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WO2002059100A1 - Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism - Google Patents

Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism Download PDF

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Publication number
WO2002059100A1
WO2002059100A1 PCT/JP2002/000547 JP0200547W WO02059100A1 WO 2002059100 A1 WO2002059100 A1 WO 2002059100A1 JP 0200547 W JP0200547 W JP 0200547W WO 02059100 A1 WO02059100 A1 WO 02059100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
substituent group
hydrogen atom
lower alkyl
substituents selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/000547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Takemoto
Masami Takayama
Takeshi Shiota
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to KR10-2003-7009887A priority Critical patent/KR20040025891A/ko
Priority to EP02710353A priority patent/EP1354880A4/en
Priority to JP2002559402A priority patent/JP4145655B2/ja
Priority to US10/470,256 priority patent/US20040063764A1/en
Priority to CA002435143A priority patent/CA2435143A1/en
Priority to MXPA03006510A priority patent/MXPA03006510A/es
Priority to BR0206670-0A priority patent/BR0206670A/pt
Publication of WO2002059100A1 publication Critical patent/WO2002059100A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist action.
  • Tokubo npopoetin is a polypeptide cytokine consisting of 332 amino acids, which stimulates the differentiation and proliferation of megakaryocyte cells via receptors to increase platelet production, resulting in thrombocytopenia, etc. It is expected as a drug for the pathology of blood diseases accompanied by abnormal platelet count.
  • the nucleotide sequence of the gene encoding the thrombopoietin receptor is described in Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 5640-5644 (1992).
  • low molecular weight peptides having affinity for the tonbopopoietin receptor are also known (referred to in Japanese as 10-72, 92, W0964 / 750), these peptide derivatives Oral administration of is generally not practical.
  • 1,4-benzothiazepine derivatives are described in JP-A-11-14777 and JP-A-11-152,276. .
  • a pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist action is created, and an orally administrable platelet production regulator is provided.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above points, and as a result, have found that the following compounds are strong
  • the present inventors have found that the present invention exhibits mbpopoetin receptor agonist activity, and have completed the present invention described below. That is, the present invention provides 1) a compound represented by the general formula (I)
  • R 6 and R 7 are one of the formula:
  • R 1 Q , R 11 , and R 12 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, or a substituent which may be substituted with one or more substituents selected from substituent group A.
  • a heteroaryl optionally substituted by one or more substituents selected from: or a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B;
  • Substituent group A cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, halogen, carbonyl, lower alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted Aminocarbonyl, phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group
  • Substituent group B a group represented by hydroxy, alkyl, halogen, halo-lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, alkyloxy, optionally substituted amino, non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl
  • the other is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, a carbonyl, a lower alkyloxycarbonyl, a halogen, an optionally substituted aminocarbonyl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted aryl
  • R 8 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • Y 1 is, - NR A CO- (C C R D) 0- 2-, - NR A CO- (CH 2).
  • — 2 — V—, -NR A CO—CR C CR D —, -V- (CH 2 ) 5 — NR A CO— (CH 2 ).
  • z 1 is an optionally substituted arylene, an optionally substituted heteroarylene, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted cycloalkylene;
  • a 1 ring is a formula
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms or together an oxygen atom or a sulfur atom; R 3 and R 4 are both hydrogen atoms or together an oxygen or sulfur atom; R 5 is a hydrogen atom Or lower alkyl; Q and W are each independently 0—, —S—, —N (R F ) — (where R F is a hydrogen atom or lower alkyl), or one CH 2 —; m is 1 ,
  • a ring represented by a broken line () represents the presence or absence of a bond
  • a broken line () represents the presence or absence of a bond
  • R 1 Q, I 11, R 12 are not hydrogen atoms at the same time, in the case of R 1 G and R 11 are both water atom R 12 is not a fluorine atom, if R 1 Q is a hydrogen atom, ! ⁇ ⁇ obi! ⁇ Both 12 are not fluorine atoms.]
  • the compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, is used as an active ingredient.
  • R 13 is a hydrogen atom or lower alkyl; ⁇ is —S—, 10-, - ⁇ (R E ) —, or —CH 2 — (wherein, R E is a hydrogen atom or lower alkyl); T is an oxygen atom or a sulfur atom; a dashed line represents the presence or absence of a bond].
  • the pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist action according to any one of 1) to 3).
  • composition having a thrombopoietin receptor agonist activity according to any one of 1) to 5), which is a platelet production regulator.
  • a method for regulating platelet production in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any of 1) to 5) to a mammal including a human.
  • R 9 is a chromium atom, optionally substituted lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halogen, or optionally substituted aminocarbonyl;
  • R 10 , II 11 , and R 12 Is independently substituted by a hydrogen atom, alkyl or cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from Substituent Group A, and one or more substituents selected from Substituent Group A May be substituted by one or more substituents selected from alkyloxy, alkylthio, halogen, and substituent group B.
  • Substituent group A cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, halogen, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted amino Carbonyl, phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B, a non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl,
  • Substituent group B hydroxy, alkyl, halogen, halo-lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, alkyloxy, optionally substituted amino, non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl;
  • a 2 ring is a formula
  • R 1 C), Rn, R 12 is not a hydrogen atom at the same time, in the case of R 1Q and R 11 are both water atom R 12 is not a fluorine atom, if R 1 Q is a hydrogen atom,! ⁇ 12 are not both fluorine atoms], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a 2 ring has the formula: (
  • R 13 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • M is —S—, 10—, —N (R E ) —, or —CH 2 —
  • RE is a hydrogen atom or lower alkyl
  • T is an oxygen atom or a sulfur atom
  • a dashed line represents the presence or absence of a bond.
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halogen, or an optionally substituted aminocarbonyl;
  • R 1 Q is selected from a substituent group ⁇ ] Alkyl, cycloalkyl, optionally substituted by one or more substituents, alkyloxy, alkylthio, halogen, substituent group B optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group A Selected from phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B, heteroaryl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B, or substituent group B A non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by one or more substituents;
  • R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, alkyl or cycloalkyl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group A, one or more selected from substituent group A Alkyloxy, alkylthio, and ⁇ which may be substituted by a substituent of A phenyl which may be substituted by one or more substituents selected from substituent group B, a heteroaryl which may be substituted by one or more substituents selected from substituent group B, Or a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B;
  • Substituent group A cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, halogeno, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, Phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from substituent group B, a non-aromatic heterocyclic group, heteroaryl,
  • Substituent group B hydroxy, alkyl, halogen, halo-lower alkyl, carboxy, lower alkyloxypropyl, alkyloxy, optionally substituted amino, non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl;
  • R 14 is each independently lower alkyl, halogen, halo-lower alkyl, lower alkyloxy, halo-lower alkyloxy, or hydroxy;
  • n is an integer from 0 to 2;
  • a 3 ring has the formula:
  • R 13 is a hydrogen atom or lower alkyl; T is an oxygen atom or a sulfur atom)], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.
  • Substituent group A cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted alkyloxy, halogen, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, optionally substituted amino, optionally substituted amino Carbonyl, phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from substituent group B, a non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl,
  • Substituent group B hydroxy, alkyl, halogen, halo-lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, alkyloxy, optionally substituted amino, non-aromatic heterocyclic group, and heteroaryl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 9) to 16) as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist action comprising the compound according to any one of 9) to 16) as an active ingredient.
  • a platelet production regulator comprising the compound according to any of (9) to (16) as an active ingredient.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • alkyl used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms.
  • a C1-C10 alkyl is mentioned.
  • C 1 -C 6 alkyl is used.
  • the “lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl is used.
  • cycloalkyl used alone or in combination with other terms includes a single cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C 3 -C 6 cycloalkyl is used.
  • lower alkenyl refers to a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include. It may have a double bond in the chain.
  • lower alkynyl includes a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. I do.
  • Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, various pentynyl isomers, and the like.
  • C 2 -C 6 alkynyl is used. More preferably, C2 to C4 Quinyl.
  • aryl used alone or in combination with other terms, includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon.
  • phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • aralkyl includes those in which the above “lower alkyl” is substituted by one or more of the above “aryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • benzyl, phenylethyl for example, 2-phenylethyl
  • phenylpropyl for example, 3-phenylpropyl
  • naphthylmethyl for example, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.
  • anthrylmethyl for example, 9-anthrylmethyl, etc.
  • benzyl and phenylethyl are exemplified.
  • non-aromatic heterocyclic group used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected non-aromatic heterocyclic group containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in a ring.
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • pyrrolidinyl eg, 3-pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2-imidazolidinyl
  • imidazolinyl eg, imidazolyl
  • vilazolidinyl eg, 1-virazolidinyl
  • 2-birazolidinyl pyrazolinyl
  • piperidyl for example, piperidino, 2-piperidyl
  • piperazinyl for example, 1-piperazinyl
  • indolinyl for example, 1-indolinyl
  • isoindolinyl for example, isoindolinyl
  • Morpholinyl for example, morpholino, 3-morpholiny
  • Non-aromatic heterocyclic group for R 10 , I 11 and R 12 , morpholino, piperazino, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and the like are preferable.
  • “Non-aromatic heterocyclic tombs” in Substituent group A include morpholino, piperazino, Lizino, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl and the like are preferred.
  • non-aromatic heterocyclic group in the substituent group B, morpholino, piperazino, piperidino, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl and the like are preferable.
  • heteroaryl used alone or in combination with other terms refers to a 5- to 6-membered arbitrarily selected heteroaryl containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in a ring. Includes aromatic ring groups. This may be condensed with the “cycloalkyl”, the “aryl”, the “non-aromatic heterocyclic group”, or another heteroaryl at any possible position.
  • heteroaryl is a single ring or a condensed ring, it may be bonded at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • chenyl eg, 2-phenyl, 3-phenyl
  • imidazolyl eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3-isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-year-old xazolyl
  • Thiazolyl for example, 2-thiazolyl
  • pyridyl for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • virazinyl for example, 2-
  • heteroaryl for R 10 , II 11 and R 12 , pyridyl, phenyl, furyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl and the like are preferable.
  • heteroaryl in the substituent group A, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, phenyl and the like are preferable.
  • heteroaryl in the substituent group B, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl and the like are preferable.
  • heteroarylalkyl includes those in which any one or more of the above “lower alkyl” is substituted by one or more of the above “heteroaryl”, and these are substituted at all possible positions. Can.
  • chenylmethyl for example, 2-phenylmethyl
  • phenylethyl for example, 2- (thiophen-2-yl) ethyl
  • furylmethyl for example, 2-furylmethyl
  • furylethyl for example, 2- (furan-12) —Yl) ethyl
  • pyrrolylmethyl eg, 2-pyrrolylmethyl
  • pyrrolylethyl eg, 2- (pyrrole-1-yl) ethyl
  • imidazolylmethyl eg, 2-imidazolylmethyl, 4-imidazolylmethyl
  • Imidazolylethyl for example, 2- (imidazole-2-yl) ethyl
  • pyrazolylmethyl for example, 3-birazolylmethyl
  • birazolyl Tyl eg, 2-((pyrazol-3-yl) ethyl
  • thiazolylmethyl eg, 2-thiazolylmethyl
  • arylene means the divalent group of the above “aryl”.
  • phenylene, naphthylene and the like can be mentioned. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferred is 1,4-phenylene.
  • heteroarylene means the divalent group of the above “heteroaryl”.
  • thiofengil, frangyl, pyridinediyl and the like can be mentioned.
  • 2,5-thiofendyl, 2,5-furandyl, 2,5-pyridinedyl and the like can be mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic diyl means the divalent group of the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • pyrrolidinediyl, piperidinediyl, pyrazinediyl and the like can be mentioned.
  • cycloalkylene means the divalent group of the above “cycloalkyl”.
  • cyclopentylene, cyclohexylene and the like can be mentioned.
  • the "Arukiruokishi” is Mechiruokishi, Echiruokishi, n- pro Piruokishi, isopropyl O alkoxy, n- Puchiruokishi, Isopuchiruokishi, sec- Bed Chiruokishi, tert- Buchiruokishi, n- Penchiruokishi, Kishiruokishi to n-, n one Heptyloxy, n-octyloxy, n-nonanyloxy, n-decanyloxy and the like.
  • methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy iso Propoxy and n-butyloxy.
  • examples of the “lower alkyloxy” include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and n-butyloxy are exemplified.
  • lower alkylthio includes methylthio, ethylthio and the like.
  • lower alkyloxycarbonyl j includes methyloxyl-propyl, ethyl-loxyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
  • aryloxycarbonyl includes phenyloxycarbonyl
  • acyl used alone or in combination with other terms refers to an alkylcarbonyl having an alkyl moiety of the above “lower alkyl” or an arylcarbonyl having an aryl moiety of the above “aryl”. Include. For example, acetyl, propionyl, ptiroyl, benzoyl and the like can be mentioned. “Lower alkyl” and “aryl” may be substituted by the respective substituents described below.
  • ⁇ halo lower alkyl '' used alone or in combination with other terms includes the above ⁇ lower alkyl '' substituted with 1 to 8, preferably 1 to 5 positions by the halogen. .
  • trifluoromethyl trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned.
  • trifluoromethyl is used.
  • halo lower alkyloxy includes trifluoromethyloxy, triclomethyloxy, difluoroethyloxy, trifluoroethyloxy, dichloro Loethyloxy, tricloethyloxy, and the like. Preferably, trifluoromethyloxy is used.
  • examples of “asyloxy” include acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy and the like.
  • examples of the “lower alkylsilyl” include triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and the like.
  • the term “optionally substituted amino” used alone or in combination with other terms refers to the “lower alkyl”, the “aryl”, the “aralkyl”, the “heteroaryl” , The above-mentioned “heteroarylalkyl” or the amino which may be substituted one or two times by the above-mentioned "acyl”.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, ethylmethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, and acetylamino are exemplified.
  • aminocarbonyl which may be substituted
  • examples of the "aminocarbonyl which may be substituted" include aminocarbonyl, methylaminopropyl, dimethylaminopropyl, ethylmethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl and the like.
  • aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, and morphonocarbonyl are exemplified.
  • ureido refers to the “lower alkyl”, the “aryl”, the “aralkyl”, the “heteroaryl”, the “hetarylalkyl”, Alternatively, a ureid which may be substituted at one or more positions with the above-mentioned “acyl” is included.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkylidene (eg, ethylidene, propylidene Etc.), hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, propyloxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted Good aminocarbonyl, acryl, acryloxy, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, aryloxy (for example, phenyloxy), aralkyloxy (for example, benzyloxy), lower alkylsulfonyl, guanidino, azo, substitution Uraido, which may be used, -0 (—acil), and the like. These may be substituted one or more times in all possible positions.
  • R 6 As the substituent for the “optionally substituted lower alkyl” in R 6 , R ⁇ and R 9 , lower alkyloxycarbonyl and halogen are preferable.
  • substituent for the “optionally substituted lower alkyl” for R 8 cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkylidene (eg, ethylidene, propylidene, etc.) and the like are preferable.
  • lower alkynyl examples include cycloalkyl, lower alkylidene (eg, ethylidene, propylidene, etc.), hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, Halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, aryl, aryloxy (for example, phenyloxy) ), Aralkyl, aralkyloxy (eg, benzyloxy), lower alkylsulf
  • (non-) - 7 means that "is 5 to ⁇ number exists.
  • (CH 2) 0 - 2 is (CH 2) that there are two
  • (CH 2) 5 means that there are 1 to 5 (CH 2 ).
  • platelet production regulator means thrombocytopenia (thrombocytopenia after bone marrow transplantation, thrombocytopenia after chemotherapy, Blood with abnormal platelet counts such as aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, acquired thrombocytopenia such as refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, and congenital thrombocytopenia such as tombopoetin deficiency) Includes drugs for the pathology of the disease. For example, it can be used as a therapeutic agent when the platelet count decreases due to administration of an anticancer agent, and as a prophylactic agent when a decrease in platelet count due to anticancer agent administration is predicted.
  • regulating platelet production refers to 1) increasing the number of platelets decreased by administration of an anticancer drug or the like, or 2) maintaining the number of platelets likely to decrease by administration of an anticancer drug or the like. And 3) reducing the degree of decrease in platelet count due to administration of an anticancer drug or the like.
  • compositions having tonpopopoetin receptor agonist action include tonpopopoetin receptor agonists.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized by the following methods A to C and similar methods. Further, it can also be synthesized by performing the same reaction as the method described in WO97 / 05135 and WO98 / 397377.
  • Z 3 is an optionally substituted arylene, an optionally substituted heteroarylene, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic diyl, or Optionally substituted (cycloalkylene, R 15 is lower alkyl)
  • Z 3 (compound (IV)) having lower alkyloxycarbonyl and aldehyde as substituents is used as starting material.
  • Compound (IV) can also be obtained by the following methods 1) to 3).
  • 1) Carboxy of a compound having a lower alkyloxycarbonyl and a carboxy as a substituent is led to a mixed acid anhydride using ethyl ethyl carbonate or the like.
  • a reduction reaction that is usually performed (for example, a reduction reaction using sodium borohydride) leads to a compound having an alkyloxy group and a hydroxy group.
  • Oxidation reaction usually performed (for example, Swern oxidation, Dess-Martin oxidation, etc.) leads to the compound (IV) having alkyloxycarbonyl and aldehyde.
  • the aldehyde derivative (IV) is reacted with 2,4-thiazolidinedione or the like to obtain a benzylidene derivative.
  • the desired compound can be obtained by reacting compound (IV) with 2,4-thiazolidinedione in a solvent such as benzene or toluene and acetic acid and piperidine in the presence of a catalyst under heating and reflux. Yes (Knoevenagel reaction).
  • the resulting double bond can be reduced by a reduction reaction (eg, catalytic reduction) usually performed at an appropriate stage. If there is a substituent that hinders the reaction, protect the group by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), etc. And deprotect at an appropriate stage.
  • a reduction reaction eg, catalytic reduction
  • a carboxylic acid derivative (compound (VI)) can be obtained by reacting compound (V) in acetic acid in the presence of hydrochloric acid or the like.
  • the amide derivative (I-A) is obtained by reacting the carboxylic acid derivative (VI) with the amine derivative (VII) by an active ester method, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method or the like. It is.
  • This step is performed in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, toluene and benzene.
  • the acid chloride method can be carried out by using thionyl chloride dioxalyl chloride as a reagent and once converting free carboxylic acid into an acid chloride.
  • the reaction can be carried out by reacting carponic acid with ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate and the like to obtain a mixed acid anhydride.
  • a base such as triethylamine or pyridine is used as necessary.
  • a commercially available compound can be used, but it can also be obtained by the following method. 1) When X 1 is an aryl which may be substituted or a heteroaryl which may be substituted, and the substituent is aryl or heteroaryl, a Suzuki reaction or the like is performed. By performing this, compound (VII) having two consecutive rings can be obtained. 2) When X 1 is an optionally substituted thiazole, compound (VII ′) can be obtained by the following method.
  • R E and R F are a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, a carbonyl, a lower alkyloxy carbonyl, an optionally substituted aminocarbonyl, or an optionally substituted phenyl, etc. halogen
  • bromination can be performed by reacting with bromine in a mixed solvent of methanol and chloroform.
  • the desired thiazole derivative (V I I ′) can be obtained by reacting with thioprea in a solvent such as methanol.
  • This step is a step of converting carboxy to an amino protected with Boc.
  • carboxy-containing compound (IV) can be prepared by distilling compound (IV) in a solvent such as dimethylformamide, toluene, ether, or dioxane in the presence of a base such as toluene or triethylamine.
  • the desired compound can be obtained by reacting with phenylphosphoryl azide.
  • This step is a step for deprotecting B 0 c.
  • Protective Groups in Organic Synthesis TheodoraW Green (John Wiley & Sons) and the like.
  • the desired deprotected product (XI) can be obtained by treating the compound (X) with trifluoroacetic acid.
  • the target compound is obtained by treating the acid halide (XIII) of the compound (VI) described in Method A with ammonium isothiocyanate and reacting with the compound (VII). This is the step leading to (I-C).
  • the N-alkyl compound can be obtained by conventional alkylation.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like (in the case of "the compound of the present invention", a pharmaceutically acceptable salt, or ice thereof) Also included are, for example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, bromide) Salts with hydrogen acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.), and organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, etc.). When the hydrate is formed, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention that have chemically or metabolically degradable groups. And a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Pro drugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the compound of the present invention has a carboxyl group, an ester derivative produced by reacting the base acidic compound with a suitable alcohol, or by reacting the base acidic compound with a suitable amine.
  • Prodrugs such as amide derivatives to be produced are exemplified.
  • esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-getyldalicholamide Doors and the like.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified.
  • Particularly preferred Ashiruokishi as Purodoradzu grayed one OCOC 2 H 5, -0 CO ( t -B u), - OCOC 15 H 3 There - OCO (m- COONa- P h) , one OC 0 CH 2 CH 2 COO Na, one OCOCH (NH 2) CH 3, -OCO CH 2 N (CH 3) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified.
  • Particularly preferred amides as prodrugs are mono-NHCO (CH 2 ) 2 . CH 3 , —NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the compound of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers and racemates.
  • the compound of the present invention exhibits excellent tropopoietin agonist activity, and is used as a drug against blood pathologies such as thrombocytopenia and other blood diseases accompanied by abnormal platelet count (blood microbial production regulator). ).
  • the compound of the present invention can also be used as a peripheral blood stem cell release promoter, a megakaryocytic leukemia cell differentiation inducer, a platelet increasing agent for platelet donors, and the like. it can.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment of the above-mentioned diseases, it is administered orally as a powder, granules, tablets, capsules, pills, liquids or the like, or as an injection, suppository, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant or the like.
  • Pharmaceutical preparations may be made by mixing, as necessary, excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form with the effective amount of the compound. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.
  • the dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, and body weight.When administered orally to an adult, it is usually 0.1 to 10 OmgZkg / day, preferably 1 to 20 mg. kg / day.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • pro argyl propanolal
  • allyl arinole
  • pyrazole pyrazonole
  • pyrimidine pyrimidine
  • piperidine piperidine, methyl: methyl, cyclohexylmethyl: cyclohexylmethyl
  • Ra is a hydrogen atom, a fluorine atom, or methyl
  • Rb is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, n-propyl, cyclopropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Butyl, n-pentyl, cyclopentyl, n-hexyl, cyclohexyl, hydroxy, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, phenyloxy, benzyloxy, phenylethyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, phenyl, 4 —Fluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-carboxyphenyl, pendyl, 4-fluorobenzy
  • (R a , R b , IT) (B-1, H, H, H), (B-2, H, H, CI), (B-3, H, H, F), (B-4 , H, H, CF 3 ), (B-5, H, H, Br), (B-6, H, H, Me), (B-7, H, F, H), (B-8, (H, F, CI), (B-9, H, F, F), (B-10, H, F, CF 3 ), (B-11, H, F, Br), (B-12, H , F, Me), (B-13, H, CI, H), (B-14, H, CI, CI), (B-15, H, CI, F), (B-16, H, CI , CF 3 ), (B-17, H, CI, Br), (B-18, H, CI, Me), (B-19, H, Me, H), (B-20, H, Me, CI), (B-21, H, Me, F),
  • the TP0 receptor responsiveness of this compound was determined by introducing the human TPO receptor gene into BaF-B03 cells according to the method described in J. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988). The measurement was performed using the TPO-dependent cell line BaF / hTPOR prepared in the above. Natl. Acad. Sci. 89: 5640-5644 (1992). The nucleotide sequence of the gene encoding the thrombopoietin receptor is described. TPO responds to BaF-B03 cells as the parent strain.
  • BAF / hTPOR cells grown in RPMI medium supplemented with 10% WEHI-3 medium were washed once with PBS, suspended in RPMI medium without WHEHI-3 medium, and added to a 96-well microplate. plates were seeded so that the cells to 5x10 V Ueru to, after culturing 37 ° C, 20 hours under the added. 5% C0 2 atmosphere present compound or TPO, WST-1 reagent is a cell proliferation determination reagent (Takara Shuzo Co., Ltd.) was added pressure to measure the 450nm absorption after 4 hours. the ED 5 () value and the concentration of the compound shows the half maximal response of the human TP 0, ED 5. values of the respective compound are shown in Table 7.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass the corn starch through a sieve of 120 mesh. These are mixed with a V-type mixer. To the mixed powder is added an aqueous solution of HP C 1 L (low viscosity hydroxypropyl cellulose), kneaded, granulated (extrusion granulated, pore size 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are passed through a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HP C 1 L low viscosity hydroxypropyl cellulose
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I) is passed through a 60 mesh sieve. Pass the cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and an HPC-L solution is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated, and dried. After the obtained dried granules are sized, 15 mg of the granules are filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC—Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making.
  • the mixed powder is directly hit to obtain tablets of 150 mg.
  • the compound of the present invention has a thrombopoietin agonist effect and can effectively function as an agent for treating or preventing a blood disease associated with abnormal platelet count such as thrombocytopenia.

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Description

明細書 トロンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有するハロゲン化合物
技術分野
本発明は、 トロンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物に関する。
背景技術
ト口ンボポェチンは、 3 3 2個のアミノ酸からなるポリぺプチドサイ トカインであり、 受容体を介して巨核球細胞の分化、 増殖を刺激することにより血小板産生を亢進するこ とから、 血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤として期 待されている。 トロンボポェチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、 Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5640-5644 (1992)に記載されている。 ト口ンボポェチン受容体に親和性を有 する低分子ぺプチドも知られているが （特閧平 1 0— 7 2 4 9 2， W 0 9 6 / 4 0 7 5 0 ) 、 これらのペプチド誘導体の経口投与は一般的に実用的でない。
トロンボポェチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、 1， 4一べンゾチ ァゼピン誘導体が特閧平 1 1一 1 4 7 7および特開平 1 1— 1 5 2 2 7 6に記載され ている。
本発明化合物と類似の構造を有する化合物が、 E P 3 8 9 6 9 9 A K W O 9 7 3 2 8 6 3、 J. Med. Chem. 25, 1992, 1853-1864、 および特開平 4— 9 9 7 7 0等に記 載されているが、 トロンボポェチン受容体親和性に関する記載はない。 発明の開示
トロンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物を創製し、 経口投与可能 な血小板産生調節剤を提供する。 本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 以下に示す化合物が強いトロ ンボポェチン受容体ァゴニスト活性を示すことを見出し、 以下の本発明を完成した, すなわち、 本発明は、 1) 一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
[式中、 X 1は式：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Eは— CH2—、 ― (CH2) 2—、 (CH2) 3—、 一 0— CH2—、 または - S - C H 2 - ;
R6および R7は一方が式：
Figure imgf000004_0003
(式中、 R1 Q、 R11, および R 12はそれそれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換 基群 Aから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換され ていてもよいフヱニル、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されて いてもよいへテロアリール、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 置換基群 A： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 力ルポキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香挨複素璟基、 お よびへテロアリール、
置換基群 B： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素璟基、 およびへテロアリール） で表わされる基、
他方が水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アルキルォキ シカルボニル、 ハロゲン、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換されていても よいへテロアリール、 または置換されていてもよいァリール； R8は水素原子または低 級アルキル） で表わされる基；
Y1は,— NRACO— ( C CRD) 0— 2—、 — NRACO— (CH2) 。― 2— V―、 -N RACO— CRC=CRD—、 - V- (CH2) 卜 5— NRACO— (CH2) 。_2—、 ― V— (CH2) ト 5— CONRA - (CH2) 0— 2—、 -CONRA- (CH2) 0— 2-、 ― (CH2) 0- 2-NRA-S 02- (CH2) 。― 2—、 - (CH2) 。― 2- S02 - NRA 一 (CH2) 。一 2—、 ― NRA— (CH2) Q_2—、 一 NRA— CO— NRA -、 -NRA ― CS - NHA―、 -N = C (一 SRA) - NRA—、 一 N RA C S N R A C 0 -、 — N = C (一 SRA) — NRACO -、 一 NRA - (CH2) ト 2— NRA— CO -、 一 NRAC ONRANRBCO―、 または一N二 C (— NRARA) -NRACO- (式中、 RAはそ れぞれ独立して水素原子または低級アルキル； R Bは水素原子またはフ ニル； R cおよ び RDはそれそれ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキルォキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルキニル、 置換さ れていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよ ぃシクロアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロア リールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 または置換されていてもよ ぃァミノ ； Vは酸素原子または硫黄原子） ；
z 1は置換されていてもよいァリレン、 置換されていてもよいへテロァリレン、 置換さ れていてもよい非芳香族複素環ジィル、 または置換されていてもよいシクロアルキレ ン；
A1環は式
Ζ、Ν - R。
または 、(CH2)m
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原 子； R 3および R 4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原子； R 5は水素原子または低級アルキル； Qおよび Wはそれぞれ独立して一 0—、 — S―、 - N (RF) — （式中、 RFは水素原子または低級アルキル） 、 または一 CH2— ； mは 1、
2、 または 3 ；破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす） で表わされる環； 破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす；
ただし、 R1 Q、 I 11、 R12は同時に水素原子ではなく、 R1 Gおよび R11がともに水 素原子の場合は R 12はフッ素原子ではなく、 R1 Qが水素原子の場合は、 ！^^ぉょび!^ 12はともにフッ素原子ではない] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するト口ンボ ポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物、 に関する。
さらに詳しくは、 以下に示す 2) 〜2 1) に関する。
2 ) Y1が— NHCO -、 — CONH -、 — NHCH2 -、 — N H C 0 - C H = C H—、 または一 NHS02—である 1) 記載のトロンポポェチン受容体ァゴニスト作用を有す る医薬組成物。
3) Z 1がハロゲンまたは低級アルキルで置換されていてもよい 1 , 4—フエ二レンで ある 1) または 2) に記載のトロンポポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成 物。 4) A1環が式：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 13は水素原子または低級アルキル； Μは— S—、 一 0—、 -Ν (RE) ―、 または—CH2— （式中、 REは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原子または硫 黄原子；破線は結合の存在または不存在を表わす] である 1) ~3) のいずれかに記載 のトロンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
5) 破線が結合の存在を示す 1 ) 〜4) のいずれかに記載のトロンポポェチン受容体ァ ゴニスト作用を有する医薬組成物。
6) 血小板産生調節剤である 1 ) ~5) のいずれかに記載のトロンポポェチン受容体ァ ゴニスト作用を有する医薬組成物。
7) 血小板産生を調節するための g薬を製造するための 1 ) ~5) のいずれかに記載の 化合物の使用。
8) 1) -5) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に 投与することからなる、 哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
9 ) 一般式 （I I) ：
Figure imgf000007_0002
[式中、 R 9は氷素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アル キルォキシカルボニル、 ハロゲン、 または置換されていてもよいアミノカルボニル； R10, II11、 および R 12はそれぞれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択される 1 以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換基群 Aか ら選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキル チォ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていても よいフヱニル、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよ いへテロァリール、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換され ていてもよい非芳香族複素環基、
置換基群 A： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフヱニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロァリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素環基、 およびへテロアリール；
Y2は一 NRAC〇一 （CRCRD) 0-2—、 -NRACO- (CH2) 0— 2— V―、 -N RACO— CRc=CRD—、 -V- (CH2) ト 5 - NRACO— (CH2) 。― 2—、 一 V- (CH2) K CONRA - (CH2) 。― 2—、 ― C〇NRA— (CH2) 0— 2 -、 一 (CH2) 0_2-NRA-SO2- (CH2) 0_2-、 ― (CH2) 0_2-SO2-NRA 一 (CH2) 。_2—、 一 NRA— (CH2) 。― 2—、 — NRA— CO— NRA -、 一 NRA 一 CS - NRA—、 -N= C (一 SRA) —NRA—、 — N R A C S N R A C O—、 一 N = C (一 SRA) — NRACO -、 一 NRA - (CH2) ト 2—； NRA— CO -、 一 NRAC ONRANRBCO—、 または一 N=C (-NRARA) — NRACO— （式中、 RAはそ れそれ独立して水素原子または低級アルキル； RBは水素原子またはフヱニル； Rcおよ び RDはそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキルォキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルキニル、 置換さ れていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよ ぃシクロアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロア リールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素璟基、 または置換されていてもよ ぃァミノ ； Vは酸素原子または硫黄原子） ； Z 2は置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよい 2， 5—ピリジンジィ ル、 置換されていてもよい 2， 5—チオフヱンジィル、 または置換されていてもよい 2 5—フラ
A2環は式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になって酸素原子もしくは硫黄原 子； R'3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原子； R 5は水素原子または低級アルキル； Qおよび Wはそれぞれ独立して一 0—、 — S―、 一 N ( F) - (式中、 RFは水素原子または低級アルキル） 、 または一 CH2— ； mは 1、 2、 または 3 ；破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす） で表わされる璟； 破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす；
ただし、 R1 C)、 Rn、 R 12は同時に水素原子ではなく、 R1Qおよび R11がともに水 素原子の場合は R 12はフッ素原子ではなく、 R 1 Qが水素原子の場合は、 ！^ェぉょぴ!^ 12はともにフッ素原子ではない]で示される化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
10) Y2が—; NHCO—、 一 CONH -、 一 NHCH2 -、 - N H C 0 - C H = C H または一 NHS02—である 9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 1) Y2がー NHCO—である 9) 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
12) Z 2がハロゲンまたは低級アルキルで置換されていてもよい 1， 4—フエ二レン である 9) 〜1 1) のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
13) A 2環が式： （
Figure imgf000010_0001
[式中、 R13は水素原子または低級アルキル； Mは—S—、 一 0—、 — N (RE) ―、 または—CH2— （式中、 REは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原子または硫 黄原子；破線は結合の存在または不存在を表わす] である 9) -12) のいずれかに記 載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。
14) 破線が結合の存在を示す 9) -13) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラ ヅグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
15 ) 一般式 （I I I) ：
Figure imgf000010_0002
[式中、 R 9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アル キルォキシカルボニル、 ハロゲン、 または置換されていてもよいアミノカルポニル； R1 Qは置換基群 Αから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアル キル、 シクロアルキル、 置換基群 Aから選択される 1以上の置換基によって置換されて いてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以 上の置換基によって置換されていてもよいフヱニル、 置換基群 Bから選択される 1以上 の置換基によって置換されていてもよいへテロアリール、 または置換基群 Bから選択さ れる 1以上の置換基によって置換されていてもよい非芳香族複素璟基；
R11および R 12はそれそれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択される 1以上の置 換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換基群 Aから選択さ れる 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ノヽ ロゲン、 置換基群 Bから達択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエ ニル、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいへテロ ァリール、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていても よい非芳香族複素環基；
置換基群 A ： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香族複素環基、 お ょぴヘテロァリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシ力ルポニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素環基、 およびへテロアリール；
R 1 4はそれぞれ独立して、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 低級アルキル ォキシ、 ハロ低級アルキルォキシ、 またはヒドロキシ；
nは 0〜2の整数；
A 3環は式：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 1 3は水素原子または低級アルキル； Tは酸素原子または硫黄原子）で表わさ れる基] で示される化合物、 そのプロドラヅグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 6 ) R 1 0が置換基群 Aから選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいアルキ ル、 アルキルォキシ、 ハロ低級アルキルォキシ、 または置換基群 Bから選択される 1以 上の置換基で置換されていてもよいフエニル； R 1 1が水素原子、 ハ口低級アルキル、 ま たはハ口低級アルキルォキシ；および R 1 2が水素原子またはフッ素原子である 1 5 )記 載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物、
置換基群 A： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフヱニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロァリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素璟基、 およびへテロアリール。
1 7) 9) ~ 16) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
18) 9) ~ 16) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する トロンボポェ チン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
1 9) 9) -16) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する血小板産生調 節剤。
20 )血小板産生を調節するための医薬を製造するための 9) 〜16) のいずれかに記 載の化合物の使用。
2 1) 9) 〜16) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動 物に投与することからなる、 哺乳動物の血小板産生を調節する方法。 本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。 フッ素、 塩素、 および臭素が好ましい。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「アルキル」 とは、 炭素原子数 1~15の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ne o—ペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル、 n—ノナニル、 n—デカニル、 η—ゥン デカニル、 n—ドデカニル、 η—トリデカニル、 n—テトラデカニル、 n—ペン夕デカ ニル等が挙げられる。 好ましくは、 C 1〜C 1 0アルキルが挙げられる。 さらに好まし くは、 C 1~C 6アルキルが挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「低級アルキル」 と は、 炭素原子数 1~8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 例えば、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 s e c—ブチ ル、 t er t—ブチル、 n—ペンチル、 ィソベンチル、 ne o—ペンチル、 n—へキシ ル、 イソへキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。 好ましくは、 C l~ C 6アルキルが挙げられる。 さらに好ましくは、 C 1〜C 3アルキルが挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「シクロアルキル」 とは、 炭素原子数が 3~8個である単璟のシクロアルキルを包含する。 例えば、 シクロ プロピル、 シク Dブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロ ォクチルが挙げられる。 好ましくは C 3 ~C 6シクロアルキルが挙げられる。 本明細書中、 「低級アルケニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 鎖内 に Ξ重結合を有していてもよい。 例えば、 ビニル、 ァリル、 1一プロぺニル、 2—プロ ぺニル、 種々のプテニル異性体等が挙げられる。 好ましくは、 C2〜C6アルキニルが 挙げられる。 さらに好ましくは、 C 2~C 4アルキニルが挙げられる。 本明細書中、 「低級アルキニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個もしくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 例え ば、 ェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—プチニル、 3— プチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 種々のペンチニル異性体等が挙げられる。 好ましくは、 C 2~C 6アルキニルが挙げられる。 さらに好ましくは、 C2~C4アル キニルが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 アントリル等が挙げられる。 本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 に前記 「ァリール」 が 1ま たは 2以上置換したものを包含し、 これらは可能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル （例えば、 2—フエニルェチル等） 、 フエニルプロピル （例 えば、 3—フエニルプロピル等） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一ナフチルメチル、 2 —ナフチルメチル等） 、 アントリルメチル （例えば、 9—アントリルメチル等） 等が挙 げられる。 好ましくは、 ベンジル、 フエニルェチルが挙げられる。 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素璟基」 なる用語は、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 非芳香族の 5 ~ 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環から誘導される 1価の基を 包含する。 例えば、 ピロリジニル （例えば、 1 一ピロリジニル、 2—ピロリジニル） 、 ピロリニル （例えば、 3 —ピロリニル） 、 ィミダゾリジニル （例えば、 2—イミダゾリ ジニル） 、 イミダゾリニル （例えば、 イミダゾリエル） 、 ビラゾリジニル （例えば、 1 —ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジニル） 、 ピラゾリニル （例えば、 ピラゾリニル） 、 ピペリジル （例えば、 ピペリジノ、 2—ピペリジル） 、 ピペラジニル （例えば、 1—ピ ペラジニル） 、 インドリニル （例えば、 1 一インドリニル） 、 イソインドリニル （例え ば、 イソインドリニル） 、 モルホリニル （例えば、 モルホリノ、 3—モルホリニル） 、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラエル等が挙げられる。
R 1 0、 I 1 1、 および R 1 2における 「非芳香族複素璟基」 としては、 モルホリノ、 ピ ペラジノ、 ピロリジノ、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル等が好ましい。 置換基群 Aにおける 「非芳香族複素環墓」 としては、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ピぺ リジノ、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル等が好ましい。
置換基群 Bにおける 「非芳香族複素環基」 としては、 モルホリノ、 ピペラジノ、 ピぺ リジノ、 ピロリジノ、 テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラニル等が好ましい。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合 せて用いられる 「ヘテロァリール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 6 員の芳香環基を包含する。 これは前記「シクロアルキル」、 前記「ァリール」、 前記「非 芳香族複素環基」、 もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合していても よい。 ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、 すべての可能な位置 で結合しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1—ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリ ル） 、 フリル （例えば、 2—フリル、 3 —フリル） 、 チェニル （例えば、 2—チェニル、 3—チェニル） 、 イミダゾリル （例えば、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル） 、 ピ ラゾリル （例えば、 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3 一イソチアゾリル） 、 イソォキサゾリル （例えば、 3—イソォキサゾリル） 、 ォキサゾ リル （例えば、 2—才キサゾリル） 、 チアゾリル （例えば、 2—チアゾリル） 、 ピリジ ル （例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 ビラジニル （例えば、 2 —ビラジニル） 、 ピリミジニル （例えば、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル） 、 ピ リダジニル （例えば、 3—ピリダジニル） 、 テトラゾリル （例えば、 1 H—テトラゾリ ル）、 ォキサジァゾリル （例えば、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル） 、 チアジアゾリル (例えば、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル） 、 インドリジニル （例えば、 2—インドリジ ニル、 6—インドリジニル） 、 イソインドリル （例えば、 2—ィソインドリル） 、 イン ドリル （例えば、 1 —インドリル、 2—ィンドリル、 3 —インドリル）、ィンダゾリル (例えば、 3—インダゾリル）、 プリニル （例えば、 8—プリニル） 、 キノ リジニル （例 えば、 2 —キノリジニル）、 イソキノリル （例えば、 3 —イソキノリル）、 キノリル （例 えば、 2—キノリル、 5—キノリル） 、 フ夕ラジニル （例えば、 1—フタラジニル） 、 ナフチリジニル （例えば、 2—ナフチリジニル） 、 キノラニル （例えば、 2—キノラ二 ル） 、 キナゾリニル （例えば、 2—キナゾリニル） 、 シンノリニル （例えば、 3—シン ノリニル） 、 プテリジニル （例えば、 2—プテリジニル） 、 力ルバゾリル （例えば、 2 一力ルバゾリル、 4一力ルバゾリル） 、 フエナントリジニル (例えば、 2—フエナント リジニル、 3—フエナントリジニル） 、 ァクリジニル （例えば、 1—ァクリジニル、 2 ーァクリジニル） 、 ジベンゾフラニル （例えば、 1—ジベンゾフラニル、 2—ジベンゾ フラニル） 、 ペンゾイミダゾリル （例えば、 2 —べンゾイミダゾリル） 、 ベンゾイソォ キサゾリル （例えば、 3 —べンゾイソォキサゾリル） 、 ペンゾォキサゾリル （例えば、 2 —べンゾォキサゾリル） 、 ベンゾォキサジァゾリル （例えば、 4—ベンゾォキサジァ ゾリル） 、 ベンゾイソチアゾリル （例えば、 3 —べンゾイソチアゾリル） 、 ベンゾチア ゾリル（例えば、 2 —べンゾチアゾリル）、 ベンゾフリル （例えば、 3—ペンゾフリル） 、 ベンゾチェニル （例えば、 2—ベンゾチェ二ル） 等が挙げられる。
R 1 0、 II 1 1、 および R 1 2における 「ヘテロァリール」 としては、 ピリジル、 チェ二 ル、 フリル、 ピリミジニル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 トリァゾリル 等が好ましい。
置換基群 Aにおける 「へテロアリ一ル」 としては、 ピリジル、 ピラゾリル、 ピリ ミジ ル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 フリル、 チェニル等が好ましい。
置換基群 Bにおける 「ヘテロァリール」 としては、 ピリジル、 ピラゾリル、 イミダゾ リル等が好ましい。 本明細書中、 「ヘテロァリールアルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 の任意の位置 に前記 「ヘテロァリール」 が 1または 2以上置換したものを包含し、 これらは可能な全 ての位置で置換しうる。 例えば、 チェニルメチル （例えば、 2一チェニルメチル) 、 チ ェニルェチル （例えば、 2— （チォフェン一 2—ィル） ェチル） 、 フリルメチル （例え ば、 2—フリルメチル） 、 フリルェチル （例えば 2— (フラン一 2—ィル） ェチル） 、 ピロリルメチル （例えば、 2—ピロリルメチル） 、 ピロリルェチル （例えば、 2— (ピ ロール一 2—ィル) ェチル） 、 イミダゾリルメチル (例えば、 2—イミダゾリルメチル、 4一イミダゾリルメチル） 、 イミダゾリルェチル （例えば、 2 — (イミダゾールー 2— ィル） ェチル） 、 ピラゾリルメチル （例えば、 3—ビラゾリルメチル） 、 ビラゾリルェ チル （例えぱ、 2 — （ピラゾールー 3 —ィル） ェチル） 、 チアゾリルメチル （例えば、 2—チアゾリルメチル） 、 チアゾリルェチル （例えば、 2— (チアゾールー 2—ィル） ェチル）、 イソチアゾリルメチル （例えば、 3—イソチアゾリルメチル） 、 イソォキサ ゾリルメチル (例えば、 3—イソォキサゾリルメチル） 、 ォキサゾリルメチル （例えば、 2—ォキサゾリルメチル） 、 ォキサゾリルェチル （例えば、 2— （ォキサゾールー 2— ィル） ェチル） 、 ピリジルメチル （例えば、 2 —ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4—ピリジルメチル） 、 ピリジルェチル （例えば、 2—ピリジルェチル） 等が挙げられ る。
本明細書中、 「ァリレン」 とは、 前記 「ァリール」 の 2価基を意味する。 例えば、 フ ェニレン、 ナフチレン等が挙げられる。 さらに詳しくは、 1 , 2 —フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レン、 1， 4—フエ二レン等が挙げられる。 好ましくは 1， 4一フエ二レンが 挙げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリレン」 とは、 前記 「ヘテロァリ一ル」 の 2価基を意味する。 例えば、 チォフェンジィル、 フランジィル、 ピリジンジィル等が挙げられる。 さらに詳 しくは、 2 , 5—チォフェンジィル、 2 , 5—フランジィル、 2 , 5 —ピリジンジィル 等が挙げられる。
本明細書中、 「非芳香族複素環ジィル」 とは、 前記 「非芳香族複素璟基」 の 2価基を 意味する。 例えば、 ピロリジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピラジンジィル等が挙げら れる。
本明細書中、 「シクロアルキレン」 とは、 前記 「シクロアルキル」 の 2価基を意味す る。 例えば、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン等が挙げられる。 本明細書中、 「アルキルォキシ」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロ ピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—プチルォキシ、 イソプチルォキシ、 s e c—ブ チルォキシ、 t e r t—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n 一へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n—ノナニルォキシ、 n—デカニルォキシ等 が挙げられる。 好ましくは、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 イソ プロピルォキシ、 n—ブチルォキシが挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n— プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 イソプチルォキシ、 s e c 一プチルォキシ、 t e r t —ブチルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシが挙げら れる。
本明細書中、 「低級アルキルチオ」 としては、 メチルチオ、 ェチルチオ等が挙げられ る。
本明細書中、 「低級アルキルォキシカルボニル j としては、 メチルォキシ力ルポニル、 ェチルォキシ力ルポニル、 n—プロピルォキシカルボニル、 イソプロピルォキシカルボ ニル、 n—ブチルォキシカルボニル、 t —ブチルォキシカルボニル、 n—ペンチルォキ シカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、 「ァリールォキシ力ルポニル」 としては、 フヱニルォキシカルポニル、
1 一ナフチルォキシカルボニル、 2—ナフチルォキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァシル」 なる用語 は、 アルキル部分が前記 「低級アルキル」 であるアルキルカルボニルまたはァリール部 分が前記 「ァリール」 であるァリールカルボニルを包含する。 例えば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチロイル、 ベンゾィル等が挙げられる。 「低級アルキル」 および 「ァリー ル」 は後述のそれそれの置換基によって置換されていてもよい。 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」 なる用語は、 前記ハロゲンによって 1〜 8個所、 好ましくは 1 ~ 5個所置換された前記 「低級アルキル」 を包含する。 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフ ルォロェチル、 トリフルォロェチル、 ジクロロェチル、 トリクロ口ェチル等が挙げられ る。 好ましくは、 トリフルォロメチルが挙げられる。
本明細書中、 「ハロ低級アルキルォキシ」 としては、 トリフルォロメチルォキシ、 ト リク口ロメチルォキシ、 ジフルォロェチルォキシ、 トリフルォロェチルォキシ、 ジクロ ロェチルォキシ、 トリクロ口ェチルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、 トリフルォロ メチルォキシが挙げられる。
本明細書中、 「ァシルォキシ」 としては、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ベ ンゾィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルシリル」 としては、 トリェチルシリル、 t—プチルジメ チルシリル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「置換されていても よいァミノ」 なる用語は、 前記 「低級アルキル」 、 前記 「ァリール」、 前記 「ァラルキ ル」 、 前記 「ヘテロァリール」、 前記 「ヘテロァリールアルキル」 、 または前記 「ァシ ル」 で 1または 2個所置換されいてもよいアミノを包含する。 例えば、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等が挙げられる。 好ましくはアミ ノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ァセチル ァミノが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいアミノカルボニル」 としては、 ァミノカルボ二 ル、 メチルァミノ力ルポニル、 ジメチルァミノ力ルポニル、 ェチルメチルァミノカルボ ニル、 ジェチルァミノカルボニル、 モルホリノカルポニル等が挙げられる。 好ましくは、 ァミノカルボニル、 メチルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボニル、 モルホノカ ルポニルが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいウレィ ド」 なる用語は、 前記 「低級アルキル」 、 前記 「ァリール」、 前記 「ァラルキル」、 前記 「ヘテロァリール」、 前記 「へテ Dァリ ールアルキル」 、 または前記 「ァシル」 で 1または 2個所以上置換されいてもよいウレ ィ ドを包含する。 ' 本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 シク 口アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキリデン （例えば、 ェチリデン、 プロピリデン 等） 、 ヒドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハ 口低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカ ルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ァリ一ル ォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 置換されていてもよいウレイ ド、 - 0 (—ァシル） 等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R cおよび R Dにおける 「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、 ノヽ ロゲン、 ハロ低級アルキル等が好ましい。
R 6、 R \ および R 9における 「置換されていてもよい低級アルキル」 の置換基とし ては、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロゲンが好ましい。
R 8における 「置換されていてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 シクロアル キル、 低級アルケニル、 低級アルキリデン （例えば、 ェチリデン、 プロピリデン等） 等 が好ましい。
本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキルォキシ」 および 「置換されていて もよい低級アルキルチオ」 における置換基としては、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキリデン （例えば、 ェチリデン、 プロピリデン等） 、 ヒドロキジ、 低級アルキ ルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシ力ルポニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキ シ、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ァリールォキシ （例えば、 フヱニルォキ シ） 、 ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホニル、 グァ 二ジノ、 ァゾ基、 置換されていてもよいウレイ ド、 = N— 0 (—ァシル） 等が挙げられ る。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 好ましくは、 ハロゲン、 低級 アルキルォキシ等が挙げられる。 本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルケニル」 および 「置換されていてもよ い低級アルキニル」 における置換基としては、 シクロアルキル、 低級アルキリデン （例 えば、 ェチリデン、 プロピリデン等） 、 ヒドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカル ボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいアミノ、 置換されていてもよいアミノカルポニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよ い非芳香族複素環基、 ァリール、 ァリールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァラル キル、 ァラルキルォキシ (例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホニル、 グァ 二ジノ、 ァゾ基、 置換されていてもよいウレイ ド等が挙げられる。 これらは、 全ての可 能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、 「置換されていてもよいァリレン」 、 「置換されていてもよいへテロア リレン」 、 「置換されていてもよい 2 , 5—ピリジンジィル」 、 「置換されていてもよ い 2 , 5—チォフェンジィル」、 「置換されていてもよい 2 , 5—フランジィル」、 「置 換されていてもよい非芳香族複素璟ジィル J 、 「置換されていてもよいシクロアルキレ ン」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいフエ二ル_|、 「置 換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素璟基」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよいァラルキル」 、 お よび 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 における置換基としては、 置換 されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒド 口キシ、 アルキル才キシ、 ァラルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲ ン、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシ力 ルポニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよ ぃァリール （置換基としては、 ハロゲン、 カルボキシ、 アルキル、 アルキルォキシ等） 、 置換されていてもよいへテロアリール （置換基としては、 ハロゲン、 カルボキシ、 アル キル、 アルキルォキシ等） 、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 置換されていて もよぃァラルキル、 低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 一 N = N— (置換 されていてもよいフヱニル） 、 または置換されていてもよいウレィ ド等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 本明細書中、 （ひ） — 7は《が 5〜ァ個存在することを意味する。 例えば、 （CRC RD) 0一 2は （CRCRD) が 0~2個存在することを、 （CH2) 0— 2は （CH2) が 0 ~2個存在することを、 （CH2) 5は （CH2) が 1〜5個存在することを意味する, 本明細書中、 「血小板産生調節剤」 とは、 血小板減少症 （骨髄移植後の血小板減少、 化学療法後の血小板減少、 再生不良性貧血、 骨髄異形成症候群、 難治性突発性血小板減 少性紫斑病等の後天性血小板減少症、 ト口ンボポェチン欠損症等の先天性血小板減少 症） 等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤を包含する。 例えば、 抗癌 剤の投与により血小板数が減少した場合には治療剤として、 抗癌剤投与による血小板数 の減少が予測される場合には予防剤として使用することができる。
本明細書中、 「血小板産生を調節する」 とは、 1) 抗癌剤の投与等により減少した血 小板数を増加させる、 2) 抗癌剤の投与等により減少するであろう血小板数を維持させ る、 3) 抗癌剤の投与等による血小板数の減少度を低下させることを包含する。
ト口ンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物はト口ンポポェチン受 容体作動剤を包含する。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （I) は、 以下の A法から C法、 および類似の方法で合成することがで きる。 また、 WO 9 7/05 1 3 5および WO 9 8/3 9 73 7に記載の方法と同様の 反応を行うことによつても合成することができる。
(A法） 工程
Figure imgf000023_0001
(式中、 A1および X1は前記と同意義、 Z3は置換されていてもよいァリレン、 置換さ れていてもよいへテロァリレン、 置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル、 または 置換されていてもよぃシクロアルキレン、 R 15は低級アルキル）
(第 1工程）
低級アルキルォキシカルポニルおよびアルデヒドを置換基として有する市販の Z 3 (化合物 （I V) ) を出発原料として使用する。
化合物 （I V) は、 以下に示す 1)〜3) の方法により得ることもできる。 1) 低級 アルキルォキシカルポニルおよびカルボキシを置換基として有する化合物のカルボキ シをクロ口炭酸ェチル等を用いて混合酸無水物へと導く。 2 )通常行われる還元反応（例 えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応） により、 アルキルォキシ力ルポニルぉ よびヒドロキシを有する化合物へと導く。 3) 通常行われる酸化反応により （例えば、 Swern酸化、 D e s s— Ma r t i n酸化等） 、 アルキルォキシカルポニルおよび アルデヒドを有する化合物 （I V) へと導く。
本工程は、 アルデヒド誘導体 （IV) を 2, 4—チアゾリジンジオン等と反応させる ことにより、 ベンジリデン誘導体を得る工程である。 化合物 （IV) をベンゼン、 トル ェン等の溶媒中、 酢酸およびピぺリジンを触媒の存在下、 2， 4—チアゾリジンジオン 等と加熱還流下で反応させることにより目的とする化合物を得ることができる （クネフ エネーゲノレ (Knoevenagel) 反応) 。
生じた二重結合は、 適切な段階で通常行われる還元反応 （例えば接触還元） により還 元することができる。反応に支障をきたす置換基が存在する場合は、その基を Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護 し、 適当な段階で脱保護すればよい。
(第 2工程）
加水分解を行うことにより、 アルキルォキシ誘導体をカルボン酸誘導体へ変換するェ 程である。 通常の加水分解反応により行うことができる。 例えば、 化合物 （V) を酢酸 中、 塩酸等の存在下で反応させることによりカルポン酸誘導体 （化合物 （V I) ) を得 ることができる。
(第 3工程）
本工程は、 カルボン酸誘導体 （V I ) とァミン誘導体 （V I I ) を、 活性エステル法、 酸クロリ ド法、混合酸無水物法等により反応させることにより、 アミ ド誘導体（I一 A) を得る工程である。 本工程は、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 ト ルェン、 ベンゼン等の溶媒中で行われる。 活性エステル法では、 1—ヒドロキシペンゾ トリァゾール、 ヒドロキシスクシンイミ ド、 ジメチルァミノピリジン等と、 ジシクロへ キシルカルボジイミ ド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩等を縮合剤として用いることにより行うことができる。酸クロリ ド法ではチ ォニルクロリ ドゃォキザリルクロリ ドを試薬として遊離のカルボン酸を一旦酸クロリ ドとすることにより行うことができる。 混合酸無水物法では、 カルポン酸にェチルクロ 口ホルメート、 イソブチルクロ口ホルメート等を反応させ、 混合酸無水物とすることに より行うことができる。 反応には必要に応じてトリェチルァミン、 ピリジン等の塩基が 用いられる。 化合物 （V I I) は市販されている化合物を利用することができるが、 以下に示す方 法によっても得ることができる。 1 ) X1が置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロァリール等であり、 かつ該置換基がァリ一ルおよびへテロァリ ールであるような場合は、 鈴木反応等を行うことにより、 連続する 2つの環を有する化 合物 （V I I ) を得ることができる。 2) X1が置換されていてもよいチアゾールであ る場合は、 下記の方法により化合物 （V I I ' ) を得ることができる。
Figure imgf000025_0001
( R Eおよび R Fは、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 力ルポキシ、 低級 アルキルォキシ力ルポニル、 置換されていてもよいアミノカルポニル、 または置換され ていてもよいフエニル等、 H a lはハロゲン）
(第 1工程）
ハロゲン化を行う工程である。 通常行われるハロゲン化により行うことができる。 例 えば、 メ夕ノールークロロホルムの混合溶媒中、 臭素と反応させることによりブロム化 することができる。
(第 2工程）
チアゾール璟を構築する工程である。 例えば、 メタノール等の溶媒中、 チォゥレアと 反応させることにより、 目的とするチアゾール誘導体 （V I I ' ) を得ることができる。
第 2工程
Figure imgf000025_0002
Hク N—— Z3
(XI)
Figure imgf000025_0003
(式中、 Α X 1、 および Ζ 3は前記と同意義、 B o cは t一ブチルォキシカルボニル) (第 1工程）
本工程は、 カルボキシを B o cで保護されたァミノに変換する工程である。 例えば、 カルボキシを有する化合物 （I V ) をジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ェ一テル、 ジ ォキサン等の溶媒中、 tーブ夕ノールおよびトリェチルァミン等の塩基の存在下、 ジフ ェニルホスホリルアジドと反応させることにより目的とする化合物を得ることができ る。
(第 2工程）
本工程は B 0 cの脱保護を行う工程である。 Protective Groups in Organic Synthesis, TheodoraW Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で行うことができる。 例えば、 ィ匕 合物 （X) をトリフルォロ酢酸で処理することにより目的とする脱保護体 （XI ) を得 ることができる。
(第 3工程）
A法第 3工程に記載の方法と同様の方法で行うことができる。
(C法)
Figure imgf000026_0001
(式中、 A X1、 Z3、 および Ha 1は前記と同意義）
本工程は、 A法に記載されている化合物 （V I) の酸ハロゲン化物 （X I I I) を、 アンモニゥムイソチオシァネートで処理し、 前記の化合物 （V I I) と反応させること により目的とする化合物 （I— C) へと導く工程である。
Y1がー C0NH―、 一 NHC0—、 および一 NHC (= S) NHC (=0) —でな い一般式 （I ) で表わされる化合物は、 前記の A法〜 C法と同様の反応を行うことによ り合成することができる。
N—アルキル体は通常行われるアルキル化により行うことができる。
Y1がー N (—アルキル） 一 CO—であり、 X1が置換されていてもよいチアゾール等 である化合物：
Figure imgf000027_0001
(A 1および Z 1は前記と同意義、 A 1 kは低級アルキル）
を合成する際のアルキル化の条件によっては、 以下に示す化合物を得る場合がある,
Figure imgf000027_0002
( A 1 , Z および A l kは前記と同意義）
一般式 （Γ ) 、 （I I ) 、 および （I I I ) において破線が結合の存在を示す場合は、 シス体およびトランス体を包含する。 例えば、 A 1環がチアゾリジンジオンである場合 は以下のようなシス体およびトランス体が存在しうる。
0
X1— Y1— ：^ヽ ，，
Figure imgf000027_0003
、 および
(式中、 X 1、 Y 1 , および ζ 1は前記と同意義）
本明細書中、 「溶媒和物」 とは、 例えば有機溶媒との溶媒和物、 水和物等を包含する ( 「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその氷和物も包含さ れる。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） 、 アルカリ土類金 属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基およびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 および有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等） との塩が挙 げられる。 これらの塩は、 通常行われる方法によって形成させることができる。 水和物 を形成する時は、 任意の数の水分子と配位していてもよい。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体 であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本 発明化合物となる化合物である。適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造 する方、法は、 例えば D e s i gn o f Pr o drugs, E l s ev i e r, Am s t er dam 1985に記載されている。 本発明化合物がカルボキシル基を有する 場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造され るエステル誘導体、 またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによ つて製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロドラッグとして 特に好ましいエステルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエス テル、 イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチルエステル、 t ert— ブチルエステル、 モルホリノェチルエステル、 N， N—ジェチルダリコールアミ ドエス テル等が挙げられる。 本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、 例えばヒドロキ シル基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させる ことに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。 プロドラヅ グとして特に好ましいァシルォキシとしては、 一 OCOC2H5、 -0 CO ( t -B u) 、 — OCOC15H3い — OCO (m— COONa— P h) 、 一 O C 0 C H 2 C H 2 C O O Na、 一 OCOCH (NH2) CH3、 -OCO CH2N (CH3) 2等が挙げられる。 本 発明化合物がアミノ基を有する場合は、 アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化 物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のよ うなプロドラッグが例示される。 プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、 一 NHCO (CH2) 2。CH3、 — NHCOCH (NH2) CH3等が挙げられる。 また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異性体や ラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、 優れたトロンポポェチンァゴニスト活 性を示し、 血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤 （血小 扳産生調節剤） として使用しうる。 また本発明化合物は、 末梢血幹細胞放出促進剤、 巨 核球性白血病細胞の分化誘導剤、 血小板ドナーの血小板増加剤等として使用することも できる。
本発明化合物を、 上記の疾患の治療を目的としてヒ トに投与する場合は、 散剤、 顆粒 剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等として経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収 剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物の有効量にその 剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じ て混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合には、 適当な担体と共に滅菌処 理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なるが、 成 人に経口で投与する場合、 通常 0. 1~ 1 0 OmgZkg/日であり、 好ましくは 1~2 0 mg kg/日である。 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれ らにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
Me ： メチル
E t ： ェチル
n-P r ： n—プロピル
i— P r ： イソプロピル
c - P r ： シクロプロピル
n-B u ： n—プチル
i -B u ：ィソブチル
s e c— B : s e c—プチノレ
t一 Bu ： t e r t—ブチル
i -B u ： ィソブチル
n— P e n ： n—ペンチリレ
c - P e n ： シクロペンチル
n— H e ： n—へキシリレ c一 Hex ： シクロへキシル
i— H e X ： ィソへキシル
P h： フエ二 レ
B n ： ベンジル
B z ： ベンゾィル
P y ： ピリジル
T h ： チェニル
A c ： ァセチル
Z ： ベンジルォキシカルボニル
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミ ド
T H F ： テトラヒドロフラン
pro argyl： プロパノレャル、 allyl： ァリノレ、 pyrazole：.ピラゾーノレ、 pyrimidine ： ピリ ミジ ン、 piperidine : ピぺリジン、 methyl : メチル、 cyclohexylmethyl: シク Dへキシノレメチノレ 実施例
実施例 化合物 (A— 1)の調製
Figure imgf000030_0001
(第 1工程） 2'-フルォロ- 3'-トリフルォロメチルァセトフエノン （1) (20.9 g) の 10%メタノール 一クロ口ホルム溶液に、 臭素 （5.26 ml) を加え臭素の色が消えるまで室温で攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 エタノールに再溶解し、 チォゥレア （7.71 g) を加え、 2時間加熱還 流した。反応混合物に酢酸ェチルー飽和重曹水を加え有機層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 溶媒を溜去した。 カラムクロマトグラフィーにより精製の後、化合物 (2)を 19.8 g得た。
¾ NMR (CDC13 δ ppm): 8.22 - 8.28 (m, IH), 7.48 - 7.54 (m, IH), 7.24一 7.30 (m, IH), 7.10 (d, IH, J = 2.4 Hz), 5.14 (bs, 2H).
(第 2工程）
テレフタルアルデヒド酸メチル（25 g)およびロダニン（23.3 g)をトルエンに溶かし、 lmol/Lピぺリジン—トルエン溶液（6.2 ml)および lmol/L酢酸—トルエン溶液（6.2 ml)を 加え、 一夜間還流加熱した。 冷却後生成した結晶を濾取し、 化合物（4)を 34.6 g得た。 ¾ NMR( MSO-d6, δ ppm) 13.18 (bs, IH), 8.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H， J = 8.7 Hz), 7.68 (s, IH), 3.88 (s, IH).
(第 3工程）
化合物 (4) (34.6 g)をジォキサン（160 ml)、 酢酸 (250 ml)および 6mol/L塩酸 (88 ml)に懸濁 させ、 120°Cで 5時間加熱還流した。水 (350 ml)を加え、 冷却後結晶をろ過し、 化合物 (5) を 30.0 g得た。
¾ NMR (DMSO-d6, δ ppm): 13.95 (bs, IH), 13.24 (bs, IH), 8.06 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.69 (s, IH).
(第 4工程）
化合物 (5)(3 g)をジォキサン (20 ml)および塩化チォニル (10 ml)に 100°Cで加熱溶解した。 溶媒を減圧溜去し、 カルポン酸塩化物を得た。 得られたカルボン酸塩化物は生成せずに そのまま用いた。 カルボン酸塩化物 (286 mg)、 第 1工程で合成した化合物 (2) (368 mg)を ジォキサン (50 ml)に溶解し、 ピリジン (1 〃1)を加え 2時間 100°Cで加熱した。 冷却後 溶媒を減圧溜去し、 残さにメタノール (6 ml)、 水 (2 ml)を加え生成した結晶を濾別した。
DMFで再結晶して化合物 (A-1)を 220 mg得た。 ¾ NMR (DMSO-d6, δ ppm): 13.90 (bs, IH), 13.02 (bs, IH), 8.37 - 8.42 (m, IH), 8.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.75 - 7.81 (m, 4H), 7.71 (s, IH), 7.53 - 7.58 (m, IH). 化合物 (A-2)〜化合物 (A-51)を実施例 1に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒 数を表 1〜 6に示した。
Figure imgf000033_0001
表 2
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
表 4
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
上記の方法と同様の反応を行うことにより、 一般式 （X I V ) および （X V ) におい て、 各置換基が以下に示す組み合わせである化合物を合成することができる。
Figure imgf000039_0001
(XIV) および （XV)
(式中、 R aは水素原子、 フッ素原子、 またはメチル； R bは水素原子、 フッ素原子、 塩 素原子、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 シクロプロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 n—ペンチル、 シクロペンチル、 n—へキシル、 シクロ へキシル、 ヒドロキシ、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 フエニル ォキシ、 ベンジルォキシ、 フエニルェチルォキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロ メチルォキシ、 フエニル、 4—フルオロフェニル、 4一トリフルォロメチルフエニル、 4ージメチルァミノフエニル、 4ーヒドロキシフエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 4—カルボキシフエニル、 ペンジル、 4—フルォロベンジル、 2—ピリジル、 3—ピリ ジル、 4一ピリジル、 2—チェニル、 3—チェニル、 ピラゾール一 2—ィル、 ピラゾー ルー 3 —ィル、 ピリミジン一 2 —ィル、 ピリミジン一 4一ィル、 ピリミジン一 5 —ィル、 3—力ルポキシプロピル、 4一力ルポキシプチル、 4ージメチルァミノカルボ二ルブチ ル、 5—ジメチルァミノ力ルポ二ルペンチル、 メチルォキシメチル、 ェチルォキシメチ ル、 ェチルォキシェチル、 メチルォキシェチルォキシェチル、 メチルォキシェチル、 ヒ ドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシプチル、 ヒドロ キシペンチル、 ジメチルァミノ、 ピぺリジン一 4ーィルーメチル、 またはシクロへキシ ルメチル； R cは水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル、 またはトリフ ルォロメチル）
(Ra， Rb, IT) = (B-1, H, H, H), (B-2, H, H, CI), (B-3, H, H, F), (B-4, H, H, CF3), (B-5, H, H, Br), (B-6, H, H， Me), (B-7, H， F, H), (B-8, H, F, CI), (B-9, H, F, F), (B-10, H, F, CF3), (B-11, H, F, Br), (B-12, H, F, Me), (B-13, H, CI, H), (B-14, H, CI, CI), (B-15, H, CI, F), (B-16, H, CI, CF3), (B-17, H, CI, Br), (B-18, H, CI, Me), (B-19, H, Me, H), (B-20, H, Me, CI), (B-21, H, Me, F),
Figure imgf000040_0001
Ο
CI), (B-141, H, CF30, F), (B-142, H, CF30, CF3)， (B-143, H, CF30, Br), (B-144, H, CF30, Me), (B-145, H, Ph, H), (B-146, H, Ph, CI), (B-147, H， Ph, F)， (B-148, H, Ph, CF3), (B-149, H, Ph, Br), (B-150, H, Ph, Me), (B-151, H, 4-F-Ph, H)， (B-152, H, 4-F-Ph, CI), (B-153, H, 4-F-Ph, F)， (B-154, H, 4-F-Ph, CF3), (B-155, H, 4-F-Ph, Br), (B-156, H, 4-F-Ph, Me), (B-157, H, 4-CF3-Ph, H), (B-158, H, 4-CF3-PI1, CI), (B-159, H, 4-CF3-Ph, F), (B-160, H， 4-CF3-Ph, CF3), (B-161, H， 4-CF3-Ph, Br), (B-162, H, 4-CF3-Ph, Me), (B-163, H, 4-(Me)2N-Ph, H), (B-164, H, 4-(Me)2N- Ph, CI), (B-165, H, 4-(Me)2N-P , F), (B-166, H, 4-(Me)2N-Ph, CF3), (B-167, H, 4-(Me)2N-Ph， Br), (B-168, H, 4-(Me)2N-Ph, Me), (B-169, H, 4-OH-Ph, H), (B-170, H, 4-OH-Ph, CI), (B-171, H, 4-OH-Ph, F), (B-172, H， 4-OH-Ph, CF3), (B-173, H, 4-OH-Ph, Br), (B-174, H, 4-OH-Ph, Me), (B-175, H, 3,4-di-F-Ph, H), (B-176, H, 3,4-di-F-Ph, CI), (B-177, H， 3,4-di-F-Ph, F), (B- 178, H, 3,4-di-F-Ph, CF3), (B-179, H, 3,4-di-F-Ph, Br), (B-180, H， 3,4-di-F-Ph, Me), (B-181, H, 4-COOH-Ph, H)， (B-182, H, 4-COOH-Ph, CI), (B-183, H, 4-COOH-Ph, F), (B-184, H, 4- COOH-Ph, CF3), (B-185, H, 4-COOH-Ph, Br), (B-186, H, 4-COOH-Ph, Me), (B-187, H, Bn, H), (B-188, H, Bn, CI), (B-189, H, Bn, F), (B-190, H, Bn, CF3), (B-191, H, Bn, Br), (B-192, H, Bn, Me), (B-193, H, 4-F-Bn, H)， (B-194, H， 4-F-Bn, CI), (B-195, H， 4-F-Bn, F)， (B-196, H, 4-F-Bn, CF3)， (B-197, H, 4-F-Bn, Br), (B-198, H, 4-F-Bn, Me), (B-199, H, 2-Py, H), (B-200, H， 2-Py, CI), (B-201, H, 2-Py, F), (B-202, H, 2-Py, CF3), (B-203, H, 2-Py, Br), (B-204, H, 2-Py, Me), (B-205, H, 3-Py, H), (B-206, H, 3-Py, CI), (B-207, H, 3-Py, F), (B-208, H, 3-Py, CF3), (B-209, H, 3-Py, Br), (B-210, H, 3-Py, Me), (B-211, H, 4-Py, H), (B-212, H， 4-Py, CI), (B-213, H, 4-Py, F), (B-214, H, 4-Py, CF3), (B-215, H, 4-Py, Br), (B-216, H, 4-Py, Me), (B-217, H, 2-Th, H),
(B-218, H, 2-Th, CI), (B-219, H, 2-Th, F), (B-220, H, 2-Th, CF3)， (B-221, H, 2-Th, Br), (B-222, H, 2-Th, Me), (B-223, H, 3-Th, H), (B-224, H, 3-Th, CI), (B-225, H， 3-Th, F), (B-226, H, 3-Th, CF3), (B-227, H, 3-Th, Br), (B-228, H, 3-Th, Me), (B-229, H, Pyrazol-2-yl, H), (B-230, H, Pyrazol-2-yl, CI), (B-231, H, Pyrazol-2-yl, F), (B-232, H， Pyrazol-2-yl, CF3), (B-233, H, Pyrazol-2-yl, Br), (B-234, H, Pyrazol-2-yl, Me), (B-235, H， Pyrazol-3-yl, H), (B-236, H, Pyrazol-3-yl, CI), (B-237, H, Pyrazol-3-yl, F), (B-238, H, Pyrazol-3-yl, CF3), (B-239, H, Pyrazol-3-yl, Br), (B-240, H, Pyrazol-3-yl, Me), (B-241, H, pyrimidin-2-yl, H)， (B-242, H,
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507, F, CF30, F), (B-508, F, CF30, CF3), (B-509, F, CF30, Br), (B-510, F, CF30, Me), (B-511,
F, Ph, H), (B-512, F, Ph, CI), (B-513, F, Ph, F), (B-514, F, Ph, CF3), (B-515, F， Ph, Br), (B-516,
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〇 Q
975, Me, pyrimidin-2-yl, F), (B-976, Me, pyrimidin-2-yl, CF3), (B-977, Me, pyrimidin-2-yl, Br), (B - 978, Me, pyrimidin-2-yl, Me), (B-979, Me, pyrimidin-4-yl, H), (B-980, Me, pyrimidin-4-yl, CI), (B-981, Me, pyrimidin-4-yl, F), (B-982, Me, pyrimidin- 4-yl, CF3), (B-983, Me, pyrimidin- 4-yl, Br), (B-984, Me, pyrimidin-4-yl, Me), (B-985, Me, pyrimidin-5-yl, H), (B-986, Me, pyrimidin-5-yl, CI), (B-987, Me, pyrimidin-5-yl, F), (B-988, Me, pyrimidin-5-yl, CF3), (B-989, Me, pyrimidin-5-yl, Br), (B-990, Me, pyrimidin-5-yl, Me), (B-991, Me, HOOCCH2CH2CH2, H), (B-992, Me, HOOCCH2CH2CH2, CI), (B-993, Me, HOOCCH2CH2CH2, F), (B-994, Me,
HOOCCH2CH2CH2， CF3), (B-995, Me, HOOCCH2CH2CH2, Br), (B-996, Me,
HOOCCH2CH2CH2, Me), (B-997, Me, HOOCCH2CH2CH2CH2, H), (B-998, Me,
HO O CCH2CH2CH2CH2, CI), (B-999, Me, HOOCCH2CH2CH2CH2, F), (B-1000, Me,
HO O CCH2CH2CH2CH2, CF3), (B-1001, Me, HOOCCH2CH2CH2CH2, Br), (B-1002, Me,
HO O CCH2CH2CH2CH2, Me), (B-1003, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, H), (B-1004, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, CI), (B-1005, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, F), (B-1006, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, CF3), (B-1007, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, Br), (B-1008, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2, Me), (B-1009, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2, H), (B-1010, Me, (Me)2NCOCH2CH2C¾CH2CH2， CI), (B-1011, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2， F), (B- 1012, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2, CF ), (B-1013, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2, Br), (B-1014, Me, (Me)2NCOCH2CH2CH2CH2CH2, Me), (B-1015, Me, MeOCH2， H), (B-1016, Me, MeOCH2, CI), (B-1017, Me, MeOCH2, F), (B-1018, Me, MeOCH2, CF3), (B-1019, Me, MeOCH2, Br), (B-1020, Me, MeOCH2, Me), (B-1021, Me, EtOCH2, H), (B-1022, Me, EtOCH2, CI), (B-1023, Me, EtOCH2, F), (B-1024, Me, EtOCH2, CF3), (B-1025, Me, EtOCH2, Br), (B - 1026， Me, EtOCH2, Me), (B-1027, Me, EtOCH2CH2， H)， (B-1028, Me, EtOC¾CH2， CI), (B- 1029, Me, EtOCH2C¾, F), (B-1030, Me, EtOCH2CH2, CF3), (B-1031, Me, EtOCH2CH2, Br), (B-1032, Me, EtOCH2CH2, Me), (B-1033, Me, MeOCH2CH2OCH2CH2, H), (B-1034, Me,
MeOCH2CH2OCH2CH2, CI), (B-1035, Me, MeOCH2CH2OCH2CH2, F), (B-1036, Me,
MeOCH2CH2OCH2CH2, CF3), (B-1037, Me, MeOCH2CH2OCH2CH2, Br), (B-1038, Me,
MeOCH2CH2OCH2CH2, Me), (B-1039, Me, MeOCH2CH2, H)， (B-1040, Me, MeOCH2CH2) CI), O
) (22222,222,，j HOl fa HHf(f H.HHH H HCCCHHCB«CC- ) (2222,22232, HOCHCHCHHCF E;CHCH Brl C_OCHCHBo- () ( (22¾22 k2，22,, HB HOHHBCHHCIB HCHCHH FC COCC
Figure imgf000051_0001
) ( (2222,，222222,, HH:CHCCH Br HHH_-BHCHCH MHCCHCOCeBOC ) (2223222,, HHHOCCH F WHFCOCHCH CBC
ヒトおよびマウス TPOは、 MD Systems社より購入した。 試験例 2 TPO受容体応答性
本化合物の TP0受容体応答性を、 コリンスらの J. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988)に 記載されている方法に準じてヒト TPO受容体遺伝子を BaF-B03細胞に導入して作成し た、 TPO依存性細胞株 BaF/hTPORを用いて測定した。 トロンボポェチン受容体をコー ドする遺伝子の塩基配列は、 ビゴンらの Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5640-5644 (1992 こ記載 されている。 なお親株である BaF-B03細胞には TPOは応答しない。 10%WEHI-3培養液 を添加した RPMI培地にて增殖させた BAF/hTPOR細胞を PBSで 1回洗浄後、 WHEHI-3 培養液を添加していない RPMI培地に懸濁し、 96穴マイクロプレートに細胞を 5x10 V ゥエルになるように播種して、 本化合物あるいは TPOを添加した。 5%C02雰囲気下で 37°C、 20時間培養した後に、 細胞増殖判定試薬である WST-1試薬 （宝酒造社製） を添 加し、 4時間後に 450nmの吸収を測定した。 E D 5 ()値をヒト T P 0の半最大応答性を示 す化合物の濃度とし、 それぞれの化合物の E D 5。値を表 7に示した。
化合物 EDBO 化合物 EDso 化合物 EDso 化合物 EDBO
No. (μΜ) No. (μΜ) No. (μΜ) No. (μΜ)
A-l 0.008 A-14 0.026 B-27 0.014 A-43 0.069
A-2 0.086 A-15 0.073 A-28 0.010 A-44 0.084
A-3 0.075 A-16 0.025 A-29 0.016 A-45 0.074
A-4 0.026 A-17 0.013 A-30 0.109 A-46 0.013
A-5 0.0250 A-18 0.083 A-31 0.058 A-50 0.028
A-6 0.038 A-19 0.069 A-32 0.009 A-51 0.013
A-7 0.070 A-20 0.028 A-33 0.012
A-8 0.345 A-21 0.355 A-34 0.023
A-9 0.081 A-22 0.007 A-35 0.023
A-10 0.076 A-23 0.075 A-37 0.017
A- 11 0.070 A-24 0.049 A-38 0.028
A-12 0.191 A-25 0.018 A-41 0.014
A-13 0.025 A-26 0.007 A-42 0.037
製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 （I) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg
HPC-L 10 mg
1000 mg
式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メヅシュのふるいに通す。 コーンスターチ を 120メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混合末に HP C 一 L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練合、 造粒 （押し出し 造粒 孔径 0. 5~lmm) したのち、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を振動ふるい （1 2/60メッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 （I) で表わされる化合物 10mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステア、)ン酸マグネシウム lmg
100 mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 60メヅシュのふるいに通す。 コーンスターチ は 120メヅシュのふるいに通す。 これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機に て混合する。 10倍散 10 Omgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 （I) で表わされる化合物 15 mg
乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg HPC-L 3 mg
150 mg
式 （I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メヅシュのふるいに通す。 コーンスターチ を 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを混合し、 混合末に H P C— L溶液を添加し て練合、 造粒、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、 その 1 5 O m gを 4号硬ゼラチ ンカプセルに充填する。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式 （I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 C M C— N a (カルポキシ メチルセルロース ナトリゥム塩） を 6 0メヅシュのふるいに通し、 混合する。 混合末 にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る。 本混合末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 トロンボポェチンァゴニスト作用を有し、 血小板減少症等の血小板 数の異常を伴う血液疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000056_0001
[式中、 X1は式：
Figure imgf000056_0002
(式中、 Eは— CH2—、 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 0— CH2—、 または
― S— C H 2—
H6および R7は一方が式
Figure imgf000056_0003
(式中、 R1 Q、 R1^ および R 12はそれぞれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換 基群 Aから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換され ていてもよいフエニル、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されて いてもよいへテロアリール、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 置換基群 A： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルポニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロアリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素環、 およびへテロアリール） で表わされる基、
他方が水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキ シカルポニル、 ハロゲン、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換されていても よいへテロアリール、 または置換されていてもよいァリール； R 8は水素原子または低 級アルキル） で表わされる基；
Y1は— NRACO— (CRCRD) 。― 2 -、 一 NRACO— (CH2) 。― 2 - V―、 -N RACO— CRC= CRD -、 —V— (CH2) ト 5— NRACO— (CH2) 。― 2 -、 - V- (CH2) ト 5— CONRA— (CH2) 0— 2—、 一 CONRA - (CH2) 0— 2-、 一 (CH2) 0_2 - NRA - S〇2— (CH2) 。― 2—、 一 （CH2) 0— 2 - S02— NRA - (CH2) ο -2 —NRA - (CH2) 。― 2 -、 一 NRA— CO— NRA -、 一 NRA — CS— NRA -、 -N= C (一 SRA) —NRA—、 一 N R A C S N R A C 0―、 -N = C (一 SRA) - NRACO—、 —NRA - (CH2) ト 2 - NRA— CO -、 一 NRAC ONRANRB C 0-, または一 N=C (— NRARA) -NRACO- (式中、 RAはそ れそれ独立して水素原子または低級アルキル； R Bは水素原子またはフエニル； R cおよ び RDはそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキルォキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルキニル、 置換さ れていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよ ぃシクロアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロア リールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 または置換されていてもよ ぃァミノ ； Vは酸素原子または硫黄原子） ；
Z 1は置換されていてもよいァリレン、 置換されていてもよいへテロァリレン、 置換さ れていてもよい非芳香族複素環ジィル、 または置換されていてもよいシクロアルキレ ン；
A1環は式
Figure imgf000058_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原 子； R3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原子； R 5は水素原子または低級アルキル； Qおよび Wはそれぞれ独立して一 0—、 一 S―、 一 N ( F) - (式中、 RFは水素原子または低級アルキル） 、 または—CH2—； mは 1、
2. または 3 ；破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす） で表わされる璟； 破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす；
ただし、 R10、 I 11、 R 12は同時に水素原子ではなく、 R10および R11がともに水 素原子の場合は R 12はフッ素原子ではなく、 R 1 Qが水素原子の場合は、 ！^ ^ぉょび!^ 12はともにフッ素原子ではない] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンポ ポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
2. Y1がー NHCO -、 — CONH—、 一 NHCH2 -、 一 N H C 0 - C H = C H—、 または一 NH S 02—である請求の範囲第 1項記載のトロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
3. Z 1がハロゲンまたは低級アルキルで置換されていてもよい 1 , 4一フエ二レン である請求の範囲第 1項または第 2項に記載のトロンボポェチン受容体ァゴニスト作 用を有する医薬組成物。
4. A1環が式： 、し、N -
Figure imgf000059_0001
または
[式中、 R 1 3は水素原子または低級アルキル； Mは一 S―、 — 0—、 - N ( R E ) —、 または一 C H 2— （式中、 R Eは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原子または硫 黄原子；破線は結合の存在または不存在を表わす] である請求の範囲第 1項〜第 3項の いずれかに記載のトロンボポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
5 . 破線が結合の存在を示す請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載のト口ンポ ポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
6 . 血小板産生調節剤である請求の範囲第 1項 。〜第 5項のいずれかに記載のトロンポ ポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
7 . 血小板産生を調節するための医薬を製造するための請求の範囲第 1項〜第 5項の いずれかに記載の化合物の使用。
8 . 請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人 を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血小板産生を調節する方法。 9 . 一般式 （I I ) ：
Figure imgf000059_0002
[式中、 R 9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アル キルォキシカルボニル、 ハロゲン、 または置換されていてもよいアミノカルボ二ル； R 1 Q、 R 1 \ および R 1 2はそれぞれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択される 1 以上の置換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換基群 Aか ら選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキル チォ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていても よいフヱニル、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよ いへテロァリ一ル、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換され ていてもよい非芳香族複素環基、
置換基群 A： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシ力ルポニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロアリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素璟基、 およびへテロァリ一ル；
Y2は一 NRACO— （CRCRD) 0— 2—、 一 NRACO— (CH2) 0— 2— V.―、 一 N RACO - CRC二 CRD -、 —V— (CH2) ト 5— NRACO— (CH2) 。― 2—、 一 V- (CH2) ト 5— CONRA— (CH2) 0 2—、 一 CONRA— (CH2) 0— 2 -、 - (CH2) 。 ― NRA— S〇2— (CH2) o— 2 -、 - (CH2) 0_2-S 02-NRA - (CH2) 0一 2—、 一 NRA— (CH2) 0_2—、 — N R A— C 0 - N R A -、 -NRA 一 CS— NRA—、 一 N=C (— SRA) -: NRA―、 — N R A C S N R A C 0—、 — N = C (一 SRA) — NRACO—、 —NRA - (CH2) ト 2— NRA— CO -、 一 NRAC 〇NRANRBCO—、 または一 N=C (— NRARA) -NRACO- (式中、 HAはそ れそれ独立して水素原子または低級アルキル； RBは水素原子またはフエニル； Rcおよ び RDはそれそれ独立して、 水素原子、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルキルォキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルキニル、 置換さ れていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよ ぃシクロアルキル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロア リールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 または置換されていてもよ ぃァミノ ； Vは酸素原子または硫黄原子） ；
Z2は置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよい 2, 5—ピリジンジィ ル、 置換されていてもよい 2, 5—チォフェンジィル、 または置換されていてもよい 2 5—フラ
A2環は式
Figure imgf000061_0001
(式中、 R1および R 2はともに水素原子または一緖になって酸素原子もしくは硫黄原 子； R3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫黄原子； R 5は水素原子または低級アルキル； Qおよび Wはそれそれ独立して一 0—、 一 S―、 - N (RF) - (式中、 RFは水素原子または低級アルキル） 、 または一 CH2—； mは 1、 2、 または 3 ；破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす） で表わされる環； 破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす；
ただし、 R 1 C)、 R 11, R 12は同時に水素原子ではなく、 ！^^ぉょび！^ がともに水 素原子の場合は R12はフッ素原子ではなく、 R1 Qが水素原子の場合は、 R11および R 12はともにフッ素原子ではない]で示される化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 0. Y2が— NHCO—、 一 CONH—、 ― NHCH2—、 — NHCO— CH=CH 一、 または一 NHS 02—である請求の範囲第 9項記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 1. Y2が— NHCO—である請求の範囲第 9項記載の化合物、 そのプロドラヅグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 2. Z 2がハロゲンまたは低級アルキルで置換されていてもよい 1， 4—フエニレ ンである請求の範囲第 9項〜第 1 1項のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラヅグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 3. A 2環が式：
Figure imgf000062_0001
[式中、 R 1 3は水素原子または低級アルキル； Mは— S—、 一 0—、 - N ( R E ) ―、 または— C H 2—（式中、 R Eは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原子または硫 黄原子；破線は結合の存在または不存在を表わす] である請求の範囲第 9項〜第 1 2項 のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 . 破線が結合の存在を示す請求の範囲第 9項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物。
1 5 . 一般式 （I I I ) ：
Figure imgf000062_0002
[式中、 R 9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アル キルォキシカルボニル、 ハロゲン、 または置換されていてもよいアミノカルボ二ル； R 1 0は置換基群 Aから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいアル キル、 シクロアルキル、 置換基群 Aから選択される 1以上の置換基によって置換されて いてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ハロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以 上の置換基によって置換されていてもよいフヱニル、 置換基群 Bから選択される 1以上 の置換基によって置換されていてもよいへテロアリール、 または置換基群 Bから選択さ れる 1以上の置換基によって置換されていてもよい非芳香族複素環基；
R 1 1および R 1 2はそれそれ独立して水素原子、 置換基群 Aから選択される 1以上の置 換基によって置換されていてもよいアルキル、 シクロアルキル、 置換基群 Aから選択さ れる 1以上の置換基によって置換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 ハ ロゲン、 置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエ ニル、 釁換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていてもよいへテロ ァリール、 または置換基群 Bから選択される 1以上の置換基によって置換されていても よい非芳香族複素環基；
置換基群 A ： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロァリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシ力ルポニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素環基、 およびへテロアリール；
R 1 4はそれぞれ独立して、 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 低級アルキル ォキシ、 ハロ低級アルキルォキシ、 またはヒドロキシ；
nは 0〜2の整数；
A 3璟は式：
Figure imgf000063_0001
(式中、 R 1 3は水素原子または低級アルキル； Tは酸素原子または硫黄原子）で表わさ れる基] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 6 . R 1 Qが置換基群 Aから選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいアル キル、 アルキルォキシ、 ハロ低級アルキルォキシ、 または置換基群 Bから選択される 1 以上の置換基で置換されていてもよいフエニル； R 1 1が水素原子、ハロ低級アルキル、 またはハ口低級アルキルォキシ；および R 1 2が水素原子またはフッ素原子である請求の 範囲第 1 5項記載の化合物、 そのプロドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、
置換基群 A ： シクロアルキル、 ヒドロキシ、 置換されてもよいアルキルォキシ、 ハロゲ ン、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ァリールォキシカルボニル、 置換さ れていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルポニル、 置換基群 Bから選択 される 1以上の置換基によって置換されていてもよいフエニル、 非芳香族複素環基、 お よびへテロアリール、
置換基群 B ： ヒドロキシ、 アルキル、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 カルボキシ、 低級 アルキルォキシカルボニル、 アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 非芳香族 複素環基、 およびへテロアリール。
1 7 . 請求の範囲第 9項〜第 1 6項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する医薬組成物。
1 8 . 請求の範囲第 9項〜第 1 6項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 するトロンポポェチン受容体ァゴニスト作用を有する医薬組成物。
1 9 . 請求の範囲第 9項〜第 1 6項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する血小板産生調節剤。
2 0 . 血小板産生を調節するための医薬を製造するための請求の範囲第 9項〜第 1 6 項のいずれかに記載の化合物の使用。
2 1 . 請求の範囲第 9項〜第 1 6項のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量 を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
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