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WO2002080911A2 - Verwendung substituierter imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen als arzneimittel zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen - Google Patents

Verwendung substituierter imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen als arzneimittel zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen Download PDF

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WO2002080911A2
WO2002080911A2 PCT/EP2002/003796 EP0203796W WO02080911A2 WO 2002080911 A2 WO2002080911 A2 WO 2002080911A2 EP 0203796 W EP0203796 W EP 0203796W WO 02080911 A2 WO02080911 A2 WO 02080911A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
unsubstituted
monosubstituted
general formula
aryl
Prior art date
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PCT/EP2002/003796
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English (en)
French (fr)
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WO2002080911A3 (de
Inventor
Corinna Maul
Hagen-Heinrich Hennies
Bernd Sundermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Publication date
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Priority to CA002442986A priority patent/CA2442986A1/en
Priority to EP02730112A priority patent/EP1372644A2/de
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Publication of WO2002080911A3 publication Critical patent/WO2002080911A3/de
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amide and imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amine compounds and their physiologically tolerable salts as inhibitors for the Nitric oxide synthase and for the production of medicaments and a process for their preparation.
  • NO synthase nitrogen monoxide synthase
  • the medicinal products are said to be suitable for the treatment of migraines, septic shock, newly rodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis, fungal diseases or for wound healing.
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide and amine compounds of the general formula I below act as inhibitors on the nitrogen monoxide synthase and are particularly useful for the treatment of migraines and septic shock , neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis, fungal diseases or for wound healing.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide or amine compound of the general formula I,
  • R 2 is an unsubstituted or at least monosubstituted ⁇ -d-alkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C 2- 8 alkynyl radical, a C 3 -8- Cycloalkyl radical, one via a C- ⁇ .
  • R 4 for H, for an unsubstituted or at least monosubstituted
  • C ⁇ -8 alkyl radical an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C 3-8 -cycloalkyl radical, a C 3-7 - heterocyclyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, an a C ⁇ -8 alkylene group bonded C 3-8 cycloalkyl radical, a via a C- ⁇ alkylene substituted aryl or heteroaryl radical bonded group C 3-7 heterocyclyl group, an a C ⁇ - 8 alkylene group bonded, unsubstituted or mono- or, preferably an unsubstituted or at least monosubstituted alkyl radical C ⁇ -8 or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, particularly preferably an unsubstitute
  • R 5 is an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ -8 alkyl group, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C 3 -8- Cycloalkyl radical, a C 3 bonded via a Ci- ⁇ -alkylene group.
  • R 6 is an unsubstituted or at least monosubstituted C- ⁇ -8 alkyl group, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C 3-8 cycloalkyl radical, a bound via a Ci- ⁇ alkylene group C 3-8 cycloalkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl residue or an a C ⁇ -8 - alkylene group bonded unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ -8 alkyl radical or an unsubstituted or at least monosubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, preferably represents an unsubstituted or
  • R 7 is an unsubstituted or at least monosubstituted C- ⁇ -8 alkyl group, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C3 - 8 cycloalkyl radical, an a C ⁇ -8 alkylene group bonded C 3-8 cycloalkyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl residue or an a C ⁇ -8 - alkylene group bonded unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ -8 alkyl radical or an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, preferably represents an unsubstituted or at least monosubstitute
  • R 8 is an unsubstituted or at least monosubstituted C ⁇ -8 alkyl group, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkenyl radical, an unsubstituted or at least monosubstituted C2-8 alkynyl radical, a C 3 -8- Cycloalkyl radical, a C 3-8 -cycloalkyl radical bonded via a Ci- ⁇ -alkylene group, an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, one via a -C -8 alkylene group bound, unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical, preferably -8 alkyl radical, or substituted for an unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl radical is an unsubstituted or at least mono-substituted C ⁇ ,
  • Preferred -8- alkyl radicals are selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso - pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and n-octyl.
  • Preferred C 2-8 alkynyl radicals are selected from the group consisting of ethynyl, propynyl (-CH-C ⁇ CH, -C ⁇ C-CH 3 ), butynyl, pentynyl, hexynyl and octynyl.
  • the C ⁇ -8 alkyl radical, the C 2-8 alkenyl group or C 2-8 alkynyl moiety is present singly or multiply substituted, is (are) one or more hydrocarbon radical (s) preferably by a substituent selected from the group F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH alkyl, NH aryl, NH heteroaryl, NH alkyl aryl, NH alkyl heteroaryl, NH heterocyclyl, NH alkyl OH , N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2) SH, S-alkyl, S- Aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S
  • C 3-8 cycloalkyl radical encompasses cyclic hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms, which may be saturated or unsaturated, unsubstituted or at least simply substituted, the bond of the cycloalkyl radical to the basic structure of general formula I can take place via any ring member of the cycloalkyl radical.
  • the C 3-8 cycloalkyl radical is preferably selected from the group cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • the C 3-8 cycloalkyl radical is particularly preferably a cyclohexyl radical.
  • C 3-7 heterocyclyl radical includes within the meaning of the present invention, a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered cyclic organic radical which contains at least 1, optionally also 2, 3, 4 or has 5 heteroatoms in the ring system, where the heteroatoms may be the same or different and the cyclic radical may be saturated or unsaturated, but not aromatic and may be unsubstituted or at least monosubstituted.
  • the heterocyclyl radical can be bound to the basic structure of the general formula I via any ring member of the heterocyclyl radical.
  • the heterocyclyl residue can also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the C 3-7 heterocyclyl moiety is selected from the group tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • aryl radical means aromatic hydrocarbons which can also be condensed with further saturated, at least partially unsaturated or aromatic ring systems, the bond between the aryl radical and the basic structure of the general formula I being via any ring member of the aryl residue can take place. If the aryl radical has more than one substituent, these can be the same or different and can be in any and possible position of the aryl radical.
  • the aryl radical is preferably selected from the group of unsubstituted or at least monosubstituted phenyl, anthracenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • the aryl radical is particularly preferably selected from the group of phenyl, 3-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2,3-dihydroxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl and 1-naphthyl.
  • heteroaryl radical stands for a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which has at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, the heteroatoms being the same or can be different and the binding to the basic structure of the general formula I can take place via any and possible ring member of the heteroaryl radical. If the heteroaryl radical has more than one substituent, these heteroaryl substituents can be the same or different and can be present in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle can also be condensed with further saturated, at least partially unsaturated or aromatic ring systems. Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl radical is preferably selected from the group of unsubstituted or at least monosubstituted pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indolyl, indazolyl, purinyl, pyrimidinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinol Quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl and phenothiazinyl.
  • heteroaryl radicals are selected from the group pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 5-hydroxymethylene-furan-2-yl, 5-nitro-furan 2- yl, 5- [1,3] dioxolane-furan-2-yl, 5-carboxylic acid furan-2-yl, thien-2-yl (2-thiophene), thien-3-yl (3-thiophene ) and 5-carboxylic acid-2-thiophene (5-carboxylic acid thien-2-yl).
  • the C 3-8 cycloalkyl, the C 3-7 heterocyclyl, the aryl or the heteroaryl radical is mono- or polysubstituted, we preferably include one or more, for example two, three or four times, Substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system with a substituent selected from the group F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH alkyl, NH aryl, NH heteroaryl, NH alkyl aryl, NH alkyl heteroaryl , NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-
  • substituents particularly preferred substituents are selected from the group F, CF 3 , OH and O-CH 3 .
  • substituents are selected from the group OH, O-CH 3 , CH 2 OH, NO 2 , CO 2 H, CO 2 ethyl and [1, 3] -dioxolane.
  • cycloalkyl radicals particularly preferred substituents are CO 2 H or CO 2 ethyl.
  • the use of the compound 7-methyl-2-thiophene-3-yl-imidazo [1, 2-a] pyrididin-3-yl-amine or a physiologically tolerable salt, preferably the corresponding hydrochloride, as an inhibitor for the is very particularly preferred nitric oxide synthase.
  • the substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amide and amine compounds of the general formula I or their physiologically tolerable salts have at least one center of asymmetry, they can be used in the form of their racemates, their pure enantiomers , their pure diastereomers or in the form of a mixture of at least two of the aforementioned stereoisomers.
  • substituted imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl amide and amine compounds of the general formula I can also be present in the form of a mixture of their enantiomers or diastereomers. These mixtures can have two or more of the respective stereoisomers in any mixing ratio.
  • Chiral substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide or amine compounds of the general formula I are preferably used in enantiomerically pure form.
  • the present invention further provides a process for the preparation of substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amine compounds of the general formula I given above, in which the radical R 3 is H and the radicals R 1 , R 2 and R 4 to R 7 have the meaning according to the general formula I given above, by at least one substituted 2-aminopyridine of the general formula
  • radicals R 1 and R 2 have the meaning according to the general formula I given above, in solution with at least one aldehyde of the general formula III,
  • radical R 4 has the meaning according to the general formula I, and at least one alkali metal cyanide reacted with microwave radiation and the compounds of the general formula I thus obtained in which the radical R 3 is H and the radicals R 1 , R 2 and R 4 to R 7 have the meaning according to the general formula I, if necessary, are purified by conventional methods known to the person skilled in the art and optionally isolated.
  • the power at which the microwaves are radiated and the frequency of the microwaves radiated in can vary over a wide range.
  • Microwaves are preferably irradiated with an output of 100 to 1200 watts, particularly preferably 100 to 250 watts.
  • the frequency of the irradiated microwaves is preferably in the range from 850 to 22250 MHz, particularly preferably in the range from 915 ⁇ 25 MHz, 2450 ⁇ 13MHz, 5800 ⁇ 75 MHz or 22125 ⁇ 125 MHz.
  • the reaction time for carrying out the process according to the invention can vary depending on a large number of parameters, for example the type of the particular compounds of the general formula II or III, the type of solvent or the reaction temperature.
  • the optimum reaction time in each case can be determined by a person skilled in the art by simple preliminary tests.
  • the reaction takes place at a temperature up to at most the boiling point of the solvent or solvent mixture used.
  • the reaction or solvent mixture is particularly preferably carried out under reflux.
  • the time at which the radiation of the microwaves begins and the duration of the microwave radiation can also vary.
  • at least one substituted 2-aminopyridine of the general formula II and at least one aldehyde of the general formula III are first reacted with one another with irradiation with microwaves, the reaction mixture thus obtained is cooled and then with at least one alkali metal cyanide, if appropriate at elevated temperature implemented.
  • a substituted 2-aminopyridine of the general formula II, an aldehyde of the general formula III and an alkali metal cyanide are reacted with one another in equimolar amounts.
  • aldehydes of the general formula III given above can be used both in pure form and in the form of their addition compounds, in particular in the form of their bisulfite adducts.
  • the alkali metal cyanide used in the process according to the invention is preferably potassium cyanide, sodium cyanide or mixtures thereof, particularly preferably potassium cyanide.
  • the process according to the invention for the preparation of substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amine compounds of the general formula I given above, in which the radical R 3 is H and the radicals R 1 , R 2 and R 4 to R 7 have the meaning according to the general formula I can be carried out both in non-polar and in polar solvents, it being possible for the polar solvents to be both protic and non-protic. Mixtures of the abovementioned solvents can also be used.
  • Water or a water-based solvent mixture is preferably used as the solvent in the process according to the invention.
  • the process according to the invention can be carried out both under normal pressure and under reduced or increased pressure. It can preferably be carried out at elevated pressure, particularly preferably at a pressure of up to 3 bar.
  • substituted 2-aminopyridines of the general formula II and the aldehydes of the general formula III are generally available on the market or can be prepared by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide compounds of the general formula I given above, in which the radical R 3 is SO 2 R 8 and the R 1 , R 2 and R 4 to R 8 have the meaning according to the general formula I by at least one compound of the general formula I in which the radical R 3 is H and the radicals R 1 , R 2 and R 4 to R 7 have the meaning according to the general formula I, with at least one compound of the general formula R 8 -SO 2 -OH, R 8 -SO 2 -X or R 8 -SO 2 -O-SO 2 -R 8 , in which X represents Cl, Br or I and the radical R 8 each has the meaning according to the general formula I, to give a compound of the general formula I in which the radical R 3 represents SO 2 R 8 and the radicals R 1 , R 2 and R 4 to R 8 have the meaning according to the general formula I and, if necessary, they have been converted by customary methods
  • a non-polar, a polar, protic or a polar, non-protic solvent can preferably be used as the solvent.
  • the temperature can vary over a wide range.
  • the temperature is preferably 0 to 300 ° C., particularly preferably 5 to 250 ° C.
  • the substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amine and amide compounds can be prepared in high yield and within short reaction times by the process according to the invention.
  • the compounds obtained by the process according to the invention are furthermore distinguished by a high purity, so that the process according to the invention is excellently suitable for the preparation of substance libraries by combinatorial chemistry.
  • the substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl-amide and amine compounds of the general formula I according to the invention can be isolated by the process according to the invention both in the form of the free base and as a salt.
  • amine compound of the general formula I is usually obtained after its preparation by the process according to the invention described above and, if appropriate, subsequent workup by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the free base of the respective imidazo [1, 2-a] -pyridin-3-yl-amide or amine compound of the general formula I thus obtained or formed in-situ without isolation can then, for example by reaction with an inorganic or organic Acid, preferably with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, converted into the corresponding, physiologically compatible become.
  • the conversion of the respective imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide or amine compound of the general formula I into the corresponding hydrochloride can preferably also be carried out by adding a suitable organic solvent, such as, for example, butan-2- on (methyl ethyl ketone), dissolved compound of general formula I can be obtained as a free base with trimethylsilyl chloride (TMSCI).
  • a suitable organic solvent such as, for example, butan-2- on (methyl ethyl ketone)
  • TMSCI trimethylsilyl chloride
  • substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide and amine compounds of the general formula I according to the invention can be obtained in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers by the preparation process according to the invention these are separated and, if necessary, isolated by customary methods known to those skilled in the art. Examples include chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under normal pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and processes of fractional crystallization. Individual enantiomers, e.g. diastereomeric salts formed by HPLC on a chiral phase or by crystallization with chiral acids, such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid.
  • chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide or amine compound of the general formula I as an inhibitor for the nitrogen monoxide synthase for the production of a medicament for the treatment of Migraines, septic shock, neurodegenerative diseases, preferably multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's or Huntington's disease, inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, meningitis, arteriosclerosis, fungal diseases or for wound treatment.
  • the present invention also relates to the use of at least one substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl amide or amine compound of the general formula I for the manufacture of a medicament for combating migraines, septic shock, neurodegenerative diseases, preferably multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, Inflammation, inflammation pain, cerebral ischemia, diabetes, miningitis, arteriosclerosis, fungal diseases or for wound treatment.
  • the corresponding pharmaceuticals can be in the form of liquid, semi-solid or solid pharmaceutical forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, granules, tablets, patches, capsules, plasters, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, Aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, are present and can also be administered as such.
  • the medicaments according to the invention usually contain further physiologically tolerable pharmaceutical auxiliaries, which can preferably be selected from Group consisting of customary carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically tolerable pharmaceutical auxiliaries can preferably be selected from Group consisting of customary carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and binders.
  • physiologically compatible excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, subcutaneous, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin or mucous membranes and to be applied to the eyes.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferably suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the amount of the particular imidazo [1, 2-a] -pyridin-3-yl-amide or amine compound to be administered to the patient may vary and is dependent, for example, on the weight or age of the patient and on the Type of application, the indication and the severity of the disease.
  • 0.1 to 5000 mg / kg, preferably 1 to 500 mg / kg, particularly preferably 2 to 250 mg, per kg body weight of the patient are usually at least one imidazo [1, 2-a] -pyridin-3-yl-amide or -amin compound of general formula I applied.
  • This assay allows the percentage inhibition of NO synthase by a compound of the general formula I according to the invention to be determined by measuring the NOS activity when the compound acts. NO synthase is mixed together with radioactively labeled arginine and the respective compound of general formula I under suitable conditions. After stopping the NO formation reaction at a given point in time, the amount of unreacted arginine is determined directly or indirectly. The comparison of this amount with the amount of arginine remaining in a mixture of NOS and arginine remaining in a mixture of NOS and arginine without addition of a compound according to the invention and under otherwise identical conditions gives the percentage inhibition of NO synthase through the tested compound.
  • This assay can be carried out as follows:
  • the separation takes place via a filter plate membrane.
  • This NOS assay is particularly suitable for high throughput screening (HTS) on microtiter plates (MTP).
  • HTS high throughput screening
  • MTP microtiter plates
  • Radioactive arginine is used as the substrate in this HTS-NOS assay.
  • the assay volume can be selected between 25 ⁇ l and 250 ⁇ l depending on the type of microtiter plate (MTP).
  • MTP microtiter plate
  • cofactors and coenzymes are added.
  • the batches are incubated in this microtiter plate (assay MTP) according to step (a) at room temperature and, depending on the enzyme activity (units) used, is between 5 and 60 minutes.
  • the plate is placed in a cell harvester, which is equipped with an MTP that has a cation exchange membrane as a filter base (filter MTP).
  • NADPH tetrasodium salt
  • Order No. 1585363 R ⁇ CHE company
  • Enzyme preparation buffer 50 mM Tris-HCl with 1 mM EDTA: The pH of the
  • Buffer was set to 7.4 at 4 ° C.
  • Incubation buffer 50 mM HEPES with 1 mM EDTA; 1, 25 mM CaCl 2 and 1 mM dithiothreitol.
  • the pH of the buffer was adjusted to 7.4 at 25 ° C.
  • Rat cerebelli were used as the starting tissue. The animals were anesthetized and sacrificed, the brain tissue, the cerebellum, was dissected out, 1 ml of enzyme preparation buffer (4 ° C.) was added per rat cerebellum, and the mixture was digested with a Polytron homogenizer for 1 min at 6000 rpm. This was followed by centrifugation at 4 ° C for 15 min at 20,000 g and then decanting off the supernatant and portioned freezing at -80 ° C (discarding the precipitate). incubation:
  • the content of the assay MTP was then transferred into a 96-well cation exchanger MTP (filter MTP) with the aid of a 96-well cell harvester and suctioned off.
  • a one-time wash with 200 ml H O (from one
  • the plate was then dried in a drying cabinet at 60 ° C. for 1 h. Then the bottom side of the filter MTP was sealed exactly from below with a "back seal”. Then 35 ⁇ l scintillator were pipetted in per well. Furthermore, the top of the plate was sealed with a "top seal”. After a waiting time of 1 hour, the plate was measured on the ß counter.
  • the substituted 2-aminopyridine of the general formula II was placed in water in a three-necked flask, an equimolar amount of the bisulfite adduct of the aldehyde of the general formula III was added and the mixture was heated under reflux for two hours while irradiating with microwaves.
  • the reaction mixture was cooled to a temperature of 20 to 25 ° C and treated with an equimolar amount of aqueous potassium cyanide solution.
  • the reaction mixture was then stirred for three hours at a temperature of 20 to 25 ° C and then overnight at 50 ° C.
  • reaction mixture was optionally first filtered.
  • the filtrate was then extracted with dichloromethane and diethyl ether, the combined extracts dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product thus obtained was dissolved in 2-butanone, precipitated by adding half a molar equivalent of water followed by 1.1 equivalents of chlorotrimethylsilane and then stirring overnight.
  • the primary amine prepared according to general procedure I was mixed with 20 equivalents of acetic anhydride in a Teflon vessel. The jar was capped and treated with 800 watts in the microwave for five to sixty minutes so that the temperature did not exceed 100 ° C. After cooling to 20 to 25 ° C, the reaction solution was poured into ice-cold, approximately five percent potassium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic phase thus obtained was dried over sodium sulfate and / or potassium carbonate and concentrated. The crude product thus obtained was purified by column chromatography on silica gel and the corresponding hydrochloride was then precipitated in accordance with general working instructions I.
  • Example 1 Example 1 :
  • Example 1 The compound prepared according to Example 1 was tested in the HTS-NOS assay as described above. The inhibition of nitrogen monoxide synthase (10 ⁇ M) by the compound according to the invention according to Example 1 was 89%.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und Imidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid- Synthase und zur Herstellung von Arzneimittel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Verwendung substituierter lmidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und lmidazo[1,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung substituierter lmidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-yl-amid- und lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze als Inhibitoren für die Stickstoffmonoxid-Synthase und zur Herstellung von Arzneimitteln sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stickstoffmonoxid (NO) reguliert zahlreiche physiologische Prozesse, unter anderem die Neurotransmission, die Relaxation und Proliferation von glatter Muskulatur, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sowie die Gewebeverletzung und Entzündung. Aufgrund der Vielzahl von Signalfunktionen wird Stickstoffmonoxid mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, beispielsweise in L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111 , Seiten 2002-2013 und in F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111 , Seiten 1976-1989. Eine wichtige Rolle bei der therapeutischen Beeinflussung dieser Krankheiten spielt dabei das für die physiologische Bildung von Stickstoffmonoxid verantwortliche Enzym, die Stickstoffmonoxid-Synthase (NO- Synthase). Bislang wurden drei verschiedene Isoformen der NO-Synthase identifiziert, nämlich die beiden konstitutiven Formen nNO-Synthase und eNO- Synthase sowie die induzierbare Form iNO-Synthase (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sei. (1999), 55, Seiten 1029-1035).
Die Hemmung der NO-Synthase eröffnet neue Therapieansätze für verschiedene Krankheiten, die mit Stickstoffmonoxid in Zusammenhang stehen (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, Seiten 47-49; P.-E. Chabrier et al., Cell. Mol. Life Sei. (1999), 55, Seiten 1029-1035), wie beispielsweise Migräne (L. L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5, Seiten 28-33; L. H. Lassen et al., The Lancet (1997), 349, 401-402), septischer Schock, neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebrale Ischämie, Diabetes, Meningitis und Arteriosklerose. Darüber hinaus kann die Inhibierung der NO- Synthase einen Effekt auf die Wundheilung, auf Tumoren und auf die Angiogenese haben sowie eine unspezifische Immunität gegen Mikroorganismen bewirken (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Bislang bekannte Wirkstoffe, die die NO-Synthase hemmen, sind neben L-NMMA und L-NAME- d.h. Analoga des L-Arginins, aus dem in-vivo unter Beteiligung von NO-Synthase Stickstoffmonoxid und Citrullin gebildet werden - u.a. S-Methyl-L- citrullin, Aminoguanidin, S-Methylisoharnstoff, 7-Nitroindazol und 2- Mercaptoethylguanidin (A. J. Hobbs et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, Seiten 191-220).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitor auf die Stickstoffmonoxid-Synthase wirken. Insbesondere sollen sich die Arzneimittel zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neu rodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Pilzerkrankungen oder zur Wundheilung eignen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß substituierte lmidazo[1 ,2-a]-pyridin- 3-yl-amid- und -aminverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I als Inhibitoren auf die Stickstoffmonoxid-Synthase wirken und sich insbesondere zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Pilzerkrankungen oder zur Wundheilung eignen. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin jeweils
R1 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-β-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-s-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C1-8-Alkyl-Rest steht,
R2 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-β-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-ι.8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-ι-8-Alkyl-Rest oder für H, besonders bevorzugt für H steht,
R3 für H, C(=O)R8 oder SO2R8, vorzugsweise für H oder C(=O)R8, besonders bevorzugt für H steht,
R4 für H, für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-i-β-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-i-β-Alkylen-Gruppe gebundenen C3.8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7- Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Ci-β-Alkylen- Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-ι.8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl- Rest steht, R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-ι-8-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-i-β-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-ι-8-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl- Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-i-β-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor für die Stickstoffmonoxid-Synthase.
Bevorzugte Cι-8-Alkyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und n-Octyl.
Bevorzugte C2-8-Alkenyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethenyl (Vinyl), Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und Octenyl.
Bevorzugte C2-8-Alkinyl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethinyl, Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und Octinyl.
Sofern der Cι-8-Alkyl-Rest, der C2-8-Alkenyl-Rest oder der C2-8-Alkinyl-Rest einfach oder mehrfach substituiert vorliegt, ist (sind) ein oder mehrere Wasserstoffrest(e) bevorzugt durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH- Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2) SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl- Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)Cι-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)Cι-6-Alkyl-Aryl,
Figure imgf000007_0001
mit n = 1 , 2 oder 3, C(=S)Cι-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl- Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ersetzt, wobei unter mehrfach substituierten C1-8-Alkyl-, C2-β-Alkenyl- oder C2-8-Alkinyl-Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen Atomen oder an demselben Atom des jeweiligen Restes mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen Kohlenstoff-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Atomen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Sofern der Substituent selbst eine Alkylgruppe aufweist, ist diese bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, CH2-OH und CF3.
Der Ausdruck "C3-8-Cycloalkyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können, wobei die Bindung des Cycloalkyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen kann. Bevorzugt ist der C3-8-Cycloalkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Besonders bevorzugt ist der C3-8-Cycloalkyl-Rest ein Cyclohexyl-Rest.
Der Ausdruck "C3-7-Heterocyclyl-Rest" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome im Ringsystem aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein kann. Die Bindung des Heterocyclyl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I kann über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Der Heterocyclyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der C3-7-Heterocyclyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Der Ausdruck "Aryl-Rest" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können, wobei die Bindung des Aryl-Restes an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige Ringglied des Aryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Aryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryl-Restes vorliegen. Vorzugsweise ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von unsubstituierten oder wenigstens einfach substituiertem Phenyl, Anthracenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Besonders bevorzugt ist der Aryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl und 1-Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl-Rest" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-gliedhgen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, aufweist, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und wobei die Bindung an das Grundgerüst der allgemeinen Formel I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Sofern der Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls vorhanden sein. Der Heterocyclus kann auch mit weiteren gesättigten, zumindest teilweise ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Vorzugsweise ist der Heteroaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe von unsubstituiertem oder wenigstens einfach substituiertem Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl und Phenothiazinyl. Besonders bevorzugte Heteroaryl-Reste sind ausgewählt aus der Gruppe Pyridin-2- yl, Pyridin-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, 5-Hydroxymethylen-furan-2-yl, 5-Nitro-furan-2- yl, 5-[1 ,3]-dioxolan-furan-2-yl, 5-Carbonsäure-furan-2-yl, Thien-2-yl (2-Thiophen), Thien-3-yl (3-Thiophen) und 5-Carbonsäure-2-thiophen (5-Carbonsäure-thien-2-yl). Sofern der C3-8-Cycloalkyl, der C3-7-Heterocyclyl-, der Aryl- oder der Heteroaryl-Rest einfach oder mehrfach substituiert ist, wir darunter bevorzugt die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH- Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl- Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S- Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S- Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl- Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1-6-Alkyl, C(=S)Cι-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)-C1-6-Alkyl-Aryl,
Figure imgf000010_0001
mit n = 1 , 2 oder 3, C(=S)Cι-6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)- Heterocyclyl, C(=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Heterocyclyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl- Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Heterocyclyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2- Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl verstanden, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit gleichen oder unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CF3, OH und O-CH3. Für "Heteroaryl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OH, O-CH3, CH2OH, NO2, CO2H, CO2Ethyl und [1 ,3]-Dioxolan. Für "Cycloalkyl-Reste" sind besonders bevorzugte Substituenten CO2H oder CO2Ethyl.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindung 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-a]pyrididin-3-yl-amin oder eines physiologisch verträglichen Salzes, vorzugsweise des entsprechenden Hydrochlorids, als Inhibitor für die Stickstoffmonoxid-Synthase. Sofern die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden substituierten lmidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-yl-amid und -aminverbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze wenigstens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren vorliegen. Ebenso können die substituierten lmidazo[1 ,2- a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen der allgemeinen Formel I auch in Form eines Gemisches ihrer Enantiomeren oder Diastereomeren vorliegen. Diese Gemische können zwei oder mehr der jeweiligen Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis aufweisen. Bevorzugt werden chirale substituierte lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid bzw. -aminverbindungen der allgemeinen Formel I in enantiomerenreiner Form verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-aminverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel I haben, indem wenigstens ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel
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worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel I haben, in Lösung mit wenigstens einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
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worin der Rest R4 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, und wenigstens einem Alkalimetallcyanid unter Einstrahlung von Mikrowellen umgesetzt und die so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und gegebenenfalls isoliert wird.
Die Leistung, mit der die Mikrowellen eingestrahlt werden, sowie die Frequenz der eingestrahlten Mikrowellen können über einen breiten Bereich variieren.
Vorzugsweise erfolgt die Einstrahlung von Mikrowellen mit einer Leistung von 100 bis 1200 Watt, besonders bevorzugt 100 bis 250 Watt.
Die Frequenz der eingestrahlten Mikrowellen liegt bevorzugt im Bereich von 850 bis 22250 MHz, besonders bevorzugt im Bereich 915 ± 25 MHz, 2450 ± 13MHz, 5800 ± 75 MHz oder 22125 ± 125 MHz.
Die Reaktionsdauer zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Parametern variieren, beispielsweise der Art der jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III, der Art des Lösungsmittels oder der Reaktionstemperatur. Die jeweils optimale Reaktionsdauer kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur bis höchstens zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Besonders bevorzugt wird unter Rückfluß des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches umgesetzt.
Der Zeitpunkt, zu dem mit der Einstrahlung der Mikrowellen begonnen wird sowie die Dauer der Mikrowelleneinstrahlung können ebenfalls variieren. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zunächst wenigstens ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II und wenigstens ein Aldehyd der allgemeinen Formel III unter Einstrahlung von Mikrowellen miteinander umgesetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt und anschließend mit wenigstens einem Alkalimetallcyanid ggf. unter erhöhter Temperatur umgesetzt. Alternativ ist es auch möglich, erst nach Zugabe aller Reaktionskomponenten zu dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit der Einstrahlung der Mikrowellen zu beginnen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II, ein Aldehyd der allgemeinen Formel III und ein Alkalimetallcyanid in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt.
Die Aldehyde der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel III können sowohl in reiner Form als auch in Form ihrer Anlagerungsverbindungen, insbesondere in Form ihrer Bisulfit-Addukte eingesetzt werden.
Als Alkalimetallcyanid kommt in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder deren Mischungen, besonders bevorzugt Kaliumcyanid zum Einsatz. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung substituierter lmidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-yl-aminverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben kann sowohl in unpolaren als auch in polaren Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die polaren Lösungsmittel sowohl protisch als auch unprotisch sein können. Es können auch Mischungen der vorstehend genannten Lösungsmittel zum Einsatz kommen.
Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel Wasser oder ein auf Wasser basierendes Lösungsmittelgemisch eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl bei Normaldruck als auch bei vermindertem oder erhöhten Druck durchgeführt werden. Bevorzugt kann es bei erhöhtem Druck, besonders bevorzugt bei einem Druck von bis zu 3 bar durchgeführt werden.
Die substituierten 2-Aminopyridine der allgemeinen Formel II und die Aldehyde der allgemeinen Formel III sind allgemein am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid-verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der oben angegebenen allgemeinen Formel I haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-OH, R8-(C=O)-X oder R8-(C=O)-O-(C=O)-R8, worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, umsetzt und diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid-verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R8-SO2-OH, R8-SO2-X oder R8-SO2-O-SO2-R8, worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben umsetzt und diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-yl-amid-verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 oder SO2R8 steht und jeweils die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, kann sowohl in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch als auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel kann bevorzugt ein unpolares, ein polares, protisches oder ein polares, unprotisches Lösungsmittel zum Einsatz kommen.
Die Temperatur kann über einen breiten Bereich variieren, Bevorzugt beträgt die Temperatur 0 bis 300 °C, besonders bevorzugt 5 bis 250°C.
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid-verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=0)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem die Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 250 °C erfolgt. Ebenfalls besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid-verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 sowie R4 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben, indem die Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O-(C=O)-R8 ohne Gegenwart eines Lösungsmittels unter Einstrahlung von Mikrowellen erfolgt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amin- und -amid-verbindungen in großer Ausbeute und innerhalb kurzer Reaktionszeiten herstellen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine hohe Reinheit aus, so daß sich das erfindungsgemäße Verfahren ausgezeichnet zur Herstellung von Substanzbibliotheken durch kombinatorische Chemie eignet.
Die erfindungsgemäßen substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in Form der freien Base wie auch als Salz isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder
-aminverbindung der allgemeinen Formel I wird üblicherweise nach ihrer Herstellung gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren und ggf. anschließender Aufarbeitung nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten. Die so erhaltene oder in-situ ohne Isolierung gebildete freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I kann dann, beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden. Die Überführung der jeweiligen lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Hydrochlorid kann bevorzugt auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I als Inhibitor für die Stickstoffmonoxid-Synthase zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Pilzerkrankungen oder zur Wundbehandlung.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Miningitis, Arteriosklerose, Pilzerkrankungen oder zur Wundbehandlung.
Die entsprechenden Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus üblichen, dem Fachmann bekannten Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I auch verzögert freisetzen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen lmidazo[1 ,2-a]-pyridin- 3-yl-amid- oder -aminverbindung Verbindung der allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder dem Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 500 mg/kg, besonders bevorzugt 2 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I appliziert.
Molekularpharmakologische Untersuchungen:
Im folgenden werden die zur Bestimmung der Stickstoffmonoxid-Synthase Inhibierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Assays beschrieben:
Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Assav
Dieser Assay erlaubt die Bestimmung der prozentualen Hemmung von NO-Synthase durch eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Messung der NOS-Aktivität bei Einwirken der Verbindung. Dabei wird NO-Synthase zusammen mit radioaktiv markiertem Arginin und der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I unter geeigneten Bedingungen gemischt. Nach Abbruch der NO- Bildungsreaktion zu einem vorgegebenen Zeitpunkt wird die Menge an nicht umgesetztem Arginin direkt oder indirekt bestimmt. Der Vergleich dieser Menge mit der in einem ohne Zusatz einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I und unter sonst gleichen Bedingungen aus der Mischung von NOS und Arginin zurückbleibenden Menge an Arginin ergibt die prozentuale Hemmung von NO-Synthase durch die getetstete Verbindung. Dieser Assay läßt sich wie folgt durchführen:
(a) Inkubation der NO-Synthase mit markiertem Arginin als Substrat in einem Reaktionsgefäß,
(b) Trennung des markierten Arginins von dem gegebenenfalls als Produkt der enzymatischen Reaktion entstandenen, markierten Citrullin zu einem Zeitpunkt, zu dem die Konzentration an Citrullin ansteigt,
(c) Messung der Menge an jeweils abgetrenntem Arginin.
Die Trennung erfolgt über eine Filterplatten-Membran.
Dieser NOS-Assay eignet sich insbesondere für ein "High Throughput Screening" (HTS) auf Mikrotiterplatten (MTP).
HTS-NOS-Assav: Allgemeine Verfahrensweise
In diesem HTS-NOS-Assay wird radioaktives Arginin als Substrat benutzt. Das Assayvolumen kann je nach Art der Mikrotiterplatte (MTP) im Bereich zwischen 25 μl und 250 μl gewählt werden. In Abhängigkeit von der benutzten Enzymquelle werden Cofaktoren und Coenzyme zugefügt. Die Inkubation der Ansätze in dieser Mikrotiterplatte (Assay-MTP) gemäß Schritt (a) wird bei Raumtemperatur vorgenommen und beträgt je nach verwendeter Enzymaktivität (units) zwischen 5 und 60 Minuten. Zum Ende der Inkubation (Schritt (a)) wird die Platte in einen Zellharvester plaziert, der mit einer MTP bestückt ist, die eine Kationenaustauschermembran als Filterboden besitzt (Filter-MTP). Alle Ansätze der Assay-MTP werden in diese Filter-MTP überführt und über eine Kationenaustauscher-Filter-Platte, einen mit Phosphatgruppen beladenen Papierfilter, abgesaugt. Die Filter-MTP wird anschließend mit Puffer oder Wasser gewaschen. Mit Hilfe dieser Vorgehensweise wird das verbliebene Substrat Arginin auf dem Kationenaustauscher gebunden, während das enzymatisch gebildete radioaktive Citrullin quantitativ ausgewaschen wird. Nach Trocknen der Filter-MTP und Zugabe von Szintillationsflüssigkeit kann das gebundene Arginin am Szintillationszähler ausgezählt werden. Eine nicht gehemmte NOS-Reaktion spiegelt sich in einer geringen Radioaktivität wieder. Eine gehemmte Enzymreaktion bedeutet, daß das radioaktive Arginin nicht umgesetzt worden ist. Das heißt, auf dem Filter befindet sich eine hohe Radioaktivität.
Verwendete Materialien
Arginin, L-[2, 3, 4-3H]-monohydrochlorid; Best.-Nr. NET-1123, Fa. NEN CaCI2 wasserfrei; Best.- Nr. 2388.1000; Fa. Merck KGaA
1.4-Dithiothreitol (DTT), Best.-Nr. 708984; Fa. RÖCHE Na2EDTA-Dihydrat; Best.-Nr. 03680; Fa. FLUKA
HEPES, Best:-Nr. H-3375; Fa. SIGMA
NADPH, Tetranatriumsalz; Best.-Nr. 1585363; Fa. RÖCHE
TRIS; BEST.-Nr. 93349; Fa. FLUKA
Enzym-Präparationspuffer: 50 mM Tris-HCI mit 1 mM EDTA: Der pH-Wert des
Puffers wurde bei 4 °C auf 7,4 eingestellt.
Inkubationspuffer (-medium): 50 mM HEPES mit 1 mM EDTA; 1 ,25 mM CaCI2 und 1 mM Dithiothreitol.
Der pH-Wert des Puffers wurde bei 25 °C auf 7,4 eingestellt.
Waschmedium: H2O
Enzvmpräparation
Als Ausgangsgewebe wurden Ratten-Cerebelli benutzt. Die Tiere wurden betäubt und getötet, das Gehirngewebe, das Cerebellum, wurde herauspräpariert, pro Rattenkleinhirn wurde 1 ml Enzympräparationspuffer (4 °C) hinzugegeben, und es wurde mit einem Polytron-Homogenisierer für 1 min bei 6000 U/min aufgeschlossen. Danach erfolgte Zentrifugation bei 4 °C für 15 min bei 20 000 g und anschließend Abdekantieren des Überstand und portioniertes Einfrieren bei -80 °C (Verwerfen des Niederschlags). Inkubationsansatz:
Verwendet wurden 96-well MTP mit einer „WeH"-Kapazität von < 250 μl
Pipettierreihenfolge: siehe Tabelle 1 :
Tabelle 1 :
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Die Proteinbestimmung erfolgte nach O.H. Lowry et al; J. Biol.Chem. 193, 265 (1951). Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
i.A. = im Ansatz
Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf diese MTP (Assay-MTP) gelegt. Inkubation bei 25 °C (Raumtemperatur (RT)) für 5-60 min, je nach Menge und Aktivität des eingesetzten Enzyms.
Anschließend wurde der Inhalt der Assay-MTP mit Hilfe eines 96-well Cell- Harvesters in eine 96-well Kationenaustauscher MTP (Filter-MTP) transferiert und abgesaugt. Es schloß sich eine einmalige Wäsche mit 200 ml H O (aus einer
Wanne) an. Dann wurde die Platte für 1 h bei 60°C im Trockenschrank getrocknet. Dann wurde die Bodenseite der Filter-MTP von unten her exakt mit einem „back seal" versiegelt. Danach wurden pro well 35 μl Szintillator hinzupipettiert. Ferner wurde die Plattenoberseite mit einem „top seal" versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am ß-Counter ausgemessen.
Im HTS-Betrieb wurden das Inkubationsmedium, NADPH- und Enzymiösung vor Beginn des Pipettierschrittes vereint, um nicht zeitaufwendig drei separate Pipettierungen vornehmen zu müssen.
Citrullin-Assav
Dieser Assay wurde wie von D. S. Bredt und S. H. Snyder (Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1990), 87, 682-685) beschrieben durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Allgemeine Arbeitsvorschrift I
In einem Dreihalskolben wurde das substituierte 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II in Wasser vorgelegt, eine äquimolare Menge des Bisulfitadduktes des Aldehyds der allgemeinen Formel III zugegeben und zwei Stunden unter Einstrahlung von Mikrowellen zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 20 bis 25 °C abgekühlt und mit einer äquimolaren Menge wäßriger Kaliumcyanidlösung versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst drei Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C und dann über Nacht bei 50 °C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung gegebenfalls zunächst filtriert. Das Filtrat wurde dann mit Dichlormethan und Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 2-Butanon gelöst, durch Zugabe eines halben Moläquivalents Wasser gefolgt von 1 ,1 Äqivalenten Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht gefällt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift II:
Das nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift I hergestellte primäre Amin wurde in einem Teflongefäß mit 20 Äquivalenten Acetanhydrid versetzt. Das Gefäß wurde verschlossenen und in der Mikrowelle für fünf bis sechzig Minuten mit 800 Watt behandelt, so daß die Temperatur 100 °C nicht überstieg. Nach Abkühlung auf 20 bis 25 °C wurde die Reaktionslösung in eiskalte, circa fünf-prozentige Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde über Natriumsulfat und/oder Kaliumcarbonat getrockent und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und anschließend gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift I das entsprechende Hydrochlorid gefällt. Beispiel 1 :
7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-ylamin
2,9 g 2-Amino-4-methylpyridin wurden in 20 ml Wasser vorgelegt, 5,0 g des Bisulfitadduktes von Thiophen-3-carbaldehyd zugegeben und unter Einstrahlung von Mikrowellen zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung auf eine Temperatur von 20 bis 25 °C wurde eine Lösung von 1 ,74 g Kaliumcyanid in Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung zunächst drei Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25 °C und anschließend über Nacht bei 50 °C gerührt. Der ausgefallene Feststoff von 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- a]pyridin-3-ylamin wurde abfiltriert und mit Diethylether gründlich gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt (3,47 g) wurde in 28 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 150 μl Wasser gefolgt von 2,1 ml Chlortrimethylsilan und anschließendem Rühren über Nacht das entsprechende Hydrochlorid gefällt. Die Ausbeute an 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-ylamin-hydrochlorid betrug 3,77 g (entsprechend 53 % der Theorie).
Molekularpharmakologische Untersuchung:
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wurde, wie obenstehend beschrieben, im HTS-NOS-Assay getestet. Die Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase (10 μM) durch die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 betrug 89 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid oder -aminverbindungen der allgemeinen Formel I,
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worin jeweils
R1 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι.8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
R2 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2.8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine C-ι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7 steht,
Rd für H, C(=O)Rö oder SO2Rö steht
R4 für H, für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C-ι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl- Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen- Gruppe gebundenen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R5 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen C3-7-Heterocyclyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C-ι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten
Cι-8-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-a-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkenyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten C2-8-Alkinyl-Rest, einen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen C3-8-Cycloalkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, einen über eine Cι-8-Alkylen-Gruppe gebundenen, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl-oder Heteroaryl-Rest steht, in Form ihrer Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes als Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest, F, Cl, Br, CN, NO2, NH2, C(=O)R5, CO2H, CO2R6, OH oder OR7, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest steht.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl-Rest oder für H, vorzugsweise für H steht.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für H oder C(=O)R8, vorzugsweise für H steht.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R4 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-8-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-8-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Cι-8-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R8 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-β-Alkyl- Rest oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I 7-Methyl-2-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl- amin oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz, vorzugsweise das entsprechende Hydrochlorid ist.
11. Verfahren zur Herstellung substituierter lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl- aminverbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II
Figure imgf000030_0001
worin die Reste R1 und R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit wenigstens einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000031_0001
worin R4 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, und wenigstens einem Alkalimetallcyanid unter Bestrahlung mit Mikrowellen umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und gegebenfalls isoliert wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Einstrahlung mit Mikrowellen bei einer Leistung von 100 bis 1200 Watt, vorzugsweise 100 bis 250 Watt erfolgt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Einstrahlung mit Mikrowellen einer Frequenz im Bereich von 850 bis 2250 MHz, vorzugsweise im Bereich 915 ± 25 MHz, 2450 ± 13MHz, 5800 ± 75 MHz oder 22125 ± 125 MHz erfolgt.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Reaktionskomponenten bei einer Temperatur bis höchstens zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches erfolgt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Rückfluß des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches erfolgt.
16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 11 , ein Aldehyd der allgemeinen Formel IM gemäß Anspruch 11 und ein Alkalimetallcyanid in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt werden.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 11 in Form seines Bisulfit-Adduktes eingesetzt wird.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallcyanid Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder deren Mischung, vorzugsweise Kaliumcyanid eingesetzt wird.
19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein auf Wasser basierendes Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird.
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es bei erhöhtem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von bis zu 3 bar durchgeführt wird.
21. Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-OH, R8-(C=O)-X oder R8-(C=O)-O-(C=O)-R8, worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, worin der Rest R3 für (C=O)R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, und diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert.
22. Verfahren zur Herstellung von substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 für H steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R7 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R8-SO2-OH, R8-SO2-X, R8- SO2-O-SO2-R8, worin X für Cl, Br oder I steht und der Rest R8 jeweils die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, worin der Rest R3 für SO2R8 steht und die Reste R1, R2 und R4 bis R8 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, und diese, falls erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden reinigt und gegebenenfalls isoliert.
23. Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem unpolaren, einem polaren, protischen oder einem polaren, unprotischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel erfolgt.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von 0 bis 300 °C, vorzugsweise von 10 bis 250°C, durchgeführt wird.
25. Verfahren gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O- (C=O)-R8 in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 250 °C erfolgt.
26. Verfahren gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel R8-(C=O)-O- (C=O)-R8 ohne Lösungsmittel unter Mikrowellenbestrahlung erfolgt.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von septischem Schock.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
30. Verwendung nach Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Multipler Sklerose.
31. Verwendung nach Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Parkinson.
32. Verwendung nach Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
33. Verwendung nach Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Morbus Huntington.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
35. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cerebraler Ischämie.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Meningitis.
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerose.
40. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzerkrankungen.
41. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Wundbehandlung.
42. Verwendung wenigstens einer substituierten lmidazo[1 ,2-a]-pyridin-3-yl-amid- oder -aminverbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, septischem Schock, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Multipler Sklerose, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer oder Morbus Huntington, Entzündungen, Entzündungsschmerz, cerebraler Ischämie, Diabetes, Meningitis, Arteriosklerose, Pilzerkrankungen oder zur Wundbehandlung.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078755A1 (de) * 2003-03-06 2004-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte pyrido(1,2-a)pyrimidine und ihre verwendung als nos-inhibitoren
WO2005105798A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituierte imidazo[1,2-a] pyridin-verbindungen und arzneimittel enthaltend substituierte imidazo [1,2-a] pyridin-verbindungen
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
FR2903108A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Utilisation de derives d'imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamides en therapeutique.
US7704989B2 (en) 2006-07-03 2010-04-27 Sanofi-Aventis Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics
US7902219B2 (en) 2006-07-03 2011-03-08 Sanofi-Aventis 2-benzoylimidazopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP3417912A1 (de) 2005-12-23 2018-12-26 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Bicyclische heteroarylverbindungen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2993583B2 (es) 2023-06-27 2025-09-22 Univ Valencia Derivados de imidazo[1,2-a]piridina con actividad antiinflamatoria

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4096264A (en) * 1975-12-09 1978-06-20 Merck & Co., Inc. Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0068378B1 (de) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Imidazo(1,2-a)pyridine und -pyrazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2638161B1 (fr) * 1988-10-24 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2069137T3 (es) * 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
WO1996034866A1 (en) * 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
DE19948437A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE19948438B4 (de) * 1999-10-08 2004-04-15 Grünenthal GmbH Bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE19948434A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
US6552037B2 (en) * 2000-06-30 2003-04-22 Neurogen Corporation 2-Substituted imidazo[1,2-A]pyridine derivatives
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7320980B2 (en) 2003-03-06 2008-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidines and their use as NOS inhibitors
WO2004078755A1 (de) * 2003-03-06 2004-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte pyrido(1,2-a)pyrimidine und ihre verwendung als nos-inhibitoren
WO2005105798A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituierte imidazo[1,2-a] pyridin-verbindungen und arzneimittel enthaltend substituierte imidazo [1,2-a] pyridin-verbindungen
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
WO2006029980A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische imidazo-3-yl-amin-verbindungen
US7420056B2 (en) 2004-09-14 2008-09-02 Gruenenthal Gmbh Substituted bicyclic imidazo-3-ylamine compounds
EP3417912A1 (de) 2005-12-23 2018-12-26 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Bicyclische heteroarylverbindungen
EP3747441A1 (de) 2005-12-23 2020-12-09 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Bicyclische heteroarylverbindungen
WO2008003858A3 (fr) * 2006-07-03 2008-04-17 Sanofi Aventis Utilisation de dérivés d'imidazo[1, 2-a]pyridine-2-carboxamides en thérapeutique
US7902219B2 (en) 2006-07-03 2011-03-08 Sanofi-Aventis 2-benzoylimidazopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US8404848B2 (en) 2006-07-03 2013-03-26 Sanofi Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics
US7704989B2 (en) 2006-07-03 2010-04-27 Sanofi-Aventis Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics
FR2903108A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Utilisation de derives d'imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamides en therapeutique.

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