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WO2001034143A1 - Preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases of intestine - Google Patents

Preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases of intestine Download PDF

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WO2001034143A1
WO2001034143A1 PCT/JP2000/007855 JP0007855W WO0134143A1 WO 2001034143 A1 WO2001034143 A1 WO 2001034143A1 JP 0007855 W JP0007855 W JP 0007855W WO 0134143 A1 WO0134143 A1 WO 0134143A1
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WO
WIPO (PCT)
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formula
acceptable salt
inflammatory bowel
therapeutic agent
disease
Prior art date
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PCT/JP2000/007855
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Kono
Masafumi Nomura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Priority to HK02107096.6A priority patent/HK1045464B/en
Priority to CA002389032A priority patent/CA2389032C/en
Priority to DE60035429T priority patent/DE60035429T2/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a novel prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease, and more specifically, to a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising sulfodehydroabietic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the use of an active ingredient for the manufacture of an agent for preventing and treating inflammatory bowel disease, and to a method for preventing and treating inflammatory bowel disease.
  • Inflammatory bowel disease refers to inflammatory diseases of the large intestine and small intestine caused by various intractable etiologies, mainly ulcers that are diffuse nonspecific inflammation of unknown cause that mainly invades the colonic mucosa and forms erosions and ulcers Includes colitis and Crohn's disease, a nonspecific granulomatous inflammatory disease of unknown cause with fibrosis or ulceration. It also includes intestinal lesions in Bechjett's disease, a chronic systemic inflammatory disease.
  • sulfodehydroabietic acid or a salt thereof has an action of suppressing acid and pepsin secretion and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for peptic ulcer (gastric ulcer, duodenal ulcer) or gastritis (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58- 77814, JP-A-63-165631, and JP-A2-167058) are known.
  • Peptic ulcers (gastric ulcer, duodenal ulcer) or gastritis and inflammatory bowel disease are thought to differ not only in the lesion site but also in the first place. In the case of peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer, the digestive action of gastric juice cannot be overlooked.
  • peptic ulcers and gastritis are mainly treated with drugs that suppress acid secretion, such as histamine H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors.
  • drugs that suppress acid secretion such as histamine H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors.
  • drug treatment for inflammatory bowel disease is completely different from drug treatment for peptic ulcer and gastritis, and mainly involves treatment with immunosuppressants, steroids, salazosulfaviridine, and the like.
  • An object of the present invention is to provide a new drug useful for prevention and treatment of inflammatory bowel disease.
  • the present inventors have been studying a new therapeutic agent for inflammatory bowel disease, and have found that sulfodehydroabietic acid or a drug thereof described in JP-A-58-77814, JP-A-63-165361, etc. Physiologically acceptable salt power The present inventors have found that the present invention exerts an excellent effect in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • Sulfodehydroabietic acid represented by (chemical name: (+) — (1 R, 4 a S, 10 a R) — 1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a—octahydro-1 , 4a-Dimethyl-7- (1-methinolethinol) 1- 6-Snorreho 1-phenanthrene diurenoic acid) or a pharmacologically acceptable salt thereof It provides an anti-therapeutic agent.
  • the present invention also relates to the use of the sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease. Furthermore, the present invention provides an inflammatory bowel disease characterized by administering the sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient with inflammatory bowel disease orally or parenterally. It provides a method of prevention and treatment.
  • the sulfodehydroabietic acid represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the formula (I) used as an active ingredient of the preventive and therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention is known.
  • the method described in JP-A-58-77784, JP-A-63-1658361, JP-A-2-16772-58 or a method similar thereto It can be manufactured by a method.
  • salts of the sulfodehydroabietic acid represented by the formula (I) include alkali metals such as sodium, lithium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and potassium, and metals such as aluminum. And salts thereof.
  • preferred salts include the sodium salt of sulfodehydroabietic acid, especially the sodium and dinadium salts, and the most preferred salt is the sulfodehydroabietic acid monosodium salt.
  • This sulfodehydroabietic acid / monadium salt has the advantage that it has less hygroscopicity and is superior in stability to the dinadium salt (Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-165361).
  • pharmacologically acceptable salts of sulfodehydroabietic acid exist as hydrates, for example, hydrates of sulfodehydroabietic acid'mononatrium salt include pentahydrate (ie, sulfodehydrohydroate). Abietic acid-monosodium salt pentahydrate). Monosodium salt of sulfodehydroabietic acid represented by the formula (I).
  • Pentahydrate (chemical name: (+)-(1R, 4aS, 10aR) —1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrone 1, 4 a-dimethinole 7-(1-methizoletinole) 1-6-snorejo 1 _ phenanthrene force rubonic acid 6-sodium salt pentahydrate) It is also known as the general name Kokusai Sodium.
  • the active ingredient sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is hardly absorbed from the gastrointestinal tract and is efficiently administered to the lower gastrointestinal tract even when administered orally. And adhere to the mucous membrane of the diseased site, exerting its effect, and is extremely excellent in its effect. Furthermore, the active ingredient sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has few side effects and is extremely excellent in safety.
  • the agent for preventing or treating inflammatory bowel disease of the present invention is effective for intestinal lesions (including fistula) in Crohn's disease, intestinal lesions in Behcet's disease, ulcerative colitis, hemorrhagic rectal ulcer, ileal pouchitis and the like.
  • sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention can heal lesions in the gastrointestinal tract without causing stenosis. It is also effective in preventing stenosis, especially in intestinal stenosis caused by inflammatory bowel disease. Furthermore, a surgical anus may be created during the surgical treatment of a patient with inflammatory bowel disease, in which inflammation may extend around the colostomy. The sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, is also effective for inflammation around a colostomy.
  • the sulfodehydroabietic acid (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention can be used either orally or rectally. Furthermore, in patients who have a colostomy, it can be administered directly from the colostomy to the intestine, and for inflammation around the colostomy, it can be applied directly.
  • the prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease of the present invention is used in the form of a preparation for oral administration, an enteral injection, a suppository, or an external preparation, depending on the administration route.
  • the preparation for oral administration may be a solid preparation such as a tablet, a capsule, a powder or a granule, or a liquid preparation such as a solution or a suspension.
  • Formulations suitable for oral administration can also include pharmaceutical carriers or adjuvants.
  • Carriers or adjuvants used for solid preparations such as tablets and capsules include, for example, binders (eg, acacia, gelatin, dextrin, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone), Diluents (eg, ratatose, sucrose, mannitol, corn starch, potato starch, calcium phosphate, calcium citrate, crystalline cellulose), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, tanolek, caic anhydride) ), Disintegrants (eg, corn starch, potato starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, calcium, alginic acid), wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate).
  • binders eg, acacia, gelatin, dextrin, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • Diluents eg,
  • Carriers used for liquid preparations such as solutions and suspensions Or as adjuvants, for example, aqueous media (eg, water), suspending agents (eg, acacia, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose 'sodium, hydroxymethylcellulose, aluminum stearate gel), surfactants
  • liquid formulations may contain preservatives (eg, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate), flavoring agents and Z or colorants.
  • Examples of the intestinal injection include forms such as an aqueous solution and a suspension using the above-mentioned aqueous medium, suspension and the like. Also, a sol or gel preparation containing a thickener such as polyacrylic acid or gelatin, if desired, may be used.
  • a compound of the formula (I) as an active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof can be added to a commercially available oily base such as witebsol, a water-soluble base such as macrogol or glycerose gelatin, in a conventional manner.
  • oily base such as witebsol
  • water-soluble base such as macrogol or glycerose gelatin
  • any form such as a capsule suppository, a tablet suppository, an ointment suppository, and the like.
  • prevention and treatment refers to amelioration of symptoms, prevention of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, prevention of gastrointestinal stenosis, prevention of recurrence after surgery, and surgery. Including prevention of site stenosis.
  • the dose of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient in the preparation of the present invention varies depending on the administration method, the age, weight, and condition of the patient, and the disease to be treated.
  • the preferred daily dose of is about 10 to 30
  • 0 mg Z kg preferably about 20 to 300 mg Z kg, especially 50 to 200 mg / kg.
  • the inflammatory bowel disease is not limited to the strictly defined inflammatory bowel disease such as Crohn's disease and ulcerative colitis, but is a disease of the intestinal tract in Behcet's disease, hemorrhagic rectal ulcer, ileal pouchitis , Intestinal tuberculosis, ischemic enteritis, drug-induced colitis, radiation enteritis, infectious enteritis and the like in a broad sense means inflammatory bowel disease.
  • Inhibitors of the intestinal mucosa induced by injecting acetic acid into the intestine of a Fischer rat were used to treat the monosodium sulfodehydroabietic acid monosodium salt pentahydrate (hereinafter simply referred to as “enzyme”).
  • Enzyme monosodium sulfodehydroabietic acid monosodium salt pentahydrate
  • vitriton-containing granules (trade name: Gastrom granules, containing 1.0 g of vitriton-trime per 1.5 g; hereinafter, simply referred to as granules containing vitriton-trime) 0.5 g of physiological saline
  • the suspension was injected rectally into Fisher rats, and 1 hour later, 25% acetic acid was injected rectally. Two hours after the administration of acetic acid, the intestinal tract was excised, and the histological changes on the inner wall surface of the intestinal tract were observed with the naked eye and with a microscope. The damage to the intestinal mucosa was evaluated visually and histologically.
  • physiological saline was administered instead of the suspension of granules containing vietnamerial fluid in physiological saline, and the same experiment was performed.
  • the active compound (I) of the present invention is effective as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease.
  • the degree of damage to the intestinal mucosa in the saline-administered group and the sodium-administered sodium-administered group was evaluated by the McPherson's classification and evaluation method (Macpherson, BR et al .: Digestion, 17, 135–150). 1978)) and scored based on the criteria described below.
  • Table 1 shows the data. Degree of gross injury Degree of histological injury Saline-administered group (control) 1 1.6 ⁇ 0.2 10 ⁇ 0.3 e-rivetonatrime group 1.3 ⁇ 0.2 0.2 3.2.3 ⁇ 0.4 (Note) The score values in Table 1 above are shown as the sum of the scores (0 to 3) for each item shown in the following (1) and (2) score criteria.
  • the active ingredient of the present invention In chronic enteritis caused by intestinal injection of TNBS using Fischer rats, in advance of the intestinal mucosal injury induced by the administration of acetic acid, the active ingredient of the present invention, eribetonatrim, is administered in advance. In addition, its preventive and therapeutic effects were examined.
  • TNBS (2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) at a concentration of 50 mg / kg body weight was dissolved in 50% ethanol and injected into the intestine of Fischer rats to produce TNBS enteritis rats.
  • TNBS enteritis rats Three weeks after the administration of TNBS, 0.5 g of sodium hydroxide-containing granules were suspended in physiological saline and administered rectally, and 30 minutes later, 25% acetic acid was injected rectally.
  • Two hours after the administration of acetic acid the intestinal tract was removed, and the intestinal mucosa was injured, and scored in the same manner as in Experimental Example 1 based on the McPherson's classification evaluation method. Was evaluated biologically.
  • saline was administered instead of a suspension of granules containing vietnam sodium. And experimented similarly.
  • a 26-year-old woman was diagnosed with intestinal Behcet's disease with multiple ulcerative lesions in the small intestine, and was treated with medical treatment (steroid administration, etc.). Thereafter, two bowel resections were performed surgically due to massive hypotension and localized peritonitis, but residual intestinal lesions were exacerbated, and intestinal obstruction due to recurrence of the anastomosis, hypotension, and peritonitis-like symptoms appeared.
  • a laparotomy was performed for the purpose of resection of the intestinal tract, but the lesion was too large to allow resection of the intestine.
  • the patient was a 21-year-old woman with pathological diagnosis of large intestine / small bowel Crohn's disease.
  • the patient had repeated remissions of the exacerbation and was treated with usual drugs.However, exacerbation of anal lesions and intestinal bleeding could not be controlled, and the resection of the lesion was examined by surgery. A double-hole ileostomy was created for the administration of vitonatorium.
  • the patient was a 49-year-old woman who was diagnosed with left colonic ulcerative colitis.
  • Mesalazine administration, treatment with steroids, and leukapheresis were performed, but rectal lesions remained, and the symptoms did not improve further. It was an inflammation finding of Matts Grade (Matts Grade: Quarterly Journal of Medicine, New Series, No. 120, October 1961).
  • the patient was a 27-year-old man who was diagnosed with left colonic ulcerative colitis. Treatment with mesalazine, prednine, and steroids was performed until a powdery ulcer was left in the rectum, but no further effect was observed.
  • the patient was a 58-year-old woman who was diagnosed with left colonic ulcerative colitis. Although administration of salazosulfaviridine, prednin, and leukocyte ablation therapy were performed, rectal inflammation was uncontrollable, and bleeding and melena continued.
  • Table 3 shows the findings of the lesion site before and after the start of administration of ehibatonatorium in the ulcerative colitis cases of Experimental Examples 5 to 7.
  • the patient was a 74-year-old man. He was hospitalized for the treatment of type C cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and esophageal varices. After endoscopic sclerotherapy for esophageal varices, acute acute hemorrhagic ulcers developed in the lower rectum. The patient was treated with total parenteral nutrition for 5 days, but no improvement was observed.
  • the patient is a 72 year old female. He was hospitalized for treatment of a right femoral fracture. During the course, a circumferential acute hemorrhagic rectal ulcer developed in the lower rectum. Although the patient was treated with total parenteral nutrition, no improvement was observed in his findings.
  • the patient was a 79-year-old woman. He was hospitalized for treatment of knee cancer. During the course, a peripheral acute hemorrhagic rectal ulcer developed in the lower rectum.
  • the patient was a 42-year-old man.
  • the ileal pouch with acute hemorrhagic ulcer developed in the ileal pouch that was anastomosed by ulcerative colitis surgery.
  • ecabet sodium 1.5 g of granules containing ekebeto sodium suspended in water and 1 enema twice
  • ecabet sodium 1.5 g of granules containing ekebeto sodium suspended in water and 1 enema twice
  • Sodium beet sodium 700 g, D-mannitone 175 g, sodium chloride 1 0.5 g and magnesium stearate 20 g were mixed to prepare a powder.
  • Preparation Example 1 The preparation of Preparation Example 1 was further pulverized in a mortar. 3. Og was suspended in 100 ml of water to give an intestinal injection.
  • the active ingredient of the present invention is useful for the prophylaxis and treatment of inflammatory bowel disease having a different etiology from peptic ulcer or gastritis.
  • sulfodehydroabietic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof which is an active ingredient of the present invention, is hardly absorbed in the digestive tract, so that there are few side effects even by oral administration, and a desired intestinal site can be obtained. Since it can adhere to mucous membranes, suppress inflammation and prevent and treat intestinal lesions, it can achieve an extremely efficient and effective treatment to prevent inflammatory bowel disease.
  • the drug of the present invention is also effective for intractable inflammatory bowel disease that cannot be cured by conventional therapeutic agents for inflammatory bowel disease, and is extremely useful as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease.

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Description

明 細 書 炎症性腸疾患の予防 ·治療剤 技術分野
本発明は新規な炎症性腸疾患の予防 ·治療剤、 さらに詳しくは、 スルホデヒド ロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする炎症性腸疾 患の予防 ·治療剤、 ならびに該有効成分の炎症性腸疾患の予防 ·治療剤の製造の ための使用、 および炎症性腸疾患の予防 ·治療方法に関する。
背景技術
炎症性腸疾患は、 難治性の種々の病因によって生じる大腸 ·小腸の炎症性疾患 をさし、 主として大腸粘膜を侵し、 びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性 非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、 原因不明で繊維化あるいは潰瘍を伴う非特異 性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病などを含む。 また慢性の全身性炎症性 疾患であるべ一チエツト病における腸管の病変も含まれる。
潰瘍性大腸炎、 クローン病、 ベーチェット病の病因はいずれも、 いまだ明らか にはされていないが、 最近では免疫学的機序が注目されている。 これらの炎症性 腸疾患の薬物治療には、 免疫抑制薬、 ステロイ ド剤、 サラゾスルフアビリジン等 が用いられているが、 充分な効果が得られない患者も認められ、 また副作用の面 でも改善の余地があり、 より効果的かつ安全性の高い薬物の開発が望まれている。 一方スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩が、 酸及びペプシン分泌抑制作 用等を有し、 消化性潰瘍 （胃潰瘍、 十二指腸潰瘍） もしくは胃炎の予防-治療剤 として有用であること （特開昭 5 8 - 7 7 8 1 4号公報、 特開昭 6 3 - 1 6 5 3 6 1号公報、 特開平 2— 1 6 7 2 5 8号公報） は知られている。 消化性潰瘍 （胃 潰瘍、 十二指腸潰瘍） あるいは胃炎と、 炎症性腸疾患とでは、 単に病変の部位が 異なるのみならず、 そもそも成因が大きく異なると考えられる。 胃潰瘍、 十二指 腸潰瘍といつた消化性潰瘍の成因においては胃液の消化作用を度外視できない。 薬物治療においても、 消化性潰瘍や胃炎の薬物治療には、 ヒスタミン H 2受容体 拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬などの酸分泌抑制作用を有する薬剤が主に用いら れている。 これに対し、 炎症性腸疾患の薬物治療は、 消化性潰瘍や胃炎の薬物治 療とは全く異なり、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤、 サラゾスルフアビリジン等によ る治療が中心である。
スルホデヒドロアビエチン酸またはその塩が、 炎症性腸疾患の予防'治療に有 用であることは、 全く知られていない。
発明の開示
本発明は炎症性腸疾患の予防 ·治療に有用な新しい薬剤を提供することを目的 とするものである。
本発明者は、 新しい炎症性腸疾患の治療剤の研究を行っているうちに、 特開昭 58— 77814号公報、 特開昭 63— 165361号公報等に記載のスルホデ ヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩力 炎症性腸疾患の予 防 ·治療に優れた効果を発揮することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 有効成分として、 式 （I) ：
Figure imgf000004_0001
で示されるスルホデヒドロアビエチン酸 （化学名： (+ ) — (1 R, 4 a S， 10 a R) — 1， 2， 3, 4, 4 a, 9， 10， 10 a—ォクタヒ ドロ一 1, 4 a—ジメチル —7— (1—メチノレエチノレ） 一 6—スノレホー 1一フエナンスレン力ノレボン酸） ま たはその薬理学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする炎症性腸疾患の予 防 ·治療剤を提供するものである。
本発明は、 また、 該スルホデヒドロアビエチン酸 （I) またはその薬理的に許 容しうる塩の、 炎症性腸疾患の予防 ·治療剤を製造するための使用に関する。 さらに、 本発明は、 該スルホデヒドロアビエチン酸 （I) またはその薬理的に 許容しうる塩を、 炎症性腸疾患患者に経口的または非経口的に投与することを特 徴とする炎症性腸疾患の予防 ·治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の炎症性腸疾患の予防 ·治療剤の有効成分として用いる式 （I ) で示さ れるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、 公知で あり、 例えば、 上記の特開昭 5 8— 7 7 8 1 4号公報、 特開昭 6 3— 1 6 5 3 6 1号公報、 特開平 2— 1 6 7 2 5 8号公報中に記載されている方法またはそれに 準じた方法により製造することができる。
式 （I ) で示されるスルホデヒドロアビエチン酸の薬理学的に許容しうる塩と しては、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム等のアルカリ金属、 マグネシウム、 力 ルシゥム等のアルカリ土類金属、 アルミニウム等の金属との塩が挙げられる。 こ れらのうち、 好ましい塩としてはスルホデヒ ドロアビエチン酸のナトリウム塩、 とりわけモノナトリゥム塩およびジナトリゥム塩が挙げられるが、 最も好ましい 塩としてはスルホデヒドロアビエチン酸.モノナトリウム塩が挙げられる。 この スルホデヒドロアビエチン酸 ·モノナトリゥム塩はジナトリゥム塩に比べて吸湿 性が少なく、 かつ安定性に優れているという利点を有している （特開昭 6 3—1 6 5 3 6 1号公報） 。 また、 スルホデヒドロアビエチン酸の薬理学的に許容しう る塩は水和物としても存在し、 例えば、 スルホデヒドロアビエチン酸'モノナト リウム塩の水和物としては 5水和物 （すなわち、 スルホデヒ ドロアビエチン酸- モノナトリウム塩 · 5水和物） などが挙げられる。 式 （I ) で示されるスルホデ ヒドロアビエチン酸のモノナトリウム塩. 5水和物 （化学名 ： （+ ) - ( 1 R , 4 a S , 1 0 a R) — 1， 2， 3， 4， 4 a , 9 , 1 0， 1 0 a—ォクタヒ ドロ一 1， 4 a—ジメチノレ一 7— ( 1—メチゾレエチノレ） 一 6—スノレホ一 1 _フエナンスレン力 ルボン酸 6—ナトリゥム塩 5水和物） は一般名工力べトナトリウムとして知られ ている。
本発明者の研究によれば、 有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸 （I ) またはその薬理学的に許容しうる塩は、 消化管から吸収されにくく、 経口投与し ても下部消化管まで効率的に達し、 疾患部位の粘膜に付着し、 効果を発揮するた めに、 効果において極めて優れている。 さらに、 有効成分であるスルホデヒドロ ァビエチン酸 （I ) またはその薬理的に許容しうる塩は、 副作用も少なく、 安全 性の面でも極めて優れている。 本発明の炎症性腸疾患予防 '治療剤は、 クローン病における腸管の病変 （瘻孔 を含む） 、 ベーチェット病における腸管の病変、 潰瘍性大腸炎、 出血性直腸潰瘍、 回腸嚢炎などに有効である。
また、 本発明の有効成分であるスルホデヒ ドロアビエチン酸 （I ) またはその 薬理学的に許容しうる塩は、 消化管の病変部位を狭窄を起すことなく治癒するこ とができるため、 消化管の狭窄防止、 とりわけ炎症性腸疾患に起因する腸管の狭 窄の防止にも有効である。 さらにまた、 炎症性腸疾患の患者の外科的治療の際人 ェ肛門を造設することがあるが、 当該患者においては、 炎症が人工肛門の周囲に まで及ぶ場合がある。 本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸 ( I ) またはその薬理学的に許容しうる塩は、 人工肛門周囲の炎症にも有効であ る。
本発明の有効成分であるスルホデヒ ドロアビエチン酸 （I ) またはその薬理学 的に許容しうる塩は、 経口投与でも、 直腸内投与でも用いることができる。 さら に、 人工肛門を造設した患者においては人工肛門から腸内へ直接投与することも でき、 人工肛門周囲の炎症に対しては、 直接塗布することもできる。
本発明の炎症性腸疾患予防 ·治療剤は、 このような投与経路に応じ、 経口投与 用製剤、 腸注入剤、 坐剤、 または外用剤などの形態で使用される。 経口投与用製 剤としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤の如き固型製剤であって もよく、 また溶液、 懸濁液の如き液状製剤であってもよい。 また、 経口投与に適 した製剤は医薬用担体または佐薬を含むことができる。 錠剤、 カプセル剤の如き 固型製剤用に用いられる担体または佐薬としては、 例えば結合剤 （例えば、 ァカ シァ、 ゼラチン、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセル口 ース、 ポリビニルピロリ ドン） 、 希釈剤 （例えば、 ラタトース、 白糖、 マンニト ール、 トウモロコシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 リン酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 結晶セルロース） 、 潤滑剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸 カルシウム、 ステアリン酸、 タノレク、 無水ケィ酸） 、 崩壊剤 （例えば、 トウモロ コシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 —ス 'カルシウム、 アルギン酸） 、 湿潤剤 （例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム 塩） などが挙げられる。 また、 溶液、 懸濁液の如き液状製剤用に用いられる担体 または佐薬としては、 例えば水性媒体 （例えば、 水） 、 懸濁剤 （例えば、 ァカシ ァ、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース 'ナトリウム、 ヒドロキシメチルセルロース、 ステアリン酸アルミニウムゲル） 、 界面活性剤
(例えば、 レシチン、 ソルビタンモノォレエート、 グリセリンモノステアレー ト） 、 非水性媒体 （例えば、 グリセリン、 プロピレングリコール、 植物油） など が挙げられる。 さらに液状製剤は防腐剤 （例えば、 p—ヒドロキシ安息香酸メチ ルエステル、 p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピルエステル） 、 香味剤および Zまた は着色剤を含んでレ、てもよい。
腸注入剤としては、 上述の水性媒体、 懸濁剤等を用いた水溶液、 懸濁液などの 形態が挙げられる。 また所望によりポリアクリル酸、 ゼラチン等の増粘剤を配合 したゾルまたはゲル製剤としてもよレ、。
坐剤としては、 ウイテブゾール等市販の油脂性基剤、 マクロゴール、 グリセ口 ゼラチン等の水溶性基剤に有効成分の式 （I ) の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を常法に従って配合したもの、 さらにはカプセル型坐剤、 錠剤型坐剤、 軟膏型坐剤などいずれの形態も含まれる。
外用剤としては、 外用散剤、 軟膏剤、 クリーム剤などの形態が挙げられる。 なお、 本明細書において 「予防 '治療」 とは、 症状の改善、 重症化の予防、 緩 解の維持、 再燃の防止、 消化管の狭窄の防止、 さらには外科手術後の再発の防止、 手術部位の狭窄の防止も含む。
本発明の製剤における有効成分である化合物 （I ) またはその薬理学的に許容 される塩の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態および治療すべき疾患 によっても変動するが通常大人の 1日あたりの好ましい投与量は、 約 1 0〜3 0
0 m g Z k g、 好ましくは約 2 0〜3 0 0 m g Z k g、 とりわけ 5 0〜 2 0 0 m g / k gである。
本明細書において、 炎症性腸疾患とは、 クローン病、 潰瘍性大腸炎といった狭 義の炎症性腸疾患に限定されるものではなく、 ベーチュット病における腸管の病 変、 出血性直腸潰瘍、 回腸嚢炎、 腸結核、 虚血性腸炎、 薬剤性大腸炎、 放射線腸 炎、 感染性腸炎などをも含む広義の炎症性腸疾患を意味する。
実施例 つぎに、 実験例および製剤例を挙げて本発明の製剤およびその効果についてさ らに具体的に説明する。
実験例 1
酢酸誘発腸管傷害の予防 ·治療効果
フィッシャー系ラットを用い、 酢酸を腸内注入して誘発される腸管粘膜の傷害 に対して、 本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸モノナトリウム 塩 5水和物 （以下、 単にェ力べ卜ナトリウムという） を前もって投与しておき、 その予防 ·治療効果を実験した。
すなわち、 ェ力べトナトリゥム含有頼粒 （商品名：ガストローム顆粒、 1. 5 gあたりェ力べトナトリゥム 1. 0 gを含有、 以下単にェ力べトナトリゥム含有 顆粒という） 0. 5 gを生理食塩水に懸濁してフィッシャー系ラットに直腸内注 入し、 1時間後に 25 %酢酸を直腸内注入した。 酢酸投与から 2時間後に腸管を 摘出し、 その腸管内壁表面の組織変化を肉眼的および顕微鏡で観察し、 腸管粘膜 の傷害について肉眼的、 組織学的に評価した。 なお、 対照として、 ェ力べトナト リゥム含有顆粒の生理食塩水懸濁液の代わりに、 生理食塩水を投与して同様に実 験した。
その結果、 生理食塩水のみを投与したラットでは、 酢酸により誘発された腸管 粘膜の傷害が広く認められるのに対し、 本発明の有効成分であるェ力べトナトリ ゥムを投与したラットでは、 腸管粘膜の傷害はほとんど認められず、 本発明の活 性化合物 （ I ) が炎症性腸疾患の予防 ·治療剤として有効であることが認められ る。 また、 生理食塩水投与群とェ力べ卜ナトリウム投与群の腸管粘膜の傷害の度 合を、 マクファーソンの分類評価法 （Ma c p h e r s o n， B. R.ら： D i g e s t i o n， 1 7, 1 35— 1 50頁 （1 9 78年） ） をもとに、 後記基準によ りスコア化して比較した。 そのデータを表 1に示す。 肉眼的傷害の度合 組織学的傷害の度合 生理食塩水投与群 （対照） 1 1. 6 ±0. 2 10 ± 0. 3 ェ力べトナトリゥム投与群 1. 3 ±0. 2 2. 3 ± 0.4 (注） 上記表 1中のスコアの値は各々、 下記 （1) および （2) のスコア基準 示す各項目のスコア （0〜3) の合計で示す。
(1) 肉眼的傷害の度合のスコア基準
(i) 粘膜の血管の可視性： （スコア）
良好 0
中程度 （可視部分が半分以上） 1
悪い （可視部分が半分に満たない） 2
無し 3
(ii) 発赤：
無し 0
線 A
パッチ状 2
広範 3
(iii) 出血：
無し 0
点状
パッチ状 2
多数 3
(iv) びらん/潰瘍：
無し 0
小 ( 1 mmX 1 mm未満)
中 ( 5 mm X 5 mm未満) 2
大 （5mmX 5mm以上） または多数 3
(2) 組織学的傷害の度合のスコア基準
(i) 傷害の範囲： (スコア）
無し 0
巣状
基部または末端に限定 2
広範 3 (ii) 浮腫
無し 0
軽度 1
中度 2
3
(iii) 出血：
無し 0
巣状 1
基部または末端に限定 2
広範 3
(iv) びらん Z潰瘍：
無し 0
粘膜上層部 1
粘膜下層部 2
潰瘍化 3
実験例 2
TNB S誘発腸炎における効果
フィッシャー系ラットを用い、 TNBSの腸内注入により作成した慢性腸炎に おいて、 さらに酢酸を投与して誘発される腸管粘膜の傷害に対して本発明の有効 成分であるェ力べトナトリゥムを前もって投与しておき、 その予防■治療効果を 調べた。
すなわち、 体重 1 k gあたり 50mgの TNBS (2, 4, 6—トリニトロベン ゼンスルホン酸） を 50%エタノールに溶解して、 フィッシャー系ラットの腸内 に注入して TNBS腸炎ラットを作成した。 TNB S投与から 3週間後、 ェ力べ トナトリウム含有顆粒 0.5 gを生理食塩水に懸濁して直腸内投与し、 30分後 に 25%酢酸を直腸内注入した。 酢酸投与から 2時間後に腸管を摘出し、 その腸 管粘膜の傷害にっレ、て、 マクファーソンの分類評価法をもとに前記実験例 1の場 合と同様にしてスコア化し、 肉眼的、 組織学的に評価した。 なお、 対照として、 ェ力べトナトリゥム含有顆粒の生理食塩水懸濁液の代わりに、 生理食塩水を投与 して同様に実験した。
その結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000011_0001
* ： P < 0 . 0 5 (対生理食塩水投与群） 表 2に示されるとおり、 生理食塩水のみを投与したラットで見られる腸管粘膜 の傷害が、 ェ力べトナトリゥムを投与したラットでは効果的に抑えられており、 本発明の活性化合物 （ I ) が炎症性腸疾患の予防 ·治療剤として有効であること が認められる。
実験例 3
ベーチェット病患者における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与までの経緯
患者は 2 6歳女性で、 小腸に多発する潰瘍性病変を有する腸管型べーチエツト 病と診断され、 内科的治療 （ステロイド投与等） を施行。 その後、 大量下血、 限 局性腹膜炎で外科的に腸管切除を 2回施行するも、 残存腸管病変が増悪し、 吻合 部再発による腸閉塞、 下血、 腹膜炎様症状が出現した。 病変腸管切除目的で開腹 したが、 病変範囲が大きく腸管切除ができないためェ力べトナトリウム投与のた めの双孔式回腸人工肛門を造設した。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェ力べトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 . 5 gを 1日 2回経口投与、 さらに 1 . 5 gを乳鉢で粉砕し、 水に懸濁して、 1日
2回人工肛門より腸内へ直接投与） を開始したところ、 数日で疼痛、 下血が消失 した。 さらに、 投与開始より 2週間後の内視鏡所見でも潰瘍性病変が著明に改善 し、 ほぼ治癒していることが認められた。 投与開始より 7が月経過後も再燃は認 められていない。 実験例 4
クローン病患者における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 2 1歳女性で、 病理診断により大腸 ·小腸型クローン病と診断された。 増悪緩解を繰り返しており、 通常の治療薬にて治療していたが、 肛門病変増悪、 腸管出血が制御できず手術により病変部切除を検討したが、 病変範囲が大きく腸 管切除ができないためェ力べトナトリゥム投与のための双孔式回腸人工肛門を造 設した。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェ力べトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 .
5 gを乳鉢で粉砕し、 水に懸濁して 1 S 1回人工肛門より腸内へ直接投与） を開 始したところ経過良好で、 投与開始から 1年経過後も症状の増悪が認められなか つた。
病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、 投与開始から 1年経過後には、 投与前に見られた腸管粘膜の傷害は消失していた。
実験例 5
潰瘍性大腸炎における臨床結果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経過
患者は 4 9歳女性で、 左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。 メサラジン投 与、 ステロイ ドによる治療および白血球除去療法を施行したが、 直腸病変が残存 し、 それ以上症状は改善しなかった。 マッツグレード （Matts Grade : Quarterly Journal of Medicine, New Series, No. 120, October 1961) 3の炎症所見であ り、 内視鏡検査を施行しただけでも出血する状況であった。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
ェ力べトナトリゥムの投与 （ェ力べトナトリゥム含有顆粒 1 . 5 gを乳鉢で粉 砕し、 生理食塩水 2 O m 1に懸濁したものを 1日 2回肛門より直腸投与） を開始 したところ、 炎症所見はマッッグレード 2に緩解、 炎症所見の範囲も縮小した。 すなわち、 病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、 ェ力べトナトリゥム投 与開始から 1 1日目で炎症が著しく改善され、 ェ力べトナトリウムの顕著な効果 が認められた。 さらに、 投与開始から 5ヶ月経過後も、 再燃は認められなかった。 実験例 6
潰瘍性大腸炎における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 2 7歳男性で、 左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。 メサラジン投 与、 プレドニン投与およびステロイ ドによる治療を施行し、 直腸に散剤性の潰瘍 を残すまでにコントロールしたが、 それ以上の効果は認められなかった。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
ェ力べトナトリゥムの投与 （ェ力べトナトリゥム含有顆粒 1 . 5 gを乳鉢で粉 砕し、 生理食塩水 2 O m 1に懸濁したものを、 1日 2回肛門より直腸投与） を開 始したところ、 潰瘍が赤色瘢痕にまで改善した。 すなわち、 病変部の腸管組織を 内視鏡で観察したところ、 ェ力べトナトリゥム投与開始から 1 8日目では潰瘍が 赤色瘢痕になった。 難治性潰瘍が赤色瘢痕にまで治癒することはめったになく、 ェ力べ卜ナトリゥムの顕著な効果が認められる。
実験例 7
潰瘍性大腸炎における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 5 8歳女性で、 左側結腸型の潰瘍性大腸炎と診断された。 サラゾスルフ アビリジン投与、 プレドニン投与および白血球除去療法を施行したが、 直腸の炎 症所見はコントロールできず、 出血、 下血が続いていた。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
ェ力べトナトリゥムの投与 （ェ力べトナトリゥム含有顆粒 1 . 5 gを乳鉢で粉 砕し、 生理食塩水 2 O m 1に懸濁したものを、 1日 2回肛門より直腸投与） を開 始したところ、 炎症所見が顕著に改善し、 わずかに発赤を残すのみとなった。 す なわち、 病変部の腸管組織を内視鏡で観察したところ、 ェ力べトナトリゥム投与 開始から 1 2日目で炎症が殆どとれ、 ェ力べトナトリウムの投与により顕著な症 状の改善が認められた。
実験例 5〜実験例 7の潰瘍性大腸炎の症例における、 ェ力べトナトリゥム投与 開始前後の病変部位の所見を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000014_0001
実験例 8
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 7 4歳男性。 C型肝硬変、 肝細胞癌、 食道静脈瘤の加療目的に入院とな つた。 食道静脈瘤に対する内視鏡的硬化療法施行後に、 下部直腸に全周性の急性 出血性直腸潰瘍を生じた。 5 2日間完全静脈栄養で加療するも所見の改善を認め なかった。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェ力べトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 .
5 gを水に懸濁して 1日 2回注腸） を約 1ヶ月半続けたところ、 潰瘍は瘢痕狭窄 することなく治癒した。
実験例 9
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 7 2歳女性。 右大腿骨骨折の加療目的に入院となった。 経過中、 下部直 腸に全周性の急性出血性直腸潰瘍を生じた。 完全静脈栄養で加療するも所見の改 善を認めなかった。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェ力べトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 .
5 gを水に懸濁して 1日 2回注腸） を約 2ヶ月半続けたところ、 潰瘍は瘢痕狭窄 することなく治癒した。 実験例 1 0
急性出血性直腸潰瘍における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 7 9歳女性。 膝癌の加療目的に入院となった。 経過中、 下部直腸に全周 性の急性出血性直腸潰瘍を生じた。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェ力べトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 . 5 gを水に懸濁して 1日 2回注腸） を約 1ヶ月続けたところ、 潰瘍は瘢痕狭窄す ることなく治癒した。
実験例 1 1
回腸嚢炎における臨床効果
1 ) 本発明の薬剤投与に至るまでの経緯
患者は 4 2歳男性。 潰瘍性大腸炎手術によって肛門吻合された回腸嚢に、 術後 経過中、 急性出血性潰瘍を伴う回腸嚢炎を生じた。
2 ) 本発明の薬剤投与の効果
上記患者に対し、 ェカべトナトリウムの投与 （ェ力べトナトリウム含有顆粒 1 . 5 gを水に懸濁して 1曰 2回注腸） を約 4ヶ月続けたところ、 回腸嚢炎、 潰瘍は 癒痕狭窄することなく治癒した。
製剤例 1
ェ力べトナトリウム 7 0 0 g、 D—マンニトーノレ 2 5 2 . 7 g、 塩ィ匕ナトリゥ ム 2 0 g、 アスパルテーム 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 0 gを湿式造 粒機で造粒し、 これに 1 —メントール 0. 3 gおよび含水二酸化ケィ素 2 gを加 えて混合し顆粒剤とした。
製剤例 2
ェ力べトナトリウム 7 0 0 g、 D—マンニトール 2 5 5 g、 塩化ナトリウム 2
0 g、 アスパルテーム 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 0 gに水を加え、 湿式造粒機で造粒し、 顆粒剤とした。
製剤例 3
ェ力べトナトリウム 7 0 0 g、 D—マンニトーノレ 1 7 5 g、 塩化ナトリウム 1 0 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 0 gを混合し、 散剤とした。
製剤例 4
ェ力べトナトリウム 7 0 0 g、 D—マンニトール 2 6 5 . 8 g、 塩化ナトリウ ム 7 g、 アスパルテーム 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 0 gを湿式造粒 機で造粒し、 これに 1—メントール 0 . 3 gおよび含水二酸化ケイ素 2 gを加え て混合後、 打錠機で打錠し、 錠剤とした。
製剤例 5
ェ力べトナトリウム 7 0 0 g、 D—マンニト一ノレ 2 4 2 . 7 g、 塩化力リウム 3 0 g、 アスパルテーム 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 0 gを湿式造粒 機で造粒し、 これに 1一メントール 0 . 3 gおよび含水二酸化ケイ素 2 gを加え て混合し顆粒剤とした。
製剤例 6
製剤例 1の製剤をさらに乳鉢で粉砕したもの 3 . O gを、 水 1 0 0 m lに懸濁 して腸注入剤とした。
製剤例 7
製剤例 2の製剤をさらに乳鉢で粉砕したもの 1 . 5 gを、 生理食塩水 2 0 m l に懸濁して腸注入剤とした。
産業上の利用の可能性
本発明の有効成分であるスルホデヒ ドロアビエチン酸またはその薬理学的に許 容しうる塩は、 消化性潰瘍あるいは胃炎とは病因が異なる、 炎症性腸疾患の予 防'治療に有用である。 しかも、 本発明の有効成分であるスルホデヒドロアビエ チン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、 消化管で吸収されにくいため、 経 口投与によっても副作用の発現が少なく、 所望の腸管部位の粘膜に付着して炎症 を抑え腸管の病変を予防 ·治療することができるため、 極めて効率よく、 炎症性 腸疾患の予防'治療効果が達成される。 本発明の薬剤は、 さらに、 従来の炎症性 腸疾患治療剤では治癒できなかつた難治性の炎症性腸疾患にも有効であり、 炎症 性腸疾患の予防 ·治療剤として極めて有用である。

Claims

WO 01/34143 PCT/JPO0/O78S5 15 請 求 の 範 囲
1 . 式 （I ) ：
Figure imgf000017_0001
で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてなること を特徴とする炎症性腸疾患の予防 ·治療剤。
2 . 式 （I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロア ビエチン酸 'モノナトリゥム塩である請求項 1記載の予防 ·治療剤。
3 . 剤形が経口投与用製剤または腸内注入用製剤である請求項 1または 2記載 の予防 ·治療剤。
4 . 炎症性腸疾患が、 クローン病もしくはベーチェット病における腸管の病変、 潰瘍性大腸炎、 出血性直腸潰瘍または回腸嚢炎から選ばれる疾患である請求項 1 記載の予防 ·治療剤。
5 . 炎症性腸疾患が、 クローン病もしくはベーチェット病における腸管の病変、 または潰瘍性大腸炎から選ばれる疾患である請求項 1記載の予防 ·治療剤。
6 . 炎症性腸疾患が、 クローン病における腸管の病変である請求項 1記載の予 防 .治療剤。
7 . クローン病における腸管の病変が、 瘻孔である請求項 6記載の予防 ·治療 剤。
8 . 炎症性腸疾患が、 ベーチェット病における腸管の病変である請求項 1記載 の予防 ·治療剤。
9 . 炎症性腸疾患が、 潰瘍性大腸炎である請求項 1記載の予防 ·治療剤。
1 0 . 炎症性腸疾患が、 出血性直腸潰瘍である請求項 1記載の予防 ·治療剤。
1 1 . 炎症性腸疾患が、 回腸嚢炎である請求項 1記載の予防 ·治療剤。
1 2 . 式 （ I ) ：
Figure imgf000018_0001
で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の炎症性腸疾患の予防■治 療剤の調製のための使用。
13. 式 （ I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸 ·モノナトリゥム塩である請求項 12記載の使用。
14. 式 （I) ：
Figure imgf000018_0002
で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の有効量を炎症性腸疾患患 者に投与することを特徴とする炎症性腸疾患の予防 ·治療方法。
15. 式 （I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸 'モノナトリゥム塩である請求項 14記載の予防 ·治療方法。
16. 式 （I) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成 分としてなることを特徴とする消化管の狭窄防止剤。
17. 消化管の狭窄が、 炎症性腸疾患に起因する腸管の狭窄である請求項 16 記載の防止剤。
18. 式 （I) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成 分としてなることを特徴とする人工肛門周囲の炎症の予防 ·治療剤。
19. 式 （ I ) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の消化管 の狭窄防止剤の調剤のための使用。
20. 式 （I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸'モノナトリゥム塩である請求項 19記載の使用。
21. 式 （I) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の人工肛 門周囲の炎症の予防 ·治療剤の調剤のための使用。
22. 式 （ I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸'モノナトリゥム塩である請求項 21記載の使用。
23. 式 （I) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の有効量 を患者に投与することを特徴とする消化管の狭窄防止方法。
24. 式 （I) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸 ·モノナトリゥム塩である請求項 23記載の方法。
25. 式 （ I ) で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の有効量 を患者に投与することを特徴とする人工肛門周囲の炎症の予防 ·治療方法。
26. 式 （ I ) で示される化合物の薬理学的に許容しうる塩がスルホデヒドロ ァビエチン酸 ·モノナトリゥム塩である請求項 26記載の予防 ·治療方法。
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