WO2002074086A1 - Neorustmicin b-derivate als fungizide - Google Patents
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- WO2002074086A1 WO2002074086A1 PCT/EP2002/002749 EP0202749W WO02074086A1 WO 2002074086 A1 WO2002074086 A1 WO 2002074086A1 EP 0202749 W EP0202749 W EP 0202749W WO 02074086 A1 WO02074086 A1 WO 02074086A1
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- 0 CC[C@@]([C@](C)(*)C=C(C)CC(C)CC(C1)(O)OCC1(*)C([C@@]1C)=O)OC1=O Chemical compound CC[C@@]([C@](C)(*)C=C(C)CC(C)CC(C1)(O)OCC1(*)C([C@@]1C)=O)OC1=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
Definitions
- the present invention relates to neorustmicin B derivatives of the formula I
- R 4 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl, phenyl or substituted phenyl
- R 5 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkylphenyl or substituted Ci-C ß- alkylphenyl
- R 6 is hydrogen, Ci-C ⁇ -alkyl, phenyl or substituted phenyl
- Neorustmicin B
- compositions with fungicidal activity as well as agrochemical compositions with fungicidal activity and pharmaceutical compositions containing these neorustmicin B derivatives.
- galbonolide A rustmicin
- galbonolide B The compounds galbonolide A (rustmicin) and galbonolide B are known from the prior art from the group of polyketides (J. Antibiotics 1985, 38, 1807 and J. Antibiotics 1986, 39, 1760).
- Fig. 1 The compounds galbonolide A (rustmicin) and galbonolide B are known from the prior art from the group of polyketides (J. Antibiotics 1985, 38, 1807 and J. Antibiotics 1986, 39, 1760).
- the compounds show fungicidal activity against various pathogens in the human field (Candida species, Fusarium, Rhodotorula) and agricultural areas, in particular Bofcryfcis cinerea and Puccinia grami is.
- JP 60-6197 (Meji Seika) describes the fermentation of rustmicin and galbonolide B from Micromomospora chalcea and use against rust fungi (Puccinia graminis) on wheat.
- DE-A-3632168 describes the fermentation of rustmicin and galbonolide B from Streptomyces galbus and its use as a fungicide against gray mold [Botrytis cinerea). It is also taught that the compounds derivatized as ester, ether or salt on the two hydroxy groups have fungicidal activity.
- Neorustmicin A is described in Annais of the NY Academy of Sciences 1988, 544, 128 with the structure shown in Fig. 1.
- J. Antibiotics 1985, 38, 1810 the structure of galbonolide B was postulated for neorustmicin A.
- the nomenclature used in Chemical Abstracts (CA) is used (see Fig. 1).
- neorustmicins B, C and D J. Antibiotics 1986, 39, 1016) are given in Fig. 2.
- GB-A-2324300 describes two further derivatives obtained from rustmicin or galbonolide B by biotransformation (see Fig. 3) and their preparation (see also J. Antibiotics 1998, 51, 837).
- the problem underlying the present invention was to provide new macrolides which have increased stability compared to the known, not sufficiently stable macrolides and at the same time show good fungicidal activity.
- Ci-Cg-alkyl for a straight-chain or branched alkyl radical with 1-6 C-atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, 1-methyl-ethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl, especially for ethyl;
- the substituents are arbitrary and can be ortho, eta or para; such as halogen atoms, nitro groups, C 1 -C 6 -alkyl, halogen Cx-Cg-alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, Ci-Cg-haloalkoxy, -C-C 6 alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-C ß -haloalkylsulfonyl, as mentioned above;
- Halogen generally stands for fluorine, chlorine or bromine
- Ci-Cg-alkoxy radical as mentioned above, which is substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine, e.g. trifluoromethoxy;
- Ci-Cg-alkylthio for a straight-chain or branched Ci-Cg-alkylthio radical, e.g. Methylthio, ethylthio, n-propylthio, 1-methylethylthio, n-butylthio, 1-methythio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio, especially for methylthio or ethylthio;
- Ci-Cg-alkylsulfonyl for a straight-chain or branched Ci-Cg-alkylsulfonyl radical, e.g. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, .n-propylsulfonyl, 1-methylethylsulfonyl, n-butylsulfonyl, 1-methylpropylsulfonyl, 2-methylpropylsulfonyl or 1, 1-dimethylethylsulfonyl, especially for methylsulfonyl or ethylsulfonyl;
- Ci-Cg-alkylsulfonyl for a Ci-Cg-alkylsulfonyl radical as mentioned above, which is substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine.
- the compounds of the formula I can also be in the form of their agriculturally and / or pharmaceutically acceptable salts, the type of salt generally not being important.
- the salts of those cations or the acid addition salts of those acids whose cations are or anions do not adversely affect the fungicidal activity of the compounds I.
- ions of the alkali metals preferably lithium, sodium and, come as agriculturally usable cations
- the alkaline earth metals preferably calcium and magnesium, and the transition metals, preferably manganese, copper, zinc and iron, and ammonium, where if desired one to four hydrogen atoms by C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -Al- koxy -CC 4 -alkyl, hydroxy -CC 4 -alkoxy -CC 4 -alkyl, phenyl or " benzyl can be replaced, preferably ammonium, dimethylammonium, diisopropylammonium, tetramethylammonium , Tetrabutylammonium, 2- (2-hydroxyeth-l-oxy) eth-1-ylammonium, di (2-hydroxyeth-l-yl) ammonium, trimethylbenzylammonium, furthermore, phosphonium ions, sufonium ions, preferably tri ( C 1 -C 4 alkyl,
- Anions of useful acid addition salts which can be used in agriculture are primarily chloride, bromide, fluoride, hydrogen sulfate, sulfate, dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate, nitrate, hydrogen carbonate, carbonate, hexaflourosilicate, hexafluorophosphate, benzoate and the anions of C 1 -C 4 -alkanoic acids, preferably formate, acetate, propionate and butyrate.
- Possible pharmaceutically usable cations are, in particular, ions of the alkali metals, preferably sodium and potassium, and of the alkaline earth metals, preferably calcium and magnesium.
- compositions of usable acid addition salts are, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate, .phosphate or hydrogenphosphate,.
- R 4 hydrogen, Ci-C ß- alkyl or phenyl, where the phenyl radical can be unsubstituted or partially or completely halogenated and / or one to three substituents from the group Ci-Cg-alkyl, halogen -Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-haloalkoxy, Ci-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfonyl and Ci-Cg-haloalkylsulfonyl can wear.
- R 5 hydrogen, Ci-Cg-alkyl or Ci-Cg-alkylphenyl, where the phenyl radical can be unsubstituted or partially or completely halogenated and / or one to three substituents from the group Ci-Cg-alkyl, halo - Can carry Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-haloalkoxy, Ci-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfonyl and Ci-Cg-haloalkylsulfonyl.
- R 6 hydrogen, Ci-Cg-alkyl or phenyl, where the phenyl radical can be unsubstituted or partially or completely halogenated and / or one to three substituents from the group Ci-Cg-alkyl, halogen-Ci -Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-haloalkoxy, Ci-Cg-alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfonyl and Ci-Cg-haloalkylsulfonyl can wear.
- fungicidal active compounds are preferred as fungicidal active compounds:
- IA 2 in particular the compounds IA 2.1 to IA 2.290, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.290 (Table 2) in that R 5 is CHs.
- IA 10 in particular the compounds IA 10.1 to IA 10.290, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.290 (Table 2) in that R 5 is nCH ⁇ 3 .
- inventions according to the invention are synthesized analogously to the synthesis described from neorustmicin B, which is accessible via the fermentation methods described in J. Antibiotics 1986, 1016.
- the compounds of type IB are accessible via the sequential (if R 4 is not R 6 ) or simultaneous protection of the hydroxyl groups (if R 4 is R 6 ).
- Neorustmicin B analogs are doing by reacting with acid chlorides Neoustmicin B (under Schotten-Baumann or Einhorn conditions; nd ed Protective Groups in Organic Synthesis, 2, Wiley & Sons Inc., NY., 1991) in the stati - synthetic mixture synthesized.
- the resulting three products can be separated from each other by chromatography.
- the differently substituted derivatives I B can then be prepared from I C or I D by reaction with a further acid chloride (see below).
- the structural variants of type IA are produced from the derivatives of type IB.
- IB is first converted into the oxime ether by reaction with hydroxylamine hydrochloride.
- Polar solvents such as alcohols (e.g. methanol, ethanol) are suitable as solvents.
- the hydroxylamine salt is usually used in excess.
- the subsequent etherification of the hydroxyl group with alkyl halide and a base gives the oxime ether I A.
- Polar aprotic solvents such as, for. B. diethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) in question.
- Suitable bases are alkali metal carbonates, e.g. B. potassium carbonate, sodium carbonate. As a rule, the alkyl halide is used in excess.
- the compounds according to the invention are distinguished by better stability compared to the neorustmicin derivatives known from the prior art.
- the half-life at pH 7 is the appropriate criterion for characterizing the stability. While the half-life of neorustmicin A at pH 7 is 80 min, the compounds according to the invention have a half-life increased by at least 20%.
- the compounds I are distinguished by an excellent action against a broad spectrum of phytopathogenic fungi, in particular. From the class of .Ascomycetes, JDeuteromycetes,
- the plants are sprayed or dusted with the active ingredients or the seeds of the plants are treated with the active ingredients.
- the formulations are prepared in a known manner, for example by extending the active ingredient with solvents and / or carriers, if desired using emulsifiers and dispersants, and if water is used as the diluent, other organic solvents can also be used as auxiliary solvents.
- auxiliaries solvents such as aromatic mate (e.g. xylene), chlorinated aromatics (e.g. chlorobenzenes), paraffins (e.g. petroleum fractions), alcohols (e.g. methanol, butanol), ketones (e.g. cyclohexanone), amines (e.g.
- Carriers such as natural stone powder (eg kaolins, clays, talc, chalk) and synthetic stone powder (eg highly disperse silica, silicates); Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers ren (for example polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkylsulfonates and arylsulfonates) and dispersants such as lignosulfite waste liquors and methylcellulose '.
- natural stone powder eg kaolins, clays, talc, chalk
- synthetic stone powder eg highly disperse silica, silicates
- Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers ren (for example polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkylsulfonates and arylsulfonates) and dispersants such as lignosulfite waste liquors and methylcellulose '.
- alkali, alkaline earth, ammonium salts of aromatic sulfonic acids e.g. Lignin, phenol, naphthalene and dibutylnaphthalenesulfonic acid, as well as fatty acids, alkyl and alkylarylsulfonates, alkyl, lauryl ether and fatty alcohol sulfates, and salts of sulfated hexa-, hepta- and octadecanols, as well as fatty alcohol glycol ethers, condensation products of sulfonated naphthalene and its derivatives with formaldehyde, condensation products of naphthalene or naphthalenesulfonic acids with phenol and formaldehyde, polyoxyethylene octylphenol ether, ethoxylated iso-octyl, octyl or nonylphenol, alkylphenol, tributylphenyl polygly
- Powders, materials for broadcasting and dusts can be prepared by mixing or grinding the active substances together with a solid carrier.
- Granules., .Z..B,. ".. encapsulation -., .. impregnation and homogeneous granules. can be produced by binding the active ingredients to solid carriers.
- Solid carriers are mineral soils such as silica gel, silicas, silica gels, silicates, talc, kaolin, limestone, lime, chalk, boluses, loess, clay, dolomite, diatomaceous earth, calcium and magnesium sulfate, magnesium oxide, ground plastics, fertilizers such as ammonium sulfate, Ammonium phosphate, ammonium nitrate, ureas and vegetable products, such as cereal flour, tree bark, wood and nutshell flour, cellulose powder or other solid carriers.
- Compound I 70 parts by weight of xylene, 10 parts by weight of the adduct of 8 to 10 moles of ethylene oxide and 1 mole of oleic acid-N-monoethanolamide, 5 parts by weight of calcium salt of dodecylbenzenesulfonic acid, 5 parts by weight of the additive - product of 40 moles of ethylene oxide with 1 mole of castor oil; A dispersion is obtained by finely distributing the solution in water.
- V a mixture of 80 parts by weight of a preferably solid compound I according to the invention, 3 parts by weight of the sodium salt of di-isobutylnaphthalene-2-sulfonic acid and 10 parts by weight of the sodium salt, ground in a hammer mill a lignin sulfonic acid from a sulfite waste liquor and 7 parts by weight of powdered silica gel; by finely distributing the mixture in water you get a spray mixture;
- IX a stable oily dispersion of 20 parts by weight of a compound I according to the invention, 2 parts by weight of the calcium salt of dodecylbenzenesulfonic acid, 8 parts by weight of fatty alcohol polyglycol ether, 20 parts by weight of the sodium salt of a phenolsulfonic acid-urea-formaldehyde -Condensates and 50 parts by weight of a paraffinic mineral oil. • - • • •
- the compounds are used ' by treating the fungi or the seeds, plants, materials or the soil to be protected against fungal attack with a fungicidally active amount of the active compounds. It is used before or after the infection of the materials, plants or seeds by the fungi.
- the new compounds are particularly suitable for combating the following plant diseases: Erysiphe graminis (powdery mildew) in cereals, Erysiphe cichoracearum and Sphaerotheca fuliginea on pumpkin plants, Podosphaera leucotricha on apples, üncinula necator on vines, Pucciniaiz species on cereals, Cotton and grass, Ustilago species on cereals and sugar cane, Venturia inaegualis (scab) on apples, Helminthosporium species on cereals, Septoria nodorum on wheat, Botrytis cinerea (.grey mold) - strawberries, vines, ornamental plants and vegetables, Cercospora arachidicola on peanuts, Pseudocercosporella herpotrichoides on wheat, barley, Pyricularia oryzae on rice, Phytophthora infestans on potatoes and tomatoes, Fusarium and Verticillium species on various plants, Plas
- the fungicidal compositions generally contain between 0.1 and 95, preferably between 0.5 and 90% by weight of active ingredient.
- the application rates are between 0.025 and 2, preferably 0.1 to 1 kg of active ingredient per ha.
- amounts of active compound of 0.001 to 50, preferably 0.01 to 10 g per kg of seed are generally required.
- agents according to the invention can also be present in the use form as fungicides together with other active ingredients, e.g. with herbicides, insecticides, growth regulators, fungicides or even with fertilizers.
- Sulfur, dithiocarbamates and their derivatives such as ferridimethyldithiocarbamate, zinc dimethyldithiocarbamate, zinc ethylene bisdithiocarbamate, manganese ethylene bisdithiocarbamate, manganese-zinc ethylenediamin-bis-dithiocarbamate, tetramethylthiurium -diamid-dibi-ethamidulfide ), Ammonia complex of zinc (N, N'-propylene-bis-dithiocarbamate), zinc (N, N'-propylene-bis-dithiocarbamate), N, N'-polypropylene-bis- (thio-carbamoyl) -disulfide;
- Nitroderivatives such as dinitro- (1-methylheptyl) phenylcrotonate, 2-sec. -Butyl-4, 6-dinitrophenyl-3, 3-dimethylacryla, 2-sec. - Butyl-4, 6-dinitrophenyl-iso-propyl carbonate, 5-nitro-iso-phthalic acid di-iso-propyl ester;
- heterocyclic substances such as 2-heptadecyl-2-imidazoline acetate, 2, 4-dichloro-6 -. (o-chloroanilino) -s-triazine, .0,0-diethyl-phthalimi- ⁇ dophosphonothioate, 5-amino-l - [bis- (dimethylamino) phosphinyl] -3-phenyl-1, 2,4-triazole, 2,3-dicyano-l, 4-di-thioanthraquinone, 2-thio-l, 3-dithiolo [4 , 5-b] quinoxaline, 1- (butyl-carbamoyl) -2-benzimidazole-carbamic acid methyl ester, 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole, 2- (furyl- (2)) -benzimidazole, 2- (thiazolyl- (4)) -benzimidazole, N- (1, 1,2, 2-t
- fungicides such as dodecylguanidine acetate
- Hexachlorobenzene DL-methyl-N- (2,6-dimethyl-phenyl) -N-furoyl (2) -alaninate, DL-N- (2,6-dimethyl-phenyl) -N- (2'-methoxyace - tyl) -alanine methyl ester, N- (2, 6-dimethylphenyl) -N-chloroacetyl-D, L-2-aminobutyrolactone, DL-N- (2, 6-dimethylphenyl) -N- (phenylace-, tyl) .alanine methyl ester, 5-methyl-5-vinyl-3- (3 ,,. 5-dichloro-.
- Anilino-pyrimidines such as N- (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) aniline, N- [4-methyl-6- (l-propynyl) pyrimidin-2-yl] aniline, N- (4-methyl-6- cyclopropyl-pyrimidin-2-yl) aniline,
- Phenylpyrroles such as 4- (2, 2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) pyrrole-3-carbonitrile,
- Cinnamic acid amides such as 3- (4-chlorophenyl) -3- (3, 4-dimethoxyphenyl) acrylic morpholide.
- the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial artery, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic ni enver say, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, Migraines, asthma, atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, cirrhosis of the liver, erectile dysfunction, ischemic and intoxication-related kidney failure or Hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast-mediated kidney failure, pancreatitis, especially acute pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
- the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally in the usual way. (subcutaneous, intavenous, intramuscular, intraperotonic). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
- the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
- the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
- the new compounds can be applied in the customary pharmaceutical application forms solid or liquid, for. B. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
- the active ingredients can be mixed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers. Substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants are processed (see H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991).
- the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
- Neorustmicin B One equivalent of Neorustmicin B is dissolved in methanol and three equivalents of hydroxylamine hydrochloride are added. The mixture is left to stir overnight.
- the oxi is dissolved in DMF (dimethylformamide) and potassium carbonate is added as the base.
- DMF dimethylformamide
- the mixture is heated to 60 ° C. and then a solution of three equivalents of n-propyl chloride in DMF is added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 24 h.
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Neorustmicin B-Derivate der Formel (I), wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben: R<1> Wasserstoff oder -C(=O)R<4>; R<2 >=NOR<5> oder =O; R<3> Wasserstoff oder -C(=O)R<6>; R<4> Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; R<5> Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylphenyl oder substituiertes C1-C6-Alkylphenyl; R<6> Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sowie deren landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbare Salze mit Ausnahme von Neorustmicin B. Die Erfindung betrifft ferner agrochemische Zusammensetzungen mit fungizider Wirkung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, sowie ein Verfahren zur Bekämpfung von Schadpilzen.
Description
NEORUSTMICIN B-DERIVATE ALS FUNGIZIDE
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Neorustmicin B-Deri- vate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
R1 Wasserstoff oder -C(=0)R4;
R2 =NOR5 oder =0;
R3 Wasserstoff oder -C(=0)R5;
R4 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; R5 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkylphenyl oder substituiertes Ci-Cß-Alkylphenyl;
R6 Wasserstoff, Ci-Cε-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
sowie deren landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbare Salze, mit Ausnahme von Neorustmicin B,
sowie agrochemische Zusammensetzungen mit fungizider Wirkung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Neorustmicin B-Deri- vate enthalten.
Aus dem Stand der Technik sind aus der Gruppe der Polyketide u.a. die Verbindungen Galbonolide A (Rustmicin) und Galbonolide B bekannt (J. Antibiotics 1985, 38, 1807 und J. Antibiotics 1986, 39, 1760) .
Abb. 1
Galbonolide A Galbonolide B Galbonolide C Rustmicin Neurustmicin A
Die Verbindungen zeigen fungizide Wirkung gegen verschiedene Pa- thogene im Humanbereich (Candida-Arten, Fusarium, Rhodotorula) und Agrobereich, insbesondere Bofcryfcis cinerea und Puccinia grami is. .In JP 60-6197 (Meji Seika) wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbonolide B aus Micromomospora chalcea und Ein- satz gegen Rostpilze (Puccinia graminis) an Weizen beschrieben. In DE-A-3632168 wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbonolide B aus Streptomyces galbus und der Einsatz als Fungizid gegen Grauschimmel [Botrytis cinerea) beschrieben. Es wird auch gelehrt, daß die an den beiden Hydroxygruppen als Ester, Ether oder Salz derivatisierten Verbindungen fungizide Aktivität aufweisen.
Im Umfeld dieser Verbindungen existieren weitere Derivate, die sogenannten Neorustmicine. Neorustmicin A wird in Annais of the NY Academy of Sciences 1988, 544, 128 mit der in Abb. 1 darge- stellten Struktur beschrieben. In J. Antibiotics 1985, 38, 1810 wurde allerdings für Neorustmicin A die Struktur von Galbonolide B postuliert. In der vorliegenden Anmeldung wird die in Chemical Abstracts (CA) verwendete Nomenklatur benutzt (siehe Abb. 1) .
Die Strukturen der Neorustmicine B, C und D (J. Antibiotics 1986, 39, 1016) werden in Abb. 2 angegeben.
Abb . 2
Neorustmicin B Neorustmicin C Neorustmicin D
In GB-A-2324300 werden zwei weitere durch Biotransfor ation aus Rustmicin bzw. Galbonolide B gewonnene Derivate (s. Abb. 3) und ihre Herstellung beschrieben (siehe hierzu auch J. Antibiotics 1998, 51, 837).
Abb. 3
In US 5,948,770 werden weitere Derivate beschrieben, die sich strukturell insbesondere durch den Einsatz längerer Alkyl- bzw. Alkoxyreste unterscheiden. Daneben kann der Makrocyclus auch über einen Lactam- statt eines Lactonringes geschlossen sein (Abb. 4)...
Abb. 4
Cβ-Alkyl Cβ-Alkyl Cδ-Alkyl, Ci-Cδ-Alkoxy C6-Alkyl C6-Alkyl
In zwei weiteren Publikationen (J. Antibiotics 1998, 51, 837.; J. Biol. Chem. 1998, 273, 14942) wird beschrieben, daß Rustmicin und die daraus abgeleiteten Derivate ihre biologische Wirkung durch
Inhibierung des Enzyms Inositolphosphorylceramid-Synthase entfalten.
Es ist ferner literaturbekannt (Annais of the NY Academy of Sciences 1988, 544, 128) , daß Rustmicin und seine Derivate chemisch nicht stabil sind.
Unter Einfluss von wässrigen Säuren wird die Enolether-Funktiona- lität zum Keton gespalten. Unter wasserfreien Bedingungen findet eine Cyclisierung zum Furan statt. Basen wie Pyridin sorgen für eine Epimerisierung des C2-Atoms, Bedingungen wie Kaliumcarbonat/ Methanol spalten den Macrolactonring und führen innerhalb von zwei Minuten zur Bildung eines 6-Valerolactons, das keinerlei fungizide Wirkung mehr zeigt. In J. Biol. Chem. 1998, 273, 14942 wird festgestellt, daß die Halbwertszeit von Rustmicin in neutraler Lösung 80 min beträgt. Die höchste Stabilität ist bei pH 5.5 anzutreffen. Im Hinblick auf die geringe Stabilität dieser Makrolide ist deren Anwendung als Wirkstoffe in der agrochemischen oder pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von agrochemischen Zusammensetzungen oder von Arzneimitteln nicht geeignet.
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem bestand darin, neue Makrolide zur Verfügung zu stellen, die eine erhöhte Stabilität im Vergleich zu den bekannten, nicht hinreichend stabilen Makroliden aufweisen und gleichzeitig gute fungizide Wirksamkeit zeigen.
Dieses Problem wurde durch die erfindungsgemäßen Neorustmicin B- Derivate gelöst.
Bei den in den Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wurden Sammelbegriffe verwendet, die allgemein für folgende Substituenten stehen:
Ci-Cg-Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, insbesondere für Ethyl;
Phenyl für einen Phenylrest, der unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach, insbesondere ein- bis dreifach, substituiert sein kann. Die Substituenten sind beliebig und können ortho-, eta- oder para-ständig sein; wie z.B. Halogenatome, Nitro- gruppen, Cι-C6-Alkyl, Halogen-Cx-Cg-alkyl, Cι-C6-Alkoxy,
Ci-Cg-Halogenalkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, Ci-Cß-Halogenalkylsulfonyl, wie vorstehend genannt;
- Halogen stehe generell für Fluor, Chlor oder Brom;
Ci-Cg-Halogenalkyl für einen C-Cß-Alkylrest wie vorstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, wie z.B. Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2,2-Difluorethyl, 2, 2 ,2-Trifluorethyl, 2 , 2 ,2-Trichlorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2-Chlorpropyl oder 3-Chlor- propyl, insbesondere für 2-Fluorethyl oder 2-Chlorethyl;
- Ci-Cg-Alkoxy für einen geradkettigen oder verzweigten Ci-Cß-Alkoxyrest, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere für Methoxy oder Ethoxy;
- Halogen-Ci-Cρ-alkoxy für einen Ci-Cg-Alkoxyrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein- oder mehrfach substituiert ist, z.B. Trifluormethoxy;
- Ci-Cg-Alkylthio für einen geradkettigen oder verzweigten Ci-Cg-Alkylthiorest, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, n-Pro- pylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methythio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethylthio, insbesondere für Methylthio oder Ethylthio;
- Ci-Cg-Alkylsulfonyl für einen geradkettigen oder verzweigten Ci-Cg-Alkylsulfonylrest, wie z.B. Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, .n-Propylsulfonyl, 1-Methylethylsulfonyl, n-Butyl- sulfonyl, 1-Methylpropylsulfonyl, 2-Methylpropylsulfonyl oder 1, 1-Dimethylethylsulfonyl, insbesondere für Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl;
- Halogen-Ci-Cε-alkylsulfonyl für einen Ci-Cg-Alkylsulfonylrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein- oder mehrfach substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbaren Salze vorliegen, wobei es in der Regel nicht auf die Art des Salzes ankommt. Im Allgemeinen kommen die Salze derjenigen Kationen oder die Säure- additionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen be-
ziehungsweise Anionen die fungizide Wirkung der Verbindungen I nicht negativ beeinträchtigen.
Es kommen als landwirtschaftlich brauchbare Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und
Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, und der Übergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie Ammonium, wobei hier gewünschtenfalls ein bis vier Wasserstoffatome durch Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkyl, C1-C4-AI- koxy-Cι-C4-alkyl, Hydroxy-Cι-C4-alkoxy-Cι-C4-alkyl, Phenyl oder" Benzyl ersetzt sein können, Vorzugsweise Ammonium, Dimethyl- ammonium, Diisopropylammonium, Tetramethylammonium, Tetrabutyl- ammonium, 2- (2-Hydroxyeth-l-oxy) eth-1-ylammonium, Di (2-hydroxy- eth-l-yl) ammonium, Trimethylbenzylammonium, des weiteren, Phosp- honiumionen, Sufoniumionen, vorzugsweise Tri (Cι-C4-alkyl) sulfonium und Sulfoxoniumionen, vorzugsweise Tri (Cι-C4-alkyl) sulfoxonium, in Betracht .
Landwirtschaftlich brauchbare Anionen von brauchbaren Säure- additionssalzen sind in erster Linie Chlorid, Bromid, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexaflourosilikat, Hexa- fluorophosphat, Benzoat sowie die Anionen von Cι-C4~Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat.
Es kommen .als pharmazeutisch brauchbare Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium in Betracht.
Pharmazeutisch brauchbare Anionen von brauchbaren Säureadditions- salzen sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, .Phosphat oder Hydrogenphosphat, .
Acetat, Lactat, Citrat oder Hydrogencitrat, Tatrat oder Bi-Ta- trat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoate (z.B. 1, 1 '-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat) .
Folgende Verbindungen I und Definitionen der Substituenten R1 - R6 kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt alleine oder jeweils in Kombination miteinander oder im Zusammenhang mit den in den Ansprüchen oder sonst in der vorliegenden allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung genannten Bedeutungen der verschiedenen Reste bzw. deren genannten bevorzugten Bedeutungen in Frage (Tabelle 1) :
Tabelle 1
Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R4 = Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder partiell -oder vollständig halogeniert sein kann und/oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Ci-Cg-Alkyl, Halo- gen-Ci-Cg-alkyl , Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Halogenalkoxy, Ci-Cg-Alkyl- thio, Ci-Cg-Alkylsulfonyl und Ci-Cg-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.
Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R5 = Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl oder Ci-Cg-Alkylphenyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/ oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Ci-Cg-Alkyl, Halo- gen-Ci-Cg-alkyl , Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Halogenalkoxy, Ci-Cg-Alkyl- thio, Ci-Cg-Alkylsulfonyl und Ci-Cg-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.
Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R6 = Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Ci-Cg-Alkyl, Halo- gen-Ci-Cg-alkyl , Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Halogenalkoxy, Ci-Cg-Alkyl- thio, Ci-Cg-Alkylsulfonyl und Ci-Cg-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen bevorzugt folgende Verbindungen als fungizide Wirkstoffe in Frage:
I A
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen der Formel I B:
I B
Darüber hinaus besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen der Formeln I C und I D:
I C I D
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 1 (entspricht Formel I A mit R5=CH3)
I A 1
insbesondere die Verbindungen I A 1 . 1 bis I A 1 .290 (Tabelle 2 )
Tabelle 2
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 2,
I A 2
insbesondere die Verbindungen I A 2.1 bis I A 2.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für CHs steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 3,
insbesondere die Verbindungen I A 3.1 bis I A 3.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für nC3H7 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 4,
I A 4
insbesondere die Verbindungen I A 4.1 bis I A 4.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für iC3H7 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 5,
I A 5
insbesondere die Verbindungen I A 5.1 bis I A 5.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für nC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 6,
I A 6
insbesondere die Verbindungen I A 6.1 bis I A 6.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für iC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 7,
I A 7
insbesondere die Verbindungen I A 7.1 bis I A 7.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für sC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 8,
I A 8
insbesondere die Verbindungen I A 8.1 bis I A 8.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2 ) dadurch unter- scheiden, daß R5 für tC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 9,
I A 9
insbesondere die Verbindungen I A 9.1 bis I A 9.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für nCsHn steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 10,
I A 10
insbesondere die Verbindungen I A 10.1 bis I A 10.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für nCHι3 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B
I B
insbesondere die Verbindungen I B 1 bis I B 290 (Tabelle 3) :
Tabelle 3
I C
25 insbesondere die Verbindungen I C 1 bis I C 17 (Tabelle 4)
Tabelle 4
30
35
40
5
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I D
I D
insbesondere die Verbindungen I D 1 bis I D 17 (Tabelle 5)
Tabelle 5
Die Synthese der erfindungsgemäßen Erfindungen erfolgt analog nach der beschriebenen Synthese aus Neorustmicin B, das über die in J. Antibiotics 1986, 1016 beschriebenen Fermentierungs-verfah- ren zugänglich ist.
Die Verbindungen des Typs I B sind über die sequentielle (falls R4 ungleich R6) bzw. simultane Schützung der Hydroxylgruppen (falls R4 gleich R6) zugänglich.
Die einfach derivatisierten Neorustmicin B-Analoga werden dabei durch Umsetzung von Neoustmicin B mit Säurechloriden (unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen; Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley & Sons Inc., NY, 1991) im stati-
stischen Gemisch synthetisiert. Die entstehenden drei Produkte lassen sich chromatographisch voneinander trennen.
•Neorustmicin B I C I D"
Aus I C bzw. I D lassen sich dann durch Umsetzung mit einem wei- teren Säurechlorid die unterschiedlich substituierten Derivate I B herstellen (s.u.) .
I D
Aus den Derivaten des Typs I B werden die Strukturvarianten des Typs I A hergestellt.
I B wird durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid zunächst in den Oximether überführt. Als Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel, wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol) . Üblicher Weise wird das Hydroxylaminsalz im Überschuß verwendet. Die anschließende Veretherung der Hydroxylgruppe mit Alklylhalogenid und einer Base ergibt den Oximether I A. Als Lösungsmittel kommen polare aprotische Lösungsmittel, wie z. B. Di ethylformamid (DMF) , Dimethylsulfoxid (DMSO) in Frage. Als Base eignen sich Alkalicarbonate, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat . In der Regel wird das Alkylhalogenid im Überschuß verwendet.
I B I A
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine bessere Stablität im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Neorustmicin-Derivaten aus. Die Halbwertszeit bei einem pH-Wert von 7 ist das geeignete Kriterium zur Charakterisierung der Stabilität. Während die Halbwertszeit von Neorustmicin A bei pH 7 80 min beträgt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine um mindestens 20% erhöhte Halbwertszeit auf.
Die Verbindungen I zeichnen sich durch eine hervorragende Wirkung gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen, insbesondere.,aus der Klasse der .Ascomyceten, JDeuteromyceten,
Phycomyceten und Basidiomyceten, aus. Sie sind z.T. systemisch wirksam und können daher auch als Blatt- und Bodenfungizide ein- gesetzt werden.
Normalerweise werden die Pflanzen mit den Wirkstoffen besprüht oder bestäubt oder die Samen der Pflanzen mit den Wirkstoffen behandelt .
Die Formulierungen (fungiziden Mittel) werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken des Wirkstoffs mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gewünschtenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und Dispergiermitteln, wobei im Falle von Wasser als Verdünnungsmittel auch andere organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe kommen dafür im wesentlichen in Betracht: Lösungsmittel wie Aro-
maten (z.B. Xylol) , chlorierte Aromaten (z.B. Chlorbenzole), Paraffine (z.B. Erdölfr ktionen) , Alkohole (z.B. Methanol, Butanol) , Ketone (z.B. Cyclohexanon) , Amine (z.B. Ethanola in, Dirnethylformamid) und Wasser; Trägerstoffe wie natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) und synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate) ; Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgato- ren (z.B. Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate) und Dispergiermittel wie Ligninsulfitablaugen und Methylcellulose'.
Als oberflächenaktive Stoffe kommen die Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalze von aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Lignin-, Phenol-, Naphthalin- und Dibutylnaphthalinsulfonsäure, sowie von Fettsäuren, Alkyl- und Alkylarylsulfonaten, Alkyl-, Laurylether- und FettalkoholSulfaten, sowie Salze sulfatierter Hexa-, Hepta- und Octadecanolen, sowie von Fettalkoholglykolether, Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und seiner Derivate mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphthalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und Formaldehyd, Polyoxy- ethylenoctylphenolether, ethoxyliertes iso-Octyl-, Octyl- oder Nonylphenol, Alkylphenol-, Tributylphenylpolyglykolether, Alkyl- arylpolyetheralkohole, iso-Tridecylalkohol, Fettalkoholethyleno- xid-Kondensate, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylenalkylether oder Polyoxypropylen, Laurylalkoholpσlyglykoletheracetat, Sorbitester, Lignin-Sulfitablaugen oder Methylcellulose in Betracht.
Pulver-, Streu- und Stäubemittel können durch Mischen oder gemeinsames Vermählen der wirksamen Substanzen mit einem festen Trägerstoff hergestellt werden.
Granulate., .z..B,.„..Umhüllungs-.,.. Imprägnierungs- und Homogengranulate. können durch Bindung der Wirkstoffe an feste Trägerstoffe hergestellt werden. Feste Trägerstoffe sind Mineralerden wie Silica- gel, Kieselsäuren, Kieselgele, Silikate, Talkum, Kaolin, Kalkstein, Kalk, Kreide, Bolus, Löß, Ton, Dolomit, Diatomeenerde, Calcium- und Magnesiumsulfat, Magnesiumoxid, gemahlene Kunststoffe, Düngemittel, wie Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Harnstoffe und pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrinden-, Holz- und Nußschalenmehl, Cellulose- pulver oder andere feste Trägerstoffe.
Beispiele für solche Zubereitungen sind:
I. eine Lösung aus 90 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I und 10 Gew. -Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon, die zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet ist;
II. eine Mischung aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen
Verbindung I, 70 Gew. -Teilen Xylol, 10 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 8 bis 10 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ölsäure-N-monoethanolamid, 5 Gew. -Teilen Calcium-salz der Dodecylbenzolsulfonsäure, 5 Gew.-Teilen des Anlagerungspro- duktes von 40 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ricinusöl; durch feines Verteilen der Lösung in Wasser erhält man eine Dispersion.
III. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 40 Gew.-Teilen Cyclo-hexa- non, 30 Gew. -Teilen iso-Butanol und 20 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 ol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl ;
IV. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 25 Gew. -Teilen Cyclo-hexa- nol, 55 Gew. -Teilen einer Mineralölfraktion vom Siedepunkt 210 bis 280°C und 10 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 mol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl;
V. eine in einer Hammermühle vermahlene Mischung aus 80 Gew. - Teilen einer vorzugsweise festen erfindungsgemäßen Verbindung I, 3 Gew. -Teilen des Natriumsalzes der Di-iso-bu- tylnaphthalin-2-sulfonsäure, 10 Gew. -Teilen des Natrium- salzes einer Ligninsulfonsäure aus einer Sulfitablauge und 7 Gew. -Teilen pulverförmige Kieselsäuregel; durch feines Verteilen der .Mischung in Wasser erhält..man eine Spritzbrühe;
VI. eine innige Mischung aus 3 Gew. -Teilen einer erfindungs- gemäßen Verbindung I und 97 Gew.-Teilen feinteiligem Kaolin; dieses Stäubemittel enthält 3 Gew.-% Wirkstoff;
VII. eine innige Mischung aus 30 Gew. -Teilen einer erfindungs- gemäßen Verbindung I, 62 Gew. -Teilen pulverförmigem Kieselsäuregel und 8 Gew. -Teilen Paraffinöl, das auf die Oberfläche dieses Kieselsäuregels gesprüht wurde; diese Aufbereitung gibt dem Wirkstoff eine gute Haftfähigkeit;
VIII. eine stabile wäßrige Dispersion aus 40 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 10 Gew. -Teilen des Natriumsalzes eines Phenolsulfonsäure-Harnstoff-Formaldehyd-Kon-
densates, 2 Gew. -Teilen Kieselgel und 48 Gew.-Teilen Wasser, die weiter verdünnt werden kann;
IX. eine stabile ölige Dispersion aus 20 Gew. -Teilen einerer- findungsgemäßen Verbindung I, 2 Gew. -Teilen des Calcium- salzes der Dodecylbenzolsulfonsäure, 8 Gew. -Teilen Fett- alkoholpolyglykolether, 20 Gew. -Teilen des Natriumsalzes eines Phenolsulfonsäure-Hamstoff-Formaldehyd-Kondensates und 50 Gew. -Teile eines paraffinischen Mineralöls. •- • •
Besondere Bedeutung haben die Verbindungen I für die Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen 'an verschiedenen Kulturpflanzen wie Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Rasen, Baumwolle, Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst- und Zierpflanzen und Gemü- sepflanzen wie Gurken, Bohnen und Kürbisgewächsen, sowie an den Samen dieser Pflanzen.
Die Verbindungen werden angewendet,' indem man die Pilze oder die vor Pilzbefall zu schützenden Saatgüter, Pflanzen, Materialien oder den Erdboden mit einer fungizid wirksamen Menge der Wirkstoffe behandelt. Die Anwendung erfolgt vor oder nach der Infektion der Materialien, Pflanzen oder Samen durch die Pilze.
Speziell eignen sich die neuen Verbindungen zur Bekämpfung fol- gender Pflanzenkrankheiten: Erysiphe graminis (echter Mehltau) in Getreide, Erysiphe cichoracearum und Sphaerotheca fuliginea an Kürbisgewächsen, Podosphaera leucotricha an Äpfeln, üncinula necator an Reben, Puccinia-Arten an Getreide, Rhizoctonia-Arten an Baumwolle und Rasen, Ustilago-Arten an Getreide und Zucker- röhr, Venturia inaegualis (Schorf) an Äpfeln, Helminthosporium- Arten an Getreide, Septoria nodorum an Weizen, Botrytis cinerea (.Grauschimmel) - a Erdbeeren, -Reben, Zierpflanzen und Gemüse, Cercospora arachidicola an Erdnüssen, Pseudocercosporella herpotrichoides an Weizen, Gerste, Pyricularia oryzae an Reis, Phytophthora infestans an Kartoffeln und Tomaten, Fusarium- und Verticillium-Arten an verschiedenen Pflanzen, Plasmopara viticola an Reben, AI ternaria-Arten an Gemüse und Obst.
Die fungiziden Mittel enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-% Wirkstoff.
Die Aufwandmengen liegen je nach Art des gewünschten Effektes zwischen 0,025 und 2, vorzugsweise 0,1 bis 1 kg Wirkstoff pro ha.
Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 0,001 bis 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 g je Kilogramm Saatgut benötigt .
Die erfindungsgemäßen Mittel können in der Anwendungsform als Fungizide auch zusammen mit anderen Wirkstoffen vorliegen, z.B. mit Herbiziden, Insektiziden, Wachstumsregulatoren, Fungiziden oder auch mit Düngemitteln.
Beim Vermischen mit Fungiziden erhält man dabei in vielen Fällen eine Vergrößerung des fungiziden WirkungsSpektrums .
Die folgende Liste von Fungiziden, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam angewendet werden können, soll die Kombinationsmöglichkeiten erläutern, nicht aber einschränken:
Schwefel, Dithiocarbamate und deren Derivate, wie Ferridimethyl- dithiocarbamat, Zinkdimethyldithiocarbamat, Zinkethylenbisdithio- carbamat, Manganethylenbisdithiocarbamat, Mangan-Zink-ethylendia- min-bis-dithiocarbamat, Tetramethylthiuramdisulfide, Ammoniak- Komplex von Zink- (N,N-ethylen-bis-dithiocarbamat) , Ammoniak-Komplex von Zink- (N,N'-propylen-bis-dithiocarbamat) , Zink-(N,N'- propylen-bis-dithiocarbamat) , N,N'-Polypropylen-bis- (thio- carbamoyl) -disulfid;
Nitroderivate, wie Dinitro- (1-methylheptyl) -phenylcrotonat, 2-sec . -Butyl-4 , 6-dinitrophenyl-3 , 3-dimethylacryla , 2-sec . - Butyl-4 , 6-dinitrophenyl-iso-propylcarbonat, 5-Nitro-iso-phthal- säure-di-iso-propylester;
heterocyclische Substanzen, wie 2-Heptadecyl-2-imidazolin-acetat, 2 , 4-Dichlor-6-.(o-chloranilino) -s-triazin, .0,0-Diethyl-phthalimi-^ dophosphonothioat, 5-Amino-l- [bis- (dimethyl- amino) -phosphinyl] -3-phenyl-1, 2,4-triazol, 2,3-Dicyano-l,4-di- thioanthrachinon, 2-Thio-l,3-dithiolo[4, 5-b] chinoxalin, 1- (Butyl- carbamoyl) -2-benzimidazol-carbaminsäuremethylester, 2-Methoxycar- bonylamino-benzimidazol, 2- (Furyl- (2) ) -benzimidazol, 2-(Thiazolyl-(4) ) -benzimidazol, N- (1, 1,2, 2-Tetrachlorethyl- thio) -tetrahydrophthalimid, N-Trichlormethylthio-tetrahydrophtha- limid, N-Trichlormethylthio-phthalimid, N-Dichlorfluormethylt- hio-N' ,N'-dimethyl-N-phenyl-schwefelsäurediamid, 5-Ethoxy-3-tri- chlormethyl-1 , 2 , 3-thiadiazol, 2-Rhodanmethylthiobenzthiazol , 1, 4-Dichlor-2 , 5-dimethoxybenzol , 4- (2-Chlorphenyl- hydrazono) -3-methyl-5-isoxazolon, Pyridin-2-thion-l-oxid, 8-Hydroxychinolin bzw. dessen Kupfersalz, 2, 3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-l, -oxathiin, 2 , 3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-l, -oxathiin-4 , 4-dioxid, 2-Methyl-5 , 6-di-
hydro-4H-pyran-3-carbonsäure-anilid, 2-Methyl-furan-3-carbon- säureanilid, 2, 5-Dimethyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2,4,5-Trime- thyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2 , 5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure- cyclohexylamid, N-Cyclohexyl-N-methoxy-2 , 5-dimethyl-fu- ran-3-carbonsäureamid, 2-Methyl-benzoesäure-anilid, 2-Iod-benzoe- säure-anilid, N-Formyl-N-morpholin-2 , 2 , 2-trichlorethylacetal , Piperazin-1 , 4-diylbis- (1- (2 ,2 , 2-trichlor-ethyl) -formamid, 1- (3 , -Dichloranilino) -1-formylamino-2 , 2 , 2-trichlorethan, 2 , 6-Di- methyl-N-tridecyl-morpholin bzw. dessen Salze, 2 , 6-Dimethyl-N-cy- clododecyl-morpholin bzw. dessen Salze, N- [3- (p-tert .-Butylphe- nyl) -2-methylpropyl] -cis-2 , 6-dimethylmorpholin, N- [3- (p-tert . -Bu- tylphenyl) -2-methylpropyl] -piperidin, 1- [2- (2 , 4-Dichlor- phenyl) -4-ethyl-l , 3-dioxolan-2-yl-ethyl] -1H-1, 2 , -triazol 1- [2- (2 , 4-Dichlorphenyl) -4-n-propyl-l, 3-dioxolan-2-yl- ethyl] -1H-1, 2 , 4-triazol , N- (n-Propyl) -N- (2,4, 6-trichlorphenoxye- thyl)-N'-imidazol-yl-harnstoff, 1- (4-Chlorphen- oxy) -3 , 3-dimethyl-l- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl) -2-butanon, (2-Chlor- phenyl) - (4-chlorphenyl) -5-pyrimidin-methanol , 5-Butyl-2-dimethyl- a ino- -hydroxy-6-methy1-pyrimidin, Bis-(p-chlorphenyl) -3-pyri- dinmethanol, 1, 2-Bis- (3-ethoxycarbonyl-2-thioureido) -benzol, 1,2-Bis- (3-methoxycarbonyl-2-thioureido) -benzol, [2- (4-Chlor- phenyl) ethyl] - (1 , 1-dimethylethyl) -1H-1, 2 , 4-triazol-l-ethanol, 1- [3- (2-Chlorphenyl) -1- (4-fluorphenyl) oxiran-2-yl-me- thyl]-lH-l,2,4-triazol, sowie
verschiedene Fungizide, wie Dodecylguanidinacetat,
3- [3- (3 , 5-Dimethyl-2-oxycyclohexyl) -2-hydroxyethyl] glutarimid,
Hexachlorbenzol , DL-Methyl-N- (2 , 6-dimethyl-phenyl) -N-fu- royl (2 ) -alaninat, DL-N- (2 , 6-Dimethyl-phenyl) -N- (2 ' -methoxyace- tyl) -alanin-methylester, N- (2 , 6-Dimethylphenyl) -N-chloracetyl- D, L-2-aminobutyrolacton, DL-N- (2 , 6-Dimethylphenyl) -N- (phenylace- ,tyl).τalaninmethylester, 5-Methyl-5-vinyl-3- (3,,.5-dichlor- . phenyl) -2 , 4-dioxo-l,3-oxazolidin, 3- [ (3 , 5-Dichlor- phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-l , 3-oxazolidin-2 , 4-dion, 3- (3 , 5-Dichlorphenyl) -1-iso-propylcarbamoylhydantoin,
N- (3 , 5-Dichlorphenyl) -1, 2-dimethylcyclopropan-l, 2-dicarbonsäure- imid, 2-Cyano- [N- (ethylaminocarbonyl) -2-methoximino] -acetamid, 1- [2- (2 , 4-Dichlorphenyl) -pentyl] -1H-1, 2 , 4-triazol , 2 , 4-Diflu- or-a- (1H-1 , 2 , 4-triazolyl-l-methyl) -benzhydrylalkohol , N- (3-Chlor-2 , 6-dinitro-4-trifluormethyl-phenyl) -5-trifluor- methyl-3-chlor-2-aminopyridin, 1- ( (bis- (4-Fluorphenyl) -methylsi- lyl) - ethyl) -1H-1 , 2 , 4-triazol,
Strobilurine wie Methyl-E-methoximino- [α- (o-tolyloxy) -o-tolyl] - acetat, Methyl-E-2-{2- [ 6- (2-cyanophenoxy)pyridimin-4-yloxy] - phenyl}-3-methoxyacrylat, Methyl-E-methoximino- [a- (2 , 5-dimethy- loxy) -o-tolyl] acetamid,
Anilino-Pyrimidine wie N- (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) anilin, N- [4-methyl-6- (l-propinyl)pyrimidin-2-yl] anilin, N- (4-methyl- 6-cyclopropyl-pyrimidin-2-yl) anilin,
Phenylpyrrole wie 4- (2 , 2-difluor-1 , 3-benzodioxol-4-yl) -pyrrol- 3-carbonitril,
Zimtsäureamide wie 3- (4-chlorphenyl) -3- (3, 4-dimethoxyphenyl) - acrylsäuremorpholid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myocardinf arkt , Angina Pectoris , Arrythmie, akutem/chronischem Ni er enver sagen, chronischer Herzinsuffizienz , Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, , Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Leberzirrhose, Errek- tions Störungen, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie , Metastasierung und Wachstum me- senchymaler Tumoren, Kontrastmitten-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis , insbesondere akute Pankreatitis , gastrointestinale Ulcera .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder par.enteral . (subkutan, intavenös, intramuskulär-, intraperoto- neal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patentien- ten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper- gewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenisehen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll-
Stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Ausführungsbeispiels nä- her erläutert:
Beispiel 1
Ein Äquivalent Neorustmicin B wird in Methanol gelöst und drei Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben. Man läßt über Nacht nachrühren.
Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Keton als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Das Oxi wird in DMF (Dimethylformamid) gelöst und Kaliumcarbonat als Base zugegeben. Man erhitzt auf 60°C und tropft dann eine Lösung von drei Äquivalenten n-Propylchlorid in DMF zu. Es wird 24 h bei dieser Temperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird.
Claims
1. Neorustmicin B-Derivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
R1 Wasserstoff oder -C(=0)R4; R2 =NOR5 oder =0; R3 Wasserstoff oder -C(=0)R6;
R4 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Phenyl oder substi uiertes
Phenyl; R5 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkylphenyl oder substituiertes Ci-Cg-Alkylphenyl; R6 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl;
sowie deren landwirtschaftlich brauchbare Salze, mit Ausnahme von Neorustmicin B.
2. Neorustmicin B-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
Rl -C(=0)R4; R2 =NOR5;
R3 -C(=0)R6;
3. Neorustmicin B-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R1 -C(=0)R4;
R2 =0;
R3 -C(=0)R5;
4. Neorustmicin B-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: l -C (=0) R4 ; R2 =0 ;
R3 -H;
5 5. Neorustmicin B-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R1 -H; R2 =0; 10 "R3 " -C(=0)R6;
6. Agrochemische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
15 7. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Fungizid oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 als agrochemische Zusammensetzung mit fungizider Wirkung.
20 8. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 zur Bekämpfung von Schadpilzen bei Pflanzen.
9. Verfahren zur Bekämpfung von Schadpilzen bei Pflanzen, da- 25 durch gekennzeichnet, daß man die Schadpilze, deren Lebens- räum. oder die von ihnen freizuhaltenden Pflanzen, Flächen, Materialien oder Räume mit einer fungizid wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 behandelt. 30
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
35 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimykotischer Wirkung.
12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen 40 mit antimykotischer Wirkung, gekennzeichnet durch die
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 5.
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| DE3632168A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-16 | Ciba Geigy Ag | Galbonolide und ihr einsatz als botrytizide |
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Non-Patent Citations (1)
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| NAKAYAMA, HIROSHI ET AL: "Structures of neorustmicins B, C and D new congeners of rustmicin and neorustmicin A", J. ANTIBIOT., vol. 39, no. 7, 1986, pages 1016 - 1020, XP001080082 * |
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