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WO2002074762A1 - Process for producing sulfone derivative - Google Patents

Process for producing sulfone derivative Download PDF

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Publication number
WO2002074762A1
WO2002074762A1 PCT/JP2002/002323 JP0202323W WO02074762A1 WO 2002074762 A1 WO2002074762 A1 WO 2002074762A1 JP 0202323 W JP0202323 W JP 0202323W WO 02074762 A1 WO02074762 A1 WO 02074762A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituted
hydrocarbon group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/002323
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hideya Mizufune
Hiroaki Yamamoto
Shokyo Miki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of WO2002074762A1 publication Critical patent/WO2002074762A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides

Definitions

  • the present invention inhibits activated blood coagulation factor X (FXa) and has an anticoagulant effect as well as an antithrombotic effect.
  • the present invention relates to a method for producing a therapeutically useful sulfone derivative or a salt thereof. Background technology,
  • Japanese Patent Application No. 2000-0221065 (WO 02/0623) describes an FXa inhibitor that is an anticoagulant effective for the prevention and treatment of myocardial infarction, cerebral thrombosis, etc.
  • various new sulfone derivatives and methods for producing the same are disclosed.
  • (1) aryl sulfide is used as a starting material, which is reduced with lithium aluminum hydride to produce aryl thiols.
  • alkenyl carboxylic acid ester derivative or halogenoalkyl (2) alkenyl carboxylic acid ester derivative or halogenoalkyl.
  • the reaction is carried out by reacting a sulfonic acid ester derivative to produce an arylthioalkyl carboxylic acid ester derivative, and 3 an oxidation reaction using peracetic acid is carried out to produce an arylsulfonylalkyl carboxylic acid derivative.
  • the number of steps is large because the reduction and oxidation reactions of sulfur atoms are each performed once.
  • the oxidation reaction process is carried out on an industrial scale, it is necessary to take safety measures.
  • a method for synthesizing a sulfone derivative for example, there is the following report.
  • J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 3849, 1996 and US Pat. No. 5,625,055 include ketones and hydrogenated triacyroxy. Hydrogen sodium or sodium borohydride and aliphatic power A method that describes the method of reductive amination with amines in the presence of rubonic acid 1_ (pyridine-4-yl) pyridine-4- No reductive amination of ketones having a substituent useful as an intermediate of an FXa inhibitor represented by an on derivative is described.
  • the following report describes a method for producing 4-amino-1- (4-pyridyl) piperidine, which is useful as an intermediate of an Fxa inhibitor.
  • EP 1 707 714 and USP 575 369 59 disclose 4-amino (4-pyridyl) piperidine. a lot. Disclosure of the invention
  • an industrially advantageous method for producing an aryl sulfolalkyl carboxylic acid derivative useful as an FXa inhibitor and an intermediate thereof which requires a small number of steps and avoids oxidation reaction Is required.
  • a method for producing amines useful as intermediates for Fxa inhibitors there is a demand for a safe and simple, industrially advantageous production method that does not use highly toxic reducing agents.
  • arylsulfonyl chlorides are converted to arylsulfinic acids or salts thereof with a reducing agent such as sodium borohydride, and then alkenyl carboxylic acid esters or halogenates. It has been found that a sulfone derivative useful as an FXa inhibitor can be obtained by reacting with an alkyl carboxylic acid derivative.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • L 1 represents a leaving group
  • X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted
  • R ′ represents a carboxyl group or a carboxyl group which may be esterified or amidated. Represents a cyano group.
  • Z ' is — N (R 5b ) _, -CO- -S (O)-, — S (0) 2 —, — CH 2 —, — N (R 5b )-CO-,- CO-CH 2 -or a bond
  • ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted
  • R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may be mutually bonded to form an optionally substituted ring, and R, represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated.
  • R represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated.
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5b and R 6b are each independently a hydrogen atom or a substituted R 6b represents a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group.
  • Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R represents a substituted or unsubstituted, cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated.
  • Z ' is —N (R 5b )-, —CO-, one S (O) —, — S (0) 2 —, _CH 2 —, _N (R 5b ) _CO-, -CO- CH 2 -or a bond
  • ring A, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring
  • Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Shows a ring group.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted;
  • R and are cyclic hydrocarbon groups substituted with a halogen atom or an alkenyl group. Or an optionally substituted heterocyclic group; W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group; and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R 1 a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) CC (R 3 ) (Y'-L 2 ) (lib)
  • RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 may form a even better ring is bonded to a substituted each other, Y, is - C_ ⁇ _, - S (O) - or _S (0) 2 - a, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a substituted Represents an optionally substituted alkoxy group.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • Y ′ represents -CO-
  • L 2 represents hydrogen.
  • R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted;
  • R and represent a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group
  • W represents a bond or a divalent chain which may be substituted.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring, Y ′′ represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group. Reacting with a salt thereof, a general formula
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R la , R 2a , R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 3a may combine with each other to form an optionally substituted ring
  • Y represents —CO—, — S (O) — or _S (O) 2
  • Z represents _N (R 5a ) —, —CO —, — S (0) _, one S (0) 2 —, —CH 2 — or a bond
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group, or R 6a substituent or R la ring a, R 2a, combined with R 3a
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group. Is shown.
  • L 1 represents a leaving group
  • X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted
  • R represents a carboxyl group or a carboxyl group which may be esterified or amidated.
  • Re represents a cyano group.
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring
  • R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, and R 'represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. And a salt thereof, in the presence of a base,
  • Z ′ is —N (R 5b )-, -CO- -S (O)-, -S (0) 2- , _CH 2 —, — N (R 5b )-CO-, -CO -CH 2 -or a bond
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring
  • R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated.
  • a salt thereof or a salt thereof in the presence of a base
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and 161 ) may form a ring by bonding to the substituents of the rings and.
  • R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • L 1 represents a leaving group
  • X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group
  • Y represents -N (R 5 )-, -CO-, -S (O )-, _S (0) 2 _, -CH 2 -or a bond
  • L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituted A hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated.
  • Formula R to a compound or wherein the to reaction a salt thereof in the presence of a base represented by] - W- S (0) 2 - X- Y- L 2 (I lia)
  • R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group
  • W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Shows a hydrocarbon group.
  • a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C C (R 3 ) (Y′-L 2 ) (lib)
  • RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a substituted Or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring; - CO-, -S (O) - , - the S (0) 2 _, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is reacted in the presence of a base.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • Y ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group.
  • R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group
  • W represents a bond or a divalent chain which may be substituted.
  • a salt thereof represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C C (R 3 ) (Y ′′ to L 2a ) (lib ′ ′)
  • R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 is They may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y ′′ represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted in the presence of a base:
  • R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • R la , R 2a , R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 3a may be bonded to each other to form an optionally substituted ring
  • Y ′ represents —CO—, — S (O) — or — S (O) 2 —
  • Z represents — N (R 5a ) —, -CO- 1 S (O)-, 1 S (0) 2 --CH 2 -or a bond
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group.
  • R 6a substituent or R la ring a, R 2a may form a ring which may be substituted in conjunction with R 3a or R 4a, Z 'is Shows the conversion which may be imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic radical, n is 0 or 1. ] Represented by Reacting the compound or a salt thereof in the presence of a base, a general formula
  • ring “′′ represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle
  • Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. Wherein the compound represented by the formula or a salt thereof is reacted in the presence of a triacyloxyborohydride complex compound;
  • ring ⁇ represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and ⁇ , represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • a compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted with formic acid or a salt thereof or hydrogen gas in the presence of a palladium catalyst;
  • R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring
  • Z ′ represents an optionally substituted Represents an imidoyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. Or a salt thereof,
  • L 3 represents a leaving group
  • R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • 'Indicates -CO-, -S (O)-or -S (O) 2- A compound represented by the formula: or a salt thereof,
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted compound group
  • W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group.
  • X is a substituted by 2 may be divalent chain hydrocarbon group
  • Y is - N (R 5) -, - CO-, -S (O) -, - S (0) 2 -, —CH 2 — or a bond
  • Y ′ represents —CO—, —S (O) — or —S ( ⁇ ) 2 —
  • L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated. Show.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R and W have the same meanings as described above.
  • R and W have the same meanings as described above.
  • R and ' represent a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group, or an optionally substituted heterocyclic group, and W is a bond or a divalent group which may be substituted.
  • a chain hydrocarbon group; I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 Or R 2 and R 3 may combine with each other to form a ring that may be substituted, and Y ′ represents —CO—, —S ( ⁇ ) — or —S ( ⁇ ) 2 —, L 2 Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group.
  • a general formula for producing the sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R ′′ ′ W has the same meaning as described above.
  • R ′′ ′ W has the same meaning as described above.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • R la , R 2 R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 2a 3a may combine with each other to form an optionally substituted ring
  • Z represents -N ( R5a ) -, -C O- -S (O ) -, one S (0) 2 -, -CH 2 - or denotes a valence bond
  • ring a represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted
  • R 5a and R 6a are each independently a hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted
  • RW-S (0) 2 -M (I) (in the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, R and W are as defined above.
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal
  • R and W are as defined above.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R include, for example, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group and the like, and among them, an aryl group and the like are preferable.
  • Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the cyclic hydrocarbon group include a saturated or almost unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • the "consequent opening alkyl group” for example consequent opening propyl, consequent opening Petit Honoré, cyclopentyl Honoré, Kishinore cyclohexane, Puchinore cyclohexane, sik clever speech Kuchinore, C of the consequent opening nonyl 3 - 9 cycloalkyl such as Is mentioned.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-inole, 2-cyclohexene-1-inole, 3-cyclohexene-1-inole, and 1-cyclobutene-1 1-I le, 1 Shiku port pentene one 1 Inore, 1-- hexene one 1-I le to link port, c 3, such as 1-Sik port heptene one 1 Iru - like 9 consequent Roarukeniru group.
  • C 4 _ 6 such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-ynole, and 2,5-cyclohexadien-1-yl A cycloalkadienyl group;
  • cyclic hydrocarbon groups monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuena Ntoriru, C 6 _ 1 4 such Asenafuchireniru Aryl groups and the like, among which phenyl, 11-naphthinole, 2-naphthyl and the like are particularly preferred.
  • cyclic hydrocarbon group examples include the above-mentioned alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indur, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indur, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • examples thereof include a bi- or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of 2 to 3 identical or different groups (preferably 2 or more groups) selected from a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R examples include, for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3 oxaziazolyl, 1,2,4 oxaziazolyl, 1,3,3 , Four - Oxaziazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl; and, for example, benzofuranole, isobenzofuranole, benzo [] cheninore,
  • a heterocycle in which 2 to 3 (preferably 2) heterocycles are condensed more preferably a heterocycle in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring, particularly preferably benzofuranyl Benzoviral, benzo [] chenyl, etc.).
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered (preferably 5- to 8-membered, such as oxilael, azetidul, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobilanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like).
  • the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have an oxo group, for example, R is benzopyranyl. In this case, R may form benzo-a-pyronyl, benzo- ⁇ -pyronyl and the like.
  • alkyl in the “optionally substituted alkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, n-pentyl, isopench , Neopentynole, 1-methynolepropyl, n-hexyl, isohexynole, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and alkyl such as 3,3-dimethylpropyl.
  • examples of the alkyl substituent include a lower alkoxy group (eg, 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, alkyl of propyl, etc.), lower alkenyl (e.g., vinyl, C 2 6 alkenyl such as Ariru), lower alkynyl (eg, Echini Le, c 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • a lower alkoxy group eg, 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower alkyl e.g., methyl, Echiru, alkyl of propyl, etc.
  • lower alkenyl e
  • Hajime Tamaki e.g., pyridinyl, etc.
  • C i-6 alkyl or Ashiru e.g, formyl, C 2 _ 6 Arukanoiru, Ben Zoiru, halogenated C 6 alkoxycarbonyl, optionally halogenated — 6- alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.
  • rubamoyl group 1-azetidylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl , Piperidinocanolepol, monorefolino-potenol, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazylcarbonyl, etc., and these optional substituents can be substituted.
  • One to three positions may be substituted.
  • alkenyl in the “optionally substituted alkenyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R include, for example, Bull, Aryl, Isopropenyl, 2-Methyl Arinole, 1-Propenyl, 2-Methinole 1-Pininole, 1-buteninole, 2-butul, 3-butenyl, 2-ethyl- 1-butenyl, 2-methyl-1 2-butyr, 3-methylinole 2-Petul, 1-penthenore, 2-penthenore, 3-penthenore, 4-penthenore, 4-methinolle 3-penthenore, 1-hexeninole, 2-hexeninole, 3 cyclohexenyl one, 4 one hexenyl, C 2 of cyclohexenyl, etc., to 5 one - 6 Aruke - le, and the like.
  • alkynyl in the “optionally substituted alkynyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R include, for example, Ethur, 1-Propiel, 2-Probul, 1-Butininole, 2-Putinyl, 3-Petinole, 1-Pentinyl, 2-Pentunole, 3-Pentinole, 4-Pentinole, 1-Hexchel, 2 - to Kisheru, key shell to 3, Kishuru to 4 include C 2 _ 6 alkynyl hexynyl, etc., to 5 scratch.
  • substituent of alkynyl include the same number and similar substituents as those of the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.
  • aryl in the “optionally substituted aryl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, 0 6 such Asenafuchireniru - 1 4 Ariru the like.
  • examples of the aryl substituent include the same number and similar substituents as those in the aforementioned “optionally substituted alkyl”.
  • Examples of the aralkyl in the “optionally substituted aralkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, And aralkyl such as benzyl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • examples of the substituent of aralkyl include the same number and similar substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.
  • Optionally substituted cycloalkyl as a substituent of the “optionally substituted ⁇ -hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R
  • R for example Shikuropuropinore, Shikuropuchiru, consequent opening Penchinore, cyclohexyl, C 3 7 cycloalkyl
  • Anore keno les such as Puchinore are exemplified up to consequent opening.
  • substituent of the cycloalkyl include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.
  • cycloalkenyl in the ⁇ optionally substituted cycloalkenyl '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R for example, Shikuropuro Bae cycloalkenyl, cyclobutenyl, consequent opening Penteyuru, Ru c 3 _ 6 cycloalkenyl, etc. cyclohexenyl, etc., to a consequent opening can be mentioned.
  • substituent of the cycloalkyl which may be substituted include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “alkyl which may be substituted”.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R examples thereof include the same as the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” for R.
  • substituents which the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent may have include lower alkyl (eg, C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl and the like), lower alkenyl (eg, Bulle, C 2 6 alkenyl such as Ariru), lower Arukini Le (eg, Echuru, c 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • lower alkyl eg, C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl and the like
  • lower alkenyl eg, Bulle, C 2 6 alkenyl such as Ariru
  • Arukini Le eg, Echuru, c 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • the doyl and the optionally substituted amidino include the optionally substituted cyclic hydrocarbon group and the optionally substituted heterocyclic group represented by R described below.
  • Optionally substituted amino “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted imido” And the same as the above-mentioned "optionally substituted amidino”.
  • Optionally substituted cyclic hydrocarbon group represented by R and “optionally substituted amino” as a substituent which the optionally substituted heterocyclic group may have, “ Examples of the substituent in the “optionally substituted imidoyl”, the “optionally substituted amidino”, the “optionally substituted hydroxyl group”, and the “optionally substituted thiol group” include, for example, halogen Atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and optionally halogenated — 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trimethoxy, Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) which may be substituted with a substituent selected from 2,2,2-trichloromouth ethoxy, etc.
  • halogen Atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • amino in the “optionally substituted amino” as a substituent means an optionally substituted imidoyl (for example, C- 6 alkylimidoyl (eg, holmylimidoyl, acetylimidoyl, etc.) ), Ci- 6 alkoxyimidoyl, Ci- 6 alkylthioimidoyl, amidino, etc.), and amino or the like which may be substituted with one or two C- 6 alkyls. Also, two substituents may form a cyclic amino together with a nitrogen atom.
  • examples of the cyclic amino include 1-azetidur, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1
  • One piperazinyl and lower alkyl at the 4-position eg, Methyl, Echinore, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, C _ 6 alkyl or the like hexyl, etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 such Fuwenechiru - 1 0 Ararukiru etc.
  • Ariru e.g., Hue - 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc., which may have 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-naphthyl, etc. 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) rings And amino.
  • Optionally substituted alkyls / refinyl J as a substituent which the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have Examples of the alkyl sulfiel in the above are methyl sulfinyl, ethinolesulfenyl, propyl sulfinole, isopropyl sulfenyl, butyl sulfinole, isobutyl sulfinole, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, And C alkylsulfiel such as pentylsulfininole, hexylsulfininole, etc.
  • the substituent of the alkylsulfinole is the same as the substituent in the aforementioned “alkyl which may be substituted”. Similar numbers are included.
  • substituents which the "optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have, the term “esterified or amidated”
  • the "good carboxyl group” include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl, aryloxycarbo-nore, aranolequinoleoxycarbonyl, carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl, and N, N-disubstituted rubamoyl. Is received.
  • Alkoxycarbonyl The ⁇ example main butoxycarbonyl, Etokishika Noreboninore, propoxy Kano repo - Honoré, isopropoxide Shikano repo two Honoré, Butokishikanorepo two Honoré, isobutoxide Shikano repo two Honoré, sec- butoxycarbonyl, tert- Butokishikanore Boenore , pliers Norre O carboxymethyl carbonylation Honoré, isopentyl Honoré O carboxymethyl Kano repo sulfonyl, such as C _ 6 alkoxycarbonyl such as neopentyl O alkoxycarbonyl, and among them main Tokishikaruboeru, ethoxycarbonyl - le, propoxy force Lupo - Alkoxy carbole such as phenyl is preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be a hydroxyl group or an optionally substituted amino
  • the Amino is, for example, lower alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl / iso, butynole, isoptinole, C-alkyl such as tert-butyl / pentinole, hexyl, etc., preferably methyl, ethyl, etc.), acyl (eg, C 6 alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, benzoyl, etc.) , C i _ 6 - one or two such alkoxycarbonyl may be useful as a substituent.
  • halogen atoms eg
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group, and a lower alkoxy
  • 1 to 5 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • aryloxycarbol may have a substituent, and examples of the substituent include the same number of the same substituents as in the above “alkoxycarbol”.
  • aralkyloxycarbonyl examples include C 7 —i such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl. ⁇ Lal Kill O butoxycarbonyl, etc. (rather preferably is, C 6 - 1 0 Ariru such as single alkoxy one carbonyl) is preferable.
  • the “aralkyloxycarbo-norre” may have a substituent, and examples of the substituent include the same number of the same substituents as in the above “alkoxycarbonyl”.
  • N-monosubstituted lubamoyl j is, for example, lower alkyl
  • ⁇ reel alkenyl e.g., C 8- i Ari Ruaruke alkenyl of cinnamyl etc., preferably Fuweniru C 2 -. Represented by Le, etc.
  • Hajime Tamaki e.g., the above-described R - 4 Aruke The same as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”
  • amino optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups and the like.
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent, and the substituent is the same as the substituent in the above-mentioned “alkoxycarbonyl”. Similar numbers are included. ,
  • N, N-disubstituted carpamoyl means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is “N-monosubstituted rubamoyl” described above. And the other examples are lower alkyl (eg, C ⁇ 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). ), C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclohexyl, etc. Shikuropuropinore, cyclobutyl, consequent opening pentyl, consequent opening), c 7 _ 1
  • aralkyl eg, benzyl, phenethyl, etc., preferably, fuel-C alkyl, etc.
  • two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino.
  • examples of the cyclic aminocarbamoyl include 1-azetidyl carbonyl and 1-pyrrolidinyl.
  • Lecarbole piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinol-based alcohol (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at 4-position (eg, methinole, Echinore, propyl, isopropyl Honoré, Buchinore, tert- butyl, C of hexyl etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 such Fuwenechiru - 1 0 Ararukiru etc.
  • Ariru e.g., phenyl, 1 to 6-membered such as 1-naphthyl, 2-naphthyl or the like C 6 ⁇ .aryl, etc. 1-piperazylcarbonyl or the like (preferably And cyclic aminocarbonyl of 5-6 membered) can be mentioned.
  • Optionally substituted cyclic hydrocarbon group and "substituted
  • the substituents of ⁇ optionally substituted thiocarpamoinole '' and ⁇ optionally substituted sulfamoyl '' as the substituents which the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' may have are as described above.
  • substituents which the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R may have, ⁇ esterified or amidated '' Examples include the same substituents as the “N-mono-substituted carpamoyl” and “N, N-disubstituted rubamoyl” in the “good carboxyl group”.
  • ⁇ acyl derived from sulfonic acid '' as a substituent which the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R may have,
  • the above-mentioned “N-monosubstituent rubamoyl” is obtained by bonding a substituent having one on the nitrogen atom to a sulfonyl, and the like.
  • Ashinore such Bok 6 alkylsulfonyl.
  • Examples of the ⁇ carboxylic acid-derived acyl '' as a substituent include those in which a hydrogen atom or the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl '' has one substituent on a nitrogen atom and carbonyl bonded thereto, and the like.
  • formyl, Asechiru, propionitrile alkenyl, C _ 6 Arukanoiru such PIPA port I le include Ashiru such Benzoiru.
  • -A heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from toro, cyano, amidino which may be substituted, and carboxyl block which may be esterified or amidated is preferable.
  • aryl optionally substituted with a halogen atom or C 2 _ 4 alkenyl, and heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom are preferred, and even more preferred are those substituted with a nitrogen atom.
  • Preferred are naphthyl or benzopyrazole, such as 6-halo-substituted naphthalene-12-yl.
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W includes, for example, C— 6 anolexylene such as methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene, for example, biylene, propylene, 1- or 2 - C 2 6 of Aruke such butenylene - les down, Arukajie two lens etc. of C 2 6 such Butajeniren like. .
  • Examples of the substituent which the divalent chain hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted divalent chain hydrocarbon group '' represented by W may have, for example, the above-mentioned R
  • the same substituents as those which the “cyclic hydrocarbon group” of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” may have are mentioned.
  • a bond or C 6 alkylene is preferable, and among them, a bond is preferably used.
  • X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
  • the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by X is, for example, —8 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc., for example, vinylene, propylene, 1- or 2- Aruke etc.
  • an optionally substituted C ⁇ e lower alkylene is preferable.
  • the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X may be substituted by the aforementioned optionally substituted cyclic hydrocarbon group represented by R
  • R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated.
  • the “optionally esterified or amidated lipoxyl group” represented by R ′ is the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by the aforementioned R.
  • Ring A ′ represents an optionally substituted nitrogen-containing complex ring
  • R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • an optionally esterified or ami de I spoon is unprotected carboxyl group or Ashiru group, 1 615 may form a ring with the ring, the substituent, Z 'is substituted A good imidoyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted;
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5b and R 6b is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, Optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, and the like.
  • Optionally substituted alkynyl ",” optionally substituted aryl “,” optionally substituted aralkyl ",” optionally substituted cycloalkyl Include those similar to the "good substituted I cycloalkenyl".
  • alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 5b and R 6b examples include d- 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy and tert-butoxy, and Ce— such as benzyloxy and phenethyloxy. . And aryloxy.
  • substituent of the "optionally substituted alkoxy group” The same number of substituents as “optionally substituted alkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R Similar ones can be mentioned.
  • the “optionally esterified or amidated lipoxyl group” represented by R 5b and R 6b , and the “acyl” include the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R and “substituted An optionally esterified or amidated carboxy group as a substituent which the heterocyclic group which may be optionally substituted, and an ⁇ acyl derived from a sulfonic acid ''; Similar to “Asil”.
  • the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is constituted Among those exemplified as "heterocycle", those containing at least one nitrogen atom, such as those containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system, and further containing an oxygen atom
  • Nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 3 (preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from, a sulfur atom and a nitrogen atom Group, saturated or unsaturated nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group), etc., and nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group (nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group), etc. Is preferably used.
  • ⁇ nitrogen-containing heterocycle '' in the ⁇ nitrogen-containing heterocycle optionally substituted '' represented by ring A ′ a ⁇ monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing heterocycle '' is preferable.
  • “monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle” is preferable.
  • nitrogen-containing aliphatic heterocycle examples include 3 to 8 membered (preferably 5 to 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) such as azetidine, pyrrolidine, piberidine, morpholine, thiomorpholine, and piperazine.
  • Monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic groups or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4 — C] Pyridine, 4,5,6,7-tetrahydropyrazo mouth [4,3-c] pyridine, 4,5,6,7-tetrahydroimidazolo [4,5-c] pyridine, etc. (Preferably 10-12 members) saturated or unsaturated bicyclic 1 "raw nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, etc.
  • the substituent which may be possessed by the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic ring '' includes the above-mentioned ⁇ optionally substituted
  • Examples of the substituent which may be possessed by the “heterocyclic group” in the “good heterocyclic group” include an oxo group and a thioxo group.
  • rings A,, Z,,, and Z have the same meanings as described above, and R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted Kenyl, alkynyl which may be substituted, hydroxyl group which may be substituted, thiol group which may be substituted, alkylsulfinyl which may be substituted, amino which may be substituted, esterification or amidification are unprotected Cal Bokishiru group, a halogen atom, a Ashiru from Shiano group or a sulfonic acid, in may be R 7 and R 8 or R 7 and R 6 b forms a connexion ring such together] Those represented are preferably used.
  • R 7 and R 8 "alkyl which may be substituted", "Yoi Arukeniru be substituted", “alkynyl which may be substituted”, “hydroxy group which may be substituted”, ""Optionally substituted thiol group”, “optionally substituted alkylsulfyl”, “optionally substituted amino”, “optionally esterified or amidated carboxyl group” and " Examples of the sulfonic acid-derived acyl group include an optionally substituted heterocyclic group represented by R.
  • R 7 and R 8 may be a hydrogen atom, an optionally substituted amino, or an esterified or amidated amino acid. Preferred are carboxyl groups and the like.
  • ring A ′ When is bonded to a substituent of ring 8 ′ (preferably, R 7 as a substituent of ring A, in the above formula) to form a ring, ring A ′ is represented by one NZ, ( ⁇ ', is a carbon atom or a nitrogen atom bonded to the ring A') together with one may form an “optionally substituted spiro ring” or an “optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring” Guess.
  • an atom (ring atom) constituting a ring other than one nitrogen atom contained in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or the like.
  • a saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle which may contain 1 to 4 (preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from And spiro rings formed by bonding of individual rings.
  • the same or different 2 selected from a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) nitrogen-containing aliphatic heterocycle such as morpholine, thiomorpholine, and piperazine; And spiro rings formed by bonding individual rings.
  • the heterocyclic ring of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R preferably a monocyclic heterocyclic ring
  • a ring formed by condensing the same with ring A ′ preferably a monocyclic heterocyclic ring
  • R 1 ° represents a hydrogen atom;
  • R 9 represents a thiol group or a hydroxyl group and R 1 C) represents a hydrogen atom
  • optionally substituted hydrocarbon group represented by R 9 and R 1 Q may include those similar to the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5b and R 6b described above Can be
  • R 9 and R "optionally substituted hydroxy group" represented by 1 Q, as “carboxylic SanYukari come in Ashiru” is aforementioned “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R and " Examples of the same as the “optionally substituted hydroxyl group” and the “carboxylic acid-derived acyl” as the substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” may have include.
  • the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' for R described above may be ⁇ The same as the ⁇ optionally substituted amino group '' or the amino group optionally having one or two ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 6b described above. .
  • R 1 an “esterified carboxyl group” represented by 5 is an esterified carbohydrate group that may be possessed by the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R; And the same as the “lower alkoxy group luponyl”, “aryloxycarbinole” and “aralkyloxycarbonyl” of the "carboxyl group which may be optionally converted”.
  • Compound R 1 ° is Ashiru group derived from the force Rupon acids are useful as prodrugs of compounds R 1 ° is a hydrogen atom.
  • R 9 represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethynoleamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.)
  • Z ′ The “optionally substituted imidoyl group” represented by represents an optionally substituted amidino group. Specific examples of such an amidino group which may be substituted include one or two lower (C ⁇ 6 ) alkyl groups, lower (C- 6 ) alkenyl groups, and a benzoyl group.
  • Amidino groups eg, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-getylamidino, N-methyl-N'-methylamidino, N —Formylamidino, N-acetylamidino and the like).
  • R 9 include a hydrogen atom, a lower alkyl group (for example, a -6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl), an optionally substituted amino group (for example, ⁇ 2 identical or different lower alkyl groups (e.g., 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or acyl groups (e.g., alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, benzoyl, etc.) ) May be substituted with an amino group, a hydrazino group, a 5- to 6-membered cyclic amino group (eg, piperidino, thiomorpholino, morpholino, piperazino, etc.), and an optionally substituted hydroxyl group (eg,
  • R 1 D include hydrogen, a lower alkyl group (eg, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl), a hydroxyl group, and an esterified carboxyl group (eg, methoxycarbol).
  • a lower alkyl group eg, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl
  • a hydroxyl group eg, methoxycarbol
  • Etokishikarupo two Honoré propoxy Kano levo Nino Le, I source propoxy Kano repo sulfonyl, Putokishikanorepo two Honoré, isopropoxy butoxycarbonyl C i-8 alkoxycarbonyl, such as such as Benjiruokishika Ruponiru, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl c 7 _ l t3 such carbonyl ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl, etc.), Ashiru derived from a carboxylic acid (e.g. formyl, Asechiru, propionyl, d_ 6 Arukanoiru such pin Baroiru; Benzoiru) and the like, among which hydrogen is preferable.
  • a carboxylic acid e.g. formyl, Asechiru, propionyl, d_ 6 Arukanoiru such pin Baroiru; Benzoiru
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z ′, at least a nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3)), and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom. And heterocyclic groups and saturated or unsaturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups (aliphatic nitrogen-containing heterocyclic groups).
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isoxoazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole-1-1yl, 1H-imidazole-14-yl, etc.), pyrazolyl, 1,2 , 3-Oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4-oxaziazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2 , 3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-triazolyl — 1-yl, 1,2,4-triazolyl-1-yl, etc.), tetrazolyl, pyridyl (2,1,3 or 4 _Pyridyl), pyridazinyl, pyrimidazinyl
  • indolyl isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolinole, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzo Triazolyl, quinolinole, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazi'nyl, naphthyridyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbolinyl, ⁇ -carbolinyl, ⁇ -carbolinyl, atenozinyl, phenoxalinyl , Phenazinyl, phenatrizinyl, phenatrolinyl, indolidinyl, pyro-mouth [1, 2-b] pyridazinyl,
  • a 5- to 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and imidazolyl and pyridyl are particularly preferable.
  • pyridyl 4-pyridyl which may have a substituent at the 2-position (eg, an optionally substituted lower alkyl group, etc.) is preferable.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidyl, etc.), for example, azetidur, pyrrolidinyl, piperidyl (2_, 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinole (e.g., 1-piperazinyl), homopiperazul, and the like. Among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing complex is preferred. Ring groups are preferred.
  • the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z ′ is represented by R described above. The same substituents as the "heterocyclic group" are used. Further, the nitrogen atom constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z and may be combined with each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like).
  • Z ′ is preferably an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group or the like, and among them, may be substituted with a substituent selected from an optionally substituted alkyl and an optionally substituted amino. Nitrogen-containing heterocyclic groups are preferred.
  • an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted pyridyl group is preferable, and in particular, an optionally substituted 4-pyridyl group Is preferred.
  • Preferred embodiments of the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group as Z ′ include, for example,
  • R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted amino, esterification which may be a carboxyl group, an optionally substituted force Rubamoiru, halogen atom, a Shiano group or a Toro group, R 1 2 and R 1 3 is may be taken together to form a ring] And the groups represented.
  • R 1 2 and R 1 3 "alkyl which may be substituted", "alkenyl which may be substituted", “alkynyl which may be substituted”, “optionally substituted Amino"
  • R “optionally esterified carboxyl group” and “optionally substituted carbamoyl” “optionally substituted cyclic hydrocarbon” represented by R “optionally substituted heterocyclic ring” ⁇ Optionally substituted alkyl '', ⁇ optionally substituted alkenyl '', ⁇ optionally substituted alkynyl '', ⁇ optionally substituted And carbamoyl groups which may be esterified, and carbamoyl which may be substituted.
  • C which may be substituted A 4- alkyl or an optionally substituted amino is preferred, and one of R 12 and R 13 is more preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R ⁇ R 2 and R 3 include the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5b and R 6b described above. Is included. R 1 and R 2 , R 1 and R 3 , R 2 and R 3 are bonded to each other, for example, the formula
  • Ring B is preferably, for example, a homocyclic ring such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and more preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • Ring C is preferably a homocyclic ring such as cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene or cycloheptene, and more preferably cyclopentene, cyclohexene or cycloheptene.
  • the ring D is preferably, for example, cycloheptene, cyclootaten or the like, and particularly preferably cyclooctene or the like.
  • These rings B, C and D may have a substituent, and such a substituent may be a cyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R And the same as the substituents which may be mentioned.
  • R 4 the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 5b and R 6b described above can be mentioned.
  • Optionally substituted hydrocarbon group represented by R 5, "but it may also be substituted alkoxy group", “optionally esterified or Ami de of which may be carboxyl group”, “Ashiru group” May be a “optionally substituted hydrocarbon group”, an “optionally substituted alkoxy group”, or an “esterified or amide” represented by R 5b. Carboxyl group which may be converted “and those similar to” acyl group ".
  • Examples of the alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” represented by L 2 include the same as the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 5b and R 6b .
  • the “cyclic hydrocarbon group” represented by “a cyclic hydrocarbon group substituted by a halogen atom or an alkenyl group” represented by R ′ or includes a “cyclic hydrocarbon group” represented by R And the same as the cyclic hydrocarbon group represented by "hydrocarbon group”.
  • the “halogen atom” represented by the “cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group” represented by R or ′ includes chlorine, bromine, fluorine, iodine and the like.
  • alkenyl represented by the “cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group” includes, for example, butyl, aryl, isopropyl, 2-methylinole, 1-propenyl, 2-methyl-1-alkyl 1-Propenyl, 1-buteninole, 2-buteninole, 3-butenyl, 2-ethyiyl 1-butur, 2-methinole 1-butenyl, 3-methinole_2-butur, 1_penthenol, 2- C 2 — such as pentyl, 3-pentyl, 4-pentynole, 4-methinole 3-pentul, 1-hexenyl, 2-hexeninole, 3-hexenyl, 4-hexeninole, 5-hexenyl, etc. 6- anolequenyl and the like.
  • heterocyclic group represented by “optionally substituted heterocyclic group” represented by R ′ ′ is a heterocyclic group represented by “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples are the same as the groups.
  • alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” for L 2a the same as the “optionally substituted alkoxy group” for L 2 can be mentioned.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R la , R 2a and R 3a is the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by RR 2 and R 3 above Is mentioned.
  • R la and R 2a , R la and R 3a , R 2a and R 3a may combine with each other to form a ring, and these rings are composed of R 1 and R 2 , R 1 and R 3 , R 2 And R 3 are the same as the ring formed by bonding to each other.
  • R 4a examples include the aforementioned R 4 The same as the “optionally substituted hydrocarbon group” shown can be mentioned.
  • “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 a and R 6 a substitution which may be an alkoxy group", “optionally esterified or amidated carboxyl group which may be”
  • “acyl group” include the “optionally substituted hydrocarbon group”, the “optionally substituted alkoxy group”, the “esterified or amidated” represented by R 5b and R 6b described above. Carboxyl group "and” acyl group ".
  • R 6 a for example by binding R la, R 2 a, R 3 a, and R 4 a,
  • Ring ⁇ represents a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring
  • F represents a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring
  • G represents a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring
  • ⁇ represents a 5 to 10-membered heterocyclic ring.
  • rings E, F, G, and H may have a substituent, and such a substituent is represented by R
  • R The same as the substituent which the cyclic hydrocarbon group of "may be substituted! / Cyclic hydrocarbon group” may have.
  • Y is - CO-, - S (0) -, -S (0) 2 - a, Z is - N (R 5a), - CO -, - S (0) -, - S (0) 2 - , _CH 2 -or a bond.
  • Specific examples of the combination of Y and Z include when Y is -CO- and Z is -N ( R5a )-;
  • Y is -CO- and Z is s (o) 2 _;
  • Y is - CO - and is, Z mosquito CH 2 - if it;
  • Y is _S (0) - a and, Z is - - N (R 5 a);
  • Y is -S (0) _ and Z is -C0-;
  • Y is -S (0)-and Z is -S (0) 2- ;
  • Y is - S (0) is _, Z mosquito CH 2 - if it;
  • Y is - S (0) 2 - a and, Z is - - CH 2;
  • Y is -S (0) 2- and Z is a bond
  • n may be either 0 or 1.
  • Y and Z are —N (R 5a ) —, b preferably represents 0.
  • Y is - C0- or - S (0) is 2 _
  • Z is - preferably be a C0- or a bond, especially, Y is - C0- or - S (0) 2 - a is And Z is a bond; Further, a case where Z is not -C0- is also a preferable example.
  • the compound (Villa) includes 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] -N-meth Tyl-N- [l- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide, 2- [N- [3-[(6-chloro-2-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl] -N- [1_ (4 -Pyridyl)-4-piperidyl] amino] ethyl acetate, 3-[N- [3-[(6-ku Mouth-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl]-N-[1-(4-pyridyl)- 4-Piperidyl] amino] ethyl ethyl propionate, 3-[(6-Mouth-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 1 may be substituted with three halogen atoms (6 ⁇ alkylsulfonyl Oxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), and optionally substituted arylinosulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, ⁇ -Toluenesulfonyloxy, ⁇ -bromobenzenesulfonyloxy, etc.) or hydroxyl group, free carboxylic acid, its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (eg, acid halide, ester, acid azide, Acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester,
  • alkali metal or alkaline earth metal represented by the formula include alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earth metals such as calcium and magnesium, with sodium being preferred.
  • the “optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle” represented by the ring ⁇ ” includes a part of the“ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring ”represented by the aforementioned ring A ′.
  • examples thereof include those excluding a nitrogen-aromatic heterocyclic ring.
  • piperidine and piperazine are preferable, and piperidine is particularly preferable.
  • the hydrocarbon of the "optionally substituted hydrocarbon” represented by wherein R 6, wherein include those similar to the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 5b and R 6b Can be
  • the raw material reagent used in each production method will be described below.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be referred to as “compound I”
  • the compound represented by (II) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof may be referred to as “compounds II and IV”.
  • the cyclic ketone derivative (compound IX) is reacted with compound VII using a triacyloxyborohydride complex or a combination of a palladium catalyst and a hydrogen source (hydrogen gas or formic acid or a salt thereof) as a reducing agent.
  • the triacyloxyborohydride complex conjugate used is a product obtained by reacting a borohydride complex compound with 3 equivalents of carboxylic acid. Sodium triformyloxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium tribenzoyloxyborohydride and the like are preferable, and sodium triacetoxyborohydride and the like are preferable.
  • borohydride complex compound examples include metal borohydride, alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, quaternary ammonium borohydride, and the like.
  • metal borohydride alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, quaternary ammonium borohydride, and the like.
  • lithium borohydride potassium borohydride, calcium borohydride, borohydride balm, etc.
  • a combination of sodium borohydride and an alkali (earth) metal salt for example, lithium salt lithium, calcium chloride
  • carboxylic acid e.g. formic acid, etc. acetate
  • aromatic carboxylic acids e.g. benzoic acid
  • six fat aliphatic carboxylic acids are preferably used .
  • the palladium catalyst examples include heterogeneous catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and palladium monosulfate, palladium (II) acetate, palladium trifluoroacetate (11), palladium chloride (11), and palladium bromide (11). ), Yoka palladium (11), divalent palladium salts such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and its complexes, A zero-valent palladium metal such as bon, tetrakis triphenylphosphine palladium (0), bis (dibenzalacetone) dipalladium (0), or a complex thereof is used.
  • palladium carbon, palladium acetate (11) and palladium chloride (II) are preferred, and palladium carbon is particularly preferred.
  • a ligand for forming a palladium complex in the reaction system may be used.
  • a ligand include triphenylphosphine and tri (0-trinolene).
  • Phosphine, tri (3-methoxyphenyl) phosphine, tri (4-chlorophenyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphine, tri (2-phenyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane are used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate, getyl ether, disopropyl ether, ethers such as t-butyl methyl ether and tetrahydrofuran
  • aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate, getyl ether, disopropyl ether, ethers such as t-butyl methyl ether
  • Alcohols such as ethanol, 1-butanol, 2-ptanol ⁇ ⁇ , 2-methyl-propanol, and amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylbiperidone , Dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, dimethylimidazolidinone, water, etc., among which the above-mentioned alcohols, esters, ethers, and aromatic hydrocarbons are preferable, and particularly, methanol, ethanol, and 2_propanol , Ethyl acetate, tetrahydrofuran and toluene are preferred.
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times, the weight of the sulfinic acid derivative (I) or (1 ′).
  • the amount of the compound (IIa,)-(IIc,), (Ila)-(llc), (VIIa) or (VIIb) used is determined based on the sulfinic acid derivative (I) or (Ib).
  • ') Is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 1 to 3 moles relative to 1).
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, and the like.
  • C1-C6 metal alkoxides such as sodium ethoxide, carboxyl-tert-butoxide, etc .
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Triethylamine tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, noretidine, ⁇ -collidine,
  • Tertiary amines such as ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine and ⁇ _methylmorpholine are used. Among them, tertiary amine is preferably used.
  • the amount of the base to be used is 1 to 30 moles, preferably 1 to 10 moles, particularly preferably 1 to 5 moles, per mole of the sulfinic acid derivative (I) or (1 ').
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, particularly preferably 1 to 20 hours.
  • the cyclic ketone derivative (compound IX) is reacted with alkylamines (compound X) using sodium triacyloxyborohydride or a combination of palladium catalyst and hydrogen gas or formic acid or a salt thereof as a reducing agent to give an amine derivative (compound X).
  • the solvent used may affect the reaction. There is no particular limitation as long as it is not changed, and in addition to the same as in the above-mentioned production method 1, carboxylic acids such as acetic acid are used.
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times by weight, preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to the cyclic ketone derivative (I-conjugated product IX).
  • the amount of the alkylamine (compound X)) to be used is 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol, particularly preferably 1 to 50 mol, per mol of the cyclic ketone derivative (compound VI). 30 times mol.
  • the amount of the triacyloxyborohydride complex used is 1 to 30 times, preferably 1 to 10 times the amount of the cyclic ketone derivative (compound IX). Mole, particularly preferably 1 to 5 moles.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is about 0.0001 to about 2 mol, preferably about 0.001 to about 2 mol, based on the cyclic ketone derivative (compound VI). It is about 0.001 to about 1 mol.
  • the hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 3 atm.
  • the amount of formic acid used is 1 to 30 moles, preferably 1 to 10 moles, and particularly preferably 1 to 5 moles relative to the cyclic ketone derivative (compound VI).
  • the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 10 to: 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours, particularly preferably 1 to 10 hours. ⁇ 5 hours.
  • Starting compounds (I), (I '), (IIa')-(lIc ') (Ila) — (IIc), (VIIa) (VI (lb), (IX) or (X) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. .
  • R represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted
  • W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted
  • Ha 1 represents a halogen atom.
  • the above-mentioned borohydride complex compound aluminum hydride compounds (eg, dihydrobis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate, diisobutylaluminum hydride, trimethoxylithium lithium anolemmium, tri-tert-butoxylithium aluminum hydride, hydrogen Anoremi sodium hydroxide, sodium triethoxyaluminum hydride, and sulfites (eg, sodium sulfite) are used.
  • borohydride complex conjugates particularly sodium borohydride
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted. '
  • the compounds (IIIa ') thus obtained — (II.Ic';), (Ilia), (IIIc), (Villa) and (VIIIb) can be isolated from the reaction mixture by themselves. Isolation and purification can be performed by using known means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Further, if desired, the reaction mixture may be used for the next reaction without isolation and purification.
  • Compounds (I lia ') — (III c), (I lia)-(III c), (VI lia) and (VIII b) salts can be prepared by known methods, for example using the compound (IIIa) ') _ (IIIc, :), (Illa)-(IIIc), (VIIIa) and (VIIIb) by adding an inorganic or organic acid.
  • compounds (I lia ') — (III c'), (III a) — (III c), (VIII a) and (VIII b) may have stereoisomers, these individual isomers and mixtures thereof All of these are naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers can be produced individually. Further, the compound (I lia ') — (III c'), (III a) _ (III c), (Villa) and (VIII b) or a salt thereof may be a hydrate, And non-hydrates are included within the scope of the present invention.
  • the compound (I lia ') — (III c') is hydrolyzed under acidic or basic conditions and condensed with an amine derivative represented by the general formula (V) to obtain FX.
  • aIt is also possible to produce a compound represented by the general formula (VI a ′) — (VI c ′) or a salt thereof having an inhibitory action.
  • the starting compound used in each of the above-mentioned production methods and the target compound obtained in each of the above-mentioned production methods may form a salt.
  • a salt examples include trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, and the like.
  • Examples of the formic acid salt used in each of the above production methods include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N- Examples thereof include organic salts such as methylbiberidine and N-methylmorpholine, and ammonium formate. Any one may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • the compounds (VIa ′) — (VIc,), (VIIIa) and (VIIIb) obtained by the production method of the present invention are low-toxic and safe, inhibit FXa, and have an anticoagulant effect.
  • mammals eg, humans, monkeys, cats, pigs, pests, pests, mice, rats, guinea pigs, dogs, puppies, etc.
  • mammals eg, humans, monkeys, cats, pigs, pests, pests, mice, rats, guinea pigs, dogs, puppies, etc.
  • it is preferably used for the prevention or treatment of cerebral infarction due to atrial fibrillation, deep vein thrombosis, and the like.
  • Brain cerebral embolism, cerebral infarction due to atrial fibrillation, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after hemorrhage of arachnoid Bye, a Ruzheimer's disease, transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebral vascular Z multiple infarction dementia, heart: acute coronary artery disease, acute myocardial infarction, sequela of myocardial infarction, improved prognosis of myocardial infarction Unstable angina, angina pectoris, stent placement or PTC A (percutaneous coronary artery angioplasty) and revascularization and stenosis after coronary intervention such as atherectomy, peripheral: deep vein thrombosis, Prevention of deep venous thrombosisPrevention of secondary onset, chronic arterial occlusion, peripheral vascular disease, pulmonary thromboembolism, economy class syndrome, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (eg, diabetic nephropathy
  • the compound (I lia ') — (III c'), is optionally converted to the carboxylic acid form (IV a ') — (IV c'), and the compound (V ) Is condensed with the compound (Via ')-(Vic'), which is useful as an intermediate for FXa inhibitors.
  • compounds (Ilia) — (IIIc) are also useful as intermediates for FXa inhibitors.
  • This condensation reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (for example, phenolic imides (DCC (dicyclohexyl carbodiimide)), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminohydrochloride) Propyl) carbodiimide), DIC (2-dimethylaminoisoprovir chloride hydrochloride), etc.), phosphoric acid derivatives (eg, ethyl cyanophosphate, DPPA (diphenylphosphoryl azide), BOP-C1 (bis (2 —Oxo-1 3-—oxazolidinyl) phosphinic chloride) etc.).
  • a base or a condensing agent for example, phenolic imides (DCC (dicyclohexyl carbodiimide)), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminohydrochloride) Propyl) carbodiimide), DIC
  • the solvents and bases described in the above-mentioned Production method 1 can be used as they are.
  • the compound (V) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, based on the compound (I Va)-(IV c).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (I Va ')-(I Vc') or (V), the type of the solvent and the base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours. About 15 minutes to about 48 hours.
  • Tetrahydrofuran (1 L) was charged to a 3L4 type colben, and sodium borohydride (37.8 g, 1.0 mol) was added thereto while stirring at room temperature in a nitrogen stream. Subsequently, a suspension of 6-chloronaphthalene-2-sulfol chloride (131 g, 0.5 mmol) in tetrahydrofuran (1 L) was added. After stirring at around 40 for 2.5 hours, cool to room temperature, pour the reaction solution into a separately prepared ice water (2.3 L) and ethyl acetate (200 ml) in a 5-beaker in a nitrogen stream, and continue. Then concentrated hydrochloric acid (350 ml) was added dropwise.
  • the concentrated slurry was charged into a 2L4 neck corvene, methyl acrylate (43.0 g, 0.5 mol) and triethylamine (76.7 g, 0.5 mol) were added, and the mixture was reacted at 75 to 85 ° C for 7 hours. . After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. After heating and dissolving with ethanol (1.21), foreign substances were removed by filtration while hot and washed with ethanol.
  • reaction solution was slowly poured in a nitrogen stream into ice water (300 ml) ethyl in a separately prepared 5 L beaker, followed by dropwise addition of 6N-hydrochloric acid (200 ml).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (600 ml + 300 ml), and the organic layers were combined, washed with saturated saline and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with methanol-denatured ethanol (40 ml), dried under reduced pressure at 40 ° C, and dried at 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[[ (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide (7.34 g) was obtained.
  • the production method of the present invention is useful for the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation, cancer, etc., which have an anticoagulant effect and an antithrombotic effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (FXa). It is advantageously used for producing useful sulfone derivatives or salts thereof.

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Abstract

A process for producing a sulfone derivative represented by the general formula R-W-S(O)2-X-Y-L2 (IIIa) (wherein R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, etc.; W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group; X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group; Y represents -N(R5)-, -CO-, -S(O)-, -S(O)¿2?-, -CH2-, or a bond; and L?2¿ represents hydrogen, hydroxy, or optionally substituted alkoxy) or a salt thereof, characterized by reacting a sulfinic acid derivative represented by the general formula R-W-S(O)¿2?-M (I) (wherein R and W are the same as defined above; and M represents hydrogen, an alkali metal, or an alkaline earth metal) or a salt thereof with a compound represented by the general formula L?1-X-Y-L2¿ (IIa) (wherein X, Y, and L2 are the same as defined above; L1 represents a leaving group; and R5 represents hydrogen, etc.) or a salt thereof.

Description

明細 j スルホン誘導体の製造法 技術分野 Process art item j sulfone derivative

本発明は活性化血液凝固第 X因子 （F X a ) を阻害して抗凝固作用ならぴに抗 血栓作用を有する、 動脈おょぴ静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌などの予防およ ぴ治療に有用なスルホン誘導体またはその塩の製造法に関する。 背景技術 ，  The present invention inhibits activated blood coagulation factor X (FXa) and has an anticoagulant effect as well as an antithrombotic effect. The present invention relates to a method for producing a therapeutically useful sulfone derivative or a salt thereof. Background technology,

特願 2 0 0 0 - 2 2 1 0 6 5 (WO 0 2 / 0 6 2 3 4 ) には心筋梗塞、脳血栓症 等の予防及び治療に有効な、 抗血液凝固剤である F X a阻害薬として、 各種の新 規スルホン誘導体およびその製造法が開示されている。 該製造法では、 ①出発原 料のァリールスルホユルク口ライド類をリチウムアルミニウムハイドライドで還 元してァリ一ルチオ一ル類を製造し、 ②これにァルケ-ルカルボン酸ェステル誘 導体またはハロゲノアルキル力ルポン酸ェステル誘導体を反応させ、 ァリールチ オアルキルカルボン酸エステル誘導体とを製造し、 ③さらに過酢酸を用いる酸化 反応を行いァリールスルホニルアルキルカルボン酸誘導体を製造している。 この 手法では、 硫黄原子の還元 ·酸化反応を各々 1回ず 行うため工程数が多い。 ま た酸化反応工程を工業規模で実施する場合、 安全対策を講じる必要がある。 スルホン誘導体の合成法として、 例えば次のような報告がある。  Japanese Patent Application No. 2000-0221065 (WO 02/0623) describes an FXa inhibitor that is an anticoagulant effective for the prevention and treatment of myocardial infarction, cerebral thrombosis, etc. As such, various new sulfone derivatives and methods for producing the same are disclosed. In the production method, (1) aryl sulfide is used as a starting material, which is reduced with lithium aluminum hydride to produce aryl thiols. (2) alkenyl carboxylic acid ester derivative or halogenoalkyl. The reaction is carried out by reacting a sulfonic acid ester derivative to produce an arylthioalkyl carboxylic acid ester derivative, and ③ an oxidation reaction using peracetic acid is carried out to produce an arylsulfonylalkyl carboxylic acid derivative. In this method, the number of steps is large because the reduction and oxidation reactions of sulfur atoms are each performed once. When the oxidation reaction process is carried out on an industrial scale, it is necessary to take safety measures. As a method for synthesizing a sulfone derivative, for example, there is the following report.

口ジィニーキ キミ一（R0CZniki Chemii)、 3 0卷、 2 4 3頁、 1 9 5 6年に、 スルフィン酸誘導体をアクリル酸誘導体と反応させる方法が報告されている。 し かしながら、 F X a阻害薬またはその中間体として有用な化合物の合成について は記載されていない。 A method of reacting a sulfinic acid derivative with an acrylic acid derivative was reported in R0CZniki Chemii, Vol. 30, pp. 243, 1956. However, it does not describe the synthesis of a compound useful as an FXa inhibitor or an intermediate thereof.

特表 2 0 0 0— 5 0 4 3 3 7には 6-ク口口- 2-ナフタレンスルフィン酸ナトリ ゥムを原料として、 ァリール基でナフチルスルホニル基が置換された F X a阻害 薬の製造法が記載されている。 しかしながら、 アルキル基でナフチルスルホニル 基が置換された F X a阻害薬については記載されていない。 ケトン類を、 水素化トリァシロキシ水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化ホウ 素ナトリゥムと脂肪族カルボン酸の存在下、 アミン類により還元的ァミノ化する 方法としては、 例えば次のような報告がある。 Table 2-Method for producing FXa inhibitors in which naphthylsulfonyl group is substituted by aryl group using sodium 6-coguchi-2-naphthalenesulfinate as raw material Is described. However, there is no description of an FXa inhibitor in which a naphthylsulfonyl group is substituted with an alkyl group. The following report describes a method for reductive amination of ketones with amines in the presence of hydrogenated trisiloxyborohydride or sodium borohydride and an aliphatic carboxylic acid.

ジャーナノレ オフ、、 オーガニック ケミストリー (J. Org. Chem. ) , 6 1卷， 3 8 4 9頁， 1 9 9 6年および U S Ρ 5 6 2 5 0 5には、 ケトン類を、 水素化トリ ァシロキシ水素化ホゥ素ナトリゥムもしくは水素化ホウ素ナトリゥムと脂肪族力 ルボン酸の存在下、アミン類により還元的ァミノ化する方法が記載されている力 1_ (ピリジン -4-ィル）ピぺリジン - 4 -オン誘導体に代表される F X a阻害薬の中間 体として有用な置換基を有するケトン類の還元的アミノ化は記載されていない。  J. Org. Chem., Vol. 61, pp. 3849, 1996 and US Pat. No. 5,625,055 include ketones and hydrogenated triacyroxy. Hydrogen sodium or sodium borohydride and aliphatic power A method that describes the method of reductive amination with amines in the presence of rubonic acid 1_ (pyridine-4-yl) pyridine-4- No reductive amination of ketones having a substituent useful as an intermediate of an FXa inhibitor represented by an on derivative is described.

F X a阻害薬の中間体として有用な 4-ァミノ- 1- (4 -ピリジル）ピぺリジンの製 造法については、 例えば次のような報告がある。  For example, the following report describes a method for producing 4-amino-1- (4-pyridyl) piperidine, which is useful as an intermediate of an Fxa inhibitor.

E P 1 0 7 0 7 1 4および U S P 5 7 5 3 6 5 9には、 4—ァミノ-卜（4—ピリジ ル）ピぺリジン開示されているが、 何れも工業的に製造するには工程数が多い。 発明の開示  EP 1 707 714 and USP 575 369 59 disclose 4-amino (4-pyridyl) piperidine. a lot. Disclosure of the invention

以上のような現状から、 F X a阻害薬およびその中間体として有用なァリール スルホ-ルアルキルカルボン酸誘導体の製造法として、 工程数が少なく、 酸化反 応を回避した、 工業的に有利な製造法が求められている。 . また、 F X a阻害薬の中間体として有用なァミン類の製造法として、 毒性の強 い還元剤を用いなレ、、安全かつ簡便な、工業的に有利な製造法が求められている。 本発明者はこのような状況下、 銳意検討した結果、 予想外にも、 ァリールスル ホニルクロライド類を水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤によりァリールスルフ イン酸類またはその塩とし、 次いでアルケニルカルボン酸エステルまたはハロゲ ノアルキルカルボン酸誘導体と反応させることにより、 F X a阻害薬として有用 なスルホン誘導体とできることを見いだした。  Based on the above-mentioned situation, an industrially advantageous method for producing an aryl sulfolalkyl carboxylic acid derivative useful as an FXa inhibitor and an intermediate thereof, which requires a small number of steps and avoids oxidation reaction Is required. In addition, as a method for producing amines useful as intermediates for Fxa inhibitors, there is a demand for a safe and simple, industrially advantageous production method that does not use highly toxic reducing agents. Under such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies and found that, unexpectedly, arylsulfonyl chlorides are converted to arylsulfinic acids or salts thereof with a reducing agent such as sodium borohydride, and then alkenyl carboxylic acid esters or halogenates. It has been found that a sulfone derivative useful as an FXa inhibitor can be obtained by reacting with an alkyl carboxylic acid derivative.

. また、 1- (ピリジン -4 -ィル）ピぺリジン- 4 -ォン誘導体に代表される F X a阻害 薬の中間体として有用なケトン類とァミンとの還元的ァミノ化反応において、 還 元剤としてトリァシロキシ水素化ホゥ素ナトリウムまたはパラジゥム触媒とギ酸 もしくは水素の組み合わせを用いることにより、安全かつ容易に目的物の N -メチ ル- 1- (ピリジン- 4-ィル）ピペリジン -4 -ァミン誘導体に代表されるァミン誘導体 が得られることを見出し、 併せて本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明はIn the reductive amination of ketones and amines, which are useful as intermediates of FXa inhibitors represented by 1- (pyridine-4-yl) piperidine-4-one derivatives, By using sodium triacyloxyborohydride or a combination of palladium catalyst and formic acid or hydrogen as a base agent, the N-methyl The present inventors have found that an amamine derivative typified by ru-1- (pyridine-4-yl) piperidine-4-amine derivative can be obtained, and have completed the present invention. That is, the present invention

(1) 1) 一般式 R- W_S (0)2- M (I) (1) 1) General formula R- W_S (0) 2 -M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と一般式 L1- X- R， （I I a ' )(Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a salt thereof represented by the general formula L 1 -X-R, (IIa ')

〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R' はエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはシァノ基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 [In the formula, L 1 represents a leaving group, X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted, and R ′ represents a carboxyl group or a carboxyl group which may be esterified or amidated. Represents a cyano group. With a compound or a salt thereof,

2) 得られる一般式 R - W - S (0)2 - X- R' (I l i a ' ) 2) Obtained general formula R-W-S (0) 2 -X- R '(I lia')

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 ' [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound represented by

3) 得られる一般式 R_W- S (0)2 - X- C02H ( I V a ' ) 3) Obtained general formula R_W- S (0) 2 -X- C0 2 H (IV a ')

,〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式  Wherein the symbols are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:

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Figure imgf000005_0001

〔式中、 Z' ， は— N(R 5b)_， -CO- -S (O)-, — S (0)2— , — CH 2—， — N(R 5b)- CO-， - CO- CH2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステルィヒもしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式

Figure imgf000006_0001
[Wherein, Z ', is — N (R 5b ) _, -CO- -S (O)-, — S (0) 2 —, — CH 2 —, — N (R 5b )-CO-,- CO-CH 2 -or a bond, ring A, represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted, and R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted Represents an optionally substituted alkoxy group, an esterified or optionally amidated carboxyl group or an acyl group, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula:
Figure imgf000006_0001

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(2) 1) 一般式 R-W-S (0)2-M (I) (2) 1) General formula RWS (0) 2 -M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula

(R1) (R2) C = C (R3) (R' ) (l i b' ) (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (R ') (lib')

〔式中、 R1 R 2および R 3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R， はエステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩とを反応させ、 [Wherein R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may be mutually bonded to form an optionally substituted ring, and R, represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound or a salt thereof,

2) 得られる一般式 .  2) The general formula obtained.

R-W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) - R' (I I I b， ）RWS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 )-R '(IIIb,)

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof,

3) 得られる一般式  3) Obtained general formula

R-W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) — C02H ( I Vb ' )RWS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 ) — C0 2 H (I Vb ')

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式 ' [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ], A salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:

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Figure imgf000006_0002

〔式中、 Z' ， は _N(R 5b) -， 一 GO'S (O) -， - S (0)2—， - CH 2-， — N(R[Where Z ', is _N (R 5b )-, one GO'S (O)-,-S (0) 2 -,-CH 2 -,-N (R

5b)-CO- - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 の塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 5b ) -CO--CO-CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, and R 5b and R 6b are each independently a hydrogen atom or a substituted R 6b represents a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group. Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula:

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Figure imgf000007_0001

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(3) 1) 一般式 R— W— S (0)2 - M (I) (3) 1) General formula R— W— S (0) 2 -M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもょレ、環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、一般式 R4C≡C— R' (l i e' )[Wherein, R represents a substituted or unsubstituted, cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula R 4 C そ の C—R ′ (lie ′)

〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R' はエステルイ匕もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 [In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound or a salt thereof,

2) 得られる一般式 R- W- S (0)2- C (R4) =CH-R' (I I I c， ） 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 2) Obtained general formula R—W—S (0) 2 —C (R 4 ) = CH—R ′ (III c,) wherein the symbols are as defined above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof,

3) 得られる一般式 R - W-S (0)2_C (R4) =CH-C02H ( I V c ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式

Figure imgf000007_0002
3) The resulting formula R - WS (0) 2 _C (R 4) = CH-C0 2 H (IV c ') wherein symbols are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000007_0002

〔式中、 Z' ， は— N(R 5b) -， —CO -， 一 S (O)—， — S (0)2— , _CH 2—， _N(R 5b)_CO -， - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステルィヒもしくは アミド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していても'よく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, Z ', is —N (R 5b )-, —CO-, one S (O) —, — S (0) 2 —, _CH 2 —, _N (R 5b ) _CO-, -CO- CH 2 -or a bond, and ring A, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, and Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Shows a ring group. A compound represented by the general formula:

Z— ( Α， Ν-Ζ' (Vic') Z— (Α, Ν-Ζ '(Vic')

ノ No

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Figure imgf000008_0001

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(4) 一般式 R-W-S (θ)2-Μ (I) (4) General formula RWS (θ) 2 -Μ (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 Ι^_Χ- Y- L2 ( I I a) 〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Yは- N(R5)-、 -CO-、 - S (0)_、 - S (0)2-、 - CH2-または結合手 ' を示し、 L2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示 し、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい アルコキシ基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはァシル基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを 特徴とする、 一般式 R-W- S (0)2- X- Y- L2 (I I l a) (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. A sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the general formula 一般 ^ _Χ-Y-L 2 (IIa) wherein L 1 represents a leaving group, and X represents an optionally substituted divalent shows the chain hydrocarbon group, Y is - N (R 5) -, -CO-, - S (0) _, - S (0) 2 -, - CH 2 - or denotes a valence bond ', L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, esterified or amidated Represents a carboxyl group or an acyl group which may be substituted. A compound represented by the general formula RW-S (0) 2 -X-Y-L 2 (II la)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法；  [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(5) Rがハロゲン原子またはァルケ-ル基で置換された環状炭化水素基または 置換されていてもよい複素環基である前記 （4) 記載の製造法；  (5) The method according to the above (4), wherein R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted;

(6) 一般式 R' ' -W-S (0)2-M ( I ' ) (6) General formula R '' -WS (0) 2 -M (I ')

〔式中、 R， ， はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアル力 リ土類金属を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (R1) (R2) C-C (R3) (Y'-L2) (l i b) [Wherein, R, and are cyclic hydrocarbon groups substituted with a halogen atom or an alkenyl group. Or an optionally substituted heterocyclic group; W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group; and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. Show. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) CC (R 3 ) (Y'-L 2 ) (lib)

〔式中、 R R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y，は- C〇_、 - S (O)-または _S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよい アルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを 特徴とする一般式 [Wherein, RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 may form a even better ring is bonded to a substituted each other, Y, is - C_〇_, - S (O) - or _S (0) 2 - a, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a substituted Represents an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the formula or a salt thereof:

R， ' -W-S (0)2-C (R1) (R2) 一 CH (R3) — Y，— L2 (I I l b)R, '-WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) One CH (R 3 ) — Y, — L 2 (II lb)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(7) —般式 R- W- S (0)2_M (I) (7) —General formula R- W- S (0) 2 _M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula

R4C≡C-Y'-L2 (l i e) R 4 C≡C-Y'-L 2 (lie)

〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は - CO-、 - S (O)-または- S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されて いてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応さ せることを特徴とする一般式 [Wherein, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, Y ′ represents -CO-, -S (O)-or -S (0) 2- , and L 2 represents hydrogen. Represents an atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the general formula:

R-W-S (0)2-C (R4) =CH-Y'-L2 (I I I c) RWS (0) 2 -C (R 4 ) = CH-Y'-L 2 (III c)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法；  [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(8) Rがハロゲン原子またはアルケニル基で置換されている環状炭化水素基ま たは置換されていてもよい複素環基である前記 （7) 記載の製造法；  (8) The production method according to the above (7), wherein R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted;

(9) Rが 6—ハロ置換 （ハロゲノ） ナフタレン _ 2—ィルである前記 （1) な いし （5) 、 (7) 、 (8) 記載の製造法； (9) The above (1) wherein R is 6-halo-substituted (halogeno) naphthalene_2-yl The method according to (5), (7) or (8);

(10) R， ， が 6—ハロ置換ナフタレン一 2—ィルである前記 （6) 記載の製 造法；  (10) The process according to (6), wherein R, and are 6-halo-substituted naphthalene-1-yls;

(1 1) Wが結合手である前記 （1) ないし （10) 記載の製造法；  (11) The production method according to any one of the above (1) to (10), wherein W is a bond;

(1 2) —般式 R' ， -W-S (θ)2-Μ ( I ' ) (1 2) —General formula R ', -WS (θ) 2 -Μ (I')

〔式中、 R， ， はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアル力 リ土類金属を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (R1) (R2) C = C (R3) '(Y"-L 2a) (l i b' ' ) [In the formula, R, and represent a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Represents a hydrocarbon group, and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. A sulfinic acid derivative or a salt thereof], the general formula (R 1) (R 2) C = C (R 3) '(Y "-L 2a) (lib'')

〔式中、 I 1、 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y"は- CO-を示し、 L 2aは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物または その塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring, Y ″ represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group. Reacting with a salt thereof, a general formula

R' ' -W-S (0)2-C (R1) (R2)— CH (R3) - Y，，- L 2a ( I I I b ' ' ) [式中、 記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； R '' -WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) — CH (R 3 )-Y,-L 2a (IIIb '') wherein the symbols are as defined above. . ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(1 3) —般式 R- W- S (0)2- M (I) (1 3) —General formula R- W- S (0) 2 -M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

(Vila)(Vila)

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Figure imgf000010_0001

または、 -般式

Figure imgf000011_0001
Or-general formula
Figure imgf000011_0001

〔式中、 R la、 R 2a、 R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていでもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R laと R 3aまたは R 2aと R 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y，は - CO—、 — S (O)—または _S (O) 2 を示し、 Zは _N(R5a)—， —CO -， — S (0)_， 一 S (0)2 -， -CH 2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよび R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 あるいは R 6aは環 A の置換基または R la、 R2a、 R3aまたは R4aと結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミドイル基または置換されていてもよい含窒素複 素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を反応 させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, R la , R 2a , R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 3a may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y, represents —CO—, — S (O) — or _S (O) 2 , and Z represents _N (R 5a ) —, —CO —, — S (0) _, one S (0) 2 —, —CH 2 — or a bond, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group, or R 6a substituent or R la ring a, R 2a, combined with R 3a or R 4a may form a ring, Z 'is substituted Imidoyl group, or optionally substituted indicated a nitrogen-containing heterocyclic radical, n is 0 or 1. Wherein a compound represented by the formula or a salt thereof is reacted:

Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002

または、 一般式 Or the general formula

(VI I lb)(VI I lb)

Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0003

〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； [The symbols in the formula are as defined above. A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(14) 1) 一般式 R-W-S (0)2- H (l a) (14) 1) General formula RWS (0) 2 -H (la)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 ぃ-Χ- R' ( I I a， ） [Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group. Is shown. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula 塩 -Χ-R '(IIa,)

〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R， はエステルイ匕もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはシァノ基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応さ せ、 [In the formula, L 1 represents a leaving group, X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted, and R, represents a carboxyl group or a carboxyl group which may be esterified or amidated. Represents a cyano group. Reacting the compound represented by the formula or a salt thereof in the presence of a base,

2) 得られる一般式 R- W - S (0)2_X- R' (I l i a ' ) 2) Obtained general formula R- W-S (0) 2 _X- R '(I lia')

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、  [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof,

3) 得られる一般式 R-W- S (0)2_X- C〇2H ( I V a ' ) 3) Obtained general formula RW- S (0) 2 _X- C〇 2 H (IV a ')

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式

Figure imgf000012_0001
[Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000012_0001

〔式中、 Z， ' は— N(R Sb)-, -CO- — S (O)-， — S(0)2—， -CH 2—， — N(R 5b)-CO- - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩と反応させることを特徴とする、 一般式 (Via')[Where Z and 'are — N (R Sb )-, -CO- — S (O)-, — S (0) 2 —, -CH 2 —, — N (R 5b ) -CO--CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, and Z 'Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Wherein the compound is represented by the general formula (Via '):

Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(1 5) 1) で用いる塩基がアミン類である前記 （14) 記載の製造法； (16) 1) 一般式 R- W- S (0)2- H (l a) 〔式中、 .Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (15) The production method according to the above (14), wherein the base used in 1) is an amine; (16) 1) a general formula R-W-S (0) 2 -H (la) [Wherein, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. Show. And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

(R1) (R2) C = C (R3) (R' ) (l i b' ) (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (R ') (lib')

〔式中、 R1 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R' はエステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基を示す。 〕 で表 される化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応させ、 ' [Wherein R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, and R 'represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. And a salt thereof, in the presence of a base,

2) 得られる一般式  2) Obtained general formula

R-W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) - R' (I I I b， ）RWS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 )-R '(IIIb,)

〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof,

3) 得られる一般式  3) Obtained general formula

R-W-S (0)2-C (R1) (R2) 一 CH (R3) - C〇2H ( I Vb ' ) 〔式中、 記^ "は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と

Figure imgf000013_0001
RWS (0) 2 -C (R 1) (R 2) one CH (R 3) - C_〇 2 H (I Vb ') wherein the serial ^ "is as defined above.] Is represented by Compound or a salt thereof
Figure imgf000013_0001

〔式中、 Z' ， は— N(R 5b) -， -CO- -S (O)-, -S (0)2-, _CH 2—， — N(R 5b)- CO-， - CO- CH2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されてい )もよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 ' '，）

Figure imgf000014_0001
[Wherein, Z ′, is —N (R 5b )-, -CO- -S (O)-, -S (0) 2- , _CH 2 —, — N (R 5b )-CO-, -CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, and Z 'Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Wherein the compound represented by the general formula ',)
Figure imgf000014_0001

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(1 7) 1) で用いる塩基がアミン類である前記 （1 6) 記載の製造法；(17) The production method according to (16), wherein the base used in 1) is an amine;

(1 8) 1) —般式 R- W- S (0)2- H (l a) (1 8) 1) —General formula R- W- S (0) 2 -H (la)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

R4C≡C— R， (l i e ' ) R 4 C≡C—R, (lie ')

〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R' はエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下で反応させ、 ，[In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. And a salt thereof or a salt thereof in the presence of a base,

2) 得られる一般式 R— W - S (0)2— C (R4) =CH-R' (I I I c， ） 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 2) Obtained general formula R—W—S (0) 2 —C (R 4 ) = CH—R ′ (III c,) wherein the symbols are as defined above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof,

3) 得られる一般式 R— W - S (0)2 - C (R4) =CH-C02H ( I V c ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式

Figure imgf000014_0002
3) Obtained general formula R—W—S (0) 2 —C (R 4 ) = CH—C 0 2 H (IV c ′) wherein the symbols are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000014_0002

〔式中、 Z， ， は— N(R 5b)— , -CO- —S (O)—， — S (0)2—， _CH 2_， — N(R 5b)_CO- , - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 1 61)は環 ， の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Where, Z,, are —N (R 5b ) —, -CO- —S (O) —, — S (0) 2 —, _CH 2 _, — N (R 5b ) _CO-, -CO- CH 2 -or a bond; ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and 161 ) may form a ring by bonding to the substituents of the rings and. 'Is an optionally substituted A doyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted; A compound represented by the general formula:

Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； (1 9) 1) で用いる塩基がアミン類である前記 （18) 記載の製造法； (20) —般式 R- W- S (0)2- H (l a) [Wherein the symbols are as defined above. (19) The method according to the above (18), wherein the base used in 1) is an amine; (20) —general formula R-W-S (0) 2 -H (la)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

L1- X- Y- L2 ( I I a) L 1 -X- Y- L 2 (II a)

〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Yは- N(R5)-、 -CO-, - S(O)-、 _S (0)2_、 - CH2-または結合手 を示し、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示 し、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい アルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基ま たはァシル基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の存在下で反 応させることを特徴とする一般式 R - W- S (0)2 - X- Y- L2 (I l i a)(In the formula, L 1 represents a leaving group, X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and Y represents -N (R 5 )-, -CO-, -S (O )-, _S (0) 2 _, -CH 2 -or a bond, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom or a substituted A hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated. Formula R to a compound or wherein the to reaction a salt thereof in the presence of a base represented by] - W- S (0) 2 - X- Y- L 2 (I lia)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(21) 塩基がァミン類である前記 （20) 記載の製造法；  (21) The production method according to the above (20), wherein the base is an amine;

(22) —般式 R， ' - W- S (0)2- H (l a ' ) (22) —General formula R, '-W- S (0) 2 -H (la')

〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはそ の塩と、 一般式 （R1) (R2) C = C (R3) (Y'-L2) (l i b)[Wherein, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Shows a hydrocarbon group. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y′-L 2 ) (lib)

〔式中、 R R 2および R 3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y，は- CO-、 -S (O)-、 - S (0)2_を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアル コキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の存在下で反応さ せることを特徴とする、 一般式 Wherein RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a substituted Or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring; - CO-, -S (O) - , - the S (0) 2 _, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. Wherein the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is reacted in the presence of a base.

R' " -W-S (0)2-C (R1) (R2) 一 CH (R3) — Y，一 L2 ( I I l b) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； R '"-WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) one CH (R 3 ) — Y, one L 2 (II lb) [The symbols in the formula are as defined above.] A process for producing the represented sulfone derivative or salt thereof;

(23) 塩基がアミン類である前記 （22) 記載の製造法；  (23) The production method according to the above (22), wherein the base is an amine;

■ (24) —般式 R- W_S (0)2- H ( l a) ■ (24) — General formula R- W_S (0) 2 -H (la)

〔式中、 Rは置換されていてもよ！/、環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [Where R may be substituted! / Represents a cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent linear hydrocarbon group which may be substituted. And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

R4C≡C— Y，- L2 (l i e) R 4 C≡C— Y,-L 2 (lie)

〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は[Wherein, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and Y ′

- CO-、 - S (O)-または- S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されて いてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の 存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 - CO-, - S (O) - or - S (0) 2 - a, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the formula: or a salt thereof, in the presence of a base.

R-W-S (0)2-C (R4) =CH-Y'-L2 (I I I c) RWS (0) 2 -C (R 4 ) = CH-Y'-L 2 (III c)

[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法；  [Wherein, the symbols are as defined above. ] A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(25) 塩基がアミン類である前記 （24) 記載の製造法；  (25) The production method according to (24), wherein the base is an amine;

(26) —般式 R' ' - W—S (〇）2- H (l a ' ) (26) —General formula R ''-W—S (〇) 2 -H (la ')

〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはァルケエル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはそ の塩と、 一般式 （R1) (R2) C = C (R3) (Y"~L 2a) (l i b' ' )[In the formula, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Shows a hydrocarbon group. And a salt thereof represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y ″ to L 2a ) (lib ′ ′)

〔式中、 R1 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y''は- CO -を示し、 L 2aは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物または その塩とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 is They may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y ″ represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted in the presence of a base:

R， ， - W- S (0)2- C (R1) (R2) -CH (R3) -Y"-L 2a (I l i b' ' ) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法； R,, -W-S (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 ) -Y "-L 2a (I lib '') [The symbols in the formula are as defined above. A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(27) 塩基がアミン類である前記 （26) 記載の製造法；  (27) The production method according to the above (26), wherein the base is an amine;

(28) —般式 R— W- S (0)2- H (l a) (28) —General formula R— W- S (0) 2 -H (la)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

, (Vila), (Vila)

Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001

または、 一般式

Figure imgf000017_0002
Or the general formula
Figure imgf000017_0002

〔式中、 R la、 R 2a、 R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R laと R 3aまたは R 2aと R 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は - CO -、 — S (O) -または— S (O) 2 -を示し、 Zは— N(R5a)—， -CO- 一 S (O) -， 一 S (0)2- -CH2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよび R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 あるいは R 6aは環 A の置換基または R la、 R 2a、 R 3aまたは R 4aと結合して置換されていてもよい環 を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミドイル基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表される化 合物またはその塩を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, R la , R 2a , R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 3a may be bonded to each other to form an optionally substituted ring, Y ′ represents —CO—, — S (O) — or — S (O) 2 —, and Z represents — N (R 5a ) —, -CO- 1 S (O)-, 1 S (0) 2 --CH 2 -or a bond, and ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group. or show, or R 6a substituent or R la ring a, R 2a, may form a ring which may be substituted in conjunction with R 3a or R 4a, Z 'is Shows the conversion which may be imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic radical, n is 0 or 1. ] Represented by Reacting the compound or a salt thereof in the presence of a base, a general formula

Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001

または、 一般式 Or the general formula

Figure imgf000018_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法；
Figure imgf000018_0002
[Wherein the symbols have the same meanings as described above. A method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

(29) 塩基がアミン類である前記 （28) 記載の製造法；  (29) The production method according to the above (28), wherein the base is an amine;

(30) —般式

Figure imgf000018_0003
(30) —general formula
Figure imgf000018_0003

〔式中、 環 Α" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z' は置換 されていてもよいィミドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 一般式 R6NH2 (X) [In the formula, ring “″ represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle, and Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. And a salt thereof, and a general formula R 6 NH 2 (X)

〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩をトリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物の存在下に反 応させることを特徴とする、 一般式

Figure imgf000018_0004
[In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. Wherein the compound represented by the formula or a salt thereof is reacted in the presence of a triacyloxyborohydride complex compound;
Figure imgf000018_0004

〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 2級ァミン誘導体またはその 塩の製造法；  [The symbols in the formula are as defined above. A method for producing a secondary amine derivative or a salt thereof represented by the formula:

(31) 環 A" 力 置換されていてもよいピぺリジンである前記 （30) 記載の 製造法 (32) トリァシロキシ水素化ホウ素錯ィ匕合物が、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウムである前記 （30) 記載の製造法； (31) The process according to the above (30), wherein the ring A "is piperidine which may be substituted. (32) The production method according to the above (30), wherein the triacyloxyborohydride complex conjugate is sodium triacetoxyborohydride;

(33) —般式 .

Figure imgf000019_0001
(33) —General formula.
Figure imgf000019_0001

〔式中、 環 Α" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Ζ， は置換 されていてもよいィミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と一般式 R6NH2 (X) [In the formula, ring Α "represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and Ζ, represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Or a salt thereof and a general formula R 6 NH 2 (X)

〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩をパラジウム触媒の存在下に、 ギ酸ないしその塩また は水素ガスと反応させることを特徴とする、 一般式

Figure imgf000019_0002
[In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. Wherein a compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted with formic acid or a salt thereof or hydrogen gas in the presence of a palladium catalyst;
Figure imgf000019_0002

〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕  [The symbols in the formula are as defined above. ]

で表されるァミン誘導体またはその塩の製造法； A method for producing an amine derivative or a salt thereof represented by:

(34) 環 A" 、 置換されていてもよいピぺリジンである前記 （33) 記載の 製造法；  (34) The production method according to the above (33), wherein Ring A "is an optionally substituted piperidine;

(35) パラジウム触媒がパラジウム炭素である前記 （33) 記載の製造法； (36) パラジウム触媒の存在下にギ酸またはその塩と反応させる前記 （33) 記載の製造法；  (35) The production method according to (33), wherein the palladium catalyst is palladium carbon; (36) the production method according to (33), wherein the reaction is carried out with formic acid or a salt thereof in the presence of a palladium catalyst;

(37) パラジウム触媒の存在下に、 水素ガスと反応させる前記 （33) 記載の  (37) The method according to (33), wherein the reaction with hydrogen gas is carried out in the presence of a palladium catalyst.

(38) 前記 （30) ないし （37) で製造される一般式

Figure imgf000019_0003
(38) A general formula produced in the above (30) to (37)
Figure imgf000019_0003

〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 環 A" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z' は置換されていてもよ いイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩と、 [In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ring A "represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and Z ′ represents an optionally substituted Represents an imidoyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. Or a salt thereof,

一般式 （R1) (R2) C = C (R3) (Y'-L 3) (X I I a) または 一般式 R4C≡C— Y，_L 3 (X I l b) Formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y'-L 3 ) (XII a) or Formula R 4 C≡C—Y, _L 3 (XI lb)

〔式中、 L 3は脱離基を、 R1 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示す力、 あるいは R1と R2、 R1と R3また は R 2と R3は互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は- CO-、 -S (O)- または- S (O) 2 -を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させること を特徴とする、 一般式 Wherein L 3 represents a leaving group, R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring; R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; 'Indicates -CO-, -S (O)-or -S (O) 2- . A compound represented by the formula: or a salt thereof,

(XI Ma)(XI Ma)

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001

または、 一般式

Figure imgf000020_0002
Or the general formula
Figure imgf000020_0002

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法； [The symbols in the formula are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(39) —般式 R- W- S (0)2- M (I) (39) —General formula R- W- S (0) 2 -M (I)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the formula:

R 、Υ， (XI I la)R, Υ, (XI I la)

Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003

または、 一般式 - Z， （XI I lb) Or the general formula -Z, (XI I lb)

Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001

または一般式  Or general formula

Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法；[The symbols in the formula are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula

(40) —般式 R- W- S (0)。-X- Y- L2 (I I l a) または 一般式 R- W- S(0)。- C (R4) =CH-Y'-L (I I I c) (40) — General formula R-W-S (0). -X- Y- L 2 (II la) or formula R- W- S (0). -C (R 4 ) = CH-Y'-L (III c)

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複秦環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Yは- N(R5) -、 - CO-、 -S (O)-、 - S (0)2 -、 -CH2-または結令手を示し、 Y'は -CO-、 - S (O)-または- S (〇）2-を示し、 L2は水素原子、 水酸基または置換されていても よいアルコキシ基を示し、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示し、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよいア^^コキシ基、 エステルイ匕もしくはアミド化されていてもよいカルポキ シル基またはァシル基を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩を製造 するための、 一般式 R- W- S (0)2- M (I) [In the formula, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted compound group, and W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group. shows, X is a substituted by 2 may be divalent chain hydrocarbon group, Y is - N (R 5) -, - CO-, -S (O) -, - S (0) 2 -, —CH 2 — or a bond, Y ′ represents —CO—, —S (O) — or —S (〇) 2 —, and L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy. R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated. Show. The general formula R-W-S (0) 2 -M (I) for producing the sulfone derivative represented by

〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 Rおよび Wは前記と同意義を示す。〕で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の使用； [In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R and W have the same meanings as described above. Use of a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the formula:

(41) 一般式 (41) General formula

R' ， -W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) — Y，— L ( I I I b)R ', -WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 ) — Y, — L (III b)

〔式中、 R， ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもょレ、複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 I 1、 R2および R3は、 それぞれ独立して 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は互いに結合して置換されていてもよい環を形成して もよく、 Y'は- CO-、 - S (〇）-または- S (〇）2-を、 L 2は水素原子、 水酸基ま たは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体ま たはその塩を製造するための、 一般式 [In the formula, R and 'represent a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group, or an optionally substituted heterocyclic group, and W is a bond or a divalent group which may be substituted. A chain hydrocarbon group; I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 Or R 2 and R 3 may combine with each other to form a ring that may be substituted, and Y ′ represents —CO—, —S (〇) — or —S (〇) 2 —, L 2 Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. And a general formula for producing the sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula:

R， ， -W-S (0)2-M ( I， ） R,, -WS (0) 2 -M (I,)

〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 R' ' お ょぴ Wは前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の 使用；  [In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R ″ ′ W has the same meaning as described above. Use of a sulfinic acid derivative represented by the following or a salt thereof;

(42) —般式  (42) —General formula

(Villa)

Figure imgf000022_0001
(Villa)
Figure imgf000022_0001

または、 一般式

Figure imgf000023_0001
Or the general formula
Figure imgf000023_0001

〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R la、 R 2 R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R laと R 3aまたは R 2aと R 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は - C O—、 _ S (O)—または— S (O) 2 を示し、 Zは— N (R 5a) -， -C O- —S (O)—， 一 S (0) 2- , -C H 2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよび R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 ある ΐΛは R 6aほ環 A の置換基または R la、 R 2 R 3aまたは R 4aと結合して置換されていてもよい環 を形成していてもよく、 Z ' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表されるス ルホン誘導体またはその塩を製造するための、 一般式 R-W- S (0) 2-M ( I ) 〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 Rおよび Wは前記と同意義を示す。〕で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の使用； 等に関する。 本明細書において用いられる用語の説明を以下に記載する。 Rは置換されてい てもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 Rで示さ れる 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 の環状炭化水素基としては、 例え ば脂環式炭化水素基、 ァリール基等が挙げられ、 なかでもァリール基等が好まし い。 環状炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えばシクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和又ほ不飽和 の脂環式炭化水素基が挙げられる。 ここで、 「シク口アルキル基」 としては、 例えばシク口プロピル、 シク口プチ ノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シク口才クチノレ、 シク 口ノニル等の C 3— 9シクロアルキル等が挙げられる。 (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. , R la , R 2 R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 2a 3a may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y 'represents -CO-, _S (O)-or -S (O) 2 , and Z represents -N ( R5a ) -, -C O- -S (O ) -, one S (0) 2 -, -CH 2 - or denotes a valence bond, ring a represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted, R 5a and R 6a are each independently a hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, optionally esterified or Ami de of which may be a carboxyl group Else represents a Ashiru group, there ΐΛ may form a ring which may be optionally substituted bonded substituent or R la of R 6a Ho Ring A, and R 2 R 3a or R 4a, Z 'Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and n represents 0 or 1. General formula RW-S (0) 2 -M (I) (in the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, R and W are as defined above. Use of a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the formula: The explanation of the terms used in the present specification is described below. R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. Examples of the cyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R include, for example, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group and the like, and among them, an aryl group and the like are preferable. Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the cyclic hydrocarbon group include a saturated or almost unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. . Here, the "consequent opening alkyl group", for example consequent opening propyl, consequent opening Petit Honoré, cyclopentyl Honoré, Kishinore cyclohexane, Puchinore cyclohexane, sik clever speech Kuchinore, C of the consequent opening nonyl 3 - 9 cycloalkyl such as Is mentioned.

「シクロアルケニル基」 としては、 例えば 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3 ーシクロペンテン一 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3—シク口へキ セン一 1ーィノレ、 1ーシクロブテン一 1—ィル、 1ーシク口ペンテン一 1ーィノレ、 1——ンク口へキセン一 1—ィル、 1—シク口ヘプテン一 1ーィル等の c 3— 9シク ロアルケニル基等が挙げられる。 Examples of the “cycloalkenyl group” include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-inole, 2-cyclohexene-1-inole, 3-cyclohexene-1-inole, and 1-cyclobutene-1 1-I le, 1 Shiku port pentene one 1 Inore, 1-- hexene one 1-I le to link port, c 3, such as 1-Sik port heptene one 1 Iru - like 9 consequent Roarukeniru group.

「シクロアルカジエニル基」 としては、例えば 2 , 4—シクロペンタジェンー 1 —ィル、 2， 4—シクロへキサジェンー 1—ィノレ、 2， 5—シクロへキサジェンー 1ーィル等の C 4_ 6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。 As the “cycloalkadienyl group”, for example, C 4 _ 6 such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-ynole, and 2,5-cyclohexadien-1-yl A cycloalkadienyl group;

環状炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式 芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル、 ァセナフチレニル等の C 6 _ 1 4ァリール基等が好ましく、中でもフエ二 ル、 1一ナフチノレ、 2—ナフチル等が特に好ましい。 As "Ariru group" Examples of cyclic hydrocarbon groups, monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuena Ntoriru, C 6 _ 1 4 such Asenafuchireniru Aryl groups and the like, among which phenyl, 11-naphthinole, 2-naphthyl and the like are particularly preferred.

また、 環状炭化水素基の例として、 1， 2—ジヒドロナフチル、 1， 2， 3 , 4— テトラヒ ドロナフチノレ、 ィンデュル、 ジヒ ドロべンゾシクロへプテニル、 フルォ レニルなどのように、 上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から選 ばれる同一または異なった 2〜 3個の基 （好ましくは 2種以上の基） の縮合から 誘導される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。  Examples of the cyclic hydrocarbon group include the above-mentioned alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indur, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl. Examples thereof include a bi- or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of 2 to 3 identical or different groups (preferably 2 or more groups) selected from a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group.

Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基としては、 例えば 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1 個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素 環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられ る。  Examples of the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. Aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) atoms, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring Groups (aliphatic heterocyclic groups) and the like.

「芳香族複素環基」 としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾ リル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ピラゾ リル、 1 , 2 , 3一ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 - ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジ ァゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3— トリアゾリノレ、 1， 2，4—ト リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジ -ル、 ピリミジニル、 ピラジ二 ル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、 および例えばベン ゾフラ二ノレ、 イソベンゾフラ二ノレ、 ベンゾ 〔 〕 チェ二ノレ、 インドリル、 イソィ ンドリノレ、 1 H—インダゾリノレ、 ベンズインダゾリノレ、 ベンゾ才キサゾリノレ、 1 , 2 _ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリノレ、ベンゾピラニル、 1， 2—ベン ゾィソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シン ノリニル、 キナゾリ-ル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プ リニル、 ブテリジニル、 カルパゾリル、 a一力ルポリニル、 β一カルボリ -ル、 γ—カルボリエル、 アタリジニル、 フエノキサジ -ル、 フエノチアジ-ル、 フエ ナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フヱナトリジニル、 フエナト 口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1， 2— 〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1， 5 -_§_] ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— i〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5— i〕 ピ リジル、 ィミダゾ 〔 1， 2 - b_3 ピリダジニル、 ィミダゾ 〔 1， 2 - a ピリミジ ニル、 1 , 2， 4ートリアゾロ 〔4， 3 - a ピリジル、 1， 2 , 4—トリァゾロ 〔4， 3 -_b.) ピリダジニル等の 8〜1 6員 （好ましくは、 8〜1 2員） の芳香族縮合 複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 8〜1 6 員 （好ましくは、 8〜1 2員） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮 合した複素環または前記した' 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または 異なった複素環 2〜 3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環、 より好ましく は前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、 とりわけ好ましくはベンゾフラニル、 ベンゾビラ-ル、 ベンゾ 〔 〕 チェニル等） 等が挙げられる。 Examples of the "aromatic heterocyclic group" include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3 oxaziazolyl, 1,2,4 oxaziazolyl, 1,3,3 , Four - Oxaziazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl; and, for example, benzofuranole, isobenzofuranole, benzo [] cheninore, indolyl, isoindolinole, 1H-indazolinole, benzindazolinole, benzoyloxazolinole, 1,2_benzoisoxazolyl, benzothiazolinole, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, syn Nolinyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyl Dinyl, prinyl, buteridinyl, carpazolyl, a-polyrubinyl, β-carboxyl, γ-carboriel, ataridinyl, phenoxazinyl, phenothiazir, fenazinyl, fenoxathiinyl, thianthrenyl, phanatridinyl, phennatinyl , Indolizinyl, Pyro mouth [1,2—] Pyridazinyl, Pyrazo mouth [1,5-_§_] Pyridyl, Imidazo [1,2—i] Pyridyl, Imidazo [1,5-i] Pyridyl, Imidazo [1 , 2-b_3 pyridazinyl, imidazo [1,2-a pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-_b.) A 16-membered (preferably 8- to 12-membered) aromatic fused heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group 8- to 16-membered (preferably Is a heterocyclic ring in which 8 to 12 members are condensed with 1 to 2 (preferably 1) benzene rings or the same as or different from the above-mentioned 5 to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group. A heterocycle in which 2 to 3 (preferably 2) heterocycles are condensed, more preferably a heterocycle in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring, particularly preferably benzofuranyl Benzoviral, benzo [] chenyl, etc.).

「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ァゼチジュル、 ォキセ タニル、 チェタニル、 ピロリジニル、 テトラヒ ドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒ ドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、 あるいは 1 > 2 , 3， 4ーテトラヒドロ キノリル、 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族 単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非 芳香族複素環基等が挙げられる。 Examples of the "non-aromatic heterocyclic group" include 3- to 8-membered (preferably 5- to 8-membered, such as oxilael, azetidul, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobilanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like). 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), etc., or 1> 2,3,4-tetrahydro Non-aromatic in which double bonds of some or all of the above aromatic monocyclic heterocyclic groups or aromatic condensed heterocyclic groups are saturated, such as quinolyl and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl And a heterocyclic group.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 およ 「置換されてい てもよい複素環基」の置換基としては、例えば（i)置換されていてもよいアルキル、 (ii)置換されていてもよいアルケニル、 （iii)置換されていてもよいアルキニル、 (iv)置換されていてもよいァリール、 （V)置換されていてもよいァラルキル、 （vi) 置換されていてもよいシクロアルキル、（vii)置換されていてもよいシクロアルケ ニル、（vi i i)置換されていてもよい複素環基、（ix)置換されていてもよいァミノ、 (X)置換されていてもよいイミドイル （例えば、 式一 C (U ' ) = Ν— U [式中、 Uおよび U ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す （Uは好ましくは水素原子を 示す） ] で表される基等） 、 （xi)置換されていてもよいアミジノ （例えば、 式一 C (N T ' T， ， ) = Ν— Τ [式中、 T， T ' および T ' ' はそれぞれ水素原子 又は置換基を示す （Τは好ましくは水素原子を示す） ] で表される基等） 、 （xi i) 置換されていてもよい水酸基、 （xi i i)置換されていてもよいチオール基、 （xiv) 置換されていてもよいアルキルスルフィエル、 （XV)エステルィヒもしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基、（xvi)置換されていてもよいチォカルバモイル、 (xvi i)置換されていてもよいスルファモイル、（xvi i i)ハロゲン原子（例、フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素等） 、 （Xix)シァノ基、 （XX) -トロ 基、（xxi)スルホン酸由来のァシル、（xxi i)カルボン酸由来のァシル等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位箧に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3 個） 置換していてもよい。 また、 Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化 水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 は、 ォキソ基を有していても よく、 例えば、 Rがべンゾピラニルである場合、 Rはべンゾ一a—ピロニル、 ベ ンゾー γ—ピロニルなどを形成していてもよい。  Examples of the substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include (i) an optionally substituted alkyl, (ii) Alkenyl which may be substituted, (iii) alkynyl which may be substituted, (iv) aryl which may be substituted, (V) aralkyl which may be substituted, (vi) optionally substituted Cycloalkyl, (vii) optionally substituted cycloalkenyl, (vi ii) optionally substituted heterocyclic group, (ix) optionally substituted amino, (X) optionally substituted imidoyl (For example, a group represented by the following formula: C (U ′) = Ν—U, wherein U and U ′ each represent a hydrogen atom or a substituent (U preferably represents a hydrogen atom), etc.) (Xi) optionally substituted amidino (eg, Formula I C (NT′T ,,,) = Ν— Τ [wherein T, T ′ and T ′ ′ each represent a hydrogen atom or a substituent (Τ preferably represents a hydrogen atom)], etc.), (xi i) An optionally substituted hydroxyl group, (xi ii) an optionally substituted thiol group, (xiv) an optionally substituted alkylsulfiel, (XV) an esteric or amidated carboxyl group, (xvi ) Optionally substituted thiocarbamoyl, (xvi i) optionally substituted sulfamoyl, (xvi ii) halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), (Xix ) Cyano group, (XX) -toro group, (xxi) sulfonic acid-derived acyl, (xxi i) carboxylic acid-derived acyl, and the like. (Preferably 1 to 3) Good. Further, the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have an oxo group, for example, R is benzopyranyl. In this case, R may form benzo-a-pyronyl, benzo-γ-pyronyl and the like.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいアルキル」 におけ るアルキルとしては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n 一プチノレ、 イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチノレ、 1—メチノレプロピル、 n—へキシル、 イソへキシノレ、 1 , 1 - ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメ チルプロピル等の アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキルの置換基と しては、 低級アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の 6ァ ルコキシ等） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アル キル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の アルキル等） 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァリル等の C 2 6アルケニル等） 、 低級アルキニル （例、 ェチニ ル、 プロパルギル等の c 2 _ 6アルキニル等） 、 置換されていてもよいァミノ、 置 換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ、 カルボ キシ、 低級アルコキシカルボニル （例 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル等の — 6アルコキシカルボ-ル等）、置換されていてもよい力ルバモイル（例、Examples of the alkyl in the “optionally substituted alkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, n-pentyl, isopench , Neopentynole, 1-methynolepropyl, n-hexyl, isohexynole, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and alkyl such as 3,3-dimethylpropyl. Can be Here, examples of the alkyl substituent include a lower alkoxy group (eg, 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, alkyl of propyl, etc.), lower alkenyl (e.g., vinyl, C 2 6 alkenyl such as Ariru), lower alkynyl (eg, Echini Le, c 2 _ 6 alkynyl, etc. propargyl, etc.), optionally substituted Amino, optionally substitution hydroxyl, Shiano group, amidino which may be substituted, carboxy, lower alkoxycarbonyl (eg main butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl two Le etc. - 6 alkoxycarbonyl -Le etc.), optionally substituted rubamoyl (eg,

5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 （例、 ピリジニルなど） で置換されていて もよい C i— 6アルキルまたはァシル (例、 ホルミル、 C 2 _ 6アルカノィル、 ベン ゾィル、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシカルボニル、 ハロゲン化 されていてもよい — 6アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等） で置換さ れていてもよい力ルバモイル基、 1ーァゼチジュルカルボニル、 1—ピロリジニ ルカルボニル、 ピぺリジノカノレポ-ル、 モノレホリノ力ルポ二ノレ、 チオモルホリノ カルボニル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピペラジ-ルカルボニル 等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換 していてもよい。 5 or 6-membered aromatic monocyclic Hajime Tamaki (e.g., pyridinyl, etc.) optionally substituted C i-6 alkyl or Ashiru (eg, formyl, C 2 _ 6 Arukanoiru, Ben Zoiru, halogenated C 6 alkoxycarbonyl, optionally halogenated — 6- alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.) optionally substituted rubamoyl group, 1-azetidylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl , Piperidinocanolepol, monorefolino-potenol, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazylcarbonyl, etc., and these optional substituents can be substituted. One to three positions may be substituted.

「置換されていてもよいアルキル」 の置換基としての 「置換されていてもよい ァミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されていてもよいァ ,ミジノ」 としては、 後述する Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素 基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基として の 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 および 「置換されて V、てもよいアミジノ」 と同様なものが挙げられる。  Examples of "optionally substituted amino", "optionally substituted hydroxyl", and "optionally substituted a, midino" as substituents of "optionally substituted alkyl" are described below. `` Optionally substituted amino '' as a substituent which the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R may have, The same as the "optionally substituted hydroxyl group" and "optionally substituted V, optionally substituted amidino" can be mentioned.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル」 にお けるアルケニルとしては、 例えばビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチル ァリノレ、 1一プロぺニル、 2—メチノレー 1一プロぺニノレ、 1一ブテニノレ、 2—ブ テュル、 3—ブテニル、 2—ェチル _ 1—ブテニル、 2—メチル一 2—プテュル、 3—メチノレ一 2—プテュル、 1一ペンテ-ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ-ノレ、 4一ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセニノレ、 2—へキセニ ノレ、 3一へキセニル、 4一へキセニル、 5一へキセニル等の C 2— 6ァルケ-ル等 が挙げられる。 ここで、 アルケニルの置換基としては、 前記した 「置換されてい てもよいアルキル」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 Examples of the alkenyl in the “optionally substituted alkenyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R include, for example, Bull, Aryl, Isopropenyl, 2-Methyl Arinole, 1-Propenyl, 2-Methinole 1-Pininole, 1-buteninole, 2-butul, 3-butenyl, 2-ethyl- 1-butenyl, 2-methyl-1 2-butyr, 3-methylinole 2-Petul, 1-penthenore, 2-penthenore, 3-penthenore, 4-penthenore, 4-methinolle 3-penthenore, 1-hexeninole, 2-hexeninole, 3 cyclohexenyl one, 4 one hexenyl, C 2 of cyclohexenyl, etc., to 5 one - 6 Aruke - le, and the like. Here, examples of the substituent of alkenyl include the same number and similar substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル」 にお けるアルキニルとしては、 例えばェチュル、 1一プロピエル、 2—プロビュル、 1—ブチニノレ、 2—プチニル、 3—プチ二ノレ、 1—ペンチニル、 2—ペンチュノレ、 3一ペンチ二ノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1 一へキシェル、 2—へキシェル、 3—へキ シェル、 4—へキシュル、 5一へキシニル等の C 2 _ 6アルキニルが挙げられる。 ここで、 アルキニルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいアルキ ル」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 Examples of the alkynyl in the “optionally substituted alkynyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R include, for example, Ethur, 1-Propiel, 2-Probul, 1-Butininole, 2-Putinyl, 3-Petinole, 1-Pentinyl, 2-Pentunole, 3-Pentinole, 4-Pentinole, 1-Hexchel, 2 - to Kisheru, key shell to 3, Kishuru to 4 include C 2 _ 6 alkynyl hexynyl, etc., to 5 scratch. Here, examples of the substituent of alkynyl include the same number and similar substituents as those of the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいァリール」 におけ るァリールとしては、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の 0 6—1 4ァリール等が挙げられる。 ここで、 ァリールの置換 基としては、 前記した 「置換されていてもよいアルキル」 における置換基と同様 な数の同様なものが挙げられる。 Examples of aryl in the “optionally substituted aryl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, 0 6 such Asenafuchireniru - 1 4 Ariru the like. Here, examples of the aryl substituent include the same number and similar substituents as those in the aforementioned “optionally substituted alkyl”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいァラルキル」 にお けるァラルキルとしては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル等の ァラルキル等が挙げられる。 ここで、ァラルキルの置換基としては前記し た 「置換されていて,もよいアルキル」 における置換基と同様な数の同様なものが 挙げられる。  Examples of the aralkyl in the “optionally substituted aralkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, And aralkyl such as benzyl, phenethyl and naphthylmethyl. Here, examples of the substituent of aralkyl include the same number and similar substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.

Rで示される 「置換されていてもよい瓌状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「釁換されていてもよいシクロアルキル」 におけるシクロアルキルとしては、 例えばシクロプロピノレ、 シクロプチル、 シク 口ペンチノレ、 シクロへキシル、 シク口へプチノレ等の C 3 7シクロアノレキノレ等が挙 げられる。 ここで、 シクロアルキルの置換基としては、 前記した 「置換されてい てもよいアルキル」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 “Optionally substituted cycloalkyl” as a substituent of the “optionally substituted 瓌 -hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R In the cycloalkyl, for example Shikuropuropinore, Shikuropuchiru, consequent opening Penchinore, cyclohexyl, C 3 7 cycloalkyl Anore keno les such as Puchinore are exemplified up to consequent opening. Here, examples of the substituent of the cycloalkyl include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted alkyl”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」の置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル」 におけるシクロアルケニルとしては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、 シク口ペンテュル、 シク口へキセニル等の c 3 _ 6シクロアルケニル等が挙げられ る。 ここで、 置換されていてもよいシクロアルケ-ルの置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいアルキル」 における置換基と同様な数の同様なものが 挙げられる。 As the cycloalkenyl in the `` optionally substituted cycloalkenyl '' as a substituent of the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R, for example, Shikuropuro Bae cycloalkenyl, cyclobutenyl, consequent opening Penteyuru, Ru c 3 _ 6 cycloalkenyl, etc. cyclohexenyl, etc., to a consequent opening can be mentioned. Here, examples of the substituent of the cycloalkyl which may be substituted include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “alkyl which may be substituted”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る複素環基としては、 前記の Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」.と 同様のものが挙げられる。  The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R Examples thereof include the same as the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” for R.

置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基 としては、低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル等の C 6アルキル等）、 低級アルケニル （例、 ビュル、 ァリル等の C 2 6アルケニル等） 、 低級アルキニ ル (例、 ェチュル、 プロパルギル等の c 2 _ 6アルキニル等) 、 ァシル (例、 ホル ミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等のじ卜 6アルカノィル、 ベンゾィ ル等） 、 .置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン 原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素等） 、 置換 されていてもよいイミ ドイル、 置換されていてもよいアミジノ等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい 「置換 されていてもよいァミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されてい てもよいイミ ドイル」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 としては、 後 述の Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよ ぃァミノ」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいイミ ド ィル」 、 および 「置換されていてもよいアミジノ」 と同様なものが挙げられる。Examples of the substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent may have include lower alkyl (eg, C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl and the like), lower alkenyl (eg, Bulle, C 2 6 alkenyl such as Ariru), lower Arukini Le (eg, Echuru, c 2 _ 6 alkynyl, etc. propargyl, etc.), Ashiru (e.g., formyl, Asechiru, propionyl, Flip such pivaloyl Bok 6 Arukanoiru, Optionally substituted amino, optionally substituted hydroxyl group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), optionally substituted imino Doyle, optionally substituted amidino and the like. The "optionally substituted heterocyclic group" as a substituent may have "optionally substituted amino", "optionally substituted hydroxyl group", "optionally substituted imido". The doyl and the optionally substituted amidino include the optionally substituted cyclic hydrocarbon group and the optionally substituted heterocyclic group represented by R described below. "Optionally substituted amino", "optionally substituted hydroxyl group", "optionally substituted imido" And the same as the above-mentioned "optionally substituted amidino".

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基〗 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい ァミノ」 、 「置換されていてもよいイミドイル」 、 「置換されていてもよいアミ ジノ」、 「置換されていてもよい水酸基」、 「置換されていてもよいチオール基」、 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） およびハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ （例えばメ トキ シ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 ト リク口ロメトキシ、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） から選ばれた置換基で 置換されていてもよい低級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、， イソプロ ピル、 ブチル、 イソプチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i— 6アル キル等） 、 ァシル アルカノィル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 ピバロイル等） 、 ベンゾィル、 C 6アルキルスルホ-ル （例、 メタンスル ホ-ル等） 、 ベンゼンスルホ-ル等） 、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アル コキシカルボ二ノレ （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポ-ル、 トリフルォ ロメ トキシカルボニル、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシカルボエル、 トリク 口ロメ トキシカノレポ二ノレ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカノレボニノレ等） 、 フ ェ-ルで置換されていてもよい アルコキシカルボ-ル （例、 ベンジルォキ シカルボニル等） 、 複素環基 （Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様なもの、 好ましくはピリジル、 さらに好ましくは 4 —ピリジルなど） 等が挙げられる。 “Optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R and “optionally substituted amino” as a substituent which the optionally substituted heterocyclic group may have, “ Examples of the substituent in the “optionally substituted imidoyl”, the “optionally substituted amidino”, the “optionally substituted hydroxyl group”, and the “optionally substituted thiol group” include, for example, halogen Atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and optionally halogenated — 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trimethoxy, Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) which may be substituted with a substituent selected from 2,2,2-trichloromouth ethoxy, etc. Pills, butyl, Isopuchiru, tert- heptyl, pentyl, C i-6 Al Kill hexyl, etc., to, etc.), Ashiru Arukanoiru (e.g., formyl, Asechiru, propionitrile two Le, pivaloyl), Benzoiru, C 6 alkylsulfonyl - Le (E.g., methanesulfol, etc.), benzenesulfol, etc.), optionally halogenated Ci- 6 alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbon, trifluoromethoxycarbonyl, 2 , 2,2-Trifluoroethoxycarboel, Tric-mouth methoxycanoleponinole, 2,2,2-Trichloro-ethoxycanoleboninole, etc., and alkoxycarbol which may be substituted with a phenol ( For example, benzyloxycarbonyl, etc.), a heterocyclic group (“optionally substituted heterocyclic group” for R) The same as the "heterocyclic group", preferably pyridyl, more preferably 4-pyridyl, and the like can be mentioned.

また、置換基としての「置換されていてもよいァミノ」 における 「ァミノ」 は、 置換されていてもよいイミ ドイル （例えば、 C — 6アルキルイミドイル （例、 ホ ルミルイミ ドィ レ、 ァセチルイミ ドイルなど） 、 C i— 6アルコキシイミ ドイル、 C i— 6アルキルチオイミ ドイル、 アミジノ等） 、 1 〜 2個の C — 6アルキルで置 換されていてもよいァミノなどで置換されていてもよい。 また、 2個の置換基が 窒素原子と一緒になつて環状ァミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状 ァミノとしては、 例えば 1—ァゼチジュル、 1 一ピロリジニル、 ピペリジノ、 チ オモルホリノ、 モルホリノ、 1 一ピペラジニルおよび 4位に低級アルキル （例、 メチル、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へ キシル等の C _ 6アルキル等) 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フヱネチル等の C 7 ― 1 0ァラルキル等） 、 ァリール （例、 フエ-ル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等 のじ 。ァリール等） 等を有していてもよい 1ーピペラジニル、 1一ピロリル、 1—イミダゾリル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状ァミノなどが挙げ られる。 The term “amino” in the “optionally substituted amino” as a substituent means an optionally substituted imidoyl (for example, C- 6 alkylimidoyl (eg, holmylimidoyl, acetylimidoyl, etc.) ), Ci- 6 alkoxyimidoyl, Ci- 6 alkylthioimidoyl, amidino, etc.), and amino or the like which may be substituted with one or two C- 6 alkyls. Also, two substituents may form a cyclic amino together with a nitrogen atom. In such a case, examples of the cyclic amino include 1-azetidur, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1 One piperazinyl and lower alkyl at the 4-position (eg, Methyl, Echinore, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, C _ 6 alkyl or the like hexyl, etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such Fuwenechiru - 1 0 Ararukiru etc.), Ariru (e.g., Hue - 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc., which may have 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-naphthyl, etc. 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) rings And amino.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい アルキルス/レフィニル J におけるアルキルスルフィエルとしては、 メチルスルフ ィニル、 ェチノレスルフィエル、 プロピルスルフィニノレ、 イソプロピルスルフイエ ル、 ブチルスルフィ二ノレ、 ィソブチルスルフィ二ノレ、 sec -プチルスルフィニル、 tert-プチルスノレフィニノレ、ペンチルスルフィ二ノレ、へキシルスルフィ二ノレ等の C アルキルスルフィエルが挙げられる。 ここでアルキルスルフィニノレの置換基 としては、 前記した 「置換されていてもよいアルキル」 における置換基と同様な 数の同様なものが挙げられる。  “Optionally substituted alkyls / refinyl J” as a substituent which the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have Examples of the alkyl sulfiel in the above are methyl sulfinyl, ethinolesulfenyl, propyl sulfinole, isopropyl sulfenyl, butyl sulfinole, isobutyl sulfinole, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, And C alkylsulfiel such as pentylsulfininole, hexylsulfininole, etc. Here, the substituent of the alkylsulfinole is the same as the substituent in the aforementioned “alkyl which may be substituted”. Similar numbers are included.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「エステル化もしくはァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 カルボキシル基、 アルコキ シカルポニル、 ァリールォキシカルボ-ノレ、 ァラノレキノレオキシカルボニル、 カル パモイル、 N—モノ置換カルパモイルぉよぴ N， N一ジ置換力ルバモイルが挙げら れる。  As the substituent which the "optionally substituted cyclic hydrocarbon group" and "optionally substituted heterocyclic group" represented by R may have, the term "esterified or amidated" Examples of the "good carboxyl group" include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl, aryloxycarbo-nore, aranolequinoleoxycarbonyl, carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl, and N, N-disubstituted rubamoyl. Is received.

「アルコキシカルボニル」 としては Λ 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカ ノレボニノレ、 プロポキシカノレポ-ノレ、 イソプロポキシカノレポ二ノレ、 ブトキシカノレポ 二ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブトキシカノレ ボェノレ、 ペンチノレォキシカルボ二ノレ、 イソペンチノレォキシカノレポニル、 ネオペン チルォキシカルボニル等の C _ 6アルコキシカルボニル等が挙げられ、 中でもメ トキシカルボエル、 エトキシカルボ-ル、 プロポキシ力ルポ-ル等の C アル コキシカルボ-ル等が好ましい。 該 「低級アルコキシカルボニル」 は置換基を有 していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ [該 アミノは、 例えば 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） で置換されていてもよい低級アルキル（例、 メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピ /レ、 ブチノレ、 イソプチノレ、 tert—プチ/レ、 ペンチノレ、 へキシル等の C アルキル等、 好ましくはメチル、 ェチル等) 、 ァシル (例、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 ビバロイル等の C 6アルカノィル、 ベンゾィル等) 、 力 ルポキシル基、 C i _ 6—アルコキシカルボニル等の 1又は 2個を置換基として有 していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ（例えばメ トキシ、エトキシ、 n一プロポキシ、ィソプロボキシ、 n—ブトキシ、ィソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等のじ アルコキシ等、 好ましくはメ トキシ、 エ トキシ等） 等 が挙げられる。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ないし 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。 "Alkoxycarbonyl" The Λ example main butoxycarbonyl, Etokishika Noreboninore, propoxy Kano repo - Honoré, isopropoxide Shikano repo two Honoré, Butokishikanorepo two Honoré, isobutoxide Shikano repo two Honoré, sec- butoxycarbonyl, tert- Butokishikanore Boenore , pliers Norre O carboxymethyl carbonylation Honoré, isopentyl Honoré O carboxymethyl Kano repo sulfonyl, such as C _ 6 alkoxycarbonyl such as neopentyl O alkoxycarbonyl, and among them main Tokishikaruboeru, ethoxycarbonyl - le, propoxy force Lupo - Alkoxy carbole such as phenyl is preferred. The “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be a hydroxyl group or an optionally substituted amino [the Amino is, for example, lower alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl / iso, butynole, isoptinole, C-alkyl such as tert-butyl / pentinole, hexyl, etc., preferably methyl, ethyl, etc.), acyl (eg, C 6 alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, benzoyl, etc.) , C i _ 6 - one or two such alkoxycarbonyl may be useful as a substituent. ], A halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, and a lower alkoxy (optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc., preferably methoxy, ethoxy, etc.) and the like. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).

「ァリールォキシカルボ-ル」 としては、 例えばフエノキシカルボ-ル、 1 一 ナフトキシカルポ-ル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 6 _ 1 2ァリールォキシ力 ルポニル等が好ましい。 該 「ァリールォキシカルボ-ル」 は置換基を有していて もよく、 その置換基としては、 前記の 「アルコキシカルボ-ル」 における置換基 と同様な数の同様なものが挙げられる。 As - "§ Reel O propoxycarbonyl Le", for example Fuenokishikarubo - le, 1 one Nafutokishikarupo - le, 2-naphthoxy C 6 _ 1 2 Ariruokishi force Ruponiru such as carbonyl are preferred. The “aryloxycarbol” may have a substituent, and examples of the substituent include the same number of the same substituents as in the above “alkoxycarbol”.

「ァラルキルォキシカルボ-ル」としては、例えばベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシカルボニル等の C 7— i。ァラルキルォキシカルボニル等 (好まし くは、 C 6— 1 0ァリール一 アルコキシ一カルボニルなど）が好ましい。該「ァ ラルキルォキシカルボ-ノレ」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、 前記の 「アルコキシカルボニル」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げ られる。 Examples of the "aralkyloxycarbonyl" include C 7 —i such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl. § Lal Kill O butoxycarbonyl, etc. (rather preferably is, C 6 - 1 0 Ariru such as single alkoxy one carbonyl) is preferable. The “aralkyloxycarbo-norre” may have a substituent, and examples of the substituent include the same number of the same substituents as in the above “alkoxycarbonyl”.

「N—モノ置換力ルバモイル j における置換基としては、 例えば低級アルキル The substituent in N-monosubstituted lubamoyl j is, for example, lower alkyl

(例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチル、 イソプチル、 tert— プチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル等） 、 低級アルケニル （例、 ビ 二ノレ、 ァリノレ、 イソプロぺニノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニ ル等の C 2— 6アルケニル等) 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロフ、、 チル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル等） 、 ァリー ル （例、 フエ-ル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6— 1 0ァリール等） 、 ァラ ルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 0ァラルキル、 好ましくはフエニル(E.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl Honoré, heptyl, Isopuchiru, tert- heptyl, pentyl, C 6 alkyl cyclohexyl, etc., to, etc.), lower alkenyl (e.g., bi two Honoré, Arinore, isopropenyl Ninore, propenyl Ninore , Buteninore, pent two Honoré, to such hexenyl Le C 2 - 6 alkenyl, etc.), cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, Shikurofu ,, Chill, sik port pentyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, etc.), Ari Le (example cyclohexyl like cyclohexane, Hue - Le, 1 one naphthyl, C 6 2-naphthyl - 1 0 Ariru etc.), § La alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc. C 7 - 1 0 Ararukiru, preferably phenyl

— C i アルキル等） 、 ァリールアルケニル （例、 シンナミル等の C 8— i。ァリー ルァルケ二ル、 好ましくはフヱニルー C 2— 4ァルケ-ル等） 、 複素環基 （例えば 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様のもの等） 、 1〜 2個の アルキルで置換されていてもよいアミノ等 が挙げられる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァリールアルケニル、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その 置換基としては、 前記の 「アルコキシカルボニル」 における置換基と同様な数の 同様なものが挙げられる。 ，- C i alkyl, etc.), § reel alkenyl (e.g., C 8- i Ari Ruaruke alkenyl of cinnamyl etc., preferably Fuweniru C 2 -. Represented by Le, etc.), a Hajime Tamaki (e.g., the above-described R - 4 Aruke The same as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”), amino optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, and the like. The lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent, and the substituent is the same as the substituent in the above-mentioned “alkoxycarbonyl”. Similar numbers are included. ,

「N, N—ジ置換カルパモイル」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換力ルバ モイル」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例えば低 級アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブ チル、 ペンチル、 へキシル等の C ^ 6アルキル等） 、 C 3— 6シクロアルキル (例、 シクロプロピノレ、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等) 、 c 7 _ 1 “N, N-disubstituted carpamoyl” means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is “N-monosubstituted rubamoyl” described above. And the other examples are lower alkyl (eg, C ^ 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). ), C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclohexyl, etc. Shikuropuropinore, cyclobutyl, consequent opening pentyl, consequent opening), c 7 _ 1

0ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエエル一 C アルキ ル等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミ ノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、 例 えば 1—ァゼチジュルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルボ-ル、 ピぺリジノカ ルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノ力ルポ-ル （硫黄原子は酸ィ匕 されていてもよい）、 1ーピペラジニルカルボニルおよび 4位に低級アルキル（例、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C — 6アルキル等） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フヱネチル等の C 7— 1 0ァラルキル等） 、 ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル 等の C 6 ^。ァリール等）等を有していてもよい 1 一ピペラジ-ルカルボニル等の 3〜8員 (好ましくは 5〜 6員） の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。 0 aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc., preferably, fuel-C alkyl, etc.) and the like. In some cases, two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino. In such a case, examples of the cyclic aminocarbamoyl include 1-azetidyl carbonyl and 1-pyrrolidinyl. Lecarbole, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinol-based alcohol (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at 4-position (eg, methinole, Echinore, propyl, isopropyl Honoré, Buchinore, tert- butyl, C of hexyl etc. pentyl, - 6 alkyl, etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such Fuwenechiru - 1 0 Ararukiru etc.), Ariru (e.g., phenyl, 1 to 6-membered such as 1-naphthyl, 2-naphthyl or the like C 6 ^ .aryl, etc. 1-piperazylcarbonyl or the like (preferably And cyclic aminocarbonyl of 5-6 membered) can be mentioned.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい チォカルパモイノレ」 および 「置換されていてもよいスルファモイル」 の置換基と しては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「エステ ルイ匕もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」 における 「N—モノ置 換カルパモイル」 、 「N， N—ジ置換力ルバモイル」 の置換基と同様のものが挙げ られる。 "Optionally substituted cyclic hydrocarbon group" and "substituted The substituents of `` optionally substituted thiocarpamoinole '' and `` optionally substituted sulfamoyl '' as the substituents which the `` optionally substituted heterocyclic group '' may have are as described above. As the substituents which the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R may have, `` esterified or amidated '' Examples include the same substituents as the “N-mono-substituted carpamoyl” and “N, N-disubstituted rubamoyl” in the “good carboxyl group”.

Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「スルホン酸由来のァシ ル」 としては、 例えば前記した 「N—モノ置換力ルバモイル」 が窒素原子上に 1 個有する置換基とスルホニルとが結合したものなどが挙げられる力 S、好ましくは、 メタンスルホニノレ、 エタンスノレホニノレ等の C卜6アルキルスルホニル等のアシノレ が挙げられる。 As the `` acyl derived from sulfonic acid '' as a substituent which the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R may have, For example, the above-mentioned “N-monosubstituent rubamoyl” is obtained by bonding a substituent having one on the nitrogen atom to a sulfonyl, and the like. include Ashinore such Bok 6 alkylsulfonyl.

置換基としての 「カルボン酸由来のァシル」 としては、 水素原子又は前記した 「N—モノ置換力ルバモイル」 が窒素原子上に 1個有する置換基とカルボニルと が結合したもの等が挙げられるが、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、ピパ口ィル等の C _ 6アルカノィル、ベンゾィル等のァシルが挙げられる。 Examples of the `` carboxylic acid-derived acyl '' as a substituent include those in which a hydrogen atom or the above-mentioned `` N-monosubstituent rubamoyl '' has one substituent on a nitrogen atom and carbonyl bonded thereto, and the like. preferably, formyl, Asechiru, propionitrile alkenyl, C _ 6 Arukanoiru such PIPA port I le include Ashiru such Benzoiru.

Rとしては、 ハロゲン原子、 — 6アルキル、 C 2— 6ァルケ-ル、 C 2— 6アルキ ニル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいァ ミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基から 選ばれた置換基で置換されていてもよいァリール基；またはハロゲン原子、 6アルキル、 C 2_ 6ァルケ-ル、 c 2_6アルキニル、置換されていてもよいァミノ、As R, a halogen atom, - 6 alkyl, C 2 - 6 Aruke - le, C 2 - 6 alkynyl, optionally substituted Amino, nitro, Shiano, § substituted Mijino and esterified or amidated good Ariru group optionally substituted with a substituent selected from a carboxyl group which optionally; or halogen atom, alkyl, C 2 _ 6 Aruke - le, c 2 _ 6 alkynyl, optionally substituted Good amino,

-トロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル塞から選ばれた置換基で置換されていてもよ い複素環基が好ましい。 -A heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from toro, cyano, amidino which may be substituted, and carboxyl block which may be esterified or amidated is preferable.

なかでも、 ハロゲン原子または C 2 _ 4アルケニルで置換されていてもよいァリ —ル、 ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基が好ましく、 とりわけ、 ノヽ 口ゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはべンゾピラ -ル、 たとえば 6 —ハロ置換ナフタレン一 2—ィルが好ましい。 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。 Of these, aryl optionally substituted with a halogen atom or C 2 _ 4 alkenyl, and heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom are preferred, and even more preferred are those substituted with a nitrogen atom. Preferred are naphthyl or benzopyrazole, such as 6-halo-substituted naphthalene-12-yl. W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.

Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 としては、 例え ばメチレン、エチレン、 トリメチレン、テトラメチレン等の C — 6のァノレキレン、 例えばビ-レン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン等の C 2 6のァルケ-レ ン、 ブタジェニレン等の C 2 6のアルカジエ二レン等が挙げられる。 . The “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W includes, for example, C— 6 anolexylene such as methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene, for example, biylene, propylene, 1- or 2 - C 2 6 of Aruke such butenylene - les down, Arukajie two lens etc. of C 2 6 such Butajeniren like. .

Wで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 の 2価の鎖状炭 化水素基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記した Rで示される「置 換されていてもよい環状炭化水素基」 の 「環状炭化水素基」 が有していてもよい 置換基と同様なものが挙げられる。  Examples of the substituent which the divalent chain hydrocarbon group of the `` optionally substituted divalent chain hydrocarbon group '' represented by W may have, for example, the above-mentioned R The same substituents as those which the “cyclic hydrocarbon group” of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” may have are mentioned.

Wとしては、 結合手または C 6アルキレンが好ましく、 なかでも、 結合手が 好ましく用いられる。  As W, a bond or C 6 alkylene is preferable, and among them, a bond is preferably used.

Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。  X represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.

Xで示される 「置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基」 としては、 例え ばメチレン、エチレン、 トリメチレン、テトラメチレン等の — 8のアルキレン、 例えばビニレン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン等の C 2 _ 8のァルケ-レ ン、 ブタジェニレン等の C 2_ 8のァノレカジエ二レン、 ェチニレン、 1 -または 2 - プロピニレン、 1 -または 2 _プチ二レン等の C 2 _ 8アルキニレンなどが挙げられ、 なかでも置換されていてもよい C ^ e低級アルキレンが好ましい。 The “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by X is, for example, —8 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc., for example, vinylene, propylene, 1- or 2- Aruke etc. C 2 _ 8 of butenylene - les down, Anorekajie two Len C 2 _ 8 such Butajeniren, Echiniren, 1 - or 2 - propynylene, 1 - or 2 _ petit two C 2 _ 8 alkynylene Len such like And among them, an optionally substituted C ^ e lower alkylene is preferable.

Xで示される 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 が有していてもよい 置換基としては、前記した Rで示される「置換されていてもよい環状炭化水素基」 の置換基と同様なものおよびォキソ基などが挙げられるが、 なかでも、 置換され ていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよ いアルキニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミジノ、 置換されていてもよい水酸基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基、 シァノ基、 またはォキソ基等が挙げられ、 これらの置換基は置換 可能な任意の位置に 1ないし 3個置換していてもよい。  The optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by X may be substituted by the aforementioned optionally substituted cyclic hydrocarbon group represented by R The same as the above-mentioned groups and oxo groups, among which, among others, alkyl which may be substituted, alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, amino which may be substituted, An optionally substituted amidino, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally esterified or amidated lipoxyl group, a cyano group, or an oxo group, and the like. May be substituted 1 to 3 times.

R ' は、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基、 シァ ノ基を示す。 R ' で示される 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基」 は、前記の Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としての「ェ ステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 と同様のものが挙 げられる。 R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. The “optionally esterified or amidated lipoxyl group” represented by R ′ is the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by the aforementioned R. And the same as the "carboxy group which may be esterified or amidated" as the substituent which the "optionally substituted heterocyclic group" may have.

一般式

Figure imgf000036_0001
General formula
Figure imgf000036_0001

〔式中、 Z， ， は—N(R 5b)—， -CO- — S (〇）—， — S (0)2-， — CH 2—， — N(R 5b)- CO-， - CO- CH 2-または結合手 （好ましくは、 - N(R5b)-， -C0-, - S(0)-， - S(0)2-， - CH2 -または結合手） を示し、 環 A' は置換されていてもよい含窒素複 素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド ィ匕されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 1 615は環 ， の置換 基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル 基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 において、 R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアル キニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置 換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケ-ル等 が挙げられ、 これらは Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 お よび 「置換されていてもよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよ いアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよい アルキニル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいァ ラルキル」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよ ぃシクロアルケニル」 と同様のものが挙げられる。 [Where, Z,, are —N (R 5b ) —, -CO- — S (〇) —, — S (0) 2- , — CH 2 —, — N (R 5b ) -CO-,- CO-CH 2 -or a bond (preferably, -N (R 5b )-, -C0-, -S (0)-, -S (0) 2- , -CH 2 -or a bond) Ring A ′ represents an optionally substituted nitrogen-containing complex ring, and R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted alkoxy group. , an optionally esterified or ami de I spoon is unprotected carboxyl group or Ashiru group, 1 615 may form a ring with the ring, the substituent, Z 'is substituted A good imidoyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted; In the above, the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5b and R 6b is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, Optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, and the like. An optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, or a `` substituted substituted hydrocarbon group '' as a substituent of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' Optionally substituted alkynyl "," optionally substituted aryl "," optionally substituted aralkyl "," optionally substituted cycloalkyl Include those similar to the "good substituted I cycloalkenyl".

R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 のアルコキ シ基としては、 メ トキシ、 ェトキシ、 プロポキシ、 tert -ブトキシ等の d— 6アル コキシ、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等の Ce— 。ァリール一じ アルコ キシ等が挙げられる。 「置換されていてもよいアルコキシ基」の置換基としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよいアルキル」 の置換基 と同様な数の同様なものが挙げられる。 Examples of the alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 5b and R 6b include d- 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy and tert-butoxy, and Ce— such as benzyloxy and phenethyloxy. . And aryloxy. As the substituent of the "optionally substituted alkoxy group", The same number of substituents as “optionally substituted alkyl” as a substituent of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R Similar ones can be mentioned.

R 5bおよび R 6bで示される 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基」 、 および 「ァシル」 としては、 Rで示される 「置換されていても よい環状炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 が有していても よい置換基としての 「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ ル基」 、 および 「スルホン酸由来のァシル」 、 「カルボン酸由来のァシル」 と同 様なものが挙げられる。 The “optionally esterified or amidated lipoxyl group” represented by R 5b and R 6b , and the “acyl” include the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R and “substituted An optionally esterified or amidated carboxy group as a substituent which the heterocyclic group which may be optionally substituted, and an `` acyl derived from a sulfonic acid ''; Similar to “Asil”.

環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複 素環」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 を構 成する 「複素環」 として例示されたものの中で、 少なくとも 1個の窒素原子を含 有するものなど、 例えば環系を構成する原子 （環原子） として、 少なくとも 1個 の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれた ヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 1ないし 3個 （好ましく は 1ないし 2個） 含有していてもよい含窒素芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽 和の含窒素非芳香族複素環基 （含窒素脂肪族複素環基） 等が挙げられるが、 含窒 素脂肪族複素環基 （含窒素非芳香族複素環基） 等が好ましく用いられる。  As the “nitrogen-containing heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring A ′, the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is constituted Among those exemplified as "heterocycle", those containing at least one nitrogen atom, such as those containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system, and further containing an oxygen atom Nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 3 (preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from, a sulfur atom and a nitrogen atom Group, saturated or unsaturated nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group (nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group), etc., and nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group (nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group), etc. Is preferably used.

環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複 素環」 としては、 「単環または二環性の 5〜1 2員含窒素複素環」 が好ましく、 なかでも、 「単環または二環性の 5〜1 2員含窒素脂肪族複素環」 が好ましい。  As the `` nitrogen-containing heterocycle '' in the `` nitrogen-containing heterocycle optionally substituted '' represented by ring A ′, a `` monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing heterocycle '' is preferable. Among them, “monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle” is preferable.

「含窒素脂肪族複素環」 としては、 例えばァゼチジン、 ピロリジン、 ピベリジ ン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジン等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6 員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の単環の含窒素脂肪族複素環基な ど、 あるいは 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロキノリン、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン、 4 , 5， 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5， 4— c ] ピリジン、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロピラゾ口 [ 4， 3— c ] ピリジン、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロイミダゾロ [ 4 , 5 - c ] ピリジンなどの 8〜 1 2員 （好まし くは 1 0〜 1 2員） の飽和あるいは不飽和の二環 1"生の含窒素脂肪族複素環基など のように、 前記した Rとしての芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基を 構成する 「芳香族複素環」 として例示されたものの中で、 少なくとも 1個の窒素 原子を含有する 「含窒素芳香族複素環」 の一部又は全部の二重結合が飽和した含 窒素脂肪族複素環基などが挙げられるが、 なかでも、 ピぺラジン、 ピぺリジンな どが好ましく用いられる。 Examples of the “nitrogen-containing aliphatic heterocycle” include 3 to 8 membered (preferably 5 to 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) such as azetidine, pyrrolidine, piberidine, morpholine, thiomorpholine, and piperazine. Monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic groups, or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4 — C] Pyridine, 4,5,6,7-tetrahydropyrazo mouth [4,3-c] pyridine, 4,5,6,7-tetrahydroimidazolo [4,5-c] pyridine, etc. (Preferably 10-12 members) saturated or unsaturated bicyclic 1 "raw nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, etc. Contains at least one nitrogen atom among those exemplified as the `` aromatic heterocyclic ring '' constituting the aromatic monocyclic heterocyclic group or the aromatic condensed heterocyclic group as R described above. A nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in which a part or all of the double bonds of the "nitrogen-containing aromatic heterocycle" are saturated, among which piperazine, piperidine and the like are preferably used.

環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複 素環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されて いてもよい複素環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基と同様な ものおょぴォキソ基、 チォォキソ基などが挙げられる。 ·  In the `` nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted '' represented by ring A ′, the substituent which may be possessed by the `` nitrogen-containing heterocyclic ring '' includes the above-mentioned `` optionally substituted Examples of the substituent which may be possessed by the “heterocyclic group” in the “good heterocyclic group” include an oxo group and a thioxo group. ·

また、 環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 の構造ならび に Z ' ' および Z， との結合様式としては、 式  In addition, the structure of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring A ′ and the bonding form with Z ′ ′ and Z, are represented by the formula

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Figure imgf000038_0001

〔式中、 環 A， 、 Z， ， 、 Z， は前記と同意義を示し、 R 7および R 8はそれぞれ 独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアル ケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよい水酸基、 置換 されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアルキルスルフィニル、 置 換されていてもよいァミノ、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル ボキシル基、 ハロゲン原子、 シァノ基またはスルホン酸由来のァシルを示し、 R 7と R 8または R 7と R 6 bが一緒になつて環を形成していてもよい〕 で表されるも のなどが好ましく用いられる。 [Wherein, rings A,, Z,,, and Z have the same meanings as described above, and R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted Kenyl, alkynyl which may be substituted, hydroxyl group which may be substituted, thiol group which may be substituted, alkylsulfinyl which may be substituted, amino which may be substituted, esterification or amidification are unprotected Cal Bokishiru group, a halogen atom, a Ashiru from Shiano group or a sulfonic acid, in may be R 7 and R 8 or R 7 and R 6 b forms a connexion ring such together] Those represented are preferably used.

R 7および R 8で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されてい てもよぃァルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されてい てもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換されていても よいアルキルスルフィ -ル」 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「エステル化 もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」 および 「スルホン酸由来の ァシル」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 が有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていて もよぃァルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキ -ル」 、 「置換されていて もよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換されていてもよ いアルキルスルフィエル」 、 「置換されていてもよいァミノ」 、 「エステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」 および 「スルホン酸由来のァ シル」と同様なものが挙げられるが、中でも、 R 7および R 8としては、水素原子、 置換されていてもよいアミノまたはエステル化もしくはアミ ド化されていてもよ いカルボキシル基などが好ましい。 Represented by R 7 and R 8 "alkyl which may be substituted", "Yoi Arukeniru be substituted", "alkynyl which may be substituted", "hydroxy group which may be substituted", ""Optionally substituted thiol group", "optionally substituted alkylsulfyl", "optionally substituted amino", "optionally esterified or amidated carboxyl group" and " Examples of the sulfonic acid-derived acyl group include an optionally substituted heterocyclic group represented by R. `` Optionally substituted alkyl '', `` optionally substituted alkenyl '', `` optionally substituted alkyl '', `` optionally substituted hydroxyl group '', "Optionally substituted thiol group", "optionally substituted alkylsulfiel", "optionally substituted amino", "carboxyl group which may be esterified or amidated" And the same as the `` sulfonic acid-derived acyl ''. In particular, R 7 and R 8 may be a hydrogen atom, an optionally substituted amino, or an esterified or amidated amino acid. Preferred are carboxyl groups and the like.

また、 が環八' の置換基 （好ましくは、 前記式中の環 A， の置換基として の R 7 ) と結合して環を形成する場合、 環 A ' は、 一 N— Z， ， 一 （Ζ ' ， が環 A ' に結合する炭素原子または窒素原子） 一とともに、 「置換されていてもよい スピロ環」 または 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 を形成していても よレ、。 すなわち、 R 6 bが結合する環 Α， の置換基の置換位置が、 Z ' ' と環 A ' に結合する炭素原子上である場合には、 「置換されていてもよいスピロ環」 を形 成し、 1 が結合する環八' の置換基の置換位置が、 Ζ， ' が環 Α， に結合する 原子 （炭素原子または窒素原子） 上でない場合には、 「置換されていてもよい含 窒素縮合複素環」 を形成する。 ' When is bonded to a substituent of ring 8 ′ (preferably, R 7 as a substituent of ring A, in the above formula) to form a ring, ring A ′ is represented by one NZ, (Ζ ', is a carbon atom or a nitrogen atom bonded to the ring A') together with one may form an “optionally substituted spiro ring” or an “optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring” Yeah. That is, the substitution position of ring Alpha, substituents R 6 b are bonded, Z '' and the ring A 'in the case of the carbon atom bonded to the a "optionally substituted spiro ring" shape When the substituent position of the substituent of ring 8 'to which 1 is bonded is not on the atom (carbon atom or nitrogen atom) where Ζ and' are bonded to ring Α, A nitrogen-fused heterocycle "is formed. '

当該 「置換されていてもよいスピロ環」 における 「スピロ環」 としては、 環内 に含まれる一つの窒素原子以外に環を構成する原子（環原子）として、酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1 ないし 2種） を 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 2個） 含んでいてもよい飽和 あるいは不飽和の含窒素脂肪族複素環等の 2個の環が結合して形成されるスピロ 環などが挙げられる。 例えば、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ビラゾリジン、 ォキサ ゾリジン、 ィソォキサゾリジン、 ィミダゾリジン、 チアゾリジン、 ィソチアゾリ ジン、 ピラゾリン、 1 , 2， 4ーォキサジァゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサ ゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、ィソチアゾリン、 ピペリジン、モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるい は不飽和 （好ましくは飽和） の含窒素脂肪族複素環から選ばれる同一または異な つた 2個の環が結合して形成ざれるスピロ環などが挙げられる。 当該「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 における 「含窒素縮合複素環」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環 （好ましく は単環 複素環）と同様のものが環 A' と縮合して形成される環等が挙げられる。 As the “spiro ring” in the “optionally substituted spiro ring”, an atom (ring atom) constituting a ring other than one nitrogen atom contained in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or the like. A saturated or unsaturated nitrogen-containing aliphatic heterocycle which may contain 1 to 4 (preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from And spiro rings formed by bonding of individual rings. For example, azetidine, pyrrolidine, virazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, imidazolidine, thiazolidine, isotizazolidin, pyrazoline, 1,2,4-oxdiazazoline, oxazoline, isoxazoline, imidazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline, thiazoline The same or different 2 selected from a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) nitrogen-containing aliphatic heterocycle such as morpholine, thiomorpholine, and piperazine; And spiro rings formed by bonding individual rings. As the “nitrogen-containing fused heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring”, the heterocyclic ring of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R (preferably a monocyclic heterocyclic ring) And the like, and a ring formed by condensing the same with ring A ′.

Z' で示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 としては、 例えば、 式一 C(R9)=N— R1( [式中、 R9は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されて いてもよぃチオール基またはカルボン酸由来のァシル基を示し、 R 1 °は水素原子、 置換されていても い炭化水素基、 置換されていてもよい水酸基、 エステル化さ れたカルボキシル基またはカルボン酸由来のァシルを示す。 ] で表される基等が 挙げられる。 - また、 「置換されていてもよいイミドイル基」 において、 R9がチオール基又 は水酸基を示し、 R1 C)が水素原子を示す場合、 該 「置換されていてもよいイミド ィル基」 はそれぞれ式 —C (=θ) — NH2又は一 C (=S) _NH2で表され る基を示していてもよい。 Examples of the “optionally substituted imidoyl group” represented by Z ′ include, for example, a compound represented by the formula: C (R 9 ) = N—R 1 ( wherein, R 9 is a hydrogen atom, a carbon atom which may be substituted. A hydrogen group, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted or an acyl group derived from a carboxylic acid; R 1 ° represents a hydrogen atom; A hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an esterified carboxyl group, or a carboxylic acid-derived acyl group.]- When R 9 represents a thiol group or a hydroxyl group and R 1 C) represents a hydrogen atom, the “optionally substituted imidyl group” has the formula —C (= θ) - NH 2 or one C (= S) also shows represented Ru group _NH 2 There.

R9および R1 Qで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様 のものが挙げられる。 As "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 9 and R 1 Q may include those similar to the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 5b and R 6b described above Can be

R9および R1 Qで示される 「置換されていてもよい水酸基」 、 「カルボン酸由 来のァシル」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化 水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基と しての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「カルボン酸由来のァシル」 と同様の ものが挙げられる。 R 9 and R "optionally substituted hydroxy group" represented by 1 Q, as "carboxylic SanYukari come in Ashiru" is aforementioned "optionally substituted cyclic hydrocarbon group" represented by R and " Examples of the same as the “optionally substituted hydroxyl group” and the “carboxylic acid-derived acyl” as the substituent which the “optionally substituted heterocyclic group” may have include.

R9で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記した Rで示 される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 が有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよいアミノ基」 と同様のものあるいは前記した R6bで示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 を 1〜2個有していてもよいアミノ 基などが挙げられる。 As the `` optionally substituted amino group '' for R 9 , the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' for R described above may be `` The same as the `` optionally substituted amino group '' or the amino group optionally having one or two `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 6b described above. .

R9で示される 「置換されていてもよいチオール基」 としては、 前記した で 示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 が有していてもよい置換基と しての 「置換されていてもよいチオール基」 と同様のものが挙げられる。 As the `` optionally substituted thiol group '' for R 9 , the `` optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' for And the same as the above-mentioned "optionally substituted thiol group".

R 1 (5で示される 「エステル化されたカルボキシル基」 は、 Rで示される 「置換 されていてもよい環状炭化水素基」 が有していてもよい置換基としての 「エステ ルイ匕もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」 の 「低級アルコキシ力 ルポニル」 、 「ァリールォキシカルボ二ノレ」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 と同様のものが挙げられる。 R 1 ( an “esterified carboxyl group” represented by 5 is an esterified carbohydrate group that may be possessed by the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R; And the same as the "lower alkoxy group luponyl", "aryloxycarbinole" and "aralkyloxycarbonyl" of the "carboxyl group which may be optionally converted".

R 1 °が力ルポン酸由来のァシル基である化合物は、 R 1 °が水素原子である化合 物のプロドラッグとして有用である。 Compound R 1 ° is Ashiru group derived from the force Rupon acids are useful as prodrugs of compounds R 1 ° is a hydrogen atom.

ここで、 R 9が置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ェチノレアミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ヒ ドラジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど） を示す 場合、 Z ' で示される 「置換されていてもよいイミ ドイル基」 は、 置換されてい てもよいアミジノ基を形成する。 このような置換されていてもよいアミジノ基の 具体例としては、 1〜2個の低級 （C ^ 6 ) アルキル基、 低級 （C — 6 ) アル力 ノィル基、 ベンゾィル基などで置換されていてもよいアミジノ基 （例えば、 アミ ジノ、 N—メチルアミジノ、 N—ェチルアミジノ、 N—プロピルアミジノ、 N, N'—ジメチルアミジノ、 N, N' —ジェチルアミジノ、 N—メチル—N' —ジェチ ルアミジノ、 N—ホルミルアミジノ、 N—ァセチルアミジノ等)等が挙げられる。 Here, when R 9 represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethynoleamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.), Z ′ The “optionally substituted imidoyl group” represented by represents an optionally substituted amidino group. Specific examples of such an amidino group which may be substituted include one or two lower (C ^ 6 ) alkyl groups, lower (C- 6 ) alkenyl groups, and a benzoyl group. Amidino groups (eg, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-getylamidino, N-methyl-N'-methylamidino, N —Formylamidino, N-acetylamidino and the like).

R 9の好ましい例としては、 水素原子、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル等の — 6アルキル基） 、 置 換されていてもよいアミノ基 （例えば、 1〜 2個の同一または異なった低級アル キル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル 等の 6アルキル基） またはァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、 ビバロイル等の アルカノィル、 ベンゾィル等） で置換されていても よいアミノ基、 ヒ ドラジノ基、 5〜6員の環状アミノ基 （例えば、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 ピペラジノなど） など） 、 置換されていてもよい 水酸基 （例えば水酸基、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ等の アルコキシ基等） 、 置換されていてもよいチォ 一ノレ基、 例えばチォーノレ基、 メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロピノレチォ、 イ ソプロ ピルチオ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ等の C ^ eアルキルチオ基など) などが 挙げられる。 より好ましくは水素、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァミノ基力 なかでも、低級アルキル基または置換されていてもよいァミノ基が、 とりわけ、 置換されていてもよいアミノ基 （C 4アルキルで置換されていても よいァミノなど） が好ましい。 Preferred examples of R 9 include a hydrogen atom, a lower alkyl group (for example, a -6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl), an optionally substituted amino group (for example, ~ 2 identical or different lower alkyl groups (e.g., 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or acyl groups (e.g., alkanols such as formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, benzoyl, etc.) ) May be substituted with an amino group, a hydrazino group, a 5- to 6-membered cyclic amino group (eg, piperidino, thiomorpholino, morpholino, piperazino, etc.), and an optionally substituted hydroxyl group (eg, a hydroxyl group, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Alkoxy group) such as isobutoxy, optionally substituted Chio one also be Honoré groups such Chionore group, Mechinorechio, Echinorechio, Puropinorechio, Lee Sopuro C ^ ealkylthio groups such as pilthio, butylthio, and isobutylthio). More preferably, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group is preferably a hydrogen, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group. And optionally substituted amino).

R 1 Dの好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチル等の C卜 6アルキル基） 、水酸基、 エステル化されたカルボキシル基 （例えばメ トキシカルボ-ル、 エトキシカルポ 二ノレ、プロポキシカノレボニノレ、ィソプロポキシカノレポニル、プトキシカノレポ二ノレ、 イソプトキシカルボニル等の C i— 8アルコキシカルボニル等、 ベンジルォキシカ ルポニル、フエネチルォキシカルボニル等の c 7_ l t3ァラルキルォキシカルボニル 等） 、 カルボン酸由来のァシル （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピ バロィル等の d_6アルカノィル；ベンゾィル） などが挙げられ、 なかでも水素 が好ましい。 Preferred examples of R 1 D include hydrogen, a lower alkyl group (eg, a C 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl), a hydroxyl group, and an esterified carboxyl group (eg, methoxycarbol). , Etokishikarupo two Honoré, propoxy Kano levo Nino Le, I source propoxy Kano repo sulfonyl, Putokishikanorepo two Honoré, isopropoxy butoxycarbonyl C i-8 alkoxycarbonyl, such as such as Benjiruokishika Ruponiru, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl c 7 _ l t3 such carbonyl § Lal kill O alkoxycarbonyl, etc.), Ashiru derived from a carboxylic acid (e.g. formyl, Asechiru, propionyl, d_ 6 Arukanoiru such pin Baroiru; Benzoiru) and the like, among which hydrogen is preferable.

Z ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 における 「含窒素複 素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素 原子を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 3 個） ） 含み、 さらに酸素原子及び硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよレ、芳香族含窒素複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族 含窒素複素環基 （脂肪族含窒素複素環基） が挙げられる。  As the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z ′, at least a nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3)), and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom. And heterocyclic groups and saturated or unsaturated non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic groups (aliphatic nitrogen-containing heterocyclic groups).

「芳香族含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキ サゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル （ 1 H—イミダゾールー 1 一ィル、 1 H—イミダゾール一 4ーィル等） 、 ピラゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァ ゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリ ル、 1， 2 , 3—トリアゾリノレ、 1， 2， 4一トリァゾリル （1， 2， 4一トリァゾリル — 1一ィル、 1， 2， 4—トリアゾリル一 4ーィル等）、テトラゾリル、 ピリジル ( 2 一、 3一又は 4 _ピリジル） 、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニル、 トリア ジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびその N—ォキシド体等が挙げられ、 および例えばインドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズインダゾ リル、ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾィソォキサゾリノレ、ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1， 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、 キ ノリノレ、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジ '二ル、 ナフチリジ-ル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリ二 ル、 β—カルボリニル、 γ一カルボリニル、 アタリジニル、 フエノキサジニル、 フ エノチアジニル、 フエナジニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリ ジニル、 ピロ口 〔1 , 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリジル、 ィ ミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5— a〕 ピリジノレ、 イミダゾ 〔1 , 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジニル、 1， 2 , 4—トリア ゾロ 〔4 , 3— a〕 ピリジル、 1， 2， 4 _トリァゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニル等 の 8〜 1 6員 （好ましくは、 8〜 1 2員） の芳香族縮合含窒素複素環基およびその N—ォキシド体 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式含窒素複素環 基 1〜2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮 合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式含窒素複素環基の同一 または異なった複素環 2〜3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環、 より好ま しくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式含窒素複素環基がベンゼン環と縮合 した複素環等） 等が挙げられる。 Examples of the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isoxoazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole-1-1yl, 1H-imidazole-14-yl, etc.), pyrazolyl, 1,2 , 3-Oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4-oxaziazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2 , 3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-triazolyl — 1-yl, 1,2,4-triazolyl-1-yl, etc.), tetrazolyl, pyridyl (2,1,3 or 4 _Pyridyl), pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, triazinyl and the like, and an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group and its N-oxide form. It is, And, for example, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolinole, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzo Triazolyl, quinolinole, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazi'nyl, naphthyridyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, atenozinyl, phenoxalinyl , Phenazinyl, phenatrizinyl, phenatrolinyl, indolidinyl, pyro-mouth [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazo-mouth [1, 5-a] pyridyl, imidazo [1, 2-a] pyridyl, imidazo [1, 5-a] Piriji Nore, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4_triazolo [4,3 — B] an 8- to 16-membered (preferably 8- to 12-membered) aromatic condensed nitrogen-containing heterocyclic group such as pyridazinyl and its N-oxide (preferably the above-mentioned 5- to 6-membered aromatic unit) A heterocyclic ring in which 1 to 2 (preferably 1) of a cyclic nitrogen-containing heterocyclic group is condensed with 1 to 2 (preferably 1) of a benzene ring, or the aforementioned 5- to 6-membered aromatic monocyclic ring A heterocyclic ring in which 2 to 3 (preferably 2) identical or different heterocyclic rings of the formula nitrogen-containing heterocyclic group are condensed, more preferably the above-mentioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle A heterocyclic ring in which a group is condensed with a benzene ring, etc.).

なかでも、 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、 とりわけ、 ィ ミダゾリル、 ピリジルなどが好ましい。 また、 ピリジルとしては、 2位に置換 基 （例、 置換されていてもよい低級アルキル基など） を有していてもよい 4—ピ リジルが好ましい。  Of these, a 5- to 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and imidazolyl and pyridyl are particularly preferable. As the pyridyl, 4-pyridyl which may have a substituent at the 2-position (eg, an optionally substituted lower alkyl group, etc.) is preferable.

「非芳香族含窒素複素環基」 としては、 上記した 「芳香族含窒素複素環基」 の 部分還元体 （例、 ィミダゾリニル、 テトラヒドロピリミジ-ルなど） の他、 例え ばァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピペリジル（2 _、 3—又は 4ーピペリジル） 、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニノレ ( 1一ピペラジニル等） 、 ホモ ピぺラジュル等が挙げられ、 なかでも、 5ないし 6員の非芳香族単環式含窒素複 素環基が好ましい。  Examples of the “non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidyl, etc.), for example, azetidur, pyrrolidinyl, piperidyl (2_, 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinole (e.g., 1-piperazinyl), homopiperazul, and the like. Among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing complex is preferred. Ring groups are preferred.

Z ' で示される 「含窒素複素環基」 の置換基としては、 前記した Rで示される 「複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。 また、 含窒素複素環基を構成 する窒素原子は、 酸化されていてもよい。 また、 Z， で示される 「含窒素複素環 基」 の置換基同士が結合して環 （例、 ベンゼン環など） を形成していてもよい。 The substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z ′ is represented by R described above. The same substituents as the "heterocyclic group" are used. Further, the nitrogen atom constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z and may be combined with each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like).

Z ' としては置換されていてもよい含窒素複素環基等が好ましく、 なかでも、 置換されていてもよい アルキルおよび置換されていてもよいァミノから選 ばれた置換塞で置換されていてもよい含窒素複素環基が好ましい。  Z ′ is preferably an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group or the like, and among them, may be substituted with a substituent selected from an optionally substituted alkyl and an optionally substituted amino. Nitrogen-containing heterocyclic groups are preferred.

また、 z 'としては置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基等が好ましく、 なかでも、 置換されていてもよいピリジル基が好ましく、 とりわけ、 、 置換され ていてもよい 4 _ピリジル基が好ましい。  Further, as z ′, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted pyridyl group is preferable, and in particular, an optionally substituted 4-pyridyl group Is preferred.

Z ' としての置換されていてもよい含窒素複素環基の好ましい態様としては、 例えば、 式  Preferred embodiments of the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group as Z ′ include, for example,

Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001

〔R 1 2および R 1 3はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換され ていてもよいァミノ、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよい力ルバモイル、 ハロゲン原子、 シァノ基または二トロ基を示し、 R 1 2 および R 1 3は結合して環を形成していてもよい〕 で表される基などが挙げられる。 (R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted amino, esterification which may be a carboxyl group, an optionally substituted force Rubamoiru, halogen atom, a Shiano group or a Toro group, R 1 2 and R 1 3 is may be taken together to form a ring] And the groups represented.

R 1 2および R 1 3で示される 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されて いてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されて いてもよいァミノ」、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「置 換されていてもよい力ルバモイル」 としては、 Rで示される 「置換されていても よい環状炭化水素」 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換 基としての 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケ 二ル」、 「置換されていてもよいアルキニル」、 「置換されていてもよいァミノ」、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 および 「置換されていてもよい 力ルバモイル」 と同様なものが挙げられる。 中でも、 置換されていてもよい C 4アルキルま は置換されていてもよいァミノが好ましく、 R 1 2および R 1 3の一 方が水素原子であることがより好ましい。 Represented by R 1 2 and R 1 3 "alkyl which may be substituted", "alkenyl which may be substituted", "alkynyl which may be substituted", "optionally substituted Amino" As the “optionally esterified carboxyl group” and “optionally substituted carbamoyl”, “optionally substituted cyclic hydrocarbon” represented by R “optionally substituted heterocyclic ring” `` Optionally substituted alkyl '', `` optionally substituted alkenyl '', `` optionally substituted alkynyl '', `` optionally substituted And carbamoyl groups which may be esterified, and carbamoyl which may be substituted. Among them, C which may be substituted A 4- alkyl or an optionally substituted amino is preferred, and one of R 12 and R 13 is more preferably a hydrogen atom.

R \ R 2、 R 3で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前 記の R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のも のが挙げられる。 R 1と R 2、 R 1と R 3、 R 2と R 3は互いに結合して例えば式 Examples of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R \ R 2 and R 3 include the same as the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5b and R 6b described above. Is included. R 1 and R 2 , R 1 and R 3 , R 2 and R 3 are bonded to each other, for example, the formula

Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001

[環 B、 Cは 3ないし 8員の脂肪族同素または複素環を示し、 Dは 5ないし 9員 の同素または複素環を示す。 ] で表す環 B、 C、 Dを形成していても良い。 環 B は例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン等の同素環が好ましく、 なかでもシクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロヘプタン等がより好ましい。 環 Bの複素環としては、 例えばテトラヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ピぺリジン環が好ましく。 環 Cは、 シク ロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン等の同素環が好ま しく、なかでもシク口ペンテン、シク口へキセン、シクロヘプテン等が好ましい。 環 Dは、 例えばシクロヘプテン、 シクロオタテン等が好ましく、 なかでもシクロ ォクテン等が好ましい。 これらの環 B、 C、 Dは置換基を有していてもよく、 か かる置換基としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状炭化水素基」 の 環状炭化水素基が有していてもよい置換基と同様なものなどが挙げられる。 R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記の R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 [Rings B and C represent a 3- to 8-membered aliphatic homo- or heterocyclic ring, and D represents a 5- to 9-membered homo- or heterocyclic ring. May form rings B, C, and D represented by Ring B is preferably, for example, a homocyclic ring such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and more preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like. As the heterocyclic ring B, for example, a tetrahydropyran, a tetrahydrothiopyran or a piperidine ring is preferable. Ring C is preferably a homocyclic ring such as cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene or cycloheptene, and more preferably cyclopentene, cyclohexene or cycloheptene. The ring D is preferably, for example, cycloheptene, cyclootaten or the like, and particularly preferably cyclooctene or the like. These rings B, C and D may have a substituent, and such a substituent may be a cyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R And the same as the substituents which may be mentioned. As the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 4 , the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 5b and R 6b described above can be mentioned.

R 5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよ いアルコキシ基」 、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシ ル基」 、 「ァシル基」 としては、 R 5 bで示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 、 「置換されていてもよいアルコキシ基」 、 「エステル化もしくはアミ ド 化されていてもよいカルボキシル基」、 「ァシル基」と同様のものが挙げられる。"Optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 5, "but it may also be substituted alkoxy group", "optionally esterified or Ami de of which may be carboxyl group", "Ashiru group" May be a “optionally substituted hydrocarbon group”, an “optionally substituted alkoxy group”, or an “esterified or amide” represented by R 5b. Carboxyl group which may be converted "and those similar to" acyl group ".

L2で示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 のアルコキシ基として は、 R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 と同様な ものが挙げられる。 Examples of the alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” represented by L 2 include the same as the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 5b and R 6b .

式中 R' ， で示される 「ハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭 化水素基」 で示される 「環状炭化水素基」 としては、 Rで示される 「置換されて いてもょレ、環状炭化水素基」 で示される環状炭化水素基と同様のものが挙げられ る。 R， ' で示される 「ハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化 水素基」 で示される 「ハロゲン原子」 とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等が挙 げられる。 「ハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基」 で 示される 「ァルケニル」 とは、 例えばビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メ チノレア yノレ、 1—プロぺニル、 2—メチル一 1一プロぺニル、 1一ブテニノレ、 2 一ブテニノレ、 3—プテニル、 2—ェチルー 1ーブテュル、 2—メチノレ一 2—ブテ ニル、 3—メチノレ _ 2—ブテュル、 1 _ペンテ-ノレ、 2—ペンテ-ル、 3—ペン テュル、 4一ペンテ二ノレ、 4ーメチノレー 3—ペンテュル、 1—へキセニル、 2― へキセニノレ、 3—へキセニル、 4一へキセニノレ、 5—へキセニル等の C 2— 6ァノレ ケニル等が挙げられる。 In the formula, the “cyclic hydrocarbon group” represented by “a cyclic hydrocarbon group substituted by a halogen atom or an alkenyl group” represented by R ′ or, includes a “cyclic hydrocarbon group” represented by R And the same as the cyclic hydrocarbon group represented by "hydrocarbon group". The “halogen atom” represented by the “cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group” represented by R or ′ includes chlorine, bromine, fluorine, iodine and the like. The “alkenyl” represented by the “cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group” includes, for example, butyl, aryl, isopropyl, 2-methylinole, 1-propenyl, 2-methyl-1-alkyl 1-Propenyl, 1-buteninole, 2-buteninole, 3-butenyl, 2-ethyiyl 1-butur, 2-methinole 1-butenyl, 3-methinole_2-butur, 1_penthenol, 2- C 2 — such as pentyl, 3-pentyl, 4-pentynole, 4-methinole 3-pentul, 1-hexenyl, 2-hexeninole, 3-hexenyl, 4-hexeninole, 5-hexenyl, etc. 6- anolequenyl and the like.

式中 R' ' で示される 「置換されていてもよい複素環基」 で示される 「複素環 基」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 で示される複素 環基と同様のものが挙げられる。  In the formula, the “heterocyclic group” represented by “optionally substituted heterocyclic group” represented by R ′ ′ is a heterocyclic group represented by “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples are the same as the groups.

L2aで示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 のアルコキシ基として は、 L2で示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 と同様のものが挙げ られる。 As the alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” for L 2a , the same as the “optionally substituted alkoxy group” for L 2 can be mentioned.

Rl a、 R2a、 R3aで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記の R R2、 R3で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の ものが挙げられる。 Rl aと R2a、 Rl aと R3a、 R2aと R3aは互いに結合して環 を形成'してもよく、 これらの環は、 R1と R2、 R1と R3、 R2と R3は互いに結 合して形成する環と同様のものが挙げられる。 The `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R la , R 2a and R 3a is the same as the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by RR 2 and R 3 above Is mentioned. R la and R 2a , R la and R 3a , R 2a and R 3a may combine with each other to form a ring, and these rings are composed of R 1 and R 2 , R 1 and R 3 , R 2 And R 3 are the same as the ring formed by bonding to each other.

R4aで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記の R4で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 ここで R 5 aおよび R 6 aで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置 換されていてもよいアルコキシ基」 、 「エステル化もしくはアミド化されていて もよいカルボキシル基」 、 「ァシル基」 としては、 前記の R 5bおよび R 6bで示さ れる 「 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよいアルコキ シ基」、 「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」、 「ァ シル基」 と同様のものが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 4a include the aforementioned R 4 The same as the "optionally substituted hydrocarbon group" shown can be mentioned. Where "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 5 a and R 6 a, "substitution which may be an alkoxy group", "optionally esterified or amidated carboxyl group which may be" Examples of the “acyl group” include the “optionally substituted hydrocarbon group”, the “optionally substituted alkoxy group”, the “esterified or amidated” represented by R 5b and R 6b described above. Carboxyl group "and" acyl group ".

環 Aで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、前記の環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 と同様のものが挙げられる。 また、 R 6 aが環 Aの置換基と結合して環を形成する場合、環 Aは、一 N— Z， ' 一 （Ζ ' ' が環 Αに結合する炭素原子または窒素原子） 一とともに、 「置換され ていてもよいスピロ環」 または 「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」 を形 成していてもよい。 ここで示される「置換されていてもよいスピロ環」または「置 換されていてもよい含窒素縮合複素環」 としては、 前記の R 6 bが環 A， の置換基 と結合して形成する 「置換されていてもよいスピロ環」 または 「置換されていて もよい含窒素縮合複素環」 と同様のものが挙げられる。 As the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring A, those similar to the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by the aforementioned ring A ′ can be mentioned. When R 6a is bonded to a substituent of ring A to form a ring, ring A is formed together with one NZ, one (a carbon atom or a nitrogen atom in which Ζ ′ ′ is bonded to ring 一) , "Optionally substituted spiro ring" or "optionally substituted nitrogen-containing condensed heterocyclic ring". The “optionally substituted spiro ring” or “optionally substituted nitrogen-containing fused heterocyclic ring” represented by R 6 b is bonded to the substituent of ring A, The same as the “optionally substituted spiro ring” or the “optionally substituted fused nitrogen-containing heterocycle” can be mentioned.

また、 R 6 aは R l a、 R 2 a、 R 3 a、 R 4 aと結合して例えば、 Further, R 6 a, for example by binding R la, R 2 a, R 3 a, and R 4 a,

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[環 Εは、 5ないし 10員の含窒素複素環を示し、 Fは 5ないし 10員の含窒素複 素環を示し、 Gは 4ないし 8員の含窒素複素環を示し、 Ηは 5ないし 10員の含窒 素複素環示す。 ]で表す環 E、 F、 G、 Hを形成していても良い。 これらの環 E、 F、 G、 Hは置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 Rで示される 「置換されていてもよ!/、環状炭化水素基」 の環状炭化水素基が有していてもよい 置換基と同様なものなどが挙げられる。 [Ring Ε represents a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, F represents a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, G represents a 4- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, and Η represents a 5 to 10-membered heterocyclic ring. Shows a 10-membered nitrogen-containing heterocyclic ring. And may form rings E, F, G, and H represented by These rings E, F, G and H may have a substituent, and such a substituent is represented by R The same as the substituent which the cyclic hydrocarbon group of "may be substituted! / Cyclic hydrocarbon group" may have.

Y， は- CO-， - S(0) -， -S(0)2-を、 Zは- N(R5a) ， - CO -， - S(0)-， - S(0)2 -， _CH2 - または結合手を示す。 Yおよび Zの組み合わせの具体的な例示としては、 Yが- CO-であり、 Zが- N(R 5 a)-である場合； Y, is - CO-, - S (0) -, -S (0) 2 - a, Z is - N (R 5a), - CO -, - S (0) -, - S (0) 2 - , _CH 2 -or a bond. Specific examples of the combination of Y and Z include when Y is -CO- and Z is -N ( R5a )-;

Yが- CO-であり、 Zが- CO-である場合；  When Y is -CO- and Z is -CO-;

Yが- C0_であり、 Zが- S (0) -である場合；  If Y is -C0_ and Z is -S (0)-;

Yが- CO -であり、 Zカ s(o)2_である場合； Y is -CO- and Z is s (o) 2 _;

Yが- CO -であり、 Zカ CH2-である場合； Y is - CO - and is, Z mosquito CH 2 - if it;

Yが- CO-であり、 Zが結合手である場合； When Y is -CO- and Z is a bond;

Yが _S(0)-であり、 Zが- N(R 5 a)-である場合； Y is _S (0) - a and, Z is - - N (R 5 a);

Yが- S (0) _であり、 Zが- C0-である場合；  Y is -S (0) _ and Z is -C0-;

Yが- S (0) _であり、 Zが- S (0) -である場合；  When Y is -S (0) _ and Z is -S (0)-;

Yが- S (0) -であり、 Zが- S (0) 2 -である場合； Y is -S (0)-and Z is -S (0) 2- ;

Yが- S(0)_であり、 Zカ CH2 -である場合 ; Y is - S (0) is _, Z mosquito CH 2 - if it;

Yが- S(0)_であり、 Zが結合手である場合；  When Y is -S (0) _ and Z is a bond;

Yが- S (0)2-であり、 Zが- N(R 5 a)-である場合； When Y is -S (0) 2- and Z is -N ( R5a )-;

Yが- S (0) 2-であり、 Zが- C0-である場合； When Y is -S (0) 2- and Z is -C0-;

Yが _S(0)2 -であり、 Zが- s(o)-である場合； If Y is _S (0) 2- and Z is-s (o)-;

Yが- S (0) 2 -であり、 Zが- S (0) 2-である場合； When Y is -S (0) 2- and Z is -S (0) 2- ;

Yが- S (0) 2 -であり、 Zが- CH2-である場合； Y is - S (0) 2 - a and, Z is - - CH 2;

Yが- S (0) 2 -であり、 Zが結合手である場合； Y is -S (0) 2- and Z is a bond;

などが挙げられるが、 上記何れの場合においても、 nは、 0または 1の何れで組 み合わせてもよい。但し、 Yおよび Zが- N(R 5a)-である場合、 bは 0を示すこと が好ましい。 In any of the above cases, n may be either 0 or 1. However, when Y and Z are —N (R 5a ) —, b preferably represents 0.

なかでも、 Yが- C0-または- S (0)2_であり、 Zが- C0-または結合手である場合が 好ましく、 とりわけ、 Yが- C0-または- S (0)2 -であり、 Zが結合手である場合；が 好ましい。 また、 Zが- C0 -でない場合も、 好ましい例として挙げられる Among them, Y is - C0- or - S (0) is 2 _, Z is - preferably be a C0- or a bond, especially, Y is - C0- or - S (0) 2 - a is And Z is a bond; Further, a case where Z is not -C0- is also a preferable example.

化合物 （V i l l a) としては、 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル]- N-メ チル- N- [l- (4-ピリジル） -4-ピペリジル]プロパンアミ ド、 2- [N- [3- [ (6-クロ口- 2- ナフチル）スルホニル]プロパノィル] - N- [1_ (4-ピリジル） - 4-ピペリジル]ァミノ] 酢酸ェチル、 3 - [N- [3 - [ (6-ク 口口 - 2-ナフチル）スルホニル]プロパノィ ノレ] - N - [1 -（4 -ピリジル） - 4 -ピペリジル]ァミノ]プロピオン酸ェチル、 3- [ (6 -ク口 口- 2 -ナフチル）スルホニル] - N -メチル- N_[l- (2 -メチル -4-ピリジル) - 4 -ピぺリジ ル]プロパンアミ ド、 N - [2- (ァセチルァミノ）ェチル ]-3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル） スルホ二ル]- N- [1- (2 -メチル- 4-ピリジル） -4-ピぺリジル]プロパンァミ ド、 N- (2 - アミノエチル） -3- [ (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル] -N - [1 -（4 -ピリジル） -4-ピ ペリジル]プロパンアミ ド （好ましくは、 そのジトリフロロ酢酸塩） 、 N- [2- (ァセ チルアミノ）ェチル] - 3- [ (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホ二ノレ] - N-[l- (4-ピリジ ル）- 4-ピペリ ジル]プロパンアミ ド、 3- [ (6-ク 口 口- 2 -ナフチル）スルホ二 ル] - N - [2- [ (メタンスルホ -ル）アミノ]ェチル] - N- [1-（4-ピリジル） -4-ピペリジ ル]プロパンアミ ドなどまたはこれらの塩等がとりわけ好ましく用いられる。 式中 L L 3で示される 「脱離基」 としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい（ 6ァ ルキルスルホニルォキシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォ キシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等） 、 置換基を有していてもよいァ リーノレスルホニルォキシ基 （例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 ρ-トルエンスルホ ニルォキシ、 ρ-プロモベンゼンスルホニルォキシ等） または水酸基で、 遊離カル ボン酸、 その塩 （無機塩、 有機塩等） あるいはその反応性誘導体 （例、 酸ハライ ド、 エステル、酸アジド、 酸無水物、混合酸無水物、活性アミ ド、 活性エステル、 活性チォエステル等） を形成する基等があげられる。 The compound (Villa) includes 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] -N-meth Tyl-N- [l- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide, 2- [N- [3-[(6-chloro-2-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl] -N- [1_ (4 -Pyridyl)-4-piperidyl] amino] ethyl acetate, 3-[N- [3-[(6-ku Mouth-2-naphthyl) sulfonyl] propanoyl]-N-[1-(4-pyridyl)- 4-Piperidyl] amino] ethyl ethyl propionate, 3-[(6-Mouth-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N_ [l- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidi [Propaneamide], N- [2- (acetylamino) ethyl] -3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (2-methyl-4-pyridyl) -4 -Piperidyl] propanamide, N- (2-aminoethyl) -3-[(6-kuguchi-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] Propanamide (preferably its ditrifluoroacetate), N- [2- (ase Lamino) ethyl]-3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfoninole]-N- [l- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propanamide, 3- [(6- Mouth-2-naphthyl) sulfonyl] -N- [2-[(methanesulfol) amino] ethyl] -N- [1- (4-pyridyl) -4-piperidyl] propaneamide and salts thereof And the like are particularly preferably used. The "leaving group" represented by the formula in LL 3, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), 1 may be substituted with three halogen atoms (6 § alkylsulfonyl Oxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), and optionally substituted arylinosulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, ρ -Toluenesulfonyloxy, ρ-bromobenzenesulfonyloxy, etc.) or hydroxyl group, free carboxylic acid, its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative (eg, acid halide, ester, acid azide, Acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester, etc.).

式中 Μで示される 「アルカリ金属、 またはアルカリ土類金属」 としては、 例え ばナトリウム、 力リゥム等のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアル カリ土類金属が挙げられ、 なかでもナトリゥムが好ましい。  Examples of the “alkali metal or alkaline earth metal” represented by the formula include alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earth metals such as calcium and magnesium, with sodium being preferred.

式中環 Α" で表される「置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環」としては、 前記の環 A ' で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 の一部で含窒素 芳香族複素環を除いたものなどが挙げられ、 なかでもピペリジン、 ピぺラジン等 が好ましく、 とりわけピぺリジンが好ましい。 式中 R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の炭化水素としては、 ここで R 5bおよび R 6bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の ものが挙げられる。 In the formula, the “optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle” represented by the ring で ”includes a part of the“ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring ”represented by the aforementioned ring A ′. Examples thereof include those excluding a nitrogen-aromatic heterocyclic ring. Among them, piperidine and piperazine are preferable, and piperidine is particularly preferable. The hydrocarbon of the "optionally substituted hydrocarbon" represented by wherein R 6, wherein include those similar to the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 5b and R 6b Can be

各製造法ならぴに各製法で用いられる原料'試薬について、以下に説明するが、 例えば、 式 （I ) で表される化合物またはその塩を 「化合物 I」 と称することが あり、 また、 式 （I I ) で表される化合物またはその塩おょぴ式 （I V) で表さ れる化合物またはその塩を 「化合物 II, IV」 と称することがある。  In the case of each production method, the raw material reagent used in each production method will be described below. For example, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be referred to as “compound I”, The compound represented by (II) or a salt thereof, and the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof may be referred to as “compounds II and IV”.

環状ケトン誘導体 （化合物 I X ) を、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物ま たは、 パラジウム触媒と水素源 （水素ガスまたはギ酸ないしその塩） の組み合わ せを還元剤として用い、 化合物 VIIと反応させて、' 2級ァミン誘導体 （化合物 X I ) を製造する方法において、 用いられるトリァシロキシ水素化ホウ素錯ィ匕合物 としては、 水素化ホウ素錯化合物と 3等量のカルボン酸が反応したものであり、 例えば、 水素化トリホルミルォキシホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム、 水素化トリベンゾィルォキシホウ素ナトリゥム等が挙げられ、 好ましくは、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。  The cyclic ketone derivative (compound IX) is reacted with compound VII using a triacyloxyborohydride complex or a combination of a palladium catalyst and a hydrogen source (hydrogen gas or formic acid or a salt thereof) as a reducing agent. In the method for producing the secondary amine derivative (compound XI), the triacyloxyborohydride complex conjugate used is a product obtained by reacting a borohydride complex compound with 3 equivalents of carboxylic acid. Sodium triformyloxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium tribenzoyloxyborohydride and the like are preferable, and sodium triacetoxyborohydride and the like are preferable.

上記水素化ホウ素錯化合物としては、 水素化ホウ素金属塩、 水素化ホウ素アル カリ金属塩、 水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、 水素化ホウ素 4級アンモニゥム 塩などがあげられ、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水 素化ホウ素カリゥム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素バリゥムなどの他、 水素化ホウ素ナトリウムとアルカリ （土類） 金属塩 （たとえば塩ィ匕リチウム、 塩 化カルシウム） との組み合わせなどがあげられる。  Examples of the borohydride complex compound include metal borohydride, alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, quaternary ammonium borohydride, and the like. In addition to lithium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, borohydride balm, etc., a combination of sodium borohydride and an alkali (earth) metal salt (for example, lithium salt lithium, calcium chloride) And so on.

, また上記カルボン酸としては、 _6脂肪族カルボン酸 （たとえばギ酸、 酢酸な ど） 、 芳香族カルボン酸 （例えば安息香酸） などがあげられ、 なかでも、 6脂 肪族カルボン酸が好ましく用いられる。 And examples of the carboxylic acid, _ 6 aliphatic carboxylic acid (e.g. formic acid, etc. acetate), and aromatic carboxylic acids (e.g. benzoic acid) can be mentioned, among others, six fat aliphatic carboxylic acids are preferably used .

パラジウム触媒としては、 パラジウムブラック、 パラジウム炭素、 パラジウム —シリカゲル、パラジウム一硫酸バリゥム等の不均一触媒や、酢酸パラジゥム（II)、 トリフルォロ酢酸パラジウム（11)、 塩化パラジウム（11)、 臭化パラジウム（11)、 ようかパラジウム（11)、 塩化ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)など の 2価のパラジウム塩おょぴその錯体や、 ボン、 テトラキス トリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、 ビス（ジベンザルァセ トン）ジパラジウム（0)などの 0価パラジウム金属おょぴその錯体等が用いちれる。 なかでも、 パラジウム炭素、 酢酸パラジウム（11)、 塩ィ匕パラジウム（II)が好ま しく、 特にパラジウム炭素が好適である。 Examples of the palladium catalyst include heterogeneous catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and palladium monosulfate, palladium (II) acetate, palladium trifluoroacetate (11), palladium chloride (11), and palladium bromide (11). ), Yoka palladium (11), divalent palladium salts such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and its complexes, A zero-valent palladium metal such as bon, tetrakis triphenylphosphine palladium (0), bis (dibenzalacetone) dipalladium (0), or a complex thereof is used. Among them, palladium carbon, palladium acetate (11) and palladium chloride (II) are preferred, and palladium carbon is particularly preferred.

また本反応では、 上記パラジウム触媒の他に、 反応系内でパラジウム錯体とす るための配位子を用いてもよく、 かかる配位子の例としてはトリフエ-ルホスフ イン、 トリ（0-トリノレ）ホスフィン、 トリ （3 -メ トキシフエニル）ホスフィン、 トリ (4-クロ口フエニル）ホスフィン、 トリ（2-フリル）ホスフィン、 トリ（2-チェニル） ホスフィン、 1, 2-ビス（ジフエニルホスフイノ）エタンなどが用いられる。 上記した各製造法について、 以下に説明する。  In this reaction, in addition to the above-mentioned palladium catalyst, a ligand for forming a palladium complex in the reaction system may be used. Examples of such a ligand include triphenylphosphine and tri (0-trinolene). ) Phosphine, tri (3-methoxyphenyl) phosphine, tri (4-chlorophenyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphine, tri (2-phenyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane Are used. Each of the above manufacturing methods will be described below.

[製造法 1 ] [Production method 1]

スルフィン誘導体 （ I ) または （ I ' ) と化合物 （ I I a， ） 一 （I I c' ) 、 ( I I a) — ( I I c) 、 (V I l a) または （V I l b) を反応させ、 スルホ ン誘導体 （I I I a， ） 一 （I I I c ' ：) 、 (I l l a) - (I I I c) , (V I l i a) または （V I I I b) を製造する方法において、 用いられる溶媒とし ては反応に影響をおよぼさない限り、 特に制限はない。  Reacting the sulfine derivative (I) or (I ') with the compound (IIa,) (IIc'), (IIa) — (IIc), (VIla) or (VIlb) to obtain a sulfone derivative (IIIa,) In the process for producing (IIIc ′), (Illa)-(IIIc), (VIlia) or (VIIIb), the solvent used may affect the reaction. There are no particular restrictions unless otherwise noted.

例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 へキサン、 ぺ ンタン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プチルなどのヱス テル類、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、 t-プチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタンなどの脂肪族ハロゲン炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 1-プロパノ ール、 2-プロノヽ。ノール、 1-ブタノール、 2-プタノー Λ^、 2-メチル -卜プロパノール などのアルコール類、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミ ド、 Ν-メチルビペリ ドンなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホス ホリックアミ ド、 ジメチルイミダゾリジノン、 水などがあげられ、 中でも上記の アルコール類、 エステル類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類が好ましく、 特にメ タノール、 エタノール、 2_プロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ト ルェンが好ましい。 本反応における溶媒の使用量は、 スルフィン酸誘導体 （I) または （1 ' ) に 対して 5〜 50重量倍、 好ましくは 5〜 30重量倍、 特に好ましくは 5〜 20重 量倍である。 For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, getyl ether, disopropyl ether, ethers such as t-butyl methyl ether and tetrahydrofuran; aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol. Alcohols such as ethanol, 1-butanol, 2-ptanol Λ ^, 2-methyl-propanol, and amides such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, 、 -methylbiperidone , Dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, dimethylimidazolidinone, water, etc., among which the above-mentioned alcohols, esters, ethers, and aromatic hydrocarbons are preferable, and particularly, methanol, ethanol, and 2_propanol , Ethyl acetate, tetrahydrofuran and toluene are preferred. The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times, the weight of the sulfinic acid derivative (I) or (1 ′).

また、 この際の化合物 （I I a， ） 一 （I I c， ） 、 (I l a) - (l l c) , (V I I a) または （V I I b) の使用量は、 スルフィン酸誘導体 （I) または (I ' ) に対して 1〜 10倍モル、 好ましくは 1〜 5倍モル、 特に好ましくは 1 ~3倍モノレである。 '  In this case, the amount of the compound (IIa,)-(IIc,), (Ila)-(llc), (VIIa) or (VIIb) used is determined based on the sulfinic acid derivative (I) or (Ib). ') Is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 1 to 3 moles relative to 1). '

本反応は塩基の存在下行ってもよく、 かかる塩基としては、 例えば水素化カリ ゥム、水素化ナトリゥム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、 リチウム一 tert—ブトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カルボキシルー tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド類、 例えば水酸ィヒリチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 ト リ （n—プロピル） アミン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 シク口へキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ノレチジン、 γ—コ リジン、 This reaction may be carried out in the presence of a base. Examples of such base include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, and the like. C1-C6 metal alkoxides such as sodium ethoxide, carboxyl-tert-butoxide, etc .; inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. Triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, disopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, noretidine, γ-collidine,

Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν_ メチルモルホリン等の 3級ァミンが用いられる。 なかでも 3級ァミンを用いるの が好ましい。 Tertiary amines such as Ν, Ν-dimethylaniline, Ν-methylbiperidine, Ν-methylpyrrolidine and Ν_methylmorpholine are used. Among them, tertiary amine is preferably used.

また、 これら塩基の使用量は、 スルフィン酸誘導体 （I) または （1 ' ) に対 して 1〜 30倍モル、 好ましくは 1〜 10倍モル、 特に好ましくは 1〜 5倍モル である。  The amount of the base to be used is 1 to 30 moles, preferably 1 to 10 moles, particularly preferably 1 to 5 moles, per mole of the sulfinic acid derivative (I) or (1 ').

反応温度は通常 0〜200°C、 好ましくは 10〜100°Cであり、 反応時間は通常 1〜 100時間、 好ましくは 1〜50時間、 特に好ましくは 1〜20時間である。 [製造法 2 ]  The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, particularly preferably 1 to 20 hours. [Production method 2]

環状ケトン誘導体 （化合物 I X) を、 トリァシロキシ水素化ホウ素ナトリウム またはパラジゥム触媒と水素ガスまたはギ酸ないしその塩の組み合わせを還元剤 として用い、 アルキルアミン類 （化合物 X) と反応させて、 ァミン誘導体 （化合 物 X I) を製造する方法において、 用いられる溶媒としては、 反応に影響をおよ ぼさない限り， 特に制限はなく、 前記製造法 1と同じものの他、 酢酸などのカル ボン酸類が用いられる。 本反応における溶媒の使用量は、 環状ケトン誘導体 （ィ匕 合物 I X)に対して 5〜 50重量倍、好ましくは 5〜 30重量倍、特に好ましくは 5〜20重量倍である。 The cyclic ketone derivative (compound IX) is reacted with alkylamines (compound X) using sodium triacyloxyborohydride or a combination of palladium catalyst and hydrogen gas or formic acid or a salt thereof as a reducing agent to give an amine derivative (compound X). In the process for producing (XI), the solvent used may affect the reaction. There is no particular limitation as long as it is not changed, and in addition to the same as in the above-mentioned production method 1, carboxylic acids such as acetic acid are used. The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times by weight, preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to the cyclic ketone derivative (I-conjugated product IX).

また、 この際のアルキルアミン類 （化合物 X) ) の使用量は、 環状ケトン誘導 体 （化合物 VI)に対して 1〜 100倍モル、 好ましくは 1〜 50倍モル、 特に好 ましくは 1〜30倍モルである。  In this case, the amount of the alkylamine (compound X)) to be used is 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol, particularly preferably 1 to 50 mol, per mol of the cyclic ketone derivative (compound VI). 30 times mol.

還元剤としてトリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物を用いる場合、 トリァシロ キシ水素化ホウ素錯ィヒ合物の使用量は、 環状ケトン誘導体 （化合物 I X) に対し て 1〜30倍モル、好ましくは 1〜 10倍モル、特に好ましくは 1〜 5倍モルである。 還元剤としてパラジウム触媒と水素源 （水素ガスまたはギ酸ないしその塩） の 組み合わせを用いる場合、 パラジウム触媒の使用量は、 環状ケトン誘導体 （化合 物 VI)に対して約 0.0001〜約 2モル、 好ましくは約 0.001〜約 1モルで ある。 また、 水素圧は 1ないし 100気圧、 好ましくは 1ないし 3気圧である。 ギ酸の使用量は、 環状ケトン誘導体 （化合物 VI)に対して 1〜 30倍モル、 好ま しくは 1〜10倍モル、 特に好ましくは 1〜5倍モルである。  When a triacyloxyborohydride complex compound is used as the reducing agent, the amount of the triacyloxyborohydride complex used is 1 to 30 times, preferably 1 to 10 times the amount of the cyclic ketone derivative (compound IX). Mole, particularly preferably 1 to 5 moles. When a combination of a palladium catalyst and a hydrogen source (hydrogen gas or formic acid or a salt thereof) is used as the reducing agent, the amount of the palladium catalyst to be used is about 0.0001 to about 2 mol, preferably about 0.001 to about 2 mol, based on the cyclic ketone derivative (compound VI). It is about 0.001 to about 1 mol. The hydrogen pressure is 1 to 100 atm, preferably 1 to 3 atm. The amount of formic acid used is 1 to 30 moles, preferably 1 to 10 moles, and particularly preferably 1 to 5 moles relative to the cyclic ketone derivative (compound VI).

反応温度は通常 0〜150°C、好ましくは 10〜： 100°C、 特に好ましくは 10〜50°Cで あり、反応時間は通常 1〜20時間、好ましくは 1〜10時間、特に好ましくは 1〜 5時間である。 上述の製造法 1ないし 2において用いられた原料化合物（I)、 （I ' )、 （I I a' ) - (l I c' ) (I l a) — (I I c)、 (V I I a) (V I l b) , (I X) または （X) は、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造す ることができる。 .  The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 10 to: 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 20 hours, preferably 1 to 10 hours, particularly preferably 1 to 10 hours. ~ 5 hours. Starting compounds (I), (I '), (IIa')-(lIc ') (Ila) — (IIc), (VIIa) (VI (lb), (IX) or (X) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. .

例えば化合物 （I) については一般式 R- W- S (0)2- Ha 1 (XV) For example, for the compound (I), the general formula R-W-S (0) 2 -Ha 1 (XV)

[式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または複素環基を示し、 Wは結 合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Ha 1はハロゲ ン原子を示す]で表されるスルホニルハラィ ド誘導体を適当な還元剤により還元 することにより得られる。 かかる還元剤としては、 前記の水素化ホウ素錯化合物 の他、 水素化アルミニウム化合物 （例、 ジヒドロビス （2—メ トキシエトキシ） アルミン酸ナトリウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素化トリメ トキシ リチウムァノレミ-ゥム、 水素化トリ一tert—ブトキシリチウムアルミニウム、 水 素化ァノレミ-ゥムナトリウム、 水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム） 、 亜硫酸塩 （例亜硫酸ナトリウム） が用いられ、 中でも水素化ホウ素錯ィ匕合物 （特 に水素化ホウ素ナトリウム） 、 ジヒドロビス （2—メ トキシエトキシ） アルミン 酸ナトリゥム亜硫酸ナトリゥムが望ましい。 [Wherein, R represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted, W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted, and Ha 1 represents a halogen atom. A sulfonyl halide derivative represented by the following formula: As such a reducing agent, the above-mentioned borohydride complex compound In addition, aluminum hydride compounds (eg, dihydrobis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate, diisobutylaluminum hydride, trimethoxylithium lithium anolemmium, tri-tert-butoxylithium aluminum hydride, hydrogen Anoremi sodium hydroxide, sodium triethoxyaluminum hydride, and sulfites (eg, sodium sulfite) are used. Among them, borohydride complex conjugates (particularly sodium borohydride), dihydrobis (2-methoxy) Ethoxy) Sodium sodium aluminate Sodium sulfite is preferred.

化合物 （X) については、 市販のアンモユア、 一級ァミンが用いられる他、 第 4版実験化学講座 （丸善） 、 20巻、 有機合成アルコール 'ァミン、 279— 3 72頁、 1 992年、 等記載の一般的なァミンの合成法に従って合成することが できる。  For the compound (X), commercially available ammoyua and primary amines are used, and also described in “Experimental Chemistry Lecture, 4th Edition (Maruzen)”, Volume 20, Organic Synthetic Alcohol “Amin”, pp.279-372,1992, etc. It can be synthesized according to a general method for synthesizing an amine.

前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に 従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体又はその他の塩に変換することもできる。 '  When the compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. It can also be converted. '

このようにして得られる化合物 （ I I I a ' ) — （ I I. I c ' ；) 、 （I l i a) 一 （ I I I c) 、 (V i l l a) および （V I I I b) 、 は、 反応混合物から自 体公知の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフ ィー、 薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、 単離、 精製する ことができる。 また、 所望により、 反応混合物を単離、 精製することなく、 次の 反応に用いてもよい。  The compounds (IIIa ') thus obtained — (II.Ic';), (Ilia), (IIIc), (Villa) and (VIIIb) can be isolated from the reaction mixture by themselves. Isolation and purification can be performed by using known means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Further, if desired, the reaction mixture may be used for the next reaction without isolation and purification.

化合物 （I l i a' ) — （I I I c ' ) 、 (I l i a) - (I I I c) , (V I l i a) および （V I I I b) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化 合物 （I I I a ' ) _ (I I I c， ：） 、 (I l l a) - (I I I c) , (V I I I a) および （V I I I b) に無機酸又は有機酸を加えることなどによって製造 することができる。  Compounds (I lia ') — (III c), (I lia)-(III c), (VI lia) and (VIII b) salts can be prepared by known methods, for example using the compound (IIIa) ') _ (IIIc, :), (Illa)-(IIIc), (VIIIa) and (VIIIb) by adding an inorganic or organic acid.

化合物 （I l i a ' ) — (I I I c ' ) 、 （I I I a) — (I I I c) 、 (V I I I a) および （V I I I b) に立体異性体が存在しうる場合、 これら個々の 異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。 また、化合物 （I l i a ' ) — （I I I c' ) 、 （I I I a) _ (I I I c) 、 (V i l l a) および （V I I I b) 又はその塩は水和物であってもよく、 水和 物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 When compounds (I lia ') — (III c'), (III a) — (III c), (VIII a) and (VIII b) may have stereoisomers, these individual isomers and mixtures thereof All of these are naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers can be produced individually. Further, the compound (I lia ') — (III c'), (III a) _ (III c), (Villa) and (VIII b) or a salt thereof may be a hydrate, And non-hydrates are included within the scope of the present invention.

また、 化合物 （I l i a ' ) — （I I I c' ) を酸性条件下または塩基性条件 下で加水分解に付し、 一般式 （V) で表されるァミン誘導体と縮合することによ つて、 FX a阻害作用を有する一般式 （V I a' ) — (V I c' ) で表される化 合物またはその塩を製造することも可能である。  The compound (I lia ') — (III c') is hydrolyzed under acidic or basic conditions and condensed with an amine derivative represented by the general formula (V) to obtain FX. aIt is also possible to produce a compound represented by the general formula (VI a ′) — (VI c ′) or a salt thereof having an inhibitory action.

上述の各製造法で用いられる原料化合物および上述の各製造法で得られる目的 化合物は塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 例えばトリフロロ酢酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコル ビン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フ マル酸、 ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 スルファミン酸、 硫酸等の酸との酸付加塩、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシ ゥム等の金属塩、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコ リン、 N—メチルピロリジン、 N—メチノレピぺリジン、 N—メチルモルホリン等 の有機塩等が挙げられ、 反応を阻害しないものであれば、 何れのものでもよい。 また、 上述の各製造法で用いられるギ酸の塩としては、 例えばナトリウム、 カリ ゥム、 マグネシウム、 カルシウム等の金属塩、 例えばトリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビベリジ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩、.ギ酸アンモニゥム等が挙げられ、 反応を 阻害しないものであれば、 何れのものでもよい。 本発明の製造法で得られる化合物 （V I a ' ) — （V I c， ） 、 (V I I I a ) および （V I I I b) は、 低毒性で安全であり、 FXaを阻害し、 抗凝固作用を 有するので、 動物とりわけ哺乳動物 （例えばヒト、 サル、 ネコ、 ブタ、 ゥマ、 ゥ シ、 マウス、 ラット、 モルモット、 ィヌ、 ゥサギ等） に対して、 例えば次のよう な疾患の予防又は治療に有用であり、 中でも心房細動による脳梗塞、 深部静脈血 栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。 脳：脳塞栓、 心房細動による 脳梗塞、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜卞出血後の脳血管攣縮、 ァ ルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TIA)、混合痴呆、脳血管性 Z多発梗塞痴呆、 心臓：急性冠動脈疾患、 急性心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 心筋梗塞の予後改善 · 二次発症予防、 不安定狭心症、 狭心症、 ステント留置又は PTC A (経皮的冠動 脈内血管形成術） 施行及びァテレクトミー等冠動脈ィンターペンション後の血管 再閉塞及び狭窄、 末梢：深部静脈血栓症、 深部静脈血栓症の発症予防 ·二次発症 予防、慢性動脈閉塞症、末梢血管疾患、肺血栓塞栓症、エコノミークラス症候群、 成人性呼吸促迫症候群、 慢性腎疾患 （例えば糖尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I gA腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神経障害、 その他：透析による血小 板減少、 大手術時の血小板減少、 動脈硬化、 癌転移、 全身性炎症反応症候群 （S I RS) 又は滕炎及び癌患者で発症する汎種性血管内凝固症候群 （D I C) 、 移 植時の拒絶反応、 移植時の臓器保護又は機能改善、 ショック又は D I Cの進行に よって生じる各種臓器不全 （例えば肺不全、 肝不全、 腎不全、 心不全等） また、化合物 （I l i a ' ) — （I I I c' ) 、 は所望によりカルボン酸体（ I V a ' ) — （ I V c ' ) に変換され、 化合物 （V) と縮合し、 化合物 （V i a ' ) - (V i c' ) に誘導されるので、 FXa 阻害薬の中間体として有用である。 同様 に化合物 （I l i a) — （I I I c) も FXa阻害薬の中間体として有用である。 本縮合反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例えば、 力 ルポジイミド類 （DCC (ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 WSC (塩酸 1ーェチ ル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド） 、 DIC (塩酸 2—ジメ チルァミノイソプロビルク口リ ド） 等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェ チル、 DPPA (ジフエニルホスホリルアジド） 、 BOP- C1 (ビス （2—ォキソ一 3— ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロリ ド） 等） 等） の存在下に行われる。 こ のような溶媒、.塩基としては、 前記した製造法 1で述べた溶媒、 塩基がそのまま 用いられる。 反応は化合物 （I Va ' ) ― ( I V c ' ) に対して化合物 （V) を 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量である。 The starting compound used in each of the above-mentioned production methods and the target compound obtained in each of the above-mentioned production methods may form a salt. Examples of such a salt include trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, and the like. Tartaric acid, cunic acid, dalconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, caffeic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid Acid addition salts with acids such as sulphamic acid, sulfuric acid and the like; metal salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium and the like; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, N-methylpyrrolidine, N-methinolepidin Organic salts such as lysine and N-methylmorpholine, and any other salts that do not inhibit the reaction may be used. . Examples of the formic acid salt used in each of the above production methods include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and calcium, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N- Examples thereof include organic salts such as methylbiberidine and N-methylmorpholine, and ammonium formate. Any one may be used as long as it does not inhibit the reaction. The compounds (VIa ′) — (VIc,), (VIIIa) and (VIIIb) obtained by the production method of the present invention are low-toxic and safe, inhibit FXa, and have an anticoagulant effect. It is useful for animals, especially mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, pests, pests, mice, rats, guinea pigs, dogs, puppies, etc.) for the prevention or treatment of the following diseases, for example: In particular, it is preferably used for the prevention or treatment of cerebral infarction due to atrial fibrillation, deep vein thrombosis, and the like. Brain: cerebral embolism, cerebral infarction due to atrial fibrillation, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after hemorrhage of arachnoid Bye, a Ruzheimer's disease, transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebral vascular Z multiple infarction dementia, heart: acute coronary artery disease, acute myocardial infarction, sequela of myocardial infarction, improved prognosis of myocardial infarction Unstable angina, angina pectoris, stent placement or PTC A (percutaneous coronary artery angioplasty) and revascularization and stenosis after coronary intervention such as atherectomy, peripheral: deep vein thrombosis, Prevention of deep venous thrombosisPrevention of secondary onset, chronic arterial occlusion, peripheral vascular disease, pulmonary thromboembolism, economy class syndrome, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (eg, diabetic nephropathy, chronic glomerulus) Nephritis, IgA nephropathy), diabetic circulatory disorder, pain, neuropathy, etc .: platelet reduction by dialysis, thrombocytopenia during major surgery, arteriosclerosis, cancer metastasis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) ) or These include pancreatic intravascular coagulation (DIC) in patients with Tengitis and cancer, rejection at the time of transplantation, organ protection or function improvement at the time of transplantation, and various organ failures caused by the progression of shock or DIC (eg, lung disease). Insufficiency, liver failure, renal failure, heart failure, etc.) The compound (I lia ') — (III c'), is optionally converted to the carboxylic acid form (IV a ') — (IV c'), and the compound (V ) Is condensed with the compound (Via ')-(Vic'), which is useful as an intermediate for FXa inhibitors. Similarly, compounds (Ilia) — (IIIc) are also useful as intermediates for FXa inhibitors. This condensation reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (for example, phenolic imides (DCC (dicyclohexyl carbodiimide)), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminohydrochloride) Propyl) carbodiimide), DIC (2-dimethylaminoisoprovir chloride hydrochloride), etc.), phosphoric acid derivatives (eg, ethyl cyanophosphate, DPPA (diphenylphosphoryl azide), BOP-C1 (bis (2 —Oxo-1 3-—oxazolidinyl) phosphinic chloride) etc.). As such a solvent and base, the solvents and bases described in the above-mentioned Production method 1 can be used as they are. In the reaction, the compound (V) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, based on the compound (I Va)-(IV c).

反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜100°Cである。  The reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 100 ° C.

反応時間は化合物 （I Va' ) 一 (I Vc ' ) 又は （V) の種類、 溶媒及び塩 基の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 00時間、 好ま しくは約 1 5分間ないし約 4 8時間である。 発明を実施するための最良の形態 The reaction time varies depending on the type of the compound (I Va ')-(I Vc') or (V), the type of the solvent and the base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours. About 15 minutes to about 48 hours. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

次に実施例、 参考例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが, 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1 Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these. Reference example 1

1- (2-メチルピリジン- 4-ィル）ピぺリジン- 4-オンの製造 N Preparation of 1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidin-4-one N

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Figure imgf000057_0001

1L4頸コルベンに 4-クロ口- 2-ピコリン（150 g， 1. 18 mol)，4 -ピペリ ドン塩酸 塩' 1水和物（181 g， 1. 18 mol)，酢酸ナトリウム（9^ 8 g，l. 16 mol)および酢酸（591 ml)を仕込み、 窒素気流下 118〜： 120°Cで 6. 5時間反応させた。 反応液を約 400 ml に減圧濃縮し、市水（500 ml) ,酢酸ェチル（150 ml)で希釈し、炭酸カリゥム（200 g) , 水酸化ナトリゥム（50 g)を加えて中和した。 巿水（500 ml)で希釈後、 酢酸ェチル (350 ml+150 ml)で抽出し、 水層にさらに水酸ィ匕ナトリゥム（50 g)を追加して酢酸 ェチル（500 ml)で抽出した。 全有機層を合わせて無水硫酸マグネシウム乾燥し、 減圧濃縮および乾燥して 1- (2-メチルピリジン- 4-ィル）ピぺリジン- 4-オン（198 g)を得た。 （収率 88 %)  4-L-necked 2-picoline (150 g, 1.18 mol), 4-piperidone hydrochloride 'monohydrate (181 g, 1.18 mol), sodium acetate (9 ^ 8 g) , L. 16 mol) and acetic acid (591 ml) were charged and reacted at 118 ° C .: 120 ° C. for 6.5 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 400 ml, diluted with city water (500 ml) and ethyl acetate (150 ml), and neutralized by adding potassium carbonate (200 g) and sodium hydroxide (50 g). After dilution with cold water (500 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (350 ml + 150 ml), sodium hydroxide (50 g) was further added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml). All the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and dried to give 1- (2-methylpyridin-4-yl) piperidin-4-one (198 g). (Yield 88%)

(確認) -讓 R (CDC13， TMS, 300MHz) δ (ppm)： 2. 46 (3H, s)， 2. 53 (4H, t, J = 6. 1 Hz) , 3. 70 (2H， t， J = 6. 2 Hz) , 6. 54 (1H， dd， J = 5. 9 and 2. 4 Hz) , 6. 57 (1H, d, J = 2. 4 Hz) , 8. 20 (1H， d, J = 5. 9 Hz) 実施例 (Check) - Yuzuru R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) δ (ppm): 2. 46 (3H, s), 2. 53 (4H, t, J = 6. 1 Hz), 3. 70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.9 and 2.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 ( (1H, d, J = 5.9 Hz)

実施例 1 Example 1

3- [ (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホニル]プ口ピオン酸メチルの製造

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Production of methyl 3-[(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] pionate
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3L4類コルベンにテトラヒドロフラン（1L)を仕込み、 窒素気流中室温下撹拌し ながら水素化ホウ素ナトリゥム（37. 8 g, 1. 0 mol)を添加した。 続いて 6-クロロナ フタレン- 2-スルホ-ルクロライ ド（131 g, 0. 5 mmol)のテトラヒ ドロフラン（1L) 懸濁液を添加した。 40 付近で2. 5時間撹拌後、 室温まで冷却し、 別途用意した 5いビーカ中の氷水（2. 3 L)および酢酸ェチル（200 ml)に、 窒素気流中反応液をゆ つくり注ぎ、 つづいて濃塩酸 (350 ml)を滴下した。 酢酸ェチル (2 L+l LX2)で抽出 し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水、 市水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム乾 燥し、 減圧濃縮して約 1Lのスラリーを得た。  Tetrahydrofuran (1 L) was charged to a 3L4 type colben, and sodium borohydride (37.8 g, 1.0 mol) was added thereto while stirring at room temperature in a nitrogen stream. Subsequently, a suspension of 6-chloronaphthalene-2-sulfol chloride (131 g, 0.5 mmol) in tetrahydrofuran (1 L) was added. After stirring at around 40 for 2.5 hours, cool to room temperature, pour the reaction solution into a separately prepared ice water (2.3 L) and ethyl acetate (200 ml) in a 5-beaker in a nitrogen stream, and continue. Then concentrated hydrochloric acid (350 ml) was added dropwise. After extraction with ethyl acetate (2 L + l LX2), the organic layers were combined, washed with saturated saline and city water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a slurry of about 1 L.

濃縮スラリーを 2L4頸コルベンに仕込み、ァクリル酸メチル（43. 0 g, 0. 5 mol)、 トリェチルァミン（76. 7 g, 0. 5 mol)を加え、 75〜85°Cで 7時間反応させた。 反応 終了後室温まで冷却し、 減圧濃縮した。 残渣にエタノールを加えて減圧濃縮後、 エタノール（1. 2 1)で加熱溶解後、 熱時異物濾去し、 エタノールで洗浄した。 濾洗 液を約 1 Lに減圧濃縮し、室温下撹拌後、結晶を濾取し、 40で減圧乾燥して 3- [ (6 - クロ口- 2-ナフチル）スルホ -ル]プロピオン酸メチル（138 g)を得た。 （収率 88 %) (確認） -匪 R (CDC13， TMS, 300MHz) δ (ppm) ： 2. 83 (2H, t, J=7. 4Hz) , 3. 54 (2H, t, J=7. 4Hz) , 3. 62 (3H, s) , 7. 62 (1H, dd, J=8. 7and 2. 0Hz) , 7. 9-8. 0 (4H, m) , 8. 50 (1H, d, J=0. 9Hz) 実施例 2 The concentrated slurry was charged into a 2L4 neck corvene, methyl acrylate (43.0 g, 0.5 mol) and triethylamine (76.7 g, 0.5 mol) were added, and the mixture was reacted at 75 to 85 ° C for 7 hours. . After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. After heating and dissolving with ethanol (1.21), foreign substances were removed by filtration while hot and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to about 1 L under reduced pressure, stirred at room temperature, and the crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure at 40, and dried under reduced pressure to give methyl 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfol] propionate ( 138 g) were obtained. (88% yield) (check) - negation R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) δ (ppm): 2. 83 (. 2H, t, J = 7 4Hz), 3. 54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62 (3H, s), 7.62 (1H, dd, J = 8.7 and 2.0Hz), 7.9-8.0 (4H, m), 8.50 (1H , d, J = 0.9 Hz)

Figure imgf000058_0002
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200 ml4 頸コノレベンにジヒ ドロビス（2—メ トキシエトキシ）アルミン酸ナトリ ゥム（26. 3 g. 90. 5 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（100 ml)を仕込み、 窒素気流 中室温下撹拌しながら 6-ク口ロナフタレン- 2-スルホニルク口ライ ド（19. 7 g， 75. 4 mmol)のテトラヒ ドロフラン (100 ml)懸濁液を添加した。 室温下 2時間撹 拌後、 別途用意した 5 Lビーカ中の氷水（300 ml)ェチルに、 窒素気流中反応液を ゆつく り注ぎ、つづいて 6N-塩酸（200 ml)を滴下した。酢酸ェチル（600 ml+300 ml) で抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水、 巿水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥム乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル (200 ml)、 アクリル酸メチル (6. 86 g， 79. 2 mmol)、 トリェチルァミン（9. 16 g, 90. 5 讓 ol)を加え、 9 時間加熱還流さ せた。 反応終了後室温まで冷却し、 減圧濃縮した。 残渣にエタノール（100 ml)を 加えて結晶化後、 結晶を濾取し、 40°C減圧乾燥して 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）ス ルホニル]プロピオン酸メチル（20. 0 g)を得た。 （収率 85 ) 実施例 3 200 ml 4 Add sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate to the neck Peptide (26.3 g. 90.5 mmol) and tetrahydrofuran (100 ml) were charged and stirred at room temperature in a nitrogen stream at room temperature to give 6-clonal lonphthalene-2-sulfonylic chloride (19.7 g). , 75.4 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was slowly poured in a nitrogen stream into ice water (300 ml) ethyl in a separately prepared 5 L beaker, followed by dropwise addition of 6N-hydrochloric acid (200 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (600 ml + 300 ml), and the organic layers were combined, washed with saturated saline and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (200 ml), methyl acrylate (6.86 g, 79.2 mmol), and triethylamine (9.16 g, 90.5 alcohol) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 9 hours. After completion of the reaction, the resultant was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. After ethanol (100 ml) was added to the residue for crystallization, the crystals were collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried with methyl 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] propionate (20.0 g) was obtained. (Yield: 85) Example 3

3- [ (6-ク口口 - 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸の製造

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Production of 3-[(6-kuguchi- 2-naphthyl) sulfonyl] propionic acid
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2L4 類コルベンに 3- [ (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸メチル (133 g, 405 mmol) , 酢酸 (810 ml)、 市水（81 ml)および濃硫酸 (81 ml)を仕込み、 還流下 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 巿水（1970 ml) を加え、 氷冷下撹拌後、 結晶を濾取した。 粗結晶を巿水（2 L)で室温下リパルプ洗 浄し、 結晶を濾取し、 巿水（1 L)でふりかけ洗浄し、 40°Cで減圧乾燥して 3- [ (6- クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸（123 g)を得た。 （収率 94 %) To a 2L4 class kolben, methyl 3-[(6-chloro-2-2-naphthyl) sulfonyl] propionate (133 g, 405 mmol), acetic acid (810 ml), city water (81 ml) and concentrated sulfuric acid (81 ml) The mixture was charged and reacted under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, water (1970 ml) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling, and the crystals were collected by filtration. The crude crystals are repulped and washed with water (2 L) at room temperature, the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with water (1 L), dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under reduced pressure at 3- [(6- -2-Naphthyl) sulfonyl] propionic acid (123 g) was obtained. (94% yield)

(確認） - NMR (CDC13， TMS, 300ΜΗζ) δ (ppm)： 2. 83 (2H， t， J = 7. 4 Hz) , 3. 48 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 60 (1H, dd, J = 8. 7 and 1. 9 Hz) , 7. 8-8. 0 (4H, m)， 8. 47 (1H, s) 実施例 4 (Check) - NMR (CDC1 3, TMS , 300ΜΗζ) δ (ppm): 2. 83 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 3. 48 (2H, t, J = 7. 6Hz), 7 . 60 (1H, dd, J = 8.7 and 1.9 Hz), 7.8-8.0 (4H, m), 8.47 (1H, s) Example 4

3- [ (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホ二ル] - N-メチル- N - [ [1 -（2 -メチル- 4 -ピリジ ル) - 4-ピペリジニル]プロパンアミ ドの製造

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Production of 3-[(6-cyclo-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[[1- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide
Figure imgf000060_0001

トリェチルァミン - テトラヒ ドロフラン  Triethylamine-tetrahydrofuran

200 mlナス型コルベンに 3- [(6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル]プロピオン酸 (6.43 g, 21.5讓 ol)、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（4.59 g， 30.0 mmol)および テトラヒ ドロフラン（50 ml)を仕込み、室温撹拌下溶解後、 トリェチルァミン（6.13 g, 60.0 mmol)、 1_ェチル _3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (5.75 g， 30.0 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（26 ml)を加えて懸濁させた。 続い て同温度で ^メチル- 1- (2-メチルピリジン- 4-ィル）ピペリジン - 4-ァミン（4.10 g, 20.0 mmol)のテトラヒ ドロフラン（24 ml)溶液の内 20 mlを加え、 30分後に残 り溶液を加え、 そのまま 6時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を巿水（200 ml)で 希釈し、 酢酸ェチル(2001111+100 1111 2)で抽出した。 有機層を合わせ飽和食塩水 (50 mix 2)、 市水（50 ml)の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾燥して減圧濃縮 した。 残渣を酢酸ェチル (60 ml)で還流下撹拌して結晶化し、 徐冷および氷冷後結 晶を濾取し、 減圧乾燥して目的物の粗結晶（8.67 g)を得た。 In a 200 ml eggplant-type corben, 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] propionic acid (6.43 g, 21.5 benzyl), hydroxybenzotriazole (4.59 g, 30.0 mmol) and tetrahydrofuran (50 ml ) And dissolved under stirring at room temperature. Triethylamine (6.13 g, 60.0 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.75 g, 30.0 mmol) and tetrahydrofuran (26 ml) Was added and suspended. Subsequently, at the same temperature, 20 ml of a solution of ^ methyl-1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine (4.10 g, 20.0 mmol) in tetrahydrofuran (24 ml) was added, and the mixture was added for 30 minutes. The remaining solution was added later, and the mixture was stirred as it was for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with deionized water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (2001111 + 100 11112). The organic layers were combined, washed with saturated saline (50 mix 2) and city water (50 ml) in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized by stirring under reflux with ethyl acetate (60 ml), and after cooling slowly and with ice, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain crude crystals of the desired product (8.67 g).

300 mlナス型コルベンに上記粗結晶（8.00 g)およぴメタノール変性エタノール (200 ml)を仕込み、 還流下撹拌して溶解後、 溶液を熱時濾過し、 メタノール変性 エタノール（40 ml)でふりかけ洗浄した。 濾洗液を合わせ、 約 80 mlまでに減圧濃 縮した。 濃縮液を再度加熱還流後、 徐冷し（50°C付近で懸濁）、 氷冷下 1時間撹拌 した。 結晶を濾取し、 メタノール変性エタノール（40 ml)でふりかけ洗浄し、 40°C 減圧乾燥して 3 - [ (6-クロ口 -2 -ナフチル）スルホニル] - N -メチル -N- [[卜（2-メチ ル- 4-ピリジル） -4-ピぺリジニル]プロパンアミ ド（7.34 g)を得た。  The above crude crystals (8.00 g) and methanol-denatured ethanol (200 ml) were charged into a 300 ml eggplant-type corvane, and dissolved by stirring under reflux. The solution was filtered while hot and sprinkled with methanol-denatured ethanol (40 ml). Washed. The combined filtrates were concentrated under reduced pressure to about 80 ml. The concentrated solution was heated and refluxed again, gradually cooled (suspended at about 50 ° C), and stirred for 1 hour under ice cooling. The crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with methanol-denatured ethanol (40 ml), dried under reduced pressure at 40 ° C, and dried at 3-[(6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[[ (2-Methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide (7.34 g) was obtained.

(確認) -腿 R(CDC13， TMS, 300MHz) δ (ppra)： 1.5-1.9 (4H, m), 2.4-2.5 (3H， m), 2,8—3,1 (7H, m), 3.5-3.6 (2H, ra), 3.8-4.0 (2H， m)， 4.5-4.7 (1H, m)， 6.4-6.6 (2H， m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.8-8.0 (2H， ra), 8.1—8.3 (1H， m), 8.50 (1H, s) (Check) - thigh R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) δ (ppra): 1.5-1.9 (4H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2,8-3,1 (7H, m), 3.5-3.6 (2H, ra), 3.8-4.0 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 6.4-6.6 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.8-8.0 (2H, ra), 8.1—8.3 (1H, m), 8.50 (1H, s)

元素分析値 (C25H28N303SC1) . 理論値 C:61.78, H:5.81, N:8.65 実測値 C : 61. 70， H: 5. 66, N: 8. 48 実施例 5 Elemental analysis (C 25 H 28 N 3 0 3 SC1) theory C:. 61.78, H: 5.81 , N: 8.65 Measured value C: 61.70, H: 5.66, N: 8.48 Example 5

3- [ (6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル] -N-メチル -N- [ [卜（2-メチル -4 -ピリジ ル) -4-ピぺリジニル]プロパンァミ ドの製造  Preparation of 3-[(6-methyl-2-naphthyl) sulfonyl] -N-methyl-N-[[tri (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide

Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001

100 ml ナス型コルベンに メチル -1- (2-メチルピリジン- 4_ィル）ピペリジン -4-ァミン（1. 43 g, 6. 96 mmol) , トリェチルァミン（1. 54 g， 15. 3 mmol) ,ァクロィル クロライ ド（756 mg, 8. 35 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（28. 6 ml)を仕込み、 室 温下 4時間反応させた。 反応液に 2N-水酸化ナトリウム水溶液（30 ml)を加え、 テ トラヒ ドロフラン（30 mlX3)で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（100 ml) で洗浄後、 無水 MgS04乾燥し、 減圧濃縮してアクリルアミ .ド体を得た。 Methyl-1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine (1.43 g, 6.96 mmol), triethylamine (1.54 g, 15.3 mmol) , Acroyl chloride (756 mg, 8.35 mmol) and tetrahydrofuran (28.6 ml) were charged and reacted at room temperature for 4 hours. A 2N aqueous solution of sodium hydroxide (30 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with tetrahydrofuran (30 ml × 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine (100 ml), anhydrous MgSO 4 and dried to give the acrylamide. De body was concentrated under reduced pressure.

200 ml ナス型コルベンに 6-クロロナフタレン- 2-スル,ホニルク口ライ ド (1. 82g， 6. 96 mmol)およびテトラヒドロフラン（72. 8 ml)を仕込み、 窒素気流中室 温下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリゥム（1. 84 g, 48. 7 匪 ol)を添加した。 同温 度で 1 1時間撹拌後、 一夜 (13. 5時間)放置し、 さらに 2. 5時間撹拌した。 反応終 了後、別途用意した 1Lビーカ中の氷水（180 ml)に、 窒素気流中反応液をゆつくり 注ぎ、 つづいて 6N-塩酸（9 ml)をゆつくり添加した。 酢酸ェチル（70 mlX3)で抽出 し、 有機層を合わせ、 市水（200 ml)溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 スルフィン酸体を得た。  In a 200 ml eggplant-shaped corben, 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride (1.82 g, 6.96 mmol) and tetrahydrofuran (72.8 ml) were charged, and hydrogen was stirred in a nitrogen stream at room temperature while stirring. Sodium boride (1.84 g, 48.7 ol) was added. After stirring at the same temperature for 11 hours, the mixture was left overnight (13.5 hours), and further stirred for 2.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was slowly poured into ice water (180 ml) in a separately prepared 1 L beaker in a nitrogen stream, and then 6N-hydrochloric acid (9 ml) was slowly added. After extraction with ethyl acetate (70 ml × 3), the organic layers were combined, washed with a city water (200 ml) solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a sulfinic acid derivative.

上記ァクリルァミド体に酢酸ェチル（18. 2 ml)、上記スルフィン酸体、 トリェチ ルァミン（845 mg, 8. 35 mmol)およぴメタノール（9. 1 ml)を加え、 還流下 56. 5時間 反応させた。 反応終了後減圧濃縮し、 残渣に 2N-水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml) を加え、 酢酸ェチル（50 ml+25 mi x 2)で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和重曹水 (100 ml)，市水（100 mi x 2)で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾燥した。 濃縮残渣 に酢酸ェチル (4 ml)，へキサン（2 ml)を加えて加熱下結晶化し、 徐冷および氷冷後 結晶を濾取し、 40°C減圧乾燥して目的物の粗体（1.04 g)を得た。 Ethyl acetate (18.2 ml), the above sulfinic acid, triethylamine (845 mg, 8.35 mmol) and methanol (9.1 ml) were added to the above acrylamide, and the mixture was reacted under reflux for 56.5 hours. Was. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml + 25 mix × 2). The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and city water (100 mix 2), and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated residue Then, ethyl acetate (4 ml) and hexane (2 ml) were added to the mixture, and the mixture was crystallized under heating. After slowly cooling and cooling with ice, the crystals were collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and crude (1.04 g) of the desired product was obtained. I got

上記粗体 (800 mg)をェタノール (8 ml)で還流下リパルプ洗浄し、 放冷および氷 冷後、 結晶を濾取し、 40°C減圧乾燥して 3- [(6-クロ口- 2_ナフチル）スルホ二 ル] - メチル- (2-メチル - 4-ピリジル） -4-ピペリジニル]プロパンアミ ド (670 mg)を得た （収率 26%)  The crude product (800 mg) was repulped and washed with ethanol (8 ml) under reflux, allowed to cool and cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. _Naphthyl) sulfonyl] -methyl- (2-methyl-4-pyridyl) -4-piperidinyl] propanamide (670 mg) was obtained (yield 26%).

(確認） ¾一 NMR(CDC13， TMS, 300ΜΗζ) δ (ppm)： 1.5—1.9 (4H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.8-3.1 (7H， m)， 3.5 3.6 (2H , m) , 3.8-4.0 (2H, m)， 4.5-4.7 (1H, m)， 6.4 - 6.6 (2H, ra), 7.59 (1H， dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.8—8.0 (2H, m) , 8.1-8.3 (1H, m), 8.50 (1H， s) (Check) ¾ one NMR (CDC1 3, TMS, 300ΜΗζ ) δ (ppm): 1.5-1.9 (4H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.8-3.1 (7H, m), 3.5 3.6 (2H , m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 6.4-6.6 (2H, ra), 7.59 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.8—8.0 (2H , m), 8.1-8.3 (1H, m), 8.50 (1H, s)

元素分析値 (C25H28N303SC1) 理論値 C:61.78, Η:5.81, Ν:8·65 実測値 C:61.79, H:5.69, N:8.56 実施例 6 Elemental analysis (C 25 H 28 N 3 0 3 SC1) theory C: 61.78, Η: 5.81, Ν: 8 · 65 Found C: 61.79, H: 5.69, N: 8.56 Example 6

N-メチル- 1- (2-メチルピリジン- 4-ィル)ピぺリジン- 4-ァミンの製造 MePreparation of N-methyl-1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine

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[
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[

5L4頸コルベンに 1- (2-メチルピリジン- 4-ィル）ピペリジン -4-オン（198 g, 1.04 mol),酢酸 980 ml)を仕込み、 窒素気流下、 30°C付近以下に保ちながら 40%メチ ルァミンのメタノール溶液（1070 ml, 10.4mmol)をゆつくり滴下した。 トリァセト キシ水素化ホウ素ナトリゥム（265 g, 1.25 mol)を添加し、 1.5 時間反応させた。 反応液を市水（600 ml)で希釈後、約 2 Lに減圧濃縮し、市水（1 L) ,酢酸ェチル (250 ml),炭酸力リゥム（500 g)，水酸化ナトリゥム（500 g)を加え、 テトラヒドロフラン (500 mlX3 + 250 ml)で抽出した。 有機層を合わせ、 水洗せずに無水硫酸マグネ シゥム乾燥し、減圧濃縮および乾燥して^メチル -1- (2-メチルピリジン- 4-ィル） ピぺリジン- 4-ァミン（179 g)を得た。 （収率 84 %) 1- (2-Methylpyridine-4-yl) piperidin-4-one (198 g, 1.04 mol), 980 ml of acetic acid was charged into a 5L4 necked corvene, and kept at around 30 ° C or lower under a nitrogen stream. A methanol solution of 10% methylamine (1070 ml, 10.4 mmol) was slowly added dropwise. Sodium triacetoxyborohydride (265 g, 1.25 mol) was added and reacted for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with city water (600 ml) and concentrated under reduced pressure to about 2 L. City water (1 L), ethyl acetate (250 ml), carbon dioxide (500 g), sodium hydroxide (500 g) And extracted with tetrahydrofuran (500 ml × 3 + 250 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate without washing with water, concentrated under reduced pressure and dried to give ^ methyl-1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine (179 g). Obtained. (Yield 84%)

(確認) -画 R(CDC13, TMS, 300MHz) δ (ppm)： 1.3-1.4 (2H, m)， 1.9-2.0 (2H, m), 2.41 (3H s)， 2.43 (3H, s)， 2.5-2.6 (1H， m)， 2.8—3.0 (2H, m), 3.7—3.8 (2H, m), 6.47 (1H， dd， J = 6.0 and 2.6 Hz) , 6.51 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H， d， J = 5.9 Hz) 実施例 7 (Check) - field R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) δ (ppm): 1.3-1.4 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 2.41 (3H s), 2.43 (3H, s), 2.5-2.6 (1H, m), 2.8—3.0 (2H, m), 3.7—3.8 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 6.0 and 2.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.9 Hz)

N-メチル -l-(2-メチルピリジン- 4 -ィル）ピぺリジン- 4-ァミンの製造 Production of N-methyl-l- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine

40%メチルァミンメタノ一ル溶液 Ύ18 40% methylamine methanol solution Ύ 18

ギ酸 f I Formic acid f I

Figure imgf000063_0001
パラジウムカーボン 'メタノール if Ί
Figure imgf000063_0001
Palladium carbon 'methanol if Ί

30ml の 3頸コルベンに窒素気流下、 1- (2-メチルピリジン- 4-ィル）ピぺリジン -4-オン（2.00 g, 10.5 mmol)，メタノール（20 ml), 5%パラジウムカーボン（wet.600 mg)を仕込み、 室温撹拌しながら 40%メチルァミンのメタノール溶液（8.15 g, 105 讓 ol)およびギ酸（1.45 g，31.5 mmol)を添加し、 内温 55〜60°Cで 2時間反応させ た。 反応終了後、 触媒を濾去し、 メタノールで洗浄した。 濾洗液を減圧濃縮して N-メチル- 1- (2-メチルピリジン -4-ィル）ピぺリジン- 4-ァミンのギ酸塩（2.70 g) を得た。 ' 産業上の利用可能性 1- (2-Methylpyridine-4-yl) piperidin-4-one (2.00 g, 10.5 mmol), methanol (20 ml), 5% palladium carbon (wet .600 mg), a methanol solution of 40% methylamine (8.15 g, 105 benzene) and formic acid (1.45 g, 31.5 mmol) were added with stirring at room temperature, and the mixture was reacted at an internal temperature of 55 to 60 ° C for 2 hours. Was. After the completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N-methyl-1- (2-methylpyridine-4-yl) piperidine-4-amine formate (2.70 g). '' Industrial applicability

本発明の製造法は、 活性化血液凝固第 X因子 （FX a) を阻害して抗凝固作用 ならびに抗血栓作用を有する、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌等の 予防および治療に有用なスルホン誘導体またはその塩の製造に有利に用いられる。  The production method of the present invention is useful for the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation, cancer, etc., which have an anticoagulant effect and an antithrombotic effect by inhibiting activated blood coagulation factor X (FXa). It is advantageously used for producing useful sulfone derivatives or salts thereof.

Claims

請求の範囲 1. 1) 一般式 R- W_S (0)2- M (I) Claims 1.1) General formula R- W_S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 Ι^_Χ- R' (I I a， ) (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula Ι ^ _Χ-R '(I Ia,) 〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R' はエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基ま たはシァノ基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 (Wherein L 1 represents a leaving group, X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and R ′ represents a carboxyl group which may be esterified or amidated. Represents a cyano group. With a compound or a salt thereof, 2) 得られる一般式 R- W - S (0)2 - X- R' (I l i a ' ) 2) Obtained general formula R- W-S (0) 2 -X- R '(I lia') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、  [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) 得られる一般式 R - W - S (0)2 - X- C02H ( I V a ' ) 3) Obtained general formula R-W-S (0) 2 -X-C0 2 H (IV a ') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式  [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
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 〔式中、 Z' ， は— N(R 5b) -, -CO- — S(O)—， — S(0)2- , — CH 2—， _N(R 5b) - CO-， - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミド化されていてもよい力ルポキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ .ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式
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[Wherein, Z ', is — N (R 5b )-, -CO- — S (O) —, — S (0) 2- , — CH 2 —, _N (R 5b )-CO-, -CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, R 6b represents an optionally substituted alkoxy group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group or an acyl group, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring; Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula:
Figure imgf000065_0001
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 2. 1) 一般式 R- W- S(0)2- M (I) 2.1) General formula R- W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 ·  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the general formula (R1) (R2) C = C (R3) (R' ) (l i b' ) (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (R ') (lib') 〔式中、 R1 R2および R3は、 それぞれ独立して水素 子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R， はエステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩とを反応させ、 [Wherein, R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may be mutually bonded to form an optionally substituted ring, and R, represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound or a salt thereof, 2) 得られる一般式  2) Obtained general formula R-W-S (0)2-C (R1) (R2) 一 CH (R3) - R' ( I I I b ' )RWS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) One CH (R 3 )-R '(III b') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) 得られる一般式  3) Obtained general formula R-W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) - C02H ( I Vb ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式
Figure imgf000065_0002
 RWS (0) 2 -C (R 1) (R 2) -CH (R 3) - C0 2 H (I Vb ') wherein symbols are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000065_0002
 〔式中、 Z， ， は— N(R 5b)— , -CO- -S (O)-, — S (0)2—， — CH 2-， —N(R 5b)- CO-， - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A' は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, Z,, are — N (R 5b ) —, -CO- -S (O)-, — S (0) 2 —, — CH 2- , —N (R 5b )-CO-,- CO-CH 2 -or a bond; ring A 'represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom; R 6b represents a hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or amidated, or an acyl group. Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula:
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 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 3. 1) 一般式 R- W- S (0)2- M (I) 3.1) General formula R- W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、一般式 R4C≡C— R， (l i e' )(Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula R 4 C RC—R, (lie ') 〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R' はエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 ，[In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound represented by the formula or a salt thereof, 2) 得られる一般式 R— W-S (0)2- C (R4) =CH-R' ( I I I c ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 2) Obtained general formula R—WS (0) 2 -C (R 4 ) = CH-R ′ (IIIc ′) wherein the symbols are as defined above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) 得られる一般式 R-W - S (0)2- C (R4) =CH-C02H ( I V c ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式
Figure imgf000066_0002
3) The resulting formula RW - S (0) 2 - C (R 4) = CH-C0 2 H (IV c ') wherein symbols are as defined above. And a salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000066_0002
 〔式中、 Z' ' は— N(R 5b)—， -CO- — S(O)— , — S (0)2—， — CH 2 -， — N(R 5b) - CO-， - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A' は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R および R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式' [Wherein, Z '' is — N (R 5b ) —, -CO- — S (O) —, — S (0) 2 —, — CH 2- , — N (R 5b )-CO-,- CO-CH 2 -or a bond, and ring A ′ may be substituted R and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally esterified or amidated carboxyl group R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, and Z ′ may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Shows a ring group. A compound represented by the general formula ' (Vic')(Vic ')
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 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 4. 一般式 R- W- S (0)2- M (I) 4. General formula R- W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 Ι^-Χ - Y-L2 (I I a)(Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. A sulfinic acid derivative represented by the general formula Ι ^ -Χ-YL 2 (IIa) 〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Yは- N(R5)-、 -CO -、 - S(0)_、 -S (0)2-、 - CH2-または結合手 を示し、 L2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示 し、 R 5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい アルコキシ基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはァシル基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを 特徴とする、 一般式 R- W- S (0)2 - X- Y_L2 (I l i a) 〔式中、 記号 は前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩の製造法。 (In the formula, L 1 represents a leaving group, X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and Y represents -N (R 5 )-, -CO-, -S (0 ) _, -S (0) 2- , -CH 2 -or a bond, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group, R 5 represents a hydrogen atom, a substituted A hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated. ] Wherein the compound or reacting a salt thereof represented by the general formula R- W- S (0) 2 - X- Y_L 2 (I lia) wherein symbols are as defined above . ] The manufacturing method of the sulfone derivative represented by these, or its salt. 5. Rがハ口ゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基または置 換されていてもよ 、複素環基である請求項 4記載の製造法。 5. The production method according to claim 4, wherein R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted. 6. —般式 R， ， -W-S (0)2-M (1， ） 6. —General formula R,, -WS (0) 2 -M (1,) 〔式中、 R' ， はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアル力 リ土類金属を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (R1) (R2) C = C (R3) (Y'-L2) (l i b) [In the formula, R ′, represents a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or a heterocyclic group which may be substituted, and W is a bond or substituted Represents a divalent chain hydrocarbon group; and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y'-L 2 ) (lib) 〔式中、 R R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は- CO -、 - S (〇）-または- S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよい アルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを 特徴とする、 一般式 [Wherein, RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 may form a even better ring is bonded to a substituted each other, Y 'is - CO -, - S (〇) - or - S (0) 2 - a, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a substituted Represents an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the formula: or a salt thereof, R' ， -W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) -Y'-L2 (I I l b)R ', -WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 ) -Y'-L 2 (II lb) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 [The symbols in the formula are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 7. 一般式 R- W- S(0)2- M (I) 7. General formula R- W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the formula:
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 〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は - CO-、 - S (〇）-または- S (O)2 -を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されて いてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを反応さ せることを特徴とする、 一般式 [Wherein, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, Y ′ represents -CO-, -S (〇)-or -S (O) 2- , and L 2 represents hydrogen. Represents an atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the general formula: R-W-S (0)2-C (R4) =CH-Y'-L2 (I I I c ) RWS (0) 2 -C (R 4 ) = CH-Y'-L 2 (III c) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。  [The symbols in the formula are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 8. Rがハロゲン原子またはアルケニル基で置換されている環状炭化水素基また は置換されていてもょレ、複素環基である請求項 7記載の製造法。  8. The process according to claim 7, wherein R is a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group, or a substituted or heterocyclic group. 9. Rが 6—ハロ置換ナフタレン _ 2—ィルである請求項 1ないし 5、 7、 8記 載の製造法。 9. The process according to any one of claims 1 to 5, 7, and 8, wherein R is 6-halo-substituted naphthalene_2-yl. 1 0. R， ， が 6—ハロ置換ナフタレン一 2—^ fルである請求項 6記載の製造法。10. The method according to claim 6, wherein R,, and are 6-halo-substituted naphthalenes 1-2- ^ f1. 1 1. Wが結合手である請求項 1ないし 1 0記載の製造法。 .11. The method according to claim 1, wherein W is a bond. . 1 2. —般式 R' ， -W-S (0)2-M ( I ' ) 1 2. —General formula R ', -WS (0) 2 -M (I') 〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアル力 リ土類金属を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 (R1) (R2) C = C (R3) (Y"-L 2a) ( l i b ' ' ) [Wherein, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Represents a hydrocarbon group, and M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y "-L 2a ) (lib '') 〔式中、 I 1、 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y''は- CO-を示し、 L 2aは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物または その塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y ″ represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the general formula: R' ' -W-S (0)2-C (R1) (R2) — CH (R3) - Y， L 2a ( I I I b ' ' )R '' -WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) — CH (R 3 )-Y, L 2a (III b '') [式中、 記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 [Wherein, the symbols are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 1 3. —般式 R- W- S (O)2- M ( I ) 1 3. —General formula R- W- S (O) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the formula: (Vila)(Vila)
Figure imgf000069_0001
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 または、 一般式
Figure imgf000069_0002
Or the general formula
Figure imgf000069_0002
 〔式中、 R la、 R 2 R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R laと R 3aまたは R 2aと R 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は- CO—、 — S (O)—または— S (O) 2 を示し、 Zは- N(R5a) -， —CO -， — S(O)—， - S (0)2-， -CH 2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよび R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 あるいは R 6aは環 A の置換基または R la、 R \ R 3aまたは R 4aと結合して置換されていてもよい環 を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表される化 合物またはその塩を反応させることを特徴とする、 一般式 Wherein R la , R 2 R 3a and R 4a are each independently a hydrogen atom or a substituted Y represents an optionally substituted hydrocarbon group, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 2a and R 3a may be bonded to each other to form an optionally substituted ring; 'Indicates -CO-, -S (O)-or -S (O) 2 , and Z indicates -N ( R5a )-, -CO-, -S (O)-, -S (0) 2-. , -CH 2 -or a bond, ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, and R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, or R 6a represents a substituent of ring A or R la , R \ R 3a or R 4a Z 'may be an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, which may be bonded to form an optionally substituted ring. Shown, n represents 0 or 1. Wherein a compound represented by the formula or a salt thereof is reacted:
Figure imgf000070_0001
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 または、 -般式 Or-general formula
Figure imgf000070_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。
Figure imgf000070_0002
[The symbols in the formula are as defined above. ] The manufacturing method of the sulfone derivative represented by these, or its salt. 14. 1) 一般式 R- W_S (0)2- H (l a) 14. 1) General formula R- W_S (0) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもょレ、環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化フ Jf素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [Wherein, R represents a substituted or unsubstituted, cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group Jf Represents a basic group. And a sulfinic acid derivative represented by the formula: L 1 - X- R， ( I I a ' ) L 1 -X-R, (IIa ') 〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R， はエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはシァノ基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下で反応 させ、 [In the formula, L 1 represents a leaving group, X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and R and R represent a carboxyl group which may be esterified or amidated. Or a cyano group. And a salt thereof, in the presence of a base, 2) 得られる一般式 R - W - S (0)2 - X- R' (I l i a ' ) 2) Obtained general formula R-W-S (0) 2 -X- R '(I lia') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、  [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) 得られる一般式 R-W- S (0)2- X- CO2H ( I V a ' ) 3) Obtained general formula RW- S (0) 2 -X-CO 2 H (IV a ') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反 応性誘導体と一般式 '  [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ], A salt thereof or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
 〔式中、 Z， ， は一 N(R 5b)— , -CO- — S (O)—， — S(O)2—， — CH 2—， 一 N(R 5b)-CO- - CO- CH 2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩と反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, Z,, are one N (R 5b ) —, -CO- — S (O) —, — S (O) 2 —, — CH 2 —, one N (R 5b ) -CO--CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, and Z 'Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula: (Via')(Via ')
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。 .〕で表される化合物またはその塩の製造法。  [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 1 5. 1 ) で用いる迨基がァミン類である請求項 14記載の製造法。 15. The production method according to claim 14, wherein the 迨 group used in 15.1) is an amine. 1 6. 1) —般式 R- W- S (O)2- H (l a) 16.1) —General formula R- W-S (O) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula: (R1) (R2) C = C (R3) (R' ) (l i b' ) 〔式中、 R1 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R' はエステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基を示す。 〕 で表 される化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応させ、 (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (R ') (lib') [Wherein R 1 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3, or R 2 and R 3 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, and R 'represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound or a salt thereof in the presence of a base, 2) 得られる一般式  2) Obtained general formula R-W-S (0)2-C (R1) ( 2) -CH ( 3) - R， （I l i b' )RWS (0) 2 -C (R 1 ) ( 2 ) -CH ( 3 )-R, (I lib ') 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 [Wherein the symbols have the same meanings as described above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) 得られる一般式 3) Obtained general formula R-W-S (0)2-C (R1) (R2) 一 CH (R3) -C02H ( I Vb ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩と
Figure imgf000072_0001
 RWS (0) 2 -C (R 1) (R 2) one CH (R 3) -C0 2 H (I Vb ') wherein symbols are as defined above. ] Or a compound thereof or a salt thereof
Figure imgf000072_0001
 〔式中、 Z， ， は一 N(R 5b)―， -CO- — S(O)— , — S (0)2—， -CH 2- — N(R 5b)- CO-， - CO- CH2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくは アミド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 ！^ は環 ， の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 Wherein, Z,, one N (R 5b) -, -CO- - S (O) -, - S (0) 2 -, -CH 2 - - N (R 5b) - CO-, - CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an optionally substituted alkoxy group, an esterified or amidated carboxyl group or an acyl group,! ^ May combine with the substituents of the rings and to form a ring, and Z 'represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula: (Vlb，）
Figure imgf000072_0002
(Vlb,)
Figure imgf000072_0002
 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 1 7. 1) で用いる塩基がアミン類である請求項 1 6記載の製造法。 17. The process according to claim 16, wherein the base used in 17.1) is an amine. 18. 1) —般式 R- W_S (0)2- H (l a) 18. 1) —General formula R- W_S (0) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula: R4C≡C— R' (l i e ' ) R 4 C≡C— R '(lie') 〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R' はエステルイ匕もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはシァノ基 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下で反応させ、 [In the formula, R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and R ′ represents a carboxyl group or a cyano group which may be esterified or amidated. With a compound or a salt thereof in the presence of a base, 2) 得られる一般式 R— W - S (0)2- C (R4) =CH-R' ( I I I c ' ) 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を所望に より加水分解に付して、 2) Obtained general formula R—W—S (0) 2 —C (R 4 ) = CH—R ′ (IIIc ′) wherein the symbols are as defined above. Is optionally subjected to hydrolysis of the compound or a salt thereof, 3) .得られる一般^ R-W-S (O)2-C (R4) =CH-CO2H ( I V c ' ) ' 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物、 その塩またはその反3). The resulting general ^ RWS (O) 2 -C ( R 4) = CH-CO 2 H (IV c ')' [wherein the symbols are as defined above. A compound represented by the formula: '応性誘導体と一般式
Figure imgf000073_0001
'' Reactive derivatives and general formulas
Figure imgf000073_0001
 〔式中、 Ζ' ， は一 N(R 5b)—， -CO- -S (O)- — S (0)2 -， — CH 2 -， — N(R 5b)-CO- - CO- CH2-または結合手を示し、 環 A， は置換されていてもよい含 窒素複素環を示し、 R 5bおよび R 6bはそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステルイ匕もしくは アミ ド化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示し、 R 6bは環 A' の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Where Ζ ', is one N (R 5b ) —, -CO- -S (O)-— S (0) 2- , — CH 2- , — N (R 5 b ) -CO--CO -CH 2 -or a bond, ring A, represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, R 5b and R 6b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated, and R 6b may be bonded to a substituent of ring A ′ to form a ring, Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. A compound represented by the general formula: c，）c,)
Figure imgf000073_0002
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
Figure imgf000073_0002
[Wherein the symbols are as defined above. ] Or a salt thereof. 19. 1) で用いる塩基がアミン類である請求項 18記載の製造法。 19. The production method according to claim 18, wherein the base used in 1) is an amine. 20. —般式 R-W-S (0)2-H (l a) 20. —General formula RWS (0) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula: L1- X- Y - L2 ( I I a) L 1 -X- Y-L 2 (II a) 〔式中、 L1は脱離基を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Yは- N(R5)-、 -CO-、 - S (O)-、 - S (0)2-、 - CH2-または結合手 を示し、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示 し、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい アルコキシ基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基ま たはァシル基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の存在下で反 応させることを特徴とする、 一般式 R- W- S (0)2 - X— Y— L2 (I l i a) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 (Wherein L 1 represents a leaving group, X represents an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and Y represents -N (R 5 )-, -CO-, -S (O )-, -S (0) 2- , -CH 2 -or a bond, L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group, and R 5 represents a hydrogen atom, A hydrocarbon group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a carboxyl group or an acyl group which may be esterified or amidated. A compound represented by the general formula R-W-S (0) 2 -X-Y-L 2 (I lia) wherein the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is reacted in the presence of a base. The symbols are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 21. 塩基がアミン類である請求項 20記載の製造法。  21. The production method according to claim 20, wherein the base is an amine. 22. —般式 R' ' -W-S (0)2-H (l a' ) 22. —General formula R '' -WS (0) 2 -H (la ') 〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはそ の塩と、 一般式 （R1) (R2) C = C (R3) (Y'-L2) (l i b)[Wherein, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Shows a hydrocarbon group. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y′-L 2 ) (lib) 〔式中、 尺1、 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は- CO-、 - S (0)-、 - S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていてもよいアル コキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の存在下で反応さ せることを特徴とする、 一般式 [In the formula, each of shaku 1 , R 2 and R 3 independently represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y ′ represents —CO—, —S (0) —, —S (0) 2 —, L 2 represents a hydrogen atom, It represents a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. Wherein the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is reacted in the presence of a base. R， ' -W-S (0)2-C (R1) (R2) -CH (R3) -Y'-L2 (I I I b) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 ' R, '-WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) -CH (R 3 ) -Y'-L 2 (III b) [The symbols in the formula are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: ' 23. 塩基がアミン類である請求項 22記載の製造法。  23. The method according to claim 22, wherein the base is an amine. 24. —般式 R- W-S(0)2-H (l a) 24. —General formula R- WS (0) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式 '
Figure imgf000075_0001
[In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula:
Figure imgf000075_0001
 〔式中、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は - CO-、 -S (O)-または- S (0)2-を、 L2は水素原子、 水酸基または置換されて いてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩とを塩基の 存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 Wherein R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, Y ′ represents —CO—, —S (O) — or —S (0) 2 —, and L 2 represents hydrogen Represents an atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. A compound represented by the formula: or a salt thereof, in the presence of a base. R-W-S (0)2-C (R4) =CH-Y'-L2 (I I I c) RWS (0) 2 -C (R 4 ) = CH-Y'-L 2 (III c) [式中、 記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。  [Wherein, the symbols are as defined above. ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 25. 塩基がアミン類である請求項 24記載の製造法。  25. The method according to claim 24, wherein the base is an amine. 26. —般式 R' ， -W-S (O)2-H (l a' ) 26. —General formula R ', -WS (O) 2 -H (la') 〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはそ の塩と、 一般式 （R (R2) C = C (R3) (Y'，— L 2a) (l i b' ' )[Wherein, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom or an alkenyl group, and W represents a bond or a divalent chain which may be substituted. Shows a hydrocarbon group. And a sulfinic acid derivative represented by the general formula (R (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y ′, — L 2a ) (lib ′) 〔式中、 I 1、 R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'，は- CO-を示し、 L 2aは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表わされる化合物または その塩とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, Y ′, represents —CO—, and L 2a represents an optionally substituted alkoxy group. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted in the presence of a base: R' ' -W-S (0)2-C (R1) (R2) _CH (R3)— Υ，'— L 2a ( I I I b ' ' ) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 R ′ ′-WS (0) 2 -C (R 1 ) (R 2 ) _CH (R 3 ) ——, ′ — L 2a (IIIb ′ ′) ] The method for producing a sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: 27. 塩基がアミン類である請求項 26記載の製造法。 27. The method according to claim 26, wherein the base is an amine. 28. —般式 R- W- S (0)2- H (l a) 28. —General formula R- W- S (0) 2 -H (la) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  [In the formula, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. . And a sulfinic acid derivative represented by the formula: (Vila)(Vila)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
 または、 一般式
Figure imgf000076_0002
Or the general formula
Figure imgf000076_0002
 〔式中、 R la、 R 2\ R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R】aと R 3aまたは R 2aと R 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は- CO -、 - S (O)-または— S (O) 2-を示し、 Zは- N(R5a)— , -CO- — S (O) -， 一 S (0)2-， -CH2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよ'ぴ R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 あるいは R 6aは環 A の置換基または R la、 R 2\ R 3aまたは R 4aと結合して置換されていてもよい環 を形成していてもよく、 Z' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表される化 合物またはその塩を塩基の存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, R la , R 2 \ R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R] a and R 3a Or R 2a and R 3a may combine with each other to form an optionally substituted ring, and Y ′ represents —CO—, —S (O) — or —S (O) 2 —, and Z Represents —N (R 5a ) —, —CO— — S (O) —, one S (0) 2 —, —CH 2 — or a bond, and ring A is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring R 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally esterified or amidated carboxyl group R 6a may be a group or an acyl group, or R 6a may be bonded to a substituent of ring A or R la , R 2 \ R 3a or R 4a to form an optionally substituted ring; Is replaced Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and n represents 0 or 1. Wherein the compound represented by the formula or a salt thereof is reacted in the presence of a base.
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0003
 または、 一般式
Figure imgf000077_0001
Or the general formula
Figure imgf000077_0001
 〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩 の製造法。 [Wherein the symbols have the same meanings as described above. ] The manufacturing method of the sulfone derivative represented by these, or its salt. 2 9 . 塩基がアミン類である請求項 2 8記載の製造法。  29. The process according to claim 28, wherein the base is an amine. 3 0 . —般式
Figure imgf000077_0002
3 0. —General formula
Figure imgf000077_0002
 〔式中、 環 Α" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z ' は置換 されていてもよいィミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と、 一般式 R 6 N H 2 (X) [In the formula, ring Α "represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle, and Z 'represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. Or a salt thereof, and a compound represented by the general formula R 6 NH 2 (X) 〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩をトリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物の存在下 に反応させることを特徴とする、 一般式
Figure imgf000077_0003
[In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. A compound represented by the formula: or a salt thereof in the presence of a triacyloxyborohydride complex compound,
Figure imgf000077_0003
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 2級ァミン誘導体またはその 塩の製造法。  [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a secondary amine derivative or a salt thereof represented by the formula: 3 1 . 環 A" 1 置換されていてもよいピぺリジンである請求項 3 0記載の製造 法。  31. The method according to claim 30, wherein the ring A "1 is a piperidine which may be substituted. 3 2 . トリァシロキシ水素化ホゥ素錯化合物が、 トリァセトキシ水素化ホゥ素ナ トリゥムである請求項 3 0記載の製造法。  32. The method according to claim 30, wherein the triacyloxyborohydride complex is sodium triacetoxyborohydride. 3 3 . 一般式
Figure imgf000077_0004
3 3. General formula
Figure imgf000077_0004
 〔式中、 環 A" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z， は置換 されていてもよいィミドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩と一般式 R6NH2 (X) [Wherein, ring A "represents a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring which may be substituted, and Z, Represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. ] Or a salt thereof and a general formula R 6 NH 2 (X) 〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩とギ酸ないしその塩または水素ガスとをパラジウム触 媒の存在下に反応させることを特徴とする、 一般式
Figure imgf000078_0001
[In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. Wherein a compound represented by the formula: or a salt thereof is reacted with formic acid or a salt thereof or hydrogen gas in the presence of a palladium catalyst.
Figure imgf000078_0001
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 2級ァミン誘導体またはその 塩の製造法。  [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a secondary amine derivative or a salt thereof represented by the formula: 34. 環 A" 力 置換されていてもよいピぺリジンである請求項 33記載の製造 法。  34. The production method according to claim 33, wherein the ring A "is piperidine which may be substituted. 35. パラジウム触媒がパラジウム炭素である請求項 33記載の製造法。  35. The method according to claim 33, wherein the palladium catalyst is palladium carbon. 36. ギ酸またはその塩を用いることを特徴とする請求項 33記載の製造法。  36. The method according to claim 33, wherein formic acid or a salt thereof is used. 37. 水素ガスを用いることを特徴とする請求項 33記載の製造法。 37. The method according to claim 33, wherein hydrogen gas is used. 38. 請求項 30ないし 37で製造される、 一般式
Figure imgf000078_0002
38. The general formula produced according to claims 30 to 37
Figure imgf000078_0002
 〔式中、 R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 環 Α" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z' は置換されていてもよ いイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表され る化合物またはその塩と、 [Wherein, R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, a ring ”represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and Z ′ represents an optionally substituted And an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.] Or a salt thereof, 一般式 （R1) (R2) C = C (R3) (Y'-L 3) (X I l a) または 一般式 R4C≡C— Υ'- L 3 (X I l b) Formula (R 1 ) (R 2 ) C = C (R 3 ) (Y'-L 3 ) (XI la) or Formula R 4 C≡C—Υ'-L 3 (XI lb) 〔式中、 L 3は脱離基を、 R R2および R3は、 それぞれ独立して水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3また は R2と R3は互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Y'は- CO-、 - S (O) - または- S (0) 2 -を示す。 〕 で表される化合物またはその塩とを反応させること を特徵とする、 一般式 Wherein L 3 represents a leaving group, RR 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and Y ′ -CO-,-S (O)- Or -S (0) 2- . A compound represented by the general formula: (XI I la)(XI I la)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
 または、 一般式 Or the general formula
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。 [The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof. 3 9. 一般式 R- W- S (0)2- M ( I ) 3 9. General formula R- W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。 〕 で表さ れるスルフィン酸誘導体またはその塩と、 一般式  (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. And M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal. And a sulfinic acid derivative represented by the formula: (XI I la)(XI I la)
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0003
 または、 一般式 Or the general formula
Figure imgf000079_0004
Figure imgf000079_0004
 〔式中、 I 1、 R 2および R 3は、 それぞれ独立して水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は 互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 R4は、 水素原子ま たは蘆換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 6は水素原子または置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 Y'は- CO-、 - S (o)_または- S (0)2 -を示し、 環 A" は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環を示し、 Z' は置換されてい てもよいイミ ドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で 表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、 一般式 [Wherein, I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 R 3 may combine with each other to form an optionally substituted ring, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 6 represents a hydrogen atom or a substituted Y 'represents -CO-, -S (o) _ or -S (0) 2- , and ring A "represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group. And Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.] A compound represented by the following general formula:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
 または一般式 Or general formula
Figure imgf000080_0002
- N- A Ν-Ζ' (Xivb) 〔式中の言さ号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
Figure imgf000080_0002
-N-A Ν-Ζ '(Xivb) [The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof. 40. —般式 R-W-S (O)2-X-Y-L (I l i a) または 一般式 R - W- S (0)2-C (R4) =CH-Y'-L2 ( I I I c) 40. —General formula RWS (O) 2 -XYL (I lia) or General formula R-W- S (0) 2 -C (R 4 ) = CH-Y'-L 2 (III c) 〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 Xは置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 Yは- N(R5) -、 - CO-、 - S (O) -、 - S (0)2_、 -CH2 -または結合手を示し、 Y，は- CO-、 - S (O) -または _S (0)2 -を示し、 L 2は水素原子、 水酸基または置換されていても よいアルコキシ基を示し、 R4は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示し、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよいアルコキシ基、 エステルイ匕もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基またはァシル基を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体またはその塩を製造 するための、 一般式 R-W-S (0)2-M (I) (Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. , X is a substituted by 2 may be divalent chain hydrocarbon group, Y is - N (R 5) -, - CO-, - S (O) -, - S (0) 2 _, - CH 2 -or a bond; Y, -CO-, -S (O)-or _S (0) 2- ; L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted; R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted; an alkoxy group which may be substituted; A carboxyl group or an acyl group which may be converted to a carbonyl group; The general formula RWS (0) 2 -M (I) for producing the sulfone derivative represented by 〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 Rおよび Wは前記と同意義を示す。〕で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の使用。  [In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R and W have the same meanings as described above. Use of a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the formula: 41. 一般式 41. General formula R' ' -w-s (o)2-c CR1) (R2) 一 CH (R3) -Y'-L (I I I b)R '' -ws (o) 2 -c CR 1 ) (R 2 ) one CH (R 3 ) -Y'-L (III b) 〔式中、 R' ' はハロゲン原子またはアルケニル基で置換された環状炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていて もよい 2価の鎖状炭化水素基を示し、 I 1、 R 2および R 3は、 それぞれ独立して 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R1と R2、 R1と R3または R2と R3は互いに結合して置換されていてもよい環を形成して もよく、 Y'は -CO-、 - S (O) または- S (0)2-を、 L 2は水素原子、 水酸基ま たは置換されていてもよいアルコキシ基を示す。 〕 で表されるスルホン誘導体ま たはその塩を製造するための、 一般式 [In the formula, R ′ ′ represents a cyclic hydrocarbon group substituted with a halogen atom or an alkenyl group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or substituted May represent a divalent chain hydrocarbon group, I 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, or R 1 and R 2 , R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may be bonded to each other to form an optionally substituted ring, and Y ′ is -CO-, -S (O) or -S (0) 2- And L 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted alkoxy group. And a general formula for producing the sulfone derivative or a salt thereof represented by the formula: R， ， -W-S (0)2 - M ( I ' ) R,, -WS (0) 2 -M (I ') 〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 R， ' お よび Wは前記と同意義を示す。 〕 で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の 使用。  [In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R, 'and W have the same meanings as described above. ] Use of a sulfinic acid derivative represented by the formula or a salt thereof. 42. 一般式 '  42. General Formulas '' (Villa)
Figure imgf000081_0001
(Villa)
Figure imgf000081_0001
 または、 -般式 Or-general formula (VI I lb)(VI I lb)
Figure imgf000081_0002
〔式中、 Rは置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 Wは結合手または置換されていてもよい 2価の鎖状炭化水素基 を示し、 R la、 R 2\ R 3aおよび R 4aは、 それぞれ独立して水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示すか、 あるいは R laと R 2a、 R laと R 3aまたは R 23と1 3aは互いに結合して置換されていてもよい環を形成してもよく、 Y'は- CO-、 — S (O)—または— S (O) 2_を示し、 Zは— N(R5a)―， -CO- — S (O)—， - S (0)2 -, -CH 2-または結合手を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素 環を示し、 R 5aおよび R 6aはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化 されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を示すか、 あるいは R 6aは環 A の置換基または R la、 R 2 R 3aまたは R 4aと結合して置換されていてもよい環 を形成していてもよく、 Z ' は置換されていてもよいイミ ドイル基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示し、 n は 0または 1を示す。 〕 で表されるス ルホン誘導体またはその塩を製造するための、 一般式
Figure imgf000081_0002
(Wherein, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. , R la , R 2 \ R 3a and R 4a each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or R la and R 2a , R la and R 3a or R 23 1 3a may be formed also optionally ring is bonded to a substituted each other, Y 'is - CO-, - S (O) - or - S (O) 2 _ are shown, Z is - N ( R 5a )-, -CO--S (O)-,-S (0) 2- , -CH 2 -or a bond; ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; 5a and R 6a each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, esterification or amidation Represents a carboxyl group or an acyl group which may be substituted, or R 6a is bonded to a substituent of ring A or R la , R 2 R 3a or R 4a to form an optionally substituted ring. And Z ′ represents an optionally substituted imidoyl group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and n represents 0 or 1. The general formula for producing a sulfone derivative represented by -W- S (0)2-M ( I ) -W- S (0) 2 -M (I) 〔式中、 Mは水素原子、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示し、 Rおよび Wは前記と同意義を示す。〕で表されるスルフィン酸誘導体またはその塩の使用。  [In the formula, M represents a hydrogen atom, an alkali metal or an alkaline earth metal, and R and W have the same meanings as described above. Use of a sulfinic acid derivative or a salt thereof represented by the formula:
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