WO2002042309A1

WO2002042309A1 - Indole derivatives and use thereof in medicines

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Publication number: WO2002042309A1
Application number: PCT/JP2001/010249
Authority: WO
Inventors: Satoshi Sakami; Koji Kawai; Masayuki Maeda; Takumi Aoki; Shinya Ueno
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2002-05-30
Anticipated expiration: 2003-05-22
Also published as: ATE402179T1; JP4292738B2; CN1247591C; AU2408602A; AU2002224086B1; JP2002220391A; US6770654B2; EP1342723A4; EP1342723B1; CN1486321A; US20040019071A1; ES2311034T3; DE60135016D1; KR20030053530A; CA2427931A1; AU2002224086B8; EP1342723A1

Description

明細書ィンドール誘導体およびその医薬用途技術分野

本発明は、新規なィンドール誘導体およびその医薬用途に関する。背景技術

現在、ォピオイド受容体は^、 δ, κの 3種類に分類されている。そのうち δ 受容体については、他の型の受容体に比較して研究が遅れていたが、近年、 δ受容体の選択的なリガンドがいくつか開発され、 δ受容体を介する薬理作用が明らかにされてきた。 <5受容体を介する薬理作用として、鎮痛作用、鎮咳作用、免疫抑制作用、脳細胞保護作用などが知られている。

モルヒネに代表される作動薬は鎮痛薬として用いられているが、薬物依存、中枢抑制、呼吸抑制、便秘などの重篤な作動性副作用を有している。また、代表的鎮咳薬であるコディンも、 /ζ受容体を介するため、上記副作用が問題となつている。 κ作動薬の鎮咳作用も知られているが、薬物嫌悪性、精神作用などの副作用を有する。一方、 δ作動薬の鎮痛作用も報告されているが、 iおよび κ作動薬が有するような重篤な副作用を示す傾向は低い。

上述したように <5受容体を介する薬理作用はいくつか知られており、 δ受容体リガンドを各種疾患の治療薬として用いれば、および/ 受容体に起因する薬物依存性、精神作用といった副作用との分離が期待できる。こうした中、 δ受容体選択的リガンドの開発が進められてきたが、より強い親和性ならびにより高い選択性で <5受容体に作用する薬剤が求められている。

δリガンド化合物としては、 WO 97/1 1 948などに記載のものが知られている。 WO 97/1 1948には、例えば本発明における一般式（ I ) で R¹ がシクロプロピルメチル、 R²が水酸基、 R³がメ卜キシ基、 R^{1 G}と R¹¹が結合して一O—、 —Z—が— CH₂CH₂CH₂—、かつ m、 n=0に相当する化合物が記載されているが、本発明は、 R ⁴および Zまたは R ⁵として水酸基およびノまたはォキソ基を導入することで、代謝速度を低下させることが可能となり、優れた薬効を長く持続すること、ひいては投与回数の削減につながる。発明の開示

本発明は、 II、 K受容体に起因する依存性、中枢抑制、薬物嫌悪性などの重篤な副作用を示すことなく、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬、脳細胞保護薬などとして使用しうる (5受容体選択的作用薬を提供することを目的とする。

上記目的を達成するため鋭意検討した結果、 <5受容体に高い選択性で作用するインドール誘導体を発見するに至り、本発明を完成させた。すなわち本発明は、下記一般式（ I )

( I )

[式中 R ¹は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 1 2のァリール、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン— 2—ィル—アルキル（ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）、またはチォフェン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）を表し、

R ²は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5 の脂肪族ァシルォキシを表し、

R ³は水素、ヒドロキシ、炭素数 2から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5の脂肪族ァシルォキシ、または炭素数 7から 1 3のァラルキロキシを表し、

一 Z—は炭素数 2から 5の炭素原子からなる架橋を表し、

mは 0から 3の整数を表し、

nは 0から 1 0の整数を表し、 m個の R⁴、 n個の R ⁵はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ィソチオシアナ卜、 S R⁶、 S OR⁶, S 0₂R⁶、 (CH₂) _P〇R⁶、 (CH₂) _PC0₂R⁶、 S〇₂ NR⁷R⁸、 C〇NR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、 n個の R⁵のうち、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または m個の R⁴、 n個の R⁵のうち、 2つの隣接する R⁴、または 2つの隣接する R⁵、または R⁴、 R ⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成し（ただし、 m個の R⁴、 n個の R⁵のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となつてォキソ基を形成しなければならない）、

R⁹は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケニル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 1から 3のヒドロキシアルキル、 (CH₂) _DO R⁶、 (CH₂) _PC0₂R⁶ (p、 R⁶は前記定義に同じ）を表し、

R^{1 Q}、 R^{1 1}は結合して— O—、一 S—、または _CH₂—を表すか、それぞれ別個に R^{1 Q}は水素、 R ¹¹は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5の脂肪族ァシルォキシを表す] で表されるィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、およびこれを含んでなる医薬を提供する。また、本発明は上記一般式（I) で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する δォピオイド受容体作用薬を提供する。本発明で言う（5ォピオイド受容体作用薬は、 δォピオイド作動薬あるいは δォピオイド拮抗薬を意味する。

本明細書において、炭素数 1から 5のアルキルとしては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec-プチル、 t -ブチル、ぺンチルが挙げられる。炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロプロピルェチル、 3—シクロプロピルプロピル、 4ーシクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロへキシルメチルが挙げられる。炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキルとしては、例えばシクロブテニルメチル、 2—シクロプテニルェチル、 3—シクロブテニルプロピルが挙げられる。炭素数 6から 1 2-のァリールとしては、例えばフエニル、ナフチル、トリルが挙げられる。炭素数 7から 1 3のァラルキルとしては、例えばベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、 3—フエニルプロピルが挙げられる。炭素数 3から 7のアルケニルとしては、例えばァリル、 3—プチニル、プレニルが挙げられる。フラン一 2—ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5 である）としては、例えば 2—フリルメチル、 2 - ( 2—フリル）ェチル、 1 - ( 2—フリル）ェチル、 3— （2—フリル）プロピルが挙げられる。チォフェン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）としては、例えば 2—チェニルメチル、 2一 ( 2一チェニル) ェチル、 1 一 ( 2—チェ二ル）ェチル、 3― ( 2—チェニル) プロピルが挙げられる。炭素数 1から 5のァルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 t-ブトキシ、ペンチルォキシが挙げられる。炭素数 2から 5のアルコキシとしては、前記の炭素数 1から 5のアルコキシからメトキシを除外したものが挙げられる。炭素数 1から 5の脂肪族ァシルォキシとしては、例えばホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、ペンタノィルォキシが挙げられる。炭素数 7から 1 3のァラルキロキシとしては、例えばベンジルォキシ、フエネチルォキシ、ナフチルメトキシが挙げられる。

前記一般式（I ) で表される化合物において、 R ¹としては、好ましい態様の一つとしては、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、さらに炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルが好ましい。また別の好ましい態様として、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、フラン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）、またはチォフェン一 2—ィルーアルキル（ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）が挙げられる。

これら、好ましい例の中でも、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルメチル、炭素数 3から 7のァルケニル、炭素数 7から 1 3 のァラルキル、フラン— 2ーィルーアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) 、またはチォフェン一 2—ィル一アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）が好ましく、特に水素、メチル、フエネチル、 2— (2 —フリル）ェチル（フラン— 2—ィルェチル）、 2— （2—チェニル）ェチル（チォフェン _ 2 _ィルェチル）が好ましく、また、シクロプロピルメチルも特に好ましい。

R²としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシが好ましく、特に、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましい。

R³としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシが好ましく、特に、ヒドロキシが好ましい。

一 Z—としては炭素数 2から 5のアルキレンが好ましい。

R⁴、 R⁵としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ィソチオシアナト、 S R⁶、 S OR⁶, S 0₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _pC0₂R⁶、 S 0₂NR⁷R⁸、 CONR ⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、 (CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7 のシクロアルキルアルキルを表す）が好ましく、特にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナ卜、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、力ルポキシ、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルポ二ルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ァミノが好ましい。また、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するものも好ましい。また、隣接する 2つの R⁴、 2つの R⁵、または R⁴、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも 1つ形成するものも好ましく、特にベンゼン縮合環を形成するものが好ましい。

R ⁹としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。

R^{1 Q}、 R¹¹としては、結合して一 O—であるもの、または R^{1 Q}が水素で、 R¹ ¹が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に両者が結合して— O— であるものが好ましい。

しかしながら、本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明の一般式（I ) で表されるインド一ル誘導体は、 m個の R⁴、 n個の R⁵ のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵が一つの酸素原子となってォキソ基を形成する化合物であり、具体的には、次の①、 ②および③に示す化合物が例示される。

①化合物 13に例示されるような、 R¹ R²、 R³、一Z―、 R⁹、 R¹⁰, R¹ ¹は一般式（ I) の定義に同じであり、 1つの R⁴がヒドロキシであり、残る 0〜 2個の R⁴および 0〜 10個の R⁵が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、卜リフルォロメチル、卜リフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 S OR⁶, S〇₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _PC〇₂ R⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _p N (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す) を表すか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または 2つの隣接する R⁴、または 2つの隣接する R⁵、または R⁴ 、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプ夕ン縮合環を形成する化合物。

②化合物 2に例示されるような、 R¹ R²、 R³、一 Z—、 R⁹、 R¹⁰、 R¹¹ は一般式（ I ) の定義に同じであり、 1つの R ⁵がヒドロキシであり、残る 0〜 9個の R ⁵および 0〜 3個の R ⁴が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチォシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 S0₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _PC〇₂R ⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5 のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す) を表すか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または 2つの隣接する R⁴、または 2つの隣接する R⁵、または R⁴、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。

③化合物上に例示されるような、 R R R³、一 Z—、 R⁹、 R¹⁰、 R¹¹ は一般式（I ) の定義に同じであり、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成し、残る 0〜8個の ⁵ぉょび0〜3個の R⁴が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5 のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、卜リフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナ卜、 S R⁶、 S OR⁶ 、 S0₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _pC0₂R⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CON R⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または 2つの隣接する R⁴、または 2つの隣接する R⁵、または R⁴、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。

上記①の好ましい例は、 R¹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、炭素数 7から 1 3のァラルキル、フラン一 2—ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1 から 5である) 、またはチォフェン一 2一ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）であり、 R²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシであり、 R³が水素、ヒドロキシ、ァセトキシであり、一 Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、 1つの R⁴がヒドロキシであり、残る 0〜2個の R⁴および 0〜1 0個の R⁵が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 S OR⁶, S0₂R⁶、 (CH₂) _P〇R⁶、 (CH₂) _PC〇₂R⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶ は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R⁴、 2つの R⁵、または R ⁴、 R ⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも 1つ形成し、 R⁹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルであり、 R¹⁰、 R ¹¹が結合して一〇—であるか、または R^{1 Q}が水素、 R ¹¹が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、 R ¹が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フエネチル、フラン— 2—ィルェチル、チォフェン一 2—ィルェチルであり、 R²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシであり、 R³がヒドロキシであり、一 Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、 1つの R ⁴がヒドロキシであり、残る 0〜2個の R⁴および 0〜1 0個の R⁵が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナ卜、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、力ルポキシ、メトキシカルポニル、ェ卜キシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ェトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ァミノであるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R⁴、 2つの R⁵、または R⁴、 R ⁵が結合してベンゼン縮合環を形成し、 R ⁹が水素またはメチルであり、 R^{1 Q}、 R ¹¹が結合して一 0—の化合物である。

また、上記②の好ましい例は、 R¹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、炭素数 7 から 1 3のァラルキル、フラン一 2—ィル一アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) 、またはチォフェン— 2—ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) であり、 R²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシがであり、 R ³が水素、ヒドロキシ、ァセ卜キシであり、一 Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、 1つの R⁵がヒドロキシであり、残る 0〜9個の R⁵および 0〜3個の R⁴が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナト、 SR⁶、 S OR⁶, S0₂R⁶、 (CH₂) _p OR⁶、 (CH₂) _pC0₂R⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _pNR ⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵が一つの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R⁴、 2つの R⁵、または R⁴、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも 1つ形成し、 R⁹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルであり、 R^{1 )}、 R¹ ¹が結合して一 O—であるか、または R^{1 Q}が水素、 R¹¹が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、 R¹が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フエネチル、フラン一 2—ィルェチル、チォフェン一 2—ィルェチルであり、 R²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシであり、 R ³がヒドロキシであり、 _Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、 1つの R⁵がヒドロキシであり、残る 0〜9個の R⁵および 0~3個の R⁴が、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチ才シアナ卜、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、メトキシカルポニルメチル、エトキシカルポニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、了ミノであるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵が一つの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R⁴、 2つの R⁵、または R⁴、 R ⁵が結合してベンゼン縮合環を形成し、 R ⁹が水素またはメチルであり、 R^{1 Q}、 R ¹¹が結合して—0—の化合物である。

さらに、上記③の好ましい例は、 R¹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、炭素数 7カゝら 1 3のァラルキル、フラン一 2—ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) 、またはチォフェン一 2—ィルーアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）であり、 R²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシがであり、 R³が水素、ヒドロキシ、ァセトキシであり、一 Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成し、残る 0〜 8個の R⁵および 0〜3個の R⁴が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチォシアナト、 SR⁶、 SOR⁶、 S0₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _pC0₂R ⁶、 S0₂NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R ⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素 1から 5 のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す） 'であるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵が一つの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R ⁴、 2つの R ⁵、または R ⁴、 R ⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも 1つ形成し、 R ⁹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、ァリル、ベンジルであり、 R ^{1 0}、 R ^{1 1}が結合して一 0—であるか、または R ^{1 Q}が水素、 R ^{1 1}が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、 R ¹が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フエネチル、フランー 2—ィルェチル、チォフェン一 2—ィルェチルであり、 R ²が水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシであり、 R ³がヒドロキシであり、一 Z—が炭素数 2から 5のアルキレンであり、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成し、残る 0〜8個の R ⁵および 0〜3個の R ⁴が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ヒド口キシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナ卜、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、ェトキシメチル、メトキシェチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ェ卜キシカルボニル、メ卜キシカルボニルメチル、エトキシカルポニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ァミノであるか、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または隣接する 2つの R ⁴ 、 2つの R ⁵、または R ⁴、 R ⁵が結合してベンゼン縮合環を形成し、 R ⁹が水素またはメチルであり、 R ^{1 Q}、 R ^{1 1}が結合して一 O—の化合物である。

しかしながら、もちろん本発明はこれらに限定されるものではない。

薬理学的に好ましい塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、ダルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスホン酸塩、カン. ファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等の酸付加塩があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。さらに、本発明の化合物は、力ルポキシル基等の酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩、有機アンモニゥム塩として用いることもできる。

本発明の化合物は、代謝速度が遅く優れた薬効を長く持続することが可能である。

本発明の一般式（I ) の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²がヒドロキシ、 R³がヒドロキシ、一 Z—がプロパノ、 mが 1、 11カ 0、 R⁴が 7'— ヒドロキシ、 R⁹が水素、 R^{1 Q}、 R¹¹が結合して—0_の化合物（ i)

( i)

を、 1 7—シクロプロピルメチルー 6， 7—ジデヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 5 ' , 6'—ジヒドロ一 4， Η—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリノ [2'， 1 ' : 6， 7] モルヒナン一 3, 7，， 14 j3—トリオールと命名する。

本発明の一般式（I) の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²がヒドロキシ、 R ³がヒドロキシ、一 Z—がプロパノ、 mが 0、 n力 S2、 2個の R ⁵が 6'—ォキソ、 R⁹が水素、 R¹⁽⁾、 R¹¹が結合して一 O—の化合物（ i i)

( i i) を、 1 7—シクロプロピルメチル _ 6， 7 _ジデヒドロ _4， 5 ο;—エポキシ一 6，一ォキソ一 5'， 6'—ジヒドロー 4， H—ピロ口 [3， 2 , 1— i j ] キノリノ [2', ： 6， 7] モルヒナンー 3， 14 j3—ジオールと命名する。

本発明の一般式（I ) の化合物のうち、 R¹がシクロプロピルメチル、 R²がヒドロキシ、 R ³がヒドロキシ、一 Z—がプロパノ、 mが 0、 nが 1、 ⁵が6' ーヒドロキシ、 R⁹が水素、 R^{1 Q}、 R ¹¹が結合して一 O—の化合物（ i i i )

を、 7—シクロプロピルメチル一 6， 7—ジデヒドロ一 4， 5 α—エポキシ一 5 ' 6'—ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリノ [2', 1 ' ： 6, 7] モルヒナン一 3, 6， a, 14 j3—トリオールと命名する。

本発明の化合物には、下記一般式（I A)

( I A)

[式中 R R²、： ³は一般式（I ) の定義に同じであり、 R⁴、 ⁴' 、 R R⁵' はそれぞれ別個に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナト、 S R⁶ 、 S OR⁶, S0₂R⁶、 (CH₂) _pOR⁶、 (CH₂) _pC0₂R⁶、 S 0₂NR⁷R ⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _PN (R⁷) COR⁸

(ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のァルキルを表し、 R⁷、 R ⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した R⁵、 R⁵' がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、 R⁴ 、 R⁴' 、 R⁵、 R⁵' のうちの二つが結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する（ただし、 R⁴、 R⁴' 、 R⁵、 R⁵' のうちの少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した R⁵、 R⁵' がーつの酸素原子となつてォキソ基を形成しなければならない） ] で示される化合物も包含される。

本発明は、 R ⁴および Zまたは R ⁵として水酸基および Zまたはォキソ基を導入することで、代謝速度を低下させることが可能となり、優れた薬効を長く持続すること、ひいては投与回数の削減につながる。

一般式（I A) で示される化合物の具体例を表 1から表 1 7に示す。

表 1

表 2

Rl R2 R3 R4 R4' R5 W

Me 0H 0H H 8'-F 6' a -OH 6' /3-Me

Me 0H 0H 7, - 0H 6' a -OH 6' β-Me

Me 0H 0H 7' -Me 9'-NH2 6' a -OH 6' (3-Me

Me 0H 0H H H 6' /3-OH 6' a - Me

Me 0H 0H H 8'-F 6' 3-OH 6' a - Me

Me 0H 0H 7' -OH 8' -匿 t 6' jS - OH 6' a -Me

Me 0H 0H 7' -Me 9' -腿 6' j8-0H 6' a -Me

■ Me 0H 0H H H 4'-ォキソ

Me 0H 0H H 8'-F 4'-ォキソ

Me 0H 0H 7' -OH 4'-ォキソ

Me 0H 0H 7' -Me 9'-願 4' ォキソ

Me 0H 0H H H 5 '-ォキソ

Me 0H 0H H 8' - F 5' -ォキソ

Me 0H 0H 7' -OH 5'-ォキソ

Me 0H 0H 7' -Me 9' -觀 5' -ォキソ

Me 0H 0H H H t 6'-ォキソ

Me 0H 0H H 8' - F 6' -ォキソ

Me 0H 0H 7' -OH 8'-C02Et 6'_ォキソ

Me 0H 0H 7' -Me 9'-NH2 _キソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH H Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8' - F Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8' -Me Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8'-NH2 Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 9'-C02Et Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH H Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH 7'-F Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH 9' - C02Et Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH H Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH 8'-F Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH 7' -Me Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH 8' -NH2 Η H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8' - F 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8'-C02Et 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH 9' -NH2 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH H 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8' - F 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8'-匿 t 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH H 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH H 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H 9' -OH 9' -NH2 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル 0H 0H H H 4' a -OH H シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 4' a -OH H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 4' a -OH H シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 4' a -OH H シクロプロピルメチル 0H 0H H H 4' β -OH H 表 3

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5' シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 4' β - OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7'-0H 4' j3-0H Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -聽 4' β-ΟΕ Η シクロプロピルメチル 0H 0H H H Η シクロプロピルメチル 0H 0H H 8' - F 5' a -OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 5' a -OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9'-NH2 5' a -OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H H H 5' /3-OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 5' /3-OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 5' j3-0H Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 5' /3-OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H H H Η シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 6' a -OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8'-C02Et Η

o

シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9'-N ◦H2 Η シクロプロピルメチル 0H 0H H H 6' /3-OH Η シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F Η シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 6' ^3 -OH Η シクロプロピルメチル 0H H Q

0H H 6' a- OH 6' iS-Me o

シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 6' /3 - Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 6' _0H 6' j8-Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 6' β-Me シクロプロピルメチル 0H 0H H H 6' /3-OH 6' a -Me シクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 6' β-ΟΗ o a -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 6' β-οη 6' a -Me シクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9'-NH2 6' β-ΟΕ 6' a -Me シクロプロピルメチル 0H 0H H H 4'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 4'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 4' -ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 4'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H H H 5'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 5'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 5' -ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 5' -ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H H H 6'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H H 8'-F 6' -ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -OH 8' - C02Et 6'-ォキソシクロプロピルメチル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 6 '-ォキソ

H 0H 0H 7' -OH H Η H

H 0H 0H 7' -OH 8'-F Η H

H 0H 0H 7' -OH 8' -Me Η H

H 0H 0H 7' -OH 8 '-匿 Η H

H 0H 0H 7' -OH 9'-C02Et Η H

H 0H 0H 8' -OH H Η H

H 0H 0H 8' -OH 7'-F Η H

H 0H 0H 8' -OH 9' -Me Η H

H 0H 0H 8' -OH 9'-C02Et Η H

H 0H 0H 9' -OH H Η H

H 0H 0H 9' -OH 8'_F Η H

H 0H 0H 9' -OH 7' -Me Η H

H 0H 0H 9' -OH 8' -顧 Η H 表 4

表 5

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5'

H OH OH 7' -OH 8'-C02Et 5'-ォキソ

H OH OH 7' -Me 9' -NH2 5 '-ォキソ

H OH OH H H 6' -ォキソ

H OH OH H 8'-F 6'-ォキソ

H OH OH 7' -OH 8'-C02Et 6' -ォキソ

H OH OH 7' -Me 9' -NH2 キソ

CH2CH2P OH OH 7' -OH H Η Η

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8'-F Η Η

CH2CH2P OH OH 7' -OH 8' -Me Η Η

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -腿 Η Η

CH2CH2Ph OH OH 7, -OH Η Η

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH H Η Η

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH 7' -F Η Η

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH 9' - Me Η Η

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH 9' -C02Et Η Η

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH H Η Η

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 8' -F Η Η

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 7' - Me Η Η

CH2CH2P OH OH 9' -OH 8' -NH2 Η Η

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH H 6' -Me 6, -Me

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -F 6' -Me 6' -Me

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -C02Et 6' -Me 6' -Me

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH H 6 '-Me 6 '-Me

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH 9' -Me 6 '-Me 6' -Me

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH H 6' -Me 6' -Me

CH2CH2Ph OH OH 9, -OH 9'-腿 6' -Me 6' -Me

CH2CH2P OH OH 7' -OH H 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2P OH OH 7' -OH 8'-F 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8'-C02Et 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH H 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH 8' -OH 9' -Me 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH 9， -OH H 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH 9, -OH 9' -顯 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OH OH H H 4' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H 8'-F 4' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -画 t 4' α-ΟΗ H

CH2CH2P OH OH 7' -Me 9' -NH2 4' α-ΟΗ H

CH2CH2P OH OH H H 4' β - ΟΗ H

CH2CH2P OH OH H 8'-F 4' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8'-固 t 4' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -Me 9'-NH2 4' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H 8'-F 5' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 5' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -Me 9'-觸 5' α-ΟΗ H

CH2CH2P11 OH OH H H 5' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H 8'-F 5' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 5' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH 7' -Me 9' -NH2 5' β-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H H 6' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OH OH H 8'-F 6' -ΟΗ H 表 6

表 7

表 8

Rl R2 R3 R4 R4' R5 5' ベンジル 0H 0H 7'-0H 8'-C02Et Η ベンジル ' 0H 0H 7' -Me 9' -願 4' a -OH Η ベンジル 0H 0H H H 4" 3-OH Η ベンジ Jレ 0H 0H H 8'-F 4' β -OH Η ベンジル 0H 0H 7' - OH 4' Η ベンジリレ 0H 0H 7' -Me 9' -腿 4' /3-OH Η ベンジル 0H 0H H H Η ベンジル 0H 0H H 8'-F 5' a -OH Η ベンジル 0H 0H H H 5' /3-OH Η ベンジル 0H 0H H 8'-F 5' /3-OH Η ベンジレ 0H 0H H H 6' a -OH Η ベンジル 0H 0H H 8' - F 6' a -OH Η ベンジル 0H 0H H H 6' j3 - OH Η ベンジル 0H 0H H loo 8'-F 6' j3-0H Η ベンジル 0H 0H H H 6' a -OH 6' /3 - Me ベンジル 0H 0H H 8'-F 「， 6' a -OH 6' /3- Me ベンジル 0H 0H 7' -OH 6' a -OH 6' /3 - Me ベンジル 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 6' /3- Me ベンジル 0H 0H H H 6' /3-OH 0 a -Me ベンジル 0H 0H H 8'-F 6' j3-0H 6' a -Me ベンジル 0H 0H 7' -OH 8'-C02Et 6' j3-0H 6' a -Me ベンジレ 0H 0H 7' -Me 9' -NH2 6' /3-OH 6' a -Me ベンジル 0H 0H H H 4'-ォキソペンジル 0H 0H H 8'- F 4'-ォキソベンジレ 0H 0H H 8'-F 5'-才キソベンジ 1レ 0H 0H H H 6' -ォキソベンジル 0H 0H H 8'- F 6 '-ォキソ-チェニルェチル 0H 0H 7' -OH H Η H_チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8'-F Η H-チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8' -Me Η H -チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8'-C02Et Η H -チェニルェチル 0H 0H 8' -OH H Η H -チェニルェチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me Η H-チェニルェチル 0H 0H 8' -OH 9' -觀 Η H-チェニルェチル 0H 0H 9' -OH H Η H-チェニルェチル 0H 0H 9' -OH 8'-F Η H_チェニルェチル 0H 0H 7' -OH H 6, -Me 6" -Me-チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8'-F 6' -Me 6' -Me -チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8' - C02Et 6' -Me 6' -Me -チェニルェチル 0H 0H 8' -OH H 6' -Me 6" -Me -チェニルェチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me_チェニルェチル 0H 0H 9' -OH H 6' -Me 6' -Me-チェニルェチル 0H 0H 9, -OH 9' -NH2 6, -Me 6' -Me -チェニルェチル 0H 0H 7' -OH H 5', 6'—ベンゾ-チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 8'-F 5', 6'-ベンゾ_チェニルェチル 0H 0H 7' -OH 5', 6'—ベンゾ -チェニルェチル 0H 0H 8' -OH H 5', 6'-ベンゾ-チェニルェチル 0H 0H 8' -OH 9' -Me 5', 6' -ベンゾ -チェニルェチル 0H 0H 9' -OH H 5', 6' _ベンゾ -チェニルェチル 0H 0H 9' -OH 9' -NH2 5', 6' -ベンゾ -チェニルェチル 0H 0H H H H 表 9

Rl R2 R3 R4 R4' R5 5' -チェニルェチル OH OH H 8'-F 4' α - OH Η -チェニルェチル OH OH 7' -OH 4' a -OH Η-チェニルェチル OH OH 7' -Me 9'-NH2 Η -チェニルェチル OH OH H H 4' )3 -OH Η-チェニルェチル OH OH H 8'-F 4' β-ΟΗ Η -チェニルェチル OH OH 7' -OH 4' β -OH Η-チェニルェチル OH OH 7' -Me 9'-NH2 4' β -OH Η-チェニルェチル OH OH H H 5' a -OH Η -チェニルェチル OH OH H 8'- F 5' a -OH Η -チェニルェチル OH OH H H 5' j3-0H Η-チェニルェチル OH OH H 8'-F 5' 3-OH Η チェニルェチル OH OH H H 6' a - OH Η-チェニルェチル OH OH H 8'-F Η-チェニルェチル OH OH H H 6' )3 -OH Η -チェニルェチル OH OH H 8'-F 6' β-ΟΈ Η -チェニルェチル OH OH H H 6' /3-Me-チェニルェチル OH OH H 8'-F 6' a -OH 6' /3-Me -チェニルェチル OH OH 7' -OH 6' a -OH 6' /3-Me -チェニルェチル OH OH 7' -Me 9'-NH2 6' a; -OH 6' (3-Me ェニルェチル Q

-チ OH OH H H 6' /3-OH 6' a - Me-チェニルェチル OH OH H 8'-F 6' - OH 6' a-Me -チェニルェチル OH OH 7' -OH 8'-C02Et 6' /3-OH 6' a -Me -チェニルェチル OH OH 7' -Me 6' |3-0H 6' a -Me-チェニルェチル OH OH H H 4' -ォキソ-チェニルェチル OH OH H 8' - F 4'-ォキソ -チェニルェチル OH OH H 8'-F 5'-ォキソ-チェニルェチル OH OH H H 6' -ォキソ-チェニルェチル OH OH H 8'-F •キソ

Me OMe OH 7' -OH H Η H

Me OMe OH 7' -OH 8'-F Η H

Me OMe OH 7' -OH 8' -Me Η H

Me OMe OH 7' -OH 8'-NH2 Η H

Me OMe OH 7' -OH Η H

Me OMe OH 8' -OH H Η H

Me OMe OH 8' -OH 7'-F Η H

Me OMe OH 8' -OH 9' -Me Η H

Me OMe OH 8' -OH 9'-C02Et Η H

Me OMe OH 9' -OH H Η H

Me OMe OH 9' -OH 8' - F Η H

Me OMe OH 9, _0H 7' -Me Η H

Me OMe OH 9' -OH 8' -腿 Η H

Me OMe OH 7' -OH H 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 7' -OH 8'-F 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 8' -OH H 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 8' -OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 9' -OH H 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 9' -OH 9'- NH2 6' -Me 6' -Me

Me OMe OH 7' -OH H 5', 6'-ベンゾ

Me OMe OH 7' -OH 8' - F 5', 6'-ベンゾ

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 5', 6' -べンゾ表 1 o

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5'

Me OMe OH 8' -OH H 5'， 6'-ベンゾ

Me OMe OH 8' -OH 9' - Me 5'， 6'-ベンゾ

Me OMe OH 9' -OH H 5', 6'-ベンゾ

Me OMe OH 9' -OH 9' -NH2 5', 6'-ベンゾ

Me OMe OH H H 4' α-ΟΗ Η

Me OMe OH H 8'-F 4' ひ一 OH Η

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 4' α-ΟΗ Η

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 4' α - OH Η

Me OMe OH H H 4' β -OH Η

Me OMe OH H 8'-F 4' β - OH Η

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Ei 4' β-ΟΗ Η

Me OMe OH 7' -Me 9' -腿 4' β - OH Η

Me OMe OH H H 5' α-ΟΗ Η

Me OMe OH H 8'-F 5' α - OH Η

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 5' ひ -OH Η

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 5' α-ΟΗ Η

Me OMe OH H H 5' |3-0Η Η

Me OMe OH H 8'-F 5' )3 -OH Η

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 5' |3-0Η Η

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 5' )3 -OH Η

Me OMe OH H H 6' α-ΟΗ Η

Me OMe OH H 8'-F 6' a -OH Η

Me OMe OH 7' -OH 8' -圆 t 6' α-ΟΗ Η

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' α-ΟΗ Η

Me OMe OH H H 6' β-ΟΕ Η

Me OMe OH H 8'-F 6' β-ΟΕ Η

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' β-ΟΕ Η

Me OMe OH H H 6' α-ΟΗ 6' /3 - Me

Me OMe OH H 8'-F 6' α-ΟΗ 6' β-Me

Me OMe OH 7' -OH 8' - C02Et 6' α-ΟΗ 6' β-Me

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' α-ΟΗ 6' β-Me

Me OMe OH H H 6' 3-ΟΗ b - e

Me OMe OH H 8'-F 6' β-ΟΕ o a -Me

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' β-ΟΕ 6' a -Me

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' β-ΟΕ 6' a -Me

Me OMe OH H H 4'-ォキソ

Me OMe OH H 8'-F 4' -ォキソ

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 4' -ォキソ

Me OMe OH 7' -Me 9' -脆 4' -ォキソ

Me OMe OH H H 5' -ォキソ

Me OMe OH H 8'-F 5'-ォキソ

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 5'-ォキソ

Me OMe OH 7' -Me 9' -觀 5'-ォキソ

Me OMe OH H H 6' -ォキソ

Me OMe OH H 8'-F 6' ォキソ

Me OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' -ォキソ

Me OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' -ォキソシクロプロピリレメチゾレ OMe OH 7' -OH H Η H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 8'-F Η H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 8' -Me Η H シクロプロピリレメチ <)レ OMe OH 7' -OH 8' -NH2 Η H 表 1 1

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5' シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH H H シクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH H H H シクロプロピルメチル OMe OH 7'-F H H シクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH 9' -Me H H シクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH 9'-C02Et H H シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH H H H シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH 8'-F H H シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH 7' -Me H H シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH 8'-NH2 H H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 8' - F 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 8'-隱 t 6, -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH H 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH 6' -Me 6' -Me シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH H 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 8' - F 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH Q 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH H 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH 8' -OH 9' -Me 5', 6'_ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH H 5', 6' -べンゾシクロプロピルメチル OMe OH 9' -OH 9' -NH2 5', 6'-ベンゾシクロプロピルメチル OMe OH H H 4' α-ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F 4' α-ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me H シクロプロピルメチル OMe OH H H 4' j8-0H H シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F 4' /3-OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 4' /3-OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me 9'-隠 4' |3-0H H シクロプロピルメチル OMe OH H H 5' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F 5' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 5' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me 9'-NH2 5' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH H H 5' |3-0H H シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F 5' J3-0H H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 5' /3-OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me 9' -NH2 5' β-ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH H H 6' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me 9'-NH2 6' a -OH H シクロプロピルメチル OMe OH H H 6' -ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH H 8' - F 6' β-ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH 7' -OH 6' β-ΟΗ H シクロプロピルメチル OMe OH H H 6' )3 -Me シクロプロピルメチル OMe OH H 8'-F 6' a -OH 6' 0-Me シクロプロピルメチル OMe OH 6' a -OH 6' β-Me シクロプロピルメチル OMe OH 7' -Me 9' -腿 6' -OH 6' ]3 -Me シクロプロピルメチル OMe OH H H 6' - OH 6' a -Me 表 1 2

表 1 3

表 14

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5'

CH2CH2Ph OMe OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me

CH2CH2Ph OMe OH 9' -OH H 6' -Me 6, -Me

CH2CH2Ph OMe OH 9' -脆 6' -Me 6' -Me

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH H 5', 6'_ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 8'-F 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2P OMe OH 8' -OH H 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH 8' -OH 9' -Me 5', 6'_ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH 9' -OH H 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH 9' -OH 9'-NH2 5', 6'-ベンゾ

CH2CH2Ph OMe OH H H H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 4' α-ΟΗ H

CH2CH2P11 OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 4' α-ΟΗ H

CH2CH2P OMe OH 7' -Me 9' -NH2 4' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OMe OH H 。 H 4' β -ΟΗ H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 4' β -ΟΗ H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 4' J3-0H H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9' -NH2 4' β -ΟΗ H

CH2CH2P11 OMe OH H H 5' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 5' -OR H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 5' α-ΟΗ H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9'-觀 5' α - OH H

CH2CH2Ph OMe OH H H 5' i3-0H H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 5' i3-0H H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 5' |3-0Η H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9' -NH2 5' 13 -OH H

CH2CH2Ph OMe OH H H H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 6' —OH H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 6' a- OH H

CH2CH2Ph OMe OH 7 '-Me 9'-NH2 H

CH2CH2Ph OMe OH H H 6' j8- OH H

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 6' /3 - OH H

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' /3-OH H

CH2CH2Ph OMe OH H H 6' a -OH 6' β-Me

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 6' i3-Me

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' a -OH 6' j3-Me

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' β-le

CH2CH2P OMe OH H H 6' 13 -OH 6' a -Me

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 6' /3-OH 6' a -Me

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 6' /3 - OH 6' a -Me

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' /3-OH 6' a -Me

CH2CH2Ph OMe OH H H 4'-ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 4' -ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH 7' -OH 4'-ォキソ

CH2CH2P OMe OH 7' -Me 9'-NH2 4' -ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH H H 5' -ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 5'_ォキソ

CH2CH2P OMe OH 7' -OH 5'_ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 5' -ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH H H 6' -ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH H 8'-F 6'-ォキソ表 1 5

Rl R2 3 R4 R4' 5 R5'

CH2CH2P O e OH 7' -OH 6'-ォキソ

CH2CH2Ph OMe OH 7' -Me 9 '-観ーキソァリル OMe OH 7' -OH H H H ァリル OMe OH 7' -OH 8'-F H H ァリル OMe OH 7' -OH S'-Me H H ァリル OMe OH 7' -OH 8'-C02Et H H ァリル OMe OH 8' -OH H H H ァリル OMe OH 8' -OH 9' -Me H H ァリル OMe OH 8' -OH 9'-NH2 H H ァリル OMe OH 9' -OH H H H ァリル OMe OH 8' - F H H ァリル OMe OH 7' -OH H 6' -Me 6 '-Me ァリル OMe OH 7' -OH 8' - F 6' -Me 6' -Me ァリル OMe OH 7' -OH 6' -Me 6' -Me ァリル OMe OH 8' -OH H 6' -Me 6 '-Me ァリル OMe OH 8' -OH 9' -Me 6' -Me 6' -Me ァリル OMe OH 9' -OH H 6' -Me 6' -Me ァリル OMe OH 9' -OH 9'-NH2 6' -Me 6' -Me ァリル OMe OH 7' -OH H 5', 6'—ベンゾァリル OMe OH 7' -OH 8'-F 5', 6'-ベンゾァリル OMe OH 7' -OH 5', 6'-ベンゾァリル OMe OH 8' -OH H 5', 6'-ベンゾァリル OMe OH 8' -OH 9' -Me 5', 6'-ベンゾァリル OMe OH 9' -OH H 5', 6'_ベンゾァリル OMe OH 9, -OH 9' -NH2 5', 6'—ベンゾァリル OMe OH H H 4' α-ΟΗ H ァリル OMe OH H 8'-F H ァリル OMe OH 7' -OH H ァリル OMe OH 7' -Me 9' -NH2 H ァリル OMe OH H H 4' /3-OH H ァリル OMe OH H 8'- F 4' ;3 -OH H ァリル OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 4' /3-OH H ァリル OMe OH 7' -Me 9'-匿 4' /3-OH H ァリル OMe OH H H 5' a -OH H ァリル OMe OH H 8'-F 5' a -OH H ァリル OMe OH H H 5' ;8 - OH H ァリル OMe OH H 8'-F 5' ,8 -OH H ァリル OMe OH H H H ァリル OMe OH H 8'-F 6' a -OH H ァリル OMe OH H H 6' /3-OH H ァリル OMe OH H 8'- F 6' /3-OH H ァリル OMe OH H H 6' a -OH 6' - Me ァリル OMe OH H 8'-F 6' /3-Me ァリル OMe OH 7' -OH 8'-C02Et 6' a -OH 6' /3-Me ァリル OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' a -OH 6' β-Me ァリル OMe OH H H 6' i3-0H 6' a -Me ァリル OMe OH H 8'-F 6' )3 -OH 6' a -Me ァリル OMe OH 7' -OH 8' - C02Et 6' J3-0H 6' a -Me ァリル OMe OH 7' -Me 9' -NH2 6' j8 - OH 6' a -Me ァリル OMe OH H H 4'-ォキソァリル OMe OH H 8'-F 4' -ォキソ表 1 6

TJP01/10249

7

表 8、 9、 1 6および 1 7に記載の 2—チェニルェチルは、 2— （2—チェ二ル）ェチルをさす。

本発明の化合物には、下記一般式（I B)

(I B)

[式中 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R 4，、 _R5、 _R5，は前記の定義に同じ] で示される化合物も包含される。

一般式（I B) で示される化合物の具体例を表 18から表 2 1に示す。

表 1 8

表 1 9

Rl R2 R3 R4 R4' R5 R5' シクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 4' i3-0H H シクロプロピルメチル OH OH 6' -OH 7'-C02Et 4' β-ΟΗ H シクロプロピルメチル OH OH 6' -Me 8' -隠 4' i3-0H H シクロプロピルメチル OH OH H H 5' a -OH H シクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 5' a -OH H シクロプロピルメチル OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' a -OH H シクロプロピルメチル OH OH 6' -Me 8' -NH2 5' a -OH H シクロプロピルメチル OH OH H H 5' /3-OH H シクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 5' |3-0H H シクロプロピルメチル OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' 13 -OH H シクロプロピルメチル OH OH 6 '-Me 8'_腿 5' /3-OH H シクロプロピルメチル OH OH H H 5' a - OH 5' - Me シクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 5' a -OH 5' i3-Me シクロプロピルメチル OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' a -OH 5' - Me シクロプロピルメチル OH OH 6' -Me 8' -匿 5' a -OH 5' )3 -Me シクロプロピルメチル OH OH H H 5' j8 - OH 5' a -Me シクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 5' i3-0H 5' a -Me シクロプロピルメチル OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' - OH 5' a -Me シクロプロピルメチル OH OH 6' -Me 8' -匿 5' /3-OH 5' Me シクロプロピルメチル OH OH H H 4'-ォキソシクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 4'-ォキソシクロプロピルメチル OH OH H H 5'-ォキソシクロプロピルメチル OH OH H 7'-F 5' - ーキソ

CH2CH2P OH OH 6' -OH H Η H

CH2CH2Ph OH OH 6" -OH 7'-F Η H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7' -Me Η H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et Η H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH H Η H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -Me Η H

CH2CH2Ph OH OH 7' -OH 8' -NH2 Η H

CH2CH2P OH OH 8' -OH H Η H

CH2CH2P OH OH 8' -OH 7'-F Η H

CH2CH2P12 OH OH H H 4' -Οϋ H

CH2CH2P OH OH H 7'-F 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' -Me 8' -NH2 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH H H 4' β -OH H

CH2CH2P OH OH H 7'-F 4' β -OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et 4' β - OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' -Me 8' -匿 4' β -OH H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH H 7'-F 5' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 6' - Me 8'-NH2 5' a - OH H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' - OH H

CH2CH2Ph OH OH H 7'-F 5' j3-0H H

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' /3-OH H

CH2CH2Ph OH OH 6 '-Me 8'-NH2 5' /3-OH H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' a -OH 5' ;3 - Me

CH2CH2Ph OH OH H 7'-F 5' a -OH 5' β-Ue

CH2CH2Ph OH OH 6' -OH 7'-C02Et 5' a -OH 5' /3-Me 表 2 0

表 21

本発明の化合物には、一般式（I ) において R⁴と R⁵が結合して縮合環となるものも含まれ、下記一般式（I C)

(I C)

[式中 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁴' 、 R⁵、 R⁵' は前記の定義に同じ] で示される化合物も包含される。一般式（I C) で示される化合物の具体例を表 22から表 25に示す

表 2 3

Rl R2 R3 4 R4' R5 R5' シクロプロピルメチル OH OH 9' -Me 10'-廳 5' a -OH H シクロプロピルメチル OH OH H H 5' /3-0H H シクロプロピルメチル OH OH H 9'-F 5' |3-0H H シクロプロピルメチル OH OH 9' -OH 5' /3-0H H シクロプロピルメチル OH OH 9' -Me 10'-NH2 5' /3-OH H シクロプロピルメチル OH OH H H 5' a -OH 5' /3 - Me シクロプロピルメチル OH OH H 9'-F 5' a -OH 5' /3 - Me シクロプロピルメチル OH OH 9' -OH 10' -圓 t 5' a -OH 5' (3 -Me シクロプロピルメチル OH OH 9' -Me 10'-腿 5' /3-Me シクロプロピルメチル OH OH H H 5' |3-0H 5 a - Me シクロプロピルメチル OH OH H 9'-F 5' /3-OH 5 a -Me シクロプロピルメチル OH OH 9' -OH 5' J3-0H 5' a -Me シクロプロピルメチル OH OH 9' -Me 10'-NH2 5' /3-OH 5' a -Me シクロプロピルメチル OH OH H H 4' -ォキソシクロプロピルメチル -

OH OH H 9'-F 4'-ォキソ

。

シクロプロピルメチル o

OH OH H H 5'-ォキソ，

シクロプロピルメチル w

OH OH H 9'-F 5' -:^ -キソ

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH H Η H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 10' -F Q Η H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH Η H as

CH2CH2Ph OH OH 10' -OH H Η H

CH2CH2Ph OH OH 10' -OH 9' -Me Η H

CH2CH2Ph OH OH 10' -OH 9' -NH2 Η H

CH2CH2Ph OH OH H H 4' α -0Η H

CH2CH2Ph OH OH H 9' - F 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 10'-C02Et 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 9" -Me 10'-腿 4' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH H H 4' β -OH H

CH2CH2Ph OH OH H 9' - F 4' j3 - OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 4' /3-OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -Me 10'-匿 4' i3-0H H

CH2CH2Ph OH OH H H H

CH2CH2Ph OH OH H 9'-F 5' a -OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 10' - C02Et H

CH2CH2Ph OH OH 9' -Me 10'-NH2 H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' /3-OH H

CH2CH2Ph OH OH H 9'-F 5' j3- OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 5' /3-OH H

CH2CH2Ph OH OH 9' -Me 10' -腿 5' |3-0H H

CH2CH2Ph OH OH H H 5' a -OH 5' /3-Me

CH2CH2Ph OH OH H 9' - F 5' a -OH 5' β- e

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 10'-C02Et 5' a -OH 5' j3 - Me

CH2CH2P OH OH 9' -Me 10'-NH2 5' a - OH 5' β- e

CH2CH2Ph OH OH H H 5' i3-0H 5' a -Me

CH2CH2Ph OH OH H 9' - F 5' j8-0H 5' a -Me

CH2CH2Ph OH OH 9' -OH 5' j8- OH 5' a -Me

CH2CH2Ph OH OH 9' -Me 10'-NH2 5' J3-0H 5' a - Me

CH2CH2Ph OH OH H H 4'_ォキソ

CH2CH2Ph OH OH H 9'-F 4' -ォキソ

CH2CH2Ph OH OH H H 5' -ォキソ

CH2CH2Ph OH OH H 9' - F 5' -ォキソ表 2 4

表 25

本発明の一般式（I) で示される化合物は、具体的にはスキーム 1の方法によつて製造することができる。

II I

スキーム 1

すなわち、一般式（I I) [式中 R¹ R²、 R³、 R⁹、 R^{1 Q}、および R¹¹は一般式（I ) の定義に同じ] で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（I I I)

[式中一Z—、 m、 n、 R⁴、および R⁵は一般式（ I ) の定義に同じ] で示されるヒドラジン誘導体と溶媒中酸触媒と共に反応させることによって得られる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、 1—プロパノール、 2 _プロパノール等のアルコール系溶媒、 DMF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒

'等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、 THF、 DME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機酸等をあげることができるが、中でもメタノール、エタノール、 1 _プロパノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 DMF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機酸等が好ましく用いられ、特にメタノール、エタノール、 DMF、酢酸が好ましく用いられる。

用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルェンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸、酢酸、乳酸、クェン酸、シユウ酸、ダルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カルボン酸（ただし、有機カルボン酸のみでは速やかに反応が進行しないことがあるが、その場合は適宜強酸を共触媒として添加するとよい）、酸性イオン交換樹脂等をあげることができるが、中でも、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂が好ましく用いられる。また、用いる酸の量としては、系中に存在する全塩基量に対して 1から 30当量、好ましくは 1から 1 0当量が用いられる。さらに、それらの酸の添加は、あらかじめ塩基成分を塩化しておく方法でも、また反応混合液に所望の量を加える方法でも行うことができる。反応温度としては 0〜 300°C の範囲が考えられ、中でも 0〜 1 70°Cが好ましく、特に 25〜 120°Cが好ましい。

本発明の一般式（ I ) の化合物のうち、 2個の R⁵が同一の炭素原子に結合してォキソである一般式（ I a) [式中 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁹、 R¹⁰, R¹¹ 、および mは一般式（I) の定義に同じであり、 nは 0から 8の整数を表し、一 τ -、一 ζ₂—は炭素数 0から 4の炭素原子からなる架橋（ただし一 ―、 -

Ζ₂—の架橋炭素の総数は 1以上 4以下）を表す] で示される化合物、および、 1個の R⁵がヒドロキシである一般式（ I b) [式中 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁹ 、 R¹⁰、 ¹¹, -Z — Z₂—、 m、および nは前記の定義に同じ] で示される化合物は、スキーム 2の方法によっても製造することができる。

( la

( lb )

スキーム 2

すなわち、一般式（ I I) [式中 R R²、 R³、 R⁹、 R¹⁰, および R¹¹は前記の定義に同じ] で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（I l i a) [式中、 - Z 一 Z₂—、 m、 n、 R⁴、および R ⁵は前記の定義に同じであり、 R¹ R¹³はカルボニル基の保護基を表し、ともにメチル、ァセチル、または、 R¹ ²、 R¹³が結合して、 1， 3—ジォキソラン環、 1， 3—ジォキサン環を形成しても良い] で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム 1と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（I V) [式中 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R

R¹⁰ 3

、 R R R 1 m、 n、 - Z _x-, および— Z ₂—は前記の定義

41 差替え用紙（規則 26) に同じ] で示される化合物へ変換し、つづいて、一般的に行われるカルボニル基の脱保護を実施することによって、化合物（I a) を得ることができる。脱保護は、 R¹²、 R¹³がともにメチルのとき、および R¹²、 R¹³が結合して 1， 3— ジォキソラン環、または 1, 3 _ジォキサン環を形成しているときは、例えば、水、またはアセトンの共存下に溶媒中酸触媒と共に反応させることによって行うことができる。また、 R¹²、 R ¹³がともにァセチルのときは、脱保護は溶媒中塩基を作用させることによって行うことができる。

化合物（I b) は、前記で得られた化合物（I a) に対して、溶媒中で一般的に用いられている還元剤を作用させて、カルポニル基をヒドロキシ基に変換することにより製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、 L S—セレクトライド等が挙げられる。ここで（l b) は、 α—ヒドロキシ体と ;3—ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。

本発明の一般式（ I ) の化合物のうち、 2個の R ⁵がインドールのベンゼン環に隣接する炭素原子に結合してォキソである一般式（I c) [式中 R¹ R²、 R ³、 R⁴、 R⁵、 R⁹、 R¹⁰、 R¹ および mは一般式（I ) の定義に同じであり、 nは 0から 8の整数を表し、 —Z₃—は炭素数 1から 4の炭素架橋を表す] に示される化合物、および、インドールのベンゼン環に隣接する炭素原子に結合した 1個の R⁵がヒドロキシである一般式（I d) [式中 I ¹、 R²、 R³、 R⁴、 R ⁵、 R⁹、 R^{1 Q}、 R¹¹, m、 n、および— Z ₃—は前記の定義に同じ] に示される化合物はスキーム 3の方法によっても製造することができる。

II X-Z3- ¹⁴

または ^CO_PR¹⁵

加水分解

環化反応

兀反応

Id

スキーム 3

すなわち、まず、一般式（ I I ) [式中 R¹ R² R³ R⁹ R¹⁰、および R¹¹は前記の定義に同じ] で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（V) [式中 m、および R⁴は前記の定義に同じ] で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキ —ム 1と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（V I ) [式中 R¹ R² R³ R⁴ R⁹ R^{1 Q} R¹¹, mは前記の定義に同じ] で示される化合物が製造できる。

一般式（V I I) [式中 R R² R³ R⁴ R⁹ R¹⁰, R¹¹, — Z₃_, および mは前記の定義に同じであり、 R¹⁴は二トリル、または C0₂R¹⁵ (R¹⁵

43

差替え用紙（規則 2© は炭素数 1から 5のアルキル) を表す] で示される化合物は、化合物 (V I ) に対して、一般的に行われるァミノ基のアルキル化反応を実施することによって合成することができる。例えば、アルキル化反応として、 X— Z₃— R¹⁴ [式中 R¹ ⁴は前記の定義に同じであり、一 Z ₃—は n個の R⁵で置換されていてもよい炭素数 1から 4の炭素架橋であり、 Xは塩素、臭素、ヨウ素、 T s O、または M s 0 を表す] で示されるアルキル化剤、またはアクリル酸エステル [CH₂ = CH— C0₂R¹⁵ (R¹⁵は前記の定義に同じ） ] と、溶媒中塩基と共に反応させる方法が挙げられる。これらの反応では、テトラプチルアンモニゥムクロリド、卜リエチルベンジルアンモニゥムクロリド等の相間移動触媒を添加することによって、反応時間を短縮させることができる。 '

一般式（V I I ) で示される化合物の R ¹⁴は、二トリル、またはエステルの加水分解反応を実施することにより、カルボン酸へと変換することができ、一般式 (V I I I ) [式中 R¹ R²、 R³、 R⁴、 R⁹、 R¹⁰、 R¹¹, — Z₃_，および mは前記の定義に同じ] で示される化合物が得られる。

化合物（V I I I) の環化反応によって、化合物（I c) を製造することができる。環化は、一般的に用いられるフリーデルークラフツァシル化反応を用いることにより実施することができ、例えば以下に示す二つの方法が挙げられる。すなわち、（1)化合物（V I I I ) に対し、メタンスルホン酸および五酸化リンを作用させる方法、あるいは、（2)化合物（V I I I) の力ルポキシル基をォキサリルクロリド、あるいは塩化チォニル等で酸クロリドへ変換した後、塩化アルミニゥム等の酸を作用させる方法などが挙げられる。

さらに、化合物（I c) に対して、溶媒中で一般的に用いられている還元剤を作用させて、カルボニル基をヒドロキシ基に変換することにより、化合物（I d ) を製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、 L S—セレクトライド等が挙げられる。ここで（I d) は、 α—ヒドロキシ体と ;3—ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。

本発明の一般式（ I ) の化合物のうち、 m個の R ⁴のうち少なくとも 1個がヒドロキシである一般式（ I f ) [式中 R R²、 R³、 R⁵、 R⁹、 R¹⁰、 R¹¹ および nは一般式（ I ) の定義に同じであり、 R⁴は一般式（ I ) の定義に同じか水素であり、一 Z_は炭素数 2から 5の炭素原子からなる架橋を表し、 mは 1 から 3の整数を表す] で示される化合物は、スキーム 4の方法によっても製造することができる。

( If )

スキーム 4

すなわち、一般式（I I ) [式中 R¹ R²、 R³、 R R¹⁰, および R¹¹は前記の定義に同じ] で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（I I I b) [式中、一 Z―、 m、 n、 R⁴、および R⁵は前記の定義に同じであり、ェはメトキシ、または臭素を表す] で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム 1と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（ I e) [式中 R¹ R²、 R³、 R⁴

R R⁹、 10 R 1 1 m、 n、一 Z—、は前記の定義に同じ] で示される化合物を合成し、つづいて、化合物（ I e) のをヒドロキシ基に変換することによって、化合物（I f ) を製造することができる。ェのヒドロキシ基への変換方法としては、がメトキシの場合、化合物（ I e) に対して、ジメチルホルムアミド等の溶媒中 CH₃ (CH₂) ₂SK等の塩基を作用させる方法、あるいは、ジクロロメタン等の溶媒中で B B r ₃等の酸を作用させる方法が挙げられる。 X が臭素の場合、ェのヒドロキシ基への変換方法としては、化合物（ I e) に対して、 THF等の溶媒中で n—ブチルリチウム等の有機リチウム化合物を作用させて Xェをリチウムに変換した後、これを二トロベンゼン等で酸化することによりヒドロキシに変換する方法が挙げられる。

本発明の一般式（I) の化合物のうち、窒素原子に隣接する炭素原子に結合した 1個の R⁵がヒドロキシである一般式（ I g) [式中 R R²、 R³、 R⁴、 R ⁵、 R⁹、 R^{1 Q}、および R¹¹は一般式（I ) の定義に同じであり、一 Z₄—は炭素数 1から 4の炭素原子からなる架橋を表し、 mは 0から 3の整数を表し、 nは 0 から 8の整数を表す] で示される化合物は、スキーム 5の方法によっても製造することができる。

すなわち、まず、一般式（I I ) [式中 R R²、 R³、 R⁹、 R¹⁰, および R ¹¹は前記の定義に同じ]. で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（I X) [式中 m、および R⁴は前記の定義に同じであり、一 Z₄—は n個の R⁵で置換されてい

46

差替え用紙（規則 2 てもよい炭素数 1から 4の炭素架橋を表す] で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム 1と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（X) [式中 R R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁹、 R¹⁰, R¹¹, 一 Z―、 m、 nは前記の定義に同じ] で示される化合物を合成することができる。つづいて、化合物（X) のヒドロキシ基を酸化してアルデヒド基へと変換すると、環化反応が進行し、化合物 ( I g) を得ることができる。酸化反応としては Swe r n酸化が好ましく用いられる。ここで化合物（I g) は、ひ—ヒドロキシ体と 3—ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。

一般式（I ) で表される本発明のインドール誘導体は医薬として有用であり、具体的には δォピオイド受容体作用薬、すなわち <5ォピオイド受容体作動薬あるいは <5ォピオイド受容体拮抗薬として利用できる。本発明の化合物は、 3ォピオイド受容体に選択的に作用することから、薬物依存、中枢抑制、便秘、呼吸抑制、薬物嫌悪性、精神作用などの、または κ受容体に起因する副作用を示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬などの薬剤として利用できる可能性がある。

本発明の化合物を鎮痛薬、鎮晐薬、免疫抑制薬、脳細胞保護薬などの薬剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤 ·カプセル剤 · 顆粒剤 ·散剤 ·シロップ剤などによる経口剤、注射剤 ·坐剤 ·液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤 ·クリーム剤 ·貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。本発明の鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬など <5受容体を介する薬剤は上記有効成分を 0.00001〜90重量％、より好ましくは 0.0001 〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として l B0.1 x g〜lg、経口剤の場合 g〜10gであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。本明細書は、本願の優先権の基礎である特願 2 00 0— 3 56 38 2の明細：記載された内容を包含する。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 .れらは本発明を限定するものではない。

[実施例 1 ]

1 7—シクロプロピルメチル一 6， 7—ジデヒドロ _4， 5 一エポキシ一 8 ，一フルォロ一 6，一ォキソ一 5'， 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3， 2 , 1— i j ] キノリノ [2'， 1' ： 6, 7] モルヒナンー 3， 14 j3—ジオール丄ナルトレキソン安息香酸塩（4.33 g、 14.4 匪 ol) 、 1—ァミノ— 4— (1， 3 ージォキソラン一 2—ィル）一 6—フルオロー 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロキノリン 1 a (3.3 g、 1当量）を酢酸（60 mL) 中で混合し、室温で 1 5時間撹拌した。反応終了後、反応液を、 0°Cに冷却したクロ口ホルム（300 mL) と 10%水酸化ナトリウム水溶液（500 mL) の混液に滴下した。有機層を分離し、水層をクロ口ホルム（200 mL X5) で抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物には 6'位のケタールがはずれたケトン体が含まれており、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシァ社製 DM1020 、 60 g ;クロ口ホルム Zメタノール = 50Z1→30Z1) で精製して目的物 640 mgを得た。

1 a 1

[実施例 2— 3 ]

1 7ーシクロプロピルメチルー 6, 7—ジデヒドロ一 4 5 α—エポキシ— 8 ，一フルオロー 5', 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3 2, 1一 i j ] キノリノ [2 ,， 1 ' ： 6, 7] モルヒナンー 3， 6， , 14 /3 _トリオール 2 息香酸塩、 1 7—シクロプロピルメチルー 6 , 7—ジデヒドロー 4， 5 ひーェポキシ一 8，一フルォロ一 5'， 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3, 2 , 1一 i j ] キノリノ [2', 1 ' ： 6, 7] モルヒナン一 3， 6 ' β , 14 ]3—トリオ一ルメタンスルホン酸塩

1 7—シクロプロピルメチル一 4， 5 α—エポキシ一 3—メトキシー 6—ォキソモルヒナン— 14 jS一オール 2 a (17 g、 47.8 mmol) 、 4 _フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（1.8 g、 1当量）、メタンスルホン酸（4.6 g、 1当量）をエタノール（220 mL) 中で混合し、 14 時間加熱還流した。放冷後、 10%水酸化ナトリゥム水溶液（60 mL) を加え、析出した沈殿物を濾過により採取した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（150 mL) とエタノール（200 mL) の混合溶媒から再結晶させて精製し、 1 7—シクロプロピルメチルー 6， 7 _ジデヒドロー 4， 5 α _エポキシ一 5 '—フルオロー 3—メトキシ—インドロ [2 ' , 3，： 6, 7 ] モルヒナン— 14 j3—オール 2 bを得た (18 g、収率 90%) 。

2 b (5.5 mg、 12.7 腿 ol) 、 3—ブロモプロピオ二トリル（3.4 g、 2当量）をベンゼン中（80 mL) で混合し、これに水酸化ナトリウム（13 g、 25当量）を蒸留水（14 g) に溶解させて加えた。テトラプチルアンモニゥムクロリド（1.8 g、 0 .5当量）を加え、 1時間加熱還流した。放冷後、蒸留水（100 mL) を加え、分液し、クロ口ホルム（100 mL X3) で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をメタノールから再結晶させて精製することにより、 1 ' 一（2—シァノエチル） - 1 7—シクロプロピルメチルー 6， 7—ジデヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 5 '一フルオロー 3—メトキシーィンドロ [2，， 3，： 6 ， 7] モルヒナン— 14 /3—オール 2 cを得た (5.7 g、収率 91%) 。

2 c (5.7 g) 、水酸化ナトリウム（9.2 g) をテトラヒドロフラン（200 mL) 、エタノール（100 L) 、蒸留水（50 mL) の混液中で混合し、 85°Cで 44時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸ェチル（300 mL) と飽和食塩水（100 mL) の混液に加え、分液し、有機層を酢酸ェチル（100 mL X3) で抽出した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮することにより、 1 '— (2—力ルポキシェチル）一 1 7— シクロプロピルメチル一 6, 7—ジデヒドロー 4， 5 ひ一エポキシ一 5'—フルォロー 3—メトキシーィンドロ [2，， 3，： 6， 7] モルヒナンー 14 ;3—ォール 2 dを得た (定量的）。

2 d (1 g、 1.64 麵 ol) を無水ジクロロメタン（10 mL) に溶解させ、二塩化ォキサリル（0..5 DIL、 2.5当量）をゆっくり滴下し、 30分間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミド（0.01 mL) を加え、 10分間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮した。ニトロベンゼン（10 mL) 、無水塩化アルミニウム（547 mg、 2.5当量）を加え、 30分間撹拌した。反応終了後、蒸留水（1 mL) をゆっくり滴下し、反応溶液をクロ口ホルム（100 mL) と飽和重曹水（100 mL) の混液に加え、分液し、有機層をセライト濾過した。この溶液に蒸留水（100 mL) を加え、分液し、クロ口ホルム（100 mL X3) で抽出した。これを濃縮した後、酢酸ェチル（200 mL) 、メタンスルホン酸（236 mg) を加え、分液した。有機層を蒸留水で逆抽出した後、酢酸ェチル（300 mL) 、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。分液し、水層を酢酸ェチル（100 mL X3) で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、 1 7—シクロプロピルメチルー 6 , 7—ジデヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 8，一フルオロー 3—メトキシ一 6，一ォキソ一 5'， 6 '—ジヒドロ一 4 ' Η —ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キノリノ [2,， 1 ' ： 6, 7] モルヒナン一 14 一オール 2 eを得た (690 mg、収率 84%)。

2 e (11.7 g、 23.4龍 ol) をテトラヒドロフラン（50 mL) 、メタノール（15 0 mL) に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（2.7 g、 3当量）を加えた。 30 分間撹拌した後、蒸留水（200 mL) 、クロ口ホルム（400 mL) を加えて分液し、クロ口ホルム（200 mL XI) で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク社製シリ力ゲル 7734 、 600 g；クロ口ホルム Zメタノール =70Z1→20Z1) で精製して、低極性成分（1 7—シクロプロピルメチルー 6， 7—ジデヒドロー 4， 5 α—ェポキシ一8，一フルォロ一 3—メトキシ一 5 ' , 6'—ジヒドロー 4， Η—ピロ口

[3 , 2, 1— i j ] キノリノ [2 ' , 1 ' ： 6 , 7] モルヒナン-- 6 ' , 14 3—ジオール 2 f ) 4.7 gと高極性成分（1 7—シクロプロピルメチルー 6, 7— ジデヒドロ一 4， 5ひ一エポキシ一 8，一フルオロー 3—メトキシー 5 '， 6'— ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3， 2 , 1一 i j ] キノリノ [2 '， 1 ' ： 6, 7] モルヒナンー 6， β , 14 /3—ジオール 3 f) 2.9 gを得た。 2 f (4. 7 g、 9. 3 應 ol) 、 n —プロパンチオール（5. 1 mL、 6当量）をジメチルホルムアミド (70 mL) 中で混合し、これにカリウム t —ブトキシド（5. 7 g、 5 当量）を加え、 135°Cで 2. 5時間撹拌した。放冷後、反応溶液をトルエン（200 mL ) と蒸留水（200 mL) の混液中に移し、これにメタンスルホン酸（5 g) を加え撹拌した後、水層がアルカリ性になるまで飽和重曹水を加えた。分液し、トルエンで抽出（200 mL X 3) し、有機層を蒸留水（200 mL X 2) で洗滌した。硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を再結晶（T H F ) により精製し、目的物のフリー体 3. 47 gを得た。これを酢酸ェチルに溶解し、安息香酸（1当量）の酢酸ェチル溶液を加え、溶媒を留去した。これをエーテルに懸濁して濾取し、目的物 2 ·安息香酸塩を得た。また、原料として、 2 f の替わりに 3 f を用いることによりを得た。れをメタンスルホン酸塩とし、目的物 3 ·メタンスルホン酸塩を得た。

2 a 2 b

2 c (R=CN) 2 e

2 d (R=C0₂H)

2 3 f

^_ _3_

[実施例 4一 5]

1 7—ァリルー 6, 7—ジデヒドロ一 4， 5 一エポキシ一 8，一フルオロー 5', 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3， 2 , 1— i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6, 7] モルヒナンー 3， 6 ' , 14 ]3—トリオール i、 1 7—ァリル一 6 , 7—ジデヒドロ一 4， 5 一エポキシ一 8，一フルオロー 5 '， 6'—ジヒドロ _ 4 ' H—ピロ口 [3 , 2 , 1一 i j ] キノリノ [2 ' , 1 ' ： 6 , 7] モルヒナンー 3， 6 ' β， 14 jS—トリオール

実施例 2— 3に記載の方法に準じて目的物を合成した。原料として、 1 7—ァリル— 4， 5 α—エポキシ一 3—メトキシー 6一ォキソモルヒナンー 14 /3—ォ —ル 4 aと 4—フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、 1 7—ァリル一 6 , 7—ジデヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 5 '—フルオロー 3—メトキシーインド口 [2 ' , 3，： 6, 7] モルヒナン— 14 β一オール 4 bを得た。

4 b (17.8 g、 41.2 mmol) 、アクリル酸ェチル（10 g、 2当量）、テトラプチルアンモニゥムクロリド（16 g、 0.5当量）、炭酸カリウム（17 g、 3当量）をァセトニトリル（450 mL) 中で混合し、 3時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾過により分離し、濾液を濃縮した。クロ口ホルム（350 mL) に溶解後、蒸留水（25 0 mL) を加えて分液し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、濃縮することにより、 1 7—ァリル一 6, 7—ジデヒドロー 4, 5ひ一エポキシ一 1，（ェトキシカルポニルェチル）一 5 '—フルオロー 3—メトキシーインドロ [2，， 3，： 6, 7] モルヒナンー 14 一オール 4 cを得た。

4 c (2.2 g) に水酸化ナトリウムを作用させて加水分解することにより、 1 ' - (2—力ルポキシェチル）一 1 7—ァリル一 6, 7—ジデヒドロ _ 4， 5 a- エポキシ一 5'—フルオロー 3—メトキシ—インドロ [2，， 3，： 6, 7] モルヒナンー 14 /3—オール 4 dを得た。 ϋに二塩化ォキサリルを作用させた後、塩化アルミニウムを作用させることにより、 1 7—ァリル— 6， 7—ジデヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 8，一フルオロー 6，一ォキソ一 3—メトキシー 5 '， 6 '—ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3 , 2 , 1一 i j ] キノリノ [2 ' , 1 ' ： 6 , 7] モルヒナン一 1 4 /3—オールを得た。

4 eに水素化ホウ素ナトリウムを作用させて還元することにより、 1 7—ァリルー 6， 7—ジデヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 8，一フルオロー 3—メトキシ - 5 ' , 6 '—ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3， 2 , 1一 i j ] キノリノ [2 '， 1 ' ： 6 , 7] モルヒナンー 6， , 1 4 3—ジオール 4 f、 1 7—ァリル一 6 , 7 一ジデヒドロ— 4, 5 α_エポキシ一 8，一フルオロー 3—メトキシー 5'， 6 ' ージヒドロー 4， Η—ピロ口 [3 , 2 , 1一 i j ] キノリノ [2 '， 1 ' ： 6， 7 ] モルヒナンー 6， β, 1 4 j3—ジオール 5 f を得た。

に n—プロパンチオール、カリウム t—ブトキシドを作用させることにより、目的物を得た。また、原料として、 4 f の替わりに 5 f を用いることにより目的物 5を得た。

4 a 4 b

4 d ( =C0₂H)

4 f 5

_4 _5_

[実施例 6— 7 ]

6， 7—ジデヒドロー 4, 5ひ一エポキシ一 8，一フルオロー 1 7—メチルー 5', 6'—ジヒドロー 4， H—ピロ口 [3, 2， 1— i j ] キノリノ [2', 1 ' ： 6, 7] モルヒナンー 3, 6 ' a, 14 jS—トリオール '安息香酸塩、 6， 7—ジデヒドロー 4， 5 «—エポキシ一 8， _フルオロー 1 7—メチルー 5 '， 6 '—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キノリノ [2', 1 ' ： 6 , 7 ] モルヒナンー 3， 6， β , 14 /3—トリオール '安息香酸塩

実施例 4— 5に記載の方法に準じて目的物を合成した。原料として、 4, 5 一エポキシ一 3—メトキシ一 17—メチルー 6—ォキソモルヒナンー 14 |S—ォールを用いて _ _、丄を得た。これらをそれぞれ安息香酸の塩として、目的物を得た。

6_ 7

[実施例 8— 9]

6, 7—ジデヒドロ一 4, 5 一エポキシ一 8，一フルオロー 5 ' , 6'—ジヒドロー 4， H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリノ [2', 1' ： 6, 7] モルヒナン一 3， 6， a, 1 4 j8—トリオール、 6， 7—ジデヒドロ一 4， 5 α- エポキシー8，一フルオロー 5'， 6'—ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3, 2， 1 — i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6, 7] モルヒナン一 3， 6 ' β , 1 4 jS—トリオール i

(9.0 g、 19 腿 ol) 、クロロトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（5 .0 g) をァセトニトリル（300 mL) 、蒸留水（100 mL) 中で混合し、 4時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ社製シリカゲル冊-通1020、 400 g；クロロホルム Zメタノール = 25/1) で精製し、得られた物を再結晶（メタノール Zクロ口ホルム）により精製して目的物 1を得た。また、原料として、 iの替わりに^ _を用いることにより目的物 _ ^を得た。

8 9

[実施例 10— 1 1]

6， 7 _ジデヒドロ一 4， 5 α _エポキシ一 1 7—フエネチル— 5 ' , 6 ' —ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3， 2 , 1— i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6 , 7] モルヒナン一 3, 6， α, 14 j3—トリオール 1 0 ·酒石酸塩、 6, 7—ジデヒド口一 4, 5 α—エポキシ一 1 7—フエネチル一 5 ' , 6 '—ジヒドロ _ 4， Η—ピロロ [3， 2, 1— i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6, 7] モルヒナンー 3， 6 ' β , 14 j8—トリオール 1 1 ·酒石酸塩

実施例 4一 5に記載の方法に準じて、原料として、 4 aとフエニルヒドラジンを用いることにより、 1 '一（2 _力ルポキシェチル）一 1 7—ァリル— 6， 7一ジデヒドロ一 4, 5 一エポキシ一 3—メトキシ一インドロ [2，， 3，： 6， 7] モルヒナン一 14 β一オール 1 0 aを得た。

1 0 a (2.5 g、 4.9 雇 ol) 、 5 %パラジウム/活性炭 (50%含水）（375 mg) 、酢酸（0.6 mL) をエタノール（60 mL) 、蒸留水（15 mL) 中で混合し、 24時間加熱還流した。反応溶液をセライトによりろ過し、ろ液に重曹水、クロ口ホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮して

、 1 '― (2—力ルポキシェチル） _ 6， 7—ジデヒドロー 4, 5 α—エポキシ一 3—メトキシ一インドロ [2，， 3，： 6， 7] モルヒナンー 14 i3—オール丄 0 bを得た (定量的）。

1 0 b (2.3 g、 4.9讓 ol) 、フエニルァセトアルデヒド（50%イソプロピルァルコール）（2.3 g)、酢酸（0.33 mL) を水素化ホウ素トリァセトキシナトリウム (2.1 g) を無水 THF中（50 mL) で混合し、室温で 1.5時間撹拌した。反応溶液にアセトン、重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク社製シリカゲル 77 34 、クロ口ホルム/メタノール =100 1→75Z1) で精製して、 1 '一 (2—カルポキシェチル） —6， 7—ジデヒドロ— 4， 5 α—エポキシ一 1 7—フエネチル一 3—メトキシーインドロ [2，， 3，： 6, 7] モルヒナン一 14 /3—オール 10 cを得た。

実施例 4— 5に記載の方法に準じて、原料として、 4 cの替わりに 10 cを用いて、 6， 7—ジデヒドロー 4, 5 α _エポキシ— 17—フエネチルー 3—メトキシ一 6， -ォキソ一 5', 6'—ジヒドロー 4， Η—ピロ口 [3， 2， 1 - i j ] キノリノ [ 2 ' , ： 6, 7] モルヒナン— 14 β一オール 1 0 dを得た。さらに実施例 4— 5に記載の方法に準じて、 1 0 dから 10、 1 1を得た。これらをそれぞれ酒石酸の塩として、目的物を得た。

1 0 d

0 1

[実施例 1 2] ·

6 , 7—ジデヒドロ— 4， 5 ο;—エポキシ一 1 7—フエネチルー 6，一ォキソ一 5'， 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3, 2 , 1— i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6, 7] モルヒナン— 3, 14 |8—ジオール 1 2 ·メタンスルホン酸塩

実施例 1 0に記載の中間体 1 0 d (120 mg、 0.23 mmol) 、オルトギ酸メチル（ 0.6 mL) 、トシル酸（51 mg) をメタノール（6 mL) 中で混合し、室温で 3時間撹拌した。反応溶液に重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、 6， 7—ジデヒドロ _ 4， 5 α—エポキシ一 1 7—フエネチル一 3, 6 ' , 6， —トリメトキシー 5 ' , 6 '—ジヒドロ一 4， Η—ピロ口

[3, 2, 1 _ i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6, 7] モルヒナン一 14 βーォール 1 2 aを得た (定量的）。

1 2 a (99 mg、 0.17 醒 ol) 、 n—プロパンチオール（0.15 mL) をジメチルホルムアミド（4 mL) 中で混合し、これにカリウム t一ブトキシド（158 mg) を加え、 130°Cで 19時間撹拌した。放冷後、 1規定塩酸（2 mL) を加え、撹拌した。これに重曹水を加え、トルエンで抽出し、有機層を蒸留水で洗滌した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メルク社製シリカゲル 7734 、クロ口ホルム Zメタノール = 200Z1→5 0Z1) で精製して、 1 2を得た。これをメタンスルホン酸で塩化して、目的物を得た。

1 0 d (R=0CHJ 1 2 a

1 2 (R=0H)

[実施例 1 3 ]

1 7—シクロプロピルメチル— 6， 7一ジデヒドロ _ 4 5 一エポキシ一 8 ' —フルオロー 5'， 6 '—ジヒドロ _ 4， H—ピロ口 [3 2 , 1一 i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6， 7] モルヒナン一 3， 7，， 1 4 β トリオール 1 3 · メタンスルホン酸塩

実施例 1に記載のインドール合成反応の方法に準じ、原料として、ナルトレキソン安息香酸塩と 1一アミノー 6—フルオロー 5—メトキシ一 1 , 2， 3, 4一テトラヒドロキノリン 1 3 aを用いて、 1 7—シクロプロピルメチル一 6， 7 - ジデヒドロー 4， 5 α—エポキシ一 8，一フルオロー 7，一メトキシー 5 '， 6 ' —ジヒドロ _ 4， Η—ピロ口 [3, 2 , 1 - i j ] キノリノ [2 ' , 1 ' ： 6 , 7 ] モルヒナンー 3 , 1 4 |6—ジオール 1 3 bを得た。

13 b (400 mg、 0.79 mmol) を、乾燥ジクロロメタン（5 mL) に溶解し， 0°C で三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（1.0 M、 4.9 ml、 4.9 mmol) を加え、室温で 2.5時間撹拌した。反応終了後、 0°Cで 28%アンモニア水（10 mL) を加え、 30分間撹拌した。これをクロ口ホルム（100 mL) と蒸留水（70 mL) の混液に移し，分液した。水層をクロ口ホルムで抽出し有機層を集めて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製し，目的物のフリー体 222 mgを得た。これをクロ口ホルム、メタノールに溶解し、メタンスルホン酸（1当量）を加え、溶媒を留去した。これをエーテルに懸濁して濾取し、目的物を得た。

実施例 14

1 7—シクロプロピルメチルー 6 , 7—ジデヒドロ一 4， 5 一エポキシ一 8 ，一フルオロー 5', 6'—ジヒドロ一 4， H—ピロ口 [3， 2， 1一 i j ] キノリノ [2'， 1 ' ： 6 , 7] モルヒナン一 3， 9 ' , 14 jS—トリオール 14 ·メタンスルホン酸塩

実施例 13に記載の方法に準じ、目的物を合成した。原料として、 13 aの替わりに 1—ァミノ一 6—フルオロー 7—メトキシー 1 , 2， 3 , 4—テトラヒド口キノリンを用いて、目的物を得た。

4

以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを以下の一覧表に示す。

表 2 6

収率： 9 %

フリ一体

IR (KBr) cm-l: 3406, 2925, 2833, 1685, 1638, 1493, 1458, 1384, 1211, 1140, 1048, 866.

化合物

1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.11-0.23 (2Η, m) , 0.50-0.66 (2Η, m) , 1

0.83-0.96 (1Η, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.24-2.54 (4H, m) , 2.58-2.68 (1H， m), 2.50-3.00 (5H, m), 3.14 (1H, d, J-19 Hz), 3.38 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.25-4.45 (2H, m) , 5.72 (1H, s), 6.53 (1H, d, J=8.3 Hz) , 6.58 (1H, d, J-8.0 Hz), 7.23-7.33 (2H, m).

収率： 76 %

安息香酸塩

mp: 17(ΤΌ (分解）

IR (KBr) cm-l: 3397, 2928, 1596, 1550, 1495, 1383, 723.

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) <5： 0.08-0.22 (2H, m), 0.43-0.57 (2H, m) , 0.83-0.95 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m) , 2.08-2.25 (3H, m) , 2.28-2.55 (4H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.08 (1H, d, J=19 Hz), 3.29 (1H, d, J=6.3 化合物

Hz), 4.14-4.26 (1H, m), 4.26-4.38 (1H, m), 4.92 (1H, m) , 5.50 (1H, 2

br s), 5.74 (1H, s), 6.51 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=2.2, 10 Hz), 7.04 (1H, dd, J-2.2, 10 Hz), 7.50 (2H, m), 7.62 (1H， dd, J=7.1, 7.2 Hz) , 7.95 (2H, m), 8.95 (1H, br s).

MS (Fab) ： 489 [M+H] +.

元素分析： C29H29N204F1-1.0PhCO2H-0. lAcOEt-0.6H20

計算値： C 69.36; H 5.92; N 4.44; F 3.01.

実測値： C 69.44; H 5.94; N 4.50; F 3.15.

収率： 74 %

メタンスルホン酸塩

mp: 240°C (分解）

IR (KBr) cm-l: 3420, 2360, 2340, 1653, 1206, 1048.

1H-NMR (300 MHz, DMSO— d6) <5： 0.37-0.55 (2H, m) , 0.55-0.80 (m, 2H), 1.80-1.88 (1H, m), 2.03-2.20 (1H, m), 2.20-2.38 (1H, m) , 2.31 (3H, s)， 2.45-2.80 (4H, m), 2.82-3.00 (1H, m) , 2.90 (1H, d, J=16Hz), 3.05-3.18 化合物 (1H, m), 3.18-3.50 (4H, m), 4.06 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.19-4.38 (2H, 3 m), 4.97-5.02 (1H, m) , 5.62 (1H, br s), 5.90 (1H, s) , 6.36 (1H, br s), 6.60 (1H, d, J=8.0 Hz) , 6.63 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 10 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 10 Hz), 8.95 (1H, br s) , 9.23 (1H, br s).

MS (EI)： 488 [M]+ (フリー体）.

元素分析： C29H29N204F1-1.0MeSO3H-0.16Ac0Et-0.50H2O

C 60.55; H 5.85; N 4.61; S 5.28; F 3.13.

'J値： C 60.52; H 5.81; N 4.52; S 5.52; F 3.14. 表 2 7

収率： 71 %

フリ一体

I (KBr) cm-1: 3387, 2922, 2835, 1626, 1495, 1455, 1367, 1287, 1230, 1136, 1113, 1046, 995, 942, 865, 797.

化合物 IH-NMR (300 MHz, CDC13) δ： 1.74 (IH, d, J-9.0 Hz), 2.24-2.39 (4H, 4 m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.71-2.83 (IH, m) , 3.16-3.24 (4H, m), 4.25-4.33 (IH, m), 4.37-4.46 (IH, m), 4.96-5.00 (IH, m) , 5.16-5.29 (2H, m), 5.71 (IH, s), 5.83-5.94 (IH, m), 6.51-6.57 (2H, m) , 6.88 (IH, dd, J=8.0, 1.9 Hz), 6.97 (IH, dd, J=7.7, 2.2 Hz).

MS (EI)： 474 [M] +.

収率： 81 %

フリ一体

IR (KBr) cm-1: 3377, 2923, 2840, 1625, 1495, 1456, 1366, 1318, 1288, 1230, 1137, 1113, 1059, 994, 967, 908, 863, 797, 750.

化合物 IH-NMR (300匪 z, CD30D) δ 1.73 (IH, d, J=ll.2 Hz), 2.22-2.40 (4H, m), 5 2.56-2.64 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m) , 3.15-3.23 (4H, m) , 4.22-4.30 (IH, m), 4.40-4.46 (IH, m), 4.97-5.01 (IH, m) , 5.16-5.28 (2H, m), 5.70 (IH, s), 5.82-5.95 (IH, m), 6.53 (IH, d, J=8.5 Hz), 6.56 (IH, d, J=8.2Hz), 6.89 (IH, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 6.95 (IH, dd, J=8.0, 2.2 Hz).

MS (EI)： 474 [M] +.

収率 70 %

安息香酸塩

mp: 178-182 .

IR (KBr) cm-1: 3388, 1625, 1596, 1550, 1495, 1454, 1384, 1140, 1123, 1110, 939.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.60 (IH, m) , 2.03-2.28 (3H, m) , 2.30-2.54 (3H, m), 2.38 (3H, s) , 2.67 (IH, d, J=15 Hz), 2.62-2.77 (IH, m), 2.98 化合物 (IH, d, J=6.0 Hz), 3.16 (IH, d, J=19 Hz), 3.35 (IH, br s), 4.12-4.27 6 (IH, m), 4.27-4.38 (IH, m) , 4.90 (IH, m) , 5.51 (IH, br s), 5.73 (IH, s), 6.52 (2H, m), 6.88 (IH, dd, J=2.2, 9.6 Hz) 7.01 (IH, dd, J=2.0, 10 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.58-7.65 (IH, m) , 7.92-7.98 (2H, m), 8.99 (IH, br s).

MS (EI)： 448 圆 + (フリー体）.

元素分析: C26H25N204F1-1.0PhC02H-0.8H20

計算値： C 67.64; H 5.71; N 4.91; F 3.22.

実測値： C 67.75; H 5.62; N 4.79; F 3.25.

表 2 8

収率 70 %

安息香酸塩

mp: 186 °C (分解).

IR (KBr) cm— 1: 3378, 1596, 1550, 1383, 1285, 1110, 862, 723.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.59 (1H, m) , 2.02-2.37 (6H, m) , 2.38 (3H, s), 2.66 (1H, d, J=15 Hz), 2.62-2.78 (1H, m), 2.97 (1H, d, J=6.0 Hz) , 化合物 3.16 (1H, d, J=18 Hz), 3.35 (1H, br s), 4.15-4.27 (1H, m)， 4.27-4.40 7 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.57 (1H, br s) , 5.73 (1H, s), 6.51 (2H, m) 6.89 (1H, dd, J=2.0, 10 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 10 Hz), 7.45-7.54 (2H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.92-7.98 (2H, m).

MS (EI)： 448 [M] +.

元素分析： C26H25N2O4F1-0.98PhC02H-0.21Et2O-0.11-0.40H20

計算値.： C 68.21; H 5.53; N 5.04; F 3.13.

実測値： C 68.50; H 5.76; N 4.74; F 3.21.

収率： 28 %

フリ一体

即： 300 V (分解）

IR (KBr) cm - 1: 3364, 2912, 1631, 1496, 1447, 1272, 1145, 1073, 1049, 982, 948， 866, 797.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.43 (IH, d, J=10 Hz), 2.08-2.27 (3 , m), 2.36 (IH, d, J=15 Hz), 2.50-2.68 (3H, m) , 2.91 (IH, d, J=18 Hz), 3.05 化合物

(IH, d, J=6.6 Hz), 3.10 (IH, d, J=6.6 Hz), 3.16 (IH, d, J=6.3 Hz), 8

4.15-4.32 (2H, m) , 4.89 (IH, br s), 5.50 (IH, d, J=4.9 Hz) , 5.61 (IH, s), 6.45 (IH, d, J=8.2 Hz), 6.49 (IH, d, J=8.2 Hz), 6.85 (IH, dd, J=7.7, 2.2 Hz), 6.96 (IH, dd, J-8.0, 2.2 Hz), 8.91 (IH, br s).

MS (EI)： 434 [M] +

元素分析値： C25H23N204F · 1.4H20

計算値： C 65.32; H 5.66; N 6.09; F 4.13.

実測値： C 65.59; H 5.29; N 5.89; F 4.17.

収率： 40 %

フリー体

即： 300 V, (分解)

IR (KBr) cm— 1: 3377, 2922, 1627, 1495, 1450, 1369, 1288, 1227, 1142, 1107, 1052, 949, 871, 798.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ： 1.42 (IH, d, J=5.2 Hz) , 2.05-2.14 (IH, m), 2.16-2.28 (2H, m) , 2.35 (IH, d, J=16 Hz), 2.20-2.68 (3H, m), 2.90 化合物

(IH, d, J=17.9 Hz), 3.03-3.15 (3H, m) , 4.06 (IH, br s), 4.05-4.32 (2H, 9

m), 4.85-4.97 (IH, m), 5.53 (IH, d, J=5.2 Hz), 5.61 (IH, s)， 6.45 (IH, d, J=8.0 Hz), 6.49 (IH, d, J=8.0 Hz), 6.82-6.87 (IH, m), 6.93-6.98 (IH, i), 8.89 (IH, br s) .

MS (EI)： 434 [M] +.

元素分析値: C25H23N204F-0.9H20-0.3MeOH

計算値： C 66.02; H 5.69; N 6.09; F 4.13.

実測値： C 66.26; H 5.64; N 5.80; F 3.99. 表 29

収率： 38 %

酒石酸塩

mp: 160 °C (分解).

IR (KBr) cm— 1: 3320, 2926, 1720, 1618, 1406, 1306, 1265, 1214, 1068, 937, 681.

IH-NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ : 1.62 (IH, m), 2.13 (2H, m) , 2.24-2.50 (3H, 化合物

m), 2.72 (IH, d, J=16 Hz), 2.72-3.00 (6H, m), 3 10-3.30 (2H, m), 10

4.07-4.25 (IH, m), 4.18 (2H, s) , 4.25-4.38 (IH, m) 4.90 (IH, m), 5.38

(IH, br s), 5.78 (IH, s), 6.52 (2H, m), 6.92 (IH, m), 7.04 (IH, m),

7.10-7.37 (6H, m), 9.00 (IH, br s). ,

MS (ESI)：

計算値： 521.2440

実測値: 521.2442 [M+H] +.

収率： 67 %

酒石酸塩

mp: 153 X： (分解)，

IR (KBr) cm- 1: 3320, 2926, 1720, 1619, 1506, 1406, 1305, 1264, 1214, 1067, 680.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.62 (IH, m), 2.15 (2H, m) , 2.25-2.47 (3Η, 化合物

m), 2.72 (IH, d, J-15 Hz), 2.72-3.00 (6H, m), 3.10-3.32 (2Η, m), 11

4.10-4.37 (2H, m) , 4.18 (2H, s) , 4.93 (IH, m) , 5.40 (IH, br s), 5.76 (IH, s), 6.53 (2H, m), 6.91 (IH, m), 7.05 (IH, m), 7 M ffl 1 1.10-7.38 (6H, m) , 9.00 (IH, br s). ¾ H o

MS (ESI)：

計算値： 521.2440 ，

J 6 実測値： 521.2421 [M+H] +. 4 3 I .8 ( 収率： 26% π 7 H o

H 4 ( メタンスルホン酸塩

H ) ) 7 mp: 230 °C (分解). ' , o .

IR (KBr) cm- 1: 3423, 2927, 1676, 1589, 1487, 1457, 1355, 1290, 1196,

1116, 1045, 937.

IH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ : 1.90 (IH, m), 2.56-3.40

化合物

d, J=16 Hz), 3.57 (IH, m), 4.00 (IH, m), 4.42-4.57

12

(IH, m), 5.98 (IH, s) , 6.39 (1H， br s) , 6.65 (2H,

7.25-7.43 (6H, m), 7.55 (IH, d, J=7.4 Hz) , 7.71

9.19 (IH, br s), 9.23 (IH, br s).

MS (ESI)：

計算値： 519.2284

実測値： 519.2258 [M+H] +. 表 30

[実施例 1 5 ]

ォピオイド活性

マウス輸精管（MVD) を用いて、ォピオイド受容体ァゴニストであるモルヒネ（ X) 、 DPDPE ( δ ) 、 U 50 , 488 Η ( κ) それぞれに対する拮抗作用を調べた。

d dy系雄性マウスを実験に供した。 37°Cに保温した Krebes— Henseleit溶液 (NaCl 118 mM、 KC1 4.7 mM、 CaCl₂ 2.5 mM、 KH₂P0₄ 1.1 mM、 NaHC0₃ 25 mM、 Gl ucose 11 mM) を満たし、 5 %二酸化炭素、 9 5 %酸素を通気したマグヌス管に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して 0 .1 Hz、 5.0 mSで行った。組織収縮は Isometric Transducerを用いてポリグラフ上に記録した。

モルヒネ、 DPDPE、 U 50, 488 Hを累積的に添加し、それぞれの IC₅₀ 値（電気刺激誘発収縮を 50 %抑制する濃度）を算出した。次に、 10 nMの被験化合物をあらかじめ添加し、その 20分後からモルヒネ、 DPDPE、 U 50, 4 88Hを累積的に添加した。これにより、被験化合物の存在下、非存在下でのモルヒネ、 DPDPE、 U 50 , 488 Hそれぞれの IC₅₀値の比を求め、 Schildらの方法（Schild, H. 0., Br. J. Pharmacol. Chemother. , 4, 277 (1949)) にしたがって、 pA₂値を算出した。結果を表に示す。

表 31

ォピオイド受容体拮抗試験結果

ρΑ2

化合物

β δ κ

3 N.D. 8.4 N.D.

N.D. ：拮抗しないため pA2値算出不可能であることを示す。本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。産業上の利用の可能性

本発明の化合物は、高い親和性で選択的に (5受容体に作用することから、薬物依存、中枢抑制、便秘、呼吸抑制、薬物嫌悪性、精神作用などの副作用を示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬などの薬剤として利用できる可能性がある。

Claims

求の範囲

1. 一般式（ I )

( I )

[式中 R¹は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 1 2のァリール、炭素数 7から 1 3のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラン— 2一ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) 、またはチォフェン— 2ーィルーアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）を表し、

R²は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5 の脂肪族ァシルォキシを表し、

R³は水素、ヒドロキシ、炭素数 2から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5の脂肪族ァシルォキシ、または炭素数 7から 1 3のァラルキロキシを表し、

一 Z—は炭素数 2から 5の炭素原子からなる架橋を表し、

mは 0から 3の整数を表し、

nは 0から 1 0の整数を表し、

m個の R⁴、 n個の R ⁵はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、イソチオシアナ卜

S R S OR⁶, S O。R (CH J _nOR⁶、 (CHJ _nCO,R s o

NR⁷R⁸、 CONR⁷R⁸、 (CH₂) _PNR⁷R⁸、または（CH₂) _pN (R⁷) COR⁸ (ここで、 pは 0から 5の整数を表し、 R⁶は水素、または炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁷、 R⁸はそれぞれ別個に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、 n個の R⁵のうち、同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成するか、または m個の R⁴、 n個の R⁵のうち、 2つの隣接する R⁴、または 2つの隣接する R⁵、または R⁴、 R⁵が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成し（ただし、 m個の R⁴、 n個の R⁵のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した 2個の R ⁵がーつの酸素原子となつてォキソ基を形成しなければならない）、

R⁹は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 5のァルケニル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 1から 3のヒドロキシアルキル、（CH₂) _pO R⁶、 (CH₂) _pC0₂R⁶ (p、 R⁶は前記定義に同じ）を表し、

R¹⁰, R¹¹は結合して— O—、 — S—、または一 CH₂—を表すか、それぞれ別個に R^{1 Q}は水素、 R¹¹は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 1から 5の脂肪族ァシルォキシを表す] で示されるィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

2. 一般式（ I ) において、 R³が、水素、ヒドロキシ、またはァセトキシである請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

3. —般式（ I ) において、 R ³がヒドロキシである請求の範囲 1記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

4. 一般式（I ) において、 R¹が炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のアルケニルである請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

5. 一般式（ I ) において、 R¹がシクロプロピルメチルである請求の範囲 4記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

6. 一般式（I ) において、 R¹が水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 7 から 13のァラルキル、フラン— 2—ィルーアルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である) 、またはチォフェン— 2—ィル—アルキル (ただしアルキル部の炭素数は 1から 5である）である請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

7. 一般式（ I ) において、 R¹が水素、メチル、フエネチル、フラン一 2—ィルェチル、チォフェン一 2—ィルェチルである請求の範囲 6記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

8. 一般式（ I ) において、同一の炭素原子に結合した 2個の R⁵がーつの酸素原子となってォキソ基を形成する請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

9. 一般式（ I ) において、 m個の R⁴のうち少なくとも 1個がヒドロキシである請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。

1 0. —般式（I ) において、 n個の R ⁵のうち少なくとも 1個がヒドロキシである請求の範囲 1記載のィンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

1 1. 請求の範囲 1〜 10のいずれか 1項に記載のィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬。

1 2. 請求の範囲 1〜 1 0のいずれか 1項に記載のィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

1 3. 請求の範囲 1〜 10のいずれか 1項に記載のィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する <5ォピオイド受容体作用薬。