WO2001034579A1

WO2001034579A1 - Alkoxyiminoalkanoic acid derivatives

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Publication number: WO2001034579A1
Application number: PCT/JP2000/007878
Authority: WO
Inventors: Yu Momose; Hiroshi Imoto; Hiroyuki Odaka; Hiroyuki Kimura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2001-05-17
Anticipated expiration: 2002-05-10
Also published as: CA2390928A1; EP1229026A4; AU1303201A; EP1229026A1

Description

明細書アルコキシィミノアル力ン酸誘導体技術分野

本発明は、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防 ·治療剤として有用な新規アルコキシィミノアル力ン酸誘導体に関する。

また、本発明は、アルコキシイミノアルカン酸誘導体を含有してなる、糖尿病、高脂血症または耐糖能不全の予防 ·治療剤に関する。

さらに、本発明は、アルコキシイミノアルカン酸誘導体を含有してなる、レチノィド関連受容体機能調節剤またはィンスリン抵抗性改善剤に関する。背景技術

従来、アルコキシイミノアルカン酸誘導体としては、例えばロイコトリエン生合成阻害作用を有する化合物（例、 W096ノ 0 2 50 7、米国特許 5 3 9 9 6 9 9号）、セファロスポリン誘導体の製造時に用いられる中間体化合物（例、特開平 4— 9 1 08 8、 EP-A 2 5 1 2 9 9、 EP— A 43 5 3 3 3、 EP-A 2 8 9 00 2) が報告されている。

しかしながら、これらの化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を有することは報告されていない。

ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（P PAR T は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギユレ一夕一として脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 P PARァは、リガンドと結合することによりレチノィド X受容体（R XR) と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）している。近年、プロスタグランジン D 2の代謝物である 1 5—デォキシ一 Δ ^{1 2}· ^{1 4}プロスタグランジン J 2が P PARァの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のィンスリン感受性増強薬が P P ARァのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した [セル（Cell) 、 83巻、 803頁（1 995年）；ザ- ジャーナル'ォブ'バイオロジカル'ケミストリ一（The Journal of Biological Chemistry) 、 270巻、 12953頁（ 1 995年）：ジャーナル ·ォブ · メデイシナル 'ケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry) 、 39巻、 655頁（1 996年） ] 。さらに、最近、 1) ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞に P PARァが発現し、 P P ARァリガンドの添加によってその増殖が停止すること [プロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ 'アメリカ (Proceedings of The National Academy of Siences of The United States of America) 、 94卷、 237頁、（1 997年) ] 、 2) インドメ夕シン、フエノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬が P PARrリガンド活性を持つこと [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリ一

(The Journal of Biological Chemistry) 、 272巻、 3406頁（1 99 7年） ] 、 3) 活性化されたマクロファージで P PARァが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること [ネィチヤ一（Nature) 、 39 1巻、 79頁（ 1998年） ] 、 4) P PAR rリガンドが、単球による炎症性サイト力イン（TNFひ、 I L— 1 /3、 I L- 6) の産生を抑制すること [ネイチヤー（Nature) 、 391巻、 82頁（1 998年） ] などが判明している。

糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防，治療剤として有用であり、かつ副作用が少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。発明の開示

本発明は、

1) 一般式 R'-X- (CH₂) _N-Y -(7)- (CH₂) _P-0-N=C- (CH₂) _Q- (C) _M- C (=0) - R³ (,)

R⁵

[式中、 R¹は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、一 CO—、 — CS—、 -CR⁶ (OR⁷) —または— NR ⁸— (R ⁶および R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R ⁷は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を； nは 0ないし 3の整数を；

Yは酸素原子、硫黄原子、 —SO—、 — S〇2 —、 — NR⁸—、 -CONR⁸ 一または一 NR ⁸ CO— （R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；

環 Aはそれぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭化水素環を；

pは 1ないし 8の整数を；

R ²は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；

Qは 0ないし 6の整数を；

mは 0または 1を；

R ³は— OR ⁹ (R ⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または— NR^R¹¹ (R^1Qおよび R¹¹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^1Qおよび R¹¹は結合して環を形成していてもよい）で示される基を；

R⁴および R⁵は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示し、また R ⁴は R ²と結合して環を形成していてもよい。

ただし、環 Aが置換されていてもよいインドールであるとき、 Yは酸素原子または硫黄原子でなく；

Yが酸素原子、硫黄原子、 —SO—、 — S〇2—または— NR⁸— （R⁸は前記と同意義を示す）であるとき、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でなく；

Yが酸素原子であり、環 Aがそれぞれ置換されていてもよい 4一ピロン、 4 一ピリドンまたはピリジン—N—ォキサイドである時、 R²はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で置換されたチアゾ一ルまたはチアジアゾールでなレ ] で表される化合物またはその塩；

2) R¹が置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい環状炭化水素基である前記 1) 記載の化合物；

3) R¹が置換されていてもよい複素環基である前記 1) 記載の化合物； 4) Xが結合手である前記 1) 記載の化合物；

5) nが 1または 2である前記 1) 記載の化合物；

6) Yが酸素原子である前記 1) 記載の化合物；

7 ) 環 Aが 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフ夕レン環である前記 1) 記載の化合物；

8) pが 1ないし 3の整数である前記 1) 記載の化合物；

9 ) R ²が置換されていてもよい炭化水素基である前記 1 ) 記載の化合物；

10) Qが 0ないし 4の整数である前記 1) 記載の化合物；

1 1) R³が—OR ⁹ (R ⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基である前記 1) 記載の化合物；

12) (E) —4— [6— (5—メチル— 2—フエニル— 4—ォキサゾリルメトキシ）一 2—ナフチルメトキシィミノ] 一 4一フエニル酪酸メチル； (E) —4— [6 - (5—メチル _ 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一2—ナフチルメトキシィミノ] —4—フエニル酪酸；

(E) —4— [6— (5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジルメトキシィミノ] 一 4一フエニル酪酸メチル；または (E) —4— [6 - (5—メチル—2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） — 3—ピリジルメトキシィミノ] 一 4—フエニル酪酸である前記 1) 記載の化合物；

13) 前記 1 ) 記載の化合物のプロドラッグ； 14) 一般式（I) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；

15) 一般式

R² R⁴

R '-X- (CH₂) _n-Y -^A^-Y'-0-N=C- (CH₂) _q— (C) C (=0)— R³ (| |)

R⁵

[式中、 R¹は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 —CO—、 _CS—、 -CR⁶ (OR⁷) —または— NR ⁸ _(R ⁶および R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R ⁷は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を； nは 0ないし 3の整数を；

Yは酸素原子、硫黄原子、 — SO—、一 S〇2—、 — NR⁸—、 -CONR⁸ 一または— NR⁸ CO— (R⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；

Y ¹は置換されていてもよい主鎖の原子数が 1ないし 8の 2価の炭化水素残基；

Qは 0ないし 6の整数を；

mは 0または 1を；

R ³は一 OR ⁹ (R ⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または一 NR R¹¹ (R^{1 Q}および R¹¹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^{1 Q}および R ¹¹は結合して環を形成していてもよい）で示される基を；

ただし、 Yが酸素原子、硫黄原子、 — SO—、 — S〇2_または _NR⁸— (R 8は前記と同意義を示す）であるとき、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でない] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防 ·治療剤；

1 6) —般式（Π) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる高脂血症の予防 ·治療剤；

1 7) 一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防 ·治療剤；

1 8) —般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるレチノィド関連受容体機能調節剤；

1 9) ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである前記 1 8) 記載の剤。

20) レチノイド X受容体リガンドである前記 1 8) 記載の剤；

2 1) —般式 (II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるィンスリン抵抗性改善剤；

22) 哺乳動物に、一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法；

23) 哺乳動物に、一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法；

24) 哺乳動物に、一般式（Π) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、耐糖能不全の予防または治療方法；

25) 哺乳動物に、一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、レチノイド関連受容体機能の調節方法；

26) 糖尿病の予防 ·治療剤製造のための、一般式（I!) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；

27) 高脂血症の予防 ·治療剤製造のための、一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；

28) 耐糖能不全の予防 ·治療剤製造のための、一般式（II) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；

29) レチノイド関連受容体機能調節剤製造のための、一般式（Π) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；などに関する。

(1) R¹の定義

(1 - 1) R¹における「炭化水素基」の定義

—般式（I) および（II) 中、 R¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式 -脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは 1〜14 である。

脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec.-ブチル、 -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなど炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基など）；例えばェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3— ブテニル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 3—メチル一2—ブテニル、 1一へキセニル、 3—へキセニル、 2, 4一へキサジェニル、 5—へキセニル、 1—へプテニル、 1—ォクテニル、ェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1一プチニル、 2—プチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 3—へキシニル、 2, 4一へキサジィニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1—ォクチ二ルなど炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素基（例、炭素数 2〜 8のァルケニル基、炭素数 4〜 8のアルカジエニル基、炭素数 2〜 8のアルケニルアルキニル基、炭素数 4〜 8のアルカジィニル基等）が挙げられる。

脂環式炭化水素基としては、炭素数 3〜 7の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）；例えば 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シクロペンテニル、 1—シクロへキセニル、 2 ーシクロへキセニル、 3—シクロへキセニル、 1—シクロへプテニル、 2— シクロへプテニル、 3—シクロへプテニル、 2， 4ーシクロへプ夕ジェニルなど炭素数 5〜 7の不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。

脂環式一脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル—アルキル基、シクロアルケニル—アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数 4〜 9の脂環式 -脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環式一脂肪族炭化水素基としては、例えばシク口プロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロべンチルメチル、 2—シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、シクロへプチルメチル、シクロへプチルェテルなどが挙げられる。

芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数 7〜 1 3の芳香脂肪族炭化水素基 (例、炭素数？〜 1 3のァラルキル基、炭素数 8〜 1 3のァリ一ルァルケ二ル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フエネチル、 1一フエニルェチル、 1 _フエニルプロピル、 2—フエニルプ口ピル、 3—フエニルプロピルなど炭素数 7〜9のフエニルアルキル； α— ナフチルメチル、ひ一ナフチルェチル、 β —ナフチルメチル、 3—ナフチルェチルなど炭素数 1 1〜 1 3のナフチルアルキル；スチリルなど炭素数 8〜 1 0のフエニルァルケニル； 2— ( 2—ナフチルビ二ル）など炭素数 1 2〜 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基（例、ァリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、ビフエ二リルなどが挙げられ、なかでもフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチルなどが好ましい。

前記した炭化水素基のなかでも、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などの環状炭化水素基が好ましい。炭化水素基は、さらに好ましくは炭素数 6 〜 1 4の芳香族炭化水素基であり、とりわけフエニル、ナフチルなどが好ましい。

( 1 - 2 ) R ¹における「複素環基」の定義

一般式（I ) および（Π) 中、 R ¹で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。該縮合複素環基としては、例えばこれら 5〜 7員の単環式複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。

複素環基の具体例としては、例えば 2 —フリル、 3 —フリル、 2 —チェ二ル、 3—チェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4一ピリジル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5 _ピリミジニル、 6—ピリミジニル、 3— ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2 —ビラジニル、 1 _ピロリル、 2 —ピ口リル、 3—ピロリル、 1—イミダゾリル、 2 —イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 1 _ピラゾリル、 3 —ピラゾリル、 4一ピラゾリル、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、 2 —チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル、 2—才キサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—才キサゾリル、 1 , 2 , 4一才キサジァゾ一ル— 3 —ィル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾール— 5—ィル、 1， 3 , 4 —ォキサジァゾール— 2 _ィル、 1 , 3 , 4 —チアジアゾ一ル— 2 —ィル、 1， 2 , 4 —トリァゾ一ル— 1 一ィル、 1 , 2， 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル、 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 1 Γル、 1, 2, 3—卜リアゾ一ル— 2—ィル、 1, 2， 3—トリァゾ一ルー 4—ィル、テトラゾ一ル— 1一^ Γル、テ卜ラゾールー 5—ィル、 2—キノリル、 3 —キノリル、 4—キノリル、 2—キナゾリル、 4—キナゾリル、 2—キノキサリル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—ベンゾチァゾリル、ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル、ベンズイミダゾールー 2—ィル、インドール— 1一^ fル、インド一ルー 3—ィル、 1H—インダゾールー 3—ィル、 1H—ピロ口 [2， 3 -b] ピラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 6— ィル、 1H—イミダゾ [4， 5 - b] ピリジン一 2—ィル、 1H—イミダゾ [4， 5— c] ピリジン一2—ィル、 1H—イミダゾ [4, 5 -b] ピラジン— 2—ィル、ベンズトリァゾール— 1ーィル等の芳香族複素環基；および 1—ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、 1ーピペラジニル、へキサメチレンィミン— 1一^ Γル、ォキサゾリジン— 3 _ィル、チァゾリジン— 3—ィル、イミダゾリジン— 3—ィル、 2—ォキソイミダゾリジン— 1一ィル、 2, 4—ジォキソイミダゾリジン一 3—ィル、 2, 4—ジォキソォキサゾリジン— 3—ィル、 2， 4ージォキソチアゾリジン— 3—ィル、 1—ォキソ一フタラジン一 2—ィル、 2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 4H- 1, 4一べンゾチアジン一 4ーィル等の非芳香族複素環基等が挙げられる。

複素環基は、好ましくは芳香族複素環基であり、さらに好ましくはべンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族 5または 6員複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル）が好ましい。なかでも、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ビラゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、ォキサジァゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリルなどが好ましい。

(1 -3) R¹における「置換基」の定義

一般式（I) および（Π) 中、 R¹で示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 3個置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいァシル基」、「置換されていてもよいァミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよぃチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。

「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。

アルキル基の好適な例としては、炭素数 1〜1 0のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec. -ブチル、 -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1， 1—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルプチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。

アルケニル基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、例えばェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチルー 3—ペンテニル、 1 —へキセニル、 3—へキセニル、 5—へキセニル、 1—ヘプテニル、 1ーォクテニルなどが挙げられる。

アルキニル基の好適な例としては炭素数 2〜 1 0のアルキニル基、例えばェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1 一プチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4ーぺンチニル、 1 —へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1ーォクチニルなどが挙げられる。

「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えば炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 4のァリール基（例、フエニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数 7〜 9のァラルキル基、アミノ基、炭素数 1〜4 のアルキル基あるいは炭素数 2〜8のァシル基（例、アルカノィル基など）でモノあるいはジ置換されたァミノ基、アミジノ基、炭素数 2〜 8のァシル基（例、アルカノィル基など）、力ルバモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、 1〜3 個の八ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2〜 5のアルケニルォキシ基、炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、炭素数？〜 9のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシなど）、チオール基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 7〜 9のァラルキルチオ基、炭素数 6〜 1 4のァリ —ルチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」における脂環式炭化水素基としては、炭素数 3〜 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数 3〜10のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、ビシクロ [2. .2. 1] ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、ビシクロ [4. 3. 1] デシルなど力挙げられる。

シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基、例えば 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1一^ Γルなどが挙げられる。

シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数 4〜1 0のシクロアルカジエニル基、例えば 2， 4ーシクロペンタジェン— 1一ィル、 2， 4一シクロへキサジェン— 1一ィル、 2, 5—シクロへキサジェン— 1一ィルなどが挙げられる。

「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数 6~14の芳香族炭化水素基（例、ァリール基等）、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレ二ル、ビフエ二リルなどが挙げられ、なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2— ナフチルなどが好ましい。

「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4— ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4 —チアジアゾリル、 1, 3， 4ーチアジアゾリル、 1, 2， 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b] チェニル、インドリル、イソインドリル、

1 H一^ rンダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチァゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリ二ル、プテリジニル、カルバゾリル、ひ—カルボ二リル、；3—カルボ二リル、ァ一力ルポ二リル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、ピロロ [1， 2 - b] ピリダジニル、ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジル、イミダゾ [ 1， 5— a] ピリジル、イミダゾ [1, 2 -b] ピリダジニル、イミダゾ [1， 2 - a] ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - a] ピリジル、 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -b] ピリダジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する炭素数 3〜 1 3の 2環性または 3環性芳香族縮合複素環などが挙げられる。

「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における非芳香族複素環基の好適な例としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数 2〜 1 0の非芳香族複素環基、例えばォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセ夕ニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピベリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。

前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、例えば 1 〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2〜6のァルケニル基、炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、炭素数 6〜 14のァリール基（例、フエニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数 7〜 9のァラルキル基、アミノ基、炭素数 1~4のアルキル基あるいは炭素数 2〜8のァシル基（例、アルカノィル基など）でモノあるいはジ置換されたァミノ基、アミジノ基、炭素数 2〜 8 のァシル基（例、アルカノィル基など）、力ルバモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 2〜5のアルケニルォキシ基、炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、炭素数？〜 9のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基（例、フエ二ルォキシ、ナフチルォキシなど）、チオール基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数？〜 9のァラルキルチオ基、炭素数 6〜 14のァリ一ルチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

「置換されていてもよいァシル基」におけるァシル基としては、炭素数 1 〜 13のァシル基、具体的にはホルミルの他、式：一 COR¹², — S〇₂ R¹², — SOR¹²または一 P0₃R¹²R¹³ [式中、 R¹²および R¹³は、同一または異なつて炭化水素基または芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げられる。

R ¹²または R ¹³で示される炭化水素基としては、例えば前記 R ¹において例示した炭化水素基が挙げられる。なかでも、炭素数 1〜10のアルキル基、炭素数 3〜 10のシクロアルキル基、炭素数 2〜 10のアルケニル基、炭素数 3〜10のシクロアルケニル基、炭素数 6〜12のァリール基が好ましい。 R ^{1 2}または R ^{1 3}で示される芳香族複素環基としては、例えば前記 R ¹において例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、チェニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。

ァシル基の好適な例としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサン力ルポニル、シクロヘプタン力ルポニル、クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、ベンゾィル、ニコチノィル、イソニコチノィルなどが挙げられる。

該ァシル基は、置換可能な位置に 1〜 3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、ヨウ素など）で置換されていてもよいアルキル基、 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい _ ₆アルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシ、ァミノ等が挙げられる。

「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数 1〜 1 0のァルキル基、炭素数 3 ~ 1 0のシクロアルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 1〜 1 3のァシル基または炭素数 6〜 1 2のァリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基が挙げられる。

ここで、ァシル基としては、前記したァシル基と同様のものが挙げられ、好ましくは炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基、炭素数？〜 1 3のァリール力ルポニル基等である。

置換されたァミノ基としては、例えばメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、プロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ、フエニルァミノ、 N—メチル—N—フエニルァミノ等が挙げられる。

「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、炭素数？〜 1 0のァラルキル、炭素数 1〜 1 3のァシル基または炭素数 6〜 1 2のァリール基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。これら「炭素数 1〜 1 0のアルキル基」、「炭素数 2〜 1 0のアルケニル基」、「炭素数？〜 1 0のァラルキル基」、「炭素数 1〜 1 3のァシル基」および「炭素数 6〜 1 2のァリール基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい C i _ ₆アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 2個である。

置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基、ァリールォキシ基等が挙げられる。

アルコキシ基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ec . —ブトキシ、 t .—ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ノニルォキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシなどが挙げられる。

アルケニルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルケニルォキシ基、例えばァリル（a l l y l ) ォキシ、クロチルォキシ、 2 _ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキシ、 2 —シクロペンテニルメトキシ、 2—シクロへキセニルメトキシなどが挙げられる。

ァラルキルォキシ基の好適な例としては、炭素数 7〜 1 0のァラルキルォキシ基、例えばフエ二ルーアルキルォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシなど）等が挙げられる。

ァシルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 3のァシルォキシ基、さらに好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルォキシ（例、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシなど）等が挙げられる。

ァリールォキシ基の好適な例としては、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基、例えばフエノキシ、ナフチルォキシ等が挙げられる。

上記したアルコキシ基、アルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基およびァリールォキシ基は、置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいアルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ等が挙げられる。例えば置換されたァリ一ルォキシ基としては、例えば 4ークロロフエノキシ、 2—メトキシフエノキシ等が挙げられる。

置換されていてもよいチオール基としては、例えば炭素数 1〜 1 0のアルキル、炭素数 3〜1 0のシクロアルキル、炭素数 7〜 1 0のァラルキル、炭素数 2〜 1 3のァシル、炭素数 6〜 1 4のァリール、ヘテロァリールなどで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。

置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、シクロアルキルチォ、ァラルキルチオ、ァシルチオ、ァリールチオ、ヘテロァリールチオなどが挙げられる。

アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチォ、イソブチルチオ、 s e ーブチルチオ、しーブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。

シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルチオ基、例えばシクロプチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。

ァラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 7〜 1 ◦のァラルキルチオ基、例えばフエ二ルー C卜₄アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチォなど）等が挙げられる。ァシルチオ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 3のァシルチオ基、さらに好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルチオ基（例、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。ァリ一ルチオ基の好適な例としては、炭素数 6〜14のァリールチオ基、例えばフエ二ルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。

ヘテロァリールチオ基の好適な例としては、 2—ピリジルチオ、 3—ピリジルチオなどの他に 2—イミダゾリルチオ、 1, 2, 4—トリァゾールー 5 ーィルチオ等が挙げられる。

エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化された力ルポキシル基としては、例えば炭素数 2〜 5のアルコキシ力ルポニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数 8〜1 0のァラルキルォキシ力ルポニル基（例、ベンジルォキシカルボニルなど）、 1ないし 2個の炭素数 1〜3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 5のァリールォキシカルボニル基 (例、フエノキシ力ルポニル、 P—トリルォキシカルポニルなど）等が挙げられる。

アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式： — CON (R¹⁴) (R¹⁵)

(式中、 R¹⁴および R¹⁵は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基が挙げられる。

ここで、 R¹⁴および R¹⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、 R¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基が挙げられる。また、 R ¹⁴および R ¹⁵で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、 R¹で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基として例示したものが挙げられる。該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に 1〜3 個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 1〜 3個の八ロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいアルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシ、ァミノなどが挙げられる。

一般式（ I ) および（I I) 中、 R ¹で示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは

1 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 0 (好ましくは 1〜 4 ) のアルキル基；

2 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、二トロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数 3〜 1 0 (好ましくは 3〜 7 ) のシクロアルキル基；

3 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ノ\ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、二トロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくはフリル、チェニルなど）；

4 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、二トロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基を有していて P

21 もよい炭素数 6〜 1 4のァリール基（好ましくは、フエニル、ナフチルなど）などである。置換基の数は、例えば 1〜3個、好ましくは 1または 2個である。

置換基は、さらに好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、フリル、チェ二ル、フエニル、ナフチルなどである。

( 1 - 4 ) R ¹の好ましい例

一般式（I ) および（Π) 中、 R ¹は、好ましくは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい環状炭化水素基である。 R ¹は、さらに好ましくは置換されていてもよい複素環基である。ここで、複素環基としては、ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族 5または 6員複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ォキサゾリル、チアゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、ピラゾリル）が好ましい。なかでも、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ォキサゾリル、チアゾリル、ォキサジァゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピラゾリルなどが好ましい。

前記した複素環基または環状炭化水素基が有していてもよい置換基の好適な例としては、例えば 1 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜3 個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チェニル、フエニルまたはナフチル； 2 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルコキシ基、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数 1〜4 のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキルなどが挙げられる。置換基の数は、例えば 1または 2個である。 R ¹は、特に好ましくは炭素数 1〜 3のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、フリル、チェニル、ピリジル、フエニルおよびナフチルから選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、卜リアゾリルまたはピラゾリルである。

(2) Xの定義

一般式（I) および（Π) 中、 Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 —CO ―、一 CS—、 -CR⁶ (OR⁷) 一または一 NR⁸— (R⁶および R⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R ⁷は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を示すが、結合手、 —CR⁶ (OR⁷) 一または— NR⁸— （記号は前記と同意義を示す）が好ましく、さらに結合手または -NR⁸- (記号は前記と同意義を示す）が好ましい。 Xは、特に好ましくは結合手である。

ここにおいて、 R⁶および R⁸で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R¹として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec.-ブチル、し-ブチルなどである。該アルキル基は、置換可能な位置に 1〜 3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜4のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec.—ブトキシ、 t.—ブトキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ、炭素数 1〜4のァシル基（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニルなどの炭素数 1〜4のァルカノィル基）などが挙げられる。

R ⁷で示される水酸基の保護基としては、例えば、卜 ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 t e r t—ブチルなど）、フエニル、トリチル、 C₇— ₁₀ァラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル、。ァラルキル—カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、 2— テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロフラニル、シリル（例、卜リメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリルなど）、 C₂_₆アルケニル (例、 1ーァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、じ！アルキル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、 C!— ₆アルコキシ（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。 (3) nおよび Yの定義

一般式（I) および（Π) 中、 nは 0ないし 3の整数を示すが、好ましくは 1ないし 3の整数、さらに好ましくは 1または 2である。

一般式（I) および（II) 中、 Yは酸素原子、硫黄原子、一 SO—、一 S 02—、 — NR⁸—、 — CONR⁸—または— NR⁸C〇— （R⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を示すが、酸素原子、硫黄原子または一 NR⁸— (記号は前記と同意義を示す）が好ましい。

Yは、特に好ましくは酸素原子である。

(4) 環 Aの定義

—般式（ I) および（II) 中、環 Aで示される「1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい複素環」における「複素環」としては、例えば 5または 6員芳香族複素環、 5または 6員非芳香族複素環、縮合芳香族複素環などが挙げられる。

該「5または 6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窆素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾ一ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、 1,2,4—ォキサジァゾ一ル、 1,3,4—ォキサジァゾール、 1，2,4—チアジァゾール、 1,3,4—チアジアゾール、フラザンなどが挙げられる。

「5または 6員非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5または 6員非芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。

「縮合芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 9ないし 1 4員（好ましくは 9または 1 0員）の縮合芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [2,3— b] チォフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フエナントリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ一ル、 /3—カルボリン、ァクリジン、フェナジン、フタルイミドなどが挙げられる。

環 Aで示される「1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい炭化水素環」における「炭化水素環」としては、例えばベンゼン環、炭素数 5 ~ 1 1のシク□アルカン、炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環などが挙げられる。

「炭素数 5〜 1 1のシクロアルカン」としては、例えばシクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカンなどが挙げられる。

「炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環」としては、例えばナフ夕レン、インデン、フルオレン、アントラセンなどが挙げられる。

環 Aは、好ましくは「それぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい 5または 6員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソォキサゾールなど）または炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）」である。

環 Aで示される「それぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭化水素環」における「置換基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、置換されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。これら置換基は、いずれも R ¹における置換基として例示したものが用いられる。該置換基は、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基または八ロゲン原子である。

環 Aは、好ましくは「1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフ夕レン環」であり、さらに好ましくは炭素数 1 〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環である。

( 5 ) pの定義

一般式（I ) および（Π) 中、 pは 1ないし 8の整数を示し、好ましくは 1ないし 3の整数である。

( 6 ) R ²の定義

一般式（I ) および（I I) 中、 R ²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ R ¹ として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。

R ²は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。該炭化水素基は、好ましくは炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基（例、フエニル、ナフチルなど）である。該炭化水素基が有していてもよい置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 1〜 3個のハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4 のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基、芳香族複素環基（例、フリル、チェニル）などである。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

R²は、さらに好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキ . シ基、炭素数 6〜14のァリールォキシ基および芳香族複素環基（例、フリル、チェニル）から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6 〜14の芳香族炭化水素基（例、フエニル、ナフチルなど）である。 R²は、特に好ましくはフエニルなどである。

(7) qおよび mの定義

一般式（I) および（Π) 中、 Qは 0ないし 6の整数を示し、好ましくは 0ないし 4の整数である。 mは 0または 1である。

(8) R³の定義

一般式（I) および（Π) 中、 R³は— OR⁹ (R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または一 NR R¹¹ (R^1Qおよび R¹¹ は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^1Qおよび R ¹¹は結合して環を形成していてもよい）で示される基である。

R⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 R¹として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。

該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは「炭素数 1〜4のアルキル基」、「炭素数 1〜4のアルキル基およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい炭素数 6〜 10のァリール基」などである。ここで、「炭素数 1〜4のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、プチル、イソプチル、 s e c一プチル、 t一ブチルなどが挙げられ、なかでもメチル、ェチルが好ましい。「ハロゲン原子」としては、塩素が好ましい。「炭素数 6〜10のァリール基」としてはフエニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフエニルが好ましい。

R ^{1 Q}および R ¹¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ R¹として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。

R¹⁰および R¹¹で示される「置換されていてもよいァシル基」としては、 R¹における置換基として例示した「置換されていてもよいァシル基」が挙げられる。

R ^{1 Q}と R ¹¹とが結合して形成する環としては、例えば 5〜 7員の環状アミノ基、好ましくは 1一ピロリジニル、 1ーピベリジニル、 1一へキサメチレンイミニル、 4—モルホリノ、 4ーチオモルホリノなどが挙げられる。

R ^{1 Q}および R ¹¹は、好ましくは水素原子または炭素数 1〜 4のアルキル基 (例、メチル、ェチル）である。

R³は、好ましくは一 OR⁹ (記号は前記と同意義を示す）で示される基であり、 R⁹は、好ましくは水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基（例、メチル、ェチル）である。 (9) R ⁴および R ⁵の定義

一般式（I) および（Π) 中、 R ⁴および R ⁵は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R²と結合して環を形成していてもよい。

R⁴および R⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R¹として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。なかでも、前記 R⁶および R⁸と同様の「置換されていてもよい炭素数 1〜4 のアルキル基」が好ましい。

R⁴と R²とが結合して形成する環としては、例えば炭素数 5〜1 1のシクロアルカン、炭素数 5〜1 1のシクロアルケンなどが挙げられる。なかでも、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、シク口ヘプタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、シクロォクテン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカン、シクロデケン、シクロウンデカン、シクロウンデケンなどが好ましい。

R ⁴および R ⁵は、同一または異なって水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基であることが好ましい。

( 1 0 ) Y ¹の定義

. 一般式（I I ) 中、 Y ¹で示される「置換されていてもよい主鎖の原子数が 1 ないし 8の 2価の炭化水素残基」における「主鎖の原子数が 1ないし 8の 2 価の炭化水素残基」としては、例えば「2価の非環式炭化水素残基」および「2価の環式炭化水素残基」が挙げられる。

「2価の非環式炭化水素残基」としては、炭素数 1ないし 8のアルキレン、炭素数 2ないし 8のァルケ二レン、炭素数 2ないし 8のアルキニレンなどが挙げられる。

Γ 2価の環式炭化水素残基」としては、炭素数 5ないし 8のシクロアル力ン、炭素数 5ないし 8のシクロアルゲンまたは炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）から任意の 2個の水素原子を除いて得られる 2価基などが挙げられる。具体例としては、 1 , 2—シクロペンチレン、 1， 3—シクロペンチレン、 1 , 2— シクロへキシレン、 1， 3—シクロへキシレン、 1， 4—シクロへキシレン、 1 , 2—シクロへプチレン、 1， 3—シクロへプチレン、 1 , 4ーシクロへプチレン、 3—シクロへキセン一 1 , 4ーィレン、 3—シクロへキセン一 1， 2—ィレン、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1 , 4—ィレン、 1， 2—フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レン、 1 , 4 一フエ二レン、 1， 4—ナフチレン、 1， 6 —ナフチレン、 2， 6—ナフチレン、 2， 7—ナフチレン、 1， 5— インデニレン、 2， 5 —インデニレンなどが挙げられる。

なお、「主鎖の原子数」は、 A環と「〇一 N」との間に存在する原子の数が最小となるように数えるものとする。例えば、 2価の炭化水素残基が、 1， 2—シクロペンチレン、 1, 3—シクロペンチレン、 1, 4—フエ二レン、

2, 5—ナフチレン、 2, 6—ナフチレンである場合、主鎖の原子数は、それぞれ 2， 3, 4、 5、 6として数える。

「主鎖の原子数が 1ないし 8の 2価の炭化水素残基」は、好ましくは (l)Ci_8アルキレン (例えば、— CH₂—、—（CH₂)₂—、— (CH₂)₃ -、— (CH₂)₄

-、 - (CH₂)₅_、 (CH₂)₆-、一 (CH₂)₇—、 — (CH₂)₈-、 — CH(CH₃) -、

— C(CH₃)₂—、 — (CH(CH₃))₂—、 — (CH₂)₂ C(C )₂_、 — (CH₂)₃ C(CH₃)₂ 一など）；

(2) C₂— ₈ァルケ二レン (例えば、 _CH=CH—、 — CH₂— CH=CH—、 - C(CH₃)₂— CH=CH -、 _CH₂— CH=CH— CH₂ -、一 CH₂— CH₂ - CH= CH—、一 CH=CH— CH=CH―、一 CH=CH_CH₂— CH₂— CH₂—など）；または

(3) C₂— ₈アルキニレン、（例えば、一 C≡C一、 _CH₂— C≡C—、 -CH₂-C 三 C— CH₂— CH₂—など）であり、さらに好ましくは _(CH₂)_p— （記号は前記と同意義を示す）である。

「置換されていてもよい主鎖の原子数が 1ないし 8の 2価の炭化水素残基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、：！〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素など）で置換されていてもよいじい ₆アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ等が挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

Y¹は好ましくは—（CH₂)_p— (記号は前記と同意義を示す）である。

(1 1) (E) 体および Zまたは（Z) 体化合物

一般式（ I) および（II) で表される化合物には、ィミノ結合に関し、（E) 体および（Z) 体が存在する。該化合物は、これら（E) 体および（Z) 体の単独およびこれらの混合物を含む。

なお、一般式（ I) において、環 Aが置換されていてもよいインドールであるとき、 Yは酸素原子または硫黄原子でなく； Yが酸素原子、硫黄原子、 — SO—、一 SO 2—または一 NR⁸— (記号は前記と同意義を示す）である時、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でなく； Yが酸素原子であり、環 Aがそれぞれ置換されていてもよい 4—ピロン、 4一ピリドン（互変異性体である 4ーヒドロキシピリジンを含む）またはピリジン一 N—ォキサィドであるとき、 R ²はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で置換されたチアゾールまたはチアジアゾールでない。

また、一般式（II) において、 Yが酸素原子、硫黄原子、 —S O—、 — S 0 2—または— N R ⁸— （R ⁸は前記と同意義を示す）であるとき、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でない。 ( 1 2 ) 好ましい化合物

一般式（I ) で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物などが挙げられる。

R ¹が 1 ) 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チェニル、フエニルまたはナフチル；および 2 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族 5または 6員複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ォキサゾリル、チアゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、

Xが、結合手または一 N R ⁸— ( R ⁸が水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基）； nが 1または 2 ；

Yが酸素原子、硫黄原子または一 N R ⁸— ( R ⁸が水素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基）；

環 Αが炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい 5または 6員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソォキサゾ一ルなど）または炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）；

pが 1ないし 3の整数；

R ²がハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基および芳香族複素環基（例、フリル、チェニル）から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基（例、フエニル、ナフチルなど) ；

Qが 0ないし 4の整数；

mが 0または 1 ；

R ⁴および R ⁵が同一または異なって水素原子または炭素数 1〜 4のアルキル基；

R ³がー O R ⁹ (R ⁹が水素原子、「炭素数 1〜4のアルキル基」または「炭素数 1〜4のアルキル基およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素）から選ばれる置換基を 1〜3個有していてもよい炭素数 6〜 1 0のァリール基」）または N R ⁹ R ^{1 Q} (R ⁹および R ^{1 D}が同一または異なって、水素原子または炭素数 1 ~ 4のアルキル基）である化合物。

一般式（Π) で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物などが挙げられる。

R l ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チェニル、フエニルまたはナフチル；および 2 ) 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族 5または 6員複素環基（好ましくはフリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ォキサゾリル、チアゾリル、トリァゾリル、ォキサジァゾリル、ピラゾリル）；

Xが、結合手または— N R ⁸— (R ⁸が水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基）；

nが 1または 2 ；

Yが酸素原子、硫黄原子または一 N R ⁸— （R ⁸が水素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基）；

環 Aが炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい 5または 6員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソォキサゾールなど）または炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）；

Y ¹がハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい C ₂— ₆アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロおよびァミノから選ばれる 1〜3 個の置換基をそれぞれ有していてもよい一 ₈アルキレン、 C₂— ₈アルケニレンまたは C₂— 0アルキニレン [ Y ¹は好ましくは一（CH₂) _p— （pは 1ないし 3の整数） ] ； R ²がハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 1〜3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基および芳香族複素環基（例、フリル、チェニル）から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基（例、フエニル、ナフチルなど）；

qが 0ないし 4の整数；

mが 0または 1 ；

R ⁴および R ⁵が同一または異なって水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基；

R ³がー O R ⁹ ( R ⁹が水素原子、「炭素数 1〜4のアルキル基」または「炭素数 1〜4のアルキル基およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素）から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基」 ) または N R ⁹ R ^{1 Q} ( R ⁹および R ^{1 Q}が同一または異なって、水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基）である化合物。

( 1 3 ) 塩

一般式（I ) または（I I) で表される化合物（以下、それぞれ化合物（ I ) または（Π) と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルェチ：ンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グル夕ミン酸などとの塩が挙げられる。

上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。

( 1 4 ) プロドラッグなど

化合物（I I) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I I) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I I) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Π) に変化する化合物をいう。化合物（Π) のプロドラッグとしては、化合物（I I) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I I) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチル— 2—ォキソ一 1 ,

3—ジォキソレン一 4一^ rル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t —ブチル化された化合物など）；化合物（I I) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Π) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリルィ匕、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I I) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I I) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン —4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルェステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I I) から製造することができる。また、化合物（I I) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Π) に変化するものであってもよい。

化合物（I ) のプロドラッグとしては、化合物（I I) のプロドラッグと同様のものが挙げられる。

また、化合物 (I) および化合物 (I I) は、同位元素（例、 % ¹⁴ S, ^IZ5I など）などで標識されていてもよい。

さらに、化合物（I) および化合物（I I ) は、無水物であっても、水和物であってもよい。

( 1 5 ) 処方

化合物（I ) 、（I I) およびこれらの塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブ夕、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニ] ^一ル、 D— ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えばひ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ァラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ —スナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ゲイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トゥモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレンダリコール、プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、ェ夕ノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリゥムなどが挙げられる。

懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル口一ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルべ一ト類、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D— マンニトール、 D—ソルビト一ル、ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など力挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミ二ゥム塩など）、天然色素（例、 3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチンニカリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

( 1 6 ) 投与形態

医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン， D _マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロース力ルシゥムなど）、結合剤（例、ひ化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。

該コ一ティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシゥム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 —ス、メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレ —トコポリマー Ε 〔オイドラギット Ε (商品名）、ロームフアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げ.られる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタァクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマ一 S 〔オイドラギット S (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R S〔ォィドラギット R S (商品名）、口一ムフアルマ社〕、アクリル酸ェチル -メ夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギット N E (商品名）、ロームフアルマ社〕などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート 8 0 , ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 6 0など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノ一ル，フエノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン， D—マンニトール， D 一ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリ一ブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。

( 1 7 ) 剤

本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増強剤、レチノィド関連受容体機能調節剤、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド、レチノイド X受容体リガンドなどとして使用できる。ここでいう機能調節剤とは、ァゴニストおよびアン夕ゴニストの両方を意味する。該機能調節剤は、部分ァゴニスト（パーシャルァゴニスト）または部分アン夕ゴニスト（パーシャルアン夕ゴニスト）であってもよい。好ましくはァゴニストである。

本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性を有する。ここで、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとする DN A結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびへテ口二量体型受容体のいずれであつてもよい。

ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイド〇受容体（以下、 R ORと略記することがある） a (GenBank Accession No. L14611) 、 R〇R β (GenBank Accession No. L14160) 、 ROR r (GenBank Accession No. U16997) ； R e v— e r b (GenBank Accession No. M24898) 、 R e v — e r b β (GenBank Accession No. L31785) ； ERR a (GenBank Accession No. X51416) 、 ERR/3 (GenBank Accession No. X51417) ； F t z - F I (GenBank Accession No. S65876) 、 F t z— F I β (GenBank Accession No. 81385) ； T l x (GenBank Accession No. S77482) ； GCNF (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。

ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイド X受容体（以下、 RXR と略記することがある) (GenBank Access ion No. X52773), RXR 3 (GenBank Accession No. M84820) 、 RXR r (GenBank Accession No. U38480) ； C OUP a (GenBank Access ion No. X12795) 、 COUP β (GenBank Accession No. M64497)、 COUP r (GenBank Access i on No. X12794)； TR 2ひ (GenBank Accession No. M29960) 、 TR 2 β (GenBank Accession No. L27586) ；または HNF 4ひ (GenBank Accession No. X76930) 、 HNF 4 r (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。

ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイド X受容体（R XR a、 RXR 3または RXRァ）と、レチノイド A受容体（以下、 RAR と略記することがある） a (GenBank Accession No. 腿 14)、 RAR β (GenBank Accession No. Y00291 ) 、 RARァ (GenBank Accession No. M24857) ；甲状腺ホルモン受容体（以下、 T Rと略記することがある） a (GenBank Accession No. M24748) 、 TR;3 (GenBank Accession No. M26747) ；ビタミン D受容体（VDR) (GenBank Accession No. J03258) ；ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体（以下、 PPARと略記することがある）ひ (GenBank Accession No. L02932) 、 P P AR i3 (PPAR δ) (GenBank Accession No. U10375) 、 P P AR 7 (GenBank Accession No. L40904) ； L X R a (GenBank Access ion No. U22662) 、 LXR 3 (GenBank Accession No. U14534) ； FXR (GenBank Accession No. U18374) ； MB 6 7 (GenBank Accession No. L29263) ； O NR (GenBank Accession No. X75163) ；および NUR a (GenBank Accession No. L13740) 、 NUR )3 (GenBank Access i on No. X75918) 、 NUR r (GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。

本発明化合物は、上記したレチノイド関連受容体の中でも、とりわけレチノイド X受容体（RXR a、 RXR 3、 RXRr) およびペルォキシソーム増殖剤応答性受容体（P PARひ、 PPAR i3 (P PAR δ) 、 PPARr) に対して優れたリガンド活性を有する。

さらに、本発明化合物は、レチノイド X受容体とペルォキシソ一ム増殖剤 . 応答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体、好ましくは RXRひと P PAR ?·とが形成するへテロ二量体型受容体におけるペルォキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有する。

よって、本発明のレチノイド関連受容体リガンドは、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイド X受容体リガンドとして好適に用いられる。 ( 1 8) 対象疾患

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、例えば糖尿病（例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防 ·治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低 HDL血症、食後高脂血症等）の予防 ·洽療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全 [ I GT (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 '治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

糖尿病の判定基準については、 1 999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコース濃度）が 126mgZd l以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験（ 75 g OGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 Omg/d 】以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 200mgZd I以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 11 OmgZd 1未満または 75 g経ロブドウ糖負荷試験（75 gOGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。

また、糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 1998年に WHOから、新たな判定基準が報告されている。これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 12 emgZ l 1以上であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 OmgZd 1 以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 12 emgZd 1未満であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg /d 1以上 20 Omg/d 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 1 Omg Zd 1以上 126mgZd 1未満の状態を I FG (I即 aired Fasting

Glucose) と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mgZd 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。本発明化合物および本発明の医薬組成物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、 I FG (I即 a edFastingGlucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 '治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、境界型、耐糖能異常、 I F G (Impaired Fasting Glucose)または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、例えば糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等] 、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドローム X、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群の予防 ·治療剤としても用いることができる。

また、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジァ一、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。

さらに、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。本発明化合物のうち、化合物（ I ) は、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、脬炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）などの予防，治療剤としても用いることができる。また、化合物（ I ) は、総コレステロール低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数 [ (H D Lコレステロール Z総コレステロール） X 100] を上昇させるため、動脈硬化症（例、ァテローム性動脈硬化症等）などの予防 ·治療剤としても用いることができる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、 T N F—ひが関与する炎症性疾患の予防 '治療薬としても用いられる。ここで、 T N F— αが関与する炎症性疾患とは、 T N F—ひの存在により発症し、 T N F—ひ抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術 ·外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（ァスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウィルス疾患（例、エイズ、劇症 F炎など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血など）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、 B型肝炎、 C型肝炎など）、関節疾患（例、変形性関節症など）、ァテローム性動脈硬化症などが挙げられる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化 L D L 産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防- 治療、心不全合併症の予防 ·治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防 - 治療、多毛症の予防 ·治療、高アンドロゲン血症の予防 ·治療などにも用いられる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管ィベント）の 2次予防および進展抑制にも用いられる。本発明化合物および本発明の医薬組成物は、ミダゾラム、ケ卜コナゾ一ルなどと組み合わせて用いることもできる。

本発明化合物および本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常 1回量として約 0. 0 1〜： L 0 OmgZk g体重、好ましくは 0. 05〜 1 OmgZk g体重、さらに好ましくは 0. 1〜2mgZk g体重であり、この量を Γ日 1回〜 3回投与するのが望ましい。 (19) 薬剤の併用

本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁 ·頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒ卜である場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜100重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ゥシ、ブ夕の滕臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオダリ夕ゾン、トロダリ夕ゾン、ロシグリタゾン、 G I— 262570、 J丁 T— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 KRP - 297， CS - 01 1、 FK- 614等）、 α—ダルコシダ一ゼ阻害剤 (例、ボグリボース、ァカルボ一ス、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤 [例、 J

46 スルホニルゥレア剤（例、トルプ夕ミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾ一ル等）、レパグリニド、セナグリニド、ナチグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP— 1等] 、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファタ一ゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤（例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P 32/98 等）、 i33ァゴニス卜（例、 CL一 316243、 SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 SB— 226552, AJ— 9677、 BMS- 19 6085、 AZ 40140等）、糖新生阻害剤（例、ダリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T— 109 5等）等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレス夕ット、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポルレス夕ット、ミナルレスタツト、フィダレス夕ット、 SNK— 860、 CT一 1 12等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 PKC阻害剤（例、 L Y — 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT 946、ピマゲジン、ビラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロマイド（ALT 766) 、 £ 0— 226等）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。

抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物 (例、セリバス夕チン、プラバスタチン、シンバス夕チン、口バス夕チン、アトルバス夕チン、フルバス夕チン、イタバス夕チンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート等）等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、アンジォテンシン Π拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン等）、クロ二ジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエ夕ミン、マジンドール、フエニルプロパノールァミン、クロベンゾレックス等）、塍リパ一ゼ阻害薬（例、オルリス夕ット等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL— 3 1 6 243、 S R— 5 8 6 1 1— A、 UL— TG— 30 7、 SB— 22 6 5 52, A J— 96 7 7、 BMS - 1 9 6 085、 AZ 4 0 1 40等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリブト、 F PL— 1 5 849等）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムデォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセ夕ゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロル夕リドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレ夕ニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロゥラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソ一ル等）、シスブラチン、カルボプラテン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも 5— フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラ」

チド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、

ン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン（例、インタ一フエロン、インターロイキン（I L) 等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でも I L一 1、 I L一 2、 I L— 12などが好ましい。

骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol) 、カルシトリオール (calcitriol) 、エルカルトニン (elcaltonin) 、サケカルシトニン（calcitonin salmon) 、エストリオール（esiriol) 、ィプリフラボン（ipriflavone)、ノミドロン酸ニナトリヮム (pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate) 、イン力ドロン酸ニナトリウム (incadronate disodium) 等が挙げられる。

抗痴呆剤としては、例えば夕クリン（tacrine) 、ドネぺジル（donepezil) 、リバスチグミン（rivastigmine) 、ガラン夕ミン（galantamine) 等が挙げられる。

勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフイン（apomoi"phine) 、クェン酸シルデナフィル (sildenafil citrate) 等が挙げられる。

尿失禁 ·頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサ一ト（flavoxate hydrochloride) 、塩酸ォキシブチニン（oxybutynin hydrochloride) 、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメ夕シン等）〔キャンサー - リサーチ（Cancer Reseach) 、第 49巻、 5935〜 5939頁、 1989 年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナリレ 'ォブ ' クリニカル 'オンコロジ一 (Journal of Clinical Oncology) 、第 12巻、 213〜225頁、 1 994年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル 'ォブ 'キャンサー（Bri tish Journal of Cancer) 、第 6 8巻、 3 1 4〜 3 1 8頁、 1 9 9 3年〕、成長ホルモン、 I G F— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である T N F— α、 L I F、 I L一 6、オンコス夕チン Mに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。

併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ひ — ダルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤）などである。

上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 2種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、例えば以下のものが挙げられる。

1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；

2 ) インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤）；

3 ) インスリン抵抗性改善剤および α—ダルコシダーゼ阻害剤；

4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィド剤；

5 ) インスリン抵抗性改善剤、ィンスリン製剤およびビグアナィド剤；

6 ) インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤 (好ましくはスルホニルゥレア剤）；

7 ) インスリン抵抗性改善剤、ィンスリン製剤およびひ -ダルコシダーゼ阻害剤；

8 ) インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホ二ルゥレア剤）およびビグアナィド剤；

9 ) インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホ二ルゥレア剤）およびひ一ダルコシダーゼ阻害剤；および

1 0 ) インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および a—ダルコシダ一ゼ阻害剤。

本発明化合物または医薬組成物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤）およびビグアナィド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。

(20) 製造法

以下、本発明化合物の製造法について説明する。なお、化合物（I) は、化合物（Π) に含まれるので、化合物（II) の製造法について説明する。本発明の化合物（II) は、自体公知の方法、例えば以下に示す A法〜 F法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

[A法]

R'-X-(CH₂) _Π

[式中、 Zはヒドロキシ基、ハロゲン原子または OS0₂R¹⁶ (R¹⁶は炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 1〜 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す。）で表される基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 ]

R ¹⁶で示される「炭素数 1〜4のアルキル基」および「炭素数 1〜4のァルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基」における炭素数 1〜4のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec.-ブチル、 t.-ブチルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。

R¹⁶で示される「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基」における炭素数 6〜10のァリール基としては、フエニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフエニルが好ましい。本法では、化合物（i n) と化合物（IV) との反応により化合物（Π) を製造する。

Ζがヒドロキシ基の場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Syn thes i s) 1頁（ 1 9 8 1年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

有機リン化合物としては、例えばトリフエニルホスフィン、卜リブチルホスフィンなどが挙げられる。

親電子剤としては、例えばァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボ二ルジピペラジンなどが挙げられる。

有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（IV)に対し、好ましくは 1 ~ 5モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、 — 5 0〜1 5 0 ：、好ましくは— 1 0〜： 0 0でである。

反応時間は、通常、 0 . 5〜2 0時間である。

Zがハロゲン原子または O S 0₂ R ^{1 6}で表される基の場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t. - ブ小キシドなどのアル力リ金属アルコキシドなどが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（IV)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。 . 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ一テル類；アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、一 50〜： L 50 ：、好ましくは一 10〜 100°Cである。

反応時間は、通常、 0. 5〜20時間である。

このようにして得られる化合物（Π) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

なお、上記 A法で原料化合物として用いられる化合物（III) および化合物 (IV) は、公知化合物であり、例えば Zがヒドロキシ基である化合物（III) は、 EP— A 710659に記載されている。また、化合物（III) は、 E P-A 629624 (特開平 7— 53555) 、 WO 98/03505 等に記載されている。さらに、化合物（III) は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。

一方、化合物（IV) は、例えばヨールナルフィァプラクティシエへミー（Journal fur Prakt ische Chemie)、 31 1巻、 370頁（1969年）；カナディアンジャーナルォブケミストリ一（Canadian Journal of Chemistry) , 48巻、 1948頁（ 1970年）；ジャーナルォブへテ口サイクリックケミストリ一 (Journal of Heterocycl ic Chemistry) 、 2 5巻、 1283頁（1988年）等に記載されている。また、化合物（IV) は、これらの文献に記載された方法に準ずる方法によって製造することもでさる。一般式（Π) 中、 R ²が置換されていてもよい脂肪族炭化水素基などで置換されたフエニルである化合物（II一 1) は、以下の B法によっても製造される。

[B法]

+ -R

[式中、 Wはそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。 ] Wで示される「それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基」としては、 R¹における置換基として例示した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」が挙げられる。

本法では、化合物（Π— 1) とホウ酸化合物（V) との反応により、化合物（II一 2) を製造する。

本反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルォブオーガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry) 、 58巻、 2201頁（1 993年）あるいはジャーナルォブオーガニックケミストリー

(Journal of Organic Chemistry) 、 60巻、 1 060頁（ 1 995年）に記載の方法に従い、金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

金属触媒としては、例えば 0価のパラジウム、 0価のニッケルなどが挙げられる。ここで、 0価のパラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウムなどが、 0価のニッケル触媒としては、例えば 1, 1 ' —ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口センニッケルなどが挙げられる。

塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥムなどのアル力リ金属炭酸塩：リン酸三力リウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。

金属触媒の使用量は、化合物（Π— 1) に対し、例えば 0. 01 1モル当量、好ましくは 0. 05 0. 5モル当量である。

塩基の使用量は、化合物（II一 1) に対し、例えば 1 20モル当量、好ましくは 1 10モル当量である。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、溶媒の種類は、金属触媒の種類により適宜選択される。

ホウ酸化合物（V) の使用量は、化合物（II一 1) に対し、例えば 1 7 モル当量、好ましくは 1 5モル当量である。

反応温度は、通常、 — 20 150°C、好ましくは 0 100でである。反応時間は、通常、 0. 1 24時間である。

このようにして得られる化合物（II一 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

なお、上記 B法で原料化合物として用いられる化合物（Π— 1) は、例えば上記 A法により製造される。また、化合物（V) は、例えばオーガニックシンセシス（Organic Synthesis) 39巻、 3頁（ 1959年）；ジャーナルォブアメリカンケミカルソサイエティ一（Journal of American Chemical Society) 94巻、 4370頁（1 972年）等に記載された公知化合物である。また、化合物（V) は、これらの文献に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。

化合物（Π) は、以下の C法あるいは D法によっても製造することができる。

[C法]

R'-X-(CH₂)_n-Y--A-)-Y^,-0-NH₂ + (VII) (VI)

(ID

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（VI) と化合物（VII) との反応により、化合物（II) を製造する。本反応は、自体公知の方法により行われる。

本反応は、例えば酸あるいは塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

酸としては、例えば塩酸、硫酸、 P-トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ァンモニァ（水）などが挙げられる。酸または塩基の使用量は、通常、化合物

(VI) に対し、 1〜 1 0モル当量である。

反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、一 50°C〜1 50°C、好ましくは— 1 0で〜 120 である。

反応時間は、通常、 0. 1〜24時間である。

上記 C法で原料化合物として用いられる化合物（VI) は、自体公知の方法、例えばジャーナル才ブオーガニックケミストリ一（Journal of Organic Chemistry) 、 36卷、 3836ページ（ 197 1年）などに記載されている方法、あるいはそれに準じた方法により製造することができる。

[D法]

(ID

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（VIII) と化合物（IX) との反応により、化合物（II) を製造する。本反応は、 A法における化合物（III) と化合物（IV) との反応と同様にして行われる。

上記 D法で原料化合物として用いられる化合物（IX) は、例えば下記 G法により製造することができる。

[G法]

ΗΥ-^Α^)-Υ¹-Ζ + (IV) (IX)

(XI)

[式中の記号は前記と同意義を示す]

本法は、 Α法における化合物（III) と化合物（IV) との反応と同様にして行われる。化合物（XI) の一 YHの部分は保護して縮合反応を行い、反応後脱保護してもよい。保護基としては、ベンジル基、メトキシメチル基あるいはシリル基（例、卜リメチルシリル基、 t. 一プチルジメチルシリル基など）などが用いられる。

一般式（II) 中、 R³が〇Hである化合物（Π— 4) は、例えば以下の E法によって製造される。 [E法]

R

R -X-(CH₂)_n-Y A -Y -0-N=C-(CH₂)_q - (C) -C(=0)-0R (11-3)

加水分解

R -X-(CH₂)_n-Y -Y -0-N=C-(CH₂)_q - (C) -C(=0)-0H (M-4)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（II一 3) を加水分解して化合物 (11-4) を製造する。本加水分解反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。

酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化力リウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。

酸または塩基の使用量は、通常、化合物（II一 3) に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（II一 3) に対し、 2〜50当量、塩基の使用量は、化合物（II— 3) に対し、 1. 2〜5当量である。

含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ一テル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。

反応温度は、通常、一 20〜 1 50°C、好ましくは— 1 0〜 100°Cである。

反応時間は、通常、 0. 1〜20時間である。このようにして得られる化合物（Π— 4) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

なお、上記 E法で原料化合物として用いられる化合物（II一 3) は、例えば上記 A法〜 D法により製造される。一般式（II) 中、 R³が NR⁹R^{1 Q}である化合物（Π— 5) は、例えば以下の F法によって製造される。

[F法]

(1 1-4) + HNR¹⁰R^N (X)

R^LX- (CH₂) _N- Y (=0) -NR' V¹ (I |-₅)

['式中の記号は前記と同意義を示す。 ]

本法では、化合物（II— 4) をアミド化して化合物（II一 5) を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（Π— 4) と化合物（X) とを縮合剤（例、ジシクロへキシルカルポジイミドなど）を用いて直接縮合させる方法、あるいは化合物（II— 4) の反応性誘導体と化合物（X) とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここにおいて化合物（Π— 4) の反応性誘導体としては、例えば酸無水物、酸八ライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、ェチル炭酸、ィシブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。

例えば酸ハライドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N 一ジメチルァニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。

反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロ口ホルム、ジクロ口メタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸ェチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（X) の使用量は、化合物（I I一 4 ) に対して、通常 1〜 1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常、一 3 0 °C〜 1 0 0 °Cである。

反応時間は 0 . 5 ~ 2 0時間である。

また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（Π— 4 ) とクロ口炭酸エステル（例、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に反応させ、さらに化合物（X) と反応させる。

化合物（X) の使用量は、化合物（Π— 4 ) に対して、通常 1〜 1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

反応温度は、通常、 — 3 0 〜 1 0 0 である。

反応時間は、通常、 0 . 5〜2 0時間である。

このようにして得られる化合物（I I一 5 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

前記の各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、力ルポキシ、ヒドロキシ、力ルポニルを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えば、ホルミル、アルキル一カルボニル (例、ァセチル、プロピオニルなど）、アルコキシ—カルポニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 t e r t 一ブトキシカルボニルなど）、ベンゾィル、 C ₇ ^ 0ァラルキル—カルボニル（例、ベンジルカルポニルなど）、 C ₇ _ _{1 4}ァラルキルォキシ一カルボニル（例、ベンジルォキシカルポニル、 9—フルォレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタ口ィル、 N， N—ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 t e r tーブチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリルなど）、 C ₂— ₆アルケニル（例、 1— ァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 — 6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。カルボキシの保護基としては、例えば、 ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 t e r t —ブチルなど）、 C ₇— アラルキル（例、ベンジルなど）、フエニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシリル、 t e r tーブチルジェチルシリルなど）、 C ₂ _₆アルケニル（例、 1ーァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 Cい ₆アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。

ヒドロキシの保護基としては、例えば、 ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 t e r t 一ブチルなど）、フエニル、トリチル、 C 7 0ァラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、。卜 ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル、 C ₇ _ _{1 0}ァラルキル—カルポニル（例、ベンジルカルボニルなど）、 2—テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロフラニル、シリル（例、卜リメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 t e r (：ーブチルジメチルシリル、 t e r t _プチルジェチルシリルなど）、 C ₂ _ ₆アルケニル（例、 1 一ァリルなど）などが挙げられる。これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アルキル（例、メチル、ェチル、プロピルなど）、 _eアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。

カルボニルの保護基としては、例えば、環状ァセ夕一ル（例、 1 , 3—ジォキサンなど）、非環状ァセタール（例、ジ— アルキルァセタールなど）などが挙げられる。

また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) ， John Wiley and Sons 刊（ 1 9 8 0) に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハラィド（例、トリメチルシリルョージド、トリメチルシリルプロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。

化合物（II) 力光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Π) として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Π) に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（II) に包含される。

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。

1) 分別再結晶法

ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（+) —マンデル酸、（一） —マンデル酸、（+ ) —酒石酸、（一） —酒石酸、（+ ) — 1—フエネチルアミン、（一） — 1—フエネチルァミン、シンコニン、（一） —シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

2) キラルカラム法

ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I O—〇 VM (トーソ一社製）あるいは、ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Ch i r a s i l— DeX CB (ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。

3) ジァステレオマ一法

ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトダラフィ一法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、 MPTA 〔0：—メトキシ— α 一（トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、（一） —メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが得られる。一方、化合物（I) がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。発明を実施するための最良の形態

以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。また、以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。さらに、室温は 1〜30°Cの温度を示す。

本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 I UPA C - I UB Co mm i s i on on B i o c h em i c a l Nome n c 1 a t u r eによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければ L体を示すものとする。

本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。

〔配列番号： 1：)

参考例 1で用いられるプライマー PAG-Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 2〕

参考例 1で用いられるプライマ一 PAG-Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 3〕

参考例 2で用いられるプライマ一 XRA-Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 4〕

参考例 2で用いられるプライマ一 XRA-Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 5〕

参考例 4で用いられる PPRE-Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 6〕

参考例 4で用いられる PPRE-Lの塩基配列を示す。

〔配列番号： 7〕

参考例 4で用いられるプライマ一 TK-Uの塩基配列を示す。

〔配列番号： 8〕

参考例 4で用いられるプライマ一 TK- Lの塩基配列を示す。実施例

試験例 1

マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）低下作用

被検化合物を粉末飼料（C E— 2、日本クレア）に 0 . 0 1 % (実施例 2 の化合物）または 0 . 0 0 5 % (実施例 4の化合物）の割合で混合し、肥満 - 2型糖尿病モデルである KKA^yマウス（1 1〜1 2週齢、 1群 5匹）に自由に 4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセりドを、それぞれしタイプヮコー G l u 2 (和光純薬）および Lタイプヮコー T G · H (和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を [表 1] に示す。

表中の値は、被検化合物非投与群の値を 100 %とした場合の被検化合物投与群の低下率（％) を表す。

1] 被検化合物血糖低下作用血中脂質低下作用

(実施例番号） (%) (%)

2 30 22

4 54 90

このように本発明化合物は、強力な血糖低下作用および血中脂質低下作用を有することが分かった。従って、これらの化合物は糖尿病、高脂血症（特に、高卜リグリセリド血症）、耐糖能障害などの予防 ·治療剤として有用であることが分かる。試験例 2

マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用

被検化合物を粉末飼料（CE— 2、日本クレア）に 0. 005%の割合で混合し、肥満 · 2型糖尿病モデルである ΚΚΑ·^νマウス（12週齢、 I群 5匹）に自由に 4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼底静脈叢から採取し、血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。総コレステロールは、 Lタイプヮコーコレステロール（和光純薬）で定量した。また、血漿の一部に、アポ Β含有リポ蛋白沈殿試薬（和光純薬）を加えて、非 HDLリポ蛋白を沈殿させ、その上清のコレステロール（HDLコレステロール）を測定した。これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数 [ (HDLコレステロール/総コレステロール） X100] を算出した。結果を [表 2] に示す。表中、「総コレステロール低下作用（％) 」は、被検化合物非投与群の総コレステロール値を 100%とした場合の被検化合物投与群の総コレステロール値の低下率（％) を表す。また、「血漿抗動脈硬化指数上昇作用（％) 」は、被検化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を 100%とした場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率（％) を表す。

2] 被検化合物総コレステロール血漿抗動脈硬化指数

(実施例番号）低下作用（％) 上昇作用（％)

4 22 39

このように本発明化合物は、総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有することが分かった。従って、本発明化合物は、高コレステロール血症あるいは低 HDLコレステロール血症のような血漿リポ蛋白プロファイルを是正することによる、動脈硬化症などの予防 ·治療剤として有用であることが分かる。試験例 3 (PPARr-RXRa ヘテロ二量体リガンド活性）後述の参考例 5で得られた P PARァ： RXR α ： 4ERPP/CHO- Κ 1細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.) 製、米国] を含むハム F 12培地（日水製薬製）で培養した後、 96 ゥエルホワイトプレート [コ一二ングコース夕一社（Corning Coster Corporation) 製、米国] へ 2 X 1 0 cells/well となるように播種し、 37 の炭酸ガスインキュベータ一中で一晩培養した。

96ゥエルホワイトプレートを P B S (Phosphate-buffered saline) で洗浄後、 9 の 0. 1 %脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン（B SA) を含むハム F 1 2培地と被検化合物 10 /xl とを添加し、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ一中で 48時間培養した。培地を除去後、ピツカジーン 7. 5 (和光純薬製）を 4 O wl 添加し、撹拌後、ルミス夕一（Lumistar) [ビー ·ェム - ジ一 'ラブテクノロジ一ズ社（BMG Labtechnologies GmbH) 製、ドイツ] を用いて、ルシフェラ一ゼ活性を測定した。

被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を 1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（PR I SM) 2.0 1 [グラフパッドソフトウェア社 (GraphPad Software, Inc.) 製、米国] を用いて解析することにより、被検化合物の EC 50値（誘導倍率の最大値の 50%を示す化合物濃度）を算出した。結果を [表 3] に示した。

ほ 3] 被検化合物 E C 50

(実施例番号） (MM)

2 1. 6

4 0. 00 14

このように、本発明化合物は、強力な PPARァー RXRa ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。参考例 1 (ヒト P PARァ遺伝子のクローニング）

ヒト PPARr遺伝子のクローニングは、心臓 cDNA (東洋紡製、商品名： QU I CK— Clone cDNA) を铸型とし、グリーン（Greene) らが報告

[ジーン 'エクスプレッション（Gene Expr.) 、 1995年、 4 (4-5) 巻、 28 1—299頁] している P PAR?"遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット

PAG-U： 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG- 3' (配列番号 : 1)

PAG-L： 5'- GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC- 3' (配列番号： 2)

を用いた P C R法により行った。

PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 1 00 (宝酒造製）を用いたホッ卜 -スタート（Hoi Start) 法で行った。まず、 1 0 XL A PCR Buffer 2 il、 2.5mM dNTP溶液 3 1、 1 2. 5 Mプライマー溶液各 2. 5 1、滅菌蒸留水 1 O wl を混合して下層混液とした。また、錶型としてヒト心臓 c DNA ( lng/ml) を 1 ^1、 1 0 X L A PCR Buffer 3 1、 2. 5mM d NTP溶液 1 ^1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 \, 滅菌蒸留水 24.5 1 を混合して上層混液とした。

上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パーキンェルマ一社製、米国）にセットした後、 95でで 2分間処理した。さらに、 9 5 で 1 5秒間、 68でで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 で 8分間処理した。

得られた P CR産物をァガロースゲル（1 %) 電気泳動し、 P PARr遺伝子を含む 1.4kbの DN A断片をゲルから回収した後、 pT 7 Blue-T vector (宝酒造製）に挿入し、プラスミド pTBT— hPPARrを得た。参考例 2 (ヒト RXR a遺伝子のクローニング）

ヒト RXRひ遺伝子のクローニングは、腎臓 cDNA (東洋紡製、商品名： QU I CK-ClonecDNA) を铸型とし、マンゲルスドルフ 'ディ一 'ジェィ（Mangelsdorf, D. J.) らが報告 [ネィチヤ一（Nature) 、 1 990年、 345 (6272) 巻、 224— 229頁] している RXR α遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット

XRA-U： 5'- TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG- 3' (配列番号： 3)

XRA-L： 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (配列番号： 4)

を用いた P C R法により行った。

PCR反応は、 A即 liWax PCR Gem 1 00 (宝酒造製）を用いたホット -スタート（Hot Start) 法で行った。まず、 10 XL A PCR Buffer 2 μΐ, 2.5mM dNTP溶液 3 w 1、 1 2. 5 Mプライマー溶液各 2.5 1、滅菌蒸留水 10 1 を混合して下層混液とした。また、鐯型としてヒト腎臓 c DNA ( lng/ml) を 1 0 X L A PCR Buffer 3 1、 2.5 mM d NTP溶液 1 1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 L , 滅菌蒸留水 24.5 /xl を混合して上層混液とした。上記した下層混液に A即 liWax PCR Gem 100 (宝酒造製）を 1個添加し、 70°Cで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パーキンェルマ一社製、米国）にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 9 5t:で 1 5秒間、 68 で 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 で 8分間処理した。

得られた P CR産物をァガロースゲル（1 %) 電気泳動し、 RXRa遺伝子を含む 1.4kbの DNA断片をゲルから回収した後、 pT 7 Blue— Τ vector (宝酒造製）に挿入し、プラスミド pTBT— hRXRひを得た。参考例 3 (ヒト P PARァ、 RXR α発現用プラスミドの作製）プラスミド pVgRXR [インビトロゲジェン（Invitrogen) 社製、米国] の 7.8kb Fspl-Notl 断片と参考例 2で得られたプラスミド pTBT—hR XRaの RXRo;遺伝子を含む 0.9kbFspI— Notl 断片を連結し、プラスミド pVgRXR2を作製した。次に、 pVgRXR2を BstXI で切断した後、 T4DNAポリメラ一ゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、 Kpnl で切断することにより、 6. 5kbの DNA断片を得た。

一方、参考例 1で得られたプラスミド pTBT—hPPARrを Sal I で切断した後、 T4DNAポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、 Kpnl で切断することにより、 1.4kbのヒト P PAR T遺伝子を含む DN A断片を得た。

両 DNA断片を連結することにより、プラスミド pVgRXR2— hPPA Rrを構築した。

参考例 4 (レポータープラスミドの作製）

ァシル CoA ォキシダーゼの P PAR応答性エレメント（PPRE) を含む DNA断片は、以下の 5'末端リン酸化合成 DNAを用いて作製した。

PPRE-U： 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号： 5) PPRE-L： 5' -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号： 6) まず、 PPRE— U、 P PRE— Lをアニーリングした後、プラスミド pBlueScript SK +の Sail 部位に挿入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、 P P REが 4個タンデムに連結したプラスミド pBSS— P PRE 4を選択した。

HS V チミジン 'キナーゼ ' ミニマム 'プロモー夕一（Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモーター）領域のクロ一ニングは、 pRL— T K vector [プロメガ（Promega) 社製、米国] を鎵型とし、ルツコゥ · ビー (Luckow, B) らが報告 [ヌクレイック ·ァシッズ' リサ一チ（Nucleic Acids Res. ) 1 987年、 1 5 (1 3) 巻、 5490頁] しているチミジン ·キナ —ゼ（Thymidine kinase) 遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット

TK-U： 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号： 7 )

TK-L： 5' - TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC- 3' (配列番号： 8)

を用いた P CR法により行った。

P CR反応は、 A即 liWax PCR Gem 100 (宝酒造）を用いたホット · スタート（Hoi Start) 法で行った。まず、 1 0XLA PCR Buffer 2 2.5mM dNTP溶液 3 1、 12.5 Mプライマ一溶液各 2.5 し滅菌蒸留水 10 1 を混合して下層混液とした。また、鎵型として pRL— TK vector [プロメガ（Promega)社製、米国]を 1 1、 10 X LA PCR Buffer 3 1、 2.5mM (11^丁？溶液1 1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製） 0.5 l、滅菌蒸留水 24.5 ^1 を混合して上層混液とした。上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製）を 1個添加し、 70でで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P CRの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パーキンェルマ一社製、米国）にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 9 5でで 1 5秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 で 8分間処理した。

得られた PC R産物をァガロースゲル（1 %) 電気泳動し、 TKプロモー夕一を含む 140bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue— Τ vector (宝酒造製）に挿入した。このプラスミドから制限酵素 Bgin と Ncol で切断することにより得た TKプロモー夕一を含む断片をプラスミド pGL 3 -Basic vector [プロメガ（Promega) 社製、米国] の Bglll-Ncol 断片と連結してプラスミド pGL 3— TKを作製した。

得られたプラスミド PGL 3—TKの Nhel- Xhol 断片 4.9 kbとプラスミド PBS S— PPRE4の Nhel- Xhol 断片 200b を連結することにより、プラスミド pGL 3— 4ERPP— TKを作製した。

このプラスミド pGL 3— 4ERPP— TKを BamHI (宝酒造製）で切断した後、 T4DNAポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化して D N A断片を得た。

一方、 pGFP— C1 (東洋紡製）を Bsu36I (NEB) で切断した後、 T 4 DNAポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、 1.6kbの DN A断片を得た。

両 DNA断片を連結することにより、レポータープラスミド PGL3— 4 ERP P-TK neo を構築した。

参考例 5 (ヒト P PARァ、 RXRa発現用プラスミドおよびレポータープラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現細胞の取得）

10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社（Ufe Technologies, Inc.) 製、米国] を含むハム F 12培地（日水製薬製）を用いてティッシュカルチヤーフラスコ 750ml [コ一ニングコースター社（Corning Costar Corporation) 製、米国] で生育させた CHO— K 1細胞を 0.5 gZL トリプシン一 0.2 gZL EDTA (エチレンジァミン四酢酸） [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.) 製、米国] 処理により剥がした後、細胞を PBS (Phosphate-buffered saline) [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc.) 製、米国] で洗浄して遠心（ 1000 i"pm, 5分）し、 PBSで懸濁した。次に、ジーンパルサ一 [バイオラッド社（Bio- Rad Laboratories) 製、米国] を用いて、下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。

即ち、 0.4 cm ギャップのキュベットに、 8 X 10⁶ 細胞と参考例 3で得られたプラスミド pVgRXR 2 -hP P AR r 10 gと参考例 4で得られたレポ一夕一プラスミド pGL 3— 4 E RP P— TK neo 10 / g を加え、電圧 0.25kV、キャパシタンス 960 F下でエレクトロボレ一ションした。その後、細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地に移し、 24時間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジエネティシン [ライフテクノロジ一社（Life Technologies, Inc. ) 製、米国] を S O O gZml とゼォシン [インビトロジェン（Invitrogeri) 社製、米国] を250 / mlになるように加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 0⁴ 細胞 Zinlとなるように希釈して 96ゥエルプレート [コ一ニングコ —スター社（Corning Costar Corporation) 製、米国] に播種して、 37 の炭酸ガスィンキュベータ一中で培養することによりジエネティシン、ゼォシン耐性形質転換体を得た。

次に、得られた形質転換株を 24ゥエルプレート [コ一二ングコース夕一社（Corning Costar Corporation) 製、米国] で培養した後、 1 塩酸ピオダリ夕ゾンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、 PP AR T ： RXRひ： 4 ERP PZCHO— K 1細胞を選択した。

参考例 6

6- (5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一 2—ナフトアルデヒド（4. 86 g) のメタノール（1 50m l ) —テトラヒドロフラン（50m O 溶液に、 0 で水素化ホウ素ナトリウム（533mg) を徐々に加えた。室温で 1時間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、析出した 6— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）一 2— ナフタレンメタノールの結晶（4. 69 g, 収率 96%) をろ取した。この結晶（4. 60 g) とテトラヒドロフラン（1 00m l ) の混合物に、塩化チォニル（1. 58 g) を加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、水洗、乾燥（MgS0₄) 後、濃縮し、 4— (6—クロロメチルー 2—ナフトキシメチル）一 5—メチルー 2—フエニルォキサゾールの結晶（4. l l g, 収率 85%) を得た。 MR(CDC1 J δ： 2.47C3H, s)， 4.74 (2H, s), 5.12(2H, s)， 7.4-7.55 (4H, m), 7.7-7.8 (3H, m), 8.0-8.1 (2H, m)。

参考例 7 6 - (5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ卜キシ）ピリジン ― 3一カルボアルデヒド（1 3. 0 g) のテトラヒドロフラン（150ml) 一メタノール（ 1 0m l ) 溶液に、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（835 mg) を徐々に加えた。 30分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、水洗、乾燥（MgS〇₄) 後、濃縮して、 6— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ピリジン— 3—メタノールの結晶を得た。アセトン一イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶（1 2. 4 g, 収率 95%) を得た。融点 121— 122で。

参考例 8

6— （5—メチルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ）ピリジン —3—メタノール（12. 2 g) とトルエン（200m l ) の混合物に、塩化チォニル（5. 39 g) を加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、水洗、乾燥（MgS〇₄) 後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルーへキサン（1 : 3， v/v) 溶出部から、 5—クロロメチルー 2― (5—メチル一 2—フエ二リレー 4—ォキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶（1 1. 7 g，収率 90%) を得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点 86— 87で。実施例 1

水素化ナトリウム（60%、油性、 200mg) を、 4— (6—クロロメチルー 2—ナフトキシメチル）一 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル（ 1. 82 g) と（E) — 4—ヒドロキシイミノー 4一フエニル酪酸メチル（1. 10 g) の N, N—ジメチルホルムアミド（20m l ) 溶液に徐々に加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を冷却しながら 1規定塩酸に注ぎ、醉酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、水洗、乾燥（MgS〇₄) 後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 ： 4, v/v) 溶出部から（E) —4— [6— （5—メチル—2 —フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一 2—ナフチルメトキシィミノ] —4一フエニル酪酸メチルの結晶（1. 8 0 g, 収率 6 7 %) を得た。酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。融点 1 1 1〜 1 1 3t：。

実施例 2

(E) —4— [6— （5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）一 2—ナフチルメトキシィミノ] _4一フエニル酪酸メチル（1. 6 0 g) をエタノール（1 0m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5m l ) を加え、室温で' 1時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸を加えて、析出する結晶をろ取した。エタノール—イソプロピルエーテルから再結晶し、（E) -4- [6— (5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ卜キシ） —2—ナフチルメトキシィミノ] — 4—フエニル酪酸の無色プリズム晶（ 1. 2 5 g，収率 8 0 %) を得た。融点 1 3 5〜 1 3 6 。

実施例 3

水素化ナトリウム（6 0 %、油性、 1 0 2mg) を、窒素雰囲気下、 5— クロロメチルー 2 - (5—メチル一 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ）ピリジン（8 0 0mg) と（E) —4—ヒドロキシィミノ一4—フエ二ル酪酸メチル（5 2 7mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（5m I ) 溶液に 0 で徐々に加え、室温で 1. 5時間かき混ぜた。反応混合物にジェチルェ一テル（3 0 0m l ) を加え、水洗、乾燥（Mg S〇₄) 後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルーへキサン（1 ： 3， vZv) 溶出部から、（E) -4 - [6— (5—メチル _ 2— フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジルメトキシィミノ] ― 4—フエニル酪酸メチル（1. 0 7 g，収率 8 7 %) を無色油状物として得た。 NMR(CDC1₃) δ： 2.48(3H, s), 2.49-2.58 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m) , 3.63(3H, s)， 5.15(2H, s)， 5.31 (2H, s), 6.82 (2H, d， J=8.4Hz), 7.34-7.46 (6H, m) , 7.57-7.69 (3H, m)， 7.97-8.05 (2H, m)， 8.22(1H, d, J = 2.2Hz)。

実施例 4

(E) 一 4— [6 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジルメトキシィミノ] 一 4一フエニル酪酸メチル（1. 0 0 g) をテトラヒドロフラン（10m l) 、水（6ml) 、メタノール（6 m l ) の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（259mg) を加え、室温で 2時間かき混ぜた。反応混合物に 1規定塩酸（6. 2m l)を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、水洗、乾燥（MgS〇₄) 後、濃縮した。残留物を酢酸ェチル—へキサンから再結晶し、（E) — 4— [6— (5 —メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジルメトキシィミノ ]一 4—フエニル酪酸の無色プリズム晶（843 mg,収率 87%) を得た。融点 106〜 107 ：。製剤例 1 (カプセルの製造）

1 ) 実施例 4の化合物 30 mg

2) 微粉末セルロース 10 mg

3 ) 乳糖 19 mg

4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg

計 60 mg

1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。製剤例 2 (錠剤の製造）

1 ) 実施例 4の化合物 30 g

2 ) 乳糖 50 g

3) トウモロコシデンプン 15 g

4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g

5) ステアリン酸マグネシウム L_i

1000錠計 140 g 1) 、 2) 、 3) の全量および 30gの 4) を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に 14gの 4) および lgの 5) を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あたり実施例 4の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000錠を得る。産業上の利用可能性

本発明化合物および本発明の医薬組成物は、低毒性であり、例えば糖尿病 (例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防 ·治療剤；高脂血症 (例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低 HD L血症等、食後高脂血症）の予防 ·治療剤；ィンスリン感受性増強剤；インスリン抵抗性改善剤；耐糖能不全（ I G T) の予防 ·治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

また、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、例えば糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等] 、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドローム X、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群の予防 · 治療剤としても用いることができる。

さらに、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。本発明化合物のうち、化合物（ I ) は、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、塍炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、動脈硬化症（例、ァテローム性動脈硬化症等）などの予防 ·治療剤としても用いることができる。

Claims

請求の範囲一般式

？²

,3

A -(CH₂) _p-0-N=C- (CH₂) _n- (C) _m-C (=0) -R (,)

R⁵

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、一 CO—、一 CS―、 — CR⁶ (OR⁷) 一または一 N R ⁸一（R ⁶および R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R ⁷は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を； nは 0ないし 3の整数を；

Yは酸素原子、硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NR⁸—、 -CONR⁸ 一または— NR ⁸ CO— (R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；

環 Aはそれぞれ 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭化水素環を；.

pは 1ないし 8の整数を；

Qは 0ないし 6の整数を；

mは 0または 1を；

R ³は一 OR⁹ (R ⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または— NR R¹¹ (R^{1 Q}および R¹¹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^{1 Q}および R ¹¹は結合して環を形成していてもよい）で示される基を；

R⁴および R⁵は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示し、また R ⁴は R ²と結合して環を形成していてもよい。ただし、環 Aが置換されていてもよいインドールであるとき、 Yは酸素原子または硫黄原子でなく；

Yが酸素原子、硫黄原子、 — SO—、 _ SO 2 _または一 NR⁸— (R⁸は前記と同意義を示す）であるとき、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でなく；

Yが酸素原子であり、環 Aがそれぞれ置換されていてもよい 4—ピロン、 4 —ピリドンまたはピリジン一 N—ォキサイドである時、 R²はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で置換されたチアゾールまたはチアジァゾ一ルでなレ^ で表される化合物またはその塩。

2. R¹が置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい環状炭化水素基である請求項 1記載の化合物。

3. R¹が置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。

4. Xが結合手である請求項 1記載の化合物。

5. nが 1または 2である請求項 1記載の化合物。

6. Yが酸素原子である請求項 1記載の化合物。

7. 環 Aが 1ないし 3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環である請求項 1記載の化合物。

8. pが 1ないし 3の整数である請求項 1記載の化合物。

9. R ²が置換されていてもよい炭化水素基である請求項 1記載の化合物。

10. Qが 0ないし 4の整数である請求項 1記載の化合物。

1 1. R³がー〇R⁹ (R⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基である請求項 1記載の化合物。

12. (E) 一 4一 [6 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリルメトキシ）一 2—ナフチルメトキシィミノ] —4—フエニル酪酸メチル； (E) —4一 [6— (5—メチル— 2 _フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） — 2—ナフチルメトキシィミノ] —4一フエニル酪酸；

(E) —4— [6— (5—メチル— 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ）一 3—ピリジルメトキシィミノ] 一 4一フエニル酪酸メチル；または

(E) —4— [6— (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリルメトキシ）一 : 3—ピリジルメトキシィミノ] 一 4—フエニル酪酸である請求項.1記載の化合物；

13. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

14. —般式

R²

R'-X- (CHJ -Y -fk 4- (CH,) _D-0-N=C- (CH,) - (C) -C (=0) - R R⁵

[式中の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。

15. 一般式 (||)

Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、 —CO -、 — CS―、 -CR⁶ (OR⁷) 一または一 NR ⁸— (R ⁶および R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R⁷は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を； nは 0ないし 3の整数を；

Yは酸素原子、硫黄原子、 —S〇—、 — S〇2_、 -NR⁸-, — C〇NR⁸ 一または一 NR⁸ CO— （R ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；

qは 0ないし 6の整数を； mは 0または 1を；

R³は— OR⁹ (R ⁹は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または— NR^R¹¹ (R^{1 D}および R¹¹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R ^{1 (5}および R ¹¹は結合して環を形成していてもよい）で示される基を；

ただし、 Yが酸素原子、硫黄原子、 _S〇一、一 SO 2—または— NR⁸—（R 8は前記と同意義を示す）であるとき、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環でない] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防 ·治療剤。

16. 一般式