一 1)、 （12'— 2)、 (12"-1 ) 及び （12"— 2) で表される基を表してもよい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （1") において、 B，は一般式 （10) で 表される基が好ましい。
本発明において、 B'が一般式 （10) で表される基、 Y'が一般式 （12)で 表される基、 X'が酸素原子であるのが好ましい。
本発明において、 B'がカルボキシル基で表される基、 E'が一般式 （3)又は (4) で表される基であるのが好ましい。 本発明において、 B'はカルボキシル基で表される基、 E'が一般式 （3) 又は
(4) で表される基、 X'が酸素原子で表される基、 Y'が一般式 （ 12) で表さ れる基であるのが好ましい。
本発明において、 C，， E'が同一でも相異なっても良く、 水素原子、 低級アル キル基 （但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。 ） 、 ジメトキシメチル基、 シァノ 基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基のいずれかを表し、 B ，が一般式 （10) で表される基であるのが好ましい。
本発明において、 B'が一般式 （10) で表される基 （但し、 Zが窒素原子、 Jが水素原子を表す） 、 C'、 E'が低級アルキル基、 Y'が一般式 （12) で表さ れる基 （但し、 R 26は置換又は無置換のァリール基、 =2を表す） であるの が好ましい。
本発明において、 B'が一般式 （10) で表される基 （但し、 Zが窒素原子、 Jが水素原子を表す） 、 C；'、 E'が低級アルキル基、 Y，が一般式 （ 12) で表さ れる基 （但し、 R 26は置換又は無置換のァリール基、 h=2を表す） 、 X'が 酸素原子であるのが好ましい。
さらに、 本発明において、 一般式 （1") で表される化合物としては、 式中、 A' が 3—クロ口フエ二ル基、 B'がカルボキシル基、 C'と E'がメチル基、 X'が酸素 原子、 Y，と F'が一緒になつて一般式 （12"— 1) で表される基、 iが 3の整数 、 R32、 R33、 R34、 R35が水素原子で表される化合物及びその医薬的 に許容される塩が好ましい。
本発明のピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は次に示した方法を用いること により製造することができる。
<製造法 1 >
本発明のピリミジン誘導体 （1) は次に示した方法を用いることにより製造す る事ができる。 例えば、 一般式 （1) において、 Eがメチル基、 1が> ー1114 (R 14 =水素原子） であるピリミジン誘導体 (1-1) は次の様にして製造することが できる。
Figure imgf000036_0001
(13) (15)
Figure imgf000036_0002
(17) (1-1) ジケテンダイマー ( 13) とァミン誘導体 (14) を例えばトリェチルァミン 等の塩基存在下、 反応させることにより、 ^—ケトカルボン酸アミド （15) を 得ることができる。 反応溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香 族炭化水素類を用いることができる。 反応温度は 0°C〜150°C、 好ましくは 5 0°C〜120°Cで行われる。
この/?—ケトカルボン酸アミド （15) とアルデヒド （16) から脱水縮合す る事により得られる 、 ー不飽和カルボニル化合物 （17) を、 アミジン誘導 体 （18) と反応させることによってピリミジン誘導体 (1-1) が得られる。 もし、 ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、 塩基、 例えば炭酸力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム等により遊離アミン とする方が好ましい。 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることがで きる。 反応温度は特に限定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下 で行われる。
なお、 この反応において、 ジヒドロピリミジン誘導体 （19) 〔式中、 A及び R 27はそれぞれ前と同じ意味〕 が反応条件によって、 得られることがある。 そ のような場合は、 ジヒドロピリミジン誘導体 （19) を酸化反応に付すことによ .り、 目的のピリジミジン誘導体 (1-1) を製造することができる。 この酸化反 応で用いられる酸化剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 酸素、 過酸化水素 、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1， 4—ベンゾキノン) 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレ一ト） 等が挙げら れる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応に影響を及 ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
Figure imgf000037_0001
(19) (1-1)
<製造法 2>
本発明のピリミジン誘導体 （Γ) は次に示した方法を用いることにより製造 する事ができる。
例えば、 一般式 （Γ) において、 Εがメチル基、 Χ3が一般式 （8)である ピリミジン誘導体 (1 -1) は次の様にして製造することができる。 F— Y-OH
0 0 (21) 0 0 (16) H
OMe 0-Y-F
エステル交換
(20) (22)
Figure imgf000038_0001
(23) (24)
酸化剤
Figure imgf000038_0002
(r-1) ァセト酢酸メチルエステル （20) をアルコール （21) を用いてエステル交 換を行うことにより、 ァセト酢酸エステル誘導体 （22) を得ることができる。 反応溶媒としては、 通常ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類が 用いられるが、 基質とアルコールのみで反応させても目的物は得られる。 反応温 度は通常 50 °C〜 150 °Cで行われる。
このァセト酢酸エステル誘導体 （22) とアルデヒド （16) から脱水縮合す る事により得られるひ、 ?—不飽和カルボニル化合物 (23) を、 アミジン誘導 体 （18) と反^させることによってジヒドロピリミジン誘導体 (24) が得ら れる。
もし、 ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、 塩基、 例えば炭酸力リゥム、 酢酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥム等により遊離ァミン とする方が好ましい。 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリル等の非プロトン†生極性溶媒を用いることがで きる。 反応温度は特に限定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下 で行われる。
さらにこのジヒドロピリミジン誘導体 (24) を適当な酸ィ匕剤を用いて酸ィ匕反 応に付すことにより、 目的のピリジミジン誘導体 (1'-1) を製造することが できる。 この酸化反応で用いられる酸化剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛 、 酸素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1, 4一べンゾキノン） 、 CAN (セリゥムジアンモニゥムニト レート） 等が挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 ベ ンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定は しないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
<製造法 3>
本発明のピリミジン誘導体 (1') は次に示した方法を用いることにより製造 する事ができる。
例えば、 一般式 （Γ) において、 Eが一般式 （3)又は （4) (但し X2は 酸素原子） 、 X3が一般式 （8) であるピリミジン誘導体 （Γ一 2)は次の様に して製造することができる。 28-0H F-Y-OH
0 0 0 0 (26) 0 0 (21)
0-Y-F
OMe R28-0v-A^0He
塩基 エステル交換
{27) (28)
(25)
Figure imgf000040_0001
(Γ-2) すなわちアルコール （26) と塩基、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等により調整されたアルコキサイ ドと市販されている 4一クロ ロアセト酢酸メチルエステル （25) を反応させることにより/?—ケトカルボン 酸メチルエステル誘導体 (27) を得ることができる。 反応溶媒としては、 テト ラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセ トニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。 反応温度は特に限 定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下で行われる。 次いで/?— ケトカルボン酸メチルエステル誘導体 (27) をアルコール （21) を用いてェ ステル交換を行うことにより、 ^—ケトカルボン酸エステル誘導体 (28) を得 ることができる。 反応溶媒としては、 通常ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類が用い れるが、 基質とアルコールのみで反応させても目的物は 得られる。 反応温度は通常 50。C〜150°Cで行われる。
この/?—ケトカルボン酸メチルエステル誘導体 （28) とアルデヒド （16) から脱水縮合する事により得られるひ、 ?—不飽和カルボニル化合物 （29) を 、 アミジン誘導体 （18) と反応させることによってジヒドロピリミジン誘導体 (30)が得られる。
もし、 ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、 塩基、 例えば炭酸力リゥム、 酢酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム等により遊離アミン とする方が好ましい。 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることがで きる。 反応温度は特に限定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下 で行われる。
さらにこのジヒドロピリミジン誘導体 (30) を適当な酸ィ匕剤を用いて酸ィ匕反 応に付すことにより、 目的のピリミジン誘導体 （ — 2) を製造することがで きる。 この酸ィ匕反応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 酸素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2， 3—ジクロロ一 5， 6 ージシァノ一 1, 4—ベンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレ —ト） 等が挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベン ゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 こ の反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はし ないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
く製造法 4 >
本発明のピリミジン誘導体 （Γ) は次に示した方法を用いることにより製造 する事ができる。
例えば、 一般式 （ ) において、 Eがメチル基、 X3が一般式 （7) である ピリミジン誘導体 (1'-3) は次の様にして製造することができる。
Figure imgf000042_0001
(33)
Figure imgf000042_0002
(37 (1'-3)
ァセト酢酸ェチルエステル （31) とアルデヒド （16) から脱水縮合する事 により得られるひ、 ?—不飽和カルボ二ルイ匕合物 (32) を、 アミジン誘導体 ( 18) と反応させることによってジヒドロピリミジン誘導体 （33)が得られる もし、 ここで使用するアミジン誘導体が塩酸塩等の状態にある場合は、 塩基、 例えば炭酸力リゥム、 酢酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等により遊離ァミン とする方が好ましい。 反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることがで きる。 反応温度は特に限定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下 で行われる。 このジヒドロピリミジン誘導体 （33) を適当な酸ィ匕剤を用いて酸化反応に付 すことにより、 ピリミジン誘導体 (34) を製造することができる。 この酸化反 応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 酸素、 過酸化水素 、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1, 4一べンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレ一ト） 等が挙げら れる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応に影響を及 ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
さらに得られたピリミジン誘導体 (34) を水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化リチウム等の塩基を用いて処理するとカルボン酸誘導体 （35) を得 、 このカルボン酸誘導体 (35) をトリエチルァミン等の塩基と t—プチルアル コール等のアルコール存在下、 ジフエニルリン酸アジド （DPPA) を用いて、 C tius転位を行うと対応する力ルバメート誘導体 (37) が製造できる。 反応 溶媒としては、 t—プチルアルコール以外のプロトン性極性溶媒を用いることが できるが、 次の行程での脱保護基化を考慮すると t—プチルアルコールやペンジ ルアルコールが好ましい。 反応温度は通常加熱下で行われ、 50°C〜150°Cで 行われることが多い。
ここで得られた力ルバメート誘導体 （37)の脱保護基化を行い、 ァミン誘導 体 (38) とし、 対応するァシルク口ライ ド (39) をビリジン、 トリェチルァ ミン等の塩基下、 反応させると目的のピリミジン誘導体 (1'-3) を製造する ことができる。 もし、 力ルバメート誘導体 (37)が t—プチルカルバメートの 場合は、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸により、 またべンジルカルバメートの場 合は、 パラジウム炭素を用いる接触還元により、 対応するァミン誘導体'（38) が得られる。 また、 ァシルク口ライド （39)が市販されていない場合は、 対応 するカルボン酸をォキザリルクロライ ドゃチォニルクロライ ド等の塩素化剤によ り、 ァシルク口ライド （39) を調整することができる。 ァシルク口ライ ド （3 9) とァミン誘導体 (38) と反応は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テ トラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン等、 この反応に影響を及ぼさない慣用の 溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが、 反応は、 室温または加温 下ないし加熱下で行うのが好ましい。 また、 このアミン誘導体 （38) と対応す るカルボン酸を WSC等の縮合剤を用いて、 縮合させても目的のピリミジン誘導 体 （Γ一 3) を合成できる。
<製造法 5>
本発明のピリジン誘導体 (1") は次に示した方法を用いることにより製造す る事ができる。
一般式 （1") において、 B'は一般式 （10)、 C及び Eがメチル基、 X，が酸 素原子であるピリジン誘導体 （1"— 1) は次の様にして製造することができる
0— Y'一 F'
Figure imgf000045_0001
(16) 一 F'
Figure imgf000045_0002
(42) (43)
4 - F l
Figure imgf000045_0003
アルデヒド （16) 、 3—ァミノクロトン酸エステル (40) 及び/?—ケトカ ルボン酸エステル (41) を反応させることにより、 ジヒドロピリジンカルボン 酸ジエステル （42) を得ることができる。 反応溶媒としては、 エタノール、 2 —プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。 反応温度は 0°C 〜 150 °C、 好ましくは 50 °C〜 120 °Cで行われる。
得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル （42) を例えば水酸化ナト リゥム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸 （ 43 ) を得、 こ のジヒドロピリジンモノカルボン酸 （43) とァミン誘導体 （44) を WSC等 の縮合剤を用いて、 縮合させるとジヒドロピリジンアミ ド誘導体 (45) が生成 する。
さらに、 ここで得られたジヒドロビリジンアミド誘導体 （45) を酸化反応に 付すことにより、 目的のビリジン誘導体 （1"— 1) を製造することができる。 この酸ィ匕反応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 酸素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロー 5, 6—ジシ ァノ一 1, 4—ベンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレート） 等が挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応 に影響を及ぼさない憒用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが 、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
く製造法 6 >
また、 このピリジン誘導体 （1"ー 1) は次に示した方法を用いることにより 製造する事ができる。
Figure imgf000046_0001
ケトカルボン酸エステル （41) とアルデヒド （16) から脱水縮合する とにより得られる 、 ?—不飽和カルボニル化合物 (46) を先に調整し、 3 ァミノクロトン酸エステル （40) を順次反応させることにより、 ジヒドロピ リジンカルボン酸ジエステル （42) を得ることができる。 得られたジヒドロビ リジンカルボン酸ジエステル （42) は製造法 5に準じて目的のピリジン誘導体 (1"— 1) を製造することができる。
<製造法 7>
また、 このピリジン誘導体 （ 1"— 1) は次に示した方法を用いることにより 製造する事ができる。
Figure imgf000047_0001
(49) (50)
Figure imgf000047_0002
ジケテンダイマ一 （13) とァミン誘導体 （44) を例えばトリェチルァミン 等の塩基存在下、 反応させることにより、 一ケトカルボン酸アミ ド （47) を 得ることができる。 反応溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の芳香 族炭化水素類を用いることができる。 反応温度は 0 °C〜 150 °C、 好ましくは 5 0°C〜120°Cで行われる。 ^ーケトカルボン酸アミド （47) とアルデヒド （ 16) から脱水縮合することにより得られるひ、 ?一不飽和カルボニル化合物 ( 48) を調整し、 3—ァミノクロトン酸エステル （40) を反応させることによ り、 ジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル （49) を得ることができる。 反応 溶媒としては、 エタノール、 2—プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いる ことができる。 反応温度は特に限定はしないが、 反応は、 室温または加温下ない し加熱下で行うのが好ましい。
得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル （49) を例えば水酸化ナト リゥム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸 （50) を得るこ とができる。 このジヒドロピリジンモノカルボン酸 （49) にァミン誘導体 (5 1) を WSC等の縮合剤を用いて、 縮合させるとジヒドロピリジンアミ ド誘導体
(52) が生成する。
さらに、 ここで得られたジヒドロピリジンアミド誘導体 （52) を酸化反応に 付すことにより、 目的のピリジン誘導体 （1"— 1) を製造することができる。 この酸ィ匕反応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酉乍酸鉛、 酸素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロー 5, 6—ジシ ァノ— 1 , 4—ペンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレート） 等が挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応 に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが 、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
<製造法 8>
本発明のピリジン誘導体 （1") は次に示した方法を用いることにより製造す る事ができる。
一般式 （ ) において、 B'がカルボキシル基、 C及び Eがメチル基、 X，が酸 素原子であるピリジン誘導体 （1 "一 2) は次の様にして製造することができる
Figure imgf000049_0001
^ーケトカルボン酸エステル （41) とアルデヒド （16) から脱水縮合するこ とにより得られるひ、 ^—不飽和カルボニル化合物 （46) に、 3—ァミノクロ トン酸エステル （40) を順次反応させることにより、 ジヒドロピリジンカルボ ン酸ジエステル （42) を得ることができる。 反応溶媒としては、 エタノール、 2—プロパノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。 反応温度は特 に限定はしないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい 得られたジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル （42) を例えば水酸化ナト リウム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸 （43) を得るこ とができる。 ジヒド: 酸誘導体 (43) を酸化反応に付す ことにより、 目的のビリジン誘導体 （1"— 2) を製造することができる。 この 酸ィ匕反応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 酸素、 過酸 化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ 一 1， 4一べンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニトレート） 等が 挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トル ェン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応に影 響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定はしないが、 反 応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。
く製造法 9 >
本発明のピリジン誘導体 (1")は次に示した方法を用いることにより製造す る事ができる。
—般式 （1") において、 B'は一般式 （10) 、 Cがメチル基、 Eが一般式 （ 3) 又は （4) (但し X2が酸素原子） 、 X'が酸素原子であるピリジン誘導体 (1"-3)は次の様にして製造することができる。
HO— Y'一 F'
R28-0H
0 0 153)
(26)
cy OMe R28 OMe
塩基 エステル交換
(27)
(25)
Figure imgf000051_0001
一 F'
Figure imgf000051_0002
すなわちアルコール （2 6 ) と塩基、 例えば炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水素化ナトリウム等により調整されたアルコキサイ ドと市販されている 4一クロ ロアセト酢酸メチルエステル （2 5 ) を反応させることにより/?—ケトカルボン 酸メチルエステル誘導体 （2 7 ) を得ることができる。 反応溶媒としては、 テト ラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセ トニトリル等の非プロトン性極性溶媒を用いることができる。 反応温度は特に限 定されることはなく、 反応は冷却下、 室温ないし加熱下で行われる。 次いで/?一 ケトカルボン酸メチルエステル誘導体 （27) をアルコール （53) を用いてェ ステル交換を行うことにより、 ^—ケトカルボン酸エステル誘導体 (54) を得 ることができる。 反応溶媒としては、 通常ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類が用いられるが、 基質とアルコールのみで反応させても問題ない 。 反応温度は通常 50°C〜 150°Cで行われる。
この/?ーケトカルボン酸エステル誘導体 (54) とアルデヒド （16) から脱 水縮合する事により得られる 、 ^—不飽和カルボ二ルイ匕合物 （55) を、 3— ァミノクロトン酸エステル （40) と反応させることにより、 ジヒドロピリジン カルボン酸ジエステル （56) を得ることができる。 反応溶媒としては、 ェ夕ノ —ル、 2—プロパノ一ル等のプロトン性極性溶媒を用 ヽることができる。 反応温 度は特に限定はしないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好 ましい。
さらにジヒドロピリジンカルボン酸ジエステル （56) を例えば水酸ィ匕ナトリ ゥム等の塩基で処理するとジヒドロピリジンモノカルボン酸 （57) を得ること ができる。 このジヒドロピリジンモノカルボン酸 （57) にァミン誘導体 （44 ) を WSC等の縮合剤を用いて、 縮合させるとジヒドロピリジンアミ ド誘導体 ( 58) が生成する。 ここで得られたジヒドロピリジンアミド誘導体 （58) を酸 化反応に付すことにより、 目的のピリジン誘導体 (1"-3) を製造することが できる。 この酸化反応で用いられる酸ィ匕剤は、 例えば二酸化マンガン、 四酢酸鉛 、 酸素、 過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 DDQ (2， 3—ジクロ口— 5， 6—ジシァノ一 1， 4—ベンゾキノン） 、 CAN (セリウムジアンモニゥムニト レート） 等が挙げられる。 反応溶媒は、 通常、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベ ンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチル、 アセトン、 メチルェチルケトン等、 この反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中にて行われる。 反応温度は特に限定は しないが、 反応は、 室温または加温下ないし加熱下で行うのが好ましい。 本発明の一般式 （ 1 )、 （ Γ) 及び （ 1 ") で示される化合物が塩の形態を成 し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、 例えばアンモニゥ ム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシゥ ム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩、 モルホリン、 ピペリ ジン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙 げることができる。
一般式 （1 )、 （Γ) 及び （1 ") で示される化合物またはその塩は、 そのま まあるいは各種の医薬組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形と しては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤 、 またはデボ一剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造するこ とができる。 例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるピリミジン誘導体を既知の 補助物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは焼酸カルシウム等の不活性希釈剤 、 アラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コー ンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサヅカ リン等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリ一等の香味剤、 ステア リン酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混 合することによって得られる。
一般式 （ 1 ) 、 （ ) 及び （1 ") で示される化合物またはその塩を有効成分 とする N型カルシウムチャンネル拮抗剤は脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む ) などの発症後急性期の虚血による脳障害、 アルヅハイマー、 AIDS関連痴呆、 ノ s 一キンソン氏病、 脳血管性痴呆及び ALS などの進行性脳変性疾患 （progress neu rodegenerative disease) 、 頭部損傷による神経障害、 脊髄損傷や糖尿病あるい は閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛など の種々の痛み、 気管支喘息、 不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因 性ストレスが関与する種々の疾患、 気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの 薬物嗜癖禁断症状の治療薬に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 g〜 5 g、 非経口投与の 場合で 0.0 l〃g〜l gを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様であり、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 4— (3—クロ口フエニル） —6—メチル一2— (メチルチオ) — N - ( 3—フエ二ルー 2—プロペン一 1—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド の合成
1) 3—ォキソ一N— （3—フエ二ルー 2—プロペン— 1—ィル） プチラミ ドの 合成
シンナミルァミン 3. 06 g (23. Ommo 1)、 ジケテン 2. 32ml ( 30. lmmo 1) とトリエチルァミン 0. 321ml (2. 3 Ommo 1) を トルエン 50 m 1中、 70 °Cで 3時間加熱攪袢した。飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減 圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 5. 08 g ( 23. 4 mm o 1 ) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 216 (M-H)"
-賺 (CDC13): 2.29 (3H， s)， 3.47 (2H, s)， 4.07 (2H, t), 6.20 (1H, dt )， 6.54 (1H, d), 7.15-7.40 (5H5 m).
2) 2—ァセチルー 3— （3—クロ口フエニル） — N— （3—フエニル— 2—プ 口ペン一 1—ィル） アクリルアミドの合成
3—ォキソ一 N— (3—フエ二ルー 2—プロペン一1—ィル） プチラミ ド 30 Omg (1, 38mmol) 、 3—クロ口べンズアルデヒド 194mg (l. 3 8mmo 1) を 2—プロパノール 20 m 1に溶解し、 ピぺリジン 4. 14mg ( 0. 069 Ommo 1) 、 酢酸 5. 67mg (0. 069 Ommo 1) を加え室 温にて 2日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加え 1規定塩酸、 つ いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 413mg (1. 21mmo l) 収率 88%
MS (ESI, m/z) 340 (M+H)+
!H-NMR (CDC13): 2.43 (3H, s), 4.10-4.16 (2H, m), 6.05-6.17 (2H， m), 6. 70 (1H, d), 7.22-7.32 (7H， m)， 7.41-7.45 (2H， m), 7.52 (1H， s).
3) 4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチオ） 一 N— (3 一フエニル一 2—プロペン一 1—ィル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3—クロ口フエニル） — N— (3—フエニル— 2—プロ ペン一 1—ィル） ァクリルアミド 413mg ( 1. 2 lmmo 1) を DMF 10 mlに溶解し、 メチルイソチォ尿素一硫酸塩 269 mg (0. 968mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 149mg (1. 82mmo 1) を室温にて加え 100°Cにて 2日間撹拌した。 減圧下で DMFを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗 浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し表題化合物を 得た。
収量 156mg (0. 379mmo 1) 収率 31%
MS (ESI, m/z) 410 闺 +
-赚 (CDG13): 2.58 (3H, s), 2.61 (3H, s)5 4.04 (2H, t), 5.52 (1H， br t), 5.89 (1H, dt), 6.31 (1H, d)， 7.23-7.40 (7H3 m), 7.65-7.68 (1H， m)， 7.82 (1H， t). 実施例 2 4— (3—クロ口フエニル） 一N— (3, 3—ジフエニルプロピル） 一 6—メチル一2— (メチルチオ） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— （3—クロ口フエニル） — N— (3, 3—ジフエニルプロ ピル） アクリルアミ ド 157mg (0. 376mmo 1) とメチルイソチォ尿素 —硫酸塩 83. 8mg (0. 30 lmmo 1) 、 酢酸ナトリウム 37. Omg ( 0. 451 mm o l) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 49. 8mg (0. 102mmo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 488 (M+H)+
!H-NMR (CDC13): 2.06-2.13 (2H， m)， 2.52 (3H, s), 2.61 (3H， s)， 3.22 (2 H, q) 3.66 (IH, t), 5.35 (lH，br t), 7.09-7.38 (12H, m), 7.65 (IH, dt), 7 .80 (1H5 t).
実施例 3 4- (3—クロ口フエニル) - 6一メチル—N— (3—フエ二ルー 2 —プロペン— 1—ィル) -2- (ビリジン一 3—ィル) —5—ピリミジンカルボ サミドの合成
2—ァセチルー 3— (3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニル— 2—プロ ペン一 1—ィル） ァクリルアミド l O Omg (0. 294mmo 1) を DMF5 mlに溶解し、 3—アミジノビリジニゥム一塩酸塩 60. lmg (0. 381m mo 1) 、 酢酸ナトリウム 28. 9mg (0. 353mmo 1) を力！]え、 室温で 一晩攪拌した。 酢酸ェチルを加えて希釈し、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を 120°Cで一日免攪 拌後、 室温に戻し、 シリ力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 2) で精製し表題化合物を得た。
収量 21. 8mg (0. 0494mmo 1) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 441 (M+H)+, 439 (M- H)-
(CDC13): 2.74 (3H, s), 4.13 (2H, t), 5.95-6.05 (1H3 m), 6.37 (1 H, d)， 7.07 (1H3 s)， 7.23-7.47 (8H3 m), 7.78 (1H， dd), 7.85 (IH, s)， 8.5 0 (1H， d)3 8.65 (1H， t)， 9.34 (1H， s).
実施例 4 4- (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一 2—フエ二ルー N— (3 —フエ二ルー 2—プロペン一 1—ィル） 一 5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— （3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエ二ルー 2—プロ ペン一 1一^ fル） ァクリルアミド 12 Omg (0 · 353mmo 1) とペンズァ ミジン—塩酸塩 83. 4mg (0. 53 Ommo 1) 、 酢酸ナトリウム 43. 5 mg (0. 53 Ommo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 42. Omg (0. 095 Ommo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 440 (M+H)+, 438 (Μ-Η)'
1 H-NMR (CDC13): 2.70 (3H, s), 4.07 (2H, t)， 5.65 (IH, s)， 5.87-5.97 (1 H, m)， 6.32 (IH, d), 7.22-7.42 (7H, m), 7.45-7.52 (3H, m)， 7.76 (1H， dd) , 7.95 (1H3 s)， 8.51-8.54 (2H, m).
実施例 5 4— (3—クロ口フエニル） -N- (3, 3—ジフヱニルプロピル） —6—メチル一2— (ピリジン一 3—ィル） 一5—ピリミジンカルボサミ ドの合 成
2—ァセチル一 3— (3—クロ口フエニル） 一 N— (3, 3—ジフエニルプロ ピル） ァクリルアミド 167mg (0. 40 Ommo 1) と 3—アミジノピリジ 二ゥム—塩酸塩 94. 5mg (0. 599mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 49. 1 mg (0. 599mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 72. Omg (0. 138mmo 1) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 519 (M+H)+
1 H-NME (CDC13): 2.20 (2H， q), 2.68 (3H, s), 3.32 (2H, q)， 3.79 (IH, t) , 7.13-7.40 (13H， m), 7.76 (1H3 dt)， 7.83 (1H3 t)5 8.45 (IH, dd), 8.63 ( 1H， dt)， 9.25 (IH, d). 実施例 6 4— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 N— (3, 3—ジフエニルプロ ビル） 一 6—メチル一2— (メチルチオ) —5—ピリミジンカルボサミドの合成
2—ァセチル一 3— （3， 4ージクロ口フエニル） 一 N— (3, 3—ジフエ二 ルプロピル） アクリルアミ ド 10 Omg (0. 22 lmmo 1) とメチルイソチ ォ尿素—硫酸塩 49. 2mg (0. 177mmo 1)、 酢酸ナトリウム 21. 8 mg (0. 265mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 30. lmg (0. 0576mmo 1) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 522 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.13 (2H， q), 2.49 (3H3 s)， 2.59 (3H, s)， 3.23 (2H, q) , 3.75 (IH, t)， 5.56 (IH, br t)， 7.63 (IH, dd), 7.93 (IH, d).
実施例 7 4— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 6—メチルー 2— （メチルチオ ) -N- (3—フエニルプロビル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1) とメチソレイソチォ尿素 —硫酸塩 59. 2mg (0. 213mmol) 、 酢酸ナトリウム 26. 2mg ( 0. 319 mm o 1 ) から実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 22. 9mg (0. 0513mmo 1) 収率 19%
MS (ESI, m/z) 446 ( +H)+
'H-NMR (CDC13): 1.73 (2H, quint), 2.45-2.52 (5H, m), 2.59 (3H, s), 3.3 0 (2H, q) 5.56 (IH, br t)， 7.05 (2H, d)， 7.15-7.20 (1H， m), 7.24-7.29 (2 H， ), 7.48 (IH, d), 7.65 (IH, dd), 7.93 (IH, d).
実施例 8 4- (3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3, 3—ジフエニルプロ ピル） —6—メチル一2— (メチルチオ) — 5—ピリミジンカルボサミドの合成 2ーァセチル一 3— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3, 3—ジフエ二 ルプロピル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 22 lmmo 1) とメチルイソチ ォ尿素一硫酸塩 49. 2mg (0. 177mmo l) 、 酢酸ナトリウム 21. 8 mg (0. 265mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 25. 8mg (0. 0494mmo l) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 522 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 2.14 (2H， q), 2.50 (3H, s)， 2.60 (3H3 s), 3.25 (2H, q) , 3.69 (1H, t), 5.51 (1H, br t)， 7.13-7.35 (11H， m), 7.67 (2H3 d).
実施例 9 4— (3， 5—ジクロ口フエニル) 一 6—メチル— 2 - (メチルチオ ) 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 5—ジクロロフエニル） —N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1) とメチルイソチォ尿素 —硫酸塩 59. 2mg (0. 213mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 26. 2mg ( 0. 319mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 13. 2mg (0. 0296mmo l) 収率 11%
MS (ESI, m/z) 446 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.74 (2H, quint), 2.48 (2H, t), 2.53 (3H, s), 2.60 (3H ， s)， 3.32 (2H, q), 5.53 (1H, br t)， 7.07 (2H, d), 7.15-7.29 (3H， m), 7. 41 (1H3 t)， 7.69 (2H， d).
実施例 10 4一 （3， 5—ジクロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチ ォ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 N— (3—フエニル一 2 —プロペン一 1—ィル） アクリルアミ ド 10 Omg (0. 267mmo 1) とメ チルイソチォ尿素—硫酸塩 59. 5mg (0. 214mmo l) 、 酢酸ナトリウ ム 26. 3mg (0. 32 Omm o 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物 を得た。
収量 36. lmg (0. 0812mmo 1) 収率 30% MS (ESI, m/z) 444 (M+H)+
!H-赚 (CDC13): 2.57 (3H， s)， 2.60 (3H, s)5 4.07 (3H, t)3 5.64 (1H， br t)， 5.96 (1H, dt)3 6.36 (1H, d), 7.24-7.36 (6H， m)， 7.69 (2H, d).
実施例 1 1 4一 （3， 4—ジクロロフエニル） —6—メチル一2— （メチルチ ォ） — N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエ二ルー 2 一プロペン一 1一ィル） ァクリルアミ ド 75. 7mg (0. 202mmo 1) と メチルイソチォ尿素一硫酸塩 45. O g (0. 162mmo 1) 、 酢酸ナトリ ゥム 19. 9mg (0. 242mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合 物を得た。
収量 22. 4mg (0. 0504mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)+
-賺 (CDC13): 2.56 (3H， s), 2.60 (3H， s), 4.06 (2H， t)， 5.66 (1H, br t), 5.92 (1H， dt)， 6.35 (1H, d), 7.22-7.35 (5H， m)， 7.44 (1H, d)， 7.64 (1H, dd), 7.95 (1H, d).
実施例 12 4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 2， 6—ジメチルー N— (3 一フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— （3—フエニル一 2 一プロペン一 1—ィル） アクリルアミ ド 80. Omg (0. 2 14mmo 1) と ァセトアミジン一塩酸塩 30. 3mg (0. 32 lmmo 1) 、 酢酸ナトリウム 21. lmg (0. 257mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を 得た。
収量 45. lmg (0. 109mmo 1) 収率 5 1%
MS (ESI, m/z) 412 (M+H)+
^ -賺 (CDC13): 2.61 (3H， s)， 2.75 (3H, s), 4.08 (2H， t), 5.64 (1H， br t), 5.96 (1H， dt), 6.37 (1H， d), 7.25-7.36 (6H, m)， 7.68 (2H, d).
実施例 13 4— （3—クロ口フエニル） 一 6—メチル _ 2—フエニル一 N— ( 3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 12 Omg (0. 35 Immo 1) とべンズアミジン一塩酸塩 8 2mg (0. 525mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 34. 5mg (0. 421mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 28. 7mg (0. 0649mmo 1) 収率 18%
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.71 (2H, quint), 2.45 (2H, t)， 2.66 (3H, s), 3.31 (2H , q), 5.56 (1H, br s), 7.06 (2H, d), 7.15-7.29 (3H, m)， 7.34-7.51 (5H5 m ), 7.77 (1H, d)， 7.92 (1H， s)， 8.51-8.53 (2H， m)
実施例 14 4— (3—クロ口フエニル) — 6—メチルー N— (3—フエニルプ 口ピル） 一 2— （ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3—クロロフヱニル） 一 N— (3—フエニルプロビル） アクリルアミ ド 12 Omg (0. 35 Immo 1) と 3—アミジノビリジニゥム —塩酸塩 83. Omg (0. 525mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 34. 5mg ( 0. 42 Immo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 85. 3mg (0. 193mmo 1) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 443 (M+H)+
-賺 (CDC13): 1.81 (2H， quint), 2.52 (2H， t)5 2.70 (3H, s), 3.40 (2H , q), 7.09-7.47 (8H5 m), 7.76-7.70 (3H, m)， 8.40 (1H3 d)， 8.59 (1H， d)3 9.12 (1H, s)
実施例 15 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミドの合成 2—ァセチル一 3— (3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 12 Omg (0. 35 Immo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 5 0. Omg (0. 53 1mmo l) 、 酢酸ナトリウム 34. 5mg (0. 42 1 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 28. 6mg (0. 0753mmo 1) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 380 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.68 (2H， quint), 2.43 (2H, t), 2.58 (3H, s)， 2.75 (3H , s), 3.29 (2H, q)， 5.45 (1H， br t), 7.05 (2H, d), 7.15-7.43 (5H5 m), 7. 79 (1H, m)
実施例 16 4— (3—クロ口フエニル) —6—メチル一2— (メチルチオ) ― N- (3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチルー 3— （3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 12 Omg (0. 35 Immo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 146mg (0. 525mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 34. 5mg (0. 42 Immo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 39. Omg (0. 0947mmo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 317 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.68 (2H, quint), 2.43 (2H， t)， 2.53 (3H, s), 2.60 (3H ,s)， 3.27 (2H, q)， 5.54 (1H， br s)， 7.04 (2H, d), 7.15-7.42 (5H， m)， 7.6 6 (1H, d), 7.79 (1H, s).
実施例 17 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 N— （3—フエ 二ルー 2—プロペン一 1—ィル） 一 5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチル— 3— (3—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニル— 2—プロ ペン一 1—ィル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 294mmo 1) とァセトァ ミジン—塩酸塩 41. 7mg (0. 44 Immo 1) 、 酢酸ナトリウム 48. 2 mg (0. 588mmo 1) から実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 45. 5mg (0. 12 Ommo 1) 収率 41%
MS (ESI, m/z) 378 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.62 (3H, s), 2.76 (3H3 s)， 4.04 (2H5 td), 5.56 (IH, b r t)， 5.88 (IH, dt), 6.30 (IH, d)， 7.22-7.39 (7H， m)， 7.64 (IH, dt), 7.8 1 (IH, t).
実施例 18 4— (3， 4—ジクロロフエニル） 一2, 6—ジメチル— N— (3 —フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボサミドの合成
2—ァセチルー 3— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N— (3-フエニルプロ ピル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 266mmo 1) とァセトアミジン一塩 酸塩 37. 7mg (0. 399mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 43. 6mg (0. 532 mmo 1 ) から実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 91. 5mg (0. 22 lmmo 1) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 414 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.72 (2H， quint), 2.48 (2H, t)， 2.56 (3H， s), 2.74 (3H ， s)， 3.31 (2H, q)， 5.55 (1H， br t)， 7.05 (2H， d)， 7.15-7.21 (IH, m), 7. 24-7.29 (2H， m), 7.49 (1H， d), 7.62-7.65 (1H， m)， 7.93 (IH, d).
実施例 19 4— (3, 4—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチル一N— （3—フエ ニルプロピル） 一 2— (ピリジン一 3—ィル） 一5—ピリミジンカルボキサミド の合成
2—ァセチル一 3— （3， 4—ジクロロフエニル） 一N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 266 mmo 1) とべンズアミジン一塩 酸塩 62. 5mg (0. 399mmo l) 、 酢酸ナトリウム 43. 6mg (0. 532 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 65. 3mg (0. 137mmo 1) 収率 51% MS (ESI, m/z) 477 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.83 (2H, quint), 2.56 (2H, t)， 2.71 (3H， s)， 3.42 (2H , q), 7.10 (2H， d)， 7.16-7.31 (3H， m)3 7.36-7.40 (1H， m), 7.53 (lH/d), 7.76 (1H， dd)， 7.96 (1H, d), 8.48 (1H， br), 8.62 (1H, m), 9.24 (1H, br s ).
実施例 20 4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一2—フエニル一 N- (3—フエニルプロピル） —5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド lO Omg (0. 266mmo 1) とペンズアミジン一塩 酸塩 62. 5mg (0. 399mmol) 、 酢酸ナトリウム 43. 6mg (0. 532mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 129mg (0. 27 lmmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 476 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.78 (2H， quint), 2.51 (2H, t)， 2.68 (3H, s)， 3.37 (2H , q)， 5.52 (1H， br t), 7.09 (2H， d)5 7.19-7.30 (3H， m), 7.45 (1H， t)， 7. 49-7.57 (3H， m), 7.81 (2H, d), 8.52 (2H， m).
実施例 21 4 - (3, 5—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一 2— (ピリジン一 3—ィル） 一5—ピリミジンカルボキサミド の合成
2—ァセチル一 3— (3， 5—ジクロロフエニル） 一N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1) と 3—アミジノピリジ 二ゥム一塩酸塩 62. 9mg (0. 399mmol) 、 酢酸ナトリウム 43. 6 mg (0. 532mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 145mg (0. 304mmo 1) 収率 111%
MS (ESI, m/z) 477 (M+H)+ 1 H-NMR (CDC13): 1.86 (2H3 quint), 2.56 (2H, i：)， 2.64 (3H, s), 3.44 (2H , q)3 7.12-7.37 (6H3 m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.68 (2H， d)， 8.09 (1H3 br), 8.37 (1H3 br), 8.52-8.56 (1H, m), 9.01 (1H, s).
実施例 22 4— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー N— (3 一フエニルプロピル） —5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル— 3— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1) とァセトアミジン一塩 酸塩 37. 7mg (0. 399mmol) 、 酢酸ナトリウム 43. 6mg (0. 532mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 51. 8mg (0. 125mmo 1) 収率 48%
MS (ESI, m/z) 414 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.74 (2H, quint), 2.48 (2H， t), 2.57 (3H, s)， 2.75 (3H , s)， 3.32 (2H， q), 5.54 (1H， br t), 7.08 (2H, d), 7.16-7.29 (3H5 m), 7. 41 (1H， m), 7.68 (2H, d).
実施例 23 4— （3， 4ージクロ口フエニル） 一 6—メチルー 2—フエニル一 N- (4—フエニルブチル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル— 3 - (3,4—ジクロロフエニル) -N- (4—フエニルプチ ル） アクリルアミド 10 Omg (0. 256mmo 1) とべンズアミジン一塩酸 塩 60. Img- (0. 384mmol) 、 酢酸ナトリウム 42. Omg (0. 5 12 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 104mg (0. 212mmo 1) 収率 80%
MS (ESI, m/z) 490 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.38-1.54 (4H， br), 2.57 (2H， t)， 2.64 (3H， s)， 3.32 ( 2H5 q), 5.60 (1H, br t)， 7.10-7.30 (5H, m), 7.48-7.52 (4H， m), 7.73-7.76 (1H5 m)3 8.04-8.05 (1H， m)， 8.49-8.52 (2H， m). 実施例 24 4— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一N— （4一フエ ニルブチル） 一2— （ピリジン— 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの 合成
2—ァセチルー 3— （3, 4—ジクロロフエニル） 一 N— （4—フエ二ルブチ ル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 256mmo 1) と 3—アミジノピリジニ ゥム一塩酸塩 60. 5mg (0. 384mmo 1) s 酢酸ナトリウム 42. 0 m g (0. 512mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 83. 6mg (0. 17 Ommo 1) 収率 65%
MS (ESI, m/z) 491 (M+H)+
^- MR (CDC13): 1.49-1.58 (4H, br), 2.56-2.64 (2H, br), 2.68 (3H， s)， 3.36-3.44 (2H, br), 7.11-7.Z0 (3H, m), 7.25-7.36 (3H, m), 7.50-7.52 (2H5 m)， 7.71-7.75 (1H5 m), 7.92 (1H， d)， 8.32-8.34 (IH, m)， 8.56-8.60 (IH, m), 9.12 (IH, m).
実施例 25 4― (3, 4—ジクロロフエニル） —2， 6—ジメチソレー N— (4 一フェニルプチル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチレ一 3— (3,4—ジクロロフエニル） 一 N— （4一フエ二ルブチ ル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 256mmo 1) とァセトアミジン一塩酸 塩 36. 3mg (0. 384mmol) 、 酢酸ナトリウム 42. Omg (0. 5 12 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 53. 3mg (0. 124mmo 1) 収率 46%
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.36-1.44 (4H, m)3 2.53-2.58 (5H, m), 2.74 (3H， s)， 3. 29 (2H, q)， 5.48 (IH, br t)3 7.09-7.20 (3H5 m), 7.24-7.29 (2H， m), 7.48 (1H3 d)， 7.62-7.65 (IH, i), 7.93 (IH, d).
実施例 26 4— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一2— (メチルチ ォ） 一 N— (4—フエニルプチル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— (3,4—ジクロロフエニル） — N— (4—フエ二ルブチ ル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 256mmo 1) とメチルイソチォ尿素— 硫酸塩 53. 5mg (0. 192mmo l) 、 酢酸ナトリウム 42. Omg (0 . 512 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 57. 2mg (0. 124mmo 1) 収率 46%
MS (ESI, m/z) 460 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.34-1.52 (4H, br), 2.52-2.60 (8H, m)， 3.28 (2H, q), 5 .48 (IH, br t), 7.09-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (IH, m)， 7.24-7.29 (2H, m), 7.47 (1H， d), 7.63-7.67 (IH, m), 7.93 (1H， d).
実施例 27 4- (3, 4—ジクロ口フエニル） 一6—メチル一2—フエニル一 N— (2—フエニルェチル） —5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 4—ジクロ口フエニル） — N— (2—フエ二ルェチ ル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 276mmo 1) とペンズアミジン一塩酸 塩 64. 8mg (0. 414mmo l) 、 酢酸ナトリウム 45. 3mg (0. 5 52 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 54. 6mg (0. 118mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 462 (M+H)+
1 H-NMR (CDG13): 2.61 (3H, s), 2.74 (ZH, t), 3.63 (2H, q), 5.51 (IH, br t)， 6.91-6.94 (2H, m)， 7.18-7.25 (3H, m), 7.47-7.55 (4H， m)， 7.73 (IH, dd)5 8.03 (IH, d)3 8.48-8.51 (2H， m).
実施例 28 4- (3, 4ージクロ口フエニル） 一 6—メチル一N— (2—フエ ニルェチル） 一 2— (ピリジンー3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの 合成
2—ァセチル一 3— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N— (2—フエ二ルェチ ル） アクリルアミド 10 Omg (0. 276mmo 1) と 3 _アミジノビリジニ ゥム—塩酸塩 65. 2mg (0. 414mmol) 、 酢酸ナトリウム 45. 3 m g ( 0. 552mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 114mg (0. 246mmol) 収率 89%
MS (ESI, m/z) 463 師) +
1 H-NMR (GDC13): 2.62 (3H, s), 2.82 (2H， t), 3.70 (2H, q)， 6.99-7.02 (2 H, m), 7.17-7.40 (5H， m), 7.53 (1H, d), 7.72 (1H, dd)5 7.90 (1H， d), 8.1 1-8.17 (1H, br)， 8.53-8.56 (1H, m), 9.12 (1H, s).
実施例 29 4- (3, 4—ジクロロフエニル) -2, 6—ジメチル一 N— (2 —フエニルェチル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— （3,4—ジクロロフエニル） 一 N— (2—フエ二ルェチ ル） アクリルアミド l OOmg (0. 276mmo 1) とァセトアミジン一塩酸 塩 39. lmg (0. 414mmol) 、 酢酸ナトリウム 45. 3mg (0. 5 52mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 43. 2mg (0. 108 mm o 1 ) 収率 89%
MS (ESI, m/z) 400 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.50 (3H, s)， 2.68-2.72 (5H， m).， 3.59 (2H, q), 5.47 (1 H， br s)， 6.89-6.91 (2H， m), 7.17-7.26 (3H, m)5 7.50 (1H, d)， 7.59-7.63 (1H， m), 7.89 (1H, d).
実施例 30 4— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一2— （メチルチ ォ） _N— (2—フエ二ルェチレ） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチルー 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 N— （2—フエ二ルェチ ル） アクリルアミド 10 Omg (0. 276mmo 1) とメチルイソチォ尿素一 硫酸塩 57. 6mg (0. 207mmo 1)、 酢酸ナトリウム 45. 3mg (0 . 552 mm ol) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 50. 3mg (0. 1 16mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 432 (M+H)+
!H-NMR (CDC13): 2.46 (3H, s), 2.58 (3H， s), 2.70 (2H, t), 3.58 (2H, q) , 5.46 (1H, br t), 6.89-6.92 (2H， m)5 7.18-7.26 (3H， m), 7.49 (1H, d), 7 .60-7.64 (1H3 m)， 7.90 (1H, d).
実施例 31 4— (3, 4—ジクロ口フエニル） —2， 6—ジメチルー N— (3 , 3—ジフエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 N— (3， 3—ジフエ二 ルプロピル） アクリルアミ ド 12 Omg (0. 265mmo 1) を DMF 5ml に溶解し、 ァセトアミジン一塩酸塩 37. 6mg (0. 398mmol)、 酢酸 ナトリウム 26. lmg (0. 318mmol) を加え、 100。Cでー晚攪拌し た。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加えて希釈し、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルェ ン 10mlに溶解し、 DDQ (2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ一 1, 4— ベンゾキノン。 以下 DDQと略す。 ） 120mg (0. 530mmol) を加え 100°Cで一晩攪拌した。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェ チルを加えて希釈、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 10： 1〜1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 20. Omg (0. 0408mmo 1) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 490 (M+H)+
!H-NMR (CDC13): 2.12 (2H, q)3 2.55 (3H， s), 2.75 (3H3 s)， 3.25 (2H, q) , 3.75 (1H， t)3 5.43 (1H， br t)3 7.11-7.29 (擺， ), 7.47 (1H， d)， 7.60- 7.64 (1H, m), 7.93 (1H， d).
実施例 32 4 - (3, 5—ジクロロフエニル） 一2, 6—ジメチルー N— (3 , 3—ジフエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボサミ ドの合成
2—ァセチノレ一 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 N— (3， 3—ジフエ二 ルプロピル） ァクリルアミ ド 11 lmg (0. 246mmo 1) を DMF 5ml に溶解し、 ァセトアミジン一塩酸塩 34. 9mg (0. 369mmol)、 酢酸 ナトリウム 24. 2mg (0. 295mmo 1) を加え、 100°Cでー晚攪拌し た。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加えて希釈し、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルェ ン 10mlに溶解し、 DDQ 112mg (0. 492mmo 1) を加え 100°C で一晩攪拌した。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加 えて希釈、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル 10： 1〜： L ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 30. 2mg (0. 0616mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 490 (M+H)+
^-NMR (CDG13): 2.14 (2H， q), 2.55 (3H5 s), 2.75 (3H, s), 3.27 (2H, q) , 3.69 (1H, t)， 5.41 (1H, br t)， 7.13-7.19 (5H， m), 7.24-7.29 (5H, m), 7 .34 (1H, d), 7.67 (2H， d).
実施例 33 4- (3， 4—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボサミドの合成
4一 (3， 4ージクロ口フエニル) —6—メチル一2— (メチルチオ) 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 10 Omg (0. 2 24mmo 1) をジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—ク ロロ過安息香酸。 以下 mCPBAと略す。 ） 77. 3mg (0. 448mmo 1 ) を力 tlえ、 同温度にて 6時間撹拌した。 飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液 1 m 1を同 温度で加え、 室温に戻しながら 30分間撹拌した。 ジクロロメ夕ンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した
。得られた残渣をエタノール 5mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 16. 9 mg (0. 448mmo 1) を室温にて加えて 1時間撹拌した。 1N塩酸 5ml を同温度で加え室温で 30分間撹拌後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をジクロ ロメタンにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 3 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 50. 8mg (0. 127mmo 1) 収率 57%
MS (ESI, m/z) 400 (M+H)+
]H-NMR (CDC13): 1.75 (2H, quint), 2.49 (2H, t), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H , q), 5.59 (IH, br t), 7.06 (2H， d), 7.15-7.20 (IH, m)， 7.24-7.29 (2H， m )， 7.52 (IH, d)3 7.67 (IH, dd), 7.96 (1H， d).
実施例 34 4— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 N— 〔2 一 (ピリジン一 3—ィル) ェチル〕 — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 4—ジクロロフエニル） 一 N— 〔2— (ピリジン一 3—ィル） ェチル〕 アクリルアミド 14 Omg (0. 385mm o 1) とァセト アミジン一塩酸塩 55. 3mg (0. 585mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 64. Omg (0. 78 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 37. 7mg (0. 0939mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 401 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 2.52 (3H, s), 2.72-2.76 (5H, m), 3.59 (2H, q), 5.55 (1 H, br t), 7.16-7.20 (1H， m), 7.27-7.31 (IH, m)5 7.51 (1H3 d), 7.61-7.65 (IH, m)3 7.91 (IH, d), 8.28 (lH,s), 8.44-8.45 (IH, m).
実施例 35 4— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一2— (メチルチ ォ） 一N— 〔2— (ピリジン— 3—ィル） ェチル〕 一5—ピリミジンカルボキサ ミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N— 〔2— (ピリジン一 3—ィル） ェチル〕 アクリルアミド 14 Omg (0. 385mmo 1) とメチル イソチォ尿素一硫酸塩 81. 4mg (0. 292mmo 1)、 酢酸ナトリウム 6 4. Omg (0. 78 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得 た。
収量 45. Omg (0. 104mmo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 433 (M+H)+
!H-讓 (CDC13): 2.44 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.73 (2H, t), 3.57 (2H, q) , 6.13 (IH, br s), 7.13-7.17 (IH, m)5 7,28-7.32 (1H， m)， 7.48 (1H， d), 7 .60-7.63 (1H， m), 7.86-7.87 (IH, m)3 8.16 (1H， s), 8.33 (IH, d).
実施例 36 4 - (4ーメトキシフエ二ル） 一6—メチルー 2—フエニル一 N— (3—フエニルプロビル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （4—メ トキシフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) アクリルアミ ド 13 lmg (0. 388mm o 1) とべンズアミジン一塩酸塩 91. lmg (0. 582mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 80. Omg (0. 97 5 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 53. 5mg (0. 122mmo 1) 収率 31%
MS (ESI, m/z) 438 (M+H)+
醒 (CDC13): 1.71 (2H， quint), 2.45 (2H, t), 2.64 (3H, s)， 3.32 (2H ， q)， 3.79 (3H, s), 5.58 (IH, br t), 6.96 (2H, d)， 7.05 (2H, d), 7.17-7. 28 (3H, m), 7.47-7.50 (3H3 m), 7.90 (2H3 d), 8.51-8.54 (2H, m).
実施例 37 4 - (4—メトキシフエ二ル） 一6—メチル一 N— (3—フエニル プロビル） 一2— （ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成 2—ァセチルー 3— (4—メトキシフエニル） -N- (3—フエニルプロピル ) アクリルアミ ド 137mg (0. 406mmo 1) と 3 _アミジノピリジニゥ ムー塩酸塩 96. Omg (0. 609pmio 1) 、 酢酸ナトリウム 80. O.m
(0. 975mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 23. Omg (0. 0524mmo 1) 収率 13%
MS (ESI, m/z) 439 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.79 (2H, quint), 2.51 (2H, t)， 2.67 (3H, s)， 3.40 (2H ， q)3 3.81 (3H, s)， 6.96-7.36 (8H, m)， 7.90 (2H, dt), 8.46 (IH, dd), 8.6 2 (1H， dt)， 9.28 (1H， d).
実施例 38 4—メチル一N— (3—フエニルプロピル） 一 2, 6—ジ （ピリジ ン一3—ィル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2 _ァセチレ一N— (3—フエニルプロピル） 一 3— (ピリジン一 3—ィル） ァクリルアミ ド 177mg (0. 546mmo 1) と 3 _アミジノピリジニゥム —塩酸塩 129 mg (0. 819 mm o l) 、 酢酸ナトリウム 89. 4mg (1 . 09mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 138 mg (0. 337mmo 1) 収率 62%
MS (ESI, m/z) 410 (M+H)+
' 1 H-NMR (CDC13): 1.81 (2H, quint), 2.53 (2H, t)， 2.71 (3H， s), 3.45 (3H , s), 3.41 (2H， q)， 7.08-7.11 (2H， m), 7.14-7.20 (1H， m)， 7.23-7.28 (2H， m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.98 (IH, br t)， 8.20 (1H3 dt), 8.39 (IH, dd), 8 .56 (IH, dt), 8.68 (1H， dd), 9.00-9.01 (IH, m), 9.11-9.12 (1H3 m).
実施例 39 2, 4—ジメチル一 N— （3—フエニルプロピル） 一6 - (ピリジ ン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー N— (3—フエニルプロビル） 一3— （ピリジン一 3—ィル） アクリルアミド 177mg (0.. 546 mm 01 ) とァセトアミジン—塩酸塩 7 7. Omg (0. 814mmo l) 、 酢酸ナトリウム 89. 4mg (1. 09m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 82， 3mg (0. 238mmo 1) 収率 44%
MS (ESI, m/z) 347 (M+H)+
腿 (CDC13): 1.70 (2H3 quint), 2.45 (ZH, t), 2.56 (3H5 s), 2,71 (3H , s)， 3.29 (2H, q), 6.34 (1H, br t)， 7.05 (2H, d), 8.06 (1H, dt), 8.51 ( 1H， dd), 8.77-8.78 (1H, m).
実施例 40 4— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一6—メチルー 2— (メチルス ルホニル） 一N— （3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの 合成
実施例 7にて合成した 4— (3， 4—ジクロロフエニル） 一 6—メチフレー 2— (メチルチオ） 一 N— （3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミ ド 214mg (0. 479mmo 1) をジクロロメタン 10mlに溶解し、 0。C にて mCPBA (m—クロ口過安息香酸） 165mg (0. 958mmo 1) を 加え、 同温度にて 6時間撹拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 5 m 1を同 温度で加え、 室温に戻しながら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した 。 得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 478 (M+H)+ 476 (M-H)"
'H-NMR (CDC13): 1.79 (2H, quint), 2.52 (2H， t), 2.72 (3H， s)， 3.28 (3H ， s)， 3.36 (2H， q), 6.34 (1H， br t)， 7.07-7.10 (2H， m)， 7.16-7.21 (1H, m )， 7.25-7.30 (2H, m)， 7.52 (1H, d)， 7.74 (1H5 dd), 8.03 (1H, d).
実施例 41 4ーメチルー 2—フエニル一 N— (3—フエニルプロピル） 一 6— (ピリジン一 3—ィル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成 2—ァセチル— N— （3—フエニルプロピル） —3— (ピリジン— 3—ィル） アクリルアミ ド 177mg (0. 546mmo 1) とべンズアミジン一塩酸塩 1 28mg (0. 819mmo 1)、 酢酸ナトリウム 89. 4mg (1. 09mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 116mg (0. 284mmol) 収率 51%
MS (ESI, m/z) 409 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.75 (2H, quint), 2.50 (2H， t)， 2.67 (3H3 s)， 3.34 (2H ， q), 5.87 (IH, br t), 7.06-7.09 (2H， m), 7.15-7.38 (4H， m), 7.47-7.53 ( 3H， m), 8.18-8.22 (IH, m)5 8.48-8.52 (2H, m)， 8.65 (1H， dd), 9.06 (1H， d 実施例 42 4—メチル一2— （メチルチオ） 一 N— （3—フエニルプロピル） —6— （ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 N— (3—フエニルプロピル） 一3— (ピリジン一 3—ィル） アクリルアミ ド 177mg (0. 546 mm o 1 ) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 114mg (0. 41 Ommo 1)、 酢酸ナトリウム 89. 4mg (1. 09 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 56. 9mg (0. 15 Ommo 1) 収率 27%
MS (ESI, m/z) 379 (M+H)+
!H-匿 (CDC13): 1.71 (2H, quint), 2.47 (2H, t)， 2.55 (3H， s)， 2.60 (3H , s)， 3.30 (2H, q), 5.64 (1H， br t)， 7.04-7.07 (2H, m), 7.17-7.36 (4H， m )， 8.11 (1H， dt)， 8.65 (1H， dd)， 9.00 (IH, d).
実施例 43 2—ァミノ一 4- (3， 4—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチル一N ― (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2—メチルスルホニル一N— (3 —フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 114mg (0. 238 mmo 1) を THF 10mlに溶解し、 0°Cにて 28 %アンモニア水 5 m 1を加 え、 室温にて 12時間撹拌した。 酢酸ェチルにて希釈後、 有機層を飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール 100 : 1〜 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 452 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.69 (2H, quint), 2.42-2.48 (4H, m), 3.26 (2H, q), 5.2 5 (2H, br s), 5.45 (1H, br t), 7.04-7.07 (2H, m)， 7,07-7.20 (1H， m)， 7.2 3-7.29 (2H, m)5 7.46 (1H3 d), 7.57 (1H， dd), 7.86 (1H， d).
実施例 44 4— (4—メトキシフエニル） 一 6—メチル—2— (メチルチオ) -N- (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (4—メトキシフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 215mg (0. 663 mmo 1) とメチルイソチォ尿素—硫 酸塩 138mg (0. 995 mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 109mg (1. 33 mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 38. 5mg (0. 0945mmo l) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 408 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.69 (2H, quint), 2.43 (2H， t), 2.52 (3H, s), 2.60 (3H ， s), 3.29 (2H, q)， 3.77 (3H， s)， 5.49 (1H, br t), 6.91-6.96 (2H, ), 7. 03-7.06 (2H, m)5 7.14-7.28 (3H， m), 7.78-7.81 (2H, m).
実施例 45 4—メチルー 6— （3—二トロフエニル） —2—フエニル一 N— ( 3—フェニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル— 3— （3—ニトロフエニル） 一N— （3—フヱニルプロピル） アクリルアミ ド； L O Omg (0. 284mmo 1) とべンズアミジン一塩酸塩 6 6. 7mg (0. 26 mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 46. 6mg (0. 568 mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 86. Omg (0. 19 Ommo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 453 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.74 (2H, quint), 2.49 (2H, t), 2.66 (3H, s), 3.33 (2H ， q), 5.81 (1H5 br t), 7.05 (2H, d), 7.17-7.28 (3H5 m), 7.47-7.62 (4H, m ), 8.20-8.29 (2H, m), 8.49-8.52 (2H, m), 8.77-8.78 (IH, m).
実施例 46 4—メチルー 6— (3—ニトロフエニル） 一 N— (3—フエニルプ 口ピル） 一2— （ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル— 3— (3—ニトロフエニル） 一 N— (3—フヱニルプロピル） アクリルアミド; L O Omg (0. 284 mm o 1 ) と 3—アミジノビリジニゥム —塩酸塩 67. lmg (0. 426 mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 46. 6mg ( 0. 568 mm o l) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 74. 9mg (0. 165mmo l) 収率 61%
MS (ESI, m/z) 454 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.82 (2H, quint), 2.55 (2H, t)， 2.74, (3H， s)， 3.43 (2 H， q), 7.07-7.10 (2H， m), 7.16-7.29 (4H, m), 7.62 (IH, t), 7.89 (1H， br t)， 8.23-8.40 (3H, m), 8.59-8.63 (2H, m)， 9.12 (1H， d).
実施例 47 2， 4—ジメチル一 6— (3—ニトロフエニル) 一 N— (3—フエ ニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3—ニトロフエニル） — N— (3—フエニルプロピル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 284 mmo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 4 0. 3mg (0. 426 mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 46. 6mg (0. 568 mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 31. 3mg (0. 0802mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 391 (M+H)+ 1 H-NMR (CDC13): 1.71 (2H, quint), 2.47 (2H, t), 2.59 (3H， s), 2.77 (3H , s), 3.31 (2H， q), 5.64 (1H3 br t)， 7.02-7.05 (2H， m), 7.14-7.27 (3H, m ), 7.59 (1H， t), 8.11-8.15 (1H， m), 8.25-8.29 (IH, m), 8.68-8.69 (1H， m) 実施例 48 4—メチル—2— （メチルチオ） 一 6— （3—二トロフエニル） ― N— (3—フエニルプロビル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル— 3— (3—ニトロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 10 Omg (0. 284mmo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 59. 3mg (0. 213mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 46. 6mg (0. 5 68 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 20. Omg (0. 0473mmo 1) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 423 闺 +
1 H-NMR (CDC13): 1.71 (2H, quint), 2.47 (2H, t)， 2.56 (3H, s), 2.61 (3H , s)， 3.31 (2H， q), 5.59 (IH, br t), 7.04 (2H， d)， 7.15-7.28 (3H5 m), 7. 59 (1H， t), 8.13-8.16 (IH, m), 8.26-8.30 (IH, m), 8.69-8.70 (IH, m). 実施例 49 4—メチルー 6— (3—メチルフエニル） 一2—フエ二ルー N— ( 3—フェニルプロピル）一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3—メチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 175mg (0. 544mmo 1) とペンズアミジン一塩酸塩 1 27mg (0. 816mmo l) 、 酢酸ナトリウム 88. 6mg ( 1. 08 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 11. Omg (0. 026 lmmo 1) 収率 4. 8%
MS (ESI, m/z) 422 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.66 (2H, quint), 2.39 (3H, s), 2.40 (2H, t)， 2.68 (3H ， s), 3.29 (2H, q), 5.43 (IH, br t)， 7.04 (2H， d), 7.05-7.28 (4H， m), 7. 36 (1H， t)5 7.48-7.52 (3H， m), 7.67-7.70 (2H3 m)， 8.52-8.55 (2H3 m). 実施例 50 4—メチル— 6— (3—メチルフエニル） 一 N— （3—フエニルプ 口ピル） 一 2— (ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2 ァセチルー 3— （3—メチルフヱニル） 一N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミド 175mg (0. 544mmo 1) と 3—アミジノビリジニゥム —塩酸塩 128 mg (0. 816mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 88. 6mg (1 . 08mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 33. 2mg (0. 0786mmo 1) 収率 1 %
MS (ESI, m/z) 423 ( +H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.72 (2H, quint), 2.40 (3H, s)， 2.44 (2H， t), 2.70 (3H , s)， 3.34 (2H， q)， 6.61 (1H, br t)， 7.04-7.07 (2H, m)， 7.15-7.39 (5H， m ), 7.66-7.69 (2H, m), 8.54 (1H3 dd), 8.69 (1H， dt)， 9.43 (1H， d).
実施例 51 2， 4—ジメチル一 6 - (3—メチルフエニル) 一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル— 3— (3—メチルフエニル） —N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 175mg (0. 544mm 01) とァセトアミジン一塩酸塩 7 6. 6mg- (0. 816mmo l) 、 酢酸ナトリウム 88. 6mg ( 1. 08m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 14. 8mg (0. 0412mmo 1) 収率 7. 8%
MS (ESI, m/z) 360 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.62 (2H, quint), 2.36 (3H, s), 2.37 (2H, t)， 2.58 (3H , s)， 2.76 (3H, s), 3.25 (2H， q)3 5.36 (1H3 br t)， 7.02 (2H, d), 7.14-7. 34 (5H， m)， 7.52-7.55 (2H, m).
実施例 52 4—メチルー 6— (3—メチルフエニル） —2— (メチルチオ） 一 N— （3—フエニルプロピル） — 5—ビリミジンカルボキサミ ドの合成 2—ァセチル一 3— (3—メチルフエニル） 一 N— (3—フヱニルプロピル） アクリルアミド 175mg (0. 544mmo 1) とメチルイソチォ尿素—硫酸 塩 113mg (0. 406mmo 1)、 酢酸ナトリウム 88. 6mg (1. 08 mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 47. 7mg (0. 122mmo 1) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 392 闺+
^-NMR (CDC13): 1.62 (2H, quint), 2.35 (3H, s)， 2.37 (2H， t)， 2.54 (3H , s)， 2.60 (3H， s), 3.24 (2H， q)3 5.39 (1H5 br t)， 7.02 (2H, d), 7.03-7. 34 (5H3 m)3 7.56-7.58 (2H, m).
実施例 53 4— (3—フルオロフェニル） 一 6—メチル一2—フエ二ルー N— ( 3—フェニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3—フルオロフェニル） 一 N— (3—フエニルプロビル ) ァクリルアミ ド 135mg (0. 415 mmo 1) とペンズアミジン一塩酸塩 97. lmg (0. 623 mmo 1)、 酢酸ナトリウム 67. 3mg (0. 82 0 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 113mg (0. 266mmo 1) 収率 66%
MS (ESI, m/z) 426 (M+H)+
腿 (CDC13): 1.70 (2H, quint), 2.45 (2H, t), 2.64 (3H, s)， 3.30 (2H , q), 5.65 (1H, br t), 7.03-7.07 (2H, m), 7.12-7.29 (4H, m)， 7.36-7.52 ( 4H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 8.49-8.53 (2H, m).
実施例 54 4- (3—フルオロフェニル） 一 6—メチル一N— （3—フエニル プロピル） —2— （ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
2—ァセチノレー 3— （3—フルオロフェニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 135mg (0. 415 mmo 1) と 3—アミジノピリジニゥ ム—塩酸塩 97. 7mg (0. 623mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 67. 3mg ( 0. 82 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 97. Omg (0. 227mmo 1) 収率 56%
MS (ESI, m/z) 427 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.79 (2H, quint), 2.52 (2H5 t), 2.70 (3H， s)， 3.40 (2H , q), 7.08-7.46 (9H， m), 7.61-7.71 (2H, m), 8.46 (1H5 dd), 8.62 (1H3 dt) , 9.25 (1H, d).
実施例 55 4- (3—フルオロフェニル） 一2, 6—ジメチル一 N— (3—フ ェニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一3— (3—フルオロフェニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 135mg (0. 415mmo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 58. 6mg (0. 623mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 67. 3mg (0. 82 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 50. Omg (0. 138mmo 1) 収率 34%
MS (ESI, m/z) 364 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.67 (2H, quint), 2.43 (2H, t), 2.58 (3H， s), 2.75 (3H ， s), 3.28 (2H， q), 5.46 (lH,.br t)， 7.03-7.06 (2H, m), 7.09-7.28 (4H5 m ), 7.35-7.43 (1H, m), 7.49-7.57 (2H, m).
実施例 56 4— (3—フルオロフェニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） — N— （3—フエニルプロピル） _5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3—フルオロフェニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 135mg (0. 415mmo 1) とメチルイソチォ尿素—硫 酸塩 86. 3mg (0. 3 1 Ommo 1) 、 酢酸ナトリウム 67. 3mg (0, 82 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 62. Omg (0. 157mmo 1) 収率 39% MS (ESI, m/z) 396 (腿) +
1 H-NMR (CDC13): 1.68 (2H5 quint), 2.43 (2H, t), 2.52 (3H, s), 2.59 (3H , s)， 3.27 (2H, q), 5.59 (1H, br t), 7.03-7.06 (2H, m)， 7.10-7.28 (4H， m ), 7.34-7.41 (1H3 m)5 7.51-7.58 (2H, m).
実施例 57 4 - (3—メトキシフエニル) —6—メチルー 2— (メチルチオ) -N- (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチノレ一3— (3—メトキシフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 30 Omg (0. 889mmo 1) とメチルイソチォ尿素ー硫 酸塩 186mg (0. 668mmo 1) , 酢酸ナトリウム 146mg (1. 78 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 194mg (0. 476 mm o l) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 408 (謹) +
1 H-NMR (CDC13): 1.64 (2H, quint), 2.39 (2H， t)， 2.53 (3H, s), 2.60 (3H , s), 3.25 (2H, q)5 3.78 (3H3 s)， 5.47 (1H, br t)， 6.94-7.05 (3H, m), 7. 14-7.37 (6H， m).
実施例 58 4 - (3—メトキシフエ二ル） 一 6—メチルー 2—フエ二ルー N— (3—フエニルプロピル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (3—メトキシフエ二ル） 一 N— (3—フエニルプロピル
) ァクリルアミ ド 20 Omg (0. 593mmo 1) とべンズアミジン一塩酸塩
139mg (0. 885mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 96. 8mg ( 1. 18m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 56. Omg. (0. 128mmo 1) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 438 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.67 (2H， quint), 2.41 (2H， t)， 2.66 (3H, s), 3.29 (2H , q), 3.81 (3H, s), 5.65 (1H, br t), 6.97-7.52 (12H， m)， 8.51-8.58 (2H5 m).
実施例 59 4- (3—メトキシフエ二ル） 一6—メチルー N— （3—フエニル プロピル） 一2— (ピリジン一 3—ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
2—ァセチルー 3— (3—メトキシフエニル） — N— (3—フエニルプロビル ) アクリルアミ ド 20 Omg (0. 593mmo 1) と 3—アミジノピリジニゥ ム一塩酸塩 14 Omg (0. 885mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 96. 8mg ( 1. 18 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 39. 0mg (0. 0889mmo l) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 439 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.74 (2H3 quint), 2.46 (2H, t)， 2.70 (3H, s)， 3.36 (2H ， q)， 3.82 (3H, s)， 6.70 (1H， br t), 6.99-7.49 (10H, m), 8.55-8.70 (2H， m)， 9.42 (1H, br s).
実施例 60 4— (3—メトキシフエ二ル) ― 2， 6ージメチル一 N— (3—フ ェニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3—メトキシフエニル） 一 N— （3—フエニルプロピル ) ァクリルアミ ド 30 Omg (0. 889mmo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 126mg ( 1. 34mmo l) 、 酢酸ナトリウム 146 mg (1. 78mmo 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 72. 0mg (0. 192mmo l) 収率 2 1%
MS (ESI, m/z) 376 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.63 (2H， quint), 2.38 (2H， t), 2.57 (3H， s), 2.74 (3H ， s)， 3.25 (2H， q), 3.78 (3H, s),' 5.47 (1H, br t)， 6.93-9.97 (2H, m)5 7, 14-7.36 (7H3 m).
実施例 6 1 2— （t—プチル） 一4— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一6—メ チル— N— (3 _フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成 1) 3—ォキソ— N— (3—フエニルプロピル） ブチラミドの合成
3—フエニルプロピルアミン 3. 00 g (22. 2mmo 1) 、 ジケテン 3.
39ml (40. 3mmo 1) とトリエチルァミン 3. 37 g (33. 3mmo
1 ) をトルエン 20 m 1中、 80 °Cで 3時間加熱攪袢した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 減圧下濃縮し表題ィ匕合物を得た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル 3 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 48 g ( 15. 9 mmo 1 ) 収率 71 %
MS (ESI, m/z) 218 (M - H)一
^-NMR (CDC13): 1.86 (2H5 quint), 2.26 (3H, s)， 2.66 (2H, t)3 3.30 (2H ， q), 3.39 (2H, s), 6.96 (1H, br), 7.17-7.21 (3H, m)， 7.26-7.31 (2H, m).
2) 2—ァセチル一 3— （3， 5—ジクロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプ 口ビル） アクリルアミ ドの合成
3—ォキソ一N— (3—フエニルプロピル） ブチラミ ド 2. 2 2 g (10. 1 mmo l) 、 3, 5—ジクロ口ペンズアルデヒド 1. 77 g (10. lmmo 1 ) を 2—プロパノール 30mlに溶解し、 ピぺリジン 86. Omg (1. 01m mo 1) 、 酢酸 60. 7mg (1. 01 mmo 1 ) を加え室温にて 1日間攪拌し た。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加え 1規定塩酸、 ついで飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 5 8 g (6. 87mmo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 376 (M)+
-賺 (CDC13): 1.86 (2H, quint), 2.41 (3H5 s), 2.61 (2H, t), 3.39 (2H ， q), 5.84 (1H， br t)， 7.11-7.40 (9H, m).
3) 2- (t—ブチル） 一4— (3， 5—ジクロ口フエニル） _6—メチル一 N - (3—フエニルプロピル） 一 5—ビリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチフレ一 3— （3, 5—ジクロロフエニル） 一N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミ ド 10 Omg (0. 266mmo 1) を1)^? 5]111に溶解 し、 t—プチルカルバミジン一塩酸塩 54. 5mg (0. 399mmo l) 、 酢 酸ナトリウム 32. 7mg (0. 399mmo 1) を室温にて加え 80 °Cにて 1 日間撹拌した。 減圧下で DMFを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄 、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製し表題化 合物を得た。
収量 62. 2mg (0. 136mmo 1) 収率 51%
MS (ESI, m/z) 456 (M+H)+ 454 (M-H)-
!H-NMR (CDC13): 1.42 (9H, s), 1.76 (2H, quint), 2.50 (2H, t), 2.58 (3H ， s)， 3.35 (2H, q)3 5.50 (1H5 br s), 7.08 (2H, d)， 7.15-7.21 (1H3 m)， 7. 24-7.29 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.73 (2H5 d).
実施例 62 2—シクロプロピル一 4— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一6—メ チルー N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチノレー 3— （3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ビル） ァクリルアミ ド l O Omg (0. 266mmo 1)、 シクロプロピルカル バミジン—塩酸塩 48. lmg (0. 399mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 32. 7mg (0. 399mmo 1) から実施例 6 1の合成に準じて表題化合物を得た 収量 90. 4mg (0. 205mmo 1) 収率 77%
MS (ESI, m/z) 440 (M+H)+ 438 (M-H)- 1 H-NMR (CDC13): 1.06-1.14 (2H, m), 1.17-1.22 (2H， m), 1.73 (2H， quint) , 2.22-2.30 (1H， m)5 2.48 (2H, t)， 2.53 (3H, s), 3.31 (2H， q)3 5.48 (1H， br t), 7.06-7.08 (2H， m)， 7.15-7.20 (1H， m)， 7.24-7.29 (2H3 m〉， 7.39-7. 40 (1H3 m), 7.66-7.68 (2H, m).
実施例 63 4— (3, 5—ジクロロフエニル） —6—メチル—2— （モルホリ ンー 4一ィル） 一 N— (3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2_ァセチルー 3— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1)、 モルホリノホルムァ ミジン—塩酸塩 83. 8mg (0. 399mmo 1)、 酢酸ナトリウム 32. 7 mg (0. 399mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 59. 2mg (0. 122mmo 1) 収率 46%
MS (ESI, m/z) 485 (M+H)+ 483 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.70 (2H, quint), 2.44-2.49 (5H, m), 3.27 (2H, q), 3.7 6 (4H, br), 3.87 (4H, br), 5.44 (IH, br), 7.07 (2H, d), 7.15-7.29 (3H, m )， 7.37 (1H， s), 7.63 (2H, s).
実施例 64 4— (3， 5—ジクロ口フエニル) — 6—メチル一 N— （3—フエ ニルプロピル） 一2— (ピリジン一 2—ィル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ド の合成
2—ァセチルー 3— （3, 5—ジクロロフエニル） 一 N— （3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミド 10 Omg (0 · 266mmo 1)、 2—アミジノピリジ 二ゥム—塩酸塩 62. 9mg (0. 399mmol) 、 酢酸ナトリウム 32. 7 mg (0. 399mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 46, 5mg (0. 0974mmo 1) 収率 37%
MS (ESI, m/z) 477 (M+H)+ 475 (M-H)" 1 H-NMR (CDC13): 1.87 (2H, quint), 2.60 (2H, t)， 2.70 (3H， s), 3.44 (2H ， q)， 6.59 (1H， br t), 7.12-7.21 (3H3 m)， 7,24-7.30 (2H， m)， 7.3， 5-7 .41 (2H, m)3 7.71 (2H, d), 7.88 (IH, td), 8.52 (1H， dt)， 8.62-8.65 (IH, m).
実施例 65 4— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一2- (ピリジン一 4一ィル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド の合成
2—ァセチル一 3— (3， 5—ジクロロフエニル） — N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo l) 、 4—アミジノピリジ ニゥム一塩酸塩 62. 9mg (0. 399mmo l) 、 酢酸ナトリウム 32. 7 mg (0. 399 mm o l) から実施例 6 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 71. 8mg (0. 15 Ommo 1) 収率 72%
MS (ESI, m/z) 477 (M+H)+ 475 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.81 (2H， quint), 2.54 (2H， t)， 2.69 (3H, s), 3.40 (2H ， q)， 6.42 (IH, br t)， 7.10-7.12 (2H, m)， 7.16-7.21 (IH, m), 7.24-7.30 ( 2H， m)， 7.47 (1H5 t), 7.79 (2H, d), 8.24-8.26 (2H, m), 8.61-8.63 (2H, m) 実施例 66 4—メチルー 2— (メチルチオ） 一6— （2—ナフチル） 一 N— ( 3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （2—ナフチル） 一 N— (3—フエニルプロピル） ァクリ ルアミド 1 50mg (0. 42 Ommo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸塩 87 . 7mg (0. 3 15mmo l) 、 酢酸ナトリウム 68. 9mg (0. 840m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 44. 3mg (0. 1 Ommo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 427 (M+H)+ 1 H-NMR (CDC13): 1.52 (2H, quint), 2.22 (2H, t), 2.57 (3H， s)， 2.64 (3H , s)， 3,22 (2H, q)， 5.45 (1H， br t)3 6.78-6.81 (2H, m)， 7.11-7.18 (3H, m ), 7.47-7.57 (2H, m), 7.83-7.91 (4H5 m), 8.32 (1H, s).
実施例 67 4—メチル一6— (4—メチルフエニル） 一 2—フエ二ルー N— ( 3—フェニルプロピル一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （4ーメチルフヱニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 20 Omg (0. 622mo 1) とべンズアミジン一塩酸塩 14 6mg- (0. 932mmo l)、 酢酸ナトリウム 102mg (1. 24mmo 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 57. Omg (0. 135mmo 1) 収率 23%
MS (ESI, m/z) 422 (画) +
1 H-NMR (CDC13): 1.68 (2H， quint), 2.36 (3H, s), 2.41 (2H， t), 2.68 (3H ， s)， 3.32 (2H, q), 5.45 (1H， br t)， 7.03-7.06 (2H, m)5 7.15-7.28 (5H3 m ), .47-7.51 (3H， m)， 7.80-8.84 (2H， m), 8.51-8.55 (2H, m).
実施例 68 4—メチル—6— (4—メチルフエニル） —2— (メチルチオ） 一 N- (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一3— (4—メチルフエニル） 一N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 200mg (0. 622mo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸塩 129mg (0. 463mmo 1)、 酢酸ナトリウム 102mg ( 1. 24 mm o 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 55. Omg (0. 14 Ommo 1) 収率 22 %
MS (ESI, m/z) 392 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.65 (2H， quint), 2.34 (3H， s), 2.38 (2H, t), 2.54 (3H , s), 2.60 (3H, s), 3.27 (2H， q)， 5.39 (1H, br t), 7.01-7.04 (2H， m), 7. 15-7.28 (5H, m)， 7.68-7.72 (2H, m). 実施例 69 4- (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） 一2— ( 1 H—ピラゾ一ルー 1 _ィル） —5—ピリミジンカルボ キサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3, 5—ジクロ口フエニル） — N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 80. Omg (0. 213mmol) 、 1H—ピラゾ一ル — 1一カルボキサミジン一塩酸塩 46. 9mg (0. 320mmol) 、 酢酸ナ トリウム 26. 2mg (0. 32 Ommo 1) から実施例 61の合成に準じて表 題化合物を得た。
収量 35. 2mg (0. 0755mmo l) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 466 (M+H)+ 464 (Μ-Η)'
1 H-NMR (CDC13): 1.79 (2H, quint), 2.53 (2H， t), 2.67 (3H, s), 3.37 (2H , q), 5.80 (IH, br t)3 6.51-6.53 (IH, m), 7.09-7.11 (2H， m)， 7.16-7.21 ( IH, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.45 (1H， t), 7.74 (2H5 d), 7.81-7.82 (IH, m) ， 8.64-8.65 (IH, m).
実施例 70 4- (3, 5—ジクロ口フエニル） 一6—メチル一2—メチルアミ ノー N— (3—フエニルプロビル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 80 · Omg (0. 213mmol) 、 1—メチルグァニ ジン一塩酸塩 35. lmg (0. 32 Ommo 1) 酢酸ナトリウム 26. 2 m g (0. 32 Ommo 1) から実施例 61の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 23. 3mg (0. 0543mmo 1) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 429 (M+H)+ 427 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.70 (2H， quint), 2.42-2.49 (5H， m), 3.04 (3H， d), 3.2 7 (2H, q), 5.38 (1H， t)， 7.07-7.10 (2H, m), 7.15-7.20 (1H， m)， 7.24-7.29 (2H, m), 7.37-7.42 (1H， m), 7.64 (2H， d), 8.03 (IH, d). 実施例 71 4— （3, 5—ジクロロフエ二ル） 一 2—ジメチルァミノ一 6—メ チレー N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3, 5—ジクロ口フエニル） — N— （3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 80. Omg (0. 213mmo 1) 、 1, 1—ジメチル グァニジン一硫酸塩 87. lmg (0. 32 Ommo 1) 、 酢酸ナトリウム 26 . 2mg (0. 32 Ommo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得 た。
収量 45. lmg (0. 102mmo 1) 収率 8%
MS (ESI, m/z) 443 (M+H)+ 441 (M-H)- 1 H-NMR (CDC13): 1.70 (2H, quint), 2.41 (5H3 m), 3.23-3.30 (8H， m)， 5.3 8 (1H, br t), 7.07-7.09 (2H， m)， 7.15-7.29 (3H, m), 7.36 (1H， t)， 7.64 ( 2H, d).
実施例 72 4- (3, 5ージクロ口フエニル) -2- (3, 5—ジメチルー 1 H—ビラゾ一ル— 1—ィル） 一 6—メチル—N— （3—フエニルプロピル） —5 一ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （3， 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ビル） ァクリルアミド 55. 5mg (0. 148mmo 1) 、 3， 5—ジメチル ビラゾールー 1—カルボキサミジン一硝酸塩 44. 5mg (0. 22 lmmo 1 ) 、 酢酸ナトリウム 26. 2mg (0. 32 Ommo 1) から実施例 61の合成 に準じて表題化合物を得た。
収量 30. 9mg (0. 0625mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 496 (M+H)+ 494 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.84 (2H， quint), 2.23 (2H, s), 2.57 (2H， t)， 2.65 (6H , s)， 3.39 (2H5 q)， 6.06 (1H， s)， 6.25 (1H, br), 7.10-7.20 (3H， m), 7.25 -7.29 (2H， m), 7.43-7.44 (1H5 m), 7.69-7.70 (2H， m). 実施例 73 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一N— （3—フエニルプ 口ピル） ー2— （ピペリジン一 1—ィル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチオ） 一 N— (3 - フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミド 44. Omg (0. 107 mmo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—クロ口 過安息香酸） 36. 9mg (0. 213mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間撹 拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻しな がら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルエン 5mlに溶解し、 ピぺリジン 91. lmg (1. 07 mm o 1 ) を室温にて加え て 80°Cにて 6時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて希 釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10： ：！〜 1 ： 1)で精製し表題化合物を得た。
収量 38. 2mg (0. 0851mmol) 収率 80%
MS (ESI, m/z) 449 (M+H)+ 447 (Μ-Η)'
!H-NMR (CDC13): 1.57-1.69 (8H, m)3 2.38-2.44 (5H, m), 3.23 (2H5 q), 3. 86 (4H, t), 5.28 (1H, br t), 7.04-7.06 (2H3 m)， 7.14-7.20 (1H, m)5 7.23- 7.30 (2H, m)， 7.32-7.38 (2H, m)， 7.62 (1H, dt)， 7.74-7.76 (1H， m).
実施例 74 4— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フエ ニルプロピル） —2— （トリフルォロメチル） —5—ピリミジンカルボキサミ ド の合成
2—ァセチルー 3— （3， 5—ジクロ口フエニル） 一N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 80. Omg (0. 213mmol) 、 トリフルォロアセ トアミジン 35. 9mg (0. 32 Ommo 1) s 酢酸ナトリウム 26. 2mg (0. 320 mm o l) から実施例 6 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 25. lmg (0. 0536mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 466 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.78 (2H, quint), 2.51 (2H, t), 2.71 (3H, s), 3.38 (2H ， q), 5.54 (IH, br t), 7.07-7.09 (2H， m)， 7.16-7.21 (1H， m), 7.23-7.30 ( 2H, m), 7.48 (IH, t), 7.76 (2H5 d).
実施例 75 4— (4—イソプロピルフエニル） —2， 6—ジメチルー N— (3 一フェニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— ( f ソプロピルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミ ド 15 Omg (0. 429mmo 1) とァセトアミジン一塩 酸塩 6 1. Omg (0. 645mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 70. 5mg (0. 859mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 44. 3mg (0. 1 14mmo 1) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 388 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.19 (6H， d), 1.61 (2H, quint), 2.37 (2H， t)， 2.57 (3H ， s), 2.74 (3H， s)， 2.89 (1H， sept)， 3.26 (2H， q)， 5.38 (1H， br t), 7.02 (2H, d), 7.13-7.30 (5H, m), 7.69 (2H, d).
実施例 76 4— (4—イソプロピルフエニル） —6—メチル一2— （メチルチ ォ） —N— （3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (4—イソプロビルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ビル） アクリルアミド 15 Omg (0. 429mmo 1) とメチルイソチォ尿素 —硫酸塩 90. Omg (0. 323mmo l) 、 酢酸ナトリゥム 70. 5 g (0 . 859mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 124mg (0. 296mmo 1) 収率 70%
Figure imgf000093_0001
1 H-NMR (CDC13): 1.20 (6H， d)， 1.62 (2H， quint), 2.38 (2H， t)， 2.53 (3H , s), 2.60 (3H, s), 2.89 (1H, sept), 3.26 (2H， q), 5.40 (1H3 br t)， 7.01 -7.04 (2H5 m)， 7.13-7.29 (5H， m), 7.71-7.75 (2H, m).
実施例 77 4— (4_t—プチルフエ二ル） — 2, 6—ジメチル— N— （3— フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (4— t—プチルフエニル） 一 N— （3—フエニルプロピ ル） ァクリルアミ ド 15 Omg (0. 413mmo 1) とァセトアミジン一塩酸 塩 58. Img (0. 6 15mmo 1)、 酢酸ナトリウム 67. 3mg (0. 8 2 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 73. 8mg (0. 184mmo 1) 収率 44%
MS (ESI, m/z) 402 (M+H)+
1 H-NME (CDC13): 1.25 (9H, s), 1.60 (2H， quint), 2.36 (2H, t)， 2.57 (3H , s)， 2.73 (3H, s), 3.26 (2H， q)， 5.42 (1H， br t)， 7.01-7.03 (2H， m), 7. 13-7.25 (3H, m)， 7.42-7.46 (2H, m), 7.66-7.71 (2H， m).
実施例 78 4- (4— t—ブチルフエニル) 一 6—メチル一2— (メチルチオ ) -N- (3—フエニルプロビル） ー5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (4— t—ブチルフエニル） 一 N— （3—フエニルプロビ ル） ァクリルアミド 15 Omg (0. 413mmo 1) とメチルイソチォ尿素一 硫酸塩 85. 6mg (0. 307mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 67. 3mg (0 . 82 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 107mg (0. 247mmo 1) 収率 6 1%
MS (ESI, m/z) 434 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.27 (9H, s)， 1.61 (2H， quint), 2.38 (2H, t)3 2.53 (3H , s), 2.60 (3H， s)， 3.25 (2H， q)， 5.45 (1H， br t)， 7.01-7.04 (2H, m)， 7. 13-7.26 (3H3 m), 7.41-7.45 (2H, m)， 7.71-7.76 (2H, m).
実施例 79 4 - ( 33 5—ジクロ口フエニル） 一 2—イソプチルァミノ一 6— メチルー N— (3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） 一 N— (3— フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミド 83. 8mg (0. 203 mmo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—クロ口 過安息香酸） 70. 2mg (0. 407mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間撹 拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻しな がら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルエン 5mlに溶角牟し、 過剰量のイソプチルァミン 74. 2mg (1. 02mmo 1) を室温にて加えて 80°Cにて 6時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 10 ： 1〜； L ： 1) で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 57. 5mg (0. 132mmo 1) 収率 65 %
MS (ESI, m/z) 437 (M+H)+ 435 (Μ-Η)'
賺 (CDC13): 0.97 (6H, d)， 1.64 (2H， quint), 1.89 (1H, sept), 2.38- 2.43 (5H, m), 3.23 (2H, q), 3.32 (2H， t), 5.31 (2H, br), 7.04-7.07 (2E, m), 7.14-7.38 (5H5 m), 7.60 (1H， br d)， 7.73 (1H, br s).
実施例 80 4— (3—クロ口フエニル） 一2—メトキシ一 6—メチルー N— ( 3—フエニルプロヒル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチルー 2— （メチルチオ） 一 N— (3— フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 62. 8mg (0. 153 mmo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—クロ口 過安息香酸） 52. 7mg (0. 305mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間撹 拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻しな がら 30分間撹拌した。 ジクロロメ夕ンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をメ夕ノー ル 5mlに溶角军し、 過剰量のナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液） 2 95mg (1. 53mmo 1) を室温にて加えて 60°Cにて 6時間撹拌した。 減 圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製し表 題化合物を得た。
収量 42. Omg (0. 106mmo 1) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 396 (M+H)+ 394 (M-H)- 1 H-NMR (CDC13): 1.69 (2H， quint), 2.44 (2H, t), 2.54 (3H, s), 3.28 (2H , q)， 4.05 (3H， s), 5.48 (1H， br t)， 7.04-7.07 (2H, m)， 7.14-7.20 (1H, m )， 7.23-7.28 (2H， ), 7.34 (1H， t)， 7.39-7.43 (1H， m), 7.68 (1H， dt)， 7. 81 (1H, t).
実施例 81 2， 4—ジメチルー 6— (2—ナフチル） 一 N— (3—フエニルプ 口ピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチノレ一 3— （2—ナフチル） 一 N— （3—フエニルプロピル） ァクリ ルアミ ド 150mg (0. 42 Ommo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 59. 6 mg (0. 63 Ommo 1)、酢酸ナトリウム 68. 9mg (0. 84 Ommo 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 29. 8mg (0. 0753mmo 1) 収率 18%
MS (ESI, m/z) 396 (M+H)+
^ -匪 (CDC13): 1.51 (2H, quint), 2.21 (2H, t)， 2.62 (3H, s)5 2.79 (3H , s)， 3.23 (2H3 q), 5.43 (IH, br t), 6.77-6.80 (2H， ), 7.10-7.18 (3H3 m )， 7.47-7.57 (2H， i), 7.83-7.92 (4H5 m), 8.30 (1H， s).
実施例 82 2, 4—ジメチルー 6— (1—ナフチル） — N— (3—フエニルプ 口ピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル一 3— (1—ナフチル） 一 N— （3—フエニルプロビル） ァクリ ルアミ ド 15 Omg (0. 42 Ommo 1) とァセトアミジン一塩酸塩 59. 6 mg (0. 63 Ommo 1) 、 酢酸ナトリウム 68. 9mg (0. 84 Ommo 1 ) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 24. 7mg (0. 0625mmo 1) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 396 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.01 (2H, quint), 1.93 (2H, t), 2.66 (3H3 s)， 2.80 (3H ， s)， 2.93 (2H， q), 5.16 (1H， br t)， 6.76-6.79 (2H， m), 7.11-7,23 (3H， m )， 7.46-7.53 (4H， m), 7.66-7.70 (IH, m), 7.82-7.87 (2H， m).
実施例 83 4—メチルー 2— (メチルチオ) -6- ( 1一ナフチル) -N- ( 3—フエニルプロビル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （1一ナフチル） 一 N— （3—フエニルプロピル） ァクリ ルアミド： L 50mg (0. 42 Ommo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸塩 87 . 7mg (0. 315mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 68. 9mg (0. 840m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 37. 5mg (0. 0877mmo 1) 収率 21%
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.01 (2H, quint), 1.94 (2H3 t), 2.56 (3H, s)， 2.62 (3H , s), 2.91 (2H, q)， 5.11 (IH, br t)3 6.77-6.80 (2H， m), 7.11-7.23 (3H， m ), 7.46-7.54 ( 4H， m)5 7.76-7.90 (3H5 m).
実施例 84 2， 6—ジメチルー 4一 （3， 4—ジメチルフエニル） 一 N— (3 一フエニルプロビル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— (3, 4—ジメチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミ ド 15 Omg (0. 447mmo 1) とァセトアミジン一塩 酸塩 63. 8mg (0. 675mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 73. 8mg (0.
90 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 41. 7mg (0. 112mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 374 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.56-1.66 (2H5 m)， 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s)， 2.34 (2 H， t)， 2.57 (3H, s)， 2.74 (3H, s)3 3.27 (2H, q), 5.42 (1H, br t)， 7.00-7 .02 (2H, m)， 7.14-7.28 (4H, m), 7.46-7.53 (2H， m).
実施例 85 4— (3, 4—ジメチルフエニル) —6—メチル—2— (メチルチ ォ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成 2—ァセチル— 3— （3，4—ジメチルフエニル） — N— (3—フエニルプロ ピル) アクリルアミド 15 Omg (0. 447mmo 1) とメチルイソチォ尿素 —硫酸塩 94. Omg (0. 338mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 73. 8mg ( 0. 90 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 89. 7mg (0. 22 lmmo 1) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 406 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.62 (2H3 quint), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H， s)， 2.35 (2H , t), 2.52 (3H, s)， 2.59 (3H, s)， 3.26 (2H, q)， 5.49 (1H， br t), 7.00-7. 03 (2H3 m), 7.15-7.28 (4H， m)， 7.50-7.54 (2H3 m).
実施例 86 4— （3—クロ口フエニル） 一6—メチルー N— (3—フエニルプ 口ピル） 一2— （ピペラジン一 1一ィル） 一5—ピリミジンカルボキサミドの合 成
4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチオ） 一 N— (3— フエニルプロビル） —5—ピリミジンカルボキサミド 83. 8mg (0. 203 mmo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—クロ口 過安息香酸） 70. 2mg (0. 407mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間撹 拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻しな がら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をトルエン 5mlに溶角 し、 過剰量のイソプチルァミン 74. 2mg (1. 02mmo 1) を室温にて加えて 80°Cにて 6時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢 酸ェチルにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜： L ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 82. 7mg (0. 184mmo 1) 収率 9 1%
MS (ESI, m/z) 450 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.64 (2H， quint), 2.38-2.44 (5H， m)， 2.91 (4H, t), 3.2 3 (2H， q), 3.87 (4H, t)， 5.33 (1H, br t), 7.04-7.06 (2H, m), 7.14-7.38 ( 5H5 m), 7.60-7.63 (1H, m)， 7.74-7.76 (1H, m).
実 例87 4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一 N— (3—フエニルプ 口ピル） 一2— (チォフェン一 2—ィル）一5—ビリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル— 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） —N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 10 Omg (0. 266 mmo 1)、 2—アミジノチオフ ェン一塩酸塩 64. 9mg (0. 399 mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 32. 7 m g (0. 399mmo 1) から実施例 61の合成 (こ準じて表題化合物を得た。 収量 108mg (0. 224mmo 1) 収率 84%
MS (ESI, m/z) 482 (M+H)+ 480 (Μ-Η)'
iH-腿 (CDC13): 1.79 (2H， quint), 2.50 (2H, t), 2.62 (3H, s), 3.34 (2H , q), 5.55 (1H, br t)， 7.07-7.10 (2H， m)， 7.15-7.21 (2H， m)， 7.24-7.30 ( 2H, m), 7.43 (1H3 t), 7.51-7.53 (1H, m), 7.76 (2H， d)， 8.07-8.09 (1H5 m) 実施例 88 4- (3—クロ口フエニル） 一 6—メチル—N— (3—フエニルプ 口ピル） 一 2— 〔（ピペリジン一 1—ィル）エトキシ〕 一5—ピリミジンカルボキ サミ ドの合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一6—メチルー 2— （メチルチオ） 一N— (3- フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミド 185mg (0. 254m mo 1) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—クロ口過 安息香酸） 87. 7mg (0. 508mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間撹袢 した。 飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 1mlを同温度で加え、 室温に戻しなが ら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を DMF 5m 1に溶角早し、 1ーピペリジンェ夕ノ一ル 146mg ( 1. 13mmo 1) と水素 化ナトリウム （60%油性） 45. 2mg (1. 13mmo 1) から調整された アルコキサイドを 0°Cにて加え、 室温に戻しながら 1時間撹拌した。 減圧下濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無 ' 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を塩基性シリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題ィ匕 合物を得た。
収量 78. lmg (0. 158mmo 1) 収率 62%
MS (ESI, m/z) 493 (腿) +
-赚 (CDC13): 1.40-1.48 (2H， m), 1.54-1.62 (4H， m)， 1.69 (2H， quint) , .41-2.54 (7H, m)， 2.80 (2H, t), 3.28 (2H, q), 3.58 (2H， t)3 4.56 (2H， t), 5.45 (1H3 br t), 7.04-7.06 (2H, m), 7.12-7.42 (5H， m), 7.66-7.69 (1 H, m), 7.80-7.82 (1H， m).
実施例 89 4— (3， 4—ジクロロフエ二ル） 一 2—メ トキシ一 6—メチルー N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
4一 （3， 4—ジクロロフエニル） 一 6—メチル一2— （メチルチオ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 13 lmg (0. 2 93mmo 1) をジクロロメタン 5 m 1に溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—ク ロロ過安息香酸） 101mg (0. 586mmo 1) を加え、 同温度にて 6時間 撹拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻し ながら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をメタノ ール 5 m 1に溶解し、 過剰量のナトリウムメトキシド （ 28 %メ夕ノ一ル溶液） 565mg (2. 93mmo 1) を室温にて加えて 60°Cにて 6時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈後、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10： 1〜1 ： 1)で精製し 表題化合物を得た。
収量 20. 8mg (0. 0483mmo 1) 収率 17%
MS (ESI， m/z) 430 (腿) + 428 (M-H)"
^-NMR (CDC13): 1.74 (2H, quint), 2.47-2.54 (5H， m)， 3.31 (2H, q)， 4.0 5 (3H, s), 5.55 (IH, br), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15-7.29 (3H， m)， 7.48 (IH ， d), 7.64-7.68 (IH, m), 7.94-7.95 (IH, m).
実施例 90 4 - (3—クロロー 4—メトキシフエ二ル） 一2—シクロプロピル —6—メチルー N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミド の合成
2—ァセチル一 3— (3—クロ口一 4ーメ トキシフエニル） 一 N— （3—フエ ニルプロピル） アクリルアミ ド 15 Omg ( 0. 419mmo 1) とシクロプロ ピルカルバミジン—塩酸塩 76. Omg (0. 629mmo 1) s 酢酸ナトリウ ム 68. 9mg (0. 84 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物 を得た。
収量 54. 7mg (0. 125mmo 1) 収率 3 1%
MS (ESI, m/z) 436 (M+H)+
JH-NMR (CDC13): 1.04-1.11 (2H, m)5 1.17-1.22 (2H, m)3 1.72 (2H, quint) , 2.23-2.32 (IH, m), 2.45 (2H， t)， 2.54 (3H， s)， 3.32 (2H, q), 3.85 (3H， s), 5.47 (IH, br s), 6.90 (IH, d)， 7.04-7.07 (IH, m), 7.15-7.20 (1H， m) ， 7.23-7.26 (3H， m), 7.70 (IH, dd), 7.88 (1H5 d).
実施例 91 4- (3—クロ口一 4ーメトキシフエ二ル） 一6—メチル一2— ( メチルチオ) -N- (3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ド の合成
2_ァセチノレ一 3— （3—クロ口一 4—メトキシフエニル） 一 N— (3—フエ ニルプロピル） アクリルアミド 15 Omg (0. 419mmo 1) とメチルイソ チォ尿素一硫酸塩 87. 7mg (0. 313mmo l) 、 酢酸ナトリウム 68. 9mg (0. 84 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 80. 6mg (0. 182mmo 1) 収率 43%
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.72 (ZH, quint), 2.46 (2H, t), 2.51 (3H5 s), 2.59 (3H ， s), 3.31 (2H, q), 3.85 (3H， s), 5.60 (IH, br t)， 6.90 (1H， d), 7.04-7. 07 (2H, m), 7.14-7.28 (3H, m), 7.72 (IH, dd), 7.90 (1H， d).
実施例 92 2—シクロプロピル一 4— (2, 4ージメチルフエニル）一6—メ チル一 N— （3—フエニルプロピル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— （2, 4—ジメチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 15 Omg (0. 467mmo 1) とシクロプロピルカル ノ ミジン一塩酸塩 84. 4mg (0. 700mmo l) 、 酢酸ナトリウム 77. Img (0. 940mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 92. 9mg (0. 233mmo 1) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 400 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.01-1.07 (2H, m), 1.13-1.18 (2H, m)， 1.37-1.47 (2H, m )， 2.22-2.30 (9H， m), 2.55 (3H， s), 3.15 (2H， q), 5.22 (1H， br t), 6.97- 7.05 (3H, m)， 7.13-7.28 (5H， ).
実施例 93 4— (2, 4—ジメチルフエニル) 一 6—メチル—2— (メチルチ ォ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ビリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチルー 3— (2, 4—ジメチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミド 15 Omg (0. 467mmo 1) とメチルイソチォ尿素 一硫酸塩 97. 4mg (0. 35 Ommo 1)、 酢酸ナトリウム 77. Img ( 0. 94 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 92. 9mg (0. 229mmo 1) 収率 49%
MS (ESI， m/z) 406 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.43 (2H， quint), 2.23-2.30 (8H, m), 2.55 (3H, s)， 2.5
7 (3H, s), 3.15 (2H, q), 5.15 (1H， br s), 7.01-7.06 (4H, m), 7.15-7.20 ( 2H, m), 7.24-7.28 (2H5 m).
実施例 94 4— (2—クロ口フエニル) —6—メチル一2— (メチルチオ) 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチル— 3— （2—クロ口フエニル） 一N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 10 Omg (0. 293 mm 01 ) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 60. 5 mg (0. 217 mm ol) 、 酢酸ナトリウム 47. 6mg (0. 5
8 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 45. 6mg (0. l l lmmo l) 収率 38% MS (ESI, m/z) 412 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.45 (2H3 quint), 2.33 (2H, t), 2.56 (3H3 s)， 2.57 (3H ， s)， 3.15 (2H, q)， 5.59 (1H3 br t)， 7.02-7.06 (2H， m), 7.15-7.37 (6H, m ), .40-7.45 (1H, m).
実施例 95 4— (3， 5—ジクロロ一 4—メトキシフエ二ル） 一6—メチル一 2 - (メチルチオ） 一 N— (3—フエニルプロビル） 一ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチソレー 3— (3, 5—ジクロロ一 4—メトキシフエニル） 一 N— (3 —フエニルプロビル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 246mmo 1) とメチ ルイソチォ尿素一硫酸塩 52. 2mg (0. 188mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 41. Omg (0. 50 Ommo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を 得た。
収量 57. 8mg (0. 12 lmmo 1) 収率 48%
MS (ESI, m/z) 476 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.75 (2H, quint), 2.48-2.53 (5H, m)， 2.60 (3H, s), 3.3 4 (2H, q), 3.84 (3H， s)， 5.52 (1H, br t)， 7.07-7.10 (2H， m)， 7.14-7.28 ( 3H, m), 7.77 (2H, s).
実施例 96 4- (3, 5—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチルー 2—フエノキシ -N- (3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
1) 4一 （3, 5—ジクロ口フエニル） 一6—メチル—2— (メチルスルホニル ) — N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4- (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一2— (メチルチオ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ド 1. 41 g (3. 1 5mmo 1) をジクロロメタン 20 m 1に溶解し、 0°Cにて mCPBA (m—ク ロロ過安息香酸） 1. 09 g (6. 3 Ommo 1) を加え、 同温度にて 12時間 撹拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 1 mlを同温度で加え、 室温に戻し ながら 30分間携拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1〜1 ： 1) で精製し表 題化合物を得た。
収量 91 lmg ( 1. 9 Ommo 1) 収率 6 1 %
MS (ESI, m/z) 476 (M-H)"
^-NMR (CDC13): 1.80 (2H， quint), 2.51 (2H, t), 2.72 (3H, s), 3.26 (3H ， s)， 3.37 (2H， q), 6.52 (1H， t), 7.09-7.12 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m)， 7.25-7.30 (2H， m), 7.46 (1H5 t), 7.78 (1H, d).
2) 4— (3, 5—ジクロ口フエニル) — 6—メチルー 2—フエノキシ一 N— ( 3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
フエノール 39. 3mg (0. 0798mmo 1) を DMFに溶解後、 水素化 ナトリウム （60%油性） 16. 7 g (0. 418 mm o 1 ) を 0 °Cにて加え 同温度にて 30分攪拌した。 4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一6—メチル一 2—メチルスルホニルー N— (3—フエニルプロピル） 一5—ビリミジンカルボ キサミド 100mg (0. 209mmo 1) を同温度にて加え、 室温に戻しなが ら 12時間撹拌した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルにて希釈後、 有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリ力ゲルク口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜 1 ： 1 ) で 精製し表題化合物を得た。
収量 34. lmg (1. 9 Ommo 1) 収率 33%
MS (ESI, m/z) 492 (M+H)+ 490 (Μ-Η)'
賺 (CDC13): 1.76 (2H， quint), 2.47-2.54 (5H3 m), 3.34 (2H, q), 5.5 2 (1H， br t), 7.06-7.10 (2H, m), 7.17-7.29 (6H3 m)， 7.39-7.45 (3H， m)， 7 .65 (2H, d).
実施例 97 4—メチル—6— (2—メチルフエニル） —2— (メチルチオ） ― N— (3—フエニルプロピル） _ 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— (2—メチルフエニル) — N— (3—フエニルプロピル） アクリルアミ ド 15 Omg (0. 467mmo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 98. lmg (0. 705mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 77. lmg (0. 9 40 mm 01 ) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 99. 8mg (0. 255mmo 1) 収率 55%
MS (ESI, m/z) 392 闺+
1 H-NMR (CDC13): 1.42 (2H, quint)， 2.27-2.32 (5H, m), 2.56 (3H， s)5 2.5 7 (3H, s), 3.12 (2H, q), 5.20 (1H, br t)， 7.01-7.04 (1H, m)， 7.17-7.31 ( 8H， m).
実施例 98 4- (4—メトキシー 3—メチルフエニル) —6—メチル一2— ( メチルチオ） 一 N— (3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミド の合成
2—ァセチル一 3— (4—メトキシ一 3—メチルフエニル） 一 N— (3—フエ ニルプロビル） アクリルアミド 15 Omg (0. 427mmo 1) とメチルイソ チォ尿素—硫酸塩 90. Omg (0. 323mmo l) 、 酢酸ナトリウム 70. 5mg (0. 859 mm o l) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 91. 2mg (0. 216mmo 1) 収率 51%
MS (ESI, m/z) 422 (M+H)+
】H-腿 (CDC13): 1.67 (2H， quint), 2.22 (3H3 s), 2.40 (2H, t)， 2.52 (3H ， s 2.61 (3H, s), 3.29 (2H, q)5 3.79 (3H， s), 5.43 (1H， br t), 6.82 (1 H， d), 7.01-7.04 (2H, m), 7.14-7.28 (3H, m)5 7.62-7.68 (2H, m). 実施例 99 4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一2—イソプロピル一 6—メチ ルー N— (3—フエニルプ ピル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成 2—ァセチルー 3— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピ ル） ァクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo 1) 、 イソプロピルカルバミ ジン一塩酸塩 48. 9 mg (0. 399mm o 1) 、 酢酸ナトリウム 43. 6 m g (0. 532mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 28. Omg (0. 0663mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)+ 440 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.36 (6H3 d), 1.75 (2H, quint), 2.49 (2H, t), 2.58 (3H , s), 3.22 (IH, quint), 3.34 (2H， q), 5.49 (IH, br t), 7.07-7.09 (2H, m) , 7.15 - 7.20 (IH, m)3 7.24-7.29 (3H, m), 7.40-7.41 (1H5 m), 7.70-7.71 (2H , m).
実施例 100 4— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一2— (2—メ チル— 1, 3—チアゾールー 4—ィル） — N— (3—フエニルプロピル） 一 5— ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (3， 5—ジクロロフエニル） — N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 10 Omg (0. 266mmo l) 、 2—メチルチアゾ一 ル—4一力ルバミジン—塩酸塩 70. 9mg (0. 399mmo 1)、 酢酸ナト リウム 43. 6mg (0. 532mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題 化合物を得た。
収量 65. Omg (0. 13 lmmo 1) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 497 (M+H)+ 495 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.83 (2H, quint), 2.56 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.71 (3H , s), 3.39 (2H, q), 6.23 (1H， br i：)， 7.10-7.20 (3H， m)， 7.23-7.29 (2H， m ), 7.42 (1H， t), 7.72 (2H， d)3 8.25 (IH, s). 実施例 10 1 4— (3, 5—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチルー 2—フエノキ シメチル一 N— （3—フエニルプロビル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合 成
2—ァセチル一 3— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミ ド 10 Omg (0. 266mmo 1) , 2—フエノキシァセ トアミジン—塩酸塩 88. 8mg (0. 399mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 43 . 6mg (0. 532mm o 1) から実施例 6 1の合成に準じて表題化合物を得 た。
収量 100mg (0. 198mmo 1) 収率 75%
MS (ESI, m/z) 506 (M+H)+ 504 (Μ-Η)'
1 H-NMR (CDC13): 1.76 (2H， quint), 2.49 (2H, t), 2.63 (3H， s)， 3.35 (2H , q)， 5.32 (2H, s)， 5.51 (1H， br t), 6.95-7.09 (5H, m), 7.15-7.20 (1H, m ), 7.24-7.33 (5H, m), 7.42 (1H3 t)， 7.67 (2H， d).
実施例 102 4— (3， 5—ジクロロフエ二ル） 一 2—エトキシー 6—メチル 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
4— (3, 5—ジクロロフエニル） —6—メチルー 2— (メチルスルホニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 10 Omg ( 0. 209mmo 1) を DMF5mlに溶解し、 ナトリウムエトキシド 28. 4 mg (0. 418mmo 1) を 0°Cにて加え、 室温に戻しながら 12時間撹拌し た。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題化合物 を得た。
収量 22. 2mg (0. 050 Ommo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 444 (M+H)+ 442 (Μ-Η)' 'H-NMR (CDC13): 1.45 (3H， t), 1.74 (2H, quint), 2.49 (2H, t), 2.54 (3H , s), 3.32 (2H3 q), 4.48 (2H, q), 5.52 (1H, br t)， 7.07-7.09 (2H, m), 7. 15-7.20 (1H， m), 7.23-7.29 (2H, m)， 7.40-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d). 実施例 103 2—ェチル— 4_ (3, 5—ジクロ口フエ二ル） 一 6—メチルー N— (3—フエニルプロピル）一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
1) 4- (3, 5—ジクロロフエニル） 一6—メチルー 2— （メチルスルホニル ) -N- (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4 - (3， 5—ジクロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチオ） — N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミド 1. 41 g (3. 1 5mmo 1) をジクロロメタン 20 m 1に溶角军し、 0°Cにて mCPBA (m—ク ロロ過安息香酸） 1. 09 g (6. 3 Ommo 1) を加え、 同温度にて 12時間 撹拌した。 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 lmlを同温度で加え、 室温に戻し ながら 30分間撹拌した。 ジクロロメタンにて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1〜1 ： 1) で精製し表 題化合物を得た。
収量 9 1 lmg (1. 9 Ommo 1) 収率 6 1%
MS (ESI, m/z) 476 (M-H)"
^- MR (CDC13): 1.80 (2H， quint), 2.51 (2H, t), 2.72 (3H3 s), 3.26 (3H ， s)， 3.37 (2H3 q), 6.52 (1H, t), 7.09-7.12 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m)， 7.25-7.30 (2H, m), 7.46 (1H， t), 7.78 (1H3 d).
2) 2—ェチルー 4— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一6—メチルー N— （3— フエニルプロピル） —5—ピリミジンカルボキサミドの合成
4一 （3, 5—ジクロロフエニル） 一6—メチル一2— (メチルスルホニル） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 10 Omg ( 0. 209mmo 1) を THF 3mlに溶解し、 0°Cにてェチルマグネシウムブ ロミ ド 0. 3 14ml (13%THF溶液、 1 mo 1/1 ) を同温度にて加え 1 時間撹拌した。 10%塩酸を同温度にて加え 10分間攪拌し、 酢酸ェチルにて希 釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1-1 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 18. 2 g (0. 0425mmo 1) 収率 20%
MS (ESI, m/z) 428 (M+H)+ 426 (M-H)"
!H-NMR (CDC13): 1.38 (3H， t), 1.75 (2H, quint), 2.49 (2H, t), 2.59 (3H , s), 2.99 (2H, q), 3.34 (2H， q)， 5.48 (1H, br t)， 7.07-7.09 (2H， m)， 7. 15-7.20 (1H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.40-7.41 (1H， m), 7.69-7.70 (2H, m) 実施例 104 4— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 6—メチル一 N— (3—フ ェニルプロピル） —2— (n—プロビル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
4 - (3， 5—ジクロロフヱニル） 一6—メチルー 2— (メチルスルホニル) -N- (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ド 10 Omg ( 0. 209mmo 1) を THF 3mlに溶解し、 0°Cにて n—プロピルマグネシ ゥムプロミド 0. 349ml (0. 90mo l/l、 THF溶液） を同温度にて 加え 1時間撹拌した。 10%塩酸を同温度にて加え 10分間攪拌し、 酢酸ェチル にて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル 10 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 27. 3mg (0. 0617mmo 1) 収率 30%
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)+ 440 (M-H)" -匿 (CDC13): 1.02 (3H， t), 1.75 (2H， quint), 1.87 (2H, sext), 2.49 (2H, t)， 2.58 (3H， s), 2,94 (2H, t), 3.34 (2H3 q), 5.49 (1H5 br t)， 7.07 -7.10 (2H3 m), 7.09-7.20 (1H, m), 7.24-7.29 (3H， m), 7.41 (1H, t), 7.69 (2H， d).
実施例; i_ 05 2—プチルー 4一 （3, 5—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチルー Ν— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
4— (3, 5—ジクロロフエニル） — 6—メチルー 2—メチルスルホニル一 Ν ― (3—フエニルプロピル） 一 5—ビリミジンカルボキサミ ド 10 Omg (0. 209mmo 1) を THF 3mlに溶解し、 0°Cにて n—ブチルマグネシウムク ロリ ド 0. 349ml (0. 90mo l/l、 THF溶液） を同温度にて加え 1 時間撹拌した。 1◦%塩酸を同温度にて加え 10分間攪拌し、 酢酸ェチルにて希 釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜； L ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 15. 6mg (0. 0342mmo l) 収率 16%
MS (ESI, m/z) 456 (M+H)+ 454 (M-H)"
XH- MR (CDC13): 0.96 (3H， t), 1.43 (2H， sext), 1.70-1.86 (4H, m), 2.49 (2H， t)， 2.58 (3H, s), 2.96 (2H5 t)， 3.33 (2H， q), 5.48 (1H, br t)3 7.0 7-7.10 (2H, m)5 7.15-7.21 (1H, m)， 7.24-7.30 (2H， m)， 7.41 (1H, t), 7.69 (2H, d).
実施例 106 4— (2, 4ージメチルフエニル) 一 6—メチル一2— (メチル スルフィニル） — N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4— (2, 4—ジメチルフエニル） —6—メチルー 2— (メチルチオ） -N-
(3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ド 21 Omg (0. 5 2mmo 1) と mCPBA (m—クロ口過安息香酸） 179mg ( 1. 04mm o 1 ) より、 実施例 103 1 ) の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 52mg (0. 12mmo l) 収率 23%
MS (ESI, m/z) 422 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.51 (2H， quint), 2.25-2.36 (8H, DI), 2.74 (3H, s)， 3.2 4 (2H, q), 3.31 (3H， s)， 5.62 (1H， br t), 7.01-7.09 (4H， m)3 7.15-7.29 ( 4H3 m).
実施例 107 4— (2， 4—ジメチルフエニル） 一6—メチルー N— (3—フ ェニルプロピル） —2— (n—プロピル） —5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
4- (2, 4—ジメチルフエニル） 一6—メチルー 2— （メチルチオ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ド 21 Omg (0. 5 18mmo 1) と mCPBA179mg (1. 04mmo 1) 、 n—プロピルマ グネシゥムブロミド （0. Θ Οπιο Ι/Ι, THF溶液） 0. 49ml (0. 4 39mmo 1) より、 実施例 103の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 49. 6mg (0. 124mmo 1) 収率 23%
MS (ESI, m/z) 402 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 0.99 (3H, t)， 1.44 (2H， quint), 1.78-1.91 (2H5 m), 2.2 2 (6H， s), 2.29 (2H, t), 2.61 (3H, s), 2.90-2.95 (2H5 m)， 2.17 (2H3 q), 5.22 (1H5 br t), 7.00-7.05 (4H, m)， 7.14-7.29 (4H, m).
実施例 108 4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 6—ェチル一2— (メチル チォ） — N— (3—フエニルプロピル） 一5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成 1) 3— (3, 5—ジクロロフエニル） 一2—プロピオニル一アクリル酸 メチ ルエステルの合成
3—才キソ吉草酸 メチルエステル 1. 00g (7. 68mmo l) 、 3, 5 ージクロ口べンズアルデヒド 1. 34 g (7. 68mmo 1) を 2—プロパノー ル 2 Omlに溶解し、 ピぺリジン 65. 4mg (0. 768mmo l) 、 酢酸 4 6. lmg (0. 768mmo 1) を加え室温にて 1日間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去後、 酢酸ェチルを加え 1規定塩酸、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し表題ィ匕 合物を得た。
収量 1. 77 g (23. 4mmo 1) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 304 (M+NH4)+
-醒 (CDC13): 1.10-1.18 (3H, m)5 2.57 and 2.74 (total 2H， ratio 1:1, q, q, respectively), 3.84 (3H5 d)， 7.21-7.23 (1H, m), 7.28-7.29 (1H， m) ， 7.37-7.40 (1H， m)5 7.46 and 7.55 (total 1H， ratio 1:1， s， s， respectiv ely).
2) 4一 （3, 5—ジクロ口フエニル） 一6—ェチル一2— (メチルチオ) ― 1, 4—ジヒドロピリミジン一 5—力ルボン酸 メチルエステルの合成
3— （3, 5—ジクロロフエニル） 一 2—プロピオニルアクリル酸 メチル エステル 1. 00 g (3. 48mmo 1) を DMF 1 Omlに溶解し、 メチルイ ソチォ尿素一硫酸塩 776mg (2. 79mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 428 m g (5. 22mmo 1) を室温にて加え室温にて 2日間撹拌した。 減圧下で DM Fを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残鎖をトルエンに溶解し、 触媒量のシリカゲルを 加え 100°Cにて 1日間撹拌した。 シリカゲルを濾取し、 濾液を減圧下濃縮後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜 2 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 475mg (l. 32mmo 1) 収率 38% MS (ESI, m/z) 359 (M+H)+ 357 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.20 (3H， t), 2.41 (3H， s), 2.61-2.88 (2H， m)3 3.66 (3 H, s), 5.65 and 6.36 (total 1H, ratio 1:1, br s, br s， respectively), 7. 17-7.21 (3H5 m).
3) 4- (3, 5—ジクロロフエニル） —6—ェチル一2— (メチルチオ） 一 ピリミジン一 5—カルボン酸 メチルエステルの合成
4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 2— (メチルチオ） 一1, 4—ジヒド 口ピリミジン— 5—力ルボン酸 メチルエステル 475mg ( 1. 32mmo 1) をクロ口ホルム 3 Omlに溶解し、 二酸化マンガン 1. 72g (19. 8 mmo 1) を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 不溶物を濾取し、 濾液を減圧下 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10： 1〜； L ： 1)で精製し表題化合物を得た。
収量 369mg (1. 03mmol) 収率 78%
MS (ESI, m/z) 357 (M+H) +
1 H-NMR (CDC13): 1.32 (3H， t), 2.62 (3H, s), 2.83 (2H, q), 3.75 (3H5 s) , 7.44-7.46 (1H, m), 7.50-7.51 (2H， ).
4) 4― (3, 5—ジクロロフエニル) 一 6—ェチルー 2— (メチルチオ) ― ピリミジン— 5—力ルボン酸の合成
4一 （3, 5—ジクロロフエニル) - 6—ェチル— 2— (メチルチオ) —ピ リミジン一 5—力ルボン酸 メチルエステル 274mg (0. 768mmo 1 ) を T H F 5 m 1ヽ 水 5 mlに溶解し、 水酸化リチウム · 1水和物 38. 7m g (0. 922mmo l) を加え、 80°Cで 12時間攪拌した。 水 10mlを 加え有機層を分取し、 得られた水層に酢酸ェチルを加えて希釈し、 3規定塩酸 5 mis飽和食塩水 5 mlにて洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減 圧下濃縮し表題化合物を得た。 収量 183mg (0. 533 mm o 1 ) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 343 (M+H)+ 341 (M-H)"
-舰 (CDC13): 1.32 (3H, t), 2.61 (3H， s), 2.87 (2H, q)， 7.42-7.44 (1 H, m)， 7.58-7.59 (2H, m).
5) 4- (3， 5—ジクロ口フエニル） —6—ェチルー 2— (メチルチオ） ― N— (3—フエニルプロビル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合成
4— (3, 5—ジクロロフエニル） 一 6—ェチル一2— (メチルチオ） ーピ リミジン— 5_カルボン酸 183mg (0. 533mmo 1) とフエニルプロ ピルアミン 86. 5mg (0. 64 Ommo 1) をジクロロメタン 10 m 1に 溶解し、 氷冷下 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （以下 WSC塩酸塩とする。 ） 153mg (0. 80 Ommo 1) を加え室温にて一晩攪拌した。 減圧下にて濃縮後、 酢酸ェチルを加えて希釈し 、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題 化合物を得た。
収量 130mg (0. 283mmo 1) 収率 53%
MS (ESI, m/z) 460 (M+H)+ 458 (M-H)"
^-NMR (CDC13): 1.32 (3H, t), 1.72 (2H, quint), 2.47 (2H, t)5 2.61 (3H , s), 2.82 (2H， q)， 3.31 (2H, q), 5.44 (1H， br t), 7.06-7.08 (2H, m), 7. 16-7.20 (1H， in), 7.24-7.29 (2H， m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.68-7.69 (2H， m) 実施例 109 4— （2, 4—ジクロ口フエニル） 一6—メチルー 2— （メチル チォ） — N— （3—フエニルプロビル） — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成 2—ァセチル一 3— (2， 4—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） ァクリルアミ ド 20 Omg (0. 532mmo 1) とメチルイソチォ尿素 一硫酸塩 11 lmg (0. 398mmo 1)、 酢酸ナトリウム 87. Omg (1 . 06mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 69. Omg (0. 155mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 446 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.53 (2H, quint), 2.41 (2H, t), 2.55 (3H, s)， 2.56 (3H , s), 3.19 (2H, q), 5.56 (1H3 br t)， 7.05-7.08 (2H， m), 7.16-7.22 (1H， m )， 7.25-7.31 (4H， m), 7.46 (1H, t).
実施例 110 4— （2， 6—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチルー 2— （メチル チォ） 一 N— （3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— (2, 6—ジクロロフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミ ド 17 Omg (0. 452mmo 1) とメチルイソチォ尿素 —硫酸塩 94. Omg (0. 338mmo 1)、 酢酸ナトリウム 74. 2mg ( 0. 904mmol) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 35. 6mg (0. 08 lmmo 1) 収率 18%
MS (ESI, m/z) 446 (M+H)+
】H-腿 (CDC13): 1.51 (2H3 quint), 2.37-2.43 (2H, m), 2.57 (3H5 s)， 2.5 9 (3H, s), 3.21 (2H， q), 5.79 (1H， br t), 7.05-7.08 (2H， m)， 7.16-7.37 ( 6H, m).
実施例 111 4一 （2， 4ージメチルフエニル) 一 6—メチル一 2— (メチル チォ） 一 N— (3—フエニル一 2—プロペン一 1—ィル） 一5—ピリミジンカル ボキサミドの合成
2—ァセチル一 3— （2, 4—ジメチルフエニル） 一N— (3—フエ二ルー 2 —プロペン一 1—ィル） ァクリルアミ ド 453mg ( 1. 36mmo 1) とメチ ルイソチォ尿素—硫酸塩 284mg ( 1. 02mmo 1)、 酢酸ナトリウム 22 3mg (2. 72mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 11 Omg (0. 273mmo 1) 収率 19%
MS (ESI, m/z) 404 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.24 (3H, s)， 2.25 (3H, s), 2.55 (3H5 s)， 2.60 (3H， s) , 3.90 (2H3 td), 5.24 (IH, br t)， 5.60 (1H， dt), 6.22 (IH, d)， 6.99-7.05 (2H, m)， 7.16-7.34 (6H, m).
実施例 112 4— (2, 4—ジクロロフエ二ル） 一 6—メチル一N— (3—フ ェニルプロピル） 一2— (n—プロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合 成
2—ァセチノレー 3— (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミ ド 20 Omg (0. 532mmo l) 、 n—プロピル力ルバ ミジン—トリフルォロ酢酸塩 16 Omg (0. 797 mmo 1) 、 酢酸ナトリウ ム 87. 3mg (1. 06 mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題ィ匕合物 を得た。
収量 87. 9mg (0. 199mmo 1) 収率 37%
MS (ESI, m/z) 442 (M+H)+ 440 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 0,99 (3H, t)， 1.55 (2H, quint), 1.84 (2H, sext), 2.42 (2H, t)， 2.60 (3H, s), 2.93 (2H, t)， 3.21 (2H3 q)， 5.62 (IH, br t), 7.05 -7.07 (2H, m), 7.16-7.21 (IH, m), 7.25-7.34 (4H， m)， 7.46-7.47 (IH, m). 実施例 113 4- (2, 5—ジメチルフエニル） 一6—メチルー 2— (メチル チォ） 一 N— (3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチルー 3— (2, 5—ジメチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 284mg (0. 847 mmo 1) 、 メチルイソチォ尿素 —硫酸塩 189mg (0. 678mmo l) 、 酢酸ナトリウム 139 mg (1. 69mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得た。 収量 94. 8mg (0. 234mmo 1) 収率 28%
MS (ESI, m/z) 406 (M+H)+ 404 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.40 (2H, quint), 2.23-2.31 (8H, m), 2.56 (6H, d), 3.1
2 (2H, q)， 5.18 (1H3 br t), 7.00-7.07 (4H5 m), 7.13-7.20 (2H5 m)3 7.23-7 .28 (2H, m).
実施例 1 14 4- (2, 5—ジメチルフエニル） —6—メチル一 N— (3—フ ェニルプロピル） —2— (n—プロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
2—ァセチルー 3— (2, 5—ジメチルフエニル） — N— (3—フエニルプロピ ル） アクリルアミ ド 284mg (0. 847mmo l) 、 n—プロピルカルバミ ジン一トリフルォロ酢酸塩 254mg (1. 27mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 1
39 g (1. 69 mm o l) から実施例 6 1の合成に準じて表題化合物を得た 収量 155mg (0. 386mmo 1) 収率 46%
MS (ESI, m/z) 402 (M+H)+ 400 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 0.99 (3H， t)， 1.42 (2H, quint), 1.85 (2H, sext), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (1H, t), 2.61 (3H, s)， 2.93 (2H, t), 3.14 (2 H, q), 5.21 (1H3 br t), 7.01-7.06 (4H, m), 7.12-7.28 (4H, m).
実施例 1 15 4— （4—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） — N— （3—フエニルプロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチルー 3— (4—クロ口フエニル） 一 N— (3—フエニルプロビル） ァクリルアミ ド 21 Omg (0. 6 14mmo 1) とメチルイソチォ尿素一硫酸 塩 128mg (0. 46 Ommo 1) 、 酢酸ナトリウム 10 lmg ( 1. 23m mo 1) より実施例 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。
収量 12 lmg (0. 294mmo 1) 収率 48% MS (ESI, m/z) 412 闺 +
-證 (CDC13): 1.69 (2H， quint), 2.45 (2H5 t)， 2.54 (3H, s)， 2.60 (3H , s), 3.28 (2H3 q), 5.41 (1H， br t), 7.04-7.06 (2H, m), 7.15-7.21 (1H, m )， 7.24-7.30 (2H， m)5 7.39-7.44 (2H, m), 7.75-7.80 (2H， m).
実施例 116 4— （4—クロ口フエニル） 一 6_メチル— N— （3—フエニル プロピル） 一 2— n—プロピル— 5—ビリミジンカルボキサミ ドの合成
2—ァセチルー 3— (4—クロ口フエニル） — N— （3—フエニルプロピル） ァクリルアミ ド 21 Omg (0. 614mmo 1) と n—プロピルアミジン一ト リフルォロ酢酸塩 184mg (0. 92 lmmo 1)、 酢酸ナトリウム 101 m g (1. 23mmo 1) より実施例 1の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 20. 3mg (0. 0498 mm o 1 ) 収率 8. 0 %
MS (ESI, m/z) 408 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.02 (3H, t)， 1.69 (2H, quint), 1.87 (2H, sext), 2.45 (2H， t), 2.58 (3H, s)， 2.91-2.96 (2H， m)， 3.30 (2H， q)3 5.41 (1H, br t), 7.04-7.07 (2H， i), 7.18-7.20 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m)， 7.40-7.44 (2H3 m), 7.74-7.78 (2H3 m).
実施例 117 4一 （2， 6—ジメチルフエニル) 一 6—メチル一2— (メチル チォ） 一 N— (3—フエニルプロピル） — 5—ピリミジンカルボキサミドの合成
2—ァセチル— 3— (2， 6—ジメチルフエニル） 一 N— （3—フエニルプロ ピル） アクリルアミド 267mg (0. 794mmo 1) 、 メチルイソチォ尿素 一硫酸塩 177mg (0. 635mmo l) 、 酢酸ナトリウム 13 Omg (1. 59mmo 1) から実施例 61の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 42. 4mg (0. 105mmo 1) 収率 13%
MS (ESI, m/z) 406 (腿) + 404 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.38 (2H, quint), 2.10 (6H5 s), 2.32 (2H3 t), 2.56 (3H ， s), 2.59 (3H, s), 3.11 (2H5 q), 5.16 (1H3 br t), 7.05 (4H, t)， 7.13-7. 29 (4H3 m).
実施例 1 18 4- (2, 6—ジメチルフエニル） ー6—メチル一N— (3—フ ェニルプロビル） —2— (n—プロピル） 一 5—ピリミジンカルボキサミ ドの合 成
2—ァセチルー 3— (2, 6—ジメチルフエニル） 一 N— (3—フエニルプロピ ル） アクリルアミ ド 267mg (0. 794mmo l) 、 n—プロピルカルバミ ジン一トリフルォロ酢酸塩 238mg ( 1. 19mmo 1) 、 酢酸ナトリウム 1 3 Omg (1. 59mmo 1) から実施例 6 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た ο
収量 24. 7mg (0. 0615mmo l) 収率 7. 8%
MS (ESI, m/z) 402 (M+H)+ 400 (M-H)- 1 H-NMR (CDC13): 0.95-1.05 (3H， m), 1.36-1.56 (2H， m)， 1.79-1.96 (2H, m ), 2.07 (6H, s)， 2.30-2.39 (5H， m)， 2.63 (3H, s), 2.91-3.00 (2H, m), 3.1 0-3.20 (2H， m)， 5.22 (1H， br), 7.03-7.29 (8H, m).
実施例 1 19 4一 （3—クロ口フエニル） 一5— （3, 3—ジフエニルプロピ ル) 力ルバモイルー 2， 6—ジメチルカルボン酸の合成
1) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジ ンー 3， 5—ジカルボン酸 モノ （2—シァノエチル） エステルの合成
3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 3. 53 g (22. 9mmo l) 、 ァセト酢酸 ベンジルエステル 4. 40 g (22. 9mmo 1) と 3—クロ口べ ンズアルデヒド 2. 6 Oml (23. Ommo 1) を 2—プロパノール 10 Om 1中、 80°Cで 3日間加熱撹拌した。 減圧下で 2一プロパノールを留去し 4一 (
3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3， 5 —ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5—べンジルエステルを 得た。 これに酢酸ェチル 100ml、 10%パラジウム炭素を加え、 常圧水素雰 囲気下室温で 7日間撹拌した。 反応液を濾過、 濾液を減圧下留去した。 残渣をク ロロホルムで洗浄し表題化合物を得た。
収量 4. 82 g (13. 4mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, ffl/z) 359 (M-H)"
- NMR (DMS0-d6)： 2.27 (3H, s)， 2.29 (3H, s)， 2.79-2.86 (2H, m), 4.1 5 (2H， t), 4.87 (1H， s)， 7.10-7.28 (5H, m)， 8.90 (1H， s).
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 5— (3, 3—ジフエ二 ルプロピル力ルバモイル） 一 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 2- シァノェチルエステルの合成
4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン —3， 5—ジカルボン酸 モノ （2—シァノエチルエステル） 219mg (0. 61 Ommo 1)、 WS C塩酸塩 138mg (0. 72 Ommo 1) 、 3， 3- ジフエ二ルプロピルァミン 20 lmg (0. 95 Ommo 1) と 4—ジメチルァ ミノピリジン 20. Omg (0. 16 Ommo 1) をジクロロメタン 1 Oml中 室温で 1晚攪拌した。 2規定塩酸を加えジクロロメタンで抽出、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル 1 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 280mg (0. 510mmo l) 収率 83%
MS (ESI, ffl/z) 554 (M+H)+
'Β. -NMR (CDC13)： 2.05-2.23 (2H, m)， 2.21 (3H, s), 2.32 (3H， s), 2.64 (2H， t), 3.06-3.22 (2H, ), 3.72 (1H, t)， 4.20-4.35 (2H, m)， 4.73 (1H5 s)， 5.31 (1H， t), 5.58 (1H， s), 7.09-7.30 (14H, m).
3) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 5— (3, 3—ジフエ二 ルプロピル力ルバモイル） —1, 4—ジヒドロピリジン一 3—力ルボン酸の合成 4- (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチルー 5— （3， 3—ジフエニル プロピル力ルバモイル） — 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸 2—シ ァノエチルエステル 275 mg (0. 50 Ommo 1) をメタノール 10mlに 溶解し 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 m 1を加え、 室温で Ί . 5時間撹拌した 。 2規定塩酸を加えた後減圧下でメタノ一ルを留去、 水を加え析出物を濾過した 。 水ついでへキサン：酢酸ェチル 3 ： 1で洗浄、 減圧乾燥し表題化合物を得た ο
収量 158mg (0. 320mmo l) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 499 (M-H)"
^-NMR (DMS0-d6)： 2.01 (3H， s), 2.03-2.17 (2H, s)， 2.23 (3H, s), 2. 82-3.03 (2H，m)， 3.84 (lH,t), 4.82 (1H， s), 7.08-7.31 (14H, m), 7.56 (1H, t)， 8.26 (1H5 s).
4) 4- (3—クロロフヱニル） 一5— （3, 3—ジフエニルプロピル） 力ルバ モイル— 2, 6—ジメチルカルボン酸の合成
4 - (3—クロ口フエニル) -2, 6—ジメチルー 5— (3， 3—ジフエニル プロピル力ルバモイル） — 1, 4—ジヒドロピリジン— 3—カルボン酸 57. 3 mg (0. 11 Ommo 1) にアセトン 2mlを加え、 水 1 mlに縣濁させた硝 酸セリウムアンモニゥム 178mg (0. 32 Ommo 1) を加えて室温で 2. 5時間撹拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 減圧下濃縮表題化合物を得た。
収量 50, 2mg (0. 10 Ommo 1) 収率 88%
MS (ESI, m/z) 497 (M-H)"
!H-NMR (DMS0-d6)： 1.77 (2H, q), 2.47 (3H, s), 2.54 (3H， s), 2.86 (2H ， q), 3.74 (1H， t), 7.13-7.42 (14H， m), 8.34 (1H5 br d).
実施例 120 4— （3—クロ口フエ二ル） 一 2, 6ジメチルビリジン一 3, 5 —ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成
1) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3 ージフエニルプロパン一 1一ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステル 747mg' (2. 52mm o l) 、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 389mg (2. 52mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 0. 285ml (2. 52mmo 1) を 2— プロパノール 20ml中、 80°Cで 2晚加熱撹袢した。 減圧下で 2—プロパノー ルを留去後残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 2 ：
1) で精製し表題化合物を得た。
収量 814mg ( 1. 47mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, m/z) 553 (M-H)"
1H-NMR (CDC13)： 2.28-2.42 (2H, m)， 2.35 (6H, s)， 2.64 (2H， t), 3.91 (1 H, t), 3.95-4.02 (2H, m), 4.22-4.39 (2H, )3 5.00 (1H， s), 5.73 (1H， s), 7.08-7.30 (風 m)
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジ ン— 3， 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロピル) エステルの合 成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1， 4—ジヒドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— （3, 3— ジフエニルプロピル） エステル 808mg (1. 46mmo 1) をメタノール 15 m 1に溶解し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 3mlを加え、 室温で 2時間撹 拌した。 2規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、 水を加え固体を濾過 した。 水ついでへキサン：酢酸ェチル 3 ： 1で洗浄、 減圧乾燥し表題化合物を 得た。 収量 398mg (0. 79 Ommo 1) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 500 (M- H)—
1H-NMR (DMS0-d6)： 2.24-2.34 (2H， m)， 2.24 (3H, s)， 2.29 (3H, s)， 3.81 (2H, t)， 3.87 (1H， t), 4.95 (1H, s), 7.09-7.33 (風 m), 8.85 (1H， s) 3) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルビリジン一 3, 5—ジカル ボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル) —2, 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 50. 7mg (0. l OOmmol) にァセトン 2 mlをカロえ、 水 lmlに縣濁させた 硝酸セリウムアンモニゥム 13 Omg (0. 24 Ommo 1) を加えて室温で 1 0分間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 減圧下濃縮表題化合物を得た。
収量 398mg (0. 79 Ommo 1) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 498 (M-H)"
JH-NMR (DMS0-d6)： 2.01 (2H， q), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.78-3.8 8 (1H, t), 7.14-7.50 (14H, m).
実施例 121 6— （2—アミノエトキシ） メチル一4— (3—クロ口フエニル ) - 5 - (3， 3—ジフヱニルプロピル力ルバモイル） 一 2—メチルピリジン一 3—カルボン酸の合成
4一 （2—クロ口エトキシ） ァセト酢酸 ベンジルエステルの合成
ァセト酢酸 ベンジルエステル 4. 00 g (21. Ommo 1) をエーテル 4 0mlに溶解し、 臭素 1. lml (21. Ommo 1) を 0°Cで滴下した。 0°C で 30分、 室温で 5時間攪拌後、 氷約 4gと炭酸ナトリウムを pHが 7以上にな るまで加えた。ェ一テル抽出した有機層を水と飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮'真空乾燥し、 4—プロモアセト酢酸 ベンジルエステ ルを得た。 水素化ナトリウム （60%油性） 1. 68 g (24. Ommo l) を THF 2 Omlに懸濁し、 一 4◦ °Cで 2—クロ口エタノール 11. 7g (21. Ommo l) を加えた。 続いて、 得られた 4—プロモアセト酢酸 ペンジルエス テルを— 40°Cで滴下した後、 ゆっく り昇温し、 室温で 16時間撹拌した。 1規 定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出後、 水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル 7 : 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 75 g (14. Ommo l) 収率 67%
1H-N R (CDC13)： 3.59 (2H, t)， 3.59 (2H, s), 3.72 (2H5 t)， 4.18 (2H, s )， 5.18 (2H, s)3 7.35-7.38 (5H, m).
2) 2 - (2—クロ口エトキシ） メチルー 4— (3—クロ口フエニル） 一6—メ チル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 3—ベンジルエステ ル 5— (2—シァノエチル） エステルの合成
4- (2—クロ口エトキシ） ァセト酢酸 ベンジルエステル 50 Omg (1. 9 Ommo 1) s 3—クロ口べンズアルデヒド 260 mg ( 1. 9 Ommol) 、 酢酸、 ピぺリジンを 2—プロパノール 3 m 1中、 室温で 24時間加熱撹拌した 。 これに 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル 28 Omg (1. 9 Ommo 1) を加えて 50°Cで 48時間加熱撹拌した。 減圧下で 2—プロパノー ルを留去後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 340mg (0. 64 Ommo 1) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 531 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13)： 2.39 (3H3 s)， 2.59 (2H, t), 3.73 (2H, t)， 3.79 (2H， m), 4.22 (2H， m)， 4.75 (1H5 d)， 4.82 (1H， d)， 4.98 (1H, s)， 5.00 (1H， d) , 5.13 (1H, d), 7.11-7.30 (靈, m). 3) 2 - (2—クロ口エトキシ） メチルー 4— (3—クロ口フエニル） 一6—メ チル一 1, 4ージヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 5— (2—シァノエ チル） エステルの合成 .
2— (2—クロ口エトキシ） メチル一4一 （3—クロ口フエニル） 一6—メチ ルー 1, 4—ジヒドロピリジン一 3， 5—ジカルボン酸 3—べンジルエステル
5 - (2—シァノエチル） エステル 340mg (0. 64 Ommo 1) に酢酸 ェチル 5ml、 10%パラジウム炭素を加え、 常圧水素雰囲気下室温で 8時間撹 拌した。 反応液を濾過、 濾液を減圧下留去して表題化合物を得た。
収量 250mg (0. 56 Ommo 1) 収率 87%
MS (ESI, m/z) 437 (M-H)"
JH- MR (CDC13)： 2.41 (3H3 s)， 2.63 (2H， t)， 3.74 (2H， m)5 3.86 (2H ， m)， 4.25 (2H， m)， 4.75 (1H， d)， 4.81 (1H， d)， 4.95 (1H, s)， 7.13-7.26 (4H， m), 7.47 (1H， s).
4) 6一 (2—クロ口エトキシ) メチル—4一 (3—クロ口フエニル) - 5 - ( 3, 3—ジフエ二ルプロピル力ルバモイル） 一 2—メチル一1, 4—ジヒドロピ リジン一 3—カルボン酸 (2—シァノエチル) エステルの合成
2 - (2—クロ口エトキシ） メチル一4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチ ルー 1, 4—ジヒドロピリジン一3, 5—ジカルボン酸 5— （2—シァノエチ ル） エステル 25 Omg- (0. 56 Ommo 1)、 WS C塩酸塩 11 Omg (0 . 57 Ommo 1) 、 3, 3—ジフエニルプロピルアミン 12 Omg ( 0. 57 Ommo 1) をジクロロメタン 4ml中、 室温で 15時間攪袢した。 ジクロロメ 夕ンを減圧留去後、 0. 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸 マグネシゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル 1 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 28 Omg (0. 45 Ommo 1) 収率 80% MS (ESI, ffl/z) 632 (M+H)+
^- MR (CDC13)： 2.14 (2H5 s), 2.67 (2H, t)3 3.10 (2H, m), 3.72 (2H， m), 3.83 (2H, m)， 4.31 (2H， m)， 4.73 (1H, s)， 4.82 (2H, s), 5.56 (1H5 t )， 7.11-7.26 (15H， m).
5) 6- (2—アジドエトキシ） メチル一4一 （3—クロロフヱニル） 一 5— ( 3, 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） — 2—メチルー 1, 4ージヒドロピ リジン一 3—カルボン酸 (2—シァノエチル） エステルの合成
6 - (2—クロ口エトキシ） メチル一4一 （3—クロ口フエニル） 一5— (3 , 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） — 2—メチル一 1， 4ージヒドロピリ ジン一3—カルボン酸 （2—シァノエチル） エステル 27 Omg (0. 430 mmo 1) を 2—プロパノール 3mlに溶解し、 ヨウ化ナトリウム 600 mg ( 0. 40 Ommo 1) を加え、 60 °Cで 20時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した 後、 ジクロロメタンを加え析出したヨウ化ナトリウムを濾別した。 濾液を減圧下 濃縮して DMF 2ml中、 アジ化ナトリウム 33. Omg (0. 49 Ommo 1 ) と 50°Cで 6時間攪拌した。 酢酸ェチルを加えて水と飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 250 mg (0. 39 Ommo 1) 収率 90%
MS (ESI, m/z) 639 (M+H)+
!H-赚 (CDC 13)： 2.15 (2H, m)， 2.34 (3H, s)， 2.69 (2H， t), 3.10 (2H, ), 3.48 (2H, m)3 3.66 (1H， t), 3.75 (2H， m)， 4.32 (2H3 m), 4.73 (1H， s ), .83 (2H, s)， 5.55 (1H， t)3 7.09-7.32 (15H5 m).
6) 6- (2—アジドエトキシ） メチルー 4一 （3—クロロフヱニル） 一 5— ( 3, 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） 一2—メチルー 1, 4—ジヒドロピ リジン— 3—力ルボン酸の合成
6— （2—アジドエトキシ） メチルー 4— (3—クロ口フエニル） 一5— (3 , 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） 一 2—メチル—1， 4—ジヒドロピリ ジン一 3—力ルボン酸 （2—シァノエチル） エステル 25 Omg (0. 390 mm o 1 ) をメタノール 2 m 1に溶解し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 0. 70 mlを加え、 室温で 8時間撹拌した。 1規定塩酸と水を加え析出物を濾過した後 、 減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 190mg: (0. 32 Ommo 1) 収率 84%
MS (ESI, m/z) 584 (M-H)"
^-NMR (CDC13)： 2.15 (2H, m)， 2.34 (3H, s), 3.10 (2H, m)， 3.50 (2H, m), 3.66 (1H, t), 3.76 (2H, m), 4.72 (1H, s), 4.87 (2H， s), 5.49 (1H, t )， 7.08-7.33 (15H， m).
7) 6— （2—アミノエトキシ） メチル一4一 （3—クロロフヱニル） 一 5— ( 3， 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） 一 2—メチルピリジン一 3—カルボ ン酸の合成
6— （2—アジドエトキシ） メチル一4— (3—クロ口フエニル） ー5— （3 ， 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） 一 2—メチルー 1 , 4—ジヒドロピリ ジン一 3—カルボン酸 0. 100g (0. 17 Ommo 1) に酢酸ェチル 3ml 、' 10%パラジウム炭素を加え、 常圧水素雰囲気下室温で 40時間撹拌した。 反 鎌を濾過、 濾液を減圧下留去した。 溶媒を留去して得られた残留物をォク夕ド デシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィ一 に付し、 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 目的物のフラクションを凍結 乾燥することにより 6— (2—アミノエトキシ） メチル一4— (3—クロ口フエ ニル） 一5— (3, 3—ジフエニルプロピル力ルバモイル） — 2—メチル— 1， 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボン酸の副生成物として表題ィ匕合物を得た。 収量 9. 1 Omg (0. 016 Ommo 1) 収率 10%
Figure imgf000127_0001
^- MR (CD30D)： 1.80 (2H， q), 2.63 (3H, s)3 3.00 (2H， t)， 3.07 (2H, t), 3.65-3.72 (3H, t), 4.66 (2H, s), 7.10-7.30 (14H， m).
実施例 122 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— （ピぺ ラジン一 1一カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステ ルの合成
1) 4一 （3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3 —ジフエニルプロピル） エステルの合成
ァセト酢酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル 747mg (2. 52mm
01)、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル 389 mg (2. 5 2mmo 1) と 3—クロ口べンズアルデヒド 0. 285ml (2. 52mmo 1 ) を 2—プロパノ一ル 20 m 1中、 80 °Cで 2晚加熱撹拌した。 減圧下で 2—プ ロパノ一ルを留去後残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチ ル 2 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 814mg ( 1. 47mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, m/z) 553 (Μ-Η)'
!Η-ΝΜΕ (CDC13)： 2.28-2.42 (2Η, m)， 2.35 (6H, s), 2.64 (2H, t), 3.91 (1H5 t)， 3.95-4.02 (2H， m)， 4.22-4.39 (2H, m)3 5.00 (1H， s)， 5.73 (1H， s), 7 .08-7.30 (風 m).
2) 4- (3—クロ口フエニル） ー2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジ ン一 3， 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成
4- (3—クロ口フエニル) —2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (3, 3— ジフエ二ルプロピル） エステル 808mg (l. 46mmo l) をメタノー ル 15 m 1に溶解し 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 3mlを加え、 室温で 2時間 撹拌した。 2規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、 水を加え固体を濾 過した。 水ついでへキサン：酢酸ェチル 3 ： 1で洗浄、 減圧乾燥し表題化合物 を得た。
収量 398mg (0. 79 Ommo 1) 収率 54%
MS (ESI, m/z) 500 (M-H)"
1 H-NMR (DMS0-d6) :2.24-2.34 (2H, m)， 2.24 (3H, s), 2.29 (3H， s), 3.81 (2 H, t), 3.87 (1H， t)5 4.95 (1H, s), 7.09-7.33 (風 m)， 8.85 (1H, s). 3) 4- 〔4— (3—クロ口フエニル） 一5— (3, 3—ジフエニルプロポキ シカルボニル） _2， 6—ジメチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一3—カルボ二 ル〕 ピぺラジン一 1—カルボン酸一 t—プチルエステルの合成
4- ( 3—クロ口フエニル) —2, 6—ジメチル— 1 , 4—ジヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 25 8mg (0. 510mmo l) 、 1— t—ブトキシカルボ二ルビペラジン 143 mg (0. 77 Ommo 1) , WS C塩酸塩 117mg (0. 61 Ommo 1) と 4—ジメチルアミノビリジン 18. mg (0. 14 Omo 1) をジクロロメ夕 ン 15ml中室温で 1晚攪拌した。 水、 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンで抽 出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 1 : 2) で精製し表題化合物を得た 収量 259mg (0. 39 Omo 1) 収率 77%
MS (ESI, m/z) 668 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13)： 1.40-1.48 (2H, m), 1.43 (9H, s)， 1.73 (3H, s), 2.10-2 .22 (2H, m), 2.38 (3H， s), 2.85-3.15 (4H, m)， 3.62-3.92 (5H, m), 4.96 (1 H， s)， 5.24 (1H, s), 6.92 (2H， d), 7.08-7.29 (12H, m). 4) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 5— (ビペラジン一 1 一カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
4— (4— (3—クロ口フエニル） 一 5— (3, 3—ジフエニルプロポキシ カルボニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒドロピリジン一 3—カルボ二 ル） ピぺラジン一 1—カルボン酸一 t—プチルエステル 233 mg (0. 35 Omo 1) をジクロロメタン 10mlに溶解しトリフルォロ酢酸 5 mlを加え 、 室温で 2時間半攪拌した。 減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し 表題化合物を得た。
収量 198mg (0. 350mo l) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 568 (M+H)+
!H-NMR (CDC13)： 1.90-2.04 (2H3 m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.41-2.65 (2H , m), 2.55 (3H， s)， 2.58 (3H3 s), 2.73-2.88 (2H， m)， 2.98-3.08 (1H, m) ， 3.40-3.55 (2H, m), 3.71 (1H, t), 3.82-4.05 (2H, m)， 7.06-7.29 (風 m).
実施例 123 4- (3—クロ口フエニル) —2, 6—ジメチルー 3— (3—フ ェニルプロピル） - 5 - (ピペラジン一 1一カルボニル） ニコチンアミドの合成 1) 4 - 〔4— (3—クロ口フエニル） 一5— （2—シァノエトキシカルボニル ) —2, 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボニル〕 ピペラジ ン— 1一力ルボン酸 t—ブチルエステルの合成
1 - (t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン 1. 48g (7. 97mmo 1) とジケテン 0. 74ml (9. 59mmo 1) およぴトリエチルァミン 0. 22 ml ( 1. 58mmo 1) をトルエン 5 Oml中 80°Cで 5時間攪拌した。 酢酸 ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 これをベンゼン 50mlに溶解し、 3—クロ口 ベンズアルデヒド 0. 94ml (8. 30mmo l) 、 ピぺリジン 0. 08ml (0. 81 Omo 1) と触媒量の p—トルエンスルホン酸を加え、 120°Cで水 を除去しながら 7時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 ついで飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 ：
1) で精製した。 これを 2—プロパノ一ル 50mlに溶解し、 3—アミノクロト ン酸 （2—シァノエチル） エステル 929mg (6. 03mmo l) を加え、 8 0°Cで 4晚攪拌、 さらに 120°Cで溶媒を除去して 4時間攪拌した。 反応物をシ リカゲルクロマトグラフフィ一 （クロ口ホルム：メタノール 100 : 1) で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 67g (3. 15mmo 1) 収率 40%
MS (ESI, m/z) 527 (M-H)-
IH-NMR (CDC13)： 1.43 (9H， s)， 1.76 (3H， s)， 2.39 (3H, s), 2.42-2.48 ( 2H, m)5 2.60-4.20 (10H, m ), 4.87 (1H, s)， 5.45 (lH，s), 7.10-7.27 (4H， m ).
2) 4- 〔5—カルボキシ一 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロビリジン一 3—カルボニル〕 ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t 一ブチルエステルの合成
メタノール 30ml中、 4— 〔4— (3—クロ口フエニル） 一5— （2—シァ ノエトキシカルボニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジン一 3— カルボニル〕 ピぺラジン— 1一力ルボン酸 t一ブチルエステル 1. 67g (3 . 15mmo 1) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 6. 30ml (6. 30mm o 1) を加え、 室温で 2時間撹抻した。 1規定塩酸 6. 30ml (6. 30mm o 1) を加え、 減圧下濃縮後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた固体を濾過、 へキサン：酢 酸ェチル 3 ： 1で洗浄後、 減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 1. 13 g (2. 37mmo 1) 収率 75%
MS (ESI, m/z) 474 (M-H)"
1H-腿 (DMS0-d6)： 1.37 (9H, s)， 1.68 (3H, s)， 2.28 (3H， s)3 2.80-3.40 (8H， m)， 4.64 (1H, s)， 7.02-7.05 (2H， m)， 7.19-7.32 (2H， m), 8.28 (1H3 s).
3) 4— 〔4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— (3—フエ二 ルプロピル力ルバモイル） ピリジン一 3—カルボニル〕 ピぺラジン一 1—カルボ ン酸 t_ブチルエステルの合成
4一 〔5—カルボキシ一 4一 （3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1 , 4ージヒドロビリジン一 3—カルボニル〕 ピぺラジン一 1—カルボン酸 t— ブチルエステル 1. 13 g (2. 37mmo 1) 、 3—フエニルプロピルアミン 0. 51ml (3. 59mmo l) 、 WS C塩酸塩 548mg (2. 86mmo 1) と 4ージメチルァミノピリジン 2 lmg (0. 17mmo 1) をジクロロメ タン 1 Oml中室温で 1晚攪拌した。 水 25ml、 1規定塩酸 25mlをカロえ、 ジクロロメ夕ンで抽出、 さらに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム：メタノール 300 : 1) で精製し表題化合物を得た。 収量 619mg (l. 05mmo 1) 収率 44%
MS (ESI, m/z) 589 (M-H)"
1H-N R (CDC13)： 1.35-1.54 (2H3 m)， 1.41 (9H5 s), 2.20-2.39 (2H, m), 2 .50 (3H, s)， 2.60 (3H, s), 2.70-3.57 (風 m)3 5.43 (1H, t)3 7.01-7.47 ( 9H, m).
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 3— (3—フエニルプロ ビル） 一5— (ピペラジン一 1—カルボニル） ニコチンアミ ドの合成 4-〔4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 5— (3—フエニル プロピル力ルバモイル） ピリジン一 3—カルボニル〕 ビぺラジン一 1—カルボン 酸 t—ブチルエステル 619mg ( 1. 05mmo 1) をジクロロメ夕ン 30 mlに溶解しトリフルォロ酢酸 15mlをカロえ、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下 濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣にへキサンを加えて固体を析出 させ、 固体を濾過、 減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 377mg (0. 77 Omo 1) 収率 73%
MS (ESI, m/z) 489 (Μ-Η)'
腿 (CDC13)： 1.37-1.56 (2H, m)， 2.21-2.59 (6H5 m), 2.50 (3H， s), 2 .59 (3H, s), Z.72-2.78 (2H, m)， 2.94-3.06 (2H， m), 3.24-3.35 (1H, ), 3. 44-3.47 (2H, m), 5.60 (1H， t), 7.02-7.46 (9H， m).
実施例 124 4— (3， 5ージクロ口フエニル) —2, 6—ジメチル一 5— ( ピぺラジン一 1 _カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エス テルの合成
1) - 〔2—ァセチル一 3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一2—プロぺノィ ル〕 ピぺラジン— 1—カルボン酸 t一プチルエステルの合成
1— (t一ブトキシカルボニル） ピぺラジン 2. 00 g- (10. 7mmo 1) とジケテン 0. 99 ml (12. 8 mmo 1 )およびトリェチルァミン 2. 2 m 1 (16. lmmo 1) をトルエン 5 Oml中 80°Cで 2時間攪拌した。 酢酸ェ チルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 これをベンゼン 60mlに溶解し、 3, 5—ジ クロ口べンズアルデヒド 1. 97g (l l. 3mmo 1) とピペリジン 0. 11 ml (1. 13mmol) を加え、 120。Cで水を除去しながら 7時間攪拌した 。 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1) で精製し、 表題化合物を得た。 収量 1. 52g (3. 56mmo 1) 収率 33%
MS (ESI， /z)
^-NMR (CDC13): 1.44 (9H, s)， 2.43 (3H， s), 2.75-2.88 (1H, m)， 3.07-3. 18 (2H, m), 3.25-3.47 (ZH3 m)， 3.55-3.71 (2H, m)， 3.78-3.90 (1H, m), 7.3 5 (1H, s)， 7.39-7.40 (3H, m).
2) 4一 〔4— (3, 5—ジクロロフエニル） _5— （3, 3—ジフエニルプロボ キシカルボニル） 一 2 , 6—ジメチルー 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3—カルボ二 ル〕 ビペラジン— 1一力ルボン酸 t—プチルエステルの合成
ァセト酢酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル 355mg (1, 2 Omm o 1) と酢酸アンモニゥム 277mg (3. 59mmo 1) を 2—プロパノ一ル 15ml中、 55°Cで一晩攪拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後、 酢酸 ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減 圧下濃縮した。 これを 2—プロパノール 15mlに溶解し、 4— 〔2—ァセチル —3— (3,5ージクロ口フエニル) —2—プロぺノィル〕 ピぺラジン一 1一力 ルボン酸 t—プチルエステル 513mg (1. 20 mm o 1 ) を加え 70。Cで ー晚攪拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （ ジクロロメタン：メタノール 100 ： 1〜50 ： 1) で精製し 表題化合物を得た。
収量 419mg (0. 595mmo 1) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 70Z (M - H)_
!H-匪 (CDC13): 1.44 (9H5 s)， 1.73 (3H, s), 2.13-2.20 (2H, m)， 2.36 (3 H， s)， 2.70-3.92 (11H, m), 4.96 (1H, br s)， 5.54 (1H, br s), 6.96 (2H， d ), 7.09-7.28 (11H, m). 3) 4— (3， 5—ジクロロフエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— （1—ピペラ ジニルカルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成 4— 〔4一 （3, 5—ジクロロフエニル） 一5— (3, 3—ジフエ二ルプロポキ シカルボニル） 一2, 6—ジメチル— 1,4—ジヒドロピリジン一 3—カルボニル 〕 ピペラジン— 1—カルボン酸 t—ブチルエステル 419mg (0. 595m mo 1) をジクロロメ夕ン 15 mlに溶解し、 氷冷下トリフルォロ酢酸 7 mlを 加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下で濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン） で精製し 、 表題化合物を得た。
収量 224mg (0. 372mmo 1) 収率 63%
MS (ESI, m/z) 602 (M+H)+
!H-NMR (CDC13): 2.02-2.10 (3H, m), 2.27-2.35 (1H， m), 2.49-2.55 (4H, m ), 2.58 (3H, s), 2.63-2.69 (1H, m), 2.78-2.91 (2H， m), 3.03-3.10 (1H, m) , 3.52 (2H， t)， 3.73 (1H， t), 3.90-4.08 (2H, m), 7.10-7.30 (14H, m). 実施例 125 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— （4—メ チルビペラジン一 1—カルボニル) ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
ジクロロメタン 10 Oml中、 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチ ル一 1 , 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ ニルプロパン一 1一ィル） エステル 3. 42 g (6. 8 Ommo 1) に氷浴下 W 3〇塩酸塩1. 564 g (8. 16mmo 1)、 N—メチルビペラジン 0. 90 5 ml (8. 16mmo 1) を加え室温で 1晚撹袢した。 反応液にトリフルォロ 酢酸 30mlを加え、 室温で 1晚撹拌した。 減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール 50 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 67 g (4. 58mmo 1) 収率 67%
MS (ESI, m/z) 582 (M+H)+
^- MR (CDC13)： 1.72-2.08 (4H, m)， 2.17 (3H, s), 2.12-2.38 (2H, m), 2 .55 (3H, s), 2.58 (3H， s)， 2.76-3.14 (2H, m)5 3.40-3.64 (2H, m)， 3.71 (1 H， t)， 3.83-4.05 (2H, m), 7.05-7.30 (14H, m).
実施例 126 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 2， 6-ジメチル一 5— 〔4一 （ 2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一カルボニル〕 ニコチン酸 （3, 3—ジ フエニルプロピル） エステル
ジクロロメタン 8ml中、 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3， 3—ジフエニル プロビル） エステル 252 mg (0. 51 Ommo 1) に氷浴下 WSC塩酸塩 1 18mg ( 0. 62 Ommo 1) 、 1一 （ 2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン 8 Omg (0. 61 Ommo 1) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えジクロロメ夕ンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をジクロロメタン 8mlに溶解、 氷浴下でトリフ ルォロ酢酸 4mlを加え、 室温で 9時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 1規定水酸化 ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム ：メ夕ノール 1000 : 1) で精製し表題化合物を得た。 収量 206 g (0. 34 Ommo 1) 収率 66%
MS (ESI, m/z) 612 (M+H)+
-醒 (CDC13)： 1.82-2.13 (4H, m)3 2.24-2.50 (5H， m), 2.55 (3H， s), 2 .59 (3H, s), 2.81-3.15 (2H, m)， 3.46-3.60 (4H， m), 3.71 (1H, t), 3.84-4. 04 (2H， m), 7.05-7.30 (風 m).
実施例 127 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— (ピロリ ジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2, 6 _ジメチルビリジン一 3， 5—ジカルボ ン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 10 Omg (0. 200m mo 1) 、 ピロリジン 21. 3mg (0. 30 Ommo 1)、 WS C塩酸塩 46 . Omg (0. 24 Ommo 1) と 4—ジメチルァミノピリジン 3. 0 Omg ( 0. 025 Ommo 1) をジクロロメタン 1. 5 m 1中室温でー晚攪拌したのち 、 WSC塩酸塩 3. 7mg (0. 16 Ommo 1) と DMF 1 m 1を加えて更に 60°Cで一晩攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィ一 （へ キサン：酢酸ェチル 1 : 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 21. 6mg (0. 0391mmo l) 収率 20%
MS (ESI， m/z) 553 (M+H)+
-醒 (CDC13): 1.45-1.84 (4H, m), 1.91-2.06 (ZH, m), 2.56 (3H, s), 2. 58 (3H, s), 2.74-7.82 (IH, ), 2.92-3.00 (1H5 m)， 3.10-3.19 (IH, m), 3.4 5-3.54 (1H， m)， 3.71 (1H， t), 3.84-4.02 (2H， m), 7.06-7.12 (4H， m), 7.13 -7.20 (3H, m), 7.22-7.29 (7H, m).
実施例 128 4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 5— (ビペリ ジン— 1—カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成
4— (3—クロ口フエニル） —2, 6—ジメチルビリジン一 3, 5—ジカルボ ン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 10 Omg (0. 200m mo 1) 、 ピぺリジン 25. 5mg (0. 30 Ommo 1)、 WSC塩酸塩 76 . 7mg (0. 40 Ommo 1) と 4ージメチルァミノピリジン 3. O Omgよ り、 実施例 127の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 50. 8mg (0. 0896mmo l) 収率 5%
MS (ESI, m/z) 567 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 0.90-1.54 (IH, br s)， 1.54-1.39 (2H, m), 1.39-1.57 (3H ， m)， 1.86-2.08 (2H, m)， 2.55 (3H， s)， 2.58 (3H5 s)， 2.76-2.83 (1H， m)5 2.96-3.04 (IH, m)， 3.37-3.52 (2H， m), 3.71 (IH, t), 3.83-4.00 (2H, m), 7 .06-7.12 (4H, m)， 7.13-7.29 (10H, m).
実施例 129 5 - (ァゼパン一 1一カルボニル） ー4一 （3—クロ口フエニソレ ) -2, 6—ジメチルニコチン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合 成
4— (3—クロ口フエニル） —2， 6—ジメチルビリジン一 3， 5—ジカルボ ン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステル l O Omg (0. 200m mo 1) s へキサメチレンィミン 29. 8mg (0. 30 Ommo 1)、 WS C 塩酸塩 76. 7mg (0. 40 Ommo 1) と 4ージメチルァミノピリジン 3. 00 m gより、 実施例 127の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 51. 7mg (0. 089 Ommo 1) 収率 45 %
MS (ESI, m/z) 581 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 0.88-1.05 (IH, m)， 1.24-1.50 (6H, m), 1.60-1.73 (1H3 m )， 1.89-2.05 (2H, m)3 2.56 (3H， s)， 2.58 (3H， s), 2.73-2.81 (1H， m), 3.0 4 (IH, dt), 3.35-3.43 (2H, m), 3.70 (IH, t), 3.82-4.00 (2H, m)， 7.06-7.1 2 (4H, m), 7.14-7.20 (3H, m), 7.21-7.29 (7H, m).
実施例 130 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルニコチン酸 （3 ， 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
ジクロロメタン 40 ml中、 4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6ジメチルビ リジン— 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロビル） エステル 952mg (1. 90mmo l) に氷浴下 WSC塩酸塩 447mg (2. 33m mo 1)、 N—メチルビペラジン 0. 254ml (2. 29mmo 1) を加え室 温で 2晚撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えジク口ロメ夕 ンで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1)で精製し副生成物と して表題化合物を得た。
収量 37. Omg (0. 080 Ommo 1) 収率 . 3%
MS (ESI, m/z) 456 (M+H)+
!H- MR (CDC13)： 2.06-2.16 (2H， q), 2.59 (6H, s)， 3.77 (1H， t)， 4.02 ( 2H， t)， 6.99 (1H， s), 7.08-7.33 (13H, m), 7.38 (1H, m).
実施例 131 4— (2, 4—ジメチルフエニル) - 2 , 6—ジメチルー 5— (ピペラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフヱニルプロピル） エステルの合成
1) 4— 〔2—ァセチルー 3— (2， 4—ジメチルフヱニル) - 2一プロぺノ ィル〕 — 1 -ピぺラジンカルボン酸 t一ブチルエステルの合成
1 - (t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン 506mg: (2. 71mmo l) 、 ジケテン 273mg (3. 23mmo 1) とトリェチルァミン 0. 562ml ( 4. 07mmo 1) をトルエン 10ml中、 80°Cで 2時間加熱攪拌した。 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮し、 2, 4—ジメチルペンズアルデヒド 364 mg (2. 7 lmmo 1) を 2—プロパノール 20 m 1に溶解し、 ピぺリジン 1
6. 3mg (0. 271 mm ol)、 酢酸 22. 3mg (0. 27 lmmo 1) を加え室温にて 2日間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルを加え 1規定 塩酸、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 648mg (2. 4 Ommo 1) 収率 89%
MS (ESI, m/z) 387 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13) ： 1.42 (9H， s)， 2.32 (3H, s)， 2.36 (3H， s)， 2.43 (3H， s )， 2.52-2.65 (IH, m)， 2.95-3.33 (4H， m), 3.42-3.78 (3H, m)， 6.98 (IH, d) , 7.04 (IH, s), 7.40 (1H， d) 7.78 (IH, s).
2) 4一 〔4— (2, 4—ジメチルフヱニル） 一 5— (3, 3—ジフヱニルプ 口ポキシカルボニル） 一2， 6—ジメチルー 1, 4—ジヒドロピリジン一 3—力 ルボニル〕 ピペラジン— 1一力ルボン酸— t—ブチルエステルの合成
4— 〔2—ァセチルー 3— (2, 4—ジメチルフエニル） 一2—プロぺノィル 〕 — 1—ピぺラジンカルボン酸 t一ブチルエステル 648mg (1. 67m mo 1) と 3—ァミノクロトン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 4 93mg ( 1. 67mmo 1) を 2—プロパノール 5ml中、 80°Cで 2晚加熱 撹拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1〜1 ： 9) で精製し表題化合物を得た。 収量 274mg (◦. 413mmo 1) 収率 25%
MS (ESI, m/z) 664 (M+H)+ 662 (M- H)一
1 H-NMR (CDC13): 1.42 (9H， s), 1.69 (3H, s)， 2.06-2.19 (2H, m)， 2.23 (3 H, s)， 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.65-2.98 (4H, m), 3.10-3.21 (IH, m)5 3.62 (2H, br t)， 3.73-3.89 (2H5 m) 5.13 (1H5 br s), 6.83 (IH, s), 6.89- 6.97 (2H, m), 7.08-7.27 (應， m).
3) 4- (2, 4—ジメチルフエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— (ピペラジ ン— 1一カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成 4— 〔4— (2, 4—ジメチルフエニル） 一5— (3, 3—ジフエニルプロボ キシカルボ二ル） 一 2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒドロピリジン一 3—カルボ ニル〕 ピぺラジン一 1—カルボン酸一 t—プチルエステル 274 mg (0. 4 13mmo 1) をジクロロメタン 10mlに溶解しトリフルォロ酢酸 5 mlを 加え、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮 し、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (ジクロロメタン：メタノール 1 00 ： 1〜； L 0 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 160mg (0. 285mmo 1) 収率 69%
MS (ESI, m/z) 562 (M+H)+
^- MR (CDC13): 1.85-1.97 (2H， m), 2.13-2.19 (6H， m), 2.52-2.58 (7H， m )， 2.68-2.78 (2H, m), 3.01-3.27 (3H, m), 3.55-4.02 (5H, m)， 6.81-6.96 (2 H, m)， 7.06-7.28 (11H, m).
実施例 132 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— （モルホ リン一 4—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの 合成
4— (3—クロ口フエニル） 一 2 , 6—ジメチルビリジン一 3 , 5ージカルボ ン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 50. Omg (0. 100 mmo 1) と塩化チォニル 5mlを DMF中室温で 1時間攪拌した。 減圧下濃縮 後、 残渣をジクロロメタン 3mlに溶解し、 モルホリン 1 m 1を加え室温で 6時 間攪拌した。 減圧下濃縮後残渣に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄後有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル 20 ： 1〜1 ： 4) で精製し表題ィ匕合物を得た ο
収量 43. 9mg (0. 077 Immo 1) 収率 77% MS (ESI, m/z) 569 (M+H)+
-丽 (CDC13): 1.92-2.08 (2H, ), 2.56 (3H, s)， 2.59 (3H, s), 2.77-2. 98 (2H， m), 3.02-3.10 (1H3 m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.38-3.46 (IH, m)， 3.4 9-3.54 (1H， m), 3.57-3.74 (3H, m)， 3.85-4.04 (2H, m), 7.06-7.12· (4H3 m)，
7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.29 (7H, m).
実施例 133 4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチルー 5 _ (4—メチルビ ペラジン一 1—カルボニル） 一 2— 〔 〔2_ (ピリジン一 3—ィル） エトキシ〕 メチル〕 ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステルの合成
ジクロロメタン 1 Oml中、 4一 （3—クロ口フエニル） 一2—メチル一6—
〔2— （3—ピリジン） エトキシ〕 メチル一 1， 4ージヒドロピリジン一 3, 5 —ジカルボン酸 5— (3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 307 mg (0 . 49 Ommo 1) に氷浴下 WS C塩酸塩 1 14mg (0, 590mmo l) 、 N—メチルビペラジン 0. 066ml (0. 590 mmo 1 ) を加え室温で 1晚 撹拌した。 反応液にトリフルォロ酢酸 10mlを加え、 室温で 1晚撹拌した。減 圧下濃縮後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、 酢酸ェチル で抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 1 ： 9〜0 ： 10◦) で 精製し表題化合物を得た。
収量 206mg (0. 340 mm o 1 ) 収率 66%
MS (ESI, m/z) 703 (M+H)+
!H-NMR (CDC13)： 1.58-2.06 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.10-2.38 (2H, i)5 2 .56 (3H， s), 2.73 (2H, t)， 2.82-3.14 (2H, m)， 3.42-3.64 (2H, m), 3.60 (2 H， t), 3.71 (IH, t), 3.76-4.03 (2H, m)， 4.60 (1H， d)， 4.87 (1H3 d)， 7.05 -7.29 (15H, ), 7.40-7.46 (IH, m)5 8.37-8.42 (2H, m).
実施 ί列 134 4— （3， 5—ジクロ口フエニル） 一 Ν— (3， 3—ジフエ二ル プロピル） 一2, 6—ジメチル一 5— ( 1—ピペラジニルカルボニル） ニコチン アミ ドの合成
1) 4- 〔5— （2—シァノエトキシカルボニル） 一 4— (3, 5—ジクロロフ ェニル） 一 2, 6—ジメチル一 1,4ージヒドロピリジン— 3—カルボニル〕 ビぺ ラジン一 1一力ルボン酸 t一ブチルエステルの合成
4— 〔2—ァセチル一 3— （3， 5—ジクロロフヱニル） 一2—プロぺノィル 〕 ピぺラジン— 1—カルボン酸 t—ブチルエステル 1. 66g (3. 88mm
01) と 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチルエステル 598mg (3. 8 8mmo 1) を 2—プロパノール 30ml中 80°Cでー晚攪拌した後、 120°C で 2時間攪拌した。減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄 後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール 100 : 1〜30 : 1)で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 1. 31 g (2. 32mmo l) 収率 60%
MS (ESI, m/z) 561 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 1.44 (9H, s)， 1.78 (3H， s)， 2.40 (3H， s)， 2.50 (2H， br t), 2.75-3.82 (6H3 m)， 4.08-4.15 (4H, m)5 4.86 (1H， br s)， 5.41 (1H， br s)， 7.10 (2H, d), 7.20 (1H, t).
2) 4- 〔5—カルボキシー 4一 （3, 5—ジクロロフエニル） 一2, 6—ジメ チル一 1,4—ジヒドロピリジン一 3—カルボニル〕 ピぺラジン一 1一力ルボン 酸 t一ブチルエステルの合成
4— 〔5— (2—シァノエトキシカルボニル） 一4一 （3, 5—ジクロ口フエ ニル） 一2， 6—ジメチルー 1,4ージヒドロピリジン一 3—カルボニル〕 ピペラ ジン一 1一力ルボン酸 t—プチルエステル 1. 31g (2. 32mmo 1) と 1規定水酸化ナトリウム水溶液 4. 64ml (4. 64mmol) より、 実施例 123 2) の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 1. 10 g (2. 16mmo 1) 収率 93%
Figure imgf000144_0001
-腿 (DMS0-d6)： 1.36 (9H, s), 1.68 (3H, s)， 2.25 (3H， s), 2.99-3.56 (8H5 m)， 4.78 (1H, s), 7.16 (2H， d)， 7.27-7.28 (1H， m)， 7.64 (1H, br s)
3) 4- 〔4— (3， 5—ジクロロフエニル） 一2, 6—ジメチル一5— （3, 3 —ジフエニルプロピル力ルバモイル） ピリジン一 3—カルボニル〕 ピぺラジン一 1—カルボン酸 t一ブチルエステルの合成
4一 〔5—カルボキシー 4 _ (3, 5—ジクロ口フエニル） 一2, 6—ジメチ ルー 1 , 4ージヒドロピリジン一 3—カルボニル〕 ピペラジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステル 30 Omg (0. 588mmo l) 、 3， 3—ジフエニル プロピルアミン 0. 12ml (0. 882mmo 1)、 WS C塩酸塩 248mg
(1. 29mmo 1) をジクロロメタン 15mlと DMF 1ml中室温でー晚攪 拌した。 減圧下でジクロロメ夕ンを留去したのち酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 1規定塩酸で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧下濃縮した。 残渣をアセトン 8mlに溶解し、 水 8mlに懸濁させた硝 酸二アンモニゥムセリウム （IV) 81 lmg (1. 48mmo 1) を滴下し室温 で 1時間攪拌した。 減圧下アセトンを留去したのち酢酸ェチルを加え、 水で洗浄 後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール 100 : 1〜80 : 1) で精 製し、 表題化合物を得た。
収量 369mg (0. 526mmo 1) 収率 90%
MS (ESI, m/z) 699 (M-H)"
^-NMR (CDC13): 1.42 (9H3 s)， 1.82-1.96 (2H, ), 2.51 (3H， s)， 2.57 (3 H, s)3 2.66-3.01 (5H3 m)， 3.20-3.54 (6H， m), 5.35 (1H， br t), 7.08-7.11 (4H， m)5 7.15-7.30 (7H, m), 7.36 (2H, br s).
4) 4— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 N— (3, 3—ジフエニルプロピル） -2, 6—ジメチルー 5— ( 1—ピペラジニルカルボニル） ニコチンアミ ドの合 成
4— 〔4— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 2，6—ジメチル一 5— (3,3- ジフエニルプロピル力ルバモイル） ピリジン一 3—カルボニル〕 ビぺラジン一 1 一力ルボン酸 t—ブチルエステル 362mg (0. 516mmo 1) とトリフ ルォロ酢酸 5 m 1より、 実施例 124 3) の合成に準じて表題ィ匕合物を得た。 収量 244mg (0. 406mmo 1) 収率 79%
MS (ESI, m/z) 601 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.65-1.97 (2H, m)， 2.14-2.21 (1H， m), 2.42-2.64 (9H, m )， 2.75-2.93 (3H5 m)， 2.95-3.04 (1H3 m), 3.31-3.42 (1H， m)， 3.48-3.54 (3 H， m), 3.89 (1H, br t), 7.08-7.11 (4H， m)5 7.14-7.20 (3H， m)， 7.24-7.30 (4H, m), 7.33-7.39 (2H, br s).
実施例 135 4一 （2， 4—ジメチルフエニル) - 2 , 6—ジメチル一 5— (4—メチルビペラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエ二ル プロピル） エステルの合成
4 - (2， 4—ジメチルフエニル） 一 2, 6—ジメチル一 5— (ピペラジン 一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 16 9mg (0. 30 lmmo 1) を DMF 1 Omlに溶解し、 炭酸カリウム 62 . 4mg (0. 452mmo 1) を加えて 30分間攪拌し、 氷泠下にてヨウ化 メチル 51. 3mg (0. 36 lmmo 1) を加え同温度にて 1時間攪拌した 。 水を入れて 10分間攪拌し、 減圧下で DMFを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール 50 ： 1〜 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 5 Omg (0. 0165mmo 1) 収率 5. 5%
MS (ESI, m/z) 433 (M+H)+
!Η- Μ (CDC13): 1.86-1.99 (2H, m)5 2.15-2.24 (12H， ), 2.53-2.59 (6H5 m), 3.03-3.22 (3H, m), 3.66-4.02 (5H, m), 6.80-6.98 (2H, m)， 7.03-7.28 ( 11H, m).
実施例 136 4一 （2, 5—ジメチルフエニル） —2, 6—ジメチル一 5— (ピペラジン一 1一カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロビル） エステルの合成
4 - 〔2—ァセチル一 3— （2， 5—ジメチルフエニル） 一 2—プロぺノィ ル〕 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t—ブチルエステル 826mg (2. 14 mmo 1) と 3—ァミノクロトン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 6 32mg (2. 14mmo 1) を用いて実施例 131の合成に準じて表題化合物 を得た。
収量 329mg (0. 586mmo 1) 収率 27% (2 s t ep s) MS (ESI, m/z) 562 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.78-1.94 (2H, ), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H， s), 2.57-2. 71 (8H， m), 2.97-3.13 (2H, m)， 3.29-3.49 (2H, m)， 3.58-3.73 (2H, m), 3.7 6-3.97 (3H, m)， 6.68 (1H， s), 7.03-7.29 (13H, m).
実施例 137 4— (4—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— （ピぺ ラジン一 1一カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） エステ ルの合成
4 - 〔2—ァセチルー 3— （4—クロ口フエニル） 一 2—プロぺノィル〕 一 1—ピぺラジンカルボン酸 t一ブチルエステル 774mg ( 1. 97mmo 1) と 3—ァミノクロトン酸 （3, 3—ジフエニルプロビル） エステル 582m g (1. 97mmo 1) を用いて実施例 13 1の合成に準じて表題化合物を得た o
収量 337mg (0. 593mmo l) 収率 30% (2 s t eps) MS (ESI, m/z) 568 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.87-2.08 (3H, m)3 2.24-2.32 (IH, m)， 2.52 (3H, s), 2. 58 (3H， s)， 2.76-2.84 (IH, m), 3.00-3.05 (2H, m)， 3.22-3.31 (1H3 m), 3.6 2-3.78 (3H， m), 3.85-4.00 (2H, m), 7.05-7.30 (14H, m).
実施例 138 4- (2 , 5—ジメチルフエニル） 一2, 6—ジメチル一 5—
(4—メチルビペラジン一 1—力ルポニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニル プロピル） エステルの合成
4一 （2， 5—ジメチルフエニル） 一 2, 6—ジメチル一 5— (ピペラジン 一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 23 6mg (0. 42 Ommo 1) 、 ヨウ化メチル 59. 6 mg (0. 42 Omm o 1) 、 炭酸カリウム 69. 7mg (0. 504mmo 1) より実施例 135 の合成に準じて表題化合物を得た。
収量 126mg (0. 219mmo 1) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 576 (腿) +
-脆 (CDC13): 1.81-2.08 (3H, m), 2.12-2.29 (11H3 m), 2.52-2.60 (7H， m), 3.04-3.23 (2H， m), 3.30-3.39 (IH, m), 3.52-3.61 (1H3 m), 3.73 (1H， t ), 3.80-3.94 (2H, m), 6.73 (IH, s), '6.96-7.28 (12H, m).
実施例 139 4- (2—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— (ピぺ ラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロビル） エステ ルの合成
4一 〔2—ァセチルー 3— （2—クロ口フエニル） 一 2—プロぺノィル〕一 1—ピぺラジンカルボン酸 t—プチルエステル 73 Img ( 1. 86mmo 1) と 3—ァミノクロトン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 550m g (1. 86mmo 1) を用いて実施例 131の合成に準じて表題化合物を得た 収量 35. 6mg (0. 0627mmo 1) 収率 3. 4% (2 s t ep s)
MS (ESI, m/z) 568 (M+H)+
'H-NMR (CDC13): 1.67-2.06 (2H, m), 2.28-2.44 (2H, m), 2.53-2.66 (7H, m )， 2.71-2.80 (1H5 m)， 3.09-3.13 (2H3 m), 3.34-3.52 (2H, m)， 3.76-3.98 (3 H， m), 7.09-7.30 (14H, m).
実施例 140 4— (4—クロ口フエ二ル） 一 2， 6—ジメチルー 5— (4— メチルビペラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロピ ル） エステルの合成
4- (4—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 5— （ピペラジン一 1— カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 131 mg
(0. 23 lmmo 1) 、 ヨウ化メチル 32. 7mg (0. 23 lmmo 1) 、 炭酸力リウム 38. 3mg (0. 277mmo 1) より実施例 135の合成 に準じて表題化合物を得た。
収量 81. 2mg (0. 139mmo 1) 収率 60%
MS (ESI, m/z) 582 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.70-1.76 (2H, m), 1.85-2.13 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2. 24-2.31 (1H， m), 2.55 (3H， s)， 2.58 (3H3 s)， 2.71-2.78 (IH, m), 3.00-3.0 8 (1H， m), 3.31-3.39 (IH, m), 3.05-3.68 (IH, m), 3.74 (IH, t), 3.83-3.99 (2H, m)， 7.05-7.12 (4H, m)3 7.14-7.20 (2H, m)， 7.24-7.29 (8H, m).
実施例 141 4— (3—クロ口フエ二ル） 一 5— 〔 （3, 3—ジフエ二ルプロ ポキシ） カルボニル〕 —2—メチルー 6— 〔 〔2— （ピリジン— 3—ィル） エト キシ〕 メチル〕 ニコチン酸の合成
4一 （3—クロ口フエニル） 一2-メチル一6— 〔2— （3—ピリジン） エト キシ〕 メチルー 1， 4—ジヒドロピリジン一 3, 5—ジカルボン酸 5— （3， 3—ジフエニルプロピル） エステル 80. Omg (0. 130mmo l) にァセ トン 2mlを力 Πえ、 水 lmlに縣濁させた硝酸二アンモニゥムセリウム （IV) 1 7 Omg (0. 31 Ommo 1) を加えて室温で 30分間撹拌した。水を加え酢 酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物 を得た。
収量 68. Omg (0. 1 10 mm o l) 収率 85%
MS (ESI, ffl/z) 619 (M-H)-
!H-NMR (DMS0-d6)： 1.94-2.09 (2H, m)， Z.54 (3H3 s)， 2.93 (2H, t)， 3.66 (2H， t), 3.71 (1H3 t), 3.84 (1H， t), 4.66 (2H, s), 7.13-7.32 (12H, m), 7.40 (1H, t), 7.46-7.50 (1H, m), 7.96 (1H, t), 8.38 (1H3 d), 8.70-8.82 ( 2H, m).
実施例 142 4- (3—フルオロフェニル） 一 2, 6—ジメチルー 5— （ビ ペラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （3, 3—ジフエニルプロピル） エス テルの合成
4— 〔2—ァセチルー 3— （3—フルオロフェニル） 一 2—プロぺノィル〕 一 1—ビぺラジンカルボン酸 t一ブチルエステル 47 lmg (1. 25mmo 1) と 3—ァミノクロトン酸（3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 369m g ( 1. 25mmo 1) を用いて実施例 13 1の合成に準じて表題ィ匕合物を得た ο
収量 45. 8mg (0. 0830mmo l) 収率 6. 6% (2 s t ep s) MS (ESI, m/z) 552 (M+H)+
醒 (CDC13): 1.88-2.08 (2H3 m), 2.13-2.23 (1H， m)3 2.43-2.6Z (8H， m )， 2.74-2.83 (2H, m), 2.99-3.06 (IH, m), 3.37-3.46 (IH, m), 3.51-3.58 (1 H， ), 3.72 (IH, t), 3.84-3.98 (2H, i), 6.93-7.00 (1H， m), 7.06-7.29 (13 H, ).
実施例 143 4— (3—クロ口フエニル） 一5— (1, 4—ジァゼパン一 1— カルボニル） 一 2, 6—ジメチルニコチン酸 （3， 3—ジフエニルプロピル） ェ ステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステル 200 mg (0. 398 mm 01 ) Ν ホモピぺラジン 12 Omg ( 1. 2 Ommo 1) と WS C塩酸塩 23 Omg (1. 2 Ommo 1) をジクロロメタン 6 m 1中室温 で一晩攪拌したのち、 DMF0. 8 mlを加え 60°Cで 5時間攪拌した。 減圧下 濃縮後、 クロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 これをジクロロメタン 5ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 2mlを加え室温で 30分攪拌した。 減圧下濃縮後 、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメ夕ン：メタノール 9 : 1) で精製し、 表題化合物を得た。
収量 36. 8mg (0. 0632mmo l) 収率 16%
MS (ESI, m/z) 582 (M+H)+
】H -職 (CDC13): 1.60-1.72 (1H5 m), 1.78-2.09 (4H, m)， 2.54-2.62 (7H， m ), 2.82-2.97 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m)， 3.42-3.55 (2H， m), 3.70 (IH, t) , 3.88 (2H, dt)， 3.93-4.03 (IH, m), 7.05-7.12 (4H5 m), 7.14-7.29 (10H, ). 実施例 144 4- (3—クロ口フエニル） 一5— （4ーヒドロキシピペリジン ー1一カルボニル） 一 2, 6—ジメチルニコチン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロピ ル） エステルの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー：！， 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 モノ （3, 3—ジフエニルプロピル） エステル 200 mg (0. 398mmol) 、 4—ヒドロキシピペラジン 80. 9mg (0. 7 97mmo 1) 、 トリフルォロ酢酸 2. 0mlより、 実施例 143の合成に準じ て表題化合物を得た。
収量 135mg (0. 232mmo 1) 収率 58%
MS (ESI, m/z) 583 (M+H)+
-腿 (CDC13): 1.28-1.43 (1H5 m), 1.46-1.70 (3H5 m), 1.72-1.84 (1H， m ), 1.90-2.06 (2H, m), 2.54 (3H, d)， 2.58 (3H， s)， 2.63-2.96 (IH, m)， 3.0 8-3.30 (2H, m)， 3.71 (IH, t)， 3.75-3.81 (IH, m)， 3.84-4.02 (3H, m)， 7.06 -7.29 (14H, m).
実施例 145 4- (3—クロ口フエニル） —6—メチル—2— (メチルチオ ) —ピリミジン一 5—カルボン酸 3—フエニルプロピルエステルの合成 1 ) 4― (3—クロ口フエニル) 一 6ーメチル— 2— (メチルチオ) —1， 4 —ジヒドロピリジン一 5—カルボン酸 3—フエニルプロピルエステルの合成
2—ァセチル一 3— (3—クロ口フエニル） アクリル酸 3—フエニルプロ ピルエステル 20 Omg (0. 583mmo 1) を DMF 10mlに溶角军し、 メ チルイソチォ尿素—硫酸塩 13 Omg (0. 467mmol)、 酢酸ナトリウム 95. 6mg (1. 17mmo 1) を室温にて加え 60°Cにて 2日間撹拌した。 減圧下で DMFを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1~2 ： 1)で精製し表題化合物を得た。 193mg (0. 465mmo 1) 収率 80%
MS (ESI, m/z) 415 (M+H)+ 413 (M-H)-
】H -醒 (CDC13): 1.84-1.93 (2H, m)， 2.36 (3H3 s)， 2.42 (3H， s), 2.56 (2 H, t), 4.02-4.11 (2H, m), 5.72 and 6.26 (total 1H5 ratio 1:1， br s， br s ， respectively), 7.07-7.10 (2H， m)， 7.17-7.31 (7H, m).
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— (メチルチオ） 一ピリミ ジン一 5—力ルボン酸 3—フエニルプロピルエステルの合成
4 - (3—ジクロロフエニル） -2- (メチルチオ） 一 1, 4—ジヒドロピ リミジンー5—力ルボン酸 3—フエニルプロピルエステル 88. 5mg (0 . 2 1 31111110 1) をトルェン51111に溶解し、 2, 3—ジクロ口一 5， 6— ジシァノ一 1， 4一ペンゾキノン （以下 DDQと表記する。 ） 96. 8mg ( 0. 427 mm o 1 ) を加え 50 で 1時間攪拌した。 不溶物を濾取後、 濾液 に酢酸ェチルを加えて希釈後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜3 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 46. Omg (0. 1 1 lmmo 1) 収率 52%
MS (ESI, m/z) 413 (M+H)+
^- MR (CDC13): 1.75 (2H, quint), 2.38 (2H， t)， 2.58 (3H， s), 2.62 (3H , s)， 4.13 (2H, t), 7.04 (2H， d), 7.15-7.28 (3H3 m), 7.32-7.43 (2H， m), 7.50 (1H, d), 7.66 (1H, s).
実施例 146 4— (3—クロ口フエニル） 一 6— （メトキシメチル） 一 2— ( メチルチオ） 一ピリミジン一 5—カルボン酸 3—フエニルプロピルエステルの 合成
3— (3—クロ口フエニル） 一2— （メトキシァセチル） 一2—アクリル酸 3—フエニルプロピルエステル 17 Omg (0. 456mmo 1) とメチルイソ チォ尿素—硫酸塩 96. Omg (0. 345mmol)、 酢酸ナトリウム 75. 5mg (0. 92 Ommo 1) より実施例 145に準じて表題化合物を得た。 収量 39. 6mg (0. 0894mmo 1) 収率 20% (2 steps
)
MS (ESI, m/z) 443 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 1.81 (2H， i)3 2.43 (2H， t)， 2.63 (3H， s)， 3.37 (3H, s) ， 4.14 (2H, t)， 4.65 (2H， s), 7.07 (2H, d)， 7.18-7.45 (5H, m), 7.51-7.54
(1H, m), 7.67-7.69 (1H， m).
実施例 147 4— （3—クロ口フエニル） 一 6—メチル一2— (メチルチオ） —ピリミジン— 5—カルボン酸 （3, 3—ジフエ二ルプロピル） エステルの合成
2—ァセチルー 3— (3—クロ口フエニル） 一 2—アクリル酸 （3, 3—ジ フエニルプロピル） エステル 50 Omg ( 1. 19mmo 1) とァセトアミジン —塩酸塩 169mg ( 1. 79mmo 1)、 酢酸ナトリウム 195mg (2. 3 8mmo 1) より実施例 145に準じて表題化合物を得た。
収量 253mg (0. 517mmol) 収率 44% (2st eps)
MS (ESI, m/z) 489 (M+H)+
1 H-NMR (CDC13): 2.16 (2H5 q)3 2.55 (3H， s)， 2.62 (3H， s)， 3.78 (1H， t) , 4.08 (2H, t), 7.10-7.21 (6H， m), 7.24-7.29 (5H, m)， 7.36 (1H, dt)， 7.4 6 (1H, dt)5 7.67 (1H, t).
実施例 148
N- 〔4一 （3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— (メチルチオ） 一 5—ピ リミジニル〕 — 3—フエニルプロパンアミドの合成
2—ァセチルー 3— (3—クロ口フエニル） アクリル酸 ェチルエステ の合成 ァセト酢酸 ェチルエステル 5. 00 g (38. 4mmol) 、 3—クロ口べ ンズアルデヒド 5. 40 g (38. 4 mmo 1) を 2—プロパノール 5 Omlに 溶解し、 ピぺリジン 327 g (3. 84mmo 1) 、 酢酸 23 lmg (3. 8 4mmo 1) を加え室温にて 1日間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチル を加え 1規定塩酸、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル 5 : 1) で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 9. 45 g (37. 4mmo 1) 収率 97%
MS (ESI, m/z) 253 (M+H)+
^-NMR (CDC13): 1.29 (3H, t), 2.42 (3H， s), 4.34 (2H, q), 7.32-7.40 (3 H, m)， 7.44 (1H, br), 7.50 (1H， s).
2) 4- (3—クロロフヱニル） 一6—メチル一 2_ (メチルチオ） 一 1, 4— ジヒドロビリミジン— 5—カルボン酸 ェチルエステルの合成
2—ァセチル— 3— (3—クロ口フエニル） アクリル酸 ェチルエステル 3. 33 g (13. 2mmo 1) を n—ブ夕ノール 3 Omlに溶解し、 メチルイソチ ォ尿素—硫酸塩 2. 93 g (10. 5mmo 1) 、 トリエチルァミン 2. 00 g ( 19. 8mmo 1) を室温にて加え 100°Cにて 1日間撹拌した。 減圧下で n —ブタノ一ルを留去、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル 10 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 09 g (6. 42mmo l) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 325 (M+H)+ 323 (Μ-Η)'
'H-NMR (CDC13): 1.21 (3H5 t), 2.32 (3H, s)3 2.41 (3H3 s)， 4.11 (2H， q) ， 5.70 (1H5 s), 6.28 (1H, br s), 7.19-7.28 (4H， m).
3) 4- (3—クロ口フエニル） ー6—メチル一2— （メチルチオ） ー5—ピリ ミジンカルボン酸 ェチルエステルの合成
4- (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2 _ (メチルチオ） 一 1， 4—ジ ヒドロピリミジン一 5—カルボン酸 ェチルエステル 2. 09 g (6. 43mm o 1) をクロ口ホルム 30 mlに溶解し、 二酸化マンガン 8. 39 g (96. 5 mmo 1) を室温にて加え 80°Cにて 2時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 得られ た濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル 10 : 1)で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 44g (4. 47mmo 1) 収率 70%
MS (ESI, m/z) 323 (M+H)+
!Η-ΝΜ (CDC13): 1.10 (3H, t), 2.57 (3H, s), 2.61 (3H, s)， 4.19 (2H, q) , 7.34-7.52 (3H, m), 7.64-6.65 (1H, m).
4) 4- (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） 一5—ピリ ミジンカルボン酸の合成
4一 (3—クロ口フエニル) 一 6ーメチル一 2 - (メチルチオ) —5—ピリミ ジンカルボン酸 ェチルエステル 1. 44g (4. 47 mmo 1) を THF 1 0ml、 7 5 mlに溶解し、 水酸化リチウム · 1水和物 225mg (5. 36 mmo 1) を加え、 50°Cで 12時間攪拌した。 水 10mlを加え有機層を分 取し、 得られた水層に酢酸ェチルを加えて希釈し、 3規定塩酸 5ml、 飽和食塩 水 5 mlにて洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮し表題 化合物を得た。
収量 1. 21 g (4. 11 mmo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 293 (M - H)-
^-NMR (CDC13): 2.56 (3H， s), 2.62 (3H, s)， 7.38-7.49 (2H, m), 7.54-7. 68 (1H， m), 7.70-7.72 (1H， m).
5) t一プチル 4一メチル—6— （メチルフヱニル） 一 2— （メチルチオ） 一 5—ピリミジニルカルバメ一トの合成
4— (3—クロ口フエニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） 一 5—ピリミ ジンカルボン酸 87 lmg (2. 95mmo 1) を t—ブ夕ノール 20 m 1に溶 解し、 トリェチルァミン 448mg (4. 43mmo 1) とジフエニルリン酸ァ ジド 1. 22g (4. 43mmo 1) を室温にて加え 100 °Cにて 3時間撹拌し た。 減圧下で t—ブ夕ノールを留去後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄 、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 : 1)で精製し表題化合物を得 た。
収量 14 Omg (0. 383mmo 1) 収率 13%
MS (ESI, m/z) 366 (M+H)+ 364 (Μ-Η)'
^-NMR (CDC13): 1.45 (9H, s), 2.51 (3H， s), 2.58 (3H5 s), 5.75 (2H3 br ), 7.32-7.43 (2H， m)， 7.55-7.58 (1H, m)， 7.65 (1H， br s).
6) 4— (3—クロ口フエニル） 一 6—メチルー 2— （メチルチオ） 一5—ピ リミジンァミンの合成
t—プチル 4一メチル一6— (メチルフエニル） 一2— (メチルチオ） 一 5—ピリミジニルカルバメート 125mg (0. 342mmo 1) に氷冷下、 4 規定塩酸一酢酸ェチル溶液 10mlを加え、 隼温にて 1日間攪拌した。 さらにト リフルォロ酢酸 lmlを加え 50°Cにて 12時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去 後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 91. Omg (0. 342mmol) 収率 定量的
MS (ESI, m/z) 266 (M+H)+
!H-腿 (CDC13): 2.44 (3H, s)， 2.56 (3H, s), 7.42-7.43 (2H， m)， 7.61-7. 63 (1H5 m), 7.73-7.74 (1H, m).
7) N-〔4— (3—クロロフヱニル） 一6—メチル一2— （メチルチオ） 一 5 一ピリミジニル〕 一 3—フエニルプロパンアミドの合成 3 -フエニルプロピオン酸 5 1. 4mg (0. 342mmo 1) を塩ィ匕チォ ニル 1 m 1に溶解し触媒量の DMFを加え室温にて 3時間攪拌した。 減圧下溶 媒を留去後、 4— (3—クロ口フエニル） —6—メチルー 2— (メチルチオ） — 5—ピリミジンアミン 45. 4mg (0. 171 mmo 1) とピリジン lm 1を加え、 50°Cにて一晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈 し、 飽和食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した 。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜1 ： 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 10. 6mg (0. 0266mmo 1) 収率 16%
MS (ESI, m/z) 398 (M+H)+ 396 (M-H)"
1 H-NMR (CDC13): 2.31 (3H， s)， 2.38 (2H, t), 2.57 (3H， s)， 2.62 (2H, t) ， 6.58 (1H， br)， 7.17-7.49 (8H, m), 7.56-7.57 (1H, m).
実施例 149
N— 〔4一 （3—クロ口フエニル） 一6—メチルー 2— (メチルチオ） 一5—ピ リミジニル〕 一 4—フエニルブタンアミドの合成
4—フエニル酪酸 56. 2mg (0. 342 mm o 1 ) を塩ィ匕チォニル 1 m 1に溶解し触媒量の DMFを加え室温にて 3時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去 後、 4— (3—クロロフヱニル） 一 6—メチル一2— （メチルチオ） 一5—ピ リミジンアミン 45. 4mg (0. 17 lmmo 1) とピリジン 1mlを加え 、 50°Cにて一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和 食塩水で洗浄、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を シリ力ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 10 ： 1〜 1 ： 1 ) で 精製し表題化合物を得た。
収量 12. 3mg ( 0. 0299mmo 1) 収率 18%
MS (ESI， m/z) 412 (M+H)+ 410 (M-H)— ^-MR (CDC13): 2.00 (3H3 quint), 2.29 (2H, t)， 2.44 (3H， s)， 2.58 (3H , s), 2.65 (2H3 t), 7.14-7.47 (8H, m)， 7.56-7.57 (1H, m).
実施例 150
4— (3—クロロフヱニル） 一 6— 〔 （2—へキシルエトキシ） メチル〕 _2— フエ二ルビリミジン一 5—カルボン酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステルの 合成
1) 3— (3—クロ口フエニル） 一 2— 〔 （2—シクロへキシルエトキシ） ァセ チル〕 —2—プロペン酸 3, 3—ジフエニルプロピルエステルの合成
4— (2—シクロへキシルエトキシ) —3—ォキソブタン酸 3， 3—ジフエ ニルプロピルエステル 1. 23g (2. 90mmol) 、 3—クロ口べンズアル デヒド 0. 33ml (2. 91mmo l) 、 ピぺリジン 0. 05ml (0. 51 mmo 1)、 触媒量の p—トルエンスルホン酸をベンゼン 2 Oml中で水を除去 しながら 1. 5時間還流した。 酢酸ェチルを加え有機層を 1規定塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下濃縮 し表題化合物を得た。
収量 1. 59 g (2. 9 lmmo 1) 収率 定量的
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一 6— 〔 （2—シクロへキシルエトキシ） メチ ル〕 一 2—フエ二ルー 1 , 4ージヒドロピリミジン一 5—カルボン酸 3， 3- ジフエニルプロピルエステルの合成
DMF 5 ml中ペンズアミジン塩酸塩 194mg (1. 24mmo 1) と炭酸 カリウム 179mg (1. 3 Ommo 1) を 60°Cで 1時間加熱撹拌した。 3— (3—クロ口フエニル) -2- 〔 (2—シクロへキシルエトキシ) ァセチル） - 2—プロペン酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル 67 Omg (1. 23m mo 1) を DMF 5mlに溶解して加え、 さらに 60 °Cで 1晚加熱撹拌した。 減 圧下 DMFを留去、 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル 4 : 1) で精製し表題化合物を得た。
収量 245mg (0. 38mmo 1) 収率 31%
MS (ESI， m/z) 645 (M - H)一
IH-NMR (CDC13)： 0.86-1.79 (13H， m)， 2.31 (2H3 qua), 3.64 (2H, t), 3.88 ( 1H, t), 3.99 (2H, t), 4.79 (2H, qua), 5.85 (1H3 s)， 7.04-7.10 (2H, m)， 7 .12-7.37 (11H， m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.70-7.87 (2H, m), 8.21 (1H, s). 3) 4— (3—クロ口フエニル） - 6 - 〔 (2—シクロへキシルエトキシ) メチ ル〕 一 2—フエニルピリミジン一 5—カルボン酸 3， 3—ジフエ二ルプロビル エステルの合成 .
ベンゼン 2 Oml中 4— (3—クロ口フエニル） - 6 - 〔 (2—シクロへキシ ルエトキシ） メチル〕 一2—フエニル一 1, 4—ジヒドロピリミジン一 5—カル ボン酸 3， 3—ジフエニルプロピルエステル 89. 8mg (0. 14mmo 1 ) と 2, 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノ一 1 , 4—ベンゾキノン (DD Q) 9 4. 3mg (0. 42mmo 1) を 3時間環流した。 水を加え酢酸ェチルで抽出 、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 9 : 1) で精製し表題ィ匕合物を得た。 収量 68mg (0. 105mmo 1) 収率 76%
MS (ESI, m/z) 645 (M+H)+
IH-NMR (CDC13)： 0.74-1.68 (13H, m), 2.24 (2H， qua), 3.48 (2H, t), 3.82 ( 1H， t)， 4.09-4.16 (2H, m), 4.80 (2H, s)， 7.11-7.42 (12H, m)， 7.47-7.59 ( 4H， m)3 7.79 (1H, t), 8.53-8.58 (2H, m).
実施例 151 4— (3—クロロフェニル） 一 5— （3— (4- (5H-ジベン ゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—イリデン） ビぺリジン一 1一ィル） プロポキ シ） カルボ二ルー 2, 6—ジメチルニコチン酸 1) 4— (3—クロ口フエニル） 一 2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジ ンー 3， 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— (3— ( 4一 （5H—ジベンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5—イリデン） ピぺリジン一 1—ィル） プロパン— 1—ィル） エステルの合成
ァセト酢酸 3— (4— (511-ジべンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィ リデン） ピぺリジン— 1一ィル） プロピルエステル 366 mg (0. 88mmo
1) 、 酢酸アンモニゥム 136mg (1. 76mmo 1) を 2—プロパノール 1 0ml中、 60°Cで 2日間加熱撹拌した。 2—プロパノールを留去後酢酸ェチル を加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 減圧下濃縮した。 残渣に 2—プロパノール 10ml、 2- (3—クロ口ペン ジリデン） ァセト酢酸 2—シァノエチル 245 mg (0. 88mmo 1) を加 え 4時間加熱還流した。 2一プロパノ一ルを留去後残渣を塩基性シリカゲルクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1〜1 ： 9) で精製し表題化合物 を得た。
収量 339mg (0. 503mmo l) 収率 57%
MS (ESI, m/z) 674 (M+H)+
1H-NMR (CDC13)： 1.67-2.39 (通， m), 2.34 (6H， s), 2.44-2.57 (2H5 M), 2 .61 (2H， t), 3.98-4.16 (2H, m)， 4.17-4.32 (2H, m), 4.93 (1H， s), 5.72 (1 H， s)， 6.92 (2H, s)， 7.06-7.38 (12H, m).
2) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチルー 1, 4ージヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3— (4— ( 5 H—ジベンゾ [a, d] シク 口ヘプテン一 5—イリデン） ピペリジン一 1—ィル） プロパン一 1—ィル） エス テレの合成
4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 3— （2—シァノエチル） エステル 5— （3— (4 ― (5H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—イリデン） ピぺリジン一 1 —ィル） プロパン一 1一ィル） エステル 244mg (0. 36mmo 1) にメ夕 ノール 5ml、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 434mlを加え、 室温で 5 時間撹拌した。 1規定塩酸を加えた後析出物を濾取、 減圧下乾燥して表題化合物 を得た。
収量 202mg (0. 325mmo 1) 収率 90%
MS (ESI, ffl/z) 621 (M+H)+
IH-NMR (DMSO)： 1.55-1.72 (2H， m), 1.88-2.08 (4H, m)， 2.10-2.29 (4H, m) ， 2.21 (3H， s)， 2.25 (3H，s)， 2.33-2.46 (2H, m)， 3.84-4.05 (2H， m)， 4.83 (1H， s)， 6.95 (2H， s), 7.05-7.38 (12H, m), 8.79 (1H, s).
3) 4— (3—クロロフヱニル） 一 5— (3— （4— (5H—ジベンゾ [a， d ] シクロヘプテン一 5—イリデン） ピペリジン一 1一ィル） プロポキシ） カルボ 二ルー 2, 6—ジメチルニコチン酸の合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 1, 4—ジヒドロピリジン 一 3, 5—ジカルボン酸 モノ （3— (4- (5H—ジベンゾ [a， d] シクロ ヘプテン一 5—イリデン） ピぺリジン一 1一ィル） プロパン一 1一ィル） エステ ル 132 mg ( 0. 2 lmmo 1) にアセトン 5 m 1を加え、 水 5 m 1に溶解さ せた硝酸セリウムアンモニゥム 233mg (0. 43mmo 1) を加えて室温で 2時間撹拌した。 減圧下アセトンを留去後酢酸ェチルを加え析出物を濾取、 減圧 下乾燥して表題化合物を得た。
収量 13 Omg (0. 2 lmmo 1) 収率 100%
MS (ESI, m/z) 619 (M+H)+
IH-NMR (CDC13)： 1.64-2.72 (10H, m), 2.53 (3H, s)， 2.59 (3H， s)， 3.19-3 .34 (2H, m)5 3.82-4.01 (2H, m)5 6.92 (2H3 s)， 7.08-7.40 (12H, m).
実施例 152 4- (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— (4—メ チルピペラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （2— (5H—ジペンゾ [a, d ] シクロヘプテン一 5—ィル） ェチル） エステルの合成
1) 4- (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル _1， 4ージヒドロピリジ ン一 3, 5—ジカルボン酸 3- (2—シァノエチル） エステル 5— （2— ( 5 H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィル） ェチル） エステルの合成 トルエン 10ml中、 1一 （ 5 H—ジペンゾ [a， d] シクロヘプテン一 5 —ィル） ェ夕ノ一ル 472mg (2. Ommo 1)ヽ トリエチルァミン 0. 03 ml (0. 2mmo 1) とジケテン 0. 345ml (4. 47mmo 1) を 80 °Cで 3.5時間加熱撹拌した。 室温で飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後 、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残 渣に 2—プロパノール 20ml、 3—ァミノクロトン酸 2—シァノエチル 31 2mg (2. 02mmo 1) と 3—クロ口ペンズアルデヒド 0. 23 ml (2. 03mmo 1) を 80°Cで 1晚加熱撹拌した。 減圧下で 2—プロパノールを留去 後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィ一 （へキ サン：酢酸ェチル 9 ： 1〜1 ： 3) で精製し表題化合物を得た。
収量 153mg (0. 27mmo 1) 収率 13%
MS (ESI, m/z) 577 (Μ-Η)'
1H-NMR (CDC13)： 1.97-2.07 (2H3 m)， 2.35 (6H， s), 2.67 (2H， t)， 3.68 ( 2H, t), 3.98 (1H， t), 4.24-4.40 (2H， m), 5.03 (1H， s)， 5.76 (1H, s), 6.8 8 (2H, s)， 6.90-6.93 (1H, m), 7.10-7.34 (11H, m).
2) 4— (3—クロ口フエニル） 一2， 6—ジメチル一 5— (4—メチルピぺ ラジン一 1—カルボニル） ニコチン酸 （2— (5H—ジベンゾ [a, d] シクロ ヘプテン一 5—ィル） ェチル） エステルの合成
4 - (3—クロ口フエニル） 一2, 6—ジメチル一 1, 4ージヒドロピリジン —3, 5—ジカルボン酸 3— (2—シァノエチル） エステル 5— (2- (5 H—ジペンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—ィル） ェチル） エステル 153m g (0. 265 mmo 1) にメタノール 4ml、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 0. 32mlをカロえ、 室温で 1晚撹拌した。 1規定塩酸を加えた後減圧下でメタ ノールを留去、 水を加え酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧下濃縮した。 残渣にジクロロメタン 5ml、 WSC塩酸塩 68mg (0 . 352mmo l) 、 N—メチルビペラジン 0. 039ml (0. 352mmo 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 049ml (0. 352mmol) 、 ジメチルァミ ソピリジン 3. 6mg ( 0. 029mmo 1) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応 液にトリフルォロ酢酸 2 mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン：メタノール 9 ： 1) で精製し表題化合物を得た。 収量 118mg (0. 194mmo 1) 収率 73%
MS (ESI, m/z) 606 (M+H)+
1H-NMR (CDC13)： 1.73-1.84 (2H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 2.28-2.36 (1H， m), 2.53-2.58 (7H， m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.04-3.11 ( 1H3 m), 3.41-3.49 (1H3 m), 3.55-3.64 (3H, m)3 3.84 (1H， t), 6.86 (2H, s) ， 7.02-7.05 (1H, m)， 7.10-7.15 (1H, m), 7.18-7.31 (10H, m).
実施例 1〜： L 52で得た化合物の構造式を下記に示す。
Figure imgf000164_0001
6 2
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
表 4
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
0
Figure imgf000173_0001
7 1 1
Figure imgf000174_0001
2
Figure imgf000175_0001
3
Figure imgf000176_0001
4
Figure imgf000177_0001
5
Figure imgf000178_0001
6
Figure imgf000179_0001
Ί
Figure imgf000180_0001
8
Figure imgf000181_0001
表 1 9
Figure imgf000182_0001
(試験例） N型カルシウムチャンネル阻害活性 （蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞 I R-32は ATCC(American Type Culture Collection)から入手し た。 培地はフエノ一ルレツド不含、 アールズ塩 （earle's salts suppl ment) 含 有のイーグル最小培地 (Eagle minimum essential medium) (GIBCO)に 2mM L- グルタミン （GIBC0)、 ImM ピルビン酸ナトリウム pH6.5 (GIBCO), antibiotic/a ntimicotic混合液 (GIBCO), 10%牛胎児血清 （Cell Culture Tecnologies) を用 いた。 ポリ- L-リジン （SIGMA ) 処理、 コラーゲン （COLLAGEN VITR0GEN100: コラーゲン社製） 処理、 を施したガラス底面の直径 35扇ディッシュ （イワキガラ ス製） に 3 mlの lxlO5個/ mlの IME- 32細胞を播いた。 1日培養後、 終濃度 1ιΜジ プチル cAMP (dibutyl cAMP)、 2.5 zM 5—ブロモデォキシゥリジン （buromodeox yuridine) (SIG ) を添カ卩し、 さらに 10から 14日培養した細胞を活性測定に用 いた。
上記のよう調製した IMR-32細胞の培地を lmlの 2.5〃M fura-2/ΑΜ (同仁化学製 ) を含むフエノ一ノレレヅド不含、 ァ一ルス塩 (earle's salts supplyment) 含有 のイーグル最小培地 （Eagle minimum essential medium) (GIBCO)に置換し、 37 °Cで 30分間ィンキュベ一トした。 次に培地をレコ一ディングメディゥム （20mM H EPES- K0H、 115mM NaCK 5.4mM KC1、 0.8mM MgC12、 1.8mM CaC12、 13.8mM D -グルコース） に置換した。 N型カルシウムチャンネル阻害活性は、 蛍光顕微鏡
(ニコン製） と画像解析装置 MGUS50 (浜松ホトニクス製） を用い測定解析した 。 すなわち の二フエジピンを含有するレコーディングメディウム （20EM HE PES-KOH, 115mM NaCl、 5.4mM KC1、 0.8mM MgC12、 1.8mM CaC12、 13.8mM D- グルコース） を Yチューブ法にて測定細胞に 2分間璟流投与し、 その後 60mM塩化 力リゥム含有刺激用薬剤を Yチューブ法にて急速投与した。 この時の細胞内カル シゥム濃度変化を N型カルシウムチャンネル活性とした。 次に同じ細胞に対し試 験化合物を 0.1、 1、 10/zMを含んだ 60 塩ィ匕カリウム含有刺激用薬剤を順次、 Yチューブ法にて急速投与し、 この時の細胞内カルシウム濃度変ィ匕を測定し、 そ の阻害率から N型カルシウムチャンネル阻害活性を算出した。
(試験例） L型カルシウムチャンネル阻害活性
ラット摘出胸部大動脈標本の KC1拘縮に対する弛緩反応を利用した下記に示す 方法により、 本発明のジヒドロピリミジン誘導体の L型カルシウムチャンネルに 対する阻害活性を測定した。
1 ) ラット摘出胸部大動脈標本の作成法
Wistar系ラットから摘出した胸部大動脈条片を用いた。 血管をリング状になる ように約 3匪幅で切断し、 血管内皮細胞を機械的に除去した。標本を 02 (95%)及 ぴ C02 (5%) の混合ガスを通気した Tyrode液 （158.3 mM NaCl, 4.0 mM KC1, 1.0 5 mM MgCl2 , 0.42 mM Na¾P04 , 10 mM NaHC03 , 2 mM CaCl2 , 5iM Glucose) 中の ストレインゲージに懸垂し、 2gの静止張力を負荷した。 血管の張力はトランスデ ュ一サ一を用い、 張力用アンプ （EF- 601G;日本光電） により増幅してマルチペン レコーダー （理化電機工業） に記録した。 実験は 37°Cの条件下で実施した。
2 ) KC1拘縮に対する弛緩反応の測定
張力が安定した後に、 標本槽内の栄養液を High K+ Tyrode液 （112.3 mM NaCl， 5 0 mM KC1， 1.05 mM MgCl2 3 0.42 mM Na¾ P04， 10 mM NaHC03 , 2 mM CaCl2 , 5 mM glucose) に置換して収縮反応を得た。 30分後、 標本槽内を normal Tyrode液に 置換した。再び、 標本槽内を High + Tyrode液に置換して収縮反応を観察し、 最大収縮反応を得た後に試験ィ匕合物を 90分間隔で 10— 9、10 " \ 10 - 10 " 6 Mにな るように累積的に添加した。 最大収縮反応に対する試験化合物の抑制率を L型力 ルシゥムチヤシネルに対する阻害活性の指標とした。
表 2 0に、 蛍光色素法による N型カルシウムチャンネル阻害活性 （pIC50値） と L型カルシウムチャンネル阻害活性 （PIC50値） の測定結果を示す。 PIC50値とは 、 試験ィ匕合物の阻害活性を表すもので、 5 0 %阻害するのに必要な薬物濃度の負 の対数値を示している。
8 2 表 20 実施例 N型阻害 (plC50〉 L型阻害 (plCSO)
1 5.8 5,6
16 5.7 5.5
122 5.8 6.0
なお、 実施例の化合物については上記 N型カルシウムチヤンネル阻害活性の実 験例において、 試験化合物を 0.1、 1、 10〃Mを含んだ 60mM塩ィ匕カリウム含有刺激 用薬剤を順次 Yチューブ法にて急速投与し、 この時の細胞内カルシウム濃度変化 を測定した。 10〃Mでの阻害率 (%) から N型カルシウムチャンネル阻害活性を算 出した。結果を表 21に示す。
表 21
N型阻客（10μΜ
実施例 L型阻害 (ptC50)
でめ阻害率％〉
1 52% 5*6
16 58% 5,5
93 63% 5.3
103 74% 5.4
110 77¾ 5.6
22 56» 6.0
125 70% 5.9
(試験例）鎮痛作用の測定 （Formalin testにおける鎮痛作用）
1 ) 投与化合物の薬液調製方法及び投与
秤量した化合物の原末を乳鉢に移し、 すりつぶしながら 0.5 % tragacanth溶 液を添加し、 0.6 mg/mlの濃度となるように懸濁液（薬液） を調製した。
Formalin testに際して、 実験開始の 3時間前に薬液を 5 ml/kgにて SDラヅト に経口投与した （投与用量； 3 mg/kg, p.o.) 。対照群の SDラヅトには、 0.5 % tragacanth溶液を実験開始の 3時間前に 5 ml/kgにて経口投与した。
2 ) Formalin testにおける疼痛性行動の測定
化合物を投与した S Dラヅトをカプセルに導入し、 halothane (酸素ガス流量 3
L/min中に 2〜 4 %) にて鎮静状態を得、 左下肢足背部に： formal in溶液 (5 %) を 100 zl皮下注入した。注入後、 麻酔から覚醒 （正向反射の回復を指標とする） した時点を測定の開始時とし、 formalin被注入下、 肢を引き込む行動 （flinchin g) の回数を 60分間にわたって計測した （参考文献： J. Neurosci. 14: 4882-489 0 (1994)) 。結果を表 2 2に示す。 実験結果の集計に際して、 計測値を 「平均 士標準誤差」で表記した。
表 2 2 実脑
対照群 _ „ 1 16土 8
93 39±11
122 61 ±16
12S 62±25
上記の結果から明らかの様に新規ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は優れ た Ν型選択的カルシウムチャンネル阻害活性を有しており、 疼痛治療薬をはじめ 、 Ν型カルシウムチャンネルが関与する各種疾患の治療薬として有用である。 本発明の新規ピリミジン誘導体及びピリジン誘導体は選択的に Ν型カルシウム チャンネル阻害活性を示した。 従って本発明の新規ジヒドロビリミジン誘導体は 脳梗塞、 脳出血 （クモ膜下出血を含む） などの発症後急性期の虚血による脳障害 の改善、 アルヅハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソン氏病、 脳血管性痴呆及び ALSなどの進行性脳変性疾患 (progress neurodegenerative disease) の諸症状 改善、 頭部損傷による脳障害の改善、 糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼 痛および冷感の改善、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛などの種々の痛 みの改善、 気管支喘息、 不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ス トレスが関与する種々の疾患、 気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物 嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものである。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1 ) で示されるピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる
Figure imgf000188_0001
[Aは下記一般式 （2 ) で表される基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 イン ド一ルー 2—ィル基、 インドール— 3—ィル基、 チォフェン— 3—ィル基、 チォ フェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4 —ィル基、 ビリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000188_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5 はそれそれ同じでも異なっても良く、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルコキシ基、 またはァロイ ル基を表す。 ）
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基
、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ低 級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 アミノ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチォ基、 ァミノ低級アルコキシ基 、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルキルアミノ基、 ァリール低級アル キルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へテ ロアリ一ル低級アルキルァミノ基、 ヘテロァリ一ル低級アルキルチオ基、 へテ口 ァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルァ ミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無 置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基、 置換又は無置換の環状 アルキル基、 置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 置 換又は無置換のァリールォキシ基、 置換又は無置換のへテロアリールォキシ基の いずれかを表し、
Eは水素原子、 低級アルキル基、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低 級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァ ミノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基または下記一般式 （3 ) 又は （4 ) で表され る基を表し、 (3) (4)
C一 X2— (CHZ ) n— /R6 H2 \ Xr (CH2 ) n— G、R7
(式中、 2は0、 S、 N— R 8を表し、 nは:！〜 6の整数を表す。 式 （3 ) 中 、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基 、 ニトロ基、 アジド基を表す。 また式 （4 ) 中、 Gは N又は C— Hを表し、 R 6 ~R 8はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1 ~ 6の直鎖、 分 岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル基 、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキ シ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ノヽロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリー ル低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級アル ケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合によ り鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と R 7は結合して環を形成 しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ）
Fは下記一般式 （5 ) で表される基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—イソレ基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4一^ fル基 、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 モルホリン一 1—ィル基、 ィミダゾ一ルー 1—ィル基、 ピ口リジン一 1一イソレ基、 ピロリジノン一 1ーィノレ基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピペリジノ ンー 1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基のいずれかを表し、 (5)
R13 R12
(式中、 R 9 、 R 1 0 、 R 1 1 、 R 1 2 、 ；R 1 3はそれぞれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィ ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低 級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルケニソレ基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルコキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァロイル基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のへテロアリ一ル基、 または炭素数 3〜 8の環状の飽和炭ィ匕水素基 を表すが、 場合により鎖中、 及び/又は、 環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） X 1は >N— H 1 4を表し、
(式中、 R 1 4は水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中にヘテロ原子を含んでも 良い。 ） ヒドロキシ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 カルボキシ低級ァ ルキル基、 低級アルキルォキシカルボニル低級アルキル基を表す） 、
Yは、 炭素数:!〜 6の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭ィ匕水素基 （但 し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは下記一般式 （6 ) で表される基を 表し、 (6)
Figure imgf000192_0001
(式中； R 1 5は水素原子、 炭素数 1 ~ 6の直鎖、 置換又は無置換の分岐または環 状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル 基、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァ リール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級 アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合 により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 mは 0〜5の整数を表す。 ) ]
2 . 式中、 Fが一般式（5 ) で表される基、 チォフェン— 3—ィル基、 チォフエ ン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基のいずれかを表し、 Yが炭素数 2〜 6の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭ィ匕水素基（但し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは一般式 （6 ) で表される基のいずれか を表し、 mが 1〜 5の整数である請求項 1記載のピリミジン誘導体及びその医薬 的に許容しうる塩。
3 . 式中、 Aが一般式（2 ) で表される基、 Fが一般式 （5 ) で表される基、 X 1が >N— R 1 (但し R 1 4は水素原子を表す。 ） で表される請求項 1記載の ピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
4 . 式中、 Aが一般式（2 ) で表される基、 Cが低級アルキル基、 Fが一般式 （ 5 ) で表される基、 X Iが〉 N— R 1 4 (但し: R 1 4は水素原子を表す） 、 Yが 炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項 1記載のピ リミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
5. 式中、 Aが一般式 （2) で表される基、 Cが低級アルキルチオ基、 低級アル キルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基、 Fが一般式 (5) で表され る基、 XIが >N— R14 (但し R 14は水素原子を表す） 、 Yが炭素数 3の飽 和、 または不飽和結合を有する炭化水素基である請求項 1記載のピリミジン誘導 体及びその医薬的に許容しうる塩。
6. 式中、 Aが一般式 (2)で表される基、 Cが低級アルキル基、 Eがメチル基 、 Fが一般式 （5)で表される基、 XIは >N— R14 (但し R 14は水素原子 を表す） 、 Yが炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基である請 求項 1記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
7. 式中、 Aが一般式 （2)で表される基、 Cが低級アルキルチオ基、 Eがメチ ル基、 Fが一般式 （5)で表される基、 XIは >N— R14 (但し R14は水素 原子を表す） 、 Yが炭素数 3の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水素基であ る請求項 1記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
8. 式中、 Cが水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含んでも良い ) 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキ シ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ低級アルキル チォ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アル キルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基、 ァリール 低級アルキル基 （但し鎖中へテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール低級アルキル アミノ基、 ァリール低級アルキルチオ基、 ァリール低級アルコキシ墓、 ヘテロァ リール低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル低級アルキルァミノ基、 ヘテロァリ一ル 低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低 級アルコキシ基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリー ル基のいずれかである請求項 1記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容し つ imLo
9. 式中、 Aが一般式 （2)で表される基、 Cが低級アルキル基又は低級アルキ ルチオ基、 Fが一般式 （5)で表される基、 XIが〉 N—！ 14 (但し R14は 水素原子を表す）、 Yが炭素数 3〜4の飽和、 または不飽和結合を有する炭化水 素基である請求項 8記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
10. 下記一般式 （ )で示されるピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しう
(1')
Figure imgf000194_0001
[Αは下記一般式 （2)で表される基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 イン ドール— 2—ィル基、 インド一ルー 3—ィル基、 チォフェン— 3 fル基、 チォ フェン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4 ーィル基、 ビリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000194_0002
(式中、 IU、 R2、 R3、 R4、 R5 はそれそれ同じでも異なっても良く、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基 、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコ キシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルコキシ基、 またはァロイ ル基を表す。 ）
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基 、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシ低 級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミ ノ低級アルキルアミノ基、 ァミノ低級アルキルチオ基、 ァミノ低級アルコキシ基 、 ァリ一ル低級アルキル基、 ァリ一ル低級アルキルァミノ基、 ァリール低級アル キルチオ基、 ァリール低級アルコキシ基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 へテ ロアリール低級アルキルァミノ基、 ヘテロァリール低級アルキルチオ基、 へテ口 ァリール低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキルァ ミノ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 置換又は無 置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基、 置換又は無置換の環状 アルキル基、 置換又は無置換の環状アルキル基で置換された低級アルキル基、 置 換又は無置換のァリ一ルォキシ基、 置換又は無置換のへテロアリ一ルォキシ基の いずれかを表し、
Eは水素原子、 低級アルキル基、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低 級アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァ ミノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリール基、 置換又は無置換のへテロアリール基または下記一般式 （3 ) 又は （4 ) で表され る基を表し、
(3) (4)
C— X厂 (CH, ) n -K
Hz 2 2 ^C~X- (CH2 } n一 G
H。 2 2 7
(式中、 X 2は 0、 S、 N— R 8を表し、 nは 1〜6の整数を表す。 式 （3 ) 中
、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基
、 ニトロ基、 アジド基を表す。 また式 （4 ) 中、 Gは N又は C— Hを表し、 R 6
〜R 8はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1〜6の直鎖、 分 岐または環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリ一ル基
、 置換または無置換のへテロアリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキ シ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ノヽロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリ一ル低級アルキル基、 ァリ一 ル低級アルケニル基、 へテロアリール低級アルキル基、 へテロアリ一ル低級アル ケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合によ り鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と H 7は結合して環を形成 しても良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ）
Fは下記一般式 （5 ) で表される基、 チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一
2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 ピリジン一 4—ィル基
、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 2—ィル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 モルホリン一 1—ィル基、 ィミダゾ一ルー 1—ィル基、 ピロリジン一
1—ィル基、 ピロリジノン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピペリジノ ン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基のいずれかを表し、
Figure imgf000197_0001
(式中、 R9 、 R10 、 R11 、 R12 、 H13はそれぞれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原 o子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィ ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低 級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級アルコキシ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァロイル基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のへテロアリ一ル基、 または炭素数 3〜 8の環状の飽和炭化水素基 を表すが、 場合により鎖中、 及び/又は、 璟中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） X 3は下記一般式（7)又は （8) で表される基のいずれかを表し、
(7) (8)
Z1 0
0
Yは、 炭素数 2〜 6の直鎖の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基 （但 し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い） 或いは下記一般式 （6)で表される基を 表し、 (6)
Figure imgf000198_0001
(式中 R 1 5は水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖、 置換又は無置換の分岐または環 状の飽和または不飽和の結合を有する炭化水素基、 置換または無置換のァリール 基、 置換または無置換のへテロァリ一ル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァ リール低級アルケニル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヘテロァリール低級 アルケニル基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合 により鎖中にヘテロ原子を含んでいても良い。 また、 mは 1 ~ 5の整数を表す。 ) ]
11. 式中、 Aが一般式 （2 ) で表される基、 Fが一般式 ( 5 ) で表される基、 X 3は一般式 （7 ) 又は （8 ) で表される基、 Yが一般式 （6 ) で表される基（但 し、 mは 1〜4の整数、 R 1 5は置換または無置換のァリール基を表す） 、 また は炭素数 2〜 4の飽和、 若しくは不飽和結合を有する炭ィ匕水素基である請求項 1 0記載のピリミジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
12. 下記一般式 （1 ") で示されるピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる ί皿。
9 6 (Γ' 一 F'
Figure imgf000199_0001
[Α'は下記一般式 （9) で表される基を表し、
Figure imgf000199_0002
(式中、 R 16、 R 17 、 R 18 、 R 19、 R20 はそれぞれ同じでも異な つても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 zk酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 を表す。 ）
C E'は同一でも相異なっても良く、 水素原子、 低級アルキル基 （但し鎖中 にへテロ原子を含んで良い。 ）、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ァリール低級 アルキル基、 ヘテロァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 置換又は無置換のァリール基、 置 換又は無置換のへテロアリール基または下記一般式 （3) 又は （4) で表される 基を表し、 (3) (4)
Figure imgf000200_0001
(式中、 2は0、 S、 N— R8を表し、 nは 1〜6の整数を表す。 式 （3) 中 、 Kは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基 、 ニトロ基、 アジド基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへ テロアリール基を表す。 また式 （4) 中、 Gは N又は C— Hを表し、 R6〜R8 はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 炭素数 1~6の直鎖、 分岐また は環状の飽和または不飽和の炭化水素基、 置換または無置換のァリール基、 置換 または無置換のヘテロァリール基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級 アルケニル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァミノ低級アルケニル基ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ァリール低級アルキル基、 ァリール低級 アルケニル基、 ヘテロァリ一ル低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル低級アルケニル 基、 シァノ低級アルキル基、 シァノ低級アルケニル基を表すが、 場合により鎖中 にへテロ原子を含んでいても良い。 また、 R 6と R 7は結合して璟を形成しても 良く、 場合により環中にヘテロ原子を含んでも良い。 ）
B'は水素原子 （但し、 Y'が一般式 （12) で表され、 R26が置換または無 置換のァリール基の時に限る。 ） 、 カルボキシル基（但し、 Y，が一般式 （12 ) で表される時、 若しくは、 Y，と F'が一緒になつて下記一般式 （12'— 1)、
(12'— 2) 、 （12"_1) 、 （12"— 2)のいずれかで表される時に限る。 )、 又は下記一般式 （10)で表される基を表し、 (10)
Figure imgf000201_0001
(式中、 Zは窒素原子、 酸素原子又は炭素原子を表し、 pは 1〜3の整数を表 し、 Jは、 無置換（但し Zが酸素原子の時のみ） 、 水素原子、 低級アルキル基（ 但し、 基中にヘテロ原子を含んでも良い。 ） 、 ヒドロキシ低級アルキル基、 アミ ノ低級アルキル基、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロ ァリ一ル基、 置換または無置換のァリール低級アルキル基、 置換または無置換の ヘテロァリール低級アルキル基を表す。 ）
F'は下記一般式 （1 1 ) を表し、
(11)
Figure imgf000201_0002
(式中、 R 2 1、 R 2 2 , R 2 3、 R 2 4、 R 2 5はそれそれ同じでも異なって も良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 置 換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロアリール基を表す。 ） X'は酸素原子、 又は >NHを表し、
Y'は、 炭素数 1 ~ 6の直鎖の飽和又は不飽和の結合を有する炭化水素基 （但 し、 基中にヘテロ原子を含んで良い。 ） 或いは下記一般式 （1 2 ) で表される基 (12)
H, 2 6
(式中 R26は、 置換または無置換のァリール基、 置換または無置換のへテロア リール基を表し、 hは 0〜5の整数を表す。 ）
また Y，と F'は一緒になつて下記一般式 （12，一 1)、 （1 ^—2)、 （12， ，― 1 )、 (12"- 2) のいずれかで表される基を表す。
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0002
(式中、 hは 0から 5の整数を表し、 iは 2から 5の整数を表し、 R32、 3 3、 R34、 R 35はそれそれ同じでも異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 置換または無置換のァ.リール基、 置換または無置換のへテロアリール基を表す。 ） ]
13. Y，と F'が一緒になつて一般式 （12'— 1)、 （12，— 2) 、 （12"—1 ) 及び （12"—2) で表される基を形成する場合を含まない請求項 12記載の ピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
14. 式中、 B'が一般式 （10)で表される基である請求項 13記載のピリジン 誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
15. 式中、 B，が一般式 （10)で表される基、 Y'が一般式 （12)で表される 基、 X，が酸素原子である請求項 13記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許 容しうる塩。
16. 式中、 B，がカルボキシル基で表される基、 E'が一般式 （3)又は （4)で 表される基である請求項 13記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる
17. 式中、 B'はカルボキシル基で表される基、 E'が一般式 （3)又は （4)で 表される基、 X'が酸素原子で表される基、 Y'が一般式 （12)で表される基で ある請求項 13記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
18. 式中、 C, E，が同一でも相異なっても良く、 水素原子、 低級アルキル基 （ 但し鎖中にヘテロ原子を含んで良い。 ）、 ジメトキシメチル基、 シァノ基、 ヒド ロキシ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基のいずれかを表し、 B'が一般 式 （10)で表される基である請求項 13記載のピリジン誘導体及びその医薬的 に許容しうる塩。
19. 式中、 B'が一般式 （10)で表される基 （但し、 Zが窒素原子、 Jが水素 原子を表す） 、 C'、 E，が低級アルキル基、 Y，が一般式 （12)で表される基 （ 但し、 R 26は置換又は無置換のァリール基、 h=2を表す） である請求項 13 記載のビリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
20. 式中、 B'が一般式 （10)で表される基 （但し、 Zが窒素原子、 Jが水素 原子を表す） 、 C'、 E'が低級アルキル基、 Y'が一般式 （12)で表される基 （ 但し、 R 26は置換又は無置換のァリ一ル基、 h=2を表す） 、 X'が酸素原子 である請求項 18記載のピリジン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩。
21. 式中、 A'が 3—クロ口フエ二ル基、 B'がカルボキシル基、 C'と E'がメチル 基、 X，が酸素原子、 Y'と が一緒になつて一般式 （12"—1)で表される基、 iが 3の整数、 R32、 R33、 34S R 35が水素原子を表す請求項 12記 載のピリジン誘導体及びその医藥的に許容しうる塩。
22. 請求項 1〜 7、 10〜17、 20、 21のいずれか 1項記載のピリミジン誘 導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする N型 カルシウムチヤンネル拮抗剤。
23. 請求項 8、 9、 18、 19のいずれか 1項記載のピリミジン誘導体及びピリ ジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする N型カルシウムチ ヤンネル括抗剤。
24. 請求項:！〜 7、 10〜17、 20、 21のいずれか 1項記載のピリミジン誘 導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬 組成物。
25. 請求項 8、 9、 18、 19のいずれか 1項記載のピリミジン誘導体及びピリ ジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
26. 請求項 1〜 7、 10〜17、 20、 21のいずれか 1項記載のピリミジン誘 導体及びピリジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗 塞、 脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆 、 パーキンソン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損傷による神経障害、 閉塞性血栓 血管炎に伴う疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛、 気管支喘息、 不 安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 藥物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
27. 請求項 8、 9、 1 8、 1 9のいずれか 1項記載のピリミジン誘導体及びピリ ジン誘導体、 又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、 脳出血の 発症後急性期の虚血による脳障害、 アルツハイマー、 AIDS関連痴呆、 パーキンソ ン氏病、 進行性脳変性疾患、 頭部損傷による神経障害、 閉塞性血栓血管炎に伴う 疼痛、 神経因性疼痛、 偏頭痛、 内臓痛、 癌性疼痛、 気管支喘息、 不安定狭心症、 過敏性大腸炎症疾患、 薬物嗜癖禁断症状のいずれかの治療剤。
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