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WO2002018367A1 - Tetrahydrobenzindole derivatives capable of binding to 5-ht7 receptor and metabolically stable - Google Patents

Tetrahydrobenzindole derivatives capable of binding to 5-ht7 receptor and metabolically stable Download PDF

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WO2002018367A1
WO2002018367A1 PCT/JP2001/007573 JP0107573W WO0218367A1 WO 2002018367 A1 WO2002018367 A1 WO 2002018367A1 JP 0107573 W JP0107573 W JP 0107573W WO 0218367 A1 WO0218367 A1 WO 0218367A1
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WO
WIPO (PCT)
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atom
compound
tetrahydrobenz
indole
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/007573
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English (en)
French (fr)
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Chika Kikuchi
Masao Koyama
Kazuyuki Fuji
Masayo Okuno
Toyokazu Hiranuma
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydropentzuindole derivative having a selective binding ability to a serotonin receptor in a living body and having high metabolic stability, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • 5-HT7 receptor is thought to play an important role in controlling circadian rhythms in humans, suggesting its involvement in sleep disorders and biological rhythm disorders [TW Lovenberg et al. Neuron, 11, 449-458, 1993]. Moreover, control over the 5-HT 7 receptor density in rat suprachiasmatic nuclei was reduced by given continuous projection of several depression drugs, 5-HT 7 receptor is expressed Ya circadian rhythms of antidepressant action Has been suggested to be involved [UL Mullins et al., Neurosychopharmacology, 21, 352-367, 1999]. .
  • the present inventors have already found the quality ones having strong ability to bind to 5-HT 7 receptor in vivo. That invention related to the present inventors (W098 / 00400, EP97928490, WO 99/33804, EP1057814, WO 99 Z54303, EP 1081136) According to the novel binding strongly against the 5-HT 7 receptors in vivo
  • the present invention provides a novel tetrahydrobenzindole derivative and a pharmaceutical composition comprising the compound.
  • the present inventors have now found that the introduction of a halogen atom or a hydroxyl group into the aromatic ring portion of the tetrahydrobenzindole derivative significantly enhances metabolic stability, and has completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a tetrahydrobenzindole derivative having a selective binding ability to a serotonin receptor in a living body and having high metabolic stability, and a medicament comprising the compound. I do.
  • the compound according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a Hagengen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group or a halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • the compounds according to the invention bind to human 'serotonin 5- H ⁇ receptor subtypes expressed in clonal cell lines [3 H] - 5 CT strongly and selectively inhibit, also evident from the below test examples Thus, it is remarkably stable against metabolism as compared with known compounds.
  • the compounds according to the invention may be used for diseases caused by abnormal central and peripheral serotonin control functions, such as mental disorders (manic depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, biological rhythm disorders, migraines, etc.), circulation, It is useful for the prevention or treatment of systemic diseases (such as hypertension) and gastrointestinal dysfunction.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises the compound according to the invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutical additive.
  • the present invention also provides the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for use in the prevention or treatment of mental illness.
  • the present invention further provides a method for preventing or treating a psychiatric disorder, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention to a mammal, including a human.
  • a method for preventing or treating a psychiatric disorder comprising the step of administering a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention to a mammal, including a human.
  • Halogen atom means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • base used as a catalyst means sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • R 2 is preferably a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • Preferred compounds of the formula (I) include those in which R 1 and R 2 may be the same or different and are a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 1 is a fluorine, chlorine or bromine atom and R 2 is a hydroxyl group.
  • a more preferred compound group includes compounds in which R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and R 2 is a chlorine atom.
  • R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • R 2 is a chlorine atom
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon at one place, and optical isomers based on the asymmetric carbon exist.
  • optical isomers in pure form, any mixtures of optical isomers, racemates, etc. are all included in the scope of the present invention, and any of those substances may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention. Good.
  • the compounds according to the invention are characterized in that they have an affinity for the serotonin 5-HT7 receptor. Therefore, the compound according to the present invention is useful for preventing or treating mental disorders such as manic depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, biological rhythm disorders, or migraine involving the serotonin 5-HT? Receptor. Useful for
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared starting from compounds of the formula (II).
  • halogenation examples include disulfide in the presence and absence of a suitable catalyst.
  • the reaction is carried out in a solvent such as carbon, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and acetic acid at 0 ° C to heating under reflux.
  • a solvent such as carbon, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and acetic acid at 0 ° C to heating under reflux.
  • non-fluorinated compounds such as 1-fluoropyridinium triflate, 1-fluoro 2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborate, etc.
  • N-fluoro-N-alkylsulfonamides such as substituted or substituted N-fluoropyridinium salts, N-fluoro-N-propyl-p-toluenesulfonamide, N-fluorobenzenesulfone N-fluorosulfonimides such as imide, sodium hypochlorite N-promosuccinimide, sulfuryl chloride, etc. are used.
  • the introduction of hydroxyl groups is carried out by converting the acyl group introduced by the Friedel-Crafts reaction, which is an aromatic nucleophilic substitution reaction, by a chemical reaction.
  • the Friedel-Crafts reaction is carried out in the presence of a catalyst in a solvent such as carbon disulfide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or nitrobenzene at 0 ° C to heating under reflux.
  • acylating agent include acyl halides such as acetyl chloride and propyl chloride, as well as acid anhydrides such as acetic anhydride and carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid.
  • Preferred catalysts include Lewis acids such as aluminum chloride, iron chloride, boron trifluoride, tin chloride and zinc chloride, as well as protonic acids such as hydrogen fluoride, sulfuric acid and polyphosphoric acid.
  • the acyl group introduced by the Friedel-Crafts reaction is reacted with a peroxide such as m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid, and if necessary, in the presence of an acid catalyst such as trifluoroacetic acid.
  • a peroxide such as m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid
  • an acid catalyst such as trifluoroacetic acid.
  • An oxygen atom is inserted between the ring and the carbonyl group to convert to an acyloxy group, and further, to a hydroxyl group by hydrolysis.
  • the compound of formula (II) can be produced by the method described in WO98 / 4000.
  • This reaction is carried out in the absence of a solvent or after being diluted with an inert solvent, and proceeds in the range of room temperature to heating in the presence or absence of an acid absorbent.
  • inert solvent include dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, and the like.
  • acid absorbent include salts of alkali metals, carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and bicarbonate. Salts (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), trialkylamines, pyridine bases, etc. are used, and secondary amine itself used as a raw material can be used in excess to serve as an acid absorbent. .
  • the compound of the formula (IV) can be produced by using a commercially available product or by dehydrating a corresponding commercially available piperidinol compound with an acid.
  • Representative compounds of the present invention are specifically and specifically described in the working examples of the present specification. Therefore, based on the above-mentioned general production method and the description of the examples described below, the starting compounds, the reaction reagents, the reaction conditions, and the like are appropriately selected and disclosed in the examples as necessary. By making appropriate modifications or alterations to the method, those skilled in the art can produce any of the compounds encompassed by the above general formula (I).
  • the compounds according to the present invention are amines and exist as bases. Therefore, it forms salts with many inorganic and organic acids, and this property is used in the production of pure substances and in the form of delivery as pharmaceuticals.
  • Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalconic acids, hydroxyalkanediacids, There are salts derived from non-toxic organic acids such as amino acids and also aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such acid salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphorus Monohydrogen acid, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, tartrate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, benzoate Examples include butyrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, lactate, malate, and glycolate.
  • the above-mentioned acid addition salts are preferable as pharmacologically acceptable medicaments. That is, it is advantageous in the formulation from the viewpoint of the dissolution rate in water, and is also advantageous from the viewpoint of dispersibility and absorption when administered to the human body.
  • the medicament provided by the present invention is characterized by comprising at least one compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the medicament according to the present invention can be administered to humans and non-human animals by any of oral and parenteral (for example, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. .
  • the above-mentioned substance which is an active ingredient may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition is prepared and administered using one or more pharmaceutical additives. It is preferable that the dosage form is appropriate for the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, and the like.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, and oily seats. And aqueous suppositories.
  • excipients include, for example, lactose, pudose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and disintegrants, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • the above injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on its dosage form, Usually, it is 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.1 to 20% by weight in the whole composition.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, and the like. Usually, the dose is 0.1 to 0.1 mg / day; The preferred dose is 0.1 to 30 mg, which is administered once or several times a day.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained substance was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.5 g of the above-mentioned target substance ( 4.4 t ol, yield 87%).
  • the obtained prepolymer was dissolved in methanol and hydrochloric acid was added dropwise, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a hydrochloride.
  • Example 7 2a- (4- (4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) butyl) -6,8-dichloro-2a, 3, 4, 5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) on
  • the obtained prepolymer was dissolved in methanol and hydrochloric acid was added dropwise, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a hydrochloride.
  • Example 8 2a- (4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-; 1-yl) butyl) -6,8-dichloro-2a, 3,4,5-tetrahydro Penz [cd] Indole -2 (1H) on
  • the obtained monolith was dissolved in methanol, hydrochloric acid was added dropwise, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a hydrochloride.
  • Example 9 2a- (4-bromobutyl) -6-fluoro-2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) one and 2a- (4-bromobutyl) -6,8 -Difluoro-2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H) one
  • Example 10 2a- (4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-tolyl) butyl) -6-fluoro mouth-2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [ cd] Indole-2 (1H) _ ON 2a- (4-bromobutyl)-6-chloro- 2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H)
  • 2a- (4-bromobutyl) -6-fluoro- 2a 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 (1H)
  • 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride Synthesized in the same manner as in Example 2 except that phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride was used (yield: 60%).
  • the obtained monolith was dissolved in methanol, hydrochloric acid was added dropwise, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a hydrochloride.
  • Example 11 1 2a- (4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-; [-yl) butyl) -6,8-difluoro mouth-2a, 3,4,5- Tetrahydrobenz [cd] indonyl -2 (1H) on
  • Example 13 3 2a- (4- (4- (4-fluorophenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) butyl) -6-hydroxy-2a, 3,4, 5-tetrahydrobenz [cd, indole-2 (1H) on
  • Test results showing the usefulness of typical examples of the compounds of the present invention are shown below.
  • Test Example 1 Binding affinity tests with 5-HT 7 receptor
  • Cultured cells expressing human seotonin 5-HT, receptor subtype are harvested in Atsushi buffer (50 mM Tris-HCl pH7.4 containing lOmM MgCL, and 0.5 mM EDTA), and homogenized with a Pouniyu type homogenizer. After homogenization, the membrane fraction was centrifuged at 39,000 g for 20 minutes at 4 ° C. The obtained pellet was resuspended by adding 1 ml of Atsushi buffer per cell for one culture dish having a diameter of 10 cm and re-homogenized.
  • Atsushi buffer 50 mM Tris-HCl pH7.4 containing lOmM MgCL, and 0.5 mM EDTA
  • the binding experiments were performed with a final concentration of 1 ⁇ [ ⁇ ] -5CT (carboxamide tryptamine) and a test substance of 1 to: ⁇ (in the examples, compounds represented by the general formula (I) of the present invention).
  • a final suspension volume of 300/1 was added by adding 100 ⁇ 1 of the fraction suspension, and the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes. The incubation was stopped by rapid filtration over a GF / B filter and washed with 6 ml of cold 50 iM Tris-HCl (pH 7.4). Radioactivity was measured in the liquid scintillation count. Non-specific binding was determined with 10 zM metergoline, and specific binding was calculated from the difference. ICse was determined from the inhibition curve of each compound, and the binding inhibition constant Ki was calculated from this.
  • the rat cerebral cortex was homogenized in 10 volumes of 0.32M sucrose solution, and the supernatant obtained by centrifugation at 900 ⁇ g for 10 minutes was further centrifuged at 500 ⁇ g for 20 minutes.
  • the obtained precipitate was resuspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer and centrifuged at 39,900 xg for 20 minutes, and the obtained precipitate was used as a P2 fraction.
  • the P2 fraction was incubated for 15 minutes at 37 ° C. in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer containing InM [ ⁇ ]conceserin and a compound according to the present invention. After the reaction, the Whatman GF / B Glass Fill Filtered in the evening. The radioactivity of the fill was measured at the liquid scintillation county. Non-specific binding was determined using 10 zM kerosene, and specific binding was calculated from the difference. IC 5 »was determined from the inhibition curve of each compound, and the binding inhibition constant Ki was calculated from this. And Ki for 5-HT 2, the Ki and the ratio of 5-HT 7 obtained from Test Example 1 are shown in Table 1. As can be seen from Table 1, the compound of the present invention was found to bind strongly and selectively to the 5-11 receptor.
  • Example 4 1 1.6> 1 0 0 0> 8 6
  • Compound A, Compound B and Compound C in the table are the following compounds described in WO 98/400, EP 979 280 490, and Compound A is a tetrahydropenzindole derivative.
  • Compound A is a tetrahydropenzindole derivative.
  • Compound A 2a- (4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl) butyl) -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole-2 ( 1H)-ON
  • the reaction solution was subjected to centrifugation to perform protein reduction, and the amount of the test substance remaining in the obtained supernatant was measured by high performance liquid chromatography.
  • the reaction solution to which the test substance was added was measured to obtain the initial amount of the test substance.
  • the initial rate (maximum rate) of the metabolic reaction was calculated as the metabolic rate.

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Description

明 細 書
5—HT7受容体結合能を有し、 かつ代謝的に安定な テトラヒドロべンズィンドール誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は生体内のセロトニン受容体に対して選択的結合能を有し、 かつ代謝に 対する安定性の高いテトラヒドロペンズインドール誘導体、 およびそれを含んで なる医薬品組成物に関する。
背：
現代社会において、 我々を取り巻く環境は激しく変化しており、 適応していく ことがますます困難となっている。 そして社会環境へ対応しきれない部分はスト レスとなって我々の身体に蓄積され、 それがやがて身体機能のみならず、 精神機 能にまで異常を来すことがある。 精神的な機能の異常に対する治療において、 心 理学的療法とともに薬物療法の重要性はますます高まっており、 有用な薬物の開 発が進められてきた。
中枢神経系におけるセロトニン （5—HT) の作用が示唆されて以来、 セロト ニン受容体の分類、 分布が徐々に明らかとなってきた。 そして近年の分子生物学 的手法を用いたセロトニン受容体の詳細な解析により、 5— HT!およびそのサ ブタイプ、 5—HT2およびそのサブタイプ、 5—HT3、 5— HT4、 5— HT6、 5—HT7などの特定がなされ、 14種類のセロトニン受容体が提唱されている [R. D. Wardら euroscience, 64, 1105-1111, 1995]。
クロザピンをはじめとする数種の精神分裂病薬が 5—HT6、 5一 HT7の両受 容体に対し高親和性を示すことより、 これら受容体は精神分裂病薬の有効性に密 接に関連していると推測された [B. L. Rothら J. Pharmacorol. Exp. Ther., 26 8, 1403-1410, 1994]。
また、 5— HT 7受容体はヒトにおいて概日リズムの制御に重要な機能を担つ ていると推定され、 睡眠障害、 生体リズム障害への関与が示唆されている [T. W. Lovenbergら Neuron, 11, 449-458， 1993]。 さらに、 数種のうつ病薬の連続投 与によりラット視交叉上核の 5— H T 7受容体密度が減少したことより、 5— H T 7受容体が抗うつ作用の発現ゃ概日リズムの制御に対して関与していることが 示唆されている [U. L. Mullinsら Neurosychopharmacology, 21, 352-367, 199 9]。 .
また、 ヒトおよび動物の脳内ばかりでなく、 平滑筋組織、 すなわち脾臓、 胃、 回腸、 小腸、 心臓冠状血管などに広く存在し [A. J. Sleight, DN&P, 214-223， 1 997]、 様々な生理機能を果たしているものとされている。 したがって、 5— HT 7受容体に作用する物質の創製は、 これらの器官における生理機能の研究および それら器官における機能の異常によって引き起こされる疾病の治療、 予防に極め て有益なものである。
本発明者らは既に、 生体内の 5— HT 7受容体に対して強い結合能を有する物 質を見出している。 すなわち本発明者らに関わる発明 （W098/00400、 EP97928490, WO 99/33804、 EP1057814, WO 99 Z54303、 EP 1081136) によれば、 生体内の 5— H T 7受容体に対 して強く結合する新規なテトラヒドロべンズインドール誘導体、 およびそれらの 化合物を含むことを特徴とする医薬品組成物が提供される。
以上のように、 生体内の 5— H T 7受容体に対して強く結合する新規なテトラ ヒドロべンズィンドール誘導体が提供されたが、 その代謝に対する安定性につい て必ずしも満足のいくものではない。 発明の概要
本発明者らは今般、 テトラヒドロべンズィンドール誘導体の芳香環部分にハロ ゲン原子や水酸基を導入することにより代謝に対する安定性が著しく高まること を見出し、 本発明を完成するに到った。
すなわち、 本発明は、 生体内のセロトニン受容体に対して選択的結合能を有し、 かつ代謝に対する安定性の高いテトラヒドロべンズィンドール誘導体およびそれ らの化合物を含んでなる医薬の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 式 （I) の化合物または薬理学的に許容しうるその塩 である。
Figure imgf000005_0001
(上記式中、
R 1は水素原子またはハ口ゲン原子を表し、
R 2は水酸基またはハロゲン原子を表し、
R 3は水素原子またはハロゲン原子を表し、
但し、 R 1および R 3が共に水素原子である場合は除く。 ）
本発明による化合物は、 クローナル細胞系に発現したヒト 'セロトニン 5— H ΊΝ受容体サブタイプに結合する [3 H ] — 5 C Tを強く、 かつ選択的に阻害し、 また後記試験例から明らかなように公知化合物と比較して代謝に対して著しく安 定である。従って本発明による化合物は、 中枢、 および末梢のセロトニン制御機 能の異常によって生ずる疾患、 例えば、 精神疾患 （躁鬱、 不安、 精神分裂、 てん かん、 睡眠障害、 生体リズム障害、 偏頭痛など） 、 循環系疾患 （高血圧など） 、 および消化管機能異常の予防または治療に有用である。
本発明による医薬組成物は、 本発明による化合物または薬理学的に許容しうる その塩と、 場合によっては製剤用添加物とを含んでなるものである。
本発明によればまた、 精神疾患の予防または治療に用 、られる医薬の製造のた めの、 本発明による化合物の使用が提供される。
本発明によれば更に、 本発明による化合物の治療上有効量を、 ヒトを含む哺乳 動物に投与する工程を含んでなる精神疾患の予防または治療法が提供される。 発明の具体的説明 '
「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 およびヨウ素の各原子を意味する, また触媒として用いられる 「塩基」 とは水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ト リエチルアミンなどを意味する。 R1は、 好ましくは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であ り、 より好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子である。
R2は、 好ましくは、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 より好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 特に好ましく は、 塩素原子である。
R3は、 好ましくは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であ り、 より好ましくは、 水素原子である。
式 （I) の化合物のうち好ましい化合物としては、 R1および R2が同一または 異なっていてもよく、 フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子である化合物が挙 げられる。
別の好ましい化合物群としては、 R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原 子であり、 R2が水酸基である化合物が挙げられる。
より好ましい化合物群としては、 R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原 子であり、 R2が塩素原子である化合物が挙げられる。
さらに好ましい化合物群としては、 ： R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素 原子であり、 R2が塩素原子であり、 R3が水素原子である化合物が挙げられる。 本発明において、 式 （I) の化合物のうち、 好ましい化合物群の具体例は下記 のとおりである。
2 a- (4- (4一 （4一フルオロフェニル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒド 口ピリジン一 1一ィル） プチル） 一 6—クロ口一 2 a, 3， 4, 5—テトラヒド 口べンズ [c d] インドール一 2 ( 1 H) オン、
2 a- (4— (4— (4—クロ口フエニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロ ピリジン一 1一ィル） プチル） 一 6—クロ口一 2 a， 3， 4, 5—テトラヒドロ ベンズ [cd] インドール一 2 ( 1 H) オン、
2 a- (4一 （4— (4—ブロモフエニル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジン一 1—ィル） プチル） 一 6—クロロー 2 a， 3, 4, 5—テトラヒドロ ベンズ [cd] インドール一 2 ( 1 H) オン、
2 a- (4一 （4— (4一フルオロフェニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒド 口ピリジン一 1—ィル） プチル） 一 6， 8—ジクロロ一 2 a， 3， 4, 5—テ トラヒドロべンズ [c d] インドニル一 2 ( 1 H) オン、
2 a- (4一 （4一フエニル一 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 1— ィル） プチル） 一 6, 8—ジクロロー 2 a, 3, 4, 5—テトラヒドロべンズ [c d] インドール一 2 ( 1 H) オン、
2 a— （4一 （4一フエ二ルー 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 1一 ィル） プチル） 一 6， 8—ジフルオロー 2 a, 3， 4， 5—テトラヒドロベン ズ [c d] インド一ルー 2 ( 1 H) オン、 および
2 a- (4— (4— (4一フルオロフェニルー 1， 2， 3， 6—テトラヒドロ ピリジン一 1一ィル） プチル） 一6—ヒドロキシ一 2 a， 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンズ [c d] インドール一 2 ( 1 H) オン。
式 （I) で表される化合物は一力所に不斉炭素を有しており、.その不斉炭素に 基づく光学異性体が存在する。 純粋な形態の光学異性体の他、 光学異性体の任意 の混合物、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含され、 それらの任意の物 質を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。
本発明による化合物は、 セロトニン 5—HT7受容体に対して親和性を有する という特徴がある。 従って、 本発明による化合物は、 セロトニン 5— HT?受容 体が関与する躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズム障害、 ま たは偏頭痛をはじめとする精神疾患などの予防または治療に有用である。
本発明による式 （I) の化合物は式 （I I) の化合物を出発原料として製造す ることができる。
まず、 式 （I I) の化合物を従来公知の芳香族求核置換反応に付することによ つて式 （I I I) [式中、 R R3は前記式 （I) で定義されたものと同義であ る。 ] の化合物に変換する。
Figure imgf000007_0001
(II) (III)
ハロゲン化の好ましい例としては適切な触媒の存在下、 また非存在下で二硫化 炭素、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 酢酸等の溶媒中、 0 °C〜加熱還流下で行われる。 ハロゲン化剤としてフッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素の他に、 1一フルォロピリジニゥムトリフラ一ト、 1—フルォ ロー 2， 6—ジクロ口ピリジニゥムテトラフルォロボラートなどの非置換の、 ま たは置換された N—フルォロピリジニゥム塩類、 N—フルオロー N—プロピル一 p—トルエンスルホンアミドなどの N—フルオロー N—アルキルスルホンアミド 類、 N—フルォロベンゼンスルホンィミドなどの N—フルォロスルホンィミド類、 次亜塩素酸ナトリウム N—プロモスクシイミド、 塩化スルフリルなどが用いられ o
水酸基の導入は芳香族求核置換反応であるフリーデル ·クラフツ反応によって 導入されたァシル基を化学反応によって変換することにより行われる。 フリーデ ル 'クラフツ反応は、 触媒の存在下、 二硫化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕 ン、 1， 2—ジクロロェタン、 ニトロベンゼンなどの溶媒中、 0 °C〜加熱還流下 で行われる。 ァシル化剤としては塩化ァセチル、 塩化プロピルなどのァシルハラ ィドの他に無水酢酸などの酸無水物や酢酸、 プロピオン酸などのカルボン酸が使 用される。 好ましい触媒として塩化アルミニウム、 塩化鉄、 三フヅ化ホウ素、 塩 化スズ、 塩ィ匕亜鉛などのルイス酸の他にフヅ化水素、 硫酸、 ポリリン酸などのプ 口トン酸が使用される。
フリ一デル ·クラフヅ反応によって導入されたァシル基は、 m—クロ口過安息 香酸、 過トリフルォロ酢酸などの過酸化物と、 必要ならばトリフルォロ酢酸など の酸触媒の存在下に反応させて芳香環とカルボニル基の間に酸素原子を挿入して ァシルォキシ基に変換され、 さらに、 加水分解されることによって水酸基に変換 される。
式 （I I ) の化合物は WO 9 8 / 0 0 4 0 0記載の方法によって製造すること ができる。
次いで、 式 （I I I ) の化合物を、 式 （I V) [式中、 R 1は式 （I ) で定義 されたものと同義である。 ] で示される二級アミン類と塩基の存在下で反応させ、 式 （I ) の化合物に変換する。
Figure imgf000009_0001
この反応は無溶媒下、 もしくは不活性溶媒で希釈された上で行われ、 酸吸収剤 の存在もしくは非存在下、 常温〜加熱の範囲で進行する。 用いる不活性溶媒の例 としては、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルム アミ ドなどがあり、 酸吸収剤の例としてはアルカリ金属の塩類、 炭酸塩類 （例え ば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） 、 重炭酸塩類 （重炭酸ナトリウム、 重炭 酸カリウムなど） 、 トリアルキルアミン類、 ピリジン塩基類などが使用されるほ か、 原料物質として用いられる二級アミン自身を過剰に用い酸吸収剤とすること もできる。
式 （IV) の化合物は市販品を用いるか、 あるいは対応する市販のピペリジノー ル体を酸によって脱水させることによって製造できる。
式 （I I I) の化合物のうち、 好ましい化合物の具体例は下記のとおりである c
2 a— (4—プロモプチル） 一6—ヒドロキシー 2 a, 3， 4， 5—テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール一 2 ( 1 H) オン、
2 a- (4—プロモプチル） 一 6-クロ口一 2 a, 3, 4， 5—テトラヒドロ ベンズ [cd] インドール一 2 ( 1 H) オン、 .
2 a- (4—ブロモプチル） —6—ブロモ—2 a, 3, 4， 5—テトラヒドロ ベンズ [cd] インドール一2 ( 1 H) オン、
2 a— (4—プロモプチル） 一6—フルオロー 2 a， 3, 4, 5—テトラヒド 口べンズ [c d] インド一ルー 2. ( 1H) オン、
2 a- (4—プロモプチル） —6, 8—ジクロロー 2 a ύ , 4 , 5—テ卜ラ ヒドロべンズ [c d] インド一ル一 2 (1H) オン、
2 a- (4—ブロモプチル） —6, 8—ジブロモ一 2 a, 3 4, 5—テトラ ヒドロべンズ [cd] インドール一 2 ( 1 H) オン、 および
2 a— （4—ブロモプチル） —6， 8—ジフルオロー 2 a， 3, 4, 5—テト ラヒドロべンズ [ c d ] インドール一 2 ( 1 H) オン。
式 （I V) の化合物のうち、 好ましい化合物の具体例は下記のとおりである。 4一フエ二ルー 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロ一ピリジン、
4 - ( 4一フルオロフェニル） 一 1 , 2 , 3， 6—テトラヒドローピリジン、 4一 （4—クロ口フエ二ル） 一 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロ一ピリジン、 お よび
4 - ( 4—プロモフエニル） 一 1 , 2， 3 , 6—テトラヒドロ一ピリジン。 本発明による化合物の合成において反応混合物からの目的物の精製は、 合成化 学においてよく用いられている方法、 すなわち反応物を氷と、 水に任意に混和し ない有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 メチルイ ソブチルケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどに分配抽出し、 濃縮、 結晶 化などでおこなわれる。 また、 必要に応じて例えばアルミナ、 シリカゲルを用い たカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。
本発明の代表的な化合物が、 本発明の明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明 されている。 従って、 上記の一般的な製造方法および後述の実施例の説明を基に して、 原料化合物、 反応試薬、 反応条件などを適宜選択することにより、 また必 要に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、 当業者は上記一般式 （I ) に包含される化合物をいずれも製造することができる 本発明による化合物はァミン類であり、 塩基として存在する。 従って多くの無 機酸、 および有機酸と塩を形成し、 この性質は純物質製造並びに医薬品としての 提供形態に利用される。 すなわち製造時にあっては酸性とすることで例えば水な どの極性溶媒に可溶化、 抽出精製がされ、 好ましい物理化学的性状を示す塩の形 態として単離され、 医薬の用途においては、 薬理学的に許容される塩の形態をと ることができる。
とりうる塩の形態としては、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸との 酸付加塩、 もしくは脂肪族のモノカルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアル力 ン酸、 ヒドロキシアルカン二酸、 アミノ酸などと、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳 香族のスルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。 このような酸付 加塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン 酸一水素塩、 リン酸二水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸 塩、 フ夕ル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコール酸塩などがあげられる。 上記にあげた酸付加塩は、 薬理学的に許容される医薬としての好ましい。 すな わち、 水に対する溶解速度の点から製剤の際に有利であり、 更に人体に投与され る場合、 分散性、 吸収性などの点からも有利である。
本発明により提供される医薬は、 式 （I ) で表わされる化合物の少なくとも一 種、 又は薬理学的に許容しうるその塩を有効成分とすることを特徴としている。 本発明による医薬は、 経口および非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直 腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与 することができる。 本発明の医薬としては、 有効成分である上記の物質をそのま ま投与してもよいが、 一般的には 1又は 2以上の製剤用添加物を用いて医薬組成 物を製造して投与することが好ましく、 投与経路に応じた適当な剤型とされる。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性座剤、 水性座剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている製剤用添加物、 例えば、 賦形剤、 崩 壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。 賦形剤としては例えば乳糖、 プドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶セ ルロースなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラ チン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤と しては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油などがそれそ れ挙げられる。 また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 p H調整剤、 安定化剤 などを添加して製造することができる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常全組成物中 0. 1〜50重量％、 好ましくは 0. 1〜20重量％程度である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個 々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日当り 0. 1〜； L 00mg、 好 ましくは 0. l〜30mgであり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。 実 施 例
本発明を以下の実施例、 試験例などにより更に詳細に説明するが、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
実施例 1 : 2a- (4-プロモブチル） - 6-クロ口- 2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ Ccd] ィンドール- 2 (1H) オン
WO 98/00400の実施例 1に従って製造した 2a- (4-プロモプチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン （1.5g, 5.0mmo 1) を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 さらに塩化スルフリル （420ml, 5.3mmo 1) を加え、 0°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムによって 反応生成物を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一によつて分離精製することによって上記目的物を 1.5g (4.4腿 ol， 収率 87%) 得た。
Ή-NMR (CDCla) δ 1.19 - 1.54 (3Η, m), 1.69 - 1.90 (4H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.70一 2.84 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=7.1Hz), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.61 (1H， d), 7.31 (1H， br s) ； MW 342.66 (CuHnN OBrCl) ； マススペクトル EI m / z 341， 343， 345 (M)+
実施例 2 : 2a- (4- (4-(4-フルオロフェニル）- 1, 2, 3， 6-テトラヒドロピリジ ン- 1-ィル） プチル） -6-クロ口- 2a， 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インド ール- 2 (1H) オン
2a- (4-ブロモプチル） - 6-クロ口- 2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オン （340mg, l.Ommol) 、 4- (4-フルオロフェ二ル）- 1, 2, 3, 6 -テトラヒドロピリジン塩酸塩 （240fflg, 1.1扁 ol) 、 および炭酸カリウム （350 mg, 2.5mmol) を無水 N, N-ジメチルホルムアミド （4ml) 中、 60°Cで 3時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 それを水、 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、 上記目的物を 27 Omg (0.60薦 ol， 収率 60%) 得た。
Ή -腿 (CDCL) δ 1.06 - 1.19 (1H, m), 1.23 - 1.53 (4H, m), 1.71 - 2.00 (3H, m), 2.07 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.42 (2H, m), 2.46 - 2.53 (2H, m),2. 59 - 2.67 (2H, m)， 2.71 - 2.81 (2H, m), 3.04 - 3.11 (2H, m)， 5.96 (1H, b r s), 6.62 (1H, d, J=8.0Hz), 6.95 一 7.00 (2H, m)， 7.15 (1H, d), 7.25 - 7. 34 (3H, m) ； 層 38.97 (C26H2 0C1F) ； マススぺクトル EI m / z 438 ： 44 0 (強度比 = 3 : 1) (M)+
得られたフリー体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 475.44 (C26H29N2OCLF) ； マススペクトル TSP m / z 439,441 (M-C1)+ 実施例 3 ： 2a- (4- (4- (4-クロ口フエ二ル）- 1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン- 卜ィル） ブチル） -6-クロ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インド一 ル- 2 (1H) オン
4- (4-フルオロフェニル）-1， , 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代えて 4 - (4-クロ口フエ二ル）- 1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いた他は実 施例 2と同様の方法で合成した （収率 64%) 。
Ή-NMR (CDCL) δ 1.06 - 1.18 (1H， m), 1.30一 1.53 (4H, m)， 1.71一 2.00 (3H, m)， 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.30 ― 2.42 (2H， m), 2.47一 2.53 (2H， m),2. 59 - 2.66 (2H, m)， 2.73 - 2.85 (2H, m), 3.04 - 3.11 (2H, m)， 6.02 (1H， b r s)， 6.62 (1H， d, J=8.0Hz), 7.15 (1H, d)， 7.26 (1H, br s), 7.26 - 7.28 (4H, m) ； MW 455.43
Figure imgf000013_0001
； マススぺクトル EI m / z
454, 456， 458 (M)+
得られたフリー体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 491.89 (C26H2 0C13) ； マススペクトル TSP m / z 455， 457, 459(M-C1)+ 実施例 4 ： 2a- (4- (4-(4-プロモフェニル) _-1,_ 2,_ 3,_ 6-テトラヒドロピリジン- 卜ィル） プチル） -6-クロ口- 2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インド一 ル -2 (1H) オン
( 1) 4- (4-プロモフエニル） -4-ピペリジノール （2.0g, 7.8mmol) をトリフル ォロ酢酸 （20ml) に溶解し、 17.5時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去することに よって得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1N.水酸化ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去す ることによって 4- (4-プロモフエニル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジンを 1.8 g (7.6誦 1, 収率 97%) 得た。
Ή-NM (CDC1 δ 2.42 (2H， br s), 3.10 (2H， t， J=5.8Hz), 3.50一 3.54 (2 H， m), 6.13 (1H, br s), 7.25 (2H, d， J=8.8Hz), 7.44 (2H, m) ； MW 238.13 (CnHnNBr) ； マススペクトル EI m / z 237 ： 239 (強度比 = 1 :1) (Μ)÷
(2) 4- (4-フルオロフェニル）-1, 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代 えて、 （ 1) で得た 4- (4-ブロモフエ二ル）- 1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン を用いた他は実施例 2と同様の方法で合成した （収率 70%) 。
'H-NMR (CDCL) δ 1.06 - 1.18 (1H, m), 1.29 - 1.64 (4H, m), 1.72 - 1.99 (3H3 m)， 2.08 - 2.20 (2H, m)， 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.46 - 2.52 (2H, m)， 2.60 - 2.66 (2H, m), 2.71 - 2.82 (2H， m)， 3.04 ― 3.10 (2H， m)， 6.03 (1H， br s)， 6.62 (1H, d, J=8.3Hz), 7.15 (1H, d), 7.22 - 7.26 (3H， m) 7.42 (2 H, d, J=8.5Hz) ； MW 499.88 (C26H2 OBrCl) ； マススぺクトル EI m / z 49 8， 500, 502 (M)+
得られたフリ一体をメ夕ノ一ルに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによつて塩酸塩を得た。
MW 536.34 (C2SH23NzOBrCl2) ； マススぺクトル TSP m / z 499, 501, 503 (M-C ιγ
実施例 5 ： 2a- (4- (4-フエニル- 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-; 1-ィル） ブ チル） -6-クロ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン
4- (4-フルオロフェニル）-1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代えて 4 -フエニル- 1, , 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いた他は実施例 2と同 様の方法で合成した （収率 64%) 。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.06 - 1.19 (1H， m), 1.30 - 1.41 (2H, m), 1.41 - 1.55 (2H, m), 1.72 - 2.00 (3H, in), 2.09 - 2.20 ( H, m)， 2.32 - 2.43 (2H, m)， 2. 51 - 2.59 (2H, m), 2.61 - 2,69 (2H， m)， 2.72一 2.82 (2H， m)， 3.06 - 3.15 (2H, m), 6.03 (1H， br s)， 6.63 (1H， d, J=8.0Hz), 7.14 - 7.41 (7H5 m); M W 420.98 (C2M2OCI) ； マススぺクトル FAB m / z 421 ： 423 (強度比： 3
： 1) (M+n
得られたフリー体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 457.45 (C26H3oN20CL) ； マススペクトル TSP m / z 421 ： 423 (強度比： 3 ： 1) (M-C1)+
実施例 6 ： 2a- (4-ブロモブチル） -6， 8-ジクロロ- 2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロ ベンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) オン
WO 98/00400の実施例 1に従って製造した 2a- (4-プロモブチル） -2a,
3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン （3.1g， lOmmol) を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 さらに塩化スルフリル （3ml) を加え、 室温 で 2.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムによって反応生成物を抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに よって分離精製することによって上記目的物を 3. (9.9雇 ol, 収率 99%) 得た。 Ή-醒 (CDCls) δ 1.22 ― 1.40 (2Η, m), 1.41 - 1.55 (1H， m), 1.68 - 2.00 (5H, m)5 2.05 - 2.19 (2H, m)， 2.66 - 2.81 (2H, m)， 3.33 (2H， t, J=6.8Hz)，
7.19 (1H， s)， 7.44 (1H5 br s) ； MW 377.11 (CuHuNOBrCL) ； マススぺクト ル EI m / z 375, 377, 379， 381 (Μ)÷
実施例 7 ： 2a- (4- (4-(4-フルオロフェニル）-1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジ ン- 1-ィル） プチル） -6， 8-ジクロロ- 2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィンドール- 2 (1H) オン
2a- (4 -プロモブチル） -6-クロ口- 2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オンに代えて 2a- (4-プロモブチル） -6, 8-ジクロロ- 2a, 3， 4, 5 -テトラヒドロベンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを用いた他は実施例 2と 同様の方法で合成した （収率 58%) 。
Ή-NMR (CDCL) δ 1.10 - 1.21 (1H, m)， 1.29 - 1.61 (4H, m)， 1.71 - 2.00 (3H, m), 2.08 - 2.18 (2H, m)， 2.32 - 2.43 (2H， m), 2.47 - 2.54 (2H, m)，2. 60一 2.69 (2H， m), 2.70一 2.78 (2H, ι)3 3.06 - 3.12 (2H, m), 5.97 (1H， b r s), 6.99 (2H, t， J=8.8Hz), 7.18 (1H， s)， 7.26 - 7.34 (3H, m) ； MW473.4 2 (C26HnN2OFCl2) ； マススペクトル EI m / z 472 ： 474 ： 476
(強度比: 9 : 6 : 1) (M)+
得られたフリ一体をメ夕ノ一ルに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによつて塩酸塩を得た。
MW 509.88 (C26H28N2OFCl3) ； マススペクトル TSP m / z 473 ： 475 ： 477 (強 度比： 9 : 6 : 1) (M~C1)+
実施例 8 ： 2a- (4- (4-フエニル- 1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-; 1-ィル） ブ チル） -6, 8-ジクロロ- 2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロペンズ [cd] インドール -2 (1H) オン
2a- (4-プロモブチル） - 6-クロ口- 2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オンに代えて 2a- (4-プロモプチル） -6， 8-ジクロロ- 2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロペンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを、 4- (4-フルオロフェ ニル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代えて 4-フエニル -1， 2, 3,6- テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いた他は実施例 2と同様の方法で合成した （収 率 7750 。
Ή-NMR (CDCL) δ 1.08 - 1.21 (1H, m), 1.29 - 1.64 (4H, m)， 1.72 - 2.00 (3H， m)， 2.08 - 2.20 (2H, m)， 2.32 - 2.45 (2H, m)， 2.52 - 2.60 (2H, m)，2. 62 - 2.80 (4H, m), 3.08 - 3.14 (2H, m), 6.03 (1H, br s), 7.19 - 7.38 (7H, m) ； MW 455.43 (C26¾8N2OCL) ； マススペクトル EI m / z 454 ： 456 ： 458
(強度比: 9 : 6 : 1) (M)+
得られたフリ一体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 491.89 (C IM2OC13) ； マススぺクトル TSP m / z 455 ： 457 ： 459 (強 度比： 9 : 6 : 1) (M-C1)+
実施例 9 ： 2a- (4-ブロモプチル） -6-フルォロ- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベン ズ [cd] インドール- 2 (1H) オン、 および 2a- (4-ブロモブチル） -6, 8-ジフル ォロ- 2a, 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン
WO 9 8 / 0 0 4 0 0の実施例 1に従って製造した 2a- (4-ブロモプチル） -2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インド一ル- 2 (1H) オン （3.1g， lOmmol) 、 および 1-フルォロ -2, 6-ジクロロピリジニゥムテトラフルォロボラート （7.6g， 30腿 ol) をクロ口ホルム （60ml) に溶解し、 14時間加熱還流した。 反応液にクロ 口ホルムを加え、 水、 および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去することによって得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一によって分離精製することによって 2a- (4-プロモブチル） -6-フルオロ- 2 a， 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを 530mg (1.7mm ol, 収率 17%) 、 2a- (4-ブロモプチル） -6, 8-ジフルォ口- 2a, 3， 4, 5 -テトラ ヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを 770mg (2.2mol, 収率 2 ) 得た。
2a-(4-プロモブチル） -6-フルォ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ 「cdl ィ ンドール- 2 (1H) オン
Ή-NMR (CDC13) ό· 1.18 ― 1.52 (3Η, m)， 1.70 - 1.96 (5H5 m), 2.06 - 2.18
(2H， m), 2.64 - 2.75 ( 1H, m)， 2.77 - 2.88 (1H, m), 3.32 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.61 一 6.71 ( 1H， m)， 6.80 一 6.88 ( 1H， m)， 7.67 ( 1H, br s) ; MW 326.21 (CuHnNOBrF) ； マススぺクトル EI m / z 325 ： 327 (強度比： 1 ： 1) (M)+
2a-(4-ブ Pモブチル） -6, 8-ジフルォ口- 2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロベンズ 「c d] インドール- 2 (1H) オン
Ή-NMR (CDCL) δ 1.17一 1.53 (3Η, m)， 1.70 一 1.96 (5H， m) , 2.02― 2.18 (2H5 m), 2.59 - 2.69 ( 1H， m)， 2.76 - 2.86 (1H, m), 3.33 (2H, t, J=6.8Hz) , 6.71 ( 1H， t， J=10.0Hz ) , 7.46 ( 1H， br s ) ; MW 344.20 (C"HuN0BrF2) ； マ ススぺクトル EI m / z 343 ： 345 (強度比： 1 ： 1) (M)+
実施例 1 0 : 2a- (4- (4-フエニル- 1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン -卜ィル） ブチル） -6-フルォ口- 2a， 3， 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1 H)_オン 2a- (4-ブロモプチル） - 6-クロ口- 2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オンに代えて 2a- (4-ブロモブチル） -6-フルォ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを、 4- (4-フルオロフェニ ル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代えて 4-フエニル -1， 2, 3, 6- テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いた他は実施例 2と同様の方法で合成した （収 率 60%)。
Ή-NMR (CDCL) δ 1.06 一 1.18 (1H, m)5 1.28 - 1.55 (4H, m), 1.73 - 1.95 (3H, in), 2.07 - 2.17 (2H, m), 2.31 - 2.42 (2H, m), 2.50 - 2.58 (2H, m)，2. 60 - 2.74 (3H5 m), 2.77 - 2.87 (1H, m), 3.06 - 3.13 (2H, m), 6.03 (1H, b r s)， 6.60 (1H, dd, J=3.4Hz, 8.3Hz), 6.82 (1H， dd， J=10.0Hz), 7.20 ― 7.3 8 (6H， m) ； MW 404.53 (C26 9N2OF) ； マススペクトル EI m / z
404 (M)+
得られたフリ一体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 440.99 (CHHSONZOCIF) ； マススぺクトル TSP m / z 405 (M-C1)+
実施例 1 1 : 2a- (4- (4-フエニル -1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン-； [-ィル） ブチル） -6, 8-ジフルォ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドニル -2 (1H) オン
2a- (4-ブロモブチル） -6-クロ口- 2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オンに代えて 2a- (4-ブロモブチル） -6， 8-ジフルォ口- 2a,3,4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを、 4- (4-フルオロフェ 二ル）- 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン塩酸塩に代えて 4-フエニル -1， 2， 3， 6 -テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いた他は実施例 2と同様の方法で合成した (収率 58%)。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.05 - 1.19 (1H， m)， 1.28 - 1.40 (2H， m), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.94 (3H, m), 2.07 - 2.17 (2H， m), 2.32 - 2.43 (2H， m)，2. 51 - 2.58 (2H， in), 2.58 - 2.69 (3H, ), 2.74 - 2.84 (1H, m)， 3.07 - 3.13 (2H, m)， 6.03 (1H， br s)， 6.69 (1H， t, J=9.9Hz)， 7.20 - 7.40 (6H, m); M W 422.52 (C26¾ 0F2) ； マススペクトル EI m / z 422 (M)+ 得られたフリ一体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによつて塩酸塩を得た。
MW 458.98 (C26IM20C1F ； マススペクトル TSP m / z 423 (M-C1)+
実施例 12 ： 2a- (4-ブロモプチル） -6-ヒドロキシ- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロ ベンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン
WO 98/00400の実施例 70に従って製造した 6-ァセトキシ- 2a- (4-ブ ロモプチル） -2a, 3， 4,5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オン (160mg, 0.44藤 ol) をメタノール （5ml) に溶解した後、 ナトリウムメトキシド (270ml, 13誦 ol) を加え、 0°Cで 0.5時間攪拌した。 反応液に 5N.塩酸 (0.25ml) を加え、 溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0.1N.塩酸、 および飽和食塩水で洗浄、 溶媒を減圧留去して得られた物質をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製することによって上記目的物 を 90mg (0.28腿 ol, 収率 635 得た。
Ή-NMR (CDC ) δ 1.30 - 1.52 (3H， m), 1.70 - 1.98 (5H, m), 2.07一 2.19 (2H5 m), 2.60 - 2.80 (2H， m), 3.31 (2H， t, J=6.8Hz), 4.66 (1H3 s)， 6.52- 6.62 (2H， m)， 7.23 (1H, br s) ； MW 324.22 (CuH18N02Br) ； マススぺクトル
FAB m / z 324 ： 326 (強度比 1 ： 1) (M+H)+
実施例 1 3 : 2a- (4- (4- (4-フルオロフェニル -1, 2, 3， 6-テトラヒドロピリジ ン -1-ィル） プチル） -6-ヒドロキシ- 2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd， ィ ンドール- 2 (1H) オン
2a- (4-プロモブチル） -6-クロ口- 2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロべンズ [cd] ィ ンドール- 2 (1H) オンに代えて 2a- (4-ブロモプチル） -6-ヒドロキシ- 2a, 3, 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) オンを用いた他は実施例 2と 同様の方法で合成した （収率 71%) 。
Ή -讓 (CDC13) δ 1.06 一 1.19 (1H, ), 1.28 - 1.54 (4H, m), 1.70 一 1.96 (3H, m), 2.05 - 2.18 (2H， m)， 2.30 - 2.41 (2H, m), 2.46 一 2.54 (2H， m),2. 57一 2.78 (4H, m)， 3.05 - 3.12 (2H, m), 5.96 (1H, br s), 6.52 (1H3 t，J=8. 3Hz), 6.57 (1H， d) 6.98 (2H， t， J=8.8Hz)， 7.21 - 7.33 (3H， m) ； MW420.53
(C26HZ9N202F) ； マススペクトル EI m / z 420 (M)+ 得られたフリ一体をメタノールに溶解し塩酸を滴下した後、 溶媒を減圧留去す ることによって塩酸塩を得た。
MW 456.99 (C26H3。N202C1F) ； マススぺクトル TSP m / z 421 (M-C1)÷
以下に本発明化合物の代表例について、 その有用性を示す試験結果を示す。 試験例 1 ： 5- HT7受容体との結合親和性試験
ヒトセ口トニン 5-HT,受容体サブタイプを発現する培養細胞をアツセィ緩衝液 (lOmM MgCL, および 0.5mM EDTAを含む 50mM Tris-HCl pH7.4) 中で収穫し、 ポ ヅ夕一型ホモジナイザーでホモジナイズした後に、 膜画分を 4°Cで 39000gで 20分 間遠心分離した。 得られたペレットに、 直径 10cmの培養シャーレ 1枚分の細胞当 たり lmlのアツセィ緩衝液を加えて再懸濁させ、 再度ホモジナイズした。
結合実験は、 最終濃度 1 ηΜ[Ή]- 5CT (カルボキサミドトリプタミン） および 1〜： ΙΟΟΟηΜの被験物質 （実施例のうち、 本発明の一般式 （I) で表される化合 物） で行い、 膜画分懸濁液 100〃1を加えて最終アツセィ容量を 300 /1にし、 37°C で 30分間インキュベーションした。 GF/Bフィルタ一上で迅速濾過させることによ りインキュベーションを停止させ、 6mlの冷却 50iM Tris-HCl (pH7.4) で洗浄し た。 放射活性は液体シンチレーシヨンカウン夕一で計測した。 非特異的結合は 10 zMメテルゴリンにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化合 物の阻害曲線より ICseを求め、 これから結合阻害定数 Kiを計算した。
試験例 2 ： 5- 受容体との結合親和性試験
ラヅト脳大脳皮質を 10倍量の 0.32Mシュクロース液中でホモジナイズし、 900xg で 10分間の遠心分離により得た上清を、 さらに; ll，500xgで 20分間遠心分離した。 得られた沈査に 50mM Tris-HCl (pH7.4) 緩衝液を加えて再懸濁後、 39, 900xgで 20 分間遠心分離し、 得られた沈査を P2画分とした。
P2画分を、 I nMの [Ή]ケ夕ンセリンおよび本発明による化合物を含む 50mM Tr is-HCl (pH7.4) 緩衝液中 37°Cで 15分間インキュベーションし、 反応後、 ワット マン GF/Bグラスフィル夕一で濾過した。 フィル夕一の放射活性を液体シンチレ一 シヨンカウン夕一で計測した。 非特異的結合は 10 zMケ夕ンセリンにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化合物の阻害曲線より IC5»を求め、 こ れから結合阻害定数 Kiを計算した。 5- HT2の Kiと、 試験例 1より得られた 5- HT7の Kiとその比を表 1に示した。 表 1か らわかるように、 本願発明の化合物は 5-11 受容体に対して強く、 かつ選択的に 結合することが明らかになった。
表 1
Figure imgf000021_0001
試験化合物
( n M)
実施例 2 2 1 6 9 8 4 . 5
実施例 3 7 > 1 0 0 0 > 1 4 2
実施例 4 1 1 . 6 > 1 0 0 0 > 8 6
化合物 A 9 . 0 9 2 1 0
化合物 B 3 . 7 6 4 1 7 . 3
化合物 C 9 . 0 5 5 6 . 1
表中の化合物 A、 化合物 Bおよび化合物 Cは W O 9 8ノ0 0 4 0 0、 E P 9 7 9 2 8 4 9 0に記載されている次の化合物であり、 化合物 Aはテトラヒドロペン ズィンドール誘導体の芳香環部分に置換基が導入されていない化合物である。 化合物 A： 2a- (4- (4-フエニル- 1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-ィ ル） プチル） -2a， 3， 4， 5 -テトラヒドロべンズ [cd] インドール- 2 (1H) -ォ ン
化合物： B ： 2a- (4- (4- (4-フルオロフェニル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロ ピリジン- 1-ィル） プチル） - 2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ [cd] インド一 ル- 2 (1H) -オン
化合物 C： 6—ヒドロキシ- 2a- (4- (4-フエニル- 1, 2, 3, 6-テトラヒドロ ピリジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3, 4, 5 -テトラヒドロベンズ [cd] インド一 ル- 2 (1H) -オン 試験例 3 代謝速度試験
ヒト肝 9,000 xg上清（S9)画分は Human Biologies International [HBI] (AZ, U SA)より購入した Pooled HepatoSNine1M(Pooled human liver S9 fraction; HBI v er. 1.0)を用いた。 37°Cで 5分間ィンキュベ一トしたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元 型発生系 （lOmMグルコース 6リン酸 （G-6-P) 、 lm ?ニコチンアミ ドアデニンジ ヌクレオチド酸化型 （ ?- NADP+) 、 0.7U/ml G-6-Pデヒドロゲナーゼ 6mM塩化マグ ネシゥム 6水和物、 6mM塩化マグネシウム 6水和物） を含む反応液 （lOOniMリン酸力 リゥム緩衝液 (pH7.4)、 Imエチレンジァミン 4酢酸 (EDTA) · 2ナトリゥム、 4mg/mL 肝臓 S9画分） に、 被験物質を最終濃度で 25mM添加し、 反応を開始させた。 37°Cに て所定の時間 （0、 10、 30または 60分） 反応させた後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドを添加し、 反応を停止させた。 反応液を遠心分離処理して徐蛋白を行い、 得ら れた上清の被験物質残存量を高速液体クロマトグラフィ一によつて測定した。 また、 上記条件下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドを加えた後に被験物質を添加し た反応液の測定を行い、 最初の被験物質量とした。
これらの測定値から、 代謝反応の初速度 （最大速度） を代謝速度として算出し た。
本発明による化合物、 化合物 Α： 2a- (4- (4-フエニル- 1, 2, 3, 6-テトラ ヒドロピリジン- 1-ィル） プチル） - 2a， 3, 4, 5 -テトラヒドロペンズ [cd] ィ ンドール - 2 (1H) -オンおよび化合物 B ： 2a- (4- .(4- (4-フルオロフヱニル） -1， 2， 3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-ィル） プチル） -2a, 3， 4, 5 -テトラヒ ドロべンズ [cd] インドール- 2 ( 1H) -オンの代謝速度は表 2に示される通りで あった。 本発明による化合物は、 化合物 Aまたは Bと比較して著しく代謝に対す る安定性が高いことが明らかとなった。
2
代謝速度 代謝速度比
/化合物 A
試験化合物 Z化合物 B
(pmol/min/mg/protein) (%) 実施例 2 92.5 52.8 70.8 実施例 3 51 29.1
実施例 4 23.1 13.2
実施例 13 80.6 61.7 化合物 A 175.2*
化合物 B 130.6
(*： 5回測定を行い、 その平均値を示した）

Claims

請求の範囲
1. 式 （I) の化合物または薬理学的に許容しうるその塩。
Figure imgf000024_0001
(上記式中、
R 1は水素原子またはハ口ゲン原子を表し、
R2は水酸基またはハロゲン原子を表し、
R 3は水素原子またはハロゲン原子を表し、
但し、 R1および R3が共に水素原子である場合は除く。 ）
2. R1および: R2が、 同一または異なっていてもよく、 フッ素原子、 塩素原 子、 または臭素原子である、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
3. R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 R 2が水酸基であ る、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
4. R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 R 2が塩素原子で ある、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
5. R1がフッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子であり、 R 2が塩素原子で あり、 ； R3が水素原子である、 請求項 1に記載の化合物またはその塩。
6. 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容しう るその塩を含んでなる医薬組成物。
7 . 製剤用添加物を更に含んでなる、 請求項 6に記載の医薬組成物。
8 . 精神疾患の予防または治療に用いられる、 請求項 5または 6に記載の医 薬組成物。
9 . 精神疾患が、 躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズム 障害、 および偏頭痛からなる群から選択される、 請求項 8に記載の医薬組成物。
1 0 . 精神疾患の予防または治療に用いられる医薬の製造のための、 請求項 ：!〜 5のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容しうるその塩の使用 c
1 1 . 精神疾患が、 躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズ ム障害、 および偏頭痛からなる群から選択される、 請求項 1 0に記載の使用。
1 2 . 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の化合物または薬理学的に許容し うるその塩の予防または治療上有効量を、 ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を 含んでなる精神疾患の予防または治療法。
1 3 . 精神疾患が、 躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体リズ ム障害、 および偏頭痛からなる群から選択される、 請求項 1 2に記載の予防また は治療法。
PCT/JP2001/007573 2000-08-31 2001-08-31 Tetrahydrobenzindole derivatives capable of binding to 5-ht7 receptor and metabolically stable Ceased WO2002018367A1 (en)

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