WO2001000588A1

WO2001000588A1 - Benzimidazole compounds and drugs containing the same

Info

Publication number: WO2001000588A1
Application number: PCT/JP2000/004203
Authority: WO
Inventors: Kozo Aoki; Kazuhiro Aikawa; Masayuki Kawakami; Yongzhe Yan
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2001-01-04
Anticipated expiration: 2001-12-28
Also published as: EP1197487A4; AU5430400A; ATE257826T1; JP4717305B2; DE60007748T2; WO2001000588A8; AU775834B2; EP1197487B1; KR20020022728A; US6815455B1; CA2377226C; DE60007748D1; EP1197487A1; CA2377226A1

Description

明細書ベンズイミダゾ一ル化合物及びこれを含む医薬技術分野

本発明は、医薬の有効成分として有用なベンゾイミダゾール化合物に関する。背景技術

近年平均寿命の伸びに伴い、動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などいわゆる成人病が増加し続けている。特に、高カロリー ·高コレステロール食を多くとることによって高脂血症及びこれに起因する動脈硬化症が急増しており、大きな社会問題となってきている。現在、高脂血症及び動脈硬化症の薬物療法としては、対症療法的に血中コレステロールを低下させることが行われているが、動脈硬化巣そのものの縮退が期待できる薬物は現在のところ臨床上使用されていない。動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積などの病変を特徴とする疾患であり、最近の生化学的知見からマクロファージの泡沫化が動脈硬化巣の形成の中心的な役割を果たしていることが明らかとなってきている。従って、マクロファージの泡沫化を抑制することによって、動脈硬化症の形成を阻害して動脈硬化を予防し、あるいは動脈硬化巣を縮退させて動脈硬化症を根治できる可能性があるが、従来、このような作用を有する薬剤は知られていない。

コレステロ一ルの腸管での吸収や代謝に関る酵素、 A C A Tの阻害剤（例えば、 Bio. Med. Chem. Lett. , Vol .5(2), 167-172 ( 1995)記載のイミダゾール誘導体）が動物実験において血中コレステロールを低下させ、マクロファージの泡沫化を抑制させることが提唱されているが（例えば、国際公開 W0 9 8 / 5 4 1 5 3号記載のピぺラジン誘導体)、この化合物は A C A T阻害活性を指向しており、マク口ファージの泡沫化を必ずしも抑制できるわけではなく、その効果も不十分である o 本発明の課題は、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有し、動脈硬化症の予防及びノ又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。また、本発明の別の目的は、上記の作用を有し、高脂血症の予防及び /又は治療剤の有効成分として有用な化合物を提供することある。発明の開示

本発明者らは、上記の課を解決すべく鋭意努力した結果、下記の式（ I ) で示される新規なベンズィミダゾール化合物が、マクロファージの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び/又は治療剤や高脂血症の予防及び /又は治療剤の有効成分として有用であることを見出した。

本発明の式（I ) で表わされる化合物は、 A C A T阻害活性とは独立にマクロファ一ジの泡沫化を抑制する作用を有しており、この作用によって動脈効果の予防及び又は治療に顕著な効果が得られる。ベンズィミダゾ一ル化合物としては、他の用途の医薬品の有効成分として（例えば、国際公開 WO 9 5 / 3 4 3 0 4号に記載の化合物）、又は医薬や農薬などの合成中間体として（例えば、 Chim. Chronika. , Vol.9(3), 239-246( 1980)) 知られたものがあるが、実施例で説明するように、従来公知のベンズィミダゾール化合物はマクロファージの泡沫化を全く抑制せず、本発明の化合物の特異的な作用をなんら示唆するものではない。すなわち、本発明より、下記式（I ) :

[式中、 R ¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； R ² は水素原子、アルキル基、又はァシル基を示し； R ³は窒素原子と Aとを含む環の環上の 1又は 2個以上の置換基（水素原子を含む）を示し； Aは 0若しくは C H₂、又は隣接の炭素原子と二重結合を形成した CHを示し； Lは C₄〜C₈のァルキレン基又は（CH₂CH₂0) _nCH₂CH₂ (式中、 nは 1又は 2を示す）で表わされるエチレンォキシ連結基を示し； Xは 0、 S、又はメチレン基を示し； mは 0又は 1を示す]

で表わされるベンズィミダゾ一ル化合物又はその塩が提供される。

また、本発明により、下式（II)：

R"く X¹ -しし

R 12

[式中、 R ^{1 1}は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； R¹² は水素原子、アルキル基、又はァシル基を示し； R ¹³は水素原子、アルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ァシル基、シァノ基、力ルバモイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれるピぺリジン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； L ¹は C₄〜C₈のアルキレン基を示し； X¹は 0、 S、又はメチレン基を示す] で表わされるベンズイミダゾ一ル化合物又はその塩が提供される。

別の観点からは、上記式（I) 又は式（II) で表される化合物又はその塩の製造方法、及び上記式（I) 又は式（II) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬の好ましい態様として、有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬は、例えば、高脂血症の予防及び/又は治療、動脈硬化症の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。また、マクロファージの泡沫化抑制剤、動脈硬化巣縮退剤、動脈硬化巣形成阻害剤としても有用である。別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記式（I ) 又は式（II) で表される化合物又はその塩の使用、及び高脂血症の予防及び/又は治療方法、並びに動脈硬化症の予防及び/又は治療方法であって、上記式（ I ) 又は式（II ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。発明を実施するための最良の形態

本明細書において、低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基（例えば低級アルコキシ基など）の低級アルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数 1〜4のアルキル基 (例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基など）を用いることができる。本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。

本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えばアルコキシ基、アルカノィル基など）のアルキル部分としては直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、例えば、炭素数 1〜 8のアルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、ブチル基、ォクチル基など)、好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基）が挙げられる。ァリ一ル基又はァリール部分を含む置換基（ァリールカルボニル基など）のァリール部分としては、 6から 10員環の単環性又は 2環性ァリール基が好適であり、より具体的にはフエニル基又はナフチル基などを用いることができる。アルキル基若しくはアルキル部分を有する置換基のアルキル部分、低級アルキル基若しくは低級アルキル部分を有する置換基の低級アルキル部分、又はァリ —ル基は、任意の位置に 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。

ァシル基としてはアルカノィル基、ァリールカルボニル基、アルキルスルホ二ル基、ァリ一ルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、力ルバモイル基などが挙げられる。アルカノィル基としては炭素数 1〜 8のアル力ノィル基（例えば、ァセチル基、ブ夕ノィル基、ォク夕ノィル基など）、好ましくは炭素数 1〜4のアルカノィル基（例えば、ァセチル基、ブ夕ノィル基など）が挙げられる。ァリールカルボニル基としては炭素数 6〜 1 0のァリールカルボ二ル基（例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基）が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基など）、好ましくは炭素数 1 ~ 4のアルキルォキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）が挙げられる。

アルキルスルホニル基としては炭素数 1〜 8のアルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、オクタンスルホニル基など）を挙げることができ、ァリ一ルスルホニル基としては炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、ナフ夕レンスルホニル基など）を挙げることができる。スルファモイル基としては炭素数 0〜8のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、ォクチルスルファモイル基、へキサデシルスルファモイル基、フエニルスルファモィル基など）、好ましくは炭素数 0〜4のスルファモイル基（例えばスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基など）が挙げられる。力ルバモイル基としては炭素数 0〜 8の力ルバモイル基（例えば力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ォクチルカルバモイル基、へキサデシルカルバモイル基、フエ二ルカルバモイル基など）、好ましくは炭素数 0 〜 4の力ルバモイル基（例えばメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基など）が挙げらる。上記のァシル基は、任意の位置に 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 2個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なつていてもよい。

R ¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示す。 2個以上の置換基を示す場合には、それらは同一でも異なっていてもよく、ベンゼン環上の置換位置も特に限定されない。 R ¹が示すハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。 R ¹としては水素原子、メチル基、メトキシ基、又は塩素原子が好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。

R ²としては、水素原子、（^〜（^のアルキル基、 C ₁〜C ₄のアルカノィル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。 Lは連結基を示し、より具体的には炭素数 4〜8のアルキレン基（例えばブチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ォク夕メチレン基など）又は下記式：（〇11 ₂ ( 11 ₂ 0 ) ₁₁〇 ₂ (：11 ₂ (式中、 nは 1又は 2を示す）で表されるエチレンォキシ連結基を示す。これらの連結基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。 Lで表される連結基としては、好ましくは炭素数 5〜8のアルキレン基（ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、ォクタメチレン基など）又は上記エチレンォキシ連結基であり、特に好ましくは炭素数 5〜 6のアルキレン基である。 Xとしては 0又は Sが好ましく、特に好ましい Xは Sである。 mは 0又は 1を表し、好ましくは 0である。

Aは 0又は C H ₂を示すか、あるいは隣接の炭素原子と二重結合を形成する C Hを示す。 R ³は環構成要素として A及び窒素原子を含む環の環上に存在する 1 又は 2個以上の置換基（水素原子を含む）を示す。環上に存在する置換基の種類、置換位置、個数は特に限定されない。また、 R ³が示す複数の置換基が互いに連結して、飽和、部分飽和、又は芳香族の炭化水素環、あるいは 1又は 2個以上のヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子、ィォゥ原子など）を環構成原子として含む飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環を形成していてもよい。 A及び窒素原子を含む環の具体的な例としては、ピぺリジン環、モルホリン環、 1， 2 , 3， 6 —テトラヒドロピリジン環、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン環、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン環、デカヒドロキノリン環、デカヒドロイソキノリン環などが挙げられる。 R ³が示す置換基の好ましい例としては、水素原子、アルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ式、アミノ基、ァシル基、シァノ基、力ルバモイル基、アルコキシカルボニル基が挙げられ、これらの基にさらに置換基を有していてもよい。 A及び窒素原子を含む環としては、他の環と縮合していないもの（具体的にはピペリジン環、モルホリン環）が好ましく、ピぺリジン環が最も好ましい。これらの環は、 R ³として、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、及びシァノ基からなる群から選ばれた基を 1又は 2個以上有していることが好ましい。

特に好ましいイミダゾ一ル化合物は上記の（II ) で表される。 R ^{1 1}及び R ^{1 2} の好ましい例は前述の R ¹及び R ²について説明したものとそれそれ同じである。 R ^{1 3}に定義される基についても上記に説明したものを好適に用いることができる。 L ¹で表されるアルキレン基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えばブチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ォクタメチレン基などを挙げることができる。好ましくは炭素数 5〜8のアルキレン基（例えばペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、ォクタメチレン基など）であり、炭素数 5〜 6のアルキレン基が特に好ましい。 X ¹としては 0又は Sが好ましく、特に好ましい X ¹は Sである。

R ^{1 1}としては水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子が好ましく、水素原子が特に好ましい。 R ^{1 2}としては水素原子、（^〜（^のアルキル、又は

4のアルカノィル基であり、水素原子が特に好ましい。 R ^{1 3}としてはアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、シァノ基が好ましい。

以下に本発明の好ましい化合物を例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 sioo io/ 0一 o

υ

Pi x

□ re

z

00 D H¾

〔：〕

寸

CO

2

？

上記の式（I ) 及び式（I I ) で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、酸付加塩は本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩，硫酸塩、又は燐酸塩などの鉱酸塩の他、 P - トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、置換基の種類によつては塩基付加塩を形成する場合もある。さらに、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在することがある。遊離形態若しくは塩の形態の化合物、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は置換基の種類によっては 1又は 2個以上の不斉炭素を有する場合がある。このような場合、 1又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体，および 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ異性体などの立体異性体が存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は、例えば、以下のスキームに従って容易に入手可能な原料化合物から当業者に周知の方法により製造できる。これらの方法の具体的方法は本明細書の実施例に詳細に説明されており、以下に述べる一般的な説明と実施例とを参照し、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、当業者は本発明の化合物を容易に製造することができる（スキーム中の記号は前記と同義である）。 oen

(式一 1 )

(式一 2 )

Xが Sの場合、 2—メルカプトべンズイミダゾール誘導体（a ) と連結鎖（L ) とを有する化合物（b ) (塩化物、臭化物、又はヨウ化物などの 2官能性ハライド化合物やトシレート、メタンスルホネートなどのスルホネート化合物など、より具体的には、例えばジブロモペンタン、ビス _ 2—クロ口ェチルエーテルなど）とを反応させ、片方が 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル誘導体で交換した化合物（c ) を得る。溶媒としてはアルコール類ゃァセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から 1 5 0 °C、好ましくは 5 0 °C〜 1 2 0 °C程度である。また、トリエチルァミンなどの塩基を脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。

化合物（b ) において片方のみがハラィド又はスルホネート（残る官能基は必要に応じて水酸基又はアセテートなどを使用でき、このときの反応条件は前述と同様である）の化合物を反応させ、化合物（c ) において X ' をハライド又はスルホネートに変換してもよい。例えば、水酸基からハラィド又はスルホネートに変換するには卜シルク口ライドゃ四臭化炭素一卜リフエニルホスフィンなどの定法に従って行うことができる。ハライド又はスルホネートである化合物（c ) をキー化合物として、各種ピぺリジン誘導体やモルホリン誘導体を反応させることによって目的とする化合物（d ) を得ることができる。溶媒としてはアルコール類ゃァセトニトリルなどを使用でき、反応温度は室温から 1 5 0 °C、好ましくは 5 0 °C〜 1 2 0 °C程度である。また、トリェチルァミンなどの塩基を脱酸剤として用いることで反応が容易に進行し、反応温度を下げ、あるいは反応時間を短くすることも可能になる場合がある。

また、別法として、ピぺリジン誘導体やモルホリン誘導体と連結鎖を有するハライド又はスルホネートである化合物（b ) とを反応させた後に、 2—メルカプトベンズイミダゾールを反応させることにより目的の化合物（d ) を合成することもできる。用いる化合物の反応性を考慮して、どちらのルートを経て合成するかの選択を適宜行なうことが可能である。

mが 1である化合物（アミド結合を有する）は、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル（a ) と連結鎖を有する ω—ハロカルボン酸又は ω—ハロカルボン酸エステルとを用いて上記と同様に反応させ化合物（ c )において X 'がカルボン酸（又はエステル体：アルコール中で反応させた場合は原料にカルボン酸を用いてもェステル体が生成する場合がある）を得ることができる。この化合物をピペリジン誘導体やモルホリン誘導体と縮合させて、化合物（d ) を得ることができる。ェステル体とピぺリジン誘導体やモルホリン誘導体とを直接縮合させて合成することも可能であるが、カルボン酸を酸ハライドに変換して反応させるか、カルポジイミドのような脱水縮合剤を用いることが好ましい。 mが 1である化合物（d ) をボランなどで還元して mが 0の化合物を製造することができる。

Xが 0の場合は、ベンズィミダゾ一ルの 1位の窒素原子を保護した 2—クロ口ベンズィミダゾ一ルとジォ一ル体の片方の水酸基とを反応させ、残るもう一方の水酸基をスルホネートに変換した後にピぺリジン誘導体やモルホリン誘導体を反応させて、最後に保護基を脱離することにより目的とする化合物（d ) を得ることができる。 Xがメチレンの場合は、 0 _フエ二レンジァミンと ω—ヒドロキシカルボン酸とを、例えば塩酸中で加熱することにより脱水縮合させることによりベンズィミダゾ一ル骨格を合成できる。続いて、残る水酸基をトシルク口ライドや四臭化炭素一トリフヱニルホスフィンを用いた定法によりスルホネート又はハライドに変換した後に、ピぺリジン誘導体やモルホリン誘導体を反応させて目的とする化合物（d ) を得ることができる。

本発明の化合物は、動脈硬化症における動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を強力に抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び/又は治療に用いる医薬の有効成分、あるいは血中コレステロールを低下させることによる高脂血症の予防及び/又は治療剤の有効成分として有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、泡沫化したマクロファージが動脈壁に進入すると、それが引き金となって動脈壁の平滑筋の異常増殖を惹起させ、動脈硬化症が発症することが知られている（Schaffner, T. et al .， Amer. J. Pathol . , pp.57-73, 1980; Gerrity, R. G. , Amer. J. Pathol . , 103, pp. 181-190, 1981)。本発明の医薬は、動脈硬化巣の形成に関与するマクロファージの泡沫化を抑制することにより、動脈硬化巣の形成を直接抑制するとともに、動脈硬化巣の縮退を可能にする。従って、本発明の医薬は、種々の原因で惹起される動脈硬化症や高脂血症の治療及び/又は予防に有用である。

本発明の医薬の有効成分としては、上記式（ I ) で表わされる化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。式（I ) で表わされる化合物のうち、式（I I ) で表わされる化合物が好適である。上記医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、経口投与が好ましい。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により製剤用添加物を加えて、当業者に周知な形態の医薬組成物として提供されることが望ましい。

経口投与に適する医薬組成物の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤。散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤などを挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤などを挙げることができる。製剤用添加物としては、賦形剤、崩壊剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 pH調整剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、これらを適宜組み合わせて用いてもよい。

例えば、経口投与、経皮投与、又は経粘膜投与に適する医薬組成物の製造には、製剤用添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、 D-マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又は力ルポキシメチルセルロースカルシウム等の賦形剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプ口ピルセルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコ一ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ一ドフアット等の基剤を用いることができる。また、フロン、ジェチルェ一テル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造してもよい。

注射又は点滴用に適する医薬組成物の製造には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、 D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤、無機塩、有機酸、無機塩基、又は有機塩基等の pH調整剤等の製剤用添加物を用いることができる。

本発明の医薬の投与量は特に制限されず、投与形態、治療及び/又は予防の目的、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。例えば、静脈内投与の場合には、成人 1人あたり有効成分量として 10 mg〜400 mg/日程度を投与すればよく、経口投与の場合には、成人 1人あたり有効成分量として lOmg 〜800 mg/日程度投与すればよい。好ましい投与量はそれそれ成人一人あたり有効性分量として 10 mg〜100 mg/日、 10 mg〜300 mg/日である。本発明の医薬は 1日あたり 1回ないし数回に分けて投与してもよく、投与期間も患者の年齢や症状の改善等に応じて任意に定めることができる。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。

例 1 ： 5— (ベンズイミダゾィル— 2—チォ）ペンチルブロマイドの合成

2—メルカプトべンズイミダゾール 6. 0 と 1， 5—ジブロモペンタン 60 gとをエタノール 5 Omlに溶かし、 6時間加熱還流した。減圧で溶媒を留去した後に酢酸ェチル 5 Omlとへキサン 50 mlでダイジェストし固形物約 12 g を得た。このものに水 100mlを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した油溶物を酢酸ェチルで抽出し、水洗後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロ口ホルム）して 8. 7 gの粗結晶を得た。このものはエタノールより再結晶し目的とする表記化合物 7. 8 g (収率 66%) を得た。

融点 126_ 127。C

MS(FAB⁺): m/z 300(MH⁺) 例 2 ： 1— (5— (ベンズイミダゾィルー 2—チォ）ペンチル）ピぺリジン（化合物 1 ) の合成

5— （ベンズイミダゾィル一 2—チォ）ペンチルブロマイド 0. 3 gとピペリジン 0. 2 gにァセトニトリル 3mlを加え、 5時間加熱還流した。少量の水を添加したところ結晶が析出した。結晶を濾集し、乾燥して 0. 28 gの表記目的物を得た（収率 92%)。

MMRiCDCla): (ppm)

1.44(m, 4H), 1.56(m, 6H)， 1.73(m， 2H), 2.30(m, 2H), 2.42(m, 4H), 3.28(t, 2H)， 7.17(m, 2H), 7.47(br, 2H), 10.4(br， 1H)

MS (FAB": m/z 304 (MH⁺) 例 2と同様にして原料を変更することにより、以下の化合物を合成した。但し、反応系から結晶がでない場合は、水を添加して酢酸ェチルにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。その後の処理については各化合物の説明に記した。

(化合物 2) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) 後、酢酸ェチル /へキサンより晶析、収率 93%

WMRCCDCla): (ppm)

1.48(m, 4H)， 1.78(m, 2H)， 2.32(t, 2H)， 2.43(m, 4H)， 3.32(t, 2H)， 3.71(m, 4H)， 7.19(m, 2H), 7.34(br, 1H)， 7.66(br, 1H)， 9.95(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 306 (MH⁺)

(化合物 3 ) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 95 %

'H-NMRiCDC^): (ppm)

0.90(d, 3H)， 1.27(t, 2H), 1.41(m， 3H)， 1.53(m， 2H), 1.63(m， 2H), 1.74(t, 2H)， 1.93(t, 2H), 2.32(t, 2H)， 2.95(d， 2H)， 3.28(t, 2H), 7.17(m, 2H), 7.48(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 318 (MH⁺)

(化合物 5) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) 後、含水ァセトニトリルより晶析、収率 75% NMR(CDC1₃): (ppm)

1.24(t, 3H)， 1.49(m, 4H)， 1.76-2.02 (m, 8H)， 2.31(m, 3H), 2.88(brd, 2H), 3.30(t, 2H)， 4.12(q, 2H), 7.18(m, 2H)， 7.50(br, 2H), 10.05(br₅ 1H) MS(FAB⁺): m/z 376 (MH⁺)

(化合物 8) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 5) 後、含水ァセトニ卜リルより晶析、収率 88%

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.4- 1.7(m, 6H)， 1.76(m, 2H)， 1.90(m， 2H),2.15(m, 2H)， 2.33(t， 2H)， 2.79(m, 2H)， 3.30(t, 2H)， 3.71(m, 1H)， 7.18(m， 2H), 7.49(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺)

(化合物 10) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) 後、含水ァセトニトリルより晶析、収率 88%

-腿 (CDC1₃): (ppm)

0.90(d, 3H)， 1.29(m, 4H), 1.45(m， 4H)， 1.64(d, 2H)， 1.72(m, 2H)， 1.75(m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.95(d， 2H), 3.29(t， 2H), 7.18(m, 2H)， 7.49(br, 2H), 9.9(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 332 (MH⁺)

(化合物 1 1) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) 後、含水ァセトニトリルより晶析、収率 75%

'Η-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.35(m, 2H),1.46(m, 4H), 1.77(m, 2H)， 2.33(m, 2H)， 2.45(m, 4H), 3.32(t， 2H), 3.73(m, 4H)， 7.19(m, 2H)， 7.50(br, 2H), 9.45(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺) (化合物 13) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 5)、油状物、収率 93%

腿 (CDC1₃): (ppm)

1.49(m, 6H)， 1.69(m, 8H)， L92(m， 4H)， 2.32(m,2H), 2.48(m, lH),2.66(m, 4H), 3.00(d, 2H)， 3.31(t, 2H), 7.17(m, 2H), 7.50(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 386 (MH⁺)

(化合物 14) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、油状物、収率 9 1%

NMR(CDC1₃): (ppm)

0.85(d, 6H), 1.46(m， 7H), 1.71'm,5H), 2.33(dd, 2H), 2.93(d, 2H), 3.28(t, 2H), 7.17(m, 2H)， 7.47(br, 2H), 10.7(br， 1H)

MS(FAB⁺): m/z 332 (MH⁺)

(化合物 1 5) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 77%

'H-NMRiCDC^): (ppm)

1.32(m, 2H), 1.49(m, 6H)， 1.68(m, 5H), 1.93(m, 3H)， 2.29(dd, 2H)， 2.96(d, 2H)， 3.29(t, 2H)， 3.68(t, 2H)， 7.17(m, 2H)， 7.48(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 347 (MH⁺)

(化合物 16) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 75%

MMRiCDC^): (ppm)

1.15(d, 6H)， 1.49(m, 4H), 1.76(m, 4H)， 2.31(dd, 2H), 2.75(d, 2H)， 3.33(t， 2H)， 3.69(m, 2H)， 7.20(m, 2H)， 7.55(br, 2H)， 9.6(br， 1H)

MS(FAB⁺): m/z 334 (MH⁺) (化合物 17) 酢酸ェチル /へキサンより晶析、収率 58%

'Η -腿 (CDC1₃): (ppm)

1.28(m,6H), 1.45(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.36(dd, 2H), 2.50(m， 4H)， 3.33(t, 2H), 3.76(m,4H), 7.19(m, 2H), 7.55(m, 2H)， 9.8(br， IH)

MS(FAB⁺): m/z 348 (MH⁺)

(化合物 1 8) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 85%

!H-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.09(m, 2H), 1.27(m, 5H)， 1.40(m, 4H), 1.63(m, 4H)， 1.79(m, 4H), 2.05(m, IH), 2.24(m, IH), 2.62(m, 1H)， 2.74(m, IH), 2.98(m, 1H)， 2.34(t, 2H), 7.18(m, 2H), 7.52(m, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 358 (MH⁺)

(化合物 2 1) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 98%

Έ-廳 (CDC1₃): (ppm)

0.85(d, 3H)， 1.39(m, 2H), 1.54(m，4H), 1.67(m, 6H), 1.86(m, 1H)， 2.33(dd, 2H), 2.94(t, 2H)， 3.27(t, 2H), 7.16(m, 2H)， 7.47(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 318 (MH⁺)

(化合物 22) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、油状物、収率 8 1%

Έ - NMR(CDC1₃): (ppm)

1.50(m, 4H)， 1.59(m, 2H), 1.73(m, 3H), 1.92(m, IH), 2.09(m， IH), 2.32(m, 2H), 2.57(m, IH), 2.74(m, IH), 2.88(m， IH), 3.37(t, 2H), 6.91(br， 2H), 7.17(m, 2H), 7.49(br, 2H)， 8.2(br， IH)

MS(FAB⁺): m/z 347 (MH+) (化合物 23) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 69%

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm)

0.92(d, 3H)， 1.31(m, 3H)， 1.6- 1.8(m, 6H), 1.98(t, 2H), 2.42(t, 2H), 2.96(d, 2H), 3.26(t, 2H), 7.18(m, 2H)， 7.50(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 304 (MH⁺)

(化合物 24) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 9 1%

'Η -顔 CDC1₃): (ppm)

1.08(d, 3H)， 1.3-1.6(m, 6H)， 1.64(m, 4H)， 1.75(m, 2H), 2.18(m, IH), 2.34(m, 2H), 2.64(m, IH), 2.85(m, IH), 3.31(t, 2H), 7.18(m, 2H)， 7.50(br, 2H) MS(FAB⁺): m/z 318 (MH⁺)

(化合物 25) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 87%

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.2-1.9(m， 19H), 2.2-2.7(m, 5H)， 3.28(t, 2H), 7.17(m, 2H)， 7.48(br, 2H) MS(FAB⁺): m/z 358 (MH⁺)

(化合物 2 6) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、油状物、収率 72%

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.68(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.41(t, 2H)， 2.47(m, 4H), 3.33(t, 2H)， 3.73(m, 4H)， 7.20(m, 2H)， 7.50(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 292 (MH⁺)

(化合物 27) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 9 1%

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm) 1.15(d, 6H), 1.47(m, 4H)， 1.75(m, 6H)， 2.32(t, 2H), 2.76(d, 2H), 3.32(t, 2H), 3.70(m, 2H), 7.19(m， 2H)， 7.50(br, 2H)， 9.8(br， IH)

MS(FAB⁺): m/z 332 (MH⁺)

(化合物 28) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 5)、油状物、収率 84%

'Η-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.25(m, 2H), 1.53(m, 4H)， 1.69(m, 4H), 1.88(m, 2H)， 2.31(m, 4H)， 2.55(m, 1H)， 2.80(m, IH), 3.25(t, 2H)， 3.66(m, IH), 3.80(m, IH), 7.18(m, 2H), 7.51(br, IH)

MS(FAB⁺): m/z 334 (MH⁺)

(化合物 29) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 96%

'H-NMRiCDCla): (ppm)

1.3-1.8(m， 10H), 2.25(t, IH), 2.42(m， 2H), 2.77(m, IH), 2.97(m, 2H)， 3.26(m, 3H)， 3.49(ni₅ IH), 3.72(m, lH)，7.18(m， 2H)， 7.51(br, 2H)

MS(FAB": m/z 334 (MH⁺)

(化合物 30) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 5)、油状物、収率 69%

'Η-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.45(m, 8H)， 1.66(m, 6H)， 2.01(m, 1H)， 2.34(m, 1H)， 2.52(m, IH), 2.77(m, 2H)， 3.11(m, IH), 3.19(t， 2H)， 3.88(m, 1H)， 4.00(m, IH), 7.19(m, 2H), 7.52(br,2H) MS(FAB⁺): m/z 348 (MH"

(化合物 3 1) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 5)、油状物、収率 98% 'H-NMR(CDC1₃): (ppm)

1.4-1.7(m, 8H)， 1.76(m, 4H), 2.33(m， 3H), 2.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)， 3.86(m, 1H)， 7.19(m, 2H), 7.51(br, 2H), 10.1(br, 1H)

MS (FAB": m/z 320 (MH⁺)

(化合物 32) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 89%

'H-NMRiCDC^): (ppm)

0.92(d, 3H), 1.27(m, 5H), 1.36(m, 3H) 1.53(m, 2H), 1.9- 1.9(m, 7H), 1.99(t, 2H)， 2.36(dd, 2H), 2.99(d， 2H), 3.32(t， 2H)， 7.19(m, 2H)， 7.51(br, 2H), 10.2(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 360 (MH⁺)

(化合物 36 ) 含水ァセトニトリルより晶析、収率 80 %

Ή- NMR(CDC1₃): (ppm)

1.52(m, 2H)， 1.6- 1.9(m, 4H)， 2.53(t， 2H), 2.75(t, 2H)， 2.91(t, 2H), 3.33(t, 2H)， 3.64(s， 2H), 7.0-7.2(m, 7H)， 7.5(br, 1H)， 9.8(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 352 (MH⁺) 例 3 ： 1一（5— （2—べンズイミダゾィルチオ）ペンチル）一 4—シァノー 4 —フエ二ルビペリジン（化合物 39) の合成

5— （ 2—ベンズイミダゾィルチオ）ペンチルブロマイド 0. 3 gと 4ーシァノー 4—フエ二ルビペリジン 0. 23 gにァセトニトリル 2. 5mlとトリェチルァミン 0. 1 7mlを加え、 1 6時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢ェチで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去した（0. 35 g)₀ シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 0) で精製した。含水ァセトニトリルより晶析して 0. 29 gの表記目的物を得た（収率 76%)o >ar i一 o

1.43(m, 2H), 1.5Z(m, 2H)， 1.76(m， 2H)， 1.91(s, 3H)， 2.11(d, 2H), 2.29(m, 4H)， 2.46(dd, 2H), 2.78(m, 2H), 3.30(t， 2H)， 7.18(m， 2H), 7.29(m, 5H), 7.59(br, 2H)， 10.15(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 422 (MH⁺)

(化合物 4 1) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) 後、含水ァセトニトリルで晶析、収率 68%

】H-醒 (CDC1₃): (ppm)

1.50(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.26(m, 3H)， 2.47(m, 2H)， 2.56(m, 2H), 3.33(t, 2H)， 7.17(m, 2H), 7.26(m, 2H)， 7.35(m, 2H), 7.49(m, 4H), 10.1(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 396 (MH⁺)

(化合物 42) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 54%

'H-NMRiCDClg): (ppm)

1.73(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.15(m, 4H), 2.52(m, 4H), 3.05(d， 2H), 3.36(t， 2H)， 7.19(m, 2H)， 7.36(m， 4H), 7.46(m, 3H), 9.7(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 391 (MH⁺)

(化合物 43) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、油状物、収率 72%

'H-NMR(CDC1³): (ppm)

1.28(m, 2H)， 1.50(m, 4H), 1.77(m, 2H)， 2.11(m, 4H)， 2.45(m, 4H), 3.17(d, 2H), 3.34(t, 2H), 7.18(m, 2H), 7.36(m, 4H)， 7.48(m, 2H), 7.65(br, 1H)， 9.6(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 419 (MH⁺) (化合物 44) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10 ) 後、含水ァセトニトリルで晶析、収率 52 %

'Η -賺 (CDC1₃): (ppm)

1.29(m, 6H), 1.43(m, 2H), 1.73(m, 2H)， 1.76(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.48(m, 4H), 3.20(d, 2H)， 3.33(t, 2H), 7.19(m, 2H), 7.36(m, 4H)， 7.49(m, 2H), 7.67(br, 1H), 9.8(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 447 (MH⁺)

(化合物 45 ) 含水ァセトニトリルで晶析、収率 67 %

Ή-醒 (CDC1₃): (ppm)

1.48(m, 2H)， 1.58(m, 2H)， 1.76(m, 4H), 2.15(dt, 2H), 2.42(m， 4H), 2.86(d, 2H), 3.33(t, 2H), 7.19(m, 2H)， 7.27(m, 2H)， 7.41(m, 2H), 7.60(br, 2H), 10.05(br， 1H)

MS(FAB⁺): m/z 431 (MH⁺)

(化合物 46) 酢酸ェチルで抽出後酢ェチ /へキサンで晶析、収率 68%

!H -赚 (CDC1₃): (ppm)

1.34(m, 2H), 1.50(m, 4H)， 1.76(m, 5H), 2.18(dt, 2H)， 2.41(m， 4H), 2.85(d， 2H), 3.32(t, 2H), 7.18(m, 2H), 7.26(m, 1H)， 7.33(m, 2H), 7.49(m, 2H)， 7.54(br, 2H), 9.95(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 410 (MH⁺)

(化合物 47) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、固形物、収率 45%

M!UCDC ): (ppm)

1.6-1.9(m, 7H), 2.21(dt， 2H), 2.53(m, 4H), 2.89(d, 2H), 3.33(t, 2H) 7.18(m, 2H), 7.26(m, 1H)， 7.35(m, 2H),7.49(m, 4H), 9.9(br, 1H)

MS(FAB+): m/z 382 (MH⁺)

(化合物 48) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、固形物、収率 73%

'H-NMRiCDC^): (ppm)

1.44(m， 2H)， 1.63(m, 4H)， 1.76(m, 5H)， 2.34(m, 4H)， 2.71(d, 2H), 2.75(s, 2H)，3.33(t，2H)， 7.19(m, 4H)， 7.28(m, 3H)， 7.50(br, 2H)， 10.05(br， 1H) MS(FAB⁺): m/z 410 (MH⁺)

(化合物 49) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 78%

Ή- NMR(CDC1₃): (ppm)7.27

1.47(m, 2H)， 1.61(m, 2H)， 1.78(M, 2H), 2.04(m, 4H)， 2.42(m, 4H), 2.80(d, 2H) , 2.97(s, 3H), 3.32(t, 2H)， 7.18(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 4H), 7.50(br, 2H), 10.1(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 410 (MH⁺) 例 4 : 4一（2—べンズイミダゾリルチオ）吉草酸ェチルの合成

2—メルカプトべンズィミダゾ一ル 1 1 gと 5—ブロモ吉草酸 14. 6 gをェ夕ノール 50mlに溶かし 24時間加熱還流した。冷却後水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で pHを 8に調整した。析出した結晶を濾集し含水メタノールで洗浄して表記化合物 16. 9 gを得た（収率 83%)。例 5 : 4— (4— (2—べンズイミダゾリルチオ）ノレロィル）モルホリン（化合物 4) の合成

4一（2—べンズィミダゾリルチオ）吉草酸ェチル 0. 56 gとモルホリン 0. 53 gを 100°Cで 20時間加熱した。そのままシリカゲルカラムで精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) し 0. 37 gの表記化合物を固形物として得た（収率 58 )o

'H-NMRiCDC^): (ppm)

1.83(m, 4H), 2.40(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.44(t， 2H), 3.66(m, 6H)， 7.19(m, 2H)， 7.41(br, 1H), 7.64(br，lH), 10.82(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺) 例 6 ： 4— ( 5— （ 1一プロピルべンズィミダゾリル— 2—チォ）ペンチル）モルホリン（化合物 6) の合成

4- (5- (ベンズイミダゾリル— 2—チォ）ペンチル）モルホリン 0. 24 gを DMF 1. 5mlに溶かし、炭酸カリウム 0. 33 gとヨウ化プロピル 0. 16 gを加え、 50°Cで 10時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出したのち、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製（メタノール：塩化メチレン = 1： 10)して 0.23 gの表記化合物を油状物として得た（収率 83%)。 Ή -国 CDC1₃): (ppm)

0.97(t, 3H), 1.53(m, 4H), 1.84(m, 4H), 2.35(t, 2H), 2.44(m, 4H), 3.40(t, 2H), 3.71(m, 4H)， 4.06(t, 2H), 7.19(m, 2H), 7.24(m, 1H)， 7.66(m,lH)

MS(FAB⁺): m/z 348 (MH+) 例 7 ： 4 - (5— ( 1—プロピオニルベンズィミダゾリル— 2—チォ）ペンチル）モルホリン（化合物 7) の合成

4- (5- (ベンズイミダゾリルー 2—チォ）ペンチル）モルホリン 0. 24 gをジメチルァセトアミド lmlとァセトニトリル 2mlに溶かし、トリエチルァミン 0. 17mlを加えた後にプロピオニルクロライド 0. 08mlを加え 5 0°Cで 2時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルで抽出したのち、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 0 )して 0 . 2 7 gの表記化合物を油状物として得た（収率 9 3 %)o Ή- NMR(CDC1₃): (ppm)

1.36(t， 3H)， 1.55(m, 4H),1.82(m, 2H), 2.37(t, 2H)， 2.47(m， 4H), 3.09(q， 2H)，3.34(t， 2H)， 3.73(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.65(m,2H)

MS(FAB⁺): m/z 362 (MH⁺) 例 8 ： 1 — ( 4 —ブロモバレロィル）一 4—メチルビペリジンの合成

4—メチルビペリジン 1. 09 gをァセトニトリリレ 10mlに溶かし、 4ーブ口モ吉草酸クロライド 1 . 0 9 gを滴下した。 2時間攪拌した後に水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去して表記化合物 1 . 0 7 gを得た（収率 8 2%)。例 9 ： 1一（4一（2—べンズイミダゾリルチオ）バレロィル）一 4ーメチルビペリジン（化合物 1 2 ) の合成

2—メルカプトべンズィミダゾ一ル 0 . 1 5 gと 1 — ( 4—ブロモバレロィル） — 4ーメチルビペリジン 0 . 2 6 gをァセトニトリルに懸濁させ、トリェチルァミン 0. 17mlを加えて 7時間還流した。水を加え酢酸ェチルで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) して 0. 0 7 gの表記化合物を油状物として得た（収率 2 1 %)ο

'H-NMRiCDCla): (ppm)

0.86(d， 3H)， 1.00(m, 2H)， 1.57(m₃3H), 1.74(m, 4H), 2.30(m， 2H), 2.49(t, 1H)， 2.89(t, IH), 3.18(m, 2H)， 3.69(d, IH), 4.56(d, IH), 7.08(m, 2H)， 7.44(br, 2H)， 11.5(br, IH)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺) 例 1 0 : 2 — （2 _ ( 2 —クロ口エトキシ）ェチルチオべンズイミダゾールの合成

2—メルカプトべンズイミダゾ一ル 6. 0gとビス（2—クロロェチル）ェ一テル 23 gをエタノール 45mlに溶かし、トリェチルァミン 0. 6 mlを加えて 15時間還流した。エタノールを減圧で留去した後、酢酸ェチルーへキサン (1 ： 1) を 80ml添加して析出物を洗った。残渣をメタノール 20mlに溶かし水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾集し、水一メタノール（1 ： 1) で洗ったのち乾燥して、表記化合物 6. 5gを得た。

MS(FAB⁺): m/z 257 (MH⁺) 例 11 : 2— (2_ (2_ (2—クロロェトキシ）エトキシ）ェチルチオべンズィミダゾ一ルの合成

2—メルカプトペンズイミダゾ一ル 12. 0gとビス（2—クロ口エトキシ）ェ夕ン 60 gをエタノール 70mlに溶かし、卜リエチルァミン 1. 0mlを力 α えて 15時間還流した。エタノールを減圧で留去した後、酢酸ェチルーへキサン (1 ： 1) を 80ml添加して析出物を洗った。残渣をメタノール 20mlに溶かし水酸化ナトリゥム水溶液で中和した。析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧で溶媒を留去した。シリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製（塩化メチレン）し 16 gの表記化合物を固形物として得た。

MS ( ）： m/z 285 (MH+) 例 12 ： 4- (2- (2—ベンズィミダゾィルー 2—チォ）エトキシ）ェチル）モルホリン（化合物 50) の合成

2- (2- (2—クロ口エトキシ）ェチルチオべンズイミダゾール 0. 26g とモルホリン 0. 19 gをァセトニトリル 2. 5mlに加え、 19時間加熱還流した。冷却後、水を添加し、酢酸ェチルで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 ： 2) で精製して表記化合物を 0. 23 g得た（収率 75%)o

NMR(CDC1₃): ( pm)

2.60(t, 4H), 2.71(t, 2H)， 3.28(t, 2H)， 3.67(t, 4H), 3.73(t, 2H) 3.83(t, 2H), 7.21(m, 2H), 7.49(m, 3H)

MS(FAB⁺): m/z 308 (MH⁺) 例 12と同様にして以下の化合物を合成した

(化合物 5 1) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 70%

'H-NMRiCDCl^): (ppm)

2.50(m, 4H), 2.59(t, 2H)， 3.33(t, 2H)， 3.68(m, 8H)， 3.82(t， 2H)， 7.19(m, 2H)， 7.52(br, 2H)， 11.2(br， 1H)

MS(FAB⁺): m/z 352 (MH⁺)

(化合物 52) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 82%

'Η- NMR(CDC1₃): (ppm)

0.83(d， 3H), 1.26(m, 2H), 1.38(m， 1H)， 1.63(d2H), 2.05(t, 2H)， 2.67(t, 2H), 3.08(d, 2H)， 3.21(t, 2H)， 3.70(t, 2H), 3.78(t， 2H)， 7.21(m, 2H), 7.52(br, 2H), 11.7(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH+)

(化合物 53) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 : 10)、油状物、収率 85%

WMRiCDC^): (ppm)

0.88(d， 3H)， 1.26(m, 2H)， 1.35(m， 1H)， 1.60(d， 2H), 2.00(t， 2H)， 2.59(t， 2H), 2.97(d, 2H), 3.33(t, 2H)， 3.68(t， 2H)， 3.78(t, 2H), 7.19(m, 2H), 7.52(br, 2H), 11.8(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 364 (MH⁺)

(化合物 54) シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10)、油状物、収率 8 1%

Ή- NMR(CDC1₃): (ppm)

1.96(m, 4H)， 2.60(dt, 2H), 2.84(t,2H), 3.15(d, 2H), 3.30(t, 2H)， 3.78(t, 2H), 3.86(t， 2H)， 7.10(m, 2H), 7.20(m, 2H)， 7.24(m, 2H), 7.60(m, 3H), ll.l(br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 407 (MH⁺) 例 13 ： 1一 ( 5 - (ベンズィミダゾィル— 2—ォキシ）ペンチル）一 4—シァノー 4—フエ二ルビペリジン（化合物 55) の合成

例 13 a : 2— (5—ヒドロキシ一ペンチルォキシ）一 1一イソプロぺニルベンズィミダゾールの合成

1, 5—ペン夕ジオール 3. 3 gとナトリウム 0. 4 gを窒素雰囲気下で、加熱しながら 30分撹拌する。ナトリウムが消失後、 2—クロ口— 1—イソプロべニルベンズイミダゾ一ル 2. 9 gを含む 30mlの無水 THFを滴下し、 8時間環流する。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表記化合物 2 g (収率 51%) を得た。例 13 b : 2— ( 5—ブロモ—ペンチルォキシ） — 1—イソプロぺニルベンズィミダゾールの合成

例 13 aで得られた化合物 1. 06 gのジクロロメタン 20ml溶液に四臭化炭素 1. 8 gとトリフエニルホスフィン 1. 4 gを加え、 1時間撹拌する。飽和 N a OH水溶液を加え洗った。減圧下溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表記化合物 1. 2g (収率 9 1%) を得た。例 13 c ： 2 - ( 5—ブロモ—ペンチルォキシ）ベンズイミダゾ一ルの合成例 13 bで得られた化合物 1. 2 gを 10mlの t BuOHに溶解し、 KMn 0₄ (1. 92g) と 0. 1 Nの NaOH 50mlの混合溶液の 30mlをゆつくり滴下し、 1時間撹拌する。クロ口ホルムで 3回抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表記化合物 0. 45 (収率 43%) を得た。例 13 d ： 1— ( 5 - (ベンズィミダゾィル一 2—ォキシ）ペンチル） ― 4—シァノー 4—フヱニルビペリジン（化合物 55) の合成

例 13 cで得られた化合物 283 mgと 4—シァノ一4フエ二ルビペリジン 2

23m をトリエチルアミン 12 Omg含むァセトニトリノレ 1 0ml溶媒中、 4.

5時間環流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。減圧下溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、表記化合物 17 Omgを得た（収率 44%)。

'H-NMRiCDCla): (ppm)

1.50(m, 2H)， 1.62(m， 2H)， 1.87(m, 2H)， 2.12(m, 4H), 2.48(m， 4H)， 3.06(m, 2H)， 4.53(t, 2H), 7.07-7.60 (m, 9H)

MS(FAB-): m/z 387 (M"H) 例 13と同じ方法で（化合物 56) を得た（収率 43%)。

'H-NMR(CDC1₃): (ppm)

1.49(m, 2H)， 1.65(m, 2H), 1.83(m， 4H)， 2.20(m, 2H)， 2.48(m, 4H), 2.87(m, 2H)， 4.54(t， 2H)， 7.12- 7.52(m， 9H) MS(FAB⁺): m/z 380 (MH⁺) 例 14 : 2— ( 5— （4—モルホリノ）） ― 5—メチルベンズィミダゾール（化合物 9) の合成

例 14 a : 2— ( 5—ヒドロキシペンチルチオ） 5—メチルベンズイミダゾールの合成

5—メチル一 2—メルカプトべンズイミダゾール 2. 46 g、 5—ブロモペンチルアセテート 3. 4 gをエタノール 30mlに溶解し、撹拌下 7時間加熱環流した。室温まで冷却した後、 2 N水酸化ナトリウム溶液 22. 5mlを加え室温で 1時間撹拌した後、水にあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ一ル= 95 ： 5 ) により精製し、薄黄色油状物として表記化合物 3. 04gを得た（収率 81%)。例 14 b ： 2— ( 5—ブロモペンチルチオ） 5—メチルベンズイミダゾールの合成

例 14 aで得た化合物 1. 4 g、四臭化炭素 2. 8 gをテトラヒドロフラン 1 5mlに加えた後、トリフヱニルホスフィン 2. 2 gを徐々に加えた。これを室温で 1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 2) により精製し、黄色結晶として表記化合物 1. 18 gを得た（収率 67%)。例 14 c ： 2— (5— (4—モルホリノ））一5—メチルベンズィミダゾ一ル（化合物 9) の合成

例 14bで得た化合物 0. 3 1 、モルホリン0. 19 gをァセトニトリル 5 mlに加え、撹拌下 8時間加熱環流した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100mlにあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1 ) により精製し、薄黄色油状物として表記化合物 0. 22 gを得た（収率 77. 0%)。

ΐ-ΝΜ (CDC1₃): (ppm)

1.5-1.52 (m, 4H), 1.74 (q, 2H)， 2.29 (t， 2H), 2.39-2.45 (m, 7H), 3.27 (t, 2H), 3.72 (t， 4H), 6.98 (d， 1H)， 7.26 (br, 1H), 7.38 (br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 320 (MH⁺) 例 1 5 : 2— (5— (4—モルホリノ））一 5—メトキシベンズィミダゾ一ル（化合物 19 ) の合成

5ーメトキシ一 2—メルカプトべンズィミダゾ一ルを出発物質として例 14と同様の方法により合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ夕ノール =9 ： 1) により精製し、無色油状物、収率 82%。

Ή-腿 (CDC1₃): (ppm)

1.32-1.52 (m， 4H), 1.76 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.40-2.48 (m, 4H), 3.26 (t, 2H)， 3.70 (t, 4H), 6.80 (d， 1H)， 6.98 (br，lH), 7.38 (br, 1H)

MS(FAB⁺): m/z 335 (MH⁺) 例 1 6 : 2— (5— (4—モルホリノ）） 5—クロ口べンズィミダゾ一ル（化合物 20 ) の合成

5—クロ口— 2—メルカプトべンズィミダゾールを出発物質として例 14と同様の方法により合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) により精製し、薄黄色油状物、収率 88%

Ή-NMR (CDC1₃) (ppm)

1.32-1.50 (m， 4H), 1.74 (q， 2H), 2.28 (t, 2H)， 2.38-2.45 (m， 4H), 3.25 (t, 2H), 3.70 (t, 4H)， 3.80 (s， 3H)， 6.80 (d, 1H)， 6.98 (br, 1H)， 7.38 (br, 1H) MS(FAB⁺): m/z 340 (MH⁺) 例 17 ： 1— ( 5 - (4—ベンズィミダゾリル— 2一チォ）バレリル）— 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン（化合物 33) の合成

1— ( 5—ベンズィミダゾリル一 2—チォ）バレリックァシヅド 1.0 g、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロキノリン 0. 53 gを塩化メチレン 5mlとピリジン 10mlの混合溶媒に加え氷浴上で撹拌した。これに WSC 0. 92gを加えた後、室温で 4時間撹拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 150ml にあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) により精製し、白色結晶として表記化合物 0. 9 gを得た（収率 62%)。

Ή-NMR (CDC1₃): (ppm)

1.70-2.00 (m, 6H)， 2.68 (t， 2H)， 2.68-2.73 (m, 2H)， 3.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H)， 7.06-7.20 (m， 6H), 7.39-7.59 (br， 2H)

MS(FAB⁺): m/z 366 (MH⁺) 例 18 : 1— ( 5—ベンズィミダゾリル— 2—チォ）ペンチル）— 1 , 2 , 3 , 4 ーテトラヒドロキノリン（化合物 34) の合成

例 17で得た化合物 73mgをテトラヒドロフラン 2mlに加え氷浴上で撹拌した。これに 1 Mボランテトラヒドロフラン錯体 0. 6mlを加え室温で一晩反応させた後、 4 N塩酸ジォキサン溶液 lmlを加え 1時間加熱環流した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 Omlにあけ酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3. 5 ： 1) により精製し、無色油状物として表記化合物 8mgを得た（収率 12%)。

Ή-NMR (CDC1₃): (ppm) 1.38-1.50 (m, 2H)， 1.52-1.62 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.86-1.95 (m， 2H), 2.70 (t, 2H)， 3.15-3.24 (m, 4H), 3.30 (t, 2H), 6.47-6.58 (m, 2H), 6.92 (d， 1H), 7.00 (dd， 1H)， 7.15-7.22 (m, 2H)， 7.48 (br， 2H)

MS(FAB⁺): m/z 351 (MH⁺) 例 17と同様にして（化合物 35) を合成した。

'H-NMR (CDC1₃): (ppm)

1.87 (m, 4H)， 2.66(br, 2H)， 3.31(t, 2H)， 3.95(br, 2H)， 4.29(t,2H), 6.91(m, 2H)， 7.10(m,2H), 7.21(m, 2H)， 7.51(br, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 368 (MH⁺) 例 19 : 2— (6— (1— (4—ヒドロキシ一 4—フエニル）ピペリジノ）へプチル） ― 1H—べンズィミダゾ一ル（化合物 58) の合成

例 19a : 2— ( 6—ヒドロキシヘプチル） — 1 H—べンズイミダゾ一ルの合成

6—ヒドロキシヘプタン酸メチル 3. 28 gとフエ二レンジァミン 2. 16 g を濃塩酸 1 Omlと水 2 Omlの混合溶媒に溶解し、撹拌下 24時間加熱環流した。室温まで冷却した後 1 N水酸化ナトリゥム溶液約 100mlと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とで pHを 8に調整した。これを酢酸ェチル 15 Omlで 3回抽出し飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5) により精製し、薄褐色固体として表記化合物 3. 03 g を得た（収率 70%)。例 19 b： 2— (6—ブロモヘプチル） ― 1H—べンズィミダゾ一ルの合成例 19aで得た化合物 2. 18g、四臭化炭素 4. 97 g、トリフエ二ルフォスフイン 3. 93 gをテトラヒドロフラン 3 Omlに加え、室温で 1晚反応させた。反応後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製し、薄黄色固体として表記化合物 2. 10 gを得た（収率 75%)。例 1 9 c ： 2— ( 6 - ( 1 - ( 4—ヒドロキシ一 4—フエニル）ビペリジノ）へプチル） ― 1H—ベンズイミダゾ一ル（化合物 58) の合成

例 1 9 bで得た化合物 0. 28 gと 4—ヒドロキシ一 4—フエ二ルビペリジン

0. 2 l gをァセトニトリル 2. 5mlに加え、撹拌下 8時間加熱環流した。室温まで冷却した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mlに注ぎ、酢酸ェチル 5

0mlで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1- 5 ： 1) により精製し、白色結晶として表記化合物 0. 24 gを得た（収率 64¾)。

Ή-NMR (CDC1₃+CD₃0D): (ppm)

1.30-1.55(m, 4H), 1.70-1.85(m, 4H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.30- 2.55(m， 4H), 2.70-2.95(m,6H), 7.10-7.40(m, 5H), 7.42-7.58 (m, 2H)

MS(FAB⁺): m/z 378 (MH⁺) 例 20 : 2— (6— ( 1— (4—シァノー 4—フエニル）ピペリジノ）ヘプチル） - 1H—ベンズィミダゾ一ル（化合物 57) の合成

例 1 9 bで得た化合物と 4—シァノ一4—フエニル）ビぺリジンとから（ 1 9) と同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) により精製し、酢酸ェチル Zへキサンより晶析、収率 54%。 Ή-NMR (CDC1₃): (ppm)

1.30- 1.55(m，6H), 1.90(q, 2H), 2.06-2.15(m, 4H), 2.34-2.49(m, 4H)， 2.90-3.04(m,4H), 7.17-7.24(m,2H), 7.30-7.42(m, 3H). 7.45-7.60(m₅ 4H) MS(FAB⁺): m/z 387 (MH⁺) 試験例 1

本発明の化合物について動脈硬化症の引き金となっているマクロファージの泡沬化抑制効果を検討した。

( 1) マウス腹腔マクロファージを用いた in v i t r o試験

1 5週齢の雌 I CRマウス（日本 SLC製）の頸部を切断して放血したのち、腹腔内にハンクス緩衝液（日本製薬）を注入した。腹部をもんだ後に、これを速やかに回収し、 1000回転で 5分間遠心することにより腹腔マクロファージを集めた。次いで、集めたマクロファージを G I T培地（和光純薬工業製）に懸濁し、 24穴マイクロプレートに播種した。 37。 5%C0₂条件下で 2時間培養したのち、培地をダルベッコ変法イーグル MEM培地（日本製薬製）に変換した。さらに 37°C、 5 %C0₂条件下で 16時間培養したのち、下記の添加を行つた。

1) 被験化合物 · · · * DMSO (和光純薬工業製）に溶解したもの

2) リポソ一ム

P C/P S/D CP/CHOL= 50/50/10/75 (nmo 1)

P C；フォスファチジルコリン（フナコシ製）

P S ；フォスファチジルセリン（フナコシ製）

D CP ；ジセチルフォスフェイト（フナコシ製）

CHOL ；コレステロール（シグマ製）

37°C、 5%C0₂条件下で更に 16時間培養したのち、クロ口ホルムとメタノールで脂質画分を抽出した。抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解し、酵素発光法を用いて生成したコレステロールエステル（CE) を定量した。コレステロールエステルの生成率は、薬物を添加しない対照を 100%としたときの比率で算出した。化合物投与量 CE生成率（％)

(1) 5μ.Μ 22 ζ 9 8 Z

9 Τ W S L Z ε ζ 9 92 τ S 9 Z

8 Τ Z ζ τ s ε z

6 I z z ΐ n g i z

9 Ζ s o z ζ s 6 T ζ ζ g 8 \ ε ζ w L \ ζ \ s 9 T ε ζ s 9 T ζ ζ s T ζ τ g ε Ϊ ζ g z T ζ ι w s

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88S00/I0 O s O:s0/00¾vl一

ί 9

.f 9

00 o 00 00

CM ト 00 o

CM 00 寸

(Ref.3)

(Ref. 1 ) 国際公開 WO 9854153号記載の化合物（ 9 )

(Ref. 2) 国際公開 WO 9854163号の化合物（49)

(Ref. 3) Bio. Med. Chem. Lett., Vol.5(2), 167-172 (1995)記載の化合物（3)

(Ref. 4) Chim. Chronika. ,Vol9( 3 ),239-246 (1980)記載の合成中間体 (Ref. 5) W09534304号明細書記載の化合物（7) これらの結果から、本発明の化合物がマクロファージに作用してコレステロ一ルエステルの生成率を顕著に抑制していることが明らかである（数値は小さいほど抑制が大きく、 100%は抑制せずを意味する）。一方、比較のために用いた公知のベンズイミダゾール誘導体（Re f. 1)、 (Re f . 2)、及び（Re f. 3) は、本発明の化合物に類似したベンズイミダゾール構造を有しているものの、マクロファージに対してほとんど抑制効果を示さなかった。また、他の医薬品として記載されている化合物（Ref. 5) や合成中間体として記載されている（R e f . 4) は、構造的に類似のベンゾイミダゾ一ル誘導体であるものの、マクロファージに対して全く抑制効果を示さなかった。産業上の利用可能性

本発明のベンズイミダゾール誘導体はマクロファ一ジの泡沫化を抑制する作用を有しており、動脈硬化症の予防及び/又は治療剤や高脂血症の予防及び/又は治療剤の有効成分として有用である。また、ハロゲン化銀感光材料の添加剤として、あるいは液晶の製造などにおいても有用である。

Claims

請求の範囲下式（I)

[式中、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； R² は水素原子、アルキル基、又はァシル基を示し； R³は窒素原子と Aとを含む環の環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； Aは 0若しくは CH₂、又は隣接の炭素原子と二重結合を形成した CHを示し； Lは C₄〜C₈のアルキレン基又は（C H₂CH₂0) _nCH₂CH₂ (式中、 nは 1又は 2を示す）で表わされるエチレンォキシ連結基を示し； Xは 0、 S、又はメチレン基を示し； mは 0又は 1を示す] で表わされるベンズィミダゾ一ル化合物又はその塩。

2. Xが 0又は Sである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

3. mが 0である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物又はその塩。

4. R¹及び R ²が水素原子である請求の範囲第 1項から第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

5. Lが C₄〜C₈のアルキレン基である請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

6. Lが C₅又は C₆のアルキレン基である請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

7. 下式 (II)：

R¹³

[式中、 R ¹¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； R¹² は水素原子、アルキル基、又はァシル基を示し； R ¹³は水素原子、アルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ァシル基、シァノ基、力ルバモイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれるピぺリジン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し； L¹は C₄〜C₈のアルキレン基を示し； X¹は 0、 S、又はメチレン基を示す]

で表わされるベンズィミダゾール化合物又はその塩。

8. L ¹が C₄〜C₈のアルキレン基である請求の範囲第 7項に記載の化合物。

9. R ^{1 1}及び R ¹²が水素原子である請求の範囲第 Ί項又は第 8項に記載の化合物又はその塩。

10. R¹³が水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ァリール基、ヒドロキシ基、及びシァノ基からなる群から選ばれる置換基である請求の範囲第 7項から第 9項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩

1 1. L ¹が C₅又は C₆のアルキレン基である請求の範囲第 7項から第 10項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。

12.請求の範囲第 1項から第 11項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。

13. 製剤添加剤とともに有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の形態の請求の範囲第 12項に記載の医薬。

14. 高脂血症の予防及び/又は治療に用いる請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の医薬。

1 5. 動脈硬化症の予防及び _/ /又は治療に用いる請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の医薬。

16. マクロファージの泡沫化抑制剤として用いる請求の範囲第 12項又は第 13 項に記載の医薬。

17. 動脈硬化巣縮退剤として用いる請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の医薬。

1 8 . 動脈硬化巣形成阻害剤として用いる請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の医薬。

1 9 . 請求の範囲第 12項から第 17項のいずれか 1項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項から第 11 項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。

2 0 . 動脈硬化症の予防及び/又は治療方法であって、請求の範囲第 1項から第 11 項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法