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WO2002006249A1 - Method for producing 1-substituted-1,2,3-triazole derivative - Google Patents

Method for producing 1-substituted-1,2,3-triazole derivative Download PDF

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Publication number
WO2002006249A1
WO2002006249A1 PCT/JP2001/006145 JP0106145W WO0206249A1 WO 2002006249 A1 WO2002006249 A1 WO 2002006249A1 JP 0106145 W JP0106145 W JP 0106145W WO 0206249 A1 WO0206249 A1 WO 0206249A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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formula
substituent
salt
compound
symbol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/006145
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomomi Ikemoto
Tatsuya Ito
Kiminori Tomimatsu
Yasuhiro Sawai
Hirohiko Nishiyama
Yasushi Isogami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to US10/019,264 priority patent/US6743924B2/en
Priority to KR10-2004-7017322A priority patent/KR20040101564A/ko
Priority to EP01950000A priority patent/EP1310491A1/en
Priority to AU2001271058A priority patent/AU2001271058A1/en
Publication of WO2002006249A1 publication Critical patent/WO2002006249A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of a mono-substituted 1,1,2,3-triazole compound having a growth factor receptor tyrosine kinase (particularly, HER2) inhibitory activity useful as a medicament.
  • a compound of the following formula (1) and a compound of the following formula (2) are prepared in the presence of a base.
  • a solvent that does not affect the reaction eg, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and 2-butanone; halogens such as chlorophonolem and dichloromethane)
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • halogens such as chlorophonolem and dichloromethane
  • W1 is a leaving group, the R Q optionally substituted aromatic heterocyclic group shown
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 2 and R 3 are linked together They may form a cyclopentane ring or a cyclohexane ring together with the carbon atom to which they are bonded, and R 5 , R 6 and R 17 may be the same or different and are substituted by a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom.
  • Y 2 represents a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
  • R 9 is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms (excluding 1H-1,2,4-triazole group, and the heterocyclic group is 1 to 3 May be substituted with the same or different halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group.
  • the above-mentioned conventional production methods have a problem that the selectivity of the reaction is low and the yield is low.
  • the method using silver salt of 1H-1,2,3-triazole has good selectivity, but has the problem of using expensive raw materials, and is an industrially advantageous growth factor receptor tyrosine kinase (In particular, there is a need for a method for producing an intermediate of a 1-substituted 1,2,3-triazolyl conjugate having HER 2) inhibitory activity.
  • Examples of a method for producing a 1,2,3-triazole compound useful as a raw material for pharmaceuticals or as an intermediate for printing and image processing chemicals using a hydrazone derivative include, for example, a compound represented by the following formula (c 1) and a compound There is known a method of reacting (c 2) with neutral or basic conditions to obtain a compound (3) (JP-A-8-53425).
  • R le may be a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a benzene ring which may be substituted with at least one substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • Good lower alkylamino group or benzene ring is halogen atom, lower A phenylamino group which may be substituted with one kind of substitution group selected from a lower alkyl group or a lower alkoxy group, an ammonium group which forms a salt with an inorganic acid, or a carboxyl which forms a salt with ammonia
  • X represents a halogen atom.
  • R 3 ⁇ represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 4 e may be a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a benzene ring even if the benzene ring is substituted with at least one substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. Shows good phenol groups.
  • phthalimidoptyryl chloride is reacted with chlorobenzene in the presence of anhydrous aluminum chloride, and the obtained phthalocyanine is obtained.
  • a method is known in which phthalimido petit mouth phenone is treated with acetic acid and hydrochloric acid to obtain 4-chloro-1-aminobutyrobuenone hydrochloride.
  • the yield from the compound (c1) was low.
  • the conventional production method for obtaining an amine compound such as the compound (c1) has a problem that the number of steps is large, and has an industrially advantageous growth factor receptor tyrosine kinase (in particular, HER2) inhibitory action.
  • HER2 growth factor receptor tyrosine kinase
  • the present inventors have studied various methods for producing 1-substituted 1,1,2,3-triazole derivatives, and have studied the ability to react in a secondary or tertiary alcohol in the presence of a base or in the absence of a base.
  • the desired 1-substituted 1,1,2,3-triazole derivative can be unexpectedly and selectively obtained in a high yield, and this method can be sufficiently produced on an industrial scale. It was the first time that it was found to be a law, and intensive research was conducted based on these findings to complete the present invention.
  • the production method using a protected 4-hydroxymethyloxazole compound as an intermediate can unexpectedly obtain the desired product in high yield, and this method is sufficiently satisfactory on an industrial scale. For the first time, they found that it was a production method, and conducted intensive research based on these findings to complete the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R al and R a2 are each a hydrogen atom, a hydroxy having a substituent, a thionole having a substituent, an amino having a substituent, and a hydrocarbon optionally having a substituent.
  • Group may have a substituent! /, Heterocyclic group or acyl,
  • R a3 has the formula:
  • R a4 and R a5 are each a hydrogen atom, a hydroxy which may have a substituent, a thiol which may have a substituent, an amino which may have a substituent, A hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent or an acyl group, or R a4 and R a5 together form oxo, R a 6 is an aromatic group which may have a substituent,
  • n a represents an integer of 0 to 10] or a group represented by
  • R al , R a2 and R a3 form a ring which may have a substituent together with an adjacent carbon atom) or a salt thereof (hereinafter referred to as ⁇ abbreviated as "all)".
  • R a7 and R a8 each represent a hydrogen atom, halogen, a substituted or unsubstituted hydroxy, a substituted thiol, or a substituted thiol.
  • Amino a hydrocarbon group optionally having substituent (s), a heterocyclic group optionally having substituent (s) or acyl) or a salt thereof.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof.
  • Ra3 is the formula:
  • R a 4 and R a 5 is the preparation of the 6 wherein the hydrogen atom.
  • R a 6 is the preparation of the 6, wherein a good phenyl which may have a substituent.
  • X a is a halogen atom, OSO. R a or OCOR a (however R a represents a group represented by an optionally substituted hydrocarbon group): embedded image [hereinafter, referred to as a compound (alia)]. .
  • Ma represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom.
  • thioninolehalide hereinafter, referred to as compound (aa)]
  • oxalyl halide hereinafter, referred to as i-conjugated product (ab)]
  • i-conjugated product (ab) i-conjugated product (ab)]
  • R a is an optionally substituted hydrocarbon group
  • X a represents a leaving group
  • R a and X a are as defined above (hereinafter referred to as compound (ad)) with a compound (alia) characterized by reacting under basic conditions. Manufacturing method. 14. Expression:
  • R al, in R a2, R a 7 and R a 8 are each a hydrogen atom, R a3 is three to [4 one (t - Putokishifueniru)] the preparation of the 1, wherein propyl.
  • M a represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or alkaline earth metal atom] and a compound represented by 1) Chio - Ruharaido, 2) O hexa Riruha Ride, 3): R a S0 2 X a or (R a S0 2 ) 2 0
  • R a represents a hydrogen atom group which may be substituted and X a represents a leaving group] or 4) a compound represented by the following formula:
  • R a is as defined above and X a is as defined above, under basic conditions.
  • X a is a halogen atom, OS0 2 R a or OCOR a (provided that R a is as defined above) a group represented by] to give the compound represented by, then this formula :
  • R bl , R b2 and R b3 each represent a hydrogen atom, a substituted hydroxy, a substituted thiol, a substituted amino, or a substituted
  • R b4 and R b5 each have a hydrogen atom, a hydroxy optionally having a substituent, a thiol optionally having a substituent, an amino which may have a substituent, and a substituent it is substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group or Ashiru, R b 6 is which may have an optionally substituted alkyl or a substituent Hue Interview Le Or a salt thereof (hereinafter also referred to as a compound (bill)), and then treating the reaction mixture with a base.
  • a compound (bill) Hue Interview Le Or a salt thereof
  • R b3 is the formula:
  • R b7 and R b8 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxy, an optionally substituted thiol, or an optionally substituted amino , substituted hydrocarbon groups which may or represent an heterocyclic group or Ashiru may have a substituent, or is a R b 7 and R b 8 together form a Okiso ,
  • R b 9 may have a substituent, an aromatic group,
  • m b is the preparation of the 19, wherein the group represented by 0 to an integer of 10].
  • R b7 and R b8 is hydrogen atom, the preparation of the 22, wherein phenyl R b9 is which may have a substituent, m b is 3.
  • R bl ° is an amino which may have a substituent, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group or an alicyclic group which may have a substituent ⁇ ,
  • Rb 11 is a substituent
  • n b represents an integer of 0 to 4] or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (WV)) and a formula:
  • R bl2 represents an alkylene which may have a substituent, an alkylene which may have a substituent or an alkylen which may have a substituent]
  • a salt or a reactive derivative thereof hereinafter also referred to as compound (W)
  • R b4 and R b5 is a hydrogen atom
  • R bl0 is ( ⁇ _ 3 alkyl, preparation of the 29, wherein the R bl2 there is trimethylene Ren'oyopi n b 0. 3 expressions
  • R bl2 ′ represents trimethylene, and other symbols have the same meanings as described in the above 27.
  • a r c is a substituent having an optionally aromatic group
  • R cl and R c2 are their respective represents a hydrogen atom or a lower alkyl
  • the compound represented by or a salt thereof [hereinafter, Compound (cl)] and the formula:
  • X el and X e2 are each halogen
  • R e3 and R c4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl, or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (cll)).
  • Y e is C, S or SO
  • Me is a hydrogen atom or metal
  • R e5 is a hydrogen atom, lower alkyl, an optionally substituted Benzyloxy or benzylamino which may have a substituent] or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (cIII)).
  • each symbol has the same meaning as described above, or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (cV));
  • n c is 1 to an integer of 10], or a salt thereof [hereinafter, the compound (CVI) also referred] formula characterized by reacting a:
  • reaction mixture of compound (cl) and compound (ell) is reacted with compound (cIII), and then subjected to a hydrolysis reaction or a catalytic reduction reaction, and the resulting compound (cV) is subjected to sulfolation.
  • a method for producing a compound (cVII) or a salt thereof which comprises subjecting the compound (cVII) to a compound (cVI) after the compound (cVI).
  • Ar c is 4 one triflate Ruo Russia methyl Hue - preparation of the 39, wherein the LE. 41.
  • R cl , R c R c3 and R c4 are a hydrogen atom
  • R c5 is methyl
  • n c is 4.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is subjected to a sulfuration or halogenation reaction, followed by reacting with a compound (cVI) or a salt thereof.
  • a process for producing a compound (cVIIa) or a salt thereof comprising reacting a compound (cVI) or a salt thereof with a reaction mixture of the compound (cla) or a salt thereof and the compound (cll) or a salt thereof.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction chart of the compound obtained in Reference Example 22.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction chart of the compound obtained in Example 30.
  • the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” includes, for example, a linear or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl) , Aralkyl, etc.). Among them, a chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable.
  • alkyl for example, 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropylinole, butyl, isopti / re, sec-butyl, tert-butyl, pentynolehexyl, etc.) and the like are preferable.
  • alkenyl for example, C 2 - 6 alkenyl (e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl Ninore, 1 Buarticulu, 2- Puteyuru, 3-pteridine - Honoré, 2- Mechinore one 2-propenyl, 1-methyl-2- Propyl, 2-methyl-1-probel, etc.) are preferred.
  • alkynyl for example, C 2 _ 6 Arukyuru (e.g., Echeru, pro Parugiru, 1 one Petit - le, 2- heptynyl, 3-Buchuru, like hexynyl to 1), etc. are preferred.
  • Cycloalkyl for example, C 3 - 6 cycloalkyl (eg if, Shikuropu port pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like are preferable.
  • Ariru for example C 6 - 1 4 Ariru (e.g., Hue - Le, 1 one naphthoquinone Chinore, 2- Nafuchinore, 2- Bifueeriru, 3 Bifue - Rinore, 4- Bifueerinore, 2- Ansuri / Les etc.) are preferred.
  • Ararukiru for example, C 7 - 1 6 Ararukiru (e.g., benzyl, Hue Nechiru, Ziv Eni Honoré methylate Honoré, 1 one Nafuchinoremechiru, 2-naphthyl Honoré methylate Honoré, 2, 2-Jifue - Ruechiru, 3- Fueerupu port Pill, 4-phenylbutyl, 5-phenylethyl and the like).
  • Ararukiru e.g., benzyl, Hue Nechiru, Ziv Eni Honoré methylate Honoré, 1 one Nafuchinoremechiru, 2-naphthyl Honoré methylate Honoré, 2, 2-Jifue - Ruechiru, 3- Fueerupu port Pill, 4-phenylbutyl, 5-phenylethyl and the like).
  • Examples of the “substituent” of the optionally substituted hydrocarbon group or aromatic group J include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 3 alkylenedioxy (eg, Mechirenjiokishi, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • 3 alkylenedioxy eg, Mechirenjiokishi, etc.
  • Echirenjiokishi nitro, Xia Roh, 6 alkyl which may optionally be halogenated, halogenated which may be C 2 one 6 alkenyl - le, halogenated which may be C 2 _ 6 alkyl , optionally halogenated C 3 - 6 cycloalkyl, which may have a substituent C 6 _ 1 4 7 reel, optionally halogenated or d-6 alkoxy, Ji 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru one alkoxy (e.g., ethoxycarbonyl - such Rumechiruokishi), hydroxy, C 6 _ 1 4 Ariruokishi (e.g., Hue - Ruokishi, 1 one Nafuchiruokishi, 2-naphthyl Okishi ), C-7- 1 Ararukiruokishi (e.g., Benjiruokishi, phenethyl. Etc. Okishi), mercapto,
  • Ariruchio eg, phenylene thioether, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.
  • Ararukiruchio e.g., benzylthio, etc. Fuenechiruchio
  • Amino mono one - 6 alkylamino (e.g., Mechiruamino , etc.
  • Echiruamino mono one C 6 - 1 4 Ariruamino (e.g., Hue - Noreamino, 1 one Nafuchinoreamino, 2 Nafuchiruamino), G C - 6 alkylamino (e.g., Jimechiruamino, Jechi Ruamino, E chill methyl ⁇ Mino etc.
  • Ariruamino e.g., Hue - Noreamino, 1 one Nafuchinoreamino, 2 Nafuchiruamino
  • G C - 6 alkylamino e.g., Jimechiruamino, Jechi Ruamino, E chill methyl ⁇ Mino etc.
  • the ⁇ hydrocarbon group '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent The groups can be the same or different.
  • halogenated 6 alkyl examples include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ⁇ - 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, iso-propyl, heptyl, Isopuchiru, sec- Buchinore, tert - heptyl, pentyl, hexyl etc.) and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • ⁇ - 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, iso-propyl, heptyl, Isopuchiru, sec- Buchinore, tert - heptyl, pentyl, hexyl etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethinole, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-promoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3, 3—triflenoreopropyl, isopropinole, petitnole, 4,4,4-trifluorobutyl, isoptyl, sec-butinole, tert-butyl, pentinole, isopentinole, neopentinole, 5,5,5-trifluoropentyl Xyl, 6, 6, 6-triflurohexyl and the like.
  • the "optionally halogenated be C 2 - as 6 alkenyl J is, for example, 1 to 5, preferably have 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and C 2 — 6- alkenyl (e.g., butyl, propyl, isopropynole, 2-butene-1 ⁇ 4, 4-pentene1-1-inole, 5-hexene1— Etc.).
  • 1 to 3 halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 2 — 6- alkenyl e.g., butyl, propyl, isopropynole, 2-butene-1 ⁇ 4, 4-pentene1-1-inole, 5-hexene1— Etc.
  • Nono halogenated are C 2 _ 6 optionally Arukieru", for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms Yes (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and and it may be C 2 - 6 alkyl - Le (e.g., 2-leptin one 1 one I le, 4 one pentyne one 1-I le, 5 - to connexin one 1 one ⁇ T le, etc.) and the like.
  • halogen atoms Yes e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C 2 - 6 alkyl - Le e.g., 2-leptin one 1 one I le, 4 one pentyne one 1-I le, 5 - to connexin one 1 one ⁇ T le, etc.
  • halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl includes, for example 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, shea Kuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 3 - 6 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, shea Kuropuchiru, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.
  • the "which may have C 6 substituent - 1 4 Ariru” - is set to "1 4 Ariru C 6", for example, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-Nafuchinore, 2 Bifue - Lil, 3 — Bihu-rir, 4-bihuer-ryl, 2-anthryl, etc.
  • halogenated-6 alkoxy examples include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). or - 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Provo alkoxy, isopropoxy, Putokishi, Isoputokishi, sec- butoxy, Penchiruokishi, the like Kishiruokishi) and the like.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • - 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Provo alkoxy, isopropoxy, Putokishi, Isoputokishi, sec- butoxy, Penchiruokishi, the like Kishiruokishi
  • Specific examples include, for example, methoxy, jib Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-triphenylenobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyl And the like.
  • Ci 6 alkylthio examples include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And optionally C i -e alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.).
  • methylthio diphneololomethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorofluortylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the "heterocyclic group" of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” includes, for example, 1 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • substituent (s) includes, for example, 1 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • An aromatic complex ring (ii) a 5- to 10-membered non-aromatic heterocycle, or (iii) a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a 7- to 10-membered bridged heterocycle.
  • Examples of the above “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include thiophene, oxazole, triazole, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, Benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole , Purine, 4H-quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, 3-hydroxylporin, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole, iso
  • a ring formed by condensing with one or more (preferably one or two) aromatic rings is exemplified.
  • Examples of the above “5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring” include, for example, pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, dioxazole, virgin oxaziazoline, thiaziazoline, triazoline, and thiadiazole. And dithiazole.
  • Examples of the above “7- to 10-membered bridged heterocyclic ring” include quinutalizine, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane and the like.
  • heterocyclic group are, in addition to carbon atoms, nitrogen atoms, one or two selected from sulfur atoms and oxygen atoms, and preferably 5 to 1 containing 1 to 4 hetero atoms. It is a 4-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group. Specifically, for example, 2-phenyl, 3-chloro, 2-furyl, 3-furyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3 —Triazolyl, 2-pyridinole, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
  • Aromatic heterocyclic groups such as Cb] chenyl, 2-benzo [b] flael, 3-benzo [b] flael, for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolyl, 2-birazolidinyl, 3-birazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazur, 2-piperazyl, morpholino, And non-aromatic heterocyclic groups such as thiomorpholino.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is more preferable.
  • Examples of the “substituent” of the “heterocyclic group which may have a substituent” include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”. Is mentioned.
  • the “heterocyclic group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent May be the same or different.
  • a R is a hydrogen atom, which may have a hydrocarbon may have a substituent hydrogen group or an optionally substituted heterocyclic group
  • b R represents a hydrogen atom or C 6 alkyl
  • c R represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Alkyl includes, for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec - heptyl, tert- heptyl, pen chill and hexyl and the like to.
  • amino which may have a substituent includes (1) an amino having 1 or 2 substituents, and (2) an amino having a substituent. And a cyclic amino which may be mentioned.
  • substituted in the above "(1)""amino which may have one or two substituents
  • substituents examples thereof include a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and acyl.
  • the “cyclic amino” of the “optionally substituted cyclic amino” in the above (2) is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom and a carbon atom
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 6 — 14 aryl eg, phenyl, 1-naphthyl) , 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenyl-, 2-anthryl, etc.
  • 6- alkyl-l-ponyl eg, acetyl, propio.el, etc.
  • 5 ⁇ 10-membered aromatic heterocyclic group eg, 2-Chenyl, 3-Chel, 2-furyl, 3-furyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3 Triazolyl, 2-pyridyl, 3- Pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl,
  • amino having a substituent includes (1) amino having one or two substituents and (2) cyclic amino having a substituent.
  • the “substituent” and “cyclic amino” include the “substituent” described in (1) and (2) above, and “cyclic amino”.
  • aromatic group of "optionally substituted aromatic group” represented by A rc, for example C 6 - 1 4 Ariru, 5 to 1 4-membered aromatic heterocyclic group And so on.
  • Examples of the "5 to 14 aromatic heterocyclic group” include, besides a carbon atom, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, preferably one to four hetero atoms And a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group.
  • chel eg, 2-phenyl, 3-phenyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • quinolyl Eg, 2-quinolyl, 3-monoquinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl
  • virazinyl pyrimidur (example , 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidur), pyrrolyl (eg, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl), pyridazyl (eg, 3-pyridazinyl), isotizazolyl (eg, 3-isothiazolyl), Isoo Xazozolyl (eg, 2-phen
  • X a Represented by X a as "leaving group” include halogen (Furuoro, black hole, promotion, ® over de), alkylsulfonyl - Ruokishi (eg, CI_ 6 Al Kirusuruho such methylsulfonyl O carboxymethyl - such Ruokishi) Arirusuruho -Roxy (eg, C 4 arylsulfo optionally substituted by C 6 alkyl such as p-toluenesulfonyloxy)
  • halogen Fluoro, black hole, promotion, ® over de
  • alkylsulfonyl - Ruokishi eg, CI_ 6 Al Kirusuruho such methylsulfonyl O carboxymethyl - such Ruokishi
  • Arirusuruho -Roxy eg, C 4 arylsulfo optionally substituted by C 6 alkyl such as p-to
  • the “substituent” of the hydroxy J having a substituent represented by R bl , R b2 or R b3 includes, for example, the aforementioned “optionally substituted carbon And the same as the “substituent” in the “dye hydrogen group”.
  • R bl as the "substituent" of the "Chio Lumpur having a substituent” for R b2 or R b3 is, for example, the "be substituted And the same as the “substituent” of the “good hydrocarbon group”.
  • Examples of the “substituent” of the optionally substituted hydroxy J represented by R a4 , R a5 , R a7 or R a8 include the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”. And the like as the "substituent" of "".
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted thiol” represented by R a4 , R aS , R a7 or R a8 include, for example, the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” And the like as the “substituent" of "".
  • aromatic group of "optionally substituted aromatic group J represented by R a6 is, for example C 6 - 14 Ariru, like 5 to 14-membered heterocyclic group.
  • C 6 _ 14 7 reel for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-anthryl and the fist down. Of these, phenyl is preferred.
  • Examples of the “5- to 14-membered heterocyclic group” include a nitrogen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a heterocyclic group is exemplified.
  • Examples of the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” include those similar to the “substituent” of the above “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
  • Can be The “aromatic group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent May be the same—or different.
  • the halogen represented by R a R a8 includes, for example, fluoro, chloro, promo, and odo.
  • halogen atom represented by X al for example black opening, promo, etc. ® one de is Kobushige.
  • the alkali metal atom represented by M a for example, lithium, potassium, sodium, and examples of the alkaline earth metals, calcium, etc. magnesium.
  • R al , two of 3 ⁇ 2 ⁇ 33 , or: R bl , 11> 2 ⁇ 1 ⁇ ) 2 may have a substituent together with an adjacent carbon atom
  • the compounds (all) and (bll) may have a substituent together with an adjacent carbon atom
  • ring A represents a ring which may have a substituent; ⁇ Is! ⁇ Or 151 represents X a or one NH 2 ].
  • ring B represents a ring which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “3- to 8-membered heterocycle” include aziridine, azetidine, morpholine 3- to 8-membered heterocycles such as thiomorpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, hexahydropyrimidine, pyridine, pyrimidine, oxazole, thiazole, quinoline, and benzothiophene No.
  • Examples of the “substituent” of the “ring which may have a substituent” include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent”.
  • the ⁇ ring '' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or May be different.
  • halogen represented by X bl or X b2 includes fluoro, black, promo, and amido.
  • Examples of the “substituent” of the optionally substituted hydroxy J represented by R b4 , R bs , R b7 or R b8 include, for example, the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” And the like as the “substituent" of "".
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted thiol” represented by R b4 , R b5 , R b7 or R b8 include, for example, the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” And the like as the “substituent" of "".
  • alkyl of the "alkyl optionally having substituent” represented by b 6 for example C 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, isobutyl, sec- heptyl, tert- Petil, pentyl, hexyl, etc.).
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl” include those similar to the “substituent” of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon”. There are five.
  • Examples of the “substituent” of “showing a file which may have a substituent” represented by R b6 include, for example, the aforementioned “an optionally substituted hydrogen group” 1 to 5 groups the same as the “substituent” can be mentioned.
  • R b9 of the "aromatic group which may be substituted” "an optionally substituted aromatic group” as the "aromatic group”
  • C 6 _ 1 4 7 Reel And 5- to 14-membered heterocyclic groups can be used.
  • the - "1 4 Ariru C 6" for example, Hue - the Le, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifueyuri / Les, 3 Bifue two Lil, 4 Bifuenirinore, 2 Ansurinore the like. Of these, fuel is preferred.
  • Examples of the “5- to 14-membered heterocyclic group” include, besides a carbon atom, one or two, preferably one to four, heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group.
  • Examples of the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” include those similar to the “substituent” of the above “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
  • Can be The “aromatic group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent May be the same or different.
  • R bl1 As the “substituent” represented by R bl1 , for example, those similar to the “substituent” in the above-mentioned “ optionally substituted hydrocarbon group” and the like can be mentioned.
  • Examples of the ⁇ alkylene of the “alkylene optionally having substituent (s)” for R bl 2 include, for example, 1 CH.
  • substituents of the "alkylene optionally having substituent (s) there is no one similar to the "substituent” of "hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the like. And preferably one to three. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • substituted arylene examples include, for example, those similar to the “substituent” of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” Is 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • alkynylene of the “ optionally substituted alkylene” represented by R bl2
  • examples of the “alkynylene” of the “optionally substituted alkylene” represented by R bl2 include, for example, one C ⁇ C—, one CH 2 —C ⁇ C—, one CH 2 —C ⁇ C — CH 2 — CH 2 — and so on. . . Alkynylene is mentioned.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkynylene” include those similar to the “substituent” of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”. No. 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the "aromatic group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 at the substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, each of the substituents May be the same or different.
  • “Lower alkyl” represented by R el , R o2 s R c R c4 or R cS includes, for example, alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl) , Hexyl, etc.).
  • R c5 “optionally substituted phenyl”, “optionally substituted benzyl” and “optionally substituted benzylamino” the substituent ", to” have a substituent "substituent also aromatic group""is not 1, represented by a r e 5, preferably include three from 1. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Halogen represented by Xel or Xe2 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • alkali metal e.g., lithium, sodium ⁇ beam, potassium etc.
  • alkaline earth metal e.g., magnesium, calcium, etc.
  • Examples of the reactive derivative of a carboxylic acid include an acid halide (eg, acetic chloride, acetic bromide), an acid anhydride (eg, acetic anhydride), and the like.
  • an acid halide eg, acetic chloride, acetic bromide
  • an acid anhydride eg, acetic anhydride
  • R al is preferably a hydrogen atom.
  • R al and R a2 are hydrogen atoms.
  • R a3 is preferably a formula
  • R a4 and R a5 are hydrogen atoms.
  • R a6 is preferably a substituent (preferably 6 alkoxy, especially tert- Putokishi) may have a Hue - a le.
  • n a is preferably 3 or 4.
  • -Ra7 is preferably a hydrogen atom.
  • Ra8 is preferably a hydrogen atom.
  • R bl is preferably a hydrogen atom.
  • R b2 are hydrogen atoms.
  • R b3 is preferably of the formula
  • R b7 and R b8 are hydrogen atoms.
  • R b9 is preferably an optionally substituted substituent (preferably alkoxy).
  • mb is preferably 3.
  • R b4 and R bS are preferably a hydrogen atom.
  • R b6 is preferably a file which may have a substituent (preferably alkyl). is there.
  • R bl Is preferably an optionally substituted hydrocarbon group (preferably alkyl)-and more preferably C alkyl.
  • n b is preferably 0.
  • R bl 2 is preferably an alkylene which may have a substituent, more preferably trimethylene.
  • a r c is preferably in Hue have a substituent - a le. Even more preferred is 4-trifluoromethylphenol.
  • R 01 is preferably a hydrogen atom.
  • R c? Is preferably a hydrogen atom.
  • R ° 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • Y c is preferably a carbon atom.
  • M c is preferably an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, etc.).
  • R eS is preferably lower alkyl. More preferably, it is methyl.
  • n c is preferably 4.
  • Compound (cIV) is a novel compound, and specific examples thereof include 4-1 (acetoximetyl) 1-2 — [(E) —2— [4— (trifluoromethyl) phenyl] ether] —1,3 — Oxazole or a salt thereof.
  • Acceptable salts are preferred and include, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases and the like.
  • salts with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid And the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; and an ammonium salt.
  • Salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridin, picoline, ethanolanolamine, jetanolamine, triethanolamine, dihexylhexylamine, N, N, -dibenzylethylenediamine And the like.
  • a method for producing a compound (ala) or (alb) which is useful as an intermediate of a 1-substituted 1,2,3-triazole compound having a tyrosine kinase (particularly HER2) inhibitory activity is described below. .
  • the compound (all) and the compound (alii) are reacted in a secondary or tertiary alcohol in the presence of a base to obtain a compound (ala) or (alb).
  • the amount of compound (alii) to be used is about 0.1-10 mol, preferably about 0.5-3.0 mol, per 1 mol of compound (all).
  • the amount of the base to be used is about 0.1-10 mol, preferably about 0.5-3.0 mol, per 1 mol of compound (all).
  • Examples of the “base” include hydrides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal Amides (eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexamide, lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, etc.), Hydroxide of alkali metal or earth metal (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), metal hydrocarbon (eg, butyl lithium, tert —Lower alkoxides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, butyl lithium) Lithium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc., alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium
  • Examples of the “secondary or tertiary alcohol” include secondary alcohols such as isopropyl alcohol and 2-butanol, and tertiary alcohols such as tert-butanol and 2-methyl-2-butanol. Of these, tertiary alcohols are preferred.
  • This reaction may be carried out in a solvent inert to the reaction in addition to the secondary or tertiary alcohol.
  • Examples of the “inert solvent” include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), aromatic hydrocarbons and the like. Hydrogens (eg, benzene, toluene, xylene, black benzene, etc.), athenoles
  • This reaction is carried out, if necessary, in the presence of an inorganic salt (eg, an alkali metal halide such as sodium iodide, sodium bromide, potassium iodide, and lithium bromide).
  • an inorganic salt eg, an alkali metal halide such as sodium iodide, sodium bromide, potassium iodide, and lithium bromide.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to: I30 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to 100 hours, preferably about 1 to 20 hours.
  • the compound (ala) or (alb) obtained by force is separated from the reaction mixture by a separation method known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be isolated and purified.
  • a separation method known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • a method of adding an acid and isolating and purifying the salt as a salt of the compound (ala) or (alb) can be mentioned.
  • the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid
  • organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.3-5.0 mol, preferably about 0.8-1.5 mol, per 1 mol of compound (all).
  • the amount of compound (alii) to be used is about 0.1-: L00 mol, preferably about 0.5-5 mol, per 1 mol of compound (all).
  • This reaction is performed in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the "inert solvent” include hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene) , Xylene, cyclobenzene, etc.), ethers (eg, diglyme, getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), Aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.), amides (e
  • This reaction is carried out, if necessary, in the presence of an inorganic salt (eg, a metal salt of an alkali metal halide such as sodium chloride, sodium bromide, potassium iodide, potassium potassium bromide, etc.).
  • an inorganic salt eg, a metal salt of an alkali metal halide such as sodium chloride, sodium bromide, potassium iodide, potassium potassium bromide, etc.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about :! ⁇ 50 hours.
  • the compound (ala) or (alb) obtained by force can be separated from the reaction mixture by a separation method known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be isolated and purified.
  • a separation method known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • a method of isolating and purifying a salt of the compound (ala) or (alb) by adding an acid to the acid is used.
  • the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid J is preferably about 0.3 to 5.0 moles per mole of the compound (all). Or about 0.8 to 1.5 moles.
  • salt of the compound shown by the formula is new.
  • salt J include those similar to the salts of the compound represented by the above formula (ala).
  • acid addition salts such as hydrochloride and methanesulfonic acid are preferable.
  • the compound represented by the formula (aIe) or a salt thereof is novel.
  • the salt those similar to the salt of the compound represented by the above (aIa) can be mentioned.
  • a salt thereof represented by the formula examples include those similar to the salt of the compound represented by (aIa).
  • This deprotection reaction can be performed under mild conditions among ordinary means for deprotecting a protected hydroxyl group, and is industrially advantageous. For example, by reacting a compound (ale) in the presence of an acid according to a conventional method, deprotection can be performed by removing the t-butyl group which is a protecting group for a hydroxyl group. Wear.
  • Examples of the “acid” include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and chlorine. Mineral acids such as acids, perchloric acid, bromic acid, perbromic acid, periodic acid and periodic acid. A solvent may or may not be used. The acid may or may not be diluted, but if diluted, it should be about 0.0 IN-5N.
  • the reaction temperature is between 0 and 100 ° C, preferably between 20 and 70 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1—
  • the compound (ale) is a compound (a II) wherein R al and R a2 are all hydrogen atoms and R a3 is 3- [4- (tert-butoxyphenyl)] propyl.
  • Compound (aIIa) can be produced, for example, by reacting compound (all ′) with compound (aa), (ab) or (ac) under basic conditions. That is, by reacting the compound (all ′) with the compound (aa) or (ab), a compound in which X a ′ is a halogen in the compound (alia) can be produced. ) and the compound (ac) a compound by reacting (a I la), X a , but it is possible to produce a compound which is OS 0 2 R a, compound (a I
  • the reaction is generally performed in a solvent inert to the reaction under basic conditions.
  • the “base” as a solvent You may have.
  • the “solvent” include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, tolene and xylene, getyl ether, diisopropinoleether, and tert-butyl.
  • reaction temperature is generally 0-100 ° C, preferably 10-70 ° C.
  • reaction of the compound (a1 ′) with the compound (ac) or (ad) can be carried out according to a conventional method, and is usually performed in an organic solvent inert to the reaction under basic conditions.
  • the “base” may be used as a solvent.
  • Examples of the organic solvent inert to the "reaction” include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, getyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tert-butyl methyl ether and tetrahydrobran; nitriles such as acetonitrile, propionitrile and isopropionitrile; and esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • the solution containing the normal compound (aI) is cooled to an internal temperature of 1 or less, and the compound (aa) is added dropwise with stirring, and the reaction is carried out at 5 to 20 ° C for 10 minutes to 16 hours. be able to.
  • pyridinism Rides eg, pyridinium chloride, pyridinum bromide, pyridinium bromide
  • hydrohalic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid
  • Tertiary amine hydrohalides eg, trimethylamine hydrochloride, trimethylamine hydrobromide, triethylamine hydrochloride, triethylamine hydrobromide, etc.
  • bases inorganic bases (eg, sodium, Reactions in the presence of alkali metals such as potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; hydroxides such as ammonium and the like; and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, etc.)] Let it.
  • Chain or cyclic ethers such as getyl ether, diisopropinoleate ⁇ tert-butinolemethinolate, tetrahydrofuran, etc .; chains with 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol Alcohols, ketones such as acetone, 2-butanone, 2-pentanone, and 3-pentanone; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, and tetrahydrobran; acetonitrile, propio- Tolyls such as tolyl and isopropyliotrile; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; and amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone.
  • chains with 1 to 5 carbon atoms such as methanol
  • the 'base' may be used alone as a solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from 25 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction can usually be terminated by confirming the reduction of the raw materials using a general analytical technique.
  • R ala, R a2a, 1 8 "Oyopi 1 3" is a hydrogen atom
  • R A6a is hydroxy optionally having a (i) a substituted group as a substituent or (Ii)
  • a fuel having a halogen which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above] or a salt thereof can be produced by a method known per se, for example, 1 N ⁇ 1—Substituted 1, 2-, 3 ⁇ useful as pharmaceuticals, etc. according to the method described in JP 1—60.571 or a method analogous thereto.
  • the “optionally substituted hydroxy” of the “optionally substituted hydroxy-substituted phenyl” represented by R a6 a includes the aforementioned: a4 or RaS The same as the above “optionally substituted hydroxy”.
  • R al 2 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • da is an integer of 1 to 5
  • W a represents a leaving group.
  • X al represents an oxygen atom, a sulfur atom, and the other symbols have the same meaning as defined above, or a salt thereof [hereinafter, the compound (AVA) or (AVB) also referred] obtained.
  • the commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • ⁇ aromatic heterocyclic group '' of the ⁇ aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R al 2 , 1 or selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom
  • substituent (s) '' represented by R al 2 , 1 or selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom
  • substituent (s) '' represented by R al 2 , 1 or selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom
  • Examples thereof include a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group containing two, preferably one to four heteroatoms.
  • Examples include 2-chyl, 3-chyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3 —Triazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinoli , 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5T soquinolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl , 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chal,
  • the ⁇ substituent '' of the ⁇ aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s) '' represented by R al 2 the ⁇ optionally substituted substituent '' represented by the above-mentioned Ra4 or RaS Good hydroxy "," optionally substituted thiol “,” optionally substituted amino ",” optionally substituted carbon hydride group ",” substituent 1 to 5 heterocyclic groups "and” acyl "which may be present.
  • C 2 substituted by optionally C 6 _ 1 4 Ariru be substituted - 6 alkenylene is more preferable.
  • the compound (bll) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or the compound (bll) may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or a method described in Reaction B below. Is also good.
  • the compound (bill) is commercially available
  • a commercially available product may be used as it is, or it may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (bin) to be used is about 0. l to l0 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (bii).
  • the reaction between compound (bll) and compound (bill) is preferably performed in a solvent inert to the reaction.
  • the “inert solvent” include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, Xylene, black benzene, etc.), ethers (eg, jeti / leetenole, diisopropinoleetnole, tert-ptinolemethinolene-1'tenore, diphenolone-1tenore, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane ), Aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butan
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 10 to 80 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.2 to 20 hours, preferably about 0.5 to 3 hours.
  • the treatment with a base is usually performed by mixing the reaction mixture with a base or by concentrating the reaction mixture and then mixing the concentrate with the base.
  • the amount of the base to be used is about 0.1-500 mol, preferably about 1-200 mol, per 1 mol of compound (bll).
  • Examples of the “base” include hydrides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkaline metals and alkaline earth metals. Amides of similar metals (eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.
  • alkali metals or alkaline earth metals eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • Amides of similar metals eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • Lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • carbonates of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium carbonate, Lithium carbonate, etc.
  • Al-li metal or Al-earth metal Hydrogen carbonate eg, sodium bicarbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • hydroxide of alkaline metal or alkaline earth metal eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide) Calcium
  • metal hydrocarbons n-butyl lithium, tert-butyl lithium
  • organic bases eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo) Amines such as [5.4.0] pendes-1 7-ene) and DBN (1,5-diazabicy
  • the base may be used as it is, or may be used after being dissolved in an inert solvent.
  • inert solvent examples include the aforementioned “inert solvent”.
  • the treatment temperature with the base is usually about 0 to 70 ° C, preferably about 10 to 40 ° C.
  • the reaction mixture may be allowed to stand, may be stirred, or may be immediately subjected to isolation and purification of the compound (W).
  • the standing time or stirring time is usually about 0.01 to 5 hours, preferably about 0.1 to 2 hours. Between.
  • the compound (bl) obtained by the effort is isolated from the reaction mixture by a separation means known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be purified.
  • a separation means known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • R bl a, R b2a, R b7a and R B8a are hydrogen atoms
  • R b9 a has a hydroxy optionally having a (i) a substituted group as a substituent, or (ii) a substituent
  • a compound having a thiol which may be included, and other symbols have the same meanings as described above) or a salt thereof can be obtained by a method known per se, for example, JP-A No. 11-160571. According to the method described or a method analogous thereto, the compound can be converted to a mono-substituted mono 1,2,3-triazole compound useful as a pharmaceutical or the like.
  • the ⁇ hydroxy optionally substituted '' of the fuel J substituted with an optionally substituted hydroxy represented by R bga the ⁇ hydroxy optionally substituted '' represented by the aforementioned R b4 or R b5 Hydroxy which may have a substituent "is the same as mentioned above.
  • R bl 6 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, qb is an integer of 1 to 5, and W b is a leaving group.
  • x b is an oxygen atom, a sulfur atom, and other symbols have the same meanings as described above, or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (M)).
  • Examples of the “leaving group” represented by W b include halogen (fluoro, chloro, promo, chloride), alkylsulfoxy (eg, 6 alkylsulfonyloxy such as methylsulfonyloxy, etc.), arylsulfo - Ruokishi (e.g., p- toluenesulfonic Ho - such Ruokishi etc.
  • aromatic heterocyclic group of the “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R bl 6, which is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom; Or a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group containing two, preferably one to four heteroatoms, and the like.
  • Examples are 2-Chenyl, 3-Chenyl, 2-Frill, 3-Frill, 2-oxa Zolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl , 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidel, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2- Imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [ b]
  • coal and one to five.
  • the preferred good coal hydrocarbon group which may have a substituent group it is C 2 _ 6 Arukeeren substituted by optionally C 6 _ 14 Ariru be substituted more preferred.
  • An amine compound such as the compound (bll) can also be produced according to the following reaction b2.
  • the amount of the compound (bV) used is about 0.1 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound (blV). It is.
  • the reaction between compound (blV) and compound (bV) is carried out in the presence of an acid, if desired.
  • the “acid” include Lewis acids (eg, anhydrous aluminum chloride, zinc chloride, And strong acids (eg, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.).
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.1 to: L 0 0 mol, preferably about:! 110 mol.
  • the reaction between compound (blV) and compound (bV) is carried out without a solvent or in a solvent inert to the reaction.
  • the "inert solvent” include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, Xylene, benzene, etc.), ethers (eg, getyl ether, diisopropyl ether, ter-butyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.), aliphatic hydrocarbons (Eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.), amides (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, 1-
  • the reaction temperature is usually about 100 to 200 ° C, preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to 50 hours, preferably about 0.5 to 10 hours.
  • the compound (bVI) thus obtained can be used as a reaction mixture in the form of a reaction mixture for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be recrystallized, distilled, or chromatographed. It can be easily purified by separation means such as chromatography.
  • the formula (bVI) the formula (bVI)
  • R bl 2 is trimethylene and the other symbols are as defined above.
  • the trifluoromethanesulfonic acid salt of the compound represented by the formula: is novel.
  • the reduction reaction may be performed according to a catalytic reduction reaction known per se.
  • Compound (bVI) and a catalytic amount of a metal catalyst eg, Raney nickel, oxidized platinum, metal palladium, palladium carbon, etc.
  • a metal catalyst eg, Raney nickel, oxidized platinum, metal palladium, palladium carbon, etc.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene) , Xylene, benzene, etc.), ethers (eg, gel ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), aliphatic carbonized Hydrogens (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butanol, tert-butanol, 2-methyl-2-butanol, etc.), amides (Eg, N, N-dimethylformamide, N, N, N
  • the reaction temperature is from 0 to: L 00 ° C, preferably from 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is generally about 0.5 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • the compound (bVII) obtained by force can be used as a crude product as a reaction solution in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be recrystallized, distilled, It can be easily purified by separation means such as chromatography.
  • the compound (bVII) is reacted with the compound (bill) to form a 1-substituted 1,1,2,3-triazole compound having a tyrosine kinase (particularly, HE R 2) inhibitory action.
  • reaction between the compound (bVII) and the compound (bill) may be performed under the same reaction conditions as described in the above reaction b1.
  • the compound (bVIII) obtained by the effort is isolated from the reaction mixture by a separation method known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be purified.
  • a separation method known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • R bl 2a represents (i. Alkylene, and other symbols have the same meanings as described above)].
  • the compound or a salt thereof can be prepared according to a method known per se, for example, a method described in JP-A-11-16771 or a method analogous thereto, which is useful as a pharmaceutical or the like. Can be converted to 2,3-triazole compounds.
  • the compound (bVIIIa) is subjected to a deprotection reaction known per se to react with the compound (blX),
  • Oxazole compounds with tyrosine kinase (especially HER 2) inhibitory action are compounds with tyrosine kinase (especially HER 2) inhibitory action
  • a commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (cIII) When the compound (cIII) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the reaction between compound (cl) and compound (cll) is preferably performed in the presence of an acid or a base in a solvent inert to the reaction, if desired.
  • the amount of the compound (cll) to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 3 equivalents, relative to compound (cl).
  • the amount of the acid to be used is about 0.01-1 equivalent, preferably about 0.01-3 equivalent, relative to compound (cl).
  • the amount of the base to be used is about 0.01-1 equivalent, preferably about 0.01-1 equivalent, relative to compound (cl).
  • Examples of the “acid” include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Examples of the “base” include carbonates of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), hydrogen carbonates of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydrogen carbonate, carbonate Potassium hydroxide), hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide), and the like.
  • inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • Athenoles eg, ethinoleether, diisopropyl ether, tert-butylmethylinoether, diphenylether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc., esters (eg, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methynoleethynoleketone, etc.), etrils (eg, acetutrile, propionitrile, etc.)
  • Sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Amides eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone,
  • the reaction temperature is generally about 0-200 ° C, preferably about 20-160 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • reaction of the reaction mixture of the compound (ci) with the compound (oil) and the compound (cIII) may be carried out in a solvent inert to the reaction in the presence of a base and / or an interlayer transfer catalyst, if desired. It is preferred to do so.
  • Compound (cIII) may be an anhydride or a hydrate.
  • the amount of the compound (cIII) to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 8 equivalents, relative to compound (ci).
  • the amount of the base to be used is about 0.1-10 equivalents, preferably about 1-8 equivalents, relative to compound (ci).
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is about 0.01-1 equivalent, preferably about 0.01-1 0.3 equivalent, relative to compound (ci).
  • base examples include carbonates of alkali metal or alkaline earth metal (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), hydrogencarbonates of alkali metal or alkaline earth metal (eg, carbonate Hydrogen hydroxide, potassium bicarbonate, etc.), and hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide).
  • alkali metal or alkaline earth metal eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • hydrogencarbonates of alkali metal or alkaline earth metal eg, carbonate Hydrogen hydroxide, potassium bicarbonate, etc.
  • hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals eg, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide.
  • interlayer transfer catalyst examples include tetranormal butylammonium bromide, tetranormal butylammonium hydrogen sulfate and the like.
  • inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • Ethers eg, getyl ether, diisopropyl monoethanol, tert-butylinolemethylene, diphenyl enoate, tetra'hydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • halogenated hydrocarbons e.g. , Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Steals eg, ethyl acetate, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • -tolyls eg, acetonitrile, propioetrile, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • amides eg, Examples: ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 50 ° C, preferably about 20 to: 130 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 24 hours, preferably about 1 to 12 hours.
  • the compound (cIV) obtained by the effort is isolated from the reaction mixture by a separation method known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be purified.
  • a separation method known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • reaction product of the compound (cl) and the compound (oil) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, but preferably, the reaction product is isolated without isolating the reaction product. Attach the process.
  • Compound (cIV) can be converted to compound (cVII), which is useful as a medicament, for example, according to the following reactions c2 and c3.
  • the compound (cIV) is subjected to a hydrolysis reaction or a catalytic reduction reaction to obtain a compound (cV).
  • the compound (cIV) is reacted with a base in an inert solvent.
  • the amount of the base to be used is about 0.1-10 equivalents, preferably 1-0.5 equivalents, relative to compound (cIV).
  • base examples include carbonates of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), water of alkali metals or alkaline earth metals. Oxides (eg, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide) and the like.
  • inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • Ethers eg, getyl ether, diisopropyl ether, tert-butylinolemethinole ether, dibeninole ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons E.g., dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • esters e.g., ethyl acetate, etc.
  • ketones e.g., acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • utrils e.g., acetonitrile, Propio-tolyl
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Amides eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrroli
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 24 hours, preferably about 1 to 12 hours.
  • the amount of the acid to be used is about 0.1 to: LO equivalent, preferably 1 to 5 equivalent relative to compound (cIV).
  • Examples of the “acid” include mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • inert solvent for example, water and an organic acid (eg, acetic acid and the like) can be used as a mixture.
  • organic acid eg, acetic acid and the like
  • the reaction temperature is generally about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • the “catalytic reduction reaction” comprises reacting compound (cIV) and a catalytic amount of a metal catalyst (eg, Raney nickel, oxidized platinum, metallic palladium, palladium monocarbon, etc., preferably palladium monocarbon) with an inert gas.
  • a metal catalyst eg, Raney nickel, oxidized platinum, metallic palladium, palladium monocarbon, etc., preferably palladium monocarbon
  • Preferred reaction conditions are about 20 to 100 under a hydrogen pressure of 1 to 10 atmospheres. C, about 1-24 hours.
  • an acid for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid
  • an acid for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid
  • a catalytic amount (1 or excess).
  • inert solvent examples include organic acids (eg, acetic acid, propionic acid), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butanol, tert-butanol, 2-methyl-1-2) —Butanol, etc.), ethers (eg, getyl ether, diisopropyl ether, tert-butylinolemethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, hexane) , Pentane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons
  • organic acids eg, acetic acid, propionic acid
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 2-butanol, tert-butanol, 2-methyl-1-2
  • ethers eg, getyl
  • the compound (cV) obtained by the effort is isolated from the reaction mixture by a separation method known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). It can be purified.
  • a separation method known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the compound (cV) is subjected to a sulfolation or halogenation reaction, and then the compound (cVI) is reacted to obtain a compound (cVII). Specifically, compound (cV) is reacted with a sulfolating agent or a halogenating agent in an inert solvent in the presence of a base, if desired.
  • a commercially available product may be used as it is, or it may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (cV).
  • the amount of the halogenating agent to be used is about 0.1 to: 10 equivalents, preferably 0.1 equivalent to compound (cV). Is 1-3 equivalents.
  • the amount of the base to be used is about 0.1-10 equivalents, preferably 1-3 equivalents, relative to compound (cV).
  • sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, R 5, such as chloride p- Torue Nsuruhoniru - such as S 0 2 C 1 and the like.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • base examples include carbonates of alkali metal or alkaline earth metal (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), hydroxides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, hydroxide) Examples include sodium, hydroxylated water, lithium hydroxide, calcium hydroxide, and organic bases (eg, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridin, etc.).
  • inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • Ethers eg, getyl ether, dipropyl ether, tert-butylinolemethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, Dichloromethane, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc., esters (eg, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), -tolyls (eg, acetonitrile, propio, etc.) -Tolyl, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • amides Eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone,
  • the reaction temperature is usually about 140 to 100 ° C, preferably about 120 to 80 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 12 hours, preferably about 1 to 6 hours.
  • reaction mixture obtained as above and the compound (cVI) are reacted, if desired, in an inert solvent in the presence of a base and / or a phase transfer catalyst to obtain a compound (cVII). .
  • the amount of compound (cVI) to be used is about 0.1-: 0 equivalent, preferably about 1-3 equivalent, relative to compound (cV).
  • the amount of the base to be used is about 1 to: L00 equivalent, preferably about 1 to 10 equivalent, relative to compound (cV). ----
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is about 0.01-1 equivalent, preferably about 0.01-0.3 equivalent, relative to compound (cV).
  • base examples include carbonates of alkali metal or alkaline earth metal (eg, sodium carbonate, carbonate carbonate, etc.), hydroxides of alkali metal or alkaline earth metal (eg, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide) and the like.
  • alkali metal or alkaline earth metal eg, sodium carbonate, carbonate carbonate, etc.
  • hydroxides of alkali metal or alkaline earth metal eg, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide
  • Examples of the "layer transfer catalyst” include tetranormal butylammonium bromide, tetranormal butylammonium hydrogen sulfate and the like.
  • inert solvent examples include aliphatic hydrocarbons (eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.) and aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.).
  • aliphatic hydrocarbons eg, hexane, pentane, cyclohexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.
  • Ethers eg, getyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl / lemethinoole ether, dipheninole ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogen diazo Hydrogen eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Nitriles eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide) Etc.
  • amides e.g., New, Nyu- dimethylformamide Amides, N, N-dimethylacetoamide, N-methinolepyrrolidone,
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is generally about 1 to 24 hours, preferably about 1 to 12 hours.
  • the compound (cVII) thus obtained is isolated and purified from the reaction mixture by a separation means known per se (eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.). be able to.
  • a separation means known per se eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (cVII) useful as a medicament or the like can also be produced according to the following reactions c4 to c5.
  • the compound (cIII) is reacted with the reaction mixture of the compound (cl) and the compound (oil) and then subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound (cV).
  • reaction cIII reacting compound (cIII) with the reaction mixture of compound (cl) and compound (cll)
  • reaction c1 The conditions for “reacting compound (cIII) with the reaction mixture of compound (cl) and compound (cll)” are the same as in reaction c1.
  • the "hydrolysis reaction” may be in accordance with the reaction described in reaction c2, and the amount of the base used is about 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, Is used in an amount of about 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (cl).
  • the compound (cV) obtained in the reaction c4 is subjected to a sulfonirion or halogenation reaction, and then reacted with the compound (cVI) to obtain a compound (cVII).
  • reaction conditions are the same as in reaction c3.
  • Compound (cVIIa) useful as a medicament and the like is also produced according to the following reaction c6 or reaction c7.
  • reaction c 6 The reaction mixture of the compound (cla) and the compound (cll) is subjected to a hydrolysis reaction, the resulting compound (cVa) is subjected to a sulfolium or halogenation reaction, and then the compound (cVI) is reacted. To give compound (cVIIa).
  • This reaction may be performed according to the above-mentioned reactions cl to c3.
  • the "base” for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) is preferable.
  • the compound (cVI) is reacted with the reaction mixture of the compound (cla) and the compound (cll) to obtain a compound (cVIIa).
  • This reaction may be performed according to the above-mentioned reactions cl to c3.
  • Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) are useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like.
  • tyrosine kinase inhibitory action has a tyrosine kinase inhibitory action and can be used for preventing or treating a tyrosine kinase-dependent disease in mammals.
  • Tyrosine kinase-dependent diseases include those with hyperproliferative cell proliferation due to abnormal tyrosine kinase enzyme activity.
  • compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI) and (cVII) specifically inhibit HER2 tyrosine kinase and thus suppress the growth of HER2-expressing cancers It is also useful as a therapeutic agent for preventing hormones-dependent pain or preventing the transfer of honolemon-dependent pain to hormone-independent cancer.
  • the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI) and (cVII) are various cancers (among them, breast cancer, prostate cancer, ⁇ cancer, gastric cancer), atherosclerosis, angiogenesis Abnormal cells such as angiogenesis associated with the growth of solid carcinoma sarcoma, angiogenesis associated with tumor metastasis, and angiogenesis associated with diabetic retinopathy, and viral diseases such as HIV infection It can be used as a safe preventive or therapeutic agent for diseases caused by proliferation.
  • Tyrosine kinase-dependent diseases further include cardiovascular diseases associated with abnormal tyrosine kinase enzyme activity.
  • the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI) and (cVII) can also be used as preventive or therapeutic agents for cardiovascular diseases such as restenosis.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) have a tyrosine kinase inhibitory effect and can be used for the prevention or treatment of a tyrosine kinase-dependent disease in mammals. it can.
  • Tyrosine kinase-dependent diseases include those with hypercellular proliferation due to abnormal tyrosine kinase enzyme activity.
  • (bX), (bXI), and (cVII) specifically inhibit HER2 tyrosine kinase, and as a therapeutic agent that suppresses the growth of HER2-expressing cancers, and are hormone-dependent. It is also useful as a prophylactic agent for preventing the transfer of cancer to hormone-independent cancer.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are various cancers (among them, breast cancer, prostate cancer, knee cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer, and rectum). Cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer, brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, Bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, angiofibromas, retinal sarcoma, penile cancer, pediatric solid cancer, positivity sarcoma, positivity sarcoma caused by AIDS, maxillary sinus Tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, leukemia, etc
  • Tyrosine kinase-dependent diseases further include cardiovascular diseases associated with abnormal tyrosine kinase enzyme activity. Therefore, the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) can also be used as preventive or therapeutic agents for cardiovascular diseases such as restenosis.
  • Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are used for the treatment of cancer, especially breast cancer, prostate cancer, prostate cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer, colon cancer, etc. It is useful as an anticancer drug for Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) have low toxicity and can be used as a pharmaceutical or as a mixture with a known pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) together with other active ingredients for example, the following hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, Epidemiological agents or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors).
  • active ingredients for example, the following hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, Epidemiological agents or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors).
  • the administration method is usually, for example, tablets, capsules (soft capsules, microcapsules, etc.). ), Powders, granules, etc., or parenterally as injections, suppositories, pellets, etc.
  • Parenterally includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, organ, nasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Including administration directly to the lesion.
  • the dosage of (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) varies depending on the administration route, symptoms, etc., for example, patients with breast cancer or prostate cancer (weight 40 to 80 kg)
  • an anticancer agent for example, 0.5 to 10 O mg / kg body weight per day, preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day, more preferably 1 to 25 mg Zkg per day Weight. This amount can be administered once a day or divided into two or three times a day.
  • Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are compounded with a pharmaceutically acceptable carrier, and are solid preparations such as tablets, capsules, granules, and powders; or syrups It can be administered orally or parenterally as a liquid preparation such as an injection.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier materials commonly used as a drug substance can be used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; It is used as a solvent, solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffer, soothing agent, etc. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can be used.
  • Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropinolese / relose, hydroxypropionylmethinoresorenose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, phenolic methinoresenolerose kanoresum, croskanolemelose sodium, canolepoxmethyl starch sodium, and the like.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene dalicol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcum chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcum chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methinolace / relose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresorenose, and hydroxypropylcellulose can be mentioned.
  • Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Suitable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are usually 0.1 to 95 based on the total amount of the preparation. % (w / w), it can be produced according to a conventional method.
  • Non-drug therapy includes, for example, surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy, laser burn, and the like, and two or more of these can be combined.
  • the compounds of the present invention include other hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors), etc. (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) Can be used in combination.
  • Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) show excellent anti-inflammatory activity when used alone, but are also used in combination with one or more of the above concomitant drugs (multiple ), The effect can be further enhanced.
  • hormone therapeutic agent examples include: phosphestrol, getylstil vestronole, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, arylest renor ⁇ ⁇ guestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifene, repolmeloxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen quenate, toremifene quenate, etc.), pill preparations, mepithiostan, test mouth ratataton, aminoglutechimid, LH-RHagonist (eg, goserelin acetate, , Leupe Lorelin, etc.), droloxifene, epitiostano monole, ethininolee stranolenoate snorolenate,
  • chemotherapeutic agent examples include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like.
  • alkylating agent J examples include, for example, nitrogen mustard, nitrogen diene mustard hydrochloride N-oxide, chloramptyl, cyclophosphamide, difosfuamide, thioteno, lipocon, improsulfan tosylate, busulfan, hydrochloric acid Nimustine, mitoprotol, melphalan, dacarpazine, lanimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, strength ⁇ ⁇ mustine, lomustine, streptozocin, pipoploman, etoglucid, altretamine, ampamustine, dibrospididium hydrochloride, pretemustine, pretemustine , Bumitepa, ribomustine, temozomid, treosulfan, trofosfuamide, dinostatin stimarama, canolebocon, adozeresi , System scan Chin, Bizereshin,
  • antimetabolites include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabinofosfoate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (!
  • anticancer antibiotics include anthracycline anticancer drugs (doxorubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epilubicin hydrochloride, etc.), actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A 3 Bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pebromycin sulfate, neocarzinostatin, mythramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zonolevicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like.
  • anthracycline anticancer drugs doxorubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epilubicin hydroch
  • plant-derived anticancer agents include bin alkaloid anticancer drugs (vin blastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, etc.), taxane anticancer drugs (pataritaxel, docetaxel, etc.), etoposide, etoposide phosphate, -Poside, vinorelbine and the like.
  • immunotherapeutic agent examples include, for example, picipaule, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimetas, interferon, interleukin, macrophage colouie stimulating factor, granulocyte co-stimulating factor, erythro-oral boyetin , Lymphotoxin, BCG vaccine, corynepacterium parvum, repamisol, polysaccharide K, procodazole and the like.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20 or more. Factors that exert their effects at low concentrations by binding to the receptor in the peptide of less than 100% are listed below.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor 1-1, IGF-2, etc.
  • FGF fibroblast growth factor
  • Other cell growth factors eg, CSF ⁇ colony stimulating factor
  • EPO erythropoietin
  • NGF nerve growth factor
  • N PDGF platelet - derived growth factor
  • TGF j3 transforming growth factor ⁇
  • HG F hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the “cell growth factor acceptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor, and specifically, EGF receptor, hallegrin receptor ( HER2), insulin receptor, IGF receptor, .FGF receptor 11 or 0 receptor-2, HGF receptor (c-met), VEGF receptor, SCF receptor ( c- kit), etc.
  • EGF receptor EGF receptor
  • hallegrin receptor HER2
  • insulin receptor insulin receptor
  • IGF receptor .FGF receptor 11 or 0 receptor-2
  • HGF receptor c-met
  • VEGF receptor vascular endothelial growth factor receptor
  • SCF receptor c- kit
  • Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include Herceptin (HER2 antibody), GLEEVEC (c-met, c1: kit, ab1 inhibitor), Iressa (EGF receptor inhibitor) And so on.
  • topo isomerase 11 inhibitor eg, irinotecan, topotecan, etc.
  • a topoisomerase II inhibitor eg, sopzoxane
  • a differentiation inducer eg, retinoid, vitamin D, etc.
  • an angiogenesis inhibitor eg, ⁇ -blocker (eg, tamsul
  • LH-RHagoest eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.
  • Herceptin Herceptin ( HER2 antibody), etc. are preferred as concomitant drugs.
  • the administration time of the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) and the concomitant drug is not limited, and the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI) ), (CVII) and the concomitant drug may be administered to the subject at the same time, or may be administered at different times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the clinically used dose, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) and the concomitant drug is not particularly limited, and at the time of administration, the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bX) It is sufficient that bXI) and (cVII) are combined with the concomitant drug.
  • Such administration forms include, for example,
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity, for example, compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI),
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (including a sugar-coated tablet and a film-coated tablet), a powder, and a granule It can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) as capsules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained release agents and the like.
  • Injections are given intravenously, intramuscularly, subcutaneously, in organs, intranasally, intradermally, instilled, in the brain, rectum, intravaginally and intraperitoneally, inside the tumor, near the tumor, etc. Or directly to the lesion.
  • the pharmacologically acceptable carrier which may be used for the production of the concomitant drug of the present invention, may be the same as that used in the aforementioned pharmaceutical composition of the present invention. Wear.
  • the compounding ratio of the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. .
  • (cVII) varies depending on the form of the preparation, it is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. Is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as a carrier in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 9% by weight, based on the whole preparation. 90 weight. / 0 or so.
  • preparations can be produced by a method known per se that is generally used in the preparation process.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug is used as a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 ( Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin, etc., stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol Solvent) (eg, glycerin, ethanol, etc.), Buffers (eg, phosphoric acid and its metal salts, citric acid and its metal salts, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulator (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservative (eg, ethoxy
  • the preparation can be made into an oral administration preparation by coating in a manner known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or sustainability, for example, hydroxypropyl methylcellulose, Ethylcell mouth, hydroxymethinoresenolle mouth, hydroxypropinoreseno Loin, Polyoxy: t-Tylene glycolone, Tween 80, Punorelonic F68, Cenolerose acetate phthalate,
  • a compound (aVa)., (AVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug may be prepared in an oily or aqueous solid or semi-solid state according to a method known per se. Or liquid It can be a suppository.
  • oily base used in the above composition examples include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), and intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel) , Germany) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the raw base examples include polyethylene glycolones and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • sustained-release preparation examples include sustained-release mic-mouth capsules.
  • a method known per se can be used to prepare sustained release microcapsules. For example, it is preferable to form and administer a sustained release preparation shown in the following [2]. .
  • Compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are compounds that can be molded into oral preparations such as solid preparations (eg, powders, granules, tablets, capsules). It is preferably molded into a preparation for rectal administration such as a preparation. In particular, preparations for oral administration are preferred.
  • the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of the drug.
  • An injection prepared by dissolving the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug in water is preferred.
  • the injection may contain benzoate or benzoate and salicylate.
  • the injection is prepared by dissolving the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or the concomitant drug and, if desired, both benzoate or benzoate and salicylate in water. Is obtained by
  • Examples of the salts of benzoic acid and salicylic acid include salts of sodium and potassium. Examples thereof include alkali metal salts such as alkali metal salts, calcium, and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and organic acid salts such as trometamol.
  • the concentration of the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 ⁇ // ⁇ %, preferably 3 to 2 Ow. / v ° / 0 .
  • the concentration of the benzoate and / or salicylate is 0.5 to 50 w / V%, preferably 3 to 20 w / V%.
  • this agent contains additives commonly used in injections, such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), and solvents (solvents).
  • Glycerin, ethanol, etc. buffers (phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), tonicity agents (sodium salt, potassium chloride, etc.), dispersants (hydroxypropyl methylcellulose) , Dextrin), pH regulator (hydrochloric acid, sodium heptaoxide, etc.), preservative (ethyl ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizer (concentrated glycerin, medalmin, etc.), solubilizer (propylene glycol, sucrose, etc.) And soothing agents (pudose, benzyl alcohol, etc.) and the like can be appropriately added.
  • additives are generally mixed in a
  • the injection is preferably adjusted to 2 to 12, preferably 2.5 to 8.0 by adding a pH adjusting agent.
  • These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, sterilization by filtration, high-pressure heat sterilization, or the like, in the same manner as an ordinary injection.
  • the aqueous solution for injection is preferably subjected to high-pressure heat sterilization at 100 ° C. to 121 ° C. for 5 minutes to 30 minutes.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a nucleus containing the concomitant drug is coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired.
  • Formulations are preferred. For example, a once-daily sustained release preparation for oral administration is preferred.
  • water-insoluble substance used in the coating agent examples include cellulose ester such as ethyl cellulose and butyl cellulose ester, cellulose esters such as cellulose ester acetate and cellulose ester, polyvinyl acetate, polyvinyl butyrate, and the like.
  • swellable polymer a polymer having an acidic cleavable group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.Swelling is less in an acidic region such as in the stomach and swelling in a neutral region such as the small intestine and the large intestine. Is preferred.
  • polymers having such an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, For example, Carbomer 934 P, 940, 941, 974 P, 980, 1342, etc., polycarbophil, carcium polycarbophil (carcium polycarbophil) These are all cross-linked polyacrylic acid polymers such as BF Goodrich Co., Ltd.), Hibis Co., Ltd. 103, 104, 105, 304 '(all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). .
  • the coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • hydrophilic substance examples include polysaccharides which may have a sulfate group such as pullulan, dextrin and alkali metal alginate; hydroxypropylcellulose; hydroxypropyl > remethylcellulose ; and carboxymethylcellulose sodium and the like.
  • examples include polysaccharides having an alkyl group or a carboxyalkyl group, methyl cellulose, polybutylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and the like.
  • the content of water-insoluble substances in the coating of sustained-release preparations is about 30 to about 90%
  • the coating agent may roughly include a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50 ° / o ( W / w) or less, preferably about 5 to about 40. % (w / w), more preferably about 5 to about 35% (w / w).
  • the 0/0 (w / w) in this shows solvent from the coating agent solution by weight% for excluding the coating composition (e.g., water, methanol, low-grade alcohol such as ethanol).
  • a nucleus containing a drug was prepared as exemplified below, and the obtained nucleus was then dissolved by heating or dissolving or dispersing a water-insoluble 'f biomaterial ⁇ swelling' polymer or the like in a solvent. It is manufactured by coating with a coating agent solution.
  • nucleus containing the drug to be coated with the coating agent is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2.0. 0 ⁇ m, more preferably about 500 to about 1,400 m.
  • the preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method.
  • a suitable excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and the like are mixed with a drug, and the mixture is prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like.
  • the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • excipient contained in the core for example, sugars such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, and the like, powder, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch, and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycolone, polyvinyl ⁇ pyrrolidone, punorelonic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrators include, for example, calcium carboxymethylcellulose (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polybutylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L- HPC) is used. Among them, hydroxypropylcellulose, polypyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • talc, magnesium stearate and its inorganic salts are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus can be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto inert carrier particles, which are the core of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method.
  • the inert carrier particles those produced from, for example, sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle diameter is about 100 ⁇ to about 1,500 jm. Some are preferred.
  • the protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used.
  • a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a propyloxyalkyl group is preferably used, and hydroxypropylmethyl cellulose and hydroxypropylcellulose are more preferably used.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc.
  • its coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% based on the core. (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed uting method or a pan coating method.
  • a sustained-release preparation by coating the nucleus obtained in the above I with a coating agent solution obtained by heating or dissolving or dissolving or dispersing the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance in a solvent. Is manufactured.
  • a method of coating the nucleus with a coating agent solution for example, a method of spray coating or the like is used.
  • composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), based on the core (not including the protective agent). Preferably it is about 5 to 35% (w / w).
  • a mixed solution of both can be used.
  • the mixing ratio between water and the organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include methyl alcohol, ethyl alcohol, and isopropyl alcohol. , Lower alcohols such as n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetate, chloroform, methylene chloride and the like. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid may be added to the film agent solution for stabilizing the film agent solution.
  • the operation for coating with a mist coating can be performed by a usual coating method. Specifically, a coating agent solution is sprayed on the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. if necessary ⁇ when this that can be implemented by coating, talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate stearic acid, as a lubricant and light anhydrous Kei acid, glycerin fatty S. ether, hydrogenated castor oil , Triethyl taenate, cetyl alcohol, stearyl alcohol and the like may be added as a plasticizer.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed if necessary.
  • the immediate-release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particles, pill, tablet, etc.).
  • Parenteral preparations such as oral preparations and injections are used, but oral preparations are preferred.
  • Immediate release preparations may generally contain, in addition to the drug as an active ingredient, carriers, additives and excipients (hereinafter sometimes abbreviated as excipients) commonly used in the pharmaceutical field.
  • excipients commonly used in the pharmaceutical field.
  • the formulation excipient used is not particularly limited as long as it is a commonly used excipient.
  • excipients for oral solid preparations include lactose, starch, cornstarch, crystalline cellulose (such as Avicel PH101, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), powdered sugar, khaiyu sugar, mannitol, light caffeic anhydride, Examples thereof include magnesium carbonate, calcium carbonate, and L-cysteine, and preferably include corn starch and mannitol.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w /%, more preferably, about the whole amount of the immediate-release preparation. Is about 30 to about 97 w / w% You.
  • the content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about i to about 60%, based on the total amount of the immediate release preparation.
  • the immediate release preparation When the immediate release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
  • disintegrants include carboxymethylcellular varnish calcium (Gotoku Yakuhin, ECG-505), croscarmellose sodium (eg, Asahi Kasei Corp., Accadizol), crospovidone (eg, BASF Manufactured by Koridon CL), low-replacement hydroxypropylcellulose (Shin Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsuya Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch sodium (Kimura Sangyo, Extract Protab), partial ⁇ Chemically modified starch (PCS, manufactured by Asahi Kasei Corporation) is used, for example, by contacting with water to absorb, swell, or form channels between excipients and the excipients that constitute the core.
  • PCS Chemically modified starch
  • disintegrants can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the release preparation, etc., for example, about 0.05 to about 30 w / w%, preferably From about 0.5 to about 15 w / w%.
  • the solid preparation may further contain a conventional additive.
  • additives include binders (e.g., sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylnose / relose, canolepoxymethinose / relose, polyvinylidene / Levirolidone, punorelane, dextrin, etc.), lubricants (eg, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light caffeic anhydride (eg, aerosil (Nippon aerosil)), surfactants (eg, sodium alkyl sulfate, etc.)
  • Nonionic surfactants such as anionic surfactants, polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives, etc., and
  • hydroxypropylcellulose polyethylenedaricol, polybutylpyrrolidone and the like are preferably used.
  • An immediate release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, kneading and molding as necessary, based on a usual preparation manufacturing technique.
  • the mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading.
  • a rapid-release preparation is formed into particles, a method similar to the method for preparing the core of the sustained-release preparation described above can be used.
  • Fluidized-bed granulator FD-5S manufactured by Parec
  • etc. followed by granulation by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained can be administered as they are, or separately, separately and in combination with excipients, etc., according to a conventional method, and then administered simultaneously or in combination at an arbitrary administration interval.
  • the preparation may be formulated into a single oral administration preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate, together with excipients and the like. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
  • the sublingual tablet, the puccal preparation, and the quick disintegrating agent in the oral cavity may be a solid preparation such as a tablet or an oral mucosa patch (film).
  • Formulations containing (bXI), (cVII) or the concomitant drug and an excipient are preferred.
  • auxiliary agents such as a lubricant, a tonicity agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer may be contained.
  • the composition may contain a / 3-cyclodextrin or a -cyclodextrin derivative (eg, hydroxypropyl-1- ⁇ -cyclodextrin).
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, and the like, and magnesium stearate-colloidal silica is particularly preferable.
  • Examples of the tonicity agent include sodium chloride, gnorecose, phenolectose, mantotonore, sorebite / re, ratatose, saccharose, glycerin, urea and the like, with mantol being particularly preferred.
  • hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polypyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, and calcium carbonate. Microcrystalline cellulose and the like) are preferred.
  • Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginate (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, canolepoximethi / resenorelose, hydroxymethylinoresenorelose) , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carpomer), polymethacrylic acid, polybutyl alcohol, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone, polycarbophil, palmitic acid palmitic acid Salts, such as hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid, alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyethylene.
  • gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
  • alginate eg, sodium alginate
  • cellulose derivatives eg,
  • Such as glycol is preferred. Particularly, hydroxypropyl methylcellulose is preferable.
  • the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, cunic acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and in particular, diascorbic acid citrate is preferable.
  • the sublingual tablet, puccal or buccal disintegrant is prepared by mixing the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or the concomitant drug with an excipient by a method known per se.
  • auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, a stabilizer, a colorant, a sweetener, and a preservative may be mixed.
  • the above components are mixed simultaneously or with a time lag, and then press-molded to give sublingual tablets, puccal tablets or rapidly disintegrating tablets in the oral cavity.
  • Moderate hardness For example, before and after the tableting process, it may be produced by humidifying and moistening with a solvent such as water or alcohol, if necessary, and then drying after molding.
  • the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or the concomitant drug and the above water-dispersible polymer preferably, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropyl methylcellulose), excipients and the like are dissolved in a solvent such as water, and the resulting solution is cast into a (cast) film.
  • additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, coloring agents, buffers, and sweeteners may be added.
  • Dalicols such as polyethylene dalicol and propylene dalicol can be included to impart moderate elasticity to the film, and bioadhesive polymers (e.g., polycarbophil, etc.) can be used to enhance the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity.
  • Bioadhesive polymers e.g., polycarbophil, etc.
  • Casting involves pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10-i OOO microns) with an application tool such as a doctor-blade, then drying the solution and drying the film. It is achieved by forming.
  • the film thus formed may be dried at room temperature or under heating, and cut into a desired surface area.
  • Preferred intraoral fast disintegrants include compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug, and compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI). ), (CVII) or the concomitant drug include solid rapid diffusion administration agents comprising a network with a water-soluble or water-diffusible carrier which is inactive.
  • the reticulate is formed from the solid composition comprising the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a solution in which a concomitant drug is dissolved in a suitable solvent. Obtained by sublimating the solvent.
  • composition of the oral disintegrating agent contains a matrix-forming agent and a secondary component in addition to the compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or the concomitant drug. It is preferred that
  • the matrix-forming agent examples include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat, and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, guar gum, and agar agar. Quality; polysaccharides; alginic acids; carboxymethylcellulose; power lagenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylinolepyrrolidone; .
  • saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L- ⁇ L-glutamic acid, L-hydroxylproline, L-isoleucine, and L-leucine include amino acids with 2 to 12 carbon atoms, such as L-fueralayun.
  • One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
  • a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present without the surfactant.
  • the matrix-forming agent in addition to forming its matrix, has the compound (aVa),
  • Suitable colorants include red, black, and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Pull 12 and FD & C Red 40 from Elis & Everald GmbH.
  • Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, and terry for grape flapper and its combinations.
  • Suitable pH modifiers include citrate, tartaric acid, phosphoric acid, maleic acid hydrochloride.
  • Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
  • Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
  • Formulations usually contain from about 0.1 to about 50% by weight, preferably from about 0.1 to about 30% by weight.
  • Compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug for between about 1 minute and about 60 minutes, preferably between about 1 minute and about 15 minutes , more preferably between about 2 minutes to about 5 minutes (the water) compound (AVA), (AVB), (bX), (BXi), dissolving 9 0/0 or more (cvii) or the concomitant drug Preparations (eg, sublingual tablets, puccals, etc.), or within 1 to 60 seconds after being placed in the oral cavity, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably 1 to 1 Oral fast disintegrating agents that disintegrate within 0 seconds are preferred.
  • Compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) or a concomitant drug for between about 1 minute and about 60 minutes, preferably between about 1 minute
  • Content relative to the whole preparation of the excipient is from about 1 0 to about 9 9 wt%, preferably about 3 0 to about 9 0 wt 0/0.
  • the content of the monocyclodextrin or / 3-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
  • the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
  • the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
  • the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
  • the content of the stabilizer relative to the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
  • the above preparations may further contain additives such as coloring agents, sweetening agents, preservatives and the like, if necessary.
  • the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type of compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII), age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, and the like.
  • aVa aVb
  • bX bXI
  • cVII a compound that varies depending on the type of compound (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII), age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, and the like.
  • aVa per breast cancer patient (adult, about 60 kg in weight), usually per person, i-conjugation (aVa), (aVb),
  • (bX), (bXI), (cVII) and the concomitant drug each as about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg per day, More preferably, about 0.1 to about 1 OO mg Z kg, especially about 0.1 to about 5 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg Z kg, once to several times a day. It is administered intravenously.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary to administer beyond the range.
  • Concomitant drugs can be used in any amount as long as side effects are not a problem It is.
  • the daily dosage of the concomitant drug varies depending on the severity of symptoms, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration timing, interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually, for example, about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 50 Omg, more preferably about 0.1 to 10 Omg per kg body weight of a mammal by oral administration. It is usually administered in 1 to 4 times a day.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), (cVII) May be administered, or the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • Methods include administering compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII) are administered first, administer the compounds (aVa), (aVb), (bX), (bXI), and (cVII).
  • a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention may be used, for example, in (1) surgery, (2) vasopressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) ) Can be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after surgery or the like, or before or after the treatment of a combination of these two or three kinds, It has the effects of preventing sex development, prolonging disease-free survival, suppressing cancer metastasis or recurrence, and prolonging life.
  • treatment with the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention, and supportive treatment [(i) antibiotics (for example, pansporin and the like) against the complications of various infectious diseases; (Ii) high calorie infusion to improve nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, anorexia, Administration of drugs that improve side effects such as diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DI C., fever, and (V) to suppress multidrug resistance of cancer And the like).
  • antibiotics for example, pansporin and the like
  • morphine administration for pain relief
  • nausea, vomiting, anorexia Administration of drugs that improve side effects such as diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DI C., fever, and (V) to suppress multidrug resistance of cancer And the
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenous administration (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneous It is preferably administered by intramuscular injection (including bolus, infusion, and sustained release), transdermal, or proximal intratumoral injection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention before surgery for example, once or about 30 minutes to 24 hours before surgery, etc. Alternatively, it can be administered in about 1 to 3 cycles about 3 to 6 months before surgery.
  • the cancer tissue can be reduced, so that the surgery or the like becomes slow.
  • the time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like is about 30 minutes to 24 hours after the surgery or the like, for example, repeated administration every several weeks to three months. be able to.
  • the effects of surgery or the like can be enhanced.
  • H z Hertz (He r t z)
  • Room temperature means 15 to 30 ° C.
  • 1,2,3-Triazole 1623 mg (23.5 mmo 1), sodium iodide 2353 mg (15.7 mmo 1), sodium hydroxide 940 mg (23.5 mmo 1) were added to t-amyl alcohol 6.2 ml 1
  • 1-chlorobutane 4-phenylbutane (2648 mg, 15.7 mmol) was dissolved in 6.2 ml of t-amino real alcohol and added dropwise under reflux for 1 hour.
  • the mixture was stirred under reflux for 2 hours.
  • 50 ml of toluene was added. Washed with water 50 m 1 X 2 After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • 1,2,3-Triazole 1634 mg (23.7 mmo 1), sodium iodide 2364 mg (15.8 mmo 1), sodium hydroxide 946 mg (23.7 mmo 1) were added to 6.2 ml of t-amino phenol, and refluxed for 1 hour Stirred.
  • One fermenter (2217 mg, 15.8 mm o 1) was added to t-amyl alcohol 6.
  • 1,2,3-Triazole 1523 mg (205 mmo 1), sodium iodide 2203 mg (14.7 mmo 1), sodium hydroxide 882 mg (22.05 mmo 1) were added to t-amyl alcohol 5.8 ml, and 1 Stirred at reflux for hours.
  • Benzyl chloride (1861 mg, 14.7 mmol) was dissolved in 5.8 ml of t-amyl alcohol and added dropwise under reflux for 1 hour. ⁇ Reflux stirring for 1 hour. — Cooled to room temperature and added 50 ml of toluene. Washed with water 50m 1 X 2. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • 1,2,3-Triazole 1454mg (21.05mmo 1), sodium iodide 2103mg (14.03mmo 1), sodium hydroxide 842mg (21.05m mo 1) were added to t-amyl alcohol 5.5ml, and stirred under reflux for 1 hour did.
  • 1- (Culomethyl) naphthalene (2478 mg, 14.03 mmo 1) was dissolved in 5.5 ml of t-amyl alcohol and added dropwise under reflux for 1 hour. The mixture was stirred under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, 50 ml of toluene was added.
  • Tosylhydrazine (234 g, 1.26 mo 1) was suspended in propionic acid (2 L), and 15-20.
  • Dichloroacetaldehyde (142 g, 1.26 mol) was caloed by C. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with toluene. The crystals were dried under reduced pressure to obtain 2,2-dichloroacetoaldehyde-bysyl-byone labourne (247 g).
  • Trifluoromethanesulfonic acid (4 ml) was ice-cooled, and 4-aminobutyric acid (1093 mg, 10.6 mmol 1) was added. Then anisol (lm 1, 9.25 mm 01) was added. Heat and stir at 80 for 50 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was added dropwise to water (17 ml) under ice-cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 20 minutes, and further stirred at 110 ° C for 30 minutes. The crystals were filtered and washed with ice-cooled saturated saline. After drying under reduced pressure, 4-amino-4'-methoxybutene phenone trifluoromethanesulfonate (2.47 g) was obtained.
  • the catalyst was filtered, toluene (360 ml) and 2N-hydroxyl potassium (180 ml) were added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (360 ml).
  • This methanol solution was added dropwise to a slurry of 2,2-dichloroacetaldehyde tosylhydrazone (5213 mg, 18.54 mmol 1) in methanol (30 ml) at 20 to 25 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into a mixture of toluene (19 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (57 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes.
  • the organic solvent was distilled off by concentration under reduced pressure, and extracted with toluene (40 ml). 4N-Sodium hydroxide (30 ml) was added, and the mixture was ripened at 50-60 ° C and separated.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and THF (2 OmL) and tetranormal butylammonium bromide (428 mg, 1.328 mmo 1) were added to the residue.
  • THF 2 OmL
  • tetranormal butylammonium bromide 428 mg, 1.328 mmo 1
  • a 30% aqueous solution of hydroxylated lime (12.42 g, 66.4 mmo 1) was added dropwise.
  • the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • 4- [4-((1H-1,2,3-triazono-1--1-inole) butyl] phenenole (2.89 g, 13.28 mmo 1) was added.
  • the mixture was stirred under reflux for 2 hours.
  • water (13.4 mL) and methanol (2 OmL) were added dropwise.
  • the crystal showed a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks appeared at diffraction angles (20) of 88, 21.22 and 21.82 degrees in powder X-ray diffraction.
  • Figure 1 shows the powder X-ray chart.
  • the crystals have a powder X-ray diffraction pattern with characteristic peaks at X-ray diffraction diffraction angles (2 ⁇ ) of 6.98, 14.02, 17.56, 21.10, and 24.70 degrees. Indicated.
  • the powder X-ray chart is shown in FIG.

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Description

明細書
1一置換一 1, 2, 3—トリアゾール誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、医薬として有用な増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、 HER 2) 阻害作用を有する 1一置換一 1 , 2 , 3—トリアゾール化合物の中間体の製造法に 関する。
背景技術
チロシンキナーゼ阻害作用を有する 1—置換一 1, 2, 3—トリアゾール化合物 の中間体の製造法としては、 例えば、 下式化合物 (1) と下式化合物 (2) とを塩 基の存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 ァ セトン、 2—ブタノンなどのケトン類、 クロロホノレム、 ジクロロメタンなどのハロ ゲン化炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドおよび これらの混合溶媒） で縮合させ、 目的とする化合物 （3) を得る方法が知られてい る （特開平 11— 60571号公報， WO 98/03505) 。
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
化合物 (3) 上記式中、 W1は脱離基を示し、 RQ置換されていてもよい芳香族複素環基を示 し、 XIは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 一C (==〇）一 または 一 C H(OH)— を示し、 は CHまたは Nを示し、 mlは 0〜： L 0の整数を示し、 n 1は 1〜5の整数を示し、 環式基
Figure imgf000004_0001
は置換されていてもよい芳香族ァゾール基を示し、環 A 1はさらに置 されていて あよい。
また、 1一アルキル一 1， 2， 3—トリァゾール化合物の製造法としては、例え ば、 下式化合物 (b 2) と下式化合物 (b 3) とを塩基の存在下または非存在下反 応させる方法などが知られている （特開平 5— 170763号公報） 。
Figure imgf000004_0002
化合物 (b2) 化合物 (bl) 上記式中、 R2、 R3、 R4および R8は同一又は異なって、 水素原子又は低 級アルキル基を示し、： R 2と R 3は一緒になつてそれらの結合する炭素原子と共にシ クロペンタン環又はシクロへキサン環を形成してもよく、 R5、 R6及ぴ1 7は同一 又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、 Y2はハロゲン原子、 低級アルキルスルホ -ルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォ キシ基を示す。 R9は窒素原子を 1ないし 3個含有する 5ないし 6員複素環基 （た だし、 1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル基を除き、 又当該複素環基は、 1ないし 3 個の同一又は異なったハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換さ れていてもよい。 ） を示す。
上述のような従来の製造法では、反応の選択性が低く、そのため収率が低いとい う問題点を有する。また、 1H— 1, 2, 3—トリァゾールの銀塩を用いる方法は、 選択性はよいものの、高価な原料を使用する問題点を有し、工業的に有利な増殖因 子受容体チロシンキナーゼ（特に、 HER 2)阻害作用を有する 1—置換一 1, 2, 3―トリァゾ一ルイ匕合物の中間体の製造法が望まれている。
医薬品原料または印刷、画像処理薬剤の中間体として有用な 1 , 2 , 3—トリア ゾール化合物をヒドラゾン誘導体を使用して得る製造法としては、例えば、下式ィ匕 合物 （c 1) と化合物 (c 2) とを中性または塩基性条件下反応させ、 化合物 (3) を得る方法が知られている （特開平 8— 53425号公報） 。
Figure imgf000005_0001
(cl) (c2) (c3)
上記式中、 Rl eはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は、ベ ンゼン環がハロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる 少なくとも 1種の置換基で置換されていてもよいフエエル基又は、ベンゼン環がハ ロゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少なくとも 1 種の置換基で置換されていてもよいベンジル基又は、アルキル基がハロゲン原子で 置換されていてもよい低級アルキルアミノ基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、低 級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる 1種の嵌換基で置換されて いてもよいフエニルァミノ基又は、 無機酸と塩を作っているアンモ-ゥム基又は、 アンモニアと塩を作っているカルボキシル基を示す。 Xはハロゲン原子を示す。 R
2 \ R 3 ^ま水素原子又は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 を示す。 R 4 eはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は、ベンゼ ン環がハ口ゲン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少な くとも 1種の置換基で置換されいてもよいフエ-ル基を示す。
また、 上記化合物 (c 1 ) のようなァミン化合物の製造法としては、 フタルイミ ドプチリルクロライドとクロ口ベンゼンとを無水塩化アルミニゥム存在下、反応さ せ、得られた 4一クロ口一 4一フタルイミドプチ口フエノンを酢酸おょぴ塩酸で処 理し、 4—クロ口一 4一アミノブチロブエノン塩酸塩を得る方法が知られている
〔ジャーナルォプ メデイシナル ケミストリ一 MecL Chem. ) 、第 9卷、 9 4 5 — 9 4 9頁 （1 9 6 6 ) 〕 。
上述の化合物 (c 3 ) を得る従来製造法では、 化合物 （c 1 ) からの収率は低か つた。 また化合物 （c 1 ) のようなァミン化合物を得る従来の製造法は工程数が多 いという問題点を有し、 工業的に有利な増殖因子受容体チロシンキナーゼ （特に、 H E R 2 ) 阻害作用を有する 1—置換一 1 , 2 , 3—トリアゾール化合物の中間体 の製造法が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、 1—置換一 1， 2， 3—トリァゾール誘導体の製造法を種々検討 し、塩基の存在下 2級または 3級アルコール中で反応を行う力 \または塩基の非存 在下に反応を行うことにより、 目的の 1—置換一 1， 2 , 3—トリァゾール誘導体 が、予想外にも選択的に高収率で得ることができ、 この方法が工業的規模で十分満 足できる製造法であることを初めて見出し、 れらの知見に基づいて鋭意研究し、 本発明を完成した。
また、アルキルアミン化合物とヒドラゾン誘導体とを反応させた後、塩基で処理 することにより、 目的の 1—置換一 1 , 2 , 3—トリァゾール誘導体力 S、 予想外に も選択的に高収率で得ることができ、この方法が工業的規模で十分満足できる製造 法であることを初めて見出し、 これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明を完成 した。
さらに、保護された 4—ヒドロキシメチルォキサゾール化合物を中間体として経 由する製法が、予想外にも目的物を高収率で得ることができ、 この方法が工業的規 模で十分満足できる製造法であることを初めて見出し、これらの知見に基づいて鋭 意研究し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
1. 式：
Figure imgf000007_0001
〔式中、 X ま脱離基、
Ralおよび Ra2は、 それぞれ水素原子、 置換基を有しているヒドロキシ、 置換基 を有しているチォーノレ、置換基を有しているァミノ、置換基を有していてもよい炭 化水素基、 置換基を有していてもよ!/、複素環基またはァシル、
Ra3は、 式：
Figure imgf000007_0002
〔式中、 Ra4および Ra5は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒド 口キシ、 置換基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または ァシルを示すか、 あるいは Ra4と Ra5とが一緖になってォキソを形成し、 R a 6は置換基を有していてもよい芳香族基、
maは 0ないし 10の整数を示す〕 で表される基を示すか、 あるいは
Ral、 Ra 2および Ra3の 2つまたは 3つが隣接する炭素原子と共に置換基を有し ていてもよい環を形成する〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 ィ匕合物 (all) とも略記する〕 およぴ式：
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Ra7および Ra8は、 それぞれ水素原子、 ハロゲン、 置換基を有していて もよぃヒドロキシ、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよ ぃァミノ、置換基を有していてもよい炭ィヒ水素基、置換基を有していてもよい複素 環基またはァシルを示す〕 で表される化合物またはその塩を、
(1) 塩基の存在下、 2級または 3級アルコール中で反応させる力 または
(2) 塩基の非存在下、 反応させる
ことを特徴とする式：
Figure imgf000008_0002
(ala) (alb)
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
2. 塩基の存在下、 2級または 3級アルコール中で反応させる前記 1記載の製造 法。
3. 塩基の存在下、 3級アルコール中で反応させる前記 1記載の製造法。 4. R a 1が水素原子である前記 1記載の製造法。
5. R β 1および R a 2が水素原子である前記 1記載の製造法。
6. Ra3が式：
Figure imgf000009_0001
〔式中、各記号は前記 1記載と同意義を示す〕で表される基である前記 1記載の製 造法。
7. R a 4および R a 5が水素原子である前記 6記載の製造法。
8. R a 6が置換基を有していてもよいフエニルである前記 6記載の製造法。
9. m aが 3である前記 6記載の製造法。
10. Ra7および Ra8が水素原子である前記 1記載の製造法。
11. 式：
Figure imgf000009_0002
で表される化合物の塩。
12. 式：
Figure imgf000009_0003
(alia)
〔式中、 Xa， はハロゲン原子、 OSO。Raまたは OCORa (ただし Raは置換されていてもよい炭化水素基） で表される基を示す〕 で表される化合物 〔以下、 化合物 (alia)という〕 。.
13. 式：
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Maは水素原子、 アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示す。〕 で表される化合物〔以下、化合物 (all' )という〕 と 1)チォニノレハライド〔以下、 化合物 (aa)という〕 、 2) ォキサリルハライド 〔以下、 ィ匕合物 (ab)という〕 、 3) 式：
RaS02Xaまたは （RaS02) 20
〔式中、 Raは置換されていてもよい炭化水素基を、 Xaは脱離基を示す〕 で表され る化合物 〔以下、 化合物 (ac)という〕 または 4) 式：
RaCOXaまたは （RaCO) 20
〔式中、 Raおよび Xaは前記と同意義を示す〕で表される化合物〔以下、化合物 (ad) という〕 とを塩基性条件下に反応させることを特徴とする化合物 (alia)の製造法。 14. 式：
Figure imgf000010_0002
で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 (ale)ともいう〕 。
15. Ral、 Ra2、 Ra 7および Ra 8がそれぞれ水素原子で、 Ra3が 3一 〔4一 (t -プトキシフエニル） 〕 プロピルである前記 1記載の製造法。
16. 式：
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Maは水素原子、 アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示す〕 で表される化合物と 1) チォ-ルハライド、 2) ォキサリルハライド、 3) 式： RaS02Xaまたは （RaS02) 20
〔式中、 R aは置換されていてもよい炭 f匕水素基を、 Xaは脱離基を示す〕で表され る化合物または 4) 式：
RaCOXaまたは （RaCO) 2O
〔式中、 Raはおよぴ Xaは前記と同意義を示す〕で表される化合物とを塩基性条件 下に反応させて式：
Figure imgf000011_0002
〔式中、 Xa， はハロゲン原子、 OS02Raまたは OCORa (ただし Raは前記と 同意義を示す） で表される基を示す〕 で表される化合物を得、 ついでこれに式：
Figure imgf000011_0003
で表されるィ匕合物またはその塩を、
(1) 塩基の存在下、 2級または 3級アルコ^ "ル中で反応させる力 \ または
(2) 塩基の非存在下、 反応させて式：
Figure imgf000012_0001
で表される化合物を得、 ついでこれを脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000012_0002
で表される化合物の製造法。
17. 式：
Figure imgf000012_0003
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000012_0004
で表される化合物の製造法。
18. 式：
Figure imgf000013_0001
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000013_0002
で表される化合物の製造法。
19. 式：
Figure imgf000013_0003
〔式中、 Rbl、 Rb2および Rb3は、 それぞれ水素原子、 置換基を有しているヒド 口キシ、置換基を有しているチオール、置換基を有しているァミノ、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはァシルを示す 力 \ あるいは Rbl、 Rb2および Rb3の 2つまたは 3つが隣接する炭素原子と共に 置換基を有していてもよい環を形成する〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 (bll)ともいう〕 およぴ式：
Figure imgf000014_0001
〔式中、 xblおよび xb2は、 それぞれハロゲン、
Rb4および Rb5は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を 有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル、 Rb 6は、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいフエ ュルを示す〕 で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 (bill)ともいう〕 を反 応させた後、 反応混合物を塩基で処理することを特徴とする式：
Figure imgf000014_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化 合物 (bl)ともいう〕 の製造法。
20. Rblが水素原子である前記 19記載の製造法。
21. Rblおよび Rb2が水素原子である前記 19記載の製造法。 .
22. Rb3が式：
Figure imgf000014_0003
〔式中、 Rb7および Rb8は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒ ド 口キシ、 置換基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または ァシルを示すか、 あるいは Rb 7と Rb 8とが一緒になってォキソを形成し、
R b 9は置換基を有していてもょ 、芳香族基、
mbは 0ないし 10の整数を示す〕 で表される基である前記 19記載の製造法。 23. Rb7および Rb8が水素原子、 Rb9が置換基を有していてもよいフエニル、 mbが 3である前記 22記載の製造法。
24. Rblおよび Rb2が水素原子である前記 23記載の製造法。
25. Rb4および Rb5が水素原子である前記 19記載の製造法。
26. Rb 6がアルキルで置換されたフエ-ルである前記 19記載の製造法。
27. 式：
Figure imgf000015_0001
〔式中、 Rbl°は置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭 化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシ ^、
Rb 11は置換基、
n bは 0ないし 4の整数を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 (WV) ともいう〕 およぴ式：
HOOC-Rbl2-NH2 (bV)
〔式中、 Rbl2は置換基を有していてもよいアルキレン、 置換基を有していてもよ ぃァルケエレンまたは置換基を有していてもよいアルキュレンを示す〕で表される 化合物、 その塩またはその反応性誘導体 〔以下、 化合物 (W)ともいう〕 を反応させ ることを特徴とする式：
Figure imgf000016_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。 28. 化合物 (blV)および化合物 (bV)を反応させ、得られる化合物 (bVI)またはそ の塩を還元反応に付すことを特徴とする式：
Figure imgf000016_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、化 合物 (bVII)ともいう〕 の製造法。
29. 化合物 (blV)および化合物 (bV)を反応させ、得られるィ匕合物 (bVI)またはそ の塩を還元反応に付し、得られる化合物 (bVII)を化合物 (bill)と反応させた後、反 応混合物を塩基で処理することを特徴とする式：
Figure imgf000016_0003
(bVIII)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、化 合物 (bVIII)ともいう〕 の製造法。
30. Rb4および Rb5が水素原子、 Rbl0が (^_3アルキル、 Rbl2がトリメチ レンおょぴ n bが 0である前記 29記載の製造法。 3 式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Rbl2' はトリメチレンを示し、 その他の記号は前記 27記載と同意義を 示す〕 で表される化合物のトリフルォロメタンスルホン酸塩。
32. 式：
Figure imgf000017_0002
〔式中、 A rcは置換基を有していてもよい芳香族基、 Rclおよび Rc2は、 それぞ れ水素原子または低級アルキルを示す〕 で表される化合物またはその塩〔以下、化 合物（cl)ともいう〕 と式：
Figure imgf000017_0003
〔式中、 Xelおよび Xe2は、 それぞれハロゲン、 Re3および Rc4は、 それぞれ水 素原子または低級アルキルを示す〕 で表される化合物またはその塩〔以下、化合物 (cll)ともいう〕 との反応混合物に、 式：
Figure imgf000018_0001
〔式中、 Yeは C、 Sまたは SO、 Meは水素原子または金属、 Re5は水素原子、 低級アルキル、置換基を有していてもよいフエ-ル、置換基を有していてもよいべ ンジルォキシまたは置換基を有していてもよいベンジルァミノを示す〕で表される 化合物またはその塩〔以下、化合物 (cIII)ともいう〕 を反応させることを特徴とす る式：
Figure imgf000018_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩〔以下、化 合物 (cIV)ともいう〕 の製造法。
33. Ar eが 4一トリフルォロメチルフエ-ルである前記 32記載の製造法。 34. Rcl、 Rc2、 Rc3および Rc4が水素原子、 IT 5がメチルである前記 32 記載の製造法。
35. 化合物 （c IV) またはその塩。
36. 化合物 (cIV)を加水分解反応または接触還元反応に付し、 得られる式：
Figure imgf000019_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、化 合物 (cV)ともいう〕 をスルホュルイ匕またはハロゲン化反応に付し、 次いで式：
Figure imgf000019_0002
〔式中、 ncは 1ないし 10の整数を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、 化合物 (cVI)ともいう〕 とを反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000019_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化 合物 (cVII)ともいう〕 の製造法。
37. A r cが 4—トリフルォロメチルフエュルである前記 36記載の製造法。 38. Rcl、 Rc2、 ！^^ぉょぴ ^が水素原子、 Rc5がメチル、 ncが 4であ 'る前記 36記載の製造法。
39. 化合物 (cl)と化合物 (ell)との反応混合物に、 化合物 (cIII)を反応させ、 次いで加水分解反応または接触還元反応に付し、得られる化合物 (cV)をスルホ-ル 化またはハロゲン化反応に付し、 次いで化合物 (cVI)とを反応させることを特徴と する化合物 (cVII)またはその塩の製造法。
40. Ar cが 4一トリフルォロメチルフエ-ルである前記 39記載の製造法。 41. Rcl、 Rc Rc3および Rc4が水素原子、 Rc5がメチル、 ncが 4であ る前記 39記載の製造法。
42. 式：
Figure imgf000020_0001
(da)
〔式中、各記号は前記 32と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と化合 物 (ell)またはその塩との反応混合物を加水分解反応に付し、 得られる式：
Figure imgf000020_0002
(cVa)
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩をスルホュ ル化またはハロゲン化反応に付し、 次いで化合物 (cVI) またはその塩とを反応さ せることを特徴とする式：
Figure imgf000021_0001
(cVIIa)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。 43. 化合物 (cla)またはその塩と化合物 (cll)またはその塩との反応混合物に、 化合物（cVI)またはその塩を反応させることを特徴とする化合物 (cVIIa)またはそ の塩の製造法。
44. 式：
Figure imgf000021_0002
で表される化合物。
45. 化合物（cVa)またはその塩をスルホ-ルイヒまたはハロゲン化反応に付し、 次 いで化合物（cVI)またはその塩とを反応させることを特徴とする化合物 (cVIIa)ま たはその塩の製造法。
46. 1— [4— [4- [ [2- [ (E) -2- [4- (トリフルォロメチル） フ ェニル] エテュノレ] —1， 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル] メ トキシ] フエニル] ブ チル] — 1H— 1， 2, 3—トリァゾ一ノレ
47.粉末 X線回折において回折角が 6.98, 14.02, 17.56, 21.10，
24.70度附近に特徴的なピークを有する前記 46記載の結晶。
48. 前記 46記載の結晶を含んでなる医薬組成物。 図面の簡単な説明
図 1は参考例 2 2で得られた化合物の粉末 X線回折チヤ一トを示す。
図 2は実施例 3 0で得られた化合物の粉末 X線回折チヤ一トを示す。
発明の詳細な説明
本明細書中「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、 例えば、 鎖状または環状炭化水素基 （例、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シ クロアルキル、 ァリール、 ァラルキルなど） などが挙げられる。 このうち、 炭素数 1ないし 1 6個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル」 としては、 例えば 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、イソプロピノレ、 ブチル、イソプチ/レ、 sec-プチル、 tert-プチル、ペンチノレ へキシルなど） などが好ましい。
「アルケニル」 としては、 例えば C 2— 6アルケニル （例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニノレ、 1ーブテニル、 2—プテュル、 3—プテ-ノレ、 2—メチノレ一 2— プロぺニル、 1ーメチルー 2—プロぺ-ル、 2—メチルー 1—プロべ-ルなど） な どが好ましい。
「アルキニル」 としては、 例えば C 2_6アルキュル （例えば、 ェチェル、 プロ パルギル、 1一プチ-ル、 2—プチニル、 3—ブチュル、 1—へキシニルなど） な どが好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3— 6シクロアルキル （例 ば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが好ましい。
「ァリール」 としては、 例えば C 6— 1 4ァリール （例えば、 フエ-ル、 1 一ナフ チノレ、 2—ナフチノレ、 2—ビフエエリル、 3—ビフエ-リノレ、 4—ビフエエリノレ、 2—アンスリ/レなど） などが好ましい。
「ァラルキル」 としては、 例えば C 7— 1 6ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエ ネチル、 ジフエニノレメチノレ、 1一ナフチノレメチル、 2—ナフチノレメチノレ、 2 , 2— ジフエ -ルェチル、 3—フエエルプ口ピル、 4—フエニルブチル、 5—フエ -ルぺ ンチルなど） などが好ましい。 該「置換基を有していてもよい炭化水素基あるいは芳香族基 J の 「置換基」 とし ては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 3アル キレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァ ノ、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 2一 6アルケ -ル、 ハロゲン化されていてもよい C 2_6アルキ-ル、 ハロゲン化され ていてもよい C 3— 6シクロアルキル、 置換基を有していてもよい C 6_ 1 47リール、 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ、 じ 6アルコキシ一力ルポニル一 アルコキシ （例、 エトキシカルボ-ルメチルォキシなど） 、 ヒドロキシ、 C 6_ 1 4ァリールォキシ （例、 フエ-ルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチル ォキシなど） 、 C-7— 1 ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチル . ォキシなど） 、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキルチオ、 C
6— 1 4ァリールチオ （例、 フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオな ど） 、 c 7— 1 6ァラルキルチオ （例えば、 ベンジルチオ、 フエネチルチオなど） 、 ァミノ、 モノ一 — 6アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 モノ一 C 6— 1 4ァリールァミノ （例、 フエ-ノレァミノ、 1一ナフチノレアミノ、 2— ナフチルァミノなど） 、 ジー C — 6アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 ジ一 c 6— 1 4ァリールァミノ （例、 ジフエ ニルァミノなど） 、 ホルミル、 カルボキシ、 C i— 6アルキル一カルポニル （例、 ァ セチル、 プロピオ-ルなど） 、 C 3— 6シクロアルキル一カルボニル （例、 シクロプ. 口ピル力ルポエル、シク口ペンチルカルボュル、シク口へキシルカルポ-ルなど）、 ^— 6アルコキシ一力ルポ-ル （例、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルポ-ル、 プロポキシ力ルポニル、 tert-ブトキシカルボ-ルなど） 、 C 6— 1 4ァリール一カル ポエル （例、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイルなど） 、 C 7— 1 6ァラ ルキル一力ルポニル （例、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニルなど） 、 C 6·^ 4ァリールォキシ一カルボ-ル （例、 フエノキシカルポュルなど） 、 C 7— 1 6 ァラルキルォキシ一カルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボニル、 フエネチノレオキ シカルボニルなど） 、 5ないし 6員複素環カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソ- コチノィル、 テノィ /レ、 フロイル、 モノレホリノカルボニル、 チオモルホリノカノレポ
-ル、ピぺラジン一 1—ィルカルポニル、ピロリジン一 1—ィルカルポニルなど）、 カルパモイル、 モノー C i— 6アルキル一カルパモイル （例、 メチルカ/レバモイル、 ェチルカルパモイルなど） 、 ジ一 C i— 6アルキル—カルパモイル （例、 ジメチルカ ルパモイル、 ジェチルカルパモイル、 ェチルメチルカルパモイルなど） 、 c 6— ァリール—カルパモイル（例、フエエルカルパモイル、 1—ナフチルカルパモイル、 2—ナフチルカルパモイルなど） 、 5ないし 6員複素環カルパモイル （例、 2—ピ リジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルパモイル、 2 一チェ-ルカルパモイル、 3—チェ二ルカルパモイルなど） 、 C i- eアルキルスル ホ-ル （例、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホ -ルなど） 、 C 6— 1 4ァリールスル ホ-ル （例、 フエニルスルホ -ル、 1一ナフチルスルホュル、 .2—ナフチルスルホ ュルなど） 、 ホルミルァミノ、 一 6アルキル一カルボ-ルァミノ （例、 ァセチル ァミノなど） 、 C 6— 1 4ァリール一カルボュルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナ フトイルァミノなど） 、 アルコキシ一カルボ-ルァミノ （例、 メ トキシカル ポ -ルァミノ、 エトキシカルボ二ルァミノ、 プロポキシカルボ-ルァミノ、 プトキ シカルポ-ルァミノなど） 、 — 6アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホ ニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなど） 、 （ 6_1 4ァリールスルホニルァミノ
(例、 フエニルスレホニルァミノ、 2—ナフチノレスルホュルァミノ、 1—ナフチル スルホニルァミノなど） 、 C ^ 6アルキル一カルボエルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシなど） 、 C 6— 1 4ァリール一力ルポ-ルォキシ （例、 ベンゾィ ルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシなど） 、 （ 卜 6アルコキシ一カルボ二ルォキ シ （例、 メトキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカル ポ-ルォキシ、 プトキシカルボ-ルォキシなど） 、 モノ一 C i— βアルキル一カルノ モイルォキシ（例、メチルカルパモイルォキシ、ェチルカルパモイルォキシなど）、 ジ— — 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 ジメチルカルパモイルォキシ、 ジ ェチルカルパモイルォキシなど） 、 C 6— 1 4ァリール一カルパモイルォキシ （例、 フエ-ルカルバモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど） 、 ニコチノィル ォキシ、 5ないし 7員飽和環状アミノ （例、 ピロリジン一 1一ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒドロァゼピン一 1 —ィルなど）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェ-ル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリノレ、 5—ォキサゾリ ル、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 2—ピリジル、 3— ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノ リル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 2—ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3 - ピロリル、 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル、 5—イミダ ゾリル、 3—ピリダジエル、 3 イソチアゾリル、 3 イソォキサゾリル、 1ーィ ンドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェ-ル、 2—べンゾ [ b ] フラエル、 3—べ ンゾ [ b ] フラエルなど） などが挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は 同一または異なっていてもよい。
前記 「ハロゲン化されていてもよい 6アルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など） を有していてもよい C^— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチノレ、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル など） などが挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメ チノレ、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2 -プロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 , 3—ト リフノレオ口プロピル、 ィソプロピノレ、 プチノレ、 4 , 4 , 4—トリフルォロブチル、 イソプチル、 sec -プチノレ、 tert-ブチル、ペンチノレ、 イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシ ルなどが挙げられる。 前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルケニル J としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） を有していてもよい C 2— 6ァルケ-ル （例、 ビュル、 プロぺニル、 イソプ ロぺニノレ、 2—ブテン一 1一^ <ノレ、 4一ペンテン一 1—ィノレ、 5—へキセン一 1— ィルなど） などが挙げられる。
前記 「ノヽロゲン化されていてもよい C 2_6アルキエル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ 素など） を有していてもよい C 2— 6アルキ-ル （例、 2—プチン一 1一ィル、 4一 ペンチン一 1—ィル、 5 —へキシン一 1一^ Tルなど） などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 3_6シクロアルキル」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C 3—6シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4 , 4—ジクロロシクロへキシル、 2 , 2 , 3 , 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロロシク口へキシルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール」 の 「C 6— 1 4ァリール」 とし ては、 例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチノレ、 2—ビフエ-リル、 3— ビフエ-リル、 4ービフエ-リル、 2—アンスリルなどが拳げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6— 1 4ァリール」 の 「置換基」 としては、 例 えば、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ハロゲン化されていてもよい ( 6アルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい アルコキシなどが 1ないし 5個挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） を有していてもよい — 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、イソプロポキシ、プトキシ、ィソプトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、 へキシルォキシなど） などが挙げられる。 具体例としては、例えばメトキシ、 ジブ ルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4—トリフノレオ口ブト キシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシル ォキシなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C i 6アルキルチオ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、塩素、 臭素、 ョ ゥ素など）を有していてもよい C i— eアルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチ ォなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフノレオロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチル チォ、 4 , 4， 4—トリフルォロプチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどが 挙げられる。
本明細書中 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、例 えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2 種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 複素環、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複 素環、 （ii) 5ないし 1 0員非芳香族複素環または （iii) 7ないし 1 0員複素架 橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基などが挙げられる。
上記「5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の芳香族複素環」としては、 例えば、 チォフェン、 ォキサゾール、 トリァゾール、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベ ンゾ [ b ]フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、 ベンズイソチアゾール、 ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、 フラン、 ピロール、 ィ ミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インド ール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキ ノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シン ノリン、 カルバゾール、 3—力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン、 フエナ ジン、 チアゾール、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾ一ル、 フラザ ン、 フエノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ましくは単環） が
1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環等） と縮合 して形成された環などが挙げられる。
上記 「5ないし 1 0員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロリジン、 イミダ ゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チォ モルホリン、ジォキサゾール、才キサジァゾリン、チアジァゾリン、 トリァゾリン、 チアジアゾール、 ジチアゾールなどが挙げられる。
上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 .キヌタリジン、 7—ァザ ビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプタンなどが挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましぐは、 炭素原子以外に窒素原子、.硫黄原子および酸 素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環式） 複素環基で ある。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェ-ル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾ リル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 2—ピリジノレ、 3—ピリジル、 4—ピリジル、
2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1— イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 2—ピ ラジェル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジェル、 3—ピロリル、 1—イミダゾリ ル、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 3—ピリダジ -ル、
3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェ-ル、 3—べンゾ
C b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラエル、 3—べンゾ [ b ] フラエルなどの芳 香族複素環基、 例えば 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジエル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリ-ル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジ ニル、 4—ピラゾリジニル、 ピペリジノ、 2—ピぺリ ル、 3—ピペリジル、 4— ピぺリジル、 1—ピペラジュル、 2—ピペラジ -ル、 モルホリノ、 チオモルホリノ などの非芳香族複素環基などである。 このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基等がさらに好ましい。 具体的には、 2—チェニル、 3—チェ-ル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピ リジル、 2—フリル、 3—フリル、 ピラジュル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一ピロリジェ ル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジエル、 2—イミダゾリニル、 4一イミダゾリ エル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジュル、 4—ビラゾリジエル、 ピベリジ ノ、 2—ピぺリジル、 3―ピぺリジル、 4一ピぺリジル、 1一ピペラジニル、 2 - ピぺラジュル、 モルホリノ、 チオモルホリノなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」 としては、例えば前記「置 換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。 該「複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ま しくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同 一または異なっていてもよい。
本明細書中 「ァシル」 としては、 例えば式：一（C = O)— a R、 一（C = 0)— O a R、 一（C = 0)— N a R b R、 一（C = S )— NH a Rまたは 一 S 02— c R 〔式 中、 a Rは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して いてもよい複素環基、 b Rは水素原子または C 6アルキル、 c Rは置換基を有し ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表さ れるァシルなどが挙げられる。
R a l 0、 R b14で示される 「。 アルキル」 としては、例えば、メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert-プチル、 ペン チル、 へキシルなどが挙げられる。
本明細書中 「置換基を有していてもよいァミノ」 としては、 （1 ) 置換基を 1,ま たは 2個有していてもよいァミノおょぴ（2 )置換基を有していてもよい環状アミ ノが挙げられる。
上記 ( 1 ) の 「置換基を 1または 2個有していてもよいァミノ」 の 「置換基」 と しては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、 ァシルなどが挙げられる。
上記 「置換基を 1または 2個有していてもよいァミノ」 の 「置換基」 が 2個の場 合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
上記 ( 2 ) の 「置換基を有していてもよい環状ァミノ」 の 「環状ァミノ」 として は、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選 ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員 非芳香族環状ァミノが挙げられ、具体例としては、 ピロリジン一 1—ィル、 ピペリ ジノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒドロアゼピ ン一 - 1一^ イミダゾリジン一 1—ィル、 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—イミダゾー ルー 1—ィル、 テトラヒドロ一 1 ( 2 Η) —ピリミジ -ル、 3， 6—ジヒドロー 1 ( 2 Η) —ピリミジ-ル、 3 , 4—ジヒドロ一 1 ( 2 Η) —ピリミジェノレなどが挙 げられる。
該 「置換基を有していてもよい環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば〇丄
—6アルキル（例、 メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソプチル、 sec -プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） 、 C 6— 1 4ァリール （例、 フ ェ-ル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4 —ビフエ-リル、 2—アンスリルなど） 、 じ 6アルキル一力ルポニル （例、 ァセ チル、 プロピオ.エルなど） 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 · 2—チェニル、 3—チェエル、 2—フリル、 3—フリル、 1 , 2 , 4—トリァゾリル、 1 , 2 , 3 一トリァゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3 —キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 —イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 2—ピラジェノレ、 2—ピ リミジニル、 4—ピリミジュル、 3—ピロリル、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾ リル、 4一イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 3—ピリダジエル、 3—イソチアゾ リル、 3—ィソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラエルなど） などが 1ないし 3個 挙げられる。
本明細書中 「置換基を有しているァミノ」 としては、 （1 ) 置換基を 1または 2 個有しているァミノおよび（2 )置換基を有している環状ァミノが挙げられ、該「置 換基」 および 「環状ァミノ」 は、 上記 （1 ) および （2 ) で詳述した 「置換基」 お ょぴ Γ環状アミノ」 が挙げられる。
上記式中、 A r cで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「芳香族 基」 としては、 例えば C 6— 1 4ァリール、 5ないし 1 4員芳香族複素環基などが挙 げられる。
. 該 「( 6_1 4ァリール」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル （例、 1—ナフ チル、 2—ナフチルなど） 、 ビフエ-リル （例、 2—ビフエ-リル、 3—ビフエ- リル、 4—ビフエ-リルなど） 、 アンスリル （例、 2—アンスリルなど） などが挙 げられる。 このうちフエュルが好ましい。
該 「5ないし 1 4貪芳香族複素環基」 としては、例えば、炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4 個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環また は 2環式） 芳香族複素環基が挙げられる。 具体的には、 例えばチェュル （例、 2— チェニル、 3—チェニル）、フリル（例、 2—フリル、 3—フリル）、 ピリジル（例、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル） 、 キノリル （例、 2—キノリル、 3 一キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル） 、 イソキノリル （例、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル） 、 ビラジニル、 ピリミジュル （例、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジュル） 、 ピロリ ル （例、 3—ピロリル） 、イミダゾリル （例、 2—イミダゾリル） 、 ピリダジ -ル (例、 3—ピリダジニル） 、 ィソチアゾリル （例、 3—ィソチアゾリル） 、 イソォ キサゾリル （例、 3—イソォキサゾリル） 、 インドリル （例、 1—インドリル、 2 —インドリル、 3—インドリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2—ベンゾチアゾリル）、 ベンゾチェ-ル （例、 2—べンゾ [ b ] チェ-ル、 3—べンゾ [ b ] チェ-ノレ） 、 ベンゾフラエル （例、 2—べンゾ [b] フラュル、 3—ベンゾ [b] フラニル） な どが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリール」 の 「置換基」 としては、 例 えば、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ハロゲン化されていてもよい 一 6アルキル、 ハロ ゲンィヒされていてもよい アルコキシなどが 1ないし 5個挙げられる。
Xaで示される 「脱離基」 としては、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ ード） 、 アルキルスルホ-ルォキシ （例、 メチルスルホニルォキシ等の Ci_6アル キルスルホ-ルォキシなど） 、 ァリールスルホ-ルォキシ （例、 p—トルエンスル ホニルォキシ等の C 6アルキルで置換されていてもよい C 4ァリ一ルスルホ
-ルォキシなど） などが挙げられる。
1 31または1 で、 R bl、 Rb2または Rb3で示される 「置換基を有しているヒド ロキシ J の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水 素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
1 31または1 82で、 Rbl、 Rb2または Rb3で示される 「置換基を有しているチォ ール」 の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素 基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
Ra4、 Ra5、 Ra7または Ra8で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ J の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
Ra4、 RaS、 Ra7または Ra8で示される 「置換基を有していてもよいチオール」 の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
R a6で示される「置換基を有していてもよい芳香族基 Jの「芳香族基」としては、 例えば C6— 14ァリール、 5ないし 14員複素環基などが挙げられる。
該 「C6_147リール」 としては、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフ チル、 2—アンスリルなどが拳げられる。 このうちフエニルが好ましい。
該 「5ないし 14員複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、硫 黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへ テロ原子を含む 5ないし 1. 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環 式） 複素環基が挙げられる。 具体的には、 例えば 2—チェエル、 3—チェ-ル、 2 —フリル、 3—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリ ル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 ソキノリ ル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジニル、 2— ピリミ.ジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダ ジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1 fンドリル、 2—イン ドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェュル、 3 ，ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラエル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基 を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。 該 「芳香族基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ま しくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同 —または異なっていてもよい。
R a R a8で示されるハロゲンとしては、 たとえばフルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードが挙げられる。
X alで示されるハロゲン原子としては、 たとえばクロ口、 プロモ、 ョ一ドなどが 拳げられる。
M aで示されるアルカリ金属原子としては、 たとえばリチウム、 カリウム、 ナト リウムなどが挙げられ、 アルカリ土類金属としては、 カルシウム、 マグネシウムな どが挙げられる。
R al、 3^2ぉょぴ 33の2っが、 あるいは: R bl、 1 1>2ぉょぴ1 1)3の2っが、 隣接 する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成する場合、化合物 (all)、 (bll) は、 例えば式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよい環を示し、 ！^は！^ または 151、 は X aまたは一 NH 2を示す〕 で表される。
R al、 R a2および R a3の 3つが、 あるいは R bl、 R b2および R b3の 3つが、 隣接 する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成する場合、化合物 (all)、
(bll) は、 式
Figure imgf000034_0002
〔式中、 B環は置換基を有していてもよい環を示し、他の記号は前記と同意義であ る〕 で表される。
R al、 R a2および R a3の 2つまたは 3つ、 および R bl、 R b2および R b3の 2つま たは 3つで形成される 「置換基を有していてもよい環」 の 「環」 としては、 例えば 3ないし 8員同素または複素環などが挙げられる。
該 「3ないし 8員同素環」 としては、 例えばシクロプロパン、 シクロブタン、 シ クロペンタン、 シクロへキサンなどの C 3— 8シクロアノレカン、 シクロプロペン、 シ クロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセンなどの 03— 8シクロアルケン、 シク 口ヘプチン、 シクロオタチンなど C 3_8シクロアルキン、 ベンゼンなどが挙げられ る。
該 「3ないし 8員複素環」 としては、 例えばアジリジン、 ァゼチジン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ピロリジン、 へキサメチレンイミ ン、 ヘプタメチレンィミン、 へキサヒドロピリミジン、 ピリジン、 ピリミジン、 ォ キサゾール、 チアゾール、 キノリン、ベンゾチォフェンなどの 3ないし 8員複素環 が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい環」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基を有し ていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
該 「環」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一また は異なっていてもよい。 -
X blまたは X b2で示される 「ハロゲン」 としては、. フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードが挙げられる。
R b4、 R bs、 R b7または R b8で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ J の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
R b4、 R b5、 R b7または R b8で示される 「置換基を有していてもよいチオール」 の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
b6で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、 例えば C 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシルなど） などが挙 テられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキル」 の 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが 1ない し 5個挙げられる。
R b6で示される 「置換基を有していてもよいフエ-ルを示す」 の 「置換基」 とし ては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 の 「置換基」 と同様 のものなどが 1ないし 5個挙げられる。 R b9で示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 「置換基を有していても よい芳香族基」 の 「芳香族基」 としては、 例えば C 6_1 47リール、 5ないし 1 4 員複素環基などが拳げられる。
該 「C 6— 1 4ァリール」 としては、 例えば、 フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフ チル、 2—ビフエユリ/レ、 3—ビフエ二リル、 4ービフエニリノレ、 2—アンスリノレ などが挙げられる。 このうちフエエルが好ましい。
該 「5ないし 1 4員複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへ テロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環 式） 複素環基が挙げられる。 具体的には、 例えば 2 チェニル、 3—チェ-ル、 2 —フリル、 3—フリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリ ル、 3—キノリル、 4ーキノリノレ、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリ ル、 3 f ソキノリル、 4一^ Tソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジュル、 2— ピリミジニル、 4—ピリミジ -ル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダ ジ -ル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—イン ドリル、 3—ィンドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェュル、 3 一べンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] ブラエル、 3—ベンゾ [ b ] フラュル などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 としては、 前記 「置換基 を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。 該 「芳香族基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ま しくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同 一または異なっていてもよい。
R bl1で示される 「置換基」 としては、 例えば、 前記 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
R bl 2で示される 「置換基を有していてもよいアルキレン」 の Γアルキレン」 と しては、例えば、 一 C H。一、一（C H2) 2—、一（C H2) 3—、一（C H2 ―、一（C H2)5—、一（CH2)6—、— (CH2)7—、— (CH2)8—などの C — 。アルキレ ンが拳げられる。
該 「置換基を有していてもよいアルキレン」 の 「置換基」 としては、 例えば前記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが 1ない し 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基数が 2個以上の場合、各置換 基は同一または異なっていてもよい。
Rbl2で示される 「置換基を有していてもよいァルケ-レン」 の 「ァルケ二レン」 としては、例えば、 一 CH-CH—、一 CH2— CH = CH―、一 CH2— CH = C H— CH2—、 一 CH2— CH2— CH=CH―、 一 CH=CH— CH = CH—、 一 CH = CH-CH2-CH2-CH2-v― CH = CH— CH = CH— CH2— CH2 -- 、 -CH = CH-CH = CH-CH=CH- 、 一 CH = CH— CH— CH— C H2-CH2-CH2- 、 -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-CH2- 、 一 CH=CH— CH = CH— CH=CH— CH2—、 一 CH = CH— CH— CH— CH2— CH2— CH2—CH2—、 -CH = CH-CH = CH-CH2-CH2-C H2— CH2—、 一 CH=CH— CH = CH— CH = CH— CH2— CH2—、 一 C H = CH-CH = CH-CH = CH-CH=CH- などの C2— 10ァルケ二レン が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいァルケ-レン」 の 「置換基」 としては、 例えば前 記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが 1な いし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基数が 2個以上の場合、各置 換基は同一または異なっていてもよい。
Rbl2で示される 「置換基を有していてもよいアルキ-レン」 の 「アルキニレン」 としては、 例えば、 一 C≡C―、 一 CH2— C≡C―、 一 CH2— C≡ C— CH2— CH2— などの。。 。アルキニレンが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよいアルキニレン」 の 「置換基」 としては、 例えば前 記 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが 1な いし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。置換基数が 2個以上の場合、各置 換基は同一または異なっていてもよい。
該 「芳香族基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ま しくは 1ないし 3锢有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同 一または異なっていてもよい。
R el、 R o2 s R c R c4または R cSで示される 「低級アルキル」 としては、 例え ば アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシルなど） .などが挙げら れる。
R c5で示される 「置換基を有していてもよいフエ二ル」 、 「置換基を有していて もよいべンジ ォキシ」および「置換基を有していてもよいベンジルァミノ」の「置 換基」 としては、 上記 A r eで示される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 の 「置換基」 が 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個挙げられる。 置換基数が 2個 以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
X elまたは X e2で示される「ハロゲン」 としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素などが挙げられる。
M cで示される 「金属」 としては、 例えばアルカリ金属 （例、 リチウム、 ナトリ ゥム、 カリウムなど） 、 アルカリ土類金属 （例、 マグネシウム、 カルシウムなど） などが挙げられる。
カルボン酸の反応性誘導体としてはたとえば酸ハライド（酢酸クロライド、酢酸 ブロマイドなど） 、 酸無水物 （無水酢酸など） 等が挙げられる。
R alは好ましくは水素原子である。
R alおよび R a2が水素原子である場合がさらに好ましい。
R a3は好ましくは、 式
Figure imgf000039_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基である。
さらに好ましくは R a4および R a5が水素原子である。
R a6は好ましくは置換基 （好ましくは 6アルコキシ、 特に tert-プトキシ） を有していてもよいフエ-ルである。
m aは好ましくは 3または 4である。 - R a7は好ましくは水素原子である。
R a8は好ましくは水素原子である。
R blは好ましくは水素原子である。
"および R b2が水素原子である場合がさらに好ましい。
R b3は好ましくは、 式
Figure imgf000039_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基である。
さらに好ましくは R b7および R b8が水素原子である。
R b9は好ましくは置換基 （好ましくは アルコキシ） を有していてもよいフ ェュルである。
m bは好ましくは 3である。
R b4および R bSは好ましくは水素原子である。
R b6は好ましくは置換基（好ましくはアルキル） を有していてもよいフエ-ルで ある。
R bl。は好ましくは置換基を有していてもよい炭化水素基 (好ましくはアルキル） - さらに好ましくは Cエ アルキルである。
n bは好ましくは 0である。
R bl 2は好ましくは置換基を有していてもよいアルキレン、 さらに好ましくはト リメチレンである。
A r cは、 好ましくは置換基を有していてもよいフエ-ルである。 さらに好まし くは 4—トリフルォ口メチルフエ -ルである。
R 01は、 好ましくは水素原子である。
R c?は、 好ましくは水素原子である。
R °3は、 好ましくは水素原子である。
R は、 好ましくは水素原子である。
Y cは、 好ましくは炭素原子である。
M cは、 好ましくはアルカリ金属 （例、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど） である。
R eSは、 好ましくは低級アルキルである。 さらに好ましくはメチルである。
n cは、 好ましくは 4である。
化合物 (cIV) は、 新規な化合物であり、 具体例としては、 4一 （ァセトキシメ チル） 一 2— [ (E) — 2— [ 4— （トリフルォロメチル） フエニル] ェテュル] — 1 , 3—ォキサゾールまたはその塩が挙げられる。 明細書中の式 （ala) 、 (alb) 、 (bl) 、 (cl) 〜（cVII)、 (cla) 、 (cVa) 、 (cVIIa)などで表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機酸との塩、有機酸との塩、 無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げ られる。
無機酸との塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、硫酸、 リン酸などとの 塩が挙げられる。 有機酸との塩としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シ ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属 塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアル力リ土類金属塩；アンモニゥム塩な どが挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 ピコリン、 エタノーノレアミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリエタノーノレアミン、 ジシク口へキシルァミン、 N， N，―ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げ られる。
チロシンキナーゼ （特に、 HE R 2 ) 阻害作用を有する 1—置換一 1 , 2 , 3— トリァゾ一ル化合物の中間体として有用である化合物 (ala) または （alb) の製造 法について、 以下に述べる。
化合物 (all) および化合物 (alii) は、 市販されている場合には、 市販品をそ のまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製 造してもよい。
Figure imgf000041_0001
(all) (alii) (ala) (alb)
上記式中、 各記号は前記と同意義を示す。
(反応 a 1 )
化合物 (all) および化合物 (alii) を塩基の存在下、 2級または 3級アルコ' ル中で反応させ、 化合物 (ala) または （alb) を得る。 化合物 (alii) の使用量は、化合物 (all) 1モルに対し、約 0 . 1〜1 0モル、 好ましくは約 0 . 5〜3 . 0モルである。
塩基の使用量は、 化合物 (all) 1モルに対し、 約 0 . 1〜1 0モル、 好ましく は約 0 . 5〜3 . 0モルである。
該「塩基」としては、例えばアル力リ金属またはアル力リ土類金属の水素化物（例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、 リチウムアミド、 ナトリウ ムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシ アミド、 リ チウムへキサメチルジシラジド、ナトリゥムへキサメチルジシラジド、カリゥムへ キサメチルジシラジドなど）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物（例、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化カルシウムなど） 、 金属炭化水素 （例、 ブチルリチウム、 tert—プチルリチウムなど） 、 アルカリ金属 またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、 カリウム tert-ブトキシドなど） 、 アル力リ金属またはアル力 リ土類金属の炭酸塩 （例、炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムな ど） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデス一 7—ェン） 、 D B N ( 1 , 5—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ノン一 5—ェン） などのァミン類；またはピリジン、 ィミダゾ一ル、 2， 6—ルチ ジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基など）などが挙げられる。このうち、 アル力.リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物が好ましい。
該 「2級または 3級アルコール」 としては、例えばイソプロピルアルコール、 2 -ブタノールなどの 2級アルコール、 tert-ブタノール、 2—メチルー 2—ブタノー ルなどの 3級アルコールなどが挙げられる。このうち、 3級アルコールが好ましい。 本反応は、 2級または 3級アルコールに加え、反応に不活性な溶媒中で行っても よい。 該 「不活性な溶媒」 としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 芳香族炭化 水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテノレ類
(例、ジェチルエーテル、ジィソプロピノレエ一テル、 tert-ブチルメチルエーテル、 ジフエニノレエーテ/レ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシエタ ン、 ジグライムなど） 、 脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキ サンなど） 、 アミド類 （例、 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド、 N，N—ジメチノレアセ トアミド、 1—メチル一 2—ピロリドン、へキサメチノレホスホリックトリアミドな ど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど） 、 1級アルコール類（例、 メタ/ール、 エタノール） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリル など） 、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、 必要に応じ、,無機塩 （例、 -ョ 化ナトリウム、臭化ナトリウム、 ョー 化カリウム、臭化力リゥムなどのハロゲン化アルカリ金属塩など）の存在下で行う。 反応温度は、通常約 0〜1 5 0 °C、好ましくは約 2 0〜： I 3 0 °Cである。 反応時 間は通常約 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは約 1〜2 0時間である。
力べして得られる化合物 （ala) または （alb) は、 自体公知の分離手段 （例、 濃 縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど) により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
好ましくは、 上記反応後、 酸を添加し、 ィ匕合物 (ala) または （alb) の塩として 単離、 精製する方法などが挙げられる。 該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素 酸、硫酸などの鉱酸類、酢酸、 トリフルォロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。該
「酸」 の使用量は、 化合物 (all) 1モルに対し、.約 0 . 3〜5 . 0モル、 好まし くは約 0 . 8 〜1 . 5モルである。
(反応 a 2 )
化合物 (all) および化合物 (alii) を塩基の非存在下、反応させ、ィ匕合物 (ala) または （alb) を得る。
化合物 (alii) の使用量は、 化合物 (all) 1モルに対し、 約 0 . 1〜： L 0 0モ ル、 好ましくは約 0 . 5〜 5モルである。 本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行う。 該 「不活性な溶媒」 としては、 ハ口ゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ タン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例、 ジグライム、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテノレ、 tert -プチルメチルエーテル、 ジフエニルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど）、脂肪族炭化水素類（例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキサンなど） 、 アミド類 （例、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 1—メチル一 2—ピロリ ドン、 へキ サメチルホスホリックトリアミドなど） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキ シドなど） 、 アルコ―ル類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコー ル、 2 -ブタノール、 tert -プタノール、 2—メチル一 2—ブタノ一ルなど） 、 ニト リル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオエトリルなど） 、 水またはこれら二種以上 の混合物等が用いられる。 このうち、 トルエン、 ジグライム、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 2 -ブタノール、 2—メチル一 2—ブタノー ルなどが好ましい。
本反応は、 必要に応じ、 無機塩 （例、 ョーィ匕ナトリウム、 臭化ナトリウム、 ョー 化カリウム、臭ィヒカリウムなどのハ口ゲン化アル力リ金属塩など）の存在下で行う。 反応温度は、通常約 0〜 1 5 0 °C、好ましくは約 2 0〜 1 3 0 °Cである。反応時 間は通常約 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは約：！〜 5 0時間である。
力べして得られる化合物 (ala) または （alb) は、 自体公知の分離手段 （例、 濃 縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
好ましくは、 上記反応後、 酸を添力 tlし、 化合物 (ala) または （alb) の塩として 単離、 精製する方法などが挙げられる。 該 「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素 酸、硫酸などの鉱酸類、酢酸、 トリフルォロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。該 「酸 J の使用量は、 化合物 (all) 1モルに対し、 約 0 . 3〜5 . 0モル、 好まし くは約 0 . 8 〜 1 . 5モルである。
化合物 (ala) または （alb) 中、 式
Figure imgf000045_0001
で表されるィ匕合物の塩は新規である。 該 「塩 J としては、 上記の式 （ala) で表さ れる化合物の塩と同様のものが挙げられる。 このうち、塩酸塩、 メタンスルホン酸 塩などの酸付加塩が好ましい。
化合物 (ala) および （alb) 中、 式 （a I e ) で表される化合物またはその塩は 新規である。 該塩としては上記 (a I a ) で表される化合物の塩と同様のものが挙 げられる。
化合物 （a l e ) を脱保護反応に付すことにより式：
Figure imgf000045_0002
(alf)
で表されるィヒ合物またはその塩を製造することができる。 該塩としては上記 （a I a ) で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。 この脱保護反応は保護され た水酸基を脱保護する通常の手段の中でも緩和な条件で行うことができ、工業的に 有利である。 たとえば、 常法にしたがい化合物 (a l e ) を酸の存在下、 反応させ ることにより、 水酸基の保護基である t -プチル基を除去して脱保護することがで きる。 該 「酸」 としては、 たとえば酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリク口口酢酸、 酒 石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸などの有機 酸類、硫酸、塩酸、臭化水素酸、塩素酸、過塩素酸、臭素酸、過臭素酸、 ョゥ素酸、 過ヨウ素酸などの鉱酸類が挙げられる。 溶媒は用いても用いなくてもよい。 酸は、 希釈してもしなくてもよいが、 希釈する場合は、 0.0 I N— 5 N程度がよい。 反応 温度は、 0から 100°C好ましくは 20°Cから 70°Cである。 反応時間は通常 0. 1—
5時間、 好ましくは、 0. 1—2時間である。
化合物 (a l e) は、化合物 （a I I) 中、 R al、 R a2、 がいずれも水素原子で R a3が 3— 〔4一 （tert -ブトキシフエニル） 〕 プロピルである化合物 〔化合物 (a I
I a) 〕 とトリァゾールとを反応させることにより製造することができる。
化合物 （a I I a) は、 たとえば塩基性条件下、化合物 (a l l ' ) と化合物 (a a) 、 (a b) または （a c) とを反応させることにより製造することができる。 す なわち、 化合物 （a l l ' ) と化合物 (a a) または （a b) とを反応させること により化合物 (a l i a) 中、 Xa' がハロゲンである化合物を製造することがで き、 化合物 (a l l ' ) と化合物 (a c) とを反応させることにより化合物 (a I l a) 中、 Xa， が OS 02R aである化合物を製造することができ、 化合物 (a I
I ' ) と化合物 （a d) とを反応させることにより化合物 （a l i a) 中、 X a， が
O C O R aである化合物を製造することができる。 これらの反応はいずれも塩基性 条件下で行われる。 化合物 (a l l ' ) として Maがアルカリ金属原子またはアル カリ土類金属原子であるものを用いる場合はそれ自体が塩基性を示すので塩基を 添加する必要はないが、 化合物 （I I ） として M aが水素原子であるものを用 いる場合は、通常反応液中に塩基を添加して行われる。 該 「塩基」 としては、 たと えばトリメチノレアミン、 トリエチ^^アミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]— 7 一ゥンデセンなどの第三級ァミン類、またはピリジン、 ピコリンなどの複素環芳香 族有機塩基類などが好ましく用いられる。
化合物 (a l l ' ) と化合物 (a a) または （a b) を反応させる場合は、 通常 反応に不活性な溶媒中、塩基性条件下で行われる。 あるいは該 「塩基」 を溶媒とし てもいてもよい。 該 「溶媒」 としては、 たとえば、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、 ト /レエン、 キシレンなどの芳香族炭化 水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピノレエ一テル、 tert-ブチルメチルエーテ ル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 ァセトエトリル、 プロピオ二トリル、 イソプロピオ二トリルなどの二トリル類、酢酸ェチル、酢酸ィソプロピルなどのェ ステル類が挙げられる。反応温度は通常 0— 100°C、好ましくは 10— 70°Cで ある。
化合物 （a l l ' ) と化合物 (a c) または （a d) との反応は常法に従って行 うことができ、通常反応に不活性な有機溶媒中、塩基性条件下に行われる。 あるい は、 該 「塩基」 を溶媒として用いてもよい。 -該 「反応」 に不活性な有機溶媒として は、 たとえば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 ベ ン ン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 tert-プチルメチルエーテル、 テトラヒドロブランなどのエー テル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ィソプロピオ二トリルなどの二トリ ル類、酢酸ェチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられる。 通常化 合物 （a I ) を含む溶液を内温 1 以下に冷却し、 これに攪拌しながら化合 物 （a a) を滴下し、 5- 20°Cで 10分一 6時間反応させることによって行うこ とができる。
また、 化合物 (a l i a) 中、 Xa， が OS 02R aまたは O COR aである化合 物はこれにさらにハロゲン化合物と反応させることにより化合物 （a l i a) 中、 Xs' がハロゲンである化合物を製造することができる。
上記 （a I I， ） と化合物 (a c) と反応させて製造したスルホ -ルォキシィヒ合物 [式 （a I I a) 中 X a' が OSO2R aである化合物] と、 ハロゲン化合物と作用 させることで、 式 （a I I a) 中 Xa， がハロゲンである化合物を製造することが できる。 通常、 上記スルホニルォキシ化合物を溶媒中で、 ハロゲン化合物 [たとえ ば、 ハロゲン化アル力リ （たとえば、 塩化ナトリゥム、 塩化力リゥム、 臭化ナトリ ゥム、 臭化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなど） 、 ピリジニゥムハ ライド （ピリジ -ゥムクロライド、 ピリジニゥムブロマイド、 ピリジ-ゥムョーダ ィドなど）、ハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸など）、
3級ァミンのハロゲン化水素酸塩（たとえばトリメチルァミンの塩酸塩、 トリメチ ルァミン臭化水素酸塩、 トリェチルァミンの塩酸塩、 トリェチルアミン臭化水素酸 塩など） など] を塩基 [無機塩基 （例えばナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金 属；カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アンモ -ゥムなどの水酸 化物） 、 有機塩基 （例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコ リンなど） ] の存在下で反応させる。 あるいは、 化合物 (a l l ' ) と化合物 (a c ) 中 Xが O S 0 2 R aである化合物とを反応させたのちに、 ハロゲン化合物を反 応させること-によっても、 （a l i a ) の X a， がハロゲンである化合物を製造す ることができる。 溶媒としては、 不活性なものであればよい。 ジェチルエーテル、 ジイソプロピノレエーテ \ tert-プチノレメチノレエーテノレ、 テトラヒドロフランなど の鎖状あるいは環状のエーテル類、 メタノール、 ェタノ一ル、 ィソプロピルアルコ ールなどの炭素数 1から 5の鎖状アルコール類、 アセトン、 2—プタノン、 2—ぺ ンタノン、 3—ペンタノンなどのケトン類、 ジェチルエーテノレ、 ジィソプロピルェ 一テル、 tert-プチルメチルエーテル、 テトラヒドロブランなどのエーテル類、 ァ セトニトリル、 プロピオ-トリル、 イソプロピオェトリルなどの-トリル類、酢酸 ェチル、酢酸ィソプロピルなどのエステル類、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド類などが挙げられ る。 あるいは、 該'「塩基」 を溶媒として単独に用いても'よい。 反応温度は、 室温か ら溶媒の沸点、 好ましくは 2 5 °Cから溶媒の沸点である。 反応は、 通常、 一般的な 分析手法を用いて原料の減少を確認し、 反応を終了させることができる。
このようにして得られる化合物 (a l i a ) は新規である。
化合物 (ala) または （alb) 中、 例えば、 式 または
Figure imgf000049_0001
(ale) (aid) 〔式中、 Rala、 Ra2a、 1 8"ぉょぴ1 3"が水素原子、 Ra6aは、置換基として （i) 置換基を有していてもよいヒドロキシまたは（ii)置換基を有していてもよいチォ ールを有するフエエル、その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物ま たはその塩は、 自体公知の方法、例えば特開平 1 N\ 1—60.571号公報に記載の方 法またはこれに準じた方法に従って、 医薬などとして N有用な 1—置換一 1， 2， 3 ヽ
一トリァゾール化合物に変換できる。
Ra6 aで示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシで置換されたフエ二 ル」 の 「置換基を有していてもよいヒドロキシ」 としては、 前記の： a4または RaS で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ」 と同様のものが挙げられる。
R a 6aで示される 「置換基を有していてもよぃチオールで置換されたフエニル J の 「置換基を有していてもよいチオール」 としては、 前記の Ra4または RaSRaB で示される 「置換基を有していてもよいチオール」 と同様のものが挙げられる。 具体例としては、 化合物 (ale) または （aid) を、 必要に応じ、 自体公知の脱保 護反応に付し、 次いで式
R 812~ (CH2) qa-Wa
〔式中、 Ral 2は置換基を有していてもよい芳香族複素環基、 d aは 1ないし 5の 整数、 Waは脱離基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 (alV) と略記〕 と反応させ、 式
Figure imgf000050_0001
(aVa)
または
Figure imgf000050_0002
(aVb)
〔式中、 X alは酸素原子、硫黄原子、 その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表さ れる化合物またはその塩 〔以下、 化合物 (aVa)あるいは (aVb)ともいう〕 を得る。 ィ匕合物 (alV) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従つて製造してもよい。
W aで示される 「脱離基」 としては、 X aで示される 「脱離基」 と同様のものな どが挙げられる。
R al 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」 の 「芳香族複素 環基」 としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （好 ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環式） 複素環基などが挙げられ、 具体 例としては、 2—チェ-ル、 3—チェ-ル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ォキサ ゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリ ル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1—イソキノリ ル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5 Tソキノリル、 2—ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 1—イミダゾリル、 2—ィ ミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 3—ピリダジ -ル、 3—イソ チアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—イン ドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェ-ル、 3—べンゾ [ b ] チ ェ -ル、 2—ベンゾ [ b ]フラ -ル、 3—ベンゾ [ b ]フラニルなどが挙げられる。 好ましくは 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリルなどのォキサ ゾリルである。
R al 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」 の 「置換基」 と しては、前記 R a4または R aSで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」、 「置換基を有していてもよいチオール」 、 「置換基を有していでもよいァミノ」 、 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」、 「置換基を有していてもよい複素環基」、 「ァシル」 などが 1ないし 5個挙げられる。 このうち置換基を有していてもよい炭 化水素基が好ましく、置換基を有していてもよい C 6_1 4ァリールで置換された C 2 ― 6アルケニレンがさらに好ましい。
(反応 b l )
Figure imgf000051_0001
(bll) (bill) (bl)
上記式中、 各記号は前記と同意義を示す。
化合物 (bll) および化合物 (bill) を反応させた後、 反応混合物を塩基で処理 し、 化合物 （hi) を得る。
化合物 (bll) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法、 'あるいは後述の反応 Bの方法等に 従って製造してもよい。
化合物 (bill) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
化合物 (bin) の使用量は、化合物 (bii) 1モノレに対し、約 0 . ι〜ι 0モル、 好ましくは約 0 . 5〜 3モルである。
化合物 (bll) と化合物 (bill) との反応は、 反応に不活性な溶媒中で行うのが 好ましい。 該 「不活性な溶媒」 としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 芳香族 炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテ ノレ類 （例、 ジェチ /レエーテノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 tert-プチノレメチノレエ一 'テノレ、 ジフエュノレエ一テノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキ シェタンなど） 、 脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキサンな ど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 2 -プタノ一ル、 tert -ブタノール、 2—メチル一 2—ブタノールなど）、アミド類（例、 N, N—ジメチ^^ホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1—メチルー 2— ピロリ ドン、 へキサメチルホスホリックトリアミドなど） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 ュトリル類 （例、 ァセトュトリル、 プロピオュトリ ルなど） 、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 このうち、 好ましく はメタノールである。
反応温度は、通常約 0〜1 5 0 °C、好ましくは約 1 0〜8 0°Cである。 反応時間 は通常約 0 . 2〜2 0時間、 好ましくは約 0 . 5〜 3時間である。
次いで反応混合物を塩基で処理し、 ィ匕合物 （W) を得る。
塩基での処理は、通常、反応混合物と塩基とを混合するか、反応混合物を濃縮し た後、 濃縮物と塩基とを混合することにより行われる。 塩基の使用量は、 化合物 (bll) 1モルに対し、 約 0 . 1〜 5 0 0モル、 好まし くは約 1〜 2 0 0モノレである。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアル力リ土類金属の水素化物（例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アル力リ金属またはアル力リ土類金属のァミド類（例、 リチウムアミド、 ナトリウ ムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシ アミド、 リ チウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへ キサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコ キシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tert -ブ トキシドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、炭酸ナトリ ゥム、炭酸力リウムなど）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩 (例、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウムなど） 、 アル力リ金属またはアル力リ土類 金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸 化カルシウム） 、 金属炭化水素 （n—プチルリチウム、 tert -プチルリチウム） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモル ホリン、 ジメチルァミノピリジン、 D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデス一 7—ェン） 、 D B N ( 1 , 5—ジァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ノン一 5 —ェン） などのァミン類；またはピリジン、 ィミダゾール、 2， 6—ルチジンなど の塩基性複素環化合物などの有機塩基など） 、 などが挙げられる。 このうち、 アル カリ金属またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩が好ましい。 さらに好ましくは、炭 酸水素ナトリウムである。
塩基は、それ自体を用いてもよく、また、不活性な溶媒に溶解して用いてもよい。 該 「不活性な溶媒」 としては、 前記の 「不活性な溶媒」 が挙げられる。
塩基での処理温度は、通常約 0〜 7 0 °C、好ましくは約 1 0〜 4 0 °Cである。 塩 基を添加した後、反応混合物を静置してもよく、攪拌してもよく、 また直ちに化合 物（W)の単離、精製に付してもよい。反応混合物を静置または攪拌する場合には、 静置時間または攪拌時間は、通常約 0 . 0 1〜 5時間、 好ましくは約 0 . 1〜 2時 間である。
力べして得られた化合物 (bl) は、 自体公知の分離手段 （例、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物か ら単離、 精製することができる。
化合物 (bl) 中、 例えば、 式
Figure imgf000054_0001
(bla)
〔式中、 Rbl a、 Rb2a、 R b7aおよび R b8aが水素原子、 Rb9 aは、置換基として（i) 置換基を有していてもよいヒドロキシまたは（ii)置換基を有していてもよいチォ ールを有するフエ-ル、その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物ま たはその塩は、 自体公知の方法、例えば特開平 11一 60571号公報に記載の方 法またはこれに準じた方法に従って、 医薬などとして有用な 1一置換一 1, 2, 3 一トリァゾール化合物に変換できる。
Rbgaで示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシで置換されたフエュ ル J の 「置換基を有していてもよいヒドロキシ」 としては、 前記の Rb4または Rb5 で示される 「置換基を有していてもよいヒドロキシ」 と同様のものが挙げられる。
R b9 aで示される 「置換基を有していてもよいチオールで置換されたフエ-ル」 の 「置換基を有していてもよいチオール」 としては、 前記の Rb4または Rb5Rb8 で示される 「置換基を有していてもよいチオール」 と同様のものが挙げられる。 具体例としては、ィ匕合物 (bla) を、必要に応じ、 自体公知の脱保護反応に付し、 式 Rbl6— (CH2) qb-W
〔式中、 Rbl 6は置換基を有していてもよい芳香族複素環基、 q bは 1ないし 5の 整数、 Wbは脱離基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 (blX) と略記〕 と反応させ、 式
R'6— (CH2)qb— X (CH2)nrl+i
R5
(bX)
〔式中、 xbは酸素原子、 硫黄原子、 その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表さ れる化合物またはその塩 〔以下化合物 (M)ともいう〕 を得る。
化合物 (blX) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
Wbで示される 「脱離基」 としては、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ —ド） 、 アルキルスルホ-ルォキシ （例、 メチルスルホニルォキシ等の 6アル キルスルホニルォキシなど）、ァリールスルホ-ルォキシ （例、 p—トルエンスル ホ -ルォキシ等の c _ 6アルキルで置換されていてもよい C6_14ァリ一ルスルホ ニルォキシなど） などが挙げられる。
； Rbl 6で示される 「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」 の 「芳香族複素 環基」 としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、好ましくは、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員 （好 ましくは 5ないし 10員） の （単環または 2環式） 複素環基などが挙げられ、 具体 例としては、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2—ォキサ ゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリ ル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリ ル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 2—ピラジ二ル、 2—ピリミジェル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 1—イミダゾリル、 2—ィ ミダゾリル、 4一イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 3—ピリダジ -ル、 3—イソ チアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—イン ドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 3—ベンゾ [b] チ ェニル、 2—ベンゾ [b]フラニル、 3—ベンゾ [b]フラエルなどが拳げられる。 好ましくは 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリルなどのォキサ ゾリルである。
Rbl6で示される 「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」 の 「置換基」 と しては、前記 R b4または R b5で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」、
「置換基を有していてもよいチオール J 、 「置換基を有していてもよいァミノ」 、
「置換基を有していてもよい炭化水素基」、 「置換基を有していてもよい複素環基」、
「ァシル」などが 1ないし 5個挙げられる。 このうち置換基を有していてもよい炭 化水素基が好ましく、置換基を有していてもよい C6_14ァリールで置換された C2 _ 6ァルケエレンがさらに好ましい。
また、化合物 (bll) のようなァミン化合物は、.以下の反応 b 2の方法に従って も製造できる。
(反応 I) 2)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
(bVII)
上記式中、 各記号は前記と同意義を示す。
化合物 (blV) および化合物 (bV) を反応させ、化合物 (bVI) を得、 次いで還元 反応に付し、 目的とするアミン化合物 〔化合物 (bVII) 〕 を得る。
化合物 (blV) と化合物 (bV) との反応において、 化合物 (bV) の使用量は、 化 合物 (blV) 1モルに対し、約 0 . 1〜 1 0モル、好ましくは約 1〜 2モルである。 化合物 (blV) と化合物 (bV) との反応は、 所望により酸の存在下にて行う。 該 「酸」 としては、 例えば、 ルイス酸 （例、 無水塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 塩化錫など） 、 強酸 （例、硫酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン 酸など） が挙げられる。
該 「酸」 の使用量は、 化合物 (blV) 1モルに対し、 約 0 . 1〜： L 0 0モル、 好 ましくは約:！〜 1 0モルである。
化合物 (blV) と化合物 (bV) との反応は、 無溶媒下または反応に不活性な溶媒 中で行う。 該 「不活性な溶媒」 としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 芳香族 炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなど） 、エーテ ル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ter -ブチルメチルエー テル、 ジフエ-ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキ シェタンなど） 、 脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキサンな ど） 、 アミド類 （例、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν—ジメチルァセトアミ ド、 1—メチル一2—ピロリドン、 へキサメチルホスホリックトリアミドなど） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 -トリル類 （例、.ァセトニト リル、 プロピオュトリルなど） またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 好 ましくは無溶媒下である。
反応温度は、通常約一 1 0 0〜 2 0 0 °C、好ましくは約 0〜 1 0 0 °Cである。 反 応時間は通常約 0 . 1〜5 0 時間、 好ましくは約 0 . 5〜1 0時間である。
かくして得られた化合物 (bVI) は、 反応液のままカ^ I成物として次の反応に用 いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。 化合物 (bVI) 中、 式
Figure imgf000058_0001
〔式中、 R bl 2がトリメチレン、 その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表される 化合物のトリフルォロメタンスルホン酸塩は新規である。
化合物 (bVI) を還元反応に付し、 化合物 (bVII) を得る。
還元反応は、 自体公知の接触還元反応に従って行えばよい。 化合物 (bVI) およ ぴ触媒量の金属触媒 （例、 ラネーニッケル、 酸ィ匕白金、 金属パラジウム、 パラジゥ ムー炭素など）を、 不活性溶媒中、 0〜1 0 0気圧、 好ましくは 0〜5気圧の水素 圧下で行う。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン.、 四塩化炭素など） 、芳香族炭化水素 類（例、ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなど）、エーテル類（例、 ジェ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 tert-プチルメチルエーテル、 ジフ ェニルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンな ど） 、脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキサンなど） 、 アル コール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 2 -ブタノ一 ル、 tert -ブタノール、 2—メチルー 2—ブタノールなど） 、 アミド類 （例、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、. 1ーメチル一 2—ピ ロリドン、 へキサメチルホスホリックトリアミドなど） 、 スルホキシド類 （例、 ジ メチルスルホキシドなど） 、 ニトリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル など） 、 有機酸 （例、 酢酸など） 、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられ る。 このうち、 好ましくはエーテル類、 酢酸などである。
反応温度は、 0〜： L 0 0 °C、好ましくは 2 0〜7 0 °Cである。 反応時間は通常約 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは約 1〜5 0時間である。
力べして得られた化合物 (bVII) は、反応液のまま力粗成物として次の反応に用 いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。 化合物 (bVII) は、 化合物 (bill) と反応させることにより、 チロシンキナーゼ (特に、 HE R 2 ) 阻害作用を有する 1—置換一 1 , 2， 3—トリァゾール化合物 の中間体として有用である化合物 (bVIII) に変換できる,
(反応 b 3 )
Figure imgf000060_0001
, (bVIII)
上記式中、 各記号は前記と同意義を示す。
化合物 (bVII) と化合物 (bill) との反応は、 前記の反応 b 1で詳述した反応条 件と同様に行えばよい。
力べして得られた化合物 (bVIII) は、 自体公知の分離手段 （例、 濃縮、 減圧濃 縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合 物から単離、 精製することができる。
化合物 (bVIII) 中、 例えば、 式
Figure imgf000060_0002
(bVIIIa)
〔式中、 R bl 2 aが ( i。アルキレン、 その他の記号は前記と同意義を示す〕 で表 される化合物またはその塩は、 自体公知の方法、例えば特開平 1 1一 6 0 5 7 1号 公報に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、医薬などとして有用な 1—置 換一 1 , 2， 3—トリァゾール化合物に変換できる。
具体例としては、化合物 (bVIIIa)を、自体公知の脱保護反応に付し、化合物 (blX) と反応させ、 式
R'6— (CH2)q-
Figure imgf000061_0001
(bXI)
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩〔以下化合 物 (bXI)ともいう〕 を得る。
チロシンキナーゼ （特に、 H E R 2 ) 阻害作用を有するォキサゾール化合物
(cVII) の製造中間体として有用である化合物 (cIV) の製造法について、 以下に 述べる。
(反応 c l )
化合物 (cl) と化合物 (cll) との反応混合物に、 化合物 (cIII) を反応させ、 化合物 (cIV) を得る。
化合物 (cl) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 ま た、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従つて製造してもよい。
化合物 (cll) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従つて製造してもよい。
化合物 (cIII) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 化合物 (cl) と化合物 (cll) との反応は、所望により、酸または塩基の存在下、 反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましい。
ィ匕合物 (cll) の使用量は、 化合物 (cl) に対し、 約 0 . 1〜1 0当量、 好まし くは約 1〜3当量ある。
酸の使用量は、 化合物 (cl) に対し、 約 0 . 0 1〜1 0当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜3当量である。
塩基の使用量は、化合物（cl)に対し、約 0 . 0 1〜 1 0当量、好ましくは約 0 . 0 1〜3当量である。
該 「酸」 としては、 例えば塩酸、硫酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 トリフ ルォロ酢酸などが挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭 酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） 、 アルカリ金属また はアル力リ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、 水酸化 リチウム、 水酸化カレシゥム） などが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えば脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタ ン、 シクロへキサンなど） 、芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテノレ類 （例、 ジェチノレエ一テル、 ジイソプロピル エーテル、 tert-プチルメチノレエ一テル、 ジフエエルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 ェ ステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチノレエチノレケトン など） 、 エトリル類 （例、 ァセトュトリル、 プロピオ二トリルなど） 、 スルホキシ ド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 アミド類 （例、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホ スホリックトリアミ ドなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソ プロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert -プタノ一ル、 2—メチル一 2—ブタ ノールなど） 、 氷またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 このうち、好ま しくはトルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類である。
反応温度は、通常約 0〜 2 0 0 °C、好ましくは約 2 0〜 1 6 0 °Cである。反応時 間は通常約 1〜 4 8時間、 好ましくは約 1〜 2 4時閬である。
ィ匕合物 (ci) と化合物 (oil) との反応混合物と化合物 (cIII) との反応は、 所 望により、塩基および （または） 層間移動触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中で 行うのが好ましい。
化合物 (cIII) は、 無水物であってもよく、 水和物であってもよい。
ィ匕合物 (cIII) の使用量は、 化合物 (ci) に対し、 約 0 . 1〜 1 0当量、 好まし くは約 1〜8当量である。
塩基の使用量は、 化合物 (ci) に対し、 約 0 . 1〜 1 0当量、 好ましくは約 1〜 8当量である。
層間移動触媒の使用量は、 化合物 (ci) に対し、 約 0 . 0 1〜 1当量、 好ましく は約 0 . 0 1〜 0 . 3当量である。
該「塩基」としては、例えば、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭 酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリゥムなど） 、 アルカリ金属また はアル力リ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、 水酸ィヒ リチウム、 水酸化カルシウム） などが挙げられる。
該 「層間移動触媒」 としては、 例えば臭化テトラノルマルプチルアンモユウム、 硫酸水素テトラノルマルプチルァンモ -ゥムなどが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えば脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタ ン、 シクロへキサンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピル 一テノレ、 tert—プチノレメチレエ一テノレ、 ジフエュノレエーテノレ、 テトラ'ヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 ェ ステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン など） 、 -トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオエトリルなど） 、 スルホキシ ド類 （例、 ジメチルス ホキシドなど） 、 アミド類 （例、 Ν，Ν—ジメチルホルム アミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホ スホリックトリアミドなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 ェタノール、 ィソ プロピルアルコール、 2—プタノール、 tert-ブタノール、 2—メチル一2—プタ ノールなど） 、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 このうち、好ま しくはジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドンなどである。
反応温度は、 通常約 0〜 Γ 5 0 °C、好ましくは約 2 0〜： 1 3 0 °Cである。 反応時 間は通常約 1〜2 4時間、 好ましくは約 1〜1 2時間である。
力べして得られた化合物 (cIV) は、 自体公知の分離手段 （例、濃縮、減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物か ら単離、 精製することができる。
上記の反応において、 化合物 (cl) と化合物 (oil) との反応生成物を常法に従 つて反応混合物から単離することもできるが、好ましくは、該反応生成物を単離す ることなく次工程〖こ付す。
化合物 （cIV) は、 例えば以下の反応 c 2および c 3に従って、 医薬などとして 有用な化合物 (cVII) に変換できる。
(反応 c 2 )
化合物 （cIV) を、 加水分解反応または接触還元反応に付し、 ィヒ合物 (cV) を得 る。
「加水分解反応」 は、 化合物 (cIV) と塩基とを不活性な溶媒中で反応させる。 塩基の使用量は、 化合物 (cIV) に対して約 0 . 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜 .5当量である。
該「塩基」としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 酸化物 （例、水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水酸化カルシ ゥム） などが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えば脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタ ン、 シクロへキサンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピル エーテノレ、 tert -プチノレメチノレエーテノレ、 ジブェニノレエ一テ/レ、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 ェ ステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン など） ュトリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリルなど） 、 スルホキシ ド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 アミド類 （例、 N，N—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホ スホリックトリアミドなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソ プロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert -ブタノール、 2—メチルー 2—ブタ ノールなど） 、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。好ましくはメタ ノール、 ジメチルスルホキシドである。
反応温度は、通常約 0〜 1 5 0°C、好ましくは約 2 0〜 1 3 0 °Cである。反応時 間は通常約 1〜 2 4時間、 好ましくは約 1〜 1 2時間である。
また、 「加水分解反応」 は、 化合物 (cIV) と酸とを不活性な溶媒中で反応させ る。
酸の使用量は、 化合物 (cIV) に対して約 0. 1〜： L O当量、 好ましくは 1〜5 当量である。
該 「酸」 としては、 塩酸、 臭化水素酸などの鉱酸などが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、例えば水および有機酸 （例、 酢酸など） などを混 合して用いることができる。
反応温度は、通常約 0〜1 5 0 °C、好ましくは約 2 0〜1 3 0 °Cである。 反応時 閬は通常約 1〜 4 8時間、 好ましくは約 1〜 2 4時間である。 「接触還元反応」 は、 化合物 (cIV) および触媒量の金属触媒 （例、 ラネー-ッ ケル、 酸ィ匕白金、 金属パラジウム、 パラジウム一炭素など、 好ましくは、 パラジゥ ム一炭素） を、 不活性な溶媒中、 1〜： L 0 0気圧の水素圧下、 0〜 1 0 0 °C、 約 1 〜4 8時間反応させる。好ましい反応条件としてほ、 1〜 1 0気圧の水素圧下、 約 2 0〜 1 0 0。C、 約 1〜 2 4時間である。
必要に応じ、 酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 過塩素酸、 硫酸） 等を触媒量 （1ない し過剰量） を添加してもよい。
該 「不活性な溶媒」 としては、 有機酸 （例、 酢酸、 プロピオン酸） 、 アルコール 類（例、メタノール、ェタノール、ィソプロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert- ブタノ一ル、 2—メチル一 2—ブタノールなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテノレ、 tert -プチノレメチルエーテル、 ジフエニルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなど） 、 脂肪族 炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキサンなど） 、 芳香族炭化水素類
(例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなど） 、 水またはこれら二 種以上の混合物等などが挙げられる。
力べして得られた化合物 (cV) は、 自体公知の分離手段 （例、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、 反応混合物か ら単離、 精製することができる。
(反応 c 3 )
ィ匕合物（cV)を、スルホ -ル化またはハロゲン化反応に付し、次いで化合物（cVI) を反応させ、 ィヒ合物 (cVII) を得る。 具体的には、 化合物 (cV) とスルホ-ル化剤 またはハロゲン化剤とを、 所望により塩基の存在下、 不活性な溶媒中反応させる。 化合物 (cVI) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従つて製造してもよい。
スルホニル化剤の使用量は、 化合物 (cV) に対して約 0 . 1〜： 1 0当量、 好まし くは 1〜 3当量である。
ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 (cV) に対レて約 0 . 1〜： 1 0当量、 好ましく は 1〜3当量である。
塩基の使用量は、 化合物 (cV) に対して約 0 . 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜3 当量である。
該 「スルホニル化剤」 としては、 例えば塩化メタンスルホニル、塩化 p—トルェ ンスルホニルなどの R 5— S 02 C 1 などが挙げられる。
該 「ハロゲン化剤」 としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ォキザリルなどが挙げ られる。
該「塩基」としては、例えば、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 酸化物 （例、 水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化カルシ ゥム） 、有機塩基 （例、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジ ンなど） などが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えば脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタ ン、 シクロへキサンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジィ yプロピル エーテル、 tert -プチノレメチルエーテル、 ジフエニルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 ェ ステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン など） 、 -トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリルなど） 、 スルホキシ ド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 アミド類 （例、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホ スホリックトリアミドなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソ プロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert-プタノール、 2—メチル一 2—ブタ ノーノレなど） またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。好ましくは、 テトラ ヒドロフラン、 ァセトニトリル、 アセトンなどである。
反応温度は、 通常約一 4 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは約一 2 0〜8 0 °Cである。 反応時間は通常約 1〜1 2時間、 好ましくは約 1〜6時間である。
次いで、 カゝくして得られた反応混合物と化合物 (cVI) とを所望により、 塩基お よび（または）層間移動触媒の存在か、不活性な溶媒中で反応させ、化合物 (cVII) を得る。 .
化合物 (cVI) は、 市販されている場合には、 市販品をそのまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
化合物 (cVI) の使用量は、 化合物 (cV) に対し、 約 0. 1〜： L 0当量、 好まし くは約 1〜3当量である。
塩基の使用量は、化合物 (cV) に対し、 約 1〜： L 0 0当量、 好ましくは約 1〜 1 0当量である。 -——
層間移動触媒の使用量は、 化合物 (cV) に対し、 約 0 . 0 1〜1当量、 好ましく は約 0 . 0 1〜0. 3当量である。
該「塩基」としては、例えば、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭酸塩 (例、 炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥムなど） 、 アルカリ金属またはアル力リ土類金属の水 酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、水酸ィ匕リチウム、 水酸化カルシ ゥム） などが挙げられる。
該 「層間移動触媒」 としては、 例えば臭化テトラノルマルプチルアンモニゥム、 硫酸水素テトラノルマルプチルァンモ-ゥムなどが挙げられる。
該 「不活性な溶媒」 としては、 例えば脂肪族炭化水素類 （例、 へキサン、 ペンタ ン、 シクロへキサンなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル ェ一テノレ、 tert -プチ/レメチノレエーテノレ、 ジフエニノレエーテノレ、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど） 、 ハロゲンィ匕炭ィ匕水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素など） 、 ェ ステル類 （例、 酢酸ェチルなど） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン など） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなど） 、 スルホキシ ド類 （例、 ジメチルスルホキシドなど） 、 アミド類 （例、 Ν, Ν—ジメチルホルム アミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチノレピロリ ドン、 へキサメチルホ スホリックトリアミドなど） 、 アルコール類 （例、 メタノ一ル、 エタノール、 ィソ プロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert -ブタノール、 2—メチノレ一 2—ブタ ノールなど） 、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 好ましくは、 テ トラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 アセトン、 水などである。
反応温度は、通常約 0〜 1 5 0 °C、好ましくは約 2 0〜 1 3 0 °Cである。反応時 間は通常約 1〜 2 4時間、 好ましくは約 1〜 1 2時間である。
かくして得られた化合物 (cVII)は、 自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど） により、反応混合物か ら単離、 精製することができる。
医薬などとして有用な化合物 (cVII) は、 以下の反応 c 4〜 c 5に従っても製造 される。
(反応 c 4 )
化合物 (cl) と化合物 (oil) との反応混合物に、 化合物 (cIII) を反応させ、 次いで、 加水分解反応に付し、 化合物 (cV) を得る。
「化合物 (cl) と化合物 (cll) との反応混合物に、 化合物 (cIII) を反応させ る」 条件は、 反応 c 1と同様である。
「加水分解反応」 は、 反応 c 2に記載の反応に準ずればよく、 塩基の使用量は、 化合物 (cl)に対して約 0 . 1〜 1 0当量、好ましくは 1〜5当量、酸の使用量は、 化合物 (cl) に対して約 0 . 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜 5当量である。
(反応 c 5 )
反応 c 4で得られた化合物（cV)を、スルホ二ルイ匕またはハロゲンィ匕反応に付し、 次いで化合物 (cVI) を反応させ、 化合物 (cVII) を得る。
反応条件は、 反応 c 3と同様である。
医薬などとして有用な化合物 (cVIIa) は、 以下の反応 c 6または反応 c 7に従 つても製造される。
(反応 c 6 ) ィ匕合物 (cla) と化合物 (cll) との反応混合物を加水分解反応に付し、得られる 化合物 (cVa) をスルホ-ルイヒまたはハロゲン化反応に付し、 次いで化合物 (cVI) とを反応させ、 化合物 (cVIIa) を得る。
この反応は、 上記反応 c l〜c 3に準じて行えばよレ、。 使用しうる 「塩基」 とし ては、例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウムなど） などが好ましい。
(反応 c 7 )
化合物 (cla) と化合物 （cll) との反応混合物に化合物 (cVI) を反応させ、 ィ匕 合物 (cVIIa) を得る。
この反応は、 上記反応 c l〜c 3に準じて行えばよい。 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) 〔化合物 (cVIIa) を含む〕 は、 医薬、 農薬などとして有用である。
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) はチロシンキナーゼ阻害 作用を有し、哺乳動物に対してチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用 いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵 素活性による細胞增殖亢進性の疾患が含まれる。 さらに、化合物 (aVa)、 (aVb)、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 HE R 2チロシンキナーゼを特異的に阻害するた め、 H E R 2を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、 または、 ホノレモン 依存性痛のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。 即ち、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 種々の癌 （なかでも乳 癌、 前立腺癌、 腌癌、 胃癌） 、 ァテローム性動脈硬化症、 血管新生 （例、 固形癌お ょぴ肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿 病性網膜症にともなう血管新生など） 、 ウィルス性疾患 （H I V感染など） などの 異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることが できる。チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活 性に関連する心臓血管疾患が含まれる。 従って化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤と して用いることもできる。
ィ匕合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 チロシンキナーゼ阻 害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に 用いることができる。 チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ 酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、化合物 (aVa)、 (aVb)、
(bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 HE R 2チロシンキナーゼを特異的に阻害するた め、 H E R 2を発現している癌の增殖を抑制する治療剤として、 また、 ホルモン依 存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。
即ち、 ィ匕合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 種々の癌 （な かでも乳癌、前立腺癌、膝癌、 胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、 舌癌、 咽頭癌、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管線維腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力 ポジ肉腫、 A I D Sに起因する力ポジ肉腫、 上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、 平滑筋 肉腫、 横紋筋肉腫、 白血病など） 、 ァテローム性動脈硬化症、 血管新生 （例、 固形 癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および 糖尿病性網膜症にともなう血管新生など） 、 ウィルス'性疾患 （H I V感染など） な どの異常な細胞增殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いるこ とができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関 連する心臓血管疾患が含まれる。従って化合物 (aVa)、 (aVb)、 (bX)、 (bXI)、 (cVII) は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いる こともできる。
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 癌、 特に乳癌、 前立 腺癌、 脖癌、 胃癌、 肺癌、結腸癌、 大腸癌などの予防'治療のための抗癌剤として 有用である。 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 毒性が低く、 そのま ま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物
(例、 ヒト、 ゥマ、 ゥシ、 犬、 猫、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ブタ、 サル等） に対 して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) ととも に他の活性成分、 例えば下記のホルモン療法剤、 抗癌剤 （例えば、化学療法剤、免 疫療法剤、 または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など） な どを含有させてもよい。
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) を医薬として、 ヒト等の 哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフト カプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 散剤、顆粒剤などとして経口的、 あるいは 注射剤、 坐剤、 ペレットなどとして非経口的に投与できる。 「非経口」 には、 静脈 内、 筋肉内、 皮下、 臓器内、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔 内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。 化合物
(aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) の投与量は、 投与ルート、 症状等 によって異なるが、 例えば乳癌、 前立腺癌を持つ患者 （体重 4 0ないし 8 O k g ) に抗癌剤として経口投与する場合、例えば 1日 0 . 5〜1 0 O m g / k g体重、好 ましくは 1日 l〜5 0 m g / k g体重、さらに好ましくは 1日 1〜2 5 m.g Zk g 体重である。 この量を 1日 1回または 2〜 3回に分けて投与することができる。 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 薬学的に許容される 担体と配合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤；またはシロップ 剤、 注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。 薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壌剤； 液状製剤における溶剤、溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤など として酉 δ合される。 また必要に応じて、 防腐剤、抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの 製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力 ルシゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、デ キストリン、 ヒ ドロキシプロピノレセ /レロース、 ヒ ドロキシプロピ^^メチノレセノレ口一 ス、 ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 力 ノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリゥム、 カノレポキ シメチルスタ—チナトリゥムなどが拳げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレンダリコール、 マクロゴ一ル、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレング リコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタ ン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウ ムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、塩化べンザルコ ゥ ム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 メチノレセ /レロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレ 口一ス、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マン- トールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、 クェン酸塩など の緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ タノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン 酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられ る。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) を製剤全量に対して通常 0 . 1〜 9 5 % (w/w) 含 有させることにより、 常法に従って製造することができる。
また、 （1 ) 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) の有効量を 投与することと、 （2 ) ①他の抗癌剤の有効量を投与すること、 ②ホルモン療法剤 の有効量を投与すること、およぴ③非薬剤療法から成る群から選ばれる 1〜 3種と を組み合わせることにより、 より効果的に癌を予防 '治療することができる。 非薬 剤療法としては、 例えば、 手術、 放射線療法、 遺伝子療法、 温熱療法、 凍結療法、 レーザー灼熱療法などが挙げられ、 これらを 2種以上組み合わせることもできる。 例えば、 本発明化合物は、 他のホルモン療法剤、 抗癌剤 （例えば、 化学療法剤、 免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤） など (以下、 併用薬物と略記する） とを併用して使用することができる。
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は単剤として使用しても 優れた抗癍作用を示すが、 さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用 （多剤併 用） することによって、 その効果をより」層増強させることができる。
該 「ホルモン療法剤」 としては、 例えば、 ホスフェストロール、 ジェチルスチル べストローノレ、 クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲ ストロール、酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾ一ル、 ァリルェスト レノー Λ\ ゲストリノン、 メパルトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキフェン、 レポルメロキシフェン、抗エストロゲン （例、 クェン酸タモキシフェン、 クェン酸 トレミフェンなど） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テスト口ラタトン、 アミノグル テチイミ ド、 L H— RHァゴニスト （例、 酢酸ゴセレリン、 プセレリン、 リュープ ロレリンなど） 、 ドロロキシフェン、 ェピチォスタノ一ノレ、 スノレホン酸ェチニノレエ ストラジオール、 ァロマターゼ阻害薬 （例、 塩酸ファドロゾール、 了ナストロゾー ノレ、 レトロゾ一ノレ、 ェキセメスタン、 ボロゾー/レ、 フオルメスタンなど） 、抗アン ドロゲン （例、 フルタミド、 ビカルタミ ド、 -ルタミ ドなど） 、 5 α -レダクタ一 ゼ阻害薬 （例、 ブイナステリド、 エブリステリドなど） 、 副腎皮質ホルモン系薬剤
(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、 トリアムシノロンなど）、 アンドロゲン合成阻害薬 （例、 アビラテロンなどやリアーゼ阻害薬） 、 レチノイド およぴレチノィドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げられ、 なかでも L H— RHァゴニスト （例、酢酸ゴセレリン、 ブセレリン、 リュープロレ リン ど） が好ましい。 - - 該「化学療法剤」 としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、 植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤 J としては、 例えば、 ナイトロジェンマスタード、 塩酸ナイトロ ジエンマスタードー N—ォキシド、 クロラムプチル、 シクロフォスフアミド、 ィホ スフアミド、チォテノ、。、力ルポコン、 トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、 塩酸二ムスチン、ミ トプロュトール、メルファラン、ダカルパジン、ラニムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 力 ^ ^ムスチン、 ロム スチン、 ストレプトゾシン、 ピポプロマン、 ェトグルシド、 アルトレタミン、 アン パムスチン、塩酸ジブロスピジゥム、 フォテムスチン、 プレドニムスチン、 プミテ パ、 リボムスチン、 テモゾ口ミ ド、 トレォスルファン、 トロフォスフアミド、 ジノ スタチンスチマラマ一、カノレボコン、ァドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、 白金錯体 （カルポプラチン、 シスブラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサ リブラチンなど） などが挙げられる。
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリ ボシド、 チォイノシン、 メ トトレキサート、 エノシタビン、 シタラビン、 シタラビ ンォクフォスフアート、塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤 （ ! 1、 フルォロウラシ ル、 テガフーノレ、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロシタビン、 エミ テフールなど） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブロイド、 ブトシ ン、 フオリネィトカノレシゥム、 レポフオリネィトカルシウム、 クラドリビン、 エミ テフ一ノレ、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカノレパミド、ペントスタチン、 ピリ トレキシム、 ィドキシゥリジン、 ミ トグァゾン、 チアゾフリン、 アンパムスチ ンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 アントラサイクリン系抗癌薬 （塩酸ドキ ソルビシン、塩酸ダウノルビシン、 塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸 ェピルビシンなど） 、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシン C、 マイトマイシン C、 クロモマイシン A 3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペブロ マイシン、 ネオカルチノスタチン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフ ィリン、 ミトタン、塩酸ゾノレビシン、塩酸ミトキサントロン、 塩酸イダルビシンな どが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」 としては、 例えば、 ビン力アルカロイド系抗癌薬 （硫酸ビン ブラスチン、硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシンなど） 、 タクサン系抗癌薬 （パ タリタクセル、 ドセタクセルなど）、エトポシド、 リン酸ェトポシド、テ -ポシド、 ビノレルビンなどが挙げられる。
該 「免疫療法剤 (B RM) 」 としては、 例えば、 ピシパユール、 クレスチン、 シ ゾフィラン、 レンチナン、 ウベニメタス、 インタ フエロン、 インターロイキン、 マクロファージコロユー刺激因子、顆粒球コ口二一刺激因子、エリス口ボイェチン、 リンホトキシン、 B C Gワクチン、 コリネパクテリゥムパルブム、 レパミゾ一ル、 ポリサッカライ K、 プロコダゾ一ルなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細胞 増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、 通常、 分子量が 2 0 , 0 0ひ以下のぺプチドで、 受容体との結合により低濃度で作 用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （1) E G F (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 E G F、ハレグリン (HE R 2リガンド） など〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活 性を有する物質〔例、 インシュリン、 I GF (insulin-like growth factor) 一 1、 I GF— 2など〕 、 （3) FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質 的に同一の活性を有する物質〔例、酸性 F G F、塩基性 F G F、 KG F (keratinocyte growth factor) 、 FGF- 10など〕 、 （4) その他の細胞増殖因子 〔例、 CSF ^colony stimulating factor) 、 E P O (erythropoietin) I L— 2
(interleukin-2) 、 N G F (nerve growth factor) N PDGF (platelet - derived growth factor)、 T G F j3 (transforming growth factor β )、 HG F (hepatocyte growth factor) 、 VEGF (vascular endothelial growth factor) など〕 など があげられる。
該「細胞増殖因子の受寧体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する受 容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、 EGF受容体、 ハレグリ ン受容体 （HER2) 、 インシュリン受容体、 I GF受容体、 .FGF受容体一 1 または 0 受容体ー2、 HGF受容体 （c— me t) 、 VEGF受容体、 SCF 受容体 （c一 k i t) などがあげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 ハーセプチン （HER 2抗 体） 、 GLEEVEC (c— me t、 c一： k i t、 a b 1阻害薬） 、 I r e s s a (EGF受容体阻害薬） などがあげられる。
前記の薬剤の他に、 Lーァスパラギナーゼ、ァセグラトン、塩酸プロ力ノレパジン、 プロトポルフィリン .コパルト錯塩、水銀へマ-トポルフィリン'ナトリゥム、 トポ イソメラーゼ 1 I阻害薬 （例、 イリノテカン、 トポテカンなど） 、 トポイソメラー ゼ I I阻害薬 （例えば、 ソプゾキサンなど） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイド、 ビタ ミン D類など） 、 血管新生阻害薬、 α—ブロッカー （例、 塩酸タムスロシンなど） なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、 LH— RHァゴエスト（例、酢酸ゴセレリン、 ブセレリン、 リュープロレリンなど） 、ハーセプチン （HER 2抗体） などが好ま しい έ
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物との併用に際 しては、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物の投与 時期は限定されず、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用 薬物とを、投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与しても よい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物 (aVa) 、 (aVb)、 (bX) 、 (bXI)、 (cVII) と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 （bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
( 1 ) 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物とを同時 に製剤化して得られる単 の製剤の投与、… (-2 )化合物（aVa)、 （aVb)、 （bX)、
(bXI) 、 (cVII) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での同時投与、 （3 ) 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差 をおいての投与、 （4 ) 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 （bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と 併用薬^とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投 与、 （5 ) 化合物 （aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投 与 （例えば、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) →併用薬物の 順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 以下、 これらの投 与形態をまとめて、 本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、化合物（aVa)、 （aVb)、 （bX)、 （bXI)、
(cVII) または （および） 上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許 容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング 錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射 剤、 坐剤、 徐放剤等として、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下、臓器内、 鼻腔 内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内、 腫瘍内部、 腫瘍の近位などへ の投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用レ、られてもよ 、薬理学的に許容される担体としては、 前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することがで きる。
本発明の併用剤における化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択すること ができる。
例えば、 本発明の併用剤における化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、
(cVII)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、好ましぐは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましく は約 0. 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によつて相違す る力 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、好ましくは約 1 0ない し 9 0重量。 /0程度である。
また、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) および併用薬物を それぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により 製造することができる。
例えば、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物 は、分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、 米国） 、 HCO 60 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、 安定化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポ リソルベート 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（例、 グリセリン、ェタノ一ノレ等）、 緩衝剤（例、リン酸及びそのアル力リ金属塩、クェン酸及びそのアル力リ金属塩等）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブ ドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等). 、 保存剤 （例、 パラオ キシ安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルァ ルコール等） 、 溶解剤 （例、 濃グリセリン、 メダルミン等） 、 溶解補助剤 （例、 プ ロピレンダリコール、 白糖等） 、無痛化剤 （例、 プドウ糖、ベンジルアルコール等） などと共に水性注射剤に、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、綿実油、 コーン油などの 植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油 性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
• 経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 （aVa) 、 （aVb)' 、
(bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デ ンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセル口"ス、 ポリビエ一ルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） 又は滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知 の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコー ティング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセル 口一ス、 ヒドロキシメチノレセノレ口一ス、 ヒドロキシプロピノレセノレロース、 ポリオキ シ: tチレングリコーノレ、 ツイーン 8 0、 プノレロニック F 6 8、 セノレロースァセ テートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシ メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ， メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合） および色素（例、ベンガラ， 二酸化チタン等） などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであっても よい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物（aVa).、 （aVb)、 （bX)、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を油性又は水性の固状、 半固状あるいは液状の 坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、 高級脂 肪酸のグリセリド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げ られる。 また、 7 †生基剤としては、 例えばポリエチレングリコーノレ類、 プロピレン グリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニ ール重合体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、 徐放性マイク口カプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、 自体公知の方法を採用できるが、 例えば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型-して投与するのが好ましい。.
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） などの経口投夸用製剤に成型する力 \ 坐剤などの直腸 投与用製剤に成型するのが好ましい。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併 用薬物の注射剤おょぴその調製、 〔2〕化合物（aVa) 、 （aVb)、 （bX)、 （bXI)、
(cVII) または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、 〔3〕 化合 物 （aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 （bXI) .、 (cVII) または併用薬物の舌下錠、 パッ カル又は口腔内速崩壊剤おょぴその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を水に溶 解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又はノおよびサリチル酸塩 を含有させてもよい。
該注射剤は、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用 薬物と所望により安息香酸塩又はノおよぴサリチル酸塩の双方を水に溶解するこ とにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム， カリウムなどのァ ルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモ-ゥ ム塩、 メグルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。 注射剤中の化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬 物の濃度は 0 . 5〜5 0 ν// ν %、 好ましくは 3〜2 O w/ v °/0程度である。 また 安息香酸塩又は/およぴサリチル酸塩の濃度は 0. 5〜 5 0 w/ V %、 好ましくは 3〜 2 0 w/ V %が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤 （ァスコルビ ン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （ポリソルべ一ト 8 0、 マクロゴー ル等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及ぴそのアルカリ 金属塩、 クェン酸及ぴそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩ィ匕ナトリウム、塩化 カリウム等） 、 分散剤 （ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 デキストリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 7酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等） 、溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン等） 、溶解補助剤 （プロピレン グリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （プドウ糖、 ベンジルアルコール等） などを適宜 配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配 合される。 ，
注射剤は p H調節剤の添カ卩により 2〜 1 2好ましくは 2. 5〜 8. 0に調整する のがよい。
注射剤は化合物 （aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物 と所望により安息香酸塩又は Zおよぴサリチル酸塩の双方を、また必要により上記 添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行つ てもよく、 従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌, 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば 1 0 0 °C〜1 2 1 °Cの条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅菌 するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤 としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製 .
化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 （bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を含んで なる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる 徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好まし い。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、プチルセ ノレロースなどのセノレロースエーテ/レ類、セノレロースアセテート、 セノレロースプロピ ォネートなどのセルロースエステル類、 ポリビュルァセテ一ト、 ポリビニルブチレ 一卜などのポリビュルエステル類、 ァクリル酸 Zメタクリル酸共重合体、 メチルメ タクリレート共重合体、エトキシェチルメタクリレートノシンナモェチルメタクリ レート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、 ポリメタタリ ル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ （メタクリル酸メチル） 、 ポリ メタクリレート、ポリメタクリルアミ ド、ァミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒドリド） 、 グリシジルメタタリレート共重合体、 とりわ けオイドラギット R S— 1 0 0， R L - 1 0 0 , R S - 3 O D, R L— 3 0 D， R L - P O, R S - P O (アクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチル 'メタアクリル 酸塩ィ匕トリメチル ·ァンモ-ゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット N E— 3 0 D (メタァクリル酸メチル 'ァクリル酸ェチル共重合体）などのオイドラギット類（口 ーム 'ファーマ社） などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーヮ ックス （フロイ.ント産業） など） などの硬化油、 カノレナパワックス、脂肪酸グリセ リンエステル、パラフィンなどのヮックス類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が 挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解 ΪΙ基を有し、 p H依存性の膨潤を示すポリ マーが好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性 領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し p H依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えばカーポマー (Carbomer) 9 3 4 P、 9 4 0、 9 4 1、 9 7 4 P、 9 8 0、 1 3 4 2等、ポリ力一ボフィル（polycarbophil)、カルシゥムポリ力ボーフィル（carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製） 、 ハイビスヮコー 1 0 3、 1 0 4、 1 0 5、 3 0 4 ' (いずれも和光純薬 （株） 製） などの架橋型ポリアク リル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アルカリ金 属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ> ^レメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥムなど のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセル口 ース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 ポリエチレングリコ,ールな どが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 %
(w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 4 0ない し 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好まし くは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をざらに含んでいても よく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 °/o (W/w)以下、 好まし くは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。こ で上記0 /0 (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノール等の低 級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核 を、水不溶' f生物質ゃ膨潤' ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散さ せた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、 単に核と称することがある） の形態は 特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 μ ϊΐί, さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができ.る。例えば、薬物に適当な賦形 剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流動層 造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、乳糖、 マン-トール、 グルコースな どの糖類、 ®粉、結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが用い られる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコーノレ、 ポリビニ^ ^ピロリ ドン、 プノレロニック F 6 8、 アラビア ゴム、 ゼラチン、澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、例えばカルボキシメチ ルセルロースカルシウム（ECG505)、 クロスカルメロースナトリゥム（Ac- Di- Sol)、 架橋型ポリビュルピロリ ドン （クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース （L-HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 滑沢 剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機 塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤として は酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸が用いられる。 核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級ァ ルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合剤を スプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ 添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造 粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳 糖、澱粉、結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒 子径は約 1 0 0 μ πιないし約 1， 5 0 0 j mであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆しても よい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられる。 防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又は力ルポ キシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として 酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タルクなどの滑沢 剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし 約 1 5 % ( /w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 2 ないし約 8 % (w/w) である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤 を例えば流動層ユーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーテ ィングすることで被覆することができる。
II. 核の被膜剤〖こよる被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマー、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが拳 げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中 の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独である ヽは両者の混液を用レヽる ことができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水ノ有機溶媒：重量比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定 されないが、例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコー ル、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、 アセトンなどの低級アルカノン、 ァ セトュトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライドなどが用いられる。 このうち低 級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ま しい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。 こ の時、必要であれば被膜剤液中にネ 膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加えてもよい。
嘖霧コ一ティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実 施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコ 一ティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができ る ό この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪酸エス テル、硬化ヒマシ油、 タエン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリルアルコ ールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよレ、。 速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物など）であっても固形状 （粒子状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 経口投与剤、 注射剤など非経口投專剤が用いら れるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、 添加剤や賦形剤 （以下、賦形剤と略称することがある） を含んでいてもよい。 用い られる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されな い。 例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、 乳糖、 デンプン、 コーンスターチ、 結晶セルロース （旭化成 （株） 製、 アビセル P H 1 0 1など）、粉糖、 ダラ二ユウ 糖、 マンニトール、 軽質無水ケィ酸、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、 Lーシ スティンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよぴマンニトールなどが挙 げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤 の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 w/w%、 好ま しくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/ %, さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%であ る。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 i〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常上記成分に加えて、 崩壊剤を含有する。 このような崩壊剤としては、例えばカルポキシメチルセル口ニスカルシウム （五徳 薬品製、 E C G— 5 0 5 )、 クロスカルメロースナトリウム （例えば、 旭化成 （株） 製、 ァクジゾル）、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コリ ドン C L)、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース （信 化学 （株） ）、 カルボキシメチルスター チ （松谷化学 （株） 、 カルポキシメチルスターチナトリウム （木村産業製、 エキス プロタブ)、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例え ば水と接触して吸水、膨潤、 あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間に チャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの 崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用い る薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製 剤全量に対して、 例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加 えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 この ような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム 末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ.ドロキシプロピルメチ ノレセ/レロース、 カノレポキシメチノレセ/レロース、 ポリビ二/レビロリ ドン、 プノレラン、 デキストリンなど）、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレングリコール、 ステアリン酸マ グネシゥム、 タルク、軽質無水ケィ酸（例えば、 ァエロジル（日本ァエロジル） ）、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、 ポリ ォキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス テル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活'性剤など)、 着^ 剤（例えば、 タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、 リボフラビン類)、 必要ならば、 橋味剤 （例えば、 甘味剤、 香料など)、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯 電防止剤などが用いられる。 また、 安定ィ匕剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンダリコール およびポリビュルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要によ り、 さらに練合し、成型することにより調製することができる。 上記混合は、 一般 に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的には、 例えば 速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法に より、 パーチカルダラ二ユレ一ター、 万能練合機 （畑鉄工所製)、 流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造粒法、 流動 層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟 んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあるいは適宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等） に製剤化してもよい。 両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充 填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 パッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、パッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、パッカル又は口腔内速崩壊剤としては、化合物（aVa)、 （aVb)、 （bX)、
(bXI) 、 (cVII) または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化剤などの補助剤を含有 していてもよい。 また、 吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために /3—シクロ デキストリン又は ーシクロデキストリン誘導体（例、 ヒドロキシプロピル一 β― シクロデキストリンなど） などを含有していてもよい。 上記賦形剤としては、乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロー ス、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステア リン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウ ム、 グノレコース、 フノレク トース、 マン-トーノレ、 ソ レビトー/レ、 ラタトース、 サッ 力ロース、 グリセリン、尿素などが挙げられ、 特にマン-トールが好ましい。 親水 性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橋性ポリビュルピロリドン、 軽質無水珪酸、'珪酸、 リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担 体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、微結晶セルロースなど） が好ましい。 水 分散性ポリマ一とし-てはガム（例、トラガカントガム、ァカシァガム、グァ一ガム）、 アルギン酸塩 （例、 アルギン酸ナトリウム） 、 セルロース誘導体 （例、 メチルセル ロース、 カノレポキシメチ/レセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース） 、 ゼラチン、水溶性 デンプン、 ポリアクリル酸 （例、 カーポマー） 、 ポリメタクリル酸、 ポリビュルァ ルコール、 ポリエチレングリコール、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリカーボフィル、 ァスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシ プロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チォソル ビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 グリシン、 亜硫 酸ナトリウムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。 舌下錠、パッカル又は口腔内速崩壊剤は、化合物（aVa)、 （aVb)、 （bX)、 （bXI)、 (cVII)または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製 造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、 水分散性ポリマー、 安定化剤、着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合しても よい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形するこ とにより舌下錠、パッカル錠又は口腔内速崩壌錠が得られる。適度な硬度を得るた め、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて 加湿'湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI)、 (cVII)または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、賦开剤 などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。 さらに、 可塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添 加物を加えてもよレ、。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレンダリコール やプロピレンダリコールなどのダリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライユン グへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマ— （例、 ポリカルボフィル、. カルボポール） を含有させてもよい。 流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、 ドクタ —ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜i O O Oミクロン程 度） にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成され る。 このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積 に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壌剤としては、化合物 （aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物と、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの網状体 からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、化合物 (aVa)、 (aVb)、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構 成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、化合物 （aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいる のが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦 ならびにォォパコ（psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物 性タンパク類；アラビアゴム、 ガーガム、寒天ならぴにキサンタンなどのゴム質物 質；多糖類；アルギン酸類；カルポキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキ ストラン類；ぺクチン類；ポリビニノレピロリ ドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン 一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。 さらに、マン 二トール、デキストロース、 ラクトース、 ガラクト一スならびにトレハロースなど の糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム ならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 L—ァラニン、 L—ァス パラギン酸、 L—グルタミン酸、 L—ヒドロシキプロリン、 L一イソロイシン、 L —ロイシンならぴに L一フエ-ルァラユンなどの炭素原子数が 2から 1 2までの アミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、溶液又は 懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加 えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マト リックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 化合物 (aVa) 、
(aV ) 、 (bX) 、 (bXI)、 (cVII) または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸 濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、 p H調整剤、 香味料、 甘味 料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当 な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス■アンド'ェベラ 一ルド社の F D &Cプル一 2号ならぴに F D &Cレツド 4 0号などの F D & C染 料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスべリー、 甘草、 オレンジ、 レモ ン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 テエリーならぴにグレープフレーパー およびその,袓合せたものが含まれる。 適当な p H調整剤は、 クェン酸、酒石酸、 リ ン酸、 塩酸おょぴマレイン酸が含まれる。 適当な甘味料としてはアスパルテーム、 アセスルフヱーム Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤 としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン交換樹脂、 シクロデキストリン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフインが含まれる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の化 合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または併用薬物を含み、 約 1 分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) または 併用薬物の 9 0 /0以上を溶解させることが可能な製剤 （上記、舌下錠、パッカルな ど）や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以. 內に、さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。 上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％、好ましくは約 3 0〜約 9 0重量0 /0である。 一シクロデキストリン又は /3—シクロデキストリン 誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に 対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、 約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。水分散性ポリマーの製剤全 体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 3 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％ である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 1 0重量％、好ましく は約 1〜約 5重量％である。 上記製剤はさらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添 加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、化合物 （aVa)、 (aVb)、 (bX)、 (bXI)、 (cVII) の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例え ば、乳癌の患者（成人、体重約 6 0 k g )一人あたり、通常、ィ匕合物（aVa)、 (aVb)、
(bX) 、 (bXI) 、 (cVII) および併用薬物として、 それぞれ 1日約 0. 0 1〜約 1 0 0 0 mg/kg, 好ましくは約 0 . 0 1〜約 1 0 0 mg/kg、 より好ましくは約 0 . 1〜約 1 O O m g Z k g、とりわけ約 0 . 1〜約 5 O m g / k gを、なかでも約 1 . 5〜約 3 0 mgZkgを 1日 1回から数回に分けて静脈投与される。 もちろん、 前記 したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な 場合もあり、 また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能 である。 併用薬物としての一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体 重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類 などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、 たとえば経口投 与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜2000mg、好ましくは約 0.01 ~50 Omg、 さらに好ましくは、 約 0.1〜10 Omg程度であり、 これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) を投与し てもよいし、化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 （bX) 、 (bXI) 、 (cVII) を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時間差をおいて投与する場合、時間差は投与 する有効成分、剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、併用薬物を先に投与する 場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、 より 好ましくは 15分〜 1時間以内に化合物 (aVa)、 (aVb)、 (bX)、 (bXI)、 (cVII) を投与する方法が挙げられる。化合物 (aVa)、 (aVb)、 (bX)、 (bXI)、 (cVII) を先に投与する場合、 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) を投 与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、 より好ましくは 15 分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 001〜20 OmgZk gを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された 化合物 (aVa) 、 (aVb) 、 (bX) 、 (bXI) 、 (cVII) 約 0.005〜100mg Zk gを 1 S量として経口投与する。
また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、 例えば （1) 手術、 （2) アンジォテンシン IIなどを用いる昇圧化学療法、 (3) 遺伝子療法、 （4) 温熱 療法、 （5) 凍結療法、 （6) レーザー焼灼法、 （7) 放射線療法などの非薬剤療 法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、 あ るいはこれら 2、 3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐 性発現の阻止、 無病期 （Disease- Free Survival) の延長、 癌転移あるいは再発の 抑制、 延命などの効果が得られる。
また、 本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、 支持療法 〔(i) 各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどの ]3—ラクタム系、 クヲリスロマイシンなどのマクロライド系など） の投与、 （ii)栄養障害改善のため の高カロリー輸液、 アミノ酸製剤、 総合ビタミン剤の投与、 （iii)疼痛緩和のため のモルヒネ投与、 （iv)悪心、 嘔吐、 食欲不振、 下痢、 白血球減少、 血小板減少、 へ モグロビン濃度低下、 脱毛、 肝障害、 腎障害、 D I C.、発熱などのような副作用を 改善する薬剤の投与および (V)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕 を 組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用 剤を経口投与 （徐放性を含む） 、静脈内投与（bolus、 infusion,包接体を含む） 、 皮下おょぴ筋注 （bolus、 infusion, 徐放性を含む） 、 経皮、 腫瘍内おょぴ近位投 与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の.時期 としては、例えば、手術等の約 3 0分〜 2 4時間前に 1回投与することもできるし、 あるいは手術等の約 3ヶ月〜 6ヶ月前に 1〜3サイクルに分けて投与することも できる。 このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投 与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしゃす くなる。 一
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期 としては、手術等の約 3 0分〜 2 4時間後に、例えば数週間〜 3ヶ月単位で反復投 与することができる。 このように、丰術等の後に本発明の医薬組成物または本発明 の併用剤を投与することにより、 手術等の効果を高めることができる。 実施例
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこ れらに限定されるものではない。
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット (s i n g l e t)
d ：ダブレツト （d oub l e t)
t ： トリプレツト （t r i p l e t)
m：マルチプレット (mu l t i p l e t)
J ：カツプリング疋数 (c oup l i n g c on s t a n t
H z ：ヘルツ （He r t z)
CDC 1 a：重クロ口ホルム
DMS O— d 6：重ジメチルスルホキシド
D 2 O：重水
XH-NMR：プロトン核磁気共鳴
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
Me ：メチル
室温： 15から 30°Cを意味する。
— NMRスぺクトノレは、 内部基準としてテトラメチルシランを用いてプルッ 力 DPX 300 (300MHz) 型スペクトルメータ一で測定し、 全 δ値を p p mで示す。
実施例 4における H P L C条件
カラム： I n e r t s i 1 (商品名） ODS— 3 (4. 6X 15 Omml . D. ) (ジーエルサイェンス株式会社製）
移動相： 0. 05M リン酸二水素カリウム アセト-トリル =45Z 55 波長 : 254 nm.
： 25°C
： 1 m 1 / m i n
参考例 12、 実施例 21および実施例 22における H P L C条件 カラム： YMC— P a c k ODS— A A— 302 (150X4. 6 mm I . D. ) (商品名， 株式会社ヮイエムシィ （製） )
移動相： 0. 05Mリン酸二水素カリウム Zァセトニトリル =45/55 波長： 270 nm
温度： 25。C
流直： 1 m 1 / m i n
粉末 X線回折は、 X— r a y D i f f r a c t o me t e r R I NT U 1 t i ma + (R i g a k u) を用いて測定した。 」
4—クロ口一 1— (4—メトキシフエエル） 一1—プタノンの製造
Figure imgf000097_0001
ァニソ一ノレ (6. 75 g, 62. 4mmo 1) をジクロロメタン （80ml) に 溶解させ、 一 5 °Cに冷却し、 塩ィ匕アルミニウム （8. 32 g, 62. 4mmo 1 ) を加えた。 一 10°Cにて 4—クロ口酪酸クロリド （8. 8 g, 62. 4mmo 1 ) を滴下した。 一 10°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 （100ml) に注いだ。 分液後、 有機層を 1N塩酸 (50ml) 、 次いで飽和重曹水 （50ml) 、 次いで 水 （50ml) で洗浄した。 減圧濃縮し、 4—クロ口一 1— (4—メトキシフエェ ル） 一1ーブタノン （12. 7 g) を得た。
収率 96%.
XH-NMR (CDC 13, δ , 300MH ζ) 2. 19〜2. 24 (2Η, m) ， 3. 13 (2Η， t , J = 7. ΟΗζ) , 3. 67 (2Η， t, J = 6. 2Hz) , 3. 87 (3Η, s) , 6. 92〜 6. 96 (2Η, m) , 7. 94〜 7. 98 (2 H, m) .
参考例 2
4一クロ口一 1— (4—メトキシフエ二ノレ） —ブタノンの製造
Figure imgf000098_0001
ァ-ソール （2. 16 g, 2 Ommo 1 ) をトルエン （2 Om 1 ) に溶解させ、
— 10°Cに冷却し、 塩化アルミニウム （2. 67 g, 2 Ommo 1 ) を加えた。 一 10°Cで 4—クロ口酪酸クロリド （2. 47ml , 22mmo 1) を滴下した。 ― 10でで0. 5時間攪拌した。 反応液を氷水 （40ml) に注いだ。 分液後， 有機 層を 20%クェン酸 （10ml) で 2回、 次いで 1N—水酸化ナトリゥム （10m 1) 、 次いで 20%食塩水 （10ml) で 2回洗浄した。 減圧濃縮し、 4—クロ口
— 1一 （4ーメ トキシフエ-ル） 一 1—プタノン （4. 21 g) を得た。
収率 99%.
参考例 3
1 - (4一クロロブチル） 一 4—メトキシベンゼンの製造 一
Figure imgf000098_0002
4—クロロー 1— (4ーメトキシフエ二ノレ） ― 1—ブタノン （5 g, 23. 5 m mo 1 ) をテトラヒドロフラン （5 Om 1 ) に溶解し、 10 %パラジウムカーボン (含水品） （500mg) を加え、 水素圧 0. 8MP a、 50°Cで 3時間、 接触還 元を行った。 触媒をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 1一 （4—クロロブチル） 一4— メトキシベンゼン （4. 6 g) を得た。
収率 99°ん
^-NMR (CDC 13, δ， 300MHz) 1. 69〜1. 83 (4H, m) ,
2. 59 (2H, t, J = 7. 4Hz)， 3. 54 (2H, t, J = 6. 2Hz) ，
3. 79 (3H, s) ， 6. 81〜 6. 85 ( 2 H, m) , 7. 08〜 7. 11 (2 H， m) ·
実施例 1
1- [4- (4—メトキシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1， 2, 3— トリァゾ一ノレ メタンスノレホン酸塩の製造
Figure imgf000099_0001
1— (4一クロ口プチル） 一 4ーメトキシベンゼン （95 Omg, 4. 78 mm o l) 、 1H— 1, 2, 3-トリァゾール (66 Omg, 9. 55 mm o 1 ) およ ぴヨウ化カリウム （793mg， 4. 78mmo 1) を tーブタノール （5 ml) に加え、 水酸化ナトリウム （382mg, 9. 55mmo 1 ) を加えた。 加熱還流 を 11時間行った。 室温に冷却後、 トルエンおよび水を加え分液した。 有機層を、 水、 20°/0クェン酸、 飽和重曹水、 水の順で洗浄した。 減圧濃縮し、 残留物に酢酸 ェチル （6ml) およびイソプロピルエーテル （3ml) 加えた。 メタンスルホン 酸 （402mg, 4. 18mmo 1) を室温でカ卩えた。 酢酸ェチル /ィソプロピル エーテル =2ノ 1 (2ml) を加え、 室温で 30分攪拌した。 析出結晶をろ取し減 圧乾燥し、 1一 [4一 （4—メトキシフエエル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1, 2， 3—トリアゾール メタンスルホン酸塩 （1. 14 g) を得た。
収率 73°ん XH-NMR (DMSO— d6， δ, 300MHz) 1. 40〜： L. 51 (2H, m) , 1. 74〜： L. 84 (2H, m) , 2. 39 (3H， s) ， 2. 51 (2H, t, J = 7, 7Hz) , 3. 69 (3H, s) , 4. 38 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 6. 79〜 6. 84 (2H, m) , 7. 04〜 7. 09 (2H, m) , 7. 71 (1 H, d, J = 0. 7Hz) , 8. 11 (1H, d, J =0. 7Hz) .
実施例 2
1- [4- (4—メ トキシフエ-ル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1, 2, 3— トリァゾーノレ メタンスノレホン酸塩の製造
Figure imgf000100_0001
1— (4一クロロブチノレ） 一 4ーメ トキシベンゼン （2468mg, 12. 42 mmo 1) に 2—メチルー 2—ブタノール （5m 1 ) を加え、 1H— 1, 2, 3 - トリァゾール （1286mg， 18. 62 mm o 1 ) およぴョゥ化カリウム （20
62mg, 14. 24 mmo 1 )を加えた。水酸化ナトリウム（745m g, 18.
62 mmo 1) を加え、 4時間加熱還流した。 室温に冷却し、 トルエンおよび水を 加え分液した。 有機層を水、 -次いで 20%クェン酸で 2回、 次いで飽和重曹水、 次 いで水で 2回洗浄した。有機層を減圧濃縮した。酢酸ェチルを加え、減圧濃縮した。 酢酸ェチル (20ml) およびイソプロピルエーテル （10ml) を加え、 種晶を 加えた。 メタンスノレホン酸 （102 lmg， 10. 62mmo 1 ) を 20〜30°C を保ちつつ滴下した。 20~30°Cで 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、 酢 酸ェチル /ィソプロピルエーテル = 1/1で洗净した。減圧乾燥し、 白色結晶とし て 1— [4一 （4—メ トキシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1, 2, 3 - トリアゾール メタンスルホン酸塩 (3. 04 g ) を得た。
収率 75 % ^-NMR (DMSO— d6, S, 300MHz) 1. 40〜1. 51 (2H, m) , 1. 74〜： L. 84 (2H， m) ， 2. 39 (3H, s) ， 2. 51 (2H， t， J = 7. 7Hz) , 3. 69 (3H, s) ， 4. 38 (2H， t， J = 7. OH z) , 6. 79〜 6. 84 (2H, m) , 7. 04〜 7. 09 (2H， m) , 7. 71 (1 H, d， J = 0. 7Hz) , 8. 11 ( 1 H, d, J =0. 7Hz) .
実施例 3
1— [4一 （4—メトキシフエニル） ブタン一 1一ィル] 一 1H—1, 2， 3— トリァゾール 塩酸塩の製造
Figure imgf000101_0001
1— (4—クロロブチノレ）一4ーメトキシベンゼン（993mg, 5mino 1)、 lH—l, 2, 3—トリァゾ一ル （69 lmg, 10 mm o 1 ) 、 ヨウ化カリウム (83 Omg, 5mmo 1 ) および塩化リチウム （424mg, 10 mm o 1 ) を t—ブタノール （5m 1 ) に加え、 t—プトキシナトリウム （96 lmg， 10m mo 1) を加えた。 加熱還流を 17時間行った。 室温に冷却後、 トルエンおょぴ水 を加え分液した。 有機層を水、 次いで 20%クェン酸で 3回、 次いで飽和重曹水、 次いで水で洗浄した。 減圧濃縮し、 残留物にエタノール （30ml) を加え、 濃塩 酸 （2ml) を加えた後、減圧濃縮した。 残留物に 2—プロパノールを加え、 減圧 濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 減圧濃縮し、 酢酸ェチル （3ml) を加えた。 室 温で 45分攪桦した。 析出した結晶をろ取し、 減圧乾燥し、 1— [4— (4—メト キシフエニル）ブタン一 1—ィル]一 1H— 1， 2, 3—トリァゾール 塩酸塩（7 72mg) を得た。
収率 58ん
^-NMR (DMSO—d6， δ， 300MHz) 1. 39~1. 50 (2Η， m) , 1. 73〜： L. 83 (2H, m) , 2. 49 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 3. 68 (3H, s) , 4. 37 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 6. 77〜6. 83 (2H, m) , 7. 02〜7. 07 (2H, m) , 7. 73 ( 1 H， d, J =0. 7Hz) , 8. 13 (1H, d， J = 0. 7Hz) .
実施例 4
1— [4一 （4—メトキシフエ-ノレ） ブタン一 1一ィル] — 1H— 1, 2, 3— トリァゾールの製造
Figure imgf000102_0001
1— (4—クロ口プチノレ）一 4ーメトキシベンゼン（993mg, 5mmo 1)、 1H— 1， 2, 3—トリァゾール （69 lmg， 10 mm o 1 ) およびよう化カリ ゥム（83 Omg， 5. Ommo 1 )をジメチルホルムアミド（5m 1 ) に溶解し、 100°Cで 2. 5時間攪拌した。 室温に冷却後、酢酸ェチルおよぴ水を加え分液し た。 有機層を H PLC定量したところ、 1一 [4一 （4—メトキシフエニル） プタ ン一 1一ィル] — 1H— 1, 2, 3—トリァゾ一ル 55 Omgが存在した。
収率 48%. -- - - -- - - 参考例 4
4— [4- (1H-1, 2， 3—トリァゾールー 1一ィル） プチル] フエノール の製造
Figure imgf000102_0002
1— [4— (4—メトキシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1 H— 1, 2， 3— トリァゾール メタンスルホン酸塩 （4. 0 g, 12. 22mmo 1 ) を 48%臭 化水素酸 （8m I) に加え、 80〜90°Cで 6時間加熱した。 氷冷し、 4N—水酸 化ナトリウム （32ml) を滴下した。 ト/レエンで洗浄した。 水層に 6 N塩酸を加 え、 pH6. 3にした。 酢酸ェチル （3 Om 1) およぴテトラヒドロフラン （15 ml) で抽出した後、 水洗した。 活性炭 (20 Omg) を加え、 室温で 10分攪拌 した。 ろ過し減圧濃縮した。 残留物に酢酸ェチル （10ml) を加え還流した。 放 冷攪拌 30分後、 へキサン （10ml) を加え、 さらに室温で 30分攪拌した。 析 出した結晶をろ取し、 減圧乾燥し、， 4— [4— (1H— 1, 2， 3—トリァゾール 一 1—ィル） プチル] フエノール （2. 25 g) を得た。
収率 85%.
XH-NMR (CDC 13— DMSO— d 6， δ , 30 ΟΜΗ ζ) 1. 48〜1. 5 9 (2Η, m) ， 1. 80〜： L. 91 (2Η, m) , 2. 49 (2Η, t, J = 7. 5H z) , 4. 31 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 6. 68〜6. 73 (2H, m) , 6. 87〜 6. 91 (2H，， m) , 7. 45 (1H， d, J = 0. 7Hz) ， 7. 61 (1H, d, J = 0. 7H z) , 8. 12 ( 1 H, s) .
参考例 5
4— (トリフルォロメチル） シンナムアミ ドの製造
Figure imgf000103_0001
4— (トリフルォロメチノレ） けい皮酸 （64. 85 g, 300 mm o 1 ) をトル ェン （325ml) およぴジメチルホルムアミド （2. 2ml) に加えた。 塩ィ匕チ ォ-ル （26. 3ml , 36 lmmo 1) を室温で滴下した。 45。 で 2時間加熱 した。 得られた反応液を、 25%アンモニア水 （325ml) に 5〜20°Cを保ち つつ滴下した。 室温で 1時間攪拌した。 結晶をろ過し、水おょぴイソプロピルエー テルで洗浄した。 減圧乾燥し、 4— (トリフルォロメチル） シンナムアミドを （6 0. 76 g) を得た。
収率 94%.
XH-NMR (CDC 13— DMSO— d6, δ， 30 ΟΜΗ ζ) 5. 93 ( 1 Η, s) , 6. 53 (1Η, d, J = 15. 8Hz) , 6. 75 ( 1 Η, s) , 7. 4 8〜7. 53 (5Η, m) .
参考例 6
4- (クロロメチル） -2- [ (E) -2- [4一 （トリフルォロメチル） フエ ニル] ェテュル] 一 1 , 3—ォキサゾールの製造
Figure imgf000104_0001
4— (トリフルォロメチル） シンナムアミド （1 g， 4. 65mmo l) および 1, 3—ジクロロアセトン （1. 1 g, 8. 66mmo 1) をトルエン （5ml) に加え、加熱還流を 8時間行った。酢酸ェチル (20ml) を加え、水（ 20 m 1 ) で 2回洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物にメタノーノレ (4ml) を加え室温で攪 拌した。 結晶をろ過した。 減 ffi乾燥し、 4— (クロロメチル） 一2— [ (E) -2 — [4— (トリフルォロメチル） フエニル]ェテュル]—1, 3—ォキサゾール（ 7 33 m g ) を得た。
収率 55%.
XH-NMR (CDC 1 a, δ 300 MH z) 4. 56 (2H, s) , 7. 01 (1 H, d, J = 16. 4 Hz) 7. 54〜 7. 68 (6H, m) .
参考例 7 [1— [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4—トリフルォロメチル） フエュ ル） ェテニル] 一 1, 3一ォキサゾール一4—ィル] メ トキシ] フエニル] ブチル] - 1H- 1, 2, 3—トリァゾールの製造
Figure imgf000105_0001
4— [4— (1H-1, 2, 3—トリァゾール一 1—ィル） プチル] フエノール (40 Omg, 1. 84mmo 1) および 4— (クロロメチル） 一 2— [ (E) — 2- [ 4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェテニル] , 3—ォキサゾール (529mg, 1. 84mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解し、 炭酸カリゥム （279mg, 2. 02mmo 1 ) を加え、 65〜75。Cで 4時間攪 拌した。 4— [4一 (1H-1, 2, 3—トリァゾール一 1—ィル） プチル] フエ ノール （4 Omg, 0. 184mmo 1) を加え、 65〜 75。Cでさらに 3時間攪 拌した。 室温に冷却し、 水 （5ml) を加え、 次いでメタノール （3ml) を加え た。 室温で 40分攪拌した後、 析出した結晶をろ取水洗した。減圧乾燥し、 [1一
[4— [4— [ [2- [ (E) —2— (4—トリフルォロメチルフヱニル） エテュ ル] —1, 3—ォキサゾール一4—ィル] メ トキシ] フエニル] ブチル] - 1 H- 1, 2, 3—トリァゾール （799mg) を得た。
収率 93%.
XH-NMR (CDC 13, δ , 300MHz) 1. 57〜： t. 68 (2H, m) , 1. 88〜： L. 99 (2H, m) , 2. 60 (2H, t， J = 7. 5Hz) , 4. 39 (2H, t， J = 7. 1Hz) ， 5. 01 (2H， s) , 6. 89〜7. 08 (5H, m) , 7. 49〜7. 70 (8H, m) .
実施例 5
4— [4— (t e r t—ブトキシ）フエエル]ブチル メタンスノレホネートの製造
Figure imgf000106_0001
g、 トリェチルァミン 65. 2m 1、 酢酸ェチル 72 Om 1を仕込み攪拌した。 1 0°Cまで冷却し、 塩化メタンスルホニル 53. 8 gを滴下し、 5〜17°Cを保ち 1 時間攪拌した。水 30 Omlを加え攪拌し静置分液後、有機層を 5%炭酸水素ナト リゥム水 30 Om 1、 7 30 Om 1で順次洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 目的 物を濃縮残馇として 102. 2 gを得た。
JH-NMR(CDC 13, 30 OMHz、 ) p p m： 1. 33 (9H, s) , 1. 6〜 1， 8 (4H, m) ， 2. 62 (2H, t, J = 7. 1) ， 2. 99 (3H， s) ， 4. 24 (2H, t, J = 6. 1) ， 6. 91 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 0 5 (2H, d, J = 8. 5Hz)
参考例 8
1 - t e r t—ブトキシー 4— (4—ョードプチル）ベンゼンの製造
Figure imgf000107_0001
コルベンに 4— [4一（t e r t—ブトキシ）フエ二ノレ]プチノレ メタンスルホネ ート 33. 66 g、 ョウイ匕ナトリゥム 22. 49 g、 アセトン 337m 1入れ、カロ 熟還流 1時間反応させた。反応物に水 500ml, ジィソプロピルエーテル 500 ml添加し、攪拌後、静置分液し有機層を分取した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水 25 Om 1、 10%ハイポ 25 Omlで 2回、水 250mlで順次洗浄した。 有機層を減圧下濃縮し、 目的物を濃縮残渣として 35. 8 g得た。
¾— NMR(CDC 13, 30 OMH z) p p m： 1. 33 (9H, s) ， 1. 6〜1. 7 (2H, m) , 1, 8〜1. 9 (2H, m) , 2. 59 (2H, t, J = 7. 5 Hz) ， 3. 20 (2H, t, J = 6. 9 H z) , 6. 90 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 04 (2H， d, J = 8. 4Hz)
実施例 6
4— [4— (t e r t—ブトキシ）フエ-ル]ブチル （4ーメチノレベンゼン）スノレホ ネートの製造
Figure imgf000107_0002
コルベンに 4— [4— (t e r t—ブトキシ）フエニノレーブタン一 1—ォーノレ 5. 28 g、 ピリジン 9 m 1入れ攪拌し、 内温 5°Cにて、 塩化トルエンスルホ-ル 5. 70 g (1. 5 e q) 入れ、 室温で 2時間反応させた。 10°C以下で、 水 20 m 1 添加し 5分間攪拌した。 酢酸ェチル 4 Omlを加え、水層を分離した。 有機層を 1 0%ホウ酸水 2 Om 1で 3回、水 2 Omlで 1回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮 し、 目的物の濃縮残渣を 8. 80 g得た。
さらにこれをシリカゲルクロマトグラフィーにより生成し、有効区を濃縮し、 目 的物 6. 40 gを得た。
— NMR (CDC 1 a, 30 OMH z) p m： 1. 32 (9H, s) ， 1. 5 〜1. 7 (4H， m) ， 2. 45 (3H， s) ， 2. 5 2 (2H， t， J = 7. 1 H z) ， 4. 04 (2H, t, J = 6. OH z) , 6. 8 7 (2H, d, J = 8. 5Hz)， 6. 98 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 78 (2H， d， J = 8. 1Hz)
実施例 7
1— t e r t—プトキシー 4— (4—クロロブチル）ベンゼンの製造
Figure imgf000108_0001
4— [4一（t e r t—ブトキシ）フエ二ルーブタン一 1一オール 44. 7 g、 ト ルェン 220m l、 トリェチルァミン 30. 4 gの溶液に塩ィ匕チォニル 28. 6 g を内温 60 °Cで約 2時間要して滴下後、 4時間反応させた。水 9 Om lを添加し有 機層を分離した。有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム 90m l、水 90m lで洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 有機層を濃縮し、 さらに減圧蒸留 （1 2 8〜1 30°C/0. 2mmHg) により、 目的物 34. 3 g得た。
1H— NMR(CDC 13， 300MHz) p pm： 1. 32 (9H, s)， 1. 7 〜1. 8 (4H， m)， 2. 60 (2H, t, J = 7. 2H z) , 3. 5 5 (2H, t, J = 6. 2) , 6. 90 (2H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 06 (2H, d, J = 8. 4H z)
実施例 8
1— t e r t—ブトキシ一 4— (4一クロロブチル）ベンゼンの製造
Figure imgf000109_0001
コノレベンに 4一 [4— (t e r t—ブトキシ）フエ二ノレ一ブタン一 1—ォーノレ 5. 0 g、ピリジン 15 m 1入れ攪拌した。氷冷下に塩化メタンスノレホニル 3. 84 g、 を滴下した。約 60°Cに加熱し 2時間反応させた。反応液にトルエン 25m 1、水 25mlを加え攪拌静置後分液した。有機層を水 25 m 1で 2回洗浄した。有機層 を濃縮し目的物を濃縮残渣として 4. 27 g得た。
実施例 9
1 -[4-(4- t e r t—プトキシフエニル）ブタン一 1—ィル]— 1 H— 1， 2, 3—トリァゾ一ノレの製造
Figure imgf000109_0002
コルベンに 1H— 1, 2, 3—トリァゾール 5. 1 8 g、 ヨウ化ナトリウム 7. 49 g、水酸化ナトリゥム 3.0 g、 2—メチル一 2—ブタノール 2 Om 1を入れ、 1時間加熱還流（そ ときの内温は 1.00〜 102 °Cであった）した後、 4— [ 4— (t e r t—ブトキシ）フエ-ル]プチル メタンスルホネート 15. 09 g/2 - メチルー 2—プタノール 2 Omlの溶液を約 1時間 40分かけて滴下した。さらに 同温度で 3時間反応させた。 冷却後 ίί縮し、残渣に水 20 m 1、 トルエン 20 m 1 を加え攪拌した。静置分液後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水 20mlで洗浄 し、さらに水 20 m 1で洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮残 として 12. 72 gを得た。
一 NMR(CDC 13, 30 OMHz) p pm： 1. 35 ( 9 H， s) 6
7 (2H, m) ， 9〜2. 0 (2H, m) , 2. 63 (2H, t, J = 7 6Hz) ， 4. 41 (2H, t, J = 7. lHz) , 6. 91 (2H， d, J = 8. 5 Hz) , 7. 04 (2H, d, J = 8. 5) ， 7. 51 (1H, d, J =0. 8) 7. 71 (1H, d, J = 0. 8)
実施例 10
1 -[4-(4- t e r t—ブトキシフエ二ノレ）ブタン一 1—ィノレ]— 1 H— 1 , 2 3—トリァゾールの製造
Figure imgf000110_0001
コルベンに水酸ィヒナトリウム 3. 0 g、 1H- 1, 2, 3—トリァゾーノレ 5. 1 8 g、 2—メチルー 2—プタノール 2 Om 1を入れ、 1時間加熱還流 (そのときの 内温は 100〜： L 02°Cであった）した後、 1— t e r t -ブトキシ一 4— (4—ョ 一ドブチル）ベンゼン 17. 9 gZ2—メチルー 2—ブタノール 2 Omlの溶液を 約 1時間 50分かけて滴下した。さらに同温度で 3時間反応させた。冷却後濃縮し、 残渣に水 20 m 1、 トルエン 20 m 1を加え攪拌した。 静置分液後、有機層を 5 % 炭酸水素ナトリゥム水 2 Om 1で洗浄し、 さらに水 2 Om 1で洗浄した。有機層を 濃縮し、 目的物を濃縮残渣として 15. 6 gを得た。
実施例 11
1— [4— (4— t e r t—プトキシフエエル）ブタン一 1—ィル]— 1 H— 1， 2, 3—トリァゾールの製造
Figure imgf000110_0002
コルベンに 1H— 1， 2, 3—トリァゾール 1. 65 g、 ヨウ化ナトリウム 3, 58 g、水酸化ナトリゥム 0.96 g、 2—メチル一2—ブタノール 7 m 1を入れ、 1時間加熱還流（そのときの内温は 100〜102°Cであった）した後、 4ー [4一 (t e r t，ブトキシ）フエニル]プチル （4—メチルベンゼン）ホスホネート 6. 00 g Z 2—メチル一2—ブタノール m 1の溶液を約 1時間かけて滴下した。さら に同温度で 3時間反応させた。 冷却後濃縮し、残渣に水 10ml、 トルエン 20m 1を加え攪拌した。静置分液後、有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水 10 m 1で洗 浄し、ざらに水 10 m 1で洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮残渣として 4. 10 gを得た。
実施例 12
1 -[4-(4- t e r t—ブトキシフエ-ル）ブタン一 1—ィル]一 1 H— 1 , 2, 3—卜リアゾーノレの製造
Figure imgf000111_0001
コルベンに 1H— 1, 2， 3—トリァゾ一ノレ 5， 18 g、 ヨウ化ナトリウム 7. 48 g、水酸化ナトリウム 3. 0 g、 2—メチル一 2—ブタノール 2 Omlを仕込 み、 1時間加熟還流した。 1— t e r t—ブトキシ一 4ー（4—クロ口プチル)ベン ゼン 12. 04 g,2—メチル一2—ブタノール 2 Omlを約 2時間かけて滴下後、 内温 100〜102 °Cで 2時間反応させた。水 2 Om 1とトルエン 2 Oml入れ攪 拌し、 静置分液し水層を分離した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水 20ml、 水 2 Om 1で順次洗浄した。 有機層を濃縮し、 目的物を濃縮残渣 13. 55 gとし て得た。
参考例 9
4— [4— (1H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1—ィル） プチル] フエノールの
Figure imgf000112_0001
コルベンに、 1— [4— (4—t e r t—ブトキシフエニル）ブタン一 1—ィル] - 1H- 1, 2， 3—トリァゾーノレ 10. 0 g、 4N—塩酸 40m 1を入れ、 49 〜 52でで 1時間反応させた。反応終了後、 30 °/0水酸化ナトリウム 18 m 1をカロ え、酢酸ェチル 100mlで抽出した。有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水 50 m 1で洗浄し、 さらに水 5 Om 1で洗浄後、有機層を濃縮乾固した.。 濃縮残渣に酢酸 ェチル 15 m 1を加え約 30分加熱還流した。攪拌下 1時間放冷し、 5〜： 10 で 1時間攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 冷酢酸ェチル 2. 5mlで洗浄した。 湿結晶を外温 40 °Cで減圧乾燥させ、 4一 [4— (1H— 1, 2, 3—トリァゾ 一ルー 1—ィル） ブチル] フエノール 5. 51 gを得た。
参考例 10
4- [4- (1H- 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 1—ィル） プチル] フエノールの
Figure imgf000112_0002
コルベンに 1— [4— (4一 tert—ブトキシフエニル）ブタン一 1—ィル]— 1H— 1， 2,3 一トリァゾーノレ 10. O g、 4N—塩酸 4 Om 1入れ、 約 50°Cに加熱し、 1時間 反応させた。 30%水酸ィ匕ナトリウム水を用いて pH 2. 5に調整させ、酢酸ェチ ル 140 m 1で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 50ml、 水 50m 1で順次洗浄し、有機層を濃縮した。残渣に酢酸ェチル 2 Om 1添加し、 還流下加 熱し溶解させ、 放冷し晶出させた。 約 5 °Cに冷却し 1時間攪拌後、 結晶ろ取し、 冷 酢酸ェチル 25m 1で結晶洗浄した。 湿結晶を乾燥させて、 目的物を 6. 14 g得 た。
実施例 13
1 - (4—フエ-ルプチノレ） 一 1 H— 1， 2, 3—トリァゾ一ルの製造
Figure imgf000113_0001
1, 2, 3—トリァゾ一ル 1623mg (23.5mmo 1 ) 、 よう化ナトリウム 2353mg (15. 7mmo 1 ) 、 水酸化ナトリウム 940mg (23. 5 mm o 1 ) を t—ァミルアルコール 6.2m 1に加え、 1時間環流攪拌した。 1—クロ口 一 4一フエニルブタン（2648mg， 15.7 mm o 1 ) を t—アミノレアルコ一 ル 6.2mlに溶解し、 還流下 1時間で滴下した。 2時間環流攪拌した。 室温に冷 却しトルエン 50 m 1を加えた。水洗 50 m 1 X 2した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ カラムクロマトグラフィー (へキサン/ 酢酸ェチル = 4 / 1→ 1 / 3 )で精製した。 1— ( 4一フエニルブチル）一 1 Η— 1 , 2, 3—トリァゾ一ルを無色油状物として 2. 56 g得た。収率 81°/0。 2— (4— フエニルプチル） 一277— 1, 2, 3—トリァゾ一ルを無色油状物として 36 Om g得た。 収率 1 1%。
1 - (4—フエニルブチル） — 1， 2， 3—トリァゾール
XH-NMR(CDC 1 a, δ , 300MH ζ) 59 70 (2Η, m)
— 1.87〜2.00 (2H, m) ， 2.65(2H， t, J=7.54Hz) , 4. 39 (2H, t, J= 7. 12Hz) , 7. 12〜7.30 (5H, m) , 7. 50 (1 H, s) , 7.69 (1H, s) .
2— (4—フエニノレブチル） 一 2 一 1, 2, 3—トリァゾ一ノレ
一 NMR(CDC 13， δ , 30 ΟΜΗζ) — 1.58〜1.67 (2H， m)
— 1.96〜2· 07 (2H， m) , 2.65(2H, t, J=7.63Hz) , 4.
47(2 H, t, J=7.04Hz) , 7.13〜7.30(5H, m) , 7.59 (2
H, s) .
実施例 14
1一（2—フエ-ルェチル）一 l ^— 1, 2, 3—トリァゾ一ルの製造
Figure imgf000114_0001
1, 2, 3—トリァゾ一ル 1634mg (23.7mmo 1 )、 よう化ナトリウム 2364mg (15.8 mm o 1)、水酸化ナトリゥム 946mg(23.7mmo 1) を t一アミノレァノレコール 6.2mlに加え 1時間環流攪拌した。 1一クロ口一 2— フエ-ルェタン（2217mg， 15.8 mm o 1 ) を tーァミルアルコール 6.
-2mlに溶解し、 還流下 1時間で滴下した。 3.5時間環流攪拌した。…室温に冷却 しトルエン 50 m 1を加えた。水洗 50 m 1 X 2した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸 ェチノレ =3/1→1/3)で精製した。 1— (2—フエニルェチル） 一 1 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルを無色油状物として 2.0 g得た。収率 73%。 2— (2—フエ- ルェチル）一 2 H— 1 , 2， 3—トリァゾ一ルを無色油状物として 315 m g得た。 収率 12 %。
1 - (4—フエ-ルェチル） — 2, 3—トリァゾ一ル
一 NMR(CDC 13, δ， 300MHz) 3.32 (2H, ΐ, J= 7.20 Hz) , 4.62 (2 H, t, J= 7.17Hz) , 7.07〜7.11 (2H， m) ,
7.21〜7.32 (4H, m) , 7.61 (1H, s) .
2— (4—フエ-ルェチル） 一 — 1， 2, 3—トリァゾ一ノレ
— NMR(CDC 13, δ, 300MHz) 3. 28 (2H, t, J=7.79
Hz) , 4.68 (2H, t, J=7.60Hz) , 7. 15〜 7.32 ( 5 H， m) ,
7.59 (2H, s) .
実施例 15
1—フエ二ルー 2—（1^—1, 2, 3—トリァゾ一ル 1—ィル）エタノンの製
Figure imgf000115_0001
1, 2, 3—トリァゾ—ル 1689mg (24.45mmo 1)、 よう化ナトリウ ム 2443mg (16.3mmo 1 )、 水酸化ナトリウム 978mg (24.45mm o 1)を t—ァミルアルコール 6.5mlに加え、 1時間環流攪拌した。 2—クロ口 1一フエニルエタノン（252 Omg, 16.3 mm o 1 )を t一アミフレアルコ— ル 13mlに溶解し、還流下 1時間で滴下した。 1時間環流攪拌した。 室温に冷却し トルエン 50 m 1を加えた。水洗 50 m 1 X 2した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、. 減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチ ル =3/2→1ノ 4)で精製した。 1一フエ-ルー 2— — 1, 2, 3—トリァゾ ール 1—ィル） エタノンを褐色結晶として 1.38 g得た。 収率 45%。 1—フエ 二ノレ 2—（2 一 1, 2, 3—トリァゾ一ル 2—ィノレ)エタノンを黄色結晶として 5 5 Omg得た。 収率 18。
1一フエエル一 2— (1 一 1, 2, 3—トリァゾ一ル 1一ィル） エタノン ^-NMRCCDC 13, δ , 300MHz) 5.91 (2H, s) ， 7.52 〜7.58 (2H， m) , 7.65〜 7.69 (1 H, m) , 7.74 (1H, d， J =0.95Hz) , 7.80(1 H, d, J=0.95Hz) , 7.99〜 8.03(2 H， m).
1—フエュル一 2— (2 一 1， 2， 3—トリァゾ一ル 2—ィル） エタノン
^-NMR CDC 13, δ , 300MHz) 5.92 (2H, s) ， 7.49 〜7.55 (2H, m) , 7.62〜 7.66 (1 H, m) , 7.74 (2H, s) , 7.95〜 7.99(2 H, m) .
実施例 16
1一ベンジル一 1 H- 1， 2 , 3—トリアゾ一ルの製造
Figure imgf000116_0001
1, 2， 3—トリァゾ—ル 1523mg (2 05mmo 1)、 よう化ナトリウ ム 2203mg (14.7 mm o 1 )、 水酸化ナトリウム 882mg(22.05 mm o 1)を t—ァミルアルコール 5.8mlに加え、 1時間環流攪拌した。ベンジルク ロリ ド （1861mg, 14.7 mm o 1 )を t一アミルアルコ—ル 5.8mlに溶 解し、還流下 1時間で滴下した。 · 1時間環流攪拌した。—室温に冷却しトルエン 50 m 1を加えた。水洗 50m 1 X 2した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し た。 残留物をシリ力ケレ力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ 3/1 → 1/3)で精製した。 1一べンジル一17^—1, 2, 3—トリァゾ一ルを白色結晶 として 2.10 g得た。 収率 90%。 2—ベンジル一 2 一 1, 2, 3—トリァゾ ールを白色結晶として 140 m g得た。 収率 6 %。
1—ベンジル一 l — 1, 2， 3—トリァゾ一ル
XH-NMR(CDC 13, δ, 300MHz) 5.56 (2Η, s) , 7.24 〜7.28 (2H， m) , 7.33~7.40(3H, m) , 7.47 (1H, s), 7. 70 (1H, s).
2—ベンジル一 2 H- 1， 2, 3—トリアゾ一ル
XH-NMR(CDC 13, δ, 30 ΟΜΗζ) 5.61 (2Η, s) , 7.26 〜7.35 (5Η, m) , 7.63 (2Η, s) .
実施例 17
1— (1—ナフチルメチル）一 1 一 1, 2, 3—トリァゾ一ノレの製造
Figure imgf000117_0001
1， 2, 3—トリァゾール 1454mg (21.05mmo 1) 、 よう化ナトリウ ム 2103mg (14.03 mm o 1 )、水酸化ナトリウム 842mg(21.05m mo 1) を t一アミルアルコール 5.5mlに加え、 1時間環流攪拌した。 1—(ク 口ロメチル） ナフタレン （2478mg, 14.03 mm o 1 ) を t—ァミルアル コール 5.5 m 1に溶解し、 還流下 1時間で滴下した。 1時間環流攪拌した。 室温 に冷却しトルエン 50mlを加えた。水洗 50 m 1 X 2した。無水硫酸ナトリゥム で乾燥後、 減圧濃縮し-た -残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル =2/1→ 1/3) で精製した。 1一（1一ナフチルメチル） -1Η- 1, 2， 3—トリァゾールを白色結晶として 2.47 g得た。収率 84%。 2— (1 —ナフチルメチル） -2H-1, 2, 3—トリァゾ一ルを無色油状物として 136 mg得た。 収率 5%。
1— (1一ナフチルメチル） 一 1 一 1， 2, 3—トリァゾ一ノレ
'H-NMRCCDC 13, δ , 300MHz) 6.02 (2H, s)， 7.33(1 H, s) ， 7.41〜7.55 (4H, m) , 7.64 (1 H, s) ， 7.89〜 7.97 (3H, m) . 2— (1—ナフチノレメチノレ） -2H-1, 2, 3—トリァゾ一ノレ
— NMR(CDC 13， . δ , 300MHz) 6.06 (2H, s) , 7.4 〜7.57(4H, m) , 7.62 (2H, s) , 7.84〜 7.89 (2 H, m); 8.15 (1H, d, J= 7.96Hz).
参考例 11
2, 2—ジクロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾンの製造
CI2CHCHO
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
トシルヒドラジン （234 g, 1. 26 mo 1 ) をプロピオン酸 （2 L) に懸濁 し、 15〜20。Cでジクロロアセトアルデヒド （142 g, 1. 26mo l) をカロ えた。 室温で 2時間攪拌した後、氷冷下 3時間攪拌した。析出結晶をろ取しトルェ ンで洗浄した。 減圧乾燥し、 2, 2—ジクロロアセトアルデヒ卞—トシルビ卞ラブ ン （247 g) を得た。
収率 70%.
XH-NMR (CDC 13, δ , 30 ΟΜΗ ζ) 2. 47 (3Η, s) ， 6. 12 (1 Η， d, J = 7. 4Η ζ) , 7. 21 (1Η, d, J = 7. 4Η ζ) , 7. 34〜 7. 38 (2Η, m) , 7. 80〜 7. 84 (2Η, m) , 8. 06 ( 1 Η, s) . 参考例 12
1一 [4一 （4ーメトキシフエエル） ブタン一 1—ィル] 一 1H— 1, 2, 3— トリァゾ一ノレの製造
Figure imgf000119_0001
1— (4—アミノブチル） 一4—メ トキシベンゼン 塩酸塩 （1. 0 g， 4. 6 4mmo 1 ) を水に溶かし、 トルエンおよび 2 N—水酸ィ匕ナトリウム （10ml) を加え、 分液した。 20%食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をメタノール （8m 1 ) に溶解し、 2, 2—ジクロロアセトアルデヒ ド トシルヒドラゾン （ 2. 61 g， 9. 28 mm o 1 ) のメタノール（12ml) 懸濁液を 15〜20°Cで滴下した後、室温で 2時間攪拌した。 メタノールを加え均 一にした後、 HP LCで定量した。 1— [4— (4—メトキシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1， 2, 3—トリァゾールが 27 Omg存在した。
定量収率 25%.
実施例 18
4—ァミノ一 4，ーメ トキシブチ口フエノン トリフ/レオロメタンスノレホン酸塩 の製造
Figure imgf000119_0002
トリフルォロメタンスルホン酸 （4ml) を氷冷し、 4—ァミノ酪酸 （1093 mg, 10. 6mmo 1 ) を加えた。 次いでァニソール （lm 1 , 9. 25 mm 0 1) を加えた。 加熱し 80でで 50分間攪拌した。 室温まで冷却した後、 氷冷下、 水 （17ml) に滴下した。 氷冷下で 20分間攪拌し、 さらに一 10°Cで 30分間 攪拌した。 結晶をろ過し、氷冷した飽和食塩水で洗浄した。 減圧乾燥し、 4—アミ ノー 4' —メ トキシブチ口フエノン トリフルォロメタンスルホン酸塩（2. 47 g) を得た。
収率 78%.
^-NMR (D20, δ， 300MHz) 1. 88〜： L. 99 (2H, m) , 2 98 (2H， t， J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 80 (3H, s) ， 6. 95〜 6. 99 (2H, m) , 7. 86〜 7. 91 (2H, m) .
実施例 19
1— ( 4ーァミノブチル） 一 4—メトキシベンゼン 塩酸塩の製造
Figure imgf000120_0001
4一アミノー 4，ーメ トキシプチ フエノン トリフノレオロメタンスノレホン酸塩 (60 g, 174. 8mmo 1) をテトラヒドロフラン ΖτΚ= 1ノ 1 (600ml) に溶解し、 10%パラジウムカーボン （含水品) （6 g) を加え、 水素圧 0. 8M P a、 50°Cで 7時間接触還元を行った。 触媒をろ過し、 トルエン （360ml) および 2 N—水酸ィ匕カリウム （180ml) を加え分液し、水層をトルエン （36 0 ml) で抽出した。'有機層を合わせ 20%食塩水で 3回洗浄した。 減圧濃縮じ て得られた残留物に 2—プロパノール （300ml) を加え、 氷冷下、 濃塩酸 （3 4ml) を滴下した。 減圧濃縮して得られた残留物に、 2—プロパノール （300 ml) を加え、 減圧濃縮した。 さらに、 2—プロパノール （300m l) を加え、 減圧濃縮した。 得られた残留物にィソプロピルエーテル （200ml) を加え、 室 温で 10分間攪拌した。 析出結晶をろ取した。 減圧乾燥し、 1— (4—ァミノプチ ル） 一4—メトキシベンゼン 塩酸塩 （32. 1 g) を得た。
収率 85%.
XH-NMR (D20, δ , 300MHz) 1. 54〜： 1. 57 (4H, m) , 2. 52 (2H， t, J = 6. 5Hz) , 2. 89 (2H, t, 1 = 6. 8Hz) ， 3. 71 (3H, s) , 6. 85〜 6. 88 (2H, m) ， 7. 12〜 7. 15 (2H, m) .
実施例 20
1— [4— (4ーメトキシフエニル） ブタン一 1一ィル] — 1 H— 1， 2， 3- トリァゾールの製造
Figure imgf000121_0001
1— (4—アミノブチノレ） 一4—メトキシベンゼン 塩酸塩 （1. 0 g, 4. 6 4mmo 1 ) を水に溶かし、 トルエン （ 10 m 1 ) および 2 N—水酸化ナトリウム (1 Oml) を加え、 分液した。 20 %食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （8ml) に溶解し、 2， 2—ジクロロア セトアルデヒド トシルヒドラゾン （2. 61 g, 9. 28mmo l) のメタノー ル （ 12 m 1 ) 懸濁液を 15〜 20 °Cで滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、減圧 濃縮した。残渣に酢酸ェチル（50ml) を加え、攪拌下、飽和重曹水（50ml) —を加え、 10分後に分液した。 さらに飽和食塩水で洗浄し-、減圧濃縮—じた。 シリカ— ゲルカラム精製を行い、 1— [4— (4ーメ トキシフエュル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1, 2, 3—トリァゾ一ル （1. 1 g) を得た。
収率 100 %.
XH-NMR (CDC 13, δ, 300 ΜΗ ζ ) 1. 57〜： L, 66 (2H, m) , 1. 86〜： L. 97 (2H, m) ， 2. 58 (2H, t, J: =7. 5H z) ， 3. 79 (3H, s) , 4. 37 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 6. 78〜6. 83 (2H, m) , 7. 01〜 7. 06 (2H, m) , 7. 48 (1H， d, J =0 8Hz) , 7. 67 (1H, d, J =0. 8Hz) . 実施例 2 1
1 - [4- (4—メ トキシフエエル） ブタン一 1—ィル] — 1 H— 1 , 2, 3 トリァゾールの製造
Figure imgf000122_0001
1- (4—アミノブチノレ） 一 4ーメトキシベンゼン 塩酸塩 （1. O g, 4. 6 4mm o 1 ) を水に溶かし、 トルエン （10ml) および 2 N—水酸ィ匕ナトリウム (1 Oml) を加え、 分液した。 20%食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （8ml) に溶解し、 2, 2—ジクロロア セトアルデヒド トシルヒドラゾン （2. 61 g, 9. 28mmo l) のメタノ一 ル （12ml) を懸濁液を 15〜20°Cで滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、減 圧濃縮した。残渣にトルエン（50ml)を加え、攪拌下、 25%アンモニア水（5 0ml) を加え、 10分後に分液し、 HPLCで定量した。 1— [4— (4—メト キシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1, 2, 3—トリァゾールが 829m g存在した。
定量収率 77%.
実施例 23
1— [4一 （4ーメ トキシフエエノレ） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1， 2, 3 - トリアゾー/レ メタンスノレホン酸塩
Figure imgf000123_0001
1— (4一アミノブチル） 一4—メトキシベンゼン 塩酸塩 （2· O g, 9. 2 7mmo 1 ) を水 （10ml) に溶かし、 トルエン （20ml) および 2 N—水酸 化ナトリウム （10ml) を加えた。 分液し、 20%食塩水 (10ml) で 2回で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣にメタノール （5ml) を加え、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （10ml) に溶かした。 このメタノー ル溶液を、 2， 2—ジクロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン（ 5213 m g , 18. 54mmo 1)のメタノール（30ml)懸濁液に、 20〜25°Cで滴下し、 室温で 1時間 20分攪拌した。 トルエン（20ml)および飽和重曹水（60ml) の混液に反応液を注ぎ、室温で 50分間攪拌した。減圧濃縮により有機溶媒を留去 した後、 トルエン （40ml) で抽出した。 4 N—水酸ィ匕ナトリウム （30ml) を加え、 50— 60°Cに加熱し分液した。 水 （30ml) を加え、 50— 60でに 加熱し、 分液した。 水 （30ml) を加え、 50— 60°Cにカロ熟し、 分液した。 2 0 %クェン酸 (15ml) およぴ飽和食塩水 (15ml) の混液で洗浄した。 飽和 重曹水 (30ml)で洗浄後、 さらに水（3 Om 1 )で洗浄した後、減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （10ml) に溶かし、 氷冷下、 メタンスルホン酸 （0. 49m 1, 7. 55mmo 1) を加えた。 酢酸ェチル （2ml) を加え、 氷冷下で 50分 間攪拌した。 析出結晶をろ取し、 氷冷した酢酸ェチル (8ml) で洗浄した。 減圧 乾燥し、 1— [4— (4—メトキシフエュノレ）ブタン一 1—ィル]一 1H— 1, 2， 3—トリァゾ一ル メタンスルホン酸塩 （2. 19 g) を得た。
収率 72%.
^-NMR (DMSO— d6, δ, 30 ΟΜΗζ) 1. 40〜1. 51 (2H， m)， 1. 74〜： L. 84 (2H, m) , 2. 39 (3H, s) , 2. 51 (2H, t， J = 7. 7H z) , 3. 69 (3H, s) , 4. 38 (2H， t, J = 7. OH z) , 6. 79〜 6. 84 (2H， m) , 7. 04〜 7. 09 (2H， m) ， 7. 71 (1 H, d, J = 0. 7Hz) , 8. 11 ( 1 H, d, J =0. 7Hz) ,
実施例 24
1 [4一 （4—メトキシフエニル） ブタン一 1—ィル] — 1H— 1， 2, 3- トリァゾール 塩酸塩
Figure imgf000124_0001
1— (4—ァミノプチル） 一 4—メトキシベンゼン 塩酸塩 （2. 0 g, 9. 2 7mmo 1 ) を水 （10ml) に溶かし、 トルエン （20ml) および 2 N—水酸 化ナトリウム （1 Oml) を加えた。 分液し、 20%食塩水 (1 Oml) で 2回洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 メタノール （5m l) を加え、 減圧濃縮した。残渣をメタノール（1 Oml)に溶かした。このメタノール溶液を、 2, 2—ジクロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン （5213mg， 18. 5 4mmo 1) のメタノール （30ml) スラリーに、 20〜25°Cで滴下し、 室温 で 3時間攪拌した。 トルエン （19ml) および飽和重曹水 （57ml) の混液に 反応液を注ぎ、 室温で 50分間攪拌した。減圧濃縮により有機溶媒を留去し、 トル ェン （40ml) で抽出した。 4N—水酸化ナトリウム （30ml) を加え、 50 — 60°Ciこ加熟し、.分液した。 水 （30ml) を加え、 50— 60。Cに加熱し、 分 液した。 水 （30ml) を加え、 50— 60°Cに加熱し、 分液した。 20%クェン 酸（15ml) で洗浄した。 水（20ml) で 3回、 次いで飽和重曹水 （30ml) で、次いで水 (30ml) で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をェタノール （ 10 m 1 ) に溶かし濃塩酸 （2. 5ml) を加えた。 減圧濃縮し、 2—プロパノールを加え、 減圧濃縮した。 酢酸ェチルを加え、 減圧濃縮した。 酢酸ェチル （10ml) を加え て粉砕し、室温で 40分間攪拌した。析出結晶をろ取、減圧乾燥し、 1一 [4— (4 —メ トキシフエニル） ブタン一 1一ィル] — 1H— 1, 2, 3—トリァゾール 塩 酸塩 （1. 61 g) を得た。
収率 68%.
XH-NMR (DMSO-d6, δ， 30 ΟΜΗζ) 1. 39~1. 50 (2Ή， m) , 1. 73〜： L. 83 (2H， m) ， 2. 49 (2Η, t, J = 7. 6Hz) , 3. 68 (3H， s) , 4. 37 (2H, t, J = 7. OH z) ， 6. 77〜6. 83 (2H, m) , 7. 02〜 7. 07 (2H, m) ， 7. 73 (1H， d, J =0. 7Hz) , 8. 13 (1H， d, J =0. 7Hz) .
参考例 13
4— [4一 (1H-1, 2, 3—トリァゾーノレ一 1—ィノレ） プチル] フエノーノレ の製造
Figure imgf000126_0001
1一 [4— (4ーメ トキシフエュル） ブタン一 1—ィル] — 1 H— 1, 2, 3 - トリァゾール メタンスルホン酸塩 （4. 0 g， 1 2. 2 21111110 1) を48%臭 化水素酸 （8m l ) に加え、 80〜90°Cで 6時間加熱した。 氷冷し、 4N—水酸 化ナトリウム （32m l) を滴下した後、 トルエンで洗浄した。 水層に 6 N塩酸を 加え、 pH6. 3にした。 酢酸ェチル （3 Om 1) およびテトラヒドロフラン （1 5m l) で抽出し、 水洗した。 活性炭 （200mg) を加え、 室温で 10分間攪拌 した。ろ過し、減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチル（ 10 m 1 )を加え、還流した。 30分間放冷攪拌した後、 へキサン （10m l ) を加え、 さらに室温で 30分間攪 拌した。 析出結晶をろ取し、 減圧乾燥した。 4— [4— (1H- 1, 2, 3—トリ ァゾールー 1一ィル） プチル] フエノール (2. 25 g) を得た。
収率 85%.
^-NMR (CDC 13— DMSO— d6， δ， 300 ΜΗ ζ ) 1. 48〜1. 5 9 (2Η, m) ， 1. 80〜： L. 9 1 (2H, m) , 2. 49 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 3 1 (2H, t, J = 7. 2Hz) ， 6. 6 8〜6. 73 (2H, m) , 6. 8 7~6. 9 1' (2Ή, m) , 7. 45 (1H， d, J = 0. 7 Hz) , 7. 6 1 (1H， d， J = 0. 7H z) , 8. 1 2 (1 H, s) .
参考例 14
4— (トリフノレオロメチル） シンナムァミドの製造
Figure imgf000126_0002
4一 （トリフルォロメチル） けい皮酸 （64. 8 5 g, 300 mm o 1 ) をトル ェン （325ml) およぴジメチルホルムアミド （2. 2ml ) に加えた。 塩化チ ォニル（26. 3m 1， 36 lmmo 1) を室温で滴下し、 45°Cで 2時間加熱し た。 得られた反応液を、 25%アンモニア水 (325ml) に.5〜20°Cを保ちつ つ滴下した後、 室温で 1時間攪拌した。析出結晶をろ過し、水およびイソプロピル エーテルで洗净した。減圧乾燥し、 4— (トリフルォロメチル）シンナムァミド（6 0. 76 g) を得た。
収率 94%.
一 NMR (CDC 13— DMS O— d 6, δ , 30 ΟΜΗ ζ) 5. 93 (1 Η, s) ， 6. 53 (1 Η, d, J = 15. 8Ηζ) ， 6. 75 ( 1 Η, s) , 7. 4 — 8〜7. 5.3 (5Η, m) .
参考例 15
4一 （クロロメチノレ） 一 2— [ (E) —2— [4- (トリフノレオロメチノレ） フエ ニル] ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾールの製造
Figure imgf000127_0001
4— (トリフルォロメチル） シンナムアミド （l g, 4. 65mmo 1) および 1， 3—ジクロロアセトン （1. 1 g, 8. 66mmo 1) をトルエン （5ml ) に加え、 8時間加熱還流した。 酢酸ェチル (20ml) を加え、 水 （20ml) で 2回洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物にメタノール （4m l) を加え、 室温で攪 拌した。結晶をろ過、減圧乾燥し、 4— (クロロメチノレ） 一 2— [ (E) — 2— [4 一 (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] ェテニル] —1, 3—ォキサゾーノレ (733 mg) を得た。
収率 55%.
XH-NMR (CDC 13， δ , 30 ΟΜΗζ) 4. 56 (2Η, s) , 7. 01 (1 Η, d, J = 16. 4Η ζ) , 7. 54〜7. 68 (6Η， m) . 参考例 16
1一 [4一 [4— [ [2- [ (E) 一 2— (4—トリフルォロメチル） フエニル） ェテニル] 一 1, 3—ォキサゾーノレ一 4—ィノレ] メ トキシ] フエ二ノレ] プチル] 一 1H— 1, 2， 3—トリァゾールの製造
Figure imgf000128_0001
4— [4一 (1H- 1, 2, 3—トリァゾーノレ一 1—イスレ） プチノレ] フエノール (40 Omg, 1. 84mmo 1) および 4— (クロロメチノレ） 一 2— [ (E) — 2— [—4— （トリフルォロメチル） フエニル] エテュル] 1;- 3—ォキサゾ ル— (529mg, 1. 84mmo 1 ) をジメチルホルムアミド （3m l) に溶解し、 炭酸カリウム （279 mg, 2. 02mmo 1 ) を加え、 65〜75°Cで 4時間攪 拌した。 4一 [4— (1H— 1， 2, 3—トリァゾーノレ一 1—ィル） プチル] フエ ノール （4 Omg, 0. 184mmo 1 ) を追加し、 65〜 75°Cでさらに 3時間 攪拌した。室温まで冷却した後、水（5ml)、メタノール（3ml) の順で加え、 室温で 40分間攪拌した。 析出結晶をろ取し、 水洗した。 減圧乾燥し、 1— [4— [4— [ [2- [ (E) -2- (4一トリフルォロメチルフエニル） ェテュル] 一 1， 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル]メトキシ]フエ-ル]プチル]— 1 H— 1， 2, 3—トリァゾール （ 799 m g) を得た。
収率 93%.
'H-NMR (CDC 13, δ, 300MHz) 1. 57〜： L. 68 (2H, m) , 1. 88〜1. 99 (2H, m) , 2. 60 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 39 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 5. 01 (2H, s) ， 6. 89〜7. 08 (5H, m) , 7. 49〜7. 70 (8H, hi) . 参考例 17
(E) -3- (4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル） 一 2—プロペンアミド
Figure imgf000129_0001
(E) —3— (4— （トリフルォロメチル） フエ-ル） 一 2—プロペン酸 （24 00 g, 11. lmo 1) および DMF (N， N—ジメチルホルムアミド） （82 mL) をトルエン （12 L) に加えた。 SOC 12 (52. 6mL, 72 lmmo 1) を室温で滴下し、 45〜50°Cで 1時間撹拌を行った。 室温に冷却したトルェ ン溶液を 25%アンモユア水 （12L) に、 5〜25°Cで滴下した。 45〜55°C で 1時間撹拌した。 室温に放冷撹拌後-、 同温度で- 1時間撹拌した。 析出結晶を濾取 し、 7 (12L) で洗浄した。 減圧乾燥し、 （E) —3— (4— (トリフノレオロメ チル） フエニル） 一 2—プロペンアミド （2293 g， 10. 7mo 1 ) を得た。 収率 96%。
XH-NMR (DMSO-d6, δ， 30 ΟΜΗ ζ)
6. 72 (1Η, d, J = 16. 1Hz) , 7. 20 (1H, s) ， 7. 46 (1 H, d, J =l 5. 9Hz)， 7. 62 ( 1 H, s) , 7. 67〜7. 83 (4H, m) .
実施例 25 4— (ァセトキシメチル） 一 2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエュノレ] エテュル] —1, 3—ォキサゾーノレ
Figure imgf000130_0001
(E) —3— (4— （トリフルォロメチル） フエニル) 一 2—プロペンアミド （1 0. 0 g, 46. 5mmo l) および 1, 3—ジクロロアセトン （ 11. O g, 8 6. 6mmo 1 ) をトルエン （5 OmL) にカ卩え、 De an— S t a r k管を用い て 8. 5時間還流共沸脱水した。 反応液を減圧濃縮した。残留物にジメチルスルホ キシド（5 OmL) および酢酸ソーダ 3水和物（15. 8 g, 116. lmmo l) を加えた。 70〜75°Cで 4時間撹拌した。 メタノーノレ (5 OmL) を加えた。 室 温に放冷撹拌後、氷冷下 1時間撹拌した。 析出結晶を濾取し、 冷メタノール （30 mL) で洗浄した。 減圧乾燥し、 4一 （ァセトキシメチル） -2- [ (E) -2- [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ェテュル] —1， 3—ォキサゾール (1 3. 1 g) を得た。 収率 6·5%。 ―
Figure imgf000130_0002
2. 11 (3Η, s) , 5. 13 (2H, s) ， 7. 00 ( 1 H， d， J = 16. 4Hz) , 7. 55 (1H, d, J = 16. 4Hz) ， 7. 58〜 7. 62 (5H, m) .
実施例 26
4一 （ァセトキシメチル） 一 2— [ (E) -2- [4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] エテュノレ] 一 1， 3—ォキサゾ一ノレ CONH2
CP
Figure imgf000131_0001
(E) — 3— (4— (トリフルォロメチル） フエ-ル） 一2—プロペンアミド（9 50 g, 4. 42mo l) 、 1, 3—ジクロロアセトン （ 1045 g , 8. 23m o 1 ) をトルエン （4. 75 L) に加え、 De a n— S t a r k管を用いて 8時間 還流共沸脱水した。 反応の途中、 共沸混合物 （2· 38L) を除去した。 反応液を 減圧濃縮し、 残留物にジメチルスルホキシド （4. 75L) 、 酢酸ソーダ （905 g, 11. Omo 1) を加えた。 70〜80。Cで 3. 5時間撹拌した。 メタノール (4. 75L) を加えた。 室温に放冷撹拌後、 氷冷下 1時間撹拌した。 析出結晶を 濾取し、 冷メタノール （1. 9 L) で洗浄した。 減圧乾燥し、 4一 （ァセトキシメ チル） 一2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] ェテニル] — 1 , 3一ォキサゾール （ 1560 g ) を得た。 収率 51 %
実施例 27
[1一 [4一 [4- [ [2— [ (E) -2- (4—トリフルォロメチル） フエ二 ル） ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール一 4 ル] メトキ -シ] フ： έエル： I·-プチル] - — 1H—1, 2， 3—トリアゾール
Figure imgf000132_0001
1) CH3S02CI
Figure imgf000132_0002
4— (ァセトキシメチル） 一2— [ (Έ)一二 2二 [4—· (卞リアルォロメチル） フエ-ノレ] エテュノレ] — 1 , 3—ォキサゾ一ノレ （20 · 0 g， 64. 3mmo 1 ) をジメチルスルホキシド （ 200 m L ) に溶解し、 50 °Cで 2 N—水酸化ナトリウ ム水溶液 （35mL， 70. Ommo 1) を加えた。 約 40 °Cで 15分撹拌した。 同温度で水（ 200 m L)を加えた。室温に放冷撹拌後、同温度で 1時間撹拌した。 . 析出結晶を濾取し、水（6 OmL)で洗浄した。減圧乾燥し、収率 95°/0で 4一 （ヒ ドロキシメチノレ） -2- [ (E) —2— [4— (トリフノレオロメテスレ） フエニル] ェテュル] — 1， 3—ォキサゾーノレ (16. 4 g , 61. 1 mm o 1 ) を得た。 得られた 4— (ヒドロキシメチル） -2- [ (E) —2— [4一 （トリフルォロ メチル） フエ二ノレ] ェテュル] - 1 , 3—ォキサゾ一ノレ （1. 00 g, 3. 71m mo 1) およぴジイソプロピルェチルァミン （0. 95mL, 5. 44mmo 1 ) を THF (テトラヒドロフラン） （15mL) に加えた。氷冷卞塩ィ匕メタンスルホ ニル（0. 45mL, 5. 8 lmmo 1)を病下した。同温度で 1時間撹拌した後、 同温度で 4— [4一 （1H—1, 2， 3—トリァゾール一 1—ィル） ブチル] フエ ノール （900mg, 4. 14 mm o 1 ) およぴ臭化テトラノルマルプチルアンモ -ゥム （60m g， 0. 19mmo l) を加えた。 15 °C以下で 2 N—水酸化ナト リウム水溶液（7. 5mL, 15. 0 mm o 1 )を滴下した。 1時間還流撹拌した。 室温に放冷撹拌後、 有機層を減圧濃縮した。 残留物にエタノール （2 OmL) を加 え、 還流撹拌した。 同温度で水 (2 OmL) を滴下した。 室温に放冷撹拌後、 氷冷 して析出結晶を濾取、 水 （2 OmL) で洗浄した。 減圧乾燥し、 [1— [4— [4 ― [ [2- [ (E) 一 2— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） ェテュル] 一 1, 3—ォキサゾーノレ一 4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] プチル] — 1 H— 1 , 2, 3 ートリアゾール （1. 61 g, 3. 44mmo 1 ) を得た。 収率 88%。
一 NMR (CDC 13, δ , 300MHz)
1. 57〜： L. 68 (2H, m) , 1. 88〜： L. 99 (2H， m) ， 2. 60 (2 H, t, J = 7. 5 Hz) , 4. 39 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 5. 01 (2 H, s) , 6. 89〜 7. 08 (5H， m) , 7. 49〜 7. 70 (8H， m) . 実施例 28 一 - 一-—一
[1- [4- [4— [ [2— [ (E) —2— （4—トリフルォロメチル） フエ- ル） ェテニル] - 1, 3—ォキサゾールー 4—ィル] メトキシ] フエ-ル] ブチル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール
Figure imgf000134_0001
1) CH3S02CI
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0003
4一 （ァセトキシメチル） -2- [ (E) -2- [4— (トリフルォロメチル） フエ-ノレ] ェテニノレ] — 1, 3—ォキサゾーノレ （1556 g, 2. 23mo l) 、 2 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 4L, 4. 8m o 1) および活性炭（47 g) をメタノール （4. 7L) に加えた。 1時間還流撹拌した。 活性炭およぴ不溶物を 加圧濾過して除去した。 メタノール _ 水 （2 : 1) (47 OmL) で洗浄した。 濾 洗液を合わせて還流した。 同温度で水 （3. 3L) を加えた。 室温に放冷撹拌後、 同温度で 1時間撹拌した。 析出結晶を濾取、 水 （4. 7L) で洗浄した。 減圧乾燥 し、 収率 95%で 4— (ヒドロキシメチル） -2- [ (E) -2- [4一 （トリフ ノレオロメチノレ） フエ-ル]エテュル]—1, 3—ォキサゾ一ル (568. 5 g, 2. 1 lmo 1 ) を得た。
得られた 4— (ヒドロキシメチル） 一2— [ (E) -2- [4— (トリフルォロ メチル） フエ-ノレ] ェテニル] — 1 , 3—ォキサゾーノレ (567 g, 2. 1 lmo 1)およぴジイソプロピルェチルァミン（340 g, 2. 63mo 1)を THF (3. 4 L) に加えた。 氷冷下塩化メタンスルホ-ル （302 g， 2. 63mo 1) の T HF (567mL) 溶液を滴下した。 同温度で 1時間撹拌した後、 ジイソプロピル ェチルァミン （27. 3 g, 0. 2 lmo 1) 、 塩ィ匕メタンスルホニル （24. 2 g, 0. 2 lmo 1 ) , THF (57mL) 溶液を追カ卩して加えた。 1. 5時間還 流撹拌した。 室温に放冷後、 15 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 96 k g, 7. 35mo 1 ) を滴下した。 同温度で 4一 [4一 （1H— 1, 2, 3_トリァゾーノレ — 1—ィル） プチル] フエノール （503 g， 2. 32mo 1 ) およぴ臭化テトラ ノルマルブチルアンモニゥム （68. 0 g, 0. 2 lmo 1 ) を加えた。 4時間還 流撹拌した。 同温度で水 （3. 1 L) およびメタノール （7. 4L) を滴下した。 室温に放冷撹拌後、 同温度で 1時間撹拌した。析出結晶を濾取、 THFノメタノー ル /7 （1 : 1 : 2) (2. 8 L) 、 水 （2. 8 L) およぴ冷メタノール （2. 8 L) で洗浄した。 減圧乾燥し、 [1— [4— [4— [ [2- [ (E) -2-" (4- トリフノレオロメチノレフェニノレ） ェテュル] —1， 3—ォキサゾ一ノレ一 4ーィノレ] メ トキシ] フエニル] ブチル] — 1H— 1, 2， 3—トリァゾーノレ (883 g, 1. 88mo 1 ) を得た。 収率 85 %。
参考例 18
4— (ヒ ドロキシメチル） 一2— [ (E) 一 2— [4— (トリフロロメチル） フ ェエル] ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾール
Figure imgf000136_0001
(E) —3— (4- (トリフルォロメチル） フエ-ル）一2—プロペンアミド（2 0. 0 g, 92. 9mmo 1 ) をトノレェン （75mL) に加え、 1, 3—ジクロロ アセトン （22. 0 g, 173. 3mmo 1) およびトルエン （25mL) を加え た。 9時間還流共沸脱水した。 これを 2等分し、 一方を減圧濃縮した。 残留物にジ メチルスルホキシド （10 OmL) 、 酢酸ソーダ 3水和物 （15. 9 g, 1 16. 8mmo 1)および水（2 OmL)を加えた。 70〜75°Cで 4· 5時間攪拌した。 同温度で 2 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6 OmL) を加え、 1時間攪拌した。 室 温に放冷後、 トルエン （40 OmL)および水（40 OmL)を加え分液した。 5% 食塩水 (20 OmL) で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物にメタノール （10mL) を加え、 60°Cに加熱して溶解させた。 室温に放冷撹拌後、氷冷して 1時間撹拌し た。析出結晶を濾過し、冷メタノール（5mL)で洗浄した。減圧乾燥し、 4一（ヒ ドロキシメチル） 一2— [ (E) —2— [4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェテュル] 一 1， 3—ォキサゾール （5. 96 g, 22. 1 mm o 1 ) を得た。 収 率 48 %。
— NMR (CDC 13, δ, 300MHz) - 2. 83 (1H, s) , 4. 69 (2H, d， J = 5. 2Hz) , 6. 96 (1H, d, J = 13. 1Hz) ， 7. 51 (1 H, d, J = 12. 7Hz) ， 7. 55〜 7. 66 (5H, m) .
参考例 19
4— (ヒドロキシメチル） 一 2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] ェテュル] - 1 , 3—ォキサゾ一ノレ
Figure imgf000137_0001
(E) - 3 - (4- (トリフルォロメチル）フエニル）一2—プロペンアミ ド（4. 30 g, 20. Ommo l)および 1, 3—ジクロロアセトン （4. 75 g, 37. 4mmo 1 ) をトルエン （2 OmL) に加え、 De a n— S t a r k管を用いて 6 時間還流共沸脱水した。 室温に放冷後、 DMF (5 OmL) 、 水 （3 OmL) およ ぴ炭酸カリウム （13. 7 g， 99. lmmo l) を加えた。 100。0で1. 5時 間撹拌した。 室温に放冷後、 酢酸ェチル （20 OmL) およぴ水 (15 OmL) を 加えて分液した。 有機層を水/飽和食塩水 （1 : 1) (10 OmL) で洗浄した。 有機層に酢酸ェチル （40 OmL) を加え、 水 （20 OmL) で 2回洗浄後、 減圧 濃縮した。 残留物にエタノール （3 OmL) を加えた。 水 （38mL) を加えて析 出した結晶を濾取し、 水 （4 OmL) で洗浄した。 減圧乾燥し、 4一 （ヒドロキシ メチル） 一 2— [ (E) 一 2— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ェテニル] 一 1 , 3一ォキサゾール (3. 3 g， 3. 71 mm o 1 ) を得た。 収率 62 。 参考例 20
[2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエュル] ェテュル]—1, 3—ォキサゾ一?レー 4—ィル] メチルメタンスルホナート
Figure imgf000137_0002
4一 （ヒドロキシメチル） -2- [ (E) 一 2— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ノレ] ェテニノレ] — 1， 3—ォキサゾール （5. 0 g, 18. 6mmo l) お ょぴトリエチルァミン（3. lmL, 22. 4 mm o 1 ) を THF溶液（ 25 mL) に加え、 氷冷下、 塩化メタンスルホ-ル （1. 8mL, 23. 3 mm o 1) を滴下 した。 同温度で THF (25mL) を加え 40分撹拌した。 室温でさらに 1時間撹 拌を行った。 水 （25mL) を加えて酢酸ェチル （25mL) で抽出した。 有機層 を水 （25mL) で洗浄した。 水層を合わせて酢酸ェチル （25mL) でさらに抽 出した。 有機層を合わせて濃縮した。 残留物に酢酸ェチル (4 OmL) およびイソ プロピルエーテル （10mL) を加えた。 60°Cに加熱して溶解した。 室温に放冷 撹拌後、 氷冷下イソプロ'ピルエーテル （10mL) を加えて析出結晶を濾取した。 イソプロピルエーテル （10mL) で洗浄した。 減圧乾燥し、 [2— [ (E) -2 — [4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェテュル] — 1, 3—ォキサゾーノレ一 4一ィル] メチノレメタンスノレホナート （5. l g， 14. 5 mm o 1 ) を得た。 収 率 78 %。
iH— NMR (CDC 13, δ， 30 ΟΜΗ ζ)
3. 09 (3Η, s) , 5. 22 ( 1 Η, s) ， 7. 00 ( 1 Η, d, J = 16.
4Hz) ， 7. 57 (1Η, d， J = 16. 4H z) , 7. 60〜7. 69 (4H, m) , 7. 78 (1H， s) .
参考例 21
[1一 [4— [4- [ [2— [ (E) -2- (4—トリフルォロメチル） フエ- ル) ェテュル] 二 1 , 3—ォキサゾ一ル一 4一ィル] メトキシ] フ^-ル：]—プチル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール
Figure imgf000139_0001
[2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエニル]ェテュル] — 1， 3—ォキサゾールー 4—ィル] メチルメタンスルホナート （500mg, 1. 44 mm o 1 ) 、 4— [4— (1 H— 1 , 2, 3—トリァゾーノレ一 1 Γル） プチル] フエノール （344m g, 1. 58 mmo 1 ) およぴ臭化テトラノルマルプチルァ ンモニゥム （45mg, 0. 14mmo 1 ) を THF (5mL) に力 [Iえた。 IN— 水酸化ナトリウム水溶液 （3. OmL, 3. O Ommo l) を加え、 室温で 5時間 撹拌した。 10%食塩水 (1 OmL)を加えて酢酸ェチル（1 OmL)で抽出した。 有機層を 10%食塩水 (1 OmL)で洗浄した。—水層を合わせて酢酸ェチル- (10 mL) でさらに抽出した。 有機層を合わせて濃縮した。 残留物にエタノール （15 mL) を加えた。 加熱還流して溶解した。 室温に放冷撹拌後、 氷冷下 1時間撹拌し た。析出結晶を濾取、冷エタノール （2 mL)で洗浄した。減圧乾燥し、 [1— [4 一 [4— [ [2- [ (E) -2- (4—トリフルォロメチルフヱ-ル） ェテュル] 〜 1 , 3—ォキサゾ一ル一 4—ィル] メトキシ] フエ-ル] プチル] 一 1 H- 1 , 2, 3—トリァゾール （556m g, 1. 19 mm o 1 ) を得た。 収率 81 %。 実施例 29
[1— [4一 [4— [ [2- [ (E) 一 2— (4—トリフノレオロメチノレ） フエ- ル） ェテュル] —i, 3一ォキサゾール—4一ィル] メ トキシ] フエ-ル] プチル] — 1 H— 1'， 2, 3—トリァゾール
Figure imgf000140_0001
(E)— 3— (4—（トリフルォロメチル）フエ-ル）一2—プロペンアミド（4. 00 g, 18. 59mmo l) および 1, 3—ジクロ口アセトン （ 3. 54 g, 2 7. 89mmo 1 ) をトルエン （14mL) に加え、 De a n— S t a r k管を用 いて 3時間還流共沸脱水じた。 同温度で硫酸 （91mg) のトルエン （ImL) 溶 液を添加し、 さらに 3. 5時間還流共沸脱水した。 反応液を減圧濃縮し、残留物に THF (2 OmL) およぴ臭化テトラノルマルプチルアンモ -ゥム （428mg, 1 · 328mmo 1 ) を加えた。 20〜 30°Cで 30 %水酸化力リゥム水溶液 ( 1 2. 42 g, 66. 4mmo 1) を滴下した。同温度で 15分間撹拌した。 4— [4 ― (1H—1, 2， 3—トリァゾーノレ一 1—ィノレ） ブチル] フエノーノレ (2. 89 g, 13. 28mmo 1) を加えた。 2時間還流撹拌した。 同温度で水 （13. 4 mL) およびメタノール （2 OmL) を滴下した。 室温に放冷撹拌後、 同温度で 1 時間撹拌した。 析出結晶を濾取し、 冷メタノール (4 OmL) で洗浄した。 減圧乾 燥し、 [1— [4一 [4— [ [2— [ (E) —2— （4—トリフルォロメチルフヱ -ル） エテュル] —1, 3—ォキサゾール一4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] プチ ル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール （5. 35 g, 11. 42 mm o 1 ) を得 た。 収率 86 %。
参考例 22
1— [4— [4— [ [2— [ (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ノレ] ェテュル] —1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル] メ トキシ] フエエル] プチル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾールの製造
1— [4一 [4— [ [2— [ (E) —2— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエ二 ル] ェテュル]—1， 3—ォキサゾール一4—ィル] メ トキシ] フエ二ノレ] プチル] — 1H— 1， 2， 3—トリアゾール（5. 0 g)を水 /1—プロパノーノレ = 1/9 (6 5 ml) に加え、 さらに活性炭 10 Omgを加えた。 加熱還流した後、不溶物を熱 時ろ過し、 水 /1一プロパノール =1/9 (5ml) で洗浄した。 ろ洗液を再度還流 させた後、放冷し 50から 55でで 30分攪拌した。同温度で水 56 m 1滴下した。 50から 60°Cで 20時間攪拌した後、結晶をろ過し、 50°Cの水で洗浄した。 4 0。Cで減圧乾燥し、 1— [4一 [4- [ [2- [ (E) —2— [4— (トリフルォ ロメチル） フエニル] ェテニル] —1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル] メトキシ] フエ-ル] プチル] -1H-1, 2, 3—トリァゾールを結晶として 4. 29 g得 た。' （特願 2000 - 108204の実施例 4で得られるものと-同 結晶)—収率 9 - 2 %。
該結晶を粉末 X線回析により分析した結果を以下に示す。
該結晶は粉末 X線回折の回析角 （20) 力 88、 21. 22、 21. 82 度に特徴的なピークが現れる粉末 X線回析パターンを示した。粉末 X線チャートを 図 1に示す。
実施例 30
1— [4— [4一 [ [2- [ (E) -2- [4— (トリフルォロメチル） フエニル] ェテュル] —1, 3—ォキサゾ一ル—4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] プチル] ― 1H- 1, 2， 3—トリァゾールの製造
1— [4— [4— [ [2— [ (E) 一 2— [4— （トリフルォロメチル） フエ-ル]. ェテニノレ] 一 1, 3—ォキサゾール—4—ィノレ] メ トキシ] フエ-ル] ブチル] - 1H- 1, 2, 3—トリァゾーノレ （150. 0 g) をアセトン 1. 5 Lに加えた。 加熱還流させた後、不溶物を濾去した。 アセトン 6 Om 1で洗浄した。 ろ洗液を還 流させた後、 還流下、 水 15 Om 1を滴下した。 放冷攪拌し 30°Cにした。 水 39 Omlを滴下し室温 2時間、氷冷下 5. 5時間攪拌した。 ろ過し、氷冷したァセト ン /水 =1/1 (300m I X 2) で洗浄した。 40°Cで減圧乾燥し 1— [4— [4 - [ [2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエュル] ェテニル] ― 1， 3—ォキサゾ一ル一4—ィル]メ トキシ]フエ-ル]プチル]— 1H— 1, 2, 3—トリァゾールを結晶として 141. 4 g得た。 収率 94 %。
該結晶を粉末 X線回析により分析した結果を以下に示す。
該結晶は粉末 X線回折の回析角 (2 Θ) が 6. 98、 14. 02、 17. 56、 21. 10、 24. 70度に特徴的なピークが現れる粉末 X線回析パターンを示し た。 粉末 X線チャートを図 2に示す。
参考例 23
1— [4一 [4- [ [2— [ (E) -2- [4- (トリフルォロメチル) フエ-ル] ェテニル] 一 1, 3—ォキサゾール一4—ィノレ] メ トキシ] フエニル] プチノレ] - 1 H— 1， 2, 3—トリァゾール- メタンスルホン酸塩の製造 ― 一 - - ― ― - 1— [4- [4— [ [2— [ (E) —2— [4— （トリフノレオロメチノレ） フエ- ノレ]エテュル] —1, 3—ォキサゾーノレ— 4ーィノレ] メ トキシ] フエ-ノレ] プチル]
— 1H— 1, 2, 3—トリァゾール （1. 0 g)を酢酸ェチル 5 Om 1、 テトラヒ ドロフラン 5m 1に溶解させた。メタンスルホン酸（205mg)をテトラヒドロフ ラン 5 m 1に溶解した溶液を滴下した。晶出した。室温 20分、氷冷 50分攪拌後、 液量が約半分になるように減圧濃縮した。 氷冷 30分攪拌後、 ろ過し酢酸ェチル / イソプロピルエーテル =1/1 (3 ml)で洗浄した。 減圧乾燥（40°C)し 1— [4—
[4— [ [2— [ (E) — 2— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェテニル] — 1 , 3ーォキサゾールー 4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] プチル] — 1 H— 1 , 2, 3—トリァゾール メタンスルホン酸塩を 1. 18 g得た。 収率 98%
^-NMR (300MHz、 CDC 13、 δ) 1. 61〜： L. 69 (2H， m) ， 1. 94〜 2. 05 (2H, m) ， 2. 62 (2H， t， J = 7. 35Hz) , 2. 90 (3H, s) , 4. 51 (2H， t, J = 7. 14H z) 5. 05 (2H, s) ， 6. 91〜 7. 13 (5H, m) , 7. 60〜 7. 74 (6H, m) , 7. 97 (1 H， s) , 8. 16 (1H， s) .
参考例 24
1 - [4— [4一 [ [2— [ (E) —2— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] ェテニル] —1, 3ーォキサゾーノレ— 4—ィノレ] メ トキシ] フエュル] プチル] ―
1H- 1, 2, 3—トリァゾール p—トルエンスルホン酸塩の製造
1— [4— [4一 [ [2- [ (E) -2- [4— (トリフ Zレオロメチノレ） フエ二 ル]ェテュル] 一 1， 3一ォキサゾール—4—ィル] メ トキシ] フエニル] プチル] - 1H- 1, 2, 3—トリァゾール（1. 0 g)を酢酸ェチル 5 Om 1，テトラヒド 口フラン 5m 1に溶解させた。 p—トルエンスルホン酸一水和物（406m g)をテ トラヒドロフラン 5mlに溶解した溶液を滴下した。 晶出した。 室温 2時間 20分 攪拌後、 ろ過し酢酸ェチル /ィソプロピルエーテル = 1/ 1 (3m 1 )で洗浄した。 減 圧乾燥（40°C)し 1— [4— [4- [ [2- [ (E) —2— [4— (トリフルォロ メチル） フエニル] ェテ-エル]一 - 1, 3—ォキサゾール一4一ィル] メ トキシ] フ ェュル] プチル] — 1H— 1, 2， 3—トリァゾール p -トルエンスルホン酸塩 を 1. 1 g得た。 収率 80%。
XH— NM (300MHz, CDC 13， 8) 1. 58〜 1. .66 (2 H， m), 1. 90〜2. 01 (2H,m)., 2. 31 (3H, s), 2. 59 (2H, t, J = 7. 28H z), 4. 49(2H， t， J = 7. 06Hz), 5. 05 (2H、 s), 6. 88〜7. 19(7H，m)， 7. 61〜7. 81 (8H，m), 8. 02(lH， s), 8. 16 (1 H, s).
参考例 25 1- [4— [4— [ [2- [ (E) -2- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] ェテュル] —1, 3—ォキサゾールー 4—ィル] メトキシ] フエ-ル] プチル] ― 1H— 1， 2, 3—トリァゾール ベンゼンスルホン酸塩の製造
1— [4— [4一 [ [2— [ (E) - 2- [4— (トリフルォロメチル） フエニル] エテュル] —1， 3—ォキサゾール—4—ィル] メ トキシ] フエニル] プチル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール （1. 0 g)を酢酸ェチル 5 Om 1，テトラヒドロ フラン 5 m 1に溶解させた。ベンゼンスルホン酸一水和物（376mg)をテトラヒ ドロフラン 5 mlに溶解した溶液を滴下した。 晶出した。 室温 2時間攪拌後、. ろ過 し酢酸ェチル /ィソプロピルエーテル = 1/1 (3ml)で洗浄した。 減圧乾燥（ 4 0。C)し 1— [4— [4一 [ [2— [ (E) —2— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエ-ル] ェテニノレ] —1, 3—ォキサゾール一4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] ブチル ] — 1H— 1， 2, 3—トリアゾールベンゼンスルホン酸塩を 1. 05 g 得た。 収率 78 °/0。
^-HNRO 0 OMH z, CDC 13 + DMSO - £ 6、 δ) 1. 54〜： L. 6 6 (2 H，m), 1. 88〜1. 99 (2H，m)， 2. 58 (2H, t, J = 7. 47H z)， 4. 44 (2H, t, J = 7. 17H z), 5. 00 (2H， s), 6. 87〜7. 06 (5H，m)， 7. 39〜7. 44 (3H, m), 7. 53〜7. 70 (6H, m), 7. 80(lH, s), 7. 87〜7. 91 (2H, m), 7. 99 ( 1 H, s).
参考例 2- 6 ―
1— [4— [4一 [ [2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] ェテュル] —1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル] メ トキシ] フエ-ル] ブチノレ] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール 硫酸塩の製造
1— [4— [4- [ [2— [ (E) —2— [4- (トリフルォロメチル） フエ二 ル]ェテエル] 一 1， 3—ォキサゾール—4—ィル] メトキシ] フエニル] プチル] 一 1H— 1， 2, 3—トリァゾール （1. 0 g)を酢酸ェチル 50m 1 ,テトラヒド 口フラン 5m 1に溶解させた。硫酸（209mg)をテトラヒ ドロフラン 5m 1に溶 解した溶液を滴下した。 晶出した。 室温 40分攪拌後、 ろ過し酢酸ェチル（3ml) で洗浄した。 減圧乾燥（40°C)し 1— [4一 [4一 [ [2— [ (E) —2— [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル]エテュル]—1, 3—ォキサゾ一ル一 4—ィル] メトキシ] フエエル] プチル] — 1H— 1， 2, 3—トリアゾール硫酸塩を 1. 13 g得た。 収率 93°/0。
XH-HNR(30 OMH z, CDC 13 + DMS O— 6、 δ) 1. 56~1. 6 6 (2H,m), 1. 89〜2. 00 (2H, m), 2. 60(2H， t， J = 7. 5 OH z), 4. 45(2 H, t, J = 7. 11Hz), 5. 00(2H, s), 6. 88〜7. 10 (5H,m), 7. 53〜7. 70(5H，m), 7. 93 ( 1 H, s), 7. 82 (1 H， s), 7. 85 (1H， s).
参考例 27
1一 〔4— [4— [ [2— [ (E) —2— [4— （トリフルォロメチル） フエニル] ェテニル] 一 1， 3—ォキサゾ一ノレ一 4ーィノレ] メ トキシ] フエ-ル] プチノレ] -
1H— 1， 2, 3—トリァゾール 塩酸塩の製造
1一 [4一 [4一 [ [2— [ (E) — 2— [4- (トリフノレオロメチノレ） フエ二 ル]ェテュル]—1, 3—ォキサゾール一4一ィル] メ トキシ] フエエル] ブチル] - 1H- 1, 2, 3—トリァゾール（1. 5 g)をテトラヒドロフラン 75m 1に溶 解させた。 濃塩酸（0. 3ml)を滴下した。 晶出した。 室温 40分攪拌後、 ろ過し 酢酸ェチル（3ml)で洗浄した。減圧乾燥（40。C)し 1— [4— [4— [[2— [(E) — 2— [4— （トリフルォロメチル） フエニル ]-ェテニル] 1-厂 3—ォキサゾ一 ルー 4—ィル] メ トキシ] フエニル] ブチル] 一 1H— 1, 2, 3—トリァゾール 塩酸塩を 1. 09 g得た。 収率 67 %。
一 HNR(30 OMH z， CD C 13 + DMS O— 6、 δ) 1. 60~1. 6 6 (2Η, m), 1. 93〜： L. 98 (2H, m)， 2. 61 (2H, t, J = 7. 53H z), 4. 43 (2H， t, J = 7. 08H z), 5. 03 (2H， s), 6. 90〜7. 09 (5H, m), 7. 55~7. 81 (8H，m).
産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 チロシンキナーゼ （特に、 HER 2) 阻害作用を有す る 1—置換— 1 , 2， 3トリァゾール化合物を、 高収率かつ簡便な方法で、 効率よ く工業的大量規模で製造することができる。

Claims

請求の範囲 式 〔式中、 Xaは脱離基、 Ralおよび Ra2は、 それぞれ水素原子、 置換基を有してい るヒドロキシ、置換基を有しているチオール、置換基を有しているァミノ、置換基 を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはァシル、 Ra3は、 式： 〔式中、 Ra4および Ra5は、 それぞれ水素原チ、 置換基を有していてもよいヒド 口キシ、 置換基を有していてもよいチォー Λ 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または ァシルを示すか、 あるいは Ra4と Ra5とが一緒になつてォキソを形成し、 'R a 6は置換基を有していてもよい芳香族基、 maは 0ないし 10の整数を示す〕 で表される基を示すか、 あるいは Ral、 Ra 2および Ra 3の 2つまたは 3つが隣接する炭素原子と共に置換基を有し ていてもよい環を形成する〕 で表される化合物またはその塩おょぴ式： 〔式中、 Ra7および Ra8は、 それぞれ水素原子、 ハロゲン、 置換基を有していて もよぃヒドロキシ、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよ ぃァミノ、置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基、置換基を有していてもよい複素 環基またはァシルを示す〕 で表される化合物またはその塩を、
(1) 塩基の存在下、 2級または 3級アルコール中で反応させる力 Vまたは
(2) 塩基の非存在下、 反応させる
ことを特徴とする式：
Figure imgf000148_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。 2. 塩基の存在下、 2級または 3級アルコール中で反応させる請求項 1記載の製
3. 塩基の存在下、 3級アルコール中で反応させる請求項 1記載の製造法。
4. R a 1が水素原子である請求項 1記載の製造法。
5. R a 1および R a 2が水素原子である請求項 1記載の製造法。
6. Ra3が式：
Figure imgf000148_0003
〔式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す〕 で表される基である請求項 1記載 の製造法。
7. R a 4および R a 5が水素原子である請求項 6記載の製造法。
8. R a 6が置換基を有していてもよいフエ -ルである請求項 6記載の製造法。
9. m aが 3である請求項 6記載の製造法。
10. R a 7および R a 8が水素原子である請求項 1記載の製造法。
11. 式：
Figure imgf000149_0001
で表される化合物の塩。
12. 式：
Figure imgf000149_0002
〔式中、 Xa， はハロゲン原子、 03021^または0〇0-1^ (ただし
R aは置換されていてもよい炭ィ匕水素基）で表される基を示す〕で表される化合物。
13. 式：
Figure imgf000149_0003
〔式中、 Maは水素原子、 アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示す。〕 で表される化合物と 1) チォニルハライド、 2) ォキサリルハライド、 3) 式： RaS02Xaまたは （RaS02) 20
〔式中、 Raは置換されていてもよい炭化水素基を、 Xaは脱離基を示す〕で表され る化合物または 4) 式：
RaCOXaまたは （RaCO) 20
〔式中、 R aおよび X aは前記と同意義を示す〕で表される化合物とを塩基性条件下 に反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000150_0001
〔式中、 Xa' はハロゲン原子、 03021 8または0じ01 8 (ただし R aは前記と 同意義を示す） で表される基を示す〕 で表される化合物の製造法。
14. 式：
Figure imgf000150_0002
で表される化合物またはその塩。 ' '
15. Ral、 Ra2、 1 87ぉょぴ1 88がそれぞれ水素原子で、 Ra3が 3 〔4 (t -ブトキシフエニル） 〕 プロピルである請求項 1記載の製造法。
16. 式：
Figure imgf000150_0003
〔式中、 Maは水素原子、 アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示す〕 で表される化合物と 1) チォエルハライド、 2) ォキサリルハライド、 3) 式： RaS02Xaまたは （RaSO2) 20
〔式中、 R aは置換されていてもよい炭ィ匕水素基を、 Xaは脱離基を示す〕で表され る化合物または 4) 式：
RaCOXaまたは （RaCO) 20
〔式中、 Raはおよぴ Xaは前記と同意義を示す〕で表される化合物とを塩基性条件 下に反応させて式： N NI
Figure imgf000151_0001
〔式中、 Xa' はハロゲン原子、 OS02Raまたは OCORa (ただし Raは前記と 同意義を示す） で表される基を示す〕 で表されるィ匕合物を得、 ついでこれに式：
H
ノ N、
NVT N で表される化合物またはその塩を、
(1) 塩基の存在下、 2級または 3級アルコール中で反応させるが、 _まだは
(2) 塩基の非存在下、 反応させて式：
、0 で表される化合物を得、 ついでこれを脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000152_0001
で表される化合物の製造法。
17. 式：
Figure imgf000152_0002
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000152_0003
で表される化合物の製造法。
18. 式：
Figure imgf000152_0004
で表される化合物を脱保護することを特徴とする式
Figure imgf000153_0001
で表される化合物の製造法。
19. 式：
Figure imgf000153_0002
〔式中、 Rbl、 Rb2およぴ1^3は、 それぞれ水素原子、 置換基を有しているヒド 口キシ、置換基を有しているチオール、 置換基を有しているァミノ、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基またはァシルを示す 力 あるいは Rbl、 Rb2および Rb3の 2つまたは 3つが隣接する炭素原子と共に 置換基を有していてもよい環を形成する〕 で表される化合物またはその塩おょぴ 式：
Figure imgf000153_0003
〔式中、 xblおよび xb2は、 それぞれハロゲン、
Rb4および Rb5は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒドロキシ、 置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を 有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル、 Rb 6は、置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいフエ ュルを示す〕 で表される化合物またはその塩を反応させた後、反応混合物を塩基で 処理することを特徴とする式：
Figure imgf000154_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
20. Rblが水素原子である請求項 19記載の製造法。
21. Rblおよび Rb2が水素原子である請求項 19記載の製造法。
22. Rb3が式：
Figure imgf000154_0002
〔式中、 Rb7および Rb8は、 それぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいヒ ド 口キシ、 置換基を有していてもよいチオール、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または ァシルを示すか、 あるいは Rb7と Rb8とがー緖になってォキソを形成し、
R b 9は置換基を有していてもよい芳香族基、
mbは 0ないし 10の整数を示す〕 で表される基である請求項 19記載の製造法。
23. Rb7および Rb8が水素原子、 Rb9が置換基を有していてもよいフエ-ル、 mbが 3である請求項 22記載の製造法。
24. R b 1および R b 2が水素原子である請求項 23記載の製造法。
25. Rb4および Rb5が水素原子である請求項 19記載の製造法。
26. Rb6がアルキルで置換されたフエニルである請求項 19記載の製造法。
27. 式：
Figure imgf000155_0001
〔式中、 Rbl°は置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよい炭 化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル、
R b 11は置換基、
nbは 0ないし 4の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩おょぴ式： HOOC-Rbl2-NH2
〔式中、 Rb 12は置換基を有していてもよいアルキレン、 置換基を有していてもよ ぃァルケ二レンまたは置換基を有していてもよいアルキ-レンを示す〕で表される 化合物、 その塩またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000155_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
28. 式：
Figure imgf000155_0003
〔式中、各記号は請求項 27記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩 および式： HOOC-Rbl2-NH2
〔式中、 Rb 12は請求項 27記載と同意義を示す〕 で表される化合物、 その塩また はその反応性誘導体を反応させ、 得られる式：
Figure imgf000156_0001
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を還元反応 に付すこと-を特徴とする式：
Figure imgf000156_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
29. 式：
Figure imgf000156_0003
〔式中、各記号は請求項 27記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩 およぴ式：
HOOC-Rbl2-NH2
〔式中、 Rb 12は請求項 27記載と同意義を示す〕 で表される化合物、 その塩また はその反応性誘導体を反応させ、 得られる式
Figure imgf000157_0001
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を還元反応 に付し、 得られる式：
Figure imgf000157_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を式
Figure imgf000157_0003
〔式中、各記号は請求項 1 9記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 と反応させた後、 反応混合物を塩基で処理することを特徴とする式：
Figure imgf000157_0004
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
30. Rb4および Rb5が水素原子、 Rbl0が アルキル、 Rhl2がトリメチ レンおょぴ ϊΐ bが 0である請求項 29記載の製造法。
31. 式：
Figure imgf000158_0001
〔式中、 Rbl2i はトリメチレンを示し、 その他の記号は請求項 27記載と同意義 を示す〕 で表される化合物のトリフルォロメタンスノレホン酸塩。
32. 式：
Figure imgf000158_0002
〔式中、 A r cは置換基を有していてもよい芳香族基、 Relおよび Re2は、 それぞ れ水素原子または低級アルキルを示す〕 で表される化合物またはその塩と式：
Figure imgf000158_0003
〔式中、 ぉょぴ ^は、 それぞれノヽロゲン、 ^ぉょぴ！^ ま、 それぞれ水 素原子または低級アルキルを示す〕で表される化合物またはその塩との反応混合物 に、 式：
Figure imgf000159_0001
〔式中、 Ycは C、 Sまたは SO、 Mcは水素原子または金属、 Re 5は水素原子、 低級アルキル、置換基を有していてもよいフエニル、置換基を有していてもよいべ ンジルォキシまたは置換基を有していてもよいベンジルァミノを示す〕で表される 化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000159_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
33. Ar cが 4一トリフルォロメチルフエ-ルである請求項 32記載の製造法。
34. Rc Rc2、 ^ぉょぴ ^が水素原子、 Rc 5がメチルである請求項 3 2記載の製造法。
35. 式：
Figure imgf000159_0003
〔式中、'各記号は請求項 32と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩。
36. 式：
Figure imgf000160_0001
〔式中、各記号は請求項 3 2と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を加 水分解反応または接触還元反応に付し、 得られる式：
Figure imgf000160_0002
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩をスルホ: ル化またはハロゲン化反応に付し、 次いで式：
Figure imgf000160_0003
〔式中、 n eは 1ないし 1 0の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする式：
Figure imgf000161_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
37. Ar cが 4一トリフルォロメチルフエ-ルである請求項 36記載の製造法。
38. Rcl、' Rc2、 Rc3および： c4が水素原子、 Rc5がメチル、 ncが 4であ る請求項 36記載の製造法。
39. 式：
Figure imgf000161_0002
〔式中、各記号は請求項 32と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式：
Figure imgf000161_0003
〔式中、各記号は請求項 32と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩との 反応混合物に、 式：
Figure imgf000161_0004
〔式中、各記号は請求項 32と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を反 応させ、 次いで加水分解反応または接触還元反応に付し、 得られる式
Figure imgf000162_0001
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕 で表されるィ匕合物またはその塩をスルホ ル化またはハロゲン化反応に付し、 次いで式：
Figure imgf000162_0002
〔式中、 ncは 1ないし 10の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする式：
Figure imgf000162_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
40. Ar cが 4—トリフルォロメチルフエ-ルである請求項 39記載の製造法。
41. Rcl、 Rc2、 1^3ぉょぴ1^4が水素原子、 Rc5がメチル、 neが 4であ る請求項 39記載の製造法。
42. 式：
Figure imgf000163_0001
〔式中、各記号は請求項 3 2と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式:
Figure imgf000163_0002
〔式中、各記号は請求項 3 2と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩との 反応混合物を加水分解反応に付し、 得られる式：
Figure imgf000163_0003
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩をスルホ: ル化またはハロゲン化反応に付し、 次いで式：
Figure imgf000163_0004
〔式中、 n cは 1ないし 1 0の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする式：
Figure imgf000164_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
4 3 . 式：
Figure imgf000164_0002
〔式中、各記号は請求項 3 2と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式:
Figure imgf000164_0003
〔式中、各記号ば請求項 3 2と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩との 反応混合物に、 式：
Figure imgf000164_0004
〔式中、 n cは 1ないし 1 0の整数を示す〕 で表されるィ匕合物またはその塩を反応 させることを特徴とする式：
Figure imgf000165_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法 c
4 4 . 式：
Figure imgf000165_0002
で表される化合物。
4 5 . 式：
Figure imgf000165_0003
〔式中、各記号は請求項 3 2記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩 をスルホ -ル化またはハロゲン化反応に付し、 次いで式：
Figure imgf000165_0004
〔式中、 n eは 1ないし 1 0の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする式
Figure imgf000166_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造法。
46. 1— [4— [4— [ [2— [ (E) — 2— [4— (トリフルォロメチル） フ ェュル] エテュル] —1， 3—ォキサゾール一4—ィル] メトキシ] フエ-ル] ブ チル] — 1H— 1, 2, 3—トリァゾール。
47.粉末 X線回折において回折角が 6.98、 14.02、 17.56、 21.10、
24.70度附近に特徴的なピークを有する請求項 46記載の結晶。
48. 請求項 46記載の結晶を含んでなる医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031442A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, oxazole derivatives, process for preparation of the same and use thereof

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247649B2 (en) * 2003-08-13 2007-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
RU2006138425A (ru) * 2004-04-02 2008-06-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Новый способ получения диазиновых производных
US20060116407A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Birgit Bossenmaier Amide derivatives
US7429605B2 (en) * 2005-08-04 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Phenylpyridine derivatives
US20090198084A1 (en) * 2006-05-02 2009-08-06 Paulus Lambertus Alsters Process for the deprotection of protected amines
US20110237633A1 (en) * 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
WO2010104837A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Isp Investments Inc. Functionalized 4-and 5-vinyl substituted regioisomers of 1,2,3-triazoles via 1,3-dipolar cycloaddition and polymers thereof
CN103159748B (zh) * 2011-12-19 2016-12-21 天津市国际生物医药联合研究院 2-(1h-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物的制备和用途
EA201790317A1 (ru) 2014-09-10 2018-07-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы smyd
CN111961006B (zh) * 2020-07-31 2023-03-28 同济大学 一种木利替尼三氮唑中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05170763A (ja) * 1991-06-10 1993-07-09 Sankyo Co Ltd ２−置換オキセタン誘導体
JPH0853425A (ja) * 1994-08-10 1996-02-27 Otsuka Chem Co Ltd １，２，３−トリアゾール誘導体の製造法
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011178A1 (es) * 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05170763A (ja) * 1991-06-10 1993-07-09 Sankyo Co Ltd ２−置換オキセタン誘導体
JPH0853425A (ja) * 1994-08-10 1996-02-27 Otsuka Chem Co Ltd １，２，３−トリアゾール誘導体の製造法
WO1998003505A2 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031442A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, oxazole derivatives, process for preparation of the same and use thereof

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