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WO2001025181A1 - Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same - Google Patents

Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same Download PDF

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WO2001025181A1
WO2001025181A1 PCT/JP2000/006788 JP0006788W WO0125181A1 WO 2001025181 A1 WO2001025181 A1 WO 2001025181A1 JP 0006788 W JP0006788 W JP 0006788W WO 0125181 A1 WO0125181 A1 WO 0125181A1
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WO
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carbon atoms
general formula
methyl
compound
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PCT/JP2000/006788
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English (en)
French (fr)
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Masanobu Shinoda
Eita Emori
Fumiyoshi Matsuura
Toshihiko Kaneko
Norihito Ohi
Shunji Kasai
Hideki Yoshitomi
Kazuto Yamazaki
Sadakazu Miyashita
Taro Hibara
Hisashi Seiki
Richard Clark
Hitoshi Harada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel carboxylic acid derivative, a salt thereof, an ester thereof, or a hydrate thereof, and a medicament comprising the same, which is useful for prevention and treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia.
  • Conventional technology a novel carboxylic acid derivative, a salt thereof, an ester thereof, or a hydrate thereof, and a medicament comprising the same, which is useful for prevention and treatment of hyperglycemia and hyperlipidemia.
  • Diabetes Diabetes mel li tus
  • endogenous insulin a hypoglycemic hormone produced and secreted by Langerhans Island 3 cells of the knee. It is a disease in which metabolic abnormalities caused by various diseases appear in various disease states.
  • Insulin in dependent diabe tes me lli tus (IDDM: type 1 diabetes) and non-insulin in dependent diabetes mellitus (IDM) require absolute treatment of insulin. : NIDDM: type 2 diabetes) and other diabetes (secondary diabetes: when diabetes develops as a symptom of other diseases).
  • NIDDM has rapidly increased due to overeating and lack of exercise, which has become a social problem.
  • IDDM which mainly affects children
  • NIDDM generally occurs after middle age and accounts for the majority of diabetes in Japan. It is said that the genetic predisposition is accompanied by the above-mentioned triggers (insulin resistance), such as overeating, lack of exercise, obesity, and stress, which hinder the action of insulin.
  • diabetes treatment is based on diet, exercise, and pharmacotherapy.
  • NIDDM drug therapy sulfonylurea (SU) drugs such as tolvupemide, chlorpropamide, and tolazamide and biguanide (BG) drugs such as metformin hydrochloride and buformin are used as oral hypoglycemic drugs.
  • SU sulfonylurea
  • BG biguanide
  • metformin hydrochloride and buformin are used as oral hypoglycemic drugs.
  • the characteristics of NIDDM are insulin deficiency and insulin resistance.
  • SU drugs that stimulate insulin secretion from 3 cells insulin secretion is sufficient but is not well controlled in the target organ, resulting in hyperglycemia.
  • BG drugs have a risk of developing lactic acidosis and are used under certain restrictions. In addition, these drugs often caused severe hypoglycemia as a side effect.
  • a resistance ameliorating drug can improve insulin resistance (enhance insulin action) and reduce blood glucose without promoting secretion of insulin from the knee, and has recently attracted attention.
  • Thiazolidine drugs are involved in adipocyte differentiation, and are responsible for the nuclear receptor PPAR r (a transcription factor that is important for the division of the lunar umbilical thin moon husk). (J. Biol. Chem., 270, P12953-12956, 1995). This preadipocyte differentiation leads to an increase in immature small adipocytes with little secretion of TNF ⁇ , FFA and leptin, resulting in improved insulin resistance.
  • Thiazolidine derivatives such as the above-mentioned trodari zon, piod ari zon, and rosiglitazone also act as agonists of PPARr, and exhibit an effect of improving insulin resistance.
  • several subtypes such as ⁇ and / 3, have been discovered in PPAR in addition to r, all of which regulate the expression of genes related to lipid metabolism. These subtypes have higher homologues between isomers of each subtype than homologues within the same species, and their tissue distribution is almost completely localized in adipose tissue.
  • ⁇ was mainly present in the liver, and then in the heart and kidney, so it was thought that each of the subtypes had an independent function.
  • PPAR r has been LP PPARa enhances the expression of genes such as acyl-CoA carboxylase and GPDH and mainly mediates lipid assimilation, which converts it into lipid and stores it, whereas PPARa promotes the uptake of fatty acids into cells and its oxidation. It has been shown to mediate lipid catabolism, which regulates the expression of related genes and degrades qualities.
  • insulin resistance improvers having a carboxylic acid moiety in their structure (Current Pharmaceutical Design, 2, No. 1, ⁇ 5-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No. 17, p2121-2126, 1996).
  • PPAR3 is known to have an action of inducing adipocyte differentiation (J. Biol. Chem., 274, No. 31, 21920-21925), and it has been reported that cholesterol is reduced by this (W09904815). Furthermore, if a compound that also has agonist activity for this subtype can be discovered, further improvement of the activity of the conventional insulin resistance improving drug and reduction of side effects such as hepatotoxicity can be expected.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a medicament effective for the prevention and treatment of antihyperglycemia satisfying these various points. It has been found that it has a hyperglycemic and anti-hyperlipidemic action, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (.
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms, each of which may have one or more substituents.
  • alkylthio group a C1 to C6 hydroxyalkyl group, a C1 to C6 hydroxyoxy group, a C1 to C6 hydroxyalkylthio group, a C1 to C6 aminoamino group, a C1 to C6
  • M is a single bond, or each of which may have one or more substituents, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, 2 carbon atoms
  • T is a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, each of which may have one or more substituents, an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, or a alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms
  • W is a 2,4-dioxothiazolidine-15-yl group, 2,4-dioxothiazolidine-15-ylidene group, carboxyl group, or a 3-alkenylene group or an alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms.
  • R wl R w2
  • T is a single bond
  • W is a 2,4-dioxothiazolidine-5-yl group or a 2,4-dioxothiazolidine-5- ⁇ peridene group. Excludes cases.
  • X represents a single bond or a double bond
  • X represents an oxygen atom, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents, or a hydridic ximethylene group, or General formula-CQ— (where Q represents an oxygen atom or a sulfur atom), one CQNR X — (where Q is the same group as defined above, and R x is a hydrogen atom, formyl group, or one or more each.
  • NR X CQ which represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aliphatic acyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an aromatic acyl group having 7 to 19 carbon atoms, which may be substituted) —
  • Q and R x each represent the same group as defined above
  • — S0 2 NR x — (where it represents the same group as defined above)
  • — NR x S0 2 — where R x is defined above.
  • NR xl CQNR x2 (where Q is the same group as defined above, R xl or R x2 is the same or different and each is a hydrogen atom, a formyl group, or an optionally substituted one or more alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aliphatic acyl group having 2 to 7 carbon atoms, or Represents an aromatic acyl group of 7 to 19), except that in the above definition, T is a single bond and X is an oxygen atom; An aromatic hydrocarbon group having 5 to 12 carbon atoms, or an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, which may have one or more heteroatoms; Ring Z further represents an aromatic hydrocarbon group having 5 to 6 carbon atoms, which may have 0 to 4 substituents and may have 1 or more hetero atoms;
  • the above-mentioned medicine which is a medicine based on the triple agonist action of PPAR a, j3 and a; the above-mentioned medicine, which is an insulin resistance ameliorating agent; the above-mentioned medicine, which is an agent for preventing and treating diabetes;
  • the present invention relates to the aforementioned medicament, which is a prophylactic and therapeutic agent.
  • the present invention provides a dual agonistic action of PPARa and PPARa, which comprises administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, an ester thereof or a hydrate thereof. / 3 and r provide a method to improve 'prevention' treatment of diseases for which triple agonist action is effective. Further, the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, an ester thereof or a hydrate thereof, which is effective for dual agonist action of PPARa and a or triple agonist action of PPARa, 3 and a. It is used for the manufacture of an agent for preventing and treating various diseases.
  • R 1 may have a substituent of at least I, and may be a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group, or a salt thereof.
  • X is a hydrate of the general formula CQNR X — (where Q and R x represent the same group as defined above) or — NR X CQ— (where Q , shown in R x represents the same group as defined above) Oh in a group of A carboxylic acid conductor, a salt thereof, an ester thereof, or a hydrate thereof, wherein in the general formula U), Y may have one or more substituents, and may have 5 to 12 carbon atoms.
  • X is represented by the general formula: 1 CQNRx— (where Q and Rx represent the same group as defined above) or 1 NR X CQ— (here, also represents the same group as defined above)
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, each of which may have one or more substituents; May further have 0 to 4 substituents
  • a down ring, X is the formula one CQNR X - (wherein Q, R or the definition shows the
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the alkyl group means a linear or linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a branched alkyl group specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group; Mouth pill, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl,
  • “optionally having a substituent” specifically means, for example, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a fluorine atom, a chlorine atom, a Halogen atoms such as iodine atoms; nitrile groups; azido groups; formyl groups; alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups; vinyl groups, aryl groups, and propenyl groups; Alkenyl group; alkynyl group such as ethynyl group, butynyl group and propargyl group, and alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group corresponding to lower alkyl group; fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl And halogenoalkyl groups such as fluoroethyl
  • aminoalkyl group such as aminomethyl group, aminoethyl group and aminopropyl group; carboxy group; alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group; Alkoxycarbonylalkyl groups such as xycarbonylmethylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, and propoxycarbonylethyl; methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyl Alkyloxyalkyl groups such as oxymethyl group and ethyloxyethyl group; alkylthioalkyl groups such as methylthiomethyl group, methylthioethyl group, ethylthiomethyl group and ethylthioethyl group; aminomethylaminomethyl group, aminoethylaminomethyl Groups such as aminoalkylamin
  • the phrase "may have one or more substituents” means that these groups may be arbitrarily combined and may have one or more substituents. Examples thereof include a hydroxyl group, a thiol group, and a nitro group.
  • R 1 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an oxygen atom is bonded to the terminal of the alkyl group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group , Sec-butoxy, tributoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, sec-pentyloxy, t-pentyloxy, neopentyloxy, trimethylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1, Trimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, trimethylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 1
  • R 1 represents an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkylthio group means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • those in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the alkyl group correspond to, for example, methylthio group, ethylthio group, II-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, topylthio group, sec-butylthio, .t-butylthio, n-pentylthio, i-pentylthio, sec-pentylthio, t-pentylthio, neopentylthio, trimethylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1 , Tridimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, n-hexylthio
  • 2-methylbutylthio group 1,2-dimethylpropylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, n-hexylthio group, i-hexylthio group, and more preferably methylthio group, ethylthio group, n- Propylthio, i-propylthio, ⁇ -butylthio, i-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, i-pentylthio, sec-pentylthio, t-pentylthio, neo Pentylthio group, trimethylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, 1,2-dimethylpropylthio group, more preferably methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthi
  • R 1 represents a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group which may have one or more substituents
  • the hydroxyalkyl group refers to the above-mentioned C 1 to C 6 linear or branched chain.
  • a substitutable site is a group substituted with a hydroxy group. Specific examples include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyl group, tono, and a hydroxyl group.
  • R 1 represents a hydroxyalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the hydroxyalkoxy group means the above-mentioned straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with a hydroxy group. Specific examples include a hydroxymethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group and a trihydroxyethoxy group.
  • R 1 represents a hydroxyalkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the hydroxyalkylthio group means the above-mentioned straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with a hydroxy group. Specific examples include a hydroxymethylthio group, a 2-hydroxyshetylthio group, a trihydroxyshetylthio group, and the like.
  • R 1 represents an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the amino group refers to the above-mentioned linear or branched amino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with an amino group. Specific examples include an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, and a triaminoethyl group.
  • R 1 represents an aminoalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have 1 or more g substituents
  • the amino alkoxy group means the above-mentioned straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substituted alkoxy group in which a substitutable site is substituted with an amino group Specific examples include an aminomethoxy group, a 2-aminoethoxy group, and a 1-aminoethoxy group.
  • R 1 represents an aminoalkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aminoalkylthio group means the above-mentioned linear or linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with an amino group. Specific examples include an aminomethylthio group, a 2-aminoethylthio group, a 1-aminoethylthio group and the like.
  • R 1 represents a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the halogenated alkyl group refers to the above-mentioned straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like. Specific examples include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 1-fluoroethyl group.
  • R 1 represents a halogenated alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the halogenated alkoxy group means the above-mentioned straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group is a branched alkoxy group in which a substitutable site is substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include a fluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, and a trifluoroethoxy group.
  • R 1 represents a halogenated alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the halogenated alkylthio group means the above-mentioned straight-chain or 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with one or more halogen atoms. Specifically, for example, a fluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a 2-fluoroethylthio group, a trifluoroethylthio group, etc. No.
  • R 1 represents an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkoxyalkyl group is the above-mentioned linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with the above-mentioned linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a trimethoxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a triethoxyethyl group, and a 2-ethoxyethyl group.
  • R 1 represents an alkoxyalkoxy group having 2 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkoxyalkoxy group means the above-mentioned straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with the above-mentioned linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a 1-methoxyethoxy group, a 2-methoxyethoxy group, a triethoxyethoxy group, and a 2-ethoxyethoxy group.
  • R 1 represents an alkoxyalkylthio group having 2 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkoxyalkylthio group means the above-mentioned linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substitutable site is a group substituted with the above-mentioned linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethylthio group, an ethoxymethylthio group, a 1-methoxyethylthio group, a 2-methoxyethylthio group, a methoxytoxylthio group, and a 2-ethoxytoxylthio group.
  • R 1 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, Specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group can be used.
  • R 1 represents a cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the cycloalkyloxy group means the above-mentioned cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • those in which an oxygen atom is bonded to the terminal correspond to, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy A cyclohexyloxy group and a cycloheptyloxy group.
  • R 1 represents a cycloalkylthio group having 3 to 7 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the cycloalkylthio group means the above-mentioned cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Those having a sulfur atom bonded to the terminal correspond to, for example, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and a cycloheptylthio group.
  • R 1 represents an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkenyl group is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a compound residue having a double bond in the alkyl group having 2 or more carbon atoms is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkenyloxy group means the above-mentioned straight chain or 2 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include an ethenyloxy group, a tripropene-trioxy group, a 2-propene-trioxy group, and a 3-propene- group.
  • Trioxy group 1-butene-trioxy group, tributene-2-yloxy group, tributene-3-yloxy group, tributene-4-yloxy group, 2-butene-trioxy group, 2-butene- 2-yloxy, trimethyl-propene-trioxy, 2-methyl-1-propene-trioxy, trimethyl-2-propene-trioxy, 2-methyl-2-propene-trioxy , 1-methyl-1-butene-trioxy group,
  • Eparuokishi group Bok propene - Bok Iruokishi group, 2 - propene - Bok Yloxy group, 3-propene-trioxy group, tributene-trioxy group, tributene-2-yloxy group, tributene-3-yloxy group, tributene-4-yloxy group, 2-buten-triyloxy group Group, 2-butene-2-yloxy group, trimethyl-tripropene-trioxy group, 2-methyl-tripropene-trioxy group, trimethyl-2-propene-trioxy group, 2-methyl-2- Propene-trioxy group, trimethyl-tobutene-trioxy group,
  • 1,2,3-dimethyl-3-butene-trioxy group 1,2-dimethyl-3-butene-trioxy group, 1,3-dimethyl-3-butene-trioxy group, 2,2-dimethyl-3-butene -Trioxy group, 3,3-dimethyl-3-butene-trioxy group, more preferably ethenyloxy group, tripropene-trioxy group, 2-propene-trioxy group, 3-propene-trioxy group , Tributene-trioxy, tributene-2-yloxy, tributene-3-yloxy, tributene-4-yloxy, 2-butene-trioxy, 2-butene-2-yloxy Group, trimethyl-propene-trioxy group, 2-methyl-propene-trioxy group, trimethyl-2-propene-trioxy group, 2-methyl-2-propene-1-yloxy group, Trimethyl-tributene-trioxy group, 2-methyl-tributene-triulo Shi group, 3 - methyl - Bok
  • R 1 represents an alkenylthio group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkenylthio group means the above linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a branched alkenyl group the one having a sulfur atom bonded to the terminal thereof corresponds to a specific example.
  • an ethenylthio group a toppropen-1-ylthio group, a 2-propene-1-ylthio group, Propene-trithiol group, 1-butene-1-ylthio group, tributene-2-ylthio group, tributene-3-ylthio group, tributene-4-ylthio group, 2-butene-1-ylthio group,
  • 2-butene-2-ylthio group trimethyl-1-propene-1-ylthio group, 2-methyl-1-proben-trithiol group, trimethyl-2-propene-1-ylthio group, 2-methyl 2-propene-trithiol group, trimethyl-1-butene-trithiol group, 2-methyl-tributene-1-ylthio group,
  • 3-methyl-butene-trithiol group trimethyl-2-butene-toluthio group, 2-methyl-2-butene-trithiol group, 3-methyl-2-butene-toluthio group, trimethyl-3 -Butene-trithiol group, 2-methyl-3-butene-trithiol group, 3-methyl-3-butene-trithiol group, 1-ethyl-1-butene-trithiol group, 2-ethyl-tributene- Trithiol group, 3-ethyl-tobutene-trithiol group, triethyl-2-butene-1-ylthio group, 2-ethyl-2-buten-1-ylthio group, 3-ethyl-2-yl group Butene-ylthio group, triethyl-3-buten-1-ylthio group, 2-ethyl-3-butene-trithiol group, 3-ethyl-3-butene-1-ylthio
  • 3-butene-thiolthio group 1,2-dimethyl-3-butene-toluthio group, 1,3-dimethyl-3-butene-toluthio group, 2,2-dimethyl-3-butene-1-ylthio group , 3,3-dimethyl-3-butene-trithiol group, topopenten-toluthio group, 2-pentene-ylthio group, 3-pentene-toluthio group, 4-pentene-toluthio group, 1-pentene -2-ylthio group,-pentene-2-ylthio group, 3-pentene-2-ylthio group, 4-pentene-2-ylthio group, toppentene-3-ylthio group, 2-pentene-3-ylthio group, Pentene-trithiol group, 2-pentene-trithiol group, 3-pentene-trithiol group, 4-pentene-trithiol group,
  • R 1 represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkynyl group is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a compound residue having a triple bond in the alkyl group having 2 or more carbon atoms is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • 2-pentyne-tolyl group 3-pentyne-1-yl group, 4-pentyne-tolyl group, topopentin-2-yl group, 2-pentyne-2-yl group, 3-pentyne -2-yl group, 4-pentyne-2-yl group,
  • ethynyl group toppropyne-tolyl group, 2-propyne-tolyl group, 3-propyn-tolyl group, tobutin-tolyl group, and tobutin-2-yl Group, tobutin-3-yl group, tobutin-4-yl group, 2-butyn-1-yl group, 2-butyn-2-yl group, trimethyl-toppropyne-tolyl group Group, 2-methyl-propyne-tolyl group, trimethyl-2-propyne-tolyl group, 2-methyl-2-propyne-tolyl group, trimethyl-tobutin-tolyl group ,
  • 3-butyne-tolyl group 1,2-dimethyl-3-butyne-tolyl group, 1,3-dimethyl-3-butyne-tolyl group, 2,2-dimethyl-3-butyne-toluene And a 3,3-dimethyl-3-butyne-tolyl group, more preferably an ethynyl group, a toppropyne-tolyl group, a 2-propyne-tolyl group,
  • R 1 represents an alkynyloxy group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkynyl group refers to the linear or linear group having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents an alkynylthio group having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkynylthio group means the above-mentioned linear or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • those in which a sulfur atom is bonded to the terminal correspond to, for example, an ethynylthio group, a toppropin-tolylthio group, a 2-propyne-toyl.
  • 2-butyne-2-ylthio trimethyl-propyne-trithiol, 2-methyl-propyne-trithiol, trimethyl-2-propyne-trithiol, 2-methyl-2-propyne- 1-ylthio, trimethyl-tobutin-trithiol, 2-methyl-tobutyne-trithiol,
  • 3-Methyl-butyn-trithiol group trimethyl-2-butyne-trithiol group, 2-methyl-2-butyne-trithiol group, 3-methyl-2-butyne-trithiol group, trimethyl-3 -Butine- Trithiol group, 2-methyl-3-butyne-trithiol group, 3-methyl-3-butyn-1-ylthio group, triethyl-tobutin-trilthio group, 2-ethylethyl-butyn-trilthio group, 3-Ethyl-butbutin-1-ylthio group, 3-ethyl-2-butyne-trithiol group, 2-ethyl-2-butyne-trithiol group, 3-ethyl-2-butyn-1-ylthio group , Triethyl-3-butyne-trithiol, 2-ethyl-3-butyne-1-ylthio, 3-ethyl-3-but
  • 1-methyl-topentin-trilthio group 2-methyl-topentin-trilthio group, 3-methyl-topentin-trilthio group, 4-methyl-topentin-trilthio group, trimethyl-2- Pentyne-trithiol, 2-methyl-2-pentyne-trithiol, 3-methyl-2-pentyne-trithiol, 4-methyl-2-pentyne-trithiol, trimethyl-3-pentyne- 1-ylthio, 2-methyl-3-pentyne-trithiol, 3-methyl-3-pentyne-1-ylthio, 4-methyl-3-pentyne-trithiol, trimethyl-4-pentyne- Triruthio group,
  • Examples thereof include a 1-ylthio group, a 3-hexyn-2-ylthio group, and a 3-hexyn-3-ylthio group, preferably an ethynylthio group, a toppropyn-trilthio group, and a 2-propyn-trilthio group.
  • R 1 represents an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aryl group means an aromatic ring group, specifically, for example, a phenyl group, a trinaphthyl Group, 2-naphthyl group, as-indacenyl group, s-indacenyl group, acenaphthylenyl group and the like.
  • R 1 is an arylo having 6 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents.
  • the aryloxy group corresponds to the above aryl group having 6 to 12 carbon atoms to which an oxygen atom is bonded at its terminal, specifically, for example, a phenyloxy group, a naphthyloxy group, 2-naphthyloxy group, as-indacenyloxy group, S-indacenyloxy group, "acenaphthylenyloxy group and the like.
  • phenyloxy group, trinaphthyloxy group and 2-naphthyloxy group And more preferably a phenyloxy group.
  • R 1 represents an aryloxy group having 6 to 12 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the arylthio group is the aryl group having 6 to 12 carbon atoms
  • the one having a sulfur atom bonded to its terminal corresponds to, for example, phenylthio, tonaphthylthio, 2-naphthylthio, as-indacenylthio, s-indacenylthio, acenaphthylenylthio, etc.
  • Preferred are a phenylthio group, a trinaphthylthio group and a 2-naphthylthio group, and more preferred is a phenylthio group.
  • R 1 represents an alkylaryl group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkylaryl group may be substituted in the aryl group having 6 to 12 carbon atoms. It refers to a group in which a portion is substituted with the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a tolyl group, a xylyl group, a cumenyl group, a mesityl group, a simenyl group, and a styryl group.
  • R 1 represents an alkylaryloxy group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkylaryloxy group means the above alkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
  • those having an oxygen atom bonded to the terminal thereof correspond to, for example, 0-tolyloxy group, m-tolyloxy group, P-tolyloxy group, 2,3-xylyl-toloxy group, 2,2 4-xylyl-ethoxy, 2,5-xylyl-1-oxy, 0-cumenyloxy, m-cumenyloxy, P-cumenyloxy, mesityloxy, 2,3-simenyl-ethoxy, 2,4 -Simenyl-1-oxy group, 2,5-Simenyl-ethoxy group, o-Styryloxy group, m-styryloxy group, P-styryloxy group and the like.
  • R 1 represents an alkylarylthio group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkylarylthio group is the above-mentioned alkylarylthio group having 7 to 18 carbon atoms.
  • a sulfur atom is attached at the end of the group, specifically, for example, 0-tolylthio group, m-tolylthio group, P-tolylthio group, 2,3-xylyl-tolthio group, 2,2 4-xylyl-tothio, 2,5-xylyl-tothio, 0-cumenylthio, m-cumenylthio, p-cumenylthio, mesitylthio, 2,3-simenyl-tothio, 2, 4- Examples include a simenyl-tothio group, a 2,5-simenyl-tothio group, a 0-styrylthio group, an m-styrylthio group, and a P-styrylthio group.
  • R 1 represents an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aralkyl group refers to the above-mentioned alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which can be substituted.
  • a group substituted by an aryl group having 6 to 12 carbon atoms specifically, for example, benzyl group, phenyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6- Examples thereof include a phenylhexyl group, a naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, a 2-naphthylethyl group, a 1-naphthylpropyl group, and a 2-naphthylpropyl group.
  • R 1 represents an aralkyloxy group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aralkyloxy group means the above aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
  • Those having an oxygen atom at the end correspond to, for example, benzyloxy, phenethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy, 5-phenylpentyloxy, and 6-phenyl.
  • Xyloxy group trinaphthylmethyloxy group, 2-naphthylmethyloxy group, naphthylethyloxy group, 2-naphthylethyloxy group, naphthylpropyloxy group, 2-naphthylpropyloxy group, etc.
  • Can be Preferred are benzyloxy, phenyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy, and 5-phenylpentyloxy.
  • Xy 6-phenylhexyloxy, tonaphthylmethyloxy, 2-naphthylmethyloxy, tonaphthylethyloxy, 2-naphthylethyloxy, naphthylpropyloxy, 2-naphthylpropyl
  • a benzyl group more preferably a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutoxy group, a 5-phenylpentyloxy group, a 6-phenylhexyloxy group, or a naphthylmethyloxy group.
  • a 2-naphthylmethyloxy group more preferably a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 4-phenylbutyroxy group, and most preferably a benzyloxy group or a phenethyloxy group. It is a group. '
  • R 1 represents an aralkylthio group having 7 to 18 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aralkylthio group is the above aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
  • a naphthylmethylthio group a 2-naphthylmethylthio group, a naphthylethylthio group, a 2-naphthylethylthio group, a 1-naphthylpropylthio group, a 2-naphthylpropylthio group, and the like.
  • the alkylene group is the same as the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms described above except for one hydrogen atom. It means a divalent group derived by excluding, specifically, for example, a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, an I, tridimethylethylene group, an I, 2-dimethylethylene group And a trimethylene group, a trimethyltrimethylene group, a trimethyltrimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, an I, tridimethyltrimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • T represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkylene group is the same as the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms described above except that Means a divalent group derived by excluding it, specifically, the alkylene group having 1 to 3 carbon atoms shown above.
  • Preferred are a methylene group, an ethylene group and a propylene group, more preferred are a methylene group and an ethylene group, most preferred are a methylene group.
  • the alkoxylylene group includes the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • a divalent group derived by removing one hydrogen atom and specifically includes, for example, a vinylene group, a probenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, and a hexenylene group.
  • a vinylene group preferably a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, more preferably a vinylene group, a propenylene group, a butenylene group, more preferably a vinylene group, a probenylene group, Preferably it is a vinylene group.
  • the alkoxylene group is further defined as the above alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms. It means a divalent group derived by removing one hydrogen atom, and specific examples include the above-mentioned C 2 -C 3 alkenylene group. Preferred are a vinylene group and a probenylene group, and more preferred is a vinylene group.
  • L and M are alkynylene groups having 2 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the alkynylene group means a divalent group derived by removing one hydrogen atom from the above-mentioned alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, an ethynylene group, , Petenylene, pentynylene, hexinylene and the like.
  • it is an ethynylene group, a propynylene group, a petynylene group or a pentynylene group, more preferably an ethynylene group, a propynylene group or a petynylene group, more preferably an ethynylene group or a propynylene group, and most preferably an ethynylene group.
  • a propynylene group preferably a propynylene group or a petynylene group
  • ethynylene group preferably an ethynylene group or a propynylene group
  • the alkynylene group is a hydrogen atom from the alkynyl group having 2 or 3 carbon atoms.
  • R wl, R s' 2, R x if an aliphatic Ashiru group having R xl and R x2 are C 2 -C which may have one or more substituents 7, the said aliphatic Ashiru group
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, those in which a carbonyl group is bonded to the terminal correspond to, for example, Examples include cetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, hexanoyl group, octynyl group, acryloyl group, methacryloyl group, and crotonyl group.
  • R wl , R ⁇ R xl and R x2 represent an aromatic acyl group having 7 to 19 carbon atoms which may have one or more substituents
  • the aromatic acyl group is the above-mentioned 5 to 12 carbon atoms.
  • a group derived from a carbonyl group or a group derived by removing one hydrogen atom from the above-mentioned aliphatic acyl group having 2 to 7 carbon atoms corresponds to the terminal thereof.
  • Examples include a benzoyl group, a 0-toluoyl group, an m-toluoyl group, a P-toluoyl group, a cinnamoyl group, a trnaphthoyl group, and a 2-naphthoyl group.
  • Preferred are benzoyl, 0-toluoyl, m-toluoyl, P-toluoyl, cinnamoyl, tronaphthoyl and 2-naphthoyl, more preferably benzoyl, 0-toluoyl and m-toluoyl.
  • a P-toluoyl group and a cinnamoyl group more preferably a benzoyl group and a cinnamoyl group, and most preferably a benzoyl group.
  • Q represents an oxygen atom or a sulfur atom. Therefore, the general formula CQ— means a carbonyl group or a thiocarbyl group.
  • Y may have one or more substituents, may have one or more hetero atoms, and when it represents an aromatic hydrocarbon group having 5 to 12 carbon atoms, the aromatic hydrocarbon group
  • the term “C 6 to C 12 aryl group” or “C 6 to C 12 aryl group” refers to a group in which a replaceable portion is substituted by the above C 1 to C 6 aliphatic hydrocarbon group (however, The aromatic hydrocarbon group does not exceed 12 carbon atoms, and the aliphatic hydrocarbon group includes monovalent and higher valent groups.) Specifically, for example, a phenyl group, a 0-tolyl group , M-tolyl group, P-tolyl group, 2,3-xylyl group, 2,4-xylyl group, 2,5-xylyl group, mesityl group, simenyl group, 0-cumenyl group, m-cumenyl group, P- Cumenyl, benzyl, phenethyl, a
  • P-tolyl group 2,3-xylyl group, 2,4-xylyl group, 2,5-xylyl group, mesityl group, simenyl group, 0-cumenyl group, m-cumenyl group, p-cumenyl group, Benzyl group, phenethyl group, most preferably phenyl group, 0 "tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, 2,3-xylyl group, 2,4-xylyl group, 2,5-xylyl A benzyl group.
  • the hetero atom specifically includes an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, phosphorus, arsenic, antimony, silicon, germanium, tin, lead, boron, mercury, and the like.
  • Sulfur atom, nitrogen atom and phosphorus are more preferable, oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom are more preferable, and sulfur atom and nitrogen atom are more preferable.
  • hetero atom in “may have one or more hetero atoms” means the above definition. Therefore, specific examples of the case where Y represents an aromatic hydrocarbon group having 5 or 12 carbon atoms having one or more hetero atoms include, for example, pyridine, thiophene, furan, pyrrole, oxazole, isoxazole, and thiazo.
  • Y may have one or more substituents and may have one or more heteroatoms, and represents an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms
  • the hydrogen group means a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclopropyl group, Examples include a benzyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group.
  • the ring Z represents an aromatic hydrocarbon group having 5 to 6 carbon atoms which may further have 0 to 4 substituents and may have 1 or more hetero atoms
  • the aromatic hydrocarbon group having 5 or 6 carbon atoms in which ring Z has one or more heteroatoms is, for example, pyridine, thiophene, furan, pyrrol, oxazole, isoxazole, and the like.
  • the type of the salt is not particularly limited, but specific examples thereof include, for example, hydrofluoric acid, hydrochloride, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate
  • Addition salts of inorganic acids such as, hydrobromide, hydroiodide
  • organic acids such as acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, trifluoroacetate
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate and taurine salt
  • Trimethylamine salt triditylamine salt, pyridine salt, proforce salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-d
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited, but is, for example, an addition salt of an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, hydroiodide; acetic acid Addition salts of organic carboxylic acids such as salt, maleate, lactate, tartrate, trifluoroacetate; methanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonic acid Salts of organic sulfonic acids such as salts and taurine salts; trimethylamine salts, trieduramine salts, pyridine salts, proforce salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylene diamine Min salt, N-methyldalcamine salt, Diethanolamine salt, Triethanolamine salt,
  • the ester means an ester of the carboxyl group of W in the general formula (I). This is not particularly limited as long as it is generally used in organic synthesis, and includes an ester group which is physiologically acceptable and is hydrolyzed under physiological conditions.
  • Pc is a carboxyl-protecting group
  • M 1 is a single bond, or each may have one or more substituents, and has 1 to 5 carbon atoms.
  • R p is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R ' 1 is a hydrogen atom and a protecting group.
  • a substituted or unsubstituted hydroxyl group each having at least one substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which the hydroxyl group is protected by a protecting group, or amino A group having 1 to 6 carbon atoms, an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, Alkenyl group of number 2 to 6 A alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an alkylaryl group having 7 to 18 carbon atoms, and an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, respectively;
  • the symbol represents the same group as defined above) and the group represented by the general formula 1 M'CHO (wherein the symbol represents the same group defined above) has three groups on the ring Bond to each other via the
  • the compound of the general formula (II) can be produced by reacting the compound of the general formula (II) with the compound of the general formula (II).
  • the reaction is carried out using an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like, in which a compound of the general formula (II) and a compound of the general formula (II) are reacted with sodium hydride, hydrogen hydride, potassium t-butoxide, etc. Can be done in the presence.
  • the reaction can be carried out at an ice-cooling temperature of -50.
  • the compound of the general formula (1-iv) can be produced by reducing the compound of the general formula (triii) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate and tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (1-V) acts on the compound of the general formula (1-iv) by the compound of the general formula (1-vii) It can be manufactured by doing.
  • the reaction can be carried out by treating with a condensing agent, for example, ethyl 3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or the like. I can do it. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, ethyl 3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like
  • organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or the like. I can do it.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be performed at a temperature between ice and room temperature.
  • the compound of the general formula (vi) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula UV) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, hydroxylated lime in ethanol solvent.
  • an inorganic base for example, sodium hydroxide, hydroxylated lime in ethanol solvent.
  • the reaction can be performed at room temperature with heating under reflux.
  • each symbol is the same as defined above, ⁇ and Pn 'are different from each other, and each is a protecting group for an amino group
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or one or more substitutions.
  • the compound of the general formula (2-ii) can be produced by reacting the compound of the general formula (2-i) with the compound of the general formula (2-i).
  • the reaction is carried out by reacting a compound represented by the general formula (2- ⁇ ) and a compound represented by the general formula (2-i) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like, with sodium hydride, hydrogen hydride, potassium t-butoxide. And so on.
  • the reaction temperature is ice-cooled 5 (Can be done at TC.
  • the compound of the general formula (2-iv) can be produced by reducing the compound of the general formula (2-iii) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • a solvent such as ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran
  • the reaction can be carried out at a temperature from under ice-cooling to room temperature.
  • the compound of the general formula (2-V) can be produced by reacting the compound of the general formula (2-iv) with di-t-butyldicarbonate.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound of the formula (2-iv) with di-1-butyldicarbonate in an organic solvent such as ethanol or methanol in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • the reaction temperature can be from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (2-vi) can be produced by reacting the compound of the general formula (1-vii) with the compound of the general formula (2-V).
  • the reaction is carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, and the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Can be done. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, and the like
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be performed at a temperature between ice and room temperature.
  • the compound of the general formula (2-vii) can be produced by reacting the compound of the general formula (2-vi) with hydrochloric acid or the like in an organic solvent such as methanol, tetrahydrofuran, acetone or ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from ice cooling to room temperature.
  • the compound of the general formula (2-viii) can be produced by reacting the compound of the general formula (2-vii) with isoamyl nitrite.
  • the reaction can be carried out by adding isoamyl nitrite to the compound of the general formula (2-vii) in the presence of an organic acid such as acetic acid in an organic solvent such as chloroform.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (2-ix) can be produced by heating and refluxing the compound of the general formula (2-vii i) and the compound of the general formula (2-xi) in the presence of dimethyl acetate.
  • the compound of the general formula (2-X) is obtained by converting the compound of the general formula (2-ix) in an ethanol solvent, an inorganic base, For example, it can be produced by hydrolyzing with sodium hydroxide, a hydroxylic power stream or the like.
  • the compound represented by the general formula (3) can be synthesized, for example, by the following general production method A (3).
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, each of which may have one or more substituents.
  • the compound of the general formula (3-ii) can be produced by reacting the compound of the general formula (3-i) with the compound of the general formula (1-ii).
  • the reaction is carried out using an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, etc. in a compound of the general formula U-ii) and a compound of the general formula (3-i) in sodium hydride, hydrogen hydride, potassium t-butoxy, etc. Can be performed in the presence of The reaction can be performed at an ice-cooling temperature of -50.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • the compound of the general formula (3-ii) can be produced by reducing the compound of the general formula (3-ii) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (3-iv) can be produced by reacting the compound of the general formula (3-vi) with the compound of the general formula (3-ii).
  • the reaction can be carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, or the like in an organic solvent, for example, tetrahydrofuran. Further, a necessary organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, or the like
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran.
  • a necessary organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction temperature is ice-cooled-5 (TC can be performed.
  • the compound of the general formula (3-V) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (3-iv) in an ethanol solvent with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, hydrating hydroxide or the like.
  • an inorganic base for example, sodium hydroxide, hydrating hydroxide or the like.
  • the reaction can be performed at room temperature with heating under reflux.
  • each symbol is the same as defined above, and R "is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected with a protecting group, or each may have one or more substituents.
  • 6-alkyl group 1- to 6-carbon hydroxyalkyl group in which hydroxyl group is protected by a protecting group, 1- to 6-carbon aminoamino group in which amino group is protected by a protecting group, halogenation of 1 to 6 carbon atoms
  • An alkylaryl group having 7 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, respectively; a group represented by the general formula PcOCQ— (wherein the symbols represent the same groups as defined
  • the compound of the general formula (4-ii) can be produced by reacting the compound of the general formula (4-i) with the compound of the general formula (i).
  • the reaction is generally carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the general formula (4-i) can be used in the presence of sodium hydride, hydride hydride, potassium tributoxide and the like.
  • the reaction can be carried out at ice-cold -5 (T).
  • the compound of the general formula (4-ii) can be produced by treating the compound of the general formula W-ii) with an organic acid such as trifluoroacetic acid in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the compound of the general formula (4-iv) can be produced by allowing the compound of the general formula (4-ii) to act on the compound of the general formula U-vii).
  • the reaction is carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or the like. Can be done. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like
  • organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or the like.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be performed at a temperature between ice and room temperature.
  • the compound of the general formula (4-v) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (4-iv) in an ethanol solvent with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, hydrating hydroxide or the like.
  • an inorganic base for example, sodium hydroxide, hydrating hydroxide or the like.
  • the reaction can be performed at room temperature with heating under reflux.
  • the compound represented by the general formula (5) can be synthesized, for example, by the following general production method A (5).
  • 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, each of which may have one or more substituents.
  • a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydroxyl group is protected by a protecting group an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which an amino group is protected by a protecting group, a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, C2 to C12 alkoxyalkyl group, C3 to C7 cycloalkyl group, C2 to C6 alkenyl group, C2 to C6 alkynyl group, C6 to C12 aryl group, C7 to C7
  • the compound of the general formula (5-ii) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (3-ii) with the compound of the general formula (5-i) in a solvent such as tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at room temperature to 50.
  • the compound of the general formula (5-i) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (5-ii) with diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • the reaction can be carried out at room temperature to reflux under heating.
  • the compound of the present invention can be produced by the following general synthetic methods and by ordinary organic synthetic techniques. You.
  • R la is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected with a protecting group, or each may have one or more substituents.
  • An alkyl group, a hydroxy group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydroxyl group is protected by a protecting group, an amino group having 1 to 6 carbon atoms, in which an amino group is protected by a protecting group, and a halogenation of 1 to 6 carbon atoms Alkyl group, alkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, aryl group having 6 to 12 carbon atoms, An alkylaryl group having 7 to 18 carbon atoms and an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms are respectively shown. ]
  • the compound of the general formula (lc) can be produced by reacting the compound of the general formula (la) with the compound of the general formula (lb).
  • the reaction is carried out using a compound of the general formula (lb) and a compound of the general formula (la) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like in the presence of sodium hydride, lithium hydride, t-butoxy potassium, etc. I can do it.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooled to 50.
  • the compound of the general formula (Id) is obtained by converting the compound of the general formula (lc) to ethanol, ethyl acetate, It can be produced by reduction in a solvent such as drofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (le) can be produced by reacting the compound of the general formula (lg) with the compound of the general formula (Id).
  • the reaction is carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc. in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Can be done. If necessary, an organic base such as tritylamine may be added.
  • a condensing agent for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc.
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • an organic base such as tritylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooled to room temperature.
  • the compound of the general formula (II) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (le) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent.
  • the reaction can be carried out from room temperature to heating under reflux.
  • R lb is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or each may have one or more substituents.
  • the compound of general formula (2c) can be produced by reacting the compound of general formula (2a) with the compound of general formula (2b).
  • the reaction is carried out by using a compound represented by the general formula (2b) and a compound represented by the general formula (2a) in an organic solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide in the presence of sodium hydride, hydrogenation hydride, t-butoxycarbon, or the like. I can do it.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (2d) can be produced by reducing the compound of the general formula (2c) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon. Wear.
  • the reaction can be carried out at a temperature from under ice-cooling to room temperature.
  • the compound of the general formula (2e) can be produced by reacting the compound of the general formula (2d) with di-t-butyl dicarbonate.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound of the general formula (2d) with di-t-butyldicarbonate in the presence of an organic base such as triethylamine in an organic solvent such as ethanol or methanol.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (2 ⁇ ) can be produced by reacting the compound of the general formula (lg) with the compound of the general formula (2e).
  • the reaction is carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc. in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Can be done. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, etc.
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooled to room temperature.
  • the compound of the general formula (2g) can be produced by reacting the compound of the general formula (2 ⁇ ) with hydrochloric acid or the like in an organic solvent such as methanol, tetrahydrofuran, acetone or ethyl acetate.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from ice cooling to room temperature.
  • the compound of the general formula (2h) can be produced by reacting the compound of the general formula (2g) with isoamyl nitrite.
  • the reaction can be carried out by adding isoamyl nitrite to the compound of the general formula (2g) in an organic solvent such as chloroform in the presence of an organic acid such as acetic acid.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (2i) can be produced by heating and refluxing the compound of the general formula (2h) and the compound of the general formula (2k) in the presence of rhodium acetate.
  • the compound of the general formula (2j) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (2i) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent.
  • the reaction can be carried out from room temperature to heating under reflux.
  • R k is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or each may have one or more substituents, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound of the general formula (3b) can be produced by reacting the compound of the general formula (3a) with the compound of the general formula (lb).
  • the reaction is carried out in the presence of an organic solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc. in the presence of a compound of the general formula (lb) and a compound of the general formula (3a) in the presence of sodium hydride, hydrogen hydride, t-butoxycalime, etc. I can do it.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (3c) can be produced by reducing the compound of the general formula (3b) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (3d) is reacted with the compound of the general formula (3 () on the compound of the general formula (3c). Can be manufactured.
  • the reaction can be carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carposimide, carbonyldiimidazole or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added. The reaction can be carried out at a temperature of from ice-cold to 50.
  • the compound of the general formula (3e) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (3d) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent. The reaction can be carried out from room temperature to heating under reflux.
  • R ld is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected with a protecting group, or each may have one or more substituents, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • C1 to C6 hydroxyalkyl group in which the hydroxyl group is protected by a protecting group C1 to C6 aminoamino group in which the amino group is protected by a protecting group, Halogenation of C1 to C6 Alkyl group, alkoxy group having 2 to 12 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, aryl group having 6 to 12 carbon atoms, Alkary with 7 to 18 carbon atoms And an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, respectively.
  • the compound of the general formula (4b) can be produced by reacting the compound of the general formula (4a) with the compound of the general formula (lb).
  • the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, for example, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc. in the presence of a compound of the general formula (lb) and a compound of the general formula (4a) in the presence of sodium hydride, hydrogenation power, t-butoxycalidium, etc. Can be done.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooled to 50.
  • the compound of the general formula (4c) can be produced by treating the compound of the general formula (4b) with an organic acid such as trifluoroacetic acid in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the compound of the general formula (4d) can be produced by reacting the compound of the general formula (lg) with the compound of the general formula (c).
  • the reaction can be carried out by treating with a condensing agent, for example, ethyl 3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or the like. I can do it. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added.
  • a condensing agent for example, ethyl 3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or the like. I can do it.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature from ice-cooled to room temperature.
  • the compound of the general formula (4e) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (4d) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent.
  • the reaction can be carried out from room temperature to heating under reflux.
  • R le is a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, each of which may have one or more substituents.
  • a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydroxyl group is protected by a protecting group an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which an amino group is protected by a protecting group, a halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, C2 to C12 alkoxyalkyl group, C3 to C7 cycloalkyl group, C2 to C6 alkenyl group, C2 to C6 alkynyl group, C6 to C12 aryl group, C7 To 18 alkylaryl groups and aralkyl groups having 7 to 18 carbon atoms, respectively. ]
  • the compound of the general formula (5b) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (3c) with the compound of the general formula (5a) in a solvent such as tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at room temperature to 50.
  • the compound of the general formula (5a) is a compound of the general formula (5c): diphenylphosphoryl azide
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • the reaction can be carried out at room temperature to reflux under heating.
  • T is other than a single bond.
  • the compound of the general formula (lb) is converted to an acid anhydride by reacting the compound of the general formula (la) with a compound of the general formula (la) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, etc., and then sodium borohydride It can be produced by reduction with potassium borohydride under hydrogen.
  • the compound of general formula (lc) is prepared by reacting a compound of general formula (lb) with diphenylphosphoryl azide in an organic solvent such as toluene in the presence of an organic base such as diazabicyclo [5.40] indene. it can.
  • the compound of the general formula (Id) can be produced by reacting the compound of the general formula (Ic) with triphenylphosphine in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the compound of the general formula (le) can be produced by reacting the compound of the general formula (lg) with the compound of the general formula (Id).
  • the reaction can be carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, getyl cyanophosphate, or the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, UN-dimethylformamide, or the like. I can do it.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ice and room temperature.
  • the compound of the general formula (II) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (le) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent.
  • the reaction can be performed at room temperature with heating under reflux.
  • R 3 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 5 represents a substituent in the above Y.
  • the compound represented by the general formula (2b) is obtained by adding a compound represented by the general formula (2a) to normal butyl lithium, sec-butyl lithium, After the action of a strong base such as pyramide, the ortho position of the alkoxy group is lithiated.
  • It can be produced by reacting a formylating agent such as N, N-dimethylformamide.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of -78 to 50.
  • R 1 of the compound of the general formula (2b) is a methoxymethyl group or the like
  • the compound of the general formula (2c) is converted to an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid, or methanesulfonic acid in a solvent such as acetone and tetrahydrofuran. It can be obtained by acting.
  • the compound of the general formula (2d) is obtained by reacting the compound of the general formula (2c) with a base such as sodium hydride and potassium tert-butoxide in a solvent such as ⁇ , -dimethylformamide, tetrahydrofuran, ⁇ -methylpyrrolidone. Thereafter, it can be obtained by reacting a halogenated alkyl such as iodide.
  • the reaction temperature can be in the range of -78 to 100.
  • the compound of the general formula (2e) can be obtained by reacting the compound of the general formula (2d) with an oxidizing agent such as sodium chlorite in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and aqueous sodium hydrogen phosphate.
  • an oxidizing agent such as sodium chlorite in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and aqueous sodium hydrogen phosphate.
  • the compound of the general formula (3b) is prepared by reacting a compound of the general formula (3a) with an acid halogenating agent such as thionyl chloride and oxalyl dichloride in a solvent such as dichloromethane, carbon tetrachloride, and chloroform. It can be produced by acting a derivative. The reaction can be carried out at -20 to 100.
  • an acid halogenating agent such as thionyl chloride and oxalyl dichloride in a solvent such as dichloromethane, carbon tetrachloride, and chloroform. It can be produced by acting a derivative.
  • the reaction can be carried out at -20 to 100.
  • the compound of the general formula (3c) can be prepared by reacting the compound of the general formula (3b) with hexamethylenetetramine in a solvent such as trifluoroacetic acid in the range of 50 to 100, or with dichloromethyl methyl ether in dichloromethane. Manufactured by reacting titanium chloride at -20 to 50.
  • the compound of the general formula (3d) can be produced by reacting the compound of the general formula (3c) with ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ⁇ -methylpyrrolidone or an appropriate phosphorane or phosphonate in tetrahydrofuran.
  • the compound of the general formula (3e) can be produced by subjecting the compound of the general formula (3d) to a hydrogenation reaction in a solvent such as ethanol, ethyl acetate, methanol or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • a solvent such as ethanol, ethyl acetate, methanol or tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (3) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (3e) in a solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran or the like with an inorganic base such as sodium hydroxide or hydroxylating sphere.
  • a solvent such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran or the like
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or hydroxylating sphere.
  • the compound of the general formula (4c) can be produced by reacting the compound of the general formula (4a) with the compound of the general formula (4b). The reaction is carried out by treating the compound of the general formula (4a) and the compound of the general formula (4b) with getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like in the presence of triphenylphosphine in an organic solvent such as tetrahydrofuran. Can be.
  • the compound of the general formula (4d) can be produced by reacting the compound of the general formula (4c) with hexamethylenetetramine in a solvent such as trifluoroacetic acid in the range of 50 to 100.
  • the compound of the general formula (4) is reacted with a compound of the general formula (4) in an organic solvent such as tetrahydrofuran and a compound of the general formula We) in the presence of sodium hydride and hydrogen hydride, and then ethanol, It can be produced by reduction in a solvent such as ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (4g) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (40) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent. Can be done below.
  • an inorganic base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent. Can be done below.
  • the compound of the general formula (5b) is converted to an acid anhydride by reacting the compound of the general formula (5a) with methyl chloroformate, ethyl ethyl formate or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran, and then sodium borohydride, It can be produced by reduction with potassium borohydride or the like.
  • the compound of the general formula (5d) can be produced by reacting the compound of the general formula (5b) with the compound of the general formula (5c) in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of sodium hydride, hydrogen hydride.
  • the compound of the general formula (5e) can be produced by reacting the compound of the general formula (5d) with N, N-dimethylformamide, N-formylmorpholine or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of n-butyllithium or the like.
  • the compound of the general formula (50 is reacted in an organic solvent such as tetrahydrofuran with the compound of the general formula (5e) and the compound of the general formula (4e) in the presence of sodium hydride, hydrogen hydride, etc., followed by ethanol and acetic acid. It can be produced by reduction in a solvent such as ethyl, in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the compound of the general formula (5g) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (5) with an inorganic base, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in an ethanol solvent.
  • the reaction can be performed at room temperature with heating under reflux.
  • the compound of the general formula (6b) can be produced by reacting the compound of the general formula (6a) with 2-methoxybenzyl alcohol.
  • the reaction is carried out by treating with a condensing agent, for example, triethyl-3- (3'-dimethylaminobutyryl) carbopimide, getyl cyanophosphate, or the like in an organic solvent, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or the like. Can be done.
  • an organic base such as triethylamine may be added.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ice and room temperature.
  • the compound of the general formula (6c) can be prepared by reacting the compound of the general formula (6b) with hexamethylenetetramine in a solvent such as trifluoroacetic acid in the range of 50 to 100, or dichloromethyl in dichloromethane. It can be produced by reacting methyl ether and titanium tetrachloride at -20 to 50T :.
  • the compound of the general formula (6d) can be produced by reacting a compound of the general formula (6c) with 2,4-thiazolidinedione.
  • the reaction can be carried out by heating to reflux in an organic solvent such as benzene or toluene in the presence of a secondary amine (piperidine, pyrrolidine, etc.) and an organic acid (acetic acid, benzoic acid, etc.) as catalysts.
  • the compound of the general formula (7b) is obtained by adding the compound of the general formula (7a) in a solvent such as ethanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, at room temperature and under heating, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, at normal pressure-20 kg. / cm 2 can be produced by performing a hydrogenation reaction under pressure.
  • a solvent such as ethanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide
  • the compound of the general formula (lb) is prepared by reacting the compound of the general formula (lb) with diphenylphosphoryl azide in an organic solvent such as toluene in the presence of an organic base such as diazabicyclo [5.40] indene. it can.
  • the reaction temperature is preferably from -20 to 50.
  • the compound of the formula (lc) can be produced by catalytic hydrogenation reduction of the compound of the formula (lb) in an organic solvent such as ethyl acetate at 10% in the presence of palladium carbon and tert-butyl dicarbonate. .
  • the compound of the general formula (Id) can be produced by reacting the compound of the general formula (Ic) with N-promosuccinide in an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably from -0 to 50.
  • the compound of the general formula (le) is prepared by using a compound of the general formula (lc) in an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as dichlorobistrisylphosphine palladium or a reducing agent such as sodium formate. And carbon monoxide.
  • a metal catalyst such as dichlorobistrisylphosphine palladium or a reducing agent such as sodium formate.
  • a reducing agent such as sodium formate.
  • carbon monoxide e.g., carbon monoxide.
  • Anti-F3 The reaction temperature is preferably from 80 to 150.
  • the compound of the general formula (1) is obtained by reacting a compound of the general formula (le) with ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone, a suitable phosphorane or phosphonate in tetrahydrofuran, and then adding ethanol, ethyl acetate, methanol It can be produced by performing a hydrogenation reaction in a solvent such as tetrahydrofuran or the like in the presence of a catalyst such as palladium carbon, etc.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50.
  • the compound of the formula (2b) is prepared by reacting the compound of the formula (2a) with (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde in a solvent such as toluene, preferably at 80-100 ° C. -Dimethylformamide ⁇ ⁇
  • a solvent such as N-methylpyrrolidone or tetrahydrofuran
  • react with an appropriate phosphonate in the presence of a base such as sodium hydride
  • a solvent such as methanol or ethanol ethyl acetate tetrahydrofuran. It can be produced by performing a hydrogenation reaction in the presence of such a catalyst.
  • the compound of the general formula (2c) is obtained by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group which is a protecting group for the amino group of the compound of the compound of the formula (2b) under acidic conditions, and then adding RC00H to the resulting amino group. It can be produced by condensing and then hydrolyzing the ester group with a base.
  • the deprotection reaction is performed in a solvent such as dichloromethane, 1,4-dioxane, methanol or ethanol using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the condensation reaction is carried out in an organic solvent such as dimethylsulfoxide N, N-dimethylformamide.
  • 3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide or getyl cyanophosphate can be used as a condensing agent. If necessary, a base such as triethylamine may be added.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in a solvent such as methanol or ethanol using a base such as sodium hydroxide or hydroxylating water.
  • the compound of the formula (3b) can be produced by reacting the compound of the formula (3a) with an organic peroxide such as m-chloroperbenzoic acid in a solvent such as dichloromethane.
  • This compound can also be produced by reacting acetic acid, water or the like with hydrogen peroxide in a solvent.
  • the compound of the formula (3c) can be produced by reacting the compound of the formula (3b) with dimethylcarbamyl chloride and trimethylsilyl cyanide in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound of the formula (3d) can be produced by subjecting the compound of the formula (3c) to a hydrogenation reaction in a solvent such as methanol or ethanol ethyl tetrahydrofuran in the presence of a catalyst such as palladium carbon. At this time, if an acid such as hydrochloric acid is added, the reaction is accelerated.
  • a solvent such as methanol or ethanol ethyl tetrahydrofuran
  • the compound of the general formula (3e) can be produced by condensing RC00H with the amino group of the compound of the formula (3d), and then hydrolyzing the ester group with a base.
  • the condensation reaction can be carried out in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide ⁇ , ⁇ -dimethylformamide using, as a condensing agent, triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or getyl cyanophosphate. If necessary, add a base such as triethylamine May be.
  • the hydrolysis reaction can be performed using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as methanol or ethanol.
  • the compound of the general formula (4a) can be obtained by reducing the corresponding benzoic acid or benzaldehyde derivative using sodium borohydride, diborane or the like.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 20 to 50 ° C.
  • the compound of the general formula (4b) can be obtained by reacting the compound of the general formula Mb) with an alkylating agent such as a trialkylsilyl halide in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50.
  • the compound of the general formula (4c) is prepared by reacting a compound of the general formula (4b) with a strong base such as butyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran to react with a formylating agent such as 4-formylmorpholin. Can be manufactured.
  • a suitable reaction temperature is -78.
  • the compound of the general formula (4d) is obtained by reacting the compound of the general formula (4c) with ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone, a suitable phosphorane or phosphonate in tetrahydrofuran, and then in a solvent such as tetrahydrofuran. It is obtained by reacting tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 5 (TC.
  • the compound of the general formula (4e) is preferably prepared in an organic solvent such as toluene in the presence of an organic base such as diazabic [5.40] indene.
  • diphenylphosphoryl azide followed by catalytic hydrogenation and reduction in an organic solvent such as ethyl acetate in the presence of 10% palladium carbon and tertiary butyl dicarbonate. -20 to 50 are preferred.
  • the compound of the general formula (5b) is prepared by adding a compound of the general formula (5a) to a compound of the general formula (5a) in the presence of a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate and an acid catalyst such as tosylic acid (at a temperature from TC to 80, It is obtained by reacting.
  • a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate
  • an acid catalyst such as tosylic acid
  • the compound of the general formula (5c) is prepared by reacting an alcohol obtained by reacting a compound of the general formula (5W) with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether to obtain a compound such as toluene. It is obtained by reacting with diphenylphosphoryl diazide in the presence of an organic base such as diazabicyclo [5.4.0] pandecene in an organic solvent and then reacting with an acid such as hydrochloric acid.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • a solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether
  • diphenylphosphoryl diazide in the presence of an organic base such as diazabicyclo [5.4.0] pandecene in an organic solvent and then reacting with an acid such as hydrochloric acid.
  • the compound of the general formula (5d) is obtained by reacting the compound of the general formula (5c) with ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone, a suitable phosphorane or phosphonate in tetrahydrofuran, and then ethanol, ethyl acetate, methanol It can be produced by performing a hydrogenation reaction in a solvent such as tetrahydrofuran or in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50. '
  • the compound of the general formula (5e) can be prepared by converting the compound of the general formula (5d) into an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, pyridin or the like in the presence of iodomethane, ethane, propane, trifluoromethanesulfonyl chloride or the like. It is obtained by reacting the alkylating agent at 0 to 50.
  • an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, pyridin or the like in the presence of iodomethane, ethane, propane, trifluoromethanesulfonyl chloride or the like. It is obtained by reacting the alkylating agent at 0 to 50.
  • a metal catalyst such as tetrakistriphenylphosphine paradium
  • organic solvent such as toluene and potassium carbonate.
  • arylboric acid induction Obtained by reacting at 80 to 150: ⁇
  • the compound of the general formula (6b) can be produced by reacting the compound of the general formula (6a) with N-iodosuccinimide in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile.
  • the reaction temperature is preferably from -0 to 50.
  • the compound of the general formula (6c) is prepared by reacting the compound of the general formula (6b) in an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in the presence of a metal catalyst such as dichlorobistriphenylphosphine palladium or an organic base such as copper iodide or triethylamine. It can be produced by reacting a compound with acetylene.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 150.
  • the compound of the general formula (6d) is obtained by heating the compound of the general formula (6c) in an organic solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 15 CTC.
  • the compound of the general formula (7c) was reacted with sodium hexamethyldisilazane, lithium diisopropylamide, etc. with the compound of the general formula (7b) in a non-aqueous solvent such as tetrahydrofuran at a temperature ranging from ⁇ 78 to 0 ° C. Thereafter, it can be produced by reacting with a compound of the general formula (7a) (PG means a protecting group which can be cleaved by an acid).
  • PG means a protecting group which can be cleaved by an acid
  • the compound of the general formula (7d) can be produced by reacting the compound of the general formula (7c) with trifluoroacetic acid and triethylsilane in a temperature range from 0 to room temperature.
  • the compound of the general formula (7e) is prepared in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane or getyl ether in the range of ⁇ 78 to room temperature. ) And an appropriate acid chloride, activated ester or the like.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane or getyl ether in the range of ⁇ 78 to room temperature.
  • the compound of the general formula (7 ⁇ ) can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula (7e) with an inorganic base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in a solvent such as ethanol, methanol or tetrahydrofuran.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in a solvent such as ethanol, methanol or tetrahydrofuran.
  • the intermediate (7e) can also be produced by the following route.
  • the compound of the general formula (7e) can be produced by reacting the compound of the general formula (7h) with trifluroacetic acid and triethylsilane in the range of 0 to room temperature.
  • the compound of the general formula (7j) can be converted to a compound of the general formula (7i) (X means an asymmetric auxiliary group such as oxazolidinone) in an aqueous solvent such as toluene or dichloromethane in the range of ⁇ 78 to room temperature in the range of room temperature.
  • X means an asymmetric auxiliary group such as oxazolidinone
  • a dialkylborane compound such as boron triflate
  • the compound is reacted diastereoselectively by reacting with a compound of the general formula (7a) (PG means a protecting group which can be cleaved by an acid) in a temperature range from -78 to room temperature. Can be manufactured.
  • the compound of the general formula (7k) can be produced by reacting the compound of the general formula (7j) with trifluoroacetic acid and triethylsilane in the range of 0 to room temperature. .
  • the compound of the general formula (71) is a compound of the general formula (-78) in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, dichloromethane or getyl ether in a range from room temperature to room temperature. It can be produced by reacting the compound of (7k) with an appropriate acid chloride, active ester and the like.
  • Compounds of general formula (7m) can be used in the temperature range from -30 ° C to room temperature. Or reacting a compound of the general formula (71) with an inorganic base such as lithium hydroxide hydrogen peroxide or sodium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran or a mixed solvent of one of these solvents and water. Or by sequentially reacting sodium methoxide with sodium hydroxide.
  • an inorganic base such as lithium hydroxide hydrogen peroxide or sodium hydroxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran or a mixed solvent of one of these solvents and water.
  • sodium methoxide sodium hydroxide
  • the intermediate (71) can also be produced by the following route.
  • the compound of the general formula (7m) can be converted to a compound of the general formula (7i) (X means an asymmetric auxiliary group such as oxazolidinone) in an aqueous solvent such as toluene or dichloromethane in the range of -78 to room temperature. After reacting a dialkylboron compound such as dibutylboron triflate and then reacting with a compound of the general formula (7g) in the range of ⁇ 78 to room temperature, diastereomer can be selectively produced.
  • X means an asymmetric auxiliary group such as oxazolidinone
  • the compound of the general formula (71) can be produced by reacting the compound of the general formula (7m) with trifluoroacetic acid and triethylsilane in the range of 0 to room temperature.
  • the compound of the formula (lb) can be produced by reacting the compound of the formula (la) with an orthoester in the presence of a Lewis acid.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent, for example, methanol, ethanol, toluene or the like.
  • a Lewis acid P-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, or the like can be used, and as the orthoester, methyl orthoformate, ethyl ethyl orthoformate, or the like can be used.
  • the reaction can be performed at room temperature to 100.
  • the compound of the general formula (8c) can be produced by reacting a compound of the general formula (8b) with a base such as ⁇ -butyllithium and further reacting with N, N-dimethylformamide, N-formylmorpholine or the like.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran or the like, and the reaction can be carried out at a reaction temperature of _80 to 0.
  • the compound of the general formula (8d) can be produced by reacting the compound of the general formula (8c) with sodium borohydride in a solvent such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature can be from 0 to room temperature.
  • the compound of the general formula (8e) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (8d) with diphenylphosphoryl azide in the presence of 1,8-diazavic ⁇ [5.40] -7- ⁇ decene.
  • the reaction can be carried out in toluene, and the reaction temperature is from 0 to room temperature I can do it.
  • the compound of the general formula (8) can be produced by reacting the compound of the general formula (8e) with triphenylphosphine.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, water or the like, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 50 ° C.
  • the compound of the general formula (8g) can be produced by reacting the compound of the general formula (8 ⁇ ) with tert-butyl dicarbonate.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane, and the reaction can be carried out in a room at a reaction temperature of 0.
  • the compound of the general formula (8h) can be produced by treating the compound of the general formula (8g) with an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or acetone, and the reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to room temperature.
  • the compound of the general formula (9b) can be produced by reacting the compound of the general formula (9a) with phosphorus tribromide, thionyl bromide or the like in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound of the general formula (9c) is etherified by reacting the compound of the general formula (9b) with an alcohol in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, and then hydroxylated in ethanol or methanol. It can be produced by hydrolysis with an inorganic base such as sodium or potassium hydroxide.
  • the compound of the general formula (10b) is obtained by adding the compound of the general formula (9b) to a compound such as benzene or toluene in the presence of an organic acid (acetic acid, benzoic acid, etc.) and a secondary amine (piperidine, pyrrolidine, etc.). After reacting 2,4-thiazolidinedione under heating and reflux in a solvent, then in a solvent such as ethanol, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, at room temperature and under heating, in the presence of a catalyst such as palladium carbon It can be produced by performing a hydrogenation reaction under normal pressure of -20 kg / cm 2 .
  • the compound of the general formula (10c) is obtained by deprotecting the tert-butoxycarbonyl group, which is a protecting group for the amino group of the compound of the general formula (10b), under acidic conditions, and then condensing a carboxylic acid to the resulting amino group. It can be manufactured by doing.
  • the deprotection reaction is performed in a solvent such as dichloromethane, 1,4-dioxane, methanol or ethanol using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the condensation reaction can be carried out in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide N, N-dimethylformamide using, as a condensing agent, triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide or getyl cyanophosphate. . If necessary, a base such as triethylamine may be added.
  • organic solvent such as dimethyl sulfoxide N, N-dimethylformamide
  • a condensing agent triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide or getyl cyanophosphate.
  • a base such as triethylamine may be added.
  • the compound of the general formula (lib) is heated in a solvent such as dimethylsulfoxide in the presence of a catalyst such as 1,1-bis (diphenylphosphino) phendichloropalladium and an inorganic base such as acetic acid lime at room temperature and under heating and reflux.
  • a catalyst such as 1,1-bis (diphenylphosphino) phendichloropalladium
  • an inorganic base such as acetic acid lime
  • the compound of the general formula (11c) can be obtained by heating at room temperature and under reflux in a solvent such as dimethoxyethane in the presence of a catalyst such as 1,1-bis (diphenylphosphino) phendichloropalladium and an inorganic base such as carbon dioxide lime. Reaction of general formula (Ub) and aryl bromide with And then hydrolyzed with an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in ethanol or methanol.
  • a catalyst such as 1,1-bis (diphenylphosphino) phendichloropalladium
  • an inorganic base such as carbon dioxide lime.
  • a hydroxyl group protected by a protecting group means a hydroxyl group protected by a protecting group of a hydroxyl group.
  • Specific examples thereof are generally known as a protecting group of a hydroxyl group in organic synthesis. Any group may be used as long as it is a hydroxyl group protected with a group, and examples thereof include, but are not particularly limited to, a hydroxyl group-protecting group such as a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group; Lower alkoxymethyl groups such as methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydroviranyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 0-nitrobenzyl group, P-nitrobenzyl group, An aralkyl group such as a trityl group; an acyl group such as a formyl
  • Elimination of these protecting groups can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • the amino-protecting group in the amino group protected by the protecting group is, for example, any group that is usually a group known as an amino-protecting group in organic synthesis.
  • a substituted or unsubstituted lower alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a propionyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group or a phenylacetyl group; benzyloxycarbonyl A substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group such as a methyl group, a butoxycarbonyl group or a ⁇ -nitrobenzyloxycarbonyl group; methyl Substituted lower alkyl groups such as group, t-butyl group, 2,2,2-trichloromethyl group, trityl group, p-methoxybenz
  • Elimination of these protecting groups can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • the carboxyl-protecting group is not particularly limited, and may be any group as long as it is a carboxyl group protected by a group generally known as a carboxyl-protecting group in organic synthesis.
  • examples of the protecting group for the carboxyl group include linear or branched lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, isopropyl group and t-butyl group, for example, 2-iodine.
  • Halogeno lower alkyl groups such as chemical tyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, for example, lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, isobutoxymethyl group, butyryloxymethyl group, vivaloylo
  • a lower aliphatic acyloxymethyl group such as a xymethyl group, for example, a trimethoxycarbonyloxyshetyl group, a triethoxycarbonyl group;
  • Lower alkoxycarbonyloxyshetyl groups such as oxethyl group, for example, benzyl, p-methoxybenzyl group, 0-nitrobenzyl group, aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and phthalidyl group And the like.
  • Elimination of these protecting groups can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • solvents that can be used in the present invention are those that do not inhibit the reaction, and may be any solvents that are commonly used in organic synthesis, and are not particularly limited.
  • methanol, ethanol, propanol, bushino Alcohols such as ethylene glycol, glycerin, etc.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, getyl ketone, cyclohexanone, getyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 2- Ethers such as methoxyethanol and 1,2-dimethoxyethane
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and getyl phthalate; dichloromethane ⁇ Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, 1,2-d
  • the base that can be used in the present invention may be any base that does not inhibit the reaction and is generally known as a base in organic synthesis.
  • a base in organic synthesis for example, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, t-butoxy potassium, pyridine, dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropyl Ethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidin, N-methylbiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pendecar-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, isoquinoline, sodium hydroxide, hydroxyl Potassium, lithium hydroxide, butyl lithium, sodium methylate, potassium Examples include sodium such as methylate and sodium methacrylate, or liquefied alcohol
  • the reducing agent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and is usually used in organic synthesis.
  • catalytic hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, rhodium, ruthenium, and nickel.
  • purification can be performed by a usual treatment method, for example, by column chromatography using silica gel or an adsorption resin, or by recrystallization from an appropriate solvent.
  • the medicament according to the present invention improves insulin resistance by the agonistic action of PPAR as described above
  • the present invention is not limited to the insulin sensitizer, but the agonistic action of PP ( ⁇ , ⁇ r) [for example, May be based on the dual agonist action of PPARa and a, and may be based on the triple agonist action of PPARa, 3 and r].
  • PPAR is related to blood lipids or to inflammatory diseases
  • PPAR-gamma et al.
  • Peroxisome prol i ferator- act ivated receptor activators target human endothelial eel Is to inhibit leukocyte-endothel ial cell interact, agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391: 82-86 (1998); Biol.
  • prol i ferator-act ivated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation., Nature 1998 Jan 1; 391 (6662): 79-82].
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of disease, etc., but is usually 100/2 g to 10 g per adult per day, and is divided into 1 to several times. Administer.
  • the administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • excipients for these preparations, commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, etc., are used. It can be made into pharmaceutical products by mixing components generally used as raw materials for pharmaceutical formulations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils (soy oil, tallow, synthetic glycerides, etc.), hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, solid paraffin, etc.), ester oils (octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, etc.), higher alcohols
  • mice Male db / db mice (Charles River Japan, Yokohama), drugs suspended in 0.5 methylcellulose solution (30 mg / kg / day; * However, lmg / kg / for Examples 36g and 37e)) was orally administered once a day using a sonde. Blood samples were collected from the tail vein after a 1-hour fast, before dosing, and on days 4 and 9. On the 10th day, the oral glucose tolerance test was performed after fasting overnight from the day before, and loading glucose at 2 g / kg the next morning. Plasma glucose, triglyceride (TG), and free fatty acids (NEFA) are glucose C-II Test Co., Ltd.
  • TG triglyceride
  • NEFA free fatty acids
  • Table 1 shows the obtained blood sugar lowering rate, blood triglyceride lowering rate, and blood free fatty acid lowering rate.
  • the GAL4-PPAR LBD chimeric expression vector contains the human PPAR 167-468 (PPAR), 138-440 (NUC-1), 174-475 (PUC) at the amino acid region of GAL4, a transcription factor of yeast.
  • PPAR PPAR
  • NUC-1 PPAR
  • PUC PPAR 167-468
  • NUC-1 PPAR
  • PUC PPAR 174-475
  • Amino acid regions were linked to construct each.
  • the reporter gene used PLAP (Placental Alkaline Phosphatase), which was ligated downstream of the TK promoter containing 5 copies of the GAL4 DNA binding element.
  • CV-1 (ATCC CCL-70) was used as the host cell. That is, CV-1 eel 1 is seeded on a 35 band dish at 5xlOE5, cultured in 10% FCS / DMEM for 24 hours, and then GAL4-PPAR LBD expression vector and GAL4 DBD-TK using FuGENE 6 transfection reagent. -PLAP expression vector was co-transfected.
  • the cells were replated on a 96-well plate so as to become IxlOEVwel 1, and the culture was continued for another 24 hours. After 24 hours 65 to deactivate endogenous alkaline phosphatase. The medium was changed to DMEM containing 10% FCS treated with C, and the compound was added at an arbitrary concentration. Transcription activity was measured based on PLAP activity secreted for 24 hours after the addition of the compound, and EC50 was calculated. PLAP activity was measured after adding 50 ⁇ l assay buffer and 50 ⁇ l chemiluminescent substrate to the culture supernatant ⁇ and incubating at room temperature for 1 hour. Table 2 shows the transcriptional activities for PPAR, PPARj3 and PPART.
  • the compound of the present invention has an excellent blood glucose and blood lipid improving effect, and is very useful as an antiglycemic agent, an antihyperlipidemic agent, and an insulin sensitizer.
  • Example 9 a) Dissolve 0.25 g of methyl 2-amino-3-methoxy (I [4- (methyl trifluoromethyl) benzyl] amino] propanoate) propanoate and 0.12 ml of acetic acid in 8 ml of chloroform and isoamyl nitrite at room temperature. 0.10 ml was added. The reaction solution was heated under reflux for 30 minutes, cooled to room temperature, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl 3_ [4-methoxy-3-U [4- (trifluoromethyl) benzyl] amino) carbonyl) phenyl] -2-propoxypropanoate 0.18 g is dissolved in methanol 2 ml and 1N sodium hydroxide 2ral was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was ice-cooled, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 2_butoxy-3- [4-methoxy-3- (I [4- (trifluoromethyl) benzyljamino) carbonyl) phenyl] propanoate was obtained in the same manner as in Example 9 a).
  • Example 13a Methyl 2-isobutoxy-3- [4-methoxy-3- (I [4- (trifluoromethyl) benzyl] amino) carbonyl) phenyl] propanoate was obtained in the same manner as in Example 9 a).
  • Ethyl 2-Ethyl-3- (4-methoxy-3-12-oxo--2- [4- (trifluoromethyl) anilino] ethyl 1-phenyl)-2-Probenenoet 0.3 g was treated in the same manner as in Production Example lb) to give ethyl 2- (4-methoxy-3-12-oxo-2--2- [4- (trifluoromethyl) anilino] ethyl 1benzyl) butanoate. 3 g were obtained as a colorless oil.
  • Production Example 26a 3-Og of 5-bromo-2-methoxybenzoic acid was treated in the same manner as in Production Example 19a) to obtain 1.7 g of 5-bromo-2-methoxyphenylmethanol.
  • Example 26e 0.33 g of ethyl 2- [4-methoxy-3- (I [4- (trifluoromethyl) benzyl] oxylmethyl) benzyl] butanoate was treated in the same manner as in Example 19e) to give 2- [4- 0.30 g of methoxy-3- (4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy Imethyl) benzyl] butanoic acid was obtained.
  • Nl- (5-formyl-2-methoxybenzyl) -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzamide 1.
  • N1-I5-K2,4-Dioxo-1,3-thiazolan-5-ylidene) methyl] -2-methoxybenzyl) -4- (trifluoromethyl) benzamide 0.55 g to N, N-dimethylformamide 20 ml And 10% palladium carbon (0.60 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. and 15 kg / cm 2 for 16 hours under hydrogen pressure. After the reaction, the catalyst was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the organic layer was washed sequentially with 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate and 200 ml of saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example Id The same treatment as in Example Id) was carried out to obtain 3- (3-I [(2,4-dichlorobenzoyl) amino] methyl 1-4-methoxyphenyl) -2-isopropoxypropanoic acid.
  • Ethyl 3_ [3- (aminomethyl) -4-methoxyphenyl] -2-isopropoxypropanoate and 2-methoxy-6-methylnicotinic acid were treated in the same manner as in Example 19d) to give ethyl 2 -Isopropoxy-3- [4-methoxy-3- (1 [(2-methoxy-G-methyl-3-pyridyl) carbonyl] amino 1methyl) phenyl] propanoate was obtained.
  • Example 20d Ethyl 3- [3- (aminomethyl) -4-methoxyphenyl] -2-isopropoxypropanoate and 4-chloro-2-methoxybenzoic acid were prepared in Example 20d), followed by Example Id). The same treatment was carried out to obtain 3- (3-1 [(4-chloro-2-methoxybenzoyl) amino] methyltrimethoxy-4-phenyl) -2-isopropoxypropanoic acid.
  • N-dimethylformamide 400 mL was added dropwise 45 mL of 2,4-dichlorobenzozoyl chloride at 5-C over 1.5 hours. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the organic layer was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, a 1N aqueous hydrochloric acid solution () 2), a saturated aqueous ammonium chloride solution ( ⁇ 2), and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was suspended in diisopropyl ether (300 mL) and getyl ether (500 mL).
  • the solid was collected by filtration, washed with dimethyl ether, and washed with N- (2-methoxybenzyl) -2,4-dichlorobenzamide. 81. lg was obtained as a pale yellow solid.

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Description

明細書 力ルポン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬 技術分野
本発明は、 高血糖症、 高脂血症の予防，治療に有用な新規カルボン酸誘導体、 そ の塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物およびそれらからなる医薬に関 する。 従来技術
糖尿病 （Diabetes mel l i tus) は内因性インスリン （膝臓のランゲルハンス島 3 細胞で産生 ·分泌される血糖低下ホルモン） の絶対的または相対的欠乏による持続 的な高血糖状態のことをいい、 この状態が引き起こす代謝異常が様々な病態となつ て現れる疾患である。
糖尿病は、 治療上ィンスリンの投与が絶対的に必要なィンスリン依存性糖尿病 (insul in dependent diabe tes me l l i tus : IDDM：第一型糖尿病) とインスリン非 依存性糖尿病 (議 insul in dependent diabetes me l l i tus : NIDDM：第二型糖尿病） および、 その他の糖尿病 （二次性糖尿病：他の病気の一つの症状として糖尿病が発 症する場合） とに大別される。
特に生活の近代化に伴い、 過食、 運動不足などにより NIDDMが急増し、 社会問題 となっている。 IDDMが主に小児に発症するのに対し、 NIDDMは一般に中年以降の発 症が多く我が国糖尿病の大部分を占める。 遺伝的な素因に上記のような過食、 運動 不足、 肥満、 ストレスなどインスリンの働きを妨げる誘因 （インスリン抵抗性） が 加わり、 発症するといわれている。
このように糖尿病にはカロリーの過剰摂取と運動不足による肥満が関係してい るため、 その治療は食餌療法、 運動療法、 および薬物療法を三本柱とする。
しかし、 昨今の高齢化にともなう高齢者の増加で食餌療法や運動療法が難しい場 合も少なくない。 NIDDMの薬物療法では、 経口血糖降下薬としてトルプ夕マイド、 クロルプロパマ イド、 トラザミドなどのスルホニルゥレア （SU) 薬と塩酸メ卜ホルミン、 ブホルミ ンなどのビグアナイド （BG) 薬などが使用されているが、 NIDDMの病態の特徴はィ ンスリン不足とィンスリン抵抗であり、 鸱臓) 3細胞からのィンスリン分泌を刺激す る SU薬では、 ィンスリン分泌は十分あるのに標的臓器で上手くコントロールされず に高血糖がみられるという NIDDMのインスリン抵抗性に対しては、 有効な治療薬と はいえなかった。 また、 BG薬には乳酸アシドーシス発症の危険性があり一定の制限 下用いられることになる。 さらにこれらの薬物では副作用として重篤な低血糖を起 こす場合も多かった。
これらを改善するため新しい作用機序の薬物開発が進められており、 トロダリ夕 ゾン （Trogl i tazone) 、 ピオグリタゾン （Piogl i tazone) 、 口シグリ夕ゾン (Ros igl i tazone) などのチアゾリジン誘導体ほィンスリン抵抗性改善薬と呼ばれ、 膝臓からのインスリンの分泌を促進することなく、 インスリン抵抗性を改善 （イン スリン作用を増強） し、 血糖を低下させることができ近年注目を集めている。
チアゾリジン系の薬剤は脂肪細胞の分化に関係し、 核内受容体である PPAR r (peroxi some prol i ferator-act ivated receptor gamma：月旨方細月包の分ィ匕に重要な 転写因子） を介してその作用を発現していることがわかってきた （J. Biol. Chem. , 270, P12953-12956, 1995) 。 この前脂肪細胞の分化により TNF α、 FFAおよび lept in の分泌の少ない未成熟な小さな脂肪細胞が増加し、 結果としてィンスリン抵抗性が 改善される。
上記トロダリ夕ゾン、 ピオダリ夕ゾン、 ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導 体も PPARrの agon i stとして作用し、 ィンスリン抵抗性改善効果を発現している。 ところで、 PPARには rの他にも α、 /3などいくつかのサブタイプが発見されてお り、 いずれも脂質代謝に関係する遺伝子の発現を調節している。 これらのサブタイ プは同一生物種内でのホモロジ一よりも、 各サブタイプの異性物種の間でのホモ口 ジ一が高いこと、 および組織分布についてもァがほとんど脂肪組織に局在するのに 対し、 αは主に肝臓、 それから心臓や腎臓に存在していることから、 各サブタイプ のそれぞれが独立した機能を担っていると考えられていた。 近年 PPAR rは LPし acyl-CoA carboxylase, GPDHなどの遺伝子群の発現を亢進し、 当を脂質に変え貯蔵 する脂質同化作用を主として仲介するのに対して、 PPARaは脂肪酸の細胞内への取 り込み及びその酸化に関連した遺伝子群の発現を調節し資質を分解する脂質異化 作用を仲介することがわかってきた。
PPAR τ及び aの dua 1 agon i s tであるチアゾリジン誘導体としては特開平 9-48771 号公報などで開示される化合物が知られている。
また、 カルボン酸部分をその構造内に有するィンスリン抵抗性改善剤としてはい くつかの化合物が知られている（Current Pharmaceutical Design, 2, No.1, ρδ5-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No.17, p2121-2126, 1996) 。
しかし、 PPAR r agon i s tの一部の薬物では肝障害が報告されており使用にあたり 注意が必要であり、 その治療効果および毒性など副作用の両面で未だ十分に満足す る薬物は得られていない。
また、 チアゾリジン部分をカルボン酸誘導体に置換した化合物は、 文献的紹介に とどまり上市されていない。 さらにそのような化合物が PPARrおよび αの dual agonistとして使用できることは報告がなく、 ましてゃァ、 ひ、 および) 3の iple agonist作用については全く知られていない。 しかし、 上記で述べたような PPARァ agonistの毒性はチアゾリジン部分に由来する特有のものという推測もあり、 それ 以外の新たな構造で上記の作用を発現する化合物を発見できれば毒性を完全に回 避できる可能性があり非常に有用である。
これまでの薬物は動脈硬化と密接な関連を有する中性脂肪 （TG： Triglyceride) に関しても、 その効果は未だ十分ではない。
さらに PPAR 3は脂肪細胞分化の誘導作用が知られており （J.Biol. Chem. , 274, No.31, 21920-21925) 、 これによりコレステロールが低下することも報告されて おり（W09904815)、 さらにこのサブタイプに対する agonist活性をも有する化合物を 発見できれば、 これまでのィンスリン抵抗性改善薬のさらなる活性の向上や、 肝毒 性などの副作用の軽減が期待できる。
上記の点から優れた薬剤の開発が待望されている。 発明の開示
本発明者らは、 これら種々点を満たす抗高血糖症の予防や治療に有効な医薬の提 供を目的とし、 鋭意研究を行った結果、 新規な構造を有するカルボン酸誘導体が、 優れた抗高血糖 ·抗高脂血作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 (。
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1は水素原子、 水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6の アルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハ イドロキシアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルコキシ基、 炭素数 1な いし 6のアミノアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 1 ないし 6のハロゲン化アルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキルチオ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルコキ シ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキルチオ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキル基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルォキ シ基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル基、 炭素 数 2ないし 6のアルキニルォキシ基、 炭素数 2ないじ 6のアルキニルチオ基、 炭素数 6 ないし 12のァリール基、 炭素数 6ないし 12のァリールォキシ基、 炭素数 6ないし 12の ァリ一ルチオ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素数 7ないし 18のアル キルァリールォキシ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリールチオ基、 炭素数 7ない し 18のァラルキル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキルォキシ基もしくは炭素数 7ない し 18のァラルキルチオ基を； Lは単結合または二重結合、 またはそれぞれ 1以上の置 換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2ないし 6のアル ケニレン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Mは単結合、 またはそれ ぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2 ないし 6のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Tは単結合、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 3のアルキレン 基、 炭素数 2ないし 3のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 3のアルキニレン基 を； Wは 2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル基、 2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5 一イリデン基、 カルボキシル基、 または— C0N (Rwl) Rw2 (ここで 、 2はそれぞれ同 一または異なって水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有してい ても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もし くは炭素数 7ないし 19の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但 し、 上記の定義において、 Tが単結合であり、 Wが 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 5— ィル基、 または 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 5— ^ Γリデン基である場合を除く。 ； ^"—は、 単結合または二重結合を； Xは酸素原子、 1以上の置換基を有していてもよ い炭素数 2ないし 6のァルケ二レン基、 もしくはハイド口キシメチレン基、 または一 般式ー CQ— （ここで Qは酸素原子または硫黄原子を示す） 、 一 CQNRX— (ここで Qは前 記定義に同じ基を、 Rxは水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有し ていても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） 、 一 NRXCQ— （ここで Q、 Rxはそれぞれ前記定義に同じ基を示す） 、 — S02NRx— (ここで は前記定義に同じ基 を示す） 、 — NRxS02— (Rxは前記定義に同じ基を示す） 、 もしくは— NRxlCQNRx2— （こ こで Qは前記定義に同じ基を、 Rxlまたは Rx2はそれぞれ同一または異なつて水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有していても良い、 炭素数 1ないし 6の アルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香 族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但し、 上記の定義において、 T が単結合であり、 Xが酸素原子である場合を除く。 ； Yは 1以上の置換基を有してい てもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化 水素基、 または炭素数 3ないし 7の脂環式炭化水素基を；環 Zはさらに 0から 4の置換 基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 6 の芳香族炭化水素基をそれぞれ示し；一般式
Y^ L— X- T— (ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式
R1
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は、 環 Z上で 3個の原 子を介して互いに結合するものとする。 〕 で表されるカルボン酸锈導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物、 およびそれらからなる医薬一具体的に は、 PPAR aおよびァのデュアルァゴニスト作用に基づく医薬である前記の医薬； PPAR a、 j3およびァのトリプルァゴニス卜作用に基づく医薬である前記の医薬；ィ ンスリン抵抗性改善剤である前記の医薬；糖尿病の予防 ·治療剤である前記の医 薬； X症候群の予防 ·治療剤である前記の医薬一に関する。
本発明は、 上記一般式 （I ) で示される化合物、 その塩もしくはそのエステル またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して PPAR aおよびァのデ ュアルアゴニスト作用または PPARひ、 /3および rのトリプルァゴニスト作用が 有効な疾患を予防 '治療'改善する方法を提供する。 また、 本発明は、 上記一般 式 （I ) で示される化合物、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和 物を PPAR aおよびァのデュアルァゴニス卜作用または PPAR a、 3およびァのト リプルァゴニスト作用が有効な疾患の予防 ·治療'改善剤の製造に用いることを 提供する。
以下本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の内容は上記に示したとおりであるが、 好ましくは上記一般式 （I ) にお いて、 Wがカルボン酸である化合物、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの 水和物であり ；一般式 （I ) において、 R1がそれぞれ I以上の置換基を有していても よい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基である力ルポ ン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物であり ；一般式 ( I ) において、 環 Zがさらに 0から 4の置換基を有していてもよいベンゼン環であ るカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物であり、 一般式 （I ) において、 Xが一般式一 CQNRX— （ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示 す） または— NRXCQ— (ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示す） で示される基であ るカルボン酸锈導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物であり、 一般式 U ) において、 Yが 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12 の芳香族炭化水素基であるカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたは それらの水和物であり ；一般式 （I ) において、 Lまたは Mが炭素数 1ないし 6のアル キレン基であるカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水 和物であり ；一般式 （I ) において、 R1がそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよ い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数！ないし 6のアルコキシ基であり、 環 Zが さらに 0から 4の置換基を有していてもよいベンゼン環であるカルボン酸誘導体、 そ の塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物であり ；一般式 （I ) において、 Xが一般式一 CQNRx— (ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示す） または一 NRXCQ— (こ こで ま前記定義に同じ基を示す） で示される基であり、 Yが 1以上の置換基を有 していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化水素基であるカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物であり ；さらに好ましくは一般 式 （I ) において、 R1がそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ない し 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基であり、 環 Zがさらに 0から 4の 置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 Xが一般式一 CQNRX— (ここで Q、 R ま 前記定義に同じ基を示す） または一 NRXCQ— （ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示 す） で示される基であり、 Yが 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化水素基であるカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまた はそれらの水和物である。
本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある が、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、 幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学 異性体、 立体異性体、 互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
W、 R Rxl、 および Rx'2が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基を示す場合、 該アルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキル基を示し、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プ 口ピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、
1 -ペンチル基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチル基、 ネオペンチル基、 卜メチルブチル 基、 2-メチルブチル基、 1,卜ジメチルプロピル基、 1, 2 -ジメチルプロピル基、 n -へ キシル基、 i-へキシル基、 卜メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルぺ ンチル基、 1,卜ジメチルブチル基、 1， 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 1, 3 -ジメチルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3 -ジメチルブチル基、 卜ェチル ブチル基、 2 -ェチルブチル基、 1, 1, 2-トリメチルプロピル基、 1, 2, 2-トリメチルプ 口ピル基、 1-ェチル -1—メチルプロピル基、 卜ェチル -2—メチルプロピル基などが 挙げられ、 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n -ブ チル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t -プチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチル基、 ネオペンチル基、 卜メチルブチル基、 2-メチルブ チル基、 1, 1-ジメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、 II-へキシル基、 i -へ キシル基であり、 より好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピ ル基、 II-ブチル基、 i -ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 i -ぺ ンチル基、 sec-ペンチル基、 t-ペンチル基、 ネオペンチル基、 1-メチルブチル基、
2-メチルブチル基、 1,卜ジメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、 さらに好 ましくはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i -プチ ル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基であり、 もっとも好ましくはメチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 i-プロピル基である。
ここで、 「置換基を有していてもよい」 とは、 具体的には例えば、 水酸基；チォ ール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子；二トリル基；アジド基；ホルミル基；メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基などのアルキル基； ビ ニル基、 ァリル基、 プロぺニル基などのアルケニル基；ェチニル基、 ブチニル基、 プロパルギル基などのアルキニル基、 低級アルキル基に対応するメトキシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などのアルコキシ基；フルォロメチル基、 ジフ ルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基などのハロゲノアルキ ル基： ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基などのヒ ドロキシアルキル基；グァニジノ基；ホルムイミドイル基；ァセトイミドイル基； 力ルバモイル基：チォカルバモイル基；力ルバモイルメチル基、 力ルバモイルェチ ル基などの力ルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイ ル基などのアルキル力ルバモイル基；カルバミド基；ァセチル基などのアルカノィ ル基；アミノ基；メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基などの アルキルアミノ基；ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基 などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基 などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メ卜キシカルポニル基、 エトキシカルボ ニル基、 プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボ ニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルポニルメチル基、 メ トキシカルポニルェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 プロポキシカルボニル ェチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルォキシメチル基、 メチル ォキシェチル基、 ェチルォキシメチル基、 ェチルォキシェチル基などのアルキルォ キシアルキル基；メチルチオメチル基、 メチルチオェチル基、 ェチルチオメチル基、 ェチルチオェチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルァミノメチル基、 アミノエチルァミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカル ボニルォキシ基、 ェチルカルボニルォキシ基、 イソプロピルカルボニルォキシ基な どのアルキルカルボニルォキシ基；ォキシメチル基、 ベンジルォキシェチルォキシ ェチル基などのァリールアルコキシアルコキシアルキル基； ヒドロキシェチルォキ シメチル基、 ヒドロキシェチルォキシェチル基などのヒドロキシアルコキシアルキ ル基；ベンジルォキシメチル基、 ベンジルォキシェチル基、 ベンジルォキシプロピ ル基などのァリールアルコキシアルキル基； トリメチルアンモニォ基、 メチルェチ ルメチルアンモニォ基、 トリェチルアンモニォ基などの第四級アンモニォ基；シク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などのシク 口アルキル基；シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シ クロへキセニル基などのシクロアルケニル基；フエニル基、 ピリジニル基、 チェ二 ル基、 フリル基、 ピロリル基などのァリール基；メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ ロピルチオ基、 プチルチオ基などのアルキルチオ基；フエ二ルチオ基、 ピリジニル チォ基、 チェ二ルチオ基、 フリルチォ基、 ピロリルチオ基などのァリールチオ基； ベンジル基、 卜リチル基、 ジメトキシトリチル基などのァリール低級アルキル基； スルホニル基、 メシル基、 P-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベン ゾィル基などのァリロイル基；フルオロフェニル基、 ブロモフエニル基などのハロ ゲノアリール基；メチレンジォキシ基などのォキシアルコキシ基などの置換基で置 換されていてもよいことを意味する。
「1以上の置換基を有していてもよい」 とは、 これらの基を任意に組み合わせて 1または複数個有していてもよいことを意味し、 例えば水酸基、 チォ一ル基、 ニト 口基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アジド基、 ホルミル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコ キシ基なども本願発明中に含まれる。
以下、 本願発明中において 「置換基を有していてもよい」 および 「1以上の置換 基を有していてもよい」 とは上記意味を有するものとする。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す場 合、 該アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を 示し、 具体的には前記アルキル基の末端に酸素原子が結合したものが相当し、 例え ばメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i -プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i- ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 卜ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ基、 i-ペンチルォ キシ基、 sec-ペンチルォキシ基、 t-ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 卜 メチルブトキシ基、 2-メチルブトキシ基、 1,卜ジメチルプロポキシ基、 1, 2-ジメチ ルプロポキシ基、 n-へキシルォキシ基、 i-へキシルォキシ基、 卜メチルペンチルォ キシ基、 2-メチルペンチルォキシ基、 3-メチルペンチルォキシ基、 1,卜ジメチルブ トキシ基、 1, 2-ジメチルブトキシ基、 2, 2 -ジメテルブトキシ基、 1, 3-ジメチルブト キシ基、 2, 3-ジメチルブ卜キシ基、 3, 3-ジメチルブトキシ基、 卜ェチルブトキシ基、 2 -ェチルブトキシ基、 1, 1, 2 -トリメチルプロポキシ基、 1, 2, 2-トリメチルプロポキ シ基、 卜ェチル - 1一メチルプロポキシ基、 卜ェチル- 2—メチルプロポキシ基などが 挙げられ、 好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 卜プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ 基、 i-ペンチルォキシ基、 sec-ペンチルォキシ基、 t-ペンチルォキシ基、 ネオペン チルォキシ基、 卜メチルブトキシ基、 2-メチルブトキシ基、 1,卜ジメチルプロポキ シ基、 1, 2-ジメチルプロポキシ基、 n-へキシルォキシ基、 i-へキシルォキシ基であ り、 より好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 π-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n -ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 n-ペンチルォキシ 基、 i-ペンチルォキシ基、 sec-ペンチルォキシ基、 t-ペンチルォキシ基、 ネオペン チルォキシ基、 卜メチルブトキシ基、 2-メチルブトキシ基、 1,卜ジメチルプロポキ シ基、 1, 2-ジメチルプロポキシ基、 さらに好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 n - プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 II-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 もっとも好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i - プロポキシ基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基を示す 場合、 該アルキルチオ基とは、 炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルチ ォ基を示し、 具体的には前記アルキル基の末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 II-プロピルチオ基、 i -プロピルチオ基、 n-ブ チルチオ基、 卜プチルチオ基、 sec-ブチルチオ基、 .t -プチルチオ基、 n-ペンチルチ ォ基、 i-ペンチルチオ基、 sec-ペンチルチオ基、 t-ペンチルチオ基、 ネオペンチル チォ基、 卜メチルプチルチオ基、 2-メチルプチルチオ基、 1,卜ジメチルプロピルチ ォ基、 1, 2-ジメチルプロピルチオ基、 n-へキシルチオ基、 卜へキシルチオ基、 卜メ チルペンチルチオ基、 2-メチルペンチルチオ基、 3-メチルペンチルチオ基、 1,卜ジ メチルプチルチオ基、 1, 2 -ジメチルブチルチオ基、 2, 2-ジメチルブチルチオ基、 1, 3 - ジメテルブチルチオ基、 2, 3-ジメチルブチルチオ基、 3, 3-ジメチルブチルチオ基、 卜ェチルプチルチオ基、 2-ェチルプチルチオ基、 1, 1, 2-トリメチルプロピルチオ基、 1, 2, 2-トリメチルプロピルチオ基、 卜ェチル - 1一メチルプロピルチオ基、 卜ェチル -2-メチルプロピルチオ基などが挙げられ、 好ましくは、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 n-プロピルチオ基、 i-プロピルチオ基、 II -プチルチオ基、 卜プチルチオ基、 sec-プチルチオ基、 t -プチルチオ基、 n-ペンチルチオ基、 i-ペンチルチオ基、 sec- ペンチルチオ基、 t-ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 卜メチルプチルチオ基、
2-メチルプチルチオ基、 1,卜ジメチルプロピルチオ基、 1, 2-ジメチルプロピルチオ 基、 n-へキシルチオ基、 i-へキシルチオ基であり、 より好ましくは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチオ基、 i-プロピルチオ基、 π-プチルチオ基、 i-ブチル チォ基、 sec -プチルチオ基、 t-プチルチオ基、 n-ペンチルチオ基、 i-ペンチルチオ 基、 sec-ペンチルチオ基、 t-ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 卜メチルプチ ルチオ基、 2 -メチルプチルチオ基、 1,卜ジメチルプロピルチオ基、 1, 2-ジメチルプ ロピルチオ基、 さらに好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチオ基、 i -プロピルチオ基、 n -プチルチオ基、 i-プチルチオ基、 sec-プチルチオ基、 t-プチ ルチオ基であり、 もっとも好ましくはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチ ォ基、 i-プロピルチオ基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル 基を示す場合、 該ハイドロキシアルキル基とは、 上記炭素数 1〜6の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基において、 置換可能な部位がハイドロキシ基で置換された基 を示す。 具体的には例えばハイドロキシメチル基、 2-ハイドロキシェチル基、 卜ノ、 ィドロキシェチル基などが挙げられる。
同様にして R1力 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハイドロキ シアルコキシ基を示す場合、 該ハイドロキシアルコキシ基とは、 上記炭素数 1〜6 の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基において、 置換可能な部位がハイドロキシ 基で置換された基を示す。 具体的には例えばハイドロキシメトキシ基、 2-ハイドロ キシエトキシ基、 卜ハイドロキシエトキシ基などが挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハイドロキ シアルキルチオ基を示す場合、 該ハイドロキシアルキルチオ基とは、 上記炭素数 1 〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基において、 置換可能な部位がハイド ロキシ基で置換された基を示す。 具体的には例えばハイドロキシメチルチオ基、 2 - ハイドロキシェチルチオ基、 卜ハイドロキシェチルチオ基などが挙げられる。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基を示 す場合、 該ァミノアルキル基とは、 上記炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキル基において、 置換可能な部位がァミノ基で置換された基を示す。 具体的には 例えばアミノメチル基、 2-アミノエチル基、 卜アミノエチル基などが挙げられる。 同様にして R1が 1以上の g換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のァミノアル コキシ基を示す場合、 該ァミノアルコキシ基とは、 上記炭素数 1 ~ 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルコキシ基において、 置換可能な部位がァミノ基で置換された基を 示す。 具体的には例えばアミノメトキシ基、 2-アミノエトキシ基、 1-アミノエトキ シ基などが挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のァミノアル キルチオ基を示す場合、 該アミノアルキルチオ基とは、 上記炭素数 1〜6の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルチオ基において、 置換可能な部位がァミノ基で置換され た基を示す。 具体的には例えばアミノメチルチオ基、 2-アミノエチルチオ基、 1-ァ ミノェチルチオ基などが挙げられる。 -
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキル基 を示す場合、 該ハロゲン化アルキル基とは、 上記炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基において、 置換可能な部位が 1以上のハロゲン原子で置換された 基を示す。 ここでハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 などをいう。 具体的には例えばフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2-フル ォロェチル基、 1-フルォロェチル基などが挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハロゲン化 アルコキシ基を示す場合、 該ハロゲン化アルコキシ基とは、 上記炭素数 1〜6の直 鎖もしぐは分枝鎖状のアルコキシ基において、 置換可能な部位が 1以上のハロゲン 原子で置換された基を示す。 具体的には例えばフルォロメトキシ基、 トリフルォロ メトキシ基、 2-フルォロエトキシ基、 卜フルォロエトキシ基などが挙げられる。 同様にして R1力 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 6のハロゲン化 アルキルチオ基を示す場合、 該ハロゲン化アルキルチオ基とは、 上記炭素数 1〜6 の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基において、 置換可能な部位が 1以上のハ ロゲン原子で置換された基を示す。 具体的には例えばフルォロメチルチオ基、 トリ フルォロメチルチオ基、 2-フルォロェチルチオ基、 卜フルォロェチルチオ基などが 挙げられる。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基 を示す場合、 該アルコキシアルキル基とは、 上記炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基において、 置換可能な部位が上記炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルコキシ基で置換された基を示す。 具体的には例えばメトキシメチル基、 エトキシメチル基、 卜メトキシェチル基、 2-メトキシェチル基、 卜エトキシェチル 基、 2-エトキシェチル基などが挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 12のアルコキシ アルコキシ基を示す場合、 該アルコキシアルコキシ基とは、 上記炭素数 1〜6の直 鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基において、 置換可能な部位が上記炭素数 1〜6 の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基で置換された基を示す。 具体的には例えば メトキシメトキシ基、 エトキシメトキシ基、 1-メトキシェトキシ基、 2-メトキシェ トキシ基、 卜エトキシエトキシ基、 2-エトキシエトキシ基などが挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 12のアルコキシ アルキルチオ基を示す場合、 該アルコキシアルキルチオ基とは、 上記炭素数 1〜6 の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルチオ基において、 置換可能な部位が上記炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基で置換された基を示す。 具体的には 例えばメトキシメチルチオ基、 エトキシメチルチオ基、 1 -メトキシェチルチオ基、 2-メトキシェチルチオ基、 卜ェトキシェチルチオ基、 2-エトキシェチルチオ基など が挙げられる。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 7のシクロアルキル基を示 す場合、 該シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜7の環状のアルキル基を意味し、 具体 的には例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへ キシル基、 シクロへプチル基が拳げられる。
同様にして R1力 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 7のシクロアル キルォキシ基を示す場合、 該シクロアルキルォキシ基とは、 上記炭素数 3〜7の環状 のアルキル基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には 例えば、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ 基、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基が挙げられる。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 7のシクロアル キルチオ基を示す場合、 該シクロアルキルチオ基とは、 上記炭素数 3〜7のシクロア ルキル基において、 その末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 具体的には例え ば、 シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロ へキシルチオ基、 シク口へプチルチオ基が挙げられる。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニル基を示す場 合、 該ァルケニル基とは、 炭素数 2〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基を示 し、 上記炭素数 2以上のアルキル基中に 2重結合を有する化合物残基をいう。 具体的 には例えばェテニル基、 卜プロペン-卜ィル基、 2-プロペン-卜ィル基、 3-プロペン -卜ィル基、 卜ブテン-卜ィル基、 卜ブテン- 2-ィル基、 卜ブテン- 3-ィル基、 卜ブテ ン- 4-ィル基、 2-ブテン-卜ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基、 卜メチル -卜プロペン-卜 ィル基、 2-メチル -卜プロペン-卜ィル基、 1-メチル -2-プロペン-卜ィル基、 2-メチ ル- 2-プロペン- 1-ィル基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィル基、 2-メチル -卜ブテン-卜ィ ル基、 3 -メチル -1-ブテン- 1-ィル基、 卜メチル -2-ブテン-卜ィル基、 2-メチル- 2 - ブテン-卜ィル基、 3-メチル -2-ブテン-卜ィル基、 卜メチル -3-ブテン-卜ィル基、 2-メチル -3-ブテン-卜ィル基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィル基、 卜ェチル -卜ブテン -卜ィル基、 2-ェチル -卜ブテン-卜ィル基、 3-ェチル -卜ブテン-卜ィル基、 卜ェチ ル- 2-ブテン-卜ィル基、 2-ェチル -2-ブテン-卜ィル基、 3-ェチル -2-ブテン-卜ィル 基、 卜ェチル -3-ブテン-卜ィル基、 2 -ェチル -3-ブテン-卜ィル基、 3-ェチル -3 -ブ テン-卜ィル基、 1,卜ジメチル-卜ブテン-卜ィル基、 1, 2-ジメチル -1-ブテン- 1 -ィ ル基、 1, 3-ジメチル-卜ブテン-卜ィル基、 2, 2-ジメチル- 1-ブテン- 1-ィル基、 3, 3 - ジメチル-卜ブテン-卜ィル基、 1,卜ジメチル- 2 -ブテン -卜ィル基、 1, 2 -ジメチル- 2 -ブテン-卜ィル基、 1, 3-ジメチル- 2-ブテン-卜ィル基、 2, 2-ジメチル -2-ブテン -
1 -ィル基、 3, 3-ジメチル -2-ブテン- 1-ィル基、 1,卜ジメチル- 3-ブテン- 1-ィル基、
1, 2 -ジメチル- 3 -ブテン-卜ィル基、 1, 3 -ジメチル -3 -ブテン -卜ィル基、 2, 2-ジメチ ル- 3-ブテン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル- 3 -ブテン-卜ィル基、 卜ペンテン-卜ィル基、
2 -ペンテン-卜ィル基、 3-ペンテン-卜ィル基、 4-ペンテン-卜ィル基、 卜ペンテン - 2-ィル基、 2-ペンテン- 2-ィル基、 3-ペンテン- 2-ィル基、 4-ペンテン- 2-ィル基、 卜ペンテン- 3-ィル基、 2-ペンテン- 3-ィル基、 卜ペンテン-卜ィル基、 2-ペンテン -卜ィル基、 3-ペンテン-卜ィル基、 4-ペンテン-卜ィル基、 卜ペンテン- 2-ィル基、 2 -ペンテン- 2-ィル基、 3-ペンテン- 2-ィル基、 4-ペンテン- 2-ィル基、 卜ペンテン -3 -ィル基、 2-ペンテン- 3-ィル基、 卜メチル -卜ペンテン-卜ィル基、 2-メチル-卜 ペンテン- 1-ィル基、 3-メチル-卜ペンテン-卜ィル基、 4-メチル -卜ペンテン-卜ィ ル基、 卜メチル -2-ペンテン- 1-ィル基、 2-メチル -2-ペンテン- 1-ィル基、 3-メチル -2 -ペンテン-卜ィル基、 4-メチル _2-ペンテン- 1-ィル基、 卜メチル -3-ペンテン -1- ィル基、 2-メチル -3-ペンテン-卜ィル基、 3-メチル -3-ペンテン-卜ィル基、 4-メチ ル -3-ペンテン-卜ィル基、 卜メチル -4-ペンテン-卜ィル基、 2-メチル -4-ペンテン -卜ィル基、 3-メチル -4-ペンテン- 1-ィル基、 4-メチル -4-ペンテン- 1-ィル基、 1 - メチル -卜ペンテン- 2-ィル基、 2-メチル -1-ペンテン- 2-ィル基、 3-メチル -卜ペン テン- 2-ィル基、 4-メチル -1-ペンテン- 2-ィル基、 1-メチル -2-ペンテン- 2-ィル基、 2-メチル -2-ペンテン- 2-ィル基、 3-メチル -2-ペンテン- 2-ィル基、 4-メチル -2 -べ ンテン- 2-ィル基、 卜メチル -3-ペンテン- 2-ィル基、 2-メチル -3-ペンテン- 2-ィル 基、 3-メチル -3-ペンテン- 2-ィル基、 4-メチル -3-ペンテン- 2-ィル基、 1-メチル- 4 -ペンテン- 2-ィル基、 2-メチル -4-ペンテン- 2-ィル基、 3-メチル -4-ペンテン- 2- ィル基、 4-メチル -4-ペンテン- 2-ィル基、 卜メチル -卜ペンテン- 3-ィル基、 2-メチ ル-卜ペンテン- 3-ィル基、 3-メチル -1-ペンテン- 3-ィル基、 4-メチル -卜ペンテン -3-ィル基、 1-メチル -2-ペンテン- 3-ィル基、 2-メチル -2-ペンテン- 3-ィル基、 3- メチル -2-ペンテン- 3-ィル基、 4-メチル -2-ペンテン- 3-ィル基、 卜へキセン-卜ィ ル基、 卜へキセン- 2-ィル基、 卜へキセン- 3-ィル基、 卜へキセン- 4-ィル基、 卜へ キセン- 5-ィル基、 卜へキセン- 6-ィル基、 2-へキセン- 1-ィル基、 2-へキセン- 2 -ィ ル基、 2-へキセン- 3-ィル基、 2-へキセン- 4-ィル基、 2-へキセン- 5-ィル基、 2 -へ キセン- 6-ィル基、 3-へキセン-卜ィル基、 3-へキセン -2-ィル基、 3-へキセン- 3-ィ ル基などが挙げられ、 好ましくはェテニル基、 卜プロペン-卜ィル基、 2-プロペン -卜ィル基、 3-プロペン-卜ィル基、 卜ブテン-卜ィル基、 卜ブテン- 2-ィル基、 卜ブ テン- 3-ィル基、 卜ブテン- 4-ィル基、 2-ブテン-卜ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基、 卜 メチル -卜プロペン-卜ィル基、 2 -メチル -卜プロペン-卜ィル基、 卜メチル -2-プロ ペン-卜ィル基、 2-メチル -2-プロペン-卜ィル基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィル基、
2 -メチル -卜ブテン-卜ィル基、 3 -メチル -I-ブテン-卜ィル基、 卜メチル -2-ブテン -卜ィル基、 2 -メチル -2-ブテン- 1-ィル基、 3 -メチル -2-ブテン- 1-ィル基、 トメチ ル- 3-ブテン-卜ィル基、 2-メチル -3-ブテン-卜ィル基、 3-メチリレ -3-ブテン-卜ィル 基、 卜ェチル -卜ブテン-卜ィル基、 2-ェチル -1-ブテン- 1-ィル基、 3-ェチル -1 -ブ テン-卜ィル基、 卜ェチル -2-ブテン-卜ィル基、 2 -ェチル -2-ブテン-卜ィル基、 3- ェチル -2-ブテン-卜ィル基、 卜ェチル -3-ブテン-卜ィル基、 2-ェチル -3-ブテン-卜 ィル基、 3-ェチル -3-ブテン- 1-ィル基、 1,卜ジメチル- 1-ブテン- 1-ィル基、 1, 2 -ジ メチル -卜ブテン- 1-ィル基、 1， 3-ジメチル- 1-ブテン-卜ィル基、 2, 2-ジメチル- 1- ブテン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル -卜ブテン-卜ィル基、 1, 1-ジメチル- 2-ブテン- 1 - ィル基、 1, 2 -ジメチル- 2 -ブテン-卜ィル基、 1, 3 -ジメチル -2-ブテン-卜ィル基、 2, 2- ジメチル -2-ブテン- 1-ィル基、 3, 3-ジメチル- 2-ブテン- 1-ィル基、 1,卜ジメチル-
3-ブテン-卜ィル基、 1, 2-ジメチル- 3-ブテン-卜ィル基、 1, 3-ジメチル- 3-ブテン -
1 -ィル基、 2, 2-ジメチル -3-ブテン- 1-ィル基、 3, 3-ジメチル -3-ブテン-卜ィル基で あり、 より好ましくはェテニル基、 卜プロペン-卜ィル基、 2-プロペン-卜ィル基、 3-プロペン- 1-ィル基、 卜ブテン- 1-ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3-ィル 基、 卜ブテン- 4-ィル基、 2-ブテン-卜ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基、 卜メチル -1 -プ 口ペン-卜ィル基、 2-メチル -1-プロペン-卜ィル基、 卜メチル -2-プロペン-卜ィル 基、 2-メチル -2-プロペン- 1-ィル基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィル基、 2-メチル-卜 ブテン-卜ィル基、 3-メテル-卜ブテン- 1-ィル基、 卜メチル -2-ブテン-卜ィル基、
2-メチル -2-ブテン-卜ィル基、 3-メチル -2-ブテン-卜ィル基、 卜メチル -3-ブテン -卜ィル基、 2-メチル -3-ブテン- 1-ィル基、 3-メチル -3-ブテン- 1-ィル基であり、 もっとも好ましくはェテニル基、 卜プロペン-卜ィル基、 2-プロペン- 1-ィル基、 3 - プロペン-卜ィル基、 卜ブテン-卜ィル基、 卜ブテン- 2-ィル基、 卜ブテン- 3-ィル基、 卜ブテン- 4-ィル基、 2-ブテン-卜ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニル ォキシ基を示す場合、 該アルケニルォキシ基とは、 上記炭素数 2〜 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルケニル基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には例えばェテニルォキシ基、 卜プロペン-卜ィルォキシ基、 2-プロペン -卜 ィルォキシ基、 3-プロペン-卜ィルォキシ基、 1-ブテン-卜ィルォキシ基、 卜ブテン -2 -ィルォキシ基、 卜ブテン- 3-ィルォキシ基、 卜プテン- 4-ィルォキシ基、 2-ブテ ン-卜ィルォキシ基、 2-ブテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -卜プロペン-卜ィルォキ シ基、 2-メチル -1-プロペン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2-プロペン-卜ィルォキシ 基、 2-メチル -2-プロペン-卜ィルォキシ基、 1-メチル -1-ブテン-卜ィルォキシ基、
2-メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 卜メチ ル- 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -2- ブテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブテン -卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 卜ェチル -1-ブテン- 1-ィ ルォキシ基、 2-ェチル -卜ブテン- 1-ィルォキシ基、 3-ェチル -1-ブテン-卜ィルォキ シ基、 卜ェチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-ェチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、
3 -ェチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 卜ェチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-ェチ ル- 3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 3-ェチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 1，卜ジメチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメチル -1-ブテン- 1-ィルォキシ基、 1, 3-ジメチ ル-卜ブテン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル -1-ブテン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメ チル-卜ブテン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル- 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2 -ジ メチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2, 2- ジメチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、
1,卜ジメチル- 3-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメチル- 3-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル- 3-ブテン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル- 3-ブテン-卜ィルォキシ基、 卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 2-ペンテ ン-卜ィルォキシ基、 3-ペンテン-卜ィルォキシ基、 4-ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜ペンテン- 2-ィルォキシ基、 2-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-ペンテン- 2-ィルォ キシ基、 4-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 卜ペンテン- 3-ィルォキシ基、 2-ペンテン - 3 -ィルォキシ基、 卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 2-ペンテン-卜ィルォキシ基、 3 -ぺ ンテン-卜ィルォキシ基、 4-ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜ペンテン- 2-ィルォキシ 基、 2-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 4-ペンテン- 2-ィ ルォキシ基、 卜ペンテン- 3-ィルォキシ基、 2_ペンテン- 3-ィルォキシ基、 卜メチル -卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル- 卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 4-メチル -卜ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2 - ペンテン-卜ィルォキシ基、 2-メチリレ- 2-ペンテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -2 -べ ンテン-卜ィルォキシ基、 4-メチル -2-ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -3-ペン テン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ペンテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ペンテ ン-卜ィルォキシ基、 4-メチル -3-ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -4-ペンテン -卜ィルォキシ基、 2-メチル -4_ペンテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -4-ペンテン 卜ィルォキシ基、 4-メチル -4-ペンテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -卜ペンテン- 2 - ィルォキシ基、 2-メチル -卜ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -卜ペンテン- 2-ィ ルォキシ基、 4-メチル -1-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -2-ペンテン- 2-ィル ォキシ基、 2-メチル -2-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ペンテン- 2-ィルォ キシ基、 4-メチル -2-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -3-ペンテン- 2-ィルォキ シ基、 2-メチル -3-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -3-ペンテン- 2-ィルォキシ 基、 4-メチル -3-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -4-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 2-メチル -4-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -4-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 4- メチル -4-ペンテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -1-ペンテン- 3-ィルォキシ基、 2-メ チル -1-ペンテン- 3-ィルォキシ基、 3-メチル -卜ペンテン- 3-ィルォキシ基、 4-メチ ル-卜ペンテン- 3-ィルォキシ基、 卜メチル -2-ペンテン- 3-ィルォキシ基、 2-メチル - 2 -ペンテン- 3-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ペンテン- 3-ィルォキシ基、 4-メチル- 2 -ペンテン- 3-ィルォキシ基、 卜へキセン-卜ィルォキシ基、 卜へキセン- 2-ィルォ キシ基、 卜へキセン- 3-ィルォキシ基、 卜へキセン- 4-ィルォキシ基、 卜へキセン - 5-ィルォキシ基、 卜へキセン- 6-ィルォキシ基、 2-へキセン-卜ィルォキシ基、 2-へ キセン- 2-ィルォキシ基、 2-へキセン- 3-ィルォキシ基、 2-へキセン- 4-ィルォキシ 基、 2-へキセン- 5-ィルォキシ基、 2-へキセン- 6-ィルォキシ基、 3-へキセン-卜ィ ルォキシ基、 3-へキセン -2-ィルォキシ基、 3-へキセン- 3-ィルォキシ基などが挙げ られ、 好ましくはェテニルォキシ基、 卜プロペン-卜ィルォキシ基、 2 -プロペン -卜 ィルォキシ基、 3-プロペン-卜ィルォキシ基、 卜ブテン-卜ィルォキシ基、 卜ブテン -2 -ィルォキシ基、 卜ブテン- 3-ィルォキシ基、 卜ブテン- 4-ィルォキシ基、 2-ブテ ン-卜ィルォキシ基、 2-ブテン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -卜プロペン-卜ィルォキ シ基、 2-メチル -卜プロペン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2-プロペン-卜ィルォキシ 基、 2-メチル -2-プロペン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、
2 -メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -1-ブテン-卜ィルォキシ基、 卜メチ ル- 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル- 2 - ブテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブテン - 1-ィルォキシ基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィル才キシ基、 卜ェチル -1-ブテン- 1 -ィ ルォキシ基、 2-ェチル -卜プテン-卜ィルォキシ基、 3-ェチル -1-ブテン- 1-ィルォキ シ基、 卜ェチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-ェチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、
3-ェチル -2-ブテン- 1-ィルォキシ基、 卜ェチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 2-ェチ ル- 3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 3-ェチル -3-ブテン- 1-ィルォキシ基、 1,卜ジメチル - 1-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメチル- 1-ブテン- 1-ィルォキシ基、 1, 3-ジメチ ル -卜ブテン -卜ィルォキシ基、 2, 2 -ジメチル- 1 -ブテン - 1 -ィルォキシ基、 3， 3 -ジメ チル-卜ブテン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル -2 -ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジ メチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル- 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2, 2 - ジメチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、
1,卜ジメチリレ- 3-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基であり、 より好ましくはェテニルォキシ基、 卜プロペン-卜ィルォキシ基、 2-プロペン-卜ィルォキシ基、 3-プロペン-卜ィルォ キシ基、 卜ブテン-卜ィルォキシ基、 卜ブテン- 2-ィルォキシ基、 卜ブテン- 3-ィル ォキシ基、 卜ブテン- 4-ィルォキシ基、 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2-ブテン- 2 -ィ ルォキシ基、 卜メチル-卜プロペン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -卜プロペン-卜ィル ォキシ基、 卜メチル -2-プロペン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -2-プロペン- 1-ィルォ キシ基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -卜ブテン-卜ィルォキシ基、 3 -メチル -卜ブテン- 1-ィルォキシ基、 卜メチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2-メチ ル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -2-ブテン-卜ィルォキシ基、 卜メチル- 3 - ブテン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブテン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ブテン -卜ィルォキシ基であり、 さらに好ましくはェテニルォキシ基、 卜プロペン-卜ィル ォキシ基、 2-プロペン-卜ィルォキシ基、 3-プロペン-卜ィルォキシ基、 卜ブテン- 卜ィルォキシ基、 卜ブテン- 2-ィルォキシ基、 卜ブテン- 3-ィルォキシ基、 卜ブテン - 4-ィルォキシ基、 2-ブテン-卜ィルォキシ基、 2-ブテン- 2-ィルォキシ基であり、 もっとも好ましくはェテニルォキシ基、 卜プロペン-卜ィルォキシ基、 2-プロペン -卜ィルォキシ基、 3-プロペン- 1-ィルォキシ基である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニル チォ基を示す場合、 該ァルケ二ルチオ基とは、 上記炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルケニル基において、 その末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 具 体的には例えばェテニルチオ基、 卜プロペン- 1-ィルチオ基、 2-プロペン- 1-ィルチ ォ基、 3-プロペン-卜ィルチオ基、 1-ブテン- 1-ィルチオ基、 卜ブテン- 2-ィルチオ 基、 卜ブテン- 3-ィルチオ基、 卜ブテン- 4-ィルチオ基、 2-ブテン- 1-ィルチオ基、
2 -ブテン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -1 -プロペン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -1-プロべ ン -卜ィルチオ基、 卜メチル -2-プロペン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -2-プロペン -卜 ィルチオ基、 卜メチル -1-ブテン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜ブテン- 1-ィルチオ基、
3 -メチル -卜ブテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 2-メチル- 2-ブテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブテン- 卜ィルチオ基、 2-メチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィルチオ 基、 1-ェチル -1-ブテン-卜ィルチオ基、 2-ェチル -卜ブテン-卜ィルチオ基、 3-ェチ ル-卜ブテン-卜ィルチオ基、 卜ェチル -2-ブテン- 1-ィルチオ基、 2-ェチル -2-ブテ ン- 1-ィルチオ基、 3-ェチル -2-ブテン- イルチオ基、 卜ェチル -3-ブテン- 1-ィル チォ基、 2-ェチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 3-ェチル -3-ブテン- 1-ィルチオ基、 1, 1- ジメチル- 1 -プテン -卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチル-卜ブテン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジ メチル -卜ブテン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル- 1-ブテン- 1-ィルチオ基、 3, 3-ジメ チル-卜ブテン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチ ル -2 -ブテン -卜ィルチオ基、 1, 3 -ジメチル -2-ブテン -卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル - 2 -ブテン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル-
3 -ブテン-卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチル- 3-ブテン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジメチル -3- ブテン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル -3-ブテン- 1-ィルチオ基、 3, 3-ジメチル- 3-ブ テン-卜ィルチオ基、 卜ペンテン-卜ィルチオ基、 2-ペンテン- イルチオ基、 3-ぺ ンテン-卜ィルチオ基、 4-ペンテン-卜ィルチオ基、 1-ペンテン- 2-ィルチオ基、 - ペンテン- 2-ィルチオ基、 3-ペンテン- 2-ィルチオ基、 4-ペンテン- 2-ィルチオ基、 卜ペンテン- 3-ィルチオ基、 2-ペンテン- 3-ィルチオ基、 卜ペンテン-卜ィルチオ基、 2 -ペンテン-卜ィルチオ基、 3-ペンテン-卜ィルチオ基、 4-ペンテン-卜ィルチオ基、
1-ペンテン- 2-ィルチオ基、 2-ペンテン- 2-ィルチオ基、 3-ペンテン- 2-ィルチオ基、
4-ペンテン- 2-ィルチオ基、 卜ペンテン- 3-ィルチオ基、 2-ペンテン- 3-ィルチオ基、 卜メチル -卜ペンテン-卜ィルチオ基、 2-メテリレ- 1-ペンテン-卜ィルチオ基、 3-メチ ル-卜ペンテン-卜ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンテン- 1-ィルチオ基、 卜メチル -2- ペンテン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2-ペンテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-ペンテ ン -卜ィルチオ基、 4-メチル -2-ペンテン- 1-ィルチオ基、 1-メチル -3-ペンテン- 1 - ィルチオ基、 2-メチル -3-ペンテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ペンテン-卜ィルチ ォ基、 4-メチル -3-ペンテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -4-ペンテン- 1-ィルチオ基、
2-メチル -4-ペンテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -4-ペンテン-卜ィルチオ基、 4-メチ ル- 4 -ペンテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -卜ペンテン- 2-ィルチオ基、 2-メチル-卜 ペンテン- 2-ィルチオ基、 3-メチル -1-ペンテン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンテ ン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -2-ペンテン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -2-ペンテン- 2- ィルチオ基、 3-メチル -2-ペンテン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -2-ペンテン- 2-ィルチ ォ基、 卜メチル -3-ペンテン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -3-ペンテン- 2-ィルチオ基、
3-メチル -3-ペンテン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -3-ペンテン- 2-ィルチオ基、 卜メチ ル -4-ペンテン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -4-ペンテン- 2-ィルチオ基、 3-メチル- 4- ペンテン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -4-ペンテン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -卜ペンテ ン -3-ィルチオ基、 2-メチル -卜ペンテン- 3-ィルチオ基、 3-メチル -卜ペンテン- 3- ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンテン- 3-ィルチオ基、 卜メチル -2-ペンテン- 3-ィルチ ォ基、 2-メチル -2-ペンテン- 3-ィルチオ基、 3-メチル -2-ペンテン- 3-ィルチオ基、 4-メチル -2-ペンテン- 3-ィルチオ基、 卜へキセン-卜ィルチオ基、 卜へキセン- 2 -ィ ルチオ基、 卜へキセン- 3-ィルチオ基、 卜へキセン- 4-ィルチオ基、 卜へキセン- 5 - ィルチオ基、 卜へキセン- 6-ィルチオ基、 2-へキセン- 1-ィルチオ基、 2-へキセン -
2 -ィルチオ基、 2-へキセン- 3-ィルチオ基、 2-へキセン- 4-ィルチオ基、 2-へキセン -5 -ィルチオ基、 2-へキセン- 6-ィルチオ基、 3-へキセン-卜ィルチオ基、 3-へキセ ン -2-ィルチオ基、 3-へキセン- 3-ィルチオ基などが挙げられ、 好ましくはェテニル チォ基、 卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-プロペン-卜ィルチオ基、 3-プロペン-卜ィ ルチオ基、 卜ブテン-卜ィルチオ基、 卜ブテン- 2-ィルチオ基、 卜ブテン- 3-ィルチ ォ基、 1-ブテン- 4-ィルチオ基、 2-ブテン-卜ィルチオ基、 2-ブテン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜プロペン-卜ィルチオ基、 1-メチ ル -2 -プロペン-卜ィルチオ基、 2-メチリレ- 2-プロペン-卜ィルチオ基、 卜メチル -1 - ブテン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜ブテン- 1-ィルチオ基、 3-メチル -1-ブテン -卜 ィルチオ基、 卜メチル -2-ブテン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -2-ブテン- 1-ィルチオ基、
3-メチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 2-メチル- 3-ブテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 卜ェチル -卜ブテン- 卜ィルチオ基、 2-ェチル -卜ブテン-卜ィルチオ基、 3-ェチル -卜ブテン- 1-ィルチオ 基、 卜ェチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 2-ェチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 3-ェチ ル -2-ブテン- 1-ィルチオ基、 卜ェチル -3-ブテン- 1-ィルチオ基、 2-ェチル -3-ブテ ン -卜ィルチオ基、 3-ェチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル-卜ブテン- 1 - ィルチオ基、 1, 2-ジメチル-卜ブテン- 1-ィルチオ基、 1, 3-ジメテル-卜ブテン- 1-ィ ルチオ基、 2, 2-ジメチル -1-ブテン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメテル-卜ブテン- 1-ィル チォ基、 1,卜ジメチル- 2-ブテン-卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチル -2-ブテン-卜ィルチ ォ基、 1, 3-ジメチル- 2-ブテン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル -2-ブテン-卜ィルチオ 基、 3, 3-ジメチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル- 3-ブテン-卜ィルチオ基、 1, 2 -ジメテル- 3 -ブテン-卜ィルチオ基、 1, 3 -ジメチル- 3 -ブテン-卜ィルチオ基、
2, 2-ジメチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル- 3-ブテン-卜ィルチオ基であ り、 より好ましくはェテニルチオ基、 卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-プロペン-卜ィ ルチオ基、 3-プロペン-卜ィルチオ基、 卜ブテン-卜ィルチオ基、 卜ブテン- 2-ィル チォ基、 卜ブテン- 3-ィルチオ基、 卜ブテン- 4-ィルチオ基、 2-ブテン- 1-ィルチオ 基、 2-ブテン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜プ 口ペン-卜ィルチオ基、 卜メチル -2-プロペン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2 -プロペン -卜ィルチオ基、 卜メチル -卜ブテン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜ブテン-卜ィルチ ォ基、 3-メチル -卜ブテン- 1-ィルチオ基、 卜メチル -2 -ブテン-卜ィルチオ基、 2-メ チル- 2-ブテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-ブテン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブ テン-卜ィルチオ基、 2-メチル -3-ブテン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブテン-卜ィ ルチオ基であり、 さらに好ましくはェテニルチオ基、 卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-プロペン-卜ィルチオ基、 3 -プロペン-卜ィルチオ基、 卜ブテン- 1-ィルチオ基、
1 -ブテン- 2-ィルチオ基、 卜ブテン- 3-ィルチオ基、 卜ブテン- 4-ィルチオ基、 2 -ブ テン-卜ィルチオ基、 2-ブテン- 2-ィルチオ基であり、 もっとも好ましくはェテニル チォ基、 卜プロペン-卜ィルチオ基、 2-プロペン-卜ィルチオ基、 3-プロペン- 1-ィ ルチオ基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルキニル基を示す場 合、 該アルキニル基とは、 炭素数 2〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を示 し、 上記炭素数 2以上のアルキル基中に 3重結合を有する化合物残基をいう。 具体的 には例えばェチニル基、 卜プロピン- 1-ィル基、 2-プロピン-卜ィル基、 3-プロピン - 1-ィル基、 卜ブチン-卜ィル基、 卜ブチン- 2-ィル基、 卜ブチン- 3-ィル基、 1 -プチ ン -4-ィル基、 2-ブチン-卜ィル基、 2-ブチン- 2-ィル基、 卜メチル -卜プロピン -卜 ィル基、 2-メチル -卜プロピン-卜ィル基、 卜メチル -2-プロピン-卜ィル基、 2-メチ ル- 2-プロピン-卜ィル基、 卜メチル -卜ブチン-卜ィル基、 2 -メチル -卜ブチン-卜ィ ル基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィル基、 卜メチル -2-ブチン-卜ィル基、 2-メチル -2 - ブチン-卜ィル基、 3-メチル -2-ブチン-卜ィル基、 卜メチル -3-ブチン-卜ィル基、
2 -メチル -3-ブチン-卜ィル基、 3-メチル -3 -ブチン-卜ィル基、 卜ェテル-卜ブチン -卜ィル基、 2 -ェチル -卜ブチン-卜ィル基、 3-ェチル -卜ブチン-卜ィル基、 卜ェチ ル -2-ブチン-卜ィル基、 2-ェチル -2-ブチン-卜ィル基、 3-ェチル -2-ブチン- 1-ィル 基、 卜ェチリレ- 3-ブチン-卜ィル基、 2-ェチル -3-ブチン- 1-ィル基、 3-ェチル -3-ブ チン-卜ィル基、 1,卜ジメチル-卜ブチン-卜ィル基、 1, 2-ジメチル-卜ブチン-卜ィ ル基、 1, 3-ジメチル- 1 -ブチン-卜ィル基、 2, 2-ジメチル -1-ブチン-卜ィル基、 3, 3 - ジメチル-卜ブチン-卜ィル基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン-卜ィル基、 1, 2-ジメチル- 2-ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメチル- 2-ブチン- 1-ィル基、 2, 2-ジメチル -2-ブチン -
1 -ィル基、 3, 3-ジメチル- 2-ブチン-卜ィル基、 1,卜ジメチル- 3-ブチン- 1-ィル基、 1, 2-ジメチル -3-ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメチル -3-ブチン-卜ィル基、 2, 2-ジメチ ル- 3-ブチン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル- 3-ブチン-卜ィル基、 1-ペンチン- 1-ィル基、
2 -ペンチン-卜ィル基、 3-ペンチン- 1-ィル基、 4-ペンチン-卜ィル基、 卜ペンチン -2 -ィル基、 2-ペンチン- 2-ィル基、 3-ペンチン- 2-ィル基、 4-ペンチン- 2-ィル基、
1 -ペンチン- 3-ィル基、 2-ペンチン- 3-ィル基、 卜ペンチン-卜ィル基、 2-ペンチン -卜ィル基、 3-ペンチン-卜ィル基、 4-ペンチン-卜ィル基、 1-ペンチン- 2-ィル基、
2-ペンチン- 2-ィル基、 3-ペンチン- 2-ィル基、 4-ペンチン- 2-ィル基、 卜ペンチン -3-ィル基、 2-ペンチン- 3-ィル基、 卜メチル -1-ペンチン-卜ィル基、 2-メチル-卜 ペンチン-卜ィル基、 3-メチル-卜ペンチン-卜ィル基、 4-メチル -卜ペンチン-卜ィ ル基、 卜メチル -2-ペンチン-卜ィル基、 2-メチル -2-ペンチン-卜ィル基、 3-メチル - 2 -ペンチン-卜ィル基、 4-メチル -2-ペンチン-卜ィル基、 卜メチル -3-ペンチン-卜 ィル基、 2-メチル -3-ペンチン-卜ィル基、 3-メチル -3-ペンチン-卜ィル基、 4-メチ ル- 3-ペンチン-卜ィル基、 卜メチル -4-ペンチン-卜ィル基、 2-メチル -4-ペンチン -卜ィル基、 3-メチル -4-ペンチン-卜ィル基、 4-メチル -4-ペンチン-卜ィル基、 1 - メチル -卜ペンチン- 2-ィル基、 2-メチル -1-ペンチン- 2-ィル基、 3-メチル -卜ペン チン- 2-ィル基、 4-メチル -卜ペンチン- 2-ィル基、 卜メチル -2-ペンチン- 2-ィル基、 2 -メチル -2-ペンチン- 2-ィル基、 3-メチル -2-ペンチン- 2-ィル基、 4-メチル -2 -べ ンチン- 2-ィル基、 卜メチル -3-ペンチン- 2-ィル基、 2-メチル -3-ペンチン- 2-ィル 基、 3-メチル -3-ペンチン- 2-ィル基、 4-メチル -3-ペンチン- 2 -ィル基、 卜メチル- 4 -ペンチン- 2-ィル基、 2-メチル -4-ペンチン- 2-ィル基、 3-メチル -4-ペンチン - 2 - ィル基、 4-メチル -4-ペンチン 2-ィル基、 卜メチル-卜ペンチン- 3-ィル基、 2-メチ ル-卜ペンチン- 3-ィル基、 3-メチル -卜ペンチン- 3-ィル基、 4-メチル -卜ペンチン - 3-ィル基、 卜メチル -2-ペンチン- 3-ィル基、 2-メチル -2-ペンチン- 3-ィル基、 3 - メチル -2-ペンチン- 3-ィル基、 4-メチル -2-ペンチン- 3-ィル基、 卜へキシン-卜ィ ル基、 卜へキシン- 2-ィル基、 卜へキシン- 3-ィル基、 卜へキシン- 4-ィル基、 卜へ キシン- 5-ィル基、 卜へキシン- 6-ィル基、 2-へキシン-卜ィル基、 2-へキシン- 2 -ィ ル基、 2-へキシン- 3-ィル基、 2-へキシン- 4-ィル基、 2-へキシン- 5-ィル基、 2 -へ キシン- 6-ィル基、 3-へキシン-卜ィル基、 3-へキシン- 2-ィル基、 3-へキシン- 3-ィ ル基などが挙げられ、 好ましくはェチニル基、 卜プロピン-卜ィル基、 2 -プロピン -卜ィル基、 3-プロピン-卜ィル基、 卜ブチン-卜ィル基、 卜ブチン- 2-ィル基、 卜ブ チン- 3-ィル基、 卜ブチン- 4-ィル基、 2-ブチン- 1-ィル基、 2-ブチン- 2-ィル基、 卜 メチル -卜プロピン-卜ィル基、 2-メチル-卜プロピン-卜ィル基、 卜メチル -2 -プロ ピン-卜ィル基、 2-メチル -2-プロピン-卜ィル基、 卜メチル -卜ブチン-卜ィル基、
2-メチル -卜ブチン- 1-ィル基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィル基、 卜メチル -2-ブチン -卜ィル基、 2-メチル -2-ブチン-卜ィル基、 3-メチル -2-ブチン-卜ィル基、 卜メチ ル -3-ブチン-卜ィル基、 2 -メチル -3-ブチン- 1-ィル基、 3-メチル -3-ブチン-卜ィル 基、 卜ェチル -卜ブチン-卜ィル基、 2 -ェチル -1-ブチン- 1-ィル基、 3-ェチル -1-ブ チン-卜ィル基、 卜ェチル -2-ブチン-卜ィル基、 2-ェチル -2-ブチン-卜ィル基、 3- ェチル -2-ブチン-卜ィル基、 卜ェチル -3-ブチン-卜ィル基、 2-ェチル -3-ブチン-卜 ィル基、 3-ェチル -3-ブチン-卜ィル基、 1,卜ジメチル-卜ブチン- 1-ィル基、 1, 2-ジ メチル -卜ブチン- 1-ィル基、 1, 3-ジメチル-卜ブチン - 1-ィル基、 2, 2-ジメチル-卜 ブチン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル -卜ブチン-卜ィル基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン-卜 ィル基、 1, 2-ジメチル -2 -ブチン-卜ィル基、 1, 3-ジメチル -2 -ブチン -卜ィル基、 2, 2 - ジメチル- 2-ブチン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル -2-ブチン-卜ィル基、 1,卜ジメチル-
3-ブチン-卜ィル基、 1, 2-ジメチル- 3-ブチン-卜ィル基、 1, 3-ジメチル -3-ブチン - 卜ィル基、 2, 2-ジメチル -3-ブチン-卜ィル基、 3, 3-ジメチル -3-ブチン-卜ィル基で あり、 より好ましくはェチニル基、 卜プロピン-卜ィル基、 2 -プロピン-卜ィル基、
3 -プロピン-卜ィル基、 卜ブチン-卜ィル基、 卜ブチン- 2-ィル基、 卜ブチン- 3-ィル 基、 卜ブチン- 4 -ィル基、 2 -ブチン-卜ィル基、 2-ブチン- 2-ィル基、 卜メチル -卜プ 口ピン-卜ィル基、 2-メチル-卜プロピン-卜ィル基、 卜メチル -2-プロピン-卜ィル 基、 2 -メチル -2 -プロピン-卜ィル基、 1 -メチル - 1-ブチン-卜ィル基、 2 -メチル- 1- ブチン- 1-ィル基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィル基、 1 -メチル -2-ブチン-卜ィル基、 2-メチル -2-ブチン-卜ィル基、 3-メチル -2-ブチン-卜ィル基、 卜メチル -3-ブチン -卜ィル基、 2-メチル -3-ブチン-卜ィル基、 3-メチル -3-ブチン-卜ィル基であり、 さらに好ましくはェチニル基、 卜プロピン-卜ィル基、 2-プロピン-卜ィル基、 3 -プ 口ピン-卜ィル基、 卜ブチン-卜ィル基、 卜ブチン- 2-ィル基、 卜ブチン- 3-ィル基、 卜ブチン- 4-ィル基、 2-ブチン-卜ィル基、 2-ブチン- 2-ィル基であり、 もっとも好 ましくはェチニル基、 卜プロピン-卜ィル基、 2-プロピン- 1-ィル基、 3-プロピン- 卜ィル基である。
同様にして R1力 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルキニル ォキシ基を示す場合、 該アルキニル才キシ基とは、 上記炭素数 2〜 6の直鎖もしく は分枝鎖状のアルキニル基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には例えばェチニルォキシ基、 卜プロピン- 1-ィルォキシ基、 2-プロピン- 1 - ィルォキシ基、 3-プロピン-卜ィルォキシ基、 卜ブチン- 1-ィルォキシ基、 卜ブチン -2 -ィルォキシ基、 1-ブチン- 3-ィルォキシ基、 卜ブチン- 4-ィルォキシ基、 2-プチ ン- 1-ィルォキシ基、 2-ブチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -卜プロピン- 1-ィルォキ シ基、 2-メチル -卜プロピン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2-プロピン-卜ィルォキシ 基、 2-メチル -2 -プロピン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -1-ブチン- 1-ィルォキシ基、
2 -メチル -卜ブチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 卜メチ ル- 2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル 2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 3 -メチル- 2- ブチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブチン -卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 卜ェチル -卜ブチン-卜ィ ルォキシ基、 2-ェチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 3-ェチル -卜ブチン-卜ィルォキ シ基、 卜ェチル -2-ブチン-卜ィル才キシ基、 2-ェチル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、
3 -ェチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 卜ェチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-ェチ ル 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 3-ェチル 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメテル-卜ブチン- 1-ィルォキシ基、 1, 3-ジメチ ル-卜ブチン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル -1-ブチン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメ チル-卜ブチン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン -卜ィルォキシ基、 1, 2 -ジ メチル -2 -ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル- 2-ブチン -卜ィルォキシ基、 2. 2 - ジメチル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル- 2-ブチン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル- 3-ブチン -卜ィルォキシ基、 1, 2 -ジメチル- 3 -ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 卜ペンチン- 1-ィルォキシ基、 2-ペンチ ン-卜ィルォキシ基、 3-ペンチン-卜ィルォキシ基、 4-ペンチン-卜ィルォキシ基、 卜ペンチン- 2-ィルォキシ基、 2-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 3-ペンチン- 2-ィルォ キシ基、 4-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 卜ペンチン- 3-ィルォキシ基、 2-ペンチン - 3-ィルォキシ基、 卜ペンチン-卜ィルォキシ基、 2-ペンチン- 1-ィルォキシ基、 3 -べ ンチン-卜ィルォキシ基、 4-ペンチン-卜ィルォキシ基、 卜ペンチン- 2-ィルォキシ 基、 2-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 3-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 4-ペンチン- 2 -ィ ルォキシ基、 卜ペンチン- 3-ィルォキシ基、 2-ペンチン- 3-ィルォキシ基、 1-メチル - 1-ペンチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -卜ペンチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル- 卜ペンチン- 1-ィルォキシ基、 4-メチル -卜ペンチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2- ペンチン- 1-ィルォキシ基、 2-メチル -2-ペンチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ぺ ンチン-卜ィルォキシ基、 4-メチル -2-ペンチン- 1-ィルォキシ基、 1-メチル -3-ペン チン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ペンチン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ペンチ ン-卜ィルォキシ基、 4-メチル -3-ペンチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -4-ペンチン -卜ィルォキシ基、 2-メチル -4-ペンチン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -4-ペンチン - 卜ィルォキシ基、 4-メチル -4-ペンチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -卜ペンチン- 2 - ィルォキシ基、 2-メチル -卜ペンチン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -卜ペンチン- 2 -ィ ルォキシ基、 4-メチル -卜ペンチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -2-ペンチン- 2-ィル ォキシ基、 2-メチル -2-ペンチン -2-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ペンチン- 2-ィルォ キシ基、 4-メチル -2-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -3-ペンチン- 2-ィルォキ シ基、 2-メチル -3-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 3-メチル -3-ペンチン- 2-ィルォキシ 基、 4-メチル -3-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -4-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 2-メチル -4-ペンチン- 2-ィル才キシ基、 3-メチル -4-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 4 - メチル -4-ペンチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -1-ペンチン- 3-ィルォキシ基、 2 -メ チル-卜ペンチン- 3-ィルォキシ基、 3-メチル -卜ペンチン- 3-ィルォキシ基、 4-メチ ル-卜ペンチン- 3-ィルォキシ基、 卜メチル -2-ペンチン- 3-ィルォキシ基、 2-メチル - 2-ペンチン- 3-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ペンチン- 3-ィルォキシ基、 4-メチル- 2 -ペンチン- 3-ィルォキシ基、 1-へキシン-卜ィルォキシ基、 卜へキシン- 2-ィルォ キシ基、 卜へキシン -3-ィルォキシ基、 卜へキシン- 4-ィルォキシ基、 卜へキシン- 5-ィルォキシ基、 卜へキシン- 6-ィルォキシ基、 2-へキシン-卜ィルォキシ基、 2-へ キシン- 2-ィルォキシ基、 2-へキシン- 3-ィルォキシ基、 2-へキシン- 4-ィルォキシ 基、 2-へキシン- 5-ィルォキシ基、 2-へキシン- 6-ィルォキシ基、 3-へキシン-卜ィ ルォキシ基、 3-へキシン- 2-ィルォキシ基、 3-へキシン- 3-ィルォキシ基などが挙げ られ、 好ましくはェチニルォキシ基、 卜プロピン-卜ィルォキシ基、 2-プロピン-卜 ィルォキシ基、 3-プロピン-卜ィルォキシ基、 卜ブチン-卜ィルォキシ基、 卜ブチン -2 -ィルォキシ基、 1-ブチン- 3-ィルォキシ基、 卜ブチン- 4-ィルォキシ基、 2-プチ ン-卜ィルォキシ基、 2-ブチン- 2-ィルォキシ基、 卜メチル -卜プロピン- 1-ィルォキ シ基、 2-メチル -卜プロピン- 1-ィルォキシ基、 卜メチル -2-プロピン- 1-ィルォキシ 基、 2-メチル -2-プロピン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -卜ブチン- 1-ィルォキシ基、
2-メチル -1-ブチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル -1-ブチン- 1-ィルォキシ基、 卜メチ ル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル -2- ブチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブチン -卜ィルォキシ基、 3_メチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 卜ェチル -卜ブチン- 1-ィ ルォキシ基、 2-ェチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 3-ェチル -卜ブチン-卜ィルォキ シ基、 卜ェチル -'2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-ェチル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、
3 -ェチル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 卜ェチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-ェチ ル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 3-ェチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル -1 -ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジメチル-卜ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチ ル-卜ブチン-卜ィルォキシ基、 2, 2 -ジメチル-卜ブチン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメ チル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 2-ジ メチル- 2-ブチン-卜ィルォキシ基、 1, 3 -ジメチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2, 2- ジメチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、
1，卜ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 1. 2-ジメチル- 3-ブチン -卜ィルォキシ基、 1, 3-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 2, 2-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基、 3, 3-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルォキシ基であり、 より好ましくはェチニルォキシ基、 卜プロピン-卜ィルォキシ基、 2-プロピン-卜ィルォキシ基、 3-プロピン-卜ィルォ キシ基、 卜ブチン- 1-ィルォキシ基、 卜ブチン- 2-ィルォキシ基、 卜ブチン- 3-ィル 才キシ基、 卜ブチン- 4-ィルォキシ基、 2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 2-ブチン- 2 -ィ ルォキシ基、 卜メチル -卜プロピン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -卜プロピン-卜ィル ォキシ基、 卜メチル -2 -プロピン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -2-プロピン-卜ィルォ キシ基、 卜メチル -卜ブチン- 1-ィルォキシ基、 2-メチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチ ル -2-ブチン- 1-ィルォキシ基、 3-メチル -2-ブチン-卜ィルォキシ基、 卜メチル- 3- ブチン-卜ィルォキシ基、 2-メチル -3-ブチン-卜ィルォキシ基、 3-メチル -3-ブチン - 1-ィルォキシ基であり、 さらに好ましくはェチニルォキシ基、 1-プロピン-卜ィル ォキシ基、 2 -プロピン-卜ィルォキシ基、 3-プロピン-卜ィルォキシ基、 卜ブチン -
1 -ィルォキシ基、 卜ブチン- 2-ィル才キシ基、 1-ブチン- 3-ィルォキシ基、 卜ブチン - 4-ィルォキシ基、 2-ブチン-卜ィルォキシ基、 2-ブチン- 2-ィルォキシ基であり、 もっとも好ましくはェチニルォキシ基、 卜プロピン-卜ィルォキシ基、 2-プロピン -卜ィルォキシ基、 3-プロピン-卜ィルォキシ基である。
同様にして R1力 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルキニル チォ基を示す場合、 該アルキニルチオ基とは、 上記炭素数 2〜 6の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキニル基において、 その末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 具 体的には例えばェチニルチオ基、 卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-プロピン-卜ィル.チ ォ基、 3-プロピン-卜ィルチオ基、 卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜ブチン- 2-ィルチオ 基、 卜ブチン- 3-ィルチオ基、 卜ブチン- 4-ィルチオ基、 2-ブチン-卜ィルチオ基、
2 -ブチン- 2-ィルチオ基、 卜メテル-卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜プロピ ン -卜ィルチオ基、 卜メチル -2-プロピン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2 -プロピン - 1 - ィルチオ基、 卜メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、
3 -メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 2-メチル- 2 -ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブチン - 卜ィルチオ基、 2-メチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブチン- 1-ィルチオ 基、 卜ェチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 2-ェチリレ-卜ブチン-卜ィルチオ基、 3-ェチ ル-卜ブチン- 1-ィルチオ基、 卜ェチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 2-ェチル -2 -プチ ン -卜ィルチオ基、 3-ェチル -2-ブチン- 1-ィルチオ基、 卜ェチル -3-ブチン-卜ィル チォ基、 2 -ェチル -3-ブチン- 1-ィルチオ基、 3-ェチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 1- ジメチル -卜ブチン -卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチル-卜ブチン-卜ィルチオ基、 1, 3 -ジ メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメ チル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチ ル- 2-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジメチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル - 2-ブチン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル- 2-ブチン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル-
3-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 2-ジメチル- 3-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジメチル -3 - ブチン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル- 3 -ブ チン-卜ィルチオ基、 卜ペンチン-卜ィルチオ基、 2-ペンチン-卜ィルチオ基、 3-ぺ ンチン-卜ィルチオ基、 4-ペンチン- 1-ィルチオ基、 1-ペンチン- 2-ィルチオ基、 2 - ペンチン- 2-ィルチオ基、 3-ペンチン- 2-ィルチオ基、 4-ペンチン- 2-ィルチオ基、 卜ペンチン- 3-ィルチオ基、 2-ペンチン- 3-ィルチオ基、 1-ペンチン- 1-ィルチオ基、 2-ペンチン-卜ィルチオ基、 3-ペンチン-卜ィルチオ基、 4-ペンチン-卜ィルチオ基、 卜ペンチン- 2-ィルチオ基、 2-ペンチン- 2-ィルチオ基、 3-ペンチン- 2-ィルチオ基、
4-ペンチン- 2-ィルチオ基、 卜ペンチン- 3-ィルチオ基、 2-ペンチン- 3-ィルチオ基、
1-メチル-卜ペンチン-卜ィルチオ基、 2-メチル-卜ペンチン-卜ィルチオ基、 3-メチ ル-卜ペンチン-卜ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンチン-卜ィルチオ基、 卜メチル- 2- ペンチン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2-ペンチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-ペンチ ン -卜ィルチオ基、 4-メチル -2-ペンチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ペンチン- 1- ィルチオ基、 2-メチル -3-ペンチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ペンチン- 1-ィルチ ォ基、 4-メチル -3-ペンチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -4-ペンチン-卜ィルチオ基、
2 -メチル -4-ペンチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -4-ペンチン-卜ィルチオ基、 4-メチ ルー 4—ペンチン—卜ィルチオ基、 卜メチル -卜ペンチン- 2-ィルチオ基、 2-メチル-卜 ペンチン- 2-ィルチオ基、 3-メチル -卜ペンチン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンチ ン -2-ィルチオ基、 卜メチル -2-ペンチン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -2-ペンチン- 2 - ィルチオ基、 3-メチル -2-ペンチン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -2-ペンチン- 2-ィルチ ォ基、 卜メチル -3-ペンチン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -3-ペンチン- 2-ィルチオ基、
3 -メチル -3-ペンチン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -3-ペンチン- 2-ィルチオ基、 卜メチ ル- 4-ペンチン- 2-ィルチオ基、 2-メチル -4-ペンチン- 2-ィルチオ基、 3-メチル- 4 - ペンチン- 2-ィルチオ基、 4-メチル -4-ペンチン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -卜ペンチ ン -3-ィルチオ基、 2-メチル -卜ペンチン- 3-ィルチオ基、 3-メチル-卜ペンチン - 3 - ィルチオ基、 4-メチル -卜ペンチン- 3-ィルチオ基、 卜メチル -2-ペンチン- 3-ィルチ ォ基、 2-メチル -2-ペンチン- 3-ィルチオ基、 3_メチル -2-ペンチン- 3-ィルチオ基、
4-メチル -2-ペンチン- 3-ィルチオ基、 卜へキシン-卜ィルチオ基、 卜へキシン- 2-ィ ルチオ基、 卜へキシン- 3-ィルチオ基、 卜へキシン- 4-ィルチオ基、 卜へキシン- 5 - ィルチオ基、 卜へキシン- 6-ィルチオ基、 2-へキシン-】 -ィルチオ基、 2-へキシン-
2 -ィルチオ基、 2-へキシン- 3-ィルチオ基、 2-へキシン- 4-ィルチオ基、 2-へキシン - 5-ィルチオ基、 2-へキシン- 6-ィルチオ基、 3-へキシン- 1-ィルチオ基、 3-へキシ ン -2-ィルチオ基、 3-へキシン- 3-ィルチオ基などが挙げられ、 好ましくはェチニル チォ基、 卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-プロピン-卜ィルチオ基、 3-プロピン-卜ィ ルチオ基、 卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜ブチン -2-ィルチオ基、 卜ブチン- 3-ィルチ ォ基、 卜ブチン- 4-ィルチオ基、 2 -ブチン-卜ィルチオ基、 2-ブチン- 2-ィルチオ基、 卜メテル-卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜プロピン-卜ィルチオ基、 卜メチ ル -2-プロピン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2-プロピン- 1-ィルチオ基、 1-メチル 卜 ブチン-卜ィルチオ基、 2-メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -卜ブチン -卜 ィルチオ基、 卜メチル -2-ブチン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、
3 -メチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 2-メチル- 3 -ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 卜ェチル -卜ブチン -
1 -ィルチオ基、 2-ェチル -卜ブチン- 1-ィルチオ基、 3_ェチル - 1-ブチン- 1-ィルチオ 基、 卜ェチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 2-ェチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 3-ェチ ル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 卜ェチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 2-ェチル -3 -プチ ン -卜ィルチオ基、 3-ェチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル- 1-ブチン - 1- ィルチオ基、 1, 2-ジメチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジメチル-卜ブチン-卜ィ ルチオ基、 2, 2-ジメチル-卜ブチン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル -卜ブチン-卜ィル チォ基、 1,卜ジメチル- 2-ブチン -卜ィルチオ基、 1, 2 -ジメチル- 2 -ブチン-卜ィルチ ォ基、 1, 3-ジメチル- 2-ブチン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル- 2-ブチン-卜ィルチオ 基、 3, 3-ジメチル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 1,卜ジメチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 2 -ジメチル- 3-ブチン-卜ィルチオ基、 1, 3-ジメチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 2, 2-ジメチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 3, 3-ジメチル -3-ブチン-卜ィルチオ基であ り、 より好ましくはェチニルチオ基、 卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-プロピン-卜ィ ルチオ基、 3-プロピン-卜ィルチオ基、 卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜ブチン- 2-ィル チォ基、 卜ブチン- 3-ィルチオ基、 1-ブチン- 4-ィルチオ基、 2-ブチン- 1-ィルチオ 基、 2-ブチン- 2-ィルチオ基、 卜メチル -1-プロピン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -1 -プ 口ピン-卜ィルチオ基、 卜メチル -2-プロピン-卜ィルチオ基、 2-メチル -2 -プロピン -卜ィルチオ基、 1-メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 2-メチル -1-ブチン- 1-ィルチ ォ基、 3-メチル -卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -2-ブチン- 1-ィルチオ基、 2-メ チル -2-ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -2-プチン-卜ィルチオ基、 卜メチル -3-ブ チン- 1-ィルチオ基、 2-メチル -3-ブチン-卜ィルチオ基、 3-メチル -3-ブチン-卜ィ ルチオ基であり、 さらに好ましくはェチニルチオ基、 1-プロピン-卜ィルチオ基、 2-プロピン-卜ィルチオ基、 3-プロピン-卜ィルチオ基、 卜ブチン-卜ィルチオ基、 卜ブチン- 2-ィルチオ基、 卜ブチン- 3-ィルチオ基、 卜ブチン- 4-ィルチオ基、 2-ブ チン-卜ィルチオ基、 2-ブチン- 2-ィルチオ基であり、 もっとも好ましくはェチニル チォ基、 卜プロピン-卜ィルチオ基、 2-プロピン- 1-ィルチオ基、 3 -プロピン- 1-ィ ルチオ基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 12のァリール基を示す場合、 該ァリール基とは芳香族環基をいい、 具体的には例えば、 フエニル基、 卜ナフチル 基、 2-ナフチル基、 as -インダセニル基、 s -インダセニル基、 ァセナフチレニル基 などが挙げられる。 好ましくはフエニル基、 卜ナフチル基、 2-ナフチル基、 であり、 より好ましくはフエニル基である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 12のァリールォ キシ基を示す場合、 該ァリールォキシ基とは、 上記炭素数 6ないし 12のァリール基 において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には例えばフエ二 ルォキシ基、 卜ナフチルォキシ基、 2-ナフチル才キシ基、 as-インダセニルォキシ 基、 S-インダセニルォキシ基、 "ァセナフチレニルォキシ基などが挙げられる。 好ま しくはフエニルォキシ基、 卜ナフチルォキシ基、 2-ナフチルォキシ基であり、 より 好ましくはフエニルォキシ基である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 12のァリールチ ォ基を示す場合、 該ァリールチオ基とは、 上記炭素数 6ないし 12のァリール基にお いて、 その末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 具体的には例えばフエニルチ ォ基、 卜ナフチルチオ基、 2-ナフチルチオ基、 as-インダセニルチオ基、 s-インダ セニルチオ基、 ァセナフチレ二ルチオ基などが挙げられる。 好ましくはフエニルチ ォ基、 卜ナフチルチオ基、 2-ナフチルチオ基であり、 より好ましくはフエ二ルチオ 基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基を 示す場合、 該アルキルァリール基とは上記炭素数 6ないし 12のァリール基において、 置換可能な部分が上記炭素数 1ないし 6のアルキル基で置換された基をいい、 具体的 には例えば、 トリル基、 キシリル基、 クメニル基、 メシチル基、 シメニル基、 スチ リル基などが挙げられる。 好ましくはトリル基、 キシリル基、 クメニル基、 メシチ ル基、 シメニル基、 スチリル基であり、 より好ましくはトリル基、 キシリル基、 ク メニル基、 メシチル基であり、 さらに好ましくはトリル基、 キシリル基、 クメニル 基である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のアルキルァ リールォキシ基を示す場合、 該アルキルァリールォキシ基とは、 上記炭素数 7ない し 18のアルキルァリール基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には例えば 0-トリルォキシ基、 m-トリルォキシ基、 P-トリルォキシ基、 2, 3- キシリル-卜ォキシ基、 2, 4-キシリル -卜ォキシ基、 2, 5 -キシリル- 1-ォキシ基、 0 - クメニルォキシ基、 m-クメニルォキシ基、 P-クメニルォキシ基、 メシチルォキシ基、 2, 3-シメニル-卜ォキシ基、 2, 4 -シメニル- 1 -ォキシ基、 2, 5 -シメニル-卜ォキシ基、 o -スチリルォキシ基、 m-スチリルォキシ基、 P-スチリルォキシ基などが挙げられる。 好ましくは 0-トリルォキシ基、 m-トリルォキシ基、 P-トリルォキシ基、 2, 3-キシリ ル-卜ォキシ基、 2, 4-キシリル -卜ォキシ基、 2, 5 -キシリル-卜ォキシ基、 0-クメニ ルォキシ基、 m-クメニルォキシ基、 P-クメニルォキシ基、 メシチルォキシ基、 2, 3 - シメニル-卜ォキシ基、 2, 4 -シメニル-卜ォキシ基、 2, 5-シメニル-卜ォキシ基、 0 - スチリルォキシ基、 m -スチリルォキシ基、 p-スチリルォキシ基であり、 より好まし くは 0-トリルォキシ基、 m-トリルォキシ基、 P-卜リルォキシ基、 2, 3-キシリル -卜 ォキシ基、 2, 4 -キシリル-卜ォキシ基、 2, 5 -キシリル -1 -ォキシ基、 0 -クメニルォキ シ基、 m-クメニルォキシ基、 P-クメニルォキシ基、 メシチルォキシ基、 0-スチリル ォキシ基、 m-スチリルォキシ基、 P-スチリルォキシ基であり、 さらに好ましくは 0- トリルォキシ基、 m-トリルォキシ基、 p-トリルォキシ基、 2, 3-キシリル- 1-ォキシ 基、 2, 4-キシリル -卜ォキシ基、 2, 5 -キシリル -卜ォキシ基、 メシチルォキシ基であ り、 もっとも好ましくは 0-トリルォキシ基、 m-トリルォキシ基、 P-トリルォキシ基 である。
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のアルキルァ リールチオ基を示す場合、 該アルキルァリールチオ基とは、 上記炭素数 7ないし 18 のアルキルァリール基において、 その末 ¾に硫黄原子が結合したものが相当し、 具 体的には例えば 0-トリルチオ基、 m-トリルチオ基、 P-トリルチオ基、 2, 3-キシリル -卜チォ基、 2, 4-キシリル -卜チォ基、 2, 5 -キシリル -卜チォ基、 0 -クメニルチオ基、 m -クメニルチオ基、 p-クメニルチオ基、 メシチルチオ基、 2， 3-シメニル-卜チォ基、 2, 4 -シメニル-卜チォ基、 2, 5 -シメニル-卜チォ基、 0-スチリルチオ基、 m -スチリル チォ基、 P-スチリルチオ基などが挙げられる。 好ましくは 0 -トリルチオ基、 m-トリ ルチオ基、 p -トリルチオ基、 2, 3-キシリル-トチォ基、 2, 4-キシリル- 1-チォ基、 2, 5- キシリル-卜チォ基、 0-クメニルチオ基、 m-クメニルチオ基、 P-クメニルチオ基、 メシチルチオ基、 2, 3 -シメニル-卜チォ基、 2, 4 -シメニル-卜チォ基、 2, 5 -シメニル -卜チォ基、 0-スチリルチオ基、 m-スチリルチオ基、 P-スチリルチオ基であり、 よ り好ましくは 0-トリルチオ基、 m-トリルチオ基、 P-トリルチオ基、 2, 3-キシリル- 卜チォ基、 2, 4-キシリル -卜チォ基、 2, 5 -キシリル -卜チォ基、 0_クメニルチオ基、 m -クメニルチオ基、 p-クメニルチオ基、 メシチルチオ基、 0-スチリルチオ基、 m-ス チリルチオ基、 P-スチリルチオ基であり、 さらに好ましくは 0-トリルチオ基、 m -ト リルチオ基、 p -トリルチオ基、 2, 3-キシリル-卜チォ基、 2, 4-キシリル -卜チォ基、 2, 5-キシリル- 1-チォ基、 メシチルチオ基であり、 もっとも好ましくは 0-トリルチ ォ基、 in-トリルチオ基、 p-トリルチオ基である。
R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のァラルキル基を示す場 合、 該ァラルキル基とは上記炭素数 1ないし 6のアルキル基において、 置換可能な部 分が上記炭素数 6ないし 12のァリール基で置換された基をいい、 具体的には例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、 4-フエニルブチル基、 5-フエ 二ルペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 卜ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル 基、 卜ナフチルェチル基、 2-ナフチルェチル基、 1-ナフチルプロピル基、 2-ナフチ ルプロピル基などが挙げられる。 好ましくはべンジル基、 フエネチル基、 3-フエ二 ルプロピル基、 4-フエニルブチル基、 5-フエ二ルペンチル基、 6-フエニルへキシル 基、 卜ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル基、 1-ナフチルェチル基、 2-ナフチル ェチル基、 卜ナフチルプロピル基、 2-ナフチルプロピル基であり、 より好ましくは ベンジル基、 フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、 4-フエニルブチル基、 5-フエ 二ルペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 卜ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル 基であり、 さらに好ましくはべンジル基、 フエネチル基、 3-フエニルプロピル基、 4-フエニルブチル基であり、 もっとも好ましくはべンジル基、 フエネチル基である。 同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のァラルキル ォキシ基を示す場合、 該ァラルキルォキシ基とは、 上記炭素数 7ないし 18のァラル キル基において、 その末端に酸素原子が結合したものが相当し、 具体的には例えば ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3-フエニルプロピルォキシ基、 4-フエ二 ルブチルォキシ基、 5-フエ二ルペンチルォキシ基、 6-フエニルへキシルォキシ基、 卜ナフチルメテル才キシ基、 2-ナフチルメチルォキシ基、 卜ナフチルェチルォキシ 基、 2-ナフチルェチルォキシ基、 卜ナフチルプロピルォキシ基、 2-ナフチルプロピ ルォキシ基などが挙げられる。 好ましくはべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3 -フエニルプロピルォキシ基、 4-フエニルブチルォキシ基、 5-フエ二ルペンチルォ キシ基、 6-フエニルへキシルォキシ基、 卜ナフチルメチルォキシ基、 2-ナフチルメ チルォキシ基、 卜ナフチルェチルォキシ基、 2-ナフチルェチルォキシ基、 卜ナフチ ルプロピルォキシ基、 2-ナフチルプロピルォキシ基であり、 より好ましくはべンジ ルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3-フエニルプロピルォキシ基、 4-フエ二ルブチ ルォキシ基、 5-フエ二ルペンチルォキシ基、 6-フエニルへキシルォキシ基、 卜ナフ チルメチルォキシ基、 2-ナフチルメチルォキシ基であり、 さらに好ましくはべンジ ルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3-フエニルプロピルォキシ基、 4-フエ二ルブチ ルォキシ基であり、 もっとも好ましくはべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基で ある。 '
同様にして R1が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 18のァラルキル チォ基を示す場合、 該ァラルキルチオ基とは、 上記炭素数 7ないし 18のァラルキル 基において、 その末端に硫黄原子が結合したものが相当し、 具体的には例えばベン ジルチオ基、 フエネチルチオ基、 3-フエニルプロピルチォ基、 4-フエニルプチルチ ォ基、 5-フエニルペンチルチオ基、 6-フエニルへキシルチオ基、 卜ナフチルメチル チォ基、 2-ナフチルメチルチオ基、 卜ナフチルェチルチオ基、 2-ナフチルェチルチ ォ基、 1-ナフチルプロピルチオ基、 2-ナフチルプロピルチオ基などが挙げられる。 好ましくはべンジルチオ基、 フエネチルチオ基、 3-フエニルプロピルチオ基、 4-フ ェニルプチルチオ基、 5-フエニルペンチルチオ基、 6-フエニルへキシルチオ基、 1 - ナフチルメチルチオ基、 2-ナフチルメチルチオ基、 卜ナフテルエチルチオ基、 2 -ナ フチルェチルチオ基、 卜ナフチルプロピルチオ基、 2-ナフチルプロピルチオ基であ り、 より好ましくはべンジルチオ基、 フエネチルチオ基、 3-フエニルプロピルチオ 基、 4_フエ二ルブチルチオ基、 5-フエニルペンチルチオ基、 6-フエ二ルへキシルチ ォ基、 卜ナフチルメチルチオ基、 2-ナフチルメチルチオ基であり、 さらに好ましく はべンジルチオ基、 フエネチルチオ基、 3-フエニルプロピルチオ基、 4-フエニルブ チルチオ基であり、 もっとも好ましくはべンジルチオ基、 フエネチルチオ基である。
Lが単結合をを示す場合は、 基 Xと基 Yが単結合で結合した以下の一般式
Figure imgf000039_0001
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物を示すものとする。
同様にして Lが二重結合をを示す場合は、 Xと Yが単結合で結合した以下の一般式
Figure imgf000040_0001
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物を示すものとする。
Μが単結合をを示す場合は、 以下の一般式 (IV)
Figure imgf000040_0002
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物を示すものとする。
Tが単結合をを示す場合は、 以下の一般式
Figure imgf000040_0003
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物を示すものとする。
Lおよび Mが I以上の置換基を有していてもよい炭素数 Iないし 6のアルキレン基を 示す場合、 該アルキレン基とは上記炭素数 Iないし 6のアルキル基からさらに水素原 子を I個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には例えば、 メチレン基、 ェ チレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基、 I,卜ジメチルェ チレン基、 I, 2-ジメチルエチレン基、 卜リメチレン基、 卜メチルトリメチレン基、 卜ェチルトリメチレン基、 2-メチルトリメチレン基、 I,卜ジメチルトリメチレン基、 テ卜ラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などが挙げられる。 好ま しくはメチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン基、 ェチルェチレ ン基、 I,卜ジメチルエチレン基、 I, 2-ジメチルエチレン基、 卜リメチレン基、 卜メ チルトリメチレン基、 卜ェチルトリメチレン基、 2-メチルトリメチレン基、 I,卜ジ メチルトリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 であり、 より好ましくはメチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン 基、 ェチルエチレン基、 1,卜ジメチルエチレン基、 1, 2-ジメチルエチレン基、 トリ メチレン基、 卜メチルトリメチレン基、 卜ェチルトリメチレン基、 2-メチル卜リメ チレン基、 1,卜ジメチルトリメチレン基であり、 さらに好ましくはメチレン基、 ェ チレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基、 1,卜ジメチルェ チレン基、 1, 2-ジメチルエチレン基、 卜リメチレン基であり、 さらにより好ましく はメチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 プロピレン基であり、 もっとも好 ましくはメチレン基、 エチレン基である。
同様にして Tが 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 3のアルキレン 基を示す場合、 該アルキレン基とは上記炭素数 1ないし 3のアルキル基からさらに水 素原子を 1個除いて誘導される二価の基 意味し、 具体的には上記で示した炭素数 1 ないし 3のアルキレン基が挙げられる。 好ましくはメチレン基、 エチレン基、 プロ ピレン基であり、 さらに好ましくはメチレン基、 エチレン基であり、 もっとも好ま しくはメチレン基である。
L、 M、 および Xが 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルケニレ ン基を示す場合、 該ァルケ二レン基とは上記炭素数 2ないし 6のアルケニル基からさ らに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には例えば、 ビニ レン基、 プロべ二レン基、 ブテニレン基、 ペンテ二レン基、 へキセニレン基などが 挙げられる。 好ましくはビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテニレン基、 ペンテニレ ン基であり、 より好ましくはビニレン基、 プロぺニレン基、 ブテニレン基であり、 さらに好ましくはビニレン基、 プロべ二レン基であり、 最も好ましくはビニレン基 である。
同様にして Tが 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 3のアルケニレ ン基を示す場合、 該ァルケ二レン基とは上記炭素数 2ないし 3のアルケニル基からさ らに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には上記で示した 炭素数 2ないし 3のァルケ二レン基が挙げられる。 好ましくはビニレン基、 プロべ二 レン基であり、 さらに好ましくはビニレン基である。
Lおよび Mが 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 6のアルキニレン基 を示す場合、 該アルキニレン基とは上記炭素数 2ないし 6のアルキニル基からさらに 水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には例えば、 ェチニレ ン基、 プロピニレン基、 プチ二レン基、 ペンチ二レン基、 へキシニレン基などが挙 げられる。 好ましくはェチニレン基、 プロピニレン基、 プチ二レン基、 ペンチニレ ン基であり、 より好ましくはェチニレン基、 プロピニレン基、 プチ二レン基であり、 さらに好ましくはェチニレン基、 プロピニレン基であり、 最も好ましくはェチニレ ン基である。
同様にして Tが 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 3のアルキニレ ン基を示す場合、 該アルキニレン基とは上記炭素数 2ないし 3のアルキニル基からさ らに水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には上記で示した 炭素数 2ないし 3のアルキニレン基が挙げられる。 好ましくはェチニレン基、 プロピ 二レン基であり、 さらに好ましくはェチニレン基である。
Rwl、 Rs'2、 Rx、 Rxlおよび Rx2が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 2ないし 7の 脂肪族ァシル基を示す場合、 該脂肪族ァシル基とは上記炭素数 1ないし 6のアルキル 基、 上記炭素数 2ないし 6のアルケニル基または上記炭素数 2ないし 6のアルキニル基 において、 その末端にカルボニル基が結合したものが相当し、 具体的には例えばァ セチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレ リル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ォク夕ノィル基、 ァクリロイル基、 メタ クリロイル基、 クロトニル基などの基が挙げられる。 好ましくはァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロ ィル基、 へキサノィル基、 オタタノィル基、 ァクリロイル基、 メタクリロイル基、 クロトニル基であり、 より好ましくはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ォク夕ノィル基であり、 さらに好ましくはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 イソプチリル基であり、 もっとも好ましくはァセチル基、 プロピオニル基であ る。
Rwl、 R\ Rxlおよび Rx2が 1以上の置換基を有していてもよい炭素数 7ないし 19 の芳香族ァシル基を示す場合、 該芳香族ァシル基とは上記炭素数 5ないし 12のァリ ール基において、 その末端にカルボニル基または上記炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシ ル基からさらに水素原子を 1個除いて誘導される基が結合したものが相当し、 具体 的には例えばベンゾィル基、 0-トルオイル基、 m-トルオイル基、 P-トルオイル基、 シンナモイル基、 卜ナフトイル基、 2-ナフトイル基などが挙げられる。 好ましくは ベンゾィル基、 0-トルオイル基、 m-トルオイル基、 P-トルオイル基、 シンナモイル 基、 卜ナフトイル基、 2-ナフトイル基であり、 より好ましくはベンゾィル基、 0-ト ルオイル基、 m-トルオイル基、 P-トルオイル基、 シンナモイル基であり、 さらに好 ましくはベンゾィル基、 シンナモイル基であり、 もっとも好ましくはベンゾィル基 である。
は、 単結合または二重結合を示す。 従って、 以下の一般式（I )
Figure imgf000043_0001
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表される本発明化合物は、 以下の各一
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Y= (Ip)
Figure imgf000044_0002
〔式中の記号は前記定義に同じである。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物を包含する。
Qは酸素原子または硫黄原子を示す。 従って一般式一 CQ—はカルボニル基または チォカルボ二ル基を意味する。
Yは 1以上の置換基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化水素基を示す場合、 該芳香族炭化水素基とは上記炭 素数 6ないし 12のァリール基または上記炭素数 6ないし 12のァリール基において、 置 換可能な部分が上記炭素数 1ないし 6の脂肪族炭化水素基で置換された基をいい （但 し芳香族炭化水素基として炭素数 12を越えることはなく、 該脂肪族炭化水素基は 1 価およびそれ以上の価の基も含む。 ） 、 具体的には例えば、 フエニル基、 0-トリル 基、 m-トリル基、 P-トリル基、 2, 3-キシリル基、 2, 4 -キシリル基、 2, 5-キシリル基、 メシチル基、 シメニル基、 0-クメニル基、 m-クメニル基、 P-クメニル基、 ベンジル 基、 フエネチル基、 a-メチルベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ベン ジリデン基、 スチリル基、 シンナミル基、 シンナミリデン基、 3-フエニルプロピル 基、 4-フエニルブチル基、 5-フエ二ルペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 卜ナフ チル基、 2-ナフチル基、 卜ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル基、 卜ナフテルエ チル基、 2-ナフチルェチル基、 as-インダセニル基、 S-インダセニル基、 ァセナフ チレニル基などが挙げられる。 好ましくはフエニル基、 0-トリル基、 m-トリル基、 P -トリル基、 2, 3 -キシリル基、 2, 4 -キシリル基、 2, 5 -キシリル基、 メシチル基、 シ メニル基、 0-クメニル基、 Π1-クメニル基、 P-クメニル基、 ベンジル基、 フエネチル 基、 α -メチルベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ベンジリデン基、 ス チリル基、 シンナミル基、 シンナミリデン基、 3-フエニルプロピル基、 · 4-フエニル ブチル基、 5-フエ二ルペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 卜ナフチル基、 2-ナフ チル基、 卜ナフチルメチル基、 2-ナフチルメチル基、 卜ナフチルェチル基、 2-ナフ チルェチル基、 a s-インダセニル基、 S-インダセニル基、 ァセナフチレニル基であ り、 より好ましくはフエニル基、 0-トリル基、 m-トリル基、 p-トリリレ基、 2, 3-キシ リル基、 2, 4-キシリル基、 2, 5 -キシリル基、 メシチル基、 シメニル基、 0 クメニル 基、 m-クメニル基、 p-クメニル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 α -メチルベンジ ル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ベンジリデン基、 スチリル基、 シンナミル 基、 シンナミリデン基、 3-フエニルプロピル基、 4-フエニルブチル基、 5-フエニル ペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 卜ナフチル基、 2-ナフチル基、 1-ナフチルメ チル基、 2-ナフチルメチル基であり、 さらに好ましくはフエニル基、 0-トリル基、 m-トリル基、 p-トリル基、 2, 3 -キシリル基、 2, 4-キシリル基、 2, 5-キシリル基、 メ シチル基、 シメニル基、 0-クメニル基、 m-クメニル基、 P-クメニル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 α -メチルベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ベンジリ デン基、 スチリル基、 シンナミル基、 シンナミリデン基であり、 さらにより好まし くはフエニル基、 0-トリル基、 m-トリル基、 P-トリル基、 2, 3 -キシリル基、 2, 4-キ シリル基、 2, 5 -キシリル基、 メシチル基、 シメニル基、 0-クメニル基、 m-クメニル 基、 p-クメニル基、 ベンジル基、 フエネチル基であり、 もっとも好ましくはフエ二 ル基、 0」トリル基、 m-トリル基、 p-トリル基、 2, 3 -キシリル基、 2， 4 -キシリル基、 2, 5 -キシリル基、 ベンジル基である。
ここで、 ヘテロ原子とは、 具体的には酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 リン、 砒 素、 アンチモン、 ケィ素、 ゲルマニウム、 スズ、 鉛、 ホウ素、 水銀などが挙げられ、 好ましくは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 リンであり、 より好ましくは酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子であり、 さらに好ましく硫黄原子、 窒素原子である。
以下本明細書中において、 「1以上のへテロ原子を有していてもよい」 における ヘテロ原子とは、 上記定義を意味する。 従って、 Yが 1以上のへテロ原子を有する炭素数 5ないし 12の芳香族炭化水素基を 示す場合を具体的に示すと、 例えば、 ピリジン、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 イミダゾール、 卜 リアゾ一ル、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ピリダ ジン、 ピリミジン、 ピラジン、 インドール、 イソインドール、 インダゾール、 クロ メン、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 ナフチ リジン、 フタラジン、 プリン、 プテリジン、 チエノフラン、 イミダゾチアゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンズチアゾ一ル、 ベン ズチアジアゾール、 ベンズイミダゾール、 イミダゾピリジン、 ピロ口ピリジン、 ピ ロロピリミジン、 ピリドピリミジンなどが挙げられ、 好ましくはピリジン、 チオフ ェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソキサゾール、 チアゾール、 イソチア ゾール、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォキサジァゾ一ル、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 インドール、 イソインド —ル、 インダゾ一ル、 クロメン、 キノリン、 イソキノリン、 シンノリン、 キナゾリ ン、 キノキサリン、 ナフチリジン、 フタラジン、 プリン、 プテリジン、 チェノフラ ン、 イミダゾチアゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンズチアゾール、 ベンズチアジアゾ一ル、 ベンズイミダゾ一ル、 イミダゾピリジ ン、 ピロ口ピリジン、 ピロ口ピリミジン、 ピリドピリミジンであり、 より好ましく はピリジン、 チ才フェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾール、 チ ァゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォキサジァゾ一ル、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 インド ール、 イソインドール、 インダゾール、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンズチアゾール、 ベンズチアジアゾールであり、 さらに好ましくはチォフェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ト リアゾール、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 インド —ル、 イソインドール、 インダゾールであり、 さらにより好ましくはチォフェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダゾ一ル、 インドールであり、 もっとも好ましくはォキサゾ一ル、 インドールである。 Yが 1以上の置換基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもょレ 炭素数 3ないし 7の脂環式炭化水素基を示す場合、 該脂環式炭化水素基とは炭素数 3 〜7の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、 具体的には例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口プロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基などが挙げられる。 好ましくはシクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロプロぺニ ル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプ テニル基であり、 より好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基であり、 さらに好ましくはシクロプ 口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基であり、 もっと も好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基である
環 Zがさらに 0から 4の置換基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有してい てもよい、 炭素数 5ないし 6の芳香族炭化水素基を示す場合、 上記炭素数 5ないし 12 の芳香族炭化水素基における、 炭素数 5ないし 6の芳香族炭化水素基が該当し、 具体 的には例えばフエニル基が挙げられる。 ここで、 環 Zが 1以上のへテロ原子を有する 炭素数 5ないし 6の芳香族炭化水素基とは、 具体的には例えばピリジン、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 卜リアゾール、 ピラゾール、 フラザン、 チアジアゾール、 ォキサジ ァゾ一ル、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジンなどが挙げられる。 好ましくはピリ ジン、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソキサゾール、 チアゾー ル、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 トリァゾール、 ピラゾール、 フラザン、 チア ジァゾール、 ォキサジァゾ一ル、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジンであり、 より 好ましくはピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジンである。
ここで、 一般式
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式 R1
_ M=J_W
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は、 環 Z上で 3個の原 子を介して互いに結合するものとする。 具体的には例えば環 Zがベンゼン環の場合 は、 一般式
Figure imgf000048_0001
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で表される化合物を示し、 従って、 環 Zがベンゼン環の場合は、 上記のそれぞれの基は互いに m位で結合するものである c また、 環 Zが例えばフラン環の場合は、 一般式
Figure imgf000048_0002
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で表される化合物のように、 それ ぞれの基の間に 3つの原子を介して結合することを意味する。 但し、 このフラン環 の場合、 酸素原子の位置は上記の化合物の位置に限定されるものではない。
本願発明において塩とは、 種類は特に限定されないが具体的に挙げると、 例えば フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭 酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、 マレイン酸 塩、 フマール酸塩、 蓚酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 トリフルォロ酢酸塩などの有機力 ルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩、 ヒドロキシメタンスルホン酸塩、 ヒドロキシェ夕ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 タウリン塩などの有機スルホン酸 の付加塩； トリメチルァミン塩、 トリヱチルァミン塩、 ピリジン塩、 プロ力イン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン 塩、 N—メチルダルカミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 トリス （ヒドロキシメチルァミノ） メタン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などの ァミンの付加塩；ナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアル力リ金属の付加塩；マグネ シゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、 リジン 塩、 セリン塩、 グリシン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ酸の' 付加塩などを挙げることができる。 好ましくは薬理学的に許容できる塩である。 薬理学的に許容できる塩としては、 特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、 硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩； 酢酸塩、 マレイン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 トリフルォロ酢酸塩などの有機カルボ ン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、 ヒドロキシメタンスルホン酸塩、 ヒドロキシ エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 タウリン塩 などの有機スルホン酸の付加塩； トリメチルァミン塩、 トリエヂルァミン塩、 ピリ ジン塩、 プロ力イン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジべ ンジルエチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 ジエタノールアミン塩、 ト リエタノ一ルァミン塩、 トリス （ヒドロキシメチルァミノ） メタン塩、 フエネチル ベンジルァミン塩などのァミンの付加塩；ナトリウム塩、 カリゥム塩などのアル力 リ金属の付加塩；アルギニン塩、 リジン塩、 セリン塩、 グリシン塩、 ァスパラギン 酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明においてエステルとは一般式（I)における Wのカルボキシル基のエステル を意味する。 これは有機合成上通常用いられるものであれば特に限定されず、 生理 学上許容され、 そして生理的条件下で加水分解されるエステル基を含むもので、 具 体的には例えば、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 ベンジル基などの炭素数 7ないし 20のァラルキル基、 炭素数 7ないし 20のへテロァリ ールアルキル基、 4-メトキシベンジル基、 アルカノィルォキシアルキル基、 例えば ァセトキシメチル基、 プロピオニルォキシメチル基またはピバロキシメチル基、 ァ ルコキシカルポニルォキシアルキル基、 例えばメトキシカルボニルォキシメチル基、 エトキシカルボニルォキシメチル基または 2-メトキシカルボニルォキシェチル基、 (5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソ -4-ィル） -メチル基などを挙げることができる。 本発明において、 前記一般式（I)を有するカルボン酸誘導体、 その薬理学上許容 される塩もしくはその薬理学上許容されるエステルが溶媒和物を形成する場合は、 それらもすベて本発明に含まれる。 一般式（I)
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される本発明化合物は定法により 合成することができるが、 例えば以下の方法で合成することができる。
A . 一般式（I)において Tが単結合である、 一般式
Figure imgf000050_0002
(式中の記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される本発明化合物の製造法。 具体的には本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000050_0003
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の一般製造法 A (I)または A (2)で合成することができる。
一般製造法 A ( 1 )
Figure imgf000050_0004
1-i 1-ii
Figure imgf000050_0005
土- 111 合剤
Figure imgf000050_0006
Y し NHRX
1-vii
-IV
Figure imgf000051_0001
_ ∑
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 Pcはカルボキシル基の保護基を、 M1は単結 合、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 5のアルキ レン基、 炭素数 2ないし 5のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 5のアルキニレン 基を、 Rpは炭素数 1ないし 6のアルキル基を、 R'1は水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアル キル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ない し 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6の アルキニル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリー ル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示し；一般式 PcOCQ— (ここで式 中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式一 M'CHO (ここで式中 の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は環 Ζ上で 3個の原子を介して互い に結合するものとする。 〕
一般式（卜 i i i)の化合物は、 一般式（卜 i)の化合物に一般式 U- i i)の化合物を反応 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式（卜 i i)の化合物と一般式（卜 i )である化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥ ム、 t-ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷 - 50でで行うことが出来る。
一般式（1- i v)の化合物は一般式（卜 i i i )の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより 製造できる。
一般式 (1 - V)の化合物は一般式 (1- i v)の化合物に一般式 (1-v i i )の化合物を作用 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えばトェチル- 3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷-室温で 行うことが出来る。
一般式（卜 v i)の化合物は一般式 U- V)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等で加水分解することにより製造できる。 反応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
一般製造法 A ( 2 )
Figure imgf000052_0001
2-i 2-ii
Figure imgf000052_0002
2-ίν 2-v 脱保!^
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
2-vii 2-viii 脱保護
Figure imgf000053_0002
2-ix
Figure imgf000053_0003
2^x
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 Ριιおよび Pn'はそれぞれ異なってァミノ基の 保護基を、 R12は水素原子、 保護基で保護された水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置 換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 水酸基が保護基で保護さ れた炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭 素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキル基、 炭素 数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキル基、 炭素 数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル基、 炭素数 6ないし 12の ァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素数 7ないし 18のァラルキ ル基をそれぞれ示し；一般式 PcOCQ— （ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示 す）で示される基と、一般式一 Μ ΗΟ (ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は環 Ζ上で 3個の原子を介して互いに結合するものとする。 〕
一般式 (2-i i i)の化合物は、 一般式 (2-i)の化合物に一般式 (2-i i)の化合物を反応 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式 (2- Π)である化合物と一般式（2-i)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥ ム、 t-ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷- 5(TCで行うことが出来る。
一般式（2- iv)の化合物は一般式 (2- iii)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより 製造できる。 反応温度としてはは氷冷下から室温でおこなうことが出来る。
一般式（2- V)の化合物は一般式（2-iv)の化合物とジ -t-プチルジカーボネートを 反応させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばエタノール、 メタノール中で有機塩基、 例えばトリェチル アミン等の存在下で一般式（2- iv)の化合物とジ- 1 -プチルジカーボネートを反応さ せることにより行うことが出来る。 反応温度としては氷冷から 50でで行うことが出 来る。
一般式（2- vi)の化合物は一般式（2- V)の化合物に一般式（1- vi i)の化合物を作用 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えば卜ェチル- 3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷-室温で 行うことが出来る。
一般式 (2- vii)の化合物は、 有機溶媒、 例えばメタノール、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 酢酸ェチル等中で一般式（2- vi)の化合物を塩酸等と反応させることによ り製造できる。 反応温度としては氷冷から室温で行うことが出来る。
一般式（2-viii)の化合物は一般式（2-vii)の化合物と亜硝酸イソァミルとの反応 により製造できる。
反応はクロ口ホルム等の有機溶媒中、 酢酸等有機酸の存在下で一般式（2-vii)の 化合物に亜硝酸ィソァミルを加えることにより行うことが出来る。 反応温度として は氷冷から 50でで行うことが出来る。
一般式 (2-ix)の化合物は一般式 (2-vii i)の化合物と一般式 (2 - xi)の化合物を口 ジゥムアセテートの存在下加熱還流することにより製造できる。
一般式（2-X)の化合物は一般式（2- ix)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例えば水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等で加水分解することにより製造できる < 反応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
、 以下の一般式
Figure imgf000055_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の一般製造法 A (3)で合成することができる。
一般製造法 A ( 3 )
Figure imgf000055_0002
3-ii
Figure imgf000055_0003
接触還元
3-1Π
Figure imgf000055_0004
〇2H
Figure imgf000055_0005
3-iv 3-v
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R13は水素原子、 保護基で保護された水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 アミノ基 が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハロ ゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3ないし 7の シクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル 基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素 数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示し；式 02N—で示される基と、 一般式一 M'CHO (ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す）で示される基は環 Z上で 3個の 原子を介して互いに結合するものとする。 〕
一般式（3- i i)の化合物は、 一般式（3- i)の化合物に一般式（1- i i)の化合物を反応 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式 U- i i)である化合物と一般式（3-i)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥ ム、 t-ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷- 50 で行うことが出来る。
一般式（3- i i i)の化合物は一般式（3- i i)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テ トラヒドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより 製造できる。
一般式（3- iv)の化合物は一般式 (3-i i i)の化合物に一般式（3- vi)の化合物を作用 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばテトラヒドロフラン等中で縮合剤、 例えば卜ェチル- 3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、力ルポニルジイミダゾール等で処理 することにより行うことが出来る。 また必要な 有機塩基、 例えばトリェチルアミ ン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷- 5(TCで行うことが出来る。
一般式（3- V)の化合物は一般式（3- i v)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等で加水分解することにより製造できる。 反応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000056_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の一般製造法 A (4)で合成することができる。
一般製造法 A (4)
Figure imgf000057_0001
4-i 1-ii 4-ii 難' J
Figure imgf000057_0002
Y' L- N H Ff
-Vll
Figure imgf000057_0003
4-iv 〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R "は水素原子、 保護基で保護された水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 アミノ基 が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハロ ゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3ないし 7の シクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル 基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素 数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示し；一般式 PcOCQ— （ここで式中の記号は 前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式一 M'CHO (ここで式中の記号は前 記定義に同じ基を示す） で示される基は環 Z上で 3個の原子を介して互いに結合する ものとする。 〕
一般式 (4- i i)の化合物は、 一般式 (4-i)の化合物に一般式 i)の化合物を反応 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式（卜 i i)である化合物と一般式 (4- i)の化合物を水素化ナトリウム、 水素化力リゥ ム、 卜ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷- 5(T で行うことが出来る。
一般式 (4- i i i)の化合物は、 一般式 W- i i)の化合物を有機溶媒、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等中で、 トリフルォロ酢酸等の有機酸で処理すること により製造できる。
一般式 (4- i v)の化合物は一般式 (4- i i i)の化合物に一般式 U -v i i)の化合物を作 用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 N, N-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えば卜ェチル -3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷-室温で 行うことが出来る。
一般式 (4-v)の化合物は一般式 (4- i v)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等で加水分解することにより製造できる。 反応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000058_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の一般製造法 A (5)で合成することができる。
一般製造法 A (5)
Figure imgf000059_0001
3-iii 5-ii
Q DPPA
Y- L-COH Et3N Y-L- NCQ
3-111 5-i
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 5は水素原子、 保護基で保護された水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 アミノ基 が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハロ ゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3ないし 7の シクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル 基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素 数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示し；一般式 Rx2HN— (ここで式中の記号は 前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式— MCH (Ri5) W (ここで式中の記号 は前記定義に同じ基を示す） で示される基は環 Z上で 3個の原子を介して互いに結合 するものとする。 〕
一般式（5-i i)の化合物は一般式（3-i i i)の化合物と一般式（5-i)の化合物をテト ラヒドロフラン等の溶媒中で反応させることにより合成できる。 反応温度としては 室温から 50でで行うことが出来る。
一般式（5-i)の化合物は一般式（5- i i i)の化合物にアジ化ジフエニルホスホリル (DPPA) などを反応させることにより合成できる。
反応は有機溶媒例えばトルエン、 テトラヒドロフラン等中で有機塩基、 例えばト リェチルアミン存在下で行うことが出来る。 反応温度としては室温から加熱還流下 で行うことが出来る。
次に、 より具体的に本発明化合物の一般的合成方法を述べる。 本発明化合物は以 下のような一般合成法により、 また通常の有機合成手法により製造することができ る。
製造法 A (l)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
If
〔式中の記号は前記定義に同じ意味を、 また Rlaは水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアル キル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ない し 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基， 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6の アルキニル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリー ル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示す。 〕
一般式（lc)の化合物は、 一般式（la)の化合物に一般式（lb)の化合物を反応させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式（lb)の化合物と一般式（la)である化合物を水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 t -ブトキシカリゥム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷から 50 で行うことが出来る。
一般式（Id)の化合物は一般式（lc)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより製造で きる。
一般式（l e)の化合物は一般式（Id)の化合物に一般式（l g)の化合物を作用させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えば卜ェチル -3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリヱチルァミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷から室温 で行うことが出来る。
一般式（Π)の化合物は一般式（le)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応溫度としては室温から加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 A (2)
Figure imgf000061_0001
(Boc)20
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
2i
〔式中の記号は前記定義に同じ意味を、 また Rlbは水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアル キル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ない し 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6の アルキニル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリー ル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (2c)の化合物は、 一般式 (2a)の化合物に一般式（2b)の化合物を反応させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 N, N-ジメチルホルムアミド等中一般 式（2b)である化合物と一般式（2a)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 t -ブトキシカリゥム等の存在下で行うことが出来る。 反応溫度としては氷冷から 50でで行うことが出来る。
一般式（2d)の化合物は一般式（2c)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより製造で きる。 反応温度としてはは氷冷下から室温でおこなうことが出来る。
一般式 (2e)の化合物は一般式 (2d)の化合物とジ -t -プチルジカーボネー卜を反応 させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばエタノール、 メタノール中で有機塩基、.例えば卜リエチル アミン等の存在下で一般式（2d)の化合物とジ -t-プチルジカーボネートを反応させ ることにより行うことが出来る。 反応温度としては氷冷から 50 で行うことが出来 る。
一般式 (2ί)の化合物は一般式（2e)の化合物に一般式（lg)の化合物を作用させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えば卜ェチル -3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷から室温 で行うことが出来る。
一般式 (2g)の化合物は、 有機溶媒、 例えばメタノール、 テトラヒドロフラン、 ァ セトン、 酢酸ェチル等中で一般式（2ί)の化合物を塩酸等と反応させることにより製 造できる。 反応温度としては氷冷から室温で行うことが出来る。
一般式 (2h)の化合物は一般式（2g)の化合物と亜硝酸ィソァミルとの反応により 製造できる。
反応はクロロホルム等の有機溶媒中、 酢酸等有機酸の存在下で一般式（2g)の化合 物に亜硝酸イソアミルを加えることにより行うことが出来る。 反応溫度としては氷 冷から 50でで行うことが出来る。
一般式（2 i)の化合物は一般式（2h)の化合物と一般式（2k)の化合物をロジウムァ セテートの存在下加熱還流することにより製造できる。
一般式（2j )の化合物は一般式（2 i)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温から加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 A (3)
Figure imgf000064_0001
3a lb
Figure imgf000064_0002
〔式中の記号は前記定義に同じ意味を、 また Rkは水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアル キル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のアミノアルキル基、 炭素数 1ない し 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6の アルキニル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリー ル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (3b)の化合物は、 一般式 (3a)の化合物に一般式（lb)の化合物を反応させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式（lb)である化合物と一般式（3a)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 t -ブトキシカリゥム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷から 50でで行うことが出来る。
一般式（3c)の化合物は一般式（3b)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 パラジゥム炭素等の触媒存在下還元することにより製造で さる。
一般式（3d)の化合物は一般式（3c)の化合物に一般式（3Πの化合物を作用させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばテトラヒドロフラン等中で縮合剤、 例えば卜ェチル -3 - (3'-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド、 カルボニルジイミダゾール等で処理 することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩基、 例えばトリェチルアミ ン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷から 50でで行うことが出来る。 一般式 (3e)の化合物は一般式（3d)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温から加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 A (4)
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
〔式中の記号は前記定義に同じ意味を、 また Rldは水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアル キル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 ァミノ基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ない し 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3 ないし 7のシクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6の アルキニル基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリー ル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (4b)の化合物は、 一般式 (4a)の化合物に一般式（lb)の化合物を反応させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中一般 式（lb)である化合物と一般式 (4a)の化合物を水素化ナ卜リゥム、 水素化力リゥム、 t -ブトキシカリゥム等の存在下で行うことが出来る。 反応温度としては氷冷から 50 で行うことが出来る。
一般式 (4c)の化合物は、 一般式 (4b)の化合物を有機溶媒、 例えばテトラヒドロフ ラン、 ジクロロメタン等中で、 トリフルォロ酢酸等の有機酸で処理することにより 製造できる。
一般式 (4d)の化合物は一般式 ¼c)の化合物に一般式（lg)の化合物を作用させる ことにより製造できる。
反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等中 で縮合剤、 例えばトェチル- 3- (3'-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、 シァ ノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩 基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷から室温 で行うことが出来る。
一般式 (4e)の化合物は一般式 (4d)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温から加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 A (5)
Figure imgf000066_0001
DPPA
Y-L-C02H Et3N Y-L-NCO
5c 5a 〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 Rleは水素原子、 保護基で保護された水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 水酸基が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 アミノ基 が保護基で保護された炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハロ ゲン化アルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 3ないし 7の シクロアルキル基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル 基、 炭素数 6ないし 12のァリール基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素 数 7ないし 18のァラルキル基をそれぞれ示す。 〕
一般式（5b)の化合物は一般式（3c)の化合物と一般式（5a)の化合物をテトラヒド ロフラン等の溶媒中で反応させることにより合成できる。 反応温度としては室温か ら 50でで行うことが出来る。
一般式（5a)の化合物は一般式（5c)の化合物 アジ化ジフエニルホスホリル
(DPPA) を反応させることにより合成できる。
反応は有機溶媒例えばトルエン、 テトラヒドロフラン等中で有機塩基、 例えば卜 リェチルァミン存在下で行うことが出来る。 反応温度としては室温から加熱還流下 で行うことが出来る。
B . 一般式（I)において Tが単結合以外である、 一般式
Figure imgf000067_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基を示す。 ） で表される本発明化合物の製造法。 以下、 本発明化合物の一般的合成法を述べる。
具体的には本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000067_0002
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の製造法 Β (I)、 Β (6)または Β (7)で合成することができる。
具体的には本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000068_0001
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の製造法 B (3)で合成することができる。
具体的には本発明中、 以下の一般式
Figure imgf000068_0002
(式中の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 ） で表される化合物は例えば以 下の製造法 B (4)または B (5)で合成することができる。
製造法 B (1) t
Figure imgf000068_0003
Diphenyiphospnoryl Azide
Figure imgf000068_0004
Di
tr
Figure imgf000068_0005
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R2は上記に示した Y- L-基または Y=L-基に対 応する基をそれぞれ示す。 〕
一般式（lb)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式（la)の化合物 にクロ口ギ酸メチル、 ク口口ギ酸ェチル等を反応させることにより酸無水物とした 後、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素下ホウ素カリウム等で還元することにより製造 できる。 一般式（l c)の化合物はトルエン等の有機溶媒中、 ジァザビシクロ [5. 4 0]ゥンデ セン等の有機塩基存在下で一般式（l b)の化合物とアジ化ジフエニルホスホリルと 反応させることにより製造できる。
一般式（I d)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式（l c)の化合物 にトリフエニルホスフィンを作用させることにより製造できる。
一般式（l e)の化合物は一般式（I d)の化合物に一般式（l g)の化合物を作用させる ことにより製造できる。 反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 U N-ジメ チルホルムアミド等中で縮合剤、 例えば卜ェチル -3- (3'-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 シアノリン酸ジェチル等で処理することにより行うことが出来る。 また必要なら有機塩基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度と しては氷冷-室温で行うことが出来る。
一般式（Π)の化合物は一般式（l e)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 B (2) ,
R
Figure imgf000069_0001
保 ί§化
Figure imgf000069_0002
〔式中、 R3は水酸基の保護基を、 および R5は前記 Yにおける置換基をそれぞれ示す。〕 一般式（2b)の化合物は、 一般式（2a)に無水ジェチルェ一テルゃテトラヒドロフラ ンなどの溶媒中ノルマルブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 リチウムジイソプ 口ピルアミドなどの強塩基を作用させ、 アルコキシ基のオルト位をリチォ化した後、
N, N-ジメチルホルムアミドなどのホルミル化剤を反応させることにより製造出来 る。 反応温度としては- 78 から 50 で行うことが出来る。
一般式 (2c)の化合物は一般式（2b)の化合物の R1がメトキシメチル基などの場合、 アセトンゃテトラヒドロフランなどの溶媒中、 塩酸、 硫酸、 パラトルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸などの酸を作用させて得ることが出来る。
—般式 (2d)の化合物は一般式（2c)の化合物に、 Ν, -ジメチルホルムアミド、 テト ラヒドロフラン、 Ν-メチルピロリドンなどの溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r tブトキシドなどの塩基を作用させた後、 ヨウ化メテルなどのハロゲン化アルキ ルなどを反応させることにより得ることが出来る。 反応温度は、 -78 から 100での 範囲で行うことが出来る。
一般式（2e)の化合物は一般式（2d)の化合物をジメチルスルホキシドとリン酸ニ 水素ナトリゥム水溶液の混合溶媒中、 亜塩素酸ナトリゥムなどの酸化剤を作用させ ることにより得ることが出来る。
製造法 B (3)
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
3f
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R60-基は前記環 Z上の置換基を、 R7はカルボ キシル基の保護基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (3b)の化合物は、 一般式 (3a)の化合物に塩化チォニルゃニ塩化ォキサリル などの酸ハロゲン化剤をジクロロメタン、 四塩化炭素、 クロ口ホルムなどの溶媒中 作用させた後適当なァニリン誘導体を作用させて製造できる。 反応は- 20でから 100ででおこなうことができる。
一般式（3c)の化合物は、 一般式（3b)の化合物とへキサメチレンテトラミンをトリ フルォロ酢酸などの溶媒中、 50でから 100 の範囲で作用させるか、 ジクロロメタ ン中ジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタンを - 20でから 50でで作用させる ことにより製造出来る。
一般式（3d)の化合物は、 一般式（3c)の化合物に Ν, Ν-ジメチルホルムアミドゃ Ν-メ チルピロリドン、 テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、 ホスホネートを作用さ せることにより製造出来る。
一般式 (3e)の化合物は一般式（3d)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 メタノー ル、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 パラジウム炭素などの触媒存在下、 水素添 加反応を行うことにより製造出来る。
一般式（3ί)の化合物は一般式（3e)の化合物をエタノール、 メタノール、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 水酸化ナ卜リゥムゃ水酸化力リゥム等の無機塩基で加水 分解することにより製造出来る。
製造法 B (4)
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (4c)の化合物は、 一般式 (4a)の化合物に一般式 (4b)の化合物を反応させる ことにより製造できる。 反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン等中、 一般式 (4a)の化合物と一般式 (4b)の化合物をトリフエニルホスフィン存在下ジェチルァ ゾジカルボキシレート、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート等と処理すること により行うことができる。
一般式 (4d)の化合物は一般式 (4c)の化合物とへキサメチレンテトラミンをトリ フルォロ酢酸などの溶媒中、 50でから 100での範囲で作用させることにより製造出 来る。
一般式 (4ί)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式 (4d)の化合物 に一般式 We)の化合物を水素化ナ卜リゥム、 水素化力リゥム存在下で反応させた後、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元すること により製造できる。
一般式 (4g)の化合物は一般式 (40の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 B (5)
Figure imgf000072_0002
5a 5b 5d n
Figure imgf000073_0001
5f 5g
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R8は上記に示した Y-L-基または Y=L -基に対 応する基をそれぞれ示す。 〕
一般式 (5b)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式（5a)の化合物 にクロロギ酸メチル、 ク口口ギ酸ェチル等を反応させることにより酸無水物とした 後、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウム等で還元することにより製造 できる。
一般式 (5d)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式 (5b)の化合物 に一般式（5c)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等存在下反応させるこ とにより製造できる。
一般式（5e)の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式（5d)の化合物 に N, N-ジメチルホルムアミド、 N-ホルミルモルホリン等を n-ブチルリチウム等存在 下反応させることにより製造できる。
一般式（50の化合物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、 一般式（5e)の化合物 に一般式 (4e)の化合物を水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等存在下で反応させた 後、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下還元する ことにより製造できる。
一般式（5g)の化合物は一般式（5 ί)の化合物をエタノール溶媒中、 無機塩基、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。 反 応温度としては室温-加熱還流下で行うことが出来る。
製造法 Β (6) 0 ホルミル化
'人 OH
Figure imgf000074_0001
6a
6b
Figure imgf000074_0002
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R2は上記に示した Y-L-基または Y=L -基に 対応する基をそれぞれ示す。 〕
一般式（6b)の化合物は一般式（6a)の化合物に 2 -メトキシベンジルアルコールを 作用させることにより製造できる。 反応は有機溶媒、 例えばジメチルスルホキシド、 N, N -ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば卜ェチル- 3- (3'-ジメチルアミノブ 口ピル）カルポジイミド、 シアノリン酸ジェチル等で処理することにより行うこと が出来る。 また必要なら有機塩基、 例えばトリェチルアミン等を添加しても良い。 反応温度としては氷冷-室温で行うことが出来る。
一般式（6c)の化合物は、 一般式 (6b)の化合物とへキサメチレンテトラミンをトリ フル才ロ酢酸などの溶媒中、 50でから 100での範囲で作用させるか、 ジクロロメ夕 ン中ジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタンを- 20でから 50T:で作用させる ことにより製造出来る。
一般式（6d)の化合物は、 一般式（6c)の化合物に 2, 4-チアゾリジンジオンを作用さ せることにより製造出来る。 反応は有機溶媒.、 例えばベンゼン、 トルエン等中で、 触媒として二級アミン （ピペリジン、 ピロリジン等） と有機酸 （酢酸、 安息香酸等） 存在下、 加熱還流させることにより行うことができる。 製造法 B (7)
Figure imgf000075_0001
7a 7b
〔式中、 各記号は前記定義に同じ基を、 R2は上記に示した Y-L-基または Y=L -基に対 応する基をそれぞれ示す。 〕
一般式（7b)の化合物は一般式（7a)の化合物をエタノール、 酢酸ェチル、 N, N-ジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、 室温-加熱下、 パラジウム炭素などの触媒存在下、 常圧- 20kg/cm2加圧下水素添加反応を行うことにより製造出来る。
製造法 C (l)
Figure imgf000075_0002
一般式（lb)の化合物はトルエン等の有機溶媒中、 ジァザビシクロ [5. 4 0]ゥンデ セン等の有機塩基存在下で一般式（lb)の化合物とアジ化ジフエニルホスホリルと 反応させることにより製造できる。 反応温度としては、 -20でから 50 が好ましい。 一般式（lc)の化合物は酢酸ェチル等の有機溶媒中、 10%.パラジウム炭素、 第三ブ チルジカーボネートの存在下で一般式（l b)の化合物を接触水素化還元することに より製造できる。
一般式（I d)の化合物は Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の有機溶媒 中、 一般式（l c)の化合物を N -プロモスクシィミドと反応させることにより製造でき る。 反応温度としては、 -0でから 50でが好ましい。
一般式（l e)の化合物は Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、 ジクロロビス トリスェニルフォスフィンパラジウム等の金属触媒、 ギ酸ナ卜リゥム等の還元剤の 存在下で一般式（l c)の化合物と一酸化炭素と反応させることにより製造できる。 反 フ3 応温度としては、 80でから 150でが好ましい。
一般式（1 Πの化合物は、 一般式（le)の化合物に Ν, Ν-ジメチルホルムアミドゃ Ν -メ チルピロリドン、 テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、 ホスホネートを作用さ せた後、 エタノール、 酢酸ェチル、 メタノール、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 パラジウム炭素などの触媒存在下、 水素添加反応を行うことにより製造出来る。 反 応温度としては、 0 から 50でが好ましい。
製造法 C (2)
1- Wi tt i g反応
Figure imgf000076_0001
[式中、 Rは上記に示した Y-L-基または Y=L-基に対応する基を示す。 ]
式 (2b)の化合物は、式（2a)の化合物にトルエンなどの溶媒中、好ましくは 80 - 100°C にて、 （トリフエニルホスホラニリデン）ァセトアルデヒドを作用させた後、 N, N -ジ メチルホルムアミドゃ N-メチルピロリドン、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 水 素化ナトリウムなどの塩基存在下、 適当なホスホネートを作用させ、 次いで、 メタ ノール、 エタノール酢酸ェチルテトラヒドロフランなどの溶媒中、 パラジウム炭素 などの触媒存在下、 水素添加反応を行うことにより製造できる。
一般式（2c)の化合物は、 式（2b)の化合物のの化合物のァミノ基の保護基である ter t-ブトキシカルボ二ル基を酸性条件下脱保護した後、 生じたァミノ基に RC00Hを 縮合させ、 次いで、 塩基によりエステル基を加水分解することにより製造できる。 脱保護反応はジクロロメタン、 1, 4-ジォキサン、 メタノール、 あるいはエタノール などの溶媒中で塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いて行われる。 縮合反応は、 ジメチルスルホキシドゃ N, N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、 卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドあるいはシァノリン酸ジェチル等 を縮合剤として行うことができる。 また、 必要ならば、 トリェチルァミンなどの塩 基を添加してもよい。 加水分解反応はメタノールやエタノールなどの溶媒中水酸化 ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの塩基を用いて行うことができる。
製造方法 C (3)
Figure imgf000077_0001
[式中、 Rは上記に示した Y- L-基または Y=L-基に対応する基を示す。 ]
式（3b)の化合物は、 式（3a)の化合物をジクロロメタンなどの溶媒中、 m-クロ口過 安息香酸などの有機過酸化物を作用させることで製造できる。 本化合物は酢酸、 水 などを溶媒中、 過酸化水素を作用させることによつても製造できる。
式（3c)の化合物は、 式（3b)の化合物をジクロロメタンなどの溶媒中、 ジメチルカ ルバミルクロリドおよび卜リメチルシリルシアニドを作用させることで製造でき る。
式（3d)の化合物は、 式（3c)の化合物をメタノール、 エタノール酢酸ェチルテトラ ヒドロフランなどの溶媒中、 パラジウム炭素などの触媒存在下、 水素添加反応を行 うことにより製造できる。 この際、 塩酸などに代表される酸を添加すると、 反応が 加速される。
一般式（3e)の化合物は、 式（3d)の化合物のァミノ基に RC00Hを縮合させた後に、 塩基によりエステル基を加水分解することにより製造できる。 縮合反応は、 ジメチ ルスルホキシドゃ Ν, Ν-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、 卜ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミドあるいはシアノリン酸ジェチル等を縮合剤 として行うことができる。 また、 必要ならば、 トリェチルァミンなどの塩基を添加 してもよい。 加水分解反応はメタノールやエタノールなどの溶媒中水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リウムなどの塩基を用いて行うことができる。
製造法 C (4)
Figure imgf000078_0001
一般式 (4a)の化合物は、 対応する安息香酸、 ベンズアルデヒド誘導体を水素化ホ ゥ素ナトリウム、 ジボラン等を用いて還元する事により得られる。 反応温度として は、 - 20でから 50°Cが好ましい。
一般式 (4b)の化合物は、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 一般式 Mb)の化合物に トリアルキルシリルハラィド等のアルキル化剤を反応させることにより得られる。 反応温度としては、 0でから 50 が好ましい。
一般式 (4c)の化合物は、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 一般式 (4b)の化合物に ブチルリチウム等の強塩基を作用させ、 リチォ化し 4-ホルミルモルフオリン等のホ ルミル化剤を反応させることにより製造できる。 反応温度としては- 78でが適当で ある。
一般式 (4d)の化合物は、 一般式 (4c)の化合物に Ν, Ν-ジメチルホルムアミドゃ Ν-メ チルピロリドン、 テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、 ホスホネートを作用さ せた後、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを 反応させることにより得られる。 反応温度としては、 0でから 5(TCが好ましい。 一般式 (4e)の化合物はトルエン等の有機溶媒中、 ジァザビシク□ [5. 4 0]ゥンデ セン等の有機塩基存在下で一般式 (4d)の化合物とアジ化ジフエニルホスホリルと 反応させた後、 酢酸ェチル等の有機溶媒中、 10%パラジウム炭素、 第三プチルジカ ーボネートの存在下で接触水素化還元することにより製造できる。 反応温度として は、 - 20でから 50でが好ましい。
製造法 C (5)
Figure imgf000079_0001
一般式（5b)の化合物は、 メタノール等の溶媒中、 一般式（5a)の化合物にオルトギ 酸トリメチル等の脱水剤とトシル酸等の酸触媒の存在下、 （TCから 80での温度で、 反応させることにより得られる。
一般式（5c)の化合物は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等の溶媒中、 一 般式（5Wの化合物に水素化アルミニゥムリチウム等の還元剤を反応させることに より得られるアルコールをトルエン等の有機溶媒中、 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥン デセン等の有機塩基存在下でァジ化ジフエニルホスホリルと反応させた後、 塩酸等 の酸を作用させることにより得られる。
一般式（5d)の化合物は、 一般式（5c)の化合物に Ν, Ν-ジメチルホルムアミドゃ Ν-メ チルピロリドン、 テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、 ホスホネートを作用さ せた後、 エタノール、 酢酸ェチル、 メタノール、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 パラジウム炭素などの触媒存在下、 水素添加反応を行うことにより製造出来る。 反 応温度としては、 0でから 50 が好ましい。 '
一般式（5e)の化合物は、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 ピリジ ン等の有機溶媒中、 一般式（5d)の化合物をィォドメタン、 ェタン、 プロパン、 トリ フルォロメタンスルフォニルクロりド等のアルキル化剤を 0でから 50でにて反応さ せることにより得られる。
一般式 (5 Πの化合物は、 トルエン等の有機溶媒中、 一般式（5e)の化合物（R2 = 卜 リフルォロメ夕ンスルホン誘導体）をテトラキストリフエニルフォスフィンパラジ ゥム等の金属触媒と炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、 ァリルホウ酸誘導 を フフ 80でから 150 :にて反応させることにより得られる <
製造法 C (6) ー a
Bo
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
一般式（6b)の化合物は N, N-ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の有機溶媒 中、 一般式（6a)の化合物を N-ィォドスクシイミドと反応させることにより製造でき る。 反応温度としては、 -0でから 50でが好ましい。
一般式（6c)の化合物は Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、 ジクロロビス トリフエニルフォスフィンパラジウム等の金属触媒、 よう化銅、 トリェチルァミン 等の有機塩基の存在下で一般式（6b)の化合物とアセチレンを反応させることによ り製造できる。 反応温度としては、 80でから 150でが好ましい。
一般式（6d)の化合物は Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、 炭酸カリウム 等の無機塩基の存在下で一般式（6c)の化合物を加熱することにより得られる。 反応 温度としては、 80 から 15CTCが好ましい。
製造法 C ( 7 )
Figure imgf000080_0003
R6 2£
Figure imgf000081_0001
加水分解
Figure imgf000081_0002
一般式 (7c)の化合物は- 78でから 0°Cの範囲ででテトラヒドロフラン等の無水溶 媒中、 一般式 (7b)の化合物にへキサメチルジシラザンナトリウム、 リチウムジイソ プロピルアミド等を反応させた後、 一般式（7a)の化合物 （PGは酸で切れる保護基を 意味する） と反応させることにより製造できる。
一般式 (7d)の化合物は 0でから室温の範囲で一般式（7c)の化合物にトリフルォロ 酢酸およびトリェチルシランを反応させることにより製造できる。
一般式（7e)の化合物は- 78 から室温までの範囲で N， N-ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 あるいはジェチルエーテル等の無水溶媒中、 ピリジン、 トリェチ ルァミン等の塩基の存在下で一般式（7d)の化合物と適当な酸クロリド、 活性化エス テル等を反応させることにより製造できる。
一般式（7Πの化合物は一般式（7e)の化合物をエタノール、 メタノール、 あるいは テトラヒドロフラン等の溶媒中、 水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等の無機塩基 で加水分解することにより製造できる。
また、 中間体（7e)は以下のルートによっても製造できる。
Figure imgf000081_0003
フ 9
Figure imgf000082_0001
一般式（7h)の化合物は- 78でから 0°Cの範囲でテトラヒドロフラン等の無水溶媒 中、 一般式 (7b)の化合物にへキサメチルジシラザンナトリウム、 リチウムジイソプ 口ピルアミド等を反応させた後、 一般式（7g)の化合物と反応させることにより製造 できる。
—般式 (7e)の化合物は 0でから室温の範囲で一般式（7h)の化合物にトリフル才ロ 酢酸およびトリェチルシランを反応させることにより製造できる。
Figure imgf000082_0002
一般式（7j)の化合物は- 78でから室温の範囲でトルエン、 ジクロロメタン等の無 水溶媒中、 一般式（7 i)の化合物（Xはォキサゾリジノン等の不斉補助基を意味する） にジブチルボロン卜リフレート等のジアルキルボラン化合物を反応させた後、 - 78でから室温の範囲で一般式 (7a)の化合物 （PGは酸で切れる保護基を意味する） と 反応させることによりジァステレオ選択的に製造できる。
一般式 (7k)の化合物は 0 から室温の範囲で一般式（7j )の化合物にトリフルォロ 酢酸およびトリェチルシランを反応させることにより製造できる。 .
一般式（71)の化合物は - 78でから室温までの範囲で N, N-ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 あるいはジェチルエーテル等の無水溶媒中、 ピリジン、 卜リエチ ルァミン等の塩基の存在下で一般式（7k)の化合物と適当な酸クロリド、 活性エステ ル等を反応させることにより製造できる。
一般式（7m)の化合物は - 30°Cから室温までの範囲でエタノール、 メタノール、 あ るいはテトラヒドロフラン等の溶媒中、 又はこれらの溶媒の一つと水との混合溶媒 中で、 一般式 (71)の化合物を水酸化リチウムノ過酸化水素、 または水酸化ナトリウ ム等の無機塩基と反応させること、 又はナトリウムメトキシドと水酸化ナトリウム と順次反応させることにより製造できる。
また、 中間体（71)は以下のルー卜によっても製造できる。
Figure imgf000083_0001
一般式（7m)の化合物は- 78でから室温の範囲でトルエン、 ジクロロメ夕ン等の無 水溶媒中、 一般式 (7i)の化合物 (Xはォキサゾリジノン等の不斉補助基を意味する） にジブチルボロントリフレート等のジアルキルボロン化合物を反応させた後、 - 78でから室温の範囲で一般式（7g)の化合物と反応させることによりジァステレオ マ選択的に製造できる。
一般式 (71)の化合物は 0でから室温の範囲で一般式 (7m)の化合物にトリフルォロ 酢酸およびトリェチルシランを反応させることにより製造できる。
製造法 C (8)
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
一般式（lb)の化合物は一般式（la)の化合物にルイス酸の存在下オルトエステル を作用させることにより製造できる。 反応は有機溶媒、 例えばメタノール、 ェタノ ール、 トルエン等中で行うことが出来る。 ルイス酸としては P-トルエンスルホン酸、 塩酸等を用いることが出来、 オルトエステルとしてはオルトぎ酸メチル、 オルトぎ 酸ェチル等を用いることが出来る。 反応温度としては室温から 100でで行うことが 出来る
一般式 (8c)の化合物は、 一般式 (8b)の化合物に π -プチルリチウム等の塩基を作用 させ、 更に N, N-ジメチルホルムアミド、 N-ホルミルモルホリン等を反応させること により製造できる。 反応は有機溶媒例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン 等中で行うことが出来、 反応温度としては _80でから 0 で行うことが出来る。
一般式 (8d)の化合物は一般式（8c)の化合物にメ夕ノール、 エタノール等の溶媒中 水素化ホウ素ナトリゥムを反応させることにより製造できる。 反応温度としては、 0でから室温で行うことが出来る。
一般式 (8e)の化合物は一般式 (8d)の化合物に 1, 8-ジァザビシク□ [5. 4 0】 - 7 -ゥ ンデセンの存在下ジフエニルホスホリルアジドを反応させることにより合成でき る。 反応はトルエン、 中で行うことが出来、 反応温度としては 0でから室温で行う ことが出来る。
一般式（8 ί)の化合物は一般式（8e)の化合物にトリフエニルホスフィンを作用さ せることにより製造できる。 反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 水等中で 行うことが出来、 反応温度としては 0でから 50°Cで行うことが出来る。
一般式（8g)の化合物は一般式 (8ί)の化合物に第三プチルジカーボネートを作用 させることにより製造できる。 反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 ジクロ ロメタン等中で行うことが出来、 反応温度としては 0でから室溫で行うことが出来 る。
一般式（8h)の化合物は一般式（8g)の化合物を塩酸等の酸で処理することにより 製造できる。 反応溶は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、 アセトン等中で行うこ とが出来、 反応温度としては 0°Cから室温で行うことが出来る。
製造法 C (9)
Figure imgf000085_0001
一般式（9b)の化合物は、 一般式 (9a)の化合物にジクロロメタン等の溶媒中、 三臭 化リン、 臭化チォニル等を作用させることにより製造できる。
一般式（9c)の化合物は、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 水素化ナトリウム等の 塩基存在下、 一般式 (9b)の化合物とアルコールを作用させてエーテル化させた後、 エタノールまたはメタノール中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基 で加水分解することにより製造できる。
製造法 C (10)
Figure imgf000085_0002
一般式（10b)の化合物は、 一般式（9b)の化合物に有機酸 （酢酸、 安息香酸等） お よび二級アミン （ピペリジン、 ピロリジン等） 存在下、 ベンゼン、 トルエン等の有 機溶媒中で、 2, 4-チアゾリジンジオンを加熱還流下にて作用させた後、 エタノール、 酢酸ェチル、 N, N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 室温-加熱下、 パラジウム 炭素などの触媒存在下、常圧- 20kg/cm2加圧下水素添加反応を行うことにより製造で きる。
一般式（10c)の化合物は、 一般式（10b)の化合物のァミノ基の保護基である ter t - ブトキシカルボ二ル基を酸性条件下脱保護した後、 生じたァミノ基にカルボン酸を 縮合させることにより製造できる。 脱保護反応はジクロロメタン、 1, 4-ジォキサン、 メタノール、 あるいはエタノールなどの溶媒中で塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸 を用いて行われる。 縮合反応は、 ジメチルスルホキシドゃ N, N-ジメチルホルムアミ ドなどの有機溶媒中、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドぁ るいはシァノリン酸ジェチル等を縮合剤として行うことができる。 また、 必要なら ば、 トリエチルァミンなどの塩基を添加してもよい。
製造法 C (1 1)
Figure imgf000086_0001
一般式（l ib)の化合物は、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 1,卜ビス （ジフエ ニルホスフィノ） フエ口センジクロロパラジウム等の触媒および酢酸力リゥム等の 無機塩基存在下、 室温一加熱還流下にて一般式（1 1 a)およびビス （ピナコラート） ジボロンを反応させることにより製造できる。
一般式（1 1c)の化合物は、 ジメトキシェタン等の溶媒中、 1,卜ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口センジクロロパラジウム等の触媒および炭酸力リゥム等の無機 塩基存在下、 室温一加熱還流下にて一般式（Ub)およびァリールブロミドを反応さ せた後、 エタノールまたはメタノール中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の 無機塩基で加水分解することにより製造できる。
上記の合成法において、 保護基で保護された水酸基とは、 水酸基の保護基で保護 された水酸基を意味し、 具体例を挙げると、 通常、 有機合成上水酸基の保護基とし て知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定され ないが、 例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、 t -プチルジメチルシ リル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2-メトキシエトキシ メチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばべ ンジル基、 p-メトキシベンジル基、 2, 4-ジメトキシベンジル基、 0-ニトロべンジル 基、 P-ニトロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセ チル基等のァシル基；例えば卜ブトキシカルボニル基、 2-ョードエトキシカルボ二 ル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基； 例えば 2 -プロべ二ルォキシカルポ二ル基、 2-クロ口- 2-プ ΰぺニルォキシカルポ二 ル基、 3-メトキシカルポニル- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-メチル -2-プロ ぺニルォキシカルボ二ル基、 2-ブテニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカ ルポニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルポニル 基、 Ρ-ニトロべンジル才キシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基等が 挙げられる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など常 法により行うことができる。
次に、 保護基で保護されたァミノ基におけるァミノ基の保護基とは、 具体例を挙 げると、 通常、 有機合成上ァミノ基の保護基として知られている基であればいかな る基でもよく、 特に限定されないが、 たとえばホルミル基、 ァセチル基、 クロロア セチル基、 ジクロロアセチル基、 プロピオニル基、 フエニルァセチル基、 フエノキ シァセチル基、 チェニルァセチル基などの置換または非置換の低級アルカノィル 基；ベンジルォキシカルボニル基、 卜ブトキシカルボニル基、 Ρ-ニトロベンジルォ キシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル 基、 t-ブチル基、 2, 2, 2-トリクロ口ェチル基、 トリチル基、 p -メトキシベンジル基、 P-ニトロべンジル基、 ジフエニルメチル基、 ビバロイルォキシメチル基などの置換 低級アルキル基； トリメチルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基などの置換シリ ル基； トリメチルシリルメトキシメチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t -ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、 t -プチルジメチルシリルエトキシメチ ル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、 サリチリデン基、 P-ニトロべンジリデン基、 in -クロルべンジリデン基、 3, 5-ジ （t -プチル） -4-ハイ ドロキシベンジリデン基、 3, 5-ジ （t -プチル） ベンジリデン基などの置換または非 置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など常 法により行うことができる。
また、 カルポキシ基の保護基とは、 具体例を挙げると、 通常、 有機合成上カルボ キシル基の保護基として知られている基で保護されたカルボキシル基であればい かなる基でもよく特に限定されないが、 カルボキシル基の保護基としては、 例えば メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t-ブチル基のような直鎖状若しくは分枝鎖 状の炭素数 1〜4の低級アルキル基、 例えば 2-ヨウ化工チル基、 2, 2, 2 -トリクロ口 ェチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、 例えばメトキシメチル基、 エトキシメ チル基、 イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、 プチリルォキシ メチル基、 ビバロイルォキシメチル基のような低級脂肪族ァシルォキシメチル基、 例えば、 卜メトキシカルボニルォキシェチル基、 卜エトキシカルボ二ルォキシェチ ル基のような卜低級アルコキシカルボニルォキシェチル基、 例えばベンジル、 p -メ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 p -ニトロべンジル基のようなァラルキル 基、 ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元など常 法により行うことができる。
上記で説明したとおりであるが、 本発明で使用しうる溶媒としては、 反応を阻害 しないものであって、 通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒で もよく特に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノ ールなどの低級アルコール類、 エチレングリコール、 グリセリンなどのポリアルコ ール類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジェチルケトン、 シクロへキサノンなど のケトン類、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 2—メトキシエタノール、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸プチル、 フタル酸ジェチルなどのエステル類、 ジクロロメ ■ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 トリクロロエチレン、 テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 モノクロルベンゼン、 ニトロベンゼン、 インデン、 ピリジン、 キノリン、 コリ ジン、 フエノールなどの芳香族類、 ペンタン、 シクロへキサン、 へキサン、 ヘプ夕 ン、 オクタン、 イソオクタン、 石油ベンジン、 石油エーテルなどの炭化水素類、 ェ 夕ノールァミン、 ジェチルァミン、 卜リエチルァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ァニリン、 ジメチルァニリン、 ベンジルァミン、 トルイ ジンなどのアミン類、 ホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 N, N—ジメチルイ ミダゾロン、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N, N—ジメチルホルムアミドなど のアミド類、 へキサメチルリン酸卜リアミド、 へキサメチル亜リン酸トリアミドな どのリン酸アミド類、 水、 その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以 上の混合溶媒を挙げることができ、 その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、 本発明で使用しうる塩基としては、 反応を阻害 しないものであって、 通常、 有機合成上塩基として知られているものであればいか なるものでもよく特に限定されず、 具体的には例えば炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 t -ブトキシカリウ ム、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N-メチルピロリジ ン、 N—メチルビペリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデカー 7—ェン （D B U) 、 ピリジン、 4ージメチルアミノビ リジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン、 イソキノリン、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム、 ブチルリチウム、 ナトリウムメチラート， カリウム メチラー卜， ナトリゥムェチラートなどのナトリゥムまたは力リゥムアルコラ一卜 等が挙げられる。
上記で説明したとおりであるが、 本発明で使用しうる還元剤としては、 反応を阻 害しないものであって、 通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定 されず、 具体的には例えば NaBH4、 LiBH4、 Zn(BH4) 2、 Me4NBH (OAc) 3、 NaBH3CN、 Selectride, Super Hydride (LiBHEt3)、 LiAl 、 DIBAし LiAlH (t- BuO) 3、 Red-aK binap などの他、 白金、 パラジウム、 ロジウム、 ルテニウム、 ニッケルなどの接触水素添 加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、 所望により通常の処理法によって、 例えばシリカゲルまたは 吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶すること により精製することが可能である。
本発明に係る医薬は上記の如く PPARの agonist作用によりインスリン抵抗性を改 善するものであるが、 本願発明はインスリン抵抗性改善剤に限られず、 PP (α、 β r) の agonist作用 [例えば PPARひおよびァのデュアルァゴニスト作用に基づ いていてもよく、 PPARa、 ]3および rのトリプルァゴニスト作用に基づいていても よい] に基づいて様々な医薬として用いることができる。
例えば、 PPARはインスリン抵抗性の他に、 血中脂質との関係、 または炎症疾患と の関係 [Current Opinion in Lipidol. 10:245-257, 1999； Jiang, C. , et al. , PPAR - gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391:82-86 (1998)； Jackson. S. . , et al. , Peroxisome prol i ferator- act ivated receptor activators target human endothelial eel Is to inhibit leukocyte-endothel ial cell interact ion. , Arter ioscler. Thromb. Vase. Biol. 19: 2094-2104 (1999)； Su, C. G. , et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR - gamma 1 igands to inhibi t the epithelial inflammatory response. , J Clin Invest 1999 Aug; 104 (4) :383-9; Ricote, M. , et al. , The peroxisome
prol i ferator-act ivated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation. , Nature 1998 Jan 1 ;391 (6662) :79- 82] などが知られており、 これら で有効とされる目的の疾患にも使用することができる。 本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患の 種類等により異なるが、 通常成人 1日当たり 100 /2 g〜10 gであり 1〜数回に分けて 投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経口 または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤， 結合剤， 滑沢剤， 着色剤， 矯味矯臭剤 等， および必要により安定化剤， 乳化剤， 吸収促進剤， 界面活性剤等を使用するこ とができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製 剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、 炭化水素 （流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィンなど） 、 エステル油 （ミ リスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピルなど） 、 高級アルコール
(セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコールなど） 、 シリコン樹脂、 シリコ ン油、 界面活性剤 （ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソルピ夕ン脂肪酸エステ ル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロ ックコポリマーなど） 、 水溶性高分子 （ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリ ル酸、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリエチレングリコール、 ポリビニルピロリド ン、 メチルセルロースなど） 、 アルコール （エタノール、 イソプロパノールなど） 、 多価アルコール （グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ソルビトールなど） 、 糖 （グルコース、 ショ糖など） 、 無機粉体 （無水ケィ酸、 ケ ィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなど） 、 精製水などが挙げら れる。 p H調製のためには無機酸 （塩酸、 りん酸など） 、 無機酸のアルカリ金属塩
(りん酸ナトリウムなど） 、 無機塩基 （水酸化ナトリウムなど） 、 有機酸 （低級脂 肪酸、 クェン酸、 乳酸など） 、 有機酸のアルカリ金属塩 （クェン酸ナトリウム、 乳 酸ナトリウムなど） 、 有機塩基 （アルギニン、 エタノールァミンなど） などを用い ることができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤などを添加することがで さる。 次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例 1 ：血糖低下率、 血中トリグリセライド低下率、 血中遊離脂肪酸低下率の測 定
雄 db/dbマウス （日本チャールズリバ一、 横浜） に対し、 0. 5 メチルセルロース 溶液に懸濁した薬物（30mg/kg/日 ； *但し実施例 36g)及び 37e)については lmg/kg/曰） を、 ゾンデを用いて 1日 1回経口投与した。 採血は 1時間絶食後、 投薬前と 4日目と 9日目に尾静脈より行った。 10日目の経口ブドゥ糖負荷試験は前日より一晩絶食後、 翌朝グルコースを 2g/kg負荷し、 実施した。 血漿グルコース、 トリグリセライド （T G) 、 遊離脂肪酸 （NEFA) はそれぞれグルコース C- I Iテストヮコ一 （商標：和光純 薬、 東京） 、 デ夕ミナ一 L TG I I (商標：協和メデックス、 東京） 、 NEFA C-テス トヮコ一 （商標：和光純薬、 東京） の市販キットを用いて測定した。 得られた血糖 低下率、 血中トリグリセライド低下率、 血中遊離脂肪酸低下率をそれぞれ表 1に示 した。
表 1
i n v i vo db/db m i ce 投与 9日目
in vivo db/db mice β?与 9日目
Figure imgf000092_0001
実験例 2 ：転写活性の測定
GAL4-PPAR LBDのキメラ発現ベクターは、 yeas tの転写因子である GAL4の卜 147ァ ミノ酸領域に、 ヒト PPARの 167-468 (PPAR ) 、 138-440 (NUC- 1 ) 、 174-475 (PPARY) TJP00/06788
アミノ酸領域 （LBD; Ligand Binding Domain) を連結させてそれぞれ構築した。 レ ポータージーンには PLAP (Placental Alkaline Phosphatase) 用い、 これを 5 copy の GAL4 DNA binding elementを含む TK promoterの下流に連結させ構築した。 Host cellには CV-1 (ATCC CCL-70) を用いた。 すなわち、 CV-1 eel 1を 35匪 dishに 5xlOE5 になるように蒔き、 10% FCS/DMEMで 24時間培養後、 FuGENE 6 transfection reagent を使用して、 GAL4-PPAR LBD expression vectorと GAL4 DBD-TK-PLAP expression vectorを co- transfectした。 Transiectionを行った 24時間後に、 IxlOEVwel 1にな るように 96-well plateに蒔き直し、 さらに 24時間培養を続けた。 24時間後に、 内 在性 alkaline phosphataseを失活させるために 65。Cで処理した 10% FCSを含む DMEM に培地交換するとともに、 任意の濃度で化合物を添加した。 化合物添加後 24時間の 間に分泌された PLAP活性により転写活性を測定し、 EC50を算出した。 PLAP活性は、 培養上清 Ιθμΐに assay buffer 50μ1と化学発光基質 50μ1を加え、 室温で 1時間インキ ュペート後に測定した。 PPARひ、 PPARj3および PPARTに対する転写活性をそれぞれ 表 2に示した。
表 2
Figure imgf000093_0001
以上のように、 本発明化合物は優れた血糖および血中脂質改善作用を有し、 抗糖 尿病剤、 抗高脂血症剤およびィンスリン抵抗性改善剤として非常に有用である。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
実施例 1
Figure imgf000094_0001
ェチル 2- (ジェチルホスホリル) - 2-ェチルアセテート 1. 5gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 氷冷下で 60%水素化ナトリウム 0. 26gを加えた。 反応液を氷冷下で 30 分間撹拌した後、 ベンジル 5-ホルミル- 2-メトキシベンゾェ一ト 1. 5gを加え、 室温 で 20時間撹拌した。 反応物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチ ル (4 : 1)溶出分画よりベンジル 5- (3-エトキシ -2-ェトキシ- 3-ォキソ -卜プロベニ ル) - 2-メトキシベンゾェ一ト 1. 6gを E- Z混じりで得た。
Ή-NMR (Z- i somer, CDC 13) δ : 1. 25 (t, J-6. 8Hz, 3H) 1. 36 (t, J=7. 2Hz, 3H) 3. 96 (s, 3H) 3. 98 (q, J=6. 8Hz, 2H) 4. 27 (q, J =7. 2Hz, 2H) 6. 92 (s, 1H) 6. 98 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 30-7. 43 (m, 5H) 7. 90 (dd, J=2. 8. 0Hz, 1H) 8. 32 (d, J-2. Hz, 1H) 製造例 lb)
Figure imgf000094_0002
ベンジル 5- (3-エトキシ- 2-ェトキシ- 3-ォキソ -卜プロぺニル）-2-メトキシベン ゾエート 1. 6gをエタノール 30mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 0. 35gを加え、 水素雰 囲気下で 16時間撹拌した。 触媒を濾過し溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（2 : 1)溶出分画より 5- (3 - ェトキシ -2 -ェ卜キシ -3-ォキソプロピル) -2-メトキシ安息香酸 1. 2gを得た。 'H-NMR (CDC13) δ : 1. 16 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz. 1H) 3. 04 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 34 (dq, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 61 (dq, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 98 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 05 (s, 3H) 4. 18 (q, J=7. 2Hz, 2H) 6. 97 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 47 (dd, J-2. 4, 8. OHz, 1H) 8. 06 (d, J=2. 4Hz, 1H) 実施例 lc
Figure imgf000095_0001
5- (3-エトキシ- 2-エトキシ- 3-ォキソプロピル) - 2-メトキシ安息香酸 0. 58gと 4_ (トリフルォロメチル)ベンジルアミン 0. 34gを N, N-ジメチルホルムアミド 7mlに溶 解し、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 30ml、 トリェチルァミン 0. 27mlを加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌した後氷水.中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を IN塩酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン -酢 酸ェチル (3 : 1)溶出分画よりェチル 2-エトキシ- 3- (4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフル ォロメチル）ベンジル]ァミノ Iカルボニル）フエニル）プロパノエート 0. 64gを得た。 'H-NMR (CDC 13) <5 : 1. 16 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 34 (dQ, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 61 (dq, J-6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 93 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 18 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4. 73 (d, J=6. OHz. 2H) 6. 91 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. , 8. OHz, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J-8. OHz, 2H) 8. 12 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 Id)
Figure imgf000095_0002
ェチル 2-ェトキシ- 3- (4-メトキシ- 3- ( I [4 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ァ ミノ jカルボニル）フエニル）プロパノエート 0. 25gをメタノール 7mlに溶解し、 1N水 酸化ナトリウム 3mlを加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 IN塩酸 で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2-ェ卜キシ- 3- (4-メトキシ- 3- ( ( [4- (トリフ ルォロメチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル）プロパン酸 0. 18gを得た
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1. 02 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 82 (dd, J=8. 0, 14. 4Hz, 1H) 2. 91 (dd,
J=5. 2, 14. 4Hz, 1H) 3. 30 (dq, J=7. 2, 9. 6Hz, 1H) 3. 50 (dq, J=7. 2, 9. 6Hz, 1H)
3. 86 (s, 3H) 3. 94 (dd, J=5. 2, 8. 0Hz, 1H) 4. 55 (d, J=6. 0Hz, 2H) 7. 05 (d, J=8. 0Hz,
1H) 7. 32 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 61 (d, J-2. 4Hz, 1H)
7. 68 (d, J=2. 4Hz, 2H) 8. 78 (t, J=6. OHz, 1H)
実施例 2
製造例 2b)
Figure imgf000096_0001
製造例 lb)と同様の方法で 5- (3-ェトキシ- 2-ィソプロポキシ -3-ォキソプロピ ル) -2-メトキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 94 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 26 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 93 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 02 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 52 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 4. 03 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 06 (s, 3H) 4 15-4 22 (m, 2H) 6. 98 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 47 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 8. 08 (d, J=2. 4Hz, 1H) 実施例 2c)
Figure imgf000096_0002
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- ( 1 [4- (ト リフルォロメチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル）プロパノエー卜を得た < 'Η-薩 R (CDC 13) δ : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 25 (t. J=7. 2Hz. 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 01 (dd, J=4. 8, 14. OHz. 1H) 3. 51 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 93 (s, 3H) 4. 05 (dd, J=4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 14-4. 2 1 (m, 2H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 90 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 13 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 30 (in, 1H) 実施例 2d)
Figure imgf000097_0001
実施例 1 d)と同様の方法で 2-イソプロポキシ -3- M-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフル ォロメチル）ベンジル]ァミノ 1力ルポニル）フエニル）プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 89 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 03 (t, J=6. 0Hz, 3H) 2. 76 (dd, J=8. 0,
14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J =4 8, 14. OHz, 1H) 3. 48 (sep t, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s,
3H) 3. 99 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 55 (d, J=6. OHz, 2H) 7. 04 (d, J-8. OHz, 1H)
7. 32 (dd, 1=2. 4, 8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 62 (d， J=2. 4Hz, 1H) 7. 68
(d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 77 (t, J=6. 0Hz. 1H)
実施例 3
製造例 3b)
Figure imgf000097_0002
製造例 lb)と同様の方法で 5- (3-エトキシ- 2- ter t-ブトキシ -3-ォキソプロピル) - 2-メトキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 02 (s, 9H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 85 (dd, J=8. 0. 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 4. 06 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 18 (q, J=7. 2Hz, 2H) 6. 98 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 47 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 8. 07 (d, J=2. 4Hz, 1H)
実施例 3c)
Figure imgf000098_0001
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 2- ter t-ブトキシ -3- (4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリ フル才ロメチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル）プロパノエ一トを得た。 'H-NMR (CDC 13) δ : 1. 02 (s, 9H) 1. 25 (し 1=7. 2Hz, 3H) 2. 85 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 93 (s, 3H) 10 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 18 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 73 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 90 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 13 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 29 (ID, lH)
実施例 3d)
Figure imgf000098_0002
実施例 1 d)と同様の方法で 2- tert -ブトキシ -3- (4-メトキシ -3- ( I [4- (トリフルォ ロメチル）ベンジル]ァミノ Iカルボニル）フエニル）プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 0. 94 (s, 9H) 2. 70 (dd, J=8. 8, 13. 2Hz, 1H) 2. 83 (dd, J=4. 4, 13. 2Hz, 1H) 3. 86 (s. 3H) 4. 01 (dd, J=4. . 8. 8Hz, 1H) 4. 56 (d, J=6. OHz, 2H) 7. 04 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 31 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 63 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 77 (t, J-6. OHz, 1H)
実施例 4
製造例 4b)
Figure imgf000098_0003
製造例 1 b)と同様の方法で 5- (3-ェ卜キシ -2-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル) - 2 - メトキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 31 (t, 1=7. 2Hz, 3H) 2. 95 (dd, J=8. 0. 14. 0Hz, 1H) 3. 12 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 4. 06 (s, 3H) 4. 23 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4. 40 (dd, J=4. 8, 8. OHz,
1H) 6. 98 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 47 (dd, 1=2. , 8. OHz, 1H) 8. 01 (d, J = 2. Hz, 1H) 実施例 4c)
Figure imgf000099_0001
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 2-ヒドロキシ -3- (4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフ ルォ口メチル）ベンジル]ァミノ I力ルポニル）フエニル）プロパノエ一トを得た。 画 R (CDC 13) <5： 1. 31 (t, J-7. 2Hz, 3H) 2. 95 (dd. J=8. 0. 14. OHz, 1H) 3. 1 5 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 92 (s, 3H) 4. 23 (Q, J-7. 2HZ, 2H) 4. 40-4. 43 (m, 1H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 92 (d, J-8. OHz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. , 8. OHz, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 08 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 28 (m, 1H) 実施例 4d)
Figure imgf000099_0002
実施例 1 d)と同様の方法で 2-ヒドロキシ -3- (4-メトキシ- 3- ( 1 [4- (トリフルォロ メチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル）プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2. 75 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 2. 90 (dd, J-4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 08 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 55 (d, J=6. OHz, 2H) 7. 05 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 32 (dd, 1=2. , 8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 62 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 77 (t, J=6. OHz, 1H)
実施例 5
製造例 5b)
Figure imgf000099_0003
製造例 l b)と同様の方法で 5- [2- (エトキシカルボニル）ブチル ] -2-メトキシ安息 香酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 92 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 17 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 51-1. 70 (m, 2H) 2. 54-2. 60 (m, 1H) 2. 75 (dd, J=6. 4, 13. 6Hz, 1H) 2. 91 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H) 4. 02-4. 10 (ID, 2H) 4. 05 (s, 3H) 6. 96 (d, J-8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 8. 00 (d, J=2. 4Hz, 1H)
実施例 5c)
Figure imgf000100_0001
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 2- [4-メトキシ -3- U [4- (トリフルォロメチル） ベンジル]ァミノ iカルボニル）ベンジル]ブ夕ノエートを得た。
'H-NMR (CDC]3) δ : 0. 91 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1 18 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 51-1. 70 (m, 2H)
2. 54-2. 61 (m, 1H) 2. 75 (dd, J=6. 4, 13. 6Hz, 1H) 2. 92 (dd, J=8. 4， 13歲 1H)
3. 92 (s, 3H) 4. 04-4. 15 (m, 2H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 89 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 26 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 05 (d, J-2. Hz, 1H) 8. 30 (in, 1H) 。 実施例 5d)
Figure imgf000100_0002
実施例 1 d)と同様の方法で 2- [4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフルォロメチル） ル]ァミノ 1カルボニル）ベンジル]ブ夕ン酸を得た。
'Η-薩 R (DMS0- d6) δ : 0. 84 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 43-1. 49 (m, 2H) 2. 38-2. 43 (m, 1H) 2. 64 (dd, J=6. 0, 13. 6Hz, 1H) 2. 75 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 54 (d, J=6. Hz, 2H) 7. 04 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 27 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 55 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 78 ([, J=6. 4Hz, 1H)
実施例 6 製造例 6b)
Figure imgf000101_0001
製造例 lb)と同様の方法で 5- 12- (エトキシカルボニル）ェチル卜 2-メトキシ安息 香酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 14 (t, J=6. 8Hz, 3H) 2. 56 (t, J=7. 2Hz, 2H) 2. 88 (t, J=7. 2Hz, 2H) 3. 98 (s, 3H) 4. 06 (Q, J=6. 8HZ, 2H) 6. 92 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 98 (d, J=2. 4Hz, 1H)
実施例 6c)
Figure imgf000101_0002
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 3- [4-メトキシ -3- ( I [4- (トリフルォロメチル） ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル]プロパノエー卜を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ 1. 12 (t, J=6. 8Hz, 3H) 2. 60 (t, J=7. 2Hz, 2H) 2. 95 (t, J=7. 2Hz, 2H) 3. 92 (s, 3H) 4. 1 1 (q, J=6. 8Hz, 2H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 90 (d, 0Hz, 1H) 7. 26 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1 H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 07 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 30 (m, 1H)
実施例 6d)
Figure imgf000101_0003
実施例 1 d)と同様の方法で 3- [4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]ァミノ 1力ルポニル）フエニル]プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 48 J=7. 2Hz, 2H) 2. 76 (t, J=7. 2Hz, 2H) 3. 85 (s, 3H) 4. 54 (d, J=6. 4Hz, 2H) 7. 04 (d, J =8. 0Hz, 1 H) 7. 31 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 7. 5 1 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 57 (d, J=2.他, 1H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 78 (t, J=6. 4Hz, 1H)
実施例 7
実施例 7c)
Figure imgf000102_0001
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 2-エトキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( Ι ί Π-メチル- 1H - 2-ィンドリリレ）メチル]ァミノ 1力ルポニル）フエニル]プロパノエートを得た。 'H-N R (CDC 13) 5 : 1. 16 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14 0Hz, 1H) 3. 04 (dd. J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 34 (da, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 61 (dq, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 74 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 01 (dd, J -4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 18 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 87 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 87 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 90 (s, 1H) 7. 1 1 (dd, J=0. 8, 8. 0Hz, 1H) 7. 20 (dd, J=0. 8, 8. 0Hz, 1H) 7. 30 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 10 (m, 1H) 8. 12 (d, J=2. 4Hz, 1H)
実施例 7d)
Figure imgf000102_0002
実施例 1 d)と同様の方法で 2-エトキシ- 3- [4-メトキシ- 3- ( U-メチル -1H- 2 -ィ ンドリル）メチル]ァミノ 1カルボニル）フエニル]プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 1. 03 (t, J=6. 8Hz, 3H) 2. 83 (dd, J=7. 2, 14. 0Hz, 1H) 2. 91 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 30 (da, J-6. 8, 9. 6Hz, 1H) 3. 50 (dq, J-6. 8, 9. 6Hz, 1H) 3. 74 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 3. 94 (dd, J=4. 8, 7. 2Hz, 1H) 4. 67 (d, J=5. 6Hz, 2H)6. 35 (s, 1H) 6. 97 (dd, J=0. 8, 8. 0Hz, 1H) 7. 04 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 09 (dd, J=0. 8, 8. 0Hz, 1H) 7. 31 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 39 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 46 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 61 (d, J=2. 0Hz, 1H) 8. 57 (t, J=5. 6Hz, 1H)
実施例 8 実施例 8c)
Figure imgf000103_0001
実施例 1 c)と同様の方法でェチル 3- [3- U [シクロへキシルメチル]ァミノ Iカル ボニル ) -4-メ卜キシフエ二ル] - 2-エトキシプロパノエートを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 95- 1. 07 (m, 2H) 1. 16 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 16-1. 25 (ra, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 50- 1. 80 (m, 6H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 30 (t, J=6. 4Hz, 2H) 3. 34 (dq, J-6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 61 (dq, J=6. 8, 9. 2Hz, 1H) 3. 94 (s, 3H) 4. 01 (dd. J -4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 18 (a, J=7. 2Hz, 2H) 6. 87 (d, J-8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 90 (m, 1H) 8. 08 (d, J=2. 4Hz, 1H) .
実施例 8d)
Figure imgf000103_0002
実施例 1 d)と同様の方法で 3- (3- ァミノ 1カルボ:
ル ] -4-メトキシフエ二ル) - 2-エトキシプロパン酸を得た。 '
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 89-0. 95 (m, 2H) 1. 03 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 14-1. 20 (m, 3H) 1. 45-1. 70 (m, 6H) 2. 81 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 90 (dd, J=5. 2, 14 0Hz, 1H) 3. 10 (dd, J=6. 4, 6. 4Hz, 2H) 3. 30 (da, J=7. 2, 9. 6Hz, 1H) 3. 50 (dq, J=7. 2, 9. 6Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 3. 93 (dd, J=5. 2, 8. 0Hz, 1H) 7. 02 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 28 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 57 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 07 (t, J=6. 4Hz, 1H)
実施例 9
実施例 9 a)
Figure imgf000103_0003
メチル 2-ァミノ- 3 -メトキシ（ I [4- (トリフルォ口メチル）ベンジル]ァミノ 1力 ルポニル）フエニル]プロパノエート 0. 25gおよび酢酸 0. 12mlをクロ口ホルム 8mlに 溶解し、 室温で亜硝酸イソアミル 0. 10mlを加えた。 反応液を 30分間加熱還流した後、 室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣を卜プロパノール 8mlに溶解し、 室温で酢酸ロジウム 13mgを加えた。 反応 液を 5時間加熱還流し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画よりメチル 3- [4-メトキ ポキシプロパノエ一ト 0. 18gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 84 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 55 (tci, J=6. 8, 7. 2 Hz, 2H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 8, 1 , 0Hz, 1H) 3. 21 (dt, J=6. 8, 8. 8Hz, 1H)
3. 53 (dt, J=6. 8, 8. 8Hz, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H) 4. 02 (dd, J=4. 8， 8. OHz,
1H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 91 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 10 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 9b)
Figure imgf000104_0001
メチル 3_ [4-メトキシ -3- U [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ）カルボ ニル）フエニル] - 2 -プロポキシプロパノエ一ト 0. 18gをメタノール 2mlに溶解し、 1N 水酸化ナトリウム 2ralを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸 で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 3- [4-メトキシ- 3- ( I M- (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ァミノ jカルボニル）フエニル] -2-プロポキシプロパン酸 0. 15gを得た。 Ή-NMR (DMS0-d J 66)' <5 : 0. 76 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 41 (ta, J=6. 4, 7. 2Hz, 2H) 2. 82 (dd,
J=8. 0, 14. 4Hz, 1H) 2. 91 (dd. J-4. 8, 14.他, 1H) 3. 17 (d t, J=6. 4, 9. 2Hz, 1H) 3. 43 (d t, J=6. , 9. 2Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 3. 92 (dd, J=4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 55 (d,
J=6. OHz, 2H) 7. 05 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 32 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 61 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 78 (t, J=6. OHz, 1H) 実施例 10
実施例 10a)
Figure imgf000105_0001
実施例 9 a)と同様の方法でメチル 2_ブトキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフル ォロメチル）ベンジル jァミノ）カルボニル）フエニル]プロパノエートを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0. 84 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 25-1. 32 (m, 2H) 1. 46-1. 55 (m, 2H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J-4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 25 (d t, J=6. 8, 8. 8Hz, 1H) 3. 55 (dt, J=6. 8, 8. 8Hz, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 73 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 91 (d, OHz, 1H) 7. 35 (dd, 1=2. , 8. 0 Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 10 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 10b)
Figure imgf000105_0002
実施例 9b)と同様の方法で 2-ブトキシ- 3- [4-メトキシ -3- ( 4- (トリフルォロメ チル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル]プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 77 J=7. 2Hz, 3H) 1. 15-1. 25 (m, 2H) 1. 32-1. 41 (m, 2H) 2. 82 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 91 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 20 (dt, J-6. 4, 9. 2Hz, iH) 3. 46 (d t, J=6. 4, 9. 2Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 3. 90 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 55 (d, J=6. 0Hz, 2H) 7. 05 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 32 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, IH) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 61 (d, J=2. 4Hz, IH) 7. 68 (d, J 8. OHz, 2H) 8. 77 (t, J=6. 0Hz, IH) 実施例） 1
実施例 1 1 a)
Figure imgf000106_0001
実施例 9 a)と同様の方法でメチル 2-シクロへキシルォキシ -3- [4-メトキシ- 3 - ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル]プロパノエー トを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0. 80 (dd, J=6. 4, 16. OHz, 1H) 1. 08-1. 90 (m, 9H) 2. 96 (dd, J=8. 0, 14 0Hz, 1H) 3. 02 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 14-3. 21 (m, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 73 (d, J-6. OHz, 2H) 6. 91 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 10 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 l ib)
Figure imgf000106_0002
実施例 9b)と同様の方法で 2-シクロへキシルォキシ -3- [4-メトキシ -3- ( I [4- (ト リフルォロメチル）ベンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル]プロパン酸を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 75 (dd, J=6. 4, 16. OHz, 1H) 1. 00-1. 71 (m, 9H) 2. 78 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 18-3. 23 (m, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 03 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 55 (d, J=6. OHz, 2H) 7. 05 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 33 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 63 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 67 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 77 (t, J=6. OHz, 1H)
実施例 12
実施例 12a)
Figure imgf000107_0001
実施例 9 a)と同様の方法でメチル 3- [4-メトキシ- 3- ( l [4- (トリフルォロメチル） ベンジル]ァミノ Iカルボニル）フエ二ル] - 2 -（2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）プロパ ノエ一トを得た。
Ή-N R (CDC13) δ： 3. 04 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 15 (dd, J=4 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 67 (dd, J=8. 8, 12. OHz, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H) 4. 03 (d, J=8. 8, 12. OHz, 1H) 4. 20 (dd, J=4. 8, 8. OHz, 1H) 4. 73 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 91 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 36 (dd, J-2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 10 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 12b)
Figure imgf000107_0002
実施例 9b)と同様の方法で 3- [4-メ卜キシ- 3- ( ( [4- (ト
ル]ァミノ 1カルボニル）フエニル] - 2 - (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ）プロパン酸を 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 01 (dd, J-4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 03 (dd, J=8. 8, 12. OHz, 1H) 4. 11 (d, J=8. 8, 12. OHz, 1H) 4. 26 (dd, J=4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 55 (d, J=6. 4Hz, 2H) 7. 06 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 31 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 61 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 78 (t, J二 6. 4Hz, 1H)
実施例 13 .
実施例 13a)
Figure imgf000107_0003
実施例 9 a)と同様の方法でメチル 2-イソブトキシ -3- [4-メトキシ -3- ( I [4- (トリ フルォロメチル）ベンジル]ァミノ）カルボニル）フエニル]プロパノエートを得た。 'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 82 (d, J=6. 4Hz, 6H) 1. 80 (t q, J=6. 4, 6. 4Hz, 1H) 2. 98 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 99 (dd, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 36 (dd, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 72 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 73 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 91 (d, J-8. 0Hz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. , 8. 0 Hz, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 10 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 29 (m, 1H)
実施例 13b)
Figure imgf000108_0001
実施例 9b)と同様の方法で 2-ィソブトキシ- 3- [4-メトキシ -3- U [4- (トリフルォ ロメチル）ベンジル]ァミノ Iカルボニル）フエニル]プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 74 (d, J=6. 4Hz, 6H) 1. 67 ( J=6. 4, 6. 4Hz, 1H) 2. 82 (dd, J=8. 0, 14. Hz, 1H) 2. 92 (dd, . 8, 14. 4Hz, 1H) 2. 96 (dd, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 26 (dd, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 3. 90 (dd, J=4 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 55 (d, J=6. 0Hz, 2H) 7. 04 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 32 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 51 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 62 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 67 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 76 (t, J =6. OHz, 1H) 実施例 14
製造例 14a)
Figure imgf000108_0002
ェチル 2- (ジェチルホスホリル） -2-ィソプロピルァセテ一卜 1. 5gをテトラヒドロ フラン 10mlに溶解し、 氷冷下で 60%水素化ナトリウム 0. 22gを加えた。 反応液を氷冷 下で 20分間撹拌した後、 4 -メ卜キシ- 3-ニトロべンズアルデヒド 0. 88gを加え、 室温 で 2時間撹拌した。 反応物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチ ル（9： 1)溶出分画よりェチル -2-ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3-二トロフエ二 ル)— 2-プロパノエート 0. 85gを E-Z混じりで得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 17+ 1. 37 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 27+ 1. 31 (d, J-6. 0Hz, 6H)
3. 94+3. 98 (s, 3H) 4. 17+4. 28 (q, J=6. OHz, 2H) 6. 10+6. 88 (s, 1H) 7. 00+7. 06 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 40+7. 91 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 75+8. 37 (d, J=2. OHz, 1H) 製造例 14b)
Figure imgf000109_0001
ェチル -2-ィソプロポキシ- 3- (4-メトキシ- 3ニニトロフエニル） -2-プロパノエー 卜 0. 85gをエタノール 15mlに溶解し、 10¾パラジウム炭素 0. 3gを加え、 水素雰囲気下 で 4時間撹拌した。 触媒を濾過し溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル（6 : 1)溶出分画よりェチル -3- (3- ァミノ- 4-メトキシフエ二ル) - 2 -イソプロポキシプロパノエ一卜 0. 72gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1. 00 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 24 (t, J=6. OHz, 3H) 2. 83 (m, 2H) 3. 50 (dq, J - 6. 4, 6.他, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=8. 4, 4. 8Hz, 1H) 4. 17 (Q, J=6. OHZ, 2H) 6. 60 (dd, J=8. 0. 2. OHz, 1H) 6. 67 (d, 1=2. OHz, 1H) 6. 70 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 14c)
Figure imgf000109_0002
ェチル- 3- (3-ァミノ- 4 -メトキシフエ二ル） - 2-イソプロポキシプロパノエート 0. 3gと（α , α , ひ-トリフルオロ- ρ-トリル）酢酸 0. 218gをテトラヒドロフラン 7mlに 溶解し、 カルボニルジイミダゾール 0. 22gと卜リエチルァミン 0. 23mlを加え、 50で で 2時間撹袢した。 反応混合物を氷冷し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（6： 1)溶 出分画よりェチル -2-ィソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- (4-トリフルォロメチルフ ェニルァセチルァミノ）フエニル]プロパノエー卜 0. 34gを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 10 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 22 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 83 (dd, J= 14. 0, 6. OHz, 1H) 2. 93 (dd, J= 14. 0, 4. 4Hz, 1H) 3. 48 (dq, J=6. 0, 6. OHz, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 78 (s, 2H) 4. 02 (dd, J=7. 6, 4. 4Hz, 1H) 4. 15 (q, J=8. 0Hz, 2H) 6. 72 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 91 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 46 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 64 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 73 (s, 1H) 8. 24 (d, J=2. OHz, 1H) 実施例 14d)
Figure imgf000110_0001
ェチル -2-ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- (4-卜リフルォロメチルフエニルァ セチルァミノ）フエニル）プロパノエート 0. 34gをエタノール 5mlに溶解し、 5Ν水酸化 ナトリウム 0. 28mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸で 中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2-ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ -3- I [2- (4-ト リフルォロメチル）フエニル]ァセチル Iァミノ）フエニルプロパン酸 0. 28gを得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 89 (dd, J= 14. 0, 6. OHz, 1H) 3. 06 (dd. J= 14. 0, 4. 4Hz, 1H) 3. 58 (dq, J=6. 0, 6. OHz, 1H) 3. 75 (s, 3H) 3. 80 (s, 2H) 4. 13 (dd, J=7. 6, 4. 4Hz, 1H) 6. 74 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 90 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 48 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 65 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 73 (s, 1H) 8. 26 (d, J=2. 0Hz, 1H) 実施例 15
実施例 15c)
O
Figure imgf000110_0002
実施例 14 c)と同様の方法により、 ェチル -2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3 - ( [2- (5-メチル -2-フエニル- 1, 3-才キサゾリル- 4-ィル）ァセチル]ァミノ Iフエ二 ル）プロパノエートを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 13 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J-7. 2Hz, 3H) 2. 40 (s, 3H) 2. 87 (dd, J= 14. 0, 8. 8Hz, 1H) 2. 95 (dd, 14. 0, 8. 8Hz, 1H) 3. 50 (dq, J=6. 4, 6. 4HZ, 1H) 3. 63 (s, 2H) 3. 75 (s, 3H) 4. 04 (dd, J=8. 4, 4. 8Hz, 1H) 4. 17 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 6. 73 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 90 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 47 (m, 3H) 8. 08 (ra, 2H) 8. 33 (d, 1=2. OHz, 1H) 9. 42 (s, 1H)
実施例 15d)
Figure imgf000111_0001
実施例 14 d)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ -3- I [2- (5 - メチル -2-フエニル- 1, 3-ォキサゾ一ル- 4-ィル）ァセチル]ァミノ jフエニル）プロパ ン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) (3 : 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 40 (s, 3H)
2. 89 (dd, J-14. 0, 8. 8Hz, 1H) 3. 09 (dd, J=14. 0, 8. 8Hz, 1H) 3. 58 (da, J-6. 4,
6. 4HZ, 1H) 3. 63 (s, 2H) 3. 75 (s, 3H) 4. 14 (dd, J-8. 4, 4. 8Hz, 1H) 6. 75 (d,
J=8. 0Hz, 1H) 6. 88 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 6 (m, 3H) 8. 08 (m, 2H) 8. 33 (d,
J=2. 0Hz, 1H) 9. 46 (s, 1H)
実施例 16
製造例 16a)
Figure imgf000111_0002
ェチル 2- (ジェチルホスホリル) -2-ィソプロピルァセテ一ト 1. 6gをテトラヒドロ フラン 30mlに溶解し、 氷冷下で 60%水素化ナトリウム 0. 24gを加えた。 反応液を氷冷 下で 30分間撹拌した後、 ter t-ブチル 5-ホルミル- 2-メトキシベンゾエート 1. 2gを加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン- 酢酸ェチル（3 : 1)溶出分画より ter t-ブチル 5- (3-ェトキシ- 2-ィソプロポキシ -3-ォ キソ-卜プロぺニル ) -2-メトキシベンゾエート 1. 5gを E- Z混じりで得た。
Ή-NMR (Z- i somer, CDC 13) δ：1. 28 (d, J=6. 4Hz, 6H) 1. 36 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 59 (s,
9H) 3. 91 (s, 3H) 4. 29 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 41 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 6. 92 (d, J=8. 0Hz,
1H) 6. 96 (s, IH) 7. 85 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 8. 26 (d, J=2. 4Hz, 1H) 製造例 16b)
Figure imgf000112_0001
ter t-ブチル 5- (3-エトキシ- 2-イソプロポキシ -3-ォキソ -1-プロぺニル ) -2-メト キシベンゾェ一卜 0. 3gをジクロロメタン 2. 5mlに溶解し、 氷冷下トリフルォロ酢酸 1. 2mlを加え、 そのまま水冷下 2時間撹拌した。 反応混合物にトルエン 30mlを加え溶 媒を減圧留去する操作を 2回繰り返した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル (2： 1)溶出分画より 5- [ (Z) -3-ェトキシ- 2-ィソ プロポキシ -3-ォキソ -卜プロぺニル ] -2-メトキシ安息香酸 65nigを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30 (d, J=6. 4Hz, 6H) 1. 36 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 09 (s, 3H) 4. 29 (q, J=7. 2Hz. 2H) 4. 7 (sept, J=6. Hz, 1H) 6. 96 (s, 1H) 7. 05 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 18 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 8. 57 (d, J=2. 4Hz, 1H)
実施例 16c)
Figure imgf000112_0002
5- [ (E) -3-エトキシ- 2-ィソプロポキシ -3-ォキソ -卜プロべニル] -2-メトキシ安 息香酸 65mgと 4- (トリフルォロメチル）ベンジルァミン 37mgを N, N-ジメチルホルム アミド lmlに溶解し、氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 33μ 1、 トリェチルァミン 30μ 1 n o を加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌した後氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン-酢酸ェチル（5： 1)溶出分画よりェチル （Z) -2-ィソプロポキシ- 3- [4-v トキ ぺノエ一ト 77mgを得た。
'H-NMR (CDC] 3) δ : 1. 30 (d, J=6. 4Hz, 6H) 1. 36 (t, J=7. 2Hz, 3H) 3. 97 (s, 3H) 4. 29 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 47 (sep t, J=6. 4Hz, 1H) 4. 75 (d, J-6. 0Hz, 2H) 6. 99 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 01 (s, 1H) 7. 47 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 60 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 12 (dd, J=2. , 8. 0Hz, 1H) 8. 18 (m, 1H) 8. 57 (d. J-2. 4Hz, 1H)
実施例 16d)
Figure imgf000113_0001
ェチル （Z) -2-ィソプロポキシ- 3- [4-メトキシ -3- ( ( [4- (トリフルォロメチル）ベ ンジル]ァミノ 1カルボニル）フエニル] -2 -プロべノエ一ト 77mgをメタノ一ル 2mlに 溶解し、 1N水酸化ナトリウム 1mlを加え、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物を氷 冷し、 1N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して（Z) -2-ィソプロポキシ -3- [4 -メ トキシ- 3- ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ 1力ルポニル）フェニル] -2- プロペン酸 4½gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1. 17 (d, J=6. 4Hz, 6H) 3. 90 (s, 3H) 4. 46 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 56 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 90 (s, 1H) 7. 15 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 53 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 87 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) 8. 30 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 82 (m, 1H)
実施例 17
製造例 17a)
Figure imgf000114_0001
製造例 14a)と同様の方法でェチル 2-ェチル -3- (4-メトキシ- 3-ニトロフエニル) - 2-プロべノエ一卜を E-Z混じりで得た。
'H-NMR(CDC13) (5 : 1.15+1.35 (in, 6Η) 2.45+2.53 (q, J=6. OHz, 2H) 3.95+3.98 (s, 3H) 4.18+4.27 (d, J=6. OHz, 2H) 6.52+7.53 (d, 1H) 7.01+7. 11 (d, J=8. OHz, 1H) 7.4417.55 (dd, J=8.0, 2. OHz, 1H) 7.79+7.89 (d, J=2. OHz, 1H)
製造例 17b)
Figure imgf000114_0002
製造例 14b)と同様の方法でェチル 2- (3 -ァミノ- 4-メトキシベンジル）ブタノエ 一卜を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :0.88 (t, J=6. OHz, 3H) 1.17 (t, J-6. OHz, 3H) 1.56 (m, 2H) 2.52 (m, 1H) 2.59 (dd, J=13.5, 7. OHz, 1H) 2.80 (dd, J=13.5, 8. OHz, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.08 (Q, J=6. OHZ, 2H) 6.50 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 6.54 (d, J=2. OHz, 1H) 6.68 (d, J=8.0Hz, 1H)
実施例 17c) '
Figure imgf000114_0003
実施例 14 c)と同様の方法でェチル 2- (4-メトキシ- 3- 2- (5-メチル -2-フエニル - 1, 3-ォキサゾール -4-ィル）ァセチル]ァミノ 1ベンジル）ブ夕ノエートを得た。
'H-N R(CDC13) δ :0.89 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 18(t, J=6. OHz, 3H) 1.58 (m, 2H) 2： 56 (m, 1H) 2.68 (dd, J=13.5, 7. OHz, 1H) 2.88 (dd, J=13.5, 8. OHz, 1H) 3.63 (s, 2H) 3.74 (s, 3H) 4.08 (q, J=6. OHz, 2H) 6.71 (d, J=8. OHz, 2H) 6.79 (dd, J-8.0, 2.0Hz, 2H) 7. 6 (m, 3H) 8.07 (m, 2H) 8.25 (d, J二 2. OHz, 1H) 9.40 (bs, 1H) 実施例 17d)
Figure imgf000115_0001
実施例 14 d)と同様の方法で 2- (4-メトキシ- 3- 2- (5-メチル -2-フエ二ル- 1, 3 -才 キサゾール -4-ィル）ァセチル]ァミノ 1ベンジル）ブタン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 94 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 60 (m, 2H) 2. 61 (m, 1H) 2. 72 (dd, J= 13. 5, 7. OHz, 1H) 2. 90 (dd, J- 13. 5, 8. OHz, 1H) 3. 62 (s, 2H) 3. 74 (s, 3H) 6. 73 (d, J=8. OHz, 2H) 6. 83 (dd, J-8. 0, 2. OHz, 2H) 7. 46 (m, 3H) 8. 06 (m, 2H) 8. 26 (d, J=2. 0Hz, 1H) 9. 40 (bs, 1H)
実施例 18
実施例 18c)
Figure imgf000115_0002
実施例 17 c)と同様の方法でェチル 2- (4-メトキシ -3- 2- (3-フリレオ口- 4-トリフ ル才ロメチルフエニル）ァセチル]ァミノ）ベンジル）ブ夕ノエートを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 88 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (t, J=6. OHz, 3H) 1. 58 (m, 2H) 2. 54 (m, 1H) 2. 67 (dd, J- 13. 5, 7. OHz, 1H) 2. 86 (dd. J= 13. 5, 8. OHz, 1H) 3. 77 (s, 2H) 3. 79 (s, 3H) 4. 08 (q, J=6. OHz, 2H) 6. 73 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 83 (dd, J=8. 0, 2. 0Hz, 1H) 7. 24 (m, 2H) 7. 61 (t, J=7. 5Hz, 1H) 7. 77 (bs, 1H) 8. 17 (d. 1=2. OHz, 1H)
実施例 18d)
Figure imgf000115_0003
実施例 17 d)と同様の方法で 2 - M-メトキシ- 3- 2- (3-フルォ□- 4-トリフルォロ メチルフエニル）ァセチル]ァミノ 1ベンジル）ブタン酸を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 93 (t, J=6. 0Hz, 3H) 1. 59 (m, 2H) 2. 59 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=13. 5, 7. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J= 13. 5, 8. 0Hz, 1H) 3. 70+3. 77 (s, 2H) 3. 79+3. 81 (s, 3H) 6. 74 (d, J-8. 0Hz, 1H) 6. 86 (dd, J=8. 0, 2. 0Hz, 1H) 7. 17 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 22 (d, J=10.. 5Hz, 1H) 7. 60 (t, J=7. 5Hz, 1H) 7. 78 (bs, 1H) 8. 17 (d, J=2. OHz, 1H) 実施例 19
製造例 19a)
Figure imgf000116_0001
5- [2- (エトキシカルボニル）ブチル ] -2-メトキシ安息香酸 0. 50gをテトラヒドロ フラン 8mlに溶解し、 氷冷下でクロ口ぎ酸ェチル 0. 20mlおよびトリヱチルァミン 0. 29mlを加えた。 反応液を氷冷下で 10分間撹拌した後、 不溶物を濾過した。 母液を 再度氷冷し、 水 10 1および水素化ホウ素ナ.卜リウム 136mgを加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応物に水を加え、 鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル（3 : 1)溶出分画よりェチル 2- [3- (ヒドロキシメチル) -4-メトキシベンジル]ブ夕ノエ一ト 0. 47gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 90 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 17 (t, J-6. 8Hz, 3H) 1. 50-1. 64 (m, 2H)
2. 51-2. 57 (m, 1H) 2. 68 (dd, J=6. 8, 14. OHz, 1H) 2. 87 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H)
3. 84 (s, 3H) 4. 04-4. 10 n, 2H) 4. 65 (s, 2H) 6. 78 (d, J=9. 2Hz, 1H) 7. 05 (d, J=9. 2Hz, 1H) 7. 07 (s, 1H)
製造例 19b)
Figure imgf000116_0002
ェチル 2- [3 -（ヒドロキシメチル） -4-メトキシベンジル]ブ夕ノエ一ト 0. 47gをト ルェン 6m 1に溶解し、 アジ化ジフエニルホスホリル 0. 5½ 1およびジァザピシクロ [5. 4 0]ゥンデセン 0. 37mlを加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応物に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン-酢酸ェチル (5 : 1)溶出分画より 1- 15- [2- (ェトキシカルボニル）プチル] - 2 - メトキシベンジル) -1, 2-トリァザジェン- 2-ィゥム 0. 47gを得た。
•H-NMR (CDC13) δ 0. 90 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 17 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 50-1. 64 (m, 2H)
2. 51-2. 57 (m, 1H) 2. 68 (dd, J=6. 8, 1 . 0Hz, 1H) 2. 87 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H)
3. 82 (s, 3H) 4. 02-4. 12 (m, 2H) 4. 30 (s, 2H) 6. 81 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 03 (s, 1H) 7. 11 (d, J=8. 0Hz, 1H)
製造例 19c)
Figure imgf000117_0001
卜 15- [2- (エトキシカルボニル）ブチル ] -2-メトキシベンジル j - 1, 2-トリァザジ ェン- 2-ィゥム 0. 47gをテトラヒドロフラン 6mlに溶解し、 水 0, 4mlおよびトリフエ二 ルホスフィン 0. 55gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -メ夕ノ一ル-トリェチ ルァミン（10 : 1 : 0. 1)溶出分画よりェチル 2- [3 -（アミノメチル) - 4-メトキシベンジ ル]ブ夕ノエ一ト 0. 40gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 90 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 17 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 50-1. 64 (m, 2H) 2. 49-2. 56 (i 1H) 2. 67 (dd, J=6. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 86 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 77 (s, 2H) 3. 81 (s, 3H) 4,04-4. 10 (m, 2H) 6. 76 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 00 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 01 (s, 1H)
実施例 19d)
Figure imgf000117_0002
ェチル 2- [3- ( ミノメチル） -4-メトキシベンジル]ブ夕ノエート 0. 40gと 4 -（ト リフルォロメチル)安息香酸 0. 29gを Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 氷冷 下シァノホスホン酸ジェチル 0. 24ml、 トリヱチルァミン 0. 21mlを加えた。 反応混合 物を室温で 16時間撹袢した後氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル
(3： 1)溶出分画よりェチル 2- [4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィ ル]ァミノ 1メチル）ベンジル]ブ夕ノエート 0. 59 gを得た。
'H-NMR (CDC13) <5 : 0. 91 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 16 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 50-1. 67 (m, 2H)
2. 49-2. 56 (m, ' 1H) 2. 68 (dd, J=6. 4, 14. 0Hz, 1H) 2. 86 (dd, J=8. 6, 14. 0Hz, 1H)
3. 86 (s, 3H) 4. 01-4. 10 (m, 2H) 4. 61 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 67-6. 72 (m, 1H) 6. 81 (d. J=8. 0Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 4, 8. 0Hz, 1H) 7. 13 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 86 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 19e)
Figure imgf000118_0001
ェチル 2- [4 -メトキシ- 3- ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]ァミノ 1メチ ル）ベンジル]ブタノエート 0. 59gをエタノール 5ralに溶解し、 1N水酸化ナトリゥム 2mlを加え、 7(TCで 4時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸で中和した後酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2- [4-メトキシ -3- ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンゾィル]ァ ミノ 1メチル）ベンジル]ブタン酸 0. 50gを得た
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 80 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 39-1. 46 (m, 2H) 2. 33-2. 40 (m, 1H) 2. 55 (dd, J=6. 4, 14. 0Hz, 】H) 2. 72 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 77 (s, 3H) 4. 42 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 88 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 01 (s, 1H) 7. 03 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 85 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 07 (d, J=8. 0Hz, 2H) 9. 03 (t, J-5. 6Hz, 1H)
実施例 20
製造例 20a)
Figure imgf000118_0002
製造例 19a)と同様の方法でェチル 3- [3- (ヒドロキシメチル) -4-メトキシフエ二 ル] -2 -ィソプロポキシプロパノエー卜を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J-5. 2, 14. OHz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=5. 2, 8. 4Hz, 1H) 4. 1 1-4. 21 (m, 2H) 4. 65 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 79 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 14 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 15 (s, 1H) 製造例 20b)
Figure imgf000119_0001
製造例 19b)と同様の方法で卜 [5- (3-エトキシィソプロポキシォキソプロピル) - 2-メトキシベンジル] -1, 2-トリァザジェン- 2-ィゥムを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) L 15 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 88 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 50 (sept, J-6. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 8Hz, 1H) 4. 15—4. 21 (m, 2H) 4. 32 (s, 2H) 6. 83 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 14 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 20 (dd, J-2. 0, 8. OHz, 1H)
製造例 20c)
Figure imgf000119_0002
製造例 19c)と同様の方法でェチル 3- [3- (アミノメチル) - 4-メトキシフエ二ル] - 2 -イソプロポキシプロパノエー卜を得た。
'H-NMR tCDC l j) 6 : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J =6. 0Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 88 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 50 (sep t, J=6. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) A. 00 (dd, J=4. 8, 8. 8Hz, 1H) 4. 15-4. 21 (m, 2H) 4. 32 (s, 2H) 6. 83 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 14 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 20 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H)
実施例 20d)
1 1フ t
Figure imgf000120_0001
実施例 19d)と同様の方法でェチル 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( 1 [4 - (トリフルォロメチル）ベンゾィル]ァミノ Iメチソレ）フエニル]プロパノエ一トを得 た。
'H-NMR tCDCls) δ : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 12-4. 20 (m, 2H) 4. 62 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 65-6. 70 (m, 1H) 6. 82 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 22 (d, J-2. 0Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. Hz, 2H) 7. 86 (d, J=8. Hz, 2H) 実施例 20e)
Figure imgf000120_0002
実施例 19e)と同様の方法で 2-イソプロポキシ -3- ½-メトキシ- 3- ( 4- (トリフル ォロメチル）ベンゾィル]ァミノ 1メチル）フエニル]プロパン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 0. 78 (d, J=6. OHz, 3H) 0. 93 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 68 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 81 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 41 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 78 (s, 3H) 3. 92 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 43 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 88 (d, J-8. OHz, 1H) 7. 07 (s, 1H) 7. 08 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 85 (d, J-8. OHz, 2H) 8. 09 (d, J=8. OHz, 2H) 9. 06 J=6. 0Hz, 1H)
実施例 21
製造例 2 l a)
Figure imgf000121_0001
1- (メトキシメチル) -3- (トリフルォロメチル）ベンゼン 7. 0 gを無水ジェチルェ 一テル 300mlに溶解し、 -78ででノルマルブチルリチウム (2. 5Mへキサン溶液） 19mlを 滴下した。 反応混合物を室温で 3時間撹拌し、 再び- 78°Cに冷却して、 N, N-ジメチル ホルムアミド 10mlを加えた。 反応液を室温に戻し、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル（9 : 1)溶出 画分よりト（メトキシメチル) - 3- (トリフルォロメチル）ベンツアルデヒド 5. O gを 赤燈色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3. 54 (s, 3H) 5. 35 (s, 2H) 7. 34 (d, J-8Hz, 1H) 7. 49 (s, 1H)
7. 94 (d, J=8Hz, 1H) 10. 52 (s, 1H)
製造例 21b)
Figure imgf000121_0002
卜（メトキシメチル） - 3- (トリフルォロメチル）ベンツアルデヒド 5. 0 gをァセト ン 25mlに溶かし、 6N塩酸 22mlを加えた。 室温で 3時間反応させ、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去し、 2-ヒドロキシ- 4- (トリフルォロメチル）ベンツアルデヒド 4. 5gを淡赤 燈色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 7. 2-7. 3 (m, 2H) 7. 70 (d, J=8Hz, 1H) 10. 0 (s, 1H) 1 1. 1 (s, 1H) 製造例 21c)
Figure imgf000122_0001
2-ヒドロキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンツアルデヒド 4. 5gを N， N-ジメチルホ ルムアミド 20mlに溶解し、 水素化ナトリウム（60%油性） 1. 0 gを加え、 室温で 3 0分 撹拌した。 これにヨウ化メチル 1. 8mlを滴下し、 1時間反応させた。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出後飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン-酢酸ェチル (9 : 1)溶出画分より 2-メトキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンツァ ルデヒド 3. O gを無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 4. 00 (s, 3H) 7. 22 (s, 1H) 7. 29 (d, J=8Hz, 1H) 7. 93 (d, J=8Hz, 1H) 10. 50 (s, 1H)
製造例 2 Id)
Figure imgf000122_0002
2-メトキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンツアルデヒド 3. O gをジメチルスルホ キシド 50mlとリン酸ニ水素ナトリゥム 1. 6g水溶液（20ml)に溶解し、 亜塩素酸ナトリ ゥム 8. O g水溶液 (30ral)を滴下した。 室温で 3日間撹拌後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェ チル（3 : 7)溶出画分より、 2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル）安息香酸 0. 8 gを無 色固体として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 4. 14 (s, 3H) 7. 29 (s, 1H) 7. 41 (d, J=8Hz, 1H) 8. 30 (d, J=8Hz, 1H) 実施例 21 e)
Figure imgf000123_0001
2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル)安息香酸 0. 24 gとェチル 2- [3- (アミノメ チル) -4-メトキシベンジル]ブタノエート 0. 3 gを実施例 19d)に続き、 実施例 19e)と 同様に処理し、 2- [4-メトキシ- 3- ( ( [2-メトキシ- 4 - (トリフルォロメチル）ベンゾィ ル]ァミノ Iメチル)ベンジル]ブタン酸 0. 3 gを淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 : 0. 93 (t, J=7Hz, 3H) 1. 5-1. 7 (m, 2H) 2. 5-2. 6 (m, 1H)
2. 69 (dd, J=7, 14Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=8, 14Hz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 3. 98 (s, 3H)
4. 62 (d, J=6Hz, 2H) 6. 80 (d, J=8Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2, 8Hz, 1H) 7. 16 (s, 2H) 7. 28- 7. 34 (m, 1H) 8. 26-8. 40 (m, 1H) 8. 36 (t, J=6Hz, 1H)
実施例 22
製造例 22a)
Figure imgf000123_0002
2 -メトキシフエ二ル酢酸 5. 0 gをジクロロメタン 20mlに溶解し、 二塩化ォキサリ ル 4. 6gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下溶媒と過剰の二塩化ォキサリルを留 去し、 残渣をジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下 4一トリフルォロメチルァニリ ン 14gを加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を 留去した。 析出した固体をろ取後ジェチルエーテルで洗浄し、 N- [4- (トリフルォロ メチル）フエ二ル] - 2- (2-メトキシフエ二ル）ァセトアミド 8. 0 gを無色固体として 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 3. 73 (s, 2H) 4. 95 (s, 3H) 6. 98 (d, J-8Hz, 1H) 7. 00 (d, J=8Hz, 1H) 7. 28-7. 35 (m, 2H) 7. 50-7. 60 (m, 4H) 7. 91 (s, 1H) 製造例 22b)
Figure imgf000124_0001
N- (トリフルォロメチル）フエニル] -2- (2-メトキシフエニル）ァセトアミド 1. O gをトリフルォロ酢酸 10mlに溶かし、 へキサメチレンテトラミン 0. 46 gを加え、 85でで 3時間反応させた。 反応液を室温に戻し、 水と酢酸ェチルを加え、 更に炭酸 水素ナトリウムを P H = 8になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（1 :】）溶出画分より N - [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル] - 2- (5-ホルミリレ- 2-メトキシフエ二ル）ァセト アミド 0. 7 gを無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 3. 78 (s, 2H) 4. 00 (s, 3H) 7. 07 (d, J=8Hz, 1H) 7. 54 (d, J-9Hz, 2H) 7. 57 (d, J=9Hz, 2H) 7. 85 (d, J=2Hz, 1H) 7. 83-7. 90 (m, 1H) 9. 91 (s, 1H)
実施例 22c)
Figure imgf000124_0002
N- [4- (トリフルォロメチル）フヱニル] -2- (5 -ホルミル- 2-メトキシフエニル） 7 セトアミド 0. 7 gと 2-ホスホノブタン酸ェチル 1. 6 gを製造例 l a)と同様に処理し、 ェチル 2-ェチル -3- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [4- (トリフルォロメチル）ァニリ ノ]ェチル 1フエ二ル) - 2 -プロべノエート 0. 8gを無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 1 8 J=7Hz, 3H) 1. 34 J=7Hz, 3H) 2. 55 (Q, J =7HZ, 2H)
3. 74 (s, 2H) 3. 97 (s, 3H) 4. 26 (q, J=7Hz, 2H) 6. 99 (d, J=9Hz, 1H) 7. 34 (d, J=9Hz, 1H) 7. 38 (dd, J=2, 8Hz, 1H) 7. 48-7. 62 (m, 5H) 7. 82 (s, 1H)
実施例 22d)
Figure imgf000125_0001
ェチル 2-ェチル -3- (4 -メトキシ- 3- 12-ォキソ - 2- [4- (トリフルォロメチル）ァニ リノ]ェチル 1フエ二ル) - 2 -プロべノエ一ト 0. 3gを製造例 lb)と同様に処理し、 ェチ ル 2- (4-メトキシ -3- 12-ォキソ- 2- [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]ェチル 1ベン ジル）ブ夕ノエート 0. 3gを無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 91 (t, J=7Hz, 3H) 1. 14 (t, J=7Hz, 3H) 1. 5-1. 8 (m, 2H) 2. 48-
2. 60 (m, 1H) 2. 71 (dd, J=6, 14Hz, 1H) 2. 87 (dd, 1=4, 14Hz, 1H) 3. 68 (s, 2H) 3. 91 (s, 3H)
3. 95-4. 10 (m, 2H) 6. 86 (d, J=9Hz, 1H) 7. 09 (s, 1H) 7. 06-7. 12 (ni, 1H)
7. 51 (d, J-9Hz, 2H) 7. 56 (d, J=9Hz, 2H) 7. 94 (s, 1H)
実施例 22e)
Figure imgf000125_0002
ェチル 2- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]ェチ ル）ベンジル）ブ夕ノエート 0. 3gを実施例 19e)と同様に処理し、 2 - (4-メ卜キシ -3- 12 -ォキソ -2- [4- (トリフルォロメチル）ァニリノ]ェチル 1ベンジル）ブ夕ン酸 0. l l g を無色固体として得た。 δ : 0. 84 (t, J-8Hz, 3H) 1. 46 (sep t, J-8Hz, 2H) 2. 35-2. 60 (m, 1H)
2. 57 (dd, J=6, 14Hz, 1H) 2. 74 (dd, J=8, 14Hz, 1H) 3. 61 (s, 2H) 3. 71 (s, 3H)
6. 86 (d, J=8Hz, 1H) 7. 02 (s. 1H) 7. 03 (d, J=8Hz, 1H) 7. 64 (d, J=9Hz, 2H)
7. 79 (d, J=9Hz, 2H) 10. 4 (s, 1H) 12. 1 (s, 1H)
実施例 23
実施例 23a)
Figure imgf000126_0001
ェチル 3- [3- (アミノメチル） -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパ ノエート 0.】5gと 2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル)安息香酸 0. 24 gを実施例 19d)に続き、実施例 Id)と同様に処理し、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( I [2- メトキシ- 4- (トリフル才ロメチル）ベンゾイリレ]アミノ）メチル）フエニル]プロパン 酸 0. 15gを淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 00 (d, J=6Hz, 3H) 1. 14 (d, J=6Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=8, MHz, 1H)
3. 03 (dd, J-4, 14Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6Hz, 1H) 3. 88 (s, 3H) 4. 00 (s, 3H)
4. 08 (dd, 1=4, 8Hz, 1H) 4. 63 (d, J=6Hz, 2H) 6. 81 (d, J=8Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2, 8Hz, 1H) 7. 17 (s, 1H) 7. 22 (d, J=2Hz, 1H) 7. 32 (d, J=8Hz, 1H) 8. 30 (d, J=8Hz, 1H)
8. 35 (t, J=8Hz, 1H)
実施例 24
実施例 Ma)
Figure imgf000126_0002
ェチル 3- [3- (アミノメチル）- 4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパ ノエ一卜 0. 15gを N, N-ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 ピリジン 0. 2mlと 2-フル オロ 4- (トリフルォロメチル)安息香酸クロリド 0. 24 gを加え、 室溫で 12時間反応 させた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン（1 : 2)溶出画分よりェチル 2-イソプ 口ポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( I [2-フルォ□ - 4- (トリフルォ口メチル）ベンゾィル] ァミノ Iメチル）フエニル]プロパノエー卜 0. 2gを淡黄色油状物として得た。 これを 更に実施例 Id) と同様に処理し、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( I [2-フル才 □ -4- (トリフルォ口メチル）ベンゾィル]ァミノ Iメチル）フェニル]プロパン酸 0. 15gを淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 00 (d, J=6Hz, 3H) 1. 15 (d, J=6Hz, 3H) 2. 91 (dd, J=8, 14Hz, 1H)
3. 04 (dd, J=4, ί4Ηζ, 1H) 3. 56 (sep t, J=6Hz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4, 8Hz, 1H)
4. 64 (d, J=6Hz, 2H) 6. 82 (d, J=8Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2, 8Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2Hz, 1H) . 7. 37 (d, J= 12Hz, 1H) 7. 51 (d, J=8Hz, 1H) 7. 34-7. 5 (m, 1H) 8. 22 (t, J=8Hz, 1H)
実施例 25
製造例 25 a)
Figure imgf000127_0001
4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド 1. lgおよび 2-メトキシフエネチルアルコー ル 1. Ogをテトラヒドロフラン 200mlに溶解し、 トリフエニルホスフィン 2. 6gおよび ジイソプロピルァゾジカルボキシレート 2. Ogを加え、 室温で 24時間撹拌した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン -酢酸ェチル（10 : 1)溶出分画より卜メトキシ- 2- 12- [4- (トリフルォロメチル）フエ ノキシ]ェチル 1ベンゼン 1. 6gを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 3. 14 (t, J-7. 2Hz, 2H) 3. 85 (s, 3H) 4. 20 (t, J-7. 2Hz, 2H) 6. 85-6. 92 (m, 2H) 6. 96 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 20-7. 27 (m, 2H) 7. 51 (d, J=8. 0Hz, 2H)
製造例 25b)
Figure imgf000127_0002
卜メトキシ- 2- 12- [4 - (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル Iベンゼン 1. 6gを 実施例 22b)と同様に処理し、 4-メトキシ- 3- 12- [4- (トリフルォロメチリ フエノキ シ]ェチル 1ベンズアルデヒド 0. 20gを得た。
Ή-N R (CDC 13) δ： 3. 18 (t, J=7. 2Hz, 2H) 3. 93 (s, 3H) 4. 20 (t, J=7. 2Hz, 2H) 6. 95 (d, J=8. 0Hz, 2H) 6. 99 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 78 (s, 1H) 7. 80 (d. J-8. OHz, 1H) 9. 89 (s, 1H)
実施例 25c)
Figure imgf000128_0001
4 -メトキシ -3- 12- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベンズアルデヒ ド 0. 20gを製造例 la)に続き、 製造例 lb)と同様に処理し、 ェチル 2- (4-メトキシ -3- 12 - [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベンジリレ）ブタノエ一ト 0. 22gを 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 0. 91 J-6. 8Hz, 3H) 1. 16 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 52-1. 67 (m, 2H)
2. 48-2. 56 (m, 1H) 2. 67 (dd, J=6. 8, 13. 6Hz, 1H) 2. 86 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H)
3. 07 (t, J=7. 2Hz, 2H) 3. 81 (s, 3H) 4. 04-4. 10 (m, 2H) 4. 16 (t, J=7. 2Hz, 2H) 6. 77 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 96 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 00 (s, 1H) 7. 01 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 25d)
Figure imgf000128_0002
ェチル 2- (4 -メトキシ- 3- (2- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベン ジル）ブタノエート 0. 22gを実施例 19e)と同様に処理し、 2- (4-メトキシ- 3- 12- [4 - (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベンジル）ブタン酸 0. 20gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 95 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 53-1. 67 (m, 2H) 2. 52-2. 60 (m, 1H) 2. 69 (dd, J=6. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 07 (t, J-7. 2Hz, 2H) 3. 81 (s, 3H) 4. 16 (t, J=7. 2Hz, 2H) 6. 78 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 96 (d, J-8. OHz, 2H) 7. 02 (s, 1H) 7. 03 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 26
製造例 26a)
Figure imgf000128_0003
5 -ブロモ -2-メトキシ安息香酸 3. Ogを製造例 19a)と同様に処理し、 5-プロモ -2 -メ トキシフエ二ルメタノール 1. 7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) ά： 2. 20 (m, 1H) 3. 82 (s, 3H) 4. 64 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 77 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 52 (d, J=2. 0Hz, 1H)
製造例 26b)
Figure imgf000129_0001
5-ブロモ -2-メトキシフエ二ルメタノール 0. 8gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解 し、 4- (トリフルォロメチル)ベンジルブロミド 2. 6gおよび水素化ナトリウム（60%油 状） 0. 22gを加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 .無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢 酸ェチル (9 : 1)溶出分画より 4-ブロモ -1-メトキシ -2- ( 4- (トリフル才ロメチル）
Ή-NMR (CDC13) δ 3. 80 (s, 3H) 4. 57 (s, 2H) 4. 64 (s, 2H) 6. 77 (d, J=8. 0Hz， 1H) 7. 37 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 50 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 52 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 61 (d, J=8. 0Hz, 2H)
製造例 26c)
Figure imgf000129_0002
4 -ブロモ -卜メトキシ -2- U [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]才キシ Iメチル） ベンゼン 1. 4g をテトラヒドロフラン 15mlに溶解し、 -78 :に冷却した後、 n-ブチル リチウム（1. 5Mペンタン溶液） 3. Omlを加えた。 反応液を- 78でで 30分間撹抻した後、 N -ホルミルモルホリン 0. 45mlを加え、 - 78 で 1時間撹袢した。 反応液に 1N塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 へキサン-酢酸ェチル（3 : 1)溶出分画より 4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフルォロメ チル）ベンジル]ォキシ 1メチル）ベンズアルデヒド 0. 42gを得た。
'H-NMR (CDC 13) 6： 3. 92 (s, 3H) 4. 63 (s, 2H) 4. 70 (s, 2H) 6. 99 (d, J=8. OH2, 1H)
7. 51 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 62 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 84 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 98
(d, J=2. 0Hz, 1H) 9. 90 (s, 1H)
実施例 26d)
Figure imgf000130_0001
4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ォキシ 1メチル）ベンズアル デヒド 0. 42gを製造例 l a)に続き、 製造例 lb)と同様に処理し、 ェチル 2- [4-メトキシ -3- ( I [4- (トリフルォ口メチル）ベンジル]ォキシ 1メチル）ベンジル]ブタノエ一卜 0. 33gを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 0. 91 (t, J-7. 6Hz, 3H) 1, 16 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 52- 1. 68 (m, 2H)
2. 50-2. 57 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=6. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H)
3. 80 (s, 3H) 4. 01-4. 10 (in, 2H) 4. 57 (s, 2H) 4. 64 (s. 2H) 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 06 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 19 (d, J=2. 0Hz, .1H) 7. 50 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 61 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 26e)
Figure imgf000130_0002
ェチル 2- [4-メトキシ- 3- ( I [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ 1メチル） ベンジル]ブタノエー卜 0. 33gを実施例 19e)と同様に処理し、 2- [4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ Iメチル）ベンジル]ブ夕ン酸 0. 30gを 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 95 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 54- 1. 68 (m, 2H) 2. 55-2. 62 (m, 1H) 2. 71 (dd, J=6. 8, 13. 6Hz, 1H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 13. 6Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 57 (s, 2H) 4. 63 (s, 2H) 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 49 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 61 (d, J=8. 0Hz, 2H) 実施例 27
製造例 27a)
Figure imgf000131_0001
4- (トリフルォロメチル）安息香酸 5. 7gと 2-メトキシベンジルァミン 4. Ogを N, - ジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 4. 8ml、 卜 リエチルァミン 4 2mlを加えた。 反応混合物を室温で 16時間撹拌した後氷水中に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画より N卜（2-メトキシベンジ ル) - 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 8. 7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 3. 89 (s, 3H) 4. 65 (d, J =5. 6Hz, 2H) 6. 70 (br, 1H)
6. 92 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 95 (t, J-7. 6Hz, 1H) 7. 28-7. 36 (m, 2H) 7. 68 (d, J=8. 4Hz, 2H)
7. 86 (d, J=8. 4Hz, 2H)
製造例 27b)
Figure imgf000131_0002
N卜（2-メトキシベンジル) -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 8. 7gをトリフ ルォロ酢酸 20mlに溶かし、 へキサメチレンテ卜ラミン 3. 9 gを加え、 85でで 3時間 反応させた。 反応液を室温に戻し、 水と酢酸ェチルを加え、 更に炭酸水素ナトリウ ムを P H = 8になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル（2 : 1)溶出画分より N卜（5-ホルミル - 2 -メトキシベンジル) -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 4 2gを得た。
'H-NMR (CDC] 3) δ 3. 99 (s, 3H) 4. 72 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 70 (br, 1H) 7. 02 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. Hz, 2H) 7. 83-7. 90 (m, 4H) 9. 89 (s, 1H) 実施例 27c)
Figure imgf000132_0001
N卜（5-ホルミル- 2-メトキシベンジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 1. 5g をトルエン 15mlに溶解し、 2 -チアゾリジンジオン 0. 52g、 ピロリジン 36mgおよび 酢酸 30fflgを加え、 ディーンス夕一ク装置を付して 2時間加熱還流した。 室温まで冷 却後、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 乾燥し、 N卜 15- [ (2, 4- ジォキソ - 1, 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジル) -4- (トリフ ルォロメチル）ベンズアミド 1. 4gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3. 90 (s, 3H) 4. 47 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 70 (br, 1H) 7. 17 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 40 (s, 1H) 7. 54 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 7. 70 (s, 1H) 7. 87 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 13 (d, J=8. 0Hz, 2H) 9. 23 (t, J=5. 6Hz, 1H)
実施例 28
製造例 28a)
Figure imgf000132_0002
2 -フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）安息香酸 1. 5gと 2-メトキシベンジルァミン 0. 90gを製造例 27a)と同様に処理し、 N卜（2-メトキシベンジル) -2-フルォロ- 4- (ト
'H-NMR (CDC 13) δ : 3. 90 (s, 3H) 4. 67 (d, J=4. 8Hz, 2H) 6. 90-6. 96 (m, 2H) 7. 25- 7. 39 (ra, 4H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 1 H) 8. 24 (t, J=8. 0Hz, 1H)
製造例 28b)
Figure imgf000132_0003
N卜（2-メトキシベンジル） -2-フル才ロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド . 0g を製造例 27b)と同様に処理し、 ΝΊ- (5-ホルミル- 2-メトキシベンジル) -2-フルォロ
'H-NMR (CDCI3) δ： 4. 00 (s, 3H) . 4. 72 (d, J=5. 6Hz, 2H) 7. 03 (d, J=8. 0Hz, 1H)
7. 32 (br, 1H) 7. 40 (d, 12. 0Hz, 1H) 7. 53 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 84-7. 88 (m, 2H)
8. 25 (t, J=8. 0Hz, 1H) 9. 89 (s, 1H)
実施例 28c)
Figure imgf000133_0001
Nl- (5-ホルミル- 2-メトキシベンジル） -2-フルォ口- 4 - (トリフルォロメチル）ベン ズアミド 1. lgを実施例 27c)と同様に処理し、 N1- 15- [ (2, 4 -ジォキソ- 1, 3-チアゾラ ン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジル) -2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチ ル)ベンズアミド 0. 70gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3. 89 (s, 3H) 4. 45 (d, J=5. 6Hz, 2H) 7. 18 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 44 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 55 (dd, J=2. 0, 8. 8 Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 71 (s, 1H) 7. 83-7. 90 (ra. 2H) 9. 02 (t, J=5. 6Hz, 1H)
実施例 29
Figure imgf000133_0002
N1- I5- K2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジ ル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 0. 55gを N, N-ジメチルホルムアミド 20ml に懸濁し、 10%パラジウム炭素 0. 60 gを加え、 50度、 15kg/cm2に水素加圧下 16時間撹 拌した。 反応後、 触媒を濾過し溶媒を減圧留去した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサ ン-酢酸ェチル (1： 1)溶出分画より Nト 15- [ (2, 4-ジ才キソ- 1, 3 -チアゾラン- 5 -ィル） メチル ] -2-メトキシベンジル） -4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 1. 2gを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 2. 99 (dd, J=9. 2, 17. 5Hz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 17. 5Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 42 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 79 (dd. J =4. 0, 9. 2Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4 Hz, 1H) 7. 08 (d, J=2. 0 Hz, 1H) 7. 10 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 84 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 08 (d, J=8. OHz, 2H) 9. 05 (t. J=5. 6Hz, 1H)
実施例 30
Figure imgf000134_0001
Nl- (5- [ (2, 4-ジォキソ- 1， 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジ ル) - 2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 0. 70gを製造例 29)と同様に 処理し、 N卜 15- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メ卜キシベン ジル) -2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル)ベンズァミド 0. 47gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3. 01 (dd, J=9. 6, 18. OHz, 1H) 3. 31 (dd, J=4. 0, 18. OHz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 40 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 81 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 94 (d, J=9. 2Hz, 1H) 7. 12 (m, 2H) 7. 66 (d, J=7. 2Hz, 1H) 7. 80-7. 84 (m, 2H) 8. 88 (t, J-5. 6Hz, 1H) 実施例 31
製造例 3 la)
Figure imgf000134_0002
2 -メトキシベンジルァミン 13. 0gをテトラヒドロフラン 80mlに溶解し、 第三プチ ルジカーボネート 16gのテトラヒドロフラン（20ml)溶液を加えた。 室温で 1時間攪拌 した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸、 飽和食塩水に て順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 し、 第三ブチル N- (2-メトキシベンジル）力ルバメート 19. 0gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 45 (s, 9H) 3. 84 (s, 3H) 4. 27-4. 33 (m, 2H) 5. 01 (br, 1H) 6. 84 (d, J=8. 8Hz, 1H) 6. 94 (t, J=8. 8Hz, 1H) 7. 23-7. 29 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
製造例 3 lb)
Figure imgf000135_0001
第三ブチル N- (2-メトキシベンジル）力ルバメート 6. 04gをァセトニトリル 50nil に溶解し、 Ν -プロモコハクイミド 4 6gを加えた。 室温にて 3時間攪拌した後、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し太。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメチル第 三ブチルメチルエーテルとへキサンの混液で洗浄し、 第三ブチル N- (5-プロモ- 2 - メトキシベンジル）力ルバメート 6. 97gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 1. 45 (s, 9H) 3. 62 (s, 3H) 4. 26 (d, J=6. 4Hz, 2H) 4. 97 (br. 1H) 6. 72 (d, J-8. 8Hz, 1H) 7. 34 (dd, J=2. 8, 1 1. 2Hz) 7. 35 (s, 1H)
製造例 31 c)
Figure imgf000135_0002
第三ブチル N- (5-ブロモ -2-メトキシベンジル）力ルバメート 1. 015g、 ジクロロビ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（I I) 45rag、 ギ酸ナトリウム 330mg、 および トリフエニルホスフィン 17mgを無水 Ν, Ν-ジメチルホルムアミドに溶解し、 一酸化炭 素雰囲気下で 1 10でにて 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和重炭酸ナトリウム水、 にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (3 : 1)溶出分画より第三ブチル Ν- (5-ホルミル- 2-メトキシべ ンジル）力ルバメート 640mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 1. 45 (s, 9H) 3. 94 (s, 3H) 4. 36 (d. J-6. 0Hz, 2H) 5. 00 (br, 1H) 6. 98 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 80-7. 83 (m, 2H) 9. 88 (s, 1H)
製造例 3 Id)
Figure imgf000135_0003
窒素雰囲気下でへキサメチルジシラザンナトリウム（1Mテトラヒドロフラン溶 液） 80mlをテトラヒドロフラン 40mlで希釈し、 -78 に冷却した後、 ェチル 2-イソプ 口ポキシ酢酸 1 1. 68gのテ卜ラヒドロフラン（10ml)溶液を加えた。 30分撹拌した後、 ter t-ブチル N- (5-ホルミル- 2-メトキシベンジル）力ルバメート 73gのテトラヒ ドロフラン（10ml)溶液を加え、 更に 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液 l OOiiilを加えた。 反応液を水 400mlと酢酸ェチル 500mlに注ぎ、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し（溶出溶媒：へキサン-酢酸ェチル）、 ェチル 3- (3- [ (ter t-ブ トキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二ル) - 3-ヒドロキシ- 2-イソプ 口ポキシプロパノエート（エリス口体およびスレオ体の混合物） 12. 8gを無色油状物 として得た。
'H-NMR (CDC13) (5：
0. 99 (d, J-6. 1Hz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 1Hz, 3H) 1. 19 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H)
2. 91 (d, J=5. 2Hz, 1H) 3. 43 (sept, J=6. 1Hz, 1 H) 3. 83 (s, 3H) 4. 03 (d, J=6. 3Hz, 1H) 4. 12 (q, J=7. 6Hz, 2H) 4. 29 (d. J=6. 6Hz, 2H) 4. 86 (dd, J=5. 2, 6. 3Hz, 1H)
4. 99 (t, J=6. 6Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. 7Hz, 1H) 7. 23-7. 29 (m, 2H)
δ : 1. 1 1 (t, J=6. 9Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 1, Hz, 3H) 1. 19 (d, J=6. 1Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H)
3. 00 (d, J=4. 4Hz, 1H) 3. 63 (sept. J=6. 1Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 3. 95 (d, J-5. 9Hz, 1H)
4. 08 (Q, J=6. 9HZ, 2H) 4. 29 (d, J=6. 6Hz, 2H) 4. 80 (dd, J- 4, 5. 9Hz, 1H)
4. 99 (t, J=6. 6Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. 7Hz, 1H) 7. 23-7. 29 (m, 2H)
製造例 31e)
Figure imgf000136_0001
ェチル 3- (3- [ (ter t-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二 ル） -3 -ヒドロキシ -2 -イソプロポキシプロパノエート（エリス口体およびスレオ体 の混合物） 24. 7gをトリフルォロ酢酸 400mlに溶解し、 トリェチルシラン 96mlを加え、 38時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 3N塩酸 300mlとへキサン 200mlに溶解 した。 水層をへキサン 100mlで洗浄し、 5N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、 ジクロロメタン 200ml X4で抽出した。 有機層を合わせた。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 t ic並びに1 H-mnrにおいて製造例 2c) で得た化合 物と同一のェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシ プロパノエート 13. 0gを淡黄色油状物として得た。
実施例 31
Figure imgf000137_0001
ェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパノ エート 18. 67gおよびトリェチルァミン 7. 7gのジェチルエーテル（300ml)溶液に水冷 下 2, 4-ジクロ口べンゾイルクロリド 15. 9gのテトラヒドロフラン（15ml)溶液を滴下 した。 氷冷下で 30分、 更に室温で 30分撹拌した後、 反応液を水 500mlに注ぎ、 酢酸 ェチル 300mlで抽出した。 有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液 200ml、 飽和炭酸 水素ナトリウム 200ml、 および飽和食塩水 200mlで順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し（溶出溶媒：へキサン-酢酸ェチル）、 t ic並びに1 H-nmrにおいて 実施例 31 g)で得た化合物と同一のェチル 3- (3- I [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミ ノ]メチル 1 -4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパノエ一ト 28. 2gを無色 固体として得た。
実施例 31 g)
Figure imgf000137_0002
ェチル 3 - [3- (アミノメチル） -4-メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロパ ノエ一卜と 2, 4-ジクロロ安息香酸を実施例 19d)と同様に処理し、 ェチル 3- (3- ( [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル卜 4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロボ キシプロパノエー卜を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 23 J=6. 8Hz, 3H) 2. 87 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H) 2. 94 (dd, J=4. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 05-4. 20 (m, 2H) 4. 61 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 74-6. 84 (in, 1H) 6. 79 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H)
7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 29 (dd, J-2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 39 (d, J=2. OHz, 1H)
7. 64 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 31h)
Figure imgf000138_0001
実施例 Id)と同様に処理し、 3- (3- I [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチ ル 1 -4-メトキシフェニル） -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR Clj) δ : 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 91 (dd, J=7. 2, 14Hz, 1H) 3. 04 (dd, J =4. 0, 14Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4. , 7. 6Hz, 1H) 4. 60 (d, J-6. OHz, 2H) 6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 83 (m, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 23 (d, J-2. 0Hz, 1H) 7. 29 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 39 (d, J=2. OHz. 1H) 7. 64 (d, J-8. 4Hz, 1H)
実施例 31 i)
Figure imgf000138_0002
3- (3- I [ (2, 4-ジクロロベンゾィル）ァミノ]メチル 1 -4 -メトキシフエニル） -2 -ィ ソプロポキシプロパン酸 1. 0gをエタノール 5mlに溶かし、 1N水酸化ナトリゥム水溶 液 2. 3ID1を加え減圧下溶媒を留去し、 3- (3- I [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メ チル 1 -4-メトキシフエ二ル) -2-ィソプロポキシプロパン酸 ナトリウムを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0. 79 (d, J=6. OHz, 3H) 0. 97 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 51 (dd, J=9. 2, 13. 6Hz, 1H) 2. 79 (dd, J=4 0, 13. 6Hz, 1H) 3. 48 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 63 (dd, J=3. 6, 8. 8Hz, ' 1H) 3. 75 (s, 3H) 4. 35 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 07 (d, J=7. 6Hz, 1H) 7. 15 (s, 1H) 7. 48 (s, 2H) 7. 67 (s, 1H) 8. 87 (t, J=6. OHz, 1H) 実施例 32
実施例 32a)
Figure imgf000139_0001
ェチル 3- -（アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパ ノエ一トと 4-クロ口- 2-フルォロ安息香酸を実施例 19d)と同様に処理し、 ェチル 3- (3- ί [ (4-クロ□ -2-フルォ口べンゾィル）ァミノ]メチル卜 4-メ卜キシフエ二ル卜 2-ィソプロポキシプロパノエートを得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 : 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 13 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 22 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 86 (dd, J=8. 0, 14Hz, 1H) 2. 93 (dd, J=4. 8, 14Hz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=5. 2, 8. OHz, 1H) 4. 05-4. 25 (m, 2H) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 10-7. 20 (m, 2H) 7. 20 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 23 (dd, J=2. 0, 8. Hz, 1H) 7. 2-7. 35 (m, 1H) 8. 06 (t, J=8. 4Hz, 1H)
実施例 32b)
Figure imgf000139_0002
実施例 Id) と同様な方法で 3- (3- I [ (4-クロロ- 2 フルォロベンゾィル）ァミノ]メ チル卜 4-メトキシフエ二ル）- 2-イソプロボ 酸を得た 'H-NMR (CDC 13) (5： 1. 01 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 15 (d, J-6. 0Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 6,
14Hz, IH) 3. 04 (dd, J=4. 0, 14Hz, IH) 3. 55 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 87 (s, 3H)
4. 09 (dd, J=4. 0. 7. 6Hz, IH) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 82 (d, J=8. OHz, IH)
7. 08-7. 18 (m, 2H) 7. 16-7. 28 (m, 2H) 7. 24-7. 38 (m, IH) 8. 05 (t, J=8. 4Hz, IH) 実施例 32b)
Figure imgf000140_0001
実施例 31c)と同様な方法で 3- (3- (4-クロ口- 2-フルォロベンゾイリレ）ァミノ]メ チル卜 4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸 ナトリウムを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0. 77 (d, J=6. 4Hz, 3H) - 0. 95 (d, J-6. OHz, 3H) 2. 53 (dd, J=9. 2, 14Hz, IH) 2. 79 (dd, J=3. 2, 14Hz, IH) 3. 46 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 64 (dd, J=3. 6, 9. 2Hz, IH) 3. 76 (s, 3H) 4 38 J=5. 2Hz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, IH) 7. 07 (d, J=8. 8Hz, IH) 7. 10 (s, IH) 7. 36 (d, J=8. 4Hz, IH) 7. 53 (d, J=10Hz, IH) 7. 67 (t, J=8Hz, IH) 8. 76 (in, IH)
実施例 33
実施例 33a)
Figure imgf000140_0002
ェチル 3_ [3- (アミノメチル）- 4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパ ノエ一卜と 2-メトキシ- 6-メチルニコチン酸を実施例 19d)と同様な方法で処理し、 ェチル 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( 1 [ (2-メトキシ- G-メチル -3-ピリジ ル）カルボニル]ァミノ 1メチル）フエニル]プロパノエートを得た。
'H-NMR (CDC I 3) δ : 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 12 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 21 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 7 (s, 3H) 2. 86 (dd, J=8. 4, 14Hz, IH) 2. 93 (dd, J=5. 2, 14Hz, IH) 3. 9 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 00 (dd, J =4. 8, 8. 0Hz, 1H) 4. 04 (s, 3H) 4. 1-4. 2 (m, 2H) 4. 62 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 86 (d, J=7. 6Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 20 (d, J-2. OHz, 1H) 8. 39 (d, J=7. 6Hz, 1H) 8. 42 (m, 1H)
実施例 33b)
Figure imgf000141_0001
実施例 Id)と同様な方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( 1 [ (2-メト キシ -6-メチル -3-ピリジル）カルボニル]ァミノ Iメチル）フエニル]プロパン酸を得 た。 ·.
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 03 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J 6. 4Hz, 3H) 2. 47 (s, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 2, 14Hz, 1H) 3. 04 (dd, J =4 4, 14Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 06 (s, 3H) 4. 0-4. 15 (m, 1H) 4. 61 (d, J-4. OHz, 2H) 6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 86 (d, J=7. 6Hz, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 20 (d, J-2. 4Hz, 1H) 8. 37 (d, J=7. 6Hz, 1H) 8. 48 (m, 1H)
実施例 34
Figure imgf000141_0002
ェチル 3- [3 -（アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロパ ノエ一卜と 4-クロ口- 2-メトキシ安息香酸を実施例 20d)に続き、 実施例 Id) と同様 に処理し、 3- (3- 1 [ (4-クロ口- 2-メトキシベンゾィル）ァミノ]メチル卜 4-メトキシ フエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 90 (dd, J-7. 6, 14Hz, 1H) 3. 03 (dd, J=4. 4, 14Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 88 (s, 3H) 3. 94 (s, 3H) 4. 05-4. 15 (m, 1H) 4. 61 (dd, J=2. 0, 6. 0Hz, 2H) 6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 95 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 05 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 20 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 14 (d, J=8. 4Hz, 1H) 8. 28 (t, J=5. 6Hz, 1H) 実施例 35
実施例 35d)
Figure imgf000142_0001
ェチル 3 - [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-イソプロポキシプロパ ノエ一トと 2， 6-ジメトキシニコチン酸を実施 20d)に続き、 実施例 Id) と同様に処 理し、 3- [3 -（I [ (2, 6-ジメトキシ- 3-ピリジル）カルボニル]ァミノ 1メチル ) -4-メト キシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 1. 00 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 13 (d, J=6. 4Hz, 3H) 2. 89 (dd, J=7. 6, 14Hz, 1H) 3. 03 (dd, J=4. 4, 14Hz, 1H) 3. 55 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 88 (s, 3H) 3. 95 (s, 3H) 4. 07 (s, 3H) 3. 8-4. 2 (m, 1H) 4. 60 (dd, J=l. 6, 6. OHz, 2H) 6. 41 (d, J-8. 4Hz, 1H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J-2. 0Hz, 1H) 8. 32 (m, 1H) 8. 41 (d, J=8. 4Hz, 1H)
実施例 36
製造例 36a)
Figure imgf000142_0002
2-イソプロポキシ酢酸 98g及びトリェチルアミン 360mlのテトラヒドロフラン (41)溶液を- 25でに冷却し、 2, 2 -ジメチルプロパノィル クロリド 92mlを滴下した後、 反応液を 5時間 -2(TCで撹拌した。 無水塩化リチウム 50gと（4S) - 4-ベンジル- 1, 3-ォ キザゾロン- 2-オン 120gを順次加え、 室温で更に一晩撹拌した後、 反応液を濾過し、 減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 21に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄しだ後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出溶媒：へキサン-酢酸ェチル）、 (4S) -4-ベンジル -3- (2-ィソプロポキシァセチル) -1, 3-ォキザゾロン -2-オン 106. 6gを無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 : 1. 17 (d, J=6. OHz, 6H) 2. 81 (dd, J=9. 5, 13. 4Hz, 1H)
3. 35 (dd, J=3. 2, 13. 4Hz, 1H) 3. 74 (sept, J=6. OHz, 1H) ) 4. 24 (dd, J=3. 5, 9. 3Hz)
4. 29 (t, J=9. 3Hz, 1H) 4. 65 (d, J=19. 5Hz, 1H) 4. 69 (m, 1H) 4. 70 (d, J=19. 5Hz, 1H) 7. 22 (d, J=7. 2Hz, 2H) 7. 30-7. 45 (m, 3H)
製造例 36b)
Figure imgf000143_0001
(4S) -4-ベンジル -3- (2-ィソプロポキシァセチル) -1, 3-ォキザゾロン -2-オン 127. 4gのトルエン（41)溶液を等分にわけて- 75でに冷却した後、 それぞれの溶液に トリエチルァミン 28. 0gを加えた。内温が- を超えない速度でジブチルポロント リフレート （1Mジクロロメタン溶液） 232mlを滴下した。 滴下後 50分撹拌した後、 内 温を 0でまで上昇させ、 更に 50分撹拌し、 再び- 75でに冷却した。 この反応液に予め 約 - 70でに冷却した tert-ブチル N- (5-ホルミル- 2-メトキシベンジル）カルバメ一 トのジクロロメタン（1. 41)溶液を力ネールを利用して加え、 -75でで 30分撹拌した 後、 約 1時間をかけて内温を 10分毎に 10でずつ 0 まで上昇させた。 0でで 75分撹拌 した後、 メタノール 1. 21し pH7バッファー（リン酸第二水素ナトリウム-クェン 酸） 0. 6051、 および過酸化水素（30%水溶液） 0. 2621の混合液を加えた。 二つの反応液 を合わせ、 水 91に注ぎ、 ジクロロメタン 11で抽出した。 有機層を飽和食塩水 41で洗 浄した後、 水層をあわせ、 酢酸ェチル 41で抽出した。 すべての有機層を合わせ、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し（溶出溶媒：へキサン-酢酸ェチル)、 tert-ブチル N- (5- (lR, 2S) - 3-圆 -4-ベンジル -2-ォキソ -1, 3-ォキザゾラン- 3-ィル] -卜ヒドロ キシ -2-ィソプ口ポキシ -3-ォキソプ口ピル- 2-メトキシベンジル）力ルバメート 111. Ogを無色固体として得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 17 (d, J=6. 2Hz, 3H) 1. 21 (d, J=6. 2Hz, 3H) 1. 43 (s, 9H)
2. 75 (dd, J=9. 6, 13. 2Hz, 1H) 3. 02-3. 15 (br. s, 1H) 3. 24 (dd, J=3. 6， 13. 2Hz, 1H)
3. 64-3. 73 (m, 2H) 3. 83 (s, 3H) 4. 02 (d, J=8. 2Hz, 1H) 4. 23 (dd, J=6. 2, 15. 6Hz, 1H)
4. 31 (dd, J=6. 4, 15. 6Hz, 1H) 4. 46 (m, 1H) 4. 78 (d, J=5. 6Hz, 1H) 4. 99 (m, 1H)
5. 42 (d, J=5. 6Hz, 1H) 6. 83 (d, J=8. 3Hz, 1H) 7. 19 (d, J=7. 2Hz, 2H) 7. 26-7. 39 (m, 5H) 製造例 36c)
Figure imgf000144_0001
製造例 31e)と同様に tert-ブチル N- (5- (1R, 2S) -3- [ (4S) -4 -ベンジル- 2-ォキソ - 1, 3-ォキザゾラン- 3-ィル] -卜ヒドロキシ -2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベンジル）力ルバメート 8. 96gを還元した後、粗生成物に 4N塩酸酢酸ェチ ル溶液 50mlを加えた。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をジイソプロピルエーテル - へキサンで懸濁し、 固形物を濾取、 上記溶媒にて洗浄し、 （4S) - 3- (2S) - 3- [3- (アミ ノメチル) -4 -メトキシフェニル] -2-ィソプロポキシプロパノィル -4 -べンジル- 1, 3-ォキザゾラン- 2-オン塩酸塩 7. 89gを無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1. 00 (d, J=6. 3Hz, 3H) 1. 14 (d, J=6. 3Hz, 3H) 2. 77-2. 85 (m, 2H)
2. 94 (dd, J=3. 5, 1 1. 9Hz, 1H) 3. 28 (dd, J=l. 7, 12. 8Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. 3Hz, 1H)
3. 82 (s, 3H) 4. 10-4. 19 (m, 4H) 4. 64 (in, 1H) 5. 28 (dd, J=3. 5, 7. 9Hz, 1H)
6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 20 (d, J=7. 0Hz, 2H) 7. 25-7. 34 (m, 5H) 8. 25 (br. s, 3H) 製造例 36d)
Figure imgf000145_0001
製造例 31 f)と同様に (4S) -3- (2S) -3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエニル] - 2-イソプロポコシプロパノィル -4-ベンジル -1, 3-ォキザゾラン- 2-オン塩酸塩 7. 66gをアミド化した後、 粗生成物を還流下で酢酸ェチル 20mlに溶解し、 室温に冷 却した。 ジイソプロピルエーテル 60mlとへキサン 120mlを順次加え、 析出物を濾取 し、 Nl- (5- (2S) -3 - [ (4S) - 4 -べンジル -2-ォキソ - 1, 3 -才キザゾラン- 3-ィル] -2ィソ プロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベンジル） -2-フルォ口- 4- (トリフルォ ロメチル）ベンズアミド 6. 46gを無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1. 04 (d， J=6. 2Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 2Hz, 3H)
2. 75 (dd, J=10. 1, 12. 6Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=7. 9, 13. 9Hz, 1H)
2. 93 (dd, J=4. 7, 13. 9Hz, 1H) 3. 32 (dd, J=3. 5, 12. 6Hz, 1H) 3. 52 (sept, J=6. 2Hz, 1H)
3. 86 (s, 3H) 3. 98 (t, J=8. 5Hz, 1H) 4. 11 (dd, J=2. 6, 8. 5Hz, 1H) 4. 56 (m, 1H)
4. 65 (d, J=5. 9Hz, 2H) 5. 34 (dd, J=4. 7, 7. 9Hz, 1H) 6. 8 (d, J=8. 7Hz, 1H) 7. 20- 7. 38 (m, 8H) 7. 56 (d, J=8. 7Hz, 1H) , 8. 34 (t, J=8. 7Hz, 1H)
実施例 36e)
Figure imgf000145_0002
製造例 36b)と同様に（4S) -4-ベンジル -3- (2-イソプロボキシァセチル ) -1, 3-ォキ ザゾロン- 2-オン 1. 39gと N卜（5-ホルミル- 2-メトキシベンジル) -2-フルォロ- 4- (ト リフルォロメチル）ベンザミド 0. 89gから N卜（5- (2S) - 3- [ (4S) - 4-ベンジル -2 -ォキ ソ- 1, 3-ォキザゾラン- 3-ィル] -卜ヒドロキシ- 2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピ ル- 2-メトキシベンジル) -2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 1. 36g を無色固体として得た。
Ή-NM (CDC13) (5 : 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 20 (d, J=3Hz, 3H)
2. 67 (dd, J=9. 6, 13. 4Hz, IH) 3. 05-3. 14 (br. s, IH) 3. 25 (dd, J=3. 8, 13. 4Hz, IH)
3. 61 (t, J=8. 6Hz, IH) 3. 67 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 86 (s, 3H) 3. 93 (dd, J= l. 7, 8. 6Hz, IH)
4. 44 (in, IH) 4. 60 (dd, J=5. 2, 14. 1Hz, IH) 4. 66 (dd, J-5. 2, 14. 1Hz)
4. 79 (d, J-5. 8Hz, IH) 5. 42 (d, J=5. 8Hz, IH) 6. 88 (d, J-8. 7Hz, IH) 7. 19 (d, J=7. 1Hz, 2H) 7. 27-7. 33 (m, 4H) 7. 36 (dd, J=0. 8, 11. 1Hz, IH) 7. 39 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH)
7. 44 (d, J=7. 7Hz, IH) 8. 03 (t, J=7. 7Hz, IH)
実施例 36i)
Figure imgf000146_0001
製造例 31e)と同様に N卜 (5- (2S) -3- [ (4S) - 4 -ベンジル- 2-ォキソ -1, 3 -ォキザゾラ ン- 3-ィル] -卜ヒドロキシ -2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベン ジル) -2-フルオロ- 4 - (トリフルォロメチル）ベンズァミド 1. 36gから t ic並びに1 H - nmrにおいて製造例 36d)で得た化合物と同一の N1 - (5- (2S) -3- [ (4S) - 4 -べンジル- 2 - ォキソ - 1, 3-ォキザゾラン- 3-ィル] -2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メト キシベンジル） -2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 1. 30gを無色固 体として得た。
実施例 36g)
Figure imgf000146_0002
製造例 37c)と同様に N1 - (5- (2S) -3- [ (4S) -4-ベンジル -2-ォキソ -1, 3 -ォキザゾラ ン -3-ィル] -2-ィソプロポキシ- 3-ォキソプロピル- 2-メトキシベンジル) -2-フルォ ロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアミド 6. 46gから t ic並びに1 H-nmrにおいて実施 例 6a)で得た化合物と同一の（2S) -3- [3- ( [2-フルォロ-4- (トチフルォロメチル）ベ ンゾィル]アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロバン酸 4. 8 lgを無色油状物として得た。 HPLC分析による純度： 97. TL 光学純度： 96. 8¾e. e. (0Dカラム；流速 0. 5ml/min ; 2-プロパノール：へキサン:トリフル口酢酸 =
700 : 300 : 1)。
実施例 37
製造例 37a)
Figure imgf000147_0001
2 -メトキシベンジルアミン 50mLおよびピリジン 123mLの N, N-ジメチルホルムァミ ド (400mL)溶液に 5- Cにて 2, 4-ジクロロべンゾイルクロリド 45mLを 1. 5時間かけて 滴下した後、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液および 1N水酸化ナトリゥム水溶液にて希釈した。 有機層を 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液、 1N塩酸（χ2)、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（χ2)、 および飽和食塩水に て洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 濃縮した。 残さをジイソプロピルェ 一テル（300mL)およびジェチルエーテル（500mL)にて懸濁し、 固形物を濾取、 ジェチ ルエーテルにて洗浄し、 N卜（2-メトキシベンジル） -2, 4-ジクロロべンズアミド 81. lgを淡黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 3. 87 (s, 3H) 4. 64 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 82 (br, 1H) 6. 89 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 92-6. 98 (m, 1H) 7. 26-7. 32 (m, 2H) 7. 35 (dd, J=2. 4, 7. 6Hz, 1H) 7. 40 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 65 (d, J=8. Hz, 1H)
製造例 37b) c
Figure imgf000148_0001
N卜（2-メトキシベンジル） -2, 4-ジクロロべンズアミド 10. Ogのトリフルォロ酢酸 (200mL)溶液にへキサメチレンテトラミン 9. 04gを加え、 50°Cにて 23時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 濃縮した。 残さを氷水にて希釈し、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液にて pH= l l - 12に調整した。 このものを酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を 1N水酸化ナトリウム水溶液 (x3)、 IN塩酸 (χ2)、 および飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 シリカゲル 100gを通し濾過した。 濾液を濃縮した後、 残さを酢酸ェチルにて懸濁した。 固形物を濾取、 酢酸ェチルにて洗浄し、 N卜（5-ホ ルミル- 2-メトキシベンジル） -2, 4-ジクロロべンズアミド 7. 15gを無色固体として 得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3. 97 (s, 3H) 4, 68 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 81 (br, 1H) 7. 01 (d,
J=8. 4Hz, 1H) 7. 31 (dd, J-2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 41 (d, 1=2. OHz, 1H) 7. 68 (d, J=8. 4Hz,
1H) 7. 85 (dd, J=2. 0, 8. Hz, 1H) 7. 90 (d, J=2. OHz, 1H) 9. 88 (s, 1H) 実施例 37c)
Figure imgf000148_0002
製造例 36b)と同様に（4S) -4-ベンジル -3- (2-イソプロボキシァセチル ) -1, 3-ォキ ザゾロン- 2 -オン 125. Ogと N卜（5 -ホルミリレ- 2-メトキシベンジル） - 2, 4 -ジクロ口べ ンズアミド 101. 9 から^- (5- (28) -3- [ (43) -4-べンジル-2-ォキソ-1, 3-ォキザゾラ ン - 3-ィル] -卜ヒドロキシ- 2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベン ジル) -2, 4-ジクロロべンズアミド 167. 0gを無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 : 1. 15 (d, J=6. 2Hz, 3H) 1. 20 (d, J=6. 2Hz, 3H)
2. 71 (dd, J=9. 5, 14. 1Hz, 1H) 3. 06-3. 15 (br. s, 1H) 3. 25 (dd, J=3. 2, 14. 1Hz, 1H) 3. 68 (sept, J=6. 2Hz, 1H) 3. 69 (dd, J=7. 8, 8. 5Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H)
3. 97 (dd, J=2. 1, 8. 5Hz, 1H) 4. 44 (m, 1H) 4. 58 (dd, J=5. 3, 13. 9Hz, H)
4. 63 (dd, J=5. 3, 13. 9Hz, 1H) 4. 79 (d, J=5. 6Hz, 1H) 5. 40 (d, J=5. 6Hz, 1H)
6. 73 (t, J=5. 3Hz, 1H) 6. 85 (d， J=8. 2Hz, 1H) 7. 16 (d, J=7. OHz, 2H) 7. 25-7. 34 (m, 5H)
7. 37 (dd, J=l. 9， 8. 2Hz, 1H) 7. 40 (d, J=l. 9Hz, 1H) 7. 58 (d, J=8. 2Hz, 1H)
製造例 37d)
Figure imgf000149_0001
製造例 31e)と同様に N卜（5 - (2S) - 3- [ (4S) - 4-ベンジル -2 -ォキソ -1, 3-ォキザゾラ ン- 3-ィル] -卜ヒドロキシ- 2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベン ジル) -2, 4-ジクロロべンズアミド 167gから粗生成物を得、 これを還流下で酢酸ェチ ル 550mlに溶解し、 室温に冷却させた後、 ジイソプロピルエーテル 550mlとへキサン 800ralを順次に加え、 析出物を濾取し、 N1- (5- (2S) - 3- [ (4S) -4-ベンジル- 2-ォキソ -1, 3-ォキザゾラン- 3-ィル] -2-イソプロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシべ ンジル ) -2, 4-ジクロロべンズアミド 119. 7gを無色固体として得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 04 (d, J=6. 2Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 2Hz, 1H)
2. 96 (dd, J=9. 1, 13. 3Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=7. 8, 13. 2Hz, 1H) 2. 94 (dd, J=5. 3, 13. 2Hz, 1H)
3. 30 (dd, J=3. 1, 13. 3Hz, 1H) 3. 53 (sept, J=6. 2Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H)
4. 02 (t, J=8. 4Hz, 1H) 4. 11 (dd, J = l. 6, 8. 4Hz, 1H) 4. 57 (m, 1H)
4. 59 (dd, J二 6. 2, 14. 3Hz, 1H) 4. 63 (dd, J=6. 2, 14. 3Hz, 1H) 5. 34 (dd, J-5. 3, 7. 8Hz, 1H)
6. 75 (t, J=6. 2Hz, 1H) 6. 80 (d, J=8. 2Hz, 1H) 7. 19 (d, J=8. 3Hz, 2H) 7. 22-7. 33 (m, 6H)
7. 40 (d, J=2. 8Hz, 1H) 7. 63 (d, J=10. 3Hz, 1H)
製造例 37e)
Figure imgf000150_0001
Nl- (5- (2S) -3- [ (4S) -4-ベンジル- 2-ォキソ -1, 3-ォキザゾラン- 3 -ィル] -2-ィソ プロポキシ -3-ォキソプロピル- 2-メトキシベンジル） -2, 4-ジクロロべンズアミド 124. 9gのテトラヒドロフラン（1. 61)溶液に水 400mlを加え、 -lOt:に冷却した後、 30¾ 過酸化水素水 184mlと水酸化リチウム 20. 3gの水（150ml)溶液を順次加え、 4 で 24時 間撹拌した。 再び- 10でに冷却した後、 1亜硫酸ナトリウム水溶液 1. 51を加え、 5N 塩酸で pHを 2- 3に調節し、 酢酸ェチル 1. 51で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 1N水酸化ナトリウムに溶解し、 水層 をジェチルエーテル-ジク口ロメ夕ンの 4： 1混合溶媒 11で 4回抽出した。 有機層を合 わせ、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、 （4S) - 4 - ベンジル -3- (2-イソプロボキシァセチル）-1, 3-ォキザゾロン- 2-オン 33. 7gを回収 した。 水層を 5N塩酸で pHを 2-3に調節し、 ジクロロメタン 1. 51と 0. 51で抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 t ic 並びに111-111!11"にぉぃて製造例311))で得た化合物と同一の (2S) -3- [3- ( [2, 4 -ジク口 口べンゾィル]アミノメチル） -4-メトキシフエ二リレ； 1 -2-イソブロポキシプロパン酸 87. 7gを得た。 HPLC分析による純度： 98. 6¾ (0Dカラム；流速 0. 5ml/min ; 2-プロパノ ール：へキサン：トリフル口酢酸 =700 : 300 : 1)。 この化合物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製（溶出溶媒へキサン-酢酸ェチル）した後、酢酸ェチル 410ml とヘプタン 410mlから再結晶化することによって HPLC分析による純度： 99. 8¾、 光学 純度： 99. 7¾e. e.の無色固体 61. 6gを得た。
実施例 38
製造例 38a)
Figure imgf000150_0002
t e r t-ブチル N - (5 -ホルミル -2-メトキシベンジル）力ルバメート 2. 75gおよび（ト リフエニルホスホラニリデン）ァセ卜アルデヒド 4 73gのトルエン（50mL)懸濁液を 80°Cにて 16時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 不溶物をシリカゲルを通 し濾去、 濾液を濃縮した。 得られた残さ 2. 47gを用い、 製造例 l a)および製造例 lb) と同様の方法でェチル 5- (3- （te r t-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル卜 4-メト キシフエニル) -2-ィソプロポキシペン夕ノエート 630mgを無色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ： 1. 13 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 19 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 1. 50- 1. 80 (m, 4H) 2. 55 (t, J-7. 2Hz, 2H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 3. 88 (dd, 4. 8, 7. 6Hz, 1H) 4. 19 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 27 (d, J=5. 6Hz, 2H) 5. 01 (br, 1H) 6. 76 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 00-7. 08 (m, 2H) 実施例 38b)
Figure imgf000151_0001
ェチル 5- (3- （ter t-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル卜 4 -メトキシフエ二 ル） -2-イソプロポキシペン夕ノエ一ト 50mgに 4NHC 1/ジォキサン 2mLを加え、 室温に て 3. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 残さを Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 2mLに 溶解し、 そのうち ImLに 2, 4-ジクロロ安息香酸 12mg、 シァノホスホン酸ジェチル 9μί、 およびトリェチルァミン 17 Lを加え、 室温にて 17時間攪拌した。 反応液を水にて希 釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を濃縮した後、 残さをメタノール 0. 4mLに 溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 0. ImLを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 1N塩酸にて中和した。 酢酸ェチルにて抽出した後、 逆相系のカラムで溶 出溶媒として水-ァセトニトリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLCにて精製し、 5- (3 1 [ (2, 4 -ジクロ口ベンゾィル）ァミノ]メチル 1 -4-メトキシフエニル) -2-ィソプ 口ポキシペンタン酸 5. 02mgを得た。
MS m/e (ESI) 468 (MH+)
実施例 39
Figure imgf000152_0001
2 -イソプロポキシ -5- [4-メトキシ- 3- ( I [ (5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]ァミノ）メチル）フエニル]ペン夕ン酸はェチル 5- (3- I [ (tert- ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル 1 -4-メトキシフエ二ル） -2-イソプロボキシぺ ン夕ノエ一トを用い、 実施例 38と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 497 麵+)
実施例 40
製造例 40a)
Figure imgf000152_0002
4 -ピリジンカルボクスアルデヒド 4. Ogを用い、 製造例 la)および製造例 lb)と同様 の方法で、 ェチル 2-イソプロポキシ -3- (4-ピリジル）プロパノエート 4 88gを無色油 状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5： 0. 93 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J-6. 0Hz, 3H) 1. 26 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 00 (dd, J=4. 4, 13. 6Hz, 1H) 3. 52 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 4. 06 (dd, J=4. 4, 8. 8Hz, 1H) 4. 15-4. 24 (m, 2H) 7. 19 (dd, J= l. 6, 4. 4Hz, 2H) 8. 51 (dd, J= l. 6, 4. 4Hz, 2H)
製造例 40b)
Figure imgf000152_0003
ェチル 2-イソプロポキシ -3- (4-ピリジル）プロパノエ一ト 4 88gのジクロロメ夕 ン（50mL)溶液に m -クロ口過安息香酸 6. 0gを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて希釈した後、 水層をジクロロメタンにて 3 回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 濃縮し、 4- (3- ェトキシ- 2-ィソプロポキシ -3-ォキソプロピル) -卜ピリジニゥムォレートの粗生 成物 6. 40gを黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 93 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 00 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 55 (sept, J-6. OHz, 1H) 4. 03 (dd, J=4. 0, 8. 8Hz, 1H) 4. 16-4. 25 (m, 2H) 7. 20-7. 25 (m, 2H) 8. 16-8. 21 (m, 2H)
製造例 40c)
Figure imgf000153_0001
4 -（3-エトキシ- 2-ィソプロポキシ -3-ォキソプロピル) -卜ピリジニゥムォレート の粗生成物 6. 40gおよびトリメチルシリルシア二ド 3. 3mLのジクロロメタン（60mL) 溶液にジメチルカルバミルクロリド 2. 3mLを 40分間かけて滴下した後、 11. 5時間攪 拌した。 反応液に 10 炭酸カリウム水溶液を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 ェチル 3- (2-シァノ -4-ピリジル) -2-ィソプロポキシ プロパノエー卜 3. 87gを淡黄色油状物として得た。
'Η -画 R (CDC13) δ： 0. 94 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 28 (t, J=7. 2Hz， 3H) 2. 99 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 4. 06 (dd, J=4. 0, 8. 8Hz, 1H) 4. 17-4. 26 (in, 2H) 7. 43 (dd, J=l. 6, 5. 0Hz, 1H) 7. 63 (dd, J=0. 8, 1. 6Hz, 1H) 8. 61 (dd, J=0. 8, 5. OHz, 2H) 製造例 40d)
Figure imgf000153_0002
ェチル 3 - (2-シァノ -4 -ピリジル) -2-ィソプロポキシプロパノエー卜 1. 0gをエタ ノール 70mLに溶解し、 濃塩酸 1. 9mLおよび 10 パラジウム炭素 0. 9 gを加え、 水素雰 囲気下、 室温にて 2時間攪拌した。 触媒を濾去、 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェチ ルおよびトルエンにて共沸し、 ェチル 3- [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2-ィソプ 口ポキシプロパノエート 塩酸塩 1. 21 gを粗生成物として得た
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 0. 90 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 19 (t, J=7. 2Hz,
3H) 2. 96 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 08 (dd, J=4. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 55 (sept, J=6. OHz,
1H) 4. 13 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 25 (br, 2H) 4. 31 (dd, J=4. 4, 8. 8Hz, 1H) 7. 52 (d,
J=5. 2Hz, 1H) 7. 97 (s, 1H) 8. 63 (d, J=5. 2Hz, 1H) 8. 66-8. 83 (m, 3H) 実施例 40e)
Figure imgf000154_0001
3- (2- I [ (2, 4-ジクロロベンゾィル）ァミノ]メチル 1 -4-ピリジル） -2 -ィソプロボ キシプロパン酸 トリフルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) - 4-ピリジル] - 2 -イソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と 同様の方法で得た。
!H-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 3. 27 (d, J=5. 6Hz, 2H) 3. 69 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 30 (t, J=5. 6Hz, 1H) 4. 80-4. 91 (m, 2H) 7. 27 (dd, J=2. 0, 7. 8Hz, 1H) 7. 39 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 48 (d, J=7. 8Hz, 1H) 7. 68 (dd, J= l. 6, 6. 0Hz, 1H) 7. 93 (d, J= l. 6Hz, 1H) 8. 56 (d, J=6. OHz, 1H) 8. 60 (t, J=6. 0Hz, 1H) MS m/e (ESI) 440 画 +)
実施例 41
Figure imgf000154_0002
2 -イソプロポキシ -3- [2- ( I [ (5-メチル -2-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール -4-ィル)力 ルポニル]ァミノ）メチル) -4-ピリジル]プロパン酸 トリフルォロ酢酸塩はェチル 3 - [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2-ィソプロポキシプロパノエ一ト 塩酸塩を用 い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
'H-NMR (CDC K) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 19 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 72 (s, 3H) 3. 28 (d, J=6. 0Hz, 2H) 3. 71 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 31 (t, J=5. 6Hz, 1H) 4. 84 (dd, J=2. 8, 5. 6Hz, 2H) 7. 41-7. 49 (m, 3H) 7. 68 (dd, J=2. 0, 6. OHz, 1H) 7. 88-7. 93 (m, 2H) 7. 94 (d, J= 1. 2Hz, 1H) 8. 57 (d, J=6. OHz, 1H) 8. 74 (t, J=6. OHz, 1H) MS m/e (ESI) 41 1 麵 +)
実施例 42
Figure imgf000155_0001
3 -（2- (2-クロ口- 4-ィソプロポキシベンゾィル）ァミノ]メチル) -4-ピリジル) - 2-イソプロポキシプロパン酸 トリフルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) - 4-ピリジル] -2-イソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および 実施例 19e)と同様の方法で得た。 ..
MS m/e (ESI) 435 随+)
実施例 43
Figure imgf000155_0002
3- (2- I [ (2-クロロ- 4-プロポキシベンゾィル)ァミノ]メチル 1 -4 -ピリジル） -2-ィ ソプロポキシプロパン酸 トリフルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル） -4-ピ リジル ] -2-イソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施 例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 435 麵"
実施例 44
Figure imgf000155_0003
3 - [2- ( I [2-ク口口- 4- (シクロべンチルォキシ）ベンゾィル]ァミノ 1メチル) -4 -ピ リジル] -2-ィソプロポキシプロパン酸 卜リフルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (ァミノ メチル) -4 -ピリジル] - 2-' ：―ト 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た c
MS m/e (ESI) 461 (MH+)
実施例 45
Figure imgf000156_0001
ェチル 3- [2- ( ( [2-フルォ口- 4- (トリフルォロメチル)ベンゾィル]ァミノ）メチ ル) - 4-ピリジル] -2-イソプロポキシプロパン酸 卜リフルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2 -ィソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 429 (MH+)
実施例 46
Figure imgf000156_0002
2 -ィソプロポキシ -3 - (2- [ ( ( [5-メチル- 2- (4-メチルフエニル) -1, 3 -チアゾ一ル- 4 -ィル]カルポニル 1ァミノ）メチル ] -4-ピリジル 1プロパン酸 トリフルォロ酢酸塩 はェチル 3- [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2-ィソプロポキシプロパノエー卜 塩 酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
実施例 47
Figure imgf000156_0003
3 - 12 - [ ( I [2- (3-ク口ロ- 4-フルオロフェニル) -5 -メチル -1, 3 -チアゾール- 4 -ィ , ル]力ルポニル Iァミノ）メチル] -4-ピリジル I -2-ィソプロポキシプロパン酸 卜リ フルォロ酢酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2-ィソプロボキシプ ロバノエ一卜 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た < MS m/e (ESI) 492 麵 +)
実施例 48
Figure imgf000157_0001
3- (2- [ ( ( [2- (4 -クロ口フエニル) - 5-メチル- 1, 3-チアゾール -4 -ィル]カルボ二 ル Iァミノ）メチル ] -4-ピリジル j - 2-イソプロポキシプロパン酸 卜リフルォロ酢酸 塩はェチル 3 - [2- (アミノメチル) - 4 -ピリジル] -2-ィソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 474 画 +)
実施例 49
Figure imgf000157_0002
3- (2- [ ( ( [2- (2-クロ口フエニル) - 5-メチル -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボ二 ル Iァミノ）メチル] -4-ピリジル 1 -2-ィソプロポキシプロパン酸 トリフルォ口酢酸 塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) - 4-ピリジル] -2 -ィソプロポキシプロパノエート 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 47 麵+)
実施例 50
Figure imgf000157_0003
3- 12- [ ( ( [2- (2, 4-ジク口口フエニル） - 5-メチル -1， 3-チアゾール- 4-ィル]力ルポ ニル 1ァミノ）メチル] -4-ピリジル 1 -2-ィソプロポキシプロパン酸 トリフルォ口酢 酸塩はェチル 3- [2 -（アミノメチル) -4 -ピリジル] -2 -イソプロポキシプロパノエー ト 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。 MS m/e (ESI) 508 (MH+)
実施例 51
Figure imgf000158_0001
2 -ィソプロポキシ - 3- 12- [ ( I [2- (4 -メトキシフエ二ル) -5-メチル- 1, 3 -チアゾー ル _4_ィル]カルボニル Iァミノ）メチル] -4-ピリジル 1プ□パン酸 トリフルォ口酢 酸塩はェチル 3- [2- (アミノメチル) -4-ピリジル] -2-ィソプロポキシプロパノエー ト 塩酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 52
Figure imgf000158_0002
2-ィソプロポキシ - 3 - (2- [ ( ( [5-メチル -2 - (2 -メチルフエニル) -1, 3 -チアゾ一ル- 4-ィル]カルポニル 1ァミノ）メチル] -4-ピリジル 1プ口パン酸 トリフルォ口酢酸塩 はェチル 3 - [2- (ァミノメチル) -4 -ピリジル】 -2 -ィソプロポキシプロパノエート 塩 酸塩を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
実施例 53
Figure imgf000158_0003
2 -ィソプロポキシ -3 - 12- [ ( I [5 -メチル- 2 - (2 -チェニル) -1, 3-チアゾール -4 -ィ ル]カルボニル 1ァミノ）メチル ] -4-ピリジル 1プロパン酸 卜リフルォロ酢酸塩はェ チル 3- [2- (アミノメチル) - 4 ピリジル] -2-ィソプロポキシプロパノエート 塩酸塩 を用い、 実施例 19d)および実施例 19e)と同様の方法で得た。
MS m/e (ESI) 446 (MH+) 実施例 54
Figure imgf000159_0001
桂皮酸を用い、 実施例 19d)及び実施例 19e)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ- 3- [4-メトキシ- 3- ( [ (E) - 3-フエニル -2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プ 口ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 398 歸+)
実施例 55
Figure imgf000159_0002
実施例 54と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) -2-メチル - 3-フエニル -2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 09 (d, J=l. 2Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 2, 13. 6Hz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. , 14. 0 Hz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 4, 7. 2Hz, 1H) 4. 54 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 46 (br, 1H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 15 (dd, J=2. 0, 8. 4 Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 26-7. 39 (ra, 6H)
MS m/e (ESI) 412 (MH+)
実施例 56
Figure imgf000159_0003
実施例 54と同様の方法で、 2-イソプロポキシ - 3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) -3- (2-クロ 口フエニル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 2, 13. 6Hz, 1H) 3. 05 (dd, J =4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 1 1 (t, J=4 4Hz, 1H) 4. 54 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 22 (br, 1H) 6. 40 (d, J- 16. 0Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 14 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 21-7. 27 (m, 2H) 7. 40 (d, J=2. 0, 7. 6 Hz, 1H) 7. 56 (d, J-7. 6Hz, 1H) 7. 97 (d, J=16. 0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 432 匪"
実施例 57
Figure imgf000160_0001
実施例 54と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) -3- (3-クロ 口フエ二ル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 432 麵"
実施例 58
Figure imgf000160_0002
実施例 54と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) -3- (4-クロ □フエニル -2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 432 麵 +)
実施例 59
Figure imgf000160_0003
実施例 54と同様の方法で、 2-イソプロポキシ - 3- [4 -メトキシ -3- ( [ (E) -3 -（3, 4 -ジ クロ口フエ二ル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 466 画 +)
実施例 60
製造例 60a)
Figure imgf000161_0001
ジェチルホスホノ酢酸 600mgと 3- [3- (アミノメチル) - 4-メ卜キシフエニル] -2-ィ ソプロポキシプピオン酸ェチルエステル 969mgを N, N-ジメチルホルムアミド 10mlに 溶解し、 シァノホスホン酸ジェチル 470μ 1、 トリェチルァミン 1. 07mlを順次加えた。 室温にて終夜攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナ トリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 3- [3- ( [2- (ジェトキシフォスフォリル）ァセチル]アミノメチル) -4-メトキシフエ ニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 1. 387gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) '
(5 : 0. 97 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 23-1. 30 (m, 9H) 2. 84 (d, J=20. 4Hz, 2H) 2. 85-2. 94 (m, 2H) 3. 48 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 03-4. 21 (m, 6H) 4. 43 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 77 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 12-7. 15 (m, 2H)
実施例 60 b)
Figure imgf000161_0002
3 - [3- ( [2- (ジエトキシフォスフォリル）ァセチル]アミノメチル) - 4 -メトキシフ ェニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 15mgをテトラヒドロフラ ン 0. 4mlに溶解し、 水素化リチウム約 3mgを加え、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 4- (ト リフルォロメチル）ベンズアルデヒド 10mgの N, N-ジメチルホルムアミド（0. 1ml)溶 液を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 メタノール 0. 5ml、 5N -水酸化ナトリウム 0. lmlを 加え、 室温で終夜攪拌したのち、 1N-塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を 減圧濃縮した。 残渣を HPLCにて精製し、 2-イソプロポキシ -3-4-メ卜キシ- 3- [ ( (E) -3- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -2-プロぺノィルァミノ）メチル]フエ ニルプロピオン酸 9.26mgを得た。
MS m/e (ESI) 466 麵 +)
実施例 61
Figure imgf000162_0001
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ([(E) -3- (2, 3-ジ クロ口フエニル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 466 (MH+)
実施例 62
Figure imgf000162_0002
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3-4-メトキシ -3- [((E)- 3- [2-フル ォ口- 3 -(トリフルォロメチル）フエ二ル]- 2-プロぺノィルァミノ）メチル]フエニル プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
実施例 63
Figure imgf000162_0003
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ([(E)- 3- (2, 4 -ジ クロ口フエニル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 466 (MH+)
実施例 64
Figure imgf000162_0004
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) -3- (4-プロ モ- 2 -フルオロフェニル -2 -プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 494 固"
実施例 65
Figure imgf000163_0001
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [ (E) - 3- (2， 5-ジ クロ口フエニル- 2-プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 466 (MH+)
実施例 66
Figure imgf000163_0002
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [ (E) -3- (卜ナフ チル） -2 -プロぺノィル]アミノメチル）フエニル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 448 (MH+)
実施例 67
製造例 67a) '
Figure imgf000163_0003
2 -ジェチルホスホノプロピオン酸 643mgと 3- [3- (アミノメチル）- 4-メ卜キシフエ ニル] -2-イソプロポキシプピオン酸ェチルエステル 973mgを N, N-ジメチルホルムァ ミド 10mlに溶解し、 シァノホスホン酸ジェチル 470μ 1、 卜リエチルァミン 1. 07mlを 順次加えた。 室温にて終夜攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 3- [3- ( [2- (ジエトキシフォスフォリル）プロパノィル] アミノメチ ル) - 4-メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 1. 310g を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24-1. 29 (m, 9H) 1. 40 (dd, J=7. 2, 17. 6Hz, 3H) 2. 79-2. 94 (m, 3H) 3. 50 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 3. 98-4. 2 (m, 7H) 4. 43 (d, J=4. 8Hz, 2H) 6. 77 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 12 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 16 (s, 1H)
実施例 67b)
Figure imgf000164_0001
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2-メチル -プロべ ノィル]アミノメチル) -4メトキシフ ニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 446 麵+)
実施例 68
Figure imgf000164_0002
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (2-メチルフエニル) -2-メチル-プロべ ノィル]アミノメチル） -4メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 426 隨+)
実施例 69
Figure imgf000164_0003
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (4-クロ口フエニル) -2-メチル -プロべ ノィル]アミノメチル) -4メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
実施例 70
Figure imgf000165_0001
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- 4-メトキシ- 3- [ ( (E) - 2-メチル- 3 - [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -2-プロぺノィルェミノ）メチル]フエニルプ 口ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
実施例 71
Figure imgf000165_0002
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (2, 3 -ジク口口フエニル) -2-メチル-プ ロぺノィル]アミノメチル) -4メトキシフェニル] -2 -ィソプロポキシプロピオン酸 を得た。 ]
MS m/e (ESI) 480 (MH+) 、 実施例 72
Figure imgf000165_0003
実施例 60と同様の方法で、 3-3- [ ( (Ε) -3- [2-フルォロ -3- (トリフルォロメチル）フ ェニル ] -2-メチル -2 -プロぺノィルァミノ） メチル ] -4 -メトキシフエ二ル -2 -イソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 498 (MH+)
Figure imgf000166_0001
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (3-フルォ口- 2-メチルフエニル) -2-メ チル-プロぺノィル]アミノメチル） -4メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 444 随 +)
害施例 74
Figure imgf000166_0002
実施例 60と同様の方法で、 3 - [3- ( [ (E) -3- (2, 4 -ジク口口フエニル) -2-メチル-プ ロぺノィル]アミノメチル） -4メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸 を得た。
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
実施例 75
Figure imgf000166_0003
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (2-フルォ□- 4-ブロモフエニル） -2-メ チリレ-プロぺノィル]アミソメチレ) -4メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 510 +)
実施例 76
Figure imgf000166_0004
実施例 60と同様の方法で、 3- [3- ( [ (E) -3- (3, 4-ジクロロフエニル) -2-メチル -プ ロぺノィル]アミノメチル) -4メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸 を得た。
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
実施例 77
Figure imgf000167_0001
実施例 60と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (E) - 2-メチル -3- (卜ナフチル) -2-プロぺノィル]アミノメチル） フエニル] プロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 462 (MH+) .
実施例 78
製造例 78a)
Figure imgf000167_0002
プロピオール酸 1 14mgをテトラヒドロフラン 8mlに溶解し、 水素化リチウム 13mg クロロギ酸ェチル 140μ 1を順次加え室温にて 1時間攪捽した。 3- [3- (アミノメチ ル） -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプピオン酸ェチルエステル 489mgのテ トラヒドロフラン 2 mlに溶液を加えた後、 トリェチルァミン 210μ 1を加え、 室温に て終夜攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリ ゥム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（2： 1→3： 2)溶出分 画より 2-イソプロポキシ -3- 4-メトキシ- 3- [ (プロピオロイルァミノ）メチル]フエ ニルプロピオン酸ェチルエステル 230mgを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 98 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 76 (s, 1H) 2. 87 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 94 (dd, J=4. 8, 14. O Hz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=5. 2, 8. 4 Hz, 1H) 4. 12 (q, J=8. OHz, 2H) 4. 45 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 35 (br, 1H) 6. 80 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 13-7. 18 (m, 2H) 実施例 78b)
Figure imgf000168_0001
2 -イソプロポキシ -3-4-メトキシ- 3- [ (プロピオロイルァミノ）メチル]フエニル プロピオン酸ェチルエステル 16mgを Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 0. 6mlに溶解し、 ィ ォドベンゼン 15mg、 ジクロ口ビストリフエニルフォスフィンパラジウム 3mg、 よう 化銅 2mg、 塩化リチウム 3mg、 トリェチルァミン 0. lmlを加え、 窒素雰囲気下、 室温 にて終夜攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を減圧濃 縮した。 残渣にメタノール 0. 5ml、 5N-水酸化ナトリウム 0. 1mlを加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応混合物を 5N-塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を減圧 濃縮した。 残渣を HPLCにて精製し、 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- [ (3-フエ ニル -2 -プロピノィル）ァミノ]メチルフエニル） プロピオン酸 1. 91mgを得た。
MS m/e (ESI) 397 (MH+)
実施例 79
Figure imgf000168_0002
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [3- (4-メトキシ フエ二ル) - 2 -プロピノィル]アミノメチル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 426 (MH"
実施例 80
Figure imgf000168_0003
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [3- (4-メチルフ ェニル ) -2 -プロピノィル]アミノメチル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 410 随+)
実施例 81
Figure imgf000169_0001
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [3- (4-フルォロ フエ二ル) - 2-プロピノィル]アミノメチル）フエ二ノレ] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 41 麵+)
実施例 82
Figure imgf000169_0002
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [3- (3-メトキシ フエニル) -2-プロピノィル]ァミノメチル）フェニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 426 麵 +)
実施例 83
Figure imgf000169_0003
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [3- (3-プロモフ ェニル ) -2-プロピノィル]アミノメチル）フエニル〗 プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 475 (MH+)
実施例 84
Figure imgf000169_0004
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3-4-メトキシ- 3- [ (3- [3- (トリフル ォロメチル）フエ二ル] - 2-プロピノィルアミノメチル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 464 (MH+)
実施例 85
Figure imgf000170_0001
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [3- (3-メチルフ ェニル ) -2 -プロピノィル]アミノメチル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 410 (MH+)
実施例 86
Figure imgf000170_0002
実施例 78と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [3- U-ナフチ ル) - 2 -プロピノィル]アミノメチル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
実施例 87
製造例 87a)
Figure imgf000170_0003
製造例 89e)と同様の方法 3-ブロモ -2, 6-ジメトキシベンズアルデヒドを用い 3- (3 - [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -2, 4-ジメトキシフエミル) - 2 -イソ プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC1,) (5 : 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J-6. 0Hz, 3H) 1. 23 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 87 (dd, J=8. 4， 14. OHz, 1H) 2. 98 (dd, J=5. 6, 14. 0 Hz, 1H)
3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 80 (s, 3H) 3. 83 (s, 3H) 4. 12-4. 17 (m, 3H) 4 40 (d, J=5. 2Hz, 2H) 5. 11 (br, 1H) 6. 60 (d, J=8. 8Hz, 】H) 7. 15 (d, J=8. 8Hz, 1H) 実施例 87b)
Figure imgf000171_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル- 2, 4-ジメ卜キシフエミリレ） -2- イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用い、 実施例 38と同様の方法で処理 し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロベンゾィル）ァミノ]メチル- 2, 4-ジメトキシフエニル) -2- イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 88
製造例 88a)
Figure imgf000171_0002
製造例 89e)と同様の方法で 5-ブロモ -2, 4-ジメトキシベンズアルデヒドを用い 3 - (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4, 6-ジメトキシフエミル) -2-イソ プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC13)
(5： 0. 98 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 26 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 3 (s, 9H) 2. 86 (dd, J=8. 8, 18. 4Hz, 1H) 2. 98 (dd, J=6. 4, 13. 6 Hz, 1H) 3. 51 (sept, J-6. Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 08-4. 17 (m, 3H) 4. 20 (brs, 2H) 4. 94 (br, 1H) 6. 40 (s, 1H) 7. 02 (s, 1H)
実施例 88b)
Figure imgf000172_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4, 6-ジメトキシフエミル) -2 - イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用い、 実施例 38と同様の方法で処理 し、 3- (5- [ (2, 4 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ]メチル -2, 4-ジメトキシフエ二ル) - 2 - ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 89
製造例 89a)
Figure imgf000172_0002
5 -ブロモ -2, 3-ジメ卜キシベンズアルデヒド 10. 67gをテトラヒドロフラン 100ml、 エタノール 100mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム lgを加え、 室温にて終夜攪拌 した。 1N-塩酸を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリ ゥム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 5 -プロ モ- 2, 3-ジメトキシベンジルアルコール 27gを得た。 この粗成生物 5. 326gを N, N- ジメチルホルムアミド 50mlに溶解し、 イミダゾ一ル 1. 8g、 第三ブチルクロロジフエ ニルシラン 5. 9gを加え室温にて終夜攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を減圧留去し、 [ (5-ブロモ -2, 3-ジメトキシベンジル 1)ォキシ] (第三プチル） ジフエニルシラン 10. 72gを得た。
<5： 1. 10 (s, 9H) 3. 63 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 76 (s, 2H) 6. 96 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 33 (d, J= l. 6Hz, 1H) 7. 63-7. 5 (ra, 6H) 7. 68-7. 71 (m, 4H)
製造例 89b)
Figure imgf000173_0001
[ (5-ブロモ -2, 3-ジメトキシベンジル 1)ォキシ] (第三プチル）ジフエエルシラン 10. 72gをテ卜ラヒドロフラン 100mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 -78でに冷却した。 ブ チルリチウム（1. 5Mへキサン溶液） 16mlを加え、 30分攪拌した後、 4-ホルミルモルホ リン 2. 5mlを加えた。 -78でで 1時間攪拌した後 1N-塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出 し、 有機層を水、 飽和壤化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサ ン-酢酸ェチル (2： 1-→3： 2)溶出分画より 3- ( U- (第三プチル) -1,卜ジフエニルシリ ル]ォキシメチル ) -4, 5-ジメトキシベンズアルデヒド 9. 4gを得た。
Ή-NMR (CDC13) - - δ 1. 12 (s, 9Η) 3. 77 (s, 3H) 3. 91 (s, 3H) 4. 84 (s, 2H) 7. 39-7. 44 (m, 7H) 7. 69-7. 72 (m, 5H) 9. 91 (s, 1H)
製造例 89c)
Figure imgf000173_0002
2 -イソプロポキシホスホノ酢酸ジェチル 510mgをテトラヒドロフラン 20mlに溶解 し、 水素化ナトリウム 370mgを加えた。 室温にて 30分攪拌し、 3- ( U- (第三プチ ル）- 1,卜ジフエニルシリル]ォキシメチル ) -4， 5-ジメトキシベンズアルデヒド 3. 485gの Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 5ml溶液を加えた。 室温にて終夜攪拌し、 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 （E, Z) - 3- [ [1- (第三プチ ル）- 1,卜ジフエニルシリル]ォキシメチル）-4, 5-ジメトキシフエ二ル] - 2-イソプロ ポキシ -2-プロピオン酸ェチルエステル 5. O lgを得た。 この粗生成物 5. O lgをテトラ ヒドロフラン 30mlに溶解し、 酢酸 lml、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1M溶 液） 10mlを順次加えた。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化 ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（2 : 1→3： 2)溶出分画より（E, Z) - 3 - [ヒドロキシメチル） -4, 5-ジメトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシ -2-プロピオ ン酸ェチルエステル 2. 209gを得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 24-1. 39 (m, 9H) 3. 84, 3. 87 (each s, 3H) 3. 89, 3. 92 (each s, 3H) 4. 16, 4. 29 (each Q, J=7. 2 Hz, 2H) 4. 27, 4. 47 (each sept, J=6. 0Hz, 1H) 4. 65, 4. 67 (each s, 2H) 6. 16, 6. 94 (each s, 1H) 6. 79 (s, 1H) 7. 23, 7. 67 (each d, J=2. 0Hz and 1. 6Hz, 1H)
製造例 89d)
Figure imgf000174_0001
(E, Z) -3- [ヒドロキシメチル) -4， 5-ジメトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシ -2 - プロピオン酸ェチルエステル 2. 209gをトルエン 15mlに溶解し、 アジ化ジフエニルホ スホリル 1. 6mlおよびジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン 1. 1mlを加え、 室温で終夜 撹拌した。 反応物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 1→3： 2)溶出分画より（E, Z) -3- [3- (アジドメチル） -4, 5-ジメトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシ -2-プロピオン酸 ェチルエステルを得た。
¾ -醒 R (CDC13) δ : 1. 14 (t, -6. 8Hz, 3H) 1. 30 (d, J-7. 2Hz, 3H) 1. 35 (d, J=7. 2Hz, 3H) 3. 84, 3. 87 (each s, 3H) 3. 90, 3. 92 (each s, 3H) 4. 16, 4. 30 (each Q, J=6. 8 Hz, 2H) 4. 35 (d, J=l l. 2 Hz, 2H) 4. 50 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 6. 14, 6. 93 (each s, 1H) 6. 75, 6. 72 (each d， J=2. 0Hz, 1H) 7. 26, 7. 64 (each d, J=2. 0Hz, 1H) 製造例 89e)
Figure imgf000174_0002
(E, Z) - 3- [3- (アジドメチル) -4, 5-ジメトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシ -2-プ ロピオン酸ェチルエステル 2. 124gを酢酸ェチル 50mlに溶解し、 第三プチルジカーボ ネート 1. 5g、 10%パラジウム炭素 800ragを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 20時間攪拌 した。 反応混合物をセライト濾過し、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（5： 1→4： 1)溶出分画より 3- (3- [ (第三ブトキ シカルボニル）ァミノ]メチル -4, 5-ジメトキシフエミル） -2-イソプロポキシプロピ オン酸ェチルエステル 1. 93gを得た。
'Η-画 R (CDC13) (5 : 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 26 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 87 (dd, J=8. 4， 14. OHz, 1H) 2. 94 (dd, J =4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 82 (s， 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 02 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 13-4. 22 (m, 2H) 4. 29 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 94 (br, 1H) 6. 76 (s, 1H) 6. 78 (s, 1H)
Figure imgf000175_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4, 5-ジメトキシフエミル) -2- イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処 理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル -4, 5-ジメトキシフエ二 ル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 90
製造例 90a)
Figure imgf000175_0002
2 -べンジルォキシ -5-ホルミル-安息香酸メチルエステル 39. lgをメタノール 300mlに溶解し、 オルトギ酸トリメチル 60ml、 パラトシル酸 2gを加え 4時間加熱還流 した。 室温に冷却した後、 卜リエチルァミン 5mlを加え、 減圧濃縮した。 残渣を酢 酸ェチルに溶解し、 水、 飽和重曹水にて順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を減圧留去した。 2- (ベンジルォキシ） -5- (ジメトキシメチル)安息香酸メチル エステル 39. 08gを得た。
Ή-NMR (CDC13)
(5： 3. 32 (6H, s) 3. 88 (s, 3H) 5. 19 (s, 2H) 5. 37 (s, 1H) 7. 03 (d， J=8. 0Hz, 1H) 7. 33-7. 41 (m, 3H) 7. 47-7. 53 (m, 3H) 7. 91 (s, 1H)
製造例 90b)
Figure imgf000176_0001
氷冷下水素化アルミナムヒドリド 7gをテトラヒドロフラン 200mlに懸濁し、 2- (ベ ンジルォキシ） -5- (ジメトキシメチル)安息香酸メチルエステル 39, 08gのテトラヒ ドロフラン 100ml溶液を加えた。 5分攪拌した後水、 15%水酸化ナトリウム、 水を加 え、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 2- (ベンジルォキシ) -5- (ジメトキシメチル）ベ ンジルアルコール 35. 15gを得た。 この粗生成物をトルエン 250mlに溶解し、 アジ化 ジフエニルホスホリル 40gおよびジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン 22mlを加え、 室 温で終夜撹拌した。 反応物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（15 : 1)溶出分画より 4- (ベン ジルォキシ） -3- (アジドメチル）ジメトキシメチルベンゼン 17. 4gを得た。 このもの を 1ヶ月室温にて放置し、 シリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸 ェチル（12 : 1)溶出分画より 4- (ベンジルォキシ） -3- (アジドメチル）ベンズアルデヒ ド 9. 39gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4. 48 (s, 2H) 5. 22 (s, 2H) 7. 90 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 37-7. 45 (m, 5H) 7. 84-7. 86 (m, 2H) 9. 90 (s, 1H)
製造例 90c)
Figure imgf000177_0001
2-イソプロポキシホスホノ酢酸ジェチル 12. 9gをテトラヒドロフラン lOOnilに溶 解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム 1. 7gを加えた。 室温にて 30分攪拌し、 3, 4- (ベン ジルォキシ） -3- (アジドメチル）ベンズアルデヒド 9. 39gの N, N-ジメチルホルムアミ ド 20ml溶液を加えた。 室温にて 4時間攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 （E, Z) - 3- [アジドメチル) -4- (ベンジルォキシ）フエニル] -2 - イソプロポキシ -2-プロピオン酸ェチルエステル 16. 7gを得た。 この粗生成物 12. 46g をエタノールに溶解し、 第三プチルジ力一ポネート 8. 3g、 10%パラジウム炭素 3gを 加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1. 5日攪拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 濾 液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (4 : 1)溶出分画より 3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシ フエニル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 6. 2gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 99 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 23 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 84 (dd, J=8. , 13. 6Hz, 1H) 2. 90 (dd, J=5. 0, 13. 6 Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 98 (dd, J-5. 6, 8. 4Hz, 1H) 4. 12 (a, J=6. 8Hz, 2H) 4. 19 (d, J=6. Hz, 2H) 5. 22 (br, 1H) 6. 86 (d, J=8. Hz, 1H) 6. 94 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 08 (dd, =2. 0, 8. 0 Hz, 1H) 8. 77 (br, 1H)
製造例 90d)
Figure imgf000177_0002
3 -（3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二ル) - 2-ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 402mgをァセトニトリル 5mlに溶解し、 N - プロモスクシイミド 200mgを加えた。 室温にて 1時間攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し, へキサン-酢酸ェチル（5 : 1)溶出分画より 3- (3-ブロモ -5- [ (第三ブトキシカルボ二 ル）アミノ〗メチル -4 -ヒドロキシフエニル) -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチル エステル 433mgを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 0. 98 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 25 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 80 (dd, J=8. , 13. 6Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=7. 2, 14. 0 Hz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 97 (dd, J-4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 16-4. 22 (m, 2H) 4. 24 (d, J=6. 8Hz, 2H) 5. 20 (br, 1H) 6. 96 (d, J=l. 6Hz, 1H) 7. 35 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 45 (br, 1H)
製造例 90e) t
Figure imgf000178_0001
3- (3-ブロモ -5_ [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二 ル） -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 944mgを N, N-ジメチルホルムァ ミド 5mlに溶解し、 ィォドメタン 0. 15ml、 炭酸カリウム 500mgを順次加えた。 室温に て 2時間攪拌したのち、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化 ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (4 : 1)溶出分画 より 3- (3-ブロモ -5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4-メトキシフエ二 ル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 876mgを得た。
】H -醒 R (CDC 13) ά： 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 86 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 2. 93 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 74 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4 02 (dd, J =4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 34 (d, J=6. 0Hz, 2H) 4. 95 (br, 1H) 7. 12 (d, J= l. 6Hz, 1H) 7. 37 (d, J=2. OHz, 1H)
実施例 90i)
Figure imgf000179_0001
3- (3-ブロモ -5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二 ル） -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方 法で処理し、 3- (3-ブロモ -5- [ (2, 4-ジク□口ベンゾィル）ァミノ]メチル -4-メトキ シフエニル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 520 (MH+)
実施例 91
製造例 9 la)
Bo
Figure imgf000179_0002
3 -（3-ブロモ -5- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二 ル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 876mgをプロピオ二トリル 5ml に溶解し、 シアン化ナトリウム 182mg、 テトラキストリフエニルフォスフィンパラ ジゥム 214mg、 よう化銅 70mgを加え、 窒素雰囲気下、 終夜加熱還流した。 反応混合 物を室温まで冷却し、 酢酸ェチルを加えセライト濾過した。 濾液を減圧濃縮し残渣 をリ力ゲルカラムクロマ卜にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル M : 1)溶出分画より 3- (3-シァノ -5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4 -メトキシフエ二ル) - 2 -イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 586 gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 27 (t, J=6. 8Hz, 3H)
1. 5 (s, 9H) 2. 89 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 97 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 53
(sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 07 (s, 3H) 4. 21-4. 27 (m,
2H) 4. 30 (s, 2H) 4. 94 (br, 1H) 7. 0 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 2 (d, J=0. 8Hz, 1H) 実施例 91b)
Figure imgf000180_0001
3 -（3-シァノ -5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二 ル) -2-イソプロボキシプ 'ロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方 法で処理し、 3- (3-シァノ -5 - [ (2, 4 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ]メチル -4-メトキ シフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 465 讓+)
実施例 92
製造例 92a)
Bo t
Figure imgf000180_0002
5-ブロモ -2-クロ口安息香酸 12gをテトラヒドロフラン 60mlに溶解し、 ポランテト ラヒドロフランコンプレックス（1Mテ卜ラヒドロフラン溶液） 148. 3gを加えた。 室温 にて 2. 5日攪拌した。 1N-塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和塩 化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 5-プロモ- 2-クロ口べンジルアルコール 1 1. 46gを得た。 この粗成生物を製造例 89e) と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチルフエミ ル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 0. 95 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (し J=7. 2Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 2. 93 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 04 (dd, J=4. 8, 8. Hz, 1H) 4. 12-4. 19 (m, 2H) 4. 30 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 80 (br, 1H) 7. 12-7. 16 (m, 3H) 7. 23 (d, J=8. OHz, 1H) 実施例 92b)
Figure imgf000181_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチルフエミル) -2-ィソプロポキシプ 口ピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2, 4- ジクロロべンゾィル）ァミノ〗メチルフエニル） -2-イソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 410 麵 +)
実施例 93
製造例 93a)
Figure imgf000181_0002
3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二ル) - 2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 795mgを N, N-ジメチルホルムアミド 2ml に溶解し、 ィォドエタン 0. 3ml、 炭酸カリウム 200mgを順次加えた。 50でにて 4時間 攪拌したのち、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウ ム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（8 : 1)溶出分画より 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-エトキシフエニル) -2-ィソプ 口ポキシプロピオン酸ェチルエステル 185mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) <3： 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 42 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 86 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 93 (dd, J-4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 98-4. 06 (m, 3H) 4. 13-4. 21 (m, 2H) 4. 29 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 99 (br, 1H) 6. 75 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 14 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 14 (s, 1H)
実施例 93b)
Figure imgf000182_0001
3 - (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル- 4-ェトキシフェニル) -2-ィソ プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル -4 -ェトキシフエ二ル）- 2-イソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 45 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 58 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 4 06 - 4. 15 (m, 3H) 4. 64 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 88 (br, 1H) 7. 15 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 27 (d, 4 Hz, 2H) 7. 42 (d, J-2. 4Hz, 1H) 7. 68 (d, J=8. Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
実施例 94
製造例 94a)
Figure imgf000182_0002
製造例 93と同様の方法により、 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル - 4 -プロポキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5： 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 05 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 15 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 25 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 4 (s, 9H) 1. 78-1. 86 (m, 2H) 2. 86 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 93 (dd, J=4. 8,. 14. 0 Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 93 (t, J=6. 4 Hz, 2H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 14-4. 21 (m, 2H) 4. 30 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 98 (br, 1H) 6. 75 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 09 (dd, J=2. 0, 8. Hz, 1H) 7. 13 (s, 1H) 実施例 94b)
Figure imgf000183_0001
3 - (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4-プロポキシフエニル） -2-ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理 し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル -4 -プロポキシフエニル） - 2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1. 05 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 18 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 80-1. 87 (m, 2H) 2. 91 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 07 (dd, J-4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 97 (t, J=7. 2Hz, 2H) 4. 12 (dd, J=4. , 8. OHz, 1H) 4. 65 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 81-6. 84 (m, 2H) 7. 15 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 25 (d, J=2. 4 Hz, 1H) 7. 28-7. 33 (m, 1H) 7. 42 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 67 (d, J=9. 6Hz, 1H) MS m/e (ESI) 470 (MHつ
実施例 95
製造例 95a)
Figure imgf000183_0002
製造例 93と同様の方法により、 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル - 4-ィソプロポキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得 た。
'H-NMR (CDC13) δ 0. 97 (d， J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 24 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 33 (d, J=6. 0Hz, 6H) 1. 44 (s, 9H) 1. 78-1. 86 (m, 2H) 2. 86 (dd, J=8. 4， 14. OHz, 1H) 2. 92 (dd, J二 4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 13-4. 21 (m, 2H) 4. 26 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 54 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 96 (br, 1H) 6. 77 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 13 (s, 1H) 実施例 95b)
Figure imgf000184_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル- 4-ィソプロボキシフェニル) - 2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で 処理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロベンゾィル).ァミノ]メチル -4-ィソプロポキシフエ: ル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 96
製造例 96a)
Figure imgf000184_0002
製造例 93と同様の方法により、 3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-シクロペンチルォキシフエニル） -2-ィソプ口ポキシプロピオン酸ェチルエステ ルを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 1. 63-1. 65 (m, 2H) 1. 75-1. 90 (m, 6H) 2. 85 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 92 (dd, J=4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 10-4. 21 (m, 2H) 4. 25 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 76-4. 79 (m, 1H) 4. 95 (br, 1H) 6. 75 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 07 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 12 (s, 1H) 実施例 96b)
Figure imgf000184_0003
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- 二ル) - 2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の 方法で処理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロベンゾィル）ァミノ]メチル -4-シクロペンチル ォキシフエニル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 494 (MH+)
実施例 97
製造例 97a)
Figure imgf000185_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル） -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 329mg をトルエン 4mlに溶解し、 4-フルオロフェニルポロン酸 110mg、 テトラキストリフエ ニルフォスフィンパラジウム 74nig、 炭酸カリウム 440mgを加え、 窒素雰囲気下 100で にて終夜攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 セライト濾過、 濾液を減圧 濃縮し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（6： 1)溶 出分画より 3 - (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメ チル） スルフォニル]ォキシフエ二ル）- 2- (4-フルオロフェニリレ）フエニルプロポキ シプロピオン酸ェチルエステル 262mgを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 01 (d, J-6. 4Hz, 3H) 1. 18 (d, J-6. 4Hz, 3H) 1. 26 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 43 (s, 9H) 2. 99 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=5. 6, 13. 2 Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 08-4. 24 (m, 5H) 4. 60 (br 1H) 7. 05-7. 15 (m, 4H) 7. 19-7. 30 (m， 3H)
実施例 97b)
Figure imgf000185_0002
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエ二ル）- 2- (4-フルオロフェニル）フエニルプロポキシプロピオ ン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロ 口べンゾィル）ァミノ]メチル -4- (4-フルオロフェニル）フエ二ル）- 2-イソプロポキ シプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 504 (MH+)
実施例 98
製造例 98a)
Figure imgf000186_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二ル) - 2-ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 501nigをピリジン 7mlに溶解し、 氷冷下、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 270 1を加えた。室溘にて 1時間攪拌した後、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 100 1を追加した。更に 2時間攪拌し、 反応混 合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を 1N-塩酸、 水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 3- (3- [ (第三ブト キシカルポニル）ァミノ〗メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフ ェニル ) -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 663mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 92 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d. J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J-6. 8Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 2. 91-3. 04 (m, 2H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 02 (dd, J=4. 4, 8. 8 Hz, 1H) 4. 16-4. 23 (m, 2H) 4. 40 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 95 (br, 1H) 7. 17-7. 20 (m, 1H) 7. 24-7. 25 (m, 1H) 7. 4Ό (s, 1H)
製造例 98b)
Figure imgf000186_0002
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 334mg をジォキサン 4mlに溶解し、 2-トリプチルス夕二ルフラン 280mg、 テトラキストリフ ェニルフォスフィンパラジウム 75mg、 塩化リチウム 83mgを加え窒素雰囲気下 80でに て終夜攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製 し、 へキサン-酢酸ェチル（7 : 1)溶出分画より 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）アミ ノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフエニル） -2- (2-フリ ル）プロポキシプロピオン酸ェチルエステル 180mgを得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 0. 96 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 16 (d， J=6. 4Hz, 3H) 1. 26 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 2. 95 (dd, J=8. 8, 13. 6Hz, 1H) 3. 02 (dd, J=4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 51 (sept, J-6. 4Hz, 1H) 4. 06 (dd, J =4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 19 (a, J-6. 8Hz, 2H) 4. 47 (s, 2H) 4. 95 (br 1H) 6. 52 (d, J-20Hz, 2H) 6. 98 (s, 1H) 7. 21 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 32 (s, 1H) 7. 51-7. 53 (m, 2H)
実施例 98c)
Figure imgf000187_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル） - 2- (2-フリル）プロポキシプロピオン酸ェチルエステル を用いて実施例 38と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）アミ ノ]メチル -4- (2-フリル）フエニル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 476 麵+)
実施例 99
製造例 99a)
Figure imgf000187_0002
2 -メトキシ- 3-ヒドロキシメチルピリジン 7. 4gをトルエン 100mlに溶解し、 アジ化 ジフエニルホスホリル 13. 8mlおよびジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン 9. 5mlを加 え、 室温で終夜撹拌した。 反応物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 [ (2-メト キシ- 3-ピリジル）メチル]アジド 9. 5gを得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 4. 00 (s, 3H) 4. 35 (s, 2H) 6. 89—6. 92 (m, 1H) 7. 55-7. 57 (m, 1H) 8. 15-8. 16 (m, 1H)
製造例 99b)
Figure imgf000188_0001
[ (2-メトキシ -3 -ピリジル）メチル]アジド 9. 5gを酢酸ェチル 100mlに溶解し、 第三 プチルジカーボネート 13g、 10 パラジウム炭素 3gを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（5 : 1→4 : 1)溶出分画より第三ブ チル N- [ (2-メトキシ -3-ピリジル）メチル]カーバマート 6. 84gを得た。 この粗生成 物 2. 916gをァセトニトリル 30mlに溶解し、 N-プロモスクシイミド 2. 19gをくわえた。 室温にて 3日間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残査を酢酸ェチルに溶解し、 有 機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 残査をジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 へキサンの混液で洗浄し、 N - [ (5-ブロモ -2-メトキシ- 3-ピリジル）メチル]カーバマート 1. 185gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 44 (s, 9H) 3. 94 (s, 3H) 4. 22 (d, J=6. 0Hz, 2H) 5. 02 (br, 1H) 7. 62 (s, 1H) 8. 01 (s, 1H)
製造例 99c)
Figure imgf000188_0002
N- [ (5 -ブロモ- 2 -メトキシ- 3 -ピリジル）メチレ]カーバマ一ト 1. 009g、 ジクロロビ ストリフエニルフォスフィンパラジウム 45mg、 ギ酸ナトリウム 325mg、 トリフエ二 ルフォスフィン 17mgを無水 N, N-ジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、 一酸化炭素雰 囲気下で 110でにて 2. 5時間攪袢した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を 水、 飽和重炭酸ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェ チル（3. 5 : 1)溶出分画より第三プチリレ N - [ (5-ホルミル- 2 -メトキシ- 3-ピリジル）メ チル〗カーバマー卜 401mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 46 (s, 9H) 4. 08 (s, 3H) 4. 31 (d, J-6. 0Hz, 2H) 5. 02 (br, 1H) 8. 01 (d, J=2. 4Hz, 1H) 8. 54 (d, J=2. 0Hz, 1H)
製造例 99d)
Bo
Figure imgf000189_0001
ェチル 2-イソプロポキシホスホノ酢酸ジェチル 510nigをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 水素化ナトリウム 70mgを加えた。 室温にて 15分攪拌し、 N- [ (5-ホル ミル -2-メトキシ- 3-ピリジル）メチル]カーバマート 40 lmgの N, N-ジメチルホルムァ ミド 2ml溶液を加えた。 室温にて 15分攪拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル 8ml、 エタノール 2mlに溶解し 10%パラジゥ ム炭素 200mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライ ト瀘過し、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 へキサン -酢酸ェチル (4 : 1—2. 5 : 1)溶出分画より 3- (5- [ (第三ブトキシカルボニル） ァミノ] メチル -6-メトキシ- 3-ピリジル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 514mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 85 (dd, J=8. 4， 14. OHz, 1H) 2. 92 (dd, J=4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 52 (sept, J=6. OHz) 3. 96 (s, 3H) 3. 99 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 17-4. 24 (m, 4H) 5. 03 (br, 1H) 7. 7 (s, 1H) 7. 93 (d, J-2. OHz, 1H)
実施例 99e)
Figure imgf000190_0001
3 -（5- [ (第三ブトキシカルボニル） ァミノ]メチル -6-メトキシ -3-ピリジル) -2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理 し、 3 - (5- [ (2, 4-ジクロロベンゾィル）ァミノ]メチル- 6-メトキシ- 3-ピリジル） -2- イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 441 (MH+)
実施例 100
製造例 100a)
Figure imgf000190_0002
3- (3-ブロモ -5- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二 ル） -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 253mgをァセトニ卜リル 3mlに 溶解し、 N-ィォドスクシイミド 157mgを加えた。 室温にて 2. 5日攪拌したのち、 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和チォ硫酸ナトリウム水、 にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル (4 : 1)溶出分画より 3- (3-ィォド- 5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエニル) -2-イソプロボ キシプロピオン酸ェチルエステル lOOmgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 99 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 80 (dd, J=8. 0, 13. 6Hz, 1H) 2. 86 (dd, J=5. 6, 13. 6 Hz. 1H) 3. 50 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 96 (dd, J=5. 2, 8. 8 Hz, 1H) 4. 15-4. 23 (m, 5H) 6. 96 (d, J= l. 6Hz, 1H) 7. 58 (d, J= l. 6Hz, 1H)
製造例 100b) -
Figure imgf000191_0001
3- (3-ィォド -5- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシフエ二 ル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 305mgを N， N-ジメチルホルムァ ミド 3mlに溶解し、 トリメチルシリルアセチレン 120mg、 テトラキストリフエニルフ ォスフィンパラジウム 70mg、 よう化銅 11. 5mg、 トリェチルァミン 0. 5mlを加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ァ ンモニゥム水、 にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した c 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（6： 1)溶出分画 より 3-3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシ- 5- [2 -（1, 1, 1- トリメチルシリル）-卜ェチニル j フエニル- 2-イソプロポキシプロピオン酸ェチル エステル 165mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 27 (s, 9H) 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 24 (t, J-7. 2Hz, 3H) 1. 4 (s, 9H) 2. 80 (dd， J=9. 2, 14. Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=5. 2, 14. 0 Hz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 96 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 13-4. 21 (m, 3H) 4. 24 (d, J=6. OHz, 2H) 5. 11 (br, 1H) 7. 05 (d, J=l. 6Hz, 1H) 7. 19 (d, J=2. 4Hz, 1H)
製造例 100c)
Figure imgf000191_0002
3-3 - [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチリレ- 4-ヒドロキシ- 5- [2 -（1, 1,トト リメチルシリル）- 1-ェチニル] フエニル- 2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルェ ステル 165mgをテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 酢酸 40 1、 テトラプチルアンモニ ゥムフルオリド（1Mテトラヒドロフラン溶液） 0. 5mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和重曹水、 にて洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト にて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（3 : 1)溶出分画より 3-3- [ (第三ブトキシカルボ二 ル）ァミノ]メチル- 4-ヒドロキシ -5- U-ェチニル）フエニル- 2-ィソプロポキシプロ ピオン酸ェチルエステル 122mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 26 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 44 (s, 9"H) 2. 81 (dd, J-9. 2, 14.他, 1H) 2. 88 (dd, J=5. 2, 14. 0 Hz, 1H) 3. 36 (s, 1H) 3. 50 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 3. 97 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 15-4. 22 (m, 2H) 4. 23 (d, J=6. 8Hz, 2H) 7. 04 (s, 1H) 7. 20 (s, 1H)
製造例 lOOd)
Figure imgf000192_0001
3-3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4-ヒドロキシ- 5- (卜ェチニル） フェニル -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 12 lmgを N, N-ジメチルホ ルムアミド 2mlに溶解し、 炭酸カリウム 50mgを加えた。 60- 70 にて終夜攪拌したの ち、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水、 にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトにて精製し、 へキサン-酢酸ェチル（6： 1)溶出分画より 3- (7- [ (第三 ブトキシカルボニル）ァミノ]メチルベンゾ [b]フラン- 5-ィル） -2-イソプロポキシ プロピオン酸ェチルエステル 57mgを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 94 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 23 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 3. 01 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 08 (dd, J=5. 2, 14. 0 Hz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 07 (dd, J=5. 2, 8. 4 Hz, 1H) 4. 12-4. 19 (m, 2H) 4. 60 (brs, 2H) 5. 01 (br, 1H) 6. 72 (s, 1H) 7. 13 (s, 1H) 7. 39 (d, J= l. 6Hz, 1H) 7. 61 (d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 lOOe)
Figure imgf000193_0001
3- (7- [ (第 Ξブトキシカルボニル）ァミノ]メチルベンゾ [b]フラン- 5-ィル) -2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様の方法で処理 し、 3- (7- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチルベンゾ [bjフラン- 5-ィル） - 2 - イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 451 麵 +)
実施例 101
製造例 10 la)
Figure imgf000193_0002
3- (7- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチルベンゾ [b]フラン- 5-ィル) -2-ィ ソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 29mgをエタノールに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 30mgを加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3日攪拌した。 反応混合物をセライ ト濾過し、 濾液を濃縮し、 3- (7- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -2， 3-ジ ヒドロべンゾ [b]フラン- 5-ィル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸ェチルエステル 27mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 99 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 25 (t, J=6. 8Hz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 85 (dd, J=8. , 14. 0Hz, 1H) 2. 92 (dd, J=4. 8, 14. 0 Hz, 1H) 3. 17 (t, J=5. 2Hz, 2H) 3. 50 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 98 (dd, J=4. 8, 8. 4 Hz, 1H) 4. 13-4. 20 (m, 2H) 4. 24 (brs, 2H) 4. 57 (t, J=5. 2 Hz, 2H) 4. 97 (br, 1H) 6. 91 (s, 1H) 7. 00 (s, 1H)
実施例 10 lb)
Figure imgf000193_0003
3- (7- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -2, 3-ジヒドロべンゾ [b]フラン - 5 -ィル) -2-イソプロポキシプロピオン酸ェチルエステルを用いて実施例 38と同様 の方法で処理し、 3- (7- [ (2, 4-ジクロロべンゾイリレ）ァミノ]メチル -2, 3-ジヒドロべ ンゾ [b]フラン -5-ィル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 481 細 +)
実施例 102
Figure imgf000194_0001
実施例 87と同様の方法で処理し、 3- [2, 4-ジメトキシ -3- ( [ (5-メチル -2-フエニル -1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 499 随 +)
実施例 103
Figure imgf000194_0002
実施例 88と同様の方法で処理し、 3- [2, 4-ジメトキシ- 5- ( [ (5-メチリレ -2-フエニル -1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル ] -2-イソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 499 麵"
実施例 104
Figure imgf000194_0003
実施例 89と同様の方法で処理し、 3 - [3, 4-ジメトキシ -5- ( [ (5-メチル -2-フエニル -1, 3-チアゾ一ル -4 -ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル] -2-ィソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 499 麵 +)
実施例 105
Figure imgf000195_0001
実施例 90と同様の方法で処理し、 3- [3-ブロモ -4-メトキシ- 5- ( [ (5-メチル -2 -フ ェニル - 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）フェニル] -2-ィソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 548 (MH+)
実施例 106
Figure imgf000195_0002
実施例 91と同様の方法で処理し、 3- [3-シァノ -4-メトキシ- 5- ( [ (5-メチル -2-フ ェニル -1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル] -2-イソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 494 麵"
実施例 107
Figure imgf000195_0003
実施例 92と同様の方法で処理し、 2-ィソプロポキ- 3- [3- ( [ (5-メチル -2-フェニル - 1, 3 -チアゾ一ル 4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）フエ二ル] ] プロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 439 (MH+)
実施例 108
Figure imgf000196_0001
実施例 93と同様の方法で処理し、 3- [4-ェトキシ -3- ( [ (5-メチル -2-フエ二ル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）フェニル] -2-ィソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 483 (MH+)
実施例 109
Figure imgf000196_0002
実施例 94と同様の方法で処理し、 3- [4-プロポキシ -3- ( [ (5-メチル -2-フエエル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル] -2-ィソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 497 (MH+)
実施例 110
Figure imgf000196_0003
実施例 95と同様の方法で処理し、 3 - [4 -3- ( [ (5-メチル -2-フエ二 ル -1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル j 7 フエニル] -2-イソプロポキ シプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 497 (MH+)
実施例 1 1 1
Figure imgf000197_0001
実施例 96と同様の方法で処理し、 3- [4-シクロペンチルォキシ- 3- ( [ (5-メチル- 2- フエニル- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）フエ二ル] - 2-イソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
MS ra/e (ESI) 523 画
実施例 112
Figure imgf000197_0002
実施例 97と同様の方法で処理し、 3- [4- (4-フルォ口フヱニル) -3- ( [ (5-メチル -2- フエニル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエ二ル] - 2-イソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
•MS m/e (ESI) 533 (MH+)
実施例 113
Figure imgf000197_0003
実施例 98と同様の方法で処理し、 3- [4- (4-フリル) -3- ( [ (5-メチル -2-フエ二ル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）フエニル] -2-イソプロポキシ プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 505 謹つ
実施例 114
Figure imgf000198_0001
実施例 99と同様の方法で処理し、 2-イソプロポキシ -3- [6-メトキシ -5- ( [ (5-メチ ル- 2-フエ二ル- 1, 3 -チアゾ一ル- 4-ィル)力ルポニル]アミノメチル） -3-ピリジル j プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
実施例 1 15
Figure imgf000198_0002
実施例 100と同様の方法で処理し、 2-イソプロポキシ -3- [7- ( [ (5-メチル -2-フエ ニル- 1, 3-チァゾ一ル- 4-ィル）力ルポニル]アミノメチル）ぺンゾ [b]フラン -5-ィ ル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 479 (MH+)
実施例 1 16
Figure imgf000198_0003
実施例 101と同様の方法で処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [7- ( [ (5-メチル -2-フェ 二ル- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル）カルボニル]アミノメチル） -2, 3 -ジヒドロべンゾ [b] フラン- 5-ィル]プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
実施例 1 17
Figure imgf000198_0004
実施例 93と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-プ ァ ミノ]メチル -4-ェトキシフエ二ル) -2- '酸を得た c MS m/e (ESI) 498 ( H+)
実施例 1 18
Figure imgf000199_0001
実施例 93と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロロ - 4- ル）ァミノ]メチル- 4-ェトキシフエニル) -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。 Ή-N R (CDC13) δ 1. 04 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 34 (d, J=6. 0Hz, 6H) 1. 43 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 06 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4. 11 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 79 (d, J=8. 8Hz, 1H) 6. 81 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 6. 87 (d, J=2. 8Hz, 1H) 7. 07 (br, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 4, 8. Hz, 1H) 7. 23 (d, J-2. 4Hz, 1H) 7. 74 (d, J=8. 4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
実施例 119
Figure imgf000199_0002
実施例 93と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口口- 4-シ：
ゾイリレ）アミノ]メチル- 4-ェトキシフエニル) -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
'Η—匪 R (CDC ） δ： 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 43 (t, J=7. 2Hz,
3H) 1. 61-1. 65 (m, 2H) 1. 74-1. 94 (m, 6H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 06 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4. 10 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 74-4. 77 (m, 1H) 6. 78 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 80 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 6. 86 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 08 (brt, J=5. 6Hz, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 4, 8. 4 Hz, 1H) 7. 23 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 73 (d, J=8. 4Hz, 1H) MS m/e (ESI) 504 麵 +)
実施例 120
Figure imgf000200_0001
実施例 93と同様の方法で処理し、 3- 3- [ ( [2- (4-メチルフエニル) -5-メチル -1, 3-チ ァゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-ェトキシフェニル -2-ィソプロボ キシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 8 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 04 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 08-4. 13 (m, 3H) 4. 59 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 74-4. 77 (m, 1H) 6. 53 (brt, J=6. 4Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, 1=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J-2. 4Hz, 1H) 7. 24 (d, J=8. 0 Hz, 2H) 7. 80 (d, J-8. 4Hz, 2H) MS m/e (ESI) 497 (MH+)
実施例 121
Figure imgf000200_0002
実施例 93と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2-ク口口フエニル) - 5-メチル - 1, 3 - チアゾ一ル -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-ェトキシフエ二ル -2-ィソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 48 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 75 (s, 3H) ' 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 08-4 13 (m, 3H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 61 (brt, J=6. 4Hz, 1H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 35-7. 0 (m, 1H) 7. 48-7. 51 (m, 1H) 8. 24-8. 27 (m, 1H) MS m/e (ESI) 516 (MH+)
実施例 122
Figure imgf000201_0001
実施例 93と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-ク口口フエニル) - 5-メチル - 1, 3- チアゾ一ル -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-エトキシフエニル- 2-ィソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
'H-NM (CDC13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 48 ， J=7. 2Hz, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 08-4. 13 (m, 3H) 4. 59 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 54 (brt, J=5. 6Hz, 1H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 14 (dd, 1=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 41 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 86 (d, J=8. 8Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 516 (MH+)
実施例 123
Figure imgf000201_0002
実施例 93と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2, 4-ジク口口フエニル) -5-メチル- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-エトキシフエニル- 2-イソ プロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 551 麵 +)
実施例 124
Figure imgf000202_0001
実施例 93と同様の方法で処理し、 3-4-ェトキシ -3- [ ( [5-メチル -2- (2-チェ二 ル) - 1, 3-チアゾ一ル -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニル- 2-イソプロポキ シプロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 47 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 05 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14 OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 08- 13 (m, 3H) 4. 58 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 50 (br, 1H) 6. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 09 (dd, J=3. 6, 5. 2Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 7. 21 (d, 1=2. 0Hz, 1H) 7. 48 (ddd, J= l. 2, 5. 2, 33. 6 Hz. 1H)
MS m/e (ESI) 489 (MH+)
実施例 125
Figure imgf000202_0002
実施例 94と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口口- 4-プロポキシべンゾィル)ァ ミノ]メチル -4-プロポキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 492 (MH+)
実施例 126
Figure imgf000202_0003
実施例 94と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロ口 -4-プロポキシベンゾィル）ァ ミノ]メチル- 4-ィソプロポキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。 Ή-NMR (CDC 1 ,) δ： 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 05 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 33 (d, J=6. OHz, 6H) 1. 79- 1. 87 (ra， 2H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 95 (t, J=7. 2Hz, 2H) 4. 1 1 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 63 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 79 (d, J=8. 8Hz, 1H) 6. 81 (dd, J=2. , 8. 8Hz, 1H) 6. 86 (d, J=2. 8Hz, 1H) 6. 99 (br, 1H) 7. 1 1 (dd, J=2. , 8. 4Hz, 1H) 7. 23 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 72 (d, J-8. Hz, 1H) MS m/e (ESI) 492 (MH+)
実施例 127
Figure imgf000203_0001
実施例 94と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口口- 4-シ：
ゾィル）ァミノ]メチル- 4-プロポキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 518 (MH+)
実施例 128
Figure imgf000203_0002
実施例 94と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-メチルフエニル) - 5-メチル - 1， 3 - チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-プロポキシフエニル -2-ィソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 09 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 82-1. 91 (m, 2H) 2. 40 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 99 (t, J=6. 8Hz, 2H) 4. 12 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 59 (d, J-6. OHz, 2H) 6. 46 (br t, J=6. 4Hz, 1H) 6. 82 (d, J =8. 2Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 24 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 80 (d, J=8. 4Hz, 2H)
MS i/e (ESI) 51 1 (MH+)
実施例 129
Figure imgf000204_0001
実施例 94と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2 -ク口口フエニル) - 5-メチル -1, 3- チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-プロボキシフェニル -2-ィソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 09 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 85-1. 91 (m, 2H) 2. 74 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0， 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 99 (t, J=6. 4Hz, 2H) 4. 12 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 57 (br t, J=6. 4Hz, 1H) 6. 82 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4， 8. 4Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 35-7. 40 (m, 2H) 7. 48-7. 51 (m, 1H) 8. 24-8. 27 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 531 (MH+)
実施例 130
Figure imgf000204_0002
実施例 94と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-ク口口フエニル) - 5-メチル -1， 3 - チアゾ一ル -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-プロポキシフエニル- 2-イソプ 口ポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 08 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 84-1. 89 (m, 2H) 2. 70 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. 0 Hz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 99 (t, J=6. 4Hz, 2H) 4. 12 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 59 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 49 (brt, J=6. 4Hz, 1H) 6. 82 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4, 8.他, 1H) 7. 21 (d, 4Hz, 1H) 7. 41 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 85 (d, J=8. 8Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 531 (MH+)
実施例 131
Figure imgf000205_0001
実施例 94と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2, 4-ジクロロフエ二ル) - 5-メチル- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-プロポキシフエニル -2-ィ ソプロポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1, 07 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 83-1. 92 (m, 2H) 2. 73 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 99 (t, J=6. 4Hz, 2H) 4. 12 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 60 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 55 (brt, J=6. 4Hz, 1H) 6. 82 (d, J=8.他, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) 7. 51 (d, J=2. 0Hz, 1H) 8. 26 (d, J=8. 4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 565 ( H+)
実施例 132
Figure imgf000205_0002
実施例 94と同様の方法で処理し、 3-4-プロポキシ -3- [ ( [5-メチル -2- (2-チェ二 ル）- 1, 3-チアゾ一ル -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル]フェニル- 2-ィソプロポキ シプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 503 (MH+)
実施例
Figure imgf000206_0001
実施例 95と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシべンゾィル）ァ ミノ]メチル -4-ィソプロポキシフエニル) -2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。 'H-NMR (CDC13) δ： 1. 03 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 04 (d, J-6. 0Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 35 (d, J=6. 0Hz, 6H) 1. 78-1. 83 (m, 2H) 2. 90 (dd, J=7. 2, 14. 0Hz, 1H) 3. 05 (dd， J=4. 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 92 (t, J=6.他, 2H) 4. 10 (dd, J =4. 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 56-4. 61 (in, 3H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 83 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 6. 89 (d, J-2. 4Hz, 1H) 7. 04 (brt, J=5. 2Hz, 1H) 7. 11 (dd, J=2, 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 23 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 74 (d, J=8: 8Hz, 1H)
MS πι/e (ESI) 492 (MH+)
実施例 134
Figure imgf000206_0002
実施例 95と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口口- 4- ァミノ]メチル- 4-ィソプロポキシフエニル) -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 492 讓+)
実施例 135
Figure imgf000206_0003
実施例 95と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口口- 4-シク ゾィル）ァミノ]メチル- 4-ィソプロポキシフエニル） -2-イソプロポキシプロピオン 酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 35 (d, J=6. 0Hz, 6H) 1. 61-1. 65 (m, 2H) 1. 75- 1. 94 (m, 6H) 2. 90 (dd, J=7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 10 (dd, J=4 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 60 (d, J-5. 6Hz, 3H) 4. 76 (sept, J=6. OHz, 1H) 6. 80 (d, J=8. 8Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. 8Hz, 1H) 6. 86 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 05 (br t, J=5. 6Hz, 1H) 7. 1 1 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 23 (d, J=2. 0Hz, 2H) 7. 73 (d, J=8. 8Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 518 (MH+)
実施例 136
Figure imgf000207_0001
実施例 95と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-メチルフエニル) -5-メチル- 1, 3 - チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-イソプロポキシフエニル- 2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 39 (d, J=6. OHz, 6H) 2. 40 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 91 (dd, J=7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, 1=4. 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 1 1 (dd, J=4. 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 56 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 63 (sept, J=6. OHz, 1H) 6. 53 (br t, J=5. 6Hz, 1H) 6. 83 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, . 1H) 7. 21 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 24 (d, J=8. 4Hz, 2H) 7. 80 (d, J=8. Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 51 1 (MH+)
実施例 137
Figure imgf000208_0001
実施例 95と同様の方法で処理し、 3- 3 - [ ( [2- (2-クロ口フエニル) - 5-メチル -1, 3 - チァゾ一ル -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-ィソプロボキシフェニル -2 -ィ ソプロポキシプロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J-6. 0Hz, 3H) 1. 40 (d, J-6. 0Hz, 6H) 2. 75 (s, 3H) 2. 92 (dd, J-7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 12 (dd, J=4. 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 58 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 64 (sept, J=6. OHz, 1H) 6. 63 (br t, J=5. 6Hz, 1H) 6. 83 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J-2. 4Hz, 1H) 7. 35-7. 39 (m, 2H) 7. 48-7. 50 (m, 1H) 8. 25-8. 27 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 531 麵 +)
実施例 138
Figure imgf000208_0002
実施例 95と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2, 4-ジク口口フエニル) -5-メチル- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルアミノ）メチル] -4-イソプロポキシフエ二ル- 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 07 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 40 (d, J=6. 0Hz, 6H) 2. 74 (s, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 0, 14. 0 Hz, 1H)
3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 12 (dd, J=4. 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 56 (d, J=5. 6Hz, 2H)
4. 64 (sep t, J=6. OHz, 1H) 6. 63 (br t, J-5. 6Hz, 1H) 6. 83 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 51 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 26 (d, J=8. 8Hz, 2H) MS ra/e (ESI) . 565 麵 +)
実施例 139
Figure imgf000209_0001
実施例 95と同様の方法で処理し、 3-4-ィソプロポキシ -3- [ ( [5-メチル -2- (2-チェ 二ル）- 1, 3-チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル]フエニル- 2-イソプロボ キシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 503 麵 +)
実施例 140
、
Figure imgf000209_0002
実施例 96と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァ ミノ]メチル -4-シク口ペンチルォキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロピオン酸 を得た。
MS m/e (ESI) 513 麵 +)
実施例 141
Figure imgf000209_0003
実施例 96と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-ク口ロ- 4 - ロホ：
ル）ァミノ]メチル -4-シクロペンチルォキシフエニル） - 2 口ポキシプロピオ ン酸を得た。
MS m/e (ESI) 518 (MH+) 実施例 142
Figure imgf000210_0001
実施例％と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2 -クロ口- 4- ゾィル）ァミノ]メチル -4-シクロペンチルォキシフエニル） -2-ィソプロポキシプロ ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 544 (MH+)
実施例 143
Figure imgf000210_0002
実施例 96と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-メチルフエニル) - 5-メチル - 1, 3- チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-シク口ペンチルォキシフエニル - 2 -イソプロポキシプロピオン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 65-1. 69 (m, 2H) 1. 77-2. 10 (m, 6H) 2. 40 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 91 (dd, J=7. 2, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J= 0, 14. 0 Hz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 11 (dd, J=4. 0, 7. 2Hz, 1H) 4. 54 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 82-4. 85 (m, 1H) 6. 44 (br, 1H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 20 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 24 (d, J=7. 2Hz, 2H) 7. 80 (d, J=8. 0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 537 謹 +)
実施例 144
Figure imgf000211_0001
実施例 96と同様の-方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2-ク口口フエニル) -5-メチル - 1, 3- チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-シクロべンチルォキシフェニル -2 -イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 557 (MH+)
実施例 ί45
Figure imgf000211_0002
実施例 96と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (4-ク口口フエニル) -5-メチル- 1, 3- チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-シクロべンチルォキシフエ二ル -2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 557 画 +)
実施例 146
Figure imgf000211_0003
実施例 96と同様の方法で処理し、 3-3- [ ( [2- (2, 4-ジク口口フエニル) -5-メチル- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルアミノ）メチル] -4-シクロペンチルォキシフエ ニル -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 591 麵 +)
実施例 147
Figure imgf000212_0001
実施例 96と同様の方法で処理し、 3- 4-シクロペンチルォキシ- 3- [ ( [5-メチル- 2- (2-チェニル) - 1, 3 -チアプール- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニル -2-ィ ソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 529 (MH+)
実施例 148
Figure imgf000212_0002
実施例 98と同様の方法で処理し、 3- [3- [ (2-ク口口- 4-プロポキシベンゾィル)ァ ミノ]メチル -4- (2-フリル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 500 (MH+)
実施例 149
、
Figure imgf000212_0003
実施例 98と同様の方法で処理し、 3- [3- [ (2-ク口口- 4-ィソプロボ：
ル）ァミノ〗メチル -4- (2-フリル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た c MS m/e (ESI) 500 匪 +)
実施例 150
Figure imgf000213_0001
実施例 98と同様の方法で処理し、 3- [3- [ (2-クロロ- 4
ゾィル）ァミノ]メチル+ (2 -フリル）フヱニル] -2- 口ピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 526 (MH+)
実施例 151
Figure imgf000213_0002
実施例 98と同様の方法で処理し、 3-4- (2 -フリル) -3- [ ( [5 -メチル -2- (4-メチルフ ェニル）- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニル- 2-イソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 519 (MH+)
実施例 152
Figure imgf000213_0003
実施例 98と同様の方法で処理し、 3-4- (2-フリル) -3- [ ( [5-メチル -2- (2-クロロフ ェニル）- 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエ二ル- 2-イソプロ ポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 539 (MH+)
実施例 153
製造例 153a)
Figure imgf000214_0001
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4 - [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフエニル） -2- (2-チェニル）プロポキ シプロピオン酸ェチルエステルを得た。
•H-N R iCDC Ij) δ 1. 01 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 18 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 2. 91-3. 06 (m, 2H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 10 (dd, J =4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 16-4. 24 (m, 2H) 4. 40 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 69 (br 1H) 7. 01 (d, J=6. OHz, 1H) 7. 08 (d, J=5. 2Hz, 1H) 7. 13-7. 20 (m, 2H) 7. 24-7. 35 (m, 2H)
実施例 153b)
Figure imgf000214_0002
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4_ [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエ二ル) - 2- (2-チェニル）プロポキシプロピオン酸ェチルエステ ルを用いて、 実施例 98と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ] メチル -4- (2-チェニル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 492 麵 +)
実施例 154
Figure imgf000214_0003
実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4 -プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 516 (MH+) 実施例 155
Figure imgf000215_0001
実施例 153と同様に処理し、 3- [3 - [ (2-クロ口- 4- ノ]メチル -4- (2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得た c MS m/e (ESI) 516 幅 +)
実施例 156
製造例 156a)
Figure imgf000215_0002
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三プトキシカルポニル）ァミノ]メチル- 4 - [ (トリフルォロメチル） スルフォニル jォキシフエニル） -2- (5-メチル -2-チェ二レ） プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
'H-NMR (CDC13) 6： 1. 01 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 46 (s, 9H) 2. 51 (s, 3H) 2. 91-3. 05 (m, 2H) 3. 51 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 07 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 18-4. 29 (m, 2H) 4. 40 (br, 2H) 4. 70 (br 1H) 6. 73 (s, 1H) 7. 1 1-7. 19 (m, 2H) 7. 23-7. 30 (m, 2H)
実施例 156b)
Figure imgf000215_0003
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエ二ル）- 2- (5-メチル -2-チェニル）プロポキシプロピオン酸ェ チルエステルを用いて実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4-ジクロ ル）ァミノ]メチル -4- (5-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 506 (MH+)
衷施例 157
Figure imgf000216_0001
実施例 156と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (5-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 530 (MH+)
実施例 158
Figure imgf000216_0002
実施例 156と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口 -4-ィソプロポキシベンゾィル）アミ ノ jメチル- 4- (5-メチル -2-チェニル）フェニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 530 ( H+)
実施例 159
製造例 159a)
Figure imgf000216_0003
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフエニル） -2- (5-ク口口- 2-チェニル） プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5： 1. 00 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J-6. 4Hz, 3H) 1. 25 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 51 (s, 3H) 2. 91-3. 05 (m, 2H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 4. 08 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 21-4. 24 (m, 2H) 4. 38-4. 1 (in, 2H) 4. 69 (br 1H) 6. 78 (d, J=3. 6Hz, 1H) 7. 17-7. 20 (m, 2H) 7. 25 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 31 (s, 1H) 実施例 159b)
Cl 1 J H 1 J ό、
3 - (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル） -2- (5-ク口口- 2 チェニル）プロポキシプロピオン酸ェ チルエステルを用いて実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィ ル）ァミノ]メチル -4- (5-ク口口- 2-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 526 (MH+)
実施例 160
Figure imgf000217_0001
実施例 159と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (5-ク口口- 2-チェニル）フエ二ル] - 2-ィソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 550 讓 +)
実施例 161
Figure imgf000218_0001
実施例 159と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口 -4-ィソプロポキシベンゾィル）ァミ ノ ]メチル- 4- (5-ク口口- 2-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 550 (MH+)
実施例 162
製造例 162a)
Figure imgf000218_0002
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル- 4 - [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフエニル） -2- (4-メチル -2-チェニル） プロポキシプロピオン酸ェチルエステルを得た。
'H-NMR iCDCl^ δ 1. 00 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 26 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 45 (s， 9H) 2. 29 (s, 3H) 2. 94-3. 05 (m, 2H) 3. 54 (sept, J-6. OHz, 1H) 4. 08 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 12-4. 24 (m, 2H) 4. 40 (br, 2H) 4. 70 (br 1H) 6. 82 (s, 1H) 7. 14-7. 19 (m, 2H) 7. 28 (d, J=9. 6Hz, 1H) 7. 31 (s, 1H)
実施例 162b)
Figure imgf000218_0003
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエ二ル）- 2- (4-メチル -2-チェニル）プロポキシプロピオン酸ェ チルエステルを用いて実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィ ル）ァミノ]メチル- 4- (4-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピ 才ン酸を得た。
MS m/e (ESI) 506 (MH+)
実施例 163
Figure imgf000219_0001
実施例 162と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4 -プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (4-メチル -2-チェニル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 530 (MH+) - - 実施例 164
、
Figure imgf000219_0002
実施例 162と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-イソプロポキシベンゾィル）アミ ノ ]メチル- 4- (4-メチル -2-チェニル）フェニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 530 画 +)
実施例 165
製造例 165a)
Figure imgf000219_0003
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル- 4 - [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]才キシフエニル) -2- (3-チェニル）プロポキ シプロピオン酸ェチルエステルを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 01 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 44 (s, 9H) 2. 95—3. 06 (m, 2H) 3. 55 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 4. 09 (dd, J=4. 8, 8. 8 Hz, 1H) 4. 14-4. 25 (m, 2H) 4 32 (d, J-5. 6Hz, 2H) 4. 64 (br 1H) 7. 10-7. 11 (m, 1H) 7. 18-7. 25 (m, 3H) 7. 30 (s, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 1, 5. 2Hz, 1H) 実施例 165b)
Figure imgf000220_0001
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル) -2- (3-チェニル)プロポキシプロピオン酸ェチルエステ ルを用いて実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メ チル -4- (3-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 492 麵"
実施例 166
Figure imgf000220_0002
実施例 165と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (3-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 516 麵 +)
実施例 167
Figure imgf000220_0003
実施例 165と同様に処理し、 3- - [ (2-クロ口 -4-ィソプロポキシベンゾィル）アミ ノ]メチル -4- (3-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。 MS m/e (ESI) 516 (MH+)
実施例 168
製造例 168a)
Figure imgf000221_0001
製造例 97と同様の方法で 3- (3- [ (第三ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スルフォニル]ォキシフエ二ル）- 2- (3-フリル）プロポキシ プロピオン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 00 (d, J=6. OHz, 3H) 1.】7 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 27 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 45 (s, 9H) 2. 93-3. 04 (m, 2H) 3. 54 (sept, J-6. OHz, 1H) 4. 08 (dd, J=6. 8, 8. 0 Hz, 1H) 4. 18-4. 26 (ID, 2H) 4. 30-4 41 (m, 2H) 4. 67 (br 1H) 6. 52 (d， J=4. OHz, 1H) 7. 13-7. 19 (m, 2H) 7. 25-7. 28 (m, 2H) 7. 49 (d, J =4. OHz, 1H)
実施例 168b)
Figure imgf000221_0002
3- (3- [ (第三ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4- [ (トリフルォロメチル） スル フォニル]ォキシフエニル） -2- (3-フリル）プロポキシプロピオン酸ェチルエステル を用いて実施例 153)と同様に処理し、 3- [3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メ チル- 4- (3-フリル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 476 · (MH+)
実施例 169
Figure imgf000222_0001
実施例 168と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァミノ] メチル -4- (3-フリル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 500 (MH+)
実施例 170
Figure imgf000222_0002
実施例 168と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4-ィソプロポキシベンゾィル)アミ ノ]メチル -4- (3-フリリレ）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 500 (MH+)
実施例 171
Figure imgf000222_0003
実施例 153と同様に処理し、 3- [3 -（[2-フルォロ- 4 -（トリフルォロメチル） ィル]ァミノメチル） -4- (2-チェ二レ）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 510 (MH+)
実施例 172
Figure imgf000223_0001
実施例 153と同様に処理し、 3- [3- [ (2-ク口 Π-4-:
ル）ァミノ]メチル -4- (2-チェニル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 542 (MH+)
実施例 173
Figure imgf000223_0002
実施例 153と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [3- [ ( [5-メチル -2- (4-メチルフ ェニル）-1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4- (2-チェニル）フエ ニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 535 麵 +)
実施例 174
Figure imgf000223_0003
実施例 156と同様に処理し、 3- [3- ( [2-フルォ口- 4- (トリフルォ口メチル）ベンゾ ィル]アミノメチル) -4- (5-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロ ピオン酸を得た。
MS ra/e (ESI) 524 麵 +)
実施例 175
Figure imgf000224_0001
実施例 156と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロロ- 4- ル）ァミノ]メチル -4- (5-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 556 麵っ
実施例 176
Figure imgf000224_0002
実施例 156と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [3- [ ( [5-メチル -2- (4-メチルフ ェニル) -1, 3 -チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4- (5 -メチル -2-チェ ニル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 549 (MH+)
実施例 177
Figure imgf000224_0003
実施例 159と同様に処理し、 3 - [3- ( [2-フルォロ- 4一（ト
ィル]アミノメチル） -4- (5 -ク口口- 2-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロ ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 544 (MH+)
実施例 178
Figure imgf000225_0001
実施例 159と同様に処理し、 3- [3- [ (2-ク口ロ- 4-：
ル）ァミノ] メチル -4- (5-クロ口- 2-チェニル）フエ二ル] - 2-イソプロポキシプロ ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 576 讓+)
実施例 179
Figure imgf000225_0002
実施例 159と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [3- [ ( [5-メチル- 2- (4-メチルフ ェニル ) -1， 3- チアゾール -4 -ィル]力ルポニルァミノ）メチル ] -4- (5-クロロ- 2 -チ ェニル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 569 細 +)
実施例 180
Figure imgf000225_0003
実施例 162と同様に処理し、 3- [3 -（[2-フルオロ- 4- ィル]アミノメチル) -4- (4 -メチル- 2-チェニル）フエニル] -2- □ ピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 524 細"
実施例 181
Figure imgf000226_0001
実施例 162)と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口- 4 -ン:
ル）ァミノ]メチル -4- (4-メチル -2-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピ オン酸を得た。
MS m/e (ESI) 556 幅"
実施例 182
Figure imgf000226_0002
実施例 162と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [3- [ ( -メチル -2- (4-メチルフ ェニル ) - 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ)メチル] -4- (4 -メチル -2-チェ ニル）フエニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 549 (MH+)
実施例 183
Figure imgf000226_0003
実施例 165と同様に処理し、 3- [3- ( [2-フルオロ- 4- ィル]アミノメチル） -4- (3-チェニル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 510 (MH+)
実施例 184
Figure imgf000227_0001
実施例 165と同様に処理し、 3- [3- [ (2-クロ口 -4- ル）ァミノ]メチル -4- (3-チェニル）フエニル] -2-イソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 542 麵 +)
実施例 185
Figure imgf000227_0002
実施例 165と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ -3- [3- [ ( [5-メチル -2- (4-メチルフ ェニル 3 -チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4 -（3-チェニル）フエ ニル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 535 (MH"
実施例 186
Figure imgf000227_0003
実施例 168と同様に処理し、 3- [3- ( [2-フルォ口- 4- (トリフルォロメチル）ベンゾ ィル]アミノメチル) -4- (3-フリル）フエニル] -2-ィソプロポキシプロピオン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 494 麵 +)
実施例 187
Figure imgf000228_0001
実施例 168と同様に処理し、 3- [3- [ (2-ク口口- 4 -シ
ル）ァミノ]メチル- 4- (3-フリル）フエニル] -.2 - '。口ピオン酸を得た c MS m/e (ESI) 526 (MH+)
実施例 188
Figure imgf000228_0002
実施例 168と同様に処理し、 2-ィソプロポキシ 3- [3- [ ( [5-メチル -2- (4-メチルフ ェニル) - 1, 3-チアゾール- 4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] - 4- (3-フリル）フエ二 ル] プロピオン酸を得た。
MS m/e (ESI) 519 (MH+)
実施例 189
製造例 189a)
Figure imgf000228_0003
ベンジル 5-ホルミル- 2-メトキシベンゾエー卜 2. 95gとトリフエニルホスホラ二 リデンァセトアルデヒド 5gをトルエン中で混合し、 8(TCで 7時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 ベンジル 2-メトキシ -5- (-3-ォキソ -卜プロべニル）ベンゾエー卜（E- Z mixture) 2. Ogを黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC13) <5 : 3. 95+3. 97 (s, 3H) 5. 37 (s, 2H) 6. 61+6. 64 (s, J=8. OHz, 1H) 6. 9 0-7. 07 (m, 2H) 7. 33-7. 47 (m, 5H) 7. 62+7. 70 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 95+8. 02 (d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 189b)
Figure imgf000229_0001
トリエチル- 2-ホスホノブチレ一卜 0. 77gを N, N-ジメチルホルムアミドに溶解し、 水素化ナトリウム 115mgを加え室温で 1時間撹拌した。 ベンジル 2-メトキシ -5- (- 3- ォキソ-卜プロべニル）ベンゾェ一ト（E-Z mixture) 0. 6gを N, N-ジメチルホルムアミ ドに溶解したものを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水と塩化アンモニゥム 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した（へキサン：酢酸ェチル =8 : 1)。 得られたものをエタノールに溶解し、 10% パラジウム炭素を加え、 水素置換し、 室温で 7時間撹拌した。 パラジウム炭素を濾 過し、 溶媒を減圧下留去し、 5- [4- (エトキシカルポニル)へキシル ] -2-メトキシ安 息香酸 0. 47gを無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 0. 50 (t, J =8. OHz, 3H) 1. 17 (t, J=8. 0Hz, 3H) 1. 38-1. 58 (m, 6 H) 2. 20 (m, 1H) 2. 54 (t, J=8. OHz, 2H) 3. 99 (s, 3H) 4. 07 (q, J=8. OHz, 2H) 7. 90 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 29 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 91 (d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 189c)
Figure imgf000229_0002
5 - [4- (ェトキシカルボニル）へキシル] -2 -メトキシ安息香酸 0. 47gと 4 - (トリフル ォロメチル）ベンジルァミン 0. 27gを用い、 実施例 lc) ci)と同様の方法で反応を行う ことにより、 2-ェチル -5- [4-メトキシ- 3- ( [4- (トリフルォ口メチル）ベンジル]ァミ ノカルボニル）フエニル]ペンタン酸 0. 21gを無色非晶質として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 85 (t, J=8. OHz, 3H) 1. 42-1. 59 (m, 6H) 2. 27 (m, 1H) 2. 53 (m, 2H) 3. 85 (s, 3H) 4. 66 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 90 (d, J=7. 0Hz, 1H) 7. 26 (m, 1H) 7. 4 7 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 59 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 04 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 34 (bs, 1H) 実施例 190
製造例 190a)
Figure imgf000230_0001
製造例 189a)、 実施例 189a)と同様の方法により、 5- (5-エトキシ -4-イソプロポキ シ- 5-ォキソペンチル) - 2-メトキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1. 13 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 19 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 27 (t, 8. OHz, 3H) 1. 54- 1. 74 (m, 4H) 2. 62 (t, J=8. OHz, 2H) 3. 58 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 88 (in, 1H) 4. 05 (s, 3H) 4. 18 (q, J=8. 0Hz, 2H) 6. 98 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 0,
8. 0Hz, 1H) 8. 00 (d, J=2. OHz, 1H)
実施例 190b)
Figure imgf000230_0002
5- (5-エトキシ -4-ィソプロポキシ -5-ォキソペンチル) -2-メトキシ安息香酸 0. 35 gと 4- (トリフルォロメチル）ベンジルァミン 0. 18gを用い、 実施例 lc) d)と同様の方 法で反応を行うことにより、 5-3- [ (ベンジルァミノ）力ルポニル] -4-メトキシフエ ニル -卜ィソプロポキシペン夕ン酸 0. 18gを無色非晶質として得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1. 20 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 21 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 67-1. 80 (m, 4H) 2. 63 (t, J=8. 0Hz, 2H) 3. 69 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 92 (s, 3H) 3. 96 (m, 1H) 4. 7 0 (d， J=6. OHz, 2H) 6. 98 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 26 (m, 1H) 7. 47 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 59 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 04 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 33 (bs, 1H)
実施例 191
Figure imgf000231_0001
実施例 17と同様の方法により 2- (4-メトキシ -3- 1 [2- (2. 4-ジクロ口フエニル）ァ セチル]ァミノ 1ベンジル）ブ夕ン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 93 (t, J=8. OHz, 3H) 1. 55-1. 64 (m, 2H) 2. 58 (m, 1H) 2. 68 (dd, J=4. 5, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=7. 0, 14. OHz, 1H) 3. 78 (s, 3H) 3. 82 (s, 2H) 6.
73 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 84 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 26 (in, 1H) 7. 35 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 45 (d, 2. OHz, 1H) 7. 88 (s, 1H) 8. 19 (d, J=2. OHz, 1H)
実施例 192
Figure imgf000231_0002
実施例 14と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- f [2- (3-フル ォ口）- 4-トリフルォロメチル）フエニル]ァセチル 1ァミノ）フエニルプロパン酸を 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 65 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 58 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 78 (s, 2 H) 3. 80 (s, 3H) 4. 13 (m, 1H) 6. 77 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 92 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1 H) 7. 25 (m, 2H) 7. 61 (t, J=8. OHz, 1H) 7. 76 (s, 1H) 8. 24 (d, J-2. 0Hz, 1H) 実施例 193
Figure imgf000231_0003
実施例 14と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ -3- I [2- (2, 4 -ジ クロ口フエニル]ァセチル 1ァミノ）フエニルプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 88 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 80 (s, 3 H) 3. 83 (s, 2H) 4. 12 (m, 1H) 6. 76 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 90 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1
H) 7. 27 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 36 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 46 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7.
86 (s, 1H) 8. 26 (d, J-2. OHz, 1H)
実施例 194
Figure imgf000232_0001
実施例 22と同様の方法により 2- (4-メトキシ -3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジフルォロア 二リノ]ェチル 1ベンジル）ブ夕ン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 0. 95 (t, J- 8. OHz, 3H) 1. 57-1. 66 (m, 2H) 2. 57 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 69 (s, 2H) 3. 92 (s, 3H) 6. 76-6. 87 (m, 3H) 7. 09-7. 12 (m, 2H) 8. 22-8. 29 (m, 2H)
実施例 195
Figure imgf000232_0002
実施例 22と同様の方法により 2- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [2-メチル -4- (トリ フルォロメチル）ァニリノ]ェチル 1ベンジル）ブタン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 0. 96 (t, J-8. OHz, 3H) 1. 55-1. 70 (m, 2H) 2. 10 (m, 1H) 2. 57 (dd,
J=4. 5, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=7. 0, 14. OHz, 1H) 3. 73 (s, 3H) 3. 89 (s, 2H) 6. 88 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 12-7. 15 (m, 2H) 7. 26 (t, J=8. OHz, 1H) 7. 39 (d, J=8. OHz,
2H) 7. 63 (s, 1H) 8. 03 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 196
実施例 196a) ―
Figure imgf000232_0003
実施例 22a) -c)と同様の方法によりェチル 2-ェチル -3- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2 - [2, 4-ジクロロァニリノ〗ェチル 1フエニル） -2-プロべノエ一トを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 17 (t, J=8. OHz, 3H) 1. 34 (t, J=8. 0Hz, 3H) 2. 56 (Q, J=8. OHZ, 2H) 3. 77 (s, 3H) 3. 96 (s, 3H) 4 26 (q( J=8. OHz, 2H) 6. 98 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 22 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 31 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 37 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 58 (s, 1H) 8. 22 (bs, 1H) 8. 37 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 196b)
Figure imgf000233_0001
2 -ェチル -3- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジクロロア二リノ]ェチル 1フエ 二ル) - 2-プロべノエ一ト 0. 9gをエタノール 15ml, 酢酸ェチル 15mlに溶解し、 ェチレ ンジァミンで被毒したパラジウム炭素 0. 6gを加えた。 反応液を水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した後パラジウム炭素を濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 ェチル 2- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [2, 4 -ジクロロア二リノ]ェチル Iベンジル）ブ夕ノエ一ト 0. 44gを無色油状物として得た。 'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 90 (t, J - 8. OHz, 3H) 1. 14 (t, J-8. 0Hz, 3H) 1. 50- 1. 68 (m, 2H) 2. 54 (m, 2H) 2. 68 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 2. 86 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 72 (s, 2H) 3. 88 (s, 3H) 4. 05 (q, J=8. OHz, 2H) 6. 85 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 10 (m, 2H) 7. 20 (d, J=8. 0Hz, 1 H) 7. 26 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 30 (bs, 1H) 8. 37 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 196c)
Figure imgf000233_0002
ェチル 2- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジクロロァニリノ]ェチル Iベンジ ル）ブ夕ノエート 0. 27gをエタノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリゥム 1mlを加え た。 反応液を室温で 24時間撹拌した後、 水を加え、 水層をジェチルェ一テルで抽出 した。 水層を塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去する事により 2- (4-メト キシ- 3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジク口ロア二リノ]ェチル Iベンジル）ブ夕ン酸を無色油 状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 89 (t, J-8. OHz, 3H) 1. 49- 1. 62 (m, 2H) 2. 50 (m, 2H) 2. 64 (dd, J-4. 5, 14. OHz, 1H) 2. 84 (dd, J =4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 72 (s, 2H) 3. 88 (s, 3H) 6.
80 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 06 (m, 2H) 7. 12 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 22 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 23 (s, 1H) 8. 28 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 197
製造例 197a)
Figure imgf000234_0001
水素化ナトリウム l gをテトラヒドロフランに懸濁し、 テトラヒドロフランに溶解 したァセトフエノン 3gを加え室温で 30分間撹拌した。 更にジェチルォキザレート 3. 7gを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水、 塩化アンモニゥム溶液を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 結晶を濾過 し、 ェチル - (Z) - 4 -ヒドロキシ- 2-ォキソ -4-フエニル- 3-ブ夕ノエ一卜 2. 37gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ : 1. 15 (t, J=8. OHz, 3H) 4. 18 (Q, J=8. OHZ, 2H) 6. 55 (s, 1H) 7. 35-7. 48 (ID, 3H) 7. 80 (m, 2H)
製造例 197b)
ェチル- (Z) -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -4-フエニル- 3-ブタノエート 0. 67gを酢酸 10 mlに溶解し、 メチルヒドラジン 0. 17gを加えた。 反応液を 2時間加熱還流した後、 酢 酸を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチル、 テトラヒドロフランを加えて溶解し、 炭 酸水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン：酢酸 ェチル 9： 1でェチル卜メチル -3-フエニル - 1H-5-ピラゾールカルポキシレー卜 0. 12g、 へキサン：酢酸ェチル 4 : 1でェチル卜メチル -5-フエニル- 1H-3-ピラゾールカルボキ シレート 0. 55gを得た。
Figure imgf000235_0001
ェチル 1-メチル -3-フエニル -1H-5-ピラゾールカルボキシレート
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 42 (t, J=8. OHz, 3H) 4. 21 (s, 3H) 4. 38 (q, J=8. 0Hz, 2H) 7. 1 1
(s, 1H) 7. 32 (t, J=8. OHz, 1H) 7. 0 (t, J=8. OHz, 2H) 8. 79 (d, J=8. OHz, 2H)
Figure imgf000235_0002
ェチル卜メチル -5-フエニル -m- 3-ピラゾールカルボキシレート
"H-N R
Figure imgf000235_0003
OHz, 2H) 6. 85 (s, 1H) 7. 40-7. 53 (πι, 5H)
製造例 197c)
Figure imgf000235_0004
ェチル卜メチル -3-フエニル- lH-5-ピラゾールカルボキシレート 0. 12gをェタノ —ル 5mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 lmlを加え、 1時間加熱還流した。 反応 液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 卜メチル -3-フエニル- 1H- 5 -ピ ラゾールカルボン酸 0. l lgを得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 4. 22 (s, 3H) 7. 22 (s, 1H) 7. 33 (t, J=8. OHz, 1H) 7. 40 (t, J=8. 0Hz, 2H) 8. 80 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 197d)
Figure imgf000236_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (卜メ チル- 3-フエニル -1H-5-ピラゾリル）力ルポニル]アミノエチル）フエニル]プロパン 酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 : 1. 06 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 94 (dd, J=7. 0, 14 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 5, 14 0, 1H) 3. 88 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 0, 7. OHz, 1H) 4. 20 (s, 3H) 4. 57 (d, J=6. OHz, 3H) 6. 57 (bs, 1H) 6. 73 (s, 1H) 6. 84 (d, J-2. 0Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 32 (d, J=8. OHz,
1H) 7. 39 (m, 2H) 7. 76 (m, 2H)
実施例 198
製造例 198a)
Figure imgf000236_0002
ェチル卜メチル -5-フエニル -1H-3-ピラゾールカルポキシレート 0. 55gをェタノ ール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 2ralを加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 卜メチル -5-フエニル- 1H - 3- ピラゾールカルボン酸 0. 5gを得た。
Ή-NMR (CDC K)' δ： 3. 91 (s, 3H) 6. 82 (s, 1H) 7. 34-7. 45 (m, 5H)
実施例 198b)
Figure imgf000237_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (卜メ チル- 5-フエニル- 1H- 3-ピラゾリル）カルボニル]アミノエチル）フエニル]プロパン 酸を得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 04 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 0, 14. OHz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 5, 14. 0, 1H) 3. 55 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 3. 88 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4. 0, 7. OHz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 3H) 6. 80 (d, J-6. 0Hz, 1H) 6. 84 (s, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 23 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 32 (bs, 1H) 7. 39-7. 57 (m, 5H)
実施例 199
製造例 199a)
Figure imgf000237_0002
フエニルアセチレン lgと 2-クロ口- 2-ヒドロキシィミノ酢酸ェチルエステル 1. 48 gをクロ口ホルム 20mlに溶解し、 炭酸カリウム 1. 4gを加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に水、 塩化アンモニゥム溶液を; (J え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン：酢酸ェチル 9 : 1)、 ェチル 5-フエニル - 4 -ィソキサゾールカルポキシレート 1. 2gを得た。
Ή-N R (CDC 13) δ： 1. 35 (t, J=8. OHz, 3H) 4. 40 (Q, J =8. OHz, 2H) 6. 85 (s, 1H) 7. 36 -7. 50 (m, 3H) 7. 68-7. 80 (m, 2H)
製造例 199b)
Figure imgf000238_0001
ェチル 5-フエニル- 4-イソキサゾ一ルカルボキシレ一ト 0. 4gをエタノール 10ml に溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 2mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 2N 塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5-フエニル- 3-イソキサゾ一ルカルボン酸 0. 25g を得た。
Ή-N R (DMS0-d6) <5： 7. 32 (s, 1H) 7. 48-7. 57 (ID, 3H) 7. 92 (m, 2H)
実施例 199c)
Figure imgf000238_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [ (5 -フ ェニル -3-イソキサゾリル）力ルポニル]アミノエチル）フエニル]プロパン酸を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ : 1. 04 (d, J=6. 5Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 5Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J-4. 5, 14. 0Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 87 (s, 3 H) 4. 10 (dd, J 4Λ 7. 0Hz, 1H) 4. 61 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 96 (s, 1H) 7. 15 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 36 (bs, 1H) 7. 47 (m, 3H) 7. 78 (m, 2H)
実施例 200
製造例 200a)
Figure imgf000238_0003
製造例 197a) b) 198と同様の方法で 1-メチル -5- (2-ピリジル) -1H- 3-ピラゾールカ ルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ :4. 18 (s, 3H) 7. 22 (s, 1H) 7. 40 (t, J=6. 0Hz, 1H) 7. 85-7. 94 (m, 2H) 8. 68 (d, J=4. 0Hz, 1H) 12. 75 (s, 1H)
実施例 200b)
Figure imgf000239_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3-4-メトキシ -3 - [ ( [卜メ チル- 5- (2 -ピリジル) -1H-3-ピラゾリル]カルボニルァミノ）メチル]フェニルプロ パン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1. 03 (d, J=6. 5Hz, 3H) 1. 34 (d, J =6. 5Hz, 3H) 2. 90 (dd， J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 05 (dd, J =4. 5, 14. 0Hz, 1H) 3. 55 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 87 (s, 3 H) 4. 09 (dd, J=4. 5, 7. 0Hz, 1H) 4. 24 (s, 3H) 4. 60 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 81 (d, J= 8. 0Hz, 1H) 7. 14 (in, 2H) 7. 23 (m, 2H) 7. 34 (bs, 1H) 7. 64 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 85 (bs, 1H) 8. 70 (d, J-4. 0Hz, 1H)
実施例 201
製造例 20 la)
Figure imgf000239_0002
製造例 197a) - c)と同様の方法で卜メチル -3- (2 -ピリジル) -1H- 5-ピラゾールカル ボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 4. 13 (s, 3H) 7. 26 (s, 1H) 7. 32 (dd, J=4. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 82 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 91 (d, J-8. 0Hz, 1H) 8. 57 (d, J=4. 0Hz, 1H)
実施例 20 lb)
Figure imgf000240_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3-4-メトキシ- 3- [ ( [卜メ チル- 3 - (2-ピリジル) -1H-5-ピラゾリル]力ルポニルァミノ）メチル]フエニルプロ パン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 1. 03 (d, J=6. 5Hz, 3H) 1. 10 (d, J=6. 5Hz, 3H) 2. 75-3. 00 (m, 2H) 3. 57 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 05 (dd, J=4. 5, 7. 0Hz, 1H) 4. 21 (s, 3 H) 4. 52 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 75 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 08 (m, 2H) 7. 15 (bs, 1H) 7. 4 5 (bs, 1H) 7. 84 (s, 1H) 8. 04 (t, J=8. 0Hz, 1H) 8. 24 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 70 (d, J =4. 0Hz, 1H)
実施例 202
製造例 202a)
Figure imgf000240_0002
ェチル 2-クロロアセ卜酢酸 2. 33mlとチォプロピオンアミド 1. 5gをエタノール 30m 1に溶解し、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン：酢酸ェチル 1 4 : 1)ェチル 2-ェチル -5-メチル- 1, 3 -チアゾール -4-カルボキシレート 0. 8gを得た。 'H-NMR (CDC13) δ : 1. 34- 1. 60 (m, 6H) 2. 98 (q, J=8. 0Hz, 2H) 3. 70 (s, 3H) 4. 29 (q, J=8. 0 Hz, 2H)
製造例 202b)
Figure imgf000240_0003
ェチル 2-ェチル -5-メチル -1, 3-チアゾール -4-カルボキシレート 0.8gをェタノ ール lOralに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 2mlを加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2-ェチル -5-メチル -1， 3-チア ゾール -4 -力ルボン酸 0.8gを得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.40(t, J=8.0Hz, 3H) 3.74 (s, 3H) 4.03 (Q, J=8. OHZ, 2H) 実施例 202c)
Figure imgf000241_0001
実施例 19d)e)と同様の方法により、 3 - [3- ([(2-ェチル -5-メチル -1, 3-チアゾー ル- 4-ィル）力ルポニル]ァミノェチル） -4-メトキシフェニル] -2-ィソプロボキシプ 口パン酸を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :0.98 (d, J=6.5Hz, 3H) 1.10 (d, J=6.5Hz, 3H) 1.30 (t, J=8. OHz, 3H) 2.56 (s, 3H) 2.82-3.01 (m, 4H) 3.51 (sept, J=6. OHz, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.0
4(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.48d, J=6. OHz, 2H) 6.31 (bs, 1H) 6.75 (d, J=8. OHz, 1H) 6.08 (dd, J=2.0, 8. OHz, 1H) 7.13 (d, J-2. OHz, 1H)
実施例 203
製造例 203a)
/; ^/Ν 。 2ET ェチル 2-クロロアセト酢酸 10mlとチォベンズアミド 10gをエタノール 100mlに溶 解し、 4時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（へキサン：酢酸ェチル 14:1)ェチ ル 5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾール -4 -カルボキシレート 17gを得た。
'11-屬1( 0(：13) 5:1.39(し J=8. OHz, 3H) 2.78 (s, 3H) 4.35 (Q, J=8. OHZ, 2H) 7.45 (m, 3H) 7.95 (m, 2H) 製造例 203b)
Figure imgf000242_0001
ェチル 5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾ一ル -4-カルボキシレート 0. 8gをエタ ノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 2mlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5-メチル -2-フエニル -1, 3 - チアゾール -4-カルボン酸 0. 8gを得た。
'Η-丽 R (DMS0- d6) <5 : 2. 66 (s, 3H) 7. 52 (m, 3H) 7. 96 (m, 2H)
実施例 203c)
Figure imgf000242_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (5 - メチル -2-フエニル -1, 3-チアゾール- 4-ィル）カルボニル]アミノエチル）フエニル] プロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) <5 : 0. 99 (d, J=6. 5Hz, 3H) 1. 10 (d, J=6. 5Hz, 3H) 2. 65 (s, 3H) 2. 86 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 00 (dd, J=4. 5, 14 0Hz, 1H) 3. 52 (sept, J=6. 0Hz, 1 H) 3. 82 (s, 3H) 4. 05 (dd, J=4. 5, 7. 0Hz, 1H) 4. 51 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 42 (bs, 1 H) 6. 77 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 09 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 16 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 37 (m, 3H) 7. 85 (m, 2H)
実施例 204
実施例 204a)
Figure imgf000242_0003
N- (2, 4-ジクロロフエ二ル）- 2- (5-ホルミル- 2-メトキシフエ二ル）ァセトアミド 3. lgとェチル 2- (ジェチルホスホリル) -2-ェチルアセテート 3. 3gを実施例 la)と同様 の方法で処理し、 2-ェチル -3- (4-メトキシ -3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジクロロアニリ ノ]ェチル 1フエ二ル) - 2-プロべノエ一ト 2. 6gを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (d, J=6. OHz, 6H) 1. 35 (t, J=8. 0Hz, 3H) 3. 75 (s, 2H) 3. 94 (s, 3H) 4. 27 (Q, J=8. OHZ, 2H) 4. 41 (sept, J-6. OHz, 1 H) 6. 95 (m, 2H) 7. 20 (d, J=8. OHz, 1 H) 7. 30 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 79 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 85 (dd, J-2. 0, 8.
OHz, 1H) 8. 18 (bs, 1H) 8. 38 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 204b)
Figure imgf000243_0001
実施例 196b)と同様の方法により、 2-ェチル -3- (4-メトキシ -3- 12 -ォキソ -2 - [2, 4 -ジクロロアニリノ]ェチル 1フエニル） - 2 -プロぺノエート 2gよりェチル 2- (4-メト キシ -3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジクロロア二リノ]ェチル 1ベンジル）ブタノエート 0. 3g を得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 0. 88 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 06 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 15 (t, J=8. OHz, 3H) 2. 85 (m, 2H) 3. 43 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 65 (s, 3H) 3. 82 (s, 3H) 3. 94. (dd, J=4. 0, 8. 0Hz, 1H) 4. 09 (q, J=8. OHz, 2H) 6. 80 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 13 (m, 3H)
7. 23 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 22 (s, 1H) 8. 28 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 204c)
Figure imgf000243_0002
ェチル 2- (4-メトキシ -3- 12-ォキソ -2- [2, 4-ジクロロァニリノ]ェチル Iベンジ ル）ブ夕ノエ一ト 0. 3gをエタノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリゥム lmlを加えた。 反応液を 10分間加熱還流した後、 氷冷下 1N塩酸で酸性にした。 水層を酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去する事により、 2- (4-メトキシ- 3- 12-ォキソ -2- [4- (トリフルォロメチル） ァニリノ]ェチル 1ベンジル）ブタン酸 0. 19gを得た。
•H-NMR (CDC13) δ： 0. 95 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 08 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 86 (dd, J=7. 0, 14 0Hz, 1H) 3. 00 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 49 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 67 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 04 (dd, J-4. 5, 7. OHz, 1H) 6. 82 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 12 (m, 3 H) 7. 23 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 20 (s, 1H) 8. 28 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 205
製造例 205a)
Figure imgf000244_0001
製造例 199と同様の方法により 5-、1 -りロロフエニル) -4-ィソキサゾ一ルカルボ ン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) (5 : 7. 40 (s, 1H) 7. 43 (m, 2H) 7. 56 (m, 1H) 8. 00 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 実施例 205b)
Figure imgf000244_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により 3 - 3- [ ( [5- (2-ク口口フエニル) -3-ィソキサゾ リル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル- 2-イソプロポキシプロパン 酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 98 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 09 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 84 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 00 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 05 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 46 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 76 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 16 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 29-7. 35 (m, 2H) 7. 46 (dd, J =4. 0, 7. 5Hz, 1H) 7. 85 (dd, J=4. 0, 7. 5Hz, 1H) 実施例 206
製造 2
ェチル 2, 4-ジォキソバレレート 2mlとフエニルヒドラジン 1. 2gを酢酸 20mlに溶解 し、 lOOtで 2時間撹拌した。 酢酸を減圧留去した後残渣に酢酸ェチルを加え、 炭酸 水素ナトリウム溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン： 酢酸ェチル 14 : 1でェチル 3-メチル -1-フエニル -1H-5-ピラゾールカルボキシレ一ト 0. 37g、 へキサン：酢酸ェチル 9： 1でェチル 5-メチル-卜フエニル- 1H-3-ピラゾ一ル カルボキシレート 0. 46gを得た。
Figure imgf000245_0001
ェチル 3-メチル-卜フエニル -1H-5-ピラゾールカルポキシレート
'H-NMR (CDC13) (5 : 1. 22 (t, J=8. OHz, 3H) 2. 35 (s, 3H) 4. 22 (Q, J=8. OHZ, 2H) 6. 80
(s, 1H) 7. 42 (m, 5H)
Figure imgf000245_0002
ェチル 5-メチル -1_フエニル -1H- 3-ピラゾールカルボキシレート
'H-NMR (CDC13) δ 1. 39 J=8. OHz, 3H) 2. 34 (s, 3H) 4. 41 (q, J=8. 0Hz, 2H) 6. 7
4 (s, 1H) 7. 40-7. 50 (m, 5H)
製造例 206b)
Figure imgf000245_0003
ェチル 3-メチル -卜フエニル- 1H- 5-ピラゾールカルボキシレート 0. 37gをェタノ ール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 lmlを加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 3-メチル -卜フエニル- 1H-5- ピラゾールカルボン酸 0. 26gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 2. 35 (s, 3H) 6. 87 (s, 1H) 7. 40 (m, 5H)
実施例 206
Figure imgf000246_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [ (3 -メ チル- 1-フエニル -1H- 5-ピラゾリル）カルボニル]アミノエチル）フエニル]プロパン 酸 を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 0. 98 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 09 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 62 (s, 3H) 2. 8 4 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 96 (dd, J=4. 5, 14. 0Hz, 1H) 3. 51 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 64 (s, 3H) 4. 03 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 38 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 23 (bs, 1 H) 6. 67 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 05-7. 08 (m, 2H) 7. 24-7. 32 (in, 5H)
実施例 207
製造例 207a)
Figure imgf000246_0002
製造例 206b)と同様の方法により 5-メチル-卜フエニル- 1H-3-ピラゾールカルボ ン酸を得た。
'Η-画 R (CDC 13) δ： 2. 35 (s, 3H) 6. 79 (s, 1H) 7. 42-7. 52 (m, 5H)
実施例 207b)
Figure imgf000247_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (5 -メ チル-卜フエニル- 1H- 3-ピラゾリル）力ルポニル]ァミノェチル）フェニル]プロパン 酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 09 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 60 (s, 3H) 2. 8 2 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 97 (dd, J=4. 5, 14 OHz, 1H) 3. 47 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 76 (s, 3H) 4. 01 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 51 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 67 (s, 1 H) 6. 71 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 04 (dd, J=8. 0, 2. OHz, 1H) 7. 15 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 27 (bs, 1H) 7. 35-7. 38 (m, 3H) 7. 41-7. 46 (m, 2H)
実施例 208
実施例 208a)
Figure imgf000247_0002
実施例 28a) -c)と同様の方法により、 N卜 15- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン - 5- ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジル卜 2-フル才口- 4-クロ口べンズアミドを得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3. 74 (s, 2H) 3. 85 (s, 3H) 7. 12 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 23 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 4 (bs, 1H) 7. 50 ", J-8. OHz, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 90 t, J=8. OHz, 1 H) 9. 98 (s, 1H)
実施例 208b)
Figure imgf000247_0003
Ν1- Ι5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジ ル卜 2-フルォロ- 4-クロ口べンズアミド 0. 3gをメタノール 20mlに溶解し、 20mgのョ ゥ素を加えた。 反応液を加熱還流しながらマグネシゥム 400mgを 10分おきに 10回に 分けて加えた。 反応液を氷冷し、 2N塩酸で酸性にした後ジクロロメタンで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 燥した後減圧下濃縮した- 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 結晶を濾過することにより N卜（4-クロロ- 2-フルォ口フエニル) -2-2-メトキシ -5- [ (2-メチレン- 4-ォキソ -1, 3-チアゾラン -5 -ィル）メチル]フエ二ルァセ卜アミド 80mgを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 99 (dd, J=10. 0, 14. OHz, 1H) 3. 27 (m, 1H) 3. 65 (s, 2H) 3. 7 3 (s, 3H) 4. 81 (m, 1H) 6. 91 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 08-7. 1 1 (m, 2H) 7. 22 (m, 1H) 7. 47 (m, 1H) 7. 89 (m, 1H) 9. 84 (s, 1H)
実施例 209
製造例 209a)
Figure imgf000248_0001
製造例 203と同様の方法により 5 -メチル -2- (3-ピリジル) -1, 3-チアゾール -4-力 ルボン酸を得た。
'Η-薩 R (CDC δ : 2. 67 (s, 3H) 7. 54 (dd, J=4. 0, 8. OHz, 1H) 8. 31 (d, J=8. OHz, 1 H) 8. 70 (d, J=4. 0Hz, 1H) 9. 51 (s, 1H)
実施例 209b)
Figure imgf000248_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3-4-メトキシ -3- [ ( [5-メチ ル- 2- (3-ピリジル) - 1, 3-チアゾール - 4 - y 1 ]力ルポニルァミノ）メチル]フェニルプ 口パン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 01 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 1 1 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 66 (s, 3H) 2. 8 7 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 99 (dd, J =4. 5, 1 . 0Hz. 1H) 3. 55 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 4. 06 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 52 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 59 (bs, 1 H) 6. 78 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 91 (s, 1H) 7. 09-7. 26 (m, 2H) 7. 40 (m, 1H) 7. 60 (m, 1H) 8. 56 (d, J=7. OHz, 1H)
実施例 210
製造例 210a)
Figure imgf000249_0001
卜メチル -3-フエ二ルイミダゾール 3. 7gをテトラビドロフランに溶解し、 -5(TCで 冷却下 n-ブチルリチウム（1. 5mol/lへキサン溶液） 18. 7mlを滴下した。 反応温度を - 2 (T まで上昇させた後再び- 50でに冷却した。 N， N-ジメチルホルムアミド 3. 6mlを加 えた後冷却装置をはずし、 反応温度を室温まで上昇させた。 反応液に塩化アンモニ ゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し（へキサン：酢酸ェチル =3： 1)、 卜メチル - 5-フエニル -1H-2 -ィ ミダゾ一ルカルボキシアルデヒド 1. 9gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 3. 98 (s, 3H) 7. 28 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 40 (t, J=8. OHz, 2H) 8. 82 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 10 (s, 1H) 9. 75 (s, 1H)
製造例 210b)
Figure imgf000249_0002
卜メチル -5-フエニル- 1H-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド 1 gを 15mlのジ メチルスルホキシドに溶解し、 リン酸水素カリウム（lmol/l) 3mlを加えた。 亜塩素 酸ナトリウム 1. 5gの水溶液を加え、 室温で 20分間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し（へ キサン：酢酸ェチル =3 : \→\ 4→酢酸ェチル：メタノ一ル =3： 1)、 卜メチル -5-フエ二 ル -1H- 2-イミダゾールカルボン酸 90mgを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 4. 00 (s, 3H) 7. 26 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 42 J=8. 0Hz, 2H) 7.
75 (s, 1H) 8. 82 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 210c)
Figure imgf000250_0001
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [ (卜メ チル -5-フエニル- 1H- 2-イミダゾリル）力ルポニル]アミノエチル）フエニル]プロパ ン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 0. 97 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 06 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 84 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 97 (dd, J=4. 5, 14 OHz, 1H) 3. 48 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 02 (m, 1H) 4. 03 (s, 3H) 4. 52 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 75 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 91 (s, 1H) 7. 06 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 16 (m, 2H) 7. 21 (in, 1H) 7. 31 (t, J=7. 5H z, 2H) 7. 68 (d, J=7. 5Hz, 2H) - 実施例 21 1
Figure imgf000250_0002
実施例 28a) - c) , 208a)， b)と同様の方法により、 N1 -（2, 4-ジクロロフエニル) - 2 - 2 -メトキシ- 5- [ (2-メチレン- 4-ォキソ - 1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル]フエニル ァセトアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3. 00 (dd, J= 10. 0, 14. OHz, 1H) 3. 32 (m, 1H) 3. 65 (s, 2H) 3. 7 6 (s, 3H) 4. 82 (dd, J=4 5, 10. OHz, 1H) 6. 93 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 1 1 (m, 2H) 7. 38 (dd, J=2. 5, 8. 0Hz, 1H) 7. 64 (d, J=2. 5Hz, 1H) 7. 80 (d, J=8. OHz, 1H) 9. 42 (s, 1Ή) 実施例 212 製造例 212a)
Figure imgf000251_0001
製造例 203と同様の方法により 2- (2-ェチル -4-ピリジル) -5-メチル - 1, 3-チアゾ —ル- 4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1. 23 (t, J-8. OHz, 3H) 2. 69 (s, 3H) 2. 83 (q, J=8. 0Hz, 2H) 7. 70 (d, J=6. OHz, 1H) 7. 78 (s, 1H) 8. 60 (d, J=6. OHz, 1H)
実施例 212b)
Figure imgf000251_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により 3-3- [ ( [2 - (2-ェチル -4-ピリジル) -5-メチル- 1, 3 -チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル ] -4-メ卜キシフエニル -2-イソ プロポキシプロパン酸 を得た。
Ή -丽 R (CDC 13) <5： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 18 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 37 (d, J=7. 5Hz, 3H) 2. 72 (s, 3H) 2. 94 (m, 3H) 3. 06 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 61 (sept, J=6. 0 Hz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 59 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 55 (bs, 1H) 6. 84 (d, J=7. OHz, 1H) 7. 18 (d, J=7. OHz, 1H) 7. 22 (s, 1H) 7. 63 (m, 1 H) 7. 72 (s, 1H) 8. 62 (d, J=5. OHz, 1H)
実施例 213
製造例 213a)
Figure imgf000251_0003
ベンズアミドキシム 6. 7gとェチルプロピオレート 5mlをメタノールに溶解し、 3時 間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)、 ェチル （Z) - 3- ( [ (Z) -卜ァミノ-卜フエ ニルメチリデン]アミノォキシ) - 2 -プロべノエート 4 5gを得た。
'H-NMR (CDC K)ノ δ： 1. 30 (t, J=8. OHz, 3H) 4. 17 (q, J-8. 0Hz, 2H) 4. 90 (d, J=6. 0Hz,
1H) 5. 25 (bs, 2H) 7. 38 (d, J-6. OHz, 1H) 7. 40-7. 50 (m, 3H) 7. 65 (m, 2H) 製造例 213b)
Figure imgf000252_0001
(Z) - 3 - ( [ (Z) -卜ァミノ-トフェニルメチリデン]ァミノォキシ） -2 -プロべノエ一 ト 4. 5gをジフエ二ルェ一テル 30mlに溶解し、 200°Cで 5時間加熱した。 反応混合物に へキサンを加え、 固体を濾過した。 その固体を残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製しへキサン：酢酸ェチル = 1 : 1→ジクロロメタン：メタノール =50 : 1)、 ェチル 2-フエニル - 1H- 5-イミダゾールカルボキシレート 3. 5gを得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 1. 39 (t, J=8. OHz, 3H) 4. 38 (Q, J=8. OHZ, 2H) 7. 43 (m, 3H) 7. 7 8 (s, 1H) 7. 90 (m, 2H)
製造例 213c)
ェチル 2-フエニル - 1H-5-イミダゾールカルポキシレート 3. 5gを N, N-ジメチルホ ルムアミド 30mlに溶解し、 氷冷下水素化ナトリウム 0. 71 gを加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液を再び氷冷し、 ヨウ化メチル 1. 5mlを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水、 塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン：酢酸ェチル =8 : 1でェチル 卜メチル -2-フエニル - 1H-4-イミダゾ一ルカルボキシレー卜 0. 6gを、 へキサン：酢酸 ェチル = 1： 1でェチル 1-メチル -2-フェニル - 1H-5-ィミダゾールカルポキシレ一ト 2. 2gを得た。
Figure imgf000252_0002
ェチル 卜メチル -2-フエニル- 1H-4-イミダゾールカルポキシレート 'H-NMR(CDC13) δ： 1.37 (t, J=8.0Hz, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.34 (Q, J-8. OHZ, 2H) 7.4 6(m, 3H) 7.60 (m, 2H) 7.83 (s, 1H) .
Figure imgf000253_0001
ェチル 卜メチル -2-フエニル -1H-5-イミダゾ一ルカルポキシレート
'H-NMR(CDC]3) δ 1.39 (t, J=8. OHz, 3H) 3.77 (s, 3H) 4.39 (q, J=8. OHz, 2H) 7.4 5 (m, 3H) 7.64 (m, 2H) 7.68 (s, 1H) '
製造例 213d)
Figure imgf000253_0002
ェチル 卜メチル -2-フエニル -1H-5-イミダゾ一ルカルポキシレート 2.2gをエタ ノール 20mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 2mlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチル、テトラヒドロフラン混合溶媒で 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 卜メチル -2-フエニル- 1H- 5-イミダゾ一ルカルボン酸 1. lgを得た。
'H-NMRiCDCl^ δ 3.77 (s, 3H) 7.52 (m, 3H) 7.71 (m, 2H) 8.06 (s, 1H)
実施例 213e)
Figure imgf000253_0003
実施例 19d)e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ([(卜メ チル -2-フエニル- 1H- 5-イミダゾリル）力ルポニル]アミノエチル）フエニル]プロパ ン酸を得た。
'H-NMRiCDClj) δ 0.82 (d, J=6. OHz, 3H) 0.97 (d, J=6. OHz, 3H) 2.66 (dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.79 (dd, J=4.5, 14. OHz, 1H) 3.41 (sept, J=6. OHz, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) 3.91 (dd, J= 5, 7. OHz, 1H) .4.37 (d, J=7. OHz, 2H) 6.87 (d, J =8. 0Hz, 1H) 7. 05-7. 08 (m, 2H) 7. 46-7. 53 (in, 3H) 7. 72 (d, J=6. 5Hz, 1H) 7. 82 (s,
1H) 8. 13 (bs, 1H)
実施例 214
製造例 214a)
Figure imgf000254_0001
ェチル 卜メチル -2-フエニル- 1H-4-イミダゾールカルボキシレート 0. 6gをエタ ノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 lmlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチル、 テトラヒドロフランで抽出した c 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 卜メチ ル- 2-フエニル- 1H- 4-イミダゾールカルボン酸 0. 5gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3. 86 (s, 3H) 7. 52 (m, 3H) 7. 68 (m, 2H) 7. 83 (s, 1H)
実施例 214b)
Figure imgf000254_0002
実施例 19d) e)と同様の方法により 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [ (卜メ チル -2-フエニル -1H- 4 -イミダゾリル）カルボニル]アミノエチリレ）フエニル]プロパ ン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 84 (d, J=6. OHz, 3H) 0. 99 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 70 (dd, J-7. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 84 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 44 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 3. 90 (s, 3H) 3. 96 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 40 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 90 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 11 (m, 2H) 7. 56-7. 64 (m, 3H) 7. 70-7. 76 (m, 1H) 8. 10 (s, 1H) 8. 97 (bs, 1H) 実施例 215
製造例 215a)
Figure imgf000255_0001
製造例 203と同様の方法で 2- (2-クロ□フエ二ル) - 5-メチル - 1, 3-チアゾール -4- カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ : 2. 68 (s, 3H) 7. 48-7. 55 (m, 2H) 7. 65 (d, J=8. OHz, IH) 8. 24 (d d， J=2. 0, 8. OHz, IH) 13. 50 (bs, IH)
実施例 215b)
Figure imgf000255_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2「クロ口フエニル) -5 メチル -1, 3-チア ゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル- 2-ィソプロポキ シカルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 74 (s, 3H) 2. 93 (dd, J=7. 0, 14. OHz, IH) 3. 07 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 60 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 89 (s, 3H) 4. 13 (dd, J-4. 5, 7. OHz, IH) 4. 59 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 84 (d, J二 8. OHz, IH) 7. 16 (dd, 1=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 23 (d, J=2. OHz, IH) 7. 35-7. 38 (m, 2H) 7. 48-7. 51 (m, IH) 8. 23-8. 26 (m, IH)
実施例 216
製造例 216a)
Figure imgf000255_0003
製造例 203と同様の方法で 2- (4-クロロフェニル) -5-メチル - 1, 3-チアゾール- 4- カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 66 (s, 3H) 7. 56 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 98 (d, J=8. OHz, 2H) 実施例 216b)
Figure imgf000256_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4 -ク口口フエニル) - 5 -メチル- 1, 3 -チア ゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル- 2-ィソプロポキ シカルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC h)ノ δ： 1. 07 (d, 6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 70 (s, 3H) 2. 93 (dd,
J=7. 0, 14. OHz, 1H) 3. 06 (dd, J-4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 90 (s, 3H) 13 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 58 (d, J-7. OHz, 2H) 6. 52 (bs, 1H) 6. 84 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 41 (d, J=9. OHz, 2H) 7. 86 (d, J=9. OHz, 2H)
実施例 217
製造例 217a)
Figure imgf000256_0002
製造例 203と同様の方法で 5-メチル -2- (2-チェ二ル) - 1, 3-チアゾ一ル- 4-カルボ ン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 2. 60 (s, 3H) 7. 08 (dd, J=4 0， 5. OHz, 1H) 7. 77 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 80 (d, J=5. 0Hz, 1H) 38 (bs, 1H)
実施例 217b)
Figure imgf000256_0003
実施例 38と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3-4-メトキシ- 3- [ ( [5-メチル- 2 - (2 -チェニル) -1, 3-チアゾール -4 -ィル〗力ルポニルァミノ）メチル]フエニルプロ パン酸を得た。
'Η-匪 R (CDC13) δ : 1. 05 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 67 (s, 3H) 2. 93 (dd, J =7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 11 (dd, J=4. 5, 7. 0Hz, 1H) 4. 57 (d, J=7. 0Hz, 2H) 6. 49 (bs, 1H) 6. 8 3 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 08 (dd, J=4. 0, 5. 0Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 43 (dd, J=l. 0, 5. 0Hz, 1H) 7. 52 (dd, J=l. 0, 4. 0Hz, 1H) 実施例 218
製造例 218a)
Figure imgf000257_0001
(土）- Z -ひ-ホスホノダリシントリメチルエステル 20. 6gをジクロロメタン 200ml に溶解し、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7-ゥンデセン 8. 9mlを加えた。 反応液を室 温で 15分間撹拌した後 t er t-プチソレ- N- (5-ホルミル -2-メトキシベンジル）力ルバメ 一卜をジクロロメタン 50mlに溶解して加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷冷 し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で精製し（へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)、 メチル （Z) -2- [ (ベンジルォキシ）カル ボニル]ァミノ- 3- (3- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]メチル -4 -メトキシフエ ニル） -2-プロべノエ一卜 21gを得た。
'H-N R (CDC13) (5 : 1. 44 (s, 9H) 3. 80 (s, 3H) 3. 86 (s, 3H) 4. 25 (s, 2H) 4. 90 (bs, 1 H) 5. 13 (s, 2H) 6. 78 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 35 (m, 5H) 7. 42 (m, 1H) 7. 49 (m, 1H) 製造例 218b)
Figure imgf000257_0002
メチル （Z) -2- [ (ベンジルォキシ）カルボニル]ァミノ- 3 - (3- [ (tert -ブトキシカ ルポニル）ァミノ]メチル -4 -メトキシフエ二ル) - 2-プロべノエ一卜 5gをメタノール に溶解し、 10%パラジウム炭素 0. 7gを加え、 水素雰囲気下で 16時間撹拌した。 反応 液を濾過し、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることによって（酢酸ェチル） メチル 2-ァミノ- 3- (3- [ (tert-ブトキシカルボ二 ル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二ル）プロパノエ一ト 3. 4gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 43 (s, 9H) 2. 80 (dd, J=7. 0, 14. OHz, 1H)
3. 69 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 72 (s, 3H) 3. 82 (s, 3H) 4 27 (d, J=6. OHz, 2H)
5. 00 (bs, 1H) 6. 79 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 06 (m, 2H)
製造例 218c)
Figure imgf000258_0001
メチル 2-ァミノ -3- (3- [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]メチル -4-メトキシ フエニル）プロパノエート 3. 4gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 酢酸 1. 7mlと亜硝酸ィ ソァミル 1. 35mlを加え、 60でで 20分間撹拌した。 反応液を氷冷し、 水を加えジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し（へ キサン：酢酸ェチル =9 : 1)、 1 - [卜（3 - [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ]メチル- 4 -メトキシベンジル） -2-メトキシ -2-ォキソェチル] -卜ジァジン- 1ィゥム 2. 5gを得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1. 43 (s, 9H) 3. 78 (s, 3H) 3. 82 (s, 3H) 4. 27 (d, J=6. OHz, 1H)
5. 00 (bs, 1H) 6. 79 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 11 (m, 2H)
実施例 218d)
Figure imgf000258_0002
卜 [卜（3- [ (tert -ブトキシカルボニル)ァミノ〗メチル -4-メトキシベンジル) -2- メトキシ- 2-ォキソェチル] -卜ジァジン- 1ィゥム 2gを n-プロパノール 30mlに溶解 し、 酢酸ロジウム（n ) 25mgを加えた。 室温で 1時間撹拌した後減圧下濃縮し、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製した（へキサン：酢酸ェチル =9： 1) 。 得られたものを実施例 38と同様の方法で処理することにより、 3- (3- [ (2, 4-ジクロ 口べンゾィル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエニル） -2-プロポキシプロパン酸を得 た。
'Η-匪 R (CDC 13) δ： 0. 87 (d, J=8. OHz, 3H) 1. 58 (q, J=8. OHz, 2H) 2. 97 (dd, J-7. 0, 14. OHz, IH) 3. 09 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 38 (m, IH) 3. 52 (m, IH) 3. 85 (s, 3H) 4. 07 (dd, J-4. 5, 7. OHz, IH) 4. 60 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 82 (m, 2H) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, IH) 7. 30 (dd, J-2. 0, 8. OHz, IH) 7. 40 (d, J=2. OHz, IH) 7. 40 (d, J=2. OHz, IH) 7. 65 (d, J=8. 0Hz, IH)
実施例 219
製造例 219a)
Figure imgf000259_0001
製造例 203と同様の方法で 2- (4-メチルフエ二ル) - 5-メチル -1, 3-チアゾール- 4- カルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 40 (s, 3H) 2. 77 (s, 3H) 7. 25 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 85 (d, J=8. OHz, 2H) 実施例 219b)
Figure imgf000259_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4 -メチルフエニル) - 5 -メチル- 1, 3-チア ゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル -2-イソプロポキ シカルボン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) <3 ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 40 (s, 3H) 2. 70 (s, 3H) 2. 93 (dd, Jこ 7. 0, 14. 0Hz, IH) 3. 07 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 60 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 89 (s, 3H) 4. 13 (dd, J=4. 5, 7. 0Hz, IH) 4. 58 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 49 (bs, IH) 6. 84 (d, J=8. 0Hz, IH) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 22 (d, J=2. OHz, IH) 7. 24 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 81 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 220
製造例 220a)
Figure imgf000260_0001
製造例 203と同様の方法で 2- (3-ク口口- 4-フルォ口フエニル) - 5-メチル - 1, 3-チ ァゾール -4-力ルポン酸を得た。
1 H-NMR (CDC13) δ : 2. 80 (s, 3H) 7. 23 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 84 (m, 1H) 8. 09 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H)
実施例 220b)
Figure imgf000260_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3-クロロ 4-フルォ αフエニル） -5-メチ ル -1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル ] -4-メトキシフエニル- 2 -ィ ソプロポキシカルボン酸を得た。
'Η -匪 R (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 18 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 70 (s, 3H) 2. 94 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 61 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 13 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 58 (d, J-7. OHz, 2H) 6. 52 (bs, 1H) 6. 84 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 21-7. 23 (m, 2H) 7. 76-7. 80 (m, 1H) 8. 02 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H)
実施例 221
製造例 22 la)
Figure imgf000260_0003
製造例 203と同様の方法で 2- (2, 4-ジクロロフエニル) -5-メチル -1, 3-チアゾール - 4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ : 2. 67 (s, 3H) 7. 60 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 86 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 28 (d, J= 8. OHz, 1H)
実施例 221b)
Figure imgf000261_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2, 4-ジク口口フエニル) - 5 -メチル -1, 3- チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル -2-イソプロ ポキシカルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 72 (s, 3H) 2. 94 (dd, J=7. 0, 14. OHz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. 5, 14. OHz, 1H) 3. 60 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 13 (dd, J=4. 5, 7. OHz, 1H) 4. 59 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 52 (bs, 1H) 6. 84 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 23 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 36 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 51 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 24 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 222
製造例 222a)
Figure imgf000261_0002
製造例 203と同様の方法で 2- (2-メチルフェニル) -5-メチル - 1, 3-チアゾール -4- カルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 61 (s, 3H) 2. 82 (s, 3H) , 7. 27-7. 33 (in, 2H) 7. 37 (d, J-8. OHz, 1H) 7. 80 (d, J-8. 0Hz, 1H) - 実施例 222b)
Figure imgf000261_0003
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2-メチルフエニル) - 5 -メチル- 1, 3-チア ゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル -2-ィソプロポキ シカルボン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 57 (s, 3H) 2. 72 (s, 3H) 2. 94 (dd, J=7. 0, 14. OHz, IH) 3. 07 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 60 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 89 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 5, 7. OHz, IH) 4. 59 (d, J =7. 0Hz, 2H) 6. 51 (bs, IH)
6. 84 (d, J=8. OHz, IH) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 24 (d, J=2. OHz, IH)
7. 26-7. 38 (m, 3H) 7. 70 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH)
実施例 223
製造例 223a)
Figure imgf000262_0001
製造例 203と同様の方法で 2- (4-メトキシフエ二ル) - 5-メチル -1, 3-チアゾール -4 -力ルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 2. 63 (s, 3H) 3. 80 (s, 3H) 7. 04 (d, J=8. OHz, 2H)
7. 90 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 223b)
Figure imgf000262_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4-メトキシフエニル) -5-メチル - 1, 3-チ ァゾール- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル ] -4-メトキシフエニル- 2-イソプロボ キシカルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5： 1. 05 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 69 (s, 3H) 2. 93 (dd, J=7. 0, 14. 0Hz, IH) 3. 05 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 59 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 86 (s, 3H) 3. 89 (s, 3H) 4. 12 (dd, J =4. 5, 7. OHz, IH) 4. 58 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 49 (bs, IH) 6. 83 (d, J=8. 0Hz, IH) 6. 94 (d, J=8. OHz, 2H ) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 22 (d， J=2. 0Hz, IH) 7. 86 (d, J=8. OHz, 2H) 実施例 224
製造例 224a)
Figure imgf000263_0001
製造例 203と同様の方法で 2- (3-メチルフエニル) - 5-メチル - 1, 3-チアゾ一ル- 4- カルボン酸を得た。
'Η-丽 R (CDC13) δ : 2. 42 (s, 3H) 2. 81 (s, 3H) 7. 32 (m, 2H) 7. 76 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 82 (d, J=2. OHz, IH)
実施例 224b)
Figure imgf000263_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3メチルフエニル) - 5-メチル - 1, 3 -チア ゾ一ル -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル- 2-イソプロポキ シカルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 07 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 17 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 41 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 2. 93 (dd, J=7. 0, 14. OHz, IH) 3. 06 (dd, J=4. 5, 14. OHz, IH) 3. 60 (sept, J=6. OHz, IH) 3. 89 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 5, 7. OHz, IH) 4. 58 (d, J=7. OHz, 2H) 6. 49 (bs, IH)
6. 84 (d, J=8. 0Hz, IH) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. OHz, IH) 7. 23 (d, J=2. OHz, IH)
7. 25-7. 34 (m, 2H) 7. 70 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 76 (bs, IH)
実施例 225
製造例 225a)
Figure imgf000263_0003
製造例 203と同様の方法で 2- (4-フルオロフェニル ) -5-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 4 -カルボン酸を得た。 'H-NMR (CDC13) <5 : 2. 85 (s, 3H) 7. 16 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 87 (t, J=8. 0Hz, 1H) 実施例 225b)
Figure imgf000264_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4 -フルオロフェニル) -5 -メチル -1, 3-チ ァゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル- 2-イソプロボ キシカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) (MH+) 487
実施例 226
製造例 226a)
¥ S ジクロロ酢酸メチル 20gとァセトアルデヒド 8gを無水ジェチルエーテル 50mlに溶 解し、 氷冷下 28 ナトリウムメチラ一ト 25gを滴下した。 反応液を氷冷下で 2時間撹 拌した後水、 飽和食塩水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をメタノール 60mlに溶解し、 チォ尿 素 8. 5gを加え、 4時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水、 アンモニア水を加えて p H9にして、 ジクロロメタンを加え抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （へキサ ン：酢酸ェチル =4 : 1—1 : 1)、 メチル 2-ァミノ- 5-メチル -1, 3-チアゾール -4-カルボ キシレート 2. 8gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 2. 61 (s, 3H) 3. 88 (s, 3H) 5. 02 (bs, 2H)
製造例 226b)
Br z 2
メチル 2-ァミノ- 5-メチル- 1, 3-チアゾール- 4-カルボキシレート 2. 8gをメ夕ノ ール 30ralと臭化水素酸 7mlに溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 1. 2gの水溶液を滴 下した。 反応液を 30分間氷冷下撹拌したのち、 あらかじめ 60 に加熱しておいた臭 化第一銅 1. 3gの臭化水素酸 7ml溶液中に加え、 60 で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷 し、 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で抽出し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮することによりメチル 2-ブロモ -5-メチル -1, 3-チアゾール -4-カルボキシレート 0. 47gを得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 : 2. 74 (s, 3H) 3. 93 (s, 3H)
製造例 226c)
Figure imgf000265_0001
メチル 2-ブロモ -5-メチル -1, 3-チアゾール -4-カルポキシレート 0. 3gと 3-クロ 口フエニルボロン酸 0. 2gをトルエンに溶解し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム 15gと炭酸力リゥム 0. 7gを加えた。 反応液を窒素雰囲気下 4時間加熱還 流した。 反応液を冷却し、 セライト濾過した後減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 メチル 2- (3-メチルフエニル) -5-メチル -1, 3 -チアゾール -4-カルポキシレート 0. 2gを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 83 (s, 3H) 3. 97 (s, 3H) 7. 38 (m, 2H) 7. 77 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz,
1H) 7. 94 (d, J=2. 0Hz, 1H)
製造例 226d)
Figure imgf000265_0002
メチル 2- (3-メチルフエニル） -5-メチル -1, 3-チアゾール -4-カルボキシレート 0. 2gをメタノール 10mlに溶解し、 5N水酸化ナトリウム溶液 lmlを加え、 1時間加熱還 流した。 反応液を氷冷し、 2N塩酸で中和した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2- (3-メチルフエ 二ル）- 5-メチル -1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸 0. 2gを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 2. 73 (s, 3H) 7. 55 (m, 2H) 7. 83 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 93 (d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 226e)
Figure imgf000266_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3-メチルフエニル) -5-メチル -1, 3-チア ゾ一ル- 4-ィル]カルボニルアミノ）メチル ] -4-メトキシフエ二ル- 2-イソプロポキ シカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 503 (MH+)
実施例 227
製造例 227a)
Figure imgf000266_0002
製造例 226と同様の方法により 2- (3- 5-ジクロロフエニル) - 5-メチル - 1, 3-チアゾ —ル- 4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMSO^e) δ : 2. 74 (s, 3H) 8. 75 (s, 1H) 8. 90 (s, 2H)
実施例 227b)
Figure imgf000266_0003
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3- 5-ジク口口フエニル) - 5-メチル -1, 3- チアゾ一ル -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル -2-ィソプロ ポキシカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 537 (MH+)
実施例 228
製造例 228a)
Figure imgf000267_0001
製造例 226と同様の方法により 5-メチル -2- (5-メチル -2-チェニル) -1, 3-チアゾ ール -4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2. 53 (s, 3H) 2. 81 (s, 3H) 6. 74 (d, J=5. OHz, IH) 7. 28 (d, J =5, OHz, IH) 実施例 228b)
Figure imgf000267_0002
実施例 38と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3- 4-メトキシ- 3- [ ( [5-メチル -2 - (5-メチル -2-チェ二ル) - 1， 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエ ニルプロパン酸を得た。
MSm/e (ESI) 489 (MH+)
実施例 229
製造例 229a)
Figure imgf000267_0003
製造例 226と同様の方法により 5-メチル -2- (3-チェニル ) -】， 3-チアゾール -4-力 ルボン酸を得た。
'Η -匪 R (CDC13) «5 : 2. 84 (s, 3H) 7. 41 (dd, J= l. 0, 5. OHz, 】H) 7. 50 (d, J=l. OHz, 1 H) 7. 81 (d, J=5. OHz, IH)
実施例 229b)
Figure imgf000267_0004
実施例 38と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3- 4-メトキシ- 3- [ ( [5-メチル -2 - (3-チェニル) -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニルプロ パン酸を得た。
MSm/e (ESI) 475 (MH+)
実施例 230
製造例 230a)
C Iて s ベ N C。2H 製造例 226と同様の方法により 1- (5-ク口口- 2-チェニル) - 5-メチル -1, 3-チアゾ —ル- 4-カルボン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 2. 83 (s, 3H) 6. 92 (d, J=5. 0Hz, 1H) 7. 24 (d, J=5. 0Hz, 1H) 実施例 230b)
Figure imgf000268_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (5 -ク口口- 2-チェニル) - 5 -メチル- 1, 3- チァゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフェニル -2-ィソプロ ポキシカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 509 (MH+)
実施例 231
製造例 23 la)
Figure imgf000268_0002
卜シクロペンタン力ルポキサミド 2gをテトラヒドロフランに溶解し、 ローソン試 薬 4 3gを加えて室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後残渣をシリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 卜シクロペンタンカルポチオアミド 1. 8gを 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ： ί. 64 (m, 2H) 1. 78- 1. 94 (m, 4H) 2. 00 (m, 2H) 2. 95 (Qu i, J=6. 0Hz, 1H) 6. 86 (bs, 1H) 7. 50 (bs, 1H) 製造例 23 lb)
Figure imgf000269_0001
ェチル 2-クロロアセト鲊酸と卜シクロペンタンカルポチオアミドを原料として 製造例 203と同様の方法で処理することにより 2-シク口ペンチル- 5-メチル -1, 3-チ ァゾール -4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 70-1. 88 (m, 6H) 2. 20 (m, 2H) 2. 72 (s, 3H) 3. 42 (qu i, J=6. OHz, 1H) 実施例 231c)
Figure imgf000269_0002
実施例 38と同様の方法により 3- [3- ( [ (2-シクロペンチル- 5-メチル -1， 3-チアゾ ール- 4-ィル）カルボニル]アミノメチル 1) -4-メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキ シプロパン酸を得た。
MSm/e (ESI) 461 (MH+)
実施例 232
製造例 232a)
Figure imgf000269_0003
製造例 231と同様の方法により 2-シクロへキシル -5-メチル -1, 3-チアゾール- 4 - カルボン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 : 1. 25-1. 55 (m, 5H) 1. 75 (m, 1H) 1. 86 (m, 2H) . 213 (m, 2H) 2. 72 (s, 3H) 2. 96 (QU I , J=6. OHZ, IH)
実施例 232b)
Figure imgf000269_0004
実施例 38と同様の方法により 3- [3- ( [ (2-シク口へキシル -5-メチル -1, 3-チアゾ —ル -4-ィル）力ルポニル]アミノメチル 1) -4-メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキ シプロパン酸を得た。
MSm/e (ESI) (MH+) 475
実施例 233
製造例 233a)
Figure imgf000270_0001
製造例 231と同様の方法により 2- (2-メチルフエニル) -5-メチル - 1， 3-チアゾール - 4-カルボン酸を得た。
'H-NMR tCDCls) δ : 2. 61 (s, 3H) 2. 82 (s, 3H) 7. 30 (m, 2H) 7. 37 (d, J=8: 0Hz, 1H) 7. 80 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H)
実施例 233b)
Figure imgf000270_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2-メチルフエニル) -5-メチル- 1, 3 -チア ゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル ] -4-メトキシフエ二ル- 2-イソプロポキ シカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 482 (MH+)
実施例 234
製造例 234a)
Figure imgf000270_0003
製造例 231と同様の方法により 2- (2-メトキシフエニル) - 5-メチル - 1, 3-チアゾ' ル -4-カルボン酸を得た。 + Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 2. 66 (s, 3H) 4. 02 (s, 3H) 7. 10 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 25 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 55 (t, J=8. 0Hz, 1H) 8. 28 (d, J=8. OHz, 1H)
実施例 234b)
Figure imgf000271_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2-メトキシフエニル) -5-メチル - 1, 3 -チ ァゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル- 2-ィソプロボ キシカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 498 (MH+)
実施例 235
製造例 235a)
Figure imgf000271_0002
2 -シァノ -3-メチルピリジン 2gをピリジン 30ml、 トリェチルァミン 12mlに溶解し、 硫化水素ガスを 2時間バブリングした。 反応液を封管中 50でで 2時間撹拌した後減圧 下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し（へキサン：酢酸 ェチル =1 : 1)、 3-メチル -2-ピリジンカルポチオアミド 2. 6gを得た。
-匪 R (CDC13) <5 : 2. 76 (s, 3H) 7. 28 (m, 1H) 7. 62 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 37 (d, J=4. OHz, 1H) 製造例 235b)
Figure imgf000271_0003
ェチル 2-クロロアセト酢酸と 3-メチル -2-ピリジンカルポチオアミドを原料とし て製造例 203と同様の方法で処理することにより 5-メチル -2- (3-メチル -2-ピリジ ル) -1, 3-チアゾール- 4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 : 2. 66 (s, 3H) 2. 71 (s, 3H) 7. 42 (dd, J=4. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 80 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 44 (d, J=4. 0Hz, 1H)
実施例 235c)
Figure imgf000272_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3 -メチル -2-ピリジル) -5-メチル- 1, 3 - チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル -2-ィソプロ ポキシプロパン酸 を得た。
MSm/e (ESI) 484 (MH+)
実施例 236
製造例 236a)
Figure imgf000272_0002
3-ピコリン 2gをジクロロメタン 30mlに溶解し、 m -クロ口過安息香酸 5. 6gを加え、 室温で 16時間撹袢した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し（酢酸ェチル：メタノール =4 : 1)、 3-ピリジン N -才キシド 2. 4gを 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 31 (s, 3H) 7. 10 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=4. 0, 8. 0Hz, 1H) 8. 07 (m, 2H)
製造例 236b)
Figure imgf000272_0003
3 -ピリジン N-ォキシド 2. 4gをァセ卜二トリル 30mlに溶解し、 トリメチルシリルシ アニド 3. 5mlとジメチルカルバモイルクロリド 2. 4mlを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一で精製した（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)。 成績体を製造例 235a)に従って処 理し、 5-メチル -2-ピリジンカルボチォアミド 0. 2gを得た。
' 'Η-薩 R (CDC13) δ : 2. 41 (s, 3H) 7. 63 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 34 (bs, 1H) 8. 60 (d, J=8. 0Hz, 1H) 製造例 236c)
Figure imgf000273_0001
2-クロロアセト酢酸と 5-メチル -2-ピリジンカルボチォアミドを原料として製造 例 203と同様の方法で処理することにより 2- (5-ェチル _2-ピリジル) -5-メチル - 1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸を得た。 '
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 2. 35 (s, 3H) 2. 65 (s, 3H) 7. 78 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 8. 02 (d, J=8. 0Hz, 1H) & 48 (d, J=2. 0Hz, 1H)
実施例 236d)
Figure imgf000273_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- ( ( [2- (5-メチル -2-ピリジル) -5 -メチル - 1, 3- チアゾ一ル- 4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル- 2-ィソプ□ ポキシプロパン酸 を得た。
MSm/e (ESI) 484 (MH+)
実施例 237
製造例 237a)
Figure imgf000273_0003
製造例 203と同様の方法により 2- (2-ク口口フエニル) -5-ェチル - 1, 3-チアゾール - 4-カルボン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (t, J=8. OHz, 3H) 3. 24 (Q, H=8. OHZ, 2H) 7. 40 (m, 2H) 7. 52 (m, 1H) 8. 35 (in, 1H)
実施例 237b)
Figure imgf000274_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (2-ク口口フエニル) -5-ェチル - 1, 3-チア ゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエ二ル -2-イソプロポキ シカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 517 (MH+)
実施例 238
製造例 238a)
N し C υ02,H
C I
製造例 203と同様の方法により 2- (4-クロ口フエ二ル) - 5-ェチル -1, 3-チアゾ一ル -4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 5 : 1. 23 (t, J=8. OHz, 3H) 3. 08 (q, H=8. OHz, 2H) 7. 57 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 00 (d, J=8. 0Hz, 2H)
実施例 238b)
Figure imgf000274_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4-ク口口フエニル) - 5-ェチル - 1, 3 -チア ゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メ卜キシフエニル -2-ィソプロポキ シカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 517 (MH+)
実施例 239
製造例 239a)
Figure imgf000275_0001
製造例 203と同様の方法により 2- (4-メチルフエニル) - 5-ェチル -1, 3-チアゾ一ル - 4 -力ルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 : 1. 23 (t, J=8. OHz, 3H) 2. 35 (s, 3H) 3. 07 (Q, H=8. OHZ, 2H) 7. 30 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 86 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 239b)
Figure imgf000275_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (4-メチルフエニル) - 5-ェチル - 1, 3-チア ゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル -2-ィソプロポキ シカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 497 (MH+)
実施例 240
製造例 240a)
Figure imgf000275_0003
製造例 235と同様の方法により 5 -ェチル -2- (3 -メチル -2-ピリジル) - 1, 3 -チアゾ -ル- 4-カルボン酸を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1. 27 (t, J=8. 0Hz, 3H) 2. 74 (s, 3H) 3. 10 (a, H=8. 0Hz, 2H) 7. 42 (dd, J=4. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 81 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 48 (d, J=4. OHz, 1H) 実施例 240b)
Figure imgf000276_0001
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3-メチル -2 -ピリジル) -5-ェチル - 1, 3- チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル] -4-メトキシフエニル -2-ィソプロ ポキシプロパン酸 を得た。
MSm/e (ESI) 498 (MH+)
実施例 241
製造例 24 la)
Figure imgf000276_0002
製造例 236a- c)と同様の方法により 2- (5-メチル -2-ピリジル) -5-ェチル- 1, 3 -チ ァゾ一ル- 4-カルボン酸を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1. 24 (t, J=8. OHz, 3H) 2. 35 (s, 3H) 3. 09 (q, H=8. OHz, 2H) 7. 79 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 81 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 49 (s, 1H)
実施例 24 lb)
Figure imgf000276_0003
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (5-メチル -2 -ピリジル） -5-ェチル -1, 3- チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル ] -4-メトキシフエ二ル -2-イソプロ ポキシプロパン酸 を得た。 MSm/e (ESI) 498麵 +)
実施例 242
製造例 242a)
Figure imgf000277_0001
製造例 203と同様の方法により 2- (3-クロ口- 4-フルオロフェニル )-5-ェチル -1， 3 一チアゾール—4—カルボン酸を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 :1.35 (t, J=8. OHz, 3H) 3.20 (Q, H=8. OHZ, 2H) 7.21 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.83 (in, 】H) 8.10 (dd, J=2.0, 8. OHz, 1H)
実施例 242b)
Figure imgf000277_0002
実施例 38と同様の方法により 3-3- [ ( [2- (3-クロロ 4-フルオロフェニル） -5-ェチ ル- 1, 3-チアゾール -4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル ]-4-メトキシフエニル- 2 -ィ ソプロポキシカルボン酸を得た。
MSm/e (ESI) 535 (MH+)
実施例 243
製造例 243a)
RS N C02H
製造例 203と同様の方法で 5-ェチル -2- (2-チェニル) -1, 3-チアゾール -4-力ルポ ン酸を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.33(t, J=8. OHz, 3H) 3. 18 (Q, H=8. OHZ, 2H) 7. 10 (dd, J=4.0, 5.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=4. OHz, 1H) 7.60 (d, J=5. OHz, 1H) 実施例 243b)
Figure imgf000278_0001
実施例 38と同様の方法により 2-ィソプロポキシ -3-4-メトキシ- 3- [ ( [5-ェチル- 2 -（2-チェ二ル) - 1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニルプロ パン酸を得た。 ·
MSni/e (ESI) 489 (MH+)
実施例 244
実施例 244a)
Figure imgf000278_0002
4-メトキシ- 3- 12- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベンズアルデヒ ドを用いて、 製造例 la)に続き、 製造例 lb)と同様の方法により、 ェチル 2-イソプロ ポキシ -3- (4-メトキシ -3-2- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチルフエ二 ル）プロパノエ一卜を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d， J=6. 0Hz, 3H) 1. 23 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 79 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 08 (t, J=7. 6Hz, 2H) 3. 50 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 82 (s， 3H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 15-4. 20 (m, 4H) 6. 78 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 96 (d, J-8. 8Hz, 2H) 7. 09 (s, 1H) 7. 10 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 8Hz, 2H)
実施例 244b)
Figure imgf000278_0003
ェチル 2-イソプロポキシ -3- (4 -メトキシ - 3- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエノ キシ]ェチルフエニル）プロパノエ一卜を実施例 le)と同様に処理し、 2-イソプロボ キシ- 3- (4-メトキシ- 3- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチルフエニル） プロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 89 (dd, J=7. 6, 14. OHz, 1H) 3. 07 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 09 (t, J=7. 6Hz, 2H) 3. 56 (se pt, J=6. 0Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 0, 7. 6Hz, 1H) 4. 17 (t, J=7. 6H z, 2H) 6. 80 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 96 (d, J=8. 8Hz， 2H) 7. 09 (s, 1H) 7. 09 (d, J-8. 0Hz, 1H) 7. 52 (d, J=8. 8Hz, 2H)
実施例 245
実施例 245a)
Figure imgf000279_0001
4-メトキシ- 3- ( 4- (トリフルォロメチル)ベ：
デヒドを用いて、 製造例 la) に続き、 製造例 lb)と同様の方法で、 ェチル 2-イソプ 口ポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [4- (トリフルォ口メチル）ベンジル]ォキシメチル） フエニル]プロパノエー卜を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 23 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 79 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J=4. 8, 14. OHz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 82 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=4. 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 15-4. 20 (m, 2H) 4. 58 (s, 2H) 4. 64 (s, 2H) 6. 79 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 4, 8. 0 Hz, 1H) 7. 28 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 49 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 60 (d, J-8. 4Hz, 2H) 実施例 245b)
Figure imgf000279_0002
ェチル 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [4- (トリフルォロメチル）ベンジ ル]ォキシメチル）フエニル]プロパノエートを実施例 le)と同様に処理し、 2-イソプ 口ポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシメチル）フ
27フ ェニル]プロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 6, 14. OHz, 1H) 3. 09 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 12 (dd, J=4. 0, 7. 6Hz, 1H) 4. 59 (s, 2H) 4. 64 (s, 2H) 6. 80 (d, J= 8. OHz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 4， 8. OHz, 1H) 7. 28 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 50 (d, J=8. 4Hz, 2H) 7. 60 (d, J=8. 4Hz, 2H) '
実施例 246
c
Figure imgf000280_0001
水素化ナトリゥム 40mgをテトラヒドロフラン 2ralに溶解し、 氷冷下ェチル 3- [3 - (ヒドロキシメチル) -4-メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロパノエート 0. 51 gのテトラヒドロフラン溶液（1ml)および 4-クロ口べンジルブロミド 0. 25mgをこの 順に加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 1N塩酸で中和し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン -酢酸ェチル (4 : 1)溶出分画より 0. 19gを得た。 得られた 0. 19gを実施例 le)と同様に 処理し、 3- (3- [ (4-クロロメチル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル) -2-イソプロ ポキシプロパン酸 0. 17 gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 02 (d, ]=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 09 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 12 (dd, J= 0, 7. 6Hz, 1H) 4. 59 (s, 2H) 4. 60 (s, 2H) 6. 80 (d, J= 8. 0Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. , 8. OHz, 1H) 7. 27 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 32 (s, 4H) 実施例 247
製造例 247a)
Figure imgf000280_0002
ェチル 3- [3- (ヒドロキシメチル） -4-メトキシフェニル] -2-ィソプロポキシプロ パノエート 2. 2gをジメトキシェタン 15mlに溶解し、 氷冷下で三臭化リン 1. 2mlを加 え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をエーテルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル (4 : 1)溶出分画 よりェチル 3- [3 - (プロモメチル) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパ ノエート 2. 6gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 97 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 24 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. OHz, 1H) 2. 95 (dd, J-5. 2, 14. OHz, 1H) 3. 50 (sep t, J=6. OHz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 00 (dd, J=5. 2, 8. 4Hz, 1H) 4. 1 1-4. 21 (m, 2H) 4. 53 (d, J=2. 4Hz, 2H) 6. 79 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 08 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 12 (s, 1H) 製造例 247b) 人
水素化リチウムアルミニウム 87mgをテトラヒドロフラン 7. 5mlに溶解し、氷冷下 0. 50gのェチル 5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾ一ル -4 -カルボキシレートのテトラ ヒドロフラン溶液（2. 5ml)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水 および 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル (2 : 1)溶出分画より（5-メチル -2-フエニル -1, 3 -チアゾール- 4 -ィル）メタノール 0. 42gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ : 2. 46 (s, 3H) 4. 82 (s, 2H) 7. 50二 7. 53 (ra, 3H) 7. 88-7. 91 (m, 2H) 実施例 247c)
Figure imgf000281_0001
水素化ナ卜リゥム 24mgをテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 氷冷下 3- [3- (プロモ メチル ) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエ一ト 0. 19gのテトラヒ ドロフラン溶液（1ml)および（5-メチル -2-フエニル -1, 3-チアゾ一ル -4-ィル）メ夕 ノール 0. 12mgのテトラヒドロフラン溶液（lml)をこの順に加え、 室温で 15時間撹拌 した。 反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 2mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を氷冷した後、 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮した後、 逆相系のカラムで溶出溶媒として水ーァセトニトリルー卜リフルォロ酢酸系を用 いた HPLCにて精製し、 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ -3- [ (5-メチル -2-フエニル -1, 3-チアゾール -4-ィル）メトキシ]メチルフエニル）プロパン酸 0. 13gを得た。
MS m/e (ESI) 454画 +)
実施例 248
製造例 248a)
Figure imgf000282_0001
フサル酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法で、 （5-プチル -2-ピリジル）メタノー ルを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 93 (t, J=8. OHz, 3H) 1. 31-1. 40 (m, 2H) 1. 56-1. 65 (m, 2H) 2. 63 (t, J=8. 0Hz, 2H) 4. 73 (s, 2H) 7. 14 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 50 (d, J=8. OH z, 1H) 8. 39 (s, 1H)
実施例 248b)
Figure imgf000282_0002
(5 -ブチル -2 -ピリジル）メタノ一ルぉよび 3- [3- (ブロモメチル） -4-メトキシフエ 二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247)と同様の方法で、 3- (3 - [ (5 -プチル- 2-ピリジル）メトキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル）- 2-イソプロポキ シプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 416麵 +)
実施例 249
製造例 249a)
Figure imgf000283_0001
4 -イソプロポキシ安息香酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法で、 （4-イソプロボ キシフエニル）メタノールを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 34 (d, J=6. 4Hz, 6H) 4. 55 (sept, J=6. 4Hz, 1H) 4. 62 (s, 2
H) 6. 87 (d， J=8. 8Hz, 2H) 7. 22 (d, J=8. 8Hz, 2H)
実施例 249b)
Figure imgf000283_0002
(4 -ィソプロポキシフエニル）メ夕ノ一ルぉよび 3- [3 - (プロモメチル) -4-メトキ シフエニル] -2-イソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施例 247)と同様の方法で、 2-ィソプロポキシ -3- (3- [ (4-ィソプロポキシベンジル）ォキシ]メチル -4-メトキ シ）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 417 (MH+)
実施例 250
製造例 250a)
Figure imgf000283_0003
4 -クロロ- 2-メトキシ安息香酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法で、 （4-クロ口 - 2 -メトキシフエ二ル）メタノールを得た。
'H-NMR iCDClj) <5： 3. 83 (s, 3H) 4. 62 (s, 2H) 6. 85 (s, 1H) 6. 94 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 20 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 25 Ob)
Figure imgf000284_0001
(4-クロ口- 2-メトキシフエ二ル）メタノールおよび 3- [3 - (プロモメチル） -4-メト キシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施例 247)と同様の方法 で、 3- (3- [ (4-クロ 2-メトキシベンジル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル) - 2 -イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 423謹 +)
実施例 251
製造例 25 la)
Figure imgf000284_0002
2 -クロ口- 4-メトキシ安息香酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法で、 （2-クロ口- 4-メトキシフエ二ル）メタノールを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 3. 80 (s, 3H) 4. 70 (s, 2H) 6. 80 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 95 (s, 1H) 7. 37 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 25 lb)
Figure imgf000284_0003
(2 -クロロ- 4-メトキシフエ二ル）メタノールおよび 3- [3 -（プロモメチル） -4-メト キシフエニル] - 2-ィゾプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247)と同様の方法 で、 3- (3- [ (2-クロロ-4-メトキシベンジル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル） -2
MS m/e (ESI) 423麵 +)
実施例 252 製造例 252a)
Figure imgf000285_0001
2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル)安息香酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法 で、 [2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル）フエニル]メタノールを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3. 92 (s, 3H) 4. 72 (s, 2H) 7. 08 (s, 1H) 7. 22 (d, J =8. 0Hz, 1H) 7. 42 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 252b)
Figure imgf000285_0002
(2 -クロ口- 4-メトキシフエ二ル）メタノールおよび 3- [3- (ブロモメチル） - 4-メ卜 キシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247)と同様の方法 で、 3- [3- ( [2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシメチル） -4-メト キシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 457 (MH+)
実施例 253
製造例 253a)
Figure imgf000285_0003
4-フエノキシ安息香酸を用い、 製造例 247b)と同様の方法で、 （4-フエノキシフエ ニル）メタノールを得た。
'H-NMR (CDC13) δ : 4. 72 (s, 2H) 7. 00-7. 02 (m, 4H) 7. 12 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 30- 7. 38 (m, 4H)
実施例 253b)
Figure imgf000286_0001
(4 -フエノキシフエニル）メ夕ノールおよび 3- [3- (ブロモメチル） -4 -メトキシフ ェニル ] -2-イソプロポキシプロパノエ一卜を用い、 実施例 247)と同様の方法で、 2- ィソプ口ポキシ -3- (4-メトギシ- 3- [ (4-フエノキシベンジル）ォキシ]メチルフエ二 ル）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 451 (MH+)
実施例 254
Figure imgf000286_0002
2, 4-ジクロロべンジルアルコールおよび 3- [3- (ブロモメチル） -4-メトキシフエ ニル] 実施例 247)と同様の方法で、 3- (3 - [ (2,
Figure imgf000286_0003
キシフエ二ル） -2-イソプロポキ シプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 427讓+)
実施例 255
Figure imgf000286_0004
2 -フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンジルアルコールおよび 3- [3- (プロモメ チル） -4-メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247) と同様の方法で、 3- [3- ( [2-フルォロ- 4- (トリフルォロメチル）ベンジル]才キシメ チル） -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
実施例 256
Figure imgf000287_0001
4-クロ口- 2-フルォ口べンジルアルコールおよび 3- [3- (ブロモメチル） -4-メトキ シフエ二ル] -2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247)と同様の方法で、 3- (3- [ (4-ク口口- 2-フルォ口ベンジル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル） -2-ィ ソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 41 1 (MH+)
実施例 257
Figure imgf000287_0002
3, 4-ジクロロべンジルアルコールおよび 3- [3- (ブロモメチル） -4-メトキシフエ ニル] - 2-イソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施例 247)と同様の方法で、 3- (3 - [ (3, 4-ジクロロベンジル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ二ル) -2-ィソプロポキ シプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 427麵+)
実施例 258
Figure imgf000287_0003
4-ィソプロピルべンジルアルコールおよび 3- [3- (ブロモメチル） -4-メトキシフ ェニル ] -2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 247)と同様の方法で、 - ィソプロポキシ -3- (3- [ (4-ィソプロピルべンジル）ォキシ]メチル -4-メトキシフエ ニル）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 401 (MH+)
実施例 259
Figure imgf000288_0001
4 -メトキシ- 3- 12- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル 1ベンズアルデヒ ドおよび 2, 4-チアゾリジンジオンを用い、 製造例 27c)に続き実施例 29)と同様の方 法で、 5- (4-メトキシ- 3- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチルベンジル） - 1, 3-チアゾラン- 2, 4-ジオン を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 3. 09 (t, J-7. 2Hz, 2H) 3. 10 (dd, J=9. 2, 14 0Hz, 1H) 3. 45 (dd, J-4. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 4. 17 (t, J=7. 6Hz, 2H) 4. 49 (dd, J 0, 9. 2Hz, 1H) 6. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 96 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 08-7. 10 (m, 2 H) 7. 52 (d, J=8. 8Hz, 2H) 8. 37 (brs, 1H)
実施例 260
Figure imgf000288_0002
4-メトキシ- 3 - ( 4- (トリフルォロメチル）ベ:
デヒドおよび 2, 4-チアゾリジンジオンを用い、 製造例 27c)に続き実施例 29)と同様 の方法で、 5- [4-メトキシ -3- ( [4- (トリフルォロメ.チル）ベンジル]ォキシメチル）ベ ンジル ] -1, 3-チアゾラン- 2, 4-ジオンを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 3. 11 (dd, J=10. 0, 14. OHz, 1H) 3. 47 (dd, J-4. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 82 (s, 3H) 4. 51 (dd, J=4. 0, 9. 2Hz, 1H) 4. 58 (s, 2H) 4. 66 (s, 2H) 6. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 12 (dd, J=2. , 8. OHz, 1H) 7. 24-7. 28 (m, 1H) 7. 50 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 61 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 10 (brs, 1H)
実施例 261
製造例 26 la)
0
Ί、
： NH ter t-ブチル N- (5-ホルミル- 2-メトキシベンジル）カルバメ一卜 7. 7gおよび 2, 4 -チアゾリジンジオン 3. 4gをトルエン 100mlに溶解し、ピペリジン 0. 28gおよび酢酸 0. 24gを加え、 ディーンスターク装置を付して 3時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却した後、 析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗浄した後、 減圧下乾燥し、 ter t-ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル j -2-メトキシ ベンジルカルバメートを得た。次いで得られた tert-ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1， 3-チアゾラン- 5-ィリデン）メチル ] -2-メトキシベンジルカルバメートをジメチル ホルムアミド 80mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 8. 0gを加え、 50度、 15kg/cm2に水素 加圧下で 20時間撹拌した。 触媒を濾過し溶媒を減圧留去した後、 水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン -酢酸ェチル（1 : 1)溶出分画より ter t-ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ - 1, 3-チアゾラ ン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルカルバメート 8. 2gを得た。
】H -匪 R (CDC13) δ： 1. 45 (s, 9H) 3. 1 1 (dd, J=9. 2, 14. 0Hz, 1H) 3. 42 (dd, J=3. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 4. 26 (d, J=6. 0Hz, 2H) 4. 50 (dd, J=3. 6, 9. 2Hz, 1H) 5. 00-5. 08 (m, 1H) 6. 79 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 09-7. 13 (m, 2H) 8. 28-8. 33 (m, 1H) 実施例 26 lb)
Figure imgf000289_0001
ter t-ブチル N-5- [ (2, 4 -ジ才キソ- 1, 3 -チアゾラン- 5-ィル)メチル ] -2-メトキシ ベンジルカルバメート 8. 2gに 4M HC卜 d ioxane 40mlを加え、 1時間撹拌した。 反応 液を濃縮した後、 減圧下乾燥し、 tert-ブチル N-5 - [ (2, 4-ジォキソ -1， 3-チアゾラ ン -5-ィル）メチル ] -2-メ卜キシベンジルァミン塩酸塩 6. 0gを得た。 次いで得られた tert-ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシべ ンジルァミン塩酸塩 0. 20gおよび 2-メトキシ- 4- (トリフルォロメチル)安息香酸 0. 1 5gをジメチルホルムアミド 2. 5mlに溶解し、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. l lm 1、 卜リエチルァミン 0. 10mlを加えた。 室温で 16時間撹拌した後、 反応液を水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル（2： 1)溶出分画より N卜 5- [ (2, 4-ジォキ ソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 2-メトキシ- 4- (トリフ ルォロメチル）ベンズアミド 0. 18gを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1 H) 3. 79 (s, 3H) 3. 97 (s, 3H) 4. 42 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 79 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 08-7. 13 (m, 2H) 7. 37 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 42 (s, 1H) 7. 84 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 64 (t, J=6. OHz, 1H) 12. 02 (brs, 1H) 実施例 262
Figure imgf000290_0001
2 -クロ口- 4-メトキシ安息香酸および tert-ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チ ァゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルァミン塩酸塩を用い、 実施例 261)と 同様の方法で、 N卜 5- [ (2, 4 -ジォキソ- 1, 3-チアゾラン - 5 -ィル）メチル ] -2-メトキ シベンジル -2-クロ口- 4-メトキシベンズアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) «5： 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J-4. 0, 14. OHz, 1 H) 3. 78 (s, 3H) 3. 79 (s, 3H) 4. 2 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 79 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 94-6. 96 (ra, 1H) 7. 06 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 08-7. 13 (m, 2H) 7. 43 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 64 (t, J=6. OHz, 1H) 12. 02 (brs, 1H) 実施例 263
Figure imgf000290_0002
フサル酸および tert-ブチル N- 5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチ ル] -2-メトキシベンジルァミン塩酸塩を用い、 実施例 261)と同様の方法で、 N2 - 5 - [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 5-ブチル - 2-ピリジンカルボキシアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 0. 89 (t, J-7. 2Hz, 3H) 1. 25-1. 33 (m, 2H) 1. 53-1. 60 (m, 2 H) 2. 67 (t, J=8. 0Hz, 2H) 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 42 (d, J=6. 0Hz, 2H) 4. 77 (dd, J -4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 03 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 10 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 8 1 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 95 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 49 (d, J=2. 0Hz, 1H) 8. 89 (t, J=6. 0Hz, 1H) 12. 02 (brs, 1H)
実施例 264
Figure imgf000291_0001
4 -イソプロポキシ安息香酸および tert-ブチル N- 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾ ラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルァミン塩酸塩を用い、 実施例 261)と同様 の方法で、 N1- 5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシべ ンジル- 4-ィソプロポキシベンズァミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1. 26 (d, J=6. OHz, 6H) 2. 99 (dd, J=9. 6, 14 0Hz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 2 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 69 (sept, J
-6. 0Hz, 1H) 4. 79 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 95 (d, J=8.
4Hz, 2H) 7. 03 (s, 1H) 7. 08 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 84 (d, J=8. 4Hz, 2H) 8. 63 (t, J=6. 0Hz, 1H) 12. 02 (brs, 1H)
実施例 265
Figure imgf000291_0002
5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カルボン酸および ter t-ブチル N-5- K2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルァミン塩酸 塩を用い、 実施例 261)と同様の方法で、 N4-5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン - 5- ィル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 5-メチル -2-フエニル- 1, 3-チアゾール -4-カル ボキシアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6)
δ： 2. 61 (s, 3H) 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J= 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 37 (m, 2H) 4. 77 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 08-7. 13 (m, 2H) 7. 46-7. 52 (m, 3H) 7. 90-7. 95 (m, 2H) 8. 61 (m, 1H) 12. 02 (brs, 1H)
実施例 266
Figure imgf000292_0001
4 -フエニル安息香酸および tert-ブチル N- 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン - 5 -ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルァミン塩酸塩を用い、 実施例 261)と同様の方法 で、 N卜 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 4 -フエ二ルペンズアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J=A. 0, 14. OHz, 1 H) 3. 79 (s, 3H) 4. 2 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 77 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d,
J=8. 4Hz, 1H) 7. 08-7. 13 (m, 2H) 7. 39 (t, J=7. 2Hz, 1H) 7. 48 (t, J=7. 6Hz, 2 H) 7. 72 (d, J=7. 6Hz, 2H) 7. 76 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 99 (d, J=8. OHz, 2H) 8. 87
(t, J=6. 0Hz, 1H) 12. 02 (brs, 1H)
実施例 267
Figure imgf000292_0002
4 -フエノキシ安息香酸および ter t -ブチル N - 5 - [ (2, 4 -ジォキソ- 1, 3-チアゾラン -5 -ィル）メチル ] -2-メトキシベンジルァミン塩酸塩を用い、 実施例 261)と同様の方 法で、 N卜 5- [ (2 -ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチル ] -2-メトキシべンジ ル- 4 -フエノキシベンズアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 99 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 42 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 77 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 02 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 05-7. 10 (in, 4H) 7. 20 (t, J-8. OHz, 1H) 7. 43 (t, J=8. 0Hz, 2H) 7. 92 (d, J-8. 8Hz, 2H) 8. 76 "， J=6. OHz, 1H) 12. 02 (brs. 1H) 実施例 268
Figure imgf000293_0001
フサル酸およびェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプ口 ポキシプロパノエートを用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同様の方法で、 3- [3 - ( [ (5-ブチル -2-ピリジル）カルボニル]アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] -2 -ィ ソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 93 (t, J-8. OHz, 3H) 1. 00 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 12 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 31-1. 40 (m, 2H) 1. 56-1. 65 (m, 2H) 2. 66 (t, J=8. OHz, 2H) 2. 88 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J =4 4, 14. OHz, 1H) 3. 53 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 08 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 63 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 80 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 12 (dd, J=2. 4, 8. OHz, 1H) 7. 22 (d, J=2. Hz, 1H) 7. 63 (dd, J=l. 6, 8. 0Hz, 1H) 8. 10 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 35 (d, J=l. 6Hz, 1H)
実施例 269
Figure imgf000293_0002
4 -ィソプロポキシ安息香酸およびェチル 3 - [3- (ァミノメチル) -4-メトキシフエ ニル] -2-イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同 様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- (3- [ (4-イソプロポキシベンゾィル）ァミノ]メチ ル- 4-メトキシフエニル）プロパン酸を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 02 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 34 (d, J=6.
4Hz, 6H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 57
(sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 58 (d, J=6.
OHz, 2H) 4. 59-4. 61 (m, 1H) 6. 55-6. 61 (m, 1H) 6. 80 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 87
(d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 13 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 69 (d, J=8. 8Hz, 2H)
実施例 270
Figure imgf000294_0001
4-フエニル安息香酸およびェチル 3 - [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] -2 -イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同様の方 法で、 2-イソプロポキシ - 3- (4-メトキシ- 3- [ (4-フエ二ルペンゾィル）ァミノ]メチ ルフエニル）プロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 03 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 92 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 58 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 88
(s, 3H) 4. 1 1 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 63 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 68-6. 73 (ra, 1H) 6. 82 (d, J-8. 0Hz, 1H) 7. 15 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 24 (d, J=2. OHz, 1 H) 7. 35-7. 40 (i, 1H) 7. 46 (t, J=7. 2Hz, 2H) 7. 59 (d, J=7. 2Hz, 2H) 7. 64 (d,
J=8. 0Hz, 2H) 7. 82 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 271
Figure imgf000294_0002
4-フエノキシ安息香酸およびェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエニル] - 2 -イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同様の 方法で、 2 -ィソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- [ (4-フエノキシベンゾィル）ァミノ] メチルフエニル）プロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 91 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. , 14. 0Hz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. 0Hz， 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 10 (dd, J =4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 59 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 60-6. 65 (in, 1 H) 6. 81 (d, J=8. 0Hz, 1H) 6. 98 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 03 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 13-7. 18 (m, 2H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 37 (t, J=8. OHz, 2H) 7. 72 (d, J=8. OHz, 2H) 実施例 272
Figure imgf000295_0001
4 -ィソプロピル安息香酸およびェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエ二 ル] - 2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同様 の方法で、 2-イソプロポキシ -3- (3- [ (4-イソプロピルべンゾィル）ァミノ]メチル -4 -メトキシフエ二ル）プロパン酸を得た。
¾一 NMR (CDC13) <5： 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J =6. OHz, 3H) 1. 25 (d, J=6.
0Hz, 6H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 2. 92 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 04 (dd,
J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 66-6. 70 (m, 1H) 6. 81 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 23 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 26 (d, J=8. OHz, 2H)
7. 68 (d, 0Hz, 2H)
実施例 273
Figure imgf000295_0002
2, 4 -ジメトキシ安息香酸およびェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエ二 ル] -2 -イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施例 19d)に続き実施例 19e)と同様 の方法で、 3- (3- [ (2, 4-ヂメトキシベンゾィル）ァミノ]メチル -4-メトキシフエ二 ル) -2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 02 (d, J-6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J-6. 0Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 85
(s, 3H) 3. 88 (s, 3H) 3. 92 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 61-4. 63 (m, 2H) 6. 47 (d, J=2. OHz, 1H) 6. 59 (dd, J-2. 0, 8. 8Hz, 1H) 6. 81 (d, J-8. OH z, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 0, 8. OHz, 1H) 7. 22 (d, 1=2. OHz, 1H) 8. 19 (d, J=8. 8Hz,
1H) 8. 34-8. 39 (m, 1H)
実施例 274
Figure imgf000296_0001
4 -シクロへキシル安息香酸およびェチル 3_ [3- ( [ (tert-ブトキシカルボニル） ァミノ]メチル） -4-メトキシフエ二ル] -2-ィソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (4-シクロへキシルベンゾィル）ァミノ]メチル -4 -メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 454謹 +)
実施例 275
Figure imgf000296_0002
4- (4'-ェチルフエニル）安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert -ブトキシカルボ二 ル）ァミノ]メチル) -4-メトキシフエ二ル] -2 -イソプロポキシプロパノエートを用 レ 実施例 38)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [4- (4'-ェチ ルフエニル）ベンゾィル]ァミノ）メチルフエニル]プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 476 (MH+)
実施例 276
Figure imgf000297_0001
2-ナフ夕レンカルボン酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert-ブトキシカルボニル）ァ ミノ]メチル）-4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実 施例 38)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- [ (2-ナフチルカルボ ニル）ァミノ]メチルフエニル）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 422匪 +)
実施例 277
製造例 277a)
Figure imgf000297_0002
2-クロ口- 4-ヒドロキシ安息香酸 1. 9gをジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、 ョ ゥ化メチル 1. 8gおよび炭酸水素カリウム 1. 2gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順番 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（3 : 1)溶出分画より 2-ク ロロ- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 7gを得た。
製造例 277b)
Figure imgf000297_0003
2 -クロ口- 4-ヒドロキシ安息香酸メチル 0. 25gをジメチルホルムアミド 10mlに溶 解し、 ヨウ化工チル 0. 23gおよび炭酸カリウム 0. 21gを加え、 で 8時間撹拌した。 反 応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順 番で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノ ール 6mlに溶解し、 1N水酸化ナトリウム 3mlを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混 合物を氷冷し、 1N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2-クロ口- 4-ェトキ シ安息香酸 1. 7gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 43 (t, J-7. 2Hz, 3H) 4. 10 (q, J=7. 2Hz, 2H) 6. 84 (dd, J=2. 8, 8. 8Hz, 1H) 6. 99 (d, J=2. 8Hz, 1H) 8. 03 (d, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 277c)
Figure imgf000298_0001
2-クロ口- 4-エトキシ安息香酸および 3- [3- (〖（ter卜ブトキシカルポニル）アミ ノ]メチル ) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施 例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-ェトキシベンゾィル）ァミノ]メチル - 4- メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 450 ( ）
実施例 278
製造例 278a)
Figure imgf000298_0002
2-クロ口- 4-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヨウ化プロピルを用い、 製造例 277 b)と同様の方法で、 2-クロ口- 4-プロポキシ安息香酸を得た。
Έ-匪 R (CDC13) δ： 1. 05 (t, J =7. 2Hz, 3H) 1. 80-1. 86 (m, 2H) 3. 98 (t, J=6. 4Hz, 2H) 6. 84 (dd, J=2. 8, 8. 8Hz, 1H) 6. 99 (d, J=2. 8Hz, 1H) 8. 03 (d, J=8. 8Hz, 1H) 実施例 278b)
Figure imgf000298_0003
2-ク口口- 4-プロポキシ安息香酸および 3- [3- ( [ (tert-ブトキシカルボニル）アミ ノ]メチル ) -4-メトキシフエ二ル] - 2 -イソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施 例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-プロポキシベンゾィル）ァミノ]メチル- 4 -メトキシフエ二ル) -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5： 1. 03 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 04 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. OH z, 3H) 1. 76- 1. 85 (m, 2H) 2. 91 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 06 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 57 (sept, J-6. 0Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 3. 92 (t, J=6. 4Hz, 2H) 4. 10 (dd, J=4. 4, 8. 0Hz, 1H) 4. 61 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 80-6. 89 (m, 3H) 6. 95-7. 02 (m, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 24 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 74 (d, J=8. 8Hz, 1H) 実施例 279
製造例 279a)
Figure imgf000299_0001
2ーク口口- 4—ヒドロキシ安息香酸メチルおよびョゥ化ィソプロピルを用い、 製造 例 277b)と同様の方法で、 2-クロ口- 4-イソプロポキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 37 (d, J=6. OHz, 6H) 4. 62 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 6. 81 (dd, J=2. 8, 8. 8Hz, 1H) 6. 99 (d, J=2. 8Hz, 1H) 8. 02 (d, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 279b)
Figure imgf000299_0002
2ーク口口—4—ィソプロポキシ安息香酸および 3- [3- ( [ (ter t-ブトキシカルボニル） ァミノ〗メチル） -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパノエ一トを用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-ク□□- 4-イソプロポキシベンゾィル）アミ ノ]メチル -4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 464 (ΜΗ+)
実施例 280
製造例 280a)
Figure imgf000300_0001
2 -クロ口- 4-ヒドロキシ安息香酸メチルぉよび臭化シクロべンチルを製造例 277 b)と同様の方法で、 2-クロ口- 4-シクロペンチルォキシ安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 76- 1. 98 (m, 8H) 4. 78-4. 82 (m, 1H) 6. 81 (dd, J=2. 8, 8. 8H z, 1H) 6. 99 (d, J=2. 8Hz, 1H) 8. 02 (d, J二 8. 8Hz, 1H)
実施例 280b)
Figure imgf000300_0002
2-ク口口- 4-シク口ペンチルォキシ安息香酸および 3- [3- ( [ (ter t-ブトキシカル ポニル）ァミノ]メチル）-4-メトキシフエ二ル] -2 -イソプロポキシプロパノエート を用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-シクロペンチルォキシべ ンゾィル）ァミノ〗メチル -4-メ卜キシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得 た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 03 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 72-1. 95 (m, 8H) 2. 91 (dd, J=8. 0, 14. OHz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 4, 8. OHz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz,
2H) 4. 74-4. 77 (m, 1H) 6. 79 —6. 86 (m, 3H) 6. 95-7. 01 (m, 1H) 7. 14 (dd, J=2.
0, 8. 0Hz, 1H) 7. 24 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 73 (d, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 281
製造例 281a)
Figure imgf000300_0003
4 -クロ口- 2-ヒドロキシ安息香酸 5. 0gをジメチルホルムアミド 25mlに溶解し、 ョ ゥ化工チル 14. 5gおよび炭酸カリウム 12gを加え、 70°Cで 8時間撹拌した。 反応液を 水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水の順番で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（2 : 1)溶出分画より、 4-クロ 口- 2-エトキシ安息香酸ェチル 3. 8gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 48 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 59 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 10 (a, J=7. 2Hz, 2H) 4. 33 (q, J=7. 2Hz, 2H) 6. 92 (d, J=2. 0Hz, 1H) 6. 94 (dd, J-2. 0, 8. 8 Hz, 1H) 7. 73 (d, J=8. 8Hz, 1H)
製造例 28 lb)
0
4 -クロ口- 2-ェトキシ安息香酸ェチル 0. 2gをメ夕ノール 5mlに溶解し、 1N水酸化ナ トリウム 2mlを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸で中和し た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去して 4-クロ口- 2-ェトキシ安息香酸 0. 20gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ： 1. 59 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 33 (q, J=7. 2Hz, 2H) 7. 04 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 13 (dd, J=2. 0, 8. 8Hz, 1H) 8. 13 (d， J=8. 8Hz, 1H)
実施例 281c)
Figure imgf000301_0001
4-ク口ロ- 2-ェトキシ安息香酸および 3- [3- ( [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミ ノ]メテル) - 4-メトキシフエ二ル] - 2 -イソプロポキシプロパノエー卜を用い、 実施 例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (4-クロ口- 2-エトキシベンゾィル）ァミノ]メチル- 4 - メ卜キシフェニル) -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
実施例 282 製造例 282a)
Figure imgf000302_0001
2, 4-ジヒドロキシ安息香酸およびヨウ化工チルを製造例 281 a) に続き、 製造例 28 l b)と同様の方法で、 2, 4-ジエトキシ安息香酸を得た。
】H - NMR (CDC13) <5： 1. 45 (t, J-7. 2Hz, 3H) 1. 56 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 10 (q, J=7. 2Hz, 2H) 4. 28 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 6. 5】 （d, J=2. 0Hz, 1H) 6. 62 Jdd, 1=2. 0, 8. 8 Hz, 1H) 8. 12 (d, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 282b)
Figure imgf000302_0002
2, 4-ジエトキシ安息香酸および 3- [3- ( [ (tert -ブトキシカルポニル）ァミノ]メチ ル) -4-メトキシフエ二ル] -2-イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 38)と 同様の方法で、 3- (3- [ (2, 4-ジェトキシベンゾィル）ァミノ]メチル- 4-メトキシフエ 二ル) - 2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 460麵っ
実施例 283
製造例 283a)
Figure imgf000302_0003
2 -ヒドロキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 0. 80gをジメチルホル ムアミド 8mlに溶解し、 ヨウ化工チル 0. 78gおよび炭酸カリウム 0. 69gを加え、 70で で 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N 塩酸、 飽和食塩水の順番で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチ ル（5 : 1)溶出分画より、 2-エトキシ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 0. 60 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) <5： 1. 57 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 22 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 7. 22 (s, 1H) 7. 29 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 93 (d, J-8. 0Hz, 1H) 10. 50 (s, 1H)
製造例 283b)
Figure imgf000303_0001
2-ェトキシ- 4- (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 0. 60gをジメチルスルホ キシド 5m】とリン酸ニ水素ナトリゥム 67mg水溶液（1ml)に溶解し、 亜塩素酸ナトリゥ ム 0. 35 g水溶液 (3ml)を滴下した。 室温で 12時間撹拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチ ル（2 : 1)溶出画分より 2-エトキシ -4- (トリフルォロメチル)安息香酸 55gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 61 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 40 (q, J=7. 2Hz, 2H) 7. 28 (s, 1H) 7. 40 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 30 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 283c)
Figure imgf000303_0002
2 -ェトキシ -4- (トリフルォロメチル)安息香酸および 3- [3- ( [ (te r t-ブトキシカ ルポニル）ァミノ]メチル ) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエ一 卜を用い、実施例 38)と同様の方法で、 3- [3 ( [2-エトキシ- 4 - (トリフルォロメチル) ベンゾィル]アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 48 麵 +) 実施例 284
製造例 284a)
Figure imgf000304_0001
2 -ヒドロキシ -4- (トリフルォロメチゾレ）ベンズアルデヒドおよびヨウ化プロピル を用い、 製造例 283a)と同様の方法で、 2-プロポキシ -4- (トリフルォロメチル）ベン ズアルデヒドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 11 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 88—1. 96 (m, 2H) 4. 10 (t, J=7. 2Hz, 2H) 7. 22 (s, 1H) 7. 29 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 93 (d, J=8. 0Hz, 1H) 10. 50 (s, 1H) 製造例 284b)
Figure imgf000304_0002
2 -プロポキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドを用い、 製造例 283b)と 同様の方法で、 2-プロポキシ -4- (トリフルォロメチル)安息香酸を得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 1. 15 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 94-2. 04 (m, 2H) 4. 30 (t, J-7. 2Hz, 2H) 7. 28 (s, 1H) 7. 40 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 30 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 284c)
Figure imgf000304_0003
2-プロポキシ -4- (卜リフルォロメチル)安息香酸および 3- [3 - ( [ (tert-ブトキシ 力ルポニル）ァミノ）メチル) -4 -メトキシフエニル】 -2-ィソプロポキシプロパノエ —卜を用い、 実施例 38)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [2- プロポキシ -4- (トリフルォロメチソレ）ベンゾィル]アミノメチル）フエニル]プロパ ン酸を得た。
MS m/e (ESI) 498謹 +)
実施例 285
製造例 285a)
Figure imgf000305_0001
4-プロモ安息香酸およびェチル 3- [3- (アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル] - 2 - イソプロポキシプロパノエートを用い、 実施例 19d)と同様の方法で、 ェチル 3- [- 3_ ( [4-プロモベンゾィル]ァミノ）メチル ] -4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシ プロパノエートを得た。 次いで、 得られたェチル 3- [-3- ( [4-ブロモベンゾィル]ァ ミノ）メチル ] -4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパノエート 1. lg、 ビス (ピナコラート） ジポロン 0. 64g、 1,卜ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン ジクロロパラジウム 56mgおよび酢酸カリウム 0. 68gをジメチルスルホキシド 20mlに 溶解し、 窒素雰囲気下 80でで 1時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸 ェチルおよび水を加え、 セライト濾過し、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（1： 1)溶出分 画よりェチル 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [4 - (4, 4, 5, 5-テトラメチル -1， 3, 2-ジォキサボロラン- 2 -ィル）ベンゾイソレ]アミノメチリレ）フエ二ゾレ]プロパノエ一 ト 1. 23gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (t, J=6. 4Hz, 3H) 1. 14 (d, J=6. 4Hz, 3H) 1. 21-1. 27 (m, 3H) 1. 35 (s, 12H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 2. 94 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 50 (sept, J=6. Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 02 (dd, J=4 8, 8. 4Hz, 1H) 4. 1 4-4. 19 (m, 2H) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 65-6. 70 (m, 1H) 6. 81 (d, J-8. 4Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 2 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 73 (d, J=8. 0Hz, 2 H) 7. 85 (d, J=8. 0Hz, 2H) 実施例 285b)
Figure imgf000306_0001
ェチル 2 -イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [4- (4, 4, 5, 5-テ卜ラメチル- 1, 3, 2 -ジォキサボロラン- 2-ィル)ベンゾィ レ]アミノメチリレ）フエニル]プロパノエー卜 5 3mg、 4-ブロモフルォロベンゼン 21mg、 1,卜ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口 センジクロロパラジウム 5. 7mgおよび炭酸カリウム 55mgをジメトキシェタン 1. 5ml に溶解し、 窒素雰囲気下 80でで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 セ ライト濾過し、 母液を減圧留去した。 残渣をエタノール 2ralに溶解し、 1N水酸化ナ トリウム lmlを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を濃縮した後、 逆相系のカラムで溶出溶媒として水ーァセトニ トリルートリフルォ口酢酸系を用いた HPLCにて精製し 2-ィソプロポキシ -3-4- [メ トキシ -3- ( [4- (4'-フルオロフェニル）ベンゾィル]ァミノ）メチルフエニル]プロパ ン酸 19mgを得た。
MS m/e (ESI) 466 (MH+)
実施例 286
Figure imgf000306_0002
ェチル 2 -イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [4- (4, 4， 5, 5-テトラメチル -1, 3, 2 -ジォキサボ口ラン- 2-ィル）ベンゾィル]アミノメチル)フェニル]プロパノエート および 4 -プロモクロロベンゼンを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソプロボ キシ- 3- 4- [メトキシ- 3- ( [4- (4'-クロ口フエニル）ベンゾィル]ァミノ）メチルフエ二 ル]プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 482圆+) 実施例 287
Figure imgf000307_0001
ェチル 2-イソプロポキシ -3- [4-メトキシ -3- ( [4- (4, 4， 5, 5-テトラメチル- 1, 3， 2 -ジォキサボロラン- 2-ィゾレ）ベンゾィル]ァミノメチル）フエニル]プロパノエー卜 および 2 -プロモクロロベンゼンを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソプロボ キシ- 3- 4- [メトキシ -3- ( [4- (2，-クロロフェニル）ベンゾィル]ァミノ）メチルフエ二 ル]プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 482 (MH+)
実施例 288
Figure imgf000307_0002
ェチル 2-イソ.プロポキシ -3- [4 -メトキシ- 3- ( [4- (4, 4, 5, 5-テトラメチル- 1, 3, 2 -ジォキサボ口ラン- 2-ィル）ベンゾィル]アミノメチル）フエニル]プロパノエート および 4-ブロモア二ソールを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ - 3- 4- [メトキシ -3 -（[4- (4'-メトキシフエ二ル）ベンゾィル]ァミノ）メチルフエ二 ル]プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
実施例 289
Figure imgf000307_0003
ェチル 2-イソプロポキシ -3- [4 -メ卜キシ- 3- ( [4 -（4, 4, 5, 5-テトラメチル- 1， 3, 2 -ジォキサボロラン- 2-ィル）ベンゾィル]ァミノメチル）フエニル]プロパノエ一ト および 4-ブロモベンゾトリフルオリドを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソ プロポキシ -3-4- (メトキシ -3- [ (4- [4'- (トリフルォロメチル）フエニル]ベンゾィ ル）ァミノ]メチルフエニル）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 516固 +)
実施例 290
Figure imgf000308_0001
ェチル 2 -イソプロポキシ -3- [4-メトキシ- 3- ( [4- (4， 4, 5, 5-テトラメチル- 1, 3, 2 -ジォキサボロラン- 2-ィル）ベンゾィリレ]アミノメチル）フエニル]プロパノエート および 2-ブロモチアゾールを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ - 3 - [4-メトキシ- 3- [ ( [4- (1， 3-チアゾール- 2 -ィル）ベンゾィル]ァミノ)メチル]フ ェニル）プロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 455 (MH+)
実施例 291
Figure imgf000308_0002
ェチル 2-イソプロポキシ -3 - [4-メトキシ -3- ( [4 -（4, 4, 5, 5 -テトラメチル -1, 3, 2 -ジォキサボロラン- 2-イソレ）ベンゾイ レ]アミノメチリレ）フエ二リレ）プロパノエート および 2-ブロモピリジンを用い、 実施例 285)と同様の方法で、 2-イソプロポキシ -3 - [4 -メトキシ- 3- [ ( [4- (2-ピリジル）ベンゾィル]ァミノ）メチル]フエニル）プロパ ン酸を得た。
MS m/e (ESI) 449 (MH+)
実施例 292
製造例 292a)
Figure imgf000309_0001
4 -ブロモ -2-クロ口安息香酸 1. Ogを用い、 製造例 277a) に続き、 製造例 285)と同 様の方法で、 メチル 2-クロ口- 4- (4， 4, 5, 5-テトラメチル- 1, 3, 2-ジォキサボロラン - 2-ィル）ベンゾェ一卜 0. 91gを得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 1. 25 (s, 6H) 1. 36 (s, 6H) 1. 14 (d， J=6. 4Hz, 3H) 3. 94 (s, 3 H) 7. 70 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 79 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 84 (s, 1H)
製造例 292b)
Figure imgf000309_0002
メチル 2-ク口口- 4 - (4, 4, 5, 5-テ卜ラメチル- 1， 3, 2 -ジォキサポ口ラン -2-ィル）ベ ンゾエート 0. 30g、 ブロモベンゼン 0. 19g、 1，卜ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口センジクロロパラジウム 57mgおよび炭酸カリウム 0. 55gをジメトキシェタン 15ml に溶解し、 窒素雰囲気下 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸 ェチルおよび水を加え、 セライト濾過し、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（5： 1)溶出分 画より 2-クロ口- 4-フエニル安息香酸メチルを得た。 次いで得られた 2-クロ口- 4 -フ ェニル安息香酸メチルをメタノ一ル 4mlに溶解し、 1N水酸化ナトリゥム 2ralを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去して 2-クロ口- 4-フエニル安息香酸 0. 12gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 7. 44-7. 52 (m, 3H) 7. 56-7. 63 (m, 3H) 7. 73 (d, J= l. 6Hz, 3H) 8. 05 (d, J=8. 0Hz, 1H) 実施例 292c)
Figure imgf000310_0001
2-ク口口- 4-フエニル安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert-ブトキシカルボ二 ル）ァミノ]メチル） -4 -メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパノエートを用 レ、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-フエ二ルペンゾィル）ァミノ] メチル- 4-メトキシフエ二ル) -2-ィソプロポキシプロパン酸を得た。
Figure imgf000310_0002
実施例 293
製造例 293a)
Figure imgf000310_0003
メチル 2-クロ口- 4- (4, 4, 5, 5-テトラメチル- 1, 3, 2-ジォキサボロラン- 2-ィル）ベ ンゾエートおよび 4 -プロモクロロベンゼンを用い、 製造例 292b)と同様の方法で、 2 -ク口口- 4- (4，-ク口口フエニル）安息香酸を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ： 7. 54 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 72 (dd, J=l. 6, 8. 0Hz, 2H) 7. 78 (d, J=8. 8Hz, 2H) 7. 84 (d, J=l. 6Hz, 2H) 7. 87 (d, J-8. 0Hz, 1H)
実施例 293b)
Figure imgf000310_0004
2ーク口口— 4 —ク口口フエニル)安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert-ブトキ シカルボニル）ァミノ]メチル) -4 -メトキシフエ二ル] - 2- ェ一トを用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [2-クロ口- 4- (4'-クロ口フエニル) ベンゾィル]アミノメチル) -4-メ卜キシフエニル] -2-ィソプロポキシプロパン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 516 (MH+)
実施例 294
製造例 294a)
Figure imgf000311_0001
メチル 2-クロ口- 4- (4, 4, 5, 5-テ卜ラメチル- 1, 3, 2-ジォキサボロラン- 2-ィル）ベ ンゾェ一トおよび 4-ブロモトルエンを用い、 製造例 292b)と同様の方法で、 2-クロ 口 _4_ (4'-メチルフエニル)安息香酸を得た。
'H-NMR Cl^ (5： 2. 42 (s, 3H) 7. 29 (d, J=8. OHz, 2H) 7. 52 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 56 (dd, J=l. 6, 8. 4Hz, 1H) 7. 71 (d, J=l. 6Hz, 1H) 8. 09 (d, J=8. 4Hz, 1H) 実施例 294b)
Figure imgf000311_0002
2 -クロ口- 4- (4'-メチルフエニル)安息香酸およびェチル 3 - [3- ( [ (tert-ブトキ シカルポニル）ァミノ]メチル) -4-メトキシフエニル] -2 -ィソプロポキシプロパノ エートを用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [2-クロロ- 4- (4'-メチルフエニル) ベンゾィル]アミノメチル）- 4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 496 (MH+)
実施例 295
製造例 295a)
Figure imgf000312_0001
4-クロ口- 2-エトキシ安息香酸ェチル 0. 50g、 フエニルボロン酸 0. 31 g、 1，卜ビス (ジフエニルホスフィノ） フエ口センジクロロニッケル 85mgおよびリン酸カリウム 1. 4gをジォクサン 8mlに溶解し、 窒素雰囲気下 95でで 1時間撹拌した。 反応液を室温 まで冷却した後、 酢酸ェチルおよび水を加え、 セライト濾過し、 母液を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン - 酢酸ェチル (9 : 1)溶出分画より 2-エトキシ- 4-フエニル安息香酸ェチルを得た。 次い で得られた 2-エトキシ- 4-フエニル安息香酸ェチルをエタノール 4mlに溶解し、 1N水 酸化ナトリウム 2mlを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 IN塩酸で 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 2-エトキシ -4-フエニル安息香酸 0. 22gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ 1. 61 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 42 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 7. 21 (d, J= l. 6Hz, 1H) 7. 36 (dd, J二 1. 6， 8. 4Hz, 1H) 7. 43-7. 51 (m, 3H) 7. 59-7. 61 (m, 1H) 8. 25 (d, J=8. 4Hz, 1H)
実施例 295b)
Figure imgf000312_0002
2-ェトキシ- 4-フエニル安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (te r t-ブトキシカルボ ニル）ァミノ]メチル) -4-メトキシフエ二ル] - 2-イソプロポキシプロパノエートを 用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [ (2-エトキシ- 4-フエ二ルペンゾィル）ァ. ノ]メチル -4-メトキシフエ二ル) -2-イソプロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 492随+) 実施例 296
製造例 296a)
Figure imgf000313_0001
4-クロロ-2-エトキシ安息香酸ェチルおよび 4-フルォロベンゼンボロン酸を用い、 製造例 295)と同様の方法で、 2-エトキシ -4- (4'-フルオロフェニル)安息香酸を得た c 'Η - NMR (CDC13) δ： 1. 61 (t, J=7. 2Hz, 3H) 4. 42 (q, J=7. 2Hz, 2H) 7. 15-7. 20 (m, 3H) 7. 30 (dd, J=l. 6, 8. 0Hz, 1H) 7. 55-7. 59 (m, 2H) 8. 24 (d, J=8. 0Hz, 1H) 実施例 296b)
Figure imgf000313_0002
2-エトキシ- 4- (4'-フルオロフェニル)安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert-ブ トキシカルポニル）ァミノ]メチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロ パノエ一トを用い、 実施例 38)と同様の方法で、 3- (3- [2-エトキシ- 4- (4'-フルォロ フエニル）ベンゾィル]アミノメチル) -4-メトキシフェニル] -2-ィソプロポキシプ 口パン酸を得た。
MS m/e (ESI) 510 (MH+)
実施例 297
製造例 297a)
Figure imgf000313_0003
4-ク口口- 2-エトキシ安息香酸ェチルおよび 4-メ '酸を用い、 製造例 295と同様の方法で、 2-エトキシ -4- (4'-メトキシフエ二ル)安息香酸を得た。 'H-NMR (CDC13) (5： 1. 61 (t, 1=1. 2Hz, 3H) 3. 87 (s, 3H) 4. 41 (q, J=7. 2Hz, 2H) 7. 01 (d, J =8. 0Hz, 2H) 7. 17 (d, J=l. 6Hz, 1H) 7. 31 (dd, J=l. 6, 8. 4Hz, 1H) 7. 55 (d, J=8. 0Hz, 2H) 8. 22 (d, J=8. 4Hz, 1H)
実施例 297b)
Figure imgf000314_0001
2 -エトキシ- 4- (4'-メトキシフエニル)安息香酸およびェチル 3- [3- ( [ (tert -ブ トキシカルポニル）ァミノ]メチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロ パノエートを用い、 実施例 38と同様の方法で、 3- (3- [2-エトキシ -4- (4'-メトキシフ ェニル）ベンゾィル]アミノメチル) -4-メトキシフエニル] -2-ィソプロポキシプロ パン酸を得た。
MS m/e (ESI) 522 (MH+)
実施例 298
Figure imgf000314_0002
実施例 218と同様の方法で、 3- [3- ( [2-フルオロ- 4- ィル]アミノメチル) - 4-メトキシフエ二ル] - 2-プロポキシプロパン酸を得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 0. 86 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 51-1. 61 (m, 2H) 2. 97 (dd, J=8. 0, 14 0Hz, 1H) 3. 07 (dd, J-4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 35 (dt, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 50
(dt, J=6. 4, 8. 8Hz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 04 (dd, J=4. , 8. 0Hz, 1H) 4. 64 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. 0Hz, 〗H) 7. 38 (d, J=12. 0Hz, 1H) 7. 37-7. 5 (m, 1H) 1 52 (d, J=8. 0Hz, 1 H) 8. 23 (t, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 299
Figure imgf000315_0001
実施例 218と同様の方法で、 3- (3- [ (4-クロ口- 2-フルォ口べンゾィル）ァミノ]メ チル— 4_メトキシフエニル) -2-プロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
実施例 300
Figure imgf000315_0002
実施例 218と同様の方法で、 3- [4-メトキシ -3- ( [ (5-メチル - 2-フエニル- 1, 3-チア ゾ一ル -4-ィル）カルボニル]アミノメチリレ）フエ二ル] - 2-プロポキシプロパン酸を 得た。
MS m/e (ESI) 469 (MH+)
実施例 301
Figure imgf000315_0003
実施例 218と同様の方法で、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-プロボキシ）ァミノ]メチル -4-メ トキシフエ二ル) -2-プロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 64 (MH+)
実施例 302
ィ
Figure imgf000315_0004
ル]アミノメチル) -4-メトキシフエ二ル]
MS m/e (ESI) 490 (MH+) 実施例 303
Figure imgf000316_0001
実施例 218と同様の方法で、 3 -（3 - [ (4-：
-4-メトキシフエ二ル) -2-プロポキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
実施例 304
Figure imgf000316_0002
実施例 218と同様の方法で、 3- 3- [ ( [2- (2-ク α口フエ二ル) - 5-メチル -1, 3-チアゾ —ル- 4-ィル]力ルポニルァミノ）メチル ] -4-メトキシフエニル -2-プロポキシプロ パン酸を得た。
MS m/e (ESI) 503 (MH+)
実施例 305
Figure imgf000316_0003
実施例 218と同様の方法で、 3- 4-メトキシ- 3- [ ( [5-メチル -2- (4-メチルフエニル) -1, 3-チアゾール -4-ィル]カルボニルァミノ）メチル]フエニル -2-プロポキシプロ パン酸を得た。
MS ra/e (ESI) 483歸"
実施例 306
Figure imgf000316_0004
実施例 218と同様の方法で、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル- 4- メトキシフエニル) -2-ェトキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 426幅"
害施例 307
Figure imgf000317_0001
実施例 218と同様の方法で、 2-エトキシ- 3- [4-メトキシ- 3- ( [ (5-メチル -2-フエ: ル -1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル]プロパン酸を得 た。
MS m/e (ESI) 455 (ΜΗ+)
実施例 308
Figure imgf000317_0002
実施例 218と同様の方法で、 3- (3- [ (2, 4-ジクロロべンゾィル）ァミノ]メチル - 4- メトキシフエ二ル) - 2-イソブトキシプロパン酸を得た。
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
実施例 309
Figure imgf000317_0003
実施例 218と同様の方法で、 2-イソブトキシ- 3- [4-メトキシ- 3- ( [ (5-メチル -2 -フ ェニル - 1, 3-チァゾール -4-ィル）カルボニル]アミノメチル）フエニル]プロパン酸 を得た。
MS m/e (ESI) 483麵"
実施例 310
Figure imgf000318_0001
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [4-メトキシ-3- ( [4- (トリフルォロメ トキシ）ベンゾィル]アミノメチフレ）ベンジル]ブ夕ノイツクァシッドを得た。
<5： 0. 94 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 51-1. 71 (m, 2H) 2. 51-2. 58 (m, 1H) 2. 70 (dd, J
=5. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 4. 57 (d, J=5.
6Hz, 2H) 6. 75 (t, J=5. 6Hz, 1H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 09 (dd, J=2. 0, 8. 4H z, 1H) 7. 15 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 23 (d, 8. 4Hz, 2H) 7. 79 (dt, J=2. 0, 8. 4Hz, 2H) 実施例 311
Figure imgf000318_0002
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (4-メトキシ -3- [ (2-ナフチルカルボ二 リレ）ァミノ]メチルベンジル） ブ夕ノイツクァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 96 (t, J=7. 2Hz, 3H) 2. 53-2. 62 (m, 1H) 2. 73 (dd, J=5. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=8. 6, 14. 0Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=8. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 8 7 (s, 3H) 4. 64 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 85 (t, J=6. 0Hz, 1 H) 7. 10 (dd, 2. 2, 8. 4Hz, 1H) 7. 22 (d， J=2. 2Hz, 1H) , 7. 4-7. 58 (m, 2H) 7. 78 —7. 94 (m, 4H) 8. 27 (s, 1H)
実施例 312
Figure imgf000318_0003
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [4-メトキシ- 3- ( [ (卜メチル -1H-2-ィ ンドリル）カルボニル]アミノメチル）ベンジル〗 ブタノイツクアシッドを得た。 'H-NMR (CDCU) δ： 0. 95 (t, J-7. 2Hz, 3H) 1. 51-1. 62 (m, 2H) 2. 53-2. 62 (m, 1H)
2. 72 (dd, J=6. , 14. 0 Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=4. , 14. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 04 (s, 3H) 4. 57 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 77 (t, J=5. 6Hz, 1H) 6. 79-6. 83 (ID, 2
H) 7. 06-7. 18 (in, 3H) 7. 7-7. 33 (m, 1H) 7. 37 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 61 (d, J=8. 0Hz, 1H)
実施例 313
Figure imgf000319_0001
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (3- [ (2, 4-ジメトキシベンゾィル）アミ ノ]メチル -4-メトキシベンジル） ブタノイツクァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0. 94 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 50-1. 71 (m, 2H) 2. 49-2. 58 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=6. 0, 14. 0 Hz, 1H) 2. 86 (dd, J=4. , 14. 0Hz, 1H) 3. 84 (s, 3H) 3. 86 (s, 3H) 3. 90 (s, 3H) 4, 59 (d， J=6.り Hz, 1H) 4, 60 (d, J=6. 0Hz, 1H) 6. 4 6 (d, J=2. 4Hz, 1H) 6. 58 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) 6. 78 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 05
(dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 17 (d, J=2. Hz, 1H) 8. 16 (d, J=8. 8Hz, 1H) 8. 35 (t, J=6. 0Hz, 1H)
実施例 314
Figure imgf000319_0002
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [3- ( [ (5-プチル- 2-ピリジル）カルボ二 ル]アミノメチル) -4-メトキシベンジル] ブタノィックァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) <5： 0. 90-1. 00 (m, 6H) 1. 30-1. 42 (i, 2H) 1. 50-1. 71 (m, 4H) 2. 5 0-2. 59 (m, 1H) 2. 65 (t, J=8. 0Hz, 2H) 2. 70 (dd, J=6. , 14. 0Hz, 1H) 2. 86 (d d, J=8. , 14. 0Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 61 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 78 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 06 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 17 (d, J=2. 4Hz, 1H) 7. 62 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 8. 10 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 35 (d, J=2. 0Hz, 1H) 8. 42 (t, J=6. 4Hz, 1H) 実施例 315
3 1フ
Figure imgf000320_0001
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (4-メトキシ -3- [ (2， 4, 5-トリメトキシ ベンゾィル）ァミノ]メチルベンジル） ブ夕ノイツクァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 0. 93 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 50-1. 70 (m, 2H) 2. 50-2. 58 (in, 1H) 2. 69 (dd, J=6. 0, 13. 6Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 3. 88 (s, 3H) 3. 91 (s, 3H) 3. 92 (s, 3H) 4. 60 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 49 (s, 1H) 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 06 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 17 (d， J=2, 0Hz, 1H) 7. 7 5 (s, 1H) 8. 45 (t, J=6. 0Hz, 1H)
実施例 316
Figure imgf000320_0002
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (3- [ (2, 4-;
メチル -4-メトキシベンジル） ブ夕ノイツクァシッドを得た。
•H-NMR (CDC13) δ： 0. 94 (t, 】=7. 2Hz, 3H) 1. 50-1. 71 (m, 2H) 2. 31 (s, 3H) 2. 36
(s, 3H) 2. 50-2. 59 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=6. 6, 14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J-8. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 4. 54 (d, J=6. 0Hz, 1H) 4. 55 (d, J=6. 0Hz, 1H) 6. 29 (t, 1=6. 0Hz, 1H) 6. 78 (d, J=8. 6Hz, 1H) 6. 98 (d, J=7. 6Hz, 1H) 7. 00 (s, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 0, 8. 6Hz, 1H) 7. 18 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 24 (d, J=7. 6Hz, 1H) 実施例 317
Figure imgf000320_0003
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [4-メトキシ -3- ( [ (5-メチル -2-ピラジ ：ル）力ルポニル]アミノメチル）ベンジル] ブ夕ノイツクアシッドを得た。 'H-NMR (CDC13) δ 0. 94 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 50-1. 70 (m, 2H) 2. 50-2. 58 (m, 1H) 2. 69 (dd, J=6. 8, 14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 61 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 79 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 1 5 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 21 (t, J=6. OHz, 1H) 8. 36 (s, 1H) 9. 26 (s, 1H)
害施例 318
Figure imgf000321_0001
実施例 1(3)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (4-メトキシ- 3- [ (2-キノリル力ルポ二 ル）ァミノ】 メチルベンジル） ブ夕ノイツクァシッドを獰た。
'H-NMR (CDC13) <5： 0. 93 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 50-1. 70 (m, 2H) 2. 51-2. 60 (m, 1H) 2. 70 (dd, J=6. 4, 13. 4Hz, 1H) 2. 89 (dd, J=8. 6, 13. Hz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 68 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 80 (d, J=8. 2Hz, 1H) 7. 07 (dd, J=2. 2, 8. 2Hz, 1H) 7. 2 1 (d, J=2. 2Hz, 1H) 7. 69 (t, J =8. OHz, 1H) 7. 76 (t, J =8. OHz, 1H) 7. 97 (d, J=8. 0 Hz, 1H) 8. 01 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 62 (s, 1H) 8. 67 (t, J=6. 4Hz, 1H) 9. 15 (s, 1H) 実施例 319
Figure imgf000321_0002
実施例 1(1)、 le)と同様の方法で処理し、 2- (4-メ卜キシ- 3- [ (6-キノリル力ルポ二 Jレ）ァミノ] メチルベンジル） ブ夕ノイツクアシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 91 (t, J=7. 6Hz, 3H) 1. 47-1. 70 (in, 2H) 2. 47-2. 56 (m, 1H) 2. 69 (dd, J=6. 0, 14. OHz, 1H) 2. 84 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 57 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 75 (d, J=8. OHz, 1H) 6. 84 (t, J=6. OHz, 1H) 7. 05 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 17 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 34 (dd, J=4. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 88 (dd, J=2. 0, 8. 8Hz, 1H) 7. 96 (t, J=8. 8Hz, 1H) 8. 06 (d, J=8. Hz, 1H) 8. 10 (s, 1H) 8. 86 (d, 1=2. 8Hz, 1H)
実施例 320
Figure imgf000322_0001
2- (3- [ (2, 6-ジフルォ口- 4 -メ z一 4—メトキシベン ジル） ブ夕ノイツクァシッドを得た。
Ή-N R (CDCI3) δ 0. 95 J=7. 6Hz, 3H) 1. 53-1. 71 (m, 2H) 2. 52-2. 59 (m, 1H) 2.
70 (dd, J=6. 6, 14. 0Hz, 1H) 2. 88 (dd, J=8. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 3. 83 (s, 3H) 4. 57 (d, J=5. 6Hz, 1H) 4. 57 (d, J=5. 6Hz, 1H) 6. 44 (s, 1H) 6. 46 (s, 1H) 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 07 (dd, J=2. 0, 8. 0Hz, 1H) 7. 17 (d, J=2. 0Hz, 1H) 害施例 3^1
Figure imgf000322_0002
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [4-メトキシ- 3- ( [ (5-メトキシピリジ ル- 2-ピリジル）力ルポニル] アミノメチル）ベンジル] ブ夕ノイツクアシッドを得 た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 93 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 48-1. 70 (m, 2H) 2. 48-2. 57 (m, 1H)
2. 69 (dd, J=6. 6, 13. 6Hz, 1H) 2. 87 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 3.
89 (s, 3H) 4. 59 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 1H) 7. 06 (dd, J=2. 0, 8.
0Hz, 1H) 7. 16 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 26 (dd, J-3. 2, 8. 4Hz, 1H) 8. 14 (d， J=8.
Hz, 1H) 8. 19 (d, J=3. 2Hz, 1H) 8. 30 (t, J=6. 0Hz, 1H)
実施例 322
Figure imgf000322_0003
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [3- ( [ (3, 5-ジクロロ- 2-ピリジル）カル ボニル] ァミノメチル) - 4 -メトキシベンジル]ブ夕ノイツクァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 0. 94 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 51-1. 70 (m, 2H) 2. 50-2. 59 (m, 1H) 2. 69 (dd, J=6. 4, 13. 6Hz, 1H) 2. 87 (dd, J=8. 4, 13. 6Hz, 1H) 3. 85 (s, 3H) 4. 57 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 78 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 07 (dd, J=2. 2, 8. 4Hz, 1H) 7. 16 (s, 1H) 7. 82 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 09 (t, J=6. 4Hz, 1H) 8. 40 (d, J=2. OHz, 1H) 実施例 323
Figure imgf000323_0001
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2- [3- ( [ (4-クロ口べンゾ [b]フラン- 7 -ィ ル） 力ルポニル] アミノメチル) - 4-メトキシベンジル] ブ夕ノイツクアシッドを 得た。
'H-NMR (CDC13) δ 0. 94 (t, J=7. 2Hz, 3H) 1. 50-1. 71 (m, 2H) 2. 50-2. 60 (m, 1H) 2. 71 (dd, J=6. 0, 13. 8Hz, 1H) 2. 87 (dd, J =8. 8, 13. 8Hz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 69 (d, J=6. OHz, 1H) 4. 70 (d, J=6. OHz, 1H) 6. 81 (d, J=8. Hz, 1H) 6. 96 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 08 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 20 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 33 (d, J-8. 0 Hz, 1H) 7. 71 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 01 (t, J=6. OHz, 1H) 8. 04 (d, J=8. OHz, 1H) 実施例 324
Figure imgf000323_0002
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (4 -シァノベンゾィル）ァミノ]メ チル- 4-メトキシフエ二ル) - 2-イソプロポキシプロパノイツクァシッドを得た。
!H-NMR (CDC13) δ 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 2, 14. 0Hz, 1H) 3. 03 (dd, J=4. , 14. OHz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 11 (dd, J=4. 4, 7. 2Hz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 77 (br, 1H) 6. 82 (d， J=8. 4Hz, 1Ή) 7. 16 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 70 (d, J=8. 0Hz, 2H) 7. 84 (d, J=8. OHz, 2H)
実施例 325
Figure imgf000324_0001
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 3- [3- ( [3-フルォロ -4- (トリフルォロメ チル）ベンゾィル] アミノメチル）- 4-メトキシフエ二レ] -2-イソプロポキシプロパ ノイツクァシッドを得た。
'H-N R (CDC13) δ 1. 03 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 92 (dd, J=7. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 03 (dd, J=4. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 58 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 87 (s, 3H) 4. 11 (dd, J=4. 6, 7. 4Hz, 1H) 4. 60 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 75 (br, 1H) 6. 83 (d, J =8. 4Hz, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 56-7. 70 (m, 3H) 害施例 326.
Figure imgf000324_0002
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-フルォ口- 4 -メ
ル）ァミノ]メチル -4 -メトキシフエ二ル) - 2—
ドを得た。
'H-N R (CDC13) δ： 1. 00 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 14 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 89 (dd, J=8. 0, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 3. 54 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 83 (s, 3H) 3. 86 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4. 0, 8. OHz, 1H) 4. 62 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 59 (dd, J=2. 4, 14. 0Hz, 1H) 6. 77 (dd, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H) 6. 81 (d, J=8. OHz, 1H) 7. 13 (dd, J-2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 21 (d, J=2. 0Hz. 1H) 7. 27-7. 36 (m, 1H) 8. 05 (t, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 327
Figure imgf000324_0003
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 3- (3- [ (2-クロ口- 4-メトキシベンゾィル) ァミノ]メチル- 4-メトキシフエ二ル) -2-イソプロポキシプロパノイツクァシッド を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 02 (d, J=6. 0Hz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. 0Hz, 1H) 3. 81 (s, 3H) 3. 84 (s, 3H) 4. 09 (dd, J=4. 4, 7. 6Hz, 1H) 4. 61 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 59 (dd, J=2. 4, 14. 0Hz, 1H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 84 (dd, J=2. 8, 8. 8Hz, 1H) 6. 88 (d, J=2. 8Hz, 1H) 6. 97 (t, J=5. 6Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1 H) 7. 24 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 74 (d, J-8. 8Hz, 1H)
塞施例 328
Figure imgf000325_0001
実施例 Id)、 le)と同様の方法で処理し、 2-イソプロポキシ -3- (4-メトキシ- 3- [ (2, 4, 6-トリクロ口べンゾィル）ァミノ]メチルフエニル） プロパノイツクァシッドを 得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 91 (dd, J=7. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 05 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 57 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 82
(s, 3H) 4. 11 (dd, J-4. 4, 7. 6Hz, 1H) 4. 61 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 40 (br, 1H) 6. 80 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 16 (dd, J=2. 4, 8. 4Hz, 1H) 7. 27 (d， J=2. 4Hz, 1H) 7. 26 (s, 1H) 7. 32 (s, 1H)
実施例 329
Figure imgf000325_0002
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 2-イソプロポキシ -3- 4-メトキシ -3- [ ( [6 -（トリフルォロメチル) -3-ピリジル]力ルポニルァミノ）メチル]フエニルプロパノ イツクァシッドを得た。 'H-NMR (CDC13) δ： 1. 05 (d, J-6. 0Hz, 3H) 1. 16 (d, J=6. ΟΗζ,. 3H) 2. 93 (dd, J=7. 2, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 59 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. , 7. 2Hz, 1H) 4. 63 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 83 (d, J=8. Hz, 1H) 6. 93 (br, 1H) 7. 17 (dd, J=2. 0, 8. Hz, 1H) 7. 22 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 75 (d, J=8. 4Hz, 1H) 8. 29 (dd, J=l. 2, 8. 4Hz, 1H) 9. 02 (s, 1H)
実施例 330
Figure imgf000326_0001
3-3- [ ( [3-クロ口- 5- (トリフルォロメチル) -2-ピリジル]カルボニルァミノ）メチ ル] - 4-メトキシフエニル -2-ィゾプロポキシプロパノィックァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 1. 02 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 15 (d, J=6. 0Hz, 3H) 2. 90 (dd, J=7. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J =4. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 56 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 86
(s, 3H) 4. 09 (dd, J:4 4, 7. 6Hz, 1H) 4. 61 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 2 Hz, 1H) 7. 15 (dd, J=2. 0, 8. 2Hz, 1H) 7. 23 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 05 (d, J=0. 8H z, 1H) 8. 14 (t, J=6. 0Hz, 1H) 8. 70 (d, J=0. 8Hz, 】H)
実施例 331
Figure imgf000326_0002
実施例 ld)、 le)と同様の方法で処理し、 3- [3- ( [ (2, 4-ジメトキシ -5-ピリミジニ ル）カルボニル]アミノメチル） -4-メトキシフエニル] - 2-ィソプロポキシプロパノ イツクァシッドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 04 (d, J=6. OHz, 3H) 1. 16 (d, J=6. OHz, 3H) 2. 91 (dd, J=7. 4, 14. 0Hz, 1H) 3. 04 (dd, J=4. 2, 14. OHz, 1H) 3. 58 (sept, J=6. OHz, 1H) 3. 89 (s, 3H) 4. 10 (dd, J=4. 2, 7. Hz, 1H) 4. 60 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 82 (d, J=8. 4 Hz, 1H) 7. 14 (dd, J=2. 0, 8. Hz, 1H) 7. 19 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 96 (t, J=6. OH z, 1H) 9. 10 (s, 1H)
実施例 332 .
製造例 332a)
Figure imgf000327_0001
3 -ブロモ -4-フルォロベンズアルデヒド 25gをメタノール 300mlに溶解し、 オル トギ酸トリメチル 40g、 パラトシル酸 3gを加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を 氷冷し重炭酸ナトリウム 5gを加えた。 減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え有機 層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧濃 縮し、 2-ブロモ -4- (ジメトキシメチル）ベンゼン 30gを得た。 この粗生成物をテトラ ヒドロフラン 300παに溶解し、 窒素雰囲気下 - 78 に冷却した。 ブチルリチウム（2. 47Μへキサン溶液） 60mlを加えた。 1時間攪拌した後、 N, N-ジメチルホルムアミド 20 mlを加え、 室温まで昇温した。 反応混合物に、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧 縮し、 2-フルォロ- 5- (ジメトキシ メチル）ベンズアルデヒド 25gを得た。 この粗生成物をエタノール 200mlに溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 3. 3gを加えた。 室温にて 2時間攪拌し、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧濃縮し、 2-フルォロ- 5- (ジメトキシメチル）ベンジルアルコール 25gを得た。 この粗生成物を トルエン 400mlに溶解し、 アジ化ジフエニルホスホリル 32mlおよびジァザビシクロ . 4. 0]ゥンデセン 22mlを加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 2-アジドメチル -4- (ジメトキシメチル）フルォロベン ゼン 30gを得た。 この粗生成物をテトラヒドロフラン 500mlに溶解し、 水 50mlおよび トリフエニルホスフィン 45gを加え、 50でで 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 2 - フルォロ- 5- (ジメトキシメチル）ベンジルァミン 70gを得た。 粗生成物を N, N-ジメチ ルホルムアミド 200mlに溶解し、 第三プチルジカーボネート 55g、 トリェチルェミン 43mlを加え、 室温にて 4日間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェ チル （10 : 1→2 : 1)溶出分画より第三ブチル Ν- [5- (ジメトキシメチル) - 2-フルォロ ベンジル]カーバマート 30gを得た。
•H-NMR (CDC13) (5： 1. 44 (s, 9H) 3. 30 (s, 6H) 4. 36 (d, J=5. 2Hz, 2H) 4. 90 (br, 1H) 5. 34 (s, 1H) 7. 02 (t, J=9. 2Hz, 1H) 7. 16-7. 46 (m, 2H)
製造例 332b)
Figure imgf000328_0001
第三ブチル N- [5- (ジメトキシメチル) -2-フルォロベンジル]カーバマート 30gを テトラヒドロフラン 300mlに溶解し、 1N-塩酸 80mlを加え氷冷下 20分攪拌した。 飽和 重炭酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 第三ブチル N- (2-フ ルォ口- 5-ホルミル） カーバマート 25gを得た。
'H-NMR fCDC ) δ： 1. 45 (s, 9H) 4. 43 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 98 (br, 1H) 7. 19 (t, J=8. 8Hz, 1H) 7. 79-7. 85 (m, 1H) 7. 90 (dd, J=2. 0, 7. 2Hz, 1H)
製造例 332c)
Figure imgf000328_0002
第三プチル N- (2-フルォ口- 5-ホルミル） カーバマートを用いて、 製造例 261と同 様の方法で処理し、 第三ブチル N-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィル）メチ ル] - 2-フルォ口べンジルカーバマートを得た。
•H-NMR (DMS0-d6) 6： 1. 38 (s, 9H) 3. 06 (dd, J=9. 2, 14. OHz, 1H) 3. 34 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1H) 4. 12 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 81 (dd, J=4. 0, 9. 2Hz) 7. 05-7. 20 (m, 2H) 7. 35 (t, J=5. 6Hz, 1H) 7. 93 (s, 1H)
実施例 332d)
Figure imgf000329_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N卜 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1， 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-フルォ口べンジル -2, 4-ジクロロべンズアミドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 3. 17 (dd, J=8. 4, 14. 4Hz, 1H) 3. 26 (dd, J=4. 4, 14. 4Hz, 1H)
4. 45 (dd, J =4. , 8. 4Hz) 4. 59 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 61 (br, 1H) 6. 96 (t, J=9. 2Hz, 1H) 7. 04-7. 11 (m, 1H) 7. 20-7. 29 (m, 2H) 7. 36 (d, J=2. 0Hz, 1H) 7. 80
(d, J=8. 4Hz, 】H)
害施例 333
Figure imgf000329_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 Nl-5- [ (2，4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5 -ィ ル）メチル ] -2-フルォ口べンジル -2-クロ口- 4-メトキシベンズアミドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3. 15 (dd, J=8. 6, 14. OHz, 1H) 3. 32 (dd, J=4. 2, 14. 0Hz, 1H) 3. 76 (s, 3H) 4. 44 (dd, J=4. 2, 8. 6Hz, 1H) 4. 59 (d, J=6. 4Hz, 2H) 6. 76-6. 86 (m, 3H) 6. 95 (t, J=8. 4Hz, 1H) 7. 03-7. 08 (m, 1H) 7. 27 (dd, J=2. 0, 7. 2Hz, 1H) 7. 69 (d, J=8. 4Hz, 1H) 8. 46 (br, 1H)
実施例 334
Figure imgf000329_0003
実施例 261と同様の方法で処理し、 [ (2, 4 -ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-フルォロベンジル- 4-クロ口- 2-メトキシベンズアミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3. 07 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 34 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1 H) 3. 90 (s, 3H) 4. 47 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 82 (dd, J=4. 4, 8. 8Hz, 1H) 7. 00-7. 30 (m, 5H) 7. 70 (d, J^8. OHz, 1H) 8. 63 (t, J=5. 6Hz, 1H) 12. 03 (s, 1H) 実施例 335
Figure imgf000330_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 ^-5- [ (2, 4-ジォキソ-1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-フルォ口べンジル -2 メトキシニコチナミドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 3. 07 (dd, J=9. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 34 (dd, J=4. 4， 14. 0Hz, 1H) 3. 97 (s, 3H) 4. 50 (d, J=6. 0Hz, 2H) 4. 83 (dd, J =4. 4, 9. 2Hz, 1H) 7. 08-7. 20
(m, 3H) 8. 07-8. 14 (m, 1H) 8. 26-8. 33 (m, 1H) 8. 74 (t, J=6. 0Hz, 1H) 12. 03
(s, 1H)
実施例 336
Figure imgf000330_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 ^-5- [ (2, 4-ジォキソ-1, 3-チァゾラン-5-ィ ル）メチル ] -2-フルォロベンジル- 2-メトキシ- 6-メチルニコチナミドを得た。
•H-NMR ICDClj) <5： 2. 43 (3H, s) 3. 07 (dd, J=9. 4, 14. OHz, 1H) 3. 40 (dd. J=4. 0.
14. 0Hz, 1H) 3. 96 (s, 3H) 4. 49 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 82 (dd, J=4. 0, 9. Hz, 1 H) 6. 94-7. 00 (m, 1H) 7. 10-7. 30 (m, 3H) 8. 02-8. 10 (m, 1H) 8. 64 (t, J=5. 6Hz,
1H) 12. 02 (s, 1H)
実施例 337
Figure imgf000330_0003
実施例 261と同様の方法で処理し、 N3- 5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5 -ィ ル）メチル ] -2-フルォ口べンジル -2, 6-ジメトキシニコチナミドを得た。
'H-NMR (CDCK) δ： 3. 02-3. 10 (m, 1H) 3. 27-3. 36 (m, 1H) 3. 90 (d, J=2. OHz, 3H) 4. 10 (d, J=2. 0Hz, 3H) 4. 49 (d, J=5, 6Hz, 2H) 4. 79-4. 84 (m, 1H) 6. 48 (d, J =8. 0Hz, 1H) 7. 08-7. 27 (m, 3H) 8. 13 (d, J=8. 0Hz, 1H) 8. 48 (t, J=5. 6Hz, 1H)
12. 01 (s, 1H)
実施例 338
Figure imgf000331_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N3-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1， 3-チアゾラン-.5-ィ ル）メチル ] -2-フルォロベンジル- 2-エトキシニコチナミドを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ 1. 33 (t, J=7. 2Hz, 3H) 3. 07 (dd, J=9. 6, 14 0Hz, 1H) 3. 35 (dd, J=4. 4, 14 0Hz, 1H) 4. 43 (Q, J=7. 2HZ, 2H) 4. 49 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 85 (dd, J=4. 4, 9. 6Hz, 1H) 7. 06-7. 30 (m, 4H) 8. 12 (dd, J=2. 0, 7. 6Hz, 1H) 8. 2 7 (dd, J=2. 0, 4. 8Hz, 1H) 8. 63 (t, J=5. 6Hz, 1H)
実施例 339
Figure imgf000331_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N4-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル] -2 -フルォロベンジル- 5-メチル -2-フエ二ル- 1, 3 -チアゾ一ル -4-力ルポ キサミドを得た。
Ή-N R (DMS0-d6) <5： 2. 6 1 (s, 3H) 3. 09 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 35 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 4. 44 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 85 (dd, J=4. 4, 9. 6Hz, 1H) 7. 10-7. 2 9 (m, 3H) 7. 6-7. 55 (m, 3H) 7. 90-7. 96 (m, 2H) 8. 81 (t, J=5. 6Hz, 1H) 12. 03 (s, 1 H)
実施例 340
Figure imgf000332_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N1- 5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-フルォロベンジル -4-イソプロピルべンズアミドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1. 25 (d, J-7. 2Hz, 6H) 2. 94 (sept, J=7. 2Hz, 1H) 3. 19 (dd, J=8. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 36 (dd, J =4. 4, 14. 0Hz, 1H) 4. 50 (dd, J =4. 4, 8. 8Hz, 1 H) 4. 64 (d, J=6. 0Hz, 2H) 6. 61 (t, J=6. 0Hz, 1H) 7. 00 (dd, J=8. 6, 9. 6Hz, 1 H) 7. 08-7. 14 (in, 1H) 7. 25-7. 35 (m, 3H) 7. 68-7. 74 (m, 2H) 9. 04 (br, 1H) 実施例 341
Figure imgf000332_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N7- 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-フルォロベンジル- 4-クロ口べンゾ [b]フラン- 7-力ルポキサミドを 得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 3. 19 (dd, J=8. 8, 14. OHz, 1H) 3. 39 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 4. 50 (dd, J =4. 4, 8. 8Hz, 1H) 4. 76 (d, J=6. OHz, 2H) 6. 98 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 03 (t, J=9. 0Hz, 1H) 7. 10-7. 16 (m, 1H) 7. 30-7. 2 (m, 2H) 7. 77 (d, 1-2. OH z, 1H) 7. 83 (t, J=6. 0Hz, 1H) 8. 06 (d, J=8. 8Hz, 1H)
実施例 342
Figure imgf000332_0003
実施例 261と同様の方法で処理し、 m-5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル] -2 -フルォロベンジル- 2-フルオロ- 4- (卜 ドを得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3. 14 (dd, J=8. 8, 14. 0Hz, 1H) 3. 33 (dd, J=4. 4, 14. 0Hz, 1H) 4. 4 (dd, J=4. 4, 8. 8Hz, 1H) 4. 62 (d, J=5. 6Hz, 2H) 6. 97 (t, J=9. OHz, 1H) 7. 04-7. 16 (in, 2H) 7. 23 (dd, J=2. 2, 7. 2Hz, 】H) 7. 35 (d, J-l l. 6Hz, 2H) 7. 48 (d, J=8. OHz, 1H) 8. 17 (t, J=8. OHz, 1H)
害施例 343
Figure imgf000333_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N3-5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル -2, 6-ジメトキシニコチナミドを得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ： 3. 00 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1 H) 3. 84 (s, 3H) 3. 91 (s， 3H) 4. 03 (s, 3H) 4. 42 (d, J-5. 6Hz, 2H) 4. 80 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 9 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 95 (d, J=8. Hz, 1H) 7. 06-7. 15 (m, 2H) 8. 17 (d, J=8. 4Hz, 1H) 8. 40 (t, J=5. 6Hz, 1H)
扉例 344
Figure imgf000333_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N3-5- [ (2, 4-ジォキソ -1， 3-チアゾラン -5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル -2-メ卜キシニコチナミドを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 3. 03 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 30 (dd, J=4. 0, 14. OHz, 1 H) 3. 87 (s, 3H) 3. 99 (s, 3H) 4. 43 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 80 (dd, J =4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 95 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 05-7. 20 (m, 3H) 8. 13-8. 20 (m, 1H) 8. 27-8. 33 (m, 1H) 8. 63 (t, J=6. OHz, 1H) 12. 01 (br, 1H)
実施例 345
Figure imgf000334_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N2- 5- [ (2, 4-ジォキソ-1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 6-メチル -2-ピリジン力ルポキサミドを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) 6 2. 54 (s, 3H) 2. 98 (dd, J=9. 6, 14 0Hz, 1H) 3. 24-3. 31 (m, 1 H) 3. 82 (s， 3H) 4. 4 (d, J=6. 4Hz, 2H) 4, 79 (dd, J=4 4, 9. 6Hz, 1H) 6. 95 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 05 (d, J=l. 6Hz, 1H) 7. 1 1 (dd, J=l. 6, 8. Hz, 1H) 7. 45 (dd, J= l. 6, 6. 8Hz, 1H) 7. 80-7. 90 (m, 2H) 8. 85 (t, J=6. Hz, 1H) 1 1. 99 (br, 1H) 実施例 346
Figure imgf000334_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N2- 5- [ (2， 4-ジォキソ-1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル -3, 5-ジクロロ- 2-ピリジン力ルポキサミドを得た c Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2. 98 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 30 (dd, J=4. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 38 (d, J=6. 0Hz, 2H) 4. 78 (dd, J=4. 6, 9. 6Hz, 1H) 6. 94 (d, J=8. 2Hz, 1H) 7. 13 (d, J=8. 2Hz, 1H) 7. 15 (s, 1H) 8. 35 (d, J=2. OHz, 1H) 8. 64 (s, 1H) 8. 94 (t, J=6. OHz, 1H) 12. 02 (br, 1H)
実施例 347
Figure imgf000334_0003
実施例 261と同様の方法で処理し、 N2- 5- [ (2, 4-ジォキソ -L 3 -チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 3， 5-ジメチル- 2-ピリジン力ルポキサミドを得た c Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2. 31 (s, 3H) 2. 52 (s, 3H) 2. 97 (dd, J=9. 6, 14. 0Hz, 1H) 3. 28 (dd, J=3. 8, 14. OHz, 1H) 3. 80 (s, 3H) 4. 38 (d, J=6. 4Hz, 2H) 4. 77 (dd, J-3. 8, 9. 6Hz, 1H) 6. 93 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 06 (s, 1H) 7. 10 (d, J=8. 4Hz, 1 H) 7. 55 (s, 1H) 8. 28 (s, 1H) 8. 79 (t, J=6. 4Hz, 1H)
実施例 348
Figure imgf000335_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N卜 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル卜 2-メトキシベンジル- 4- (トリフルォロメチル) -卜ベンゼンスルホナミ ドを得た。
Ή-NM (DMSO-d6) δ： 3. 03 (dd, J =9. 0, 14. OHz, 1H) 3. 30 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1 H) 3: 69 (s, 3H) 4. 16 (d, J-6. 4Hz, 2H) 4. 46 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 5. 59 (t, J=6. Hz, 1H) 6. 63 (d, J=8. 4Hz, 1H) 6. 95 (d, J=2. OHz, 1H) 7. 03 (dd, J=2. 0, 8. 4Hz, 1H) 7. 64 (d, J=8. 4Hz, 2H) 7. 85 (d, J=8. 4Hz, 2H) 8. 95 (s, 1H) 実施例 349
Figure imgf000335_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N5- 5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5 -ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル- 2, 4-ジメチル- 5-ピリミジン力ルポキサミドを得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 3. 14 (s, 6H) 3. 03 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 30 (dd, J=4. 4, 14. OHz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 36-4. 40 (m, 2H) 4. 82 (dd, J=4. 4, 9. 6Hz, 1H) 6. 94 (d, J=8. 8Hz, 1H) 7. 06-7. 16 (m, 2H) 8. 63 (s, 1H) 8. 88 (t, J=5. 6Hz, 1 H) 12. 00 (br, 1H)
実施例 350
Figure imgf000336_0001
実施例 261と同様の方法で処理し、 N5-5- [ (2, 4-ジォキソ -1, 3-チアゾラン- 5-ィ ル）メチル ] -2-メトキシベンジル -2, 4-ジメトキシ- 5-ピリミジン力ルポキサミドを 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5： 3. 00 (dd, J=9. 6, 14. OHz, 1H) 3. 28 (dd, J=4. 0, 14. 0Hz, 1 H) 3. 82 (s, 3H) 3. 94 (s, 3H) 4. 03 (s, 3H) 4. 0 (d, J=6. OHz, 2H) 4. 79 (dd, J=4. 0, 9. 6Hz, 1H) 6. 94 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 05-7. 15 (m, 2H) 8, 36 (t, J=6. 0 Hz, 1H) 8. 72 (s, 1H) 12. 00 (br, 1H)
実施例 351
Figure imgf000336_0002
実施例 261と同様の方法で処理し、 N1- 5- [ (2, 4-ジォキソ- 1, 3-チアゾラン- 5 -ィ ル）メチル ] -2-メ卜キシベンジル- 2， 4 -ジクロ口-卜ベンゼンスルホナミドを得た。 Ή-NMR ( (DMS0-d6) δ： 2. 96 (dd, J=9. 2, 14. 4Hz, 1H) 3. 26 (dd, J=4. 0, 14. 4Hz, 1H) 3. 79 (s, 3H) 4. 15 (d, J=5. 6Hz, 2H) 4. 39 (dd, J-4. 0, 9. 2Hz, 1H) 5. 82 (t, J=5. 6Hz, 1H) 6. 67 (d, J=8. Hz, 1H) 6. 70 (s, 1H) 7. 02 (d, J=8. Hz, 1 H) 7. 28 (d, J=8. 4Hz, 1H) 7. 88 (d, J=8. 4Hz, 1H) 8. 16 (br, 1H)

Claims

請求の範囲
1 . 一 7Κ 3
Figure imgf000337_0001
〔式中、 R1は水素原子、 水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6の アルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、.炭素数 1ないし 6のハ イドロキシアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルコキシ基、 炭素数 1な いし 6のアミノアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 1 ないし 6のハロゲン化アルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキルチオ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルコキ シ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキルチオ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキル基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルォキ シ基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル基、 炭素 数 2ないし 6のアルキニルォキシ基、 炭素数 2ないし 6のアルキニルチオ基、 炭素数 6 ないし 12のァリール基、 炭素数 6ないし 12のァリールォキシ基、 炭素数 6ないし 12の ァリールチオ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素数 7ないし 18のアル キルァリールォキシ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリールチオ基、 炭素数 7ない し 18のァラルキル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキルォキシ基もしくは炭素数 7ない し 18のァラルキルチオ基を； Lは単結合または二重結合、 またはそれぞれ 1以上の置 換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2ないし 6のアル ケニレン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Mは単結合、 またはそれ ぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2 ないし 6のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Tは単結合、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 3のアルキレン 基、 炭素数 2ないし 3のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 3のアルキニレン基 を； Wは 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 5—ィル基、 2， 4ージォキソチアゾリジン一 5 一イリデン基、 力ルポキシル基、 または— C0N (Rwl) Rw2 (ここで 、 Γ2はそれぞれ同 一または異なって水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有してい ても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もし くは炭素数 7ないし】 9の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但 し、 上記の定義において、 Tが単結合であり、 Wが 2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5— ィル基、 または 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 5—イリデン基である場合を除く。 ；
^"-は、 単結合または二重結合を； Xは酸素原子、 1以上の置換基を有していてもよ い炭素数 2ないし 6のァルケ二レン基、 もしくはハイド口キシメチレン基、 または一 般式ー CQ— （ここで Qは酸素原子または硫黄原子を示す） 、 一 CQNRX— (ここで Qは前 記定義に同じ基を、 Rxは水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有し ていても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） 、 — NRXCQ— (ここで Q、
Rxはそれぞれ前記定義に同じ基を示す） 、 一 S02NRx— （ここで Rxは前記定義に同じ基 を示す） 、 一 NRxS02— (Rxは前記定義に同じ基を示す） 、 もしくは一 NRxlCQNRx2— (こ こで Qは前記定義に同じ基を、 または Rx2はそれぞれ同一または異なって水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有していても良い、 炭素数 1ないし 6の アルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香 族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但し、 上記の定義において、 T が単結合であり、 Xが酸素原子である場合を除く。 ； Yは 1以上の置換基を有してい てもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化 水素基、 または炭素数 3ないし 7の脂環式炭化水素基を；環 Zはさらに 0から 4の置換 基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 6 の芳香族炭化水素基をそれぞれ示し；一般式
Y^L— X-T—
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式 R1
— M^— W
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は、 環 Z上で 3個の原 子を介して互いに結合するものとする。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物。
2 . 一般式 （I ) において、 Wがカルボン酸である請求項 1記載のカルボン酸誘 導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物。
3 . 一般式 （I ) において、 R1がそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭 素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基である請求項 1または 2記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物。
4. 一般式 （I ) において、 環 Zがさらに 0から 4の置換基を有していてもよいべ ンゼン環である請求項 1または 2記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのェ ステルまたはそれらの水和物。
5 . 一般式 （I ) において、 Xが一般式一 CQNRX— （ここで Q、 Rxは前記定義に同じ 基を示す） または一 NRXCQ— (ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示す） で示される 基である請求項 1または 2記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステル またはそれらの水和物。
6 . 一般式 （I ) において、 Yが 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 5な いし 12の芳香族炭化水素基である請求項 1または 2記載のカルボン酸誘導体、 その 塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物。
7 . 一般式 （I ) において、 Lまたは Mが炭素数〗ないし 6のアルキレン基である 請求項 1または 2記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそ れらの水和物。
8 . 一般式 （I ) において、 Tが炭素数 1ないし 3のアルキレン基である請求項 1. または 2記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水 和物。
9 . 一般式 （I ) において、 R1がそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭 素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基であり、 環 Zがさらに 0から 4の置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項 1または 2記載の力 ルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物。
1 0 . 一般式 U ) において、 Xが一般式一 CQNRX_ (ここで Q、 Rxは前記定義に同 じ基を示す） または一 NRXCQ— （ここで Q、 Rxは前記定義に同じ基を示す） で示され る基であり、 Yが 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭 化水素基である請求項 1または 9記載のカルボン酸誘導体、 その塩もしくはそのェ ステルまたはそれらの水和物。
1 1 . 一般式 γ (D
Figure imgf000340_0001
〔式中、 R1は水素原子、 水酸基、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよレ 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6の アルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキル基、 炭素数 1ないし 6のハ イドロキシアルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハイドロキシアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルキル基、 炭素数 1ないし 6のァミノアルコキシ基、 炭素数 1な いし 6のアミノアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキル基、 炭素数 1 ないし 6のハロゲン化アルコキシ基、 炭素数 1ないし 6のハロゲン化アルキルチオ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキル基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルコキ シ基、 炭素数 2ないし 12のアルコキシアルキルチオ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキル基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 3ないし 7のシクロア ルキルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルケニル基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルォキ シ基、 炭素数 2ないし 6のァルケ二ルチオ基、 炭素数 2ないし 6のアルキニル基、 炭素 数 2ないし 6のアルキニルォキシ基、 炭素数 2ないし 6のアルキニルチオ基、 炭素数 6 ないし 12のァリール基、 炭素数 6ないし 12のァリールォキシ基、 炭素数 6ないし 12の ァリールチオ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリール基、 炭素数 7ないし 18のアル キルァリールォキシ基、 炭素数 7ないし 18のアルキルァリールチオ基、 炭素数 7ない し 18のァラルキル基、 炭素数 7ないし 18のァラルキルォキシ基もしくは炭素数 7ない し 18のァラルキルチオ基を； Lは単結合または二重結合、 またはそれぞれ 1以上の置 換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2ないし 6のアル ケニレン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Mは単結合、 またはそれ ぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 6のアルキレン基、 炭素数 2 ないし 6のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 6のアルキニレン基を； Tは単結合、 またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい、 炭素数 1ないし 3のアルキレン 基、 炭素数 2ないし 3のァルケ二レン基もしくは炭素数 2ないし 3のアルキニレン基 を； Wは 2, 4—ジォキソチアゾリジン一5—ィル基、 2, 4—ジォキソチアゾリジン一 5 一イリデン基、 カルボキシル基、 または— C0N (Rwl) Rw2 (ここで 、 Rw2はそれぞれ同 一または異なって水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有してい ても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もし くは炭素数 7ないし 19の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但 し、 上記の定義において、 Tが単結合であり、 Wが 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 5— ィル基、 または 2, 4—ジォキソチアゾリジン—5—イリデン基である場合を除く。 ； ニ -は、 単結合または二重結合を； Xは酸素原子、 1以上の置換基を有していてもよ い炭素数 2ないし 6のァルケ二レン基、 もしくはハイド口キシメチレン基、 または一 般式ー CQ— (ここで Qは酸素原子または硫黄原子を示す） 、 — CQNRX_ (ここで Qは前 記定義に同じ基を、 Rxは水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有し ていても良い、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香族ァシル基をそれぞれ示す） 、 一 NRXCQ— （ここで Q、 Rxはそれぞれ前記定義に同じ基を示す） 、 — S02NRx— （ここで Rxは前記定義に同じ基 を示す） 、 '一 NRxS02— （Rxは前記定義に同じ基を示す） 、 もしくは— NRxlCQNRx2— (こ こで Qは前記定義に同じ基を、 Rxlまたは Rx2はそれぞれ同一または異なつて水素原子、 ホルミル基、 またはそれぞれ 1以上の置換を有していても良い、 炭素数 1ないし 6の アルキル基、 炭素数 2ないし 7の脂肪族ァシル基、 もしくは炭素数 7ないし 19の芳香 族ァシル基をそれぞれ示す） で示される基を示す。 但し、 上記の定義において、 T が単結合であり、 Xが酸素原子である場合を除く。 ； Yは 1以上の置換基を有してい てもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 12の芳香族炭化 水素基、 または炭素数 3ないし 7の脂環式炭化水素基を；環 Zはさらに 0から 4の置換 基を有していてもよく、 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 炭素数 5ないし 6 の芳香族炭化水素基をそれぞれ示し；一般式
Y^L— X-T—
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基と、 一般式
Figure imgf000342_0001
(ここで式中の記号は前記定義に同じ基を示す） で示される基は、 環 Z上で 3個の原 子を介して互いに結合するものとする。 〕 で表されるカルボン酸誘導体、 その塩も しくはそのエステルまたはそれらの水和物からなる医薬。
1 2 . PPAR aおよびァのデュアルァゴニスト作用に基づく医薬である請求項 1 1 記載の医薬。
1 3 . PPAR a , ]3およびァのトリプルァゴニスト作用に基づく医薬である請求項 1 1記載の医薬。
1 4. インスリン抵抗性改善剤である請求項 1 1ないし 1 3記載の医薬。
1 5 . 糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 1 1ないし 1 3記載の医薬。
1 6 . X症候群の予防 ·治療剤である請求項 1 1ないし 1 3記載の医薬。
1 7 . 請求項 1に記載の化合物、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの 水和物の薬理学上有効量を患者に投与して PPAR αおよび了のデュアルァゴニス ト作用または PPARひ、 ]3およびァのトリプルァゴニスト作用が有効な疾患を予 防-治療 ·改善する方法。
1 8 . 請求項 1に記載の化合物、 その塩もしくはそのエステルまたはそれらの 水和物を PPAR aおよびァのデュアルァゴニスト作用または PPARひ、 ]3およびァ のトリプルァゴニスト作用が有効な疾患の予防 ·治療'改善剤の製造に用いるこ と。
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