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WO2002087760A1 - Verfahren und anordnung zur speicherung und dosierung von kleinen flüssigkeitsmengen - Google Patents

Verfahren und anordnung zur speicherung und dosierung von kleinen flüssigkeitsmengen Download PDF

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WO2002087760A1
WO2002087760A1 PCT/CH2002/000218 CH0200218W WO02087760A1 WO 2002087760 A1 WO2002087760 A1 WO 2002087760A1 CH 0200218 W CH0200218 W CH 0200218W WO 02087760 A1 WO02087760 A1 WO 02087760A1
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WO
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capillary
dosieφlatten
liquid
plate
plate stack
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CH2002/000218
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ernst BÜRGISSER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EPR Labautomation AG
Original Assignee
EPR Labautomation AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EPR Labautomation AG filed Critical EPR Labautomation AG
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    • B01L3/50857—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates using arrays or bundles of open capillaries for holding samples

Definitions

  • the invention is in the field of chemical / biological analysis and relates to a method and an arrangement according to the preambles of the corresponding claims.
  • the method and arrangement serve for the storage and metering of small amounts of liquid, in particular for the parallel metering of small amounts of different liquids, as is necessary, for example, for the provision of samples by taking dissolved substances from substance libraries.
  • Substance libraries contain large numbers of different substances, for example chemical compounds produced by combinatorial chemistry.
  • a specific, usually very small amount (aliquot) of each substance or of a selected number of substances is taken from a substance library of this type, in which the substances are usually stored in dissolved form, for specific, biological or pharmaceutical tests and subjected to the test ,
  • the tests or at least the sample preparations necessary for the tests are carried out in parallel on the largest possible number of substances.
  • the substances are placed in cavities of microtest plates and in these, for example, by adding reaction partners, by incubation and / or treated by separation and then subjected to physical measurements.
  • the plates preferably have a standardized shape and have 96, 384 or 1536 cavities (according to standards of the Society for Biomolecular Screening, SBS).
  • arrangements of instruments are usually used, which are matched to the test plates or to the grid of the cavity arrangement on the test plates and with which all cavities of a plate simultaneously or different groups of cavities or individual cavities in succession and treated after a corresponding shift of the instrument arrangement relative to the test plate.
  • Pipette arrangements are also used to introduce dissolved substances from a substance library into cavities on test plates.
  • the substance library it is necessary for the substance library to be at the test plates and the instrument arrangement has a coordinated format that the substance library thus consists, for example, of a plurality of so-called library plates, a substance, for example dissolved in dimethyl sulfoxide, being stored in each cavity of each library plate.
  • Such libraries thus consist, for example, of test plates with 96 wells each, from which aliquots are taken using pipette arrangements with 96 pipettes and placed on test plates with 96 cavities (one test plate from a library plate), 384 cavities (one test plate from four library plates) or 1536 cavitates (a test plate consisting of 16 library plates) can be transferred, whereby the pipettes must be cleaned after each dosing step.
  • the library plates are usually stored at low temperatures and / or in a protective gas atmosphere. To remove substances, the library plates are removed from the protective gas atmosphere and warmed up at least to such an extent that the substance solutions are liquid.
  • the object of the invention is now to demonstrate a method and an arrangement for storing and dosing small amounts of liquid, the method and the arrangement being intended to make it possible to meter amounts of liquid down to 0.1 ⁇ l or even less precisely and without contact and to carry out large numbers of such doses in parallel.
  • the loss of liquids and the mutual contamination of successively metered liquids should be significantly smaller than is the case when using the known pipette arrangements.
  • the mutual pollution mentioned should become negligible.
  • the method and arrangement according to the invention should make it possible to set up and use substance libraries, it being possible for relatively large amounts of substance to be stored in the substance libraries, so that a large number of samples can be prepared from each substance without this affecting the substances.
  • the method and arrangement according to the invention should, however, not only be usable in connection with substance libraries and with the taking of sample quantities from substance libraries, but also for any application in which the smallest quantities of liquid are to be metered, in particular metered in parallel.
  • Dosie ⁇ latten each with at least one capillary opening running through the Dosie ⁇ latte with a given volume, advantageously with a plurality of such capillary openings, are used.
  • a plurality of such Dosie ⁇ latten is stacked such that the capillary openings of the individual plates are exactly aligned.
  • the aligned capillary openings of such a plate stack are then filled with liquid, for example only the one outer opening of the capillary openings running through the plate stack on the stack surface being brought into contact with the liquid and the liquid by the capillary action, possibly supported by a pressure difference, is drawn into the opening and through the stack.
  • the Dosie ⁇ latten are stored as a stack, in which stacks the capillary openings of the individual Dosie ⁇ latten are aligned with each other and the capillary openings formed in this way, completely penetrating the stack, are filled with liquid.
  • Each plate closes the capillary openings of the adjacent plates and it is only necessary to use, for example, a blank plate on the end faces of the plate stack to cover the capillary openings of the dosage plates which are extremely positioned in the stack.
  • the dosing step is repeated with further individual dosing plates or a corresponding number of dosing plates is subjected to removal as a stack.
  • the Dosie ⁇ latten are, for example, 0.5 to 2 mm thick, the capillary openings have, for example, a round cross section from 0.05 to 1mm. With a plate thickness of 1mm, capillary openings with a diameter of 0.36mm should be provided for liquid quantities of 0.1 ⁇ l.
  • the height of the plate stack is limited by the capillary rise height, which in turn depends on the cross section of the capillary openings and on the ratio of the cohesion in the liquid surface and the adhesion between liquid and capillary wall, the capillary wall must be wettable by the liquid.
  • the rise height is inversely proportional to the radius of the capillary opening. For the water / glass system, the proportionality factor is approximately 15.
  • the Dosie ⁇ latten consist for example of a suitable plastic, glass, metal, ceramic or a semiconductor material.
  • the capillary openings are, for example, drilled or etched with a laser (plasma etching or wet etching).
  • the plates can also be produced, for example, in an injection molding process, for example from polypropylene, with the capillary openings. the. If necessary, the inner surfaces of the capillary openings must be treated for good wettability or coated with another material.
  • Those surfaces of the Dosie ⁇ latten, with which they lie against each other in the plateau stacks, are to be designed in such a way that there is as little as possible a capillary action between plates placed on top of one another, through which substances positioned in adjacent capillary openings could come into contact with one another.
  • capillary braking can be achieved, for example, in that the surfaces of the dosing plates mentioned have a very small surface roughness and are advantageously not wettable or very little wettable by the liquid to be dosed.
  • the desired low wettability of these surfaces can also be achieved with a suitable surface treatment or coating.
  • Mechanical capillary brakes in the form of, for example, sharp edges can also be provided around the mouths of the capillary openings.
  • the arrangement of the capillary openings on the plates advantageously corresponds to the arrangement of cavities on test plates into which the liquids are to be dosed.
  • the dosing plates therefore have a grid-like arrangement of 12x8, 24x16 or 48x32 capillary openings with grid dimensions of 9 mm, 4.5 mm or 2.25 mm.
  • 1 shows the use of methods and apparatus according to the invention for storing substances in substance libraries and for dosing small amounts of the library substances in cavities of test plates;
  • FIGS. 5 and 6 show exemplary arrangements for filling the aligned capillary openings of a plate stack
  • Figures 7 to 10 exemplary arrangements for dispensing the liquid cans from capillary openings of Dosie ⁇ latten.
  • FIG. 1 shows a partially sectioned, three-dimensional representation of a plate stack 1 of Dosie ⁇ latten 2, in which plate stack 1 the capillary openings 3 of the Dosie ⁇ latten 2 are aligned with one another and form capillary openings 3 'which penetrate the plate stack 1 and are filled with liquid. Furthermore, the figure shows a Dosie ⁇ latte 2 lifted from the plate stack 1, which is positioned for dispensing the amounts of liquid from its capillary openings 3 on a test plate 4 with cavities 5.
  • the plate stack 1 is positioned, for example, on a correspondingly perforated base 10.
  • alignment means for example, alignment bolts 11 are fastened on the base 10 and the dosage plates 2 have, in addition to the capillary openings 3, alignment bores 12 into which the alignment bolts 11 engage.
  • the Dosie ⁇ latten 2 can easily be separated from the plate stack 1 (arrow S), they advantageously have separating means, for example, as shown in FIG. 1, beveled edge regions 13 which allow each plate to be gripped under with a suitable tool. Alternating edge patterns can also be provided as separating means.
  • Figures 2 to 4 show on a larger scale than Figure 1 sections through Dosie ⁇ latten 2 with differently designed capillary openings 3rd
  • Figure 2 shows a Dosie ⁇ latte 2, which consists of a base material 20 and which is coated on its surfaces as a capillary brake with a non or poorly wettable material 21, in the capillary openings 3 with a wettable material 22.
  • a Dosie ⁇ latte 2 which consists of a base material 20 and which is coated on its surfaces as a capillary brake with a non or poorly wettable material 21, in the capillary openings 3 with a wettable material 22.
  • a wettable material 22 Depending on the wetting properties of the base material 20 and depending on the application, one or the other of the coatings 21 or 22 or both coatings 21 and 22 may also be missing.
  • a corresponding surface treatment can also take the place of a surface coating.
  • the Dosie ⁇ latten 2 it is advantageous to design the Dosie ⁇ latten 2 such that they can be manufactured as cheaply as possible and can therefore be used as disposable items.
  • Figure 3 shows a Dosie ⁇ latte with sharp edges 23 around the mouths of the capillary openings 3 on one side of the plate. These sharp edges 23 serve as a capillary brake.
  • the Dosie ⁇ latten 2 are only in this case directly in the region of the mouths 25 of the capillary openings. Dosie ⁇ latten 2 lying on top of each other are separated by a distance 24 between the mouths, which distance is advantageously so large that it does not have any capillary action. generated.
  • the formations required to form the sharp edges 23 on one side of the Dosie ⁇ latten advantageously correspond to corresponding recesses on the opposite side of the Dosie ⁇ latten, such that formations and recesses can take over the alignment function for aligning the capillary openings of the individual plates.
  • Figure 4 shows on a single Dosie ⁇ latte 2 two ways of designing the capillary openings 3, such that in the frozen liquid columns at the transition from one plate to the next a narrowing serving as a predetermined breaking point.
  • the capillary openings 3 shown on the left taper from one side of the dosage plate to the other, so that each capillary opening has two orifices 25 and 25 'of different sizes.
  • the capillary openings shown on the right have narrowed orifices 25.
  • FIG. 5 shows a simple arrangement for filling the capillary openings 3 'penetrating a plate stack 1. It is an arrangement of filling pipettes 30 which carry seals 31 at their open ends directed towards the plate stack 1 and which can be pressed against the plate stack 1 by means of a support plate 32, for example.
  • the filling pipettes 30 are charged from their upper, likewise open ends with the corresponding liquids 33, which are then drawn into the filling pipettes with an overpressure (arrows 34) or passively through the capillary action of the capillary openings 3 '.
  • the plate which comes into contact with the filling cylinders is advantageously not used for metering.
  • FIG. 6 illustrates a further method for filling capillary openings 3 ′ which penetrate a stack of dose plates 1. This method consists in positioning a liquid drop 35 on each capillary opening 25 on the top of the stack, which liquid drop 35 is then drawn into the capillary opening by the capillary action.
  • FIGS. 7 to 10 show in a very schematic manner exemplary, simple arrangements for ejecting amounts of liquid from capillary openings 3 of dosage plates 2.
  • FIG. 7 shows a device for ejecting the quantities of liquid with the aid of a pressure difference between the two sides of the dosage plate 2, that is to say by slightly increasing the pressure on one side of the dosage plate or slightly reducing the pressure on the other side.
  • a Dosie ⁇ latte 2 is positioned on a corresponding test plate 4 such that each capillary opening 3 of the metering plate 2 is aligned with a cavity 5 of the test plate 4.
  • a pressure chamber 40 is positioned above the dosage plate 2, which can be connected to a pressure source (arrow 41), in such a way that a very slight excess pressure can be created in the pressure chamber, with the aid of which the amounts of liquid are expelled from the capillary openings 3 into the cavities 5.
  • FIG. 8 shows a device for ejecting the quantities of liquid by means of a shock-like deceleration of the dosage plate 2.
  • the dosage plate 2 is operatively connected to compression springs 42, the compression springs being kept in a compressed state by means of suitable locking means (not shown).
  • the test plate 4 in the cavities 5 of which the amounts of liquid are to be transferred, is arranged on the side of the metering plate 2 opposite the compression springs 42.
  • the locking means are then deactivated so that the dosage plate 2 is accelerated against the test plate 4. nigt and is braked by the test plate or by other suitable braking means, the amounts of liquid are thrown into the cavities 5. ,
  • FIG. 9 shows a device for mechanically ejecting the quantities of liquid.
  • an arrangement of needles 43 is provided, which are pushed into the capillary openings 3 (arrows 44).
  • a hydraulic or pneumatic linear motor or a piezoelectric drive is suitable for driving the needle arrangement.
  • Figure 10 shows an application of Dosie ⁇ latte 2 in a closed fluid system.
  • Fluid connections 45 are tightly connected to the mouths of the capillary openings 3 on both sides of the dosing plate 2. By moving the fluid through the capillary openings 3 of the dosage plate 2, the amounts of liquid positioned in the capillary openings 3 are expelled or flushed out.

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Abstract

Für die Speicherung und Dosierung kleiner Flüssigkeitsmengen, insbesondere für Substanzbibliotheken und die parallele Entnahme von Proben aus Substanzbibliotheken, werden Dosierplatten (2) mit Kapillaröffnungen (3) derart aufeinander gestapelt, das die Kapillaröffnungen (3) der einzelnen Dosierplatten (2) aufeinander ausgerichtet sind und den Plattenstapel (1) durchdringende Kapillaröffnungen (3') bilden. Diese den Plattenstapel (1) durchdringenden Kapillaröffnungen (3') werden mit Flüssigkeit gefüllt und bilden die Flüssigkeitsspeicher. Für die Dosierung werden die Dosierplatten (2) einzeln vom Plattenstapel (1) separiert und die in den Kapillaröffnungen (3) positionierten Flüssigkeitsmengen werden ausgestossen. Die Kapillaröffnungen (3) der Dosierplatten (2) sind beispielsweise in einem Muster angeordnet, das dem Muster der Kavitäten (5) von genormten Testplatten (4) entspricht und die Flüssigkeitsmengen werden in solche Kavitäten (5) ausgestossen. Das Verfahren erlaubt eine parallele, genaue Dosierung einer grossen Zahl von Flüssigkeitsmengen von 0,1 mu l oder weniger.

Description

VERFAHREN UND ANORDNUNG ZUR SPEICHERUNG UND DOSIERUNG VON KLEINEN FLÜSSIGKEITSMENGEN
Die Erfindung liegt auf dem Gebiete der chemisch/biologischen Analytik und betrifft ein Verfahren und eine Anordnung nach den Oberbegriffen der entsprechenden Patentansprüche. Verfahren und Anordnung dienen zur Speicherung und Dosierung von kleinen Flüssigkeitsmengen, insbesondere zur parallelen Dosierung kleiner Mengen von verschiedenen Flüssigkeiten, wie dies beispielsweise für die Bereitstellung von Proben durch Entnahme von gelösten Substanzen aus Substanzbibliotheken notwendig ist.
Substanzbibliotheken enthalten grosse Zahlen verschiedener Substanzen, beispiels- weise durch kombinatorische Chemie hergestellte chemische Verbindungen. Aus einer derartigen Substanzbibliothek, in der die Substanzen meist in gelöster Form gelagert sind, wird für spezifische, biologische oder pharmazeutische Tests von allen Substanzen oder von einer ausgewählten Zahl der Substanzen je eine bestimmte, üblicherweise sehr kleine Menge (Aliquot) entnommen und dem Test unterzogen.
Üblicherweise werden die Tests oder mindestens die für die Tests notwendigen Probenvorbereitungen an einer möglichst grossen Zahl von Substanzen parallel durchgeführt. Dazu werden die Substanzen in Kavitaten von Mikrotestplatten gegeben und in diesen beispielsweise durch Zugabe von Reaktionspartnern, durch Inkubation und/oder durch Auftrennung behandelt und anschliessend physikalischen Messungen unterzogen. Die Platten haben vorzugsweise eine genormte Form und weisen 96, 384 oder 1536 Kavitaten auf (gemäss Normen der Society for Biomolecular Screening, SBS). Zur parallelen Behandlung von in den Kavitaten enthaltenen Proben werden üblicherweise Anordnungen von Instrumenten verwendet, die auf die Testplatten bzw. auf den Raster der Kavitätenanordnung auf den Testplatten abgestimmt sind und mit denen alle Kavitaten einer Platte gleichzeitig oder verschiedene Gruppen der Kavitaten oder auch einzelne Kavitaten nacheinander und nach je einer entsprechenden Verschiebung der Instrumentenanordnung relativ zur Testplatte behandelt wer- den.
Zur Entnahme von Flüssigkeiten aus Kavitaten von Testplatten werden beispielsweise Anordnungen von Pipetten oder Anordnungen von kapillarenartigen oder nadelartigen Instrumenten in die Proben eingetaucht, wobei die Flüssigkeiten aktiv in die Pipetten eingesaugt werden, passiv in die Kapillaren hochsteigen oder die nadelarti- gen Instrumente einfach benetzen. Für die Abgabe der mit den Instrumentenanordnungen entnommenen Flüssigkeiten werden diese aus Pipetten oder Kapillaren ausgestossen oder von nadelartigen Instrumenten durch Kontakt mit einer möglichst ad- hesiv wirkenden Oberfläche abgegeben. Für die Entnahme von Flüssigkeiten aus Kapillaren wird auch vorgeschlagen, die Kapillaren oder ganze Kapillarenanordnun- gen zu beschleunigen und dann schockartig zu bremsen, derart, dass die Flüssigkeit aus den Kapillaren geschleudert wird. Pipettenanordnungen der genannten Art sind beispielsweise in der Publikation EP-0363450 bzw. US-5193403 (Bürgisser), Anordnungen mit kapillarenartigen Instrumenten in der Publikation US-5957167 (Pharmacopeia Inc.) beschrieben.
Pipetten-Anordnungen, wie sie oben kurz beschrieben sind, werden auch verwendet, um gelöste Substanzen aus einer Substanzbibliothek in Kavitaten von Testplatten einzubringen. Dazu ist es erforderlich, dass die Substanzbibliothek ein auf das For- at der Testplatten und der Instrumentenanordnung abgestimmtes Format aufweist, dass die Substanzbibliothek also beispielsweise aus einer Mehrzahl von sogenannten Bibliotheksplatten besteht, wobei in jeder Kavität jeder Bibliotheksplatte eine Substanz, beispielsweise in Dimethylsulfoxid gelöst, aufbewahrt wird. Derartige Biblio- theken bestehen also beispielsweise aus Testplatten mit je 96 Vertiefungen, aus denen Aliquote mit Hilfe von Pipetten- Anordnungen mit 96 Pipetten entnommen und auf Testplatten mit 96 Kavitaten (eine Testplatte aus einer Bibliotheksplatte), 384 Kavitaten (eine Testplatte aus vier Bibliotheksplatten) oder 1536 Kavitaten (eine Testplatte aus 16 Bibliotheksplatten) transferiert werden, wobei die Pipetten nach jedem Dosierschritt gereinigt werden müssen. Üblicherweise werden die Bibliotheksplatten bei tiefen Temperaturen und/oder in einer Schutzgasatmosphäre gelagert. Für die Entnahme von Substanzen werden die Bibliotheksplatten aus der Schutzgasatmosphäre entnommen und mindestens soweit aufgewärmt, dass die Substanzlösungen flüssig sind.
Bekannte Pipettenanordnungen erlauben eine berührungsfreie Dosierungen (Abgabe eines Aliquots) bis hinunter zu Flüssigkeitsmengen von ca. 5μl. Üblicherweise werden Bibliotheksplatten verwendet, in deren Kavitaten bei der Erstellung der Bibliothek ca. lOOμl der Lösungen eingebracht werden. Das heisst mit anderen Worten, dass die Substanzmengen der Bibliotheksplatten für die Erstellung von recht vielen Testplatten ausreicht. Dies reduziert einerseits die aufwendige Herstellung von Bibliotheksplatten, birgt aber andererseits die Gefahr, dass insbesondere empfindliche Substanzen sich verändern können, dadurch, dass die Bibliotheksplatten derart viele Male aus der Schutzgasatmosphäre entnommen und erwärmt werden. Ferner muss für jede Entnahme eine Pipette in die Lösungen der Bibliothek eingetaucht werden. Auch nach der Abgabe haftet an den Pipetten Lösung, die weggespült wird. Dies bedeutet nicht nur, dass bei jeder Aufnahme/Abgabe von den Bibliothekssubstanzen etwas verloren geht, sondern es bedeutet auch, dass eine gegenseitige Verunreinigung der Bibliotheksubstanzen nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Die Erfindung stellt sich nun die Aufgabe, ein Verfahren und eine Anordnung zum Speichern und Dosieren von kleinen Flüssigkeitsmengen aufzuzeigen, wobei es mit dem Verfahren und der Anordnung möglich werden soll, Flüssigkeitsmengen bis hinunter zu 0,1 μl oder noch weniger genau und berührungsfrei zu dosieren und gro- sse Zahlen derartiger Dosierungen parallel durchzuführen. Dabei soll der Verlust an Flüssigkeiten und die gegenseitige Verschmutzung von nacheinander dosierten Flüssigkeiten deutlich kleiner sein als dies bei Verwendung der bekannten Pipettenanordnungen der Fall ist. Die genannte gegenseitige Verschmutzung soll vernachlässigbar werden. Verfahren und Anordnung gemäss Erfindung sollen es erlauben, Sub- Stanzbibliotheken aufzubauen und zu nutzen, wobei in den Substanzbibliotheken relativ grosse Substanzmengen gelagert werden können, so dass von jeder Substanz sehr viele Proben erstellbar sind, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der Substanzen führt. Verfahren und Anordnung gemäss Erfindung sollen aber nicht nur im Zusammenhang mit Substanzbibliotheken und mit der Entnahme von Probemengen aus Substanzbibliotheken sondern für jede Anwendung, in der kleinste Flüssigkeitsmengen dosiert, insbesondere parallel dosiert werden sollen, verwendbar sein.
Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren und die Anordnung, wie sie in den Patentansprüchen definiert sind.
Gemäss Erfindung werden für die Speicherung und Dosierung von Flüssigkeiten Do- sieφlatten mit je mindestens einer durch die Dosieφlatte verlaufenden Kapillaröffnung mit vorgegebenem Volumen, vorteilhafterweise mit je einer Mehrzahl derartiger Kapillaröffnungen verwendet. Eine Mehrzahl von solchen Dosieφlatten wird derart gestapelt, dass die Kapillaröffnungen der einzelnen Platten genau aufeinander ausgerichtet sind. Die aufeinander ausgerichteten Kapillaröffnungen eines solchen Plattenstapels werden dann mit Flüssigkeit gefüllt, wobei beispielsweise lediglich die eine äussere Öffnung der durch den Plattenstapel verlaufenden Kapillaröffnungen auf der Stapeloberfläche mit der Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird und die Flüssigkeit durch die Kapillarwirkung, gegebenenfalls unterstützt durch einen Druckunterschied, in die Öffnung und durch den Stapel gezogen wird.
Für die Speicherung werden die Dosieφlatten als Stapel gelagert, in welchen Stapeln die Kapillaröffnungen der einzelnen Dosieφlatten aufeinander ausgerichtet sind und die so gebildeten, den Stapel ganz durchdringenden Kapillaröffnungen mit Flüssigkeit gefüllt sind. Dabei schliesst jede Platte die Kapillaröffnungen der benachbarten Platten und es muss lediglich auf den Stirnseiten des Plattenstapels beispielsweise eine Blindplatte für die Abdeckung der Kapillaröffnungen der im Stapel zu äusserst positionierten Dosieφlatten eingesetzt werden.
Für die Dosierung wird je eine Dosieφla te vom Stapel abgetrennt und werden die in den Kapillaröffnungen dieser Dosieφlatte positionierten Flüssigkeitsmengen aus den Kapillaröffnungen ausgestossen durch einen Druckunterschied zwischen den beiden Plattenseiten, durch schockartige Verzögerung der Platte, durch Beschleunigung (Zentrifugieren) der Platte, durch Verdrängung mit einer anderen Flüssigkeit oder durch Ausstossen mit mechanischen Mitteln. Die derart abgegebenen Flüssigkeitsmengen entsprechen dem Volumen der Kapillaröffnungen der Platte. Für eine Mehrfachdosierung wird der Dosierschritt mit weiteren einzelnen Dosieφlatten repetiert oder wird eine entsprechende Anzahl von Dosieφlatten als Stapel der Entnahme unterzogen.
Für die Separierung von Dosieφlatten von einem Plattenstapel ist es nicht relevant, ob die ursprünglich flüssig in die Kapillaröffnungen eingeführten Substanzen in einem flüssigen oder in einem festen (gefrorenen) Zustand sind. Damit die Dosierung aber reproduzierbar ist, ist es wichtig, die Separierung bei einer immer gleichen Temperatur vorzunehmen. In einer Substanzbibliothek werden also nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Substanzen nicht mehr in Kavitaten von Testplatten sondern in aufeinander ausgerichteten Kapillaröffnungen von aufeinander gestapelten Dosieφlatten aufbewahrt. Dabei werden vorteilhafterweise für jeden Dosierschritt einzelne Dosieφlatten aus der Bibliothek entnommen, so dass jede in der Bibliothek vorgebildete Dosis nur einmal aus der Schutzgasatmosphäre der Bibliothek entfernt und/oder in eine Umgebung höherer Temperatur gebracht werden muss, was auch im Falle von empfindlichen Substanzen Bibliotheken mit relativ grossen Substanzmengen möglich macht.
Die Dosieφlatten sind beispielsweise 0,5 bis 2 mm dick, die Kapillaröffnungen ha- ben beispielsweise einen runden Querschnitt von 0,05 bis 1mm . Bei einer Plattendicke von 1mm sind für Flüssigkeitsmengen von 0,1 μl Kapillaröffnungen mit einem Durchmesser von 0,36mm vorzusehen.
Bei einer passiven Befüllung der Kapillaröffnungen eines Plattenstapels von unten ist die Höhe des Plattenstapels begrenzt durch die kapillare Steighöhe, die ihrerseits ab- hängig ist vom Querschnitt der Kapillaröffnungen und vom Verhältnis der Kohäsion in der Flüssigkeitsoberfläche und der Adhäsion zwischen Flüssigkeit und Kapillarenwand, wobei die Kapillarenwand durch die Flüssigkeit benetzbar sein muss. Die Steighöhe ist bei einer vorgegebenen Paarung von Flüssigkeit und Kapillarenwand umgekehrt proportional zum Radius der Kapillaröffnung. Für das System Was- ser/Glas beträgt der Proportionalitätsfaktor etwa 15.
Die Dosieφlatten bestehen beispielsweise aus einem geeigneten Kunststoff, aus Glas, Metall, Keramik oder aus einem Halbleitermaterial. Die Kapillaröffnungen werden beispielsweise mit einem Laser gebohrt oder geätzt (Plasmaätzen oder Nassätzen). Die Platten können aber beispielsweise auch in einem Spritzgussverfahren beispielsweise aus Polypropylen bereits mit den Kapillaröffnungen hergestellt wer- den. Gegebenenfalls sind die Innenoberflächen der Kapillaröffnungen für eine gute Benetzbarkeit zu behandeln oder mit einem weiteren Material zu beschichten.
Diejenigen Oberflächen der Dosieφlatten, mit denen diese in den Platteristapeln aneinander liegen, sind derart auszugestalten, dass zwischen aufeinandergelegten Plat- ten möglichst keine Kapillarwirkung entsteht, durch die in nebeneinanderliegenden Kapillaröffnungen positionierte Substanzen miteinander in Kontakt kommen könnten. Eine solche Kapillarbremsung kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die genannten Oberflächen der Dosieφlatten eine sehr kleine Oberflächenrauheit aufweisen und vorteilhafterweise von der zu dosierenden Flüssigkeit nicht oder sehr wenig benetzbar sind. Die gewünschte, geringe Benetzbarkeit dieser Oberflächen kann ebenfalls mit einer geeigneten Oberflächen-Behandlung oder -Beschichtung erreicht werden. Es können auch mechanische Kapillarbremsen in Form von beispielsweise scharfen Kanten um die Mündungen der Kapillaröffnungen vorgesehen werden.
Für eine exakte Trennung der in den Kapillaröffnungen durch einen Stapel von Dosieφlatten verlaufenden Substanzsäulen bei der Separierung der Dosieφlatten ist es insbesondere für gefrorene derartige Substanzsäulen von Vorteil, wenn durch entsprechende Ausgestaltung der Mündungen der Kapillaröffnungen eine Art Sollbruchstellen in den Säulen erzeugt werden.
Die Anordnung der Kapillaröffnungen auf den Platten entspricht vorteilhafterweise der Anordnung von Kavitaten auf Testplatten, in die die Flüssigkeiten zu dosieren sind. Für eine Dosierung in Testplatten beispielsweise gemäss SBS-Normen weisen also die Dosieφlatten eine rasterartige Anordnung von 12x8, 24x16 oder 48x32 Kapillaröffnungen mit Rastermassen von 9mm, 4,5mm oder 2,25mm auf. Verfahren und Anordnung gemäss Erfindung werden anhand der folgenden Figuren mehr im Detail beschrieben. Dabei zeigen:
Figur 1 die Anwendung von Verfahren und Vorrichtung gemäss Erfindung für die Speicherung von Substanzen in Substanzbibliotheken und für die Dosierung von kleinen Mengen der Bibliothekssubstanzen in Kavitaten von Testplatten;
Figuren 2 bis 4 Schnitte durch beispielhafte Ausführungsformen von Dosieφlatten in einem grösseren Massstab;
Figuren 5 und 6 beispielhafte Anordnungen zum Füllen der aufeinander ausgerich- teten Kapillaröffnungen eines Plattenstapels;
Figuren 7 bis 10 beispielhafte Anordnungen zur Abgabe der Flüssigkeitsdosen aus Kapillaröffnungen von Dosieφlatten.
Figur 1 zeigt in einer teilweise geschnittenen, dreidimensionalen Darstellung einen Plattenstapel 1 von Dosieφlatten 2, in welchem Plattenstapel 1 die Kapillaröffnun- gen 3 der Dosieφlatten 2 aufeinander ausgerichtet sind und den Plattenstapel 1 durchdringende Kapillaröffnungen 3' bilden, die mit Flüssigkeit gefüllt sind. Ferner zeigt die Figur eine vom Plattenstapel 1 abgehobene Dosieφlatte 2, die für die Abgabe der Flüssigkeitsmengen aus ihren Kapillaröffnungen 3 auf einer Testplatte 4 mit Kavitaten 5 positioniert ist.
Der Plattenstapel 1 ist beispielsweise auf einer entsprechend gelochten Unterlage 10 positioniert. Als Ausrichtmittel sind auf der Unterlage 10 beispielsweise Richtbolzen 11 befestigt und weisen die Dosieφlatten 2 zusätzlich zu den Kapillaröffnungen 3 Richtbohrungen 12 auf, in die die Richtbolzen 11 eingreifen. Damit die Dosieφlatten 2 einfach vom Plattenstapel 1 separiert (Pfeil S) werden können, weisen sie vorteilhafterweise Separiermittel auf, beispielsweise wie in der Figur 1 dargestellt, abgeschrägte Kantenbereiche 13, die ein Untergreifen jeder Platte mit einem geeigneten Werkzeug erlauben. Als Separiermittel können auch alternierende Randmuster vor- gesehen werden.
Figuren 2 bis 4 zeigen in einem grösseren Massstab als Figur 1 Schnitte durch Dosieφlatten 2 mit verschieden ausgestalteten Kapillaröffnungen 3.
Figur 2 zeigt eine Dosieφlatte 2, die aus einem Grundmaterial 20 besteht und die auf ihren Oberflächen als Kapillarbremse mit einem nicht oder wenig benetzbaren Material 21, in den Kapillaröffnungen 3 mit einem benetzbaren Material 22 beschichtet ist. Je nach Benetzungseigenschaften des Grundmaterials 20 und je nach Anwendung kann auch die eine oder die andere der Beschichtungen 21 oder 22 oder beide Beschichtungen 21 und 22 fehlen. Anstelle einer Oberflächenbeschichtung kann auch eine entsprechende Oberflächenbehandlung treten.
In jedem Falle ist es vorteilhaft, die Dosieφlatten 2 derart auszugestalten, dass sie möglichst günstig herstellbar sind und dadurch als Einwegartikel verwendet werden können.
Figur 3 zeigt eine Dosieφlatte mit scharfen Kanten 23 rund um die Mündungen der Kapillaröffnungen 3 auf der einen Plattenseite. Diese scharfen Kanten 23 dienen als Kapillarbremse. Die Dosieφlatten 2 liegen in diesem Falle nur im Bereiche der Mündungen 25 der Kapillaröffnungen direkt aufeinander. Zwischen den Mündungen sind aufeinander liegende Dosieφlatten 2 durch einen Abstand 24 voneinander getrennt, welcher Abstand vorteilhafterweise derart gross ist, dass er keine Kapillarwir- kung erzeugt. Die zur Bildung der scharfen Kanten 23 notwendigen Ausformungen auf der einen Seite der Dosieφlatten korrespondieren vorteilhafterweise mit entsprechenden Einformungen auf der gegenüberliegenden Seite der Dosieφlatten, derart, dass Ausformungen und Einformungen die Richtfunktion zur Ausrichtung der Ka- pillaröffnungen der einzelnen Platten aufeinander übernehmen können.
Figur 4 zeigt an einer einzigen Dosieφlatte 2 zwei Möglichkeiten der Ausgestaltung der Kapillaröffnungen 3, derart, dass sich in gefrorenen Flüssigkeitssäulen am Übergang von der einen Platte zur nächsten je eine als Sollbruchstelle dienende Verengung bildet. Die links dargestellten Kapillaröffungen 3 verjüngen sich zu diesem Zwecke von der einen Seite der Dosieφlatte zur anderen, so dass jede Kapillaröffnung zwei verschieden grosse Mündungen 25 und 25' aufweist. Die rechts dargestellten Kapillaröffnungen haben verengte Mündungen 25.
Figur 5 zeigt eine einfache Anordnung zum Füllen der einen Plattenstapel 1 durchdringenden Kapillaröffnungen 3'. Es handelt sich dabei um eine Anordnung von Füllpipetten 30, die an ihren offenen, gegen den Plattenstapel 1 gerichteten Enden Dichtungen 31 tragen und die beispielsweise mittels einer Tragplatte 32 gegen den Plattenstapel 1 pressbar sind. Die Füllpipetten 30 werden von ihren oberen, ebenfalls offenen Enden mit den entsprechenden Flüssigkeiten 33 beschickt, die dann aus den Füllpipetten mit einem Überdruck (Pfeile 34) oder passiv durch die Kapillarwirkung der Kapillaröffnungen 3' in diese eingezogen werden. Um gegenseitige Kontaminationen zu verhindern, wird diejenige Platte, die mit den Füllzylindern in Kontakt kommt, vorteilhafterweise nicht für eine Dosierung eingesetzt. Diese im Plattenstapel 1 oberste Platte kann auch als Pressplatte ausgebildet sein, die für eine Presswirkung auf die anderen Dosieφlatten dicker, schwerer und/oder steifer ist als die im Platten- Stapel 1 darunter angeordneten Dosieφlatten 2 und die auch aus diesem Grunde nicht als Dosieφlatte verwendet wird. Figur 6 illustriert eine weitere Methode zur Füllung von Kapillaröffnungen 3', die einen Dosieφlattenstapel 1 durchdringen. Diese Methode besteht darin, auf jeder Kapillarmündung 25 auf der Stapeloberseite einen Flüssigkeitstropfen 35 zu positionieren, welcher Flüssigkeitstropfen 35 dann durch die Kapillarwirkung in die Kapil- laröffnung gezogen wird.
Figuren 7 bis 10 zeigen in einer sehr schematischen Art und Weise beispielhafte, einfache Anordnungen zum Ausstossen von Flüssigkeitsmengen aus Kapillaröffnungen 3 von Dosieφlatten 2.
Figur 7 zeigt eine Vorrichtung zum Ausstossen der Flüssigkeitsmengen mit Hilfe eines Druckunterschiedes zwischen den beiden Seiten der Dosieφlatte 2, dadurch also, dass auf der einen Seite der Dosieφlatte der Druck leicht erhöht oder auf der anderen Seite der Druck leicht reduziert wird. Eine Dosieφlatte 2 ist auf einer entsprechenden Testplatte 4 positioniert, derart, dass jede Kapillaröffnung 3 der Dosierplatte 2 auf eine Kavität 5 der Testplatte 4 ausgerichtet ist. Über der Dosieφlatte 2 ist eine Druckkammer 40 positioniert, die an eine Druckquelle anschliessbar ist (Pfeil 41), derart, dass in der Druckkammer ein sehr geringer Überdruck erstellbar ist, mit dessen Hilfe die Flüssigkeitsmengen aus den Kapillaröffnungen 3 in die Kavitaten 5 ausgestossen werden.
Figur 8 zeigt eine Vorrichtung zum Ausstossen der Flüssigkeitsmengen mittels schockartiger Verzögerung der Dosieφlatte 2. Die Dosieφlatte 2 ist mit Druckfedern 42 wirkverbunden, wobei die Druckfedern mittels geeigneter, nicht dargestellter Arretiermittel in einem komprimierten Zustand gehalten sind. Die Testplatte 4, in deren Kavitaten 5 die Flüssigkeitsmengen zu übertragen sind, wird auf der den Druckfedern 42 gegenüberliegenden Seite der Dosieφlatte 2 angeordnet. Dann werden die Arretiermittel deaktiviert, so dass die Dosieφlatte 2 gegen die Testplatte 4 beschleu- nigt und von der Testplatte oder von anderen, geeigneten Bremsmitteln schockartig gebremst wird, wobei die Flüssigkeitsmengen in die Kavitaten 5 geschleudert werden. .
Figur 9 zeigt eine Vorrichtung zum mechanischen Ausstossen der Flüssigkeitsmengen. Dafür ist eine Anordnung von Nadeln 43 vorgesehen, die in die Kapillaröffnungen 3 geschoben werden (Pfeile 44). Für den Antrieb der Nadelanordnung eignet sich ein hydraulischer oder pneumatischer Linearmotor oder ein piezoelektischer Antrieb.
Figur 10 zeigt eine Anwendung der Dosieφlatte 2 in einem geschlossenen Fluidsy- stem. Auf beiden Seiten der Dosieφlatte 2 sind an den Mündungen der Kapillaröff- nungen 3 Fluidanschlüsse 45 dicht angeschlossen. Durch Bewegen des Fluids durch die Kapillaröffnungen 3 der Dosieφlatte 2 werden die in den Kapillaröffnungen 3 positionierten Flüssigkeitsmengen ausgestossen oder ausgespült.

Claims

PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Speicherung und Dosierung von kleinen Flüssigkeitsmengen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrzahl von Dosieφlatten (2) mit je mindestens einer die Dosieφlatte (2) im wesentlichen parallel zu ihrer Dicke durchdringenden Kapillaröffnung (3) mit einem vorgegebenen Volumen, derart zu einem Plattenstapel (1) aufeinander geschichtet wird, dass die Kapillaröffnungen (3) der einzelnen Dosieφlatten (2) aufeinander ausgerichtet sind und mindestens eine den Plattenstapel (1) durchdringende Kapillaröffnung (3') bilden, dass die mindestens eine den Plattenstapel (1) durchdringende Kapillar- Öffnung (3') mit Flüssigkeit gefüllt wird, dass eine Dosieφlatte (2) vom Plattenstapel (1) separiert wird und dass die in der mindestens einen Kapillaröffnung (3) der separierten Dosieφlatte (2) positionierte Flüssigkeitsmenge aus der Kapillaröffnung (3) gestossen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosieφlatte (2) eine Mehrzahl von Kapillaröffnungen (3) aufweist und dass in jede einen
Plattenstapel (1) durchdringende Kapillaröffnung (3') eine andere Flüssigkeit gefüllt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verschiedenen Flüssigkeiten Lösungen verschiedener Substanzen einer Substanzbibliothek sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Plattenstapel (1) mit gefüllten Kapillaröffnungen (3') in einer Inertgasatmosphäre aufbewahrt werden.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeiten in den den Plattenstapel (1) durchdringenden Kapillaröffnungen (3') in einem gefrorenen Zustand sind, wenn für eine Dosierung eine Dosieφlatte (2) vom Plattenstapel (1) separiert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung der Kapillaröffnungen (3) der Dosieφlatten (2) einer Anordnung von Kavitaten (5) auf Testplatten (4) entspricht und dass die Flüssigkeitsmengen aus den Kapillaröffnungen (3) von Dosieφlatten (2) in die Kavitaten (5) von Testplatten (4) ausgestossen werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die in der mindestens einen Kapillaröffnung (3) von Dosieφlatten (2) positionierte Flüssigkeitsmenge durch einen Druckunterschied, durch abrupte Bremsung einer Bewegung der Dosieφlatte (2), durch Beschleunigung der Dosierplatte (2), durch mechanische Mittel oder durch Ausspülen mit einem Fluid ausgestossen werden.
8. Anordnung zur Speicherung und Dosierung von kleinen Flüssigkeitsmengen gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Dosieφlatten (2) mit je mindestens einer im wesentlichen parallel zur Dicke der Dosieφlatte (2) ausgerichteten, die Dosieφlatte (2) durchdringenden Kapillaröffnung (3), welche Dosieφlatten (2) derart zu Plattenstapeln (1) stapelbar sind, dass die mindestens eine Kapillaröffnung (3) der gestapelten Dosieφlatten (2) aufeinander ausgerichtet sind und eine den Plattenstapel (1) durchdringende Kapillaröffnung (3') bilden, durch Mittel zum Füllen der den Plattenstapel (1) durchdringenden mindestens einen Kapillaröffnung (3') mit Flüssigkeit, durch Mittel zum Separieren von Dosieφlatten (2) mit flüssigkeitsgefüllter Kapillaröffnung (3) vom Plattensta- pel (1) und durch Mittel zum Ausstossen der in der Kapillaröffnung (3) der vom Plattenstapel (1) separierten Dosieφlatte (2) positionierten Flüssigkeitsmenge.
9. Anordnung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosieφlatten (2) eine Anordnung von Kapillaröffnungen (3) aufweisen, die der Anordnung von Kavitaten (5) auf genormten Testplatten (4) entspricht.
10. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosieφlatten (2) 0,5 bis 2 mm dick sind.
11. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillaröffnungen (3) der Dosieφlatten (2) ein Volumen von 0,1 μl oder mehr aufweisen.
12. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosieφlatten (2) aus Kunststoff, Metall, Glas, Keramik oder aus einem Halbleitermaterial bestehen.
13. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosieφlatten (2) für eine möglichst kleine Benetzbarkeit beschichtete oder behandelte Oberflächen aufweisen.
14. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Innenoberflächen der Kapillaröffnungen (3) der Dosieφlatten (2) für eine möglichst gute Benetzbarkeit beschichtet oder behandelt sind.
15. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mündungen (25) der Kapillaröffnungen (3) mindestens auf der einen Seite der Dosieφlatten (2) als Ausformungen mit scharfen Kanten (23) ausgebildet sind.
16. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mündungen (25) der Kapillaröffnungen (3) der Dosieφlatten (2) als Ausrichtmittel ausgebildet sind.
17. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillaröffnungen (3) der Dosieφlatten (2) derart ausgestaltet sind, dass sich in den einen Plattenstapel (1) durchdringenden Kapillaröffnungen
(3') zwischen aufeinander liegenden Dosieφlatten (2) Verengungen bilden.
18. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Füllen der mindestens einen, den Plattenstapel (1) durchdringenden Kapillaröffnung (3') mindestens eine, gegen den Plattenstapel (1) pressbare Füllpipette (30) oder ein Mittel zur Positionierung von Flüssigkeitstropfen (35) auf oberen Mündungen (25) von einen Plattenstapel (1) durchdringenden Kapillaröffnungen (3') aufweist.
19. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Ausstossen der Flüssigkeitsmenge aus der mindestens ei- nen Kapillaröffnung (3) der vom Plattenstapel (1) separierten Dosieφlatte (2) für die Erzeugung eines Druckunterschiedes zwischen den beiden Seiten der
Dosieφlatte (2) ausgerüstet ist.
20. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Ausstossen der Flüssigkeitsmenge aus der mindestens einen Kapillaröffnung (3) der vom Plattenstapel (1) separierten Dosieφlatte (2) mindestens eine in die Kapillaröffnung (3) einführbare Nadel (43) aufweist.
21. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Ausstossen der Flüssigkeitsmenge aus der mindestens einen Kapillaröffnung (3) der vom Plattenstapel (1) separierten Dosieφlatte (2) für eine Plattenbeschleunigung und/oder eine abrupte Plattenbremsung ausgerüstet ist.
22. Anordnung nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Ausstossen der Flüssigkeitsmenge aus der mindestens einen Kapillaröffnung (3) der vom Plattenstapel (1) separierten Dosieφlatte (2) für das Ausspülen der Kapillaröffnung (3) mit einem Fluid ausgerüstet ist.
23. Dosieφlatten (2) zur Speicherung und Dosierung von Flüssigkeiten, welche Dosieφlatten mindestens eine im wesentlichen parallel zu ihre Dicke durchdringende Kapillaröffnung (3) aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosieφlatten (2) Ausrichtmittel aufweisen für eine Stapelung von gleichen Dosieφlatten (2) derart, dass die mindestens eine Kapillaröffnung (3) der gestapelten Dosieφlatten (2) aufeinander ausgerichtet sind, und dass die Dosier- platten Mittel zur Kapillarbremsung zwischen gestapelten Dosieφlatten aufweisen.
24. Dosieφlatten (2) nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Anordnung von Kapillaröffnungen (3) aufweist, die einer Anordnung von Kavitaten (5) auf genormten Testplatten (4) entspricht.
25. Dosieφlatten (2) nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Mündungen (25) der Kapillaröffnungen (3) zur Bildung von Verengungen in einer einen Stapel (1) von Dosieφlatten (2) durchdringenden Kapillaröffnung (3') ausgebildet sind.
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