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WO2001005743A1 - 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate - Google Patents

3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate Download PDF

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WO2001005743A1
WO2001005743A1 PCT/EP2000/005820 EP0005820W WO0105743A1 WO 2001005743 A1 WO2001005743 A1 WO 2001005743A1 EP 0005820 W EP0005820 W EP 0005820W WO 0105743 A1 WO0105743 A1 WO 0105743A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
benzyl
corresponding hydrochloride
radicals
dimethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/005820
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Sattlegger
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Koegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU58189/00A priority patent/AU778632B2/en
Priority to BR0012622-5A priority patent/BR0012622A/pt
Priority to CA002378723A priority patent/CA2378723A1/en
Priority to HK02107391.8A priority patent/HK1045987A1/zh
Priority to KR1020027000542A priority patent/KR20020038690A/ko
Priority to SK41-2002A priority patent/SK412002A3/sk
Priority to HU0201797A priority patent/HUP0201797A3/hu
Priority to JP2001511404A priority patent/JP2003505358A/ja
Priority to IL14763600A priority patent/IL147636A0/xx
Priority to PL00353647A priority patent/PL353647A1/xx
Priority to EP00943873A priority patent/EP1196373A1/de
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Definitions

  • the invention relates to substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these substances for the production of medicaments.
  • Classic opioids such as the morphine
  • morphine are effective in the treatment of severe to very severe pain.
  • undesirable side effects include respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and a development of tolerance. They are also less effective in neuropathic or incidental pain, as is often the case in tumor patients.
  • the object on which the invention is based was to provide analgesically active substances which are suitable for the treatment of severe pain, in particular for the treatment of chronic and neuropathic pain.
  • these drugs should have as few side effects of the opioid analgesics as e.g. Nausea, vomiting, addiction, respiratory depression, constipation.
  • the invention therefore relates to substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propande ⁇ ' vate of the general formula I,
  • R ° H, OH or a single bond
  • R 2 H, a C
  • . 10 alkyl, an aryl or an aryl radical bonded via a C 6 alkylene group, preferably H, a d-3 alkyl or an aryl radical bonded via a C 3 alkylene group
  • R 8 a C 10 alkyl, an aryl or an aryl radical bonded via a C 6 alkylene group, preferably a C 3 alkyl group or one bonded via a d 3 alkylene group aryl radical
  • R 10 a Ci.io-alkyl or a C 4 . 8 -cycloalkyl radical, preferably ad. 3 alkyl radical
  • R 11 a C 10 alkyl radical, preferably a C 3 alkyl radical
  • R 12 radicals H, a C 10 alkyl, a C 4 . 8 - cycloalkyl, an aryl or one via a C ⁇ . 6 -alkylene group-bonded aryl radical, preferably a -C 3 alkyl radical
  • R ° OH
  • R 3 H, CH 3 , unbranched C 3 H 7 , unbranched C 5 Hn, cyclohexyl, phenyl or benzyl
  • R ° OH
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 Cl
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 4 'to R 6 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 ' Cl
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 , R 4 ' and R 5 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 5 ', R 6 ' each the group OCH 3
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 and R 4 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 4 ' and R 5 ' H
  • R ° OH
  • R G ' OCH 3
  • R 1 to R 6 , R 4 ' and R 5 ' H
  • Alkyl radicals are also understood to mean hydrocarbons which are substituted at least once, preferably with halogen, particularly preferably with fluorine. If these contain more than one substituent, they can be the same or different.
  • the alkyl radicals are preferably methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, heptyl, nonyl or decanyl.
  • Alkenyl radicals are also taken to mean hydrocarbons which are substituted at least once, preferably with halogen, particularly preferably with fluorine, and which have at least one double bond. If the alkenyl radical contains more than one substituent, these can be the same or different.
  • the alkenyl radicals are preferably 2-propenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-propenyl or 2-methyl-2-propenyl.
  • An aryl radical is also at least one with an OH, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a C 6 alkyl, a Ci-e alkoxy, a C 1 - 7- Cycloalkoxy-, a C 3 . 7- cycloalkyl, a C 2 -alkylene or phenyl radical substituted phenyls or naphthyl radicals understood.
  • the phenyl radicals can also be condensed with further rings.
  • a heterocyclyl radical is understood to mean both saturated and unsaturated heterocyclic compounds, preferably 5-7-membered heterocyclic compounds, which contain at least one heteroatom, preferably nitrogen, oxygen and / or sulfur, particularly preferably nitrogen and / or oxygen.
  • the saturated heterocycles are preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or 1,4-thioxane.
  • the unsaturated heterocycles are preferably furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, oxazole, isoxazole, pyridazine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine or quinazoline.
  • the following substituted 2-benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propane derivatives are particularly preferred:
  • the invention further relates to processes for the preparation of substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives of the general
  • the compounds of the general formula IV are oxidized in solution, preferably in aqueous or ethereal solution, with an oxidizing agent, preferably with inorganic salts, particularly preferably with potassium dichromate or sodium hypochlorite, to give compounds of the general formula V.
  • tertiary alcohols of the general formula VII are preferably obtained with a configuration in which the amino group ice, threo (or Z, E) is arranged to the hydroxyl group is:
  • the resulting tertiary alcohols of the general formula VII can be obtained by diastereomerically pure separation by column chromatography or by crystallization of their salts, preferably the hydrochlorides.
  • the invention further relates to processes for the preparation of compounds of the general formula I in which R 4 and / or R 5 and / or R 6 represent an OH group and R ° to R 3 and R 12 are those given in the general formula I.
  • the compounds of general formula I can be used with physiologically compatible acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Conversion of succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid into their salts in a manner known per se. Salt formation is preferably carried out in a solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone. Trimethylchlorosilane in methyl ethyl ketone is also suitable for the preparation of the hydrochlorides.
  • physiologically compatible acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Conversion of succinic acid, tartaric acid,
  • substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane derivatives according to the invention of the general formula I are toxicologically harmless and are therefore suitable pharmaceutical active ingredients.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments which have at least one substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane derivative of the general formula I and / or their enantiomers, diastereomers, bases or salts of physiologically tolerated acids and, if appropriate, others as active ingredient Contain active substances and / or auxiliary substances.
  • R ° OH
  • R 3 H, CH 3 , unbranched C 3 H 7 , unbranched C 5 Hn, cyclohexyl, phenyl or benzyl
  • R ° OH
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 Cl
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 4 'to R 6 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 ' Cl
  • R 1 , R 2 , R 4 to R G , R 4 ' and R 5 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 5 ', R 6 ' each the group OCH 3
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 and R 4 ' H
  • R ° OH
  • R 3 H, CH 3 , unbranched C 3 H 7 , unbranched C 5 Hn, cyclohexyl, phenyl or benzyl
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 ' Cl
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 , R 4 ' and R 5 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 5 ', R 6 ' each the group OCH 3
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 and R 4 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 is the group OCH 3
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 4 'to R 6 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • R 6 ' are the group OCH 3
  • R 1 , R 2 , R 4 to R 6 , R 4 ' and R 5 ' H
  • R ° OH
  • R 3 phenyl
  • Another object of the invention is also the use of at least one substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propanedivate of the general formula I and / or its enantiomers, diastereomers, bases or salts of physiologically acceptable acids for the production of a medicament
  • carrier materials In addition to at least one substituted 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane ⁇ vate of the general formula I, carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders are used to prepare corresponding pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries The selection of auxiliaries and the amounts to be used the same depends on whether the medicinal product is to be administered orally, intravenously, intrape ⁇ toneal, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally, for example on infections on the skin, mucous membranes and eyes.
  • Preparations in are suitable for oral administration Forms of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalative application solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays
  • Compounds of the general formula I according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, if necessary under Appropriate percutaneous agents are added to promote skin penetration Application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the compounds of the general formula I according to the invention with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 50 to 500 mg / kg of at least one 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivative of the general formula I are usually applied.
  • racemate separations were carried out on a Chiracel OD column.
  • reaction solution was extracted three times with 200 ml of ether each time and the combined ether extracts were dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo. After drying, 28 5 g (98%) of 1- (3-methoxyphenyl) -3-phenyl- propan-1-ol as a gray oil
  • the ether extracts were combined, dried over sodium sulfate and the ether was distilled off.
  • the (2RS) -2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3-methoxyphenyl) propan-1-one was dissolved in 100 ml of methyl ethyl ketone and mixed with ethereal HCl solution to pH 1.
  • the precipitate obtained in this way was filtered off with suction, washed with ether and dried in vacuo, and 2-benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxyphenyl) propan-1-one hydrochloride was obtained in a yield of 33.0 g (83 %) with a melting point of 130 ° C.
  • (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1- (3-trifluoromethylphenyl) propane-1-one hydrochloride The synthesis was carried out according to the instructions for Example 1. Instead of the 3-methoxybenzaldehyde, 25 0 g (0 14 mol) of 3-trifluoromethylbenzaldehyde were used. The G ⁇ gnard reaction, oxidation and Mannich reaction steps resulted in a total yield of 21 1 g (41 %) to (2RS) -2-benzyl-3-dimethylamino-1- (3-t ⁇ fluoromethylphenyl) propane-1-one hydrochloride with a melting point of 104 ° C.
  • the synthesis of the compound was carried out in four stages. The first three stages were carried out according to the instructions for Example 1 with an identical molar ratio.
  • the fourth reaction step was the cleavage of the methyl ether to give the compound (2RS) -2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3- hydroxy-phenyl) propan-1-one-hydrochloride with methionine and methanesulfonic acid
  • 10 0 g (0 03 mol) of the methyl ether were dissolved in 3 2 ml (0 033 mol) methanesulfonic acid and with 4 5 g (0 6 mol) methionine heated to 75 ° C for 2 hours.
  • Example 2 The synthesis was carried out according to the instructions for Example 1 with an identical molar ratio.
  • the racemate thus obtained was then separated into the enantiomers by chromatography on a Chiracel OD column with ethanol, ethyl acetate and saturated aqueous ammonia solution in a ratio of 1/1 / 0.05 and (+) - (R) -2-benzyl-3-dimethylamino Obtained 1 - (3-methoxy-phenyl) propan-1-one hydrochloride.
  • Example 2 The synthesis was carried out according to the instructions for Example 1 with an identical molar ratio.
  • the racemate thus obtained was then separated into the enantiomers by chromatography on a Chiracel OD column with ethanol, ethyl acetate and saturated aqueous ammonia solution in a ratio of 1/1 / 0.05 and (-) - (S) -2-benzyl-3-dimethylamino Obtained 1 - (3-methoxy-phenyl) propan-1-one hydrochloride.
  • (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 - (3,4,5-trimethoxyphenyl) propane-1-one hydrochloride The synthesis was carried out according to the instructions for Example 1. Instead of the 3-methoxybenzaldehyde, 10.0 g (0.05 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde were used. The reaction steps of the Grignard reaction, oxidation and Mannich reaction led to (2RS) -2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3,4,5-trimethoxyphenyl) propane in a total yield of 14.5 g (60%) -1 -one hydrochloride with a melting point of 125 ° C.
  • Example 2 The synthesis was carried out in accordance with the instructions for Example 1. This was followed by ether cleavage as in Example 6 and a column chromatographic resolution using ethanol as the eluent. she resulted in (-) - (S) -2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3-hydroxyphenyl) propane-1-one hydrochloride in a total yield of 20 mg (0.5%).
  • This compound is first reacted with an equimolar amount of the cuprate of ethyl bromide in a 1,4 addition to the corresponding enolate.
  • the organic copper compound is generated in situ from the Grignard compound from ethyl bromide and magnesium by transmetallation with copper l-iodide.
  • This enolate is further implemented in situ. It is reacted with an equimolar amount of the Eschenmoser salt, stirred at 20 ° C. overnight and then worked up in an aqueous medium. The aqueous phase is made alkaline and the product extracted with ether. Z- (2RS) - (3RS) -2-dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-pentan-1-one hydrochloride was then precipitated into methyl ethyl ketone by adding trimethylsilyl chloride to the free base.
  • Example 42 The synthesis was carried out according to the instructions for Example 38. 3-methoxy-acetophenone and 3-methoxy-benzaldehyde were used in equimolar amounts in the aldol condensation. The corresponding chalcone derivative was reacted with bromobenzene in the cuprate addition. Then the conversion takes place with the Eschenmoser salt. The synthesis leads in a total yield of 4.5 g (17%) over the three stages to the compound (2RS) - (3RS) -2-dimethylaminomethyl-1, 3-bis- (3-methoxyphenyl) -3-phenyl- propan-1-one hydrochloride with a melting point of 139.1 ° C.
  • Example 42 Example 42:
  • Example 38 The synthesis is carried out according to the instructions for Example 38. 1-Naphthalen-2-yl-ethanone and 3-methoxybenzaldehyde were used in equimolar amounts in the aldol condensation. The chalcon derivative was implemented with m-bromoanisole in the cuprate addition. The reaction was then carried out with an equimolar amount of Eschenmoser salt. The synthesis resulted in a total yield of 10.3 g (65%) over the three steps to (2RS) - (3RS) -2-dimethylaminomethyl-3,3-bis- (3-methoxy-phenyl) -1-naphthalene-2- yl-propan-1-one hydrochloride with a melting point of 192.8 ° C.
  • the G ⁇ gnard reagent was reacted in this Example generated from 1, 2 g (11 mmol) of ethyl bromide in 50 ml of ether with 0 27 g (11 mmol) of magnesium and with 2.5 g (7 5 mmol) of 2-benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy -phenyl) -propan-1-one at 0 ° C implemented
  • the yield of E- (2RS) - (3RS) -2-benzyl-1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) pentan-3-ol-hydrochloride was 1 87 g (71%), the melting point 186 0 ° C
  • the synthesis was carried out up to the third step in accordance with the instructions for Example 1.
  • the compound 2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3-methoxyphenyl) propan-1-one was then reacted with benzyl magnesium bromide.
  • the G ⁇ gnard reagent was prepared from 1 5 g (8 75 mmol) of benzyl bromide in 50 ml of ether with 0 21 g (8 75 mmol) of magnesium and generated with 2.5 g (7 5 mmol) of 2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3-methoxy-phenyl ) -propan-1 -one implemented at 0 ° C.
  • Reagent was generated from 3 7 g (20 mmol) of m-bromoanisole in 5 ml of tetrahydrofuran (THF) with 0 5 g (20 mmol) of magnesium and with 5 g (15 mmol) of 2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (3rd -methoxy-phenyl) -propan-1 -one reacted in 10 ml (THF) at 0 ° C
  • the yield of Z- (1 RS) - (2RS) -2-benzyl-1- (4- chlorophenyl) -3-dimethylamino-1 - (3-methoxyphenyl) propan-1-ol hydrochloride was 2.5 g (41%) with a melting point of 145 ° C.
  • the synthesis was carried out up to the third step in accordance with the instructions for Example 3.
  • the compound (3RS) -2-benzyl-1- (4-chlorophenyl) ⁇ 3-dimethylamino-propan-1-one was then reacted with ethyl magnesium bromide.
  • the Grignard reagent is generated from 1.5 g (20 mmol) of ethyl bromide in 10 ml of ether with 0.5 g (20 mmol) of magnesium and with 5 g (15 mmol) of (3RS) -2-benzyl-1 - (4-chlorophenyl) -3-dimethylamino- propan-1-one reacted in 10 ml ether at 0 ° C.
  • the synthesis was carried out up to the third step according to the instructions for Example 2. Then the compound 1- (3-benzyloxy-phenyl) -2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-one was reacted with ethyl magnesium bromide.
  • the Grignard reagent was generated from 1.5 g (14.0 mmol) of ethyl bromide in 50 ml of ether with 0.27 g (1 1.0 mmol) of magnesium and with 2.5 g (7.5 mmol) of 1 - (3-benzyloxy-phenyl) -2-dimethylaminomethyl-3 -phenyl-propan-1 -one reacted in 100 ml of ether at 0 ° C.
  • the synthesis was carried out according to the instructions for Example 47.
  • the Grignard reagent was generated from 2.3 g (19.0 mmol) of allyl bromide in 50 ml of ether with 0.41 g (18.0 mmol) of magnesium and with 5 g (15.0 mmol) of 2-benzyl-3- dimethylamino-1 - (3-methoxy-phenyl) -propan-1 -one implemented at 0 ° C.
  • the yield of E- (2RS) - (3RS) -2-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -1 - phenyl-hex-5-en-3-ol hydrochloride was 0.6 g (9%) with a melting point of 140-145 ° C.
  • the synthesis was carried out up to the fourth step in accordance with the instructions for Example 64.
  • the Z isomer was fractionally precipitated after the E isomer.
  • the yield of Z- (2RS) - [2-benzyl-3- (3-methoxyphenyl) pent-3-enyl] dimethylamine hydrochloride was 0.4 g (1.1 mmol, 4%) with a melting point of 165 ° C.
  • Example 64 The synthesis was carried out according to the instructions for Example 64 for the starting product of the hydrogenation. 10 g (24 mmol) of Z- (2RS) - [2-benzyl-3- (3-methoxy-phenyl) -pent-3-enyl] dimethylamine hydrochloride resulted in 10 after the hydrogenation in the presence of 1.0 g % Pd / C and a hydrogen pressure of 2 bar 3.3 g of the isomer mixture. The yield was 36% with a melting point of 141.8 ° C.
  • Example 67 Example 67:
  • Example 66 The methyl ether was then cleaved with dibutylaluminum hydride (DIBAIH). 2.8 g (8.0 mmol) of the compound (2RS) - (3RS) - [2-benzyl-3- (3-methoxyphenyl) pentyl] dimethylamine hydrochloride were first converted into the free base and then in 20 ml Toluene mixed with 25 ml of DIBAIH, heated to 110 ° C. for 3 hours and stirred at 20 ° C. overnight.
  • DIBAIH dibutylaluminum hydride
  • (2RS)-2-benzyl-3-dimethylamino-1- (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) propane-1-one hydrochloride The synthesis was carried out according to the instructions for Example 1. Instead of the 3-methoxybenzaldehyde, 4-methoxy-2,3-dimethyl-benzaldehyde was used. The reaction steps Grignard reaction, oxidation and Mannich reaction led to the compound (2RS) -2-benzyl-3-dimethylamino-1 - (4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) propane-1-one hydrochloride in a total yield of 6.0 g. The melting point is 154.9 ° C.
  • the synthesis is carried out according to regulation 73. Instead of dimethylamine hydrochloride, methylamine hydrochloride is used in the third stage.
  • the yield of (RS) -1 - (3-methoxyphenyl) -2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-1-one hydrochloride is 0.2 g with a melting range of 18-120 ° C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate
Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl-propanderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. So sind beispielsweise aus der DE-A-44 26 245 1-Phenyl-3-dimethylamino-propan- verbindungen mit analgetischer Wirkung bekannt.
Klassische Opioide, wie z.B. das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, sowie eine Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.
Tramadolhydrochlorid - (1 RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1 -(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol - nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft. (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propan und das entsprechende Methyljodid sind in J. Am. Chem. Soc, 1966, 88, 5518-5521 als Zwischenprodukt einer γ-Eliminierungsreaktion beschrieben. Die analgetische Wirkung von 1 ,3 Diphenylpropanolderivaten und ß-Phenylpropiophenon- derivaten ist in J. Med. Chem., 1964, 7, S 716-721 und Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 12, 2747-2748 beschrieben, eine weitergehende Untersuchung erfolgte jedoch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen nicht.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in dem zur Verfügung stellen von analgetisch wirksamen Substanzen, die sich zu der Behandlung von starken Schmerzen, insbesondere zu der Behandlung von chronischen und neuropathischen Schmerzen, eignen. Darüber hinaus sollten diese Wirkstoffe möglichst wenig Nebenwirkungen der Opioid-Analgetika wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression, Obstipation aufweisen.
Erfindungsgemäß wird dies durch substituierte 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propane der allgemeinen Formel I erreicht, wobei diese Verbindungen eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 3-Amino-2-benzyl-1- phenyl-propandeπ'vate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
R° = H, OH oder eine Einfach-Bindung,
R1 = H, einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-3-Alkyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R2 = H, einen C|.10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen d-3-Alkyl- oder einen über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest R3 = H, OH, NH2, Halogen, OR7, OHR8, CHR9, einen C,.ιo-Alkyl-, einen C2-ιo- Alkenyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C,.3-Alkyl-, einen C2.3-Alkenyl- oder einen über eine Cι.3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
oder zusammen mit R° eine Gruppe =O, =CHR11 oder =N-OH, vorzugsweise =0,
R4-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Cι-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-6-Alkyl-, einen über eine Cι-3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R5-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Ci.io-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen d-e-Alkyl-, einen über eine Cι.3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R6-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Cι-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen d-e-Alkyl-, einen über eine Cι.3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R7-Reste, gleich oder verschieden, = einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Ci- 3-Alkyl- oder einen über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, R8 = einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-3-Alkyl- oder einen über eine d-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R9 = OH, Halogen, OR10, SR10 oder einen C 0-Alkyl-Rest, vorzugsweise = F, Cl oder einen d-3-Alkyl-Rest
R10 = einen Ci.io-Alkyl- oder einen C4.8-Cycloalkyl-Rest, vorzugsweise einen d.3-Alkyl-Rest
R11 = einen Cι-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen Cι-3-Alkyl-Rest
R12-Reste, gleich oder verschieden, = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen C4.8- Cycloalkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι.6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-3-Alkyl-Rest
bedeuten,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, wobei
die Verbindungen der allgemeinen Formel I'
Figure imgf000007_0001
r, worin die Reste R° bis R6 und die Reste R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Methyljodid,
worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =0 und R |11, Q4
Figure imgf000007_0002
R" bis R° und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin Rυ und RJ zusammen die Gruppe =0, RD' = Cl und R |1', r R->2', R π4* bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, RG' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =N-OH sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid
und
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =O sowie die Reste R12 jeweils = C2H5 bedeuten als Hydrochlorid
ausgenommen sind. Unter Alkyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden. Enthalten diese mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl, Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, Hexyl, 1 -Methylpentyl, Heptyl, Nonyl oder Decanyl.
Unter Alkenyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Enthält der Alkenyl-Rest mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkenyl-Reste 2-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
Unter einem Aryl-Rest werden auch mindestens einfach mit einem OH-, einem Halogen-, vorzugsweise F- und/oder Cl-, einem CF3-, einem Cι-6-Alkyl-, einem Ci-e-Alkoxy-, einem Cι-7-Cycloalkoxy-, einem C3.7-Cycloalkyl-, einem C2-e- Alkylen- oder Phenyl-Rest substituierte Phenyle oder Naphtyl-Reste verstanden. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.
Unter einem Heterocyclyl-Rest werden sowohl gesättigte, wie auch ungesättigte heterocyclische Verbindungen, bevorzugt 5-7-gliedrige heterocyclische Verbindungen verstanden, die mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, besonders bevorzugt Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten. Vorzugsweise sind die gesättigten Heterocyclen 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,4 Thioxan. Vorzugsweise sind die ungesättigten Heterocyclen Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridazin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin oder Chinazolin. Besonders bevorzugt sind folgende substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1 - phenyl-propanderivate:
(E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-[1 -(1 -Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol- oder das entsprechende Hydrochlorid
(3RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1 -dimethylamino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(4RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -methyl-1 -hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1 -hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-3-(1-(1-Beπzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-proρan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1 -dimethyl-amino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 , 1 -bis-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 -phenyl-hex-5- en-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1 -(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1 -(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1 ,3-diamin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethyl-amino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-diphenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -naphthalin-2-yl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -phenanthren-3-yl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-fluor-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid . _ (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl- butan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -ethyl-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 -[(1 RS)-3-(1 -hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-pentan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,6-tπphenyl-hexan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1 -phenyl- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-(3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol
E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1 -(3-methoxyphenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-propan- 1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-(3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-Dimethylamiπo-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(S)-(-)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(R)-(+)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-Dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Benzyl-1 -(2,4-dichloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluoro-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-1 -(3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxyphenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-1 - propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1 -(3-hydroxyphenyl)-2-methylaminomethyl-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-(3- trifluormethylphenyl)propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxyphenyl)-3-(3- trifluormethylphenyl)propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1 -(2-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen
Formel I, in denen R° und R3 zusammen eine Gruppe =O und R1 = H bedeuten, R2 und R bis R6 sowie R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man
substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel II
Figure imgf000020_0001
II it Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0002
worin X = Br, Cl oder I, vorzugsweise Br bedeuten, in Gegenwart von Magnesium in einer Grignard-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt
Figure imgf000021_0001
IV, und nach üblichen Methoden reinigt und isoliert,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in Lösung, vorzugsweise in wäßriger oder etherischer Lösung mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise mit anorganischen Salzen, besonders bevorzugt mit Kaliumdichromat oder Natriumhypochlorit zu Verbindungen der allgemeinen Formel V oxidiert
Figure imgf000022_0001
V.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann mit einem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH(R12)2 HCI, worin R 2 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat in einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt
Figure imgf000023_0001
VI,
und nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = OH und R1 = H bedeuten und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt
Figure imgf000024_0001
VII.
Bei der Umsetzung eines ß-Dimethylaminoketons der allgemeinen Formel VI mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX werden bevorzugt tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel VII mit einer Konfiguration erhalten, in welcher die Aminogruppe eis, threo (oder Z, E) zu der Hydroxylgruppe angeordnet ist: Die resultierenden tertiären Alkohole der allgemeinen Formel VII lassen sich durch säulenchromatographische Trennung oder durch Kristallisation ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR11 und R1 = H bedeuten und R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000025_0001
VIII
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = H und R1 = H bedeuten, und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel IX hydriert
Figure imgf000026_0001
IX
und diese als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =O bedeuten und R1 ≠ H ist und R2 , sowie R4 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man
substituierte Acetaldehyde der allgemeinen Formel X
Figure imgf000027_0001
X
mit substituierten Benzaldehyden der allgemeinen Formel XI
Figure imgf000027_0002
XI
in einer Aldolkondensation zu substituierten 1 ,3-Diphenyl-propenonen der allgemeinen Formel XII umsetzt,
Figure imgf000027_0003
welche nach den üblichen Methoden gereinigt und isoliert werden.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden mit Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1Br mit Magnesium in eine Grignardverbindung und durch eine Transmetallierung mit Kupfer(l)-jodid in die entsprechenden Cuprate überführt worden sind, zu einem Enolat umsetzt, welches man dann in situ mit dem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH(R12)2 HCI, worin R12 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000028_0001
XIII
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = OH ist und R1 ≠ H ist und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die allgemeinen Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3MX umsetzt, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
Figure imgf000029_0001
XIV
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR11 und R1 ≠ H bedeuten und R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000030_0001
XV
nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = H ist und R1 ≠ H ist und R2 bis Re sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XV in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel XVI hydriert
Figure imgf000031_0001
XVI
und diese nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine OH-Gruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Methionin in Methansulfonsäure, insbesondere bei einer Temperatur > 60°C behandelt. (J.C.S. Perkin I 1977, 2288-2289)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-sulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure, in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in Methylethylketon.
Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl- propanderivate der allgemeinen Formel I sind toxikologisch unbedenklich und stellen daher geeignete pharmazeutische Wirkstoffe dar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die als Wirkstoff wenigstens ein substituiertes 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren und gegebenenfalls weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthalten. Ausgenommen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I'
worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, Rc' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die Reste R12 jeweils = CH3 sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis RG, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, ~ R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R6' = OCH3l R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
und
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R R33 uunndd RR°° zzuussaammmmeenn ddiiee GGrruuppppee ==NN--OOHH ssoowwiiee ddiie Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =0 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R5' und R6' jeweils die Gruppe O OCCHH33 uunndd RR11,, RR22,, RR44 bbiiss RR66 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R 2 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R'2 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
ausgenommen sind
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 3-Amιno-2-benzyl-1 -phenyl-propanderιvat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch vertraglichen Sauren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Entzündungen, Allergien, Depressionen, Drogen- oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhöe, cardiovaskularen Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen oder Epilepsie
Zur Zubereitung entsprechender pharmazeutischer Formulierungen werden neben mindestens einem substituierten 3-Amιno-2-benzyl-1-phenyl- propandeπvat der allgemeinen Formel I Tragermateπalien, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel eingesetzt Die Auswahl der Hilfsstoffe, sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intrapeπtoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, apphziert werden soll Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Saften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Losungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays Erfindungsgemaße Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verzögert freisetzen.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivates der allgemeinen Formel I appliziert.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Schmelztemperaturen sind unkorrigiert.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50-70°C, benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind in Volumen/Volumen angegeben.
Beispiel 1
(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochloπd
1 Stufe
1 -(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1 -ol
19 1 ml (0 14 mol) 2-Phenylethylbromιd wurden in 100 ml Ether gelost und zu einer Suspension von 3 4 g (0 14 mol) Magnesium in 300 ml Ether getropft Anschließend wurde eine Stunde bei 40°C nachgeruhrt und dann auf 0°C abgekühlt 20 4 g (0 15 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 100 ml Ether wurden unter Eiskuhlung zugegeben und die Reaktionslosung wurde über Nacht bei 20°C nachgeruhrt Anschließend wurden zu der Reaktionslosung 150 ml einer 20%-ιgen Ammoniumchloπdlosung bei 0°C zugegeben Die Reaktionslosung wurde dreimal mit jeweils 200 ml Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet Das Losungsmittel wurde im Vakuum entfernt Nach der Trocknung erhielt man 28 5 g (98 %) 1-(3- Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-ol als graues Ol
2 Stufe
1 -(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1 -on
Zu einer Losung von 34 g (0,14 mol) 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan- 1-ol in 500 ml Ether wurden unter Eiskuhlung 14,9 g (0 05 mol) Kaliumdichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml konz Schwefelsaure zugegeben und über Nacht bei 20°C Die wäßrige, grüne Phase wurde abgetrennt und zweimal mit jeweils 100 ml Ether extrahiert Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel anschließend im Vakuum entfernt Man erhielt 28 0 g (83%) der Verbindung 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on als gelbes Öl, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
3. Stufe
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
28 g (0.12 mol) 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 11.3 g (0.12 mol) des Iminiumsalzes aus Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid versetzt. Dann wurde der Reaktionsansatz für 1 h auf 60°C erhitzt und anschließend auf 20 °C abgekühlt. Das Produkt fällt beim Rühren über Nacht teilweise aus. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat bis pH 8 versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und der Ether abdestilliert. Das (2RS)-2-Benzyl- 3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on wurde in 100 ml Methylethylketon gelöst und mit etherischer HCI-Lösung bis pH 1 versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und man erhielt 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 33.0 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 130°C.
Beispiel 2:
(2RS)-1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 60.0 g (0.24 mol) 3-Benzyloxy-benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 48 0 g (53%) über die drei Stufen zu 1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dιmethylamιnomethyl-3-phenyl-propan-1 - on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 147°C
Beispiel 3
(3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1-on-Hydrochlorιd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 16 9 g (0 12 mol) 4-Chlorbenzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 12 0 g (47%) zu (3RS)-2- Benzyl-1 -(4-chlorphenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 164°C
Beispiel 4
(2RS)-3-Dιmethylamιno-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 30 1 g (0 14 mol) 2-(4-Methoxyphenyl)- ethylbromid eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 10 5 g (29 %) zu (2RS)-3-Dιmethylamιno-2-(4-methoxy-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 - on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 134°C
Beispiel 5
(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3-trιfluormethyl-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochloπd Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25 0 g (0 14 mol) 3-Trιfluormethyl- benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21 1 g (41 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3-tπfluoromethyl-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 104°C
Beispiel 6
(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochloπd
Die Synthese der Verbindung erfolgte in vier Stufen Die ersten drei Stufen erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhaltnis Der vierte Reaktionsschritt war die Spaltung des Methylethers zu der Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 - on-Hydrochloπd mit Methionin und Methansulfonsaure Hierzu wurden 10 0 g (0 03 mol) des Methylethers in 3 2 ml (0 033 mol) Methansulfonsaure gelost und mit 4 5 g (0 6 mol) Methionin für 2 Stunden auf 75°C erhitzt Anschließend wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, über Nacht gerührt, die Methansulfonsaure im Vakuum entfernt und der Ruckstand saulenchromatographischmit Ethanol gereinigt Die Ausbeute betrug 0 8 g (2 4 mmol, 8%) (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 169°C
Beispiel 7
(2RS)-2-Benzyl-1 -(3,5-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1-on- Hydrochloπd Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5 0 g (0 03 mol) 3,5-Dιmethoxy-benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1 3 g (12 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1 -(3,5-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on-Hydrochlorιd mit einem Schmelzpunkt von 151 °C
Beispiel 8
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12 5 g (0 075 mol) 2,5-Dιmethoxy- benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4 3 g (15 %) zu (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on- Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 149°C
Beispiel 9
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,3-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1-on- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12 5 g (0 075 mol) 2,3-Dιmethoxy- benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3 5 g (14 %) zu 2-Benzyl-1 -(2,3-dιmethoxy-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on- Hydrochloπd Die Verbindung ist hygroskopisch
Beispiel 10 (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Säule mit Ethanol, Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 1/1/0.05 in die Enantiomere aufgetrennt und (+)-(R)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 11 :
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Säule mit Ethanol, Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 1/1/0.05 in die Enantiomere aufgetrennt und (-)-(S)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 12:
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2, 3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.056 mol) 2,3-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.17 g (1 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1 -(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 114°C.
Beispiel 13:
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2, 5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0g (0.028 mol) 2,5-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4g (14 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1 -(2,4-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 140°C.
Beispiel 14:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,3, 4-trimethoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 2,3,4-Trimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 6.2 g (26 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,3, 4-trimethoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141 °C.
Beispiel 15:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3,4, 5-trimethoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 3,4,5-Trimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 14.5 g (60 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3,4, 5-trimethoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125 °C.
Beispiel 16:
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2, 5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich- Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (2 %) zu (2RS)-2-Benzyl-1 -(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177 °C.
Beispiel 17:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 50.0 g (0.37 mol) 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeυte von 4.7 g (3 %) zu (2RS)-2-Benzyl- 3-dimethylamino-1 -(2-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 °C.
Beispiel 18: (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -naphthalin-2-yl-propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 10.0 g (0.064 mol) Naphthalin-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Gπgnard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3.7 g (15 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1 -naphthalin-2-yl-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135.3 °C.
Beispiel 19:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5.0 g (0.024 mol) Phenanthren-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4 g (14 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1 -phenanthren-3-yl-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138,7°C.
Beispiel 20:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurde 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich-Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (2 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123°C.
Beispiel 21 :
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-fluor-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 25.0 g (0.2 mol) 2-Fluor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.37 g (1%) zu 2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(2-fluor-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 127°C.
Beispiel 22:
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Als Edukte wurden 5.0 g (0.025 mol) 3-Bromthioanisol und 6.7 g (0.025 mol) 3- Phenylpropionaldehyd verwendet. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.4 g (6%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan- 1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118°C.
Beispiel 23:
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5 2 g (0 026 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-3- Methylbenzol eingesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21 mg (0,3 %) zu (2RS)-3-Dιmethylamιno-2-(3-methyl-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -s on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130 6 °C
Beispiel 24
(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 8 mit anschließender Etherspaltung gemäß Beispiel 6 Es wurden 1 5 g (6 %) (2RS)-2-Benzyl-3- dιmethylamιno-1 -(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 90°C erhalten
Beispiel 25
(2RS)-3-Dιmethylamιno-2-(3-methoxy-benzyl)-1 -(3-methoxyphenyl)-propan-1 - on-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 15 3 g (0 07 mol) 1 -(2-Brom-ethyl)-3- Methoxybenzol eingesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2 3 g (5 %) zu (2RS)-3-Dιmethylamιno-2-(3-methoxy-benzyl)-1 -(3-methoxyphenyl)-propan-1- on-Hydrochloπd
Beispiel 26
(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dιmethylamιno-propιonyl)-benzonιtπl-Hydrochloπd Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 3 0 g (0 038 mol) 3-Cyano-carbaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1 3 g (10 %) zu (2RS)-3-(2- Benzyl-3-dιmethylamιno-propιonyl)-benzonιtπl-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 154°C
Beispiel 27
(2RS)-2-Benzyl-1-bιphenyl-3-yl-3-dιmethylamιno-propan-1-on-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Dabei wurden 5 0 g (0 021 ) 3-Bromobιphenyl und 2 8 g (0 021 mol) 3-Phenylpropιonaldhyd verwendet Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0 7 g (8 %) zu 2-Benzyl-1 - bιphenyl-3-yl-3-dιmethylamιno-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162°C
Beispiel 28
(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(6-methoxy-naphthalιn-2-yl)-propan-1 -on- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25 0 g (0 134 mol) 6-Methoxy-naphthalιn-2- carbaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4,3 g (8 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(6-methoxy-naphthalιn-2-yl)-propan-1 -on- Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 88-95 °C
Beispiel 29 (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(6-hydroxy-naphthalιn-2-yl)-propan-1-on- Hydrochloπd
Die Darstellung erfolgte durch Etherspaltung aus (2RS)-2-Benzyl-3- dιmethylamιno-1 -(6-methoxy-naphthalιn-2-yl)-propan-1 -on-Hydrochloπd aus Beispiel 28 gemäß Beispiel 6 Die Synthese führte in einer Ausbeute von 9,5 g (40%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(6-hydroxy-naphthalιn-2-yl)- propan-1-on-Hydrochlorιd mit einem Schmelzpunkt von 180-182 °C
Beispiel 30
(2RS)-2-Benzyl-1-bιphenyl-2-yl-3-dιmethylamιno-propan-1-on-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Dabei wurde 5 0 g (0 021 mol) 2-Bromobιphenyl mit 2 8 g (0 021 mol) 3-Phenylpropιonaldehyd umgesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2 8 g (35 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1 -bιphenyl-2-yl-3-dιmethylamιno-propan-1 -on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 134-134,8 °C
Beispiel 31
(2RS)-2-Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1-on- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5 0 g (0 03 mol) 2-Chlor-4-Fluor-Benzaldehyd eingesetzt Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2,6 g (24%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on-Hydrochloπd mit einem Schmelzpunkt von 150 3°C Beispiel 32:
(2RS)-(2-Dimethylaminomethyl-1-[(1 RS)-3-(1 -hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.075 mol) Benzol-1 ,3-dicarbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (6 %) zu (2RS)-(2- Dimethylaminomethyl-1-[(1 RS)-3-(1 -hydroxy-3-phenyl-propyl)-phenyl]-3- phenyl-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135 °C.
Beispiel 33:
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)- propan-1 -on-Hydrochlorid.
Beispiel 34:
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (-)-(S)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid.
Beispiel 35:
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g (0,025 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-2-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 111 °C.
Beispiel 36:
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g (0.025 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-3-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.2 g (1 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141 °C.
Beispiel 37:
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g ( 0.025 mol) 1 -(2-Brom-ethyl)-4-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 °C.
Beispiel 38:
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-pentan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese der Verbindung erfolgte nicht gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Zuerst erfolgte eine Aldolkondensation aus Benzaldehyd und Acetophenon in äquimolaren Mengen zum 1 ,3-Diphenyl-propenon:
Figure imgf000055_0001
Diese Verbindung wird zunächst mit einer äquimolaren Menge des Cuprats des Ethylbromids in einer 1 ,4-Addition zum entsprechenden Enolat umgesetzt. Die kupferorganische Verbindung wird in situ aus der Grignardverbindung aus Ethylbromid und Magnesium durch Transmetallierung mit Kupfer-l-jodid erzeugt.
Figure imgf000056_0001
Dieses Enolat wird in situ weiter umgesetzt. Es wird mit einer äquimolaren Menge des Eschenmosersalzes zur Reaktion gebracht, über Nacht bei 20°C gerührt und anschließend im wässrigen Medium aufgerabeitet. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und das Produkt mit Ether extrahiert. Z-(2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-pentan-1 -on-Hydrochlorid wurde dann durch Zugabe von Trimethylsilylchlorid zu der freien Base in Methylethylketon gefällt.
Es wurden 2.6 g (71 %) Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 l3-diphenyl- pentan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177°C erhalten. Es wurde ausschließlich das Z-(erythro)-Diastereomer gebildet.
Beispiel 39:
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-diphenyl- propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Anstelle des Ethylbromids wurde 3-Bromanisol als Komponente der Cuprataddition eingesetzt. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 7.5 g (48 %) zu E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3-diphenyl- propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192 °C. Es wurde ausschließlich das E-(threo)-Diastereomer gebildet.
Beispiel 40:
(2RS)-(3RS)-2~Dimethylaminomethyl-1 ,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 - on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit 3-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.3 g (2%) zu (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl- 1 ,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165.1 °C.
Beispiel 41 :
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das entsprechende Chalconderivat wurde mit Brombenzol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgt die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führt in einer Gesamtausbeute von 4.5 g (17%) über die drei Stufen zu der Verbindung (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-bis-(3-methoxy- phenyl)-3-phenyl-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 139.1 °C. Beispiel 42:
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 4-Bromtoluol umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz in äquimolarer Menge zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1 -on- Hydrochlorid betrug 0,7g (41 %).
Beispiel 43:
(Z)-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl- butan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Benzylchlorid umgesetzt. Die Ausbeute an (Z)-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl-butan-1 -on-Hydrochlorid betrug 0,8 g (33%) mit einem Schmelzpunkt von 81.5°C. Es wurde ausschließlich das Z-(erythro)- Diastereomer gebildet.
Beispiel 44:
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,6-triphenyl-hexan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 1-Brom-3-Phenyl-propan umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz in äquimolarer Menge zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,6-triphenyl-hexan-1 -on- Hydrochlorid betrug 0,9 g (44%).
Beispiel 45:
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan- 1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Ethylbromid in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.8 g (7 %) zu (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- pentan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 89.5 °C.
Beispiel 46:
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1 -on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 1-Naphthalin-2-yl-ethanon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit m-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 10.3 g (65 %) über die drei Stufen zu (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1 -on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192.8 °C.
Beispiel 47: E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anschließend erfolgte die Umsetzung von 10 g (0 03 mol) 2-Benzyl-3- dιmethylamιno-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on mit 10 g (0 069 mol) Methylmagnesiumjodid zu E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-2-(3- methoxy-phenyl)-butan-2-ol Das Gπgnard-Reagenz wurde aus Methyljodid und Magnesium in 200 ml Ether erzeugt, auf 0°C abgekühlt und das Keton 2- Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on, gelost in 200 ml Ether, innerhalb von 30 min zugetropft Anschließend wurde über Nacht bei 20 °C gerührt, überschüssiges Gπgnard-Reagenz mit 20%ιger Ammoniumchloπdlosung zersetzt und mit 900 ml Ether extrahiert Das Losungsmittel wurde abdestil ert, der Ruckstand in Methylethylketon gelost und mit Trimethylsilylchloπd im Überschuß versetzt Bei der Zugabe von Ether bildete sich ein weißer Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde Die Synthese führte in einer Ausbeute von 8 4 g (80 %) zu E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2- ol- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 °C
Beispiel 48
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1 -dιmethylamιno-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3- methoxy-phenyl)-propan-1 -on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt Das Gπgnard-Reagenz wurde in diesem Beispiel aus 1 ,2 g (11 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0 27 g (11 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7 5 mmol) 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1-dιmethylamιno-3-(3- methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochloπd betrug 1 87 g (71 %), der Schmelzpunkt 186 0 °C
Beispiel 49
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-2-(3-methoxy-phenyl)-1 -phenyl- butan-2-ol-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3- methoxy-phenyl)-propan-1-on mit Benzylmagnesiumbromid umgesetzt Das Gπgnard-Reagenz wurde aus 1 5 g (8 75 mmol) Benzylbromid in 50 ml Ether mit 0 21 g (8 75 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7 5 mmol) 2- Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on bei 0°C umgesetzt Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-2-(3- methoxy-phenyl)-1-phenyl-butan-2-ol-Hydrochlorιd 0 94 g (29%) mit einem Schmelzpunkt von 208 7 °C
Beispiel 50
Z-(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlor-phenyl)-3-dιmethyl-amιno-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol-Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3 Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlorphenyl)-3- dιmethylamιno-propan-1-on mit m-Anisolmagnesiumbromid umgesetzt Das Gπgnard-Reagenz wurde aus 3 7 g (20 mmol) m-Bromanisol in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 0 5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on in 10 ml (THF) bei 0°C umgesetzt Die Ausbeute an Z-(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4- chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1-ol- Hydrochlorid betrug 2.5 g (41 %) mit einem Schmelzpunkt von 145 °C.
Beispiel 51 :
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3. Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)~3- dimethylamino-propan-1 -on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt Das Grignard-Reagenz wird aus 1.5 g (20 mmol) Ethylbromid in 10 ml Ether mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) (3RS)-2-Benzyl-1 -(4- chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on in 10 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1 -dimethyl- amino-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 3.5 g (53%) mit einem Schmelzpunkt von 237 °C.
Beispiel 52:
E-(2RS)-(4RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 3.2 g (22.5 mmol) Methyljodid in 50 ml Ether mit 0.45 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (12.2 mmol) 1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute betrug 4.2 g (81 %) mit einem Schmelzpunkt von 215 °C. Beispiel 53:
E-(2RS)-3(RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1 -dimethyl-amino-pentan-3- ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on mit Ethylmagnesiunbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 1.5 g (14.0 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0.27 g (1 1.0 mmol) Magnesium generiert und mit 2.5 g (7.5 mmol) 1 -(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-3(RS)-2-Benzyl- 3-(3-benzyloxy-phenyl)-1 -dimethyl-amino-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrugl .8 g (60%) mit einem Schmelzpunkt von 233 °C.
Beispiel 54:
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-ρhenyl-hex-5- en-3-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47. Das Grignard- Reagenz wurde aus 2.3 g (19.0 mmol) Allylbromid in 50 ml Ether mit 0.41 g (18.0 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15.0 mmol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 - phenyl-hex-5-en-3-ol-Hydrochlorid betrug 0.6 g (9%) mit einem Schmelzpunkt von 140-145 °C.
Beispiel 55:
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 , 1 -bis-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1 -ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47 Das Grignard- Reagenz wurde aus 6 2 g (34 mmol) 3-Bromanιsol in 100 ml Tetrahydrofuran mit 0 5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3- dιmethylamιno-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt Die Ausbeute an E-(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 ,1 -bιs-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol-Hydrochlorιd betrug 4 6 g (71 %) mit einem Schmelzpunkt von 177-179 °C
Beispiel 56
(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dιmethylamιno-1 ,1 , 1 -tπfluoro-2-(3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1 2 0 g 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3-methoxy-phenyl)-ρropan-1 -on wurden bei -10°C mit 0 97 g (6 8 mmol) Tπfluormethyl-tπmethylsilan in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde gerührt Dann wurde die Losung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4- dιmethylamιno-1 ,1 ,1-tπfluoro-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol betragt 1 2 g (3 mmol, 44 %) als freie Base
Beispiel 57
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1-hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1 Anschließend wurden 2 2 g (5 8 mmol) 2-Benzyl-3-dιmethylamιno-1 -(3- benzyloxy-phenyl)-propan-1 -on in Gegenwart von 0 2 g Pd/C (10%) mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Ethanol 24 h hydriert Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel i.V. entfernt. Es wurden 0.9 g (30%) E-(1 RS)-(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamiπo-1-hydroxy- propyl)-phenol-Hydrochlorid nach der Fällung mit HCI mit einem Schmelzpunkt von 108 °C isoliert.
Beispiel 58:
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1-methyl-propyl)- phenol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 52 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute an E-(2RS)- (3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1 -methyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 196°C.
Beispiel 59:
E-(2RS)-3(RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-ρropyl)- phenol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 53 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute von E-(2RS)- 3(RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1 -hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 158.7°C.
Beispiel 60:
(E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3 2 6 g (3RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlorphenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1 -on- Hydrochloπd wurden bei 10°C zu einer Losung von 0 5 g (0 02 mol) Magnesium und 2 3 ml (0 02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben Dann wurde die Losung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 Die Ausbeute an (E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dιmethylamιno-1 -phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorιd 0 52 g (12%) mit einem Schmelzpunkt von 226 8°C
Beispiel 61
(Z)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dιmethylamιno-1 -phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorιd
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3 2 6 g (3RS)-2-Benzyl-1 -(4~chlorphenyl)-3-dιmethylamιno-propan-1-on- Hydrochloπd wurden bei 10°C zu einer Losung aus 0 5 g (0 02 mol) Magnesium und 2 3 ml (0 02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben Dann wurde die Losung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1 Die Ausbeute an (Z)-(2RS)-(3RS)- 3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dιmethylamιno-1-phenyl-butan-2-ol- Hydrochloπd betrug 0 2 g (5%)mιt einem Schmelzpunkt von 266 1 °C
Beispiel 62
(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dιmethylamιno-ethyl)-vιnyl]-phenol-Hydrochlorιd
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 47 Anschließend wurden 0 5 g (1 6 mmol) E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4- dιmethylamιno-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol mit 15 ml 33% HBr/Eisessiglosung bei 20 °C für 3 Tage gerührt Anschließend wurden das Losungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestil ert und der Ruckstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 6 5 h auf 70°C erhitzt Danach wurde das Losungsmittel im Vakuum entfernt, der Ruckstand in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Tπmethylsilylchoπd gefallt Die Ausbeute an (2RS)-3-[1 -(1-Benzyl-2- dιmethylamιno-ethyl)-vιnyl]-phenol-Hydrochlorιd betrug 0 19 g (38%)
Beispiel 63
Z/E-(2RS)-3-[1-(1 -Benzyl-2-dιmethylamιno-ethyl)-propenyl]-phenol- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48 Anschließend wurden 1 0 g (2 75 mmol) E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1 - dιmethylamιno-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol als Hydrochlorid mit 10 ml 33% HBr/Eisessiglosung für 24 Stunden bei 20 °C gerührt Anschließend wurden das Losungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 2 h auf 70°C erhitzt Danach wurde das Losungsmittel im Vakuum entfernt, der Ruckstand wurde in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Tπmethylsilylchoπd gefallt Die Ausbeute an Z/E-(2RS)-3-[1 -(1-Benzyl-2- dιmethylamιno-ethyl)-propenyl]-phenol-Hydrochlorιd betrug 0 09 g (10%)
Beispiel 64
E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dιmethyl-amιn- Hydrochloπd
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48 Anschließend wurden 5 2 g (14 3 mmol) E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1 - dιmethylamιno-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochlorιd mit 7 5 ml Thionylchloπd für 5 h bei 20 °C gerührt überschüssiges Thionylchloπd wurde im Vakuum abdestil ert und der Ruckstand in 75 ml Ether aufgenommen Der entstandene Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 4.3 g (78%). 3.6 g (9.4 mmol) des entstandenen Chorids wurden in Gegenwart von 0.36 g 10% Pd/C mit Wasserstoff bei einem Druck von 2 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Pd/C wurde die Substanz als Hydrochlorid gefällt.
Als Reaktionsgemisch entstehen die beiden Stereoisomere Z und E bzgl. der Doppelbindung. Sie wurden mit Hilfe der Säulenchromatographie (Laufmittel Essigsäureethylester) getrennt. Die Ausbeute an E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid betrug 0.79 g (24%).
Beispiel 65:
Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 64. Das Z-Isomer wurde fraktioniert nach dem E-Isomer gefällt. Die Ausbeute an Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethylamin- Hydrochlorid betrug 0.4 g (1.1 mmol, 4%) mit einem Schmelzpunkt von 165°C.
Beispiel 66:
(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 64 für das Ausgangsprodukt der Hydrierung. Aus 10 g (24 mmol) Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid entstanden nach der Hydrierung in Gegenwart von 1.0 g 10% Pd/C und einem Wasserstoffdruck von 2 bar 3.3 g des Isomerengemisches. Die Ausbeute betrug 36% mit einem Schmelzpunkt von 141.8 °C. Beispiel 67:
E-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. E-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin- hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125°C wurde durch säulenchromatographische Trennung mit Ethanol/Essigester 4/1 aus dem Isomerengemisch isoliert.
Beispiel 68:
(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -ethyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. Anschließend erfolgte eine Spaltung des Methylethers mit Dibutylaluminiumhydrid (DIBAIH). Dabei wurden 2.8 g (8.0 mmol) der Verbindung (2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin-Hydrochlorid zunächst in die freie Base überführt und dann in 20 ml Toluol mit 25 ml DIBAIH versetzt, 3 Stunden auf 110°C erhitzt und über Nacht bei 20°C gerührt. Nach der Aufarbeitung (Zugabe von Ethanol, Wasser und Essigsäureethylester) wurde der organische Rückstand eingeengt und der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen. Nach der Zugabe von Trimethylsilylchlorid bis zur sauren Reaktion werden 1.3 g (48 %) von (2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino- 1 -ethyl-propyl)-phenol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166-173°C erhalten.
Beispiel 69: (1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1 ,3-diamin- hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß Beispiel 1. 2-Benzyl-3- dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid wurden
Figure imgf000070_0001
mit Hydroxylamin-Hydrochlorid zum entsprechenden Oxim umgesetzt. Hierzu wurden 5 g (0.015 mol) von 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1 -on mit 2.1 g (0.03 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 15 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionszeit betrug 5 Minuten, die Ausbeute an Oxim 1.7 g (33%).
Diese Verbindung wurde getrocknet und in Ethanol mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Gegenwart von 1.0 g Pd/C in 48 h hydriert. Die Ausbeute an (1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1 ,3- diamin-Hydrochlorid betrug 1 ,1 g (50%); die Zersetzung begann ab 133°C.
Beispiel 70:
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Im Anschluß daran erfolgte eine Etherspaltung gemäß der Vorschrift zu Beispiel 68. Die Verbindung (2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)- propan-1 -on-Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 107 mg (0,5 %) erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 153,9 °C.
Beispiel 71 :
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-propan- 1 -on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurde 4-Methoxy-2,3-dimethyl-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten zu der Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(4- methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-propan-1 -on-Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 6.0 g. Der Schmelzpunkt beträgt 154,9 °C.
Beispiel 72:
(2RS)-2-(3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 . Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurde 1 -(2-Bromo-ethyl)-3-chloro-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten zu (2RS)-2-(3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamin-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan- 1 -on-Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 22 mg. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 148,7°C.
Beispiel 73:
(2RS)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-1- on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenethylbromids wurde 1-(2-Bromo-ethyl)-3-methyl-benzol eingesetzt. Die Verbindung (2RS)-3-Dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-2-(3-methyl- benzyl)-propan-1-on Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 21 mg erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 130.6°C.
Beispiel 74: (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurde 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd eingesetzt. Die Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,4,6-trimethyl-phenyl)- propan-1-on Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 4,7 g erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 165-167°C.
Beispiel 75:
(S)-(-)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)-propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Anschließend erfolgt eine HPLC-Trennung des Racemat zu beiden Enantiomeren. Als stationäre Phase wird eine Chirapak AD (10 μm) Säule und als Eluent ein Gemisch aus Hexan: Isopropanol: Diethylamin = 990:10:1 verwendet. Es werden 22 mg mit einem Drehwert von -37.45° erhalten. Der Schmelzbereich liegt zwischen 154 - 156°C.
Beispiel 76:
(R)-(+)-3-Dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)-propan-1 - on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Anschließend erfolgt eine HPLC-Trennung des Racemat zu beiden Enantiomeren. Als stationäre Phase wird eine Chirapak AD (10 μm) Säule und als Eluent ein Gemisch aus Hexan: Isopropanol: Diethylamin = 990:10:1 verwendet. Es werden 18 mg mit einem Drehwert von +37.03° erhalten. Der Schmelzbereich liegt zwischen 154 - 156°C.
Beispiel 77:
(RS)-3-Dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 73. Anschließend wird die Verbindung in Methansulfonsaure mit Methionin zu 3-Dimethylamino-1-(3- hydroxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan-1 -on umgesetzt. Die Ausbeute betrug 0.7 g mit einem Schmelzpunkt von 147°C.
Beispiel 78:
(RS)-2-Benzyl-1-(2,4-dichloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle von 3- Methoxybenzaldehyd wird 2,4-Dichlorbenzaldehyd verwendet. Die Ausbeute beträgt 2.0 g mit einem Schmelzpunkt von 122°C.
Beispiel 79:
(RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fuoro-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift 37. Anschließend wird die Verbindung in Methansulfonsaure mit Methionin zu (RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fuoro-benzyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on Hydrochlorid umgesetzt. Die Ausbeute beträgt 2.1 g mit einem Schmelzbereich von 179-182°C. Beispiel 80
(RS)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift 73. Anstelle von Dimethylamin- Hydrochlorid wird Methylamin-Hydrochlorid in der dritten Stufe eingesetzt. Die Ausbeute an (RS)-1 -(3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl- propan-1-on Hydrochlorid beträgt 0.2 g mit einem Schmelzbereich vonl 18- 120°C.
Beispiel 81
(RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxyphenyl)-propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß Beispiel 72. Die Verbindung wir anschließend mit Methionin in Methansulfonsaure zu (RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino- 1-(3-hydroxyphenyl)-propan-1-on Hydrochlorid gespalten. Die Ausbeute beträgt 0.75 g mit einem Schmelzpunkt von 189°C.
Beispiel 82
(RS)-3-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 2-Phenylethylbromid wird 4-(2-Bromoethyl)-3,4-difluoro-benzol eingesetzt.
Die Ausbeute an (RS)-3-(3,4-Difuoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-propan-1 -on Hydrochlorid beträgt 0.2 g mit einem Schmelzpunkt von 128°C. Beispiel 83
(RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-1 - propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 36. Anstelle von Dimethylamin- Hydrochlorid wird Methylamin-Hydrochlorid in der 3. Stufe eingesetzt. Die Ausbeute an (RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1 -(3-methoxyphenyl)-2- methylaminomethyl-1-propan-1 -on Hydrochlorid beträgt 0.5 g mit einem Schmelzbereich von 115-117°C.
Beispiel 84
(RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylaminomethyl-propan-1 on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 83. Anschließend wird eine Etherspaltung mit Methionin in Methansulfonsaure durchgeführt. Es werden 0.6 g von (RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-2- methylaminomethyl-propan-1-on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 81 -85°C erhalten.
Beispiel 85
(RS)-1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl- propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 3-Methoxybenzaldehyd wird 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxine-6-carbaldehyd in der Grignardreaktion verwendet. Man erhält 1.0 g von (RS)-1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157°C. Beispiel 86
(RS)-2-Dιmethylamιnomethyl-1 -(3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1 Anstelle von 3-Methoxybenzaldehyd wird 3-Phenoxybenzaldehyd in der Gπgnardreaktion verwendet Es werden 0 2 g von (RS)-2-Dιmethylamιnomethyl-1 -(3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1 -on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135°C erhalten
Beispiel 87
(RS)-3-(3,4-Dιfluoro-phenyl)-2-dιmethylamιnomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)- propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 82 Der Methylether wird mit Methionin in Methansulfonsaure zum Phenol gespalten Die Verbindung RS)-3-(3,4- Dιfluoro-phenyl)-2-dιmethylamιnomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-proρan-1 -on Hydrochlorid wird als braunes Ol erhalten
Beispiel 88
(RS)-2-Dιmethylamιnomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-(3-tπfluormethylphenyl)- propan-1 -on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1 Anstelle von 2-Phenylethylbromιd wird 1 -(2-Bromoethyl)-3-trιfluoromethyl-benzol in der Gπgnardreaktion eingesetzt Man erhalt 0,3 g (RS)-2-Dιmethylamιnomethyl-1 -(3-methoxyphenyl)-3-(3- tπfluormethylphenyl)propan-1 -on Hydrochlorid Mit einem Schmelzbereich von 138-146°C Beispiel 89
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)- propan-1-on Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 88. Anschließend erfolgt eine Etherspaltung mit Methionin in Methansulfonsaure zu (RS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)propan-1- on Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 0.4 g.
Beispiel 90
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet. Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 ml THF gelöst und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C. Die Ausbeute an Z/E-(2RS) (3RS)-1-(4-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt 9.5 g (89 %).
Beispiel 91
Z/E-(2RS) (3RS)-1 -(3-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet. Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 ml THF gelöst und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C. Die Ausbeute an Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt nach säulenchromatographischer Trennung 7.0 g (66 %).
Beispiel 92
Z/E-(2RS) (3RS)-1 -(2-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet. Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 ml THF gelöst und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on bei 0°C. Die Ausbeute an Z/E-(2RS) (3RS)-1-(2-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2-(3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt nach säulenchromatographischer Trennung 7.6 g (72 %).
Pharmakologische Untersuchungen
Writhing-Test an der Maus
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959), an der Maus untersucht. Hierzu wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deiseπhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing-Reaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung mit Phenylchinon erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhingreaktion behan. Tiere
% Hemmung = 100 X 100
Writhingreaktion Kontrolle Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabellel : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Figure imgf000080_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl-propanderivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000081_0001
worin
R° = H, OH oder eine Einfach-Bindung,
R1 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R2 = H, einen d-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest R3 = H, OH, NH2, Halogen, OR7, OHR8, CHR9, einen C,.10-Alkyl-, einen C2-ιo-Alkenyl-, einen Aryl- oder einen über eine d-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
oder zusammen mit R° eine Gruppe =O, =CHR11 oder =N-OH,
R4-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Cι-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R5-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Cι-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R6-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen Cι-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R7-Reste, gleich oder verschieden, = einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine d.6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R8 = einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R9 = OH, Halogen, OR10, SR10 oder einen d-ι0-Alkyl-Rest
R10 = einen Cι-10-Alkyl- oder einen C4-8-Cycloalkyl-Rest
R11 = einen d-10-Alkyl-Rest R -Reste, gleich oder verschieden, = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen C .8-Cycloalkyl-, einen Aryl- oder einen über eine d c-Alkylen-Gruppen gebundenen Aryl-Rest
bedeuten,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch vertraglichen Sauren, wobei
die Verbindungen der allgemeinen Formel I'
Figure imgf000083_0001
worin die Reste R° bis R6 und die Reste R4' bis R6' = H sowie die Reste
>12
R jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Methyljodid, worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =0 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H , unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4* bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =N-OH sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid
und
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =O sowie die Reste R12 jeweils C2H5 bedeuten als Hydrochlorid
ausgenommen sind.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R 1 _ = H ist, R und R bis R , 12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein d-3-Alkyl-Rest ist, R° und R2 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein über eine Cι.3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest ist, R° und R2 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H ist, R° und R3 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Cι.3-Alkyl-Rest ist, R° und R3 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein über eine Cι.3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R° und R3 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 = H ist, R° und R4 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 = F oder Cl ist, R° und R4 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Cι-3-Alkyl-Rest ist, R° und R4 bis R 12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein C2.3-Alkenyl-Rest ist, R° und R4 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein über eine Cι_3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R° und R4 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 zusammen mit R° eine Gruppe =0 bilden, R4 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = H ist, R° und R5 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, ddaadduurrcchh ggeekkeennnnzzeeiicchhnneett,, ddaaßß RR44 == FF oder Cl ist, R° und R5 bis R12 di Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, ddaadduurrcchh ggeekkeennnnzzeeiicchhnneett,, ddaaßß RR44 eeiinn dd--66--Alkyl-Rest ist, R° und R5 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ein über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocyclyl-Rest ist, R° und R5 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 = H ist, R° und R6 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 = F oder Cl ist, R° und R6 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein d.6-Alkyl-Rest ist, R° und R6 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocyclyl-Rest ist, R° und R6 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß R6 = H ist, R° und R7 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß R6 = F oder Cl ist, R° und R7 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß R6 ein Cι.6-Alkyl-Rest ist, R° und R7 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß R6 ein über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocycyl-Rest ist, R° und R7 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein d.3-Alkyl-Rest ist, R° und R8 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R° und R8 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein Cu-Alkyl-Rest ist, R° und R9 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein über eine Cι-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R° und R9 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, ddaadduurrcchh ggeekkeennnnzzeeiicchhnneett,, ddaaßß RR9 == FF oder Cl ist, R und R bis R die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß R9 ein Cι-3-Alkyl-Rest ist, R° und R10 bis R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, daß R10 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R°, R11 und R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Cι-3-Alkyl-Rest ist und R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat.
34. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß R12 ein Cι-3-Alkyl-Rest ist.
35. Verbindungen gemäß Anspruch 1 : (E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1 -dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan- 3-ol- oder das entsprechende Hydrochlorid
(3RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethylamino- pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-ρropyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(4RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-ρhenyl)-4-dimethyl-amino- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-methyl-1-hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1 -hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid (Z/E)-(2RS)-3-(1 -(1 -Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1 -(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1 -(3- methoxy-phenyl)-propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3- ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 , 1 -bis-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 -phenyl- hex-5-en-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamin-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(1 RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1 ,3- diamin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,3-dimethoxy-pheπyl)-3-dimethyl-amino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1 -(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1 ,3- diphenyl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -naphthalin-2-yl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -phenanthren-3-yl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-fluor-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3- phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4- diphenyl-butan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -ethyl-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1 -biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- pentan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-[(1 RS)-3-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan- 1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1 - naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-pentan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 ,3,6-triphenyl-hexan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1- phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-(3RS)-3-ßenzyl-4-dimethylamino-1 , 1 ,1 -trifluoro-2-(3-methoxy- phenyl)-butan-2-ol
E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan- 1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1 -(3-methoxyphenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-(3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1 -(2,4,6-trimethyl-phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(S)-(-)-3-Dimethylamino-1 -(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(R)-(+)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-fluoro-benzyl)- propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-Dimethylamino-1 -(3-hydroxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzyl)-propan- 1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Benzyl-1 -(2,4-dichloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluoro-benzyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-(3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1-(3-hydroxyphenyl)-propan-1 - on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-1- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3-(3-Fluoro-phenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylaminomethyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3- phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-3-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxy- phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-(3- trifluormethylphenyl)propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid
(RS)-2-Dimethylaminomethyl-1 -(3-hydroxyphenyl)-3-(3- trifluormethylphenyl)propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1 -(4-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3- methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1-(3-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3- methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z/E-(2RS) (3RS)-1 -(2-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-(3- methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
36. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , in denen R° und R3 zusammen eine Gruppe =0 und R1 = H bedeuten, R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel II
Figure imgf000100_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X = Br, Cl oder J bedeuten
Figure imgf000100_0002
in Gegenwart von Magnesium in einer Grignard-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt,
Figure imgf000101_0001
IV
welche man nach üblichen Methoden reinigt und isoliert,
Figure imgf000101_0002
allgemeinen Formel V oxidiert
V die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH(R12)2 HCI, worin R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, in einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt,
Figure imgf000102_0001
VI
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach üblichen
Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit X = Br verwendet.
38. Verfahren gemäß Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in wäßriger oder etherischer Lösung oxidiert.
39. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit anorganischen Salzen, vorzugsweise mit Kaliumdichromat und/oder Natriumhypochlorit oxidiert.
40. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° = OH und R1 = H bedeuten, R2 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 36 mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder J bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt,
Figure imgf000104_0001
VII
VII und diese Verbindungen der allgemeinen Formel VII nach den üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
41. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR11 und R1 = H bedeuten, R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII gemäß Anspruch 40 mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000105_0001
VIII
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
42. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° = H und R1 = H bedeuten, R2 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gemäß Anspruch 41 auf Palladium/Kohlenstoff mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen hydriert und diese Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000106_0001
IX
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
43. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =O und R1 ≠ H bedeuten, R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
substituierte Acetaldehyde der allgemeinen Formel X
Figure imgf000107_0001
X
mit substituierten Benzaldehyden der allgemeinen Formel XI
Figure imgf000107_0002
XI
in einer Aldolkondensation zu substituierten 1 ,3-Diphenyl-propenonen der allgemeinen Formel XII umsetzt
Figure imgf000108_0001
XII und diese nach üblichen Methoden reinigt und isoliert,
diese Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1Br mit Magnesium in eine Grignardverbindung und durch eine Transmetallierung mit Kupfer(l)-lodid in die entsprechenden Cuprate überführt worden sind zu einem Enolat umsetzt, welches man dann in situ mit dem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH(R12)2 HCI, worin R12 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000108_0002
XIII
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
44. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-3- dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° = OH und R1 ≠ H bedeuten, R2 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die allgemeinen Verbindungen der Formel XIII gemäß Anspruch 43 mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3MX umsetzt, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
Figure imgf000109_0001
XIV
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
45. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1 -phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR11 und R1 ≠ H bedeuten, R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV gemäß Anspruch 44 mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000110_0001
XV
nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
46. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R° = H und R1 ≠ H bedeuten, R2 bis R6 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XV gemäß Anspruch 45 auf Palladium/Kohlenstoff mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel XVI hydriert
Figure imgf000111_0001
XVI
und diese nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine OH-Gruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit Methionin in Methansulfonsaure, insbesondere bei einer Temperatur > 60°C behandelt.
8. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, mit Ausnahme der Verbindungen der allgemeinen Formel I' gemäß Anspruch 1 ,
worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =0 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, RG die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, ddeerr RReesstt RR33 == PPhheennyyll ssoowwiiee ddiiee RReste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
und
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =N-OH sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid
und gegebenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
49. Arzneimittel nach Anspruch 48 zur Behandlung von Schmerzen.
50. Arzneimittel nach Anspruch 48 zur Behandlung von Harninkontinenz.
51. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren mit Ausnahme der Verbindungen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1
worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4* bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5Hn, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bbiiss RR66'' == HH ssoowwiiee ddiiee RReessttee RR12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4* und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R° = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R°, R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, ddeerr RReesstt RR33 == PPhheennyyll ssoowwiiee ddiiee R Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R1, R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR11 sowie der Rest R11 und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen.
52. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz.
53. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
54. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien.
55. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.
56. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Drogen oder Alkoholmißbrauch.
57. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gastritis.
58. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhöe.
59. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen.
60. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
61. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Husten.
62. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von seelischen Erkrankungen.
63. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
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