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WO2002000595A1 - Intermediate and process for producing fluorinated carboxylic acid derivative from the same - Google Patents

Intermediate and process for producing fluorinated carboxylic acid derivative from the same Download PDF

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WO2002000595A1
WO2002000595A1 PCT/JP2001/005551 JP0105551W WO0200595A1 WO 2002000595 A1 WO2002000595 A1 WO 2002000595A1 JP 0105551 W JP0105551 W JP 0105551W WO 0200595 A1 WO0200595 A1 WO 0200595A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
hexane
fluoro
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2001/005551
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Atsuro Nakazato
Toshihito Kumagai
Kazunari Sakagami
Takeo Taguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to HK03109280.7A priority patent/HK1056870B/xx
Priority to KR1020027017617A priority patent/KR100699393B1/ko
Priority to CA002412587A priority patent/CA2412587A1/en
Priority to US10/311,230 priority patent/US6825375B2/en
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    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-fluoro-2- (3-oxocyclopentyl) acetate derivative and the efficiency of 6-fluoro-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-16-carboxylic acid derivative using the same. Production method. Background art
  • Metabotopic pick glutamate receptors a type of glutamate receptor, are classified pharmacologically into three groups. Among them, group 2 (mG1uR2ZmGluR3) binds to adenyl cyclase and suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Trends Pharmacol. Sci. Therefore, compounds that act on g / rape 2 metapotropic glutamate receptors include psychiatric disorders such as schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, and epilepsy.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-336071 discloses a method for producing the compound, as shown below, in which the carboxylic acid moiety of the fluoroacrylic acid derivative (6) was first activated and reacted with diazomethane. Later, a synthesis method has been proposed in which a ketone compound (4 '), which is an important intermediate, is obtained by a reaction in the presence of a metal catalyst, and then the compound is derived into a compound (7).
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, d-. Alkyl thio group, C 3 - cycloalkylthio group, C 3 - cycloalkyl Ci- alkylthio group, d-alkoxy group, C 3 - or shows a cycloalkoxy group or a C 3- Shikuroanorekiru d one 5 alkoxy groups, one is a hydrogen atom are shown other is hydroxyl, d- alkoxy groups, C cycloalkyl alkoxy group or a C 3 - or a cycloalkyl d- alkoxy group, or Y 1 and Y 2 together such connexion oxygen atom, one X (CH 2)iffX- (X represents an oxygen atom or a sulfur atom; n represents 2 or 3)].
  • An object of the present invention is to provide, for example, schizophrenia, anxiety and related disorders, depression, bipolar disorder, psychiatric disorders such as epilepsy, and / or, for example, drug dependence, cognitive disorders, Alzheimer's disease, Huntington's chorea Group 2 has a therapeutic or preventive effect on neurological diseases such as Parkinson's disease, motor dysfunction associated with muscle stiffness, cerebral ischemia, cerebral insufficiency, spinal cord disorder, and head disorder.
  • An object of the present invention is to provide a novel synthetic intermediate useful for the efficient synthesis of 6-fluorobicyclo [3.1.0] hexane derivative (7) and a method for producing the same.
  • R 1 is a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a thiol group, a formyl group, a carboxyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a Ci- 6 alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, ( d-alkoxy) d-i, which may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a carbonitrile group, an acyl group, a d-alkoxy group and a d-alkylthio group.
  • X 1 represents a chlorine, bromine, or iodine atom] 2-fluoro-2 _ (3 —Oxocyclopentyl) acetate derivative.
  • Another embodiment of the present invention provides a compound represented by the formula (2):
  • a process for producing an acetate derivative of the formula (1) comprising the step of reacting with a fluoroketene silyl acetal derivative represented by the following formula:
  • Still another embodiment of the present invention provides a method of treating the acetate derivative of the formula (1) with a base, comprising the step of:
  • the present invention provides a method of hydrolyzing the ester moiety of the 6-fluoro-2-oxobicyclo [3.1.0] hexane-16-carboxylic acid derivative of the formula (4) obtained as described above. Equation (5)
  • the alkyl group refers to a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and the like. Examples include ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, isoheptyl group, octyl group, nonyl group, and decyl group.
  • C 3 - 8 cycloalkyl group designates a cyclic alkyl group having 8 3 carbon atoms, for example, a carboxymethyl Le group cyclopropyl, Shikuropuchiru group, a cyclopentyl group, cyclohexylene.
  • the C 3 -cycloanolealkyl C! -Alkyl group is, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylthymer group, a cyclohexylmethyl group, or the like.
  • the aryl group is a phenyl group, a naphthyl group or the like, and is preferably a phenyl group.
  • An aryl d-alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with at least one aryl group, preferably a phenyl group, such as benzyl. Group, diphenylmethyl group, 11-phenylethyl group, 2-phenyl / reethyl group and the like.
  • the d- 6 alkoxy d- 6 alkyl group has a complex form of a C- 6 alkoxy group and a d- 6 alkyl group.
  • C -! 6 and alkoxy group refers to a straight or branched chain alkoxy group, for example, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, I isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, t one butoxy Group, pentyloxy group, isopentyloxy group and the like.
  • examples of d-alkoxy Ci- 6 alkyl groups include methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyxetinole, ethoxyxetinole, propoxyxetinole, isopropoxyxetinole, putoxethyl, and isopoxy. It includes a toxityl group, a pentyloxystile group, an isopentyloxyethyl group, and the like.
  • the d hydroxyalkyl group indicates a d-alkyl group substituted with at least one hydroxyl group.
  • examples of d-hydroxyalkyl groups include 2
  • the d-alkylthio d-alkyl group has a complex form of a C alkylthio group and a C alkyl group.
  • the d-alkylthio group refers to a linear or branched alkylthio group, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isopropylthio group, a t-butylthio group And a pentylthio group and an isopentylthio group. Therefore, examples of the d- 6 alkylthio d-alkyl group include a methylthiomethyl group, a 2-methylthioethyl group, and the like.
  • the d-mercaptoalkyl group is a C-substituted at least one mercapto group. 6 represents an alkyl group.
  • examples of C! -Mercaptoalkyl groups include 2-mercaptoethyl, 3-mercaptopropyl, 2,3 dimercaptopropyl, and the like.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) has two asymmetric carbon atoms. Therefore, the compound of the present invention can be used as an optically active substance, a mixture of enantiomers such as enantiomers and racemates, and a mixture of diastereomers. Can exist.
  • the compounds of the present invention include all optically active compounds of the compound represented by the formula (1), enantiomer mixtures such as enantiomers and racemates, and diastereomeric mixtures.
  • the compound of the formula (1) in the present invention can be produced by the following reaction. In the following reaction formulas, RRRR 4 and X 1 are the same as those described above. It is described in detail by GREENE and PETERGM WUTS, the disclosure of which is incorporated herein.
  • 2-cyclopenten-1-one (2) is reacted with a fluoroketene silyl acetal derivative represented by the formula (3) prepared in advance in an inert solvent to give the compound (1).
  • the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and hexane; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; for example, tetrahydrofuran, jetinole ether, and 1,2-dimethyl ether.
  • An ether solvent such as toxetane, acetonitrile, a mixed solvent thereof, or the like can be used. This reaction is preferably performed in a temperature range of 50 ° C. to 50 ° C. for 6 hours to 3 days.
  • each diastereomer can be separated by, for example, column chromatography-recrystallization method using ordinary silica gel.
  • the compounds (+) and (1) can be obtained by an HPLC method using a chiral carrier such as a cellulose rubamate derivative or an amylose carbamate derivative. It can be optically resolved into optically active forms. Further, the hydrolysis of common esters sites R 1 converted by (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, A method according to THREODORA W.
  • GREENE and PE TER GM WUTS Author to hydrogen atoms, for example (+) or (an ) 1-phenylenylamine, (+) or (1) 1-phenyldaricinol, (+) or (1) 1-2-amino-1-1-ptanol, (+) or (1) 1-alaninino Salts with optically active amines such as punolesin, cinchonidine, cinchonine, quinine, quinidine, and dehydroabiethylamine, or even if they are converted to optically active amide derivatives with primary or secondary amines. It can be optically resolved into (+) and (1) optically active substances.
  • the compound (1) is reacted in an inert solvent in the presence of a base to give the compound (4).
  • a base for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, for example, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Inorganic bases such as sodium hydride and the like, and metal alcoholates such as sodium methoxide and potassium t-butoxide can be used.
  • examples of the inert solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane; halogen solvents such as dichloromethane and chloroform; for example, tetrahydrofuran, getinoleether, 1,2- Such as Jim Tokishetan Monoter solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used.
  • This reaction is preferably performed in a temperature range of 0 ° C to 50 ° C for 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (4) when the compound (4) is a mixture of diastereomers, it can be separated into each diastereomer by, for example, column chromatography using ordinary silica gel or a recrystallization method.
  • the (+) and (1) optics are determined by an HP LC method using a chiral carrier such as a cellulose rubamate derivative or an amylose carbamate derivative. Each can be optically split into active bodies.
  • the compound (5) when the compound (5) is a diastereomer mixture, the compound (5) can be separated into the respective diastereomers by, for example, column chromatography using ordinary silica gel or a recrystallization method to obtain the compound (5 ′).
  • the compound (5 ′) is a mixture of enantiomers such as a racemate, an HP LC method using a chiral carrier such as a cellulose rubamate derivative or an amylose carbamate derivative, or
  • the compound (4 ′) is described in, for example, JP-A-2000-336071. Can be converted to 6-fluorobicyclo [3.1.0] hexane derivative (7).
  • Hexane 6-capilloxylate 9 19 mg CH I RAL P AK AD (Daicel Chemical Industries, 2.0 x 25 cm, E 1 uent: n-hexane) / 2—propanol 3: 1, Flow Rate: 5. OmL / min, Tem .: room temperature, Detect: UV 210 nm). , 5 S, 6 S) ethyl 6 _fluoro-2-oxobisic mouth [3.1.0] Hexane-6-carboxylate 42 mg and (1) mono (1R, 5R, 6R) ethyl 6 —Fluoro-2-oxobisik mouth [3. 1.0] Hexane-6-carboxylate (405 mg) was obtained.
  • reaction solution was extracted twice with getyl ether, and the combined organic layers were combined with saturated aqueous sodium chloride. After washing with the solution, it was dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to column chromatography (silica gel: Cogel C20).
  • 2-Fluoro-2- (3-oxocyclopentyl) acetate derivative useful as an intermediate for the synthesis of 2-amino-6-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid derivative (7) (1) is provided. Furthermore, by using this intermediate material, 2-amino-6-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-1,2,6-dicarboxylic acid derivative (7) can be efficiently produced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明細書 中間体及びそれを用いた含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 新規 2—フルオロー 2— （3—ォキソシクロペンチル） アセテート 誘導体、 及び、 これを用いた 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸誘導体の効率的な製造方法に関する。 背景技術
グルタミン酸受容体の一種であるメタボト口ピックグルタミン酸受容体は薬理 学的に 3つのグループに分類されている。 その中で、 グループ 2 (mG 1 u R 2 ZmG l uR3) は、 アデニルサイクラーゼと結合し、 サイクリックアデノシン 1 リン酸 （cAMP) のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する （Trends Pharmac ol. Sci. , 1 13(1993)) ことから、 グ/レープ 2メタポトロピックグルタミン酸受 容体に作用する化合物は、 精神分裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性 障害、 てんかん等の精神医学的障害、 及び/又は、 例えば薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障 害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及ぴ Ζ又 は予防効果を有するとされている。 本発明者らは、 グループ 2メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する有 用な化合物とレて 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン誘導体を既に見 出している。 そして、 特開 2000— 33 60 71号公報には、 その製造方法と して、 下記に示すごとく、 まずフルォロアクリル酸誘導体 （6) のカルボン酸部 位を活性体とし、 これをジァゾメタンと反応させた後、 金属触媒の存在下反応さ せて重要中間体となるケトン体 （4' ) を得、 その後、 化合物 （7) へと誘導す る合成方法が提案されている。
Figure imgf000004_0001
[上記反応式中、 Y1及び Y2は同一もしくは異なって、 水素原子、 d- 。アルキ ルチオ基、 C3- シクロアルキルチオ基、 C3- シクロアルキル Ci- アルキルチオ 基、 d- アルコキシ基、 C3- シクロアルコキシ基又は C 3- シクロアノレキル d 一 5アルコキシ基を示すか、 一方が水素原子を示し他方が水酸基、 d— アルコキシ 基、 C シクロアルキルアルコキシ基又は C3- シクロアルキル d- アルコキシ 基を示すか、 又は Y1及び Y2は一緒になつて酸素原子、 一X (CH2) „x- (X は酸素原子又は硫黄原子： nは 2又は 3) を示す] 。 発明の開示
本発明の目的は、 例えば精神分裂病、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 二極性 障害、 てんかん等の精神医学的障害、 及び/又は、 例えば薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障 害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び 又 は予防効果を有するグループ 2メタポトロピックグルタミン酸受容体に作用する 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン誘導体 （7) の効率的な合成に有 用な新規合成中間体及びその製造方法を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 2—シクロペンテン一 1一オンより容易に 供給される 2—フルオロー 2— (3—ォキソシクロペンチル） アセテート誘導体 . が、 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン誘導体 （7) の効率的な合成 に有用であることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の一つの態様は、 式 （1)
Figure imgf000005_0001
(1)
[式中、 R1は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ヒ ドロキシル基、 チオール 基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 Ci- 6アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 （d- アルコキシ） カルボ二/レ基、 ァシル基、 d アルコキシ基及び d アルキルチオ基からなる群から選択される 1又は 2 以上の置換基によって置換されてもよい、 d- i。アルキル基、 C3- シクロアルキ ル基、 C シクロアルキル Ci- アルキル基、 ァリール基、 ァリール C!- アルキ ル基、 d- アルコキシ C!- アルキル基、 C! - ヒ ドロキシァノレキル基、 d ァ ルキルチオ d アルキル基、 d- メルカプトアルキル基、 テトラヒドロフラニ ル基又はテトラヒドロビラ二ル基を示し； X1は塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素 原子を示す] で表される 2—フルオロー 2 _ ( 3—ォキソシクロペンチル) ァセ テート誘導体である。
また、 本発明の他の態様は、 式 （2)
Figure imgf000005_0002
(2) で表される 2—シクロペンテン一 1—オンと、 式 （3)
Figure imgf000005_0003
(3) [式中、 X1及ぴ R1は前記と同様であり、 R2、 R3及び R4は、 同一又は異なって d-!。アルキル基又はァリール基を示す] で表されるフルォロケテン シリル ァセタール誘導体とを反応させる工程を含む、 式 （1) のアセテート誘導体の製 造方法である。
そして、 本発明の更に他の態様は、 式 （1) のアセテート誘導体を塩基処理す る工程からなる、 式 （4)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は前記と同様である] で表される 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸誘導体の製造方法である。
更にまた、 本発明は、 上記のようにして得られた式 （4) の 6—フルオロー 2 ーォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸誘導体のエステル部 位を加水分解して式 （5)
Figure imgf000006_0002
で表される、 ジァステレオマー混合物としてのカルボン酸誘導体とする工程 前記式 （5) の化合物のジァステレオマーを分離し、 式 （5， )
Figure imgf000007_0001
(5 で表される化合物を得る工程；及ぴ、
前記式 （5， ） の化合物のカルボン酸部位をエステル化する工程を含む、 式 ( 4 ' )
Figure imgf000007_0002
[式中、 R 1は前記と同様である] で表される （+ ) 、 （一） 及び （土） 一 6—フ ルオロー 2—ォキソビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサン一 6 _カルボン酸誘導体の 製造方法である。 本発明において使用される用語が以下に定義される。 本発明において、 「C n — n！」 とは、 その後に続く基が!！〜 m個の炭素原子を有することを示す。
d - ,。アルキル基は、 直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、 例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 ィ ソへキシル基、 2—ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基などである。
C 3- 8シクロアルキル基は、 炭素原子を 3〜 8個有する環状アルキル基を示し、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ ル基などである。 C 3— シクロアノレキル C ! - アルキル基は、 例えばシクロプロピルメチル基、 シ クロプチルメチル基、 シクロペンチルチメル基、 シクロへキシルメチル基などで める。
ァリール基は、 フエニル基、 ナフチル基等であり、 好ましくはフエニル基であ る。 ァリール d- アルキル基は、 少なくとも 1つ以上のァリール基、 好ましくは フエニル基、 で置換された、 炭素原子を 1〜 6個有する直鎖状又は分岐鎖状のァ ルキル基を示し、 例えばべンジル基、 ジフエニルメチル基、 1一フエニルェチル 基、 2—フエ二/レエチル基などである。
d— 6アルコキシ d- 6アルキル基は、 C - 6アルコキシ基と d- 6アルキル基の 複合した形態を有している。 ここで、 C ! - 6アルコキシ基とは、 直鎖状又は分岐鎖 状のアルコキシ基を指し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキ シ基、 イソペンチルォキシ基などである。 したがって、 d - アルコキシ C i - 6ァ ルキル基の例には、 メ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 メ トキシェチノレ基、 ェトキシェチノレ基、 プロポキシェチノレ基、 イソプロポキシェチノレ基、 プトキシェ チル基、 イソプトキシェチル基、 ペンチルォキシェチレ基、 イソペンチルォキシ ェチル基などが含まれる。
d ヒ ドロキシアルキル基は、 少なくとも 1つのヒ ドロキシル基で置換された d— アルキル基を示す。 したがって、 d - ヒ ドロキシアルキル基の例には、 2
—ヒドロキシェチノレ基、 3—ヒドロキシプロピノレ基、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロ ピル基などが含まれる。
d - アルキルチオ d - アルキル基は、 C アルキルチオ基と C アルキル 基の複合した形態を有している。 ここで、 d— アルキルチオ基とは、 直鎖状又は 分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロ ピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t一プチ ルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基などである。 したがって、 d - 6アルキルチオ d - アルキル基の例には、 メチルチオメチル基、 2—メチルチオ ェチル基などが含まれる。
d- メルカプトアルキル基は、 少なくとも 1つのメルカプト基で置換された C 6アルキル基を示す。 したがって、 C ! - メルカプトアルキル基の例には、 2— メルカプトェチル基、 3—メルカプトプロピル基、 2， 3 ジメルカプトプロピ ル基などが含まれる。 式 （1 ) で示される本発明化合物においては、 2つの不斉炭素原子が存在する 従って、 本発明の化合物は光学活性体、 そのェナンチォマー、 ラセミ体等のェナ ンチォマー混合物およぴジァステレオマー混合物として存在することができる。 すなわち、 本発明の化合物は式 （1 ) で表される化合物の光学活性体、 そのェナ ンチォマー、 ラセミ体等のェナンチォマー混合物およぴジァステレオマー混合物 を全て含むものである。 本発明における式 （1 ) の化合物は以下の反応によって製造することができる。 以下の反応式中、 R R R R 4、 X 1は前記と同様であり、 反応に用いられ る一般的なエステル部位の加水分解およびカルボン酸部位のエステル化について は、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THRE0D0RA W. GREENE and PETE R G. M. WUTS著に詳細に記載されており、 この文献の開示は本明細書に組み込まれ る。
Figure imgf000009_0001
まず、 上記反応式に示されるように、 2—シクロペンテン一 1—オン （2 ) を、 予め調製した式 （3 ) で示されるフルォロケテン シリル ァセタール誘導体と 不活性溶媒中反応することによって、 化合物 （1 ) を得ることができる。 ここで、 不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭 化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、 例 えばテトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテル、 1 ， 2—ジメ トキシェタンなどの エーテル系溶媒、 ァセトニトリル、 又はこれらの混合溶媒等を使用することがで きる。 本反応は、 一 5 0 °Cから 5 0 °Cの温度範囲で、 6時間から 3日間反応する ことが好ましい。
ここで、 化合物 （1 ) がジァステレオマー混合物の場合は、 例えば通常のシリ 力ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーゃ再結晶法によって、 各ジァステレオ マーを分離することが出来る。 また、 化合物 （1 ) がラセミ体等のェナンチォマ 一混合物の場合は、 例えばセルロース力ルバメート誘導体、 アミロースカルバメ ート誘導体などのキラル担体を用いた H P L C法にて （+ ) および （一） の各光 学活性体に光学分割することが出来る。 また、 R 1を一般的なエステル部位の加水 分解 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THREODORA W. GREENE and PE TER G. M. WUTS著に記載の方法） によって水素原子へと変換後、 例えば （+ ) 又は (一） 一 1—フエニルェチルァミン、 （+ ) 又は （一） 一フエニルダリシノール、 ( + ) 又は （一） 一 2—ァミノ一 1ープタノール、 （+ ) 又は （一） 一ァラニノ 一ノレ、 プノレシン、 シンコニジン、 シンコニン、 キニン、 キニジン、 .デヒ ドロアビ ェチルァミン等の光学活性なァミン類との塩とするか、 求いは光学活性な一級或 いは二級ァミンとのアミド誘導体に導いても （+ ) および （一） の各光学活性体 に光学分割することが出来る。
次に、 化合物 （1 ) を塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させることによって、 化合物 （4 ) に導くことが出来る。 ここで塩基としては、 例えばトリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセンなどの有機塩基類、 例えば炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基類、 例えばナトリウム メ トキシド、 力 リウム t一ブトキシドなどの金属アルコラ一ト類等を使用することができる。 ここ,で、 不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭 化水素系溶媒、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、 例 えばテトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のェ 一テル系溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール係溶媒、 酢酸ェチル、 酢 酸メチル等のエステル係溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。 本反応は 0°Cから 50°Cの温 度範囲で、 30分から 1 2時間反応することが好ましい。
ここで、 化合物 （4) がジァステレオマー混合物の場合、 例えば通常のシリカ ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶法によって各ジァステレオマー に分離することができる。 また、 化合物 （4) がラセミ体等のェナンチォマー混 合物の場合は、 例えばセルロース力ルバメート誘導体、 アミロースカルバメート 誘導体などのキラル担体を用いた HP LC法にて （+ ) および （一） の各光学活 性体にそれぞれ光学分割することが出来る。
次に、 化合物 （4) の R1を一般的なエステル部位の加水分解 (PROTECTIVE GR OUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THREODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に記 載の方法） に従って水素原子へと変換することにより、 化合物 （5) へと導くこ とができる。
ここで、 化合物 （5) がジァステレオマー混合物の場合、 例えば通常のシリカ ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶法によって各ジァステレオマー に分離し、 化合物 （5' ) とすることができる。 また、 化合物 （5 ' ) がラセミ 体等のェナンチォマー混合物の場合は、 例えばセルロース力ルバメート誘導体、 ァミロ一スカルバメート誘導体などのキラル担体を用いた HP LC法、 もしくは、
(+ ) 又は （一） 一 1一フエニルェチルァミン、 (+ ) 又は （一） 一フエニルダ リシノール、 （+ ) 又は （一） 一 2—ァミノ一 1—ブタノール、 （+ ) 又は
(-) ーァラニノ一ノレ、 ブルシン、 シンコニジン、 シンコニン、 キュン、 キニジ ン、 デヒドロアビエチルァミン等の光学活性なァミン類との塩とするか、 或いは 光学活性な一級或いは二級ァミンとのアミド誘導体に導いても （+ ) 体および
(一） 体に光学分割することが出来る。
次に、 化合物 （5， ） のカルボン酸部位を一般的なエステル化 （PROTECTIVE G ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THREODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に記 載の方法） に従って化合物 （4' ) へと導くことができる。
なお、 化合物 （4 ' ) は、 例えば、 特開 2000— 3 3607 1号公報に記載 される方法に従って、 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン誘導体 (7) に変換することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。 実施例 1
(2 SR) ェチル 2—プロモー 2—フルオロー 2— [ (1 RS) —3—ォキソ シク口ペンチル]ァセテ一トおよび (2RS) ェチル 2—プロモー 2—フルォロ 一 2— [ (1 RS) — 3—ォキソシクロペンチル]アセテートの合成 窒素雰囲気下、 クロロトリエチルシラン 22. 4mLと亜鉛 8. O gのァセト 二トリル 25 OmLの縣濁液中に、 一 20°Cでジプロモフルォロ酢酸ェチル 40. 4 gを 2時間かけて滴下し、 さらに一 20°Cで 1. 5時間攪拌した。 この反応溶 液に、 2—シクロペンテン一 1一オン 5. O gを滴下し、 一 20°Cで 1 5時間攪 拌した。 反応液を 1M塩酸にてタエンチした後、 減圧下濃縮した。 反応液をジェ チルエーテルにて 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和塩化ナトリゥム水溶液にて 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮 し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (シリ力ゲル： ヮコゥゲル C 200 (和光 純薬製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 10 ： 1〜8 ： 1) にて精製し、
(2 S R) ェチル 2—プロモ一 2—フルオロー 2— [ (1 R S) —3—ォキソシ クロペンチル]アセテート 6. 2 gおよび （2 R S) ェチル 2—ブロモ一 2—フ ルォ口一 2— [ (1 RS) — 3—ォキソシクロペンチル]アセテート 4. 4 gを得 た。
( 2 S R) ェチル 2—ブロモー 2—フルオロー 2— [. ( 1 R S) — 3—ォキソシ ク口ペンチノレ]ァセテ一ト
'H-NMR (CDC 13) δ (p p m) ; 1. 3 7 ( 3 Η, t, J = 7. OH z ) ， 2. 0 5 - 2. 5 7 (6 H, m) ， 3. 0 5— 3. 3 6 ( 1 H， m) ， 4. 3 7 ( 2 H, q , J = 7. 0 H z )
MS (FAB) (P o s ) m/e ; 2 6 7 (M++ 1 ) , 2 6 9 (M++ 3 ) 。
( 2 R S) ェチル 2—プロモー 2—フルオロー 2— [ ( 1 R S) _ 3—ォキソシ ク口ペンチル]ァセテ一ト
'H-NMR (CD C 1 3) δ (p p m) ； 1. 3 8 ( 3 H, t， J = 7. 2 H z ) , 1. 8 1 - 2. 7 3 ( 6 H, m) , 3. 0 8— 3. 3 9 ( 1 H, m) , 4. 3 9 (2H， q , J = 7. 2H z)
MS (FAB) (P o s ) m/e ; 2 6 7 (M++ 1 ) 。 実施例 2
( I R S , 5 R S , 6 R S) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシク口 [ 3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレートおよび （ 1 R S， 5 R S, 6 S R) ェ チル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力/レポ キシレートの合成
(2 S R) ェチル 2—プロモ一 2—フルオロー 2— [ ( 1 R S) — 3—ォキソ シクロペンチル]ァセテ一ト 1. 0 0 gを N, N-ジメチルホルムァミ ド 5. Om Lに溶角 し、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン 0. 8 4 gを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 1 M塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルにて 2回抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコ ゥゲル C 2 0 0 (和光純薬製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 8 ： 1 ) に て精製し、 （1 R S， 5 R S， 6 R S) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシ クロ [ 3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレート 0. 6 8 gを得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ (p p m) ； 1. 3 3 ( 3 H, t , ] = 7 1 H z ) , 2. 0 5 - 2. 5 5 (4 H, m) ， 2. 5 9 ( 1 H， d, J = 6. 6 H z ) , 2. 7 0 - 2. 7 7 ( 1 H, m) ， 4. 3 0 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z )
MS ( I o n S p r a y ) (P o s ) m/ e ; 1 8 7 (M++ 1 ) 。 同様にして （2 R S) ェチル 2—ブロモ一 2—フルオロー 2— [ (1R S) — 3—ォキソシクロペンチル]アセテートから （1 R S， 5 R S , 6 S R) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレ 一トを得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ (p p m) ； 1. 3 6 ( 3 H, t , J = 7. 1 Η ζ ) ， 2. 0 0 - 2. 8 0 ( 6 Η， m) ， 4. 3 2 (2 Η， q , J = 7. 1 Η ζ )
MS ( I ο η S ρ r a y) (P o s ) m/ e ; 1 8 7 (M++ 1 ) 。 実施例 3
(-) - ( 1 R, 5 R, 6 R) ェチノレ 6—フノレオ口一 2—ォキソビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 6 _カルボキシレートおよび （+ ) — （1 S， 5 S, 6 S) ェチノレ 6—フノレオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6 —カノレポキシレートの合成 実施例 2と同様にして得た、 （I R S, 5 R S, 6 R S) ェチル 6—フルォ ロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルポキシレート 9 1 9 m gを CH I RAL P AK AD (ダイセル化学工業、 2. 0 X 2 5 c m、 E 1 u e n t : n—へキサン/ 2—プロパノール = 3 : 1、 F l o w R a t e ： 5. OmL/m i n, T e m . ：室温、 D e t e c t : U V 2 1 0 n m) を用いた HP L Cにより分割し、 (+) ― ( I S, 5 S, 6 S) ェチル 6 _フルオロー 2—ォキソビシク口 [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレート 4 2 3 m g および （一） 一 （1 R, 5 R, 6 R) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシク 口 [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレート 4 0 5m gを得た。
(+ ) — （I S, 5 S , 6 S) ェチノレ 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン _ 6—カルポキシレート
— NMR (CDC 13) δ (p pm) ； 1. 3 3 ( 3 H, t， J = 7. 1 H z ) , 2. 0 5 - 2. 5 5 (4H， m) ， 2. 5 9 ( 1 H， d, J =6. 6 H z) ， 2. 7 0- 2. 7 7 (1 H, m) ， 4. 30 (2 H, q, J = 7. 1 H z) 。
MS ( I o n S p r a y) (P o s ) m/e ; 1 8 7 (M++ 1 ) , 204 (M + + 1 8) ， 2 0 9 (M++ 2 3, 1 0 0%) 。
t R= 5. 6 5min. (CHIRALPAK AD 0.46X25cra, Eluent： n-Hexane/2-Propanol= 3:1, Flow rate: 1. OraL/rain, Temp.； rt. , Detect :UV210nm)
[α]ο27 = + 2 7. 9 8 (c =0. 1 3、 CHC 1 a)
(一） - ( 1 R, 5 R, 6 R) ェチノレ 6—フノレオ口一 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ノレボキシレート
^-NMR (CDC 1 s) δ (p p m) ； 1. 3 3 ( 3 Η, t， J = 7. 1 H z ) ， 2. 0 5- 2. 5 5 (4 H, m) ， 2. 5 9 (1 H， d, J = 6. 6 H z ) ， 2. 70— 2. 7 7 ( 1 H, m) , 4. 3 0 (2 H, q, J = 7. 1 H z) 。
MS ( I o n S r a y) (P o s ) m/e ; 1 8 7 (M++ 1 ) , 2 04 (M + + 1 8 ) ， 20 9 (M++ 2 3， 1 0 0%) 。
t R= 9. 1 3 rain. (CHIRALPAK AD 0.46 X 25cm, Eluent： n-Hexane/2-Propanol= 3:1， Flow rate:l. OraL/rain, Temp.； rt. , Detect :UV210nra)
[a]D 27 = - 3 0 - 3 3 ( c = 0. 1 6、 CHC 1 3)
実施例 4
(I R S, 5 R S, 6 R S) 一 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボン酸おょぴ （ 1 R S, 5 R S, 6 SR) — 6—フルォ 口一 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸の合成
( 1 R S , 5 R S, 6 R S) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ 1 3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレート 0. 1 7 gに、 氷冷下、 1M水酸化ナ トリウム水溶液 1. OmLを滴下し、 この温度のまま 2. 5時間攪拌した。 反応 液を濃塩酸にて p Hを 1とした後、 クロ口ホルムにて 3回抽出し、 有機層を合わ せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 ( 1 R S, 5 R S, 6 R S) 一 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサンー6—力ルボン酸 0. 1 5 gを得た。
'H-NMR (CDC ") 6 (p p m) ; 2. 2 5 (5Η， m) ， 2. 7 6 ( 1 Η, d t , J = 6. 1、 2. 3 Η ζ)
MS (E S I ) (Ν e g a ) m/ e ; 1 5 7 (M+— 1 ) 。 同様にして （I R S, 5 R S， 6 S R) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレートから （1 R S， 5 R S， 6 S R) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサンー6—力ノレ ボン酸を得た。
'H-NMR (CD C 1 3) 8 (p p m) ； 1. 8 7 ( 1 Η, m) ， 2. 2 5 (3 H, m) , 2. 7 2 (2H, m)
MS (E S I ) (N e g a ) m/ e ; 1 5 7 (M+— 1 ) 。 実施例 5
(I R S, 5 R S , 6 R S) — 6—フルォロ一 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボン酸および （1 RS, 5 R S, 6 SR) —6—フルォ ロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボン酸の合成
( 1) 窒素雰囲気下、 クロロ トリメチルシラン 1 8. 6mgと亜鉛 9. 6 gのァ セトニトリノレ 1 84 mLの縣濁液中に、 一 20 °Cでジブロモフルォロ酢酸ェチル 5 0. 4 gを 4 5分時間かけて滴下し、 さらに一 2 0°Cで 1時間攪拌した。 この 反応溶液に、 2—シクロペンテン一 1一オン 1 0. O gを滴下し、 一 20°Cで 1 5時間攪拌した。 反応液を 1M塩酸にてクェンチした後、 減圧下濃縮した。 反応 液をジェチルエーテルにて 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水 溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減 圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 20
0 (和光純薬製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル = 7 ： 1) にて精製し、 (2 SR) ェチル 2—プロモー 2—フルオロー 2— [ (1 R S) —3—ォキソシ クロペンチル]アセテートおよび （2RS) ェチル 2—ブロモ一 2—フルオロー
2 -[ (1 RS) — 3—ォキソシクロペンチル]アセテートの混合物 （約 1. 7 ：
1 ) 2 1. 4 gを得た。
(2) (2 SR) ェチノレ 2—プロモー 2—フルオロー 2— [ (1 RS) — 3—ォ キソシクロペンチル]アセテートおよび (2 R S) ェチル 2ーブロモー 2—フル オロー 2— [ (1 RS) — 3—ォキソシクロペンチル]アセテートの混合物 （約 1.
7 : 1) 20. 7 を^[， N-ジメチルホルムアミ ド 105mLに溶解し、 1， 8 ージァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン 1 6. 5 gを加え、 室温で 1.
5時間攪拌した。 反応液を 1M塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルにて 2回抽出し、 有機 層を合-わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下 濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル：ヮコゥゲル C 200
(和光純薬製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =8 ： 1) にて精製し、 （1 R S, 5RS, 6 RS) ェチノレ 6—フスレオ口一 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン— 6—カルボキシレートおよび （ 1 R S， 5 R S, 6 SR) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシ レートの混合物 （約 1.7 : 1) 14. l gを得た。
(3) ( 1 R S, 5 R S, 6 R S) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレートおよび （ 1 R S， 5RS, 6 S
R) ェチノレ 6—フスレオ口一 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6— カルボキシレートの混合物 （約 1.7 : 1) 14. l gに、 水冷下、 1M水酸化ナト リウム水溶液 83. 4mLを滴下し、 この温度のまま 1. 5時間攪拌した。 反応 液を濃塩酸にて pHを 1とした後、 クロ口ホルムにて 6回抽出し、 有機層を合わ せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を減圧下濃縮し、 ( 1 R S, 5 RS, 6 R S) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸おょぴ （1 R S， 5 R S， 6 SR) — 6—フルォ ロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボン酸の混合物 （約 1.7 : 1) 1 0. 6 gを得た。 得られた混合物をクロ口ホルム 1 3 OmLにて再結 晶し、 （1 RS， 5 R S , 6 S R) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸 1. 7 gを得た。 濾液を減圧下濃縮し、 得ら れた混合物を酢酸ェチル 2 7mLにて再結晶を行い （1 R S, 5 R S, 6 R S) _ 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸 3. 7 gを得た。 同様の操作を 3回繰り返し、 更に、 （I R S, 5 RS, 6 S R) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルポ ン酸を 1. 5 g、 ( I R S, 5 R S, 6 R S) 一 6—フルオロー 2—ォキソビシ クロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸を 2. 4 g得た。
(1 R S, 5 R S , 6 R S) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ノレボン酸
'H-NMR (CD C 1 3) 6 (p pm) ； 2. 2 5 ( 5H, m) , 2. 7 6 (1 H, d t , J = 6. l s 2. 3H z)
MS (E S I ) (N e g a ) m/ e ; 1 5 7 (M+— 1 ) 。
(I R S, 5 R S, 6 S R) 一 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ノレポン酸。
'H-NMR (CDC 1 3) 6 (ρ ρ m) ; 1. 8 7 ( 1 Η, m) , 2. 2 5 (3 Η, m) , 2. 7 2 (2 Η, m)
MS (E S I ) (N e g a) m/ e ; 1 5 7 (M+— 1 ) 。 実施例 6
(I R S, 5 R S, 6 R S) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1 · 0] へキサン一 6—力ノレボキシレートの合成
(1 R S, 5 R S , 6 R S) — 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸 1. 0 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 5. 0 mLに溶解し、 炭酸水素ナトリウム 0. 58gとヨウ化工チル 1. 5mLを加え、 50でにて一昼夜攪拌した。 反応液を 1M塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルにて 3回抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル： ヮコゥゲル C 200 (和光純薬製） 、 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル =8 ： 1) にて精製し、 (1RS, 5 R S, 6RS) ェチル 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [ 3. 1. 0] へキサン一 6—カルボキシレート 1. l gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ (p pm) ; 1. 3 3 (3Η， t， J = 7. 1 H z) ， 2. 05 -2. 55 (4H, m) , 2. 59 (1 H， d， J = 6. 6 H z) ， 2. 70 - 2. 77 ( 1 H, m) , 4. 30 (2 H, q, J = 7. 1 H z)
MS (I o n S p r a y) (P o s ) m/ e ; 1 87 (M++ 1 ) 。 産業上の利用可能性
本発明によって、 例えば精神分裂病、 不安及ぴその関連疾患、 うつ病、 二極性 障害、 てんかん等の精神医学的障害、 及び Z又は、 例えば薬物依存症、 認知障害、 アルツハイマー病、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 筋硬直に伴う運動障 害、 脳虚血、 脳不全、 脊髄障害、 頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び Z又 は予防効果を有するグループ 2メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する 2—アミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボ ン酸誘導体 （7) の合成中間原料として有用である 2—フルオロー 2— (3—ォ キソシクロペンチル） アセテート誘導体 （1) が提供される。 更に、 この中間原 料を用いることによって、 効率的に 2—アミノー 6—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸誘導体 （7) を製造することが可能となる。

Claims

' 請求の範囲 式 （1)
(1)
[式中、 R1は、 d- 。アルキル基、 C3- 8シクロアルキル基、 C3- 8シクロアルキ ル〇卜 6ァノレキル基、 ァリール基、 ァリール C!-6アルキル基、 d- 6アルコキシ C 6アルキル基、 Cl-6ヒ ドロキシアルキル基、 d- 6アルキルチオ d- 6アルキル 基、 d-6メルカプトアルキル基、 テトラヒ ドロブラニル基又はテトラヒ ドロビラ 二ル基を示し； X1は塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を示す] で表される 2 一フルオロー 2— ( 3—ォキソシクロペンチル） アセテート誘導体。
2. 式 (2)
Figure imgf000020_0002
(2) で表される 2—シク口ペンテン一 1—オンと、 式 (3)
Figure imgf000020_0003
(3)
[式中、 X1及び R1は前記と同様であり、 R2、 R3及び R4は、 同一又は異なって 。アルキル基又はァリール基を示す] で表されるフルォロケテン シリル ァセタール誘導体とを反応させる工程を含む、 請求項 1記載のァセテ一ト誘導体 の製造方法。
3. 請求項 1記載のアセテート誘導体を塩基処理する工程からなる、 式 （4)
Figure imgf000021_0001
[式中、 R1は前記と同様である] で表される 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸誘導体の製造方法。
4. 請求項 1記載のアセテート誘導体を塩基処理して、 式 （4)
Figure imgf000021_0002
[式中、 R1は前記と同様である] で表される 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—カルボン酸誘導体とする工程；
前記式 （4) の化合物を加水分解して式 （5)
Figure imgf000021_0003
(5) で表されるカルボン酸誘導体とする工程；
前記式 （5) の化合物のジァステレオマーを分離し、 式 （5 ' )
Figure imgf000022_0001
(5)
で表される化合物を得る工程；及び、
前記式 （5， ） の化合物をエステル化する工程を含む、 式 （4， ）
Figure imgf000022_0002
[式中、 R1は前記と同様である] で表される 6—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—力ルボン酸誘導体の製造方法。
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