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WO2002048096A1 - Hydrazone derivatives and use thereof in medicines - Google Patents

Hydrazone derivatives and use thereof in medicines Download PDF

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WO2002048096A1
WO2002048096A1 PCT/JP2001/010667 JP0110667W WO0248096A1 WO 2002048096 A1 WO2002048096 A1 WO 2002048096A1 JP 0110667 W JP0110667 W JP 0110667W WO 0248096 A1 WO0248096 A1 WO 0248096A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disease
compound
calpain
general formula
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/010667
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masayuki Nakamura
Jun Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2002221066A priority Critical patent/AU2002221066A1/en
Priority to JP2002549629A priority patent/JPWO2002048096A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydrazone derivative having cysteine protease inhibitory activity, particularly calpain inhibitory activity.
  • the present invention also relates to a medicament containing the novel hydrazone derivative.
  • cysteine protease is involved in various diseases.
  • cysteine proteases virupain
  • cytoplasmic proteases widely distributed in living organisms, and is activated by virucidium ions.
  • this abnormal activation of calpain is involved in various diseases such as stroke, subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, ischemic disease, muscular dystrophy, cataract, platelet aggregation, and arthritis.
  • calpain inhibitors are effective in maintaining the lens transparency in an experimental cataract model by lens culture [Curr.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a strong cysteine protease inhibitory activity, particularly a calpain inhibitory activity, and having an appropriate water solubility desired as a pharmaceutical.
  • the present inventors have made intensive efforts to solve the above problems, and as a result, have created a compound having a strong calpain inhibitory activity, and have further studied to complete the present invention.
  • R 1 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • A is a morpholino group or a general formula (II)
  • B is a hydroxy lower alkyl group or a carbamoyl group, or a glycyl group optionally substituted with an amino group.
  • R 2 is a lower alkyl group.
  • Calpain-related diseases include ischemic disease, immune disease, Alzheimer's disease, osteoporosis, disease due to brain tissue disorder, cataract, glaucoma, chorioretinal disease, posterior ocular complications due to photocoagulation, and angiogenesis
  • ischemic disease immune disease
  • Alzheimer's disease osteoporosis
  • disease due to brain tissue disorder cataract, glaucoma, chorioretinal disease, posterior ocular complications due to photocoagulation, and angiogenesis
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or (2) and a pharmaceutically acceptable carrier;
  • a method for treating a disease associated with calpain which comprises administering to a mammal in need of treatment an effective amount of the compound according to (1) or (2),
  • Calpain-related diseases include ischemic disease, immune disease, Alzheimer's disease, osteoporosis, disease due to brain tissue disorder, cataract, glaucoma, choroidal disease, posterior ocular complications due to photocoagulation, and angiogenesis
  • ischemic disease immune disease
  • Alzheimer's disease osteoporosis
  • disease due to brain tissue disorder cataract, glaucoma, choroidal disease, posterior ocular complications due to photocoagulation, and angiogenesis
  • the lower alkyl group represented by R 1 means a linear or branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl and the like can be mentioned, preferably a C 4 alkyl group, particularly preferably isoptyl. .
  • the hydroxy lower alkyl group represented by B is a hydroxy-3 alkyl group, such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, etc., and preferably hydroxyethyl. is there.
  • examples of the group which may be substituted by the amino group of the glycyl group represented by B include a lower alkyl group represented by R 2 in the above general formula (III).
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl. Hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl. Preferably it is methyl.
  • the fluorophenyl group can be appropriately converted into, for example, a phenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, a tolyl group, a trifluoromethylphenyl group and the like.
  • the compounds of the present invention also include compound (I) and salts thereof, and various solvates and polymorphs thereof.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) in the present invention is preferably a physiologically acceptable salt, such as a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, or a salt with an acidic amino acid.
  • Can be Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P— Salts with toluenesulfonic acid etc.
  • Preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glumic acid and the like.
  • the compound of the present invention has, for example, the following general reaction formula
  • the compound represented by the general formula (IV) can be prepared by adding the compound represented by the general formula (IV) to an organic solvent or a mixture of organic solvent and water in the presence or absence of a base. ). And the desired compound represented by the general formula (I) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (IV) is described in, for example, JP-A-10-147564 (USP 6,057,290, USP 6,214,800). It can be produced by the method described.
  • Examples of the organic solvent include a conventional solvent such as dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, and tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof. Preferred are dioxane, a mixed solvent of dioxane and methanol, and ethyl acetate.
  • Examples of the base include acetates such as sodium acetate and potassium acetate, trialkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic bases such as pyridine, lutidine, picoline and 4-dimethylaminopyridine, and sodium hydrogen carbonate.
  • reaction temperature is generally in a range from cooling to heating, and preferably in a range from about 0 ° C. to about 3 Ot :.
  • the compound of the present invention and a salt thereof are novel compounds that have not been published in the literature, and are shown in Test Examples described later. Since it has such excellent calpain inhibitory activity, it is useful as a medicament as a calpain inhibitor by combining them as active ingredients and, if necessary, a carrier described below.
  • Pharmaceuticals containing the compound of the present invention include, for example, ischemic diseases, immune diseases, Alzheimer's disease, osteoporosis, and brain in mammals such as mice, rats, rabbits, dogs, cats, mice, humans, and humans.
  • Diseases due to tissue disorders eg cerebral vasospasm, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral obstruction, intracerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy, transient ischemic attack, multiple infarct dementia, cerebral artery Sclerosis, Huntington's disease, etc., cataract, glaucoma (eg, open-angle glaucoma, low-tension glaucoma, closed-angle glaucoma, etc.), retinochoroidal disease (eg, retinal vascular obstruction, peritoneal peritonitis, Ea1) es disease, retinal vascular abnormalities such as ischemic ocular syndrome and retinal arteriolar aneurysm
  • prophylactic and therapeutic agent for posterior eye complications for example, macular edema, retinal detachment, optic neuritis, visual field abnormalities, abnormal light perception, abnormal color vision, etc.
  • a preventive and therapeutic agent for angiogenesis, retinal detachment, etc. Useful.
  • the medicament containing the compound of the present invention is administered systemically or locally.
  • parenteral administration such as intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection is also possible. It is applied topically to the skin, mucous membranes, nose and eyes.
  • compositions containing the compound of the present invention include solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suppositories and the like, and liquid preparations such as syrups, injections, eye drops, nasal drops and the like.
  • suitable coating agents include gelatin, sucrose, gum arabic, carnapalow, etc.
  • enteric coating agents eg, cellulose acetate fluorate, methacrylic acid copolymer, hydroxy Propylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, etc.
  • suitable excipients such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, and light anhydrous anhydrous gay acid to improve fluidity and lubricity, and for pressurized fluidity
  • suitable excipients such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, and light anhydrous anhydrous gay acid to improve fluidity and lubricity, and for pressurized fluidity
  • the above-mentioned disintegrants and the like are added as appropriate, mixed uniformly, or filled with granules or coated with a coating agent suitable for granules, or
  • a suitable capsule base eg, gelatin
  • coloring agents and preservatives can be added to these capsules.
  • the capsule can be an ordinary coated capsule, an enteric coated capsule, a gastric resistant capsule, or a controlled release capsule.
  • enteric coated capsules When enteric coated capsules are used, ribosomes coated with an enteric coating agent can be filled into ordinary capsules, capsules themselves can be coated with an enteric coating agent, or molded based on enteric polymers. .
  • a suppository base eg, cacao butter, macrogol, etc.
  • cacao butter e.g., cacao butter, macrogol, etc.
  • a stabilizer such as sodium edetate
  • a suspending agent such as gum arabic or carmellose
  • a flavoring agent such as simple syrup, dextrose
  • a fragrance such as simple syrup, dextrose
  • tonicity agents sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol
  • buffers phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, tris buffer, dal permic acid, ip E.g., silonaminocaproic acid
  • preservatives laoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, etc.
  • thickeners hydroxymethylcellulose, Hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, etc.
  • stabilizers sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, ascor
  • the compound of the present invention has appropriate water solubility desired as a pharmaceutical, it can be advantageously produced particularly in the above-mentioned preparations such as syrups, injections, eye drops and nasal drops.
  • the amount of additives in the above syrups, injections, eye drops, and nasal drops depends on the type and use of the additives to be added, but it is sufficient to add a concentration that can achieve the purpose of the additives.
  • the isotonic agent is usually such that the osmotic pressure of about 229 ⁇ about 343mOsZ Kg ⁇ H 2 0, is added to about 0.5 5 to about 5. 0wZv%.
  • the buffer is about 0.01 to about 2.0 /%
  • the thickener is about 0.01 to about 1.Ow / v%
  • the stabilizer is about 0.001 to about 1.OwZv% Add about.
  • the pH adjuster is appropriately added and usually adjusted to about pH 3 to about 9, preferably pH 4 to about 8.
  • the dosage of the compound represented by the general formula (I) of the present invention varies depending on the target disease, symptom, administration subject, administration method, and the like. It is preferable to administer about 1 to about 10 Omg at a time. In the case of injection, for adults, it is preferable to administer about 0.1 to about 3 Omg once to three times a day. When used topically, ophthalmic solution adjusted to about 0.001 to about 1. Ow / v%, preferably about 0.01 to about 0.5%, is applied once to 20 to 50 times. 1, 1 day 2-6 It is good to give it twice.
  • N- (3-other 3- (2- (dimethylamino) acetylamino) -1- (2-methylpropyl) prop-2-ene-1-2-(((4-fluorophenyl) sulfonyl) amino) 3-Methylbutanamide (Compound 1) is excellent in water solubility.
  • Step 1 Dissolve valine (11.7 g, 10 Ommo 1) in 1 M aqueous sodium hydroxide solution (l O OmL), add purified water (15 OmL) and tetrahydrofuran (10 mL), and cool under ice-cooling. While stirring with, a 1M aqueous solution of sodium hydroxide (10 OmL) and a solution of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (17.5 g, 9 Ommo 1) in tetrahydrofuran (10 OmL) were simultaneously added dropwise. The solution was stirred at room temperature for about 18 hours to react. After completion of the reaction, the reaction solution was adjusted to pH 2-3 and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 N-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -L-parin (1 5. Og, 55 mmo 1) and N-hydroxysuccinimide (7.6 g, 66 mmol) in tetrahydrofuran (20 OmL) And stirred under ice-cooling while stirring 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (12.
  • Step 3 N-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -L-parin N-Hydroxysuccinimide (2.Og, 5.4 mmol) was converted to dichloromethan Dissolved in tan (50 mL) and added mouth isinol (0.82 g, 7. Ommol). The solution was stirred for about 2 hours to react. After completion of the reaction, the resultant was washed with dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 N-((4-fluorophenyl) sulfonyl) -L-paryl-L-Mouth isinol (1.8 g, 4.8 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL) and dichloromethane (10 mL) and diisopropyl Ethiluamine (2.5 g, 19 mmo 1) was added. While stirring this solution at room temperature, a dimethyl sulfoxide solution (15 mL) of a sulfur trioxide pyridine complex (3.1 g, 19 mmo 1) was added, and the mixture was further stirred for about 40 minutes.
  • Step 1 N — ((4-fluorophenyl) sulfonyl) —L—parin
  • Droxysuccinimide ester (4.0 g, llmmol) was dissolved in ethyl acetate (15 OmL), and aminoacetaldehyde dimethyl acetal (1.4 g, 13 mmol) was added. The solution was stirred at room temperature for about 24 hours. The reaction solution was washed with 1 M hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 N- (2,2-dimethoxyethyl) 1-2-(((4-fluorophenyl) sulfonyl) amino) _3-methylbutaneamide obtained in Step 1 (3.1 g, 8.6 mmo 1 ) was dissolved in tetrahydrofuran (2 OmL) and water (1 OmL), and trifluoroacetic acid (1 OmL) was added. The solution was stirred at about 60 for about 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Compound 1 (0.5 g, 1.3 mmo 1) was dissolved in a mixture of dioxane (2 OmL) and water (1 OmL), and N, N-dimethyldaricin hydrazide hydrochloride (0.28 g, 1 .5 mmo1) and sodium acetate (0.55 g, 6.7 mmo1) were added. The solution was stirred at room temperature for about 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residual white solid was recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired compound 1 (0.27 g, 43%) as colorless crystals.
  • Reference compound 1 (0.80 g, 2. lmmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and hydrazinoethanol (0.20 g, 2.6 mmol) was added. This solution was stirred at room temperature for about 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate to obtain Compound 3 (0.55 g, 60%) as colorless crystals.
  • Reference compound 2 (0.4 g, 1.3 mmo 1) was dissolved in dioxane (2 OmL) and water (1 OmL), and N, N-dimethylglycine hydrazide hydrochloride (0.26 g, 1.4 mmo 1) was added. Sodium acetate (1.0 g, 13 mmo 1) was added. The solution was stirred at room temperature for about 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate to obtain Compound 4 (0.27 g, 51%) as colorless crystals.
  • Reference compound 1 (1.0 g, 27 mm 01) was dissolved in dioxane (2 OmL), methanol (5. OmL) and water (5. OmL), and N-amino morpholine (0.33 g) was dissolved. , 3.2 mmo1) and sodium acetate (2.2 g, 27 mmo1). The solution was stirred at room temperature for about 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid is crystallized from ethyl acetate, Compound 5 (0.50 g, 41%) was obtained as colorless crystals.
  • Reference compound 1 (1.0 g, 2.7 mmo 1) was dissolved in dioxane (2 OmL), methanol (5. OmL) and water (5. OmL), and semicarbazide hydrochloride (0.33 g, 3. 2mmo1) and sodium acetate (2.2g, 27mmo1) were added. The solution was stirred at room temperature for about 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate to obtain Compound 6 (0.85 g, 74%) as colorless crystals.
  • Test Example 1 Measurement of ⁇ -calpain inhibitory activity
  • the inhibitory activity of calpain was measured according to the method described in the literature CAnal. Biochei. Vol. 208, 387-392 (1993)]. That is, 200 L of a reaction solution containing 0.5 mg ZmL casein, 50 mM Tris-HC1 (pH 7.4), 2 OmM dithiothreitol, and 0.03 enzyme unit ⁇ -calpain, and dimethyl containing various concentrations of the test drug. Sulfoxide solution 2.5 iL and 2 OmM salt ⁇ : 50 ah of calcium aqueous solution was added to a 96-well plate.
  • Inhibition rate ⁇ 1— (measured value—blank value) / (control value—blank value) ⁇ ⁇ 100 The results are shown in Table 1. Table 1. -Calpain inhibitory activity of the compounds of the present invention
  • Standard solution Approximately 1 Omg of each test compound was precisely weighed, adjusted to 1 OmL with the mobile phase, and 10 L of this solution was analyzed by HPLC.
  • Test compound solubility (mg / mL)
  • Reference compound 1 has a stronger calpain inhibitory activity than that of the compound of the present invention, but its solubility was 0.1 OmgZmL irrespective of pH, but the compound of the present invention is practically usable as a pharmaceutical preparation. It was found that the water solubility was improved at a certain pH of 4 to 7.
  • Compound 1 has high calpain inhibitory activity and high water solubility near pH 4, which is a practical area for pharmaceutical preparations.
  • the above ingredients are used as a tablet material, mixed uniformly, and formed into tablets by a conventional method. Sugar coating may be applied as necessary.
  • the above components are aseptically mixed and dissolved by a conventional method to produce eye drops.
  • diseases involving calpain include ischemic disease, immune disease, and Alzheimer's disease. It can be advantageously used for osteoporosis, diseases caused by brain tissue disorders, cataracts, glaucoma, retinochoroidal diseases, posterior segment complications due to photocoagulation, and diseases involving angiogenesis. While a number of specific embodiments of the present invention have been described in detail, those skilled in the art will recognize that specific embodiments illustrated therein can be made without departing from the novel teachings and advantages of the present invention. Since it is possible to make various modifications and changes, all such modifications and changes are intended to be included within the spirit and scope of the invention as defined by the following claims.

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Description

ヒドラゾン誘導体およびその医薬用途 技術分野
本発明はシスティンプロテアーゼ阻害活性、 とりわけカルパイン阻害活性を有 する新規ヒドラゾン誘導体に関する。 また、 本発明は新規ヒドラゾン誘導体を含 有する医薬に関する。 背景技術
生化学的研究により、 システィンプロテアーゼの異常亢進が種々の疾病に関与 していることが判明してきた。 例えば、 システィンプロテアーゼの一つである力 ルパインは生体内に広く分布する細胞質内の夕ンパク分解酵素の一つであり、 力 ルシゥムイオンで活性化される。 現在では、 このカルパインの異常な活性化が脳 卒中、 クモ膜下出血、 アルツハイマー病、 虚血性疾患、 筋ジストロフィー、 白内 障、 血小板凝集、 関節炎などの種々の疾患に関与していることが明らかとなって いる [Trends in Pharmacological Sciences, 15巻， 412頁 （1994年） 〕 0 一方、 カルパイン阻害剤は水晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、 水晶 体の透明維持に効果があり 〔Curr. Eye Res. , 10巻， 657— 666頁 （199 4年） 〕 、 白内障治療剤 （WO93Z23032) などとして有用であることが 分ってきている。 これまで報告されているシスティンプロテアーゼ阻害剤として は、 エポキシコハク酸ペプチド誘導体 〔特公平 1—54348 (US P 4, 33 3, 879) 、 特開昭 55 - 153778 (USP 4, 418, 075) など〕 、 ペプチドハロメタン誘導体 （特公平 6— 29229) 、 ペプチドジァゾメタン誘 導体 CBiochem. J.， 253巻， 751— 758頁 （1988年） 、 J. Med. Chem. , 35巻， 216— 220頁 （1992年） 〕 、 ぺプチジルアルデヒド誘導体 〔特 開平 10— 147564 (US Ρ 6, 057, 290、 USP 6, 214, 800) など〕 などが挙げられるが、 これらの阻害剤には水溶性、 安定性、 生体への吸収、 代謝に対する安定性などの問題点があり、 まだ、 実用化されていないのが現状で ある。 発明の開示
強力なシスティンプロテアーゼ阻害活性、とりわけカルパイン阻害活性を有し、 且つ医薬品として望まれる適度な水溶性を有する化合物を提供することである。 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、 強いカルパイン阻害 活性を有する化合物を創製し、 さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は水素または低級アルキル基を示し、 Aはモルホリノ基または一般 式 （I I)
-NH-B (I I)
(式中 Bはヒドロキシ低級アルキル基または力ルバモイル基、 或いはアミノ基が 置換されていてもよいグリシル基である。 ） である。 〕 で表される化合物、
(2) 一般式 （I) の化合物が一般式 （I I I)
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R2は低級アルキル基である。 〕 で表される化合物である上記 （1) に 記載の化合物、
(3) 上記 （1) 又は （2) に記載の化合物を含有する医薬、
(4) 上記 （1) 又は （2) に記載の化合物を含有するカルパイン阻害剤、
(5) カルパインが関与する疾患の予防又は治療用である上記 （3) に記載の医 薬、
(6) カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固によ る眼球後眼部合併症、 血管新生を伴う疾患である上記 （5) に記載の医薬、
(7) 上記 （1) 又は （2) に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を含 有する医薬組成物、
(8) カルパイン阻害剤である上記 （7) に記載の医薬組成物、
(9) 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による 疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患及び光凝固による眼球後眼部合併症の治療 用並びに血管新生の治療用である上記 （8) に記載の医薬組成物、
(10) カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、 治療を必要とする 哺乳動物に有効量の上記 （1) 又は （2) に記載の化合物を投与することからな る方法、
(11)カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固によ る眼球後眼部合併症、 血管新生を伴う疾患である上記 （10) に記載の方法、
(12) カルパイン阻害剤を製造するための上記 （1) 又は （2) に記載の化合 物の使用、 及び、
(13) 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害によ る疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患及び光凝固による眼球後眼部合併症の治 療用並びに血管新生の治療用である上記 （12) に記載の方法、 さらに、
(14) 医薬品として望まれる適度な水溶性を有する上記 （1) に記載の化合物 に関する。 上記一般式 （I ) 中、 R 1で表される低級アルキル基は炭素数 3〜 5の直鎖状 又は分枝状アルキル基をいい、 例えばプロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 t e r t —プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t— ペンチルなどが挙げられ、 好ましくは C 4アルキル基、 特に好ましくはイソプチ ルである。 .
上記一般式 （I I ) 中、 Bで表されるヒドロキシ低級アルキル基としては、 ヒ ドロキシ — 3アルキル基をいい、 例えばヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、 好ましくはヒドロキシェチルである。
上記一般式 （I I ) 中、 Bで表されるグリシル基のアミノ基が置換してもよい 基としては、 例えば上記一般式 （I I I ) 中の R 2で表される低級アルキル基が 挙げられる。 該低級アルキル基は炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝状アルキル基を いい、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t —ペンチ ル、 へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4ーメチルペンチル、 2 , 2—ジメチルプチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチルなどが挙 げられる。 好ましくはメチルである。
上記一般式 （I ) 中、 フルオロフェニル基は、 例えばフエニル基、 クロ口フエ ニル基、 ブロモフエニル基、 トリル基、 トリフルォロメチルフエニル基などに適 宜変換することもできる。
本発明の化合物は、 化合物 （I ) およびその塩、 ならびにこれらの各種の溶媒 和や結晶多形の物質をも包含する。 本発明における一般式 （I ) で表される化合 物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機酸との塩、 有機 酸との塩、 または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機酸との塩の好適な 例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げら れる。有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸などとの塩が 挙げられる。 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グル夕ミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物は例えば、 下記の一般反応式
Figure imgf000007_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ） により製造することができる。 すな わち一般式 （I V) で表される化合物を有機溶媒あるいは有機溶媒一水混液中、 塩基の存在下もしくは非存在下、 一般式 （V) で表される化合物 〔以下、 化合物 (V) と記載することもある。〕 と反応させることにより目的とする一般式（I ) で表される化合物を得ることができる。 一般式 （I V) で表される化合物は、 例 えば特開平 1 0— 1 4 7 5 6 4 (U S P 6， 0 5 7， 2 9 0、 U S P 6 , 2 1 4 , 8 0 0 ) などに記載の方法で製造することができる。
有機溶媒としては、 例えばジォキサン、 酢酸ェチル、 メタノール、エタノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミドおよびテトラヒ ドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。 好ましくは ジォキサン、 ジォキサンとメタノールの混合溶媒および酢酸ェチルである。 塩基 としては、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなどの酢酸塩、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミンなどのトリアルキルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 ピ コリンおよび 4—ジメチルァミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭 酸カリウム、 水酸化カリウムなどの無機酸塩が挙げられる。 好ましくは酢酸ナト リウムである。 反応温度は、 通常冷却下から加温下の範囲であり、 好ましくは、 約 0 °C〜約 3 O t:の範囲である。
本発明の化合物およびその塩は文献未載の新規化合物であり、 後記試験例に示 すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、 それらを有効成分として、 必 要により後記の担体などを組み合わせることにより、 カルパイン阻害剤としての 医薬として有用である。
本発明の化合物を含有する医薬は、 例えばマウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネ コ、 ゥシ、 ブ夕およびヒトなどの哺乳動物の虚血性疾患、 免疫疾患、 ァルツハイ マ一病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患 （例えば脳血管攣縮、 脳血栓症、 脳梗 塞、 脳閉塞症、 脳内出血、 クモ膜下出血、 高血圧性脳症、 一過性脳虚血発作、 多 発性梗塞性痴呆、 脳動脈硬化症、 ハンチントン病など） 、 白内障、 緑内障 （例え ば開放隅角緑内障、 低眼圧緑内障、 閉塞隅角緑内障など） 、 網脈絡膜疾患 （例え ば網膜血管閉塞症、 網膜静脈周囲炎、 E a 1 e s病、 虚血性眼症候群および網膜 細動脈瘤などの網膜血管異常、 高血圧または腎疾患による網膜症、 糖尿病性網膜 症、 網膜色素上皮症、網膜ジストロフィー、 黄斑ジストロフィー、網脈絡膜萎縮、 網脈絡膜症、 黄斑変性症、 黄斑浮腫、 網膜色素上皮剥離、 網膜剥離、 変性網膜分 離症、 網膜芽細胞種、 網膜色素上皮腫瘍、 視神経乳頭毛細血管腫など） 、 光凝固 による眼球後眼部合併症 （例えば黄斑部浮腫、 網膜剥離、 視神経炎、 視野異常、 光覚異常、 色覚異常など） などの予防および治療剤として、 または血管新生、 網 膜剥離などの予防および治療剤として有用である。
本発明の化合物を含有する医薬は全身的または局所的に投与される。 全身的に は経口投与の他、 静脈内注射、 皮下注射、 筋肉内注射など非経口的にも投与され る。 局所的には、 皮膚、 粘膜、 鼻内、 眼内に投与される。
本発明の化合物を含有する医薬の製剤形態としては、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カブ セル剤、 坐剤などの固形剤、 およびシロップ剤、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤などの 液剤などが挙げられる。 顆粒および錠剤として製造する場合には、 例えば賦形剤 (乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 結晶セルロースなど） 、 滑沢剤 （ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウムなど） 、 崩 壌剤 （デンプン、 カルメロースナトリウム、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （デ ンプン糊液、 ヒドロキシプロピルセルロース液、 カルメロース液、 アラビアゴム 液、 ゼラチン液、 アルギン酸ナトリウム液など） などを用いることにより任意の 剤形を製造することができる。 また、 顆粒剤および錠剤には、 適当なコ一ティン グ剤 （ゼラチン、 白糖、 アラビアゴム、 カルナパロウなど） 、 腸溶性コ一ティン グ剤 （例えば酢酸フ夕ル酸セルロース、 メタアクリル酸コポリマー、 ヒドロキシ プロピルセルロースフタレート、 カルボキシメチルェチルセルロースなど） など で剤皮を施してもよい。
カプセル剤とする場合には、 適当な賦形剤、 例えば流動性と滑沢性を向上させ るためのステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 軽質無 水ゲイ酸など、 また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、 上記崩 壌剤などを適宜添加したものを均等に混和または、 粒状、 若しくは粒状としたも のに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、 適当なカプセル基 剤 （ゼラチンなど） にグリセリンまたはソルビトールなど加えて塑性を増した力 プセル基剤で被包成形することもできる。 これらカプセル剤には必要に応じて、 着色剤、 保存剤 〔二酸化イオウ、 パラベン類 （パラォキシ安息香酸メチル、 ェチ ル、 プロピルエステル） など〕 などを加えることができる。 カプセル剤は通常の カプセルの他、 腸溶コーティングカプセル、 胃内抵抗性カプセル、 放出制御カブ セルとすることもできる。 腸溶性カプセルとする場合、 腸溶性コーティング剤で コーティングしたリボソームを通常のカプセルに充填または、 カプセル自身を腸 溶性コーティング剤でコ一ティング、 もしくは腸溶性高分子を基剤として成形す ることができる。
坐剤とする場合には坐剤基剤 （例えばカカオ脂、 マクロゴールなど） を適宜選 択して使用することができる。
シロップ剤とする場合、 例えば安定剤 （ェデト酸ナトリウムなど） 、 懸濁化剤 (アラビアゴム、 カルメロースなど） 、 矯味剤 （単シロップ、 ブドウ糖など） 、 芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
注射剤、 点眼剤または点鼻剤とする場合、 医薬上許容される添加物、 例えば等 張化剤 （塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 グリセリン、 マンニトール、 ソルビト ール、 ホウ酸、 ブドウ糖、 プロピレングリコールなど） 、 緩衝剤 （リン酸緩衝液、 酢酸緩衝液、 ホウ酸緩衝液、 炭酸緩衝液、 クェン酸緩衝液、 トリス緩衝液、 ダル 夕ミン酸、 ィプシロンアミノカプロン酸など） 、 保存剤 ひ、 °ラオキシ安息香酸ェ ステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 塩化ベンザルコニゥム、 デ ヒドロ酢酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 ホウ酸など） 、 増粘剤 （ヒドロキ シメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ポリビニルアルコール、 ポリエチレングリコールなど） 、 安定化剤 （亜硫 酸水素ナトリウム、 チォ硫酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリ ゥム、 ァスコルビン酸、 ジブチルヒドロキシトルエンなど） 、 pH調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム、 リン酸、 酢酸など） などを適宜添加した溶液に溶解または分 散することによって製造することができる。
なお、 本発明の化合物は、 医薬品として望まれる適度な水溶性を有するので、 特に上記したシロップ剤、 注射剤、 点眼剤および点鼻剤などの製剤に有利に製造 できる。
上記シロップ剤、 注射剤、 点眼剤および点鼻剤における添加剤の添加量は、 添 加する添加剤の種類、 用途などによって異なるが、 添加剤の目的を達成し得る濃 度を添加すればよく、 等張化剤は、 通常、 浸透圧が約 229〜約 343mOsZ Kg · H20となるよう、 約 0. 5〜約 5. 0wZv%に添加する。 また、 緩衝剤 は約 0. 01〜約 2. 0 / %程度、 増粘剤は約0. 01〜約1. Ow/v% 程度、 安定化剤は約 0. 001〜約1. OwZv%程度添加する。 pH調整剤は 、 適宜添加し、 通常 pH約 3〜約 9、 好ましくは pH約 4〜約 8に調整される。 本発明の一般式 （I) で表される化合物の投与量は対象となる疾患、 症状、 投 与対象、 投与方法などにより異なるが、 例えば内服剤の場合は、 成人では 1日 1 〜4回、 1回約 1〜約 10 Omg程度投与するのがよい。 注射剤の場合は、 成人 では 1日 1〜3回、 1回約 0. 1〜約 3 Omg程度投与するのがよい。 また、 局 所的使用する場合には、 通常約 0. 001〜約 1. Ow/v%、 好ましくは約 0. 01〜約0. 5 ノ ％に調整した点眼液を、 1回 20〜50 1、 1日 2〜6 回点眼するのがよい。
本発明の具体的化合物としては、 例えば
• N— （3—ァザ一 3— (2- (ジメチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1一 （2 一メチルプロピル） プロプ— 2—ェンィル） — 2— ( ( (4—フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） 一 3—メチルブ夕ナミド （化合物 1) 、
• N— (3—ァザ— 3—モルホリン一 4ーィルプロブー 2—ェンィル） 一 2— ( ( (4一フルオロフェニル）スルホニル）ァミノ） 一 3—メチルブ夕ナミド （化 合物 2) 、
• N— (3—ァザ— 3— ( (2—ヒドロキシェチル） ァミノ） — 1— (2—メチ ルプロピル） プロプ— 2—ェンィル） 一 2— ( ( (4—フルオロフェニル） スル ホニル） ァミノ） 一 3—メチルブ夕ナミド （化合物 3) 、
- N- (3—ァザー 3— （2— (ジメチルァミノ） ァセチルァミノ） プロプ— 2
—ェンィル） — 2— （ （ （4—フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） 一 3— メチルブ夕ナミド （化合物 4) 、
· N— (3—ァザ一1— (2—メチルプロピル） —3—モルホリン一 4—ィル プロプ— 2—ェンィル） 一 2— （ （ (4一フルオロフェニル) スルホニル） アミ ノ） 一 3—メチルブタナミド （化合物 5) 、 および
• N— （3— （ァミノ力ルポニルァミノ） — 3—ァザ— 1一 （2—メチルプロピ ル） プロブー 2—ェンィル） — 2— ( ( (4—フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） 一 3—メチルブ夕ナミド （化合物 6) などが挙げられる。 この中でも、 特に N— (3—ァザー 3— (2— (ジメチルァミノ） ァセチルァミノ） ー 1ー （2 一メチルプロピル） プロプー 2—ェンィル） 一 2— （ （ （4一フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） 一 3—メチルブタナミド （化合物 1) が水溶性などに優れ ている。
発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらにより 何ら限定されるものではない。 参考例 1 N— ( (4一フルオロフェニル） スルホニル） — L—バリルー L— 口イシナール
ステップ 1 :バリン （11. 7g、 10 Ommo 1 ) を 1M水酸化ナトリウム 水溶液 （l O OmL) に溶解し、 さらに精製水 （15 OmL) とテトラヒドロフ ラン （10ひ mL) を加え、 氷冷下で撹拌しながら、 1M水酸化ナトリウム水溶 液 （10 OmL) と 4—フルォロベンゼンスルホニルクロリド （17. 5 g、 9 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （10 OmL) を同時に滴下した。 この 溶液を室温で約 18時間撹拌し、 反応させた。 反応終了後、 反応液を pH2〜3 に調整して酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで脱水した。 酢酸ェチルを減圧留去して、 残渣をへキサン—酢 酸ェチル混液 （酢酸ェチル 1容量に対しへキサンを約 10〜約 20容量の割合で 混合した溶液、 以下へキサン一酢酸ェチル混液というときは同様である。 ） で洗 浄し、 N— ( (4一フルオロフェニル） スルホニル） —L—パリン （15. 5g、
56%) を白色結晶として得た。
ステップ 2： N— ( (4一フルオロフェニル） スルホニル） — L—パリン （1 5. Og、 55mmo 1 ) と N—ヒドロキシコハク酸イミド （7. 6 g、 66m mo 1) をテトラヒドロフラン （20 OmL) に溶解し、 氷冷下で撹拌しながら 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（12.
6 g、 66mmo 1)のジクロロメタン溶液（20 OmL) をゆつくりと加えた。 この溶液を室温で約 4時間撹拌し、 反応させた。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し て残渣を酢酸ェチルに溶解し、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 酢酸ェチルを減圧留去して、 残渣をへキサン一酢酸ェチル混液で洗浄し、 N— ( (4一フルオロフェニル） ス ルホニル） —L一パリン N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル （17. 6g、 87%) を白色結晶として得た。
ステップ 3 ： N- ( (4—フルオロフェニル） スルホニル） 一 L一パリン N— ヒ.ドロキシコハク酸イミドエステル （2. Og、 5. 4mmo 1 ) をジクロロメ タン （50mL) に溶解し、 口イシノール （0. 82 g、 7. Ommo l) を加 えた。 この溶液を約 2時間撹拌し、 反応させた。 反応終了後、 希塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。 ジクロロメタンを減圧留去して、 残渣をへキサン一酢酸ェチル混液で洗浄し、 N - ( (4一フルオロフェニル）スルホニル） 一 L一パリルー L—口イシノール（1. 9 g、 94%) を白色結晶として得た。
ステップ 4 ： N— ( (4一フルオロフェニル） スルホニル） — L—パリル— L —口イシノール （1. 8 g、 4. 8mmo 1 ) をジメチルスルホキシド （20m L) とジクロロメタン （10mL) に溶解しジイソプロピルェチルァミン （2. 5 g、 1 9mmo 1) を加えた。 この溶液を室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリ ジン錯体 （3. l g、 19mmo 1) のジメチルスルホキシド溶液 （1 5mL) を加え、 さらに約 40分間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 脱水した。溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い、 N— ( (4 —フルオロフェニル） スルホニル） —L—バリル— L—口イシナール （参考化合 物 1) (1. l g、 60%) を白色結晶として得た。
融点； 1 57
Ή— NMR (270MHz, DMSO-d6) d： 0.74 (d, 3H, J= 5.9 Hz), 0.80 (d, 6H, /= 6.4Hz), 0.85 (d, 3H, /= 6.8Hz), 1.14-1.46 (m, 3H), 1.81-1.93 On, 1H), 3.56-3.62 (dd, 1H, / = 6.6, 9.5 Hz), 3.80-3.88 (m, 1H)， 7.33-7.42 (m, 2H), 7.79-7.86 On, 2H), 7.96 (d, 1H, / = 9.8 Hz), 8.27 (d， 1H, / = 7.3 Hz), 9.14 (s, 1H).
Anal. Calcd for C17H25FN204S: C, 54.82; H, 6.77; N, 7.52. Found: C' 54.82; H, 6.76; N, 7.57.
[a]D 25 + 8.99° (c = 0.20, DMS0).
参考例 2 N— ( (4一フルオロフェニル） スルホニル） 一 L一パリルーダリ シチール
ステップ 1 ： N— ((4—フルオロフェニル） スルホニル） —L—パリン N—ヒ ドロキシスクシンイミドエステル （4. 0 g、 l lmmo l) を酢酸ェチル （1 5 OmL) に溶解し、 アミノアセトアルデヒドジメチルァセタール （1. 4g、 13mmo 1) を加えた。 この溶液を室温で約 24時間攪拌した。 この反応液を 1M塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサンと酢酸ェチルの混液で結晶 化を行い、 N— (2， 2—ジメトキシェチル） —2— (((4—フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） —3—メチルブ夕ナミド （3. l g、 80%) を無色結晶 として得た。
融点； 1 06. 8- 107. 9
Ή-腿 (300MHz, D S0-d6) δ ： 0.77 (d, 3H, / = 6.0 Hz), 0.79 (d, 3H, / = 6.6 Hz), 1.78 (m, 1H), 2.85 On, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, / = 9.3, 7.2 Hz), 4.10 (t, 1H, / = 5.4 Hz), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.77-7.84 (m, 2H)， 7.86 (d, 1H, / = 9.3 Hz), 7.93 (t， 1H, ； = 5.9 Hz). Anal. Calcd for C15H23N205SF : C, 49.71; H, 6.40; N， 7.73. Found: C, 49.8; H, 6.48; N, 7.97.
[CK]d 25 + 25.2° (c = 0.20, DMS0).
ステップ 2 ：ステップ 1で得られた N— (2, 2—ジメトキシェチル） 一 2— (((4一フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） _3—メチルブ夕ナミド （3. 1 g、 8. 6mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （2 OmL) と水 （1 OmL) に 溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1 OmL) を加えた。 この溶液を約 60でで約 5時 間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 1M塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧 濃縮した。 得られた白色固体をへキサンで結晶化を行い、 N— ((4—フルオロフ ェニル） スルホニル） —L—バリルーグリシナール （参考化合物 2) (2. l g、 78 %) を無色結晶として得た。
融点； 1 12. 8- 1 13. 8°C
Ή-NM (300MHz, DMS0-d6) δ ： 0.81 (d, 3H, / = 6.6 Hz), 0.82 (d, 3H, /= 6.6 Hz), 1.83 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.67 (d, 2H, ；= 5.4 Hz), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.97 On, 1H)， 8.36 (t, 1H, J = 5. Hz), 9.19 (s, 1H).
Anal. Calcd for C13H17N204SF : C, 49.36; H, 5.42; N, 8.86. Found: C, 49.48; H, 5.64; N, 8.66.
[o!]D 25 + 22.2° (c = 0.20, DMSO).
実施例 1 N— (3—ァザ— 3— (2— （ジメチルァミノ） ァセチルァミノ） - 1 - (2—メチルプロピル） プロプー 2—ェンィル） — 2— ( ( (4—フルォ 口フエニル） スルホニル） ァミノ） —3—メチルブタナミド （化合物 1)
Figure imgf000015_0001
参考化合物 1 (0. 5 g、 1. 3mmo 1 ) をジォキサン （2 OmL) と水（1 OmL) の混液に溶解し、 N， N—ジメチルダリシンヒドラジド塩酸塩 （0. 2 8 g、 1. 5 mm o 1 ) と酢酸ナトリウム （0. 55 g、 6. 7mmo 1 ) を加 えた。 この溶液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で脱水し、 溶媒を減圧留去した。 残渣の白色固体を酢酸ェチルから再結晶し目的 物である化合物 1 (0. 27 g、 43%) を無色結晶として得た。
融点； 162. 8 - 163. 3°C
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ : 0.84 (d, 3Η, / = 5.1 Hz), 0.85 (d, 3H, / = 6.9 Hz), 0.88 (d， 3H, / = 4.8 Hz), 0.96 (d, 3H, / = 6.9 Hz), 1.33-1.35 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 3.07 (s， 2H), 3.58 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, / = 7.5 Hz), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, / = 3.6 Hz), 7.85-7.90 (m, 2H), 9.95 (s， 1H).
Anal. Calcd for C21H34N504SF-0.2H20: C, 53.08; H, 7.30; N, 14.74. Found: C, 52.88; H, 7.23; N， 14.76.
[o;]D 25 +10.4° (c = 0.20, DMSO).
実施例 2 N—（3—ァザ一 3—モルホリン— 4—ィルプロプ— 2—ェンィル） —2— (((4—フルオロフェニル） スルホニル） ァミノ） —3—メチルブ夕ナミ ド （化合物 2)
Figure imgf000016_0001
参考化合物 2 (0. 30 g、 0. 94mmo 1 ) を酢酸ェチル （2 OmL) に 溶解し、 N—ァミノモルホリン （0. 12 g、 1. lmmo l) を加えた。 この 溶液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱 水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸ェチルから結晶化を行い、化合物 2 (0 20 g、 53%) を無色結晶として得た。
融点； 165. 7 - 166. 0 °C
Ή-N R (300MHz, DMS0 - d6) δ : 0.78 (d, 3Η, / = 6.9 Hz), 0.81 (d, 3H， ； = 6.9 Hz), 1.80 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 4H), 3.45 (m, 1H)， 3.53-3.57 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 4H)， 6.54 (t, 1H， / = 4.7 Hz), 7.35-7.42 (m， 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (t， 1H, / = 5.4 Hz).
Anal. Calcd for C17H25N404SF: C, 50.99; H, 6.29; N, 13.99. Found: C, 51.04; H, 6.40; N, 13.33.
[Q!]D 25 +33.2。 (c = 0.20, DMSO).
実施例 3 N— （3—ァザ— 3— ( (2—ヒドロキシェチル） ァミノ） — 1— (2—メチルプロピル） プロブー 2—ェンィル） — 2— （ （ （4一フルオロフェ ニル） スルホニル） ァミノ） —3—メチルブ夕ナミド （化合物 3)
Figure imgf000017_0001
参考化合物 1 (0. 80g、 2. lmmo l) を酢酸ェチル （20mL) に溶 解し、 ヒドラジノエタノール （0. 20g、 2. 6 mm o 1 ) を加えた。 この溶 液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水 後、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化を行い、 化合物 3 (0. 55 g 60%) を無色結晶として得た。
融点； 112. 5-114. 9°C
Ή-NMR (300MHz, DMSO- d6) δ : 0.71 (d, 3H, / = 4.8 Hz), 0.76-0.82 (m, 9H), 0.99-1.20 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.90-2.95 On, 2H), 3.40-3.48 (m, 3H), 4.08 On, 1H)， 4.49 (m, 1H), 6.36 (m, 1H)， 6.63 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 4H).
Anal. Calcd for C19H31N404SF: C, 53.00; H, 7.26; N, 13.01. Found: C, 52.76; H, 7.08; N, 13.09.
[a]D 25 -3.4 (c = 0.21, DMSO).
実施例 4 N- (3—ァザ— 3— (2- (ジメチルァミノ） ァセチルァミノ） プロブー 2—ェンィル） 一 2— （ （ （4—フルオロフェニル） スルホニル） アミ ノ） —3—メチルブ夕ナミド （化合物 4)
Figure imgf000017_0002
参考化合物 2 (0. 4g、 1. 3mmo 1) をジォキサン （2 OmL) と水（1 OmL) に溶解し、 N， N—ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩 （0. 26 g、 1. 4mmo 1 ) と酢酸ナトリウム （ 1. 0 g、 1 3mmo 1 ) を加えた。 この 溶液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱 水後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸ェチルから結晶化を行い、化合物 4 (0. 27 g、 5 1 %) を無色結晶として得た。
融点； 1 31. 0 - 132. 7
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 6 ： 0.87 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (d, 3H, / = 6.9 Hz), 2.03 (m, 1H), 2.35 (s， 6H), 3.12 (s， 2H), 3.65 (m, 1H)， 3.93-3.97 (m, 2H), 5.87 (bs， 1H), 7.09-7.19 (m, 2H)， 7.24 (m， 1H), 7.40 (t, 1H, / = 3.9 Hz), 7.85-7.91 (m, 2H), 10.08 (bs, 1H).
[a]D 25 + 29.4° (c = 0.20, DMSO).
実施例 5 N— （3—ァザ— 1— (2 _メチルプロピル） 一 3—モルホリン— 4—ィルプロプ— 2—ェンィル） 一 2〜 （ （ （4一フルオロフェニル） スルホ二 ル） ァミノ） — 3—メチルブ夕ナミド （化合物 5)
Figure imgf000018_0001
参考化合物 1 (1. 0 g、 27 mm 0 1 ) をジォキサン （2 OmL) 、 メタノ ール （5. OmL) と水 （5. OmL) に溶解し、 N—ァミノモルホリン （0. 33 g、 3. 2mmo 1) と酢酸ナトリウム （2. 2 g、 27mmo 1 ) を加え た。 この溶液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化を行い、 化 合物 5 (0. 50 g、 41%) を無色結晶として得た。
融点； 1 38. 4— 138. 9°C
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ : 0.70 (d, 3Η, / = 5.4 Hz), 0.75-0.82 (m, 9H), 1.05-1.22 (ι, 3H), 1.82 (m, 1H)， 2.7-2.82 (i, 4H), 3.48 (dd， 1H, / = 8.9, 6.8 Hz), 3.65 (t， 4H, / = 4.8 Hz), 4.14 (m, 1H), 6.6 (d, 1H, / = 4.8 Hz), 7.32-7.38 ( , 2H), 7.78-7.86 (in, 4H).
Anal. Calcd for C21H33N404SF : C, 55.24; H, 7.29; N, 12.27. Found: C, 55.18; H, 7.04; N, 12.08.
実施例 6 N- (3- (ァミノ力ルポニルァミノ） — 3—ァザ一 1一 （2—メ チルプロピル） プロプ— 2—ェンィル） ー2— （ （ （4—フルオロフェニル） ス ルホニル） ァミノ） 一 3—メチルブ夕ナミド (化合物 6)
Figure imgf000019_0001
参考化合物 1 (1. 0 g、 2. 7mmo 1 ) をジォキサン （2 OmL) 、 メタ ノール （5. OmL) と水 （5. OmL) に溶解し、 セミカルバジド塩酸塩 （0. 33 g、 3. 2mmo 1) と酢酸ナトリウム （2. 2 g、 27mmo 1) を加え た。 この溶液を室温で約 30分間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルから結晶化を行い、 化 合物 6 (0. 85 g、 74%) を無色結晶として得た。
融点； 1 00. 4— 102. 4°C
Ή-NMR (300MHz, DMS0 - d6) δ : 0.70 (d, 3Η, / = 8.4 Hz), 0.76-0.81 (m, 9H), 1.00-1.23 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H)， 3.54 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, /=4.2 Hz), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.90-7.93 (i, 2H), 9.85 (s, 1H).
Anal. Calcd for C18H28N504SF · 0.35H20: C, 49.61; H, 6.64; N, 16.07. Found: C, 49.99; H， 6.69; N, 15.69.
MALDITOF-MS [M+H]+ Calcd 430.192, Found 430.186; [M+Na]+ Calcd 452.174, Found 452.191; [M+K]+ Calcd 468.148, Found 468.139.
試験例 1 ^一カルパイン阻害活性の測定
—カルパインの阻害活性は文献 CAnal. Biochei. vol. 208， 387-392 (1993) ] に記載された方法に準じて測定した。すなわち、 0. 5mgZmLカゼイン、 50 mM T r i s— HC 1 (pH7.4) 、 2 OmM ジチオスレィトール、 0.03 酵素単位^—カルパインを含む反応液 200 L, 種々の濃度の被験薬を含むジ メチルスルホキシド溶液 2. 5 iL及び 2 OmM塩^:カルシウム水溶液 50 ah を 96穴プレートに添加した。 約 30°C、 約 60分間反応させた後、 反応液 10 0 Lを別の 96穴プレートに移し、 精製水 5 O^Lと 50%クマシ一ブリリア ントブルー溶液 100 Lを加えて室温で約 15分間放置した後、 595 nmで 吸光度を測定した。 被験薬を含まず同様に処理した後測定したものをコントロー ル値、 2 OmM 塩化カルシウム水溶液の代わりに lmM EDTAを添加したも のをブランク値とし、以下の式により阻害率を計算し、 50%阻害に必要な量（I C50) を求めた。
阻害率 = {1— (測定値—ブランク値） / (コントロール値一ブランク値） } X 100 その結果を表 1に示す。 表 1. 本発明化合物の -カルパイン阻害活性
ーカルパイン阻害活性
I C50 (liM)
化合物 1 0 37
化合物 3 0 19
化合物 5 0 79
化合物 6 0 68 その結果、 本発明化合物には強いカルパイン阻害作用が認められた。
試験例 2 溶解度
5〜： L Omgの各被験化合物に 2mLの緩衝液 （pH4、 5、 6及び 7) を加 え懸濁液とし、 約 2 5°Cで約 5時間振盪後、 メンブランフィルター (0. 45 m) でろ過した。 このろ液中の各被験化合物の濃度を下に示す条件下で HP LC を用い定量し、 溶解度を算出した。
HPLC条件
カラム： SHI SE I DO CAPCELL PAK C 18 UG 120 (4. 6X 100 mm)
移動相：ァセトニトリル /1 OmM リン酸緩衝水溶液（pH7) =30/70 カラム温度： 40°C
検出波長： 250 nm
流速： 1. OmL/m i n
試料溶液：ろ液 ImLを移動相で 1 OmLとし、 この溶液 10 Lを HPLC で分析した。
標準溶液：約 1 Omgの各被験化合物を精秤し、 移動相で 1 OmLとし、 この 溶液 10 Lを HPLCで分析した。
試験結果 2
その結果を表 2に示す。 表 2. 本発明化合物の溶解度
被験化合物 溶解度 （mg/mL)
pH4 pH5 pH6 pH7 化合物 1 4. 33 1. 98 0. 702 0. 213 化合物 2 1. 26 0. 84 0. 692 0. 667 化合物 4 >5 >5 >5 >5 参考化合物 0. 10 0. 10 0. 10
なお、 参考化合物 1は本発明化合物と同様以上の強いカルパイン阻害作用を有 するが、 その溶解度は pHに関係なく 0. 1 OmgZmLであったが、 本発明化 合物は医薬品製剤として実用領域である p H 4〜 7において水溶性を向上するこ とが分かった。
特に、 化合物 1は高いカルパイン阻害活性を有し、 医薬品製剤として実用領域 である pH 4付近において高い水溶性を有することが明らかとなった。
製剤例 1 錠剤
化合物 3 5 Omg
乳糖 8 Omg
デンプン 17mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
結晶セルロース 10mg
以上の成分を 1錠分の材料 して均一に混合し、 常法により錠剤を成形する。 必要に応じて糖衣を施してもよい。
製剤例 2 注射剤
化合物 1 0. 2 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
水酸化ナトリウム/塩酸 適量 （pH5. 0) 注射用蒸留水 全量 l O OmL 以上の成分を常法により混和溶解して注射剤とする。
製剤例 3 点眼剤
化合物 1 l O Omg
ホウ酸 700mg
ホウ砂 適量
塩化ナトリウム 500mg
ヒドロキシメチルセルロース 500mg
ェデト酸ナトリウム 0. 05mg
塩化ベンザルコニゥム 0. 0005mg
水酸化ナトリウム/塩酸 適量 (pH5. 0) 滅菌精製水 全量 l O OmL
以上の成分を常法により無菌的に混和溶解して点眼剤とする 産業上の利用可能性
本発明の式 （I) で表される化合物は優れたカルパイン阻害活性を有し、 且つ 医薬品として望まれる適度な水溶性を有するため、 カルパインが関与する疾患が 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固による眼球後眼部合併症、 血管新生を伴 う疾患に有利に使用することができる。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば 示された特定の態様には、 本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範 囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、 そのような修正および 変更も、 全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれ るものである。
本出願は、 日本で出願された特願 2000-377582号および特願 200 1 - 149683号を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるも のである。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
Figure imgf000025_0001
〔式中、 R1は水素または低級アルキル基を示し、 Aはモルホリノ基または一般 式 （I I)
-NH-B (I I)
(式中 Bはヒドロキシ低級アルキル基または力ルバモイル基、 或いはァミノ基が 置換されていてもよいグリシル基である。 ） である。 〕 で表される化合物。
2. 一般式 （ I ) の化合物が一般式 （I I I)
Figure imgf000025_0002
〔式中、 R 2は低級アルキル基である。 〕 で表される化合物である請求の範囲 1 記載の化合物。
3. 請求の範囲 1又は 2に記載の化合物を含有する医薬。
4. 請求の範囲 1又は 2に記載の化合物を含有するカルパイン阻害剤。
5.カルパインが関与する疾患の予防又は治療用である請求の範囲 3記載の医薬。
6. カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨 粗鬆症、 脳組織障害による疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固による 眼球後眼部合併症、 血管新生を伴う疾患である請求の範囲 5記載の医薬。
7 . 請求の範囲 1又は 2に記載の化合物及び製薬学的に許容される担体を含有す る医薬組成物。
8 . カルパイン阻害剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
9 . 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルッ八イマ一病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾 患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患又は光凝固による眼球後眼部合併症の治療用 或いは血管新生の治療用である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
1 0 . カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、 治療を必要とする哺 乳動物に有効量の請求の範囲 1又は 2に記載の化合物を投与することからなる方 法。
1 1 . カルパインが関与する疾患が虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患、 光凝固によ る眼球後眼部合併症、 血管新生を伴う疾患である請求の範囲 1 0記載の方法。
1 2 . カルパイン阻害剤を製造するための請求の範囲 1又は 2に記載の化合物の 使用。
1 3 . 虚血性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 脳組織障害による 疾患、 白内障、 緑内障、 網脈絡膜疾患又は光凝固による眼球後眼部合併症の治療 用或いは血管新生の治療用である請求の範囲 1 2記載の方法。
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