[go: up one dir, main page]

WO2001090067A1 - Tyrosine phosphatase inhibitors - Google Patents

Tyrosine phosphatase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2001090067A1
WO2001090067A1 PCT/JP2001/004201 JP0104201W WO0190067A1 WO 2001090067 A1 WO2001090067 A1 WO 2001090067A1 JP 0104201 W JP0104201 W JP 0104201W WO 0190067 A1 WO0190067 A1 WO 0190067A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
group
methyl
compound
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/004201
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiro Matsumoto
Nozomi Katayama
Hiroshi Mabuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to CA002410338A priority Critical patent/CA2410338A1/en
Priority to EP01932153A priority patent/EP1284260A4/en
Priority to AU2001258784A priority patent/AU2001258784A1/en
Priority to US10/276,674 priority patent/US6911468B2/en
Publication of WO2001090067A1 publication Critical patent/WO2001090067A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrole compound having an inhibitory effect on protein tyrosine phosphatase (hereinafter sometimes abbreviated as PTP) and useful as a medicament such as a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  • PTP protein tyrosine phosphatase
  • the present invention also relates to a protein tyrosine phosphatase inhibitor containing a pyrrole compound.
  • the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for diabetes containing a pyrrole compound.
  • the following compounds are known as compounds having protein tyrosine phosphatase inhibitory activity.
  • WO 99/46244 has the formula
  • A represents furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, furazanyl, or 1,2,3-trithiol, together with a double bond.
  • R 2 is C ⁇ R 5 etc .
  • R 3 , R 16 and R 17 independently represent hydrogen or the like
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, etc .; T where R 5 is described a compound represented by a hydroxy, etc.]
  • B represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • D is an oxygen, sulfur or nitrogen atom
  • E is a carbon or nitrogen atom
  • X represents a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is a bond, methylene, C (0), or CH (OH);
  • R 7 is C ⁇ -3 alkylene
  • G represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, C 6 alkyl, C- 6 alkoxy, halogen or trif Fluoromethyl
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom; a halogen; an alkyl;
  • R 5 is a hydrogen atom; CI- 6 alkyl; triflate Ruo Russia methyl, halogen, alkyl, mono C 7 _ 15 Ararukiru or to Teroari Ichiru -, di- or bets Lee substituted C 6 _ 10 Ariru;
  • R 6 represents a hydrogen atom, —OR 5 or —OCOR 5 ;
  • the present invention is a.
  • At least one of the substituent on the nitrogen atom of the pyrrole ring and the substituent on the carbon atom constituting the pyrrole ring adjacent to the N atom is a carboxy-C 6 alkoxy group or (and) a carboxy- 6 fatty acid.
  • X and x 2 are the same or different and each represents a bond or a spacer having 1 to 20 atoms in a main chain;
  • Scale 1 Oyobi 1 2 over who is 1) which may have a substituent Karubokishi one 6 ⁇ alkoxy group and 2) optionally carboxy one which may have a substituent ( ⁇ -6 aliphatic carbon A cyclic group which has a substituent selected from a hydride group and may further have a substituent; and a cyclic group or a hydrogen atom which may have a substituent;
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a substituent, and R 4 is bonded to R 3 or R 5 to form an optionally substituted ring May be;
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is methyl
  • X 2 -R 2 is not 4-cyclohexylphenyl
  • R 3 is 4-methoxyphenyl
  • R 4 is hydrogen atom
  • R 5 is methyl
  • X 2 - R 2 is 4 not an Metokishifue alkylsulfonyl
  • R or R 2 is a hydrogen atom, the adjacent or X 2 C ⁇ - tables in non-7 alkylene] Or a salt thereof;
  • R and R 2 are the same or different, and are a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain; and one of R and R 2 is 1) Roxy which may have a substituent A Ci- 6 alkoxy group and 2) a cyclic group optionally having a substituent selected from a carboxyl-C aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, and the other being a cyclic group.
  • the compound according to the above (1) which is a cyclic group optionally having a substituent;
  • R 2 is force Rupokishi (C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru substituted) an alkoxy group or a Ci-s alkoxy - substituted with - (14 Ariru substituted C 6) 0 Bok 6 alkoxy force Lupo two Lou C 6 one 14 wherein a Ariru (1) the compound according; (4) or one of force R 2 Rupokishi - ((: 6 _ 14 Ariru substituted) ⁇ alkoxy group or d-6 alkoxy Ichiriki Lupo two Roux ( C 6 — 14 reel replacement)
  • x 2 are the same or different and each represents a bond or a main chain having 1 to 20 atoms;
  • 1 13 is a substituent selected from 1) an alkoxy-alkoxy group which may have a substituent and 2) an alkoxy-aliphatic group which may have a substituent
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, and the other is a cyclic group which may have a substituent, or the other is a cyclic group or a hydrogen atom which may have a substituent.
  • R 4 may be bonded to R 3 or R 5 to form a ring which may have a substituent.
  • a protein tyrosine phosphatase inhibitor comprising a salt;
  • R la and R 2a are 1) a force which may have a substituent A lipoxy-C 6 alkoxy group and 2) a cyclic group which may have a substituent and which may further have a substituent selected from an optionally substituted carboxy-C 6 aliphatic hydrocarbon group,
  • X and x 2 are the same or different and each represents a bond or a main chain having 1 to 20 atoms;
  • R! one of a and R 2 a is from 1) an optionally substituted propyloxy—C 1 ⁇ alkoxy group and 2) an optionally substituted lipoxy—-6 aliphatic hydrocarbon group R 3 , R 4 and R 5 , which have a selected substituent and a cyclic group which may further have a substituent, and the other a cyclic group or a hydrogen atom which may have a substituent; Is the same or different and represents a hydrogen atom or a substituent, and R 4 may be mutually bonded with R 3 or R 5 to form a ring which may have a substituent.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes comprising a compound to be treated or a salt thereof;
  • X and X 2 are the same or different, bond or backbone atoms of 1 to 8 of the scan Bae one server; 1 13 Oyobi 1 23 over it is 1) substituted which may be force Rupokishi - has ( ⁇ _ 6 alkoxy groups and 2) a substituent selected from optionally force Rupokishi C Bok 6 aliphatic Sumyi ⁇ containing groups may have a substituent, further have a substituent
  • a method for preventing and treating diabetes in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound represented by the formula (II) or a salt thereof to the mammal;
  • the “space having 1 to 20 main chain atoms” represented by X or X 2 means a divalent group in which 1 to 20 main chain atoms are connected.
  • “the number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • a spacer having 1 to 20 atoms in the main chain examples include, for example, 10—;
  • R 6 is a hydrogen atom, optionally substituted (eg, octalogenated) alkyl, substituted (eg, halogenated) a C ⁇ 6 alkyl - force Ruponiru, substituted (e.g. halogenated) are shown also good C Interview _ 6 alkylsulphonyl optionally); and from 2 may have a substituent monovalent C aliphatic hydrocarbon group And a divalent group consisting of 1 to 5 (preferably 1 to 3) selected.
  • 6 alkylalkyl S which may have 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) at a substitutable position.
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pendufluorethyl, propyl, 3,3,3- Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6, 6, 6—Trifluohexyl, etc.
  • Ci-6 alkyl-alkenyl represented by R 6
  • R 6 examples include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc. have may _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru which have a substitutable position iodide, etc. iodine) and the like.
  • Specific examples include, for example, acetyl, monochloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanol, butanol, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • halogenated C alkylsulfonyl for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) are substituted. have a possible position, such as good C _ 6 alkylsulfonyl and the like also.
  • Specific examples include, for example, methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl Tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 6 alkylene eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —,-(CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5 —, one (CH 2 ) 6 —, — CH (CH 3 )-, one C (CH 3 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, one (CH 2 ) 2 C (CH 3 ) 2 —, ⁇ (01. 2) 3 Ji 011 3) 2 -, etc.); 4201
  • C 2 6 alkynylene (e.g., C ⁇ C CH 2 - C ⁇ C CH 2 - C ⁇ C- CH 2 - , etc. CH 2) include a force like.
  • the “substituent” in the “divalent C 6 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” includes, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group And the like.
  • the number of the “substituent” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • a spacer having 1 to 20 atoms in the main chain include:
  • C ⁇ 2 which may have 1 to 3 substituents (preferably, a halogen atom, a hydroxyl group, etc.).
  • Alkylene eg, —CH 2 — — (CH 2 ) 2 —-(CH 2 ) 3 CH (OH) — (CH 2 ) 2 , one (CH 2 ') 4 —-(CH 2 ) 5- (CH J 2 6 -CHCH 3— —C (CH 3 ) 2 — — CH (CF 3 ) —, one (CH (CH 3 )) 2 (CF 2 ) 2 —.-(CH 2 )
  • -CH -CH CF CH -C (CH 3 J 2
  • R 6 is as defined above; R 6 b are the same meaning as R 6; an integer of 1 9 wl a and w2a is 0, and a 19 to WLA + w2a is not 0; W3a and w4a is 0 to An integer of 18; and w3a + w4a represents an integer of 0 to 18; w5a and w6a represent an integer of 0 to 17; and w5a + w6a represents an integer of 0 to 17).
  • substrates j having 1 to 20 atoms in the main chain the following “substrates having 1 to 8 atoms in the main chain” are preferable.
  • substituents eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —,-( CH 2 ) 3, —CH (0H) — (CH 2 ) 2
  • substituents preferably, halogen atom, hydroxyl group, etc.
  • substituents preferably, halogen atom, hydroxyl group, etc.
  • substituents which may have a C 2 - 8 alkynylene (e.g., one C ⁇ C foremost, one CH 2 - C three C one, -CH 2 — C 1 C 2 CH 2 — CH 2 — etc.);
  • R 6 has the same meaning as described above; R 6 b has the same meaning as R 6 ; wl and w2 each represent an integer of 0 to 5; and wl + w2 represents 0 to 7; w3 and w4 represent 0 to 4 An integer, and w3 + w4 represents 0 to 6; w5 and w6 represent an integer of 0 to 3, and w5 + w6 represents 0 to 5).
  • the main chain having 1 to 20 atoms is preferably C ⁇ 2 (which may have 1 to 3 substituents (preferably, a halogen atom, a hydroxyl group, etc.). ) alkylene (preferably C 8 alkylene) or C 2 - 2 () Al Keniren (preferably C 2 over 8 alkenylene), and the like.
  • X 2 is preferably C ⁇ 2 which may have a bond or 1 to 3 substituents (preferably, a halogen atom, a hydroxyl group, etc.).
  • Alkylene preferably 8 alkylene.
  • X 2 is more preferably a bond or Ci—s alkylene.
  • x 2 are the same or different and are preferably a bond or Ci- 8 alkylene.
  • R 1, R 2 , R la or R 2a represented by “1) optionally substituted lipoxy-C- 6 alkoxy group and 2) optionally substituted carboxy group
  • cyclic group in the “cyclic group having a substituent selected from 3 to 6 aliphatic hydrocarbon groups and further optionally having a substituent” and the “cyclic group optionally having a substituent” Examples thereof include an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fouesnant tolyl, Asenafuchireniru, etc. Bifue two drill and the like.
  • the aromatic heterocyclic group examples include, as ring-constituting atoms, one to four heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to a carbon atom. And a 5- to 7-membered aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic fused heterocyclic group.
  • the aromatic fused heterocyclic group for example, these 5- to 7-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom And a group condensed with a 5-membered ring.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2- Pyrazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1- ⁇ T-midazolyl, 2-zimidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isooxazolyl, isothiazolyl, 2-Thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-year-old xazolyl, 1,2,4-oxoxazolyl 5-yl, 1,3,4xoxaziazole 2-yl, 1, 3, 4-thiadiazole-2-yl, 1,
  • C is preferably a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the non-aromatic cyclic hydrocarbon group include: Sik port alkyl, C 3 - 10 Shikuroaruke alkenyl, C 4 - 1 () such as cycloalkadienyl and the like.
  • cycloalkenyl examples include cycloprobenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl (eg, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopenten-11-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexene-11-) , 3-cyclohexene-11-yl), cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon group examples include 2,3-dihydro-1H-indene-2-yl.
  • the non-aromatic heterocyclic group includes, for example, a 5- to 7-membered non-aromatic monocyclic heterocyclic group containing, as a ring-constituting atom, 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom. And a ring group or a non-aromatic fused heterocyclic group.
  • non-aromatic fused heterocyclic group for example, these 5- to 7-membered non-aromatic monocyclic heterocyclic group and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or And a group condensed with a 5-membered ring containing a sulfur atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, 1-pyrrolidinyl, piberidino, morpholino, thiophorolino, 1-piperazinyl, hexamethyleneimine-11-yl, oxazolidine-13-yl, thiazolidine-13-yl, imimi Dazolidine-1-3-yl, 2-oxoimidazolidin-1-11, 2,4-Dioxoimidazolidin-3-3-yl, 2,4-Dioxoxazolidin-1-3 PT / JP01 / 04201
  • Cyclic group is preferably an aromatic hydrocarbon group, more preferably a full Eniru, C 6 naphthyl, etc. Bifue two Lil - a 14 Ariru. Of these, phenyl is preferred.
  • the “replacement group” which the “cyclic group” represented by R 2 , R la or R 2a may have is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),! , Shiano, which may have a substituent ( ⁇ - 8 (preferably 6) fat Zokusumi ⁇ : a hydrogen group, which may have a substituent C fi _ 14 7 reel, a substituent which may be C 7 one 19 Ararukiru, which may have a substituent C 3 - 10 a cycloalkyl, hydroxy, optionally substituted C i-(preferably one 6) alkoxy, substituents may have a (- 6 _ 14 Ariruokishi, optionally have a substituent C 7 _ 19 Ararukiruokishi, which may have a substituent C 3-1
  • the number of the above substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • substituents for example (preferably ( ⁇ -6) alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl , isopropyl, heptyl, Isopuchiru, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc.
  • C 2 -6 alkenyl e.g., Pier, Ariru, isoproterenol base alkenyl, 2-butenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkynyl for example, ethel, propargyl, 2-butynyl, etc.
  • C 6 _ 14 7 reel may have a substituent" - as the “C 6 14 ⁇ Li Lumpur” are include those exemplified above as the "cyclic group”.
  • C 7 _ 19 7 aralkyl which may have a substituent
  • the "C 7 19 ⁇ aralkyl” for example, benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, triphenylmethyl, 1 one naphthylmethyl, Examples include 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and 5-phenylpentyl.
  • C 3 substituted - 10 cycloalkyl in - as ".
  • C 3 i cycloalkyl is exemplified et be those exemplified above as the "cyclic group”.
  • the “(; 12 alkoxy)” in the “optionally substituted C — (preferably — alkoxy)” includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentoxy , to Kishiruokishi, Hepuchiruokishi, Okuchiruokishi, Noniruoki shea, Deshiruokishi, Undeshiruokishi, etc. Dodeshiruokishi the like "c of the aforementioned” optionally substituted c 6 _ 14 Ariruokishi "6. -
  • Examples of " 14 aryloxy” include phenyloxy, 11-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • the "C in the” optionally optionally C 7 _ 19 Ararukiruokishi have a substituent "7 - 19
  • the Ararukiruokishi J for example Benjiruokishi, Fuenechiruoki shea, diphenyl methyl O alkoxy, triphenylmethyl O alkoxy, 1 one Nafuchirumechi Ruokishi , 2-naphthylmethyloxy, 2,2-diphenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyloxy, 5-phenylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy, etc. No.
  • cycloalkyloxy examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy,
  • C 7 substituted - 19 Ararukiruchio in, for example base Njiruchio, Fuenechiruchio, diphenyl Enirumechiruchio, bird whistle two Rumechiruchio, ⁇ - naphthylmethyl thio, 2-naphthyl Examples include methylthio, 2,2-diphenylethylthio, 3-phenylpropylthio, 4-phenylbutylthio, and 5-phenylpentylthio. As the aforementioned "optionally substituted C g- i.
  • Examples of the “mono-C 6 alkylamino” include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino and the like.
  • di-C alkylamino examples include dimethylamino, acetylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino and the like.
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “cyclic group”.
  • substituent C Bok 8 aliphatic hydrocarbon group “optionally have a substituent C 6 _ 14 Ariru”, which may have a "substituent C 7 _ 19 ⁇ La alkyl ", may have a” substituent C 3.
  • Optionally substituted C gi cycloalkyl O carboxymethyl J optionally have a substituent C DOO 6 alkylthio ", which may have a” substituent C 6 -. 14 Ariruchio ",” optionally c 7 _ 19 Ararukiruchio be substituted “,” which may have a location substituent C 3 10 cycloalkylthio "," heterocyclic ring which may 'have a substituent takes the group “as" substituent ", for example, eight androgenic atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, halogenated 6 may be alkyl, c 6 - 14 Ariru, hydroxy, halogenated which may be C ⁇ 6 alkoxy, mercapto, optionally halogenated C [alkylthio, amino, mono one C Arukiruamino, di - C 6 Arukirua amino, formyl, force Rupokish
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally halogenated C 6 alkyl”, the “optionally halogenated C alkyl-alkenyl”, and the “optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkylsulfonyl)” include those exemplified for the aforementioned R 6.
  • Examples of the "optionally halogenated C ⁇ 6 alkoxy” include, for example, 1 And C ⁇ 6 alkoxy which may have from 5 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy. , Sec-butoxy, pentoxy, hexyloxy and the like.
  • 1 And C ⁇ 6 alkoxy which may have from 5 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, but
  • halogenated C alkylthio examples include, for example, those having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Good C 6 alkylthio and the like. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and the like. Xylthio and the like.
  • Examples of “mono-C ⁇ 6 alkylamino” and “di-C ⁇ 6 alkylamino” include those exemplified as “substituent” in the above and the like.
  • C ⁇ 6 alkoxy monopropyl examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxypropyl, tert-butoxycarpoyl and the like.
  • Examples of the “mono-C 6 alkyl monolrubamoyl” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl and the like.
  • di-C 6 alkyl-carbamoyl examples include dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C 6 alkyl-hydroxylpoxamide” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). May be used. —6 alkyl-carboxamide and the like. Specific examples include, for example, acetoamide, trifluoroacetamide, propanamide, butanamide and the like.
  • C 6 alkoxy-carboxamide includes, for example, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxyca Lupoxamide and the like.
  • the “c ⁇ 6 alkylsulfonylamino” includes, for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like.
  • C ⁇ 6 alkyl mono-lponyloxy examples include acetoxy and propanoloxy.
  • rc_ — 6 alkoxy monopropyloxy examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyl, propoxypropyloxy, butoxycarboxy, and the like.
  • Examples of the “mono-C 6 alkyl-carbamoyloxy” include methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy and the like.
  • Green C bets 6 alkyl - Power Rubamoiruokishi includes, for example Jimechiruka Rubamoiruokishi, like Jefferies Chi carbamoyl O alkoxy.
  • heterocyclic group examples include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the above “cyclic group”.
  • rc 6 alkyl optionally substituted with C 3 -. that put in 10 cycloalkyl "as” C 3 ⁇ cycloalkyl "include those said to” cyclic group "exemplified. Further, - a "( ⁇ -6 alkyl” in “( ⁇ 6 which may C 3 _ 1C also be substituted with alkyl) Sik port alkyl", for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- Butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acyl examples include the following formulas: —C0—R 7 , —CO—OR 7 , CO—NR 7 R 8 , —CS—NR 7 R 8, - S0 2 - R 7a, - SO- in R 7a [equation 1 7 (1) hydrogen atom, (ii) substituted hydrocarbon group which may have a or (iii), A heterocyclic group which may have a substituent; R 7a is (i) a hydrocarbon group which may have a substituent, or (ii) a heterocyclic group which may have a substituent; 8 is a hydrogen atom or a C bets 6 alkyl are shown; R 7 and the adjacent nitrogen atom with a substituent nitrogen-containing heterocyclic which may have a the R 8 Such Ashiru represented by or] also form thereof.
  • hydrocarbon group for example C 1 -C 19 hydrocarbon group (e.g., alkyl, Arcel, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.).
  • hydrocarbon group for example C 1 -C 19 hydrocarbon group (e.g., alkyl, Arcel, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.).
  • the following a) to f) are preferable.
  • C ⁇ alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Le, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl e.g., vinyl, Ariru, Isopropyl, 2-butenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkynyl e.g., Echiniru, propargyl, 2-butynyl, etc.
  • C 3 ⁇ Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.);
  • Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-in-denier, such as 2 _ anthryl
  • “Hydrocarbon group” is preferably C doctor 6 alkyl, C 6 one 1 4 Ariru, such as C 7 _ 1 9 Ararukiru.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) for R 7 or R 7a
  • heterocyclic ring optionally having substituent (s) exemplified as the “substituent” for the above or R 2 Group ".
  • R 8 Represented by R 8 as the "( ⁇ _ 6 alkyl", the "C preparative 8 aliphatic hydrocarbon group” Are exemplified. .
  • Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 7 and R 8 together with an adjacent nitrogen atom include, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom Examples include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains an atom and which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the "nitrogen-containing heterocycle” is preferably piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyrrolidine and the like.
  • the “substituent” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted c ⁇ 8 aliphatic hydrocarbon group” and the like Are exemplified.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • “Ashiru” preferably, formyl, force Rupokishi force Rubamoiru, optionally halogenation C DOO 6 alkyl - carbonyl (e.g., such as Asechiru)
  • C ⁇ 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl two Le, propoxy force Ruponiru, such as tert- butoxide deer Lupo sulfonyl
  • C 6 - 1 4 Ari Le - Karuponiru eg, Benzoiru, 1 one-naphthoyl, 2-naphthoyl etc.
  • C 6 one 1 4 Ariruokishi - Karuponiru eg, phenylalanine O alkoxycarbonyl, 1 over Na Fuchiruokishi force Ruponiru, such as 2-naphthyl O alkoxycarbonyl
  • C 7 __ 1 9 ⁇ la Rukiruokishi Ichiriki Ruponiru e.g., benzyl O butoxycarbonyl, etc.
  • Ji carbamoyl C 6 _ 1 4 Ariru - Power Rubamoiru (eg, phenylene carbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.), heterocyclic force Rubamoiru (e.g., 2-pyridinylcarbonyl carbamoyl, such as 2 _ Kinoriniruka Rubamoiru), halogenated which may be C i-6 alkylsulfonyl (e.g., methyl sulfonyl), 'C 6 - 1 4 ⁇ reel sulfonyl (e.g., Fuenirusuruho 1/04201
  • acylamino examples include, for example, an amino substituted with one or two amino acids with the “acyl”, and are preferably those represented by the formula: NR 9 —COR 10 , —NR 9 —C00Rioa, —NR 9 —S0 during 2 R 10 ⁇ -NR 9 -C0NR 10a R 10b [wherein, R 9 is a hydrogen atom or a C E _ 6 alkyl; R 1 Q and the R 7 has the same meaning; R 1 Q a is the R 7 a And R 1 Qb has the same meaning as R 8 ].
  • R 9 - Represented by R 9 - as "( ⁇ 6 alkyl” include those exemplified as the “8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • the "Ashiruamino" preferably Horumiruamino, optionally halogenated C DOO 6 alkyl optionally - carboxamide (e.g., methyl Cal poke Sami de, preparative Riffle O b methylcardol poke Sami de, pliers Luca Lupo alkylcarboxamide), C 6 _ 14 Ariru - Karupokisamido (eg, such as phenylene Rukarupokisamido), C 7 - 19 ⁇ aralkyl one carboxamide (example, benzyl carboxamide), heterocyclic force Rupokisamido (eg, such as Benzochiofen one 2-I Luca Lupo alkylcarboxamide), Bruno ⁇ halogenated which may be C ⁇ 6 alkoxy Ichiriki Rupokisami 'de (e.g., methoxy Karupokisamido, ethoxy Cal poke Sami de, propoxy Cal poke Sami de, butoxid
  • acylsoxy examples include oxy substituted by one piece of the above-mentioned “acyls”.
  • acylsoxy is preferably an optionally halogenated C ⁇ fi Alkyl-propionyloxy (eg, acetate, propanoyloxy, etc.), C
  • Ariru - Karuponiruokishi eg, such as Benzoiruokishi
  • optionally halogenated good c alkoxy Ichiriki Ruponiruokishi eg, Metokishikarupo Niruokishi, triflumizole Ruo b methoxy local Poni Ruo carboxy, ethoxycarbonyl Okishi, propoxycarbonyl O alkoxy, butoxy Karuponiruokishi etc.
  • Mo no C 1 - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi e.g., methylcarbamoyl O carboxymethyl, E Ji carbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • Ariru Ichiriki Rubamoiruokishi eg, phenylene Les carbamoyl O carboxymethyl, naphthoquinone Chi carbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • heterocyclic Karuponiruokishi eg, such as Nikochinoiru Okishi
  • the ⁇ substituent group '' which may be possessed by the ⁇ cyclic group '' represented by R 1 , R la or R 2a is preferably
  • halogen atom preferably, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • ⁇ _ 8 aliphatic hydrocarbon group (preferably, C 1 ⁇ alkyl optionally substituted with C 3.
  • Cycloalkyl, halogen atom, force Rupokishi and C ⁇ 6 a substituent selected from alkoxy Ichiriki Ruponiru respectively are 1 to 3 optionally having C 1 ⁇ alkyl or C 2 _ 6 alkenyl, etc.);
  • substituent has unprotected C 2 _ 12 alkoxy (preferably, C 6 Al may be substituted by Kill C 3 ⁇ .
  • Cycloalkyl, force Rupokishi, C 6 _ 14 7 reel and Nono androgenic It may have 1 to 4 substituents selected from atoms (eg, 12 alkoxy);
  • Ji may have a substituent group 6 - 14 Ariruokishi (preferably Fueno alkoxy, etc.);
  • Cycloalkyl preferably (eg, C 3 ⁇ 0 cycloalkyl optionally substituted with 6 -alkyl);
  • the ⁇ replacement group '' which may be possessed by the ⁇ cyclic group '' represented by R 2 , R la or R 2a is more preferably
  • halogen atom preferably, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • R 2 cyclic group represented by R 2, R la or R 2a, "Shakue or R 2 J and”: R la or R 2a J is "1) which may have a substituent Cal epoxy one Ci—e alkoxy group and 2) a substituent selected from an optionally substituted carboxy-C 6 aliphatic hydrocarbon group ”.
  • the “optionally substituted alkoxy alkoxy group” includes the “substituent” exemplified as the “substituent” that the “cyclic group” represented by the above and the like may have include groups further may also be one 6 alkoxy group "optionally” which may have a substituent force Rupokishi "is substituted have.
  • substituted alkoxy examples include a hydrocarbon group optionally having a substituent, a heterocyclic group optionally having a substituent, and the like.
  • the force Rupokishi - (C 6 _ 1 4 Ariru substituted) (: Preparative 6 alkoxy groups, C DOO 6 alkoxy Ichiriki Lupo two Roux (C 6 - is preferable, 1 4 Ariru substituted)
  • Single 6 alkoxy group especially the force Rpoxy (phenyl) ethoxy, methoxycarbone (phenyl) ethoxy, ethoxycarbonyl (phenyl) ethoxy and the like are preferred.
  • substituted carboxy J examples include a hydrocarbon group optionally having a substituent, a heterocyclic group optionally having a substituent, and the like.
  • Optionally substituted force Rupokishi - aliphatic hydrocarbon group good Mashiku the force Rupokishi - alkyl group (e.g., a force Rupokishi - methyl, etc. carboxy Shiechiru); C 6 alkoxy - Power Lupo two Leu- 6- alkyl group (eg, methoxy-l-propyl-2-methyl, ethoxy-l-propyl-methyl, tert-butoxy-carbonyl-methyl, methoxy-l-potanol-ethyl, ethoxy-l-potanol-ethyl, tert-butoxy- force such Lupo two Ruechiru); carbonitrile Kishi C 2 "6 alkenyl group (e.g., a force Rupokishi - vinyl, etc.); C 6 an alkoxy Ichiriki Lupo two Roux C 2 - 6 alkenyl group (e.g., methoxy - Karuponiru
  • R 2 is force Rupokishi,. (C 6 - 14 Ariru substituted) C 6 alkoxy group or a C Bok 6 alkoxy - force Lupo two Roux (c 6 - 14 Ari-substituted) C 1 ⁇ alkoxy group It is preferably a C 6 — i 4 reel replaced by
  • R 2 is carboxy- a 6 C 6 _ 14 Ariru substituted with an alkoxy group, - (C 6 - 14 Ariru substituted) d-6 alkoxy group or a ( ⁇ -6 alkoxy Ichiriki Ruponiru - (C 6 one 14 Ari-substituted) C ⁇ Is preferably a C 4 aryl which may have a substituent. 4201
  • R 3 , R 4 or R 5 a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a halogen atom (e.g., Tsu-containing, chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxy, optionally halogenated C [bets have ⁇ alkoxy, mercapto, but it may also be halogenated - [delta] alkylthio, Amino, mono - C 6 Arukiruamino , di - _ 6 Al Kiruamino, formyl, force Rupokishi force Rubamoiru, Chiokarupamoiru, Bruno, halogenated which may be c 6 alkyl - force Ruponiru, C 6 alkoxy - carbonyl, mono -.
  • a halogen atom e.g., Tsu-containing, chlorine, bromine, iodine
  • Alkyl (preferably C ⁇ 6 alkyl) Ichiriki resolver moil, di C i _ 6 alkyl - force Rubamoiru, optionally halogenated C i-6 alkylsulfonyl, Horumiruamino, optionally C i may be halogenated
  • 6- Alkyl-carboxamide C 6- alkoxy mono-l-poxamide, ( 6- alkylsulfonylamino, C ⁇ 6-alkyl-l-ponyloxy, ( ⁇ — 6- alkoxycarbonyloxy, mono-C 6- alkyl-l-bamoyloxy, di-
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “hydrocarbon group which may have a substituent” and the “heterocyclic group which may have a substituent” include those exemplified as the aforementioned R 7 .
  • Halogenated which may be C i _ 6 alkoxy", “optionally halogenated optionally C ⁇ 6 alkylthio", “C I 6 alkoxy one carbonyl”, “mono - C alkyl Ichiriki Rubamoiru”, “Gee C alkyl-rubamoyl ",
  • Examples of the “mono-C 6 alkyl-l-rubamoyloxy” and “di-C i- 6 alkyl-l-rubamoyloxy” include “substituted ( ⁇ -8 aliphatic hydrocarbon)” and the like. Examples of the "group” include those exemplified above.
  • Examples of “mono-C 6 alkylamino” and “di-C alkylamino” include those exemplified as “substituent J” in the above and the like.
  • R 3, 1 4 Oyobi 11 5 is preferably a hydrogen atom or a hydrocarbon group, preferably a further hydrogen atom, an alkyl (preferably methyl, Echiru, propyl, etc.), C 6 - 1 4 Ariru (Preferably phenyl and the like).
  • R 3 and R 4 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is particularly preferably an alkyl (preferably methyl, etc.).
  • R 4 may be bonded to R 3 or R 5 to form a “optionally substituted ring”.
  • the C 3 _ s cycloalkenes e.g. cyclopropene, cyclobutene, shea Kuropenten, cyclohexene, cycloheptene, is the force S ani up like Shikurookuten.
  • cycloalkadiene examples include cyclohexadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and the like.
  • the 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring includes a 5- to 8-membered aromatic monocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And heterocycles.
  • Examples of the 5- to 8-membered aromatic heterocycle include thiophene, furan, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazol, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • the 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring is a 5- to 8-membered non-aromatic monocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms Formula heterocycles are mentioned.
  • 5- to 8-membered non-aromatic heterocycles include, for example, pyrroline and pyrazoline. Is mentioned.
  • a benzene ring is preferable.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted ring” include those exemplified as the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted C ⁇ 8 aliphatic hydrocarbon group” Is mentioned. “The ring which may have a substituent” is preferably a benzene ring.
  • Preferable examples of the compound represented by the formula (I) include, for example, the following compounds.
  • X 2 are the same or different, bond or alkylene; or one of R 2 (preferably R 2) is Karubokishi (C 6 _ 14 Ariru substituted) C ⁇ - 6 alkoxy or C ⁇ - 6 alkoxy one carbonyl - (C 6 - 14 ⁇ Li Ichiru substituted) ⁇ Bok 6 alkoxy group [preferably, a force Rupokishi - (phenyl) ethoxy, Metokishikarupo two Lou (phenyl) ethoxy, ethoxycarbonyl two Roux (phenyl) ethoxy] substituted with and C 6 - 14 Ariru is (preferably Hue sulfonyl) a,
  • halogen atom preferably, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • C Preparative 6 alkyl optionally substituted with C 3 - 10 cycloalkyl, halogen atom, to 1 respectively a substituent selected from Karupokishi and C Bok 6 alkoxy Ichiriki Rupoeru may have three C 8 alkyl or C 2 -6 an alkenyl;
  • C 3 _i optionally substituted with C 6 alkyl.
  • Cycloalkyl, force Lupo alkoxy, C 6 _ i 4 ⁇ Li Ichiru Oyobiha port, 1 to substituents selected from plasminogen atom Ji may have four Bok ⁇ alkoxy;
  • 31 may have one or two substituents. 6 _ 14 aryl (preferably phenyl);
  • Oyobishaku 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is alkyl (preferably methyl or the like).
  • the salt of the compound (I) or ( ⁇ ) include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and a salt with an organic acid.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine And the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, lingic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , ⁇ -toluenesulfonic acid and the like; and salts with basic or acidic amino acids.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • salts pharmaceutically acceptable salts are preferred, and alkali metal salts such as sodium salts are more preferred.
  • Compounds (I), (II) and their salts may be any of anhydrides and hydrates. In the case of hydrates, it may have 0.5 to 3 water molecules
  • an isotope eg, such as 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 1 2 5 I
  • the present compound contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotamers, these are also included as the present compounds, and each of them is used as a single product by a synthesis method and a separation method known per se. Obtainable.
  • an optical isomer is present in the present compound, the optical isomer resolved from the compound is also included in the present compound.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemic mixture according to a conventional method.
  • the present compound is preferably an optically active form.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method described in detail below, a chiral column method, a diastereomer method, or the like is used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-) monotartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-)
  • a method of forming a salt with phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc. separating the salt by a fractional recrystallization method, and optionally obtaining a free optical isomer through a neutralization step.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) for separation For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANT 10-0VM (manufactured by Tosoh) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffers (for example, phosphate buffer) The optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.) alone or as a mixed solution. For example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences). 3) diastereomer method
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatographic method, etc.), and then subjected to hydrolysis.
  • An optically active reagent for example, fractional recrystallization, chromatographic method, etc.
  • the present compound when the present compound has hydroxy or 1,2-amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [-methoxy-1- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.) By subjecting the compound to a condensation reaction, diastereomers of an ester form or an amide form can be obtained, respectively.
  • an amide or ester diastereomer when the present compound has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound to a condensation reaction with an optically active amine or alcohol reagent. The separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or a basic hydrolysis reaction.
  • the compound may be used as a prodrug.
  • a prodrug of the present compound is a compound that is converted into the present compound by a reaction with an enzyme or stomach acid or the like under physiological conditions in a living body, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be the present compound, A compound that is converted to the present compound by hydrolysis or the like caused by stomach acid.
  • a prodrug of the present compound a compound in which the amino group of the present compound is acylated, alkylated, or phosphorylated [eg, the amino group of the present compound is eicosanoylated, araerylated, pentylaminocarbonylation, (5 —Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyoxymethylation, tert-butylated compound, etc.]; hydroxyl group of this compound Is a compound that has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of this compound is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, aralanylated, dimethylaminomethyl).
  • Tylcarponylated compound etc.
  • Compound e.g., when the propyloxyl group of the compound is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified, bivaloyloxymethylesterified, ethoxycarbonyl Xicetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarponylethyl esterification, methylamidation Compound etc.].
  • These compounds can be produced from the present compound by a method known per se.
  • prodrugs of this compound can be used under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change.
  • the present compound can be produced, for example, by the following [Production Method 1], [Production Method 2] or a method analogous thereto.
  • the compounds (Ilia), (IVa), (V), (Illb), (IVb), (IIIc) and (VI) used as the starting compounds can be used as salts, respectively. Good. Examples of such a salt include those exemplified as the salt of the compound (I) or ( ⁇ ).
  • the compound (Ia) in which is “a cyclic group optionally having a substituted alkoxy alkoxy group and optionally having a substituent” is, for example, It can be manufactured according to the [Method A].
  • A represents a cyclic group
  • R represents alkyl
  • Y represents an optionally substituted ropoxy-( ⁇ - 6 alkoxy group, and other symbols have the same meanings as above.
  • Examples of the “cyclic group” represented by A include the “cyclic group” exemplified above or in R 2 .
  • E- 6 alkyl represented by R includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Of these, methyl is preferred.
  • Examples of the “optionally substituted carboxy-C ⁇ 6 alkoxy group” for Y include the “optionally substituted carboxy-6 alkoxy group” exemplified in the above or R 2 .
  • the alkyl removal reaction is carried out by contacting with an acid in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, chloroform, methyl chloride 1/04201
  • halogenated hydrocarbons such as The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 'times that of the compound (Ilia).
  • Examples of the acid include boron tribromide and hydrogen bromide.
  • the amount of the acid to be used is preferably 1 to 10 molar equivalents relative to compound (Ilia).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (IVa) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (IVa) may be used for the next reaction without isolation.
  • the compound (IVa) is reacted with the compound (V) to produce the compound (la).
  • This reaction can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Synthesis, page 1, (1981), or a method analogous thereto.
  • this reaction is performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • organic phosphorus compound examples include triphenylphosphine, triptylphosphine, and the like.
  • electrophile examples include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbodilpiperazine and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and the electrophile to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IVa).
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; dimethyl sulfo And sulfoxides such as oxides. These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. The amount of the solvent to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (IVa).
  • the reaction temperature is usually about -50 to about 150: preferably about -10 to about 100.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • the compound (Ia) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • the compound (Ia) obtained by the above-mentioned [Method A] may be subjected to a hydrolysis reaction, if necessary, and by the hydrolysis reaction, the “carboxy- ⁇ which may have a substituent represented by Y” Compounds with free radicals in the " 6 alkoxy groups"
  • the hydrolysis reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and hydrobromic acid.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the acid or base to be used is generally an excess amount relative to compound (Ia).
  • the amount of the acid to be used is preferably about 2 to about 50 equivalents relative to compound (Ia).
  • the amount of the base to be used is preferably about 1.2 to about 5 equivalents relative to compound (Ia).
  • the hydrated solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether; mixed solvents of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone; and water. No. The amount of these solvents used is, for example, the compound (I a) 1 to 100 times the volume.
  • the reaction temperature is usually about -20 to about 150 ° C, preferably about _10 to about 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to 20 hours.
  • the compound (Iaa) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the compound (Ilia) used as a starting compound in the above [Method A] can be obtained by a method known per se, for example, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 48, Part 1, 105 Pp. 294 (1990); can be produced by the method described in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, pp. 1619-1633 (1997), or a method analogous thereto. it can.
  • Compound (V) used as a starting compound in the above [Method A] can be produced by a method known per se.
  • a compound (lb) in which R 2 is “a cyclic group optionally having a substituent and having an alkoxy group and an optionally substituted alkoxy group” Can be produced, for example, according to the following [Method B].
  • the compound (lb) obtained by [Method B] may be subjected to a hydrolysis reaction if necessary, and the hydrolysis reaction may result in a “carboxy- 6 alkoxy optionally having a substituent represented by Y” Compounds with free radicals in the group
  • the hydrolysis reaction is carried out in the same manner as in the case of the compound (Iaa).
  • the compound (Ibb) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .
  • Compound (IIIb) used as a starting compound in the above-mentioned [Method B] can be obtained by a method known per se, for example, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, part 1, 105-294. Page (1990); manufactured by the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 1619-1633 (1997), or a method analogous thereto. can do. [Production method 2]
  • R 2 and R 2 are a “cyclic group having an optionally substituted propyloxy-C 6 aliphatic hydrocarbon group and optionally having a substituent”.
  • Compound (I c) can be produced, for example, according to the following method.
  • Z is a halogen atom or Torifuruorome evening Nsu relay Honi Ruo xylene, and the force may have a substituent group Rupokishi - (: me 6 aliphatic hydrocarbon group, other symbols of that is said Show the same meaning]
  • halogen atom represented by Z fluorine, chlorine, bromine and the like can be used.
  • Z is preferably bromine or the like.
  • carboxy one which may have a substituent C ⁇ - 6 aliphatic hydrocarbon group includes, the or exemplified in R 2 "which may have a substituent force Rupokishi C i- e aliphatic hydrocarbon group ”.
  • compound (Ic) is reacted with compound (VI) to produce compound (Ic).
  • This reaction is carried out in the presence of a base, a phosphine compound and a palladium compound, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal acetates such as sodium acetate; and organic bases such as triethylamine and triptylamine.
  • the amount of the base used is preferably about 1 to about 5 moles relative to the compound ( ⁇ ⁇ c).
  • Examples of the phosphine compound include tris (2-methylphenyl) phosphine and triphenylphosphine.
  • Examples of the palladium compound include palladium acetate ⁇ ), palladium chloride (11), palladium carbon, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (II), bis (benzylideneacetone) palladium and the like. .
  • Use of the phosphine compound and the palladium compound is preferably about 0.02 to about 5 molar equivalents with respect to the compound (IIC), respectively.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and acetonitrile.
  • These solvents may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (IIC).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to about 250 ° (preferably, about ⁇ 10 to about 200 ° C.).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 100 hours.
  • the compound (Ic) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compounds obtained by [Production Method 2] (I c) may be subjected to hydrolysis reaction if necessary, by hydrolysis reaction, in "which may have a substituent represented Karubokishi - 6
  • a compound (I ce) in which carboxy in the “aliphatic hydrocarbon group” is released can be produced.
  • the hydrolysis reaction is carried out in the same manner as in the case of the compound (Iaa).
  • the compound (I cc) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the compounds used as the starting compound in [Production Method 2] (III C) are prepared by methods known per se, for example chemistry one O-flop heterocyclic compa Unzu (Chemistry of Heterocyclic Compounds), 48 Certificates, Bruno, 0 - sheet 1 , Pp. 105-294 (1990); by the method described in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, pp. 1619-1633 (1997), or a method analogous thereto. Can be manufactured.
  • Compound (VI) used as a starting compound in [Production method 2] can be produced by a method known per se.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, After the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Examples of the protecting group for amino are, for example, formyl and C ⁇ 6
  • Ararukiru Ichiriki Ruponiru e.g., benzyl Cal Poni Le
  • C 7 one 14 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le and 9 one full O Les methoxy Cal Poni Le
  • trityl phthaloyl, New, Nyu- dimethyl Chiruamino methylene, silyl (eg, trimethylsilyl, Toryechirushiriru, di-methyl phenylalanine silyl, tert- butyldimethylsilyl, etc.
  • tert- Puchirujechi Rushiriru C 2 - 6 Arukeniru (e.g., 1-Ariru) and the like. These groups may be substituted with one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 'C 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro, etc. Good.
  • the protecting group of the force Rupokishi for example, C i_ 6 alkyl (e.g., methyl, E Ji Propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), C 7 — "aralkyl (eg, benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (eg, trime, tylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyl) dimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl, etc.), C 2 -. 6 alkenyl (eg, 1 Ariru), etc.
  • C i_ 6 alkyl e.g., methyl, E Ji Propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • these groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine , Iodine, etc.), 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) or nitro, etc.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine , Iodine, etc.
  • 6 alkoxy e.g, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • nitro etc.
  • hydroxy protecting groups include, for example, ( 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, heptyl, and tert- butyl), phenyl, tri chill, C 7 one 10 Ararukiru (e.g., benzyl Etc.), formyl, C ⁇ 6 alkyl one carbonyl (eg, Asechiru, propionyl, etc.), Benzoiru, c 7 - 10 Araru kills - Karuponiru (e.g., benzyl Cal Poni Le), 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (eg, trimethylsilyl, Toryechirushiri Le, dimethyl phenylalanine silyl, tert- butyldimethylsilyl, etc.
  • 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • tert- heptyl di Engineering Chirushiriru C 2 -. 6 alkenyl (e.g., 1, etc. Ariru) such that Ru is used these groups , 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkyl (e.g., methyl, Echire, n- propyl, etc.), C x _ 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) Or it may be substituted by nitro or the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkyl e.g., methyl, Echire, n- propyl, etc.
  • C x _ 6 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • it may be substituted by nitro or the like.
  • Examples of the protective group for lipoel include cyclic acetal (eg, 1,3_dioxane, etc.) and acyclic acetal (eg, C ⁇ 6 alkyl acetal).
  • the above-mentioned method for removing the protecting group can be performed according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). it can. For example, acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium Ejaculation 01
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as a drug substance are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, and disintegrants in liquid preparations Formulated as solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, gum arabic, Examples include dextrin, pullulan, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include starch arsenide, sucrose, gelatin, arabia gum, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium / polyoxymethylcellulose sodium, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin , Pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polypinylpyrrolidone and the like.
  • Preferred examples of the disintegrant include, for example, lactose, sucrose, starch, cellulose carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium croscarmellose, sodium carboxymethylsuccinate, light caffeic anhydride, And low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizing agent examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannyl), trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, Sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium propyloxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc. .
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • Hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium propyloxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferred examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, and budousugar.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
  • Suitable examples of the colorant include, for example, water-soluble edible tar dyes (eg, edible red 1 04201
  • Food colors such as Nos. 2 and 3, Food Yellow Nos. 4 and 5, Food Blue Nos. 1 and 2, water-insoluble lake dyes (eg, aluminum salts of the water-soluble edible tar dyes), Natural pigments (eg,] 3-Rotin, chlorophyll, redwood, etc.).
  • water-insoluble lake dyes eg, aluminum salts of the water-soluble edible tar dyes
  • Natural pigments eg,] 3-Rotin, chlorophyll, redwood, etc.
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • pharmaceutical composition examples include oral preparations such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections).
  • Intravenous injection intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.
  • external preparations eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • Pellets infusions and other parenteral preparations.
  • the pharmaceutical composition may be a sustained-release preparation.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail.
  • active ingredients include, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose sodium, etc.), binders (eg, Add starch, gum arabic, cellulose propyloxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 600, etc.) and compress and mold. If necessary, it is produced by coating with a coating base by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric coating or persistence.
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose sodium, etc.
  • binders eg, Add starch, gum arabic, cellulose propyloxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the coating base examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained release film coating base, and the like. '
  • Sucrose is used as a sugar coating base, and talc, precipitated calcium carbonate Or one or more selected from gum, gelatin, acacia, pullulan, carnauba wax and the like.
  • water-soluble film-coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; and polyvinyl alcohol acetylaminoacetate.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • polyvinyl alcohol acetylaminoacetate examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose
  • polyvinyl alcohol acetylaminoacetate examples include polyvinyl alcohol acetylaminoacetate.
  • aminoalkyl methacryle-tocopolymer E (Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone,
  • enteric film coating base examples include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; [Eudragit L (trade name), Kuchiichi Mufarma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-1 30 D55 (trade name), Kuchiichi Mufarma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (product Name), Rohm Pharma Co.] and natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Odragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), ethyl acrylate Acrylic acid-based polymers such as methyl methyl acrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • cellulosic polymers such as ethylcellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Odragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.), ethyl acrylate Acrylic acid-based polymers such as methyl methyl acrylate copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more kinds thereof at an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used.
  • Injectables contain active ingredients as dispersants (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc., preservatives (eg, methyl paraben, propyl) Paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol ), Isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, dextrose, etc.) and aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (eg, Olive It is manufactured by dissolving, suspending or emulsifying in oil, vegetable oil such as sesame oil, cottonseed oil, corn oil, and propylene glycol.
  • dispersants eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, etc.
  • polyethylene glycol carboxymethyl cellulose,
  • additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used.
  • a solubilizing agent eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin, etc.
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • the compound has an excellent PTP inhibitory activity and is useful as an agent for preventing or treating PTP-induced diseases.
  • PTP includes cytoplasmic PTP, receptor type I, dual specificity phosphatase using phosphorylated tyrosine as well as phosphorylated serine threonine as a substrate, and low molecular weight (UN) -PTP And so on.
  • cytoplasmic PIT examples include PTP-1B, T-cell PTP (TC-PTP), rat brain PTP, STEP, PTPMEGK PTPHK PTPDK PTPD2, FAP-1 / BAS, PTP1C, SH-PTP2 , SHP-2, PTP1D, SHP-1 and the like.
  • Receptor-type PTPs include, for example, CD45, CD45 / LCA, LAR, PTP, PTP] 3, PTP, PTP ⁇ , PTP ⁇ , PTP, PTP ⁇ , PTP ⁇ , SAP-1, PTP-U2 / GLEPPK DEP-1 , OST-PTP and the like.
  • Dual specificity phosphatases include, for example, MAPK phosphatase, PAC-1, rjiang, KAP, VH-1, VHR-1, cdc25, etc.
  • the present compound has an excellent inhibitory effect on PTP-1B among these PTPs.
  • diabetes eg., insulin-dependent diabetes (type I diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes), pregnancy diabetes, etc.
  • impaired glucose tolerance ITT
  • Tumors eg, lung cancer, kidney cancer, kidney cancer, Fine 01
  • the present compound is particularly useful for diabetes (eg, insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes), gestational diabetes, etc.), impaired glucose tolerance (I GT ) Is useful as a preventive and therapeutic agent.
  • diabetes eg, insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes), gestational diabetes, etc.
  • I GT impaired glucose tolerance
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (Dalcos concentration in venous plasma) of 126 mg / d 1 or more, a 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT), and a 2-hour value (glucose in venous plasma). Concentration) is 200 mgZd 1 or more, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 200 mgZd 1 or more. Also, do not fall under the above diabetes, and
  • “Fasting blood glucose (venous plasma glucose concentration) is less than 11 OmgZd 1 and 75 g transglucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (venous plasma glucose concentration) is less than 14 Omg / d 1
  • a state that is not the state j (normal type) that satisfies both is called the “boundary type”.
  • diabetes was defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mgZd 1 or more, or a 75 g transglucose tolerance test 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 20 Omg / g. This is a state showing d 1 or more.
  • impaired glucose tolerance is a condition in which the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of a 75 g transglucose tolerance test is 14 OmgZd 1-or more and less than 20 Omg / dI.
  • the ADA reported that fasting blood glucose (glucose concentration in venous plasma) was 11 OmgZd 1 or more. T / JP01 / 04201
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • the present compound is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Immediate aired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above new criteria. Further, the present compound can also prevent the progression of borderline type, impaired glucose tolerance, IFG ′ (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound may be used, for example, for hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, etc.); diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, Cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.]; obesity; cachexia (eg, cancerous illness) Fluid, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome); fatty liver; hypertension; Cystic ovary syndrome; renal disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end stage renal disease, etc.); muscular dystrophy; myocardial infar, my
  • the present compound can also be used as an insulin resistance improving agent; an insulin sensitivity enhancer; a platelet aggregation inhibitor; a transition inhibitor from impaired glucose tolerance to diabetes. 1 04201
  • This compound can also be used to improve symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis, and the like.
  • the present compound can also be used as a therapeutic agent for slimming and phagocytosis (weight gain in subjects to which slimming or phagocytosis is administered) or a therapeutic agent for obesity, for example, for regulating (enhancing or suppressing) appetite.
  • the dose of the compound varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, and the like. It is about 0.01 to about 10 OmgZ kg body weight, preferably about 5 to about 10 Omg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • This compound is used for the treatment of diabetes, diabetic complications, antihyperlipidemic, antihypertensive, antiobesity, diuretic, chemotherapeutic, immunotherapy, etc. It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • the timing of administration of the compound and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound to the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the present compound.
  • the antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of the stomach and bush; human insulin preparations that have been genetically engineered using Escherichia coli and yeast).
  • Other insulin-improving agents e.g., pioglitazone or its hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, G '1-26 2570, JTT-501, MC C-555, YM-440, KRP-297, CS-011, etc.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors eg, pogliose, acarpose, miglitol, emidalitate, etc.
  • biguanides eg, phenformin, metformin, etc.
  • insulin secretagogues eg, tolpumidamide, dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acethexamide, glicloviramide, gli
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, Torrestat, Epalrestat, Zenares evening, Zoporestat, Minarestat, Fidares evening, SK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (Eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), PKC inhibitor (eg, LY-33 3531, etc.), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolidome bromide (eg, ALT766) etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), and cerebral vasodilators (eg, tiapride, mexiletine, etc.).
  • aldose reductase inhibitors eg, Torrestat, Epalrestat, Zenares evening, Zoporestat, Minarestat, Fidares evening, SK-860, CT-112, etc.
  • neurotrophic factors E
  • antihyperlipidemic agents examples include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, mouth bath, atorvastatin, fluvastatin, itapastatin or their sodium salts, etc.) ) and fibrate compounds having a squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, mouth bath, atorvastatin, fluvastatin, itapastatin or their sodium salts, etc.
  • fibrate compounds having a squalene synthase inhibitor or triglyceride lowering action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofib
  • Antihypertensive drugs include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alarsepril, delapril, lisinopril, imidabril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.)
  • Zeotensin 11 antagonists eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosartan, palsantan, telmisartan, irbesartan, thasosartan, etc.
  • calcium antagonists eg, dicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nitrendipine, nilvadipine, etc.
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuebramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clovenzolex, etc.), knee Lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), ⁇ 3 agonists (eg, CL-131 624, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226) 52, AJ-96677, BMS-196985, AZ41040), Peptic anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (Ciliary neurotrophic factor), etc.) And cholecystokinin agonists (eg, lynch trypto, FPL-15849, etc.).
  • central anti-obesity agents eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amp
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theopromine salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochloride) Oral thiazide, penflutizide, polythiazide, methyclothiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorixolidone , Mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethrinide, bumetanide,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclop-sulfamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluoroperacil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), Examples include plant-derived anticancer agents (eg, pinklistin, pindesine, evening oxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etopoxide, etc. Among them, 5-fluorouracil derivatives such as fluturon and neofluxone are preferred. 4201
  • alkylating agents eg, cyclop-sulfamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluoroperacil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques.
  • Sites eg, interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony-stimulating factors eg, granulocyte colony-stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-11, IL-12, IL-12 and the like are preferred.
  • drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (e.g., megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp.
  • sugar Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • metoclobramides e.g., metoclobramides
  • tetrahydrocannapinols all references are as described above
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid, etc.
  • B'Cancer British Journal of Cancer
  • 68, 314-318, 1993 induces growth hormone, IGF-1 or cachexia Is a factor TNF- a, L I F, I L- 6, also or oncostatin M leaving in be used in conjunction with the present compounds.
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, a glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylprea) and the like.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • Preferred combinations when two or more concomitant drugs are used include, for example, the following.
  • insulin sensitizers and insulin secretagogues preferably sulfonylprea agents
  • insulin sensitizer preferably sulfonylprea agent
  • insulin sensitizers preferably sulfonyl perrea
  • insulin secretagogues preferably sulfonyl perrea
  • an insulin sensitizer preferably a sulfonyl perea agent
  • an insulin secretagogue preferably a sulfonyl perea agent
  • a hyperdarcosidase inhibitor preferably a sulfonyl perea agent
  • Insulin sensitizers biguanides and dalcosidase
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range in consideration of the adverse effect of the drug.
  • the dose of an insulin sensitizer, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea) and a biguanide can be reduced from the usual dose.
  • the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemics, antihypertensives, etc. can be reduced, thus effectively preventing the adverse effects that may be caused by these agents.
  • Root temperature in the following examples indicates 0 to 30 ° C. “%” Means percent by weight unless otherwise specified.
  • IR Infrared absorption spectrum
  • bases, amino acids, and the like are indicated by abbreviations, these abbreviations are abbreviations by IUPAC—I UB Commi sion on Biochemi ca 1 Nomenclature or It is based on common abbreviations in the field.
  • amino acids can have optical isomers, the L-form is indicated unless otherwise specified.
  • Example 1 shows the nucleotide sequence of a PTP-IB cDNA fragment inserted into pET32a (+) described in Test Example 1.
  • IR (KBr) cm- 1 2955, 1678, 1601, 1510, 1258, 1171, 1132, 1030, 995, 837.
  • IR (KBr) cm- 1 2982, 1688, 1628, 1601, 1520, 1426, 1310, 1279, 1209, 1186, 990, 839, 738.
  • a MF (4 ml) solution of phosphine (118 mg, 0.387 mmol), palladium acetate (21.7 mg, 0.0967 ol) and triethylamine (1.69 ml, 12.1 mmol) was stirred at 100 ° C for 21 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • IR (KBr) cm- 1 2978, 1705, 1634, 1605, 1516, 1456, 1368, 1325, 1209, 1154, 982, 835, 731, 720.
  • IR (KBr) cur 1 2976, 1682, 1630, 1603, 1514, 1427, 1318, 1282, 1221, 1186, 992, 945, 839, 723.
  • IR (KBr) cm— 1 3031, 1709, 1518, 1418, 1287, 1209, 1184, 910, 839, 731.
  • IR (KBr) cm— 1 2944, 2880, 1682, 1601, 1510, 1260, 1510, 1260, 1171, 1030, 835.
  • IR (KBr) cur 1 2930, 1514, 1464, 1248, 1177, 1036, 833, 714.
  • Tri- (4-methoxyphenyl) -1,4-hexanedione (4.00 g, 18.2 mmol), 4-butadiamine (3.12 g, 18.2 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (260 mg , 1.37 t) in toluene solution (150 ml) was heated under reflux for 20 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate-30: 1), and the desired product was isolated as a solid. 6.25g (Yield: 96.53 ⁇ 4)
  • IR (KBr) cur 1 1715, 1672, 1601, 1574, 1510, 1248, 1169, 1028, 842, 702.
  • IR (KBr) cnf ' 1755, 1732, 1532, 1508, 1491, 1281, 1236, 1181, 1071, 1030, 1007, 843, 762, 700.
  • IR (KBr) cm- 1 1755, 1732, 1516, 1505, 1238, 1184, 1086, 1032, 826, 714, 700.
  • Example 36 From 2R) -2- ⁇ 4- [1- (4-methylphenyl) -1H-pyrrol-2-yl] phenoxyethyl 3-phenylpropanoate obtained in Example 37. Then, (2R) -2- 2- ⁇ 4- [tri (4-methylphenyl) -1H-pyrrole-2-yl] phenoxy ⁇ -3-phenylpropanoic acid was synthesized as an oil. Yield: 97.7%

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 チロシンホスファタ一ゼ阻害剤 技術分野
本発明は、 プロテインチロシンホスファターゼ （以下、 PTPと略記する ことがある） 阻害作用を有し、 糖尿病の予防 ·治療剤などの医薬として有用 なピロール化合物〖こ関する。 ' また、 本発明は、 ピロール化合物を含有するプロテインチロシンホスファ タ一ゼ阻害剤に関する。
さらに、 本発明は、 ピロール化合物を含有する糖尿病の予防 ·治療剤に関 する。 背景技術
プロテインチロシンホスファタ一ゼ阻害作用を有する化合物としては、 以 下のような化合物が知られている。
1) WO 99/46244には、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 Aは、 二重結合とともに、 フラニル、 チォフエニル、 ピロリル、 ォ キサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イソキサゾリル、 ィ ソチアゾリル、 1,2,3—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 または 1， 2, 3—トリ ァゾリルを；
は水素、 COR5等を； .
R2は C〇R5等を；
R3、 R16および R17は、 独立して、 水素等を；
R4は水素、 ヒドロキシ等を； R 5はヒドロキシ等を示す] で表される化合物が記載されている t
2) WO 99/58520には、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、
Aは、
Qは、
Figure imgf000004_0002
Bは炭素原子または窒素原子を；
Dは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子を；
Eは炭素原子または窒素原子を；
Xは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を；
Yは結合、 メチレン、 C(0)、 または CH(OH)を；
Zは CH=CH、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を；
！^はじ — ァルキル； C6— 10ァリ—ル； C7— 15ァラルキル；ハロゲン； ト リフルォロメチル； — 6アルコキシ； He t一アルキル (アルキル基は 1一
6の炭素原子を含む） ； トリフルォロメチル、 （^_6アルキルまたは (：卜 6ァ ルコキシでモノー、 ジーまたはトリ—置換された C 6— 10ァリールを；
Hetは、 を；
Figure imgf000004_0003
R7は C^— 3アルキレンを；
Gは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子を；
R 2は水素原子、 C 6アルキル、 C — 6アルコキシ、 ハロゲンまたはトリフ ルォロメチルを；
； 3および R4は、 それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン； アルキル；
C 6— i。ァリール；ハロゲン； トリフルォロメチル； C^— 6アルコキシ； トリ フルォロメチル、 アルキルまたは (： 6アルコキシでモノー、 ジ—また はトリ—置換された 。ァリール；ニトロ；アルキルスルフアミド；ァリ
—ルスルフアミド； C3_8シクロアルキル；または酸素原子、窒素原子または 硫黄原子から選ばれる 1一 3個のへテロ原子を有する 5— 7員複素環を；
R5は、 水素原子； Ci— 6アルキル； トリフルォロメチル、 ハロゲン、 アルキル、 C7_15ァラルキルまたはへテロアリ一ルでモノ―、 ジーまたはト リー置換された C6_10ァリールを；
R6は、 水素原子、 — OR5または— OCOR5を示す；
ただし、 R1がハロゲンであるとき、 Yは結合手である] で表される化合物が 記載されている。 一方、 以下のピロール化合物が知られている。
3) Farmaco,Ed.Sci (1984) ， 39(9)，p765には、 次の化合物が記載されてい る。
Figure imgf000005_0001
4) 薬学雑誌 (1973) , 93 (5)，p584.には、 次の化合物が記載されている。
Figure imgf000006_0001
これらのピロール化合物については、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ 阻害剤および糖尿病の予防，治療剤としての報告はない。
プロテインチロシンホスファタ一ゼ阻害作用を有し、 糖尿病の予防 '治療 剤などの医薬として有用なピロール化合物の開発が切望されている。 発明の開示
本発明は、
( 1 ) ピロ一ル環の窒素原子上の置換基および N原子に隣接するピロ一ル環 構成炭素原子上の置換基の少なくとも一つが、カルポキシ一 C卜6アルコキシ 基または（および）カルボキシー 6脂肪族炭化水素基で置換された環状基 を含有していることに化学構造上の特徴を有する新規な、 式
Figure imgf000006_0002
[式中、 X および x 2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 2 0のスぺーサーを；
尺1ぉょび1 2のー方は1 ) 置換基を有していてもよいカルボキシー 一 6ァ ルコキシ基および 2 )置換基を有していてもよいカルボキシ一（^ー6脂肪族炭 化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環状 基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を；
R3、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい；
ただし、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 かつ R5がメチルであるとき、 X2 一 R2は 4一シクロへキシルフェニルでなく ； R3が 4ーメトキシフエ二ル、 R4が水素原子、 かつ R5がメチルであるとき、 X2— R2は 4一メトキシフエ ニルでなく ； R または R2が水素原子であるとき、 隣接する または X 2は C^— 7アルキレンでない] で表される化合物またはその塩；
(2) および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1 ないし 8のスぺーサー； ェおよび R2の一方が 1) 置換基を有していてもよ い力ルポキシー Ci— 6アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよいカル ポキシ一 C 脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換基を 有していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基である前 記 （1) 記載の化合物；
(3) または R2が力ルポキシー （C6_14ァリ一ル置換） アルコキ シ基または Ci—sアルコキシ—力ルポ二ルー （C6— 14ァリール置換） 0卜 6 アルコキシ基で置換された C6一 14ァリールである前記 （1) 記載の化合物； (4) または R2の一方が力ルポキシ— （(：6_14ァリール置換） ァ ルコキシ基または d— 6アルコキシ一力ルポ二ルー （C6— 14ァリール置換）
C 1→アルコキシ基で置換された C 6 ェ 4ァリ一ルであり、 他方が置換基を有 していてもよい C6—】4ァリ一ルである前記 （1) 記載の化合物；
(5) および X2が、 同一または異なって、 結合手または アルキレ ンである前記 （1) 記載の化合物；
(6) R3、 R4および R5が、 同一または異なって、 水素原子または炭化水素 基である前記 （1) 記載の化合物；
(7) R3および R4が水素原子である前記 （1) 記載の化合物；
(8) R5が C,^アルキルである前記 (1) 記載の化合物； (9) 前記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ；
(10) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医 薬組成物；
(11) プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤である前記 （10) 記載 の医薬組成物；
(12) 糖尿病の予防 ·治療剤である前記 （10) 記載の医薬組成物；
(13) 式
Figure imgf000008_0001
[式中、 および x2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サーを；
1 13ぉょび のー方は1) 置換基を有していてもよい力ルポキシ— アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポキシ— 脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； R3、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩を含有してなるプロティン チロシンホスファタ一ゼ阻害剤；
(14) および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 8のスぺーサ一； Rlaおよび R2aの一方が 1) 置換基を有していて もよい力ルポキシ一 C 6アルコキシ基および 2 )置換基を有していてもよい 力ルポキシー Cト6脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換 基を有していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基であ る前記 （13) 記載の剤；
( 15 ) 式 x2一 R2a
Ma
[式中、 X および x2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サ一を；
R！ aおよび R 2 aの一方は 1 ) 置換基を有していてもよい力ルポキシ— C 1→ アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポキシ— -6脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； ， R3、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩を含有してなる糖尿病の予 防 ·治療剤；
(16) X および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 8のスぺ一サー； 1 13ぉょび1 23のー方が1)置換基を有していて もよい力ルポキシ—（^_6アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい 力ルポキシー C卜6脂肪族炭ィ匕水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換 基を有していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基であ る前記 （15) 記載の剤；
(17) 哺乳動物に式 （II) で表される化合物またはその塩の有効量を投与 することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予防 ·治療方法；
(18) 糖尿病の予防 ·治療剤製造のための、 式 （II) で表される化合物ま. たはその塩の使用；
Figure imgf000010_0001
[式中、 Aは環状基を、 その他の記号は前記 （1 ) 記載と同意義を示す] で 表される化合物またはその塩と、 式： H— Y
[式中、 Yは置換基を有していてもよい力ルポキシー C卜6アルコキシ基を示 す] で表される化合物とを反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000010_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造 法；などに関する。
X または X 2で示される「主鎖の原子数 1ないし 2 0のスぺ一サ一」 とは、 主鎖の原子が 1ないし 2 0個連なっている 2価の基を意味する。 ここで、 「主 鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。
「主鎖の原子数 1ないし 2 0のスぺーサ一」 としては、 例えば一 0— ； - S
― ； 一 CO— ； - SO-；一 SO ,—； -NR (R 6は水素原子、 置換 （例えば八 ロゲン化） されていてもよい C ェ アルキル、 置換（例えばハロゲン化） され ていてもよい C ^ 6アルキル—力ルポニル、置換（例えばハロゲン化） されて いてもよい Cュ_6アルキルスルホニルを示す） ；および置換基を有していても よい 2価の C 脂肪族炭化水素基から選ばれる 1ないし 5個（好ましくは 1 ないし 3個） からなる 2価基などが挙げられる。
R 6で示される 「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル」 としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を置換可能な位置に有していてもよい _6アルキ ルカ S挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロメチ ル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2,2,2 一トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3,3,3-卜リフル ォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4, 4， 4一トリフルォロブチル、 イソブ チル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5, 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシルな どが挙げられる。
R 6で示される「ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキル—力ルポニル」 としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を置換可能な位置に有していてもよい _6アルキル一力ルポニルなどが挙げられる。 具体例としては、 例えば、 ァセ チル、 モノクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 トリクロロアセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
R 6で示される 「ハロゲン化されていてもよい C アルキルスルホニル」 としては、例えば、 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を置換可能な位置に有していてもよい C _6アルキルスルホニルなどが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルス ルホニル、 ジフルォロメチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチル スルホニル、 4,4,4-卜リフルォロブチルスルホニル、 sec—ブチルスルホニ ル、 tert—プチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニルな どが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい 2価の C e脂肪族炭化水素基」における 「2価の（^_6脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば
(1)C 6アルキレン (例えば、 — CH2—、 —（CH2)2—、 —（CH2)3—、 - (CH 2) 4一、 一（CH2)5—、 一（CH2)6—、 — CH(CH3) -、 一 C(CH3)2—、 一（CH(CH3)) 2—、 一（CH2)2 C(CH3)2—、 ー（01.2)3じ0113)2—など） ； 4201
10
(2) C 2 6アルケニレン（例えば、 CH CH― CH2— CH=CH — CH-CH— CH2 — CH=CH - CH 2 - CH 2 C(CH 3) 2— CH=CH —CH2 - CH-CH— CH2— —CH2— CH2_CH=CH CH=CH - CH=CH― -CH=CH-CH 2 -CH 2— CH2—など）；
(3) C 2 6アルキニレン (例えば、 C≡C CH2— C≡C CH2— C≡C— CH 2— CH 2 など） など力挙げられる。
「置換基を有していてもよい 2価の C卜6脂肪族炭化水素基」における「置 換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど）、 水酸基などが挙げられる。 該 「置換基」 の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。
「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサ一」 の好適な例としては、
(1) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい C ^2。アルキレン（例えば、 —CH2— —（CH2)2— - (CH 2) 3 CH(OH)— (CH2)2 、 一（CH2')4— -(CH2)5- (CH J 2 6 -CHCH 3— —C(CH3)2— — CH(CF 3)—、 一（CH(CH3))2 (CF 2)2— . - (CH 2)
2C(CH3)2— -(CH2)3C(CH3)2 一（CH2)7 - — (CH2)8- - (CH 2) 9 (CH2)10 - -（CH u - (CH2)12— - 0?H2)13_ - (CH 2) r 4一、 —（CH2)15— —（CH2)16 - - (CH2)17— 一（CH2)18— (CH 2) 一（CH2)20—など） ；
(2) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい C 2 2。アルケニレン（例えば、 ― CH=CH― ― CH2— CH=CH
CH=CH-CH CH=CH-CH,-CH -CH CF=CH -C(CH 3 J 2
— CH=CH CH2—CH=CH— CH2 CH 2 - CH 2 - CH=CH CH=CH - CH=CH —CH=CH— CH2— CH2— CH2—など） ；
(3) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい C 2 2。アルキニレン (例えば、 C≡C CH2—C≡C CH
2— Cミ C CH 2— CH 2 など）
(4) -(CH2)wla0(CH 2 2)^ 2 a ί 2 ) w 1 a ° vCn 2, w2 a― 画 1/04201
11 一 (CH 2)wl aC0(CH2)w2 a―、 — (CH 2)wl aS0(CH2)w2 a -、
一 (CH 2)wl aS02(CH2)w2a―、 -(CH2)wl aNR 6(CH 2)w2a- ；
(5) 一 (CH 2)w3 aC0—、 ― (CH 2)w3 aC0NR 6(CH2)w4a -、
― (CH2)w3aNR 6C0(CH 2)w "―、 ― (CH2)w3 aS02NR 6(CH2)w4a -、 ― (CH 2)w3 aNR 6S02(CH2)w4a -、 - (CH 2) w3 a COO (CH 2)w4 a - ；
(6) -(CH 2)w5 aNR 6CONR 6b(CH2)w6 a -；
(R 6は前記と同意義を； R 6 bは R 6と同意義を； wl aおよび w2aは 0ないし 1 9の整数を、 かつ wla+w2aが 0ないし 19を； w3aおよび w4aは 0ないし 1 8の整数を、 かつ w3a+w4aが 0ないし 1 8を； w5aおよび w6aは 0ないし 1 7の整数を、 かつ w5a+w6aが 0ないし 1 7を示す） などが挙げられる。 前記した 「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サ一 j のなかでも、 以下の ような 「主鎖の原子数 1ないし 8のスぺーサ一」 が好ましい。
(1) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい（^— sアルキレン (例えば、 ― CH2—、 ―（CH 2)2—、 - (CH 2) 3 一、 —CH(0H)— (CH2)2—、 ―（CH2)4—、 ―（CH 2)5—、 一（CH2)6—、 -CHCH 3—、 ― C(CH3)2—、 ― CH(CF 3)—、 ―（CH(CH3))2—、 ―（CF 2)2—、 ―（CH 2) 2C(CH 3)2—、 一 (CH 2)3C(CH 3)2—など)；
(2) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい C 2— 8アルケニレン（例えば、 一 CH=CH—、 一 CH2— CH=CH—、 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH 2-, 一 CH 2— CF = CH -、 ― C(CH3)2 -CH=CH- ― CH2 - CH=CH— CH2 -、 ― CH 2 - CH 2― CH=CH -、 -CH=CH- CH=CH―、 一 CH=CH—CH2— CH2—CH2—など） ；
(3) 1ないし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有し ていてもよい C 2— 8アルキニレン (例えば、 一 C^C一、 一 CH 2— C三 C一、 -CH 2— Cミ C一 CH 2— CH 2—など） ；
(4) ― (CH2)wl0(CH2)w2 -、 ―（CH2)wlS(CH 2)w2—、
一 (CH 2)wl C0(CH 2)w2—、 一 (CH 2)wl S0(CH 2)w2—、
― (CH 2)wl SO 2 (CH 2)w2—、 ― (CH 2)W1NR 6 (CH 2)w2 - ；
(5) — (CH2)w3C0—、 一（CH 2)w3C0NR 6(CH 2)w4—、 一 (CH 2) w3 NR 6 CO (CH 2) w4―、 — (CH 2) w3 SO 2 NR 6 (CH 2) w4—、
- (CH 2) w3 NR 6 SO 2 CH 2) w4—、 一 (CH 2)w3 COO (CH 2) w4— ;
(6) -(CH2)w5NR6C0NR6b(CH2)w6-；
(R 6は前記と同意義を； R 6 bは R 6と同意義を； wlおよび w2は 0ないし 5の 整数を、 かつ wl+w2が 0ないし 7を； w3および w4は 0ないし 4の整数を、 かつ w3+w4が 0ないし 6を； w5および w6は 0ないし 3の整数を、 かつ w5 + w6が 0ないし 5を示す） などが挙げられる。
「主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サ一」 は、 好ましくはそれぞれ 1な いし 3個の置換基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有していて もよい C ^ 2()アルキレン （好ましくは C 8アルキレン） または C2— 2()アル ケニレン （好ましくは C 2ー8アルケニレン） などである。
または X2は、 好ましくは、 結合手または 1ないし 3個の置換基 （好ま しくは、 ハロゲン原子、 水酸基など） を有していてもよい C ^2。アルキレン (好ましくは、 8アルキレン） である。 または X2は、 さらに好ましく は、 結合手または Ci—sアルキレンである。
式 （I) または （II) において、 および x2が、 同一または異なって、 結合手または Ci— 8アルキレンであることが好ましい。
Rい R2、 Rl aまたは R2aで示される 「1) 置換基を有していてもよい力 ルポキシ— Cュ— 6アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよいカルボキ シ一 (3ト6脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換基を有し ていてもよい環状基」 および 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基、 非芳香族環状炭 化水素基、 非芳香族複素環基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、 例えばじ6_14ァリールなどが好ましい。 該 C
6_14ァリ一ルとしては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナン トリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有す る 5ないし 7員の芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基が挙げら れる。 ここで、 芳香族縮合複素環基としては、 例えばこれら 5ないし 7員の 芳香族単環式複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン 環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の具体例としては、 例えば 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5—ピリミジェル、 6—ピリミジニル、 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2—ピラジニル、 1一ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル、 1一^ Tミダゾリル、 2 Γミ ダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル、 1一ピラゾリル、 3—ピ ラゾリル、 4一ピラゾリル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 2—チア ゾリル、 4 _チアゾリル、 5—チアゾリル,、 2ーォキサゾリル、 4一ォキサ ゾリル、 5—才キサゾリル、 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル、 1， 3， 4—チアジアゾール—2— ィル、 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル、 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3一ィル、 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル、 1， 2， 3一トリァゾー ルー 2—ィル、 1, 2， 3—トリァゾールー 4—ィル、 テ卜ラゾールー 1一 ィル、 テトラゾールー 5—ィル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4ーキノリ ル、 2—キナゾリル、 4一キナゾリル、 2—キノキサリル、 2—ベンゾォキ サゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 ベンズイミダゾールー 1一ィル、 ベンズ イミダゾール— 2—^ Γル、 インド一ルー 1一ィル、 インド一ル—3—ィル、 1H—インダゾール— 3—ィル、 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピラジン一 2 一ィル、 1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一 6—ィル、 1H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 2—ィル、 1H—イミダゾ [4, 5— c] ピリジ ン— 2—ィル、 1H—イミダゾ [4， 5-b] ピラジン— 2—ィル等が挙げ られる。 ， 非芳香族環状炭化水素基とし Cは、 炭素数 3ないし 10の非芳香族環状炭 化水素基が好ましい。 非芳香族環状炭化水素基としては、 例えば 。シク 口アルキル、 C 3— 10シクロアルケ二ル、 C 4— 1()シクロアルカジエニルなどが 挙げられる。 c 3-1Qシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビ シクロ [4. 3. 1] デシル、 トリシクロ [3.3.1.13' 7] デシルなどが挙げら れる。
C 3— i。シクロアルケニルとしては、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル （例、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテ ンー 1一ィル） 、 シクロへキセニル （例、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1一ィル） 、 シクロへプテニル、 シクロォクテニルな どが挙げられる。
C 4— 10シクロアルカジエニルとしては、 シクロヘプ夕ジェニル、 シクロぺ ンタジェニル （例、 2， 4—シクロペン夕ジェン一 1一ィル） 、 シクロへキ サジェニル （例、 2， 4ーシクロへキサジェン一 1一ィル、 2, 5—シクロ へキサジェン一 1一ィル） などが挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、 上記以外に、 2, 3—ジヒドロ— 1H —インデンー 2—ィルなども挙げられる。
非芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有 する 5ないし 7員の非芳香族単環式複素環基または非芳香族縮合複素環基が 挙げられる。 ここで、 非芳香族縮合複素環基としては、 例えばこれら 5ない し 7員の非芳香族単環式複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられ る。
非芳香族複素環基の具体例としては、 例えば 1—ピロリジニル、 ピベリジ ノ、 モルホリノ、 チォホルホリノ、 1ーピペラジニル、 へキサメチレンイミ ンー 1一ィル、 ォキサゾリジン一 3—ィル、 チアゾリジン一 3—ィル、 イミ ダゾリジン一 3—ィル、 2—ォキソイミダゾリジン— 1一ィル、 2, 4—ジ ォキソイミダゾリジン— 3—ィル、 2， 4ージォキソォキサゾリジン一 3— P T/JP01/04201
15 ィル、 2， 4一ジォキソォキサゾリジン— 3—ィル、 2， 4—ジォキソチア ゾリジン一 3—ィル等が挙げられる。
「環状基」 は、 好ましくは芳香族炭化水素基であり、 さらに好ましくはフ ェニル、 ナフチル、 ビフエ二リルなどの C6— 14ァリールである。 なかでも、 フエニルが好ましい。
Rい R2、 Rl aまたは R2aで示される 「環状基」 が有していてもよい 「置 換基」 としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 !トロ、 シァノ、 置換基を有していてもよい (^— 8 (好ましくは 6) 脂肪 族炭^:水素基、 置換基を有していてもよい Cfi_147リール、 置換基を有して いてもよい C 7一 19ァラルキル、置換基を有していてもよい C 3— 10シクロアル キル、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよい C i— (好ましくは 一 6) アルコキシ、 置換基を有していてもよい（： 6_14ァリールォキシ、 置換基を有 していてもよい C 7_19ァラルキルォキシ、 置換基を有していてもよい C 3-1
。シクロアルキルォキシ、 メルカプト、 置換基を有していてもよい C i— 6アル キルチオ、 置換基を有していてもよい C 6_14ァリールチオ、 置換基を有して いてもよい C 7_19ァラルキルチオ、置換基を有していてもよい C 。シクロ アルキルチオ、 ァミノ、 モノ—( ^6アルキルァミノ、 ジ— (^― 6アルキルァ ミノ、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシル ォキシなどが挙げられる。
上記置換基の数は、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個である。 置換基の数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であつても異なっていてもよ い。
前記 「置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基」 における 「(^ _8脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば (好ましくは (^-6) アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなど）、 C 2ー6アルケニル (例えば、 ピエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—ブテニルな ど）、 C 2_6アルキニル (例えば、 ェチェル、 プロパルギル、 2—プチニルなど） などが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C6_147リール」 における 「C6— 14ァリ ール」 としては、 前記 「環状基」 として例示したものが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C7_197ラルキル」 におはる 「C7— 19ァ ラルキル」 としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2， 2—ジフエ ニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエニルペンチ ルなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 3— 10シクロアルキル」 における 「C 3— i。シクロアルキル」 としては、 前記 「環状基」 として例示したものが挙げら れる。
前記「置換基を有していてもよい C — (好ましくは — アルコキシ」 における 「(；卜 12アルコキシ」 としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ペンチ ルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキ シ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシルォキシなどが挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい c6_14ァリールォキシ」 における 「c 6—
14ァリールォキシ」 としては、例えばフエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7_19ァラルキルォキシ」 における 「C 7— 19ァラルキルォキシ J としては、 例えばベンジルォキシ、 フエネチルォキ シ、 ジフエニルメチルォキシ、 トリフエニルメチルォキシ、 1一ナフチルメチ ルォキシ、 2—ナフチルメチルォキシ、 2, 2—ジフエニルェチルォキシ、 3—フ ェニルプロピルォキシ、， 4一フエニルブチルォキシ、 5—フエ二ルペンチルォ キシ、 6—フエニルへキシルォキシなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 3_10シクロアルキルォキシ」 における rC.s— i。シクロアルキルォキシ」 としては、 例えばシクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、
挙げられる。 前記 「置換基を有していてもよい C アルキルチオ」 における 「(^_6ァ ルキルチオ」 としては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ィ ソプロピルチオ、 ブチルチオ、 sec—プチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 6一 14ァリールチオ」 における 「C 6— 14 ァリールチオ」 としては、 例えばフエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2—ナフ チルチオなどが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい C 7— 19ァラルキルチオ」 における 「C 7_ 19ァラルキルチオ」 としては、 例えばべンジルチオ、 フエネチルチオ、 ジフ ェニルメチルチオ、 トリフエ二ルメチルチオ、 〗—ナフチルメチルチオ、 2— ナフチルメチルチオ、 2, 2—ジフエ二ルェチルチオ、 3—フエニルプロピルチ ォ、 4—フエニルプチルチオ、 5—フエニルぺンチルチオなどが挙げられる。 前記「置換基を有していてもよい C g— i。シクロァルキルチオ」 における「C 3_10シクロアルキルチオ」 としては、 例えばシクロプロピルチオ、 シクロブ チルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシルチオなど力 S挙げられる。 前記 「モノ— Cト6アルキルァミノ」 としては、 例えばメチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノなどが挙げ られる。
前記 「ジ— C アルキルァミノ」 としては、 例えばジメチルァミノ、 ジェ チルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジブチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど が挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 「複素環基」 として は、 前記 「環状基」 として例示した 「芳香族複素環基」 および 「非芳香族複 素環基」 が挙げられる。 前記「置換基を有していてもよい C卜 8脂肪族炭化水素基」 、 「置換基を有 していてもよい C 6_14ァリール」 、 「置換基を有していてもよい C 7_19ァラ ルキル」 、 「置換基を有していてもよい C 3 。シクロアルキル」 、 「置換基 を有していてもよい c アルコキシ」 、 「置換基を有していてもよい c6_ 14ァリ一ルォキシ」、 「置換基を有していてもよい C 7_19ァラルキルォキシ」、
「置換基を有していてもよい C g-i。シクロアルキルォキシ J 、 「置換基を有 していてもよい Cト6アルキルチオ」 、 「置換基を有していてもよい C 6— 14 ァリールチオ」、 「置換基を有していてもよい c 7_19ァラルキルチォ」、 「置 換基を有していてもよい C 3 10シクロアルキルチオ」 、 「置換基を有してい' てもよい複素環基」 に ける 「置換基」 としては、 例えば八ロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていて もよい 6アルキル、 c 6— 14ァリール、 ヒドロキシ、 ハロゲン化されてい てもよい C ^6アルコキシ、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ、 ァミノ、 モノ一 C アルキルァミノ、 ジ— C 6アルキルァ ミノ、 ホルミル、 力ルポキシ、 カルパモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲン ィ匕されていてもよい C アルキル一力ルポニル、 C i_6ァリレコキシ一力ルポ ニル、 モノー C ^6アルキル一力ルバモイル、 ジー C i 6アルキル—カルバモ ィル、ハロゲン化されていてもよい C i 6アルキルスルホニル、ホルミルアミ ノ、 ハロゲン化されていてもよい Cェ アルキル一力ルポキサミド、 C i 6ァ ルコキシ—カルポキサミド、 C i— eアルキルスルホニルァミノ、 Cト6アルキ レー力ルポニルォキシ、 C i 6アルコキシ一力ルポニルォキシ、 モノー アルキル一力ルバモイルォキシ、ジー C i_6アルキル一力ルバモイルォキシ、 複素環基、 Cト6アルキルで置換されていてもよい C 3 0シクロアルキルな どが挙げられる。
置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基の数が 2偭以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、 「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル」 、 「ハロゲン化さ れていてもよい C アルキル—力ルポニル」、 「ハロゲン化されていてもよ い（^_6アルキルスルホニル」 としては、 前記 R 6として例示したものが挙げ られる。
「C 6—"ァリール」 としては、 前記 「環状基」 として例示したものが挙げ られる,。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C ^6アルコキシ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など）を有していてもよい C ^ 6アルコキシなどが挙げられる。 具 体例としては、 例えばメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキ シ、 エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4ー卜リフルォロブ卜キシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ぺンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよい Cエ アルキルチオ」 としては、 例えば、 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など）を有していてもよい C 6アルキルチオなどが挙げられる。 具体例としては、 例えばメチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロ メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4, 4， 4一トリフルォロブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 ter t—ブチルチオ、 ぺ ンチルチオ、 へキシルチオなどが挙げられる。
「モノー C ^ 6アルキルァミノ」 、 「ジー C ^ 6アルキルァミノ」 としては、 前記 等における 「置換基」 として例示したものが挙げられる。
「C ^ 6アルコキシ一力ルポニル」 としては、 例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキシカルポエルな どが挙げられる。
「モノー Cト6アルキル一力ルバモイル」 としては、 例えばメチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイルなどが挙げられる。
「ジ— Cト 6アルキル—カルパモイル」 としては、 例えばジメチルカルバモ ィル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル—力ルポキサミド」としては、 例えば、 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）を有していてもよい —6アルキル—カルボキサミ ドなどが挙げられる。 具体例としては、 例えばァセトアミド、 トリフルォロ ァセトアミド、 プロパンアミド、 ブタンアミドなどが挙げられる。
「C 6アルコキシ一カルボキサミド」 としては、 例えばメトキシカルポキ サミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブトキシカ ルポキサミドなどが挙げられる。
「c ^6アルキルスルホニルァミノ」 としては、 例えばメチルスルホニルァ ミノ、 ェチルスルホニルァミノなどが挙げられる。
「C ^6アルキル一力ルポニルォキシ」，としては、 例えばァセトキシ、 プロ パノィルォキシなどが挙げられる。
rc i_6アルコキシ一力ルポニルォキシ」 としては、 例えばメトキシカルポ ニルォキシ、 エトキシカルポニルォキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブ トキシカルポニルォキシなどが挙げられる。
「モノー Cト 6アルキル—力ルバモイルォキシ」 としては、 例えばメチルカ ルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなどが挙げられる。 ，
■ 「ジー Cト6アルキル—力ルバモイルォキシ」 としては、 例えばジメチルカ ルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシなどが挙げられる。
「複素環基」 としては、 前記 「環状基」 として例示した 「芳香族複素環基」 および 「非芳香族複素環基」 が挙げられる。
rc 6アルキルで置換されていてもよい C 3— 10シクロアルキル」 におけ る 「C 3^。シクロアルキル」 としては、 前記 「環状基」 とし 例示したもの が挙げられる。 また、 「(^— 6アルキルで置換されていてもよい C3_1C)シク 口アルキル」 における 「(^-6アルキル」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどが挙げられる。 前記 「ァシル」 としては、 例えば、 式：— C0— R7、 —CO— OR 7、 一 CO—NR 7R 8、 — CS— NR7R8、 — S02— R7a、 — SO— R7a 〔式中、 1 7は（1)水素原 子、 （ii)置換基を有していてもよい炭化水素基、 または（iii) 置換基を有し ていてもよい複素環基； R7aは（i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または（ii) 置換基を有していてもよい複素環基； R 8は水素原子または Cト 6アルキルを示し； R 7と R 8とは隣接する窒素原子とともに置換基を有してい てもよい含窒素複素環を形成していてもよい〕 で表されるァシルなどが挙げ られる。 R 7または R 7 aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 19個の炭化水素基 (例、 アルキル、 ァルケエル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキ ルなど）などが挙げられる。 なかでも、 下記 a ) 〜f ) が好ましい。
a) C ^アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） ； b) C 2_6アルケニル (例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル など）；
c) C 2_ 6アルキニル (例えば、 ェチニル、 プロパルギル、 2—ブチニルなど） ； d) C 3^。シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシルなど）；
e) C 6 _1 4ァリール (例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—イン デニル、 2 _アンスリルなど)；
f) C 7_ 1 9ァラルキル (例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 ト リフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2, 2—ジフエ二 ルェチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチル など）。
「炭化水素基」 は、 好ましくは Cい 6アルキル、 C 6一 1 4ァリール、 C 7 _ 1 9 ァラルキルなどである。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 前記「置換基を有していてもよい C卜8脂肪族炭化水素基」などにおける 「置 換基」 として例示したものが挙げられる。
置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R 7または R 7 aで示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 前記 または R 2における 「置換基」 として例示した 「置換基を有していて もよい複素環基」 が挙げられる。
R 8で示される 「(^ _ 6アルキル」 としては、 前記「Cト 8脂肪族炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。 .
R 7と R 8とが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換基を有していても よい含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子 以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原 子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員 含窒素複素環などが挙げられる。 該 「含窒素複素環」 は、 好ましくは、 ピぺ リジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピロリジンなどである。 該 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「置換基」 として は、 前記「置換基を有していてもよい c ^8脂肪族炭化水素基」などにおける 「置換基」 として例示したものが挙げられる。
置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「ァシル」 は、 好ましくは、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 ハロ ゲン化されていてもよい Cト6アルキル—カルボニル（例、 ァセチルなど）、
C ^ 6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシ力ルポニル、 tert—ブトキシカルポニルなど）、 C 6— 1 4ァリー ル—カルポニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど） 、 C 6一 1 4ァリールォキシ—カルポニル （例、 フエニルォキシカルボニル、 1ーナ フチルォキシ力ルポニル、 2—ナフチルォキシカルボニルなど）、 C 7__ 1 9ァラ ルキルォキシ一力ルポニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォ キシカルポニルなど） 、 複素環カルポニル （例、 ニコチノィルなど） 、 モノ 一 Cト6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモ ィルなど）、 ジ _Cエ アルキル一力ルパモイル (例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、 C 6_ 1 4ァリール— 力ルバモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイルなど） 、 複素環力ルバモイル （例、 2—ピリジニルカルバモイル、 2 _キノリニルカ ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニルなど） 、' C 6— 1 4ァリールスルホニル （例、 フエニルスルホ 1/04201
23 ニルなど） などである。 前記 「ァシルァミノ」 としては、 例えば、 前記 「ァシル」 で 1ないし 2個 置換されたァミノが挙げられ、好ましくは、式：一 NR 9— COR 10、—NR 9— C00R ioa、 -NR 9-S02R 10\ -NR9-C0NR 10aR10b 〔式中、 R 9は水素原子 または Cェ _ 6アルキルを； R 1 Qは前記 R 7と同意義を； R 1 Q aは前記 R 7 aと同 意義を； R 1 Q bは R 8と同意義を示す〕 で表されるァシルァミノなどが挙げら れる。
R 9で示される 「(^— 6アルキル」 としては、 前記「 8脂肪族炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
該 「ァシルァミノ」 は、 好ましくは、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されて いてもよい Cト6アルキル—カルボキサミド （例、 メチルカルポキサミド、 ト リフルォロメチルカルポキサミド、 ペンチルカルポキサミドなど） 、 C 6_14 ァリール—カルポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサミドなど） 、 C 7— 19ァ ラルキル一カルボキサミド （例、 ベンジルカルボキサミドなど） 、 複素環力 ルポキサミド （例、 ベンゾチォフェン一 2—ィルカルポキサミドなど） 、 ノ\ ロゲン化されていてもよい C ^6アルコキシ一力ルポキサミ 'ド（例、 メトキシ カルポキサミド、 エトキシカルポキサミド、 プロポキシカルポキサミド、 ブ トキシカルボキサミドなど）、 C6_14ァリ一ルァミノ力ルポニルァミノ （例、 フエニルァミノ力ルポニルァミノなど） 、 ハロゲン化されていてもよい Cト 6アルキルスルホニルァミノ（例、 メチルスルホニルァミノ、 トリフルォロメ チルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 C 6— 14ァリールスル ホニルァミノ (例、 フエニルスルホニルァミノなど) などである。 前記 「ァシルォキシ」 としては、 例えば、 前記 「ァシル」 1個で置換された ォキシが挙げられ、好ましくは、式：— 0— COR11, -0-C00R -0-CONHR 11 〔式中、 R11は前記 R7と同意義を示す〕で表されるァシルォキシなどが 挙げられる。
該 「ァシルォキシ」 は、 好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C ^fi アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセ卜キシ、 プロパノィルォキシなど）、 C
6— 14ァリール—カルポニルォキシ (例、 ベンゾィルォキシなど）、 ハロゲン化 されていてもよい c アルコキシ一力ルポニルォキシ (例、 メトキシカルポ ニルォキシ、 トリフルォロメトキシカルポニルォキシ、 エトキシカルボニル ォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルポニルォキシなど）、 モ ノー C 1― 6アルキル一力ルバモイルォキシ（例、 メチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど）、 ジー C 6アルキル一力ルバモイルォキシ
(例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルパモイルォキシなど）、 C 6
― 14ァリール一力ルバモイルォキシ (例、 フエ二レカルバモイルォキシ、 ナフ チルカルバモイルォキシなど）、 複素環カルポニルォキシ （例、 ニコチノィル ォキシなど） などである。
Rい 2, Rl aまたは R2 aで示される 「環状基」 が有していてもよい 「置 換基」 は、 好ましくは、
1) ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素など） ；
2) 置換基を有していてもよい (^_8脂肪族炭化水素基 （好ましくは、 C 1→ アルキルで置換されていてもよい C 3 。シクロアルキル、 ハロゲン原子、 力 ルポキシおよび C ^6アルコキシ一力ルポニルから選ばれる置換基をそれぞ れ 1ないし 3個有していてもよい C 1→アルキルまたは C 2_6アルケニルな ど） ；
3) 置換基を有していてもよい C 2_12アルコキシ （好ましくは、 C 6アル キルで置換されていてもよい C 3^。シクロアルキル、 力ルポキシ、 C6_147 リールおよびノヽロゲン原子から選ばれる置換基を 1ないし 4個有していても よい ( 卜 12アルコキシなど） ；
4) 置換基を有していてもよいじ6—14ァリールォキシ （好ましくは、 フエノ キシなど） ；
5) 置換基を有していてもよい 。シクロアルキル （好ましくは、 （ 卜 6 アルキルで置換されていてもよい C 3^ 0シクロアルキルなど） ；
6) C 7 19ァラルキル （好ましくは、 ベンジルなど） ； 7) 複素環基 （好ましくは 2—べンゾォキサゾリルなど） ；などである。
Rい R2、 Rlaまたは R2aで示される 「環状基」 が有していてもよい 「置 換基」 は、 さらに好ましくは、
1) ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素など） ；
2)置換基を有していてもよい (^_6脂肪族炭化水素基（好ましくは、ハロゲ ン原子、カルポキシおよび Cト6アルコキシ一力ルポエルから選ばれる置換基 をそれぞれ 1ないし 3個有し'ていてもよい 一 6アルキルまたは C2—6アル ケニルなど) ；
3)置換基を有していてもよい C i_6アルコキシ（好ましくは、力ルポキシぉ よび C6— 147リールから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C i— 6アルコキシなど) ；
4) 置換基を有していてもよい C 6_14ァリールォキシ （好ましくは、 フエノ キシなど） ；などである。 .
R2、 Rlaまたは R2aで示される 「環状基」 に関し、 「尺ェあるいは R2Jおよび「： Rlaあるいは R2aJ は、 「1)置換基を有していてもよいカル ポキシ一 Ci—eアルコキシ基および 2)置換基を有していてもよいカルポキシ 一 C卜 6脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基」 を有する。
ここで、 「置換基を有していてもよい力ルポキシー アルコキシ基」 と しては、 前記 等で示される 「環状基」 が有していてもよい 「置換基」 とし て例示した「置換基を有していてもよい 一 6アルコキシ基」 にさらに「置換 基を有していてもよい力ルポキシ」 が置換した基が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい力ルポキシ」 における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基 などが挙げられる。
ここで、 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、 前記 R 7として例示したものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい力ルポキシー C 1ー6アルコキシ基」'は、好まし <は力ルポキシ— C卜6アルコキシ基 (例、 カルポキシー^トキシ、 カルポキ シ—エトキシなど） ； C — 6アルコキシ一力ルポ二ルー C _6アルコキシ基（例、 メトキシ—力ルポ二ルーメトキシ、 エトキシ—カルボ二ルーメトキシ、 t er t 一ブトキシ一力ルポ二ル―メトキシ、 メトキシ一力ルポ二ルーエトキシ、 ェ トキシ一力ルポ二ルーエトキシ、 ter t—ブトキシ一力ルポ二ルーエトキシな ど） ；カルボキシ— （C 6— 1 4ァリール置換） 一 6アルコキシ基 （例、 カル ポキシ一 （フエ二リレ） メトキシ、 カルボキシー （フエニル） エトキシなど） ； Cト 6アルコキシ—力ルポ二ルー （C 6 _ 1 4ァリール置換） — 6アルコキシ基 (例、 メトキシカルポ二ルー （フエニル） メトキシ、 エトキシカルポニル— (フエニル) メトキシ、 ter t—ブトキシカルボ二ルー (フエニル) メトキシ、 メトキシカルポ二ルー (フエニル） ェ卜'キシ、 エトキシカルポ二ルー （フエ ニル）エトキシ、， ter t—ブトキシカルボ二ルー (フエニル)エトキシなど） ； 力ルポキシー （複素環置換） — 6アルコキシ基 （例、 力ルポキシ— （インド ール— 3—ィル） メトキシ、 力ルポキシー （インドールー 3—ィル） ェトキ シなど） ； C — 6アルコキシ—力ルポ二ルー （複素環置換） 一 6アルコキシ 基 (例、 メトキシカルポ二ルー (インドールー 3—ィル） メトキシ、 ェトキ シカルポ二ルー (インド一ル— 3—ィル) メトキシ、 t er t—ブトキシカルボ 二ルー （インド一ルー 3—ィル） メトキシ、 メトキシカルポ二ルー （インド 一ルー 3—^ Γル） エトキシ、 エトキシカルポ二ルー （インドール— 3—ィル） エトキシ、 ter t—ブトキシカルポ二ルー （インドール— 3—ィル） エトキシ など） などである。 なかでも、 力ルポキシ— （C 6_ 1 4ァリール置換） （：ト 6 アルコキシ基、 Cト6アルコキシ一力ルポ二ルー （C 6— 1 4ァリール置換） 一 6アルコキシ基などが好ましく、 とりわけ力ルポキシー (フエニル) ェトキ シ、 メトキシカルポ二ルー （フエニル） エトキシ、 エトキシカルボ二ルー （フ ェニル） エトキシなどが好ましい。
「置換基を有していてもよい力ルポキシー C 6脂肪族炭化水素基」として は、 前記 等で示される 「環状基」 が有していてもよい 「置換基」 として例 示した「置換基を有していてもよい _6脂肪族炭化水素基」 にさらに「置換 基を有していてもよい力ルポキシ」 が置換した基が挙げられる。 ·
該「置換基を有していてもよいカルボキシ J における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基 などが挙げられる。
ここで、. 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 としては、前記 R 7として例示したものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい力ルポキシ— 脂肪族炭化水素基」は、好 ましくは力ルポキシ— アルキル基（例、 力ルポキシ—メチル、 カルボキ シーェチルなど) ； C 6アルコキシ—力ルポ二ルー 一 6アルキル基 （例、 メトキシ一力ルポ二ルーメチル、 エトキシ一力ルポニル―メチル、 tert—ブ トキシ—カルボ二ルーメチル、 メトキシ—力ルポ二ル―ェチル、 エトキシー 力ルポ二ルーェチル、 tert—ブトキシ—力ルポ二ルーェチルなど） ；カルボ キシー C2„6アルケニル基 （例、 力ルポキシ—ビニルなど） ； C 6アルコキ シ一力ルポ二ルー C 2—6アルケニル基（例、メトキシ—カルポニル—ビエル、 エトキシ一カルボ二ルーピニル、 tert—ブトキシ一カルボニル—ビニルなど） などである。
式 （I) において、 または R2が力ルポキシー （C6— 14ァリール置換） C 6アルコ.キシ基または C卜6アルコキシ—力ルポ二ルー (c6— 14ァリー ル置換） C 1→アルコキシ基で置換された C 6— i 4ァリールであることが好ま しい。
また、 式 （ I ) において、 または R2の一方が力ルポキシ— (C6_14ァ リール置換） C — 6アルコキシ基または 一 6アルコキシ—力ルポ二ルー （C 6_14ァリール置換） Ci— 6アルコキシ基で置換された C 6^ 4ァリールであり、 他方が置換基を有していてもよい (：6—14ァリールであることが好ましい。 さらに、 式 （I) において、 R2がカルボキシー （C6— 14ァリール置換） d— 6アルコキシ基または (^—6アルコキシ一力ルポニル— (C6一 14ァリー ル置換） C^— 6アルコキシ基で置換された C6_14ァリールであり、 が置換 基を有していてもよい C 4ァリールであることが好ましい。 4201
28
R 3、 R 4または R 5で示される 「置換基」 としては、 置換基を有していても よい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ハロゲン原子 (例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ、 シァノ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化 されていてもよい Cト^アルコキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよ い — δアルキルチオ、 ァミノ、 モノ— C 6アルキルァミノ、 ジ— _6アル キルァミノ、 ホルミル、 力ルポキシ、 力ルバモイル、 チォカルパモイル、 ノ、 ロゲン化されていてもよい c 6アルキル—力ルポニル、 C 6アルコキシ— カルボニル、 モノ— 。アルキル （好ましくは C ^ 6アルキル） 一力ルバ モイル、 ジー C i _ 6アルキル—力ルバモイル、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C i
—6アルキル—カルボキサミド、 C 6アルコキシ一力ルポキサミド、 （ 6ァ ルキルスルホニルァミノ、 C ^ 6アルキル一力ルポニルォキシ、 （^— 6アルコ キシーカルボニルォキシ、 モノ— C 6アルキル一力ルバモイルォキシ、 ジ—
C ! _ 6アルキル一力ルバモイルォキシなどが挙げられる。
置換基の数は、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個である。 置 換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していても よい複素環基」 としては、 前記 R 7として例示したものが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよい C i _ 6アルコキシ」、 「ハロゲン化されてい てもよい C ^ 6アルキルチオ」 、 「Cぃ6アルコキシ一カルボニル」 、 「モノ — C アルキル一力ルバモイル」 、 「ジー C アルキル—力ルバモイル」 、
「ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル一力ルポキサミド」 、 ト 6 アルコキシ一力ルポキサミド」 、 「C ^ 6アルキルスルホニルァミノ」 、 「C
^ 6アルキル一力ルポニルォキシ」、 「C ^ 6アルコキシ一力ルポニルォキシ」、
「モノー C 6アルキル—力ルバモイルォキシ」 、 「ジ—C i— 6アルキル一力 ルバモイルォキシ」 としては、前記「置換基を有していてもよい (^— 8脂肪族 炭化水素基」 などにおける 「置換基」 として例示したものが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよい c卜6アルキル—カルボニル」、 「ハロゲン 化されていてもよい C，_ 6アルキルスルホニル」 としては、 前記 R 6として例 示したものが挙げられる。
「モノー C 6アルキルァミノ」 、 「ジー C アルキルァミノ」 としては、 前記 等における 「置換基 J として例示したものが挙げられる。
R 3、 1 4ぉょび11 5は、好ましくは水素原子または炭化水素基であり、 さら に好ましくは、 水素原子、 アルキル （好ましくはメチル、 ェチル、 プロ ピルなど） 、 C 6— 1 4ァリール （好ましくはフエニルなど） などである。
R 3および R 4は、特に好ましくは水素原子である。 R 5は、特に好ましくは アルキル （好ましくはメチルなど） である。
R 4は、 R 3または R 5と互いに結合して、 「置換基を有していてもよい環」 を形成していてもよい。
該 「置換基を有していてもよい環」 における 「環」 としては、 ベンゼン環、
C 3_ 8シクロアルケン、 C 4_ 8シクロアルカジエン、 5ないし 8員芳香族複素 環、 5ないし 8員非芳香族複素環などが挙げられる。
C 3_ sシクロアルケンとしては、 例えばシクロプロペン、 シクロブテン、 シ クロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテンなど力 S挙 げられる。
C 。シクロアルカジエンとしては、 例えばシクロへブタジエン、 シクロ ペンタジェン、 シクロへキサジェンなどが挙げられる。
5ないし 8員芳香族複素環としては、 環構成原子として炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含 有する 5ないし 8員の芳香族単環式複素環が挙げられる。
5ないし 8員芳香族複素環としては、 例えばチォフェン、 フラン、 ピロ一 ル、 ィミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾー ル、 イソキサゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジンなどが 挙げられる。
5ないし 8員非芳香族複素環としては、 環構成原子として炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個 含有する 5ないし 8員の非芳香族単環式複素環が挙げられる。
5ないし 8員非芳香族複素環としては、 例えばピロリン、 ピラゾリンなど. が挙げられる。
上記した 「環」 のなかでも、 ベンゼン環が好ましい。
「置換基を有していてもよい環」 における 「置換基」 としては、 前記 「置 換基を有していてもよい C ^8脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 として 例示したものが挙げられる。 「置換基を有していてもよい環」 は、 好ましく はベンゼン環である。 式 （I) で表される化合物 （以下、 化合物 （I) と略記することがある） , の好適な例としては、 例えば以下の化合物が挙げられる。
および X2が、 同一または異なって、 結合手または アルキレン； または R2の一方 （好ましくは R2) がカルボキシー （C6_14ァリール 置換） C^— 6アルコキシ基または C^— 6アルコキシ一カルボニル— （C6— 14 ァリ一ル置換） 〇卜6アルコキシ基 [好ましくは、 力ルポキシ— （フエニル） エトキシ、 メトキシカルポ二ルー (フエニル） エトキシ、 エトキシカルボ二 ルー （フエニル） エトキシ] で置換された C6— 14ァリール （好ましくはフエ ニル） であり、
他方 （好ましくは R 力 ,
1) ハロゲン原子 (好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素など） ；
2) Cト6アルキルで置換されていてもよい C 3— 10シクロアルキル、 ハロゲ ン原子、カルポキシおよび C卜6アルコキシ一力ルポエルから選ばれる置換基 をそれぞれ 1ないし 3個有していてもよい C 8アルキルまたは C 2ー6アル ケニル；
3) Cト 6アルキルで置換されていてもよい C 3_i。シクロアルキル、 力ルポ キシ、 C 6 _ i 4ァリ一ルぉよびハ口ゲン原子から選ばれる置換基を 1ないし 4 個有していてもよいじ卜^アルコキシ；
4) C 6— 14ァリールォキシ (好ましくは、 フエノキシなど) ；
5) C ^6アルキルで置換されていてもよい C 3_1£)シクロアルキル；
6) C 7— 19ァラルキル （好ましくは、 ベンジルなど） ；および
7) 複素環基 （好ましくは 2—べンゾォキサゾリルなど） ；から選ばれる置 PC翻 1/04201
31 換基を 1ないし 2個有していてもよい〇6_ 1 4ァリール （好ましくはフエ二 ル） ；
1 3ぉょび尺4が水素原子；
R 5が アルキル （好ましくはメチルなど） である化合物。 化合物 （I ) または （Π) の塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 有機 塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩 などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などの アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ェタノ一ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν—ジベンジルエチレン ジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫 酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢 酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リン ゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ—トルエンスルホン酸など との塩；および塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、 薬学的に許容し得る塩力好ましく、 さらにナトリ ゥム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。
化合物 （I ) 、 （I I) およびそれらの塩 （以下、 本化合物と略記すること がある） は、 無水物、 水和物のいずれであってもよい。 水和物の場合、 .0. 5 ないし 3個の水分子を有していてもよい
さらに、 本化合物は、 同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 1 2 5 Iなど） で標 識されていてもよい。 本化合物が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも本化合物として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 本 化合物に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性 体も本化合物に包含される。
該光学異性体は、 自体公知の方法により製造することができる。 具体的に は、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体の混合物を 常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
本化合物は、 光学活性体であることが好ましい。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 以下に詳述する分別再結 晶法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 （+)—マンデル酸、 （一）—マンデル 酸、 （+)—酒石酸、 （―）一酒石酸、 （+)—1—フエネチルァミン、 （―）ー1—フ エネチルァミン、 シンコニン、 (一）一シンコニジン、 ブルシンなど）と塩を形 成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経て フリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて 分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT 10— 0VM (トーソー 社製）あるいは、 ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異 性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 (例えば、 リン酸緩衝液)、 有機溶 媒 (例えば、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として 展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えば、 ガスクロマ トグラフィ一の場合、 CP— Chi ras i l—DeX CB (ジーエルサイエンス社製）など のキラルカラムを使用して分離する。 3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマー の混合物とし、 これを通常の分離手段 (例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフ ィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分角军反応などの化学的な処理によ り光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、 本化合物が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、 該化合物 と光学活性な有機酸（例えば、 MTPA 〔 ーメトキシ— 一（トリフルォロメチ ル）フエニル酢酸〕 、 （一）ーメントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すこと により、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーを得ること ができる。 一方、 本化合物がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活 性ァミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれァ ミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァス テレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 本化合物は、 プロドラッグとして用いてよい。
本化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により本化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして本化合物に変化する化合物をいう。 本化合物のプロドラッグと しては、 本化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合 物 〔例、 本化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァ ミノカルポニル化、 （5—メチル—2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレンー4 一ィル） メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など] ； 本化合物の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合 物 （例、 本化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など) ；本化合物の力ルポキシル基がエステ ル化、 アミド化された化合物 [例、 本化合物の力ルポキシル基がェチルエス テル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミ ノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボ ニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチル—2— ォキソー1， 3—ジォキソレン— 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキ シルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など.] などが挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつて本化合物から 製造することができる。
また、 本化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で本化合物に変化するものであってもよい。 本化合物は、 例えば以下に詳述する [製造法 1 ] 、 [製造法 2 ] またはこ れらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物（I l ia)、 （IVa)、 （V)、 （I llb)、 (IVb) 、 (I I Ic) 、 (VI) は、 ぞれぞれ塩として用いてもよい。 このような 塩としては、 前記化合物 （I ) または （Π) の塩として例示したものが挙げ られる。
[製造法 1 ]
式 （I ) において、 が 「置換基を有していてもよい力ルポキシー アルコキシ基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環状基」 である化合 物 （I a) は、 例えば以下の [A法] にしたがって製造することができる。
[A法] JP01/04201
35
Figure imgf000037_0001
(1 1 l a) (I Va)
Figure imgf000037_0002
(l a)
[式中、 Aは環状基を、 Rは アルキルを、 Yは置換基を有していてもよ い力ルポキシ—（^—6アルコキシ基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
Aで示される「環状基」としては、前記 または R 2において例示した「環 状基」 が挙げられる。
Rで示される 「 ェ— 6アルキル」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシルなどが挙げられる。 なかでも、 メチルが好ましい。
Yで示される 「置換基を有していてもよいカルボキシー C ^6アルコキシ 基」 としては、 前記 または R 2において例示した 「置換基を有していても よいカルボキシ— —6アルコキシ基」 が挙げられる。 本法では、 まず、化合物 (I l ia) をアルキル除去反応に付し、化合物 (IVa) を製造する。
'アルキル除去反応は、 常法に従い、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で、 酸 と接触させることにより行われる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばクロ口ホルム、 塩化メチレ 1/04201
36 ンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 これら溶媒の使用量は、 例えば化合物 （I l ia) に対し、 1ないし 1 0 0'容量倍である。
酸としては、 例えば三臭化ホウ素、 臭化水素などが挙げられる。
酸の使用量は、 化合物 （I l ia) に対し、 好ましくは 1ないし 1 0モル当量 である。
反応温度は、 通常約- 5 0ないし 1 5 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （IVa) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。 また、 化合物 （IVa) は、 単離せずに次の反 応に用いてもよい。 ついで、 化合物 （IVa) と化合物 （V) とを反応させ、 化合物 （l a) を製 - 造する。
本反応は、 自体公知の方法、 例えばシンセシス （Synthes i s) , 1頁 （1 9 8 1年） 等に記載の方法、 あるいはそれに準じた方法にしたがって行うこと ができる。
すなわち、 本反応は、 有機リン化合物および親電子剤の存在下、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフィン、 トリプチルホ スフインなどが挙げられる。
親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸 ジィソプロピル、 ァゾジカルボ二ルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、 それぞれ化合物 （IVa) に対し て、 好ましくは約 1ないし約 5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 塩化メチレ ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香 族炭化水素類； Ν, Ν-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上 を適宜の割合で混合して用いてもよい。 これら溶媒の使用量は、 例えば化合 物 （IVa) に対し、 1ないし 1 0 0容量倍である。
反応温度は、 通常約- 5 0ないし約 1 5 0 ：、 好ましくは約- 1 0ないし約 1 0 0 である。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物（I a) は、 公知の分離精製手段、例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。 上記 [A法] により得られる化合物 （I a) は、 必要により加水分解反応に 付してもよく、 該加水分解反応により、 Yで示される 「置換基を有していて もよいカルボキシ—〇卜6アルコキシ基」における力ルポキシが遊離の化合物
( I a a ) を製造することができる。
加水分解反応は、 常法に従い.、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行わ れる。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸などが挙げられる。 塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化力 リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属など が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 （I a) に対して過剰量である。 酸 の使用量は、 好ましくは、 化合物 （I a) に対し、 約 2ないし約 5 0当量であ る。 塩基の使用量は、 好ましくは、 化合物 （I a ) に対し、 約 1 . 2ないし約 5当量である。 · 含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類； テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類；ジ メテルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水と の混合溶媒などが挙げられる。 これら溶媒の使用量は、 例えば化合物 （I a ) に対し、 1ないし 100容量倍である。
反応温度は、 通常約- 20ないし約 150°C、 好ましくは約 _10ないし約 10 o°cである。
反応時間は、 通常、 約 0.1ないし 20時間である。
このようにして得られる化合物 （I a a〉 は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。 上記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物 （Ilia) は、 自 体公知の方法、 例えばケミストリ一 ォブ ヘテロサイクリック コンパゥ ンズ (Chemistry of Heterocyclic Compounds)、 48巻、 パ一卜 1、 105 一 294頁 （1990年） ；ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ — (Journal of Medicinal Chemistry) 、 40卷、 1619— 1633頁 （1 997年） 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造 することができる。
また、 上記 [A法] において原料化合物として用いられる化合物 （V) は、 自体公知の方法により製造することができる。 式 （I) において、 R2が 「置換基を有していてもよい力ルポキシー Ci—e アルコキシ基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環状基」 である化合 物 （l b) は、 例えば以下の [B法] にしたがって製造することができる。
法]
Figure imgf000041_0001
(1Mb) (IVb)
Figure imgf000041_0002
. (lb)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法は、 前記 [A法] と同様にして行われる。
[B法] により得られる化合物 （l b) は、 必要により加水分解反応に付 してもよく、 該加水分解反応により、 Yで示される 「置換基を有していても よいカルボキシ— _6アルコキシ基」 における力ルポキシが遊離の化合物
(I bb) を製造することができる。
加水分解反応は、 前記化合物 （I a a) の場合と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 （I bb) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
上記 [B法] において原料化合物として用いられる化合物 （III b) は、 自 体公知の方法、 例えばケミストリ一 ォブ ヘテロサイクリック コンパゥ ンズ （Chemistry of Heterocyclic Compounds), 48卷、 パート 1、 105 一 294頁 （1990年） ；ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ - (Journal of Medicinal Chemistry) , 40巻、 1619— 1633頁 （1 997年） 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造 することができる。 [製造法 2 ]
式 （I ) において、 および R 2の一方が 「置換基を有していてもよい力 ルポキシ— C卜6脂肪族炭化水素基を有し、さらに置換基を有していてもよい 環状基」 である化合物 （I c ) は、 例えば以下の方法にしたがって製造する ことができる。
Figure imgf000042_0001
[式中、 Zはハロゲン原子またはトリフルォロメ夕ンスリレホニルォキシを、 は置換基を有していてもよい力ルポキシ—（：卜 6脂肪族炭化水素基を、 そ の他の記号は前記と同意義を示す]
Zで示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素などが拳げられ る。 Zは、 好ましくは臭素などである。
で示される 「置換基を有していてもよいカルボキシ一 C^— 6脂肪族炭化 水素基」 としては、 前記 または R 2において例示した 「置換基を有してい てもよい力ルポキシー C i— e脂肪族炭化水素基」 が挙げられる。
本法では、 化合物 （I I Ic) と化合物 （VI) とを反応させ、 化合物 （I c ) を製造する。
本反応は、 塩基、 ホスフィン化合物およびパラジウム化合物の存在下、 反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩；酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩； トリェチルァミン、 ト リプチルァミンなどの有機塩基などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （Ι Π c ) に対して、好ましくは約 1ないし約 5モ P T/JP01/04201
41 ル当量である。
ホスフィン化合物としては、 例えば卜リス ( 2—メチルフエニル) ホスフ イン、 卜リフエニルホスフィンなどが挙げられる。
パラジウム化合物としては、 例えば酢酸パラジウム αι)， 塩化パラジウム (11)， パラジウム炭素、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム、 ビス（トリフエニルホスフィン）ジクロロパラジウム（I I)、 ビス（ベンジリデン アセトン）パラジウムなどが挙げられる。
ホスフィン化合物およびパラジウム化合物の使用 »は、 それぞれ化合物 (I I I c ) に対して、 好ましくは約 0 . 0 2ないし約 5モル当量である。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 塩化メチレ ンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香 族炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類、 ァセトニトリルなどが挙げられる。 これらの 溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 これら溶媒の使用 量は、 例えば化合物 （I I Ic) に対し、 1ないし 1 0 0容量倍である。
反応温度は、 通常約- 5 0ないし約 2 5 0 ° (：、 好ましくは約- 1 0ないし約 2 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5ないし約 1 0 0時間である。
このようにして得られる化合物 （I c ) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。 上記 [製造法 2 ] により得られる化合物 （I c ) は、 必要により加水分解 反応に付してもよく、 該加水分解反応により、 で示される 「置換基を有し ていてもよいカルボキシー —6脂肪族炭化水素基」におけるカルボキシが遊 離の化合物 （I c e ) を製造することができる。
加水分解反応は、 前記化合物 （I a a) の場合と同様にして行われる。 このようにして得られる化合物 （I c c ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーな どにより単離精製することができる。
上記 [製造法 2] において原料化合物として用いられる化合物 （III C) は、 自体公知の方法、 例えばケミストリ一 ォプ ヘテロサイクリック コンパ ゥンズ （Chemistry of Heterocyclic Compounds), 48卷、 ノ、0—ト 1、 10 5— 294頁 （1 990年） ；ジヤーナル ォプ メディシナル ケミスト リ一 （Journal of Medicinal Chemistry) 、 40巻、 1619— 1633頁 (1997年） 等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって 製造することができる。
また、 上記 [製造法 2] において原料化合物として用いられる化合物 （VI) は、 自体公知の方法により製造することができる。 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 力ルポキシ、 ヒドロキシ、 カルボニルを有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一 般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 例えば、 ホルミル、 C ^ 6アルキル一力ルポニル
(例、 ァセチル、 プロピオニルなど）、 Cト6アルコキシ—カルポニル (例、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポニルなど）、 ベンゾィル、 C 。ァラルキル一力ルポニル (例、 ベンジルカルポニルなど）、 C 7一 14ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、 ベンジルォキシカルポニル、 9一 フルォレニルメトキシカルポニルなど）、 トリチル、 フタロイル、 Ν,Ν—ジメ チルアミノメチレン、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジ メチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチ ルシリルなど）、 C 2— 6ァルケニル (例、 1—ァリルなど）などが用いられる。 こ れらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など）、' C 6アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど）または ニトロなどで置換されていてもよい。
力ルポキシの保護基としては、 例えば、 C i_6アルキル (例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチルなど）、 C7— "ァラルキ ル (例、 ベンジルなど）、 フエニル、 トリチル、 シリル (例、 卜リメ、チルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジェチルシリルなど）、 C2— 6アルケニル (例、 1ーァリルなど）な どが用いられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。 ヒドロキシの保護基としては、 例えば、 （ 6アルキル (例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチルなど）、 フエニル、 トリ チル、 C 7一 10ァラルキル (例、 ベンジルなど）、 ホルミル、 C ^6アルキル一 カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど）、 ベンゾィル、 c 7— 10ァラル キル—カルポニル (例、 ベンジルカルポニルなど）、 2—テトラヒドロピラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリ ル、 ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチル ジ工チルシリルなど）、 C 2— 6アルケニル (例、 1ーァリルなど）などが用いられ る。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 アルキル (例、 メチル、 ェチレ、 n—プロピルなど）、 C x_ 6アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど）またはニトロなどで 置換されていてもよい。
力ルポエルの保護基としては、 例えば、 環状ァセタール (例、 1，3_ジォキ サンなど）、 非環状ァセタール (例、 ジー C ^6アルキルァセタールなど）など が用いられる。 上記した保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えばプロテクティブ グ リレープス イン 才一ガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons刊（1980)に記載の方法などに準じて行う ことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ 漏 01
44 ルオリ ド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライド（例えば、 トリメチ ルシリルョージド、 トリメチルシリルプロミドなど）などを使用する方法、 還 元法などが用いられる。 本化合物は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体な どと混合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 サル等） に対して、 後述 する各種疾患の予防 ·治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用 の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壌剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 陚形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D— ソルビトール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナト リウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケ ィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えばひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァ ラビアゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセル口一ス、 カ^/ポキシ メチルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリピニルピロリドンなどが挙げら れる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 力ルポキシメ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ ースナトリウム、 カルポキシメチルス夕一チナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口ースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 ト ゥモロコシ油、 ォリーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピ レングリコール、 D—マンニ] ル、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 ェ タノ一ル、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ' ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べ ンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの 界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 力ルポ キシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセ ルロース、 ヒドロキシェチルセル口一ス、 ヒドロキシプロピルセルロースな どの親水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油な どが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D— マンニトール、 D—ソルビト一ル、 ブドゥ糖などが挙げられる。
, 緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸 塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられ る。
防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ ロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 .
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが 挙げられる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 1 04201
46
2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの 食用色素、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タ一ル色素のアルミ二 ゥム塩など） 、 天然色素 （例、 ]3—力ロチン、 クロロフイ レ、 ベンガラなど） などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチ ンニカリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤など の経口剤；および注射剤 （例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤など） 、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） 、 ペレット、 点滴剤等の非経口剤が挙げ. られ、 これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 また、 医薬組成物は、 徐放性製剤であってもよい。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記 載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプ ン， D マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルポキシメチルセルロース力 ルシゥムなど） 、 結合剤 （,例、 α化デンプン， アラビアゴム， 力ルポキシメ チルセルロース， ヒドロキシプロピルセルロース， ポリビニルピロリドンな ど） または滑沢剤 （例、 タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレン グリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的として、 コ一ティング基剤を 用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコーティ ング基剤、 腸溶性フィルムコ一ティング基剤、 徐放性フィルムコ一ティング 基剤などが挙げられる。 '
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシゥ ム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 —ス、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリ ビエルァセタールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレ —トコポリマ一 E 〔オイドラギット E (商品名） 、 .ロームフアルマ社〕 、 ポ リビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げら れる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセ テートサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セ ルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔ォイド ラギット L (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L一 3 0 D 5 5 (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタ アクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなど のセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R S〔ォ ィドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル 'メ 夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロー ムフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコ一ティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等の ような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0 , ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 6 0など） ， ポリエチレングリコール， カルポキシメチル セルロース， アルギン酸ナトリウムなど) 、 保存剤 (例、 メチルパラベン， プロピルパラベン， ベンジルアルコール， クロロブ夕ノール， フエノールな ど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D ーソルビトール， ブドウ糖など） などと共に水性溶剤 （例、 蒸留水， 生理的 食塩水， リンゲル液等) あるいは油性溶剤 （例、 ォリーブ油， ゴマ油， 綿実 油， トウモロコシ油などの植物油、 プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁あるいは乳化することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助 剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナトリウム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血 清アルブミン等） 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加物を用 いてもよい。 本化合物は、優れた P T P阻害作用を有し、 P T Pに起因する疾患の予防' 治療剤として有用である。
ここで、 P T Pとしては、 細胞質型 PTP、 受容体型 ΡΤΡ、 リン酸化チロシン とともにリン酸化セリン スレオニンも基質とするデュアリレ スぺシフイシ ティー （dual speci f ici ty) ホスファタ一ゼ、 低分子量 （UN) -PTPなどが挙 げられる。
細胞質型 PITとしては、 例えば PTP- 1 B、 T-cel l PTP (TC-PTP) 、 ラッ ト脳 (rat brain) PTP, STEP, PTPMEGK PTPHK PTPDK PTPD2, FAP - 1/BAS、 PTP1C, SH-PTP2, SHP - 2、 PTP1D, SHP-1などが挙げられる。
受容体型 PTPとしては、 例えば CD45、 CD45/LCA, LAR、 PTP ひ、 PTP ]3、 PTP 、 PTP ε、 PTP ζ、 PTP 、 PTP κ、 PTP σ、 SAP— 1、 PTP-U2/GLEPPK DEP - 1、 OST -PTPなどが挙げられる。
デュアル スぺシフイシティー (dual spec i f i c i ty) ホスファタ一ゼとし ては、 例えば MAPKホスファターゼ、 PAC - 1、 r疆、 KAP、 VH— 1、 VHR、 cdc25 などが挙げられる
本化合物は、 これら P T Pのうち、 特に PTP- 1 Bに対して優れた阻害作用 を有する。
前記 「P T Pに起因する疾患」 としては、 例えば糖尿病 （例、 インスリン 依存型糖尿病 （I型糖尿病） 、 インスリン非依存型糖尿病 （Π型糖尿病） 、 炷娠糖尿病等） 、 耐糖能不全 （I G T) 、 腫瘍 （例、 肺癌、 腎臓癌、 塍臓癌、 細 01
49 乳癌、 卵巣癌、 白血病、 前立腺癌、 皮膚癌など） 、 自己免疫疾患、 免疫不全、 アレルギー疾患 （例、 喘息など） 、 骨疾患 （例、 骨粗鬆症など） 、 感染症 （例、 呼吸器感染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染 症等） 、 関節疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 骨関節炎など） などが挙げられ る。 '
これらの疾患のうち、 本化合物は、 特に糖尿病 （例、 インスリン依存型糖 尿病 （I型糖尿病） 、 インスリン非依存型糖尿病 （Π型糖尿病） 、 妊娠糖尿 病等） 、 耐糖能不全 （I GT) などの予防 ·治療剤として有用である。
ここで、 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から 新だな判定基準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ —ス濃度） が 126mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 g OGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上、 随時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 200mgZd 1以上のいずれかを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、
「空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未 満および 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血 漿におけるグルコース濃度） が 14 Omg/d 1未満の両方を満たす状態 j (正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学 会） から、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。 これらの報告においても、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 26mgZd 1以上か、 あるいは 75 g経ロブドウ糖 負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg/d 1 以上を示す状態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能異常とは、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1—以上 20 Omg/d I未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1以上 12 T/JP01/04201
50
6mgZd 1未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WHOの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) の うち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 14 Omg/d 1未満である状態のみ I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぷ。
本化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (I即 aired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さらに、 本化合物 は、 境界型、 耐糖能異常、 I FG' (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することも できる。 また、 本化合物は、 例えば高脂血症 （例、 高トリグリセライド血症、 高コ レステロ一ル血症、 低 HDL血症等） ；糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎 症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 糖尿 病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] ；肥満； 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液 質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群によ る悪液質） ；脂肪肝；高血圧；多嚢胞性卵巣症候群；腎臓疾患 （例、 糖尿病 性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性 腎硬化症、 末期腎臓疾患等） ；筋ジストロフィー；心筋梗塞；狭心症；脳梗 塞；シンドローム X；高インスリン血症における知覚障害；過敏性腸症候群； 急性または慢性下痢；炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉 頭炎、 膀胱炎、 肝炎、 肺炎、 塍炎等） ；動脈硬化症 （例、 ァテ□ーム性動脈 硬化症等） などの予防 ·治療剤としても用いることができる。
本化合物は、 ィンスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；血小板 凝集抑制剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤などとしても用いること ができる。 1 04201
51 本化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジァ一、 胆 のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善などにも 用いることができる。
本化合物は、 食欲を調整 （亢進または抑制） するため、 例えば痩身、 虚食 症の治療剤 （痩身または虚食症の投与対象における体重増加） または肥満の 治療剤として用いることもできる。 本化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによつ ても異なるが、 例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 有効成分であ る本化合物を通常 1回量として約 0. 0 1〜約 1 0 O mgZ k g体重、 好ま しくは約 5〜約 1 0 O mg/ k g体重であり、 この量を 1日 1回〜 3回投与 するのが望ましい。 本化合物は、 その効果の増強を目的として、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併 症治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療 法剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることが できる。
本化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対 し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬剤の 投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができ る。 また、 本化合物と併用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象 疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば投与 対象がヒトである場合、 本化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 0 1〜1 0 0重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓か ら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的 に合成したヒトインスリン製剤など） 、 本化合物以外のィンスリン抵抗性改 善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、 トログリタゾン、 ロシグリタ ゾンまたはそのマレイン酸塩、 G' 1— 2 6 2 5 7 0、 J T T— 5 0 1、 MC C— 555、 YM—440、 KRP— 297、 CS— 011等） 、 α—グル コシダ—ゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァカルポース、 ミグリトール、 エミ ダリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 ブ ホルミン等） 、 インスリン分泌促進剤 （例、 トルプ夕ミド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グ リクロビラミド、 グリメピリド等のスルホニルゥレア剤； レパグリニド、 セ ナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニド、 GLP—1等） 、 アリミンァゴ 二スト （例、 ブラリンチド等） 、 本化合物以外のプロテインチロシンホスフ ァ夕—ゼ阻害剤 （例、 パナジン酸等） 、 j33ァゴニスト （例、 CL—316 243、 SR— 58611— A、 UL— TG - 307、 SB - 226552, A J— 9677、 BMS- 196085、 AZ40140等） 等が挙げられ る。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレ スタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレス夕ット、 ゾポレスタツト、 ミナレス タツト、 フィダレス夕ット、 SK— 860、 CT一 112等） 、 神経栄養因 子 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 PKC阻害剤 （例、 LY— 33 3531等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT946、 ピマゲジン、 ピラトキサ チン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766) 等） 、 活 性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 (例、 チアプリド、 メキ シレチン等） が挙げられる。
抗高脂血剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤 （例、 セリバスタチ ン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 ァ卜ルバスタチン、 フルバス夕チン、 イタパスタチンまたはそれらのナトリウム塩等） 、 スクァ レン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート 系化合物 (例、 ベザフィブラ一ト、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィブラ一ト等） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 ァラセプリル、 デラプリル、 リジノプリル、 イミダブリル、 べナゼプリル、 シラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル等） 、 アン ジォテンシン 1 1拮抗剤 (例、 カンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 パルサンタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 タソサ ルタン等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 塩酸二カルジピン、 塩酸マニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二ルバジピン等） 等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエブラモン、 デ キサンフエタミン、.マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロベン ゾレックス等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 β 3ァゴニ スト （例、 C L一 3 1 6 2 4 3、 S R— 5 8 6 1 1— A、 U L— T G— 3 0 7、 S B— 2 2 6 5 5 2 , A J— 9 6 7 7、 B M S— 1 9 6 0 8 5、 A Z 4 0 1 4 0等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 C N T F (毛様体神 経栄養因子） 等） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリプト、 F P L— 1 5 8 4 9等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォプロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタ ゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 (例、 クロル夕リドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例、 サイクロフ才スフアミド、 ィフォスフアミド等〉 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロ ゥラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 アドリアマイシン等） ， 植物由来抗癌剤 （例、 ピンクリスチン、. ピンデシン、 夕キソール等） 、 シス プラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5— フルォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルッ口ンなどが好 ましい。 4201
54 免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプ チド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナ ン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力 イン （例、 インターフェロン、 インターロイキン （I L) 等） 、 コロニ一刺 激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げら れ、 なかでも I L一 1、 I L一 2、 I L— 12などが好ましい。
さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すな わち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、 インドメタシン等） 〔キャンサー ' リサーチ （Cancer Research) 、 第 49巻、 5935〜 5939頁、 1989 年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナ ル 'ォブ 'クリニカル'オンコロジ一 （Journal of Clinical Oncology) 、 第 12巻、 213〜225頁、 1994年〕 、 糖質ステロイド （例、 デキサ メサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナピノール系薬 剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエ ン酸等） 〔プリティシュ 'ジャーナル'ォブ'キャンサー （British Journal of Cancer) 、 第 68巻、 314〜318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体なども本化合物と併用することがで さる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ひ一 ダルコシダーゼ阻害剤、 ビグアナイド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましく はスルホニルゥレア剤） などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 2種 以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、 例えば以下のも のが挙げられる。
1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤；
2) インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤 （好ましくはスル ホニルゥレア剤） ；
3) インスリン抵抗性改善剤および α—ダルコシダ一ゼ阻害剤； 4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィド剤；
5 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびビグアナイド剤；
6 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤 (好ましくはスルホニルゥレア剤） ；
7 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤および α—ダルコシダーゼ阻 害剤；
8 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホ二 ルゥレア剤） およびビグアナイド剤；
9 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホ二 ルゥレア剤） およびひ—ダルコシダーゼ阻害剤；および
1 0 ) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイド剤およびひ一ダルコシダ一ゼ
本化合物が、 併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 これらの薬剤の 使用量は、 薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 イン スリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホニルゥレア 剤） およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。 したがって、 これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 それに加えて、'糖尿病合併症剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤などの投与量は低減 でき、 その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は効果 的に防止できる。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 さらに以下の実施例、 製剤例、 実験例によって詳しく説明され るが、 これらは本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱し ない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の 「室温」 は 0ないし 3 0 °Cを示す。 「％」 は特記しない 限り重量パーセントを意味する。
赤外吸収スペクトルは、 フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、 拡散反射 法で測定した。
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレツ卜 （s i ng l e t)
d ：ダブレツト （doub l e t)
t ： トリプレツ卜 （t r i p l e t)
q ： クァリレテッ卜 qua r t e t)
m ：マルチプレツト （mu 1 t i ρ 1 e t)
b r ：プロ一ド （b r o ad)
J ：カップリング定数 （c o u p i n g c on s t a n t ) Hz :ヘルツ （He r t z)
CDC 13：重クロ口ホルム
DMSO— d6：重ジメチルスルホキシド
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF ：テ卜ラヒドロフラン
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド
XH-NMR ：プロトン核磁気共鳴
(通常フリー体を CDC I 3中で測定した。 )
I R ：赤外吸収スぺクトル 本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 これらの 略号は、 IUPAC— I UB Commi s i on on B i oc hemi c a 1 Nome n c 1 a t u r eによる略号あるいは当該分野における慣 用略号に基づくものである。 またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合 は、 特に明示しなければ L体を示すものとする。
なお、 以下の試験例において、 クローニング方法及び塩基配列の決定法など の遺伝子操作法は、 公知の方法 （例えば、 モレキユラ一 'クロ一ニング (Molecular Cloning; 、 Sambrook et al. , Cold Spring Harbor Lab. Press (1989)等に記載の方法） にしたがって行った。 本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
試験例 1において使用したプライマ一 1の塩基配列を示す。
〔配列番号： 2〕
試験例 1において使用したプライマー 2の塩基配列を示す。
〔配列番号： 3〕
試験例 1記載の PTP- IB cDNA (1322bp) の塩基配列を示す。
〔配列番号： 4〕
試験例 1において使用したプライマー 3の塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕 '
試験例 1において使用したプライマー 4の塩基配列を示す。
〔配列番号： 6〕
試験例 1に記載した PCR反応生成物 （976bp) の塩基配列を示す。
〔配列番号： 7〕
試験例 1に記載した ΠΡ-1Β酵素活性ドメインのアミノ酸配列を示す。
〔配歹 lj番号： 8〕
試験例 1に記載の pET32a (+)に揷入した PTP- IB cDNA断片の塩基配列を示す。 実施例
実施例 1
(2R) -2- {4- [卜 (4-プロモフェニル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フ ェニルプロパン酸 ェチル ，
( 1 ) 3- (5, 5 -ジメチル- 1 , 3-ジォキサン- 2-ィル） -1 -プロパノ一ル
2， 2-ジメチル- 1 , 3-プロパンジオール （100 g， 960 醒 o l) の水溶液 （200 ml)に濃塩酸 (20 ml) と 2， 3-ジヒドロフラン （66. 1ml , 874 画 ol) を加え、 室温で 12 時間撹拌した。 反応液を 5 N水酸化ナトリゥム水溶液で PH 9 に した後、 クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を減圧蒸留し、 目的物を油状物として得た。 126 g (収率： 82. 9%) Ή-NMR (CDCI3) δ； 0.73 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 2.49
(IE, bs), 3.41-3.65 (6H, m)， 4.48 (1H, i, J = 4.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 2932, 2853, 1471, 1394, 1142, 1041, 980, 926.
(2) 3- (5, 5-ジメチル- 1， 3-ジォキサン- 2-ィル〉 -卜プロパナール ォキザリルクロリド （16.6 ml, 190 薩 ol) の塩化メチレン溶液 （75 ml) にジメチルスルホキシド （29.8 ffll， 420匪 ol) を一 78 °C で 15分かけて滴 下した。混合液を 15 分間撹拌した後， 3- (5， 5-ジメチル- 1, 3-ジォキサン - 2 - ィル) -卜プロパノール（30.0 g， 172 腿 ol) の塩化メチレン溶液 （300 ml) を 35 分かけて滴下し、 一 78 °C で 1 時間撹拌した。 得られる混合液にトリェ チルァミン （83.5 ml, 600 腿 ol) を加え、 一 70 °C で 1 時間撹拌した後， , 室温まで昇温させ、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 塩化メチ レンで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重層水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物を油状物として得 た。 17.0 g (収率： 52.0 )
Ή-NMR (CDC13) d； 0.72 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.94-2.01 (2H, m), 2.55 -2.63 (2H, m), 3.41 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.59 (2H, d， J = 11.0 Hz), 4.51 (1H， t, J = 4.0 Hz), 9.77 (1H, s).
IR (KBr) cm"1 ； 2957, 2847, 1725, 1472, 1395, 1140, 1105, 1041, 1017, 972, 928.
(3) 3- (5，5-ジメチル- 1， 3-ジォキサン- 2-ィル) -卜（4-メトキシフエ二 ル）-卜プロパノール
マグネシウム （440 mg, 18.1 践 ol) の THF 懸濁液 （10 ml) に 1,2-ジブ口 モェタン を 1 滴加えた後、 4-プロモア二リン （2.17ml, 17.4mmol) の THF 溶液 （10 ml) を滴下した。 反応液を 70 °C で 1 時間撹拌した後、 一 70 °C に冷却し 3- (5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン -2-ィル) -1-プロパナール（2 g, 11.6 蘭 ol) を加えた。 得られる混合液を一 70 °C で 2 時間、 室温で 1 時間 撹拌した後， 10%塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 TJP01/04201
59 圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =3： 1)で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.36 g (収率： 41.8 ) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.72 (3Η, s), 1.19 (3H, s), 1.71-1.95 (4H, m), 2.58 (m, d, J = 3.6 Hz), 3.42 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.61 (2H, d， J = 11.0 Hz), 3.80 (3H, s)， 4.47 (1H， t, J = 4.0 Hz), 4.63-4.71 (1H, m), 6.86 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3399, 2955, 2851, 1613, 1514, 1470, 1395, 1248, 1177, 1134, 1036, 980, 833.
(4) 3- (5,5-ジメチル- 1,3-ジォキサン- 2-ィル) -1- (4-メトキシフエ二 リレ) -卜プロパノン
3- (5, 5 -ジメチル- 1, 3-ジォキサン- 2-ィル) -1- (4-メトキシフエニル) -卜プ ロパノール（1.18 g, 4.21 mmol) の塩化メチレン溶液 （50 ml) にピリジニゥ ム クロ口クロメート （1.36 g， 6.32 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌し た後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ェ —テル)で精製し、 目的物を固体として得た。 1.10 g (収率： 94.0»
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.72 (3Η, s), 1.19 (3H, s), 2.03-2.13 (2H, m), 3.10 (2H, ί, J = 7.8 Hz), 3.43 (2H, d， J = 10.2 Hz), 3.60 (2H, d， J = 10.2 Hz), 3,87 (3H, s)， 4.56 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 2955, 1678, 1601, 1510, 1258, 1171, 1132, 1030, 995, 837.
(5) 卜（4-ブロモフエニル) -2- (4-メトキシフエ二ル)- 1H-ピロ一ル
' 3_(5,5-ジメチル-1，3-ジォチサン-2-ィル)-1-(4-メトキシフエ二ル)-卜プ ロパノン（1.00 g, 3.59 mol), 4 -ブロモア二リン （679 mg， 3.95 mmol), ρ- トルエンスルホン酸一水和物 （51.5 mg, 0.271 膽 ol) のトルエン溶液 （50 ml) を 20 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1)で精製し、 目的物を 固体として得た。 960 mg (収率： 81.4¾)
Ήー丽 R (CDCI3) δ； 3.78 (3Η, s)， 6.34-6.35 (2H, m), 6.77 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.86-7.07 (5H, m),7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cnf1 ； 1507, 1491, 1246, 1030, 831, 714.
元素分析値 C17H14NBrOとして
計算値： C, 62.21; H, 4.30; N, 4.27.
実験値： C， 62.14; H, 4.22; N, 4.28.
(6) 4 - [卜 (4-ブロモフエニル) _1H-ピロール- 2 -ィル]フエノール
1 -（4-ブロモフエ二ル)- 2-(4-メトキシフエ二ル)- 1H-ピロ一ル (960 mg， 2.93匪01) の 塩化メチレン溶液 （30ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （l.llml, 11.7丽 ol) を加えた。 0 °C で 30 分、 室温で 2 時間撹拌した後、 反応液を 氷水に注いだ。 有機層を分離した後、 飽和重層水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 512 mg (収率： 55.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 4.9K1H, s)， 6.34-6.35 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86-7.06 (5H， m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3200, 1491, 1240, 833, 826,721.
元素分析値 C16H12NBrOとして
計算値：（：， 61.17; H, 3.85; N, 4.46.
実験値： C， 61.16; H, 3.81; , 4.16.
(7) (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル
(S)-フエ二ルァラニン （25.0 g， 151 籠 ol) をクロ口ホルム （100 ml) に 懸濁させ、 濃塩酸 （15ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 結晶をろ取 した。 この結晶を 5 硫酸 （450 ml) に溶解後、 得られる溶液に、 0 °C で亜 硝酸ナトリウム （20.6 g， 298匪 ol) の水溶液 （120 ml) を 3時間かけて滴 '下した。 反応液をエーテルで抽出した後、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さに P-トルエンスルホン酸一水和物 （243 mg， 12.8 mmol) とエタノ一ル （250 ml) を加え、 12 時間加熱環流し、 溶媒を減 圧留去じた。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =10： 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 4.86 g (収率： ]3.6 %) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 2.77 (1H， d, J = 6.2 Hz), 2.97 (1H, dd， J = 14, 6.6 Hz), 3.14 (1H, dd， J = 14, 4.4 Hz), 4.22 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.39-4.48 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3445, 2982, 1732, 1496, 1454, 1271, 1202, 1096, 1030, 747,
700.
[o!]D 25-5 —21.2。 (C4.37, ベンゼン），
lit [ひ] D24 — 22.6 (c4.33, ベンゼン）
( 8 ) (2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフエニル) - 1H〜ピ口ール- 2 -ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸ェチル
4— [卜（4-ブロモフエニル)一 1H -ピロ一ルー 2-ィル]フエノール (1.20 g, 3.82 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル （888 mg， 4.58 mmol), トリフエニルホスフィン .20 g, 4.58丽 ol)のトルエン溶液 （10 ml) にジェチル ァゾジカルボン酸 （40°ん 2.00g, 4.58丽01) を加え、 80 °C で 1.5 時間撹拌下後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 目的物を固体とし て得た。 860 mg' (収率： 46.0%)
(H - NMR (CDC13) δ； 1.66 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.21-3.24 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.75 (1H, t, J = 5.8 Hz) , 6.32 (2H, t， J = 2.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.85-7.01 (4H, m), 7.26 -7.29 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1750, 1505, 1493, 1238, 1184, 1071, 1032, 833, 702. [«]D 24 +16.0° (c 0.54, クロ口ホルム）
実施例 2
(2R) -2- {4-[1- (4-ブロモフエ二リレ) - 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ} -3- フエニルプロパン酸
実施例 1で得た（2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフエ二ル)- 1H-ピロール- 2-ィル] フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ェチル （280 mg， 0.571 mmol) の THF (2 ml)—メタノール （lmi) 混合溶液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.685 ml, 3.43 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸で中和した後、 有機層を分離し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 目的物を油状物として得た。 240 mg (収率： 90.9¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.26 (2Η, d, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.33 (2H， d, J = 2.4 Hz) , 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.86 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.99 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.29 (5H, m)， 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm1 ;3031, 1725, 1491, 1234, 831.
[a]D 27 +4.1。 (c 0.42, クロ口ホルム）
実施例 3
(2E)-3- [4- α_{4- [(IE)- 3-エトキシ -3-ォキソ -卜プロぺニル]フエ二ル}- 5 - メチル -m-ピロール- 2-ィル）フエニル] -2-プロペン酸ェチル
(1) 卜 (4-ブロモフエ二ル)- 1,4-ペンタンジオン
4-ブロモベンズアルデヒド （25.0g， 135匪 ol)、 トリェチルァミン （29.3 ml, 210 mmol), メチルビ二ルケ'トン (8.74 ml, 105 mol), 3 -ェチル- 5-（2 - ヒドロキシェチル) -4-メチルチアゾリゥム ブロミド（5.30 g， 21.0震 1)の エタノール懸濁液 （50ml) を 77 °C で 20時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去 した。 残さに 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を結晶として得た。 10.8 g (収率： 31.4%)
融点： 76— 77 °C (へキサン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.26 (3Η, s)， 2.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.23 (2H, t, J - 6.0 Hz), 7.60 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm"1 ;1707, 1676, 1586, 1410, 1318, 1071, 995, 847, 828, 750. 元素分析値 C^HuOBrとして
計算値： C, 51.79; H, 4.35.
実験値： C, 51.82; H, 4.44.
(2) 1 , 2-ビス（4-ブロモフェニル） - 5-メチル - 1 H-ピ口ール
卜（4-ブロモフエニル） - 1,4-ペンタンジオン（2.55 g, 10.0 mol)、 4 -ブロ モア二リン （1.72 g， 10.0膽 ol)、 ρ-トルエンスルホン酸一水和物'（144 mg, 0.755画 ol) の トルエン溶液 （50 ml) を 20 時間加熱還流した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）で精製 し、 目的物を固体として得た。 3.43 g (収率： 87.7%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.12 (3H, s), 6.08 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.34 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1508, 1489, 1410, 1319, 1071, 1009, 833, 766, 733, 559. 元素分析値 C17H13NBr2として
計算値： C, 52.21; H， 3.35; N， 3.58.
実験値： C, 52.20; H, 3.33; N， 3.53.
( 3 ) (2E) -3- [4- (1-{4- [ (1E) -3-ェトキシ -3-ォキソ -1 -プロべニル]フエ二 ル}- 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-イリレ）フエニル] -2-プロペン酸ェチル
1, 2-ビス（4-ブロモフエ二ル) - 5 -メチル -1H-ピロ一ル（2.00 g, 5.115腿 ol)， アクリル酸ェチル （1.39 ml， Ϊ2.8匪 οί)， 卜リス（2 -メチルフエニル）ホスフ イン （125 mg, 0.410腿 ol), 酢酸パラジウム （23.0 mg， 0.102 iraol) とト リエチルァミン（1.78 ml, 12.8 mmol) の DMF溶液 (4 ml) を窒素気流下 100 °C で 18時間撹拌した。得られる混合液を、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル ： へキサン = 85 ： 15)で精製し、 目的物を固体として得た。 2.00 g (収率： 91.3% )
'H-NMR (CDC13) δ； 1.27-1.38 (6Η, m), 2.16 (3H， s), 4.21-4.33 (4H， m), 6.12 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.28-6.48 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52-7.73 (4H， m). IR (KBr) cm"1； 2980, 1713, 1636, 1603, 1514, 1310, 1267, 1204, 1179, 1040, 982, 839, 768, 731.
元素分析値 C27H27N040.1 0として
計算値： C， 75.19; H, 6.36; N, 3.24. 実験値： C, .74.99; H, 6.27; N, 3.19.
実施例 4
(2E) -3- [4- (1- {4- [ (IE) -2-カルポキシェテニル]フエ二ル} -5-メチル - 1H- ピロール- 2-ィル）フエニル] -2-プロペン酸
実施例 3で得た（2E)- 3- - 1E)- 3-エトキシ- 3-ォキソ -卜プロべ二 ル]フエ二ル}-5 -メチル -1H -ピロール- 2 -ィル）フエニル] - 2-プロペン酸 ェチ ル（429 mg， 1.00顧 ol) の THF (4 ml)—メタノール （2 ml) 混合溶液に 5 N 水酸化ナトリゥム水溶液 (1.20 ¾1, 6 inmol) を加え、 室温で 12時間撹拌後、 酢酸ェチルで希釈した。 1 N塩酸で中和した後、 有機層を分離した。 有機層 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し目的物を 固体として得た。 300 fflg (収率： 80.4%)
'H-NMR (CDC13) δ； 2.16 (3Η, s), 6.11 (1H， s)， 6.27-6.48 (3H, m), 7.04 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.17 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.53-7.72 (4H, m) .
IR (KBr) cm—1 ;2982, 1688， 1628, 1601, 1520, 1426, 1310, 1279, 1209, 1186, 990, 839, 738.
元素分析値 C23Hi9N040.5 ¾0として
計算値： C, 72.24; H, 5.27; N, 3.66.
実験値： C, 72.48; H, 4.99; N, 3.25.
実施例 5
(2R) -2 - - [1- (4 -ブロモフェニル) - 5-メチル - 1H -ピ口ール- 2-ィル]フエノキ シ}-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1 -（4 -メトキシぺニル )-1, 4 -ペンタンジオン
P-ァニスアルデヒド （18.4g, 135mmol)、 トリェチルァミン （29.3ml, 210 誦 ol), メチルビ二ルケトン （8.74 ml, 105 画 ol)、 3-ェチル- 5 -（2-ヒドロ キシェチル) -4-メチルチアゾリゥムブロミド （5.30 g， 21.0 mmol) のェタノ ール （50 ml)溶液 を 77 °C で 20時間撹拌し、 溶媒を減圧留去した。 残さに 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1: 1 )で精製し、 目的物を油状物として得た。 10.8 g (収率： 49.8%)
Ήー薩 R (CDC13) δ； 2.26 (3Η, s), 2.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.24 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.88 (3H, s), 6.92 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d， J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm"1 ； 1717, 1676, 1599, 1508, 1250, 1173, 1030, 835.
(2) 1- (4 -プロモフエ二ル)- 2- (4 -メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ ール
1- (4-メトキシフエ二ル)- 1,4-ペンタンジオン（3.00 g, 14.5 mol)、 4-プロ モア二リン （2.50 g， 14.5腿 ol)、 p -トルエンスルホン酸一水和物（208 mg， 1.09mmol) のトルエン （100 ml)溶液を 12 時間加熱還流した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル= 20: 1)で精製し、 .目的物を油状物として得た。 3.21 g (収率： 64.7%) Ή-NMR (CDC13) δ； 2.12 (3Η, s), 3.75 (3H, s)， 6.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.25 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93-7.05 (4H, m), 7.47 (2H, d, J - 8.8 Hz).
IR (KBr) cm一1 ;1528, 1489, 1391, 1246, 1034, 766.
(3) 4- [1 -（4-ブロモフエニル) -5-メチル- 1H -ピ口ール- 2-ィル.]フエノー ル
1- (4-ブロモフエニル） -2- (4-メトキシフエ二ル）- 5-メチル -1H-ピロール (2.10 g, 6.1 mmol) の 塩化メチレン溶液 （45 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 (2.33 ml, 24.6匪01) を加えた。 0 °C で 15 分室温で 0.5 時間撹拌した後、 反応液を氷水に注いだ。 有機層を分離した後、 飽和重層水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物を固体と して得た。 1.82 g (収率： 90.0¾)
'Η -匪 R (DMSO-d 6) δ； 2.12 (3Η, s), 4.73 (1H, s),' 6.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.24 (1H, d J = 3.6 Hz): 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d， J = 8.8 Hz). I (KBr) cm"1 ； 3378, 1524, 1489, 1393, 1262, 1211, 1173, 833, 768, 737. 元素分析値 C17Hl4N0Brとして
計算値： C, 62.21; H, 4.30; N, 4.27.
実験値： C, 62.05; H, 4.31； N, 4.19.
(4) (2R) - 2- {4- [卜 (4-ブロモフエ二ル)- 5-メチル -m-ピロール- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエエルプロパン酸ェチル
4 - [1- (4 -ブロモフエニル） -5-メチル- 1H -ピロ一ル -2-ィル]フエノ一ル (1.00 g, 3.04 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパン酸ェチル (886 mg, 4.56 mmol), トリフエニルホスフィン （1.20 g， 4.56画 ol)のトルエン 溶液 （50 ml) にジェチル ァゾジカルボン酸 （40 ， 1.99 g, 4.56麵 ol) を 加え、 80 °C で 3.5 時間撹拌下後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 目的 物を固体として得た。 440 mg (収率： 28.8%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.15 (3Η, t, 7.4 Hz), 2.11 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, in), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.68-4.74 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.28 (5H, m)， 7.45 (2H， d, J = 8.4 Hz) .
IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1736, 1524, 1489, 1238, 1184, 1071, 833, 739, 700.
[ K]d 25 +13,6° (c 0.770, クロ口ホルム）
元素分析値 C28 6N03Brとして
計算値： C, 66.67; H, 5.20; N, 2.78.
実験値： C, 66.63; H, 5.23; N, 2.75.
実施例 6
(2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノ キシ }- 3-フエニルプロパン酸
実施例 5で得た（2R) -2- {4- [1一 (4-ブロモフェニル) -5-メチル -1H-ピ口ール -2 -ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル （340 mg, 0.674画 ol) の THF (4 ml)—メタノール 1 (2 ml) 混合溶液に 5 N水酸化ナリウム水溶液 (0.404 ml, 2.02 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で希釈し、 1N塩酸で中和した後、 有機層を分離し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 目的物を 油状物として得た。 282 mg (収率： 87.9%)
'H-NMR (CDC13) δ； 2.10 (3Η, s), 3.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.05 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.22 (1H， d, J = 3.2 Hz) , 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.27 (5H, bs), 7.45 (2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3063, 1730, 1522, 1489, 1236, 1181, 1071, 833, 735, 700. [a]D 25 — 1.97° (c 1.70, クロ口ホルム）
実施例 7
(2R) -2-{2, 6-ジブロモ -4- [1- (4-ブロモフエニル） -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 3, 5-ジブロモ- 4-ヒドロキシベンズアルデヒド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド （11.0 g， 90.0 mmol), 酢酸ナトリウム (22.9 g, 279 mmol)の酢酸溶液 50 ml) に臭素 （30.2 g, 190腿 ol) の酢 酸溶液 （50 ml) を室温で滴下し、 反応液を室温で 1 時間撹拌した後、 溶媒 を減圧下留去した。残さにへキサンを加え、 結晶をろ取し、 水で洗浄した後、 風乾することにより目的物を結晶として得た。 24.5 g (収率： 97.2 %) 'Η -丽 R (CDC13) (5； 6.42 (1H, bs), 8.00 (2H, s)， 9.80 (1H, s).
IR (KBr) cm"1 ； 3148, 1674， 1580, 1549, 1476, 1381, 1304, 1201, 1121, 874, 741, 658. '
(2) 3， 5-ジブロモ- 4-メトキシベンズアルデヒド
3， 5 -ジブロモ- 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（5.00 g, 17.9腿 ol) の DMF 溶液 （100 ml) に炭酸カリウム （3.22g, 23.3 mmol) と ョ一ドメタン （1.45 ml, 23.3 mmol) を加え、 室温で 10 時間撹拌した。 得られる混合液を、 水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を固体として得た。 5.10 g (収 率： 97.0%) Ή-NMR (CDC13) δ； 3.97 (3H， s), 8.03 (2H, s), 9.80 (1H, s>.
IR (KBr) cm—1 ； 1707, 1694, 1547, 1470, 1368, 1264, 1190, 987, 747, 731. 元素分析値 C8¾02Br3として
計算値： C, 32.69; H, 2.06.
実験値： C, 32.69; H, 2.02.
(3) 1 -（3, 5 -ジブロモ -4 -メトキシフエ二ル)- 1， 4-ペン夕ンジオン
3, 5 -ジブロモ- 4-メトキシベンズアルデヒド （5.00 g， 17.0讓 ol)、 メチ ル ビニルケトン （1.10 ml, 13.2廳01)、 トリェチルァミン （3.69 ml, 26.4 mmol) 、 3-ェチル -5- (2-ヒドロキシェチル) -4-メチルチアゾリゥム プロミド (667 mg, 2.64 mmol)の エタノール混合液 （20 ml) を 77 °C で 8 時間撹拌 した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1) で精製し、 目的物を固体として単離し た。 3.31 g (収率： 68.8 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.25 (3Η, s), 2.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.94 (3H, s), 8.12 (2H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 1717, 1690, 1381, 1260, 1163, 995, 737.
(4) 卜（4 -プロモフエ二ル)- 2- (3， 5 -ジブ口モ- 4-メ卜キシフエ二ル)- 5 -メ チル- 1H-ピロ一ル
1-(3,5-ジブ,口モ- 4-メトキシフエ二ル)- 1，4-ペンタンジオン （3.00 g， 8.24腿01), 4-ブロモア二リン （1.42 g, 8.24 mmol), p-トルエンスルホン 酸一水和物 （118 mg, 0.619 mmol) の トルエン溶液 （100 ml) を 20 時間加 熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： G で精製し、 目的物を油状物と して単離した。 2.86 g (収率： 69.4%).
'Η-蘭 R (CDC13) δ； 2.11 (3Η, s), 3.83 (3H, s), 6.07 (1H, d, J =3.4 Hz), 6.32 (1H, d, J =3.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8. Hz), 7.14 (2H, s)， 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) ciif1 ； 1591, 1491, 1462, 1408, 1250, 1069, 1001， 835, 747, 733.
(5) 2, 6 -ジブ口モ- 4 - [卜（4-ブロモフエニル） - 5 -メチル - -ピロール- 2 - ィル]フエノール
1- (4-ブロモフエ二ル)- 2-(3,5-ジブロモ- 4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル- 1H-ピロ一ル （2.60 g, 5.20腿 ol) の 塩ィ匕メチレン溶液 （50 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （1.97 ml, 20.8腿01〉 を加え、 0 °C で 1 時間撹拌した。 得 られる混合液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽 和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 目的物を固体として単離した。 2.40 g (収率： 95.2 %) Ή-NMR (CDC13) δ； 2.11 (3Η, s), 5.73 (1H, s), 6.06 (1H, d, J =3.8 Hz), 6.27 (1H, d J =3.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3490, 1508, 1491, 1458, 1412, 1318, 1159, 1069, 833, 747, 733.
元素分析値 C17H12N0Br3として
計算値： C, 42.01; H, 2.49; N, 2.88.
実験値： C, 42.05; H, 2.54; N, 2.83.
( 6 ) (2R) -2- {2, 6-ジブロモ- 4- [1- (4-ブロモフェニル） - 5-メチル - 1H-ピ口 ール- 2 -ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチル
2, 6-ジブ口モ -4- [1- (4-ブロモフエニル） -5-メチル -1H-ピ口ール- 2-ィル] フエノール （500 mg， 1.03 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル（300 mg, 1.55 mmol), トリフエニルホスフィン （405 mg, 1.55 mmol) の トルエン溶液 （5 ml) にァゾジカルボン酸 ジイソプロピル （0.305 ml, 1.55画 ol) を室温で加えた。 得られる混合液を、 室温で 1 時間、 80 °C で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製し、 目的物を固体 として単離した。 670 mg (収率： 98.2%)
•H-NMR (CDC13) δ； 1.06 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 3.37-3.42 (2H, m)， 3.98-4.09 (2H, m)， ,4.84-4.91 (1H, m)， 6.07 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, s), 7.23 -7.29 (5H, m)， 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz),.
IR (KBr) cm"1 ； 1746, 1491, 1445, 1408, 1242, 1069， 1015, 835, 747, 731, 700.
[«]D 2"8.8° (c 0.550, クロ口ホルム)
実施例 8
(2R) -2-{2, 6-ジブ口モ- 4 - [1- (4 -プロモフエニル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2 -ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸
実施例 7で得た（2R) -2-{2, 6-ジブロモ- 4- [1- (4-ブロモフヱニル) -5-メチ ル- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （400 g, 0.604 mmol) の THF (4 ml)—メタノール （2 ml) 混合溶液に IN水酸化 ナトリウム水溶液（1.21 ml, 1.21 mmol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 得 られる混合液を 1 N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせ て、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 目的 物を油状物として得た。 269 rag (収率： 70.4%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.11 (3Η, s), 3.37 (2H, d， J = 7.0 Hz)， 5.08 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.07 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.33 (1H, d， J = 3.4 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, s)， 7.22— 7.26 (5H, m)， 7.55 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3065, 1725, 1493, 1445, 1410, 1240, 1069, 835, 733, 700. [a] D 2' 17.9° (c 1.48， クロ口ホルム）
元素分析値 C26H2。N03Br30.5 H20として
計算値： C, 48.55; H, 3.29; N, 2.18.
実験値： C, 48.66; H, 3.51; N, 1.97.
実施例 9
(2R)- 2- ({4'- [卜（4-ブロモフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル] [1，1'- ビフエ二ル]- 4-ィル }ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4- (4'-メトキシフエニル)安息香酸 メチル
4-（4'-ヒドロキシフエニル）安息香酸 （10.0 g, 4.67麵 ol), ョードメタン (19.9 g, 14.0 mmol) 及び N, N-ジメチルホルムアミド （80 ml) の混合液を 60 で 3時間撹拌した。 '得られる混合液に酉乍酸ェチル （200 ml) と水 （150 ml) を加えて撹拌し、 有機層を分離した。 有機層を、 5 硫酸水素カリウム水 溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮す ると、 残留物から、 目的物 （10.5g) が無色結晶として得られた。
融点： 177— 178 °C
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.86 (3H， s), 3.94 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d， J =8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (2H, d， J = 8. Hz).
(2) 4 -（4，-メトキシフエニル）ベンジルアルコール
4 - (4， -メトキシフエニル)安息香酸 メチル （3.0 g， 12.3腿01) を水素化 リチウムアルミニウム （0.94g， 25.0删 ol) のテトラヒドロフラン （40 ml) 懸濁液中に室温でかき混ぜながら少量づっ 20分間で添加した。 反応液を 2 時間加熱還流し、 0 に冷却した。 残さに、 水 （1 ml) と 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （3 ml) を加え、 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残留物 から目的物 （1.2 g) が無色結晶として得られた。
融点： 163— 164
'H-N R (CDC13) δ； 3.86 (3Η, s)， 4.73 (2H, s), 7.48 (2H, d, J =.8.8 Hz), 7.37-7.58 (6H, m).
(3) 4'-メトキシ [1,卜ビフエ二ル]- 4-カルパルデヒド
4- (4， -メトキシフエニル）ベンジルアルコール （1.20 g， 5.60 imol), 二酸 化マンガン （2.0g) 及びテトラヒドロフラン （25 ml) の混合液を室温で n 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =5： 1： 1) で精製すると目的物 （1.1 g) が無色結晶として得られた。
融点： 99— 100 °C
Ή-NMR (CDCI3) δ； 3.87 (3Η, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 10.04 (1H, s).
(4) 1 - (4'-メトキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル) -1,4 -ペンタンジオン 4' -メトキシ [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 4-カルパルデヒド (1.08 g, 5.09腿 ol)、 メチルビ二ルケトン （277 mg， 3.96 mmol)、 トリェチルァミン （l.lOml, 7.91 腿 ol) と 3-ェチル -5- (2-ヒドロキシェチル- 4-メチルチアゾリゥム ブロミ ド （200 mg, 0.791蘭 oi)の エタノール混合液 (6 ml) を 77 °C で 4 日間撹 拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 目的物を固体として単離 した。 510 mg (収率： 45.9 ¾) "
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.27 (3Η, s)， 2.91 (2H, t， J = 6.2 Hz), 3.30 (2H, t， J. = 6.2 Hz) , 3.86 (3H, s)， 7.00 (2H, d, J =9.2 Hz), 7.56-7.67 (4H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
IR (KBr) cm"1 ;1709, 1674, 1601, 1260, 818, 743.
(5) 1 - (4-ブロモフエニル) -l- (4'-メトキシ D， Γ -ビフエニル] -4-ィル) - 5 -メチル - 1H-ピロ一ル
卜（4， -メトキシ [1，1'-ビフエ二ル]- 4 -ィル) -1， 4-ペン夕.ンジオン （500 mg, 1.77 mmol), 4-ブロモア二リン （306 mg, 1.77應 ol)と p-トルエンスルホン 酸一水和物 （25^3 mg, 0.133丽 ol) の トルエン溶液 （30 ml) を 12 時間加 熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル - 30 ： 1) で精製し、 目的物を固体とし て単離した。 430 mg (収率： 58. ）
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.14 (3Η, s), 3.83 (3H, s), 6.10 (1H, d， J =3.2 Hz),
6.37 (1H, d J =3.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.10 (4H, ra),
7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.53 (4H, m) .
IR (KBr) cm—1 ;1609, 1507, 1489, 1248, 1040, 822, 766, 733.
(6) 4'-[l- (4-ブロモフエニル） -5 -メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル] [1,1，-ビ フエ二ル]- 4-オール '
1 - (4-ブロモフエニル) - 2- (4'-メトキシ [1， 1' -ビフエ二ル]- 4-ィル) -5-メチ ルー 1H -ピロール (418mg, 1.00 mmol) の 塩化メチレン溶液 (30 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 (0.378 ml, 4.00 mmol) を加え、 0 °C で 1 時間撹拌した。 得られる混合液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さにへキサンを加え、 目的物を固体としてろ取した。 400 mg (収率：99 ) 'H-NMR (CDC13) δ； 2.14 (3Η, s)， 4.92 (1H, bs), 6.11 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.38 (1H, d J =3.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.53 (10H, m). IR (KBr) cm"1 ； 3406, 1508, 1489, 1258, 1175, 908, 824, 768, 733. ( 7 ) (2R) -2- ( {4'- [1- (4-プロモフエ二レ) -5-メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィ ル] [1， 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル }ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4，- [1- (4-ブロモフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル] [1, 1，-ビフエ二 ル]- 4 -オール （380 mg, 0.941 mmol)， （S)-2 -ヒドロキシ- 3 -フエニルプロパ ン酸ェチル（274 mg, 1.41 画 ol), トリフエニルホスフィン （370 mg, 1.41 腿 ol)' の トルエン溶液 （7 ml) に 1, 1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (356 mg, 1.41 腿 ol) を室温で加えた。 得られる混合液を、 室温で 30分間、 80 °C で 2時間撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲレカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1〉 で 精製し、 目的物を油状物として単離した。 184 mg (収率： 33.7%)
Ή -腿 (CDC13) δ； 1.19 (3Η, t, J = 7.4 Hz),' 2.14 (3H, s)， 3.24― 3.28 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.78-4.84 (1H, m), 6.10 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.37 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.86 (2H, d，. J = 8.8 Hz), 7.03 -7.52 (15H, m).
IR (KBr) cm"1 ;1752, 1732, 1609, 1507, 1489, 1238, 1181, 822, 733. [a]D 21 ll.(r (c 0.600, クロ口ホルム）
実施例 1 0
(2R)- 2- ({4'- [卜（4-ブロモフエニル )-5-メチル - 1H-ピローリレ- 2-ィル] [1, 1，- ビフエ二リレ] -4-ィル }ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 . 実施例 9で得た（2R) -2- ( {4'- [卜 (4-ブロモフェニル) -5-メチル- 1H-ピロ一 ル- 2-イリレ] [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル }ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチ ル (184 mg, 0.317删 ol) の THF (2ml)、 メタノール (1 ml) 混合溶液に IN 水酸化カリウム水溶液 (0.951 ml, 0.951 mmol) を加え、 室温で 3 時間撹拌し た。 得られる混合液を.1 N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 残さにへキサンを加え、 目的物を固体としてろ取した。 150 mg (収率： 85.7%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.14 (3Η, s)， 3.30 (2H, d, J = 6.0 Hz)', 4.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.10 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.87 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.03-7.52 (15H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3430, 1728, 1607, 1505, 1487, 1240, 1179, 1071, 824, 735. ' [ ] D 21 -4.12° (c 1.06, クロ口ホルム）
元素分析値 C32H26N03Br 0として
計算値： C， 67.37; H 4.95; , 2.46.
実験値： C, 67.56; H, 5.02; N, 2.42.
実施例 11
(E) - 3 - [4- (1-{4- [ (E) -3 - (ter t-ブトキシ） -3-ォキソ - 1-プロぺニル]フエ二 ル}-111一ピロ一ノレー2 -ィノレ）フエ二ノレ]— 2 -プロペン酸 tert-ブチル
( 1 ) 卜（4 -ブロモフエ二ル）- 3- (1, 3-ジォキソラン- 2-ィル) -1-プロパノン マグネシウム（4.10 g, 165 mmol) の THF懸濁液 （100 ml) に 2 -（2-ブロ モェチル )-1,3-ジォキサン（27.2 g, 150 mmol) の THF溶液 （100 ml) を 室 温で 15 分かけて滴下した。 得られる混合液を室温で 30分間撹拌した後、 - 70 °Cで 4-ブロモベンズアルデヒド （18.5 g, 100醒 ol) の THF溶液 （100 ml) を滴下した。得られる混合液を- 70〜 -20 °Cで 1.5 時間撹拌した後、 10% 塩化アンモニゥム溶液 （300 ml) を加え、 室温まで昇温させ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽 液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃 縮した。残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1)で精製し、 目的物を結晶として得た。 2.46 g (収率： 8.6 ) 融点： 71—72 °C (へキサン -酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.10-2.17 (2Η, m)， 3.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.84 -4.01 (4H, m), 5.00 (1H, t, J .4 Hz), 7.60 (2H， d, J = 8. Hz) , 7.83 (2H, d， J = 8.4 Hz). IR (KBr) cnr! ； 2877, 1684, 1585, 1396, 1138, 1070, 1032, 812, 799. 元素分析値 C12H1303Brとして
計算値： C, 50.55; H,4.60.
実験値： C, 50.57; H, 4.52.
(2) 1， 2-ビス（4-ブロモフエニル) -ίΗ-ピロール '
1 - (4-ブロモフエニル) - 3- (1， 3 -ジォキソラン- 2-ィル) -卜プロパノン （500 mg, 1.75 mol), 4-ブロモア二リン （332 mg, 1.93 mmol)と p-ト）レエンスル ホン酸一水和物（25.0mg， 0.132腿 ol) のトルエン溶液 （50ml) を 20 時間 加熱環流した後、 減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =9: 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 450 mg (収率： 68.2¾) .
Ή-NMR (CDC13) (5； 6.34-6.44 (2H, i), 6.90-7.05 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ;1489, 1071, 1009, 829, 725, 714.
元素分析値 C^I^NBrとして
計算値： C, 50, 96; H,2.94; N, 3.71.
実験値： C, 50.73; H, 2.75; N, 3.52.
(3) (E) - 3- [4- (1- {4- [(E)- 3-(tert-ブトキシ) - 3-ォキソ -卜プロべニル] フエ二ル}- 1H-ピロール- 2-ィル）フエ二ル]- 2-プロペン酸 tert-ブチル
1， 2-ビス（4-ブロ乇フエニル）一 1H -ピロ一ル （1.82 g, 4.83腿 ol)， ァクリ ル酸 t_ブチルエステル .Π ml, 12.1 fflmol), トリス（2-メトキシフエ二 ル）ホスフィン （118 mg, 0.387 mmol), 酢酸パラジウム （21.7 mg, 0.0967 醒 ol) と トリェチルァミン （1.69 ml, 12.1 mmol) の MF (4 ml) 溶液を窒 素雰囲気下、 100 °C で 21時間撹拌した。得られる混合液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル =2: 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 1.76g (収 率： 77.2 ).
一画 R (CDC13) δ； 1.52 (9Η, s)， 1.53 (9H, s)， 6.30 (IR, d, J = 16.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.37-6.40 (1H, m)， 6.49-6.52 (1H, m), 6.96 -6.98 (1H, m)， 7.10-7.61 (10H, m).
IR (KBr) cm—1； 2978, 1705, 1634, 1605, 1516, 1456, 1368, 1325, 1209, 1154, 982, 835, 731, 720.
実施例 12
(E) -3- [4- (1 - {4- [ (E) -3-ヒドロキシ- 3-ォキソ -卜プロべニル]フエ二ル} -1H- ピロール- 2-ィル）フエ二ル]- 2-プロペン酸
実施例 11で得た (E) -3 - [4- (1-{4- [ (E) -3- (t er卜ブトキシ) - 3-ォキソ - 1 - プロべニル]フエニル卜 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエ二ル]- 2 -プロペン酸 tert - プチル（800 mg, 1.70 mmol) の ジクロロメタン溶液 （10 ml) にトリフルォ 口酢酸 （10 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残さに水を加え、 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 粗結晶をろ取し た。 THFと酢酸ェチルから再結晶した。 193 mg (収率： 31.6%)
融点：〉300 °C
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 6.35— 6.59 (4Η, m), 7.12-7.25 (5H, i), 7.50-7.76 (6H, m).
IR (KBr) cur1； 2976, 1682, 1630, 1603, 1514, 1427, 1318, 1282， 1221, 1186, 992, 945， 839, 723.
元素分析値 C22H17N040.5H20として
計算値： C, 71.73; H, 4.93; N, 3.80.
実験値： C, 71.95; H, 4.88; N, 3.55.
実施例 13
3_(4- {1- [4- (3- tert-ブトキシ -3-ォキソプロピル）フエニル] -1H-ピロール- 2-ィル }フエニルプロパン酸 tert-ブチル
実施例 1 1で得た (E) -3 - [4 - U - U- [ (E) - 3- ( t er卜ブトキシ) -3-ォキソ- 1 - プロぺニル]フエ二ル}- -ピロ一ル- 2-ィル）フエニル ]-2-プロペン酸 tert - ブチル（471 mg, 1.00 mmol) のメタノール溶液 (40 ml) \Z 10¾パラジウム炭 素 （50 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 12 時間撹拌した。 得られる混合 液を、 ろ過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1)で精製し、 目的物を油状物とし て得た。 249 mg (収率： 52.4%)
Ή-NMR (CDC13) θ； 1.40 (9Η, s), 1.41 (9H, s), 2.43-2.58 (4H, m), 2.72 -2.94 (4H, m), 6.31-6.42 (2H, m), 6.87-7.16 (9H， m) .
IR ( Br) cm—1 ； 2976, 1732, 1520, 1368, 1148, 847, 716.
実施例 14
3- (4- { 1 - [4- (2-力ルポキシェチル）フェニル] -1H-ピ口一ル- 2-ィル}フエ二 実施例 13で得た 3- (4-{1-[4- (3- tert-ブトキシ -3-ォキソプロピル）フエ ニル] -1H -ピロ一ル- 2 -ィル }フエニルプロパン酸 tert-ブチル（249 mg, 0.524 mmol) の塩化メチレン溶液 （4ml) に 0 °C でトリフルォロ酢酸 (2ml) を加 え、 室温で 1 時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残さに水を加え、 1N水酸化 ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物 を油状物として得た。 170 mg (収率： 98.3 )
Ή-NMR (CDC13) δ 2.57-2.69 (4Η, m), 2.80-2.96 (4H, m), 6.34-6.41 (2H, m), 6.92-7.11 (9H， m).
IR (KBr) cm—1 ； 3031, 1709, 1518, 1418, 1287, 1209, 1184, 910, 839, 731. 実施例 15
(2R) -2-{4- [l-(4- { [ (IR) -1-ベンジル- 2-ェトキシ -2-ォキソェチル]ォキシ } フェニル) - 1H-ピロール- 2-·ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチ ル
(1) 3 -（1,3-ジォキサン - 2 -ィル )_1 - (4 -メトキシフエニル） -1-プロパノ ン
マグネシウム（4.10 g, 165 mmol) の THF懸濁液 （100 ml) に 2- (2-ブロ モェチル)- 1,3-ジォキサン（27.2 g， 150 mmol) の THF溶液 （100 ml) を 室 温で 15 分かけて滴下した。 得られる混合液を室温で 30分間撹拌した後、 - 70でで 4-ァニスアルデヒド （13.6 g, 100腿 ol) の THF溶液 （100 ml) を 滴下した。 得られる混合液を- 70〜- 20 で 4時間、 室温で 1時間撹拌した 後、 10%塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1 )で精製し、 目的物を油状物として得た。 2.86 g (収率： 12.1 )
'H-NMR (CDC13) δ； 2.08-2.18 (2Η, m), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 -4.00 (7H, m), 5.00 (1H, i, J = 4.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H，. d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1； 2944, 2880, 1682, 1601, 1510, 1260, 1510, 1260, 1171, 1030, 835.
(2) 1,2-ビス（4-メトキシフエ二ル) -1H-ピロール
3-D, 3-ジォキサン -2-ィル) -1- (4 -メトキシフエニル） -1 -プロパノン (700 mg, 3.26 mol), 4-ァニシジン （402 mg, 3.26删 ol)、 p-トルエンスルホン酸 一水和物（42.5 mg， 0.223匪 ol) のトルエン溶液 （70 ml) を 20時間加熱環 流した後、 減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =9: 1〉で精製し、 目的物を固体として得た。 481nig (収率： 58.2¾)
Ή-NMR (CDC13) 6； 3.77 (3H, s)， 3.81 (3H， s), 6.32-6.34 (2H, m), 6.73 -6.86 (5H, m), 7.04-7.11 (4H, m).
IR (KBr) cur1 ； 2930, 1514, 1464, 1248, 1177, 1036, 833, 714.
元素分析値 ClsH17N02として
計算値： C， 77.40; H, 6.13; N, 5.01.
実験値： C， 77.21; H, 6.05; N, 4.92.
(3) 4-[2- (4 -ヒドロキシフエニル) -1H-ピロ一ル- 1-ィル]フエノ一ル 1,2-ビス（4-メトキシフエ二ル) 1H-ピロール （1.40 g， 5.02 mmol) の塩化 メチレン溶液 （40 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （3.80 ml, 40.2誦 ol) を加 えた。得られる混合液を 0 °C で 30分間撹拌した後、氷水に注いだ。有機層 を分離し、 飽和重層水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル =3 : 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 1.20 g (収率： 95.2%) Ή-NMR (DMSO-d 6) δ； 6.18-6.19 (2H, m)， 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85-6.96 (5H, m), 9.35 (1H, s), 9.57 (1H, s). I R (KBr) cm'1 ； 3274, 1516, 1254, 1227, 1196, 835, 820, 718, 557. 元素分析値 C16H13N02 0.4 H20として
計算値： C, 74.35; H, 5.38; N, 5.42.
実職値： C， 74.66; H, 5.32; N, 5.19.
( 4 ) (2R) -2- {4-[1-(4- { [ (1R) -卜ベンジル- 2-ェトキシ- 2-ォキソェチル] ォキシ }フエニル) -1H-ピロール- 2-ィル]フェノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-[2 -（4—ヒドロキシフエ二ル)- 1H -ピロ一ル-卜ィル]フエノール（1.00 g,
3.98删 ol)， （S)- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパン酸ェチルエステル （2.32 g， 11.9 mol), トリフエニルホスフィン （3.12 g， 11.9 mol) のトルエン溶 液（10 ml) にァゾジ力ルポン酸ジェチル （40%， 5.18 g, 11.9腳 ol) を室温 で滴下した。 反応液を室温で 10分間、 80 。C で 5 時間撹拌した後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル =9: 1)で精製し、目的物を油状物として得た。 233 mg (収率： 9.7%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.10-1.22 (6Η, m), 3.20-3.25 (4H, m), 4.09-4.21 (4H， m)， 4.69-4.79 (2H, m), 6.28 (1H, d， J = 2.6 Hz), 6.65 (2H, d，. J = 8.8 Hz), 6.74 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.94- 7.02 (4H, m), 7.26-7.30 (10H, m).
IR (KBr) cur1 ； 1751, 1726, 1512, 1240, 1184,, 1084, 1032， 835, 735, 700. 実施例 16
(2R)- 2- {4-[ (4- {[(1R)-卜力ルポキシ- 2-フエニルェチル]ォキシ }フエ二 ル) -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸
実施例 1 5で得た（2R)- 2-{4- [1-(4- {[(1R)- 1-ベンジル- 2 -エトキシ -2 -才 キソェチル]ォキシ }フエ二ル) - 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ卜 3-フエ二 ルプロパン酸 ェチル（233 mg， 0.386 mmol) の THF (2 nil)—メタノール混 合溶液 （1 ml) に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.463 ml， 2.32 mmol) を加 えた。 得られる混合液を室温で 12 時間撹拌した後、 1N塩酸で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去して、目的物を油状物として得た。 187 mg (収率： 88.6D Ή-NMR (CDC13) δ； 3.24-3.28 (4Η, m), 4.73-4.82 (2H, m), 6.30 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.83-6.94 (5H, m), 7.24-7.30 (10H, m) .
IR (KBr) cur1 ； 3063, 1730, 1508, 1238, 1181, 1084, 910, 835, 733, 700. [a] D 25 26.0° (c 0.625, クロ口ホルム）
元素分析値 C34H29N06 1.5 0として
計算値： C, 71.07; H, 5.61; N, 2.44.
実験値： C， 71.02; H, 5.89; N, 2.24.
実施例 1 Ί
(2R) - 2-{4- [2- (4-ブロモフエ二ル)- 1H-ピロール-卜ィル]フェノキシ卜 3 -フ ェニルプロパン酸 ェチル
( 1 ) 2- (4-ブロモフエニル) -卜（4-メトキシフエ二ル)- 1H-ピロ一ル 卜（4一プロモフエ二ル)- 3 -（1,3-ジォキソラン- 2 -ィル） -卜プロパノン （500 mg, 1.75 mol), 4-ァニシジン （238 mg, 1.93匪 ol)、 p-トルエンスルホン酸 一水和物（25.0 g, 0.132 mniol) のトルエン溶液 （50 ml) を 20時間加熱環 流した後、 減圧濃縮した。残さをジリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 412 mg (収 率： 71.8%).
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.82 (3Η, s),' 6.31-6.43 (2H， m), 6.83-6.89 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1514, 1250, 833, 729.
元素分析値 C,7H14NBrOとして
計算値： C, 62.21; H, 4.30; N, 4.27.
実験値： C, 62.10; H, 4.28; N, 4.26. .
(2) 4- [2- (4-プロモフエニル) -】Η -ピロ一ル- 1 -ィル]フエノ一ル
2 -（4-ブロモフエニル) -卜 (4-メトキシフエニル) -1H-ピロール（3.00 g， 9.14腿01) の塩化メチレン溶液 θθιηΐ) に 0 °C で三臭化ホウ素 （3.46ml， 36.6mmol) を加え、 0 で 10分間、 室温で 0.5 時間撹拌した。得られる混 合液を、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1) で 精製し、 目的物を固体として単離した。 2.80 g (収率： 97.6%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 4.89 (1H, bs), 6.31-6.43 (2H, m), 6.78 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.87-7.07 (5H, m), 7.32 (2H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 ;3191， 1514, 1487, 1458， 1236, 837, 826, 729.
(3) (2R)- 2- {4-[2- (4-ブロモフエニル) -1H-ピロ一ル-卜ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-[2-（4-ブロモフェニル）-111-ピロ一ル-1-ィル]フェノ一ル（2.10 g, 6.68 腿 ol)， （S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル （1.56 g, 8.02 mmol), トリフエニルホスフィン （2.10 g, 8.02匪 ol)のトルエン溶液 （10 11) にジェチル ァゾジカルポン酸 （40%, 3.79 g, 8.02誦 ol) を加え、 80 °C で 4 時間撹拌下後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 目的物を固体として 得た。 1.10 g (収率： 33.5%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.18 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.78 (1H， t, J = 6.8 Hz), 6.30-6.41 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84-6.86 (1H, m), 6.94 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1750, 1512, 1487, 1240, 1190, 1074, 831, 721, 700. [a]D 24 +18.5° (c 0.425, クロ口ホルム）
元素分析値 C27H24N03Brとして
計算値： C, 66.13; H, 4.93; N, 2.86.
実験値： 66.20; H, 5.06; N, 2.72.
実施例 18
(2R)- 2- {4 - [2-(4-ブロモフエニル) -1H -ピロール-卜ィル]フエノキシ卜 3 -フ ェニルプロパン酸
実施例 17で得た（2R)- 2- {4- [2- (4-ブロモフエ二ル)- 1H-ピロール-卜ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル（200 mg， 0.408mmol) の THF (2 ml)—メタノール 1 (1 ml) 混合溶液に 1 N水酸化カリウム水溶液 （0.245 ml, 1.22醒 ol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 1 N塩酸で中和した後、 有機層を分離した。 有機層を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状物として 得た。 178 rag (収率： 94.2%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.28-3.31 (2Η, m), 4.82-4.88 (1H, m), 6.29-6.42 (2H, m), 6.79 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.84-6.86 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ;3032, 1730, 1510, 1238, 1073, 831, 731. ,
[Q!]D 27 +8.76。 （c 0.515， クロ口ホルム）
実施例 19
(2R)-2-{4- [卜 (4-ブロモフエ二ル)- 5 -ェチル - -ピロール- 2-ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1 -（4-メトキ、：/フエ二ル）- 1,4-へキサンジオン
p -ァニスアルデヒド （10.0 g, 73.4 mmol), ェチルビ二ルケトン （5.68 ml, 57.0醒 ol)， 3-ェチル ヒドロキシェチル) -4-メチルチアゾリゥム ブロ ミド （2.88 g， 11.4 mmol), トリェチルァミン （15.9 ml， 114 mmol) の ェ 夕ノール混合液 （100m) を 77 °C で 20 時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 目的物を固体として、 単離した。 4.40 g (収率： 35.2%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.10 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (2H, q， J = 7.4 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.25 (2H, t， J = 6.2 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.97 (2H, d， J = 9. Hz).
IR (KBr) cur1； 1715, 1676, 1601, 1510, 1262, 1240, 1171, 1115, 1026, 839. 元素分析値 C13H1603として
計算値： C, 70.89; H, 7.32. 実験値： C, 70.96; H, 7.21.
(2) 卜 (4-ブロモフエニル) -2-ェチル _5- (4-メトキシフエ二ル)- 1H-ピロ —ル ，
卜（4-メトキシフエ二ル)- 1，4 -へキサンジオン （4.00 g, 18.2 mmol), 4 -ブ 口モア二リン （3.12g, 18.2 mmol)、 p -トルエンスルホン酸一水和物 （260 mg， 1.37腿 ol) の トルエン溶液 （150ml) を 20時間加熱還流した後、 溶媒を減 圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢 酸ェチル - 30： 1) で精製し、 目的物を固体として単離した。 6.25g (収率： 96.5¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.14 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.75 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =3.6 Hz), 6.28 (1H, d J =3.6 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;1524, 1489, 1248, 1034, 833.
元素分析値 C19H18N0Brとしそ
計算値： C, 64.06; H, 5.09; N, 3.93.
実験値： C， 64.11; H, 5.16; N, 3.94.
(3) 4- [卜 (4-ブロモフエニル) - 5-ェチル -m-ピ口一ル- 2-ィル]フエノー ル
卜（4-ブロモフエニル） -2-ェチル -5- (4-メトキシフエ二ル）- 1H-ピロール
(5.50 g, 15.4讓 ol) の 塩化メチレン溶液 （200 ml) に 0 °C で三臭化ホウ 素 （5.84 ml, 61.8 mmol) を加えた。 得られる混合液を、 0 °C で 1 時間撹拌 した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹 ,水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1) で 精製し、 目的物を油状物として単離した。 5.01g. (収率： 94.9%)
Ή—讓 R (CDC13) δ； 1.14 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.03 (1H， s)， 6.09 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.27 (1H， d J =3.2 Hz) , 6.63 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;2969, 1526, 1489, 1223, 831.
( 4 ) (2R) -2- {4- [1- (4 -ブロモフエニル) - 5-ェチル - 1Η-ピ口一ル -2 -ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 -[卜（4-ブロモフエニル） -5-ェチル -1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノール
(738 g, 2.16薩0"， (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル（628 mg, 3.24龍 ol)， トリフエニルホスフィン （850 mg, 3.24 mmol) の トルエン溶 液 （8 ml) に 1， 1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン （817 mg， 3.24讓 ol) を室温で加えた。得られる混合液を、室温で 1 時間、 80 °C で 2時間撹拌し た後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製し、 目的物を 油状物として単離した。 535mg (収率： 47.8»
•H-N R (CDC13) δ； 1.09— 1.18 (6Η, m)， 2.42 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.18 -3.22 (2H, m)， 4.15 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.71 (1H, t， J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 3.6 Hz) ， 6.25 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 6.62 (2H, d， J = 8.4 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d， J = 8.8, Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.45 (2H, d， J = 8.8 Hz). ' .
IR (KBr) cm—1 ;1753, 1736, 1520, 1489, 1240, 1182, 1069, 835.
[o!]D 21 14.4° (c 1.06, クロ口ホルム）
実施例 20
(2R) -2- {4- [卜（4-ブロモフエニル) - 5-ェチル - 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキ シ }- 3-フエニルプロパン酸
実施例 19で得た (2R) -2- {4- [卜（4-ブロモフエニル) - 5 -ェチル -1Η-ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （425 mg, 0.820 mmol) の THF (6 ml)—メタノール （3 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水 溶液（2.46 ml, 2.46匪01) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 得られる混合液 を.1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状物 として得た。 360 nig (収率： 89.6 )
Ή-腿 R (CDC13) δ； 1.12 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.42 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.78 (IE, t， J = 6.6 Hz), 6.08 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, 8.8 Hz), 7.25-7.28 (5H, m), 7.46 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;3031, 1725, 1518, 1489, 1238, 1069, 835.
実施例 21
(2R) -2- {4- [卜（4-ブロモフエニル) - 5 -フエニル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノ キシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1_フエニル- 2_プロペン- 1-オール
ベンズアルデヒド （9.15 ml, 90.0 mmol) を 0 °Cで 1 N ビニルマグネシ ゥムブロミド THF溶液（100 ml) に滴下した。 得られる混合液を 0 °C で 2 時間撹拌した後、 1 N塩化アンモニゥム水溶液 （200 ml) を加えた。 反応液 を室温で 1時間撹拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油 状物として得た。 11.8g (収率： 97.5%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.97 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.17-5.23 (2H, m),- 5.36 (1H, d， J = 15.8 Hz), 5.98-6.14 (1H， m), 7.24-7.41 (5H, ).
IR (KBr) cm一1 ； 3291, 1493, 1454, 1024, 990, 928, 762, 700.
(2) 1-フエニル- 2-プロペン-卜オン
ジメチルスルホキシド （15.0 ml， 211 mmol) を— 60 °Cでォキザリルクロ リド （9.11 ml, 104腿 ol) の塩化メチレン溶液 （114 ml)に加えた後、 卜フ ェニル -2-プロペン- 1 -オール （11.8 g， 87.9腿 ol) を加えた。 得られる混合 液を一 60 °Cで 30分間撹拌した後、 —60 °Cでトリエチルァミン （47.8 ml, 343 mmol) を滴下した。 反応液を室温に昇温させ、 水に注いだ。 有機層を分 離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1)で精製 し、 目的物を油状物として単離した。 2.10 g (収率： 18.1%) Ή-NMR (CDCI3) δ； 5.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.8, 17.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 17.2 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.91- 7.98 (2H, m).
IR (KBr) cm"' ； 1672, 1597, 1449, 1404, 1233, 968, 910, 745, 729, 698. (3) 1- (4-メトキシフエ二ル)- 4-フエニル- 1,4 -ブタンジオン
卜フエニル -2-プロペン-卜オンから、 実施例 19の （1) と同様にして、 1 - (4 -メトキシフエ二ル）- 4-フエニル -1,4-ブタンジオンを固体として合成し た。 収率： 16.4%
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.43-3.45 (4Η, m), 3.88 (3H， s)， 6.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.44-7.59 (3H, m), 8.01-8.07 (4H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1678, 1601, 1510, 1262, 1231, 1171, 1030, 993, 835, 766, 691.
(4) l-(4-ブロモフエ二ル)- 2- (4-メトキシフエ二ル）- 5_フエニル- 1H -ピ ロール
1- (4-メトキシフエ二ル)- 4-フエニル- 1， 4 -ブタンジオンから、 実施例 19 の (2) と同様にして、 卜（4-ブロモフエニル） -2- (4-メトキシフエ二ル) - 5- フエニル- 1H-ピロ一ルを固体として単離した。 収率： 63.2%
Ή-NMR (CDC13) δ ; 3.78 (3Η, s)， 6.39 (1H, d， J =3.6 Hz), 6.45 (1H, d J =3.6 Hz), 6.75 (2H, d, J =9.2 Hz), 6.87 (2H, d, J =8.8 Hz), 6.94— 7.26 (7H, m), 7.35 (2H， d, J =8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;1491, 1248, 831, 756.
(5) 4- [卜（4-ブロモフエニル) -5-フエニル- lH-ピロ一ル -2-ィル]フエノ —ル
卜（4-ブロモフエ二ル）- 2- (4-メトキシフエニル） -5-フエニル- 1H-ピロール から、 実施例 19の （3) と同様にして、 4- [1 -（4 -ブロモフエニル) -5-フエ ニル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノールを固体として合成した。 収率： 18.2% Ή-NMR (CDC13) δ； 4.71 (1H， s), 6.38 (1H, d, J =3.6 Hz), 6.44 (1H， d J =3.6 Hz), 6.68' (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84-7.26 (9H， m), 7.35 (2H， d, J - 8.8 Hz). IR (KBr) cm一1 ； 3395, 1599, 1491, 1262, 1173, 831, 758.
( 6 ) (2 ) -2-{4- [卜（4 -ブロモフエニル） -5-フエニル -1H -ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-ブロモフェニル) -5-フエニル -1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノールか ら、 実施例 19の （4) と同様にして、 （2R)- 2 - {4- [卜（4-ブロモフエニル) - 5-フェニル- 1H-ピ口一ル -2 -ィル]フエノキシ} _3 -フェニルプロパン酸 ェチ ルを固体として合成した。 収率： 62.7%
Ή-NMR (CDC13) ά； 1.16 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 3.20-3.26 (2H, m), 4.15 (2H, q， J = 7.4 Hz), 4.71-4.78 (1H, i), 6.36 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.43 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.67 (2H, d, J =8.8 Hz), 6.72-7.35 (16H, ni).
IR (KBr) cm—1 ； 1732, 1491, 1236, 833, 758, 698.
実施例 22
(2R) -2- {4- [卜（4-ブロモフエニル) -5 -フェニル- 1H-ピ口一ル -2-ィル]フエノ キシ} -3-フェニルプロパン酸
実施例 21で得た（2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフェニル) -5-フェニル -1H-ピ口 —ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 20 と同様にして、 （2R)- 2- {4- [1-(4-プロモフエ二ル)- 5-フエニル- 1H-ピロール -2 -ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸を固体として合成した。 収率： 72.5% ' Ή-NMR (CDC13) δ； 3.25-3.28 (2Η, m), 4.80-4.86 (1H， m), 6.37 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 (2H, d, J =9.2 Hz), 6.82 -7.36 (16H, m).
IR (KBr) cnr1 ； 3393, 1725, 1491, 1238, 1225, 833, 756, 698.
[a]D 23 — 1.86° (c 1.06, クロ口ホルム)
元素分析値 C31H24NBr030.7H20として
計算値： C， 67.40; H, 4.75; N, 2.27.
実験値： C, 67.57; H, 4.658; N, 2.54.
実施例 23
(2R) - 2 - {4 - [卜 (4 -プロモフエエル)- 4, 5 -ジメチル- 1H -ピロ一ル -2-ィル]フエ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 卜（4-メトキシフエ二ル)- 3-メチル -1,4-ペン夕ンジオン
p -ァニスアルデヒド （10.0 g， 73.4 mrnol), 3-メチル -3-ブテン- 2-オン (4.79 g， 57.0腿 ol), 3 -ェチル -5- (2-ヒドロキシェチル) -4-メチルチアゾリ ゥム ブロミド （2.8Sg， 11.4mmol)、 トリェチルァミン （15.9ml， 114mmol) の エタノール混合液 （8 m) を 77 °C で 12 時間撹拌し、 溶媒を減圧下留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチ ル. =7： 1) で精製し、 目的物を油状物として単離した。 1.61 g (収率： 12.9%) 'H-NMR (CDC13) 6； 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H， s)， 2.90 (2H, dd, J = 17.6, 4.4 Hz), 3.15-3.34 (1H, i), 3.48 (1H， dd, J = 17.6, 8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cnT1 ;1713, 1674, 1601, 1510, 1262, 1169, 1030, 835.
(2) 卜 (4_ブロモフエ二ル)- 5- (4 -メトキシフエ二ル)- 2, 3-ジメチル- - ピロ一ル
1- (4-メトキシフエニル) -3-メチル _1,4_ペンタンジオン (1.60 g, 7.26 龍 ol)， '4 -プロモア二リン （1.25 g, 7.26匪 ol)、 p-トルエンスルホン酸一水 和物 （104 mg, 0.545 mmol) の トルエン溶液 （50 ml) を 48時間加熱還流し た後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製し、 目的物を油状物として単離し た。 630 mg (収率： 24.3¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.04 (3Η, s), 2.11 (3H, s), 3.75 (3H, s)， 6.15 (1H, s), 6.70 (2H, d J =8.8 Hz), 6.93-7.01 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 1528, 1489, 1246, 1034, 833, 804.
( 3 ) 4-C1- (4 -ブロモフエニル) -4， 5 -ジメチル- 1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フェ ノーリレ
1- (4 -ブロモフエニル) -5- (4 -メトキシフエ二ル） - 2, 3-ジメチル- 1H -ピロ —ル（610 mg， 1.71腿 ol) の塩化メチレン溶液 （30 ml) に 0 °C で三臭化ホ ゥ素 （0.647 ml, 6.84醒01) を加えた。 得られる混合液を 0 °C で 1 時間撹 挣した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重 曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 6 : 1) で精製し、 目的物を油状物として単離した。 358 mg (収率： 61.2 %)
Ή-NMR (CDC13) (5； 2. ίθ (3Η, s), 2.11 (3H, s), 4.94 (1H, bs), 6.15 (1H, s), 6.63 (2H, d J =8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cur1 ； 3338, 1530, 1489, 1262, 1171, 835.
(4) (2R) - 2- {4- [卜 (4-ブロモフエ二ル)- 4, 5-ジメチル- 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4-ブロモフェニル） -4, 5-ジメチル- III-ピロール- 2-ィル]フエノ一ル (342 mg, l.OOmmol), (S) - 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル（291 mg, 1.50匪 ol), トリフエニルホスフィン （393 mg, 1.50腿 ol) の トルエン溶 液 （5 ml) に 1, 1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン （378 mg, 1.50删 ol) を室温で加えた。得られる混合液を室温で 1 時間、 80 °C で 4時間撹拌した 後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製し、 目的物を油状物 として単離した。 299 mg (収率： 57.7%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.14 (3Η, t, J = 7.0 Hz) , 2.05 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.67-4.74 (1H, m)， 6.13
(1H, s)， 6.62 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.29 (5H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1526, 1489, 1238, 1182, 1069, 835.
[ひ] D 24 9.9553° (c 0.510, クロ口ホルム）
実施例 24 '
(2R)-2- {4_ [卜（4-ブロモフエニル) - 4, 5-ジメチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエ ノキシ } - 3-フエニルプロパン酸
実施例 23で得た (2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -4, 5-ジメチル -1H-ピ ロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （280 mg， 0.540 mmol) の THF (6 ml)—メタノール （3 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水 溶液（1.62 ml, 1.62画 ol) を加えた。 得られる混合液を、 室温で 1 時間撹拌 後、 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗 浄し、 無水硫酸マグネ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状 物として得た。 237 mg (収率： 89.5%)
一匪 R (CDC13) δ； 2.02 (3Η, s), 2.09 (3H, s), 3.24 (2H， d, J = 5.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.14 (1H, s), 6.63 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.29 (5H, m), 7.45 (2H， d， J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm—1 ； 3450, 1728, 1526, 1489, 1236, 1068, 835, 735, 700. [a] D 24 一 4, 93° (c 1.06, クロ口ホルム）
実施例 25
(2R) -2 - {4 - [卜 (4 -ブロモフエニル) - 3， 5-ジメチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フエ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ェチル
(1) 1- (4-メトキシフエ二ル）- 2-メチル -1,4-ペン夕ンジオン
3-ペンテン- 2-オンから、 実施例 23の （1) と同様にして、 1- (4-メトキ シフエ二ル)- 2-メチル -1,4-ペンタンジオンを油状物として合成した。収率： 16.0%
Ή-NMR (CDC13) (5； 1.29 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, s ), 2.49-2.71 (2H, m), 3.09-3.22 (1H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) . . IR (KBr) cnf1 ； 1715, 1672, 1599, 1512, 1252, 1175, 1032, 837.
(2) 1- (4-ブロモフエニル) -2- (4-メトキシフエ二ル)- 3,5-ジメチル- 1H - ピロ一ル
1-(4-メトキシフエ二ル)- 2 -メチル -1， 4-ペンタンジオンから、 実施例 23 の（2) と同様にして、 1- (4-ブロモフエ二ル)- 2-(4-メトキシフエ二ル)- 3， 5 - ジメチル -1H-ピロ一ルを油状物として合成した。 収率： 13.0
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.11 (6H, s) , 3.76 (3H， s), 5.97 (3H, s), 6.74 (2H, d J =8.6 Hz), 6.90-6.96 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz). IR (KBr) ciif1 ； 1528, 1491, 1246, 1177, 833, 810.
(3) 4- [1 -（4-ブロモフエ ル) -3, 5 -ジメチル- 1H -ピ口一ル- 2 -ィル]フェ ノール
卜 (4-メトキシフエ二ル)- 2-メチル -1， 4-ペンタンジオンから、 実施例 23 の （3) と同様にして、 4- [卜（4-ブロモフエ二ル)- 3,5-ジメチル- 1H-ピロ一ル - 2-ィル]フエノールを油状物として合成した。 収率： 66.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.10 (6Η, s), 4.83 (1H, bs), 5.96 (1H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85-6.94 (4H, m)， 7.40 (2H, d, J =8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3389, 1530, 1491, 1387, 1262, 1171, 835, 819, 800， 733. (4) (2R)-2- {4- [1- (4 -ブロモフエ二ル)- 3, 5-ジメチル- 1H -ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸ェチル
4- [1- (4 -ブロモフエニル) -3, 5-ジメチル -1H-ピロール- 2-ィル]フエノール から、 実施例 23の （4) と同様にして、 （2R)-2- {4- [卜（4-ブロモフエ二 ル) -3， 5 -ジメチル- 1H -ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチルを油状物として合成した。 収率： 74.2%
■H-NMR (CDC13) 6； 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 3.19-3.23 (2H, m)， 4.14 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83-7.30 (9H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1734, 1526, 1493, 1236, 1182, 1071, 737, 700. [a]D 25 10.3° (c 0.640, クロ口ホルム）
実施例 26
(2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフェニル) -3, 5 -ジメチル- 1H-ピ口—ル- 2 -ィル]フェ ノキシ } -3-フエニルプロパン酸
実施例 25で得た（2R)- 2- {4- [卜 (4-ブロモフエニル) -3, 5-ジメチル- 1H -ピ 口一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸ェチルから、 実施例 24 と同様にして、 (2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフェニル) -3, 5-ジメチル- 1H -ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸を油状物を合成した。 収率：
84.9¾ Ή-NMR (CDCI3) δ； 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.25 (2H, d, J 6.6 Hz), 4.08 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.96 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.28 (5H， m), 7.39 (2H, d， J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm"1 ； 3061, 1728, 1526, 1493, 1238, 1071, 909， 833, 731, 700. [o;]D 26— 8.50° (c 1.01, クロ口ホルム） '
実施例 27
(2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -5-メチル -3-プロピル- 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1-(4-メ卜キシフエニル) -2-プロピル- 1,4-ペンタンジオン
3-ヘプテン- 2-オンから実施例 23の （1) と同様にして、 卜 (4-メトキシ フエニル) -2-プロピル- 1,4-ペンタンジオンを油状物として合成した。収率： 12.8% '
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.49 (4H, m), 2.17 (3H, s)， 2.54-2.72 (2H, m), 3.07-3.21 (1H, m), 3.87 (3H， s)， 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ;1713, 1669, 1601, 1510, 1254, 1169, 1032, 835.
(2) 1_ (4 -プロモフエニル) -2- (4-メトキシフエ二ル）- 5-メチル -3-プロピ ル- 1H-ピロール
1- (4-メトキシフエ二ル) -2-プロピル- 1,4-ペン夕ンジオンから、 実施例 2 3の （2) と同様にして、 1-(4-ブロモフエ二ル)- 2_(4 -メトキシフエ二ル) - 5 -メチル -3-プロピル- 1H-ピロールを油状物として合成した。 収率： 12.2% Ή-NMR (CDC13) δ； 0.93 (3Η, t, 7.4 Hz), 1.53- 1.64 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.41 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s)， 6.74 (2H， d， J -8.8 Hz), 6.90 -6.96 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1528, 1491, 1246, 1177, 1071, 1036, 1007, 833, 814.
(3) 4- [1 - (4 -ブロモフエニル) -5-メチル- 3-プロピル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエノール
卜 (4-ブロモフエニル） -2- (4-メトキシフエニル） -5-メチル -3-プ口ピル - 1H -ピロールから、 実施例 23の （3) と同様にして、 4-[1- (4-ブロモフエ二 ル) -5 -メチル -3-プロピル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノ一ルを油状物として 合成した。 収率： 71.7%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.92 (3Η, i, J = 7.2 Hz), 1.52-1.64 (2H, m)， 2.12 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.79 (1H, s)， 6.00 (1H, s), 6.66 (2H, d J =8.4 Hz), 6.87-6.94 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ;3420, 1530, 1491, 1Z62, 835, 822.
( ) (2R) -2- {4- [卜（4 -ブロモフエニル) -5 -メチル _3 -プロピル - 1H -ピロ一 ル-2-ィル]フエノキシ } - 3-フェエルマ。ロパン酸 ェチル
4- [1 -（4 -ブロモフエニル) -5 -メチル -3 -プロピル - 1H -ピロール- 2-ィル]フ ェノールから、 実施例 23の （4) と同様にして、 （2R)- 2- {4-[1_(4 -ブロモ フエニル) -5-メチル- 3 -プロピル- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェ エルプロパン酸 ェチルを油状物として合成した。 収率： 64.
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.4 Hz) , 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47- 1.62 (2H, m)， 2.10 (3H, s), 2.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.19-3.23 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.70-4.77 (lH, m), 5.98 (1H, s), 6.66 . (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85-6.91 (4H, m), 7.26-7.31 (5H, i), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1755, 1732, 1526, 1493, 1236, 1181, 1071, 833, 700. [a]D 247.64° (c 0.845, クロ口ホルム）
実施例 28
(2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -5-メチル -3-プロピル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸
実施例 27で得た（2R) -2-{4- [I - (4-ブロモフエニル) -5-メチル -3-プロピ ル -1H -ピロール- 2-ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 24と同様にして、 （2R)-2- {4-[1-(4-ブロモフエ二ル)- 5-メチル -3 -プ ' 口ピル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプ口パン酸を油状物と して合成した。 収率： 93.1% ·
'H-NMR (CDC13) <5； 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51-1.63 (2Η， πι), 2.10 (3H, s)， 2.38 (3H， t, J = 7.4 Hz), 3.25 (2H, d， J = 6.6 Hz), 4.80 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 5.98 (1H， s)， 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.28 (5H, m), 7.37 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm-1 ； 3065, 1728, 1526, 1491, 1236, 1179, 1071, 833, 735, 700. [a]D 21 一 8.44° (c 1.25, クロ口ホルム）
実施例 29 .
(2R)- 2-{4-[1- (4-ブロモフエ二ル)- 5-メチル - 3-フエニル -1H-ピロ一ル -2-ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1- (4 -メトキシフエ二ル)- 2-フエニル- 1， 4-ペンタンジオン ベンザールアセトンから、 実施例 23の （1) と同様にして、 卜 (4-メトキ シフエ二ル）- 2-フエニル- 1,4-ペンタンジオンを油状物として合成した。 収 率： 16.6%
■H-NMR (CDC13) 6； 2.19 (3H, s )， 2.73 (1H, dd, J = 4.4, 17.4 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.2, 17.4 Hz), 3.81 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J = 4. , 10.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.28 (5H, m)， 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cur1 ;1715, 1672, 1601， 1574, 1510, 1248, 1169, 1028, 842, 702.
(2) 1- (4-ブロモフエニル) -2-(4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -3-フエ二 ル- 1H-ピロ一ル
1 -（4-メトキシフエ二ル)- 2-フエニル- 1,4-ペンタンジオンから、 実施例 2 3の （2) と同様にして、 1- (4-ブロモフエ二ル)- 2-(4-メトキシフエニル) - 5 -メチル -3-フエニル- 1H-ピロ一ルを固体として合成した。 収率： 56.6% ー丽 R (CDC13) δ； 2.15 (3Η, s), 3.75 (3H, s), 6.29 (1H, s)， 6.97 (2H, d J = 8.6 Hz), 6.89-6.99 (4H, m), 7.08-7.26 (5H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm"1 ;1508, 1491, 1298, 1177, 1034, 833, 762.
元素分析値 C24H2。N0Brとして
計算値： C, 82.91; H, 4.82; N, 3.35.
実験値： C, 69.15; H, 4.97; N, 3.20..
(3) 4- [卜(4-プロモフエ二ル)- 5-メチル -3-フエニル -1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノール
1 -（4-ブロモフエニル) -2- (4-メトキシフエニル) -5-メチル -3-フエ二ル- 1H -ピロ一ルから、 実施例 23の （3) と同様にして、 4- [卜（4-ブロモフエ二 ル )-5 -メチル -3-フエニル- 1H-ピロ一ル -2-ィル]フエノ一ルを固体として合 成した。 収率： 83.1
'H-NMR (CDC13) δ； 2.15 (3Η, s)， 4.76 (1H, bs), 6.28 (1H, s), 6.60 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d J =8.8 Hz), 6.96 (2H， d J =8.8 Hz), 7.10 -7.26 (5H, m)， 7.42 (2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3281； 1534, 1508, 1491, 1370, 1260, 1171, 1005, 835, 762， 698.
元素分析値 C23Hl8N0Br 0.6H20として
計算値： C， 66.55; H， 4.66; N， 3.37.
実験値： C, 66.43; H, 4.37; N, 3.17.
( 4 ) (2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフエニル) - 5 -メチル- 3-フエエル- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4-ブロモフエニル） -5-メチル -3-フエニル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フ . エノ一ルから、 実施例 23の （4) と同様にして、 （2R)-2- {4- [1- (4-ブロモ フエニル） -5-メチル -3-フエニル- 1H -ピ口一ル- 2 -ィル]フエノキシ }- 3 -フェ ニルプロパン酸 ェチルを油状物として合成した。 収率： 37.1¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.11 (3Η, t, J = 7.4 Hz) , 2.13 (3H, s)， 3.18-3.22 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 6.26 (1H, s)， 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 — 7.30 (10H, m), 7.40 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cnf'； 1755, 1732, 1532, 1508, 1491, 1281, 1236, 1181, 1071, 1030, 1007, 843, 762, 700.
[a]D 25 8.30° (c 0.615, クロ口ホルム）
実施例 30
(2R)- 2-{4- [1- (4-ブロモフエニル )- 5_メチル - 3-フエニル- 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 実施例 29で得た（2R)- 2- {4'- [1- (4-プロモフエエル)- 5-メチル - 3-フエ二 ル- 1H-ピ口ール -2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 24と同様にして、 (2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -5 -メチル- 3 -フ ェニル- 1H-ピ口一ル -2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸を油状物と して合成した。 収率： 88.8%
—NMR (CDC13) δ； 2.13 (3Η, s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.79 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.26 (1H， s), 6.60 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.06-7.27 (10H, m)， 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
IR (KBr) cm—1 ； 3063, 1728, 1508, 1491, 1236, 909, 841, 762, 733, 698. [a]D 25一 17.2° (c 1.08, クロ口ホルム）
実施例 31
(2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフエニル） -5-メチル - 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノキ シ}- 3- (1H-ィンドール- 3-ィル）プロパン酸 ェチル
(1) 2 -ヒドロキシ- 3-(1Η-インドール- 3-ィル）プロパン酸 ェチル
2 -ヒドロキシ- 3- (1H-インド一ルー 3-イリレ）プロパン酸 (l.OOg, 4.87mmol) と p -トルエンスルホン酸 一水和物 （180 mg， 0.944腿 ol) の エタノール溶 液 （50ml) を 12 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。残さを シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1) で精製 し、 目的物を固体として単離した。 l.OO g (収率： 87.7 )
Ή-NMR (CDC13) 6； 1.23 (3H， t, J - 7.2 Hz), 2.80 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.13-3.35 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 7.07-7.26 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, bs),
IR (KBr) cm一' ； 3341, 1726, 1281, 1215, 1096, 1026, 741.
( 2 ) (2R) -2 - {4- [卜 (4 -ブロモフェニル) -5-メチル- 1H -ピロール- 2-ィル] フエノキシ } -3- (1H -ィンド一ル- 3 -ィル）プロパン酸 ェチル
4 - [卜（4-ブロモフエニル） - 5-メチル - 1H-ピ口ール -2-ィル]フエノール (400 mg, 1.22 minol), 2 -ヒドロキシ- 3- (1H -インドール- 3 -ィル）プロパン酸 ェチル（424 mg, 1.82腿01), トリフエニルホスフィン （477 mg， 1.82醒 ol) の トルエン溶液 （4 ml) に Ι,Γ- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン （459 mg, 1.82 mmol) を室温で加えた。 得られる混合液を、 室温で 1 時間、 80 °C で 4時間撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を分離し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製し、 目 的物を油状物として単離した。 124 mg (収率： 18.7%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.12 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.79 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.04 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.10-7.42 (4H， m), 7.45 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.67 (1H， d, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H， bs). IR (KBr) cm"1 ;3411, 1738, 1524, 1489, 1233, 1184, 1071, 835, 743. 実施例 32
(2R) - 2 - {4 - [卜 (4 -ブロモフエニル )- 5_メチル - 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキ シ }- 3- (1H-ィンドール- 3-ィル）プロパン酸
実施例 31で得た（2R) -2- {4- [1 - (4-ブロモフエニル) -5-メチル- 1 H-ピロ一 ル -2-ィル]フエノキシ }- 3- (1H-ィンドール- 3-ィル）プロパン酸 ェチル (124 mg, 0.228 mmol) の THF (2 ml)—メタノール （1 ml) 混合溶液に IN 水酸化カリウム水溶液 (0.685 ml, 0.685醒 ol) を加えた。 得られる混合液を、 室温で 1 時間撹拌した後、 1 N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を合わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して、 目的物を固体として得た。 80.6 mg (68.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.10 (3Η, s), 3.41 (2H, d， J = 6.2 Hz), 4.85 (1H， t， J = 6.2 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6. 4 (1H, d, J - 3. Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90-7.35 (8H, m), 7.45 (2H， d, J = 8.4 Hz)， 7.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.97 (1H, bs).
IR (KBr) cm"1 ； 3416, 3056, 1725, 1522, 1489, 1231, 1071, 909, 833, 737. 実施例 33 (2R) -2- {4- [卜（4 -ブロモフェニル) -5-プロピル- 1H-ピ口—ル- 2 -ィル]フエノ キシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1- (4-メトキシフエ二ル)- 1,4-ヘプ夕ンジオン
1 -へキセン- 3-オンから、 実施例 19の （1) と同様にして、 1- (4-メトキ シフエエル) -1，4-ヘプタンジオンを油状物として合成した。 収率： 20.2% Ή-NMR (CDC13) δ； 0.94 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.59-1.71 (2H, m), 2.52 (2H, t， J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.24 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1713, 1678, 1601， 1510, 1260, 1171, 1026, 833.
(2) 1- (4-ブロモフエ二ル)- 2- (4-メトキシフエニル) -5-プロピル- 1H -ピ ロール
卜 (4 -メトキシフエ二ル)- 1， 4-ヘプタンジオンから、 実施例 19の （2) と 同様にして、 1_ (4-ブロモフエニル) -2- (4-メトキシフエ二ル) -5-プロピル- IH-ピロールを固体として合成した。 収率： 74.1%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.58 (2H, m)， 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.75 (3H, s), 6.08 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.27 (1H, d J =3.2 Hz), 6.71 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.92-7.06 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;1522, 1489, 1248, 1034, 833, 766.
(3) 4- [卜（4 -ブロモフエニル）-5-プロピル - 1H-ピロ一ル- 2-イリレ]フエノ ール
1 -（4-ブロモフエ二ル）- 2- (4 -メトキシフエ二ル）- 5-プロピル- 1H-ピロール から、 実施例 19の （3) と同様にして、 4-[1-(4-ブロモフエニル） - 5 -プロ ピル- 1H-ピロ一ル -2-ィル]フエノールを固体として合成した。 収率： 88.0% Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.59 (2H， m), 2.40 (2H, t， J-= 8.0 Hz), 4.60 (1H, s), 6.08 (1H, d, J =3.4 Hz)， 6.26 (1H, d J =3.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8· 4 Hz).
IR (KBr) cm"1 ;3376， 1522, 1489, 1260, 1173, 833, 770, 733； (4) (2R) - 2- - [卜（4-ブロモフエ二ル)- 5-プロピル - m-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [1- (4-ブロモフェニル) -5-プロピル - 1H_ピ口一ル -2 -ィル]フエノ一ルか ら、 実施例 1 9の （4) と同様にして、 （2R)-2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) - 5-プロピル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチ ルを固体として合成した。 収率： 23.4%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45- 1.55 (2H, m)， 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.18-3.22 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz)， 4.68-4.74 (1H, m) , 6.06 (1H, d， J = 3.8 Hz) , 6.25 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6.89 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.28 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 1753， 1732, 1520, 1489, 1238, 1182, 1071, 835, 766, 735. [a]D 2217.0° (c 0.645, クロ口ホルム）
実施例 34
(2R) -2- {4- [1 - (4 -ブロモフエニル) - 5 -プロピル - 1H-ピ口一ル -2 -ィル]フエノ キシ }- 3-フヱニルプロパン酸
実施例 3 3で得た (2R) -2- {4- [1- (4 -ブロモフェニル) -5-プロピル- 1H-ピ口 ール -2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 20 と同様にして、 （2R)-2_{4-[l- (4 -プロモフエ二ル)- 5-プロピル- 1H-ピロ一ル -2-ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸を固体として合成した。 収率：
93.2% ' ■
Ή-NMR (CDC13) (5 ; 0.88 (3H， t, J = 6.2 Hz), 1.45- 1.56 (2H， m), 2.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.79 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.91 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.28 (5H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 2957, 1726, 1520, 1489, 1236, 1071, 833, 768.
[a] D 22 一 2.76° (c 1.07, クロ口ホルム）
実施例 3 5 (2 ) -2- [4- (1-フェニル -1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェニルプロ パン酸 ェチル
(1) 2- (4-メトキシフエ二ル)-卜フエニル- 1H-ピロール
3-(5, 5 -ジメチル- 1, 3 -ジォキサン- 2-ィル) - 1-(4 -メトキシフエ二ル)- 1 -プ ロパノン （2.00 g， 7.19醒01), ァニリン （0.655 ml, 7.19廳 ol)， p-トルェ ンスルホン酸一水和物 （103 mg, 0.543 mmol) の トルエン溶液 （100 ml) を 48 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製し、 目的物を 固体として単离笛した。 1.17 g (収率： 65.4 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.76 (3Η, s)， 6.34-6.36 (2H， m), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, t， J = 2.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.32 (5H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1597, 1498, 1464, 1246, 1177, 1034, 833, 764, 714, 698.
(2) 4 -（1 -フェニル -m-ピ口一ル -2-ィル）フエノ一ル
2 -（4 -メトキシフエ二ル） -卜フエニル- 1H -ピロール (l.OOg, 4.02醒01)の 塩化メチレン溶液 （30 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （1.52 ml, 16.1 mmol) を加えた。 得られる混合液を、 0 °C で 0.5 時間， 室温で 0.5 時間撹拌した 後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせて、 飽和重曹水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 : 1) で精製 し、 目的物を固体として単離した。 880 mg (収率： 93.0%)
Ή-NMR (DMS0-d 6) δ； 4.89 (1H, s)， 6.34 (2H, d， J = 2.2 Hz), 6.67 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d J = 2.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.36 (3H， m) .
I R (KBr) cm"1 ； 3364, 1597, 1500， 1464, 1258, 1219, 1171, 835， 764, 716, 698.
( 3 ) (2R) -2- [4- (1 -フエニル -1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フエ二 ルプロパン酸 ェチル - 4- α -フエニル -1H-ピロール- 2 -イリレ）フエノール (750 mg, 3.19 mrnol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3_フエニルプロパン酸 ェチル （930 mg, 4.79 匪 ol), ト リフエニルホスフィン （1.26.g， 4.79 Miol)のトルエン溶液 （5 ml) にジェ チル ァゾジカルボン酸 （40%, 2.08 g, 4.79 腿01) を加えた。 得られる混 合液を 80 °C で 12 日き間撹拌下後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1)で精製し、 目的 物を固体として得た。 590 rag- (収率： 45.0%)
'H-NMR (CDC1 3) 6 ; 1.11 (3H, t， J = 7.2 Hz), 3.18-3.22 (2Η， ι), 4.11 (2H, q, J - 7.2 Hz), 4.69-4.76 (1H, m)， 6.29-6.33 (2H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, t， J = 2.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.08 -7.31 (10H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1755, 1732, 1597, 1549, 1504, 1464, 1454, 1285, 1238, 1181, 1084, 1034, 833, 766, 700. '
[a] D 25 15.7° (c 0.810, クロ口ホルム）
実施例 3 6
(2R) -2- [4- (1 -フエニル- 1H -ピ口一ル -2-ィル）フエノキシ] -3 -フエニルプロ パン酸
実施例 3 5で得た（2R) -2- [4- (1-フエニル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル）フエノキ シ]- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （400 mg, 0.973 腿 ol) の THF (4 ml) - メタノール I (2 ml) 混合溶液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.584 ml, 2.92mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希 釈し、 1 N塩酸で中和した後、 有機層を分離した。 有機層を、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状物とし て得た。 299 mg (収率： 80.2%)
'Η -丽 R (CDC13) δ； 3.25 (2Η, d， J = 6.6 Hz), 4.79 (1H， ί, J = 6.6 Hz), 6.33 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.90 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.00 (2H， d, J - 8.8 Hz), 7.10-7.30 (10H, m).
IR (KBr) cm"1 ;3063, 1726, 1499, 1236, 1179, 1084, 833, 700.
[a] D 26 -0.982° (c 0.855, クロ口ホルム） 実施例 37
(2R) -2 - {4- [卜 (4-メチルフエ:^ル) -1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フエノキシ} -3-フ ェニルプロパン酸 ェチル
(1) 2 - (4 -メトキシフエニル) -卜 (4 -メチルフエ二ル)- ίΗ-ピロール P-トルイジンから、 実施例 35の （1) と同様にして、 2- (4-メトキシフエ 二ル)- 1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ピロ一ルを固体として合成した。 860 mg (収 率： 60.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.35 (3Η, s)， 3.77 (3H, s)， 6.33-6.34 (2H， m), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.90 (1H, m)， 7.02-7.14 (6H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1516, 1506, 1462, 1246, 1175, 1032, 824, 712, 559. 元素分析値 C1SH17N0として
計算値： C, 82.85; H， 6.51; , 5.32.
実験値： C， 81.98; H, 6.30; N, 5.25.
(2) 4- [1 -（4 -メチルフエニル) -1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フエノ一ル
2 -（4 -メトキシフエニル) -卜（4-メチルフエ二ゾレ) -m -ピロールから、実施例 35の (2) と同様にして、 4 - [卜 (4-メチルフエニル) -1H-ピロール- 2-ィル] フエノ ルを固体として合成した。 525 mg (収率： 72.8%)
-蘭 R (CDC13) δ； 2.35 (3Η, s)， 4.64 (1H， s)， 6.33 (2H, d J = 1.8 Hz), 6.67 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.99-7.13 (6H, m) . I R (KBr) cur1 ； 3377, 1516, 1507, 1464, 1339, 1258, 1173, 835, 825, 715. ( 3 ) (2R) -2- {4-[1- (4-メチルフェニル) -1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキ シ} -3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [1- (4-メチルフェニル) -1H-ピロール - 2-ィル]フエノールから、実施例 3 5の （3) と同様にして、 （2R)- 2- {4- [1- (4-メチルフエ二ル)- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチルを固体として合成した。 収率： 21.0%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1,15 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.34 (3H， s)， 3.20-3.23 (2H， ni)， 4.15 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.71-4.77 (1H, m)， 6.31 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.68 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.86 (1H， t, J = 2.2 Hz), 6.97-7.11 (6H， m), 7.11-7.28 (5H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1516, 1505, 1238, 1184, 1086, 1032, 826, 714, 700.
[a]D 23 16.8。 (c 0.545, クロ口ホルム）
実施例 38
(2R)-2 - {4_[1- (4-メチルフエニル) - 1Η-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3 -フ · ェニルプロパン酸
実施例 37で得た 2R) -2- {4- [1- (4-メチルフエニル) -1H-ピロ一ル- 2-ィ ル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 36と同様にし て、 （2R)- 2- {4- [卜 (4-メチルフエ二ル)- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }-3- フエニルプロパン酸を油状物として合成した。 収率： 97.7%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.34 (2H， s), 3.25 (2H, d， J = 5.8 Hz), 4.79 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.33 (2H, t, J = 2.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.87
(1H, t, J = 2.6 Hz), 6.99-7.12 (6H, m), 7.22-7.31 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3032, 1726, 1516, 1504, 1235, 1179, 1084, 824, 716, 700.
[a]D 23 0.742° (c 2.32, クロ口ホルム）
実施例 39
(2R) -2- {4- [卜 (4-クロ口フエニル) -1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フエノキシ} -3-フ ェニルプロパン酸 ェチル
(1) 1-(4-クロ口フエニル) -2 -（4 -メトキシフエエル) -1H -ピロ一ル
P-クロロア二リンから、 実施例 35の （1) と同様にして、 卜（4 -クロロフ ェニル )-2- (4-メトキシフエ二ル)- 1H-ピロールを固体として合成した。 収 率： 50.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.78 (3Η, s)， 6.35 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6.78 (2H, d， J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, t, J - 2.4 Hz), 7.03-7.11 (4H， m), 7.28 (2H, d, J = 9.4 Hz).
IR (KBr) cm一1 ； 1495, 1248, 1032, 833, 712.
元素分析値 C17H14N0C1として
計算値： C, 71.96; H, 4.97; N, 4.94. 実験値： C， 71.96; H, 5.07; N, 4.87.
(2) 4-D- (4-クロロフエニル) -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノ一ル
1 -（4-クロ口フエニル) -2- (4-メトキシフエニル) -1H-ピロールから、実施例 35の （2) と同様にして、 4- [1_(4-クロ口フエ二ル)- 1H-ピロール- 2-ィル] フエノールを固体として合成した。 収率： 69.9%
-匪 R (CDC13) δ； 4.68 (1H， s)， 6.33 (2H, d J = 2.2 Hz), 6.70 (2H, d J = 8.8 Hz)， 6.87 (1H， t， J = 2.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (2H, d， J = 9.2 Hz) .
I ( Br) cur1 ； 3179, 1495, 1240, 826, 729.
( 3 ) (2R) -2- {4- [1- (4-ク口口フエニル) -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキ シ} - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-クロ口フエニル) -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノ一ルから、実施例 3 5の （3) と同様にして、 （2R)- 2- {4- [卜 (4-クロ口フエ二ル)- 1H-ピロール- 2 -ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチルを固体として合成した。 収率： 37.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.16 (3Η, t， J - 7.4 Hz), 3.20-3.24 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.71-4.78 (1H, m)， 6:33 (2H, t, J = 2.6 Hz), 6.70 (2H, d， J - 9.2 Hz), 6.86 (1H, t， J = 2.6 Hz), 6.96-7.09 (4H, m), 7.24- 7.29 (7H, m).
IR (KBr) cm一' ； 1753, 1732, 1495, 1238, 1184, 1092, 833, 700.
[a],24 18.8° (c 0.675, クロ口ホルム）
実施例 40
(2R) -2- {4 - [卜 (4-クロ口フエニル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フ ェニルプロパン酸
実施例 39で得た（2R) -2- {4- [1- (4-クロ口フエ二ル)- 1H-ピ口ール- 2-ィ リレ]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 36と同様にし て (2R) -2- {4- [1- (4-ク口口フエニル) -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3 - フエニルプロパン酸を油状物として合成した。 収率： 92.6%
Ή-NMR (CDCL) δ； 3.26 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.33 (2H， t, J = 2.2 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.96-7.09 (4H, m), 7.23-7.31 (7H, m).
IR (KBr) cr1 ； 3029, 1732, 1495, 1236, 1092, 833, 715.
[Q!]D 23 6.97° (c 3.92, クロ口ホルム）
実施例 41
(2R) -2- {4_ [1 - (4-トリフルォロメチルフェニル) -1H -ピロール- 2-ィル]フェ ノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
( 1 ) 卜 (4-メトキシフエ二ル)- 2- (4-トリフルォロメチルフエ二ル)- 1H-ピ ロール
4 -トリフルォロメチルァニリンから、 実施例 35の (1) と同様にして、 卜（4-メトキシフエニル) -2- (4-トリフルォロメチルフエ二ソレ） - 1H -ピロール を固体として合成した。 収率： 61.4%
Ή-NMR (CDClg) δ； 3.77 (3Η, s), 6.38 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.79 (2H,. d, J =8.8 Hz) , 6.93 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H， d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1615, 1508, 1325, 1248, 1171, 1127, 1109, 1069, 847, 835, 714.
元素分析値 ClsH14N0F3として
計算値： C, 68.13; H, 4.45; N, 4.41.
実験値： C, 68.26; H, 4.50; N, 4.27.
(2) 4- [卜（4-トリフルオロフェニルフエニル) -1H-ピロール- 2-ィル]フエ ノール
1 -（4-メトキシフエニル) -2 -（4 -トリフルォロメチルフ ニル) - 1H -ピロ一 ルから、 実施例 35の （2) と同様にして、 4-[1- (4-トリフルオロフェニル フエニル) -1H-ピロール- 2-ィル]フエノールを固体として合成した。 収率： 90.4¾
'Η -麵 R (CDC13) δ； 4.77 (1H, s), 6.37 (2H, d J = 2.6 Hz), 6.71 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.92-7.02 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) . I R (KBr) cm—' ； 3300, 1617, 1508, 1325, 1252, 1165, 1128, 1107, 1069, 849， 835, 718.
(3) (2R)-2-{4- [卜 (4-トリフルォロメチルフエ二ル)- 1H-ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4— [卜 (4—トリフルオロフェニルフエニル) - 1H -ピロ一ル— 2 -ィル]フエノー ルから、 実施例 3 5の （3) と同様にして、 （2R)-2- {4- [1- (4-トリフルォロ メチルフエ二ル)- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸 ェチルを固体として合成した。 収率： 36.0%
Ή-N R (CDC13) δ； 1.16 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.21-3.24 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 4.17-4.78 (1H, m), 6.35 (2H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92-7.00 (3H, m), 7.20-7.29 (7H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1615, 1506, 1325, 1167, 1127, 1069, 847, 700. [ ] D23 16.5° (c 0.705, クロ口ホルム）
実施例 42
(2R) -2-{4- [1 - (4-トリフルォロメチルフエニル) - 1H-ピロール- 2-ィル]フェ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸
実施例 41で得た（2R) -2- {4-[1- (4-トリフルォロメチルフェニル) - 1H-ピ ロール- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 3
6と同様として (2R) -2- {4- [1-(4-卜リフルォロメチルフエニル) - 1H-ピロ一 ル -2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸を油状物として合成した。 収 率： 90.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 3.25-3.28 (2Η, m), 4.79-4.85 (1H， m), 6.35 (2H, d， J - 2.6 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H， t, J = 2.6 Hz), 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.32 (7H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 3029, 1728, 1507, 1325, 1238, 1169， 1127, 1069, 847, 700. [ ] D 21 .97° (c 4.67, クロ口ホルム）
実施例 43
(2R) - 2 - {4 - [1 -（4 -ク口口フエニル) -5-メチル -1H-ピ口—ル -2-ィル]フエノキ シ} -3-フエニルプロパン酸 ェチル (1) 卜 (4-クロ口フェ^ル)-卜 (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ ール
p -クロロア二リンから、 実施例 5の （2) と同様にして、 卜 (4-クロ口フエ 二ル)- 1- (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ一ルを固体として合成し た。 収率： 45.0¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.12 (3Η, s), 3.75 (3H, s)， 6.07 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.25 (1H, d， J = 3.2 Hz)， 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d， J = 8.8 Hz),.
IR (KBr) cm—1 ； 1526, 1493, 1246, 1179, 1092, 1034, 835， 766.
(2) 4- [卜（4 -クロ口フエニル) -5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィル]フエノー ル
卜 (4 -クロ口フエニル) -卜（4-メトキシフエ二ル）- 5 -メチル -1H -ピロ一ルか ら、 実施例 5の （3) と同様にして 4- [1- (4-クロ口フエ二ル)- 5-メチル -1H - ピロール- 2-ィル]フエノールを固体として合成した。 収率： 93.5%
'H-N R (CDC13) δ； 2.12 (3Η, s), 4.78 (1H, s)， 6.06 (1H, d J = 3.4 Hz), 6.24 (1H, d J = 3.4 Hz), 6.63 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J - 8.4 Hz).
I R (KBr) cm"1 ； 3335, 1526, 1493, 1393, 1264, 1092, 835, 768.
( 3 ) (2R) -2- {4- [卜（4 -クロ口フエニル） -5 -メチル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1 - (4-クロ口フエニル) -5-メチル 1H -ピ口一ル- 2 -ィル]フエノールから、 実施例 5の (4) と同様にして、 （2R)- 2_{4- [1- (4-クロ口フエ二ル)- 5-メチ ル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルを固体 として合成した。 収率： 14.8
'H-NMR (CDC13) 3; 1.15 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.11 (3H, s)， 3.18-3.22 (2H， m)， 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68-4.74 (1H， m), 6.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1755, 1732, 1524, 1495, 1238, 1184, 1092, 837, 764, 700. [ K]d Z3 18.1° (c 0.525, クロ口ホルム）
実施例 44
(2R) -2- {4- [1- (4 -ク口口フエニル) - 5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸
実施例 43で得た（2R)- 2_{4-[1- (4-クロ口フエニル )- 5_メチル -1H-ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 6と同 様にして、 （2R)- 2- {4- [卜 (4-クロ口フエニル) -5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルを油状物として合成した。収 率： 89.7%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.11 (3Η, s)， 3.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, i, J = 5.4 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.23 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.64 (2H, d， J - 8.8 Hz)， 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.04 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 7.26-7.33 (7H， m).
IR (KBr) cm—1 ； 3130, 1719, 1522, 1493, 1238, 1092, 910， 837, 735, 700. 実施例 45
(2R) -2- {4- [5-メチル-ト (4-トリフルォロメチルフェニル） -1H-ピ口—ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3_フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-メトキシフエニル) -5-メチル -1- (4-トリフルォロメチルフエ二 ル） -1H-ピロ一ル
4-トリフルォロメチルァ二リンから、 実施例 5の （2) と同様にして、 2 - (4 -メトキシフエ二ル) -5-メチル- 1 - (4-トリフルォロメチルフエニル) - 1H -ピ ロールを固体として合成した。 収率： 38.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.15 (3Η, s), 3.75 (SH, s)， 6.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.27 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.71 (2H, d， J -8.8 Hz) , 6.95 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 1615； 1526, 1327, 1248, 1169, 1128, 1069, 1034, 851, 835, 768.
(2) 4 - [5 -メチル-卜（4 -トリフルォロメチルフエニル) -1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエノール 2- (4-メトキシフエニル) -5-メチル- 1- (4-トリフルォロメチルフェニル) - 1H -ピロ一ルから、 実施例 5の （3) と同様にして、 4- [5-メチル -1- (4-トリ フルォロメチルフエ二ル)- 1H-ピロ一ル -2-ィル]フエノールを固体として合 成した。 収率： 90.8¾
'H-NMR (CDC13) δ； 2.15 (3Η, s), 4.81 (1H, s), 6.09 (1H， d J = 3.2 Hz), 6.26 (1H, d J = 3.2 Hz), 6.63 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz).
I R (KBr) cm—1 ； 3306, 1615, 1526, 1327, 1169, 1128， 1069, 851, 839, 770. ( 3 ) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1_ (4-トリフルォロメチルフェニル） - 1H-ピロ —ル- 2 -ィル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [5-メチル -卜 (4-トリフルォ口メチルフエ二ル)- 1H-ピ口一ル -2-ィル]フ ェノールから、 実施例 5の (4) と同様にして、 (2R)- 2- {4 - [5-メチル-ト (4- トリフルォロメチルフェニル) -1H -ピロール- 2 -ィル]フエノキシ卜 3_フエ二 ルプロパン酸 ェチルを固体として合成した。 収率： 27.0%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.13 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m)， 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.67-4.74 (1H, m)， 6.08 (1H, d， J - 3.2 Hz), 6.24 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.27 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1738, 1524, 1327, 1238, 1169, 1127, 1069， 851. [a]D 22 14.6° (c 0.620, クロ口ホルム）
実施例 46
(2R)- 2- {4- [5-メチル -卜 (4-トリフルォロメチルフエ二ル)- IH-ピロール- 2- ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸
実施例 45で得た（2R)-2- - [5-メチル - 1- (4-トリフルォロメチルフエ二 ル) - 1H -ピロール- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 6と同様にして、 (2R) - 2 - {4 - [5 -メチル -1- (4 -トリフルォロメチルフエ 二ル）- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸を油状物と して合成した。 収率： 94.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.13 (3Η, s)， 3.22— 3.25 (2H, ID), 4.74-4.80 (1H, m)， 6.08 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.25 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.30 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm-1 ； 3030, 1726, 1524, 1327, 1238, 1169, 1128, 1069, 851, 768, 700.
実施例 47
(2R) -2- [4- α-ベンジル- 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェ ニルプロパン酸 ェチル
( 1 ) 1 -ベンジル- 2- (4-メトキシフエニル) -5-メチル- 1H-ピロ一ル ベンジルァミンから、 実施例 5の （2) と同様にして、 卜ベンジル- 2- (4 - メトキシフエニル) -5-メチル -1H-ピロ一ルを油状物として合成した。 収率： 64.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.13 (3Η, s), 3.78 (3H, s); 5.08 (2H, s)， 6.02 (1H, d， J = 3.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.16-7.34 (5H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1526, 1287, 1246, 1177, 1032, 837, 760, 731, 696.
(2) 4- (卜ベンジル- 5-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル）フエノ一ル
1 -べンジル -2- (4-メトキシフエ二ル)- 5 -メチル -1H-ピロールから、 実施例 5の （3) と同様にして、 4- (卜ベンジル -5-メチル -1H -ピロール- 2-ィル）フ エノーリレ
を油状物として合成した。 収率： 87.5%
'H-NMR (CDC13) δ； 2.13 (3Η, s), 4.95 (1H, s), 5.07 (2H， s), 6.01 (1H， d J = 3.2 Hz), 6.14 (1H， d J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.17-7.34 (3H, m) . I R (KBr) cm"1 ； 3367, 1526, 1481, 1400, 1262, 1229, 1173, 839, 760, 729, 696.
( 3 ) (2R) -2- [4 -（卜ベンジル- 5-メチル- 1H -ピロ一ル- 2 -ィル)フエノキ シ]- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 -（1-ベンジル- 5-メチル -m-ピロ一ル- 2 -イリ]/)フエノール (500 mg, 1.90 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （553 mg， 2.85 腿 oI)， トリフエニルホスフィン （748 mg， 2.85丽 ol)のトルエン溶液 （5ml) に 1, 1'- (ァゾジカルボニル）ジピペリジン （719 mg, 2.85画 ol) を加えた。 得られる混合液を、 室温で 0.5時間、 80 °C で 3 時間撹拌下後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =20 : 1)で精製し、 目的物を油状物として得た。 487 mg (収率： 58.3%) Ή-NMR (CDC13) ά； 1.17 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 2.11 (3H, s)， 3.20-3.24 (2H, m)， 4.15 (2H, q， J = 7.4 Hz), 4.71-4.77 (1H， m), 5.05 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.12 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.33 (8H, m). IR (KBr) cm"1 ； 1750, 1730, 1530, 1240, 1180, 1020, 840, 760, 740， 700. [a]D 24 15.1° (c 0.690, クロ口ホルム）
実施例 48
(2R) -2- [4- (1-ベンジル- 5-メチル- 1H -ピロー ]/- 2-ィル）フエノキシ] - 3-フエ ニルプロパン酸 ，
実施例 47で得た (2R) -2- [4- (1-ベンジル- 5-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル） フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 6と同様にして、 (2R) -2- [4- (1 -ベンジル- 5-メチル- 1H-ピ口一ル -2-ィル）フエノキシ] -3-フェ ニルプロパン酸を油状物として合成した。 収率： 92.5%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.11 (3Η, s)， 3.25 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.79 (1H， t, J = 7.0 Hz), 5.05 (2H, s)， 6.00 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.12 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.24-7.33 (8H, m), .
IR (KBr) cm"' ； 3031, 1728, 1524, 1238, 1181， 1082, 837， 758, 731， 698. [a]D 26 1.03° (c 1.04, クロ口ホルム）
実施例 49
(2S) -2- {4- [卜（4 -プロモフエニル) - 5 -メチル- 1H -ピ口一ル- 2 -ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (R)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (R)-フエ二ルァラニンから、 実施例 1の （7) と同様にして、 目的物を固 体として得た。 収率： 63.5%
'H-NM (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t, J = 7· 4 Hz), 2.77 (1Η， d, J = 6.2 Hz), 2.97 (1H, dd， J = 14， 6.6 Hz), 3.14 (1H， dd, J = 14, 4.4 Hz), 4.22 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.39-4.48 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m) .
IR (KBr) cm1； 3445, 2982, 1732, 1496, 1454, 1271, 1202, 1096, 1030, 747, 700.
[a]D 25 +21.2。 (c4.00, ベンゼン）
( 2 ) (2S) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) -5-メチル _1H-ピ口一ル- 2-ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸ェチル
4- [1-(4-ブロモフエ二ル）- 5 -メチル -1H -ピロール -2-ィル]フエノール（400 mg, 1.22匪 ol)， （R)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル （353 mg， 1.82醒 ol), トリフエニルホスフィン (477 g， 1.82丽 ol)のトルエン溶液 （4 ml) に 1,1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン （459 mg， 1.82 imol) を加え た。 得られる混合液を、 80 °C で 3時間撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈した。 得られる混合液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。残渣をシリ力ゲ>レ力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =30 : 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 286 mg (収率： 46.5%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.15 (3Η, t, J = 7.4 Hz) , 2.11 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.68-4.74 (1H， m), 6.04 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.28 (5H， m), 7.54 (2H, d, J - 8.4 Hz). '
IR (KBr) cm一1 ； 1753, 1736, 1524, 1489, 1238, 1184, 1071, 833, 700. [a]D 24 一 14.5° (c 0.770, クロ口ホルム）
実施例 50
(2S) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) - 5 -メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸
実施例 49で得た (2S) -2- {4- [1- (4-ブロモフエニル) - 5 -メチル- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ェチル (256 mg, 0.508腿 ol) (D THF (4 ml)—メタノール 1 (2 ml) '混合溶液に 1 N水酸化カリウム水溶液 (1.52 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で希 釈し、 1 N塩酸で中和した後、 有機層を分離した。 有機層を、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状物とし て得た。 230 mg (収率： 95.4%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.10 (3Η, s), 3.23 (2H, d， J = 6.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.05 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H， d, J = 8.8 Hz)， 6.97 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 7.27 (5H， bs), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR ( Br) cnf1 ； 1730, 1522, 1489, 1236, 1181, 1071, 833, 735, 700. [ ϋ 24 1.61° (c 1.70， クロ口ホルム）
実施例 5 1
(2R) -2- (4- {1- [2- (4-プロモフエニル)エタン- 1-ィル] -5-メチル- 1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ） - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 卜 [2- (4-プロモフエエル)ェチル ]-2- (4 -メトキシフエ二ル)- 5-メチ ル- 1H-ピロ一ル
1 - (4-メトキシぺニル)- 1,4-ペンタンジオン（3.20 g， 15.5 mol)、 2 -（4 -ブ ロモフエニル） Xチルァミン （3.74 g, 18.7匪 ol)、 p-トルエンスルホン酸一 水和物の （i50 mg, 0.871 誦 ol) のトルエン （100 ml)溶液を 20時間加熱還 流した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 ： υで精製し、 目的物を 油状物として得た。
3.93 g (収率： 68.0%)
'H-NMR (CDC13) δ ； 2.21 (3Η, s), 2.67 (2H, t, J = 7· 6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.72 (2H, d， J = 8.2 Hz), 6.91 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (2H， d, 8.2 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1526, 1487, 1285, 1246, 1175, 1036, 1011, 837, 760. (2) 4- [l-[2- (4-ブロモフエニル）エタン-卜ィル] - 5-メチル - 1H -ピロ一ル - 2-ィル]フエソール
1-[2- (4-ブロモフエニル)ェチル] -2- (4-メトキシフエ二ル) -5-メチル - 1H - ピロ一ル（3.46 g, 9.34讓01) の塩化メチレン溶液 (40 ml) に 0 。C で三臭 化ホウ素 （9.35 g, 37.3 mmol) を加えた。 0 °C で 1 時間撹拌した後、 反応 液を氷水に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和重層水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムク'口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 目的物を固体として得た。 3.33 g (収率： 100%)
Ή-NMR (CDC13) <5； 2.21 (3H, s)， 2.67 (2Η， ί， J = 7.6 Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.01 (1H, d J = 3.8 Hz), 6.72 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz).
I R (KBr) cm"1 ； 3378, 2922, 1524, 1487, 1399, 1308, 1264, 1171, 1073, 1011, 912, 837.
( 3 ) (2R) -2- (4-{l- [2- (4 -ブロモフエニル）エタン- 1-ィル] -5 -メチル - 1H- ピ口一ル- 2 -ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [1-L2- (4-ブ口モフエニル）エタン-卜ィル] -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィ ル]フエノール （3.00 g, 8.42 匪 ol)， （S)-2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパ ン酸ェチル （1.96 g, 10.1 mmol), トリフエニルホスフィン （2.65 g, 10.1 誦 ol)のトルエン溶液 （30ml) にジェチル ァゾジカルボン酸 （l,76g, 10.1 mmol) を加え、 20 時間加熱還流した。 不溶物をろ過した後、 ろ液を酢酸ェチ ルで希釈した。 得られる混合液を、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =8: 1)で精製し、目的物を油状物として得た。 2.40 g (収 率： 54.0¾)
'Η -圈 R (CDC13) δ； 1.21 (3Η, t, J = 7. Hz) , 2.20 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27 (2H, d， J - 7.0 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H， q, J = 7.4Hz)， 4.82 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.40 (7H, m).
実施例 52
(2R) -2- (4- {1-[2- (4-ブロモフエニル）エタン-卜ィル] -5-メチル- 1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸
実施例 51で得た（2R) -2- (4- { 1 - [2- (4-ブロモフエニル〉ェタン- 1 -ィル] - 5 -メチル- 1H-ピ口一ル -2-ィル}フエノキシ） _3 -フェニルプ口パン酸 ェチル (2.40 g, 4.51 mmol) の THF (10 ml)—エタノール 1 (40 ml) 混合溶液に 5 N 水酸化ナリウム水溶液 （6.00 ml, 30.0顧 ol) を加え、 50 で 2 時間撹拌 した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を合 わせて、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 を油状物として得た。 2.01 g (収率： 89.0%)
Ή-N R (CDC13) δ； 2.20 (3Η, s)， 2.63 (2H, t， J - 7.2 Hz), 3.32 (2H, d, J = 7.0 Hz)， 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.89 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.90 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.97 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 6.64 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.20-7.40 (7H, m). IR (KBr) cm—1； 3031, 2932, 1725, 1524, 1487, 1402, 1233, 1073, 1013, 910, 735.
実施例 53 '
(2R) -2- {4- [H3-フエノキシベンジル) - 5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フェ ノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -卜（3-フエノキシベンジル) -1H- ピロ一ル
1- (4 -メトキシぺニル) -1,4-ペン夕ンジオン（2.62 g, 12.7 mol), 3-フエノ キシベンジルァミン塩酸塩 （3.59 g, 15.2 mmol), p-トルエンスルホン酸一 水和物 (120 mg, 0.697 mmol) のトルエン (100 ml)溶液を 20 時間加熱還流し た。 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1)で精製し、 目的物を結晶 として得た。 .57 g (収率： 55.0%)
融点： 100-101
Ή-NMR (CDC13) (5； 2.15 (3H, s)， 3.79 (3H, s)， 5.04 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.55-6.65 (2H， m)， 6.75- 6.90 (3H, m)， 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.40 (6H， m).
IR (KBr) cm—1； 1613, 1584, 1526, 1487, 1443, 1287, 1248, 1211, 1179, 1034. 元素分析値 C25 N02として
計算値： C, 81.27; H, 6.27; N, 3.79.
実験値： C， 81.28; H, 6.46; N, 3.71.
(2) 4- [1- (3-フエノキシベンジル) -5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フエ ノール
2-(4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -卜（3-フエノキシベンジル) -1H -ピロ一 ルから、 実施例 51の (2) と同様にして、 4-[1- (3-フエノキシベンジル) - 5 -メチル -1H -ピロール- 2-ィル]フエノールを油状物として得た。 収率： 100% Ή-NMR (CDC13) δ 2.15 (3Η, s), 5.03 (2H, s), 4.95 (1H， s), 5.99 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.10 (lH, d J = 3.2 Hz), 6.61 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.76 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.80-6.90 (1H, m)， 6.90-7.00 (2H, m), 7.0-7.20 (3H, m)， 7.20-7.40 (3H, m) .
I R (KBr) cm—1 ； 3412, 1613, 1584, 1526, 1487, 1445, 1250, 1211, 839, 760. (3) (2R) - 2- {4 - [卜(3-フエノキシベンジル) - 5-メチル - 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1 -（3-フエノキシベンジル) -5-メチル- 1H -ピロ一ル -2 -ィル]フエノール から、 実施例 5 1の （3) と同様にして、 （2R)- 2- {4- [卜（3-フエノ.キシベン ジル) - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキシ} -3-フエニルプ口パン酸 ェチルを油状物として得た。 収率： 66.0%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.17 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s)， 3.21-3.25
(2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72-4.79 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.97
(1H， d，J = 3.4 Hz), 6.08 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.57-7.36 (18H, m).. 実施例 54 (2R) -2- {4- [1- (3-フ ノキシベンジル） -5-メチル -1H -ピ口—ル- 2 -ィル]フェ ノキシ }-3_フエニルプロパン酸
実施例 53で得た（2R) -2- {4- [1- (3 -フエノキシベンジル) - 5 -メチル - 1H -ピ ロール一 2一ィル]フエノキシ }— 3—フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 5 2と同様にして、 （2R)- 2- {4-[1- (3 -フエノキシベンジル) - 5-メチル - 1H-ピロ —ル -2-ィル]フ ノキシ} -3-フェニルプ口パン酸を油状物として得た。 収 率： 80.0% '
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.12 (3Η, s)， 3.20-3.30 (2H, m), 4.70-4.90 (1H， m), 4.97 (2H, s)， 5.90-6.00 (1H, m)， 6.00-6.10 (1H, m), 6.50-6.65 (2H, m), 6.70-6.90 (3H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.00-7.20. (3H, m), 7.20 -7.40 (8H, m).
IR (KBr) cm—1； 3034, 2932, 1726, 1584, 1524, 1487, 1445, 1244； 1084, 909, 758.
実施例 55
(2R) -2 - [4- (1-ドデシル- 5-メチル- 1H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3-フエ ニルプロパン酸 ェチル
(1) 1 -ドデシル- 2- (4 -メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ一ル
1-(4-メトキシフエ二ル）- 1,4-ペンタンジオン（3.00 g, 14.5 mol), ドデシ ルァミン （3.24g, 17.5匪 ol)、 p-トルエンスルホン酸 （150mg， 0.871 mmol) のトルエン溶液（100 ml)をディーン スタークの装置を用いて、 10 時間加熱 還流した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1)で精製し、 目的物 を油状物として得た。
4.01 g (収率： 78 ¾)
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) d; 0.88 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.05-1.40 (18H, m)， 1.40-1.60 (2H, i), 2.30 (3H, s), 3.80 (2H, t， J = 8.0 Hz), 3.84 (3H， s), 5.92 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.02 (1H, d, J - 3.2 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 2926, 2853, 1613, 1526, 1466, 1246, 1175, 1036, 835, 754. (2) 4 -（卜ドデシル- 5-メチル- 1H -ピロール- 2-.ィル）フエノール
1 -ドデシル- 2- (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール (4.01 g, 11.3 腿 ol) の塩化メチレン溶液 （100 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （11.3 g, 45.0mmol) を加えた。 0 °C で 1 時間撹拌した後、 反応液を氷水に注ぎ、 塩 化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和重層水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的物を油状物と して得た。 2.97 g (収率： 77 %)
Ή-NMR (CDC13) (5 ; 0.88 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.10-1.40 (18H, m), 1.40-1.65 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.87 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.84 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J - 8.8 Hz).
IR (KBr) cur1 ； 3397, 2924, 2853, 1615, 1526, 1468, 1262, 1171, 837, 756. ( 3 ) (2R) -2 - [4- (1-ドデシル- 5-メチル- 1H -ピ口ール- 2-ィル）フエノキ シ]- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - α -ドデシル- 5 -メチルー 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノール (2.97 g, 8.70 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸ェチル （1.86 g， 9.58 mmol), トリフエニルホスフィン （2.51 g, 9.57醒 ol)のトルエン溶液 （120 ml) にァゾジ力ルポン酸ジェチル （1.67 g， 9.57匪 ol) を加え、 20時間加 熱還流した。 不溶物をろ過した後、 ろ液を酢酸ェチルで希釈した。 得られる 混合液を、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8： 1)で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.49 g (収率： 33 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.10-1.30 (21H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H， s)， 3.26 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (2H, d, 8.8 Hz), 7.15-7.40 (7H, m).
実施例 56 (2R) -2- [4- (1-ドデシル- 5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィル）フエノキシ] -3-7ェ ニルプロパン酸
実施例 55で得た（2R) -2- [4- (1-ドデシル- 5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル） フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル （1.49 g， 2.88 mmol) のェ夕ノ —ル溶液（30 ml)に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （3.00 ml, 15.0 mmol) を加 え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を合わせて、 水で洗浄し'、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル)で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.15 g (収率： 82 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.00-1.40 (18H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.76 (2H， t, J = 8.Ό Hz), 4.89 (1H， t, J = 5.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (7H, m). IR ( Br) cm"1 ； 2924, 2853, 1728, 1524, 1238, 1179, 1084, 835, 754. 実施例 57
(2R) -2- [4- (5-メチル _1 -才クチル- 1H -ピ口—ル- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェ ニルプロパン酸 ェチル
実施例 55と同様にして、 目的化合物を得た。
(1) 2- (4 -メトキシフエ二ル)- 5-メチル -卜ォクチル- 1H-ピロ一ル 油状物、 （収率： 78 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.05—1.30 (10H, m), ' 1.40-1.65 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.80 (2H， t， J = 8.0 Hz), 3.84 (3H, s), 5.92 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1； 2928, 2855, 1613, 1526, 1481, 1285, 1246, 1175, 1034, 835, 754.
(2) 4- (5-メチル - 1 -ォクチル- 1H -ピ口一ル- 2-ィル）フエノ一ル
油状物、 （収率 : 95 ¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.05-1.35 (10H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.94 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.01 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3366, 2928, 1615, 1526, 1481, 1468, 1262, 1171, 837, 758. (3) (210- 2- [4- (5-メチル -卜ォクチル- 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3 - フエニルプロパン酸 ェチル
油状物、 （収率： 34 %)
'H-NMR (CDC13) δ 0.86 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.10-1.40 (10H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.26 (2H， d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H， t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.80 (1H, i, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 5.98 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.84 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d， J = 8. Hz), 7.20-7.40 (5H, i). 実施例 58
(2R) -2- [4- (5-メチル-卜ォクチル- lH-ピ口ール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエ ニルプロパン酸
実施例 57で得た化合物を用い、 実施例 56と同様にして、 目的化合物を 得た。 油状物、 （収率： 88 %)
Ή-N R (CDC13) 6； 0.85 (3H, t, ' J = 6.4 Hz), 1.00-1.40 (10H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.88 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.90 (1H, d, J - 3.6 Hz), 5.99 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (7H, m). IR (KBr) cm—1 ； 2924, 2855, 1728, 1524, 1236, 1179, 1084, 835, 756, 700. 実施例 59
(2R) -I- [4- (5 -メチル -卜ノニル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フエ二 ルプロパン酸 ェチル
実施例 55と同様にして、 目的化合物を得た。
(1) 2 - (4 -メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1 -ノエル- 1H-ピロール
油状物、 （収率： 74 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t， J 6.6 Hz), 1.05-1.35 (12H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.84 (3H, s)， 5.92 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.2 Hz)， 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1； 2928, 2855, 1613, 1526, 1466, 1285, 1246, 1175, 1034, 835, 754.
(2) 4 -（5-メチル -1-ノニル- 1H-ピロ一ル- 2 -ィル)フエノール
油状物、 （収率： 100 %)
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.87 (3H, t， J = 6.6 Hz), 1.10-1.40 (12H, i), 1.45-1.65 (2H， m)， 2.30 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.92 (1H， s)， 5.92 (m, d， J = 3.4 Hz), 6.01 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3345, 2926, 2855, 1615， 1526, 1481, 1262, 1171, 837, 758.
(3) (2R) -I- [4- (5-メチル -卜ノニル- 1H-ピ口一ル -2 -ィル）フエノキシ] -3 -フ ェニルプロパン酸 ェチル
油状物、 （収率： 33 ¾)
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.87 (3H, t， J = 6.4 Hz), 1.05-1.40 (15H, m), 1.40-1.65 (2H, ι), 2.28 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, t， J = 6.6 Hz)-, 5.90 (1H， d, J = 3.6 Hz), 5.98 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.84 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.15-7.40 (7H, m).
実施例 6 0
(2R) -2- [4- (5_メチル _1 -ノニル -1H-ピ口—ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエ；！ ルプロパン酸
実施例 59で得た化合物を用い、 実施例 56と同様にして、 目的化合物を 得た。 油状物、 （収率： 91 ¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.40 (12H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.76 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.99 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (7H, m). IR (KBr) cm"1 ； 3031, 2926, 2855, 1728, 1524, 1238, 1179, 1086, 835, 756, 700.
実施例 61
(2R) -2- [4- α -デシル- 5 -メチル -1H -ピ口一ル- 2 -ィル）フエノキシ] -3-フエ二 ルプロパン酸 ェチル
実施例 55と同様にして、 目的化合物を得た。
( 1 ) 1-デシル- 2- (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール
油状物、 （収率： 79 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.10-1.35 (16H, m), 2.30 (3H， s), 3.80 (2H, t， J = 8.0 Hz), 3.84 (3H, s)， 5.92 (1H, d， J = 3. Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.92 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm—1； 2926, 2855, 1613, 1526, 1481, 1466, 1285, 1246, 1175, 1034, 835, 756.
(2) 4- (1-デシル- 5-メチル -1H-ピロ一ル -2-ィル）フエノール
油状物、 （収率： 81 ¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.05-1.40 (16H， m), 2.30 (3H, s), 3.79 (2H, i, J = 8.0 Hz), 4.78 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.01 (1H, d, I = 3.6 Hz), 6.8 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr) cr1 ； 3331, 2926, 2855, 1615, 1526, 1481, 1262, 1171, 837, 758. (3) (2R) -2 - [4- (卜デシル -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フ ェニルプロパン酸 ェチル ，
油状物、 （収率： 38 %)
'H-N R (CDC13) d； 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.40 (17H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H， t， J = 8.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, d， J = 3.4 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m). 実施例 62
(2R) -2- [4- (卜デシル- 5-メチル - -ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエ二 ルプロパン酸
実施例 61で得た化合物を用い、 実施例 56と同様にして、 目的化合物を 得た。 油状物、 （収率： 68 '
Ή一 NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.05-1.60 (16H, m), 2.28 (3H, s), 3.31 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.76 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.88 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.90 (1H， d, J = 3.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.40 (7H, m) .
IR (KBr) cm—1； 3031, 2926, 2855, 1728, 1524, 1481, 1238, 1179， 1084, 835, 756.
実施例 63
(2R) -2- [4- (卜ゥンデシル- 5_メチル- 1H-ピ口ール -2-ィル）フエノキシ] -3 -フ ェニルプロパン酸 ェチル
実施例 55と同様にして、 目的化合物を得た。
(1) 2- (4-メトキシフエ二ル)- 5-メチル -卜ゥンデシル- 1H-ピロール 油状物、 （収率： 79 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， t, J = 6.4 Hz), 1.10-1.35 (16H, m)， 1.40-1.65 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.84 (3H, s)， 5.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.01 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cnf1 ； 2924, 2853, 1615, 1526, 1464, 1285, 1246, 1175, 1036, 835, 756.
(2) 4 -（5 -メチル- 1-ゥンデシル -lH-ピロール- 2 -ィル）フエノ一ル
油状物、 （収率： 94 '
'H—匪 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.10-1.40 (16H, m)， 1.40-1.60 (2H, ni)， 2.30 (3H, s)， 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.89 (1H, s)， 5.92 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 922, 2855, 1526, 1466, 1262, 1171, 837, 758.
(3) (2R) -2- [4- (5-メチル-卜ゥンデシル- 1Η-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
油状物、 （収率： 37 ¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz) , 1.10-1.35 (19H, m), 1.40-1.60 (2H, in), 2.28 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H， t, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (5H， m).
実施例 64
(2R) -I- [4- (5-メチル-卜ゥンデシル- IH-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フ ェニルプロパン酸
実施例 63で得た化合物を用い、 実施例 56と同様にして、 目的化合物を 得た。 油状物、 （収率： 89 %)
一 NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.05-1.40 (16H， m),
1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.29 (2H, d， J = 5.8 Hz), 3.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.87 (1H， t, J = 5.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.97 (1H, d, J = 3.2 Hz)， 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.25-7.40 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2924, 2853, 1728, 1524, 1481, 1238, 1179， 1084, 835, 756, 700.
実施例 65
(2R) - 2- [4- (5 -メチル- 1 -トリデシル- 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フ ェニルプロパン酸 ェチル
実施例 55と同様にして、 目的化合物を得た。
( 1 ) - (4-メトキシフエニル) -5-メチル -1-トリデシル- 1H -ピロール 油状物、 （収率： 92 )
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.10-1. '40 (20H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.84 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.02 (1H, d, 3.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 2924, 2853, 1603, 1526, 1466, 1246, 1173, 1036, 835, 754.
(2) 4- (5 -メチル- 1 -トリデシル- 1H -ピロ一ル- 2-ィル）フエノ一ル
油状物、 （収率： 94 %)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.10-1.40 (20H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.01 (1H, d， J = 4.2 Hz), 6.84 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.21 (2H， d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3391, 2924, 2853, 1613, 1526, 1466, 1260, 1171, 837， 756.
(3) (2R)-2- [4- (5-メチル - 1-トリデシル- 1H-ピロール - 2_ィル）フエノキシ] - 3_フエニルプロパン酸 ェチル
油状物、 （収率： 34 %)
Ή-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J = 6.4Hz), 1.10-1.40 (23H, m), 1.40-1.60 (2H， m), 2.28 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.19 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.84 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.40 (5H， m).
実施例 66
(2R)- 2- [4- (5-メチル-卜トリデシル- 1H -ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フ ェニルプロパン酸
実施例 65で得た化合物を用い、 実施例 56と同様にして、 目的化合物を 得た。 油状物、 （収率： 52 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, 】 = 6.6 Hz), 1.10-1.40 (20H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 2.28 (3H， s)， 3.30 (2H, d， J = 5.2 Hz), 3.76 (2H, t， J = 8.0 Hz), 4.88 (1H, t， J = 5.2 Hz), 5.90 (1H, d， J = 3.0 Hz), 5.98 (1H, d， J = 3.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (7H, m). IR (KBr) cm"1 ； 2926, 2853, 1725, 1597, 1524, 1236, 1179, 1084, 909, 837, 754. 実施例 67
(2R) -2- (4-{l- [3- (4-ブチルフェ二リレ）プロパン-卜ィル] -5-メチル- m-ピ口 —ル- 2 -ィル }フエノキシ) - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (E)- 3- (4-ブチルフエニル）アクリル酸ェチル
4-ブチルベンズアルデヒド（9.91 g, 61.1讓 ol)、 ホスホノ酢酸トリェチル (13.8 g, 61.5删 ol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液（120 ml)に水素化ナト リウム（60%油性、 2.46 g， 61.5 Miol)を 0°Cで加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 · 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 目的物を油状物とし て得た。 14.2 g (収率： 100%) '
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ； 0.93 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.70 (7H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.67 (1H， d, J = 16.2 Hz).
IR (KBr) cm! ； 2932, 1713, 1636, 1310, 1267, 1208, 1173, 1038， 984, 826.
(2) 3- (4-ブチルフエニル）プロパン酸ェチル
(E)- 3- (4-ブチルフエニル）アクリル酸ェチル (14.2g, 61.1 醒 ol)のテ卜 ラヒドロフラン溶液（120 ml)に 10パラジウム炭素（4.00 g)を加え、 水素添加 した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、 目的物を油状物として得た。 14.3 g (収率： 100%)
■H-NMR (200 MHz, CDC13) δ； 0.92 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J - 7.0 Hz), 1.20-1.65 (4H, m)， 2.56 (2H, t， J = 6.0 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, i, J = 8.0 Hz), 4.13 (2H, q， J = 7.0 Hz), 7.10 (4H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 2957, 2930, 1738, 1514, 1466, 1372, 1252, 1179, 1159, 1040, 820, 735.
(3) 3 -（4-ブチルフエニル）プロパノール
3- (4-ブチルフエニル）プロパン酸ェチル （3.48 g， 14.9腿 ol)のテトラヒ ドロフラン溶液（30 nil)に水素化リチウムアルミニウム（394 mg， 10.4画 ol) を 0°Cで加え、 1時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出' した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 目的物を油状物として得た。 2.86 g' (収率： 100 )
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ； 0.92 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.65 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.58 (2H， t, J = 7.8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.68 (2H， t, J = 6.6 Hz), 7.10 (4H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 3299, 2955, 2857, 1738, 1514, 1454, 1377, 910, 777, (4) メタンスルホン酸 3- (4-ブチルフエニル）プロピル
3 - (4-ブチルフエニル）プロパノール（2.86 g, 14.9 mmol)、 トリェチルアミ ン（1.51 g, 14.9匪 ol)の酢酸ェチル溶液（30 ml)にメタンスルホニルクロリ ド（1.70 14.9删 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 目的物を油 状物として得た。 4.02 g (収率： 100»
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ； 0.92 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.70 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.58 (2H, t， J = 7.8 Hz), 2.72 (2H， t, J = 7.8 Hz), 2.99 (3H, s)， 4.23 (2H， t， J = 6.4 Hz), 7.10 (4H, s).
IR (KBr) cm一1 ； 2957, 2928, 1732, 1514, 1354, 1175, 974, 930, 829. (5) N- [3- (4-ブチルフエニル）プロパン-卜ィル]フタルイミド
メタンスルホン酸 3- (4-ブチルフエニル）プロピル （4.02 g, 14.9職 ol) の N， N-ジメチルホルムアミド溶液（40 ml)にフタルイミドカリウム（2.76 g, 14.9 Miol)を加え、 80°Cで 時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =3: 1)で精製し、 目的物を油状物として得た。 4.48 g (収率： 94¾)
•H-NMR (200 MHz, CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.45 (2H, m), 1.45-1.60 (2H， m), 1.95-2.10 (2H, m)， 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.00-7.15 (4H, m), 7.70 (2H, dd, J = 5.8 and 2.8 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 5.8 and 2.8 Hz). IR (KBr) cm"1 ； 2955, 2932, 1773, 1715, 1466, 1397, 1370, 1022, 720. (6) 3- (4-ブチルフエニル）プロピルァミン塩酸塩
N- [3- (4-ブチルフエニル）プロパン -1-ィル]フタルイミド （4.48 g， 13.9 mmol)のエタノール溶液 (40 ml)にヒドラジン一水和物（1.03 g, 20.6画 1)を 加え、 2時間加熱還流した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に 5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をェ夕 ノール（50 ml)に溶解し、 濃塩酸 (3.0 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 目的物を無色結晶として得た後、 ジェチルエーテルで洗 浄した。 1.89 g (収率： 60%) ―
Ή-NMR (200 MHz, DMSO- d6) 6； 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (2H, tq， J = 7.6 and 7.6 Hz), 1.53 (2H, tt, J - 7.6 and 7.6 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 7.6 and 7.6 Hz) , 2.50-2.65 (4H, m), 2.65-2.85 (2H, ), 7.11 (4H, s)， 7.80-8.10 (2H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2934, 2066, 1597, 1472, 1152, 974, 826, 754.
(7) 卜 [3- (4 -ブチルフエニル）プロパン- 1-ィル] - 2- (4-メトキシフエニル) - 5 -メチル -1H-ピロ一ル
3- (4-プチルフエ二ル）プロピルアミン塩酸塩 （1.70 g， 7.46誦 ol)と卜 (4- メトキシフエ二ル)- 1， 4-ペンタンジオン（1.53 g， 7.42 mmol)と p-トルエンス ルホン酸一水和物 （70.0 mg, 0.407 mmol) のトルエン溶液 （20 ml) を 20時 間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルク口マトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.28 g (収率： 48 %)
Ή-N R (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.45 (2H, m), 1.45- 1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.24 (3H, s)， 2.44 (2H, t， J = 7.6 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.84 (3H, s), 5.91 (1H, d, J = 4.0 Hz)， 6.02 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm"1 ； 955, 2930, 1613, 1526, 1464, 1285, 1246, 1175, 1034, 835. (8) 4- {卜[3- (4-ブチルフエニル）プロパン-卜ィル] -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2 -ィル }フエノール
1-[3- (4-ブチルフエニル）プロパン -卜ィル] -2- (4 -メトキシフエ二ル) -5 - メチル- 1H-ピロール （1.28 g, 3.54顧 ol) の塩ィ匕メチレン溶液 （20 ml) に 0 °C で三臭化ホウ素 （3.55 g, 14.2 mmol) を加えた。 0 °C で 2時間撹拌 した後、 反応液を氷水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和重 層水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 1)で精 製し、 目的物を油状物として得た。 880 mg (収率： 72»
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.92 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.56 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.82 (2H, t， J = 7.6 Hz), 4.90 (1H, s)， 5.91 (1H, d, J = 3.2. Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.05 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J - 8.8 Hz) .
IR (KBr) cm—1 ； 3411, 2955, 2930, 1615, 1526, 1400, 1260， 1171, 837, 818, 758.
(9) (2R) -2- (4-{l- [3- (4 -ブチルフエニル)プロパン -トイル] - 5-メチル - 1H -ピ ロール- 2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-{1-[3- (4-ブチルフエニル）プロパン- 1-ィル] -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2- イリレ}フエノール（880 mg, 2.53匪01)、 （S)- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパ ン酸 ェチル （492 mg， 2.53mmol)、 トリフエニルホスフィン （665 mg, 2.54 mmol), ジェチル ァゾジカルボン酸 （442 mg, 2.54 mmol) のトルエン（30 ml) 溶液で 20時間加熱還流した。 残さを水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 8: 1) で 精製し、 目的物を油状物として得た。 440 (収率： 33%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m)， 2.22 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 6.93 (2H, d， J = 8.0 Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.40 (5H， m).
実施例 68
(2R) - 2 - (4 - {1 - [3- (4-ブチルフェニル）プ口パン-トイル] - 5-メチル- 1H -ピ口 —ル- 2 -ィル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- (4- {卜 [3- (4-ブチルフエニル）プロパン-卜ィル] -5-メチル -1H- ピロ一ル- 2 -ィル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4-{1- [3- (4-ブチルフエニル）プロパン- 1 -ィリレ] -5-メチル - 1H -ピ ロール- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル（440 mg, 0.840 匪 ol)のエタノ一ル （10 ml) 溶液に 5 N水酸化カリウム水溶液 （0.80 ml, 4.00 mmol) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和 NaCl水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 目的物を油状物として得た。 336 mg， （81%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45- 1.65 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.21 (3H, s)， 2.41 (2H， t, J = 7.8 Hz), 2.55 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, d, J. = 6.2 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.89 (1H, t， J = 6.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3. Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (2H， d， J = 8. Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.40 (5H, m). IR (KBr) cnf1 ； 3031, 2928， 1728, 1522, 1481, 1236, 1177, 1084, 837, 758, 700.
(2) (2R) -2- (4 - { 1- [3 - (4 -プチルフェニル)プロパン- 1 -ィル] -5-メチル- 1H -ピ ロール- 2 -イリレ}フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4-{1-[3- (4 -プチルフェニル）プロパン- 1-ィル] - 5-メチル - 1H-ピ ロール- 2—ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 (1.51 g, 3.05 mmol) に エタノール （30 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （2.74 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加え、 目的物を固体と して得た。 1.06 g (収率 67.0»
Ή-N R (DMS0-d6) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.86 (6H, m)， 2.14 (3H, s)， 2.32 一 2.51 (4H, m), 2.91 ― 3.16 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 一 4.33 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93-7.33 (11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 1615, 1520, 1399, 1238, 1059, 1030, 829， 760,700. 実施例 69 '
(2R) -2- {4- [5-メチル -卜（4-ペンチルフエ二ルプロピル) -1H-ピロ一ル- 2 -ィ リレ]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E) - 3- (4-ペンチルフエ二ル）プロペン酸 ェチル
4一ペンチルベンズアルデヒド（25 g， 142 mmol)とジェチルホスホノ酢酸ェ チル （30 ml, 150 mmol) の THF溶液に水素化ナトリウム （60%, 6 g, 150匪 oi) を加え、 室温で 12時間撹拌し、 氷水に注いだ。 反応混合物を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物を油状物として得た。 39.6 g, (収率 100 ) 'H-NMR (CDCI3) δ ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (7H, m), 1.58 (2H, in), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H， q, J = 7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz)， 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 15.8 Hz).
(2) (2E)- 3-(4-ペンチルフエニル）プロパン酸 ェチル
(2E)- 3 -（4 -ペンチルフエ二ル）プロペン酸 ェチル (39.6 g， 142 mmol)のェ タノ一ル （300 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （4 g) を加え、 水素雰囲気下 撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 30.7 g (収率麵)
Ή-NMR (CDC13) δ ； 0.88 (3Η, m)， 1.26 (7H, m) , 1.58 (2Η， ), 2.60 (4Η, q, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.10 (4H, s)， (3) 3 -（4 -ペンチルフエニル）プロパノール
(2E)- 3- (4-ペンチルフエニル）プロパン酸 ェチル（37.3 g， U2 mmoDの THF (300 ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム （5.3 g， 142顧 ol) を 0°C で加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物を氷に注ぎ、 不溶物をろ去し、 ろ 液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。.37.6g，. （収率 100%)
Ή-NMR (CDC13) δ ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (5H, in), 1.60 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.6Hz),7.10 (4H, s).
(4) メシル酸 3- (4-ペンチルフエ二ル）プロピル
3-（4-ペンチルフエニル)プロパノール (30.8 g, 149匪 ol)とトリエチルァ ミン （22 ml, 155匪 ol) の THF (300 ml) 溶液にメシルクロリド （11.6ml， 150 ramol) を 0°Cで加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物を氷に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、有機層を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 42.4g， （収率 100%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (5H, m)， 1.60 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.57 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (3H, s), 4.21 (2H， t, J = 6.6 Hz), 7.10 (4H, s).
(5) N_3- (4_ペンチルフエ二ル）プロピルフタルイミド
メシル酸 3- (4-ペンチルフエ二ル）プロピル（42.4 g, 149 mmol) とフタル イミ,ドカリウム（27.6 g, 149 mmol)の DMF (200 ml) 溶液を 80°Cで 3時間撹 拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 有機層を濃縮した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 41.1 g, (収率 82 )
Ή-N R (CDC13) - δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (5H, m), 1.61 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.52 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.0. Hz), 7.13 (4H, m), 7.64 ― 7.85(4H, m).
(6) 3- (4-ペンチルフエ二ル）プロピルァミン
N-3-(4-ペンチルフエニル）プロピルフタルイミド（41.1 g, 123 mmol)とヒ ドラジン一水和物 （9.0 ml, 185 mmol)のエタノール （300 ml) 溶液を 3時間 還流した。 反応混合物を 5N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 有機層を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 13.5 g, (収率 53%) Ή-匪 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (5H, m)，1.60 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.76-2.52 (5H, m),.7.09 (4H, s).
(7) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1- (4-ぺンチルフエニルプロピ ル）— 1H-ピロール
3_(4-ペンチルフエ二リレ）プロピルアミン（1.8 g, 8.8 mmol)と卜（4-ベンジ ルォキシフエニル） -1,4-ペン夕ンジオン（2.43 g, 8.7 mmol)と p-トルエンス ルホン酸一水和物 （200 mg) のトルエン溶液 （30 ml) を 1 2時間加熱還流し た後、 溶媒を減圧 去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =9 : 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 2.99g, (収 率 75%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, ι), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H， s)， 5.91 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.03 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.56-6.89 (13H, m) .
(8) 4- [5-メチル- 1 -（4-ペンチルフエニルプロピル） - m-ピロ一ル- 2 -ィル]フ エノ一ル
2 -（4-ベンジルォキシフエ二ル）- 5-メチル -1- (4-ペンチルフエニルプロピ ル）- 1H-ピロ一ル（2.99 g， 6.6職 ol)のエタノール (60 ml) 溶液に 10パラジ ゥム炭素 （300 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液 を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 1.28g, (収率 54%)
'H-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, m), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H， s), 2.47 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.56 (2H， t, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78 一 7.00(4H, m), 7.05 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(9) (2R) -2- {4- [5 -メチル -1- (4 -べンチルフエニルプロピル) -1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル -1 - (4-ぺンチルフエニルプロピル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フェ ノール （1.3 g， 3.6画 ol)、 （S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチ ル (1.05 g, 5.4画 1)、 1,1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (1.36g, 5.4 mmol)、 トリフエニルホスフィン （1,42 g, 5.4誦 ol)のトルエン （40 ml) 溶 液を 80 °Cで 1 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 15： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 250 mg， （収率 13»
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (7H, m) , 1.60 (2Η, m), 1.87 (2Η, s), 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m)， 4.00 - 3.86 (4H, m)， 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz),.4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3. Hz), 6.87-6.70 (6H, m),7.19 一 7.34 (7H, m).
実施例 70
(2R) - 2 - {4- [5 -メチル- 1- (4-ペンチルフエニルプロピル >- 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ} -3 -フェニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R) - 2 - {4- [5 -メチル-ト (4 -べンチルフ工エルプ口ピル) -1H-ピ口一ル- 2 -イ レ]フエノキシ卜 3-フエエルプ口パン酸
(2R)- 2- {4- [5-メチル -卜 (4-ペンチルフエニルプロピル)- 1H-ピロール- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （230 mg, 0.43腿 ol)の THF(5ml)とメタノール （2.5ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （1.3 ml, 1.3mmol) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸水溶液で中和 し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食寧水溶液で洗、净し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） で精製して、 目的物を油状物として得た。 145 mg, (収率 66%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (4H, m) , 1.60 (2Η, ηι), 1.87 (2Η, s)， 2.22 (3H， s), 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t， J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m)， 3.86-4.00 (4H, m), 4.81 (1H, t, J = 7： 2 Hz), 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 ― 6.87(6H， m)， 7.19 - 7.34 (7H, m).
(2) (2R)- 2- - [5-メチル - 1-(4-ペンチルフエニルプロピル)- 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ぺンチルフエニルプロピル) -1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 （135 mg, 0.27 mmol)のエタノー ル （5 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム一エタノール溶液 （245 ml, 0.25 顏 ol) を加えて濃縮した。残さにへキサンを加え、 目的物を固体として得た。
25 mg, (18%) .
Ή-NMR (DMS0) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.13 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.31 (1H， m), 5.78 (2H, i), 6.70 一 7.34(13H, m).
元素分析値 C34H38N03- 2.0H2Oとして
計算値： C, 71.93; H, 7.46; , 2.47.
実験値： C， 72.12; H, 7.03; N, 2.31.
実施例 71 ,
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜（4-へプチルフェニルプロピル）- 1H-ピ口ール -2-ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)-3- (4-ヘプチルフエニル）プロペン酸 ェチル
4一へプチルペンズアルデヒドから、 実施例 69の （1) と同様にして、' 目 的物を油状物として得た。 収率： 29%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (11H, ni), 1.58 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H， q, J = 7.0 Hz), 6.38 (1H， d， J = 15.8 Hz), 7.18 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d， J = 16.2 Hz). (2) (2E) - 3- (4-ヘプチルフエニル）プロパン酸 ェチル
(2E) -3- (4-ヘプチルフエニル）プロペン酸 ェチルから、 実施例 69の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
'H-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m)， 1.26 (11H, m), 1.58 (2H, E), 2.60 (4H, q, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.14 (2H， q， J = 7.0 Hz), 7.10 (4H, s).
(3) 3- (4-ヘプチルフエニル）プロパノ一ル
(2E)- 3- (4-ヘプチルフエニル）プロパン酸 ェチルから、 実施例 69の（3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96%
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (9H, m), 1.60 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.6Hz),7.10 (4H, s).
(4) メシル酸 3-(4-ヘプチルフエニル）プロピル
3 - (4 -へプチルフエ二ル）プロパノールから、 実施例 69の （4) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 100¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (9H, m) , 1.60 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (3H, s)， 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.10 (4H, s).
(5) N- 3- (4-ペンチルフエ二ル）プロピルフタルイミド
メシル酸 3 - (4-ヘプチルフエニル）プロピルから、 実施例 69の （5) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 85%
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, m), 1.26 (9H, m), 1.61 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.52 ( 2H， ί, J = 7· 2 Hz), 2.66 ( 2H, t， J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.0. Hz), 7.13 (4H, m), 7.64 - 7.85(4H, m) .
(6) 3 - (4 -へプチルフエ二ル）プロピルアミン
N - 3-(4 -ペンチルフエ二ル）プロピルフタルイミドから、 実施例 69の （6) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 94%
Ή-N R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (9H， m), 1.60 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.99 (2H, s)， 2.52 ― 2.76 (5H, m),7.09 (4H, s).
(7) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1 - (4-へプチルフエニルプロピ ル)- 1H-ピロール
3- (4-ヘプチルフエニル）プロピルァミンから、 実施例 69の （7) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 63%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (8H, m)， 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.56 (2H， i, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s)， 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.89 ― 7.56 (13H, m) ·
(8) 4 - [5-メチル -l-(4-ヘプチルフエニルプロピル)- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フ エノ一ル
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル）- 5-メチル -1-(4-ヘプチルフエニルプロピ ル)- 1H -ピロールから、 実施例 69の （8) と同様にして、 目的物を油状物と して得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m) , 1.26 (8H, m), 1.60 (2H， m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H， t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d， J = 3.4 Hz)， 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz)， 6.78 - 7.00 (4H, m)， 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.20 (2H, d， J = 8.6 Hz).
(9) (2R) -2- {4- [5 -メチル+ (4 -へプチルフエ二ルプロピル) - 1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル- 1 - (4-ヘプチルフェニルプロピル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フェ ノールから、 実施例 69の （8) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 47%
'H-N R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m)， 1.26 (11H， m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, i， J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, in), 4.00 - 3.86 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz) , 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.70 一 6.87(6H, m),7.19一 7.34(7H, m).
実施例 72 ' (2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4-へプチルフエニルプロピル) -1H-ピ口一ル- 2-ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2-{4- [5-メチル -1-(4-ヘプチルフエニルプロピル)- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4-ヘプチルフエニルプロピル) -1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 70の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 92
—醒 R (CDC13) δ 0.88 (3Η, m), 1.26 (8H， m), 1.60 (2H, m)， 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t， J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 3.86-4.00 (4H, m), 4.81 (1H， t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03' (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.87(6H, m)， 7.19 一 7.34C7H, m).
(2) (2R) -2- {4- [5-メチル _1- (4-ヘプチルフエニルプロピル) -1H-ピ口一ル- 2- ィル]フエノキシ } -3-フェニルプロパン酸ナトリウム
(2R)- 2- {4- [5-メチル-卜（4-ヘプチルフエニルプロピル)- 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸実施例 70の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 23%
'H-NMR (DMS0) δ； 0.84 (3Η, m), 1.24 (6H， m), 1.51 (2H, i), 1.72 (2H, s), 2.14 (3H， s), 2.34 (2H, m), 3.05 (4H， m), 3.77 (2H， m), 4.34 (2H, m), 5.03 (1H， m), 5.80 (2H, m), 6.74 一 7.30(13H, m).
元素分析値 C36H42N03として
計算値： C, 77.25; H, 7.56; N， 2.50
' 実験値： C, 76.91; H, 7.43; N, 2.34. '
実施例 73
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルプ口ピル) - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエニル]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)- 3- (4-へキシルフェニル）プロペン酸 ェチル
4—へキシルベンズアルデヒドから、 実施例 69の （1) と同様にして、 目 的物を油状物として得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (9H, m), 1.58 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.38 (1H， d, J = 15.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.8 Hz). IR (KBr) cm—1； 2955, 2930, 2857, 1714, 1637, 1466, 1271, 1172, 1034, 981， 825.
(2) (2E)- 3- (4-へキシルフェニル）プロパン酸 ェチル (2E)-3-(4-へキシルフェニル）プロペン酸 ェチルから、 実施 69の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDClg) (5； 0.88 (3H, m), 1.26 (9H, m), 1.58 (2H, m), 2.60 (4H, q, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.14 (2H， q, J = 7.0 Hz), 7.10 (4H, s).
IR (KBr) cur' ； 2957, 2930, 2856, 1738, 1456, 1273, 1176, 1028, 970, 823.
(3) 3- (4 -へキシルフェニル）プロパノール
(2E) -3- (4-へキシルフェニル）プロパン酸 ェチルから、 実施例 69の（3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1..26 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.66 (4H， m), 3.66 (2H， t, J = 6.6Hz),7.10 (4H, s)，
IR (KBr) CUT1 ； 2955, 2872, 1514, 1456, 1338, 1045, 914, 806.
(4) メシル酸 3- (4-へキシルフェニル）プロピル
3 - (4-へキシルフェニル）プロパノールから、 実施例 69の (4) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 84%
Ή-NMR (CDClg) δ； 0.88 (3H， m), 1.26 (6H, m), 1.60 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.99 (3H, s)， 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.10 (4H, s),
IR (KBr) cm"1 ； 2955, 2857, 1514, 1466, 1354, 1175, 927, 828.
(5) 2- (4-へキシルフェニルプロピル) - 1H-イソインドール- 1,3 -（2H)-ジオン メシル酸 3- (4-へキシルフェニル）プロピルから、 実施例 69の （5) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率：.94%
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, m), 1.26 (6H, m), 1.61 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.52 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 ( 2H， t， J = 7.2 Hz), 3.74 (2H， t, J - 7.0. Hz), 7.13 (4H， m), 7.64-7.85 (4H, m).
IR (KBr) ciif1 ； 2928， 2855, 1714, 1468, 1397, 1022, 719.
(6) 3_(4-へキシルフェニリレ)プロピルアミン
2 -（4-へキシルフェニルプロピル) -1H -ィソィンドール - 1, 3- (2H) -ジオンか ら、 実施例 69の （6) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 81% -丽 R (CDCI3) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (6H， m), 1.60 (2H, m), 1.78 (2H， m), 1.99 (2H, s)， 2.52 - 2.76 (5H, m),7.09 (4H, s).
IR (KBr) cm-1 ； 2928, 2854, 1514, 1466, 1379, 1315, 912, 742.
(7) 1- (4-へキシルフェニルプロピル) - 2 -メチル- 5 - [4 - [(フェニルメチル）ォ キシ]フエ二ル]- III-ピロール
3 - (4-へキシルフェニル）プロピルァミンから、 実施例 69の （7) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 55%
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m)， 1.26 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s)， 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.89 一 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cnr1 ； 2928, 2857, 1524, 1466, 1242, 912, 742.
(8) 4-[l- (4-へキシルフェニルプロピル) -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フ エノ一ル
1- (4-へキシルフェニルプロピル) -2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル）ォキ シ]フエ二ル]- 1H-ピロールから、 実施例 69の （8) と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H， m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.56 (2H， t, J = 3.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78 一 7.00 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H， d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2855, 1526, 1466, 1261, 1170, 837, 762.
(9) (2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルプロピル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-へキシルフェニルプロピル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フェ ノールから、 実施例 69の （9) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 57%
Ή -匪 R (CDCL) δ； 0.88 (3H， m), 1.26 (9H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s)， 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 3.86-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3. Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.87(6H, m),7.19 一 7.34 (7H, i).
IR (KBr) cnr1 ； 2930, 2855, 1755, 1522, 1481， 1238, 1180,' 1084, 835, 756. 実施例 74
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルプロピル) -5 -メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィ ル]フエニル]ォキシ） -3-フェニルプ口パン酸 ナトリウム
(1) (2R)-2- ([4-[1- (4-へキシルフェニルプロピル )- 5_メチル - 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- ( [4- [卜（4 -へキシルフェニルプロピノレ) -5 -メチル -1H -ピロ一ル- 2- ィル]フエニル]ォキシ）_3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 70の
(1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 3.86-4.00 (4H, m)， 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.87(6H， m),7.19 一 7.34(7H, ).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2855, 1726， 1521, 1481, 1236, 1179, 1084, 835, 756. (2) (2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルプロピル) - 5-メチル - 1H-ピロ一ル-
2 -ィル]フエニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸ナトリゥム
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルプロピル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2 - ィル]フエニル]ォキシ )_3 -フエニルプロパン酸から、 実施例 70の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 53%
'H-NMR (DMS0) δ； 0.88 (3Η, m)， 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, in), 1.87 (2H， s), 2.13 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.76 (2H, m)， 4.31 (1H, in), 5.78 (2H, m)， 6.70 一 7.34(13H, m).
元素分析値 C35H4QN03Na- 0.5H20として
計算値： C, 75.78; H， 7.45; , 2.53. 実験値： C， 75.53; H, 7.22; N, 2.57.
実施例 75
(2R) -2- ( [4- [1- (4-ペンチルフエニルェチル) -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フェニル]ォキシ) -3-フェニルプ口パン酸 ェチル
(1) 3- (4-ペンチルフエニル） プロパン酸 '
3-(4-ペンチルフエニル）プロパン酸 ェチル（26.6g， 107腿 ol)の THF (100 mi) 、 メタノール（50ml) 溶液に 5N水酸化ナトリウム水溶液 （50ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。反応液を 1N塩酸水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 目的物を固体として得た。 13.9 g， （収率 83%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 2.6 Hz), 1.26 (4H， m)， 1.64 (2H， m),
2.53 一 2.7K4H, m)， 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.11 (4H, s).
IR (KBr) cm"1 ； 928, 2857, 1699, 1441, 1288， 1224， 1020, 943, 820. (2) 1,1-ジメチルェチル 2- (4-ペンチルフエニル）ェチルカーパメート
3- (4-ペンチルフエ二ル） プロパン酸（19.6 g， 89匪 ol)、 トリェチルアミ ン （12.4 ml, 89腿 ol)、 ジフエニルホスホリルアジド （19.1 ml, 89 mmmol) の t- BuOH (175 ml) 溶液を 80°Cで 12時間撹捽した。 反応混合物に飽和重曹 水溶液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後した。 溶媒溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20： 1) で精製し、 目的物を 油状物として得た。 5.8 g, (収率 22%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.22 ― 1.58(15H, m), 2.57 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, m),7.11 (4H, s).
IR (KBr) cm"' ； 2928, 2857, 1709, 1514, 1366, 1171.
(3) 塩酸 3- (4-ペンチルフエエル)ェチルァ 'ミン
1, 1-ジメチルェチル 2- (4-ペンチルフエニル）ェチルカ一バメート（5.75 g, 19.7 IMOI)と 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 （20 ml, 80画 ol)の酢酸ェチル (200 ml) 溶液を 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 目的物を固体とし て得た。 1.4 g, (収率 31%)
Ή-NMR (DMSO) δ； 0.86 (3Η, m), 1.29 (4H, m), 1.55 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.94 (4H, m), 7.16 (4H, m),8.23 (1H, s).
(4) 1- (4-ペンチルフエニルェチル) -2-メチル- 5- [4- [(フエニルメチル）ォキ シ]フエニル] -1H-ピロール'
塩酸 3 -（4-ペンチルフエ二ル）ェチルァミン（1.4 g, 6.20 mmol)と卜（4 - 'ベンジルォキシフエニル） -1,4-ペンタンジオン（1.7 g， 6.02讓 ol)と P-トル エンスルホン酸一水和物 （100 mg) のトルエン溶液 （40 ml) を 1 2時間加熱 還流した後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 20： 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 2.29g (収率 87%)
'H-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, m), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 2.12 (3H， s), 2.55 一 2.66 (4H, in), 2.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.06 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.76 ― 7.41(13H， m). IR (KBr) cur1 ； 3034, 2928, 2856, 1734, 1524, 1454, 1240, 912, 742.
(5) 4- [1- (4-ペンチルフエニルェチル) - 5-メチル - 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フェ ノール
1 - (4-ペンチルフエニルェチル) -2-メチル- 5- [4- [(フエニルメチル)ォキ シ]フエ二ル]- 1H-ピロ一ル（2.29 g, 5.54歷 ol)のエタノール (150 ml) 溶液 に 10 パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ 去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 1.82 g, (収率 100%.) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (4H, m)， 1.62 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.65 (4H, m), 2.92 (2H, i, J = 8.4 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.24 (1H， d, J = 3.4 Hz) , 6.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.93 ― 7.30 (6H, m) . IR (KBr) cur1 ； 2930, 2857, 1713,. 1516, 1437, 1264, 1173, 835, 760.
(6) (2R) -2- ( [4- [卜 (4-ぺンチルフエニルェチル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4-ペンチルフェニルェチル) - 5 -メチル -1H -ピ口一ル- 2-ィル]フエノ ール（1.82 g， 5.2 mmol), (S) - 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (l.Og, 5.11111]101)、1,1，-（ァゾジカルポニル）ジピぺリジン (1.29g, 5.1腿 ol)、 トリフエニルホスフィン （1.34g, 5.1腿 ol)のトルエン （5 ml) 溶液を 80 。C で 1 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製 し、 目的物を油状物として得た。 660 Dig, (収率 23¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (9H， m), 1.66 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (4H, m), 3.20 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, t， J = 7.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.87- 7.28 (11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 2857, 1736, 1522, 1483, 1236, 1182， 1084, 835, 760. 実施例 76
(2R) -2- ( [4- [卜 (4-ペンチルフエニルェチル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィ ル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)_2- ([4- [1- (4-ペンチルフエ二ルェチル)- 5-メチル - 1H-ピロール- 2- ィル]フエニル]ォキシ ) -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- ( [4- [1 - (4-ペンチルフェニルェチル) -5-メチル- 1 H-ピ口ール- 2-ィ ル]フエニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル （660 mg, 1.26匪 ol) の THF (15 ml) とメタノール （7 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 (4.0 ml, .0画 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸水溶 液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル） で精製し、 目的物を油状物として得た。 615 mg， （収率 98%)
'Η -醒 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m)， 1.66 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (4H, m), 3.20 (2H, m), 4.69 (1H, t， J = 7. Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.59. (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.87 一 7.28(11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 2859, 1717, 1520, 1392, 1238, 1181, 1084, 835, 760. (2) (2R) -2- ( [4- [卜 (4-ペンチルフエニルェチル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2- ィリレ]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1 - (4-ペンチルフエ二ルェチル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエニル]ォキシ) - 3-フエニルプロパン酸 （615 mg, 1.24匪 ol)のェタノ ール （10ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム—エタノール溶液 （1.21 ml, 1.21 腦 ol) を加え濃縮した。 残さにへキサンを加え、 目的物を固体として得た。 500 mg, (収率 62%) ,
Ή-NMR (DMS0) δ； 0.85 (3Η, m), 1.25 (4H, m), 1.51 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.92 一 3.18 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.73, (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.83 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.76 - 7.34(13H, m).
元素分析値 C33H36N03Na-1.0¾0として
計算値： C, 73.39; H, 7.15; N, 2.61.
実験値： C， 73.77; H， 6.89; N, 2.56.
実施例 77
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルェチル) -5-メチル- 1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 3- (4-へキシルフェニル） プロパン酸 ' 3 - (4-ペンチルフエ二ル）プロパン酸 ェチルから、 実施例 75め (1) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96%
Ή-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t， J = 2.6 Hz), 1.26 (6H, m), 1.64 (2H, m),
2.53 ― 2.7K4H, m), 2.94 (2H, t, J - 7.0 Hz) , 7.11 (4H, s).
IR (KBr) cur1 ； 2928, 2857, 1699， 1441, 1288, 1224, 1020, 943, 820.
(2) 1, 1-ジメチルェチル 2- (4-へキシルフェニル）ェチルカ一バメート
3 - (4-へキシルフェニル） プロパン酸から、 実施例 75の （2) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 30%
Ή-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, m), 1.58-1.22 (17H, m)， 2.57 (2H, m), 2.75 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, m),7.11 (4H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1709, 1514, 1366, 1171. (3) .塩酸 3- (4-へキシルフェニル）ェチルァミン
1 , 1-ジメチルェチル 2- (4-へキシルフェニル）エヂルカーバメートから、 実 施例 75の （3) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 36% Ή-NMR (DMS0) δ 0.86 (3Η, m), 1.29 (6H, m), 1.55 (2H， m), 2.51 (2H, m), 2.94 (4H, i), 7.16 (4H, m), 8.23 (1H， s).
(4) 1 - (4-へキシルフェニルェチル) -2-メチル- 5- [4- [(フエニルメチル）ォキ シ]フエニル] -1H-ピロ一ル
塩酸 3- (4-へキシルフェニル）ェチルァミンから、 実施例 75の （4) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 65% , Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, i), 1.60 (2H, m)， 2.12 (3H, s), 2.55 一 2.66(4H, m), 2.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.76 一 7.41 (13H, m). IR (KBr) cm"1 ； 3034, ' 2928, 2856, 1734, 1524, 1454, 1240, 912， 742.
(5) 4 - [卜 (4 -へキシルフェニルェチル )-5-メチル _1H-ピロール- 2 -ィル]フエ ノール
1一 (4-へキシルフェニルェチル ) -2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル）ォキ シ]フエニル] -1H-ピロールから、 実施例 75の （5) と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m), 1.62 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.65 (4H， m), 2.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.04 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.24 (IH, d， J = 3.4 Hz) , 6.50 (2H, d, J = 6.6 Hz) ,6.93 一 7.30 (6H, m) . IR (KBr) cm"1 ； 2930, 2857, 1713, 1516, 1437, 1264, 1173, 835, 760.
(6) (2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルェチル) -5-メチル -1H-ピ口一ル - 2 - ィル]フエニル]ォキシ） -3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜 (4-へキシルフェニルェチル )-5-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノ ールから、 実施例 75の （5) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収 率： 47%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (11H, m), 1.66 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (4H， m), 3.20 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (IH, t, J二 7.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.87 ― 7.28 (ΠΗ, m).
IR (KBr) cm一1 ； 2930, 2857, 1736, 1522, 1483, 1236, 1182, 1084, 835, 760. 実施例 78
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルェチル) -5-メチル- 1H -ピロール- 2 -ィ ル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルェチル) -5-メチル- 1H-ピ口ール -2- ィル]フエニル]ォキシ) -3-フエニルプロパン酸 。
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニル Xチル) -5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィ リレ]フエ二レ]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 76の（1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (8H, m), 1.66 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (4H, El), 3.20 (2H, m), 4.69 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.87 一 7.28(11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 2859, 1717, 1520, 1392, 1238, 1181, 1084， 835, 760.
(2) (2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニルェチル) -5-メチル -1H-ピ口一ル- 2 - ィル]フエニル]ォキシ ) -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1 - (4 -へキシルフ ニルェチル) - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエニル]ォキシ) - 3 -フエニルプロパン酸から、 実施例 76の （2) と同様 にして、 目的物を固体として得た。 収率： 94%
'H-NMR (DMS0) δ； 0.85 (3Η, in), 1.25 (6H, m), 1.51 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.49 (2H, m) , 2.65 (2H, m), 3.18-2.92 (2H, m) , 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m)， 5.73 (1H， d， J = 3.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.76 ― 7.34(13H, m).
元素分析値 C34H38N03Naとして
計算値： C, 76.81; H, 7.20; N, 2.63.
実験値: C, 76.73; H, 7.35; N, 2.50.
実施例 79 (2R) -2-{4- [5-メチル -卜 (4-ヘプチルフエニルメチル) -1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4-ヘプチルフエエルベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム （3,5 g, 91 mmol) の THF (50 ml) 溶液に 4 - ヘプチル安息香酸 （10.0 g， 45.4皿 ol)の THF (200 ml) 溶液を 0°Cで加え、 3時間還流した。 反応混合物を 0 °Cに冷却後、 水 （10ml) を注意深く反応混 合物に加え、 さらに 1N水酸化ナトリウム水溶液 (30 ml) を加えた。 不溶物 をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 8.38g， （収率 89%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.2 Hz), 1.35 (8H, m), 1.56 (2H, i), 2.60 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s),7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 2930, 1458, 1202, 1016, 742.
(2) メシル酸 4-ヘプチルフヱニルメチル
4_ヘプチルフエニルベンジルアルコール ½.38 g, 40.6 mmol)とトリェチル ァミン (7.7 ml, 55匪 ol) の THF (100 ml) 溶液にメシルクロリド (3.8 ml, 49腿 ol) を 0°Cで加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物を氷に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 有機層を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 12.8 g, (収率 100 ¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.35 (8H, m), 1.56 (2H, m), 2.86 (3H, s), 5.21 (2H, s),7.26 (4H, i).
IR (KBr) cm"1 ； 2932, 1354, 1175, 925, 820.
(3) 2- (4-ヘプチルフエニルメチル) - 1H-ィソインドール- 1， 3- (2H) -ジォン メシル酸 4 -へプチルフエ二ルメチル（11.5 g, 40.6画 ol) とフタルイミ ドカリゥム（7.6 g, 40.6 mmol)の DMF (60 ml) 溶液を 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 有機層を濃縮した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し て、 目的物を結晶として得た。 12.7 g， （収率 93%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H, m), 1.26 (8H， m), 1.61 (2H, m), 2.55 ( 2H， t, J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, s)， 7.11 ― 7.36(4H, m), 7.64 ― 7.85(4H, m). IR ( Br) cm'1 ； 2928, 1712, 1392, 1348, 1101, 937, 715.
(4) 4-ヘプチルフエニルメチルァミン
2- (4-ヘプチルフエニルメチル) - 1H-ィソインドール- 1， 3- (2H)-ジオン
(12.7 g, 38腿 ol)とヒドラジン一水和物 (3.7ml, 76腿 ol)のエタノール（200 ml)溶液 3時間還流した。反応混合物を 5N水酸化ナ卜リゥム水溶液に溶解し、 酢酸ェチルで抽出し、 有'機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。有機層を濃縮して、目的物を油状物として得た。 7.44 （収 率 96%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (8H, m), 1.56 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.58 (2H, d， J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, s),7.15 (4H, s).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 1485, 1310, 1019, 818， 744.
(5) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1 -（4 -へプチルフエニルプロピ ル) -m-ピロール
4-ヘプチルフエニルメチルァミン（2.05 g, 10.0 mmol)と卜 (4-ベンジルォ キシフエニル） - ί，4-ペンタンジオン（2.8 g, 9.9 mmol)と p-トルエンスルホ ン酸一水和物 （100 mg) のトルエン溶液 （40 ml) を 1 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =20:1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 2.47 g, (収率 55%) 'H-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, m), 1.29 (8H， m)， 1.57 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 5.04 (2H， s), 5.06 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.14 (1H， d, J = 3.3 Hz)，6.81— 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1528, 1454, 1240, 1020, 835, 750.
(6) 4- [5-メチル -卜 (4-ヘプチルフエ二ルメチル)- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエ ノール
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1一 (4-ヘプチルフエニルプロピ ル) -1H-ピロール（2.47 g， 5.47匪 )のエタノール (200 ml) 溶液に 10パラ ジゥム炭素 （300 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ 液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 1.98 g, (収率 100 ).
Ή -醒 R (CDC13) δ; 0.89 (3H， m), 1.28 (8H, m), 1.58 (2H, m), 2.13 (3H, s)， 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.89 (1H， s), 5.04 (2H, s), 6.00 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.15 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.72 ― 6.84 (4H, m), 7.07一- 7.26(4H, in).
IR (KBr) cm"1 ； 2930， 2857, 1526, 1400, 1259, 1020, 839, 760.
(7) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1 - (4-へプチルフエニルメチル) - 1H-ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル -卜 (4-ヘプチルフエニルメチル) - 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノ ール（1.98 g, 5.5删 ol)、 （S)-2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (1.2g, 6.2mmol)、l，l，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.56g, 6.2讓01)、 トリフエニルホスフィン （1.63g, 6.2mmol)のトルエン （5 ml) 溶液を 80 °C で 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製 し、 目的物を油状物として得た。 1.03 g， （収率 32%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 7.30-7.07 (9H, m), 1.26 (11H, m)， 1.58 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.22 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.74 - 6.81 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2930, 2857, 1755, 1523, 1238, 1182, 1030, 837, 760. 実施例 80
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ヘプチルフエニルプロピル)- lH-ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル -卜 (4-ヘプチルフェニルプロピル)- 1H-ピ口一ル- 2- ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸
(2R)_2- {4-[5-メチル -卜 (4-ヘプチルフエニルプロピル)- 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル （1.03 g, 1.76 mniol)の THF (15ml)とメタノール （7ml) 混合溶液に IN水酸 カリウム水溶液 （5.3 ml, 5.3mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を IN塩酸水溶液で中 和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） で精製して、 目的物を油状物として得た。 969 mg， （収率 99%) Ή-NMR (CDCI3) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (8H, in), 1.60 (2H, m)， 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t， J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 3.86-4.00 (4H, m), 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3. Hz), 6.03 (1H， d, J = 3. Hz), 6.70 一 6.87(6H, m),7.19 一 7.34(7H, m).
(2) (2R)-2- {4- [5_メチル - 1- (4-ぺプチルフエ二ルプロピル)- 1H-ピロール- 2- ィル]フエノキシ} -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ヘプチルフエニルプロピル) -1H-ピ口ール- 2- . ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 （969 mg， 1.74 mmol)のエタノー ル （10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム一エタノール溶液 （1.71 ml, 1.71 腿 01) を加え濃縮した。残さにへキサンを加えて、 目的物を固体として得た。 740 mg， （収率 80%)
'H-NMR (DMS0) δ； 0.84 (3Η, ), 1.25 (8H, m), 1.52 (2H, m), 2.03 (3H, s)， 2.50 (2H, m), 3.14-2.86 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.03 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.94 (1H, d， J = 3.0 Hz), 6.70 (4Η，' t, J = 9.2 Hz), 7.00 一 7.29(9H, m) .
実施例 81
(2R)- 2- {4_ [卜 (4，-ェチル - 1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィルメチル) - 5-メチル - 1H -ピ 口一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4'-ェチル - 1， 1'-ビフエ二ル -4-メチルアルコール
4'-ェチル -4-ビフエ二ルカルボン酸から、 実施例 79の（1) と同様にし T、 目的物を固体として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t， J = 7.8 Hz), 1.71 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H, d， J = 5.4 Hz), 7.26 一 7.62 (8H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3270, 2926, 2851, 1449, 1001, 800. (2) メシル酸 4'-ェチル - 1，1，-ビフエニル- 4-メチル
4， -ェチル -1,1，-ビフエ二ル- 4 -メチルアルコールから、 実施例 79の (2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 1.71 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.00 (3H, s), 5.28 (2H, s),7.23 一 7.60 (8H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3025, 2924, 2851, 1449, 1354, 1175, 929， 816.
(3) 2-(4，-ェチル-1,1，-ビフェニル-4-メチル）-111-ィソインドール - 1,3(2H)_ジオン ，
メシル酸 4'-ェチル -1,1'-ビフエ二リレ- 4 -メチルから、 実施例 79の （3) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 61%
Ή-NMR (CDC13) 6 ; 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.88 (2H, s),7.24 ― 7.87(12H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3029, 2968, 2880, 1717, 1500, 1397, 1346, 1091, 943， 715.
(4) 3- (4， -ェチル -1，Γ-ビフエ二ル- 4-メチル）メチルァミン
2 - (4'-ェチル - 1， Γ -ビフエニル- 4-メチル)- ίΗ-ィソインドール- 1， 3 (2H) - ジオンから、 実施例 79の （4) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収 率：画
Ή-N R (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t，' J = 7.4 Hz), 1.63 (2H, s)， 2.68 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.91 (2H， s),7.25 一 7.58 (8H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2961, 2870, 1498, 1456, 1400， 〗327, 931, 806.
(5) 2-(4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1-(4'-ェチル - 1, 1，-ビフエニル- 4-メチ ル） - 5-メチル -1H -ピロール
3-(4'-ェチル -1， 1'-ビフエ二ル- 4-メチル）メチルァミンから、実施例 79の (5) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 58%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.26 (3Η, t， J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s)， 2.68 (2H， q, J = 7.8 Hz), 5.04 (2H, s), 5.13 (2H， s), 6.04 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.15 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.93, (4H, m), 7.26 一 7.52 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3030, 2964, 2864, 1609, 1523, 1242, 1175, 1020, 812.
(6) 4- [卜 (4，-ェチル- 1， 1' -ビフエニル- 4-ィルメチル) -5-メチル -1Η-ピロール -2 -ィル]フエノール
2 -（4-ベンジルォキシフエニル） -卜（4，-ェチル -1， 1'-ビフエニル- 4-メチル）
-5 -メチル -1H-ピロールから、 実施例 79の （6) と同様にして、 目的物を固 体として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.27 (3Η, t， J = 7.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.70 (2H, q,
J = 7.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.16 (1H, d, J =
3.3 Hz), 6.75 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.49 (4H, m) .
IR (KBr) cm—1； 3023, 2968, 2930, 2870, 1525, 1400, 1260, 1171, 840, 760. (7) (2R) - 2_ {4- [卜 (4， -ェチル -1，Γ-ビフエ二ル -4-ィルメチル) - 5-メチル-
1H -ピロール -2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4- [1 - (4'-ェチル -1， Γ-ビフエニル- 4-ィルメチル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル-
2-ィル]フエノールから、 実施例 79の （7) と同様にして、 目的物を固体と して得た。 収率： 37%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.33-1.12 (6Η, m), 2.15 (3H, s), 2.70 (2H, q, J = 7.6
Hz), 3.23 (2H, m), 4.16 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, t, J = 7.2 Hz),
5.09 (2H， s)， 6.00 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.74
(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 一 7.52 (1'3H, m).
IR (KBr) cm—1： 3030, 2967, 2899, 1751, 1522, 1280, 1240, 1084, 1030, 837, 760.
実施例 82
(2R)- 2- {4- [卜 (4'-ェチル -1， 1，-ビフエニル- 4-ィルメチル)- 5-メチル -1H -ピ 口ール- 2-ィル]フエノキシ } -3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [卜（4，-ェチル -1,1， -ビフエニル -4-ィルメチル) - 5-メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸
(2R) - 2-{4- [卜（4'-ェチル - 1, ί，-ビフエニル -4-ィルメチル)- 5-メチル - 1H- ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 80の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96%
'Η -蘭 R (CDC13) δ； 1.27 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 2.15 (3H, s), 2.70 (2H, q, 201
154
J = 7.6 Hz), 3.23 (2H, m) , 4.74 (1H, t, J - 7.2 Hz), 5.09 (2H, s) , 6.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.14一 7.52 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3028, 2964, 2855, 1725, 1524, 1238, 1084, 812, 733. (2) (2R)-2- {4- [卜 (4'_ェチル - 1，1，-ビフエニル- 4-ィルメチル) - 5-メチル- 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- {4- [1- (4'-ェチル - 1, Γ -ビフエニル- 4-ィルメチル)- 5 -メチル -1H - ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸から、実施例 80の（1) と同様にして'、 目的物を固体として得た。 収率： 99%
'H-NMR (DMS0) , δ； 1.20 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.65, (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.14-2.93 (2H, m)， 4.34 (1H， dd， J = 9.2 Hz J = 3.0 Hz) , 5.11 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.88 (2H, d， J = 8.0 Hz) , 7.05 - 7.28 (9H, m),7.56 (4H, m).
元素分析値 C35H32N03Na_1.5H20として
計算値： C? 74.45; H, 6.25; N， 2.48.
実験値： C， 74.03; H， 5.90; N, 2.09.
実施例 83
(2R) -2- [ (4- [5-メチル -1 - [ (4，-プロピル- 1， Γ-ビフエニル- 4-ィル）メチル] - 1H-ピロール- 2-ィル]フエニル）ォキシ ]-3-フエ ルプロパン酸 ェチル
(1) 4，-プロピル- 1，1'-ビフエニル- 4-メチルアルコール '
4' -プロピル - 4-ビフエ二ルカルボン酸から、 実施例 79の （1) と同様にし て、 目的物を固体として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.98 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 3.49 (1H, s)， 4.73 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 ― 7.60(8H, m).
IR (KBr) cnf1； 3248, 2953, 2870, 1491, 1400, 1049, 1013, 800.
(2) メシル酸 4，-プロピル -1,卜ビフエニル- 4 -メチル
4しプロピル - 1,1'-ビフエ二ル -4-メチルアルコールから、 実施例 79の (2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.67 (2H, t, J = 7.6 Hz),
2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.23 - 7.60 (8H, m).
IR (KBr) cm ； 2955, .2930， 2870, 1498, 1352, 1173, 1005, 914, 804.
(3) 2 - (4' -プロピル- 1, 1，-ビフエ二ル- 4-メチル) - 1H -イソインド一ル- 1，3(2H)-ジオン
メシル酸 4'-プロピル- 1,1，-ビフエニル- 4-メチルから、 実施例 79の （3) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 24% .
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.96 (3Η, t, J = 7.2 Hz) , 1.65 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.89 (2H, s), 7.22 一 7.89(12H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3209, 2959, 2870, 1720, 1397, 1308, 1089, 939, 714.
(4) 3- (4，_プロピル- 1 , Γ-ビフエニル- 4-メチル）メチルァミン
2 - (4'-プロピル- 1,卜ビフエニル- 4-メチル )-1Η-ィソインドール- 1,3(2H)-ジオンから、 実施例 79の （4) と同様にして、 目的物を固体として 得た。.収率： 71%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.70 (2H, ι), 2.63 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.91 (2H, s),7.23 一 7.61 (8H, m) .
IR (KBr) cm一1 ； 2959, 2870, 1558, 1498, 1398, 1305, 801.
(5) 2- (4-ベンジルォキシフエニル） -卜（4'-プロピル- 1, 1，-ビフエニル- 4-メチ ル） 一 5 -メチル -1H-ピロ一ル
3 - (4'-プロピル - 1，1'-ビフエ二ル- 4-メチル）メチルァミン ら、実施例 79 の （5) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 56%
ー醒 R (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.63 (2H, m), 2.17 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.04 (2H, s), 5.12 (2H, s)， 6.03 (1H, d， J = 4.2 Hz), 6.17 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.89 ― 7.52 (17H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3037, 2959, 2870, 1524, 1240, 1024, 835, 758.
(6) 4- [5-メチル - 1- [ (4'-プロピル- 1， 1，-ビフェニル -4-ィル）メチル] -5-メチ ル- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノール 2 - (4-ベンジルォキシフエニル) -1 - (4， -プ口ピル- 1 , Γ-ビフエ二ル- 4-メチ ル） - 5-メチル- 1H-ピロ一ルから、 実施例 79の （6) と同様にして、 目的物 を固体として得た。 収率： 100%
'H-NMR (CDC13) <3； 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.2 Hz)， 7.15 - 7.53 (8H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3024, 2959, 2870, 1526, 1400, 1260, 1170, 839, 796. (7) (2R)- 2 - [(4- [5-メチル-卜 [(4'-プロピル- 1, 1，-ビフエニル- 4-ィル）メチ ル] - 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエニル）ォキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル 4 - [5 -メチル - 1 _ [ (4'-プロピル- 1，Γ-ビフエ二ル- 4 -ィル）メチル] - 5 -メチル - 1H -ピロ一ソレ- 2-ィル]フエノールから、 実施例 79の (7) と同様にして、 目 的物を固体として得た。 収率： 52%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.96 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.16 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, q, J = 7. Hz) , 2.15 (3H， s)， 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz)， 3.24 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, t， J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 一 7.52(13H, m).
IR (KBr) cm一1； 3088, 2959, 2870, 1752, 1524, 1240, 1186, 1082, 912， 742. 実施例 84
(2R) -2- [ (4- [5-メチル -1- [ (4'_プロピル- 1 , 1'-ビフエ二ル- 4-ィル）メチル] - 1H-ピロ一リレ -2-ィリレ]フェニル）ォキシ] -3-フェニルプ口パン酸 ナトリウム (1) (2R) - 1 - [ (4- [5 -メチル -1 - [ (4' -プロピル- 1 , 1， -ビフェニル- 4-ィル）メチ ル] -1H-ピロール- 2-ィル]フエニル）ォキシ] -3-フェニルプロパン酸
(2R) -2- [ (4- [5 -メチル-卜 [ (4，-プロピル- 1 , Γ -ビフエ二ル- 4 -ィル）メチ
M - 1H-ピロール- 2-ィル]フェニル）ォキジ] -3-フェニルプロパン酸 ェチル から、 実施例 80の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： ' 94%
•H-NMR (CDC13) δ； 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.15 (3H， s)， 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.24 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s)， 6.01 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8. Hz), 7.14 一 7.52 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3028, 2961, 2870, 1723, 1524, 1238, 912, 743.
(2) (2R)_2- [(4-[5-メチル - 1-[(4，-プロ.ピル- 1， 1， -ビフエニル- 4-ィル）メチ ル]- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエニル）ォキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリ ゥム
(2R) -2- [ (4- [5-メチル- 1- [ (4'-プロピル _1 , Γ-ビフエニル- 4-ィル）メチ ゾレ] - IH -ピロ一ル- 2-ィル]フエニル）ォキシ ]-3 -フエニルプロパン酸から、 実 施例 80の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 87%
- NMR (DMS0) δ； 0.90 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H， m), 2.07 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.93 一 3.14 (2H， m) , 4.30 (1H, dd， J = 9.2 Hz J = 3.0 Hz) , 5.12 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.70 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.04 ― 7.58 (13H, m). 元素分析値 C36H34N03Na- 1.5H20として
計算値： C, 74.72; H, 6.44; N, 2.42.
実験値： C， 74.23; H， 6.06; N, 1.92.
実施例 85
(2R)- 2- ([4- [l-(4，-プロピル- 1， 1，_フエニルプロピル)- 5-メチル -IH-ピロ一 ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)- 3- (4'-プロピル- 1, 1，-フヱニル）プロペン酸 ェチル
4'一プロピルフエ二ルペンズアルデヒドから、 実施例 69の （1) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 100 ' 'Η -醒 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (5H, m), 1.58 (2H, m), 1.70 (2H, q， J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (IH, m), 7.26 (2H, m)， 7.60 (6H， m),7.74 (IH, s).
IR (KBr) cm—1 ； 2961, 2932, 2872, 1738, 1633, 1269, 1175, 1030, 912, 743.
(2) (2E)- 3 - (4'-プロピル- 1， 1， -フエニル）プロパン酸 ェチル (2E) - 3 -（4， -プロピル - 1, 1' -フエニル）プロペン酸 ェテルから、 実施例 6 9の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m)， 1.26 (3H, m)， 1.58 (2H, m), 2.60 (4H, q, J = 7.8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.15 (4H, m), 7.25 (4H， m) , 7.48 (4H, m).
IR (KBr) cur1 ； 2959, 2930, 2870, 1736, 1499, 1271, 1179, 1028, 970, 804.
(3) 3- (4'-プロピル -1， 1，-フエニル）プロパノール
(2E)-3- (4，-プロピル- 1， 1'-フエニル）プロパン酸 ェチルから、 実施例 6 9の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
一 NMR (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.66 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.62 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.71 (2H， t, J = 6.6Hz), 7.25 (4H, m),7.48 (4H, m).
IR (KBr) cm'1 ； 2928, 2870, 1499, 1454, 1377, 1059, 794.
(4)メシル酸 3- (4，-プロピル- 1， 1，-フエニル）プロピル
3 - (4，-プロピル - 1， 1，-フエニル）プロパノールから、 実施例 69の （4) と 同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 69%
Ή-NMR (CDC13) 6 7.50 (4H, s)， 0.97(3H, t， J = 7.4 Hz), 1.66 (2H, m)， 2.04 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (3H, s)， 4.25 (2H, t， J = 6.6 Hz), 7. 2 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2955, 2870, 1498, 1466, 1348, 1172, 956, 804.
(5) 2 - (4'-プロピル- 1, Γ-フエニルプロピル) - 1H -イソインド一ル- 1， 3- (2H)- ジオン '
メシル酸 3 -（4，-プロピル -1, 1，-フエニル）プロピルから、実施例 69の（5) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 86%
'H -匪 R (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.65 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.65 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 ( 2H, t， J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.0. Hz), 7.20 一 7.85(12H, m).
IR (KBr) cm1 ； 2955, 2870, 1713, 1498, 1397, 1055, 912, 742.
(6) 3- (4'-プロピル- 1, Γ-フエニル）プロピルアミン 2-(4'-プロピル- 1, Γ-フエニルプロピル) ィソィンドール- 1, 3- (2H) -ジ オンから、 実施例 69の （6) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収 率： 94%
'H-醒 R (CDC13) δ； 0.93 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.62 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.95 (2H， s), 2.81-2.57 (4H, m), 3.49 (1H， s), 3.69 (2H, t, J = 7.0. Hz), 7.24 (4H， m),7.50 (4H, m).
IR (KBr) era"1 ； 2930, 2870, 1572, 1499, 1377,.1338, 1057, 802.
(7) 卜 (4，-プロピル- 1， 1' -フエニルプロピル) -2 -メチル -5- [4- [(フエニルメ チル）ォキシ]フエ二ル]- 1H-ピロール
3 - (4'-プロピル- 1， 1，-フエニル）プロピルァミンから、 実施例 69の （7) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 31%
Ή-NMR (CDCI3) δ； 0.96 (3Η, ί, J = 7.4 Hz), 1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.52 (2H, t， J = 3.2 Hz), 2.62 (2H， t, J = 3.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.92 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.02 (1H， d, J = 3.4 Hz) ,6.92― 7.51 (17H, i). IR (KBr) cm—1 ； 2955, 2930, 2868, 1522, 1423, 1252, 1026, 833, 734.
(8) 4 - [1- (4'-プロピル -1, Γ -フエニルプロピル)- 5-メチル- 1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノール
卜（4'-プロピル- 1， 1'-フエニルプロピル)- 2-メチル - 5-[4- [(フエ二ルメチ ル)ォキシ]フエ二ル]- 1H-ピロールから、 実施例 69の （8) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.97 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.66 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.63 (2H， t, J = 3.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.01 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (6H, m),7.51(4H, m) .
IR (KBr) cur1 ； 2959, 2930, 2868， 1526, 1499, 1400, 1264, 1169， 837, 760.
(9) (2R)- 2- ([4- [1-(4'-プロピル- 1， 1'-フエニルプロピル）- 5 -メチル -1H-ピ ロール- 2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [1- (4，-プロピル- 1, 1' -フエニルプロピル）- 5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィ ル]フエノールから、 実施例 69の （9) と同様にして、 目的物を油状物とし て得た。 収率： 30%
Ή -赚 (CDC13) δ； 0.97 (3Η, m), 1.20 (3H， ) , 1.60 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 4.20 (2H， q, J = 7.2 Hz) , 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.87-6.70 (6H, m),7.19 ― 7.34(7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2959, 2870, 1752, 1522, 1466, 1240, 1182, 1084, 912? 743. 実施例 86
(2R) -2- ( [4- [卜 (4，-プロピル- 1 , Γ-フエニルプロピル) -5-メチル- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R) - 2- ([4- [卜 (4，-プロピル - 1, Γ-フエニルプロピル)- 5-メチル -1Η-ピ ロール—2—ィル]フエニル]ォキシ）—3—フエニルプロパン酸
(2R)- 2- ([4 -[卜 (4'-プロピル- 1, 1'-フエニルプロピル )-5-メチル -1H-ピロ —ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 70の U) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98%
Ή-N R (CDC13) δ； 0.97 (3Η, m) , 1.60 (2H, ra), 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.87 (6H, m),7.19 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3030, 2930, 2868, 1726, 1522, 1496, 1240, 1182, 833， 756. (2) (2¾-2-（[4-[卜（4'-プロピル-1, 1' -フエニルプロピル)- 5-メチル -1H-ピ ロール—2—ィル]フエニル]ォキシ）_3—フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2 - ( [4- [1- (4'-プロピル- 1 , 1'-フエニルプロピル) - 5-メチル - 1H-ピ口 —ル -2 -ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 70の (2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 60%
lH-NMR (DMS0) 6； 0.91 (3H, m), 1.60 (2H, m) , 1.78 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.58 (2H, m)， 3.04 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.43 (1H, m)， 5.78 (2H, m),6.74 一 7.58 (17H, m).
実施例 87
(2R) -2- ( [4- [1- (4-ぺンチルフエ二リレ) -5-メチル - 1H-ピ口ール -2-ィル]フェ ニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1)卜（4-ペンチルフエニル) - 2 -メチル- 5- [4 - [(フエニルメチル)ォキシ]フ 二ル]- 1H-ピロール
4-ペンチルフエニルァミン（1.0 g， 6.2画 ol)と卜 (4-ベンジルォキシフエ 二ル） - 1,4-ペンタンジオン（1.7 g， 6,02 fflfflol)と P-トルエンスルホン酸一水 和物 （100 mg) のトルエン溶液 （40 ml) を 12時間加熱還流した後、 溶媒を 減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 20： 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.76 g， （収率： 69%) 'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz) , 1.32 (4H， m), 1.63 (2H, m), 2.13 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.26 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.73 ― 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2858, 1522, 1392, 1240, 1026, 833, 760.
(2) 4 - [卜 (4 -ペンチルフエ二ル)- 5 -メチル -1H -ピロール- 2 -ィル]フエノール 卜 (4-ペンチルフエ二ル) -2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル）ォキシ]フェ ニル] -1H-ピロール（1.76 g, 4.3匪 ol)のエタノール （150 ml) 溶液に 10 パ ラジウム炭素 （200 g) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 ，1.38 g, (収率： 100%). Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (4H, m), 1.58 (2H, m), 2.12 (3H, s)， 2.61 (2H， t, J = 7.2 Hz), 6.05 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.60 (2H, m),6.90 一 7.25 (6H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 2857, 1514, 1395, 1261, 1172, 835, 762.
(3) (2R)- 2- ([4- [1- (4-ペンチルフエ二ル)- 5-メチル _m-ピロール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-[1- (4-ぺンチルフェ二リレ） -5-メチル- 1H-ピ口ール -2-ィル]フエノ一ル (1.37 g, 4.3匪 ol)、 （S)- 2-ヒドロキシ- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル （1.0 g, 5.1顯 ol)、 1,1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.29 g, 5.1膽 1)、 トリフエニルホスフィン （1.34g， 5.1mmol)のトルエン （5 ml) 溶液を 80 °C で 1 2時間撹拌した。 その後水に注'ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 670 mg, (収率： 31%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (4H， m), 1.58 (2H, m)， 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m)， 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m),6.89 一 7.29(11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1755, 1520, 1236, 1182, 1036, 833, 760. 実施例 88
(2R)- 2- ([4- - (4-ペンチルフエ二ル)- 5-メチル _1H-ピロ一ル -2-ィル]フエ ニル]ォキシ )-3_フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- ([4- [1- (4-ペンチルフエ二ル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フ ェニル〕ォキシ）_3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2 - ( [4 - [1- (4-ぺンチルフエニル) - 5 -メチル- 1H-ピ口ール- 2 -ィル]フ ェニル]ォキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル（670 mg, 1.35 mmol)の THF (15ml)とメタノール （7ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （4.0ml， 4.0 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後 1N塩酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製して、 目的物を油状物として得た。 621 mg, (収率： 99 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (4H, m), 1.58 (2H, m), 2.10 (3H， s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m), 6.89 - 7.29 (11H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1726, 1518， 1238, 1181, 1084, 833, 760.
(2) (2R) -2- ( [4- [1― (4 -べンチルフエニル) - 5 -メチル -1H-ピ口ール -2-ィル]フ ェニル]ォキシ ) -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1- (4-ぺンチルフエニル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フェ ニル]ォキシ）-3_フエニルプロパン酸 (621 nig, 1.33 mmol)のエタノール (10 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム一エタノール溶液 （1.3ml, 1.3mmol) を加 え、 濃縮した。残さにへキサンを加えて、 目的物を固体として得た。 460 mg, (収率： 71%)
Ή-NMR (DMS0) δ； 0.85 (3Η, m), 1.26 (4H, m)， 1.56 (2H, m)， 2.00 (3H， s), 2.59 (2H, m), 2.86 ― 3.14 (2H, m)， 4.25 (1H， dd, J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.09 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.50 (4H, d, J = 8.8 Hz) , 6.80 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 ― 7.29 (9H, m).
元素分析値 C31H32N03Naとして
計算値： C, 74.98; H, 6.88; N， 2.73. , ' 実験値： C， 75.61; H, 6.77; , 2.69.
実施例 89
(2R) -2- ([4-[1- (4-へキシルフェニル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フェ ニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1)卜 (4-へキシルフェニル) -2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル)ォキシ]フェ 二ル]- 1H-ピロ一ル ■
4 -へキシルフェニルァミンから、 1実施例 87の （1) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 71%
Ή—NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (6H， m), 1.63 (2H, m)， 2.13 (3H， s), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, s)， 6.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.73 一 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2858,· 1522, 1392, 1240, 1026, 833, 760.
(2) 4- [卜（4 -へキシルフェニル） -5-メチル -1H -ピ口ール- 2-ィル]フエノール 1- (4-へキシルフェニル) -2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル）ォキシ]フェ ニル] -1H-ピロ一ルから、 実施例 87の （2) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率：画
'Η -匪 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.30 (6H, m), 1.58 (2H， m), 2.12 (3H, s), 2.61 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.60 (2H， m), 6.90 一 7.25 (6H, ra).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1514, 1395, 1261, 1172, 835, 762. (3) (2R)- 2-（[4-[卜(4-へキシルフェニル )- 5 -メチル- 1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4 -へキシルフェニル) -5-メチル -1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノ一ルか ら、 実施例 87の（3.) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 46¾ Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (6H, m), 1.58 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m), 4.12 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz)， 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz)， 6.58 (2H, m) ,6.89 一 7.29 (11H, m).
IR (KBr) cm-' ； 2928, 2857, 1755, 1520, 1236, 1182, 1036, 833, 760. 実施例 90
(2R) -2- ( [4- [1- (4 -へキシルフェニル） -5 -メチル- 1H-ピ口ール- 2 -ィル]フェ ニル]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2 -（[4 - [卜 (4-へキシルフェニル )-5-メチル -1H -ピロ一ル- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- ( [4- [卜 (4-へキシルフェニル) -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 88の （1) と 同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99%
— NMR (CDClg) δ 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz) , 1.26 (6H， m), 1.58 (2H, m), 2.10 (3H, s)， 2.61 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m)， 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m), 6.89 — 7.29 (11H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2857, 1726, 1518, 1238, 1181, 1084, 833, 760.
(2) (2R) -2- ( [4- [1― (4 -へキシルフェニル) - 5 -メチル- 1H -ピ口ール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へキシルフェニル) -5-メチル -1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 88の （2) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 87%
'H -丽 R (D謂) δ； 0.85 (3Η, m)， 1.26 (6H, m), 1.56 (2H, m), 2.00 (3H, . s)， 2.59 (2H, m), 3.14-2.86 (2H, m), 4.25 (1H， dd, J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.94 (1H, d， J = 3.0 Hz), 6.09 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.50 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 一 7.29(9H, m).
元素分析値 C32H34N03Na- 0.5¾0として
計算値： C, 74.98; H, 6.88; N, 2.73.
実験値: C, 75.61; H, 6.77; N, 2.69.
実施例 91
(2R) -2- ( [4- [1- (4-ヘプチルフエニル) -5-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フェ ニル]ォキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1- (4-ヘプチルフエ二ル)- 2-メチル -5-[4- [(フエニルメチル）ォキシ]フエ ニル]一 1H—ピロ一ル く'
4-ヘプチルフエニルァミンから、 実施例 87の （1) と同様にして、 目的物 ,を油状物として得た。 収率： 66%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (8H, m)， 1.63 (2H, m), 2.13 (3H, s)， 2.62 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, s), 6.05 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.26 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.73 ― 7.56 (13H, m).
IR ( Br) cm"' ； 2928, 2858, 1522, 1392, 1240, 1026, 833, 760.
(2) 4- [1- (4-ヘプチルフ エル) -5 -メチル -lH -ピ口—ル- 2 -ィル]フエノール 1 - (4-ヘプチルフエ二ル)- 2-メチル -5- [4- [(フエニルメチル）ォキシ]フエ 二ル]- 1H-ピロールから、 実施例 87の （2) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 100%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.30 (8H, m), 1.58 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.61 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.60 (2H, m),6.90 - 7.25 (6H， m).
IR (KBr) cur1 ； 2928, 2857, 1514, 1395, 1261, 1172, 835, 762.
(3) (2R)- 2- ([4- [卜（4-ヘプチルフエ二ル)- 5-メチル -lH-ピロ一ル- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4-ヘプチルフエニル） -5-メチル -1H -ピ口ール- 2-ィル]フエノールか ら、 実施例 87の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率： 4 Ή-NMR (CDCI3) δ； 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (8H, m), 1.58 (2H， m), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m)， 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, i, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3. Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m), 6.89 ― 7.29 (11H, ra).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 2857, 1755, 1520, 1236, 1182, 1036, 833, 760. 実施例 92
(2R) -2- ( [4- [卜（4-へプチルフエニル) -5 -メチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フェ ニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- ([4- ヘプチルフエニル )- 5_メチル - 1H-ピロール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フェニルプロパン酸
(2R) -2- ( [4- [1 - (4-ヘプチルフエニル) - 5 -メチル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 88の （1) と 同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.26 (8H, m), 1.58 (2H, i),
2.10 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, m), 4.69 (1H, t, J =
6.5 Hz), 6.03 (1H， d， J = 3.4 Hz)， 6.22 (1H， d, J = 3.4 Hz) , 6.58 (2H, m),6.89 - 7.29 (11H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2857, 1726, 1518, 1238, 1181, 1084, 833, 760. (2) (2R)-2- ([4-[1- (4-ヘプチルフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1- (4-へプチルフエニル） -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 88の （2) と同様にし て、 目的物を固体として得た。 収率： 73%
Ή -醒 R (DMS0) δ； 0.85 (3Η, m), 1.26 (8H, m), 1.56 (2H, m), 2.00 (3H, s), .2.59 (2H, m), 3.14-2.86 (2H, m), 4.25 (1H, dd， J = 9.2 Hz J = 2.8
Hz), 5.94 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.09 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.50 (4H, d,
J = 8.8 Hz), 6.80 (4H, d, I = 8.8 Hz), 7.00 - 7.29(9H, m).
実施例 93 (2R) -l - ( [4- [1- (4-ォクチルフエニル) -5-メチル -1H -ピ口—ル- 2 -ィル]フェ ニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1)卜 (4-ォクチルフエニル) -2-メチル- 5- [4- [(フエニルメチル)ォキシ]フェ 二ル]- 1H-ピロ一ル
4-ォクチルフエ二ルァミンから、 実施例 87の （1) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 71%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (10H， m), 1.63 (2H, m)， 2.13 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, s), 6.05 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.73 一 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2858, 1522， 1392, 1240, 1026, 833, 760.
(2) 4 - [卜（4-ォクチルフエニル) -5 -メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノ一ル 卜 (4 -ォクチルフェニル) - 2_メチル -5 - [4- [(フエニルメチル）ォキシ]フェ 二ル]- 1H-ピロ一ルから、 実施例 87の （2) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDCl3) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.30 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.05 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.25 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.60 (2H, m), 6.90 - 7.25 (6H, m).
IR (KBr) cnr1 ； 2928, 2857, 1514, 1395, 1261, 1172, 835, 762.
(3) (2R) -2- ( [4- [卜（4-ォクチルフエニル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-ォクチルフエ二ル） -5 -メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノールか ら、 実施例 87の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率： 40% Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (2H, m), 1.26 (10H, m), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H， m)， 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.0.3 (1H， d， J = 3.4 Hz) , 6.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m) ,6.89 一 7.29 (11H, m). '
IR (KBr) cnr1 ； 2928, 2857, 1755, 1520, 1236, 1182, 1036, 833, 760. 実施例 94 (2R) -2- ( [4- [1- (4-ォクチルフエニル) -5 -メチル- 1H-ピ口ール -2-ィル]フェ ニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- ([4- [1- (4-ォクチルフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸
(2R)-2- ([4- [1- (4-ォクチルフエニル）-5_メチル - 1H-ピロール -2-ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 88の （1) と 同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.61 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, ) , 4.69 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.58 (2H, m), 6.89 一 7.29(11H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2857, 1726, 1518, 1238, 1181, 1084, 833, 760.
(2) (2R)- 2- ([4 - [卜 (4-ォクチルフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール -2_ィル]フ ェニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) - 2 - ( [4- [1一 (4-ォクチルフェニル) - 5 -メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェニル]ォキシ）-3-フヱニルプロパン酸から、 実施例 88の （2) と同様にし て、 目的物を固体として得た。 収率： 87%
Ή-NMR (DMS0) δ； 0.85 (3Η, m), 1.26 (10H, m), 1.56 (2H, m), 2.00 (3H， s) , 2.59 (2H, m), 2.86 一 3.14 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.94 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.09 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.50 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 - 7.29 (9H， m).
実施例 95
(2R)- 2- (4- [5-メチル -卜（トリシクロ [3· 3.1.13'7]デク-卜ィルメチル) -1H-ピ ロール- 2-ィル]フエニル）ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2-メチル -5-[4- [(フエニルメチル）ォキシ]フエ二ル]-卜（トリシクロ [3.3.1.13'7]デク- ィルメチル) -1H-ピロ一ル
7ダマンチルメチルァミンから、 実施例 87の (1) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 44%
'H- MR (CDC13) δ ; 1.00 ― 1.82(15Η, πι), 2.07 (2Η, s)， 2.34 (3H, s), 5.12 (2H， s)， 5.96 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.00 (2H, d， J = 7.0 Hz), 7.27 (2H, d， J = 6.6Hz), 7.34 一 7.47 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2901, 2845, 1524， 1452, 1244, 1024, 912, 835, 735.
(2) 4- [5-メチル-卜（トリシクロ [3.3.1.13'7]デク-卜ィルメチル) -1H-ピロ一 ル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノール
2-メチル -5- [4- [ (フエニルメチル）ォキシ]フェニル] -1- (トリシクロ 〔3.3.1.13'7]デク-卜ィルメチル) -1H -ピロ一ルから、 実施例 87の (2) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή -腿 R (CDC13) δ； 1.00 一 1.82 (15H, m), 1.80 (2H， s)， 2.31 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.01 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.16 ― 7.22 (2H, m).
IR (KBr) cnr1 ； 2905， 2849, 1524, 1450, 1223, 1101, 912, 742.
(3) (2R)- 2- (4-[5_メチル -卜（トリシク口 [3.3.1.13'7]デク-卜ィルメチル) - 1H-ピロール- 2-ィル]フェニル）ォキシ） -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4 - [5-メチル -1- (トリシクロ [3.3· 1.13' 7]デク—卜ィルメチル) - 1H—ピロ一ル - 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノールから、 実施例 87の （3) と同様にして、 目 的物を油状物として得た。 収率： 49%
!H— NMR (CDC13) δ； 1.82-1.00 (18H, m), 1.78 (2H, s), 2.30 (3H, s), 3.27 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.82 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.91 (1H， d， J = 3.4 Hz), 5.97 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.17 一 7.33 (7H， m).
IR (KBr) cur1； 2903, 2849, 1755, 1734, 1524, 1481, 1226, 1180, 1032, 837, 760.
実施例 96
(2R) - 2- (4- [5-メチル -卜（トリシクロ [3.3.1.13'7]デク-トイルメチル)- 1Η -ピ ロール- 2-ィル]フエニル)ォキシ）-3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- (4- [5-メチル -卜（トリシク口 [3.3.1.13'7]デク- 1-ィルメチル) - 1H-ピロール -2-ィル]フェニル）ォキシ） - 3 -フエニルプロパン酸
(2R)- 2- (4- [5-メチル -卜（トリシク口 [3.3.1.13'7]デク- 1-ィルメチル) - 1H- ピロ一ル- 2-イリレ]フエニル）ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実 施例 88の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98% Ή-NMR (CDC13) δ； 1.00 一 1.82 (15H, m), 1.78 (2H, s)， 2.30 (3H, s), 3.27 (2H, m), 4.82 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (2H, d， J = 7.0 Hz), 7.17 ― 7.33 (7H, m).
I (KBr) cm— 1 ； 2905, 2850, 1728, 1522, 1236, 1178， 1080, 837, 760. (2) (2R) -2- (4- [5 -メチル- 1- (トリシクロ [3.3.1.13' Ίデク- 1-ィルメチル)― ίΗ -ピロ一ル- 2 -ィル]フエニル）ォキシ〉 - 3-フエエルプロパン酸ナトリウム (2R)- 2- (4- [5 -メチル -1- (トリシク口 [3.3.1.13'7]デク-卜ィルメチル) - 1H- ピロール- 2-ィル]フエニル）ォキシ )-3-フエニルプロパン酸から、実施例 88 の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 95% ' Ή-NMR (DMS0) δ； 1.00 一 1.78 (15H, m), 2.00 (3H, s), 2.86 ― 3.14 (2H， m), 4.31 (1H, dd， J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.74 (2H, d， J = 7.6 Hz), 7.05 一 7.31 (7H, m).
元素分析値 C31H34N03Na- 1.5H20として
計算値: C, 71.79; H， 7.19; N， 2.70.
実験値： C, 71.94; H, 7.16; N， 2.55.
実施例 97
(2R) -2- ( [4- [1- (2， 3-ジヒド口- 1H-ィンデン -2ィル) -5 -メチル - 1H-ピロール -2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1- (2， 3 -ジヒドロ- 1H-インデン -2ィル) -2-メチル (- 5- [4- [(フエ二ルメチ ル）ォキシ]フエニル] - 1H-ピロール
2, 3 -ジヒドロ- 1H-インデン -2ィルァミンから、 実施例 87の （1) と同様 にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 44%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.34 (3Η, s)， 3.39 (4H, m)， 5.12 (2H, s), 5.96 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 7.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.34 一 7.47 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2901, 2845, 1524, 1452, 1244, 1024, 912, 835, 735.
(2) 4 - [l-(2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 2ィル) -5-メチル -III-ピロ一ル- 1H- ピ口一ル- 2 -ィル]フエノール
1-(2, 3-ジヒド口- 1H-ィンデン - 2ィル) -2 -メチル (-5- [4- [(フエ二ルメチ ル）ォキシ]フエ二ル]- 1H-ピロ一ルから、 実施例 87の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.24 (3Η, s), 3.39 (4H, m), 5.21 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.83 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.19 一 7.29 (6H, in).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1526, 1485, 1388， 1261, 1170, 839, 745.
(3) (2R)-2-([4-[l-(2, 3 -ジヒドロ- 1H-インデン- 2ィル) -5-メチル -1H-ピロ —ル- 2-ィル]フエニル]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-[1-(2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -2ィル) -5-メチル -1H -ピロ一ル- 1H -ピ ロール- 2-ィル]フエノールから、 実施例 87の （3) と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 40%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.20 (3Η, m), 2.22 (3H, s), 3.23 - 3.39 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (IE, i, J = 6.5 Hz), 5.18 (1H, m), 5.98 (IH, d, J = 3.6 Hz), 6.02 (IH, d， J = 3.6 Hz), 6.83 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.19 一 7.34(11H, m).
IR (KBr) cm""1 ； 2978, 1753, 1522, 1483, 1389, 1238, 1030, 837, 747. 実施例 98
(2R)-2-([4-[l-(2, 3-ジヒドロ _m-インデン- 2ィル) -5-メチル -m-ピロール - 2 -ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)-2-([4-[l-(2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 2ィル) -5-メチル -1H-ピロ ール- 2-ィル]フエニル]ォキシ）-ノ3''-フエニルプロパン酸
(2R)-2-([4-[l-(2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -2ィル) -5-メチル -1H-ピロ一 ル -2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエ'ニルプロパン酸 ェチルから、実施例 8 8の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 97%
'Η -画 R (CDC13) δ； 2.22 (3H， s) , 3.23 ― 3.39 (4Η, m), 4.77 (IH, t, J = 6.9 Hz), 5.18 (IH, m), 5.98 (IH, d, J = 3.6 Hz), 6.02 (IH, d， J = 3.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 一 7.34 (11H, m). I (KBr) cm"1 ； 3030, 2928, 1725, 1521, 1238, 912, 745.
(2) (2R)-2-([4-[l-(2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 2ィル) -5-メチル -m-ピロ 一ル- 2 -ィル]フエ二ソレ]ォキシ）-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- ( [4- [1- (2, 3-ジヒド口- 1H -ィンデン - 2ィル) - 5 -メチル -1H -ピロ一 ル -2-ィル]フエニル]ォキシ )-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 88の （1) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 92%
'H-NMR (DMS0) δ； 2.00 (3Η, s)， 3.14-2.86 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 一 7.31 (7H, m).
実施例 99
(2R) -2 - {4- [5 -メチル- 1- (4-ぺンチルフエニルメチル） -1H-ピロール- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4 -ペンチルフエ二ルペンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム （3.95 g， 104 mmol) の THF (50 ml) 溶液に 4 -ペンチル安息香酸 (10.0 g, 52匪 ol)の THF (200 ml) 溶液を 0°Cで加え、 3時間還流した。 反応混合物を G °Cに冷却後、 水 （lOinl) を注意深く反応混 合物に加え、 さらに 1N水酸化ナトリウム水溶液 （30 ml) を加えた。 不溶物 をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 8.76g, (収率 94« Ή-NMR (CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J = 6.2 Hz), 1.35 (4H, m), 1.56 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d， J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 2930, 1458, 1202, 1016, 742.
(2) メシル酸 4-ペンチルフエニルメチル
4 -ペンチルフエ二ルペンジルアルコール（8.76 g, 49.011111101)とトリエチル ァミン （7.7ιιι1, 55删 ol) の THF (100 ml) 溶液にメシルクロリド （3.95 ml, 51讓 ol) を 0°Cで加え、 室温で 30分撹拌した。 反応混合物を氷に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 有機層を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 13.8 g, (収率 100 %) 'Η -麵 R (CDCI3) δ； 0.88 (3Η, m)， 1.35 (4H, m), 1.56 (2H, m), 2.86 (3H, s), 5.21 (2H, s),7.26 (4H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2932, 1354, 1175, 925, 820.
(3) 2- (4-ぺンチルフェニルメチル) - 1H-ィソインド一ル- 1 , 3- (2H) -ジォン メシル酸 4-ペンチルフエニルメチル（6.97 g, 27.2腦01) とフタルイミ ドカリウム（5.03 g, 27.2腿 ol)の DMF (40 ml) 溶液を 80°Cで 3時間撹拌し た。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 有機層を濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一. (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精 製して、 目的物を結晶として得た。 7.03 g, (収率 84%)
'H-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (4H, in), 1.61 (2H, m), 2.55 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, s)， 7.11 ― 7.36 (4H, m), 7.64 一 7.85 (4H, m).
IR (KBr) cur1 ； 2928, 1712, 1392, 1348, 1101, 937, 715.
(4) 4-ペンチルフエニルメチルァミン '
2- (4-ペンチルフエ二ルメチル) -1H-ィソインド一ル- 1， 3- (2H)-ジオン (7.03 g, 23腿 )とヒドラジン一水和物 （1.7ml， 35匪 ol)のエタノール（100 ml)溶液 3時間還流した。反応混合物を 5N水酸化ナトリゥム水溶液に溶解し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 目的物を油状物として得た。 4.02 g， （収 率 99%)
'Η -匪 R (CDC13) δ 0.88 (3Η, m), 1.26 (4H, m), 1.56 (2H, m)， 2.17 (2H, s), 2.58 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, s),7.15 (4H, s) .
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1485, 1310, 1019, 818, 744.
(5) 2 （4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- (4-ペンチルフエ二ルプロピ ル）— 1H—ピロール
4 -ペンチルフエニルメチルァミン（2.0 g, 11.3 mmol)と 1- (4-ベンジルォキ シフエニル） - 1，4-ペンタンジオン（3.2 g， 11.2 mmol)と p -トルエンスルホン 酸一水和物 （100 mg) のトルエン溶液 （30 ml) を 1 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =20:1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 3.09g, (収率 65%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， m), 1.29 (4H, m), 1.57 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 5.04 (2H, s)， 5.06 (2H, s), 6.01 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.14 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.81- 7.56 (13H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 2928, 2857， 1528, 1454, 1240， 1020, 835, 750.
(6) 4- [5-メチル -1- (4-ぺンチルフェニルメチル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フェ ノール
2-（4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- (4-ペンチルフエ二ルプロピ ル）- 1H -ピロール（3.09 g， 7.3讓 ol)のエタノール （200 ml) 溶液に 10%パラ ジゥム炭素 （400 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ 液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 2.45 g, (収率 100%).
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.89 (3H, i), 1.28 (4H, m), 1.58 (2H, m), 2.13 (3H, s)， 2.56 (2H， ί, J = 3.2 Hz), 3.89 (1H, s)， 5.04 (2H, s)， 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.15 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.72 一 6.84 (4H, m), 7.07 一 7.26 (4H, i).
IR (KBr) CDT1 ； 2930， 2857, 1526, 1400, 1259, 1020， 839, 760.
(7) (2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4-ぺンチルフェニルメチル) -ί H-ピ口ール- 2 -ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル- 1 - (4-ぺンチルフエニルメチル) -1H-ピ口ール- 2 -ィル]フエノ ール（1.5 g， 4.5 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (1.3 g, 6.75 匪 ol)、 1，1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.7 g, 6.75 mmol)、 トリフエニルホスフィン （1.8 g， 6.75腿 ol)のトルエン （7 ml) 溶 液を 80 :で 1 2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =15： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.12 g， （収率 49%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (7H, ni), 1.58 (2H， m), 2.11 (3H, s), 2.56 (2H, ί, J = 3.2 Hz), 3.22 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s)， 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.74 ― 6.81 (4H, m),7.07 一 7.30 (9H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2930, 2857, 1755, 1523, 1238, 1182, 1030, 837, 760. 実施例 100
(2R)- 2- - [5-メチル -卜 (4-ペンチルフエエルプ口ピル)- m-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3_フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ペンチルフエニルプロピル) -1H-ピロール- 2 - ィル]フエノキシ }-3_フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4-ぺンチルフェニルプロピル) -1H -ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 ェチル （1.12 g, 2.20 mmol)の THF(20ml)とメタノール （10ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （6.6 ml， 6.6龍 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸水溶液で中 和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸エヂル) で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.00 g, (収率 94»
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (2H, s), 2.22 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 3.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, m), 3.86-4.00 (4H， m), 4.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3. Hz), 6.70 ― 6.87 (6H, πι),7.19 一 7.34(7H, m) .
(2) (2R) - Ϊ- {4- [5-メチル -1- (4-ペンチルフエ二ルプロピル)- 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ナトリウム -
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ペンチルフエ二ルプロピル） -1H-ピ口ール- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 （1.00 g， 2.08匪 ol)のエタノー ル （20 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム—エタノール溶液 （2.04 ml, 2.04 mmol) を加え、 濃縮した。 残さにへキサンを加えて、 目的物を固体として得 た。 730 mg, (収率 70%)
'H-NMR (DMS0) δ； 0.84 (3Η, m), 1.25 (4H, m), 1.52 (2H, m), 2.03 (3H， s)， 2.50 (2H, m), 3.14-2.86 (2H, m), 4.25 (1H, dd, J - 9.2 Hz J = 2.8 Hz), 5.03 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 (4H, t, J = 9.2 Hz), 7.00 一 7.29 (9H, m) . ·
元素分析値 C32H34N03Na-0.5¾0として
計算値： C， 74.98; H, 6.88; N, 2.73.
実験値： C, 75.27; H, 6.54; N, 2.56.
実施例 101
(2R) -2- {4- [1- (4-へキシルフェニルメチル) - 5-メチル - 1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4-へキシルフェニルメチルアルコール ，
4-へキシル安息香酸から、 実施例 99の （1) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 100¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.2 Hz), 1.35 (6H, m), 1.60 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm—1； 2928, 1458, 1201, 1012, 810.
(2) メシル酸 3- (4-へキシルフェニル）プロピル
4 -へキシルフェニルメチルアルコールから、 実施例 99の （2) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m), 1.60 (2H, m), 2.93 (3H, s), 5.21 (2H, s),7.20 ― 7.35 (4H, m) .
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 2857, 1466, 1354, 1174, 928, 824.
(3) 2 - (4-へキシルフェニルメチル) - 1H-イソインドール- 1 , 3 (2H) -ジオン メシル酸 3- (4-へキシルフェニル）プロピルから、 実施例 99の （3) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m)， 1.56 (2H, ), 2.55 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, s)， 7.10 一 7.34 (4H5 m), 7.66 - 7.85 (4H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 2855, 1717, 1458, 1392, 1346, 1082, 937, 715.
(4) 3- (4-へキシルフェニル）メチルァミン 2 - (4-へキシルフェニルメチル) -1H〜イソインドール- 1,3 (2H)-ジオンから、 実施例 99の （4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100 -NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m) , 1.28 (6H, m), 1.55 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.58 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 3.81 (2H, s), 7.12 (4H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2926, 2854, 1483, 1371, 1309, 1019, 818.
(5) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) -卜（4-へキシルフェニルメチル) -5-メチ ル- 1H-ピロ一ル
3- (4-へキシルフェニル）メチルアミンから、 実施例 99の (5) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 66%
,'H-NMR (CDCI3) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m), 1.58 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 5.04 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 ― 7.44 (13H， m) .
IR (KBr) cm一1 ； 2928, 2854, 1523, 1242, 912, 743.
(6) 4 - [卜（4-へキシルフ工ニルメチル)- 5-メチル- 1H -ピロ一ル -2 -ィル]フエ ノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル） -1- (4-へキシルフェニルメチル) -5-メチル -1H-ピロ一ルから、 実施例 99の （6) と同様にして、 目的物を油状物として 得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDC13)" δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (6H, m), 1.58 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.75 (1H, s), 5.04 (2H, s), 6.01 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.13 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.83(4H, m), 7.07 一 7.26 (4H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 2857, 1525, 1261, 840, 760.
(7) (2R)- 2 - {4- [1- (4-へキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロ一ル -2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1 -（4 -へキシルフェ二ルメチル） - 5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノ ールから、 実施例 99の （7) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収 率： 41%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m), 1.26 (9H, m)， 1.57 (2H， m), 2.11 (3H, s), 2.56 (2H， t， J = 3.2 Hz), 3.23 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.74 (lH, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s)， 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.73 一 7.06 (4H, in), 7.10 一 7.30(9H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 2855, 1753, 1523, 1238, 1182, 1028, 837, 758. 実施例 102
(2R) -2- {4- [1- (4-へキシルフェニルメチル) - 5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル] フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2 - {4- [卜 (4-へキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 '
(2R) -2- {4- [卜 (4-へキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 100の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, m) , 1.26 (6H， m), 1.58 (2H, m), 2.11 (3H, s)， 2.56 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.25 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.02 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.11 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.75 一 6.81 (4H, m), 7.07— 7.30 (9H, m).
IR (KBr) cm"1； 2930, 2856, 1728, 1524, 1238, 912, 748.
(2) (2R)-2- - [l-(4-へキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(2R) -2- {4- [1- (4-へキシルフェニルメチル) - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 100の （2) と同様に して、 目的物を固体として得た。 収率： 77%
Ή-醒 R (DMS0) δ； 0.84 (3Η, m), 1.25 (6H, m), 1.51 (2H， m), 2.03 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.87 一 3.15 (2H， m) , 4.25 (1H, dd， J = 9.6 Hz J = 3.2 Hz), 5.03 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.75 (4H, t, J = 8.0 Hz), 7.04 一 7.29 (9H, m).
元素分析値 C33¾6N03Na- 0.5H20として
計算値： C， 75.26; H, 7.08; , 2.66.
実験値: C, 75.01; H, 6.74; N, 2.44. 実施例 103
(2R) - 2- U- [卜（4-シクロへキシルフェニルメチル) - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4 -シク口へキシルフェニルメチルアルコール
4-シクロへキシル安息香酸から、 実施例 99の （1) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDCI3) δ; 1.22 一 1.89 (10H, m), 2.54 (IH, m), 4.65 (2H, s)， 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
IR (KBr) cm"1 ； 3270, 2926, 2851, 1449, 1001， 800.
(2) メシル酸 3- (4-シクロへキシルフェニル）メチル
4-シクロへキシルフェニルメチルアルコールから、 実施例 99の （2) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
Ή— NMR (CDC13) δ； 1.22 ― 1.89(10H, m)， 2.54 (IH, m)， 2.93 (3H, s), 5.21 (2H, s),7.20 ― 7.35 (4H, m).
IR (KBr) cm一1； 3025, 2924, 2851, 1449, 1354, 1175, 929, 816.
(3) 2 - (4-シクロへキシルフェニルメチル) - 1H-ィソィンドール- 1 , 3 (2H) - ジオン
メシル酸 3- (4-シクロへキシルフェニル）メチルから、 実施例 99の (3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96%
【H—NMR (CDC13) δ； 1.22 一 1.83(10H, m), 2.45 ( IH, m), 4.01 (2H, s), 7.13 一 7.65 (4H, in), 7.67 一 7.88 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3057, 2926, 2851, 1717, 1392, 1346, 1084939, 716.
(4) 3- (4-シクロへキシルフェニル）メチルァミン
2 -(4-シク口へキシルフェニルメチル) - 1H-ィソィンドール- 1， 3(2H)-ジォ ンから、実施例 99の（4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率：
88¾
Ή -画 R (CDC13) δ； 1.48 (5Η, m), 1.77 (5H, m), 2.13 (2H, s), 2.48 (IH, m), 3.81 (2H， s),7.21 (4H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 2922, 2851, 1448, 1383, 1319, 912, 825, 743. (5) 2- (4-ベンジルォキシフエニル） - 1 - (4-シクロへキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロール
3 - (4-シクロへキシルフェニル）メチルァミンから、 実施例 99の （5) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 60%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.21 一 1.83 (10H, m), 2.13 (3Η，' s), 2.46 (1H, m), 5.04 (2H, s)， 5.05 (2H, s), 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3. Hz), 6.81 一 7.44 (13H, m).
IR (KBr) cm"'； 2924, 2851, 1522, 1242, 1020, 835, 733.
(6) 4 - [1- (4-シクロへキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H -ピロール- 2 -ィ ル]フエノール
2 - (4-ベンジルォキシフエニル） -卜（4-シクロへキシルフェニルメチル )-5- メチル -1H-ピロールから、 実施例 99の （6) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 100%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.33 一 1.49 (5Η, m), 1.71 一 1.86 (5H, m), 2.12 (3H, s)， 2.45 (1H, m), 5.04 (2H, s)， 6.01 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.13 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.73 ― 6.84(4H, m),7.10 一 7.18(4H, m).
IR (KBr) cm1 ； 2926, 2851, 1524, 1446, 1260, 1171, 840, 762.
(7) (2R)- 2-{4- [卜 (4-シクロへキシルフェニルメチル)- 5-メチル - 1H-ピロ一 ル- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4- [1 - (4-シク口へキシルフェニルメチル) - 5-メチル -1H -ピ口—ル- 2-ィル] フエノールから、 実施例 99の （7) と同様にして、 目的物を油状物として得 た。 収率： 40¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.61 - 1.85(13H, m), 2.11 (3H, s)， 2.45 (1H, m), 3.23 (2H, m)， 4.15 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s)， 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.73 一 7.08(4H, m),7.12 - 7.30 (9H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2851, 1755, 1521, 1280, 1181, 1030, 837, 760. 実施例 104
(2R) -2- {4- [卜（4-へキシルフェニルメチル )- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2_{4- [1- (4-シクロへキシルフェニルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロ一 ル -2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸
(2R)- 2- {4- [1- (4-シクロへキシルフェニルメチル )-5 -メチル -1H-ピロール -2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 100の (1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 95%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.24 - 1.88(1 OH, m), 2.11 (3H, s), 2.46 (1H, m)， 3.25 (2H, m)， 4.80 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 一 6.82 (4H, m),7.09 ― 7.29 (9H, m).
IR (KBr) cm ； 2926, 2851, 1726, 1522, 1236, 912, 743.
(2) (2R)- 2- U -[卜 (4-へキシルフェニルメチル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2 - ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)-2- {4- [卜（4-シクロへキシルフェニルメチル )-5-メチル -1H-ピロ一ル -2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 100の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 96%
Ή-NM (DMS0) δ； 1.33 (5Η, ι), 1.73 (5H, m)， 2.03 (3H, s)， 2.42 (1H, m), 2.87 ― 3.15 (2H, m), 4.25 (1H, dd， J = 9.2 Hz J = 3.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.87 (1H, d， J = 3. Hz) , 5.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 (4H, t, J = 8.6 Hz), 7.01 一 7.29 (9H， m).
元素分析値 C33H34N03Na- H20として
計算値： C, 74.27; H, 6.80; N, 2.62.
実験値: C, 74.02; H, 6.74; N, '2.42.
実施例 105
(2R)- 2- {4- [卜（1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィルメチル)- 5-メチル ピロール- 2- ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 1， 1'-ビフエニル- 4-メチルアルコール
4 -フエニ レ安息香酸から、 実施例 99の （1) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 100% 'H-NMR (CDClg) δ ; 1.22 一 1.89 (10H, m), 2.54 (1H, ) , 4.65 (2H， s)， 7.19 (2H, d,- J = 8.0 Hz), 7.29 (2H， d， J = 8.0 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3270, 2926, 2851, 1449, 1001, 800.
(2)メシル酸 1,1， -ビフエニル- 4-メチル
1，1'-ビフエニル- 4-メチルアルコールから、 実施例 99の （2) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 100¾
Ή-NMR (CDC13) (5; 1.22 - 1.89 (10H, i), 2.54 (1H， m), 2.93 (3H, s), 5.21 (2H, s),7.20 一 7.35 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3025, 2924, 2851, 1449, 1354, 1175, 929, 816.
(3) 2-(l, 1，-ビフエエル- 4-メチル)- 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン メシル酸 1,1，-ビフエ二ル -4-メチルから、 実施例 99の （3) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 96%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.22 - 1.83 (10H, m), 2.45 ( 1H, m) , 4.01 (2Η, s), 7.13 ― 7.65 (4H, m),7.67 一 7.88 (4H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3057, 2926, 2851, 1717, 1392, 1346, 1084939， 716.
(4) 3 -（1， 1 '-ビフエ二ル- 4 -メチル）メチルァミン
2 -（1 , Γ-ビフエニル -4-メチル) - -ィソインド一ル- 1， 3 (2H) -ジオンから、 実施例 99の （4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 88% Ή-NMR (CDC13) d 1.48 (5H, m), 1.77 (5H, ), 2.13 (2H, s), 2.48 (1H, m), 3.81 (2H, s),7.21 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2922, 2851, 1448, 1383, 1319, 912, 825, 743.
(5) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜（1， 1'-ビフエ二ル- 4-メチル )_5-メチ ル- 1H-ピロール
3 - (1,1'-ビフエ二ル- 4-メチル）メチルァミンから、 実施例 99の （5) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 60%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.21 一 1.83(10H, m)， 2.13 (3H, s)， 2.46 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.05 (2H， s)， 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.14 (1H， d, J.= 3.4 Hz), 6.81- 7.44 (13H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 2924, 2851, 1522, 1242, 1020, 835, 733. (6) 4-[l-(l, 1'-ビフエニル- 4 -ィルメチル) -5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル] フエノール
2-(4-ベンジルォキシフエニル) -卜（1,1，-ビフエ二ル- 4-メチル )-5-メチル- 1H -ピロ一ルから、 実施例 99の （6) と同様にして、 目的物を油状物として 得た。 収率： 100%
'H-NMR (CDC13) δ； 1.33 - 1.49 (5Η, m), 1.86-1.71 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.45 (1H， m), 5.04 (2H, s)， 6.01 (1H, d, J： 3.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.73 ― 6.84 (4H, m), 7.10 一 7.18(4H, m) .
IR (KBr) cuf' ； 2926, 2851, 1524, 1446, 1260， 1171, 840, 762.
(7) (2R) - 2- {4- [卜（1，1'-ビフエニル- 4-ィルメチル )_ 5-メチル- 1H-ピロ一ル -2 -ィル]フ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-[1-(1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィルメチル） -5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フ ェノールから、 実施例 99の （7) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 40%
'H-NMR (CDC13) δ； 1.61 ― 1.85 (13H, m), 2.11 (3H, s)， 2.45 (1H， m), 3.23 ： (2H， m)， 4.15 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, t， J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s) , 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.73 ― 7.08 (4H, m) , 7.12 一 7.30 (9H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2928, 2851, 1755, 1521, 1280, 1181, 1030, 837, 760. 実施例 1 Q 6
(2R)-2-{4-[l-(l, 1' -ビフエニル- 4-ィルメチル)- 5 -メチル -1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2 - {4- [卜（1， 1 '-ピフエ二ル- 4-ィルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロール -2 -ィル]フエノキシ} -3-フエニルプロパン酸
(2R) - 2- {4- [1- (1, 1'-ビフエ二ル- 4-ィルメチル） - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 100の
(1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 95%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.24 一 1.88O0H, m), 2.11 (3H, s)， 2.46 (1H, m), 3.25 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 3. Hz), 6.11 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.75 ― 6.82(4H, m),7.09 一 7.29(9H, m). IR (KBr) cm—1 ； 2926, 2851, 1726, 1522, 1236, 912, 743.
(2) (2R) - 2- {4 - [卜（1， Γ-ビフエニル- 4 -ィルメチル) - 5 -メチル -1H-ピロール - 2 -ィル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- {4- [卜（1，1，-ビフエニル- 4-ィルメチル)- 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸から、 '実施例 100の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 96%
Ή-醒 R (DMS0) δ； 2.07 (3Η, s), 2.87 一 3.15 (2H, m)， 4.30 (1H， dd， J = 9.2 Hz J = 3.0 Hz), 5.12 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.04 ― 7.44 (10H， m),7.61 (4H, t， J = 7.8 Hz) .
元素分析値 C33H28N03Na-l .5H20として
計算値： 73.86; H, 5.82; N, 2.61.
実験値： C, 74.15; H, 6.06; N, 2.39.
実施例 107
(2R) -2-{4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリル（シク口へキシル）ァミノフエニルメ チル] -1H -ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4-ァミノベンジルァミノ-卜ブチルカ一バメート
炭酸ジ t-ブチル （113 ml, 495匪 ol) を 4 -ァミノベンジルァミン （60.4 g, 495腿 ol) の THF (300 ml) 溶液に 0 °Cにて滴下した。 混合液を室温で 1 時 間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、 目的物をエタノール一エーテルから再結晶した。 固体 110 g， （収率 99%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.35 (9Η, s), 3.90 (2H, s) , 4.91 (2Η, s)， 6.50 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, s).
(2) 4- [へプチリルァミノ]ベンジルァミノ -卜プチルカーバメ―ト
ヘプタノイルクロリ ド （25g, 168腿 ol) を 4 -ァミノベンジルァミノ- 1 -ブ チルカ一バメート（35,5 g, 160誦 ol) の THF (500 ml) 溶液に 0 °Cにて滴下 した。 混合液を室温で 1 時間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去して、 目的物をエタノール—エーテルから再結晶した。 固体 41.8 g， （収率 78 )
Ή— NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, m), 1.35 (17H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.2 (1H, s)， 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz). メ一卜
4- [ヘプチリルァミノ]ベンジルァミノ-卜プチルカ一バメート （5.0 g， 15 mmol) の THF (60 ml)と DMF (60 ml) の溶液に水素化ナトリウム （600 mg， 15 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 シクロへキシルメチルプロミド (2.1 ml, 15腿 ol)を加え 80 °Cで 24時間撹拌した。 反応液に水を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1) で精製して、 目的物を油状物と して得た。 580 mg, (収率 9%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.01 ― 2.00(33H, m), 2.03 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4..37-4.15(2H, dd， J = 33.6 Hz, J = 6.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz).
メート （580 mg, 1.36誦 ol) の酢酸ェチル （20 ml) 溶液に 4N塩化水素-酢 酸ェチル溶液 （10 ml, 40腿 ol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 溶媒を 減圧留去して、 目的物を固体として得た。 540 mg, (収率 100»
Ή— NMR (DMS0) 6； 0.78 ― 1.60(21H, m), 1.96 (1H, m), 2.56 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.30 一 7.64(4H, m),8.57 (2H, s).
(5) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- [4-「へフ。キ i:
シル）ァミノフエ二ルメチル]] -1H-ピロ一ル mmol) と卜（4-ベンジルォキシフエ二ル） - 1,4-ペンタンジオン（410 mg， 1.45 IMOI)と p-トルエンスルホン酸一水和物 （50 mg) のトルエン溶液 （10 ml) を 1 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン：'酢酸ェチル =9： 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 370 mg, (収率 44%)
Ή-NMR (CDC13) ά； 0.79 - 1.67 (22H, m), 1.96 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s)， 3.52 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.05 (2H， s), 5.10 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 一 7.44(13H, in).
IR (KBr) cm—1 ； 2924, 2853, 1659, 1524, 1396, 1242, 1020, 835, 758.
(6) 4- [5-メチル -1- [4- [へプチリル（シクロへキシル）ァミノフエニルメチ ル]- 1H -ピ口一ル- 2-ィル]]フエノール
2-（4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -卜 [4- [へプチリル（シクロへキ , シル）ァミノフエ二ルメチル]] -1H-ピロ一ル（370 mg， 0.64 mmol)のェタノ一 ル （20ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （40 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌し た。不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 310mg, (収率 100%)
Ή-N R (CDC13) δ； 0.98 - 1.66 (22Η, m)， 1.97 (2Η， ί， J = 8.0 Hz), 2.17 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78 - 7.28 (8H, m).
' IR (KBr) cm—1； 2926, 2853, 1634, 1512, 1448, 1402, 1269, 839, 758.
(7) (2R) -2- {4- [5-メチル-卜（4- [へプチリル（シク口へキシル）ァミノフエ二 ルメチル] -1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチ ル
4- [5 -メチル -1- [4 - [へプチリル（シクロへキシル）ァミノフエニルメチル]― 1H -ピロ一ル- 2-ィル]]フエノール（300 mg, 0.62腿 ol)、 (S)-2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (180 mg, 0.925画 1)、 Ι,Γ- (ァゾジカルポ ニル）ジピペリジン （234mg, 0.925誦 ol)、 トリフエニルホスフィン （243 mg， 0.925匪 ol)のトルエン （1 ml) 溶液を 80 °Cで 1 2時間撹拌した。 混合液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得 た。 117 mg, (収率 28%)
Ή-NMR (CDC13) (5 ; 0.83 — 1.66 (25H, m), 1.96 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.22 (2H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H， s), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.75 一 7.30(13H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2926, 1753， 1657, 1523, 1398, 1240, 1182, 1030, 912, 837, 743.
実施例 108
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4 - [へプチリル（シク口へキシル）ァミノフエニルメ チル] -1H-ピ口—ル- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエニルプロパン酸ナトリウム (1) (2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4- [へプチリル（シク口へキシル）ァミノフエ二 ルメチル] - 1H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸
(2R) - 2- U- [5-メチル - 1 - (4- [へプチリル（シクロへキシル）ァミノフエニル メチル] -1H-ピ口一ル- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエニルプロパン酸 ェチル (117 mg, 0.18腿 ol)の THF (2 ml) とメタノール （1 ml) 混合溶液に IN水 酸化カリウム水溶液 （0.6 ml， 0.6 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 目的物を油状物として 得た。 111 mg, (収率 97 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.83 - 1.66 (22H, m), 1.96 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.14 (3H， s)， 3.22 (2H， m), 3.53 (2H, d， J = 7.5 Hz), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 5.07 (2H, s)， 6.00 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.13 (1H， d, J = 3.4 Hz) , 6.75 一 7.30C13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2926, 2853, 1743, 1615, 1523, 1450, 1242, 1180, 1082, 835, 758. (2) (2R) -2- {4- [5_メチル -1 -（4- [へプチリル（シクロへキシル）ァミノフエ二 ルメチル] -1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸 ナトリ ゥム
(2R) -2- {4- [5 -メチル -1- (4- [へプチリル（シク口へキシル）ァミノフエ二ル メチル]- 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 （lllmg, 0.17mmol)のエタノール （1ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム—エタノール溶 液 （0.165 ml, 0.165 mmol) を加え、 濃縮した。 残さにイソプロピルェ一テ ルを加えて、 目的物を固体として得た。 79 mg, (収率 71%)
Ή-NMR (画) δ； 0.75 一 1.36 (18H, m), 1.58 (4H, m), 1.88 (2H, m), 2.05 (3H„ s)， 3.15-2.88 (2H, m), 3.45 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.35 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.89 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.95 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.69 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.03 (2H， d, 8.4 Hz), 7.14 ― 7.29(7H, m).
元素分析値 C41H49N204Na-l .5H20として
計算値： C， 72.01; H, 7.66; N, 4.10.
実験値： C, 72.22; H, 7.39; N, 3.86,
実施例 109
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリル（プロピル）ァミノフエニルメチル】 - 1H -ピロ一ル- 2-イリレ）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4 -ァミノベンジルァミノ- ί-プチルカ一バメート
炭酸ジ卜ブチル（113 ml, 495 mmol) を 4-ァミノベンジルァミン （60.4 g， 495薩 ol) の THF (300 ml) 溶液に 0 °Cにて滴下した。 混合液を室温で 1 時 間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 目的物をェタノ一ルーエーテルから再結晶した。 固体 110 g, (収率 99%) Ή一 NMR (CDC13) δ； 1.35 (9Η, s), 3.90 (2H, s), 4.91 (2H, s)， 6.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H， s) .
(2) 4- [ヘプチリルァミノ]ベンジルァミノ -t-プチルカ一バメ一ト
ヘプタノイルクロリド （25g， 168腿 ol) を 4-ァミノベンジルァミノ- 1 -ブ チルカーバメ一ト（35.5 g, 160腿 ol) の THF (500 ml) 溶液に にて滴下 した。 混合液を室温で 1 時間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去して、 目的物をエタノール一エーテルから再結晶した。 固体 41.8 g, (収率 78%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, m), 1.35 (17H, m), 2.32 (2H, t， J = 7.6 Hz) , 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.2 (1H， s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(3) 4- [へプチリル（プロピ^/)ァミノ]ベンジルァミノ-卜ブチルカーバメート
4 - [ヘプチリルァミノ]ベンジルァミノ- 1-プチルカ一パメート （5.0 g， 15 mmol) の THF (60 ml)と DMF (60 ml) の溶液に水素化ナトリウム （532 mg, 13.3 mmol) を加え、室温で 1 時間撹拌した後、ョ一ドプロパン （1.3ml, 13.2 腦 ol)を加え 80 °Cで 24時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢豳ェチルで抽出 した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 7 : 1) で精製して、目的物を油状物として得た。 2.68 g, (収率 54%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.89 (6Η, m), 1.19 (6H, m), 1.50 (13H, m), 2.03 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.61 (2H， m) , 4.38(2H, d, J - 5.8 Hz), 4.92 (1H, s)， 7.22 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7. 6 (2H, d， J = '8.4 Hz).
(2.68 g, 7.1 匪 ol) の酢酸ェチル （100 ml) 溶液に 4N塩化水素 酢酸ェ チル溶液 （40 ml, 160薩 ol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 8N NaOH 水溶液を pH 14になるまで注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減庄留 去して、 目的物を油状物として得た。 2.2 g， （収率 100 )
Ή-N R (CDCL) δ； 0.89 (6Η， ηι), 1.23 一 1.49(8H, m), 1.73 (2H, s)， 2.05 (2H， t, J = 8.6 Hz), 3.63 (2H， m), 3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(5) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) - 5-メチル -1- [4- [へプチリル（プロピル） ァミノフエ二ルメチル]] -1H-ピロール - 4- [へプチリル（プロピル）ァミノ]フエニルメチルァミン（1.96 g, 7. lmmol) と卜 (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1,4-ペン夕ンジオン（1.98 g， 7.02薩 ol) と p-トルェ スルホン酸一水和物 （200 mg) のトルエン溶液 （40 ml) を 1 1 時間加熱還流した後、、溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =9 : 1) で精製し、 目的物を油状物として得 た。 2.55 g, (収率 69%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.89 (6Η, m), 1.23 一 1.49 (6H, m), 1.73 (4H, s)， 2.00 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s)， 3.61 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.15 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.89 - 7.40(13H, ffl).
(6) 4-[5-メチル -卜 [4- [へプチリル（プロピル)ァミノフエ二ルメチル] -1H-ピ ロール- 2-ィル]]フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - (4- [へプチリル（プロピル）ァ ミノ]) -1H-ピロール（2.55 g， 4.9誦 ol)のエタノール (50 ml) 溶液に 10%パ ラジウム炭素 （250 mg) を加え、 水素雰囲気下撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 2.2 g, (収率 100%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (6H， m), 1.26 (6H, in), 1.50 (4H, m), 1.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.15 (3H, s)， 3.61 (2H, t， J = 7.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.78 一 7.00 (4H, in), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(7) (2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4- [へプチリル（プロピル）ァミノフヱニルメチ ル]- 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル '
4 - [5-メチル- 1 - (4- [へプチリル（プロピル)ァミノフエニルメチル] -1H-ピ ロール- 2 -ィル）フエノール （2.1 g, 4.9匪 ol) 、 （S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエ二 ルプロパン酸 ェチル (1.43 g, 7.35醒 ol)、 1， 1'- (ァゾジカルポニル）ジピ ペリジン （1.86g, 7,35腿 ol)、 トリフエニルホスフィン （1.93 g, 7.35讓 ol) のトルエン （10 ml) 溶液を 80 °Cで 1 2時間撹拌した。 混合液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.44g， (収率 48 )
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (6H, m), 1.26 (7H, m), 1.60 (2H， m)， 1.87 (4H, m)， 2.14 (3H, s)， 3.21 (2H， m)， 3.57 一 3.78 (4H, m)， 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (1H， t, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, s)， 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.13 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.75 一 7.28(13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1775, 1658, 1523, 1398, 1238, 1082, 835, 758. 実施例 1 10
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4- [へプチリル（プロピル）ァミノフエニルメチル] - 1H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5 -メチル- 1-(4 - [へプチリル（プロピル）ァミノフエニルメチ ル] -1H-ピロール- 2 -ィル）フェノキシ] -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5 -メチル -1- (4 - [へプチリル（プロピル)ァミノフエニルメチ ル] -1H-ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] -3 -フエニルプロパン酸 ェチル (2.15 g， 3.38 mmol)の THF (30 ml) とメタノール （15 ml) 混合溶液に IN 水酸化カリウム水溶液 （10.1 ml, 10.1 画 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。反応液を 1N塩酸水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 目 物を油状物と して得た。 2.03 g, (収率 98 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (6Η, m)， 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (4H, m), 2.14 (3H， s)， 3.21 (2H, m)， 3.57 - 3.78(4H, in), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6,13 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.75 - 7.28 (13H, m).
IR (KBr) cur1 ； 2930, 1732, 1616, 1523, 1240, 1082, 835, 700. (2) (2R) -2- {4- [5 -メチル - 1- (4_ [へプチリル（プロピル）ァミノフエ二ルメチ ル] -1H -ピロール -2 -ィル）フエノキシ] -3-7ェニルプロパン酸ナトリウム (2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリル（プロピル）ァミノフエ二ルメチ ル]- 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 (2.0 g, 3.29 腦 ol)のエタノール （20 ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム一エタノール溶液 (3 ml, 3.0 mmol) を加え、 濃縮した。 残さにイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得た。 977 mg， （収率 75%)
'H-NMR (DMS0) δ； 0.78 (6Η, m), 1.08 (6H, m), 1.33 (2H, m), 1.88 (2H, i), 2.04 (3H, s), 2.85 一 3.14(4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.24 (1H, t， J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s)， 5.89 (1H, d， J = 3. Hz), 5.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 7.02 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.14 - 7.23(7H, m).
実施例 111
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリル (ぺンチル）ァミノフエニルメチル] - 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル
ョードペンタンから、 実施例 109の （3) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 94%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (6Η, m)， 1.19 (10H， m), 1.50 (13H, m), 2.03 (2H, t, 7.6 Hz)， 3.61 (2H, m), 4.38(2H, d， J = 5.8 Hz)， 4.92 (1H, s), 7.22 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz).
から、実施例 109の（4)と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率： 讓
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.89 (6H, m), 1.23 一 1.49(12Η, πι), 1.73 (2Η, s), 2.05 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.63 (2H, m), 3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H， d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 2926, 1651, 1404, 1263, 1140, 845, 727.
(3) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1- (4- [へプチリル（ぺンチル） ァミノフエ二ルメチル]- 1H-ピロール
4- [へプチリル（ペンチル）ァミノ]ベンジルァミンから、実施例 109の（5) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 72%
Ή-NMR (CDClj) (5; 0.89 (6H, m)， 1；23 一 1.49 10H, m), 1.73 (4H, s)， 2.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s)， 3.61 (2H, m), 5.05 (2H， s)， 5.12 (2H, s), 6.03 (1H， d， J - 3.2 Hz) 6.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 一 7.40(13H, m). . IR (KBr) cm—1； 2930, 1655, 1523, 1242, 1020, 835, 758.
(4) 4- [5 -メチル-ト (4- [へプチリル (ペンチル)ァミノフエニルメチル] - 1H-ピ ロール - 2 -ィル）フエノール
2 - (4-ベンジルォキシフエニル） -5-メチル -1 - (4- [へプチリル（ぺンチル） 7 ミノフエニルメチル] -1H-ピロ一ルから、 実施例 109の （6) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 100%
-MR (CDC13) δ； 0.88 (6Η, m), 1.26 (10H, m)， 1.50 (4H, m), 1.98 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.15 (3H, s)， 3.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.78 一 7.00 (4H, m), 7.05 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cnf1 ； 2928, 1633, 1512, 1269, 1020, 839, 760.
(5) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4- [へプチリル（ペンチル）ァミノフエ二ルメチ ル] -1H -ピロール- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フェニルプロパン酸 ェチル
4 - [5-メチル -1 - (4- [へプチリル（ぺンチル）ァミノフエニルメチル] -1H-ピ ロール- 2-ィル）フエノールから、 実施例 109の （7) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 59%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (6Η, m), 1.26 (11H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (4H, m), 2.14 (3H, s)， 3.21 (2H, m)， 3.57 - 3.78 (4H, m)， 4.20 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, s)， 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz),' 6.13 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.75 ― 7.28(13H, m) . IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1738, 1658, 1512, 1398, 1240， 1097, 837, 700. 実施例 112
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリル (ペンチル)アミノフェニルメチル] - 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [5-メチル -卜 (4- [へプチリル (ペンチル）ァミノフエ二ルメチ ル] - 1H-ピロ一ル -2-ィル）フエノキシ] -3 -フェニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4- [へプチリル (ぺンチル）ァミノフエニルメチ ル] -1H-ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 1 10の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98 Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (6Η, m)， 1.26 (8H, in), 1.60 (2H, m), 1.87 (4H, m)， 2.14 (3H, s)， 3.21 (2H, m), 3.57-3.78 (4H, m), 4.76 (1H, t， J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, s)， 6.00 (1H，, d， J = 3.4 Hz), 6.13 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.75-7.28 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 1732, 1616, 1523, 1240, 1082, 835, 700.
(2) (2R)- 2- {4_ [5-メチル -卜 (4 - [ヘプチリ.ル (ペンチル）ァミノフエ二ルメチ ル]- 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム (2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4- [へプチリル（ペンチル）ァミノフエ二ルメチ レ]- 1H -ピロール- 2 -ィル）フエノキシ] -3 -フェニルプロパン酸から、実施例 1 10の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 72%
Ή—丽 R (DMS0) δ； 0.78 (6Η, m), 1.08 (10H, m)， 1.33 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.04 (3H, s)， 2.85 ― 3.14(4H, m), 3.51 (2H, t, J = -6.6 Hz), 4.24 (1H， t, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s)， 5.89 (1H, d， J = 3.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.02 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.14 - 7.23(7H, m).
実施例 1 13
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4- [へプチリルァミノフエニルメチル] -1H-ピロ一 レ -2-ィリレ）フエノキシ ] -3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4- [ヘプチリルァミノ]ベンジルァミン
4- [ヘプタノィルアミド]ベンジルァミノ-卜ブチルカーバメート （3.5 g， 10.5 讓 ol) の酢酸ェチル （100 ml) 溶液に 4N塩化水素-酢酸ェチル溶液 (20 ml, 80 mmol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 ^水酸化ナトリウム 水溶液を pH 14になるまで注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して、 目的物を油状物として得た。 2.47 g， （収率 100%)
!H-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, m), 1.35 (6H， m), 1.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.82 (2H, s)， 7.22 (2H, d, J = 8. Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(2) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- (4- [へプチリルアミノフエ ニルメチル] -1H -ピロール
4 - [ヘプチリルァミノ]ベンジルァミンから、 実施例 109の （5) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 50%
油状物 1.75 g， (50¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, m)， 1.23-1.49 (4H, m), 1.73 (4H, s), 2.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H， s), 3.61 (2H, m), 5.05 (2H, s)， 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.15 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.89-7.40 (13H, m) .
(3) 4 - [5-メチル -1- (4- [ヘプチリルァミノフエ二ルメチル]- lH-ピロール- 2- ィル）フエノール
2- (4 -べンジルォキシフ ニル) -5-メチル-ト（4- [へプチリルアミノフエ二 ルメチル] -1H-ピロールから、 実施例 109の （6). と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 100
Ή-NMR (CDClj) δ； 0.88 (3H， m) , 1.26 (6Η, m), 1.98 (2Η， t, J = 8.0 Hz), 2.12 (3H, s), 2.37 (2H, t， J = 7.4 Hz), 5.02 (2H, s)， 6.02 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.14 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.72 一 6.88 (4H, m), 7.1.2 (2H, d， J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d， J = 8.6 Hz).
(4) (2R) -2- {4- [5 -メチル- 1 - (4- [へプチリルアミノフエニルメチル] -1H-ピ口 —ル- 2-ィル）フエノキシ] - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5 -メチル-卜 (4- [へプチリルアミノフエニルメチル] -1H-ピ口ール- 2 -ィ ル）フエノールから、 実施例 109の （7) と同様にして、 目的物を油状物と して得た。 収率： 3'3%
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, m), 1.26 (9H, m), 1.51 (2H, m), 2.01 (3H, s)， 3.14 (2H, in), 3.61-3.78 (4H, m) , 4.08 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.91 (2H, s), 5.91 (1H, d， J = 3. Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.64 一 7.35(13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1738, 1621, 1522, 1238, 1082, 835,, 758.
実施例 114
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4- [へプチリルァミノフエニルメチル] -1H-ピロ一 ル- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1 - (4- [へプチリルアミノフエニルメチル] - 1H-ピロ —ル- 2 -ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸
' 4- [5-メチル-ト (4- [へプチリルァミノフエニルメチル] -1H-ピロール- 2 -ィ ル）フエノールから、 実施例 1 10の （1) と同様にして、 目的物を油状物と して得た。 収率： 93%
Ή-NMR (CDClg) δ； 0.88 (6Η, m), 1.26 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.87 (4H, m)， 2.14 (3H, s)， 3.21 (2H, m), 3.57-3.78 (4H, m), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.07 (2H, s)， 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3. Hz), 6.75-7.28 (13H, m) .
IR (KBr) cm"1； 2930, 1732, 1616， 1523, 1240, 1082, 835, 700.
(2) (2R) -2- {4- [5 -メチル- 1- (4- [へプチリルアミノフエニルメチル] - 1H-ピ口 —ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- {4 - [5-メチル-卜（4- [ヘプチリルァミノフエ二ルメチル]- 1H-ピロ ' —ル -2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 110の (2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 95%
Ή -画 R (DMS0) δ； 0.78 (3Η, m), 1.08 (4H, m), 1.33 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.85-3.14 (4H， m), 4.24 (1H, t， J = 7.2 Hz)， 5.10 (2H, s), 5.89 (1H, d, J - 3.4 Hz), 5.97 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.1 - 7.23 (7H, m),9.95 (1H, s). 実施例 115
(2R)- 2- (4- {[2- (4-ブロモフエ二ル)- 1H-ィンドール- 1-ィル]メチル }フエノ キシ) -3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 卜（4 -ブロモフエニル) -卜エタノン N -フエニルヒドラゾン
P-プロモアセトフエノン （5.00 g， 25.1腿 ol)， フエニルヒドラゾン （2.71 g， 25.1 腿 ol)と P-トルエンスルホン酸一水和物 （358 mg， 1.88龍 ol) のト ルェン溶液 （100 ml) を 12時間加熱環流後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、残さにへキサンを加え、目的物を固体としてろ取した。 6.68 g (収 率： 92.0%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.21 (3Η, s), 5.27 (2H, s)， 6.86 - 6.93 (1H， m), 7.15 - 7.36 (5H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 1603, 1485, 1252, 1152， 1080, 1007, 829, 812, 754， 694.
(2) 2- (4-ブロモフエ二ル)- 1H -インドール
1- (4-ブロモフエニル） -卜エタノン N-フエニルヒドラゾン （6.50 g， 22.5 腿 ol) とポ リン酸 （40 g) の混合物を 190 °Cで 10分間撹拌した後、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （400 ml) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さにへキサンを加え、 目的物を固体としてろ取した。 5.76 g (収率： 94.1%) Ή-NMR (CDC13) δ； 6.82 (1H, s), 7.09 一 7.65 (8H， m), 8.30 (1H, bs). IR (KBr) cm"1 ； 3432, 1432, 1348, 1300, 1007, 829, 793, 748.
(3) 2- (4-ブロモフエニル) -卜 (4-メトキシベンジル) -1H-インドール
2- (4 -プロモフエ二ル)- 1H-インドール（2.00 g， 7.35删 ol) のトルエン （16 ml) 溶液に 50%水酸化ナトリウム水溶液 （8 ml), 硫酸水素 テトラ n -プチ ルアンモニゥム （126 mg, 0.372腿! ol) と p-メトキシベンジルクロリド (1.49 ml, 11.0 mmol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 混合液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧卞留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を固体として得た。 670 mg (収率： 23.3%) ·
Ή-NMR (CDC13) 6； 3.77 (3H, s), 5.28 (2H， s)， 6.63 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8..8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 一 7.69 (8H, m) .
IR (KBr) ciT1 ;1613, 1512, 1460, 1346, 1248, 1175, 1011, 831, 789, 752, 737.
(4) 4- {[2- (4-ブロモフエニル) - 1H-ィンド一ル- 1-ィル]メチル }フエノール 2 -（4-プロモフエ二ル)-卜（4-メトキシベンジル） -1H-インドール（640 mg,
1.63丽 ol) の塩化メチレン溶液 （40ml) に 0 °Cで三臭化ホウ素 （0.617 ml， 6.53卿 ol) を加え、 0 で 1 時間撹挣した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。
610 mg (収率： 98.9%)
Ή一 NMR (CDC13) 6； 4.90 (1H, s)， 5.27 (2H, s), 6.63 (lH, s), 6.72 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.13 - 7.69 (8H, in).
IR (KBr) cm一' ； 3299, 1615, 1514, 1346; 1240, 1173, 1011, 829, 789, 748, 735.
(5) (2R)—2 - (4- { [2— (4 -ブロモフエニル) - 1H -ィンドール-トイル]メチル }フェ ノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 - { [2- (4 -プロモフエニル) - 1H-ィンド一ル- 1 -ィル]メチル }フエノ一ル (600 mg, 1.59 mmol), (S)- 2 -ヒドロキシ -3-フエニルプロパン酸 ェチル (617 mg, 3.17 mmol), トリフエニルホスフィン （831 mg， 3.17腿01) のト ルェン溶液 (6 ml) に 1，1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (799 mg, 3.17 mmol) を加え、 80 で 12時間撹拌し、 水に注いだ。 混合液を酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製 して、 目的物を油状物として得た。 650 mg (収率： 73.7»
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.16 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.19 - 3.23 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.68 一 4.75 (1H, m), 5.24 (2H, s)， 6.61 (1H, s)， 6.72 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 ― 7.73 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1510, 1460, 1346, 1240, 1178, 1073, 1011, 831, 748, 700.
[Q!]D 26 10.2° (c 0.700, クロ口ホルム）
実施例 1 16
(2R) -2- (4 - { [2- (4-ブロモフエニル) - lH-インドール-卜ィル]メチル }フエノ キシ) -3-フエニルプロパン酸 '
(2R) -2- (4- { [2- (4-ブロモフエニル) - 1H-ィンドール -1 -ィル]メチル }フェ ノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ェチル（630 mg， 1.14匪 ol) の THF (8 ml) と メタノール （4 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （3.41 ml,
3.41匪01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として得た。 550 mg (収率： 91,7»'
!H-NMR (CDC13) (5； 3.25 (2H, m)， 4.75 ― 4.81 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.62 (1H, s)， 6.72 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, 8· 8 Hz), 7.08 一 7.67 (13H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3031, 1732, 1508, 1456, 1238， 1177, 831, 789, 735 , 700. [ ]。27 7.87° (c 1.20,クロ口ホルム)
実施例 117
(2R) -2- {4- [卜（4-ブロモフエネチル )-4- (デシルァミノ力ルポニル) -5-メチ ル- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ } -3-フェニルプロパン酸ェチル
(1) 2-ァセチル- 4- (4-メトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸 ェチル
ァセト酢酸ェチル （14.2g， 109腿 ol) とナトリウム エトキシド （7.43g， 109 赚 ol) のエタノール溶液 （200 ml) に、 氷冷下、 4-メトキシフエナシル ブロミド （25.0 g， 109顧 ol) を少量ずつ加えた。 混合液を室温で 4時間撹 拌した後、 不溶物をろ去し、 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として 得た。 29.4 g (収率： 97.0¾)
Ή-NMR (CDCU) δ； 1.29 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 3.47 (1H, dd， J = 6.0, 18.2 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 8.0, 18.2 Hz), 3.85 一 4.00 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1740, 1717, 1674, 1601, 1262， 1171, 1028, 835.
(2) 卜（4-ブロモフエネチル )-5- (4-メトキシフエ二ル)- 2-メチル -1H-ピロ一 ル- 3-カルボン酸 ェチル
2 -ァセチル- 4- (4-メトキシフエ二ル) -4-ォキソブタン酸 ェチル （13.9g， 50.0 mmol), 2- (4-ブロモフエニル）ェチルァミン （10.0 g, 50.0 Miol)と p - トルエンスルホン酸一水和物 （714 mg， 3.75 m ol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12 時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 1) で精製して、 目 的物を固体として得た。 15.0 g (収率： 67.9%).
•H-NMR (CDC13) δ； 1.34 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (1H, s)， 6.68 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1696, 1493, 1211， 1177, 1069, 837, 812, 775.
(3) 1- (4-ブロモフエネチル )- 5-(4 -メトキシフエ二ル) -2-メチル -lH-ピロ一 ル- 3 -力ルボン酸
1 - (4-ブロモフエネチル） -5- (4-メトキシフエ二ル)- 2-メチル -1H-ピロ一ル - 3-カルボン酸ェチル （11.2 g, 25.3 mmol) の THF (40 ml) と メタノール (80 ml) 混合溶液に 4N水酸化ナトリウム水溶液 (25.7 ml, 101 mmol.) を加 え、 90°Cで 4時間撹拌した。反応液に 8 N水酸化ナトリゥム本溶液 （38.1 ml, 305 mmol) を加え、 90°Cで 8時間撹袢した。 混合液を氷冷し、 濃塩酸で中和 した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、目的物を固体として得た。 10.3 g (収 率： 98.1%)
1H -删 R (CDC13) δ； 2.52 (3Η, s), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, s), 6.69 (2H， d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.31 (2H， d， J = 8.0 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 3007, 1653, 1568, 1497, 1456, 1252, 1179, 810.
(4) 1- (4 -プロモフエネチル) -N-デシル- 5- (4-メトキシフエエル) -2-メチル- 1H -ピロ一ル- 3-力ルポキサミド
卜（4-ブロモフエネチル) - 5- (4 -メトキシフエ二ル)- 2-メチル- 1H -ピロール -3 -力ルボン酸 (2.00 g, 4.83漏 1) の DMF溶液 .(10 ml) に n -デシルアミ ン （838 mg, 5.33删 ol)， シアノリン酸ジェチル （946 mg, 5.80 mmol) と トリェチルァミン （0.673 ml, 4.83 mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に n-デシルァミン （838 rag, 5.33 mmol), シァノリン酸ジェチル (946 mg, 5.80 mmol) とトリエチルァミン （0.673 ml, 4.83腦 ol)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 混合液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を 1 N塩酸、 水、 飽和重曹水で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグロフィ一（へキサ ン：酢酸ェチル =4: 1)で精製して、目的物を固体として得た。 2.16 g (80.9%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.23 一 1.67 (16H, m)， 2.60 (3H, s)， 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.33 一 3.43 (2H， m), 3.86 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.73 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.11 (1H， s)， 6.69 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm' ;3335, 1626, 1570, 1537, 1491, 1275, 1248, 1175, 835, 810, 772.
(5) 1 - (4-ブロモフエネチル） - N-ブチル -5- (4-ヒドロキシフエニル) -2-メチル - 1H-ピロ一ル- 3-力ルポキサミド
卜（4 -プロモフエネチル) - N-デシル- 5- (4-メトキシフエニル) -2-メチル- 1H-ピロ一ル- 3-カルポキサミド（2.10g, 3·79ππηοΙ) の塩化メチレン溶液 （40 ml) に 0 °Cで三臭化ホウ素 （1.51 ml, 16.0匪 ol) を加え、 0。(：で 1 時間 撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 目 的物を固体として得た。 1.58 g (収率： 77.0 ) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 一 1.64 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.36 ― 3.46 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.11 (1H, s)， 6.47 (1H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3123, 2959, 1615, 1574, 1543, 1489, 1269, 1223, 839, 812, 770, 735.
(6) (2R)- 2- {4- [1- (4-ブロモフエネチル )-4- (デシルァミノカルボ二ル)- 5 -メ チルー 1H -ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ェチル 卜（4-ブロモフエネチル) -N-ブチル -5- (4-ヒドロキシフエ二ル)- 2-メチル- 1H-ピロ一ル- 3-カルポキサミド（1.75 g， 3.24 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3 - フエニルプロパン酸 ェチル （945 mg， 4.87 mmol), トリフエニルホスフィ ン （1.28 g, 4.87腿 ol) のトルエン溶液 （20 ml) に 1， 1，-（ァゾジカルポ二 ル）ジピペリジン （1.23 g， 4.87 mmol) を加え、 80 °Cで 12時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出いた。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 1.67g (収率： 72.0¾)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.18 ― 1.60 (19H, ι), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t， J = 7.0 Hz), 3.26 ― 3.42 (4H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 - 4.86 (1H, m), 5.70 (1H, bs), 6.07 (1H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.22 一 7.35 (7H, m).
IR (KBr) of1 ； 3331, 1750, 1634， 1572, 1539， 1489, 1275, 1240, 1181, 1073, 1011, 837, 808, 700.
[a]D 26 3.04° ,(c 0.750, クロ口ホルム）
実施例 1 18
(2R) -2- {4- [1- (4-ブロモフエネチル) -4- (デシルァミノ力ルポニル) - 5-メチ ル-- 1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フエノキシ} -3-7ェニルプロパン酸 (2R) -2- {4- [1- (4 -プロモフエネチル) -4 -（デシルァミノカルポニル) -5-メ チル-- 1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸ェチル (1.60 g, 2.23腿。1) の THF (20 ml) と メタノール (10 ml) '混合溶液に IN 水酸化カリウム水溶液 （6.69 ml, 6.69腿01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さを酢 酸ェチル、 ジイソプロピルエーテルから再結晶して、 目的物を得た。 663 mg (収率： 43.3¾)
融点 132一 133°C
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.25 一 1.56 (16H, m), 2.54 ― 2.63 (5H, m), 3.31 - 3.42 (4H, m), 3.96 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.83 一 4.89 (1H, m), 5.73 (1H, bs), 6.03 (1H, s), 6.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 - 7.35 (7H, m).
IR (KBr) cm一】 ； 3031, 2926, 1742, 1572, 1543, 1489, 1277, 1242, ΙΠ8, 1073,
1011, 835, 812, 700.
[ひ]。26 -2.32° (c 1.12, クロ口ホルム）
元素分析値 G39H47N204Brとして
計算値： C, 68.11; H, 6.89; N, 4.07.
実験値： C, 67.92; H, 6.86; N, 4.03.
実施例 1 19
(2R) -2- (4- {2- [2- (2- [1 , 1，-ビフェニル] -2 -ィルェチル) - 5-メチル - 1H-ピロ一 ル- 1 -ィル]ェチル }フェノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)-3- [1， 1， -ビフエニル]プロペン酸 ェチル
[1, 1，-ビフエ二ソレ] -2-カルバルデヒド （18.5 g， 102 ranol) と ジェチルホ スホノ酢酸ェチル （27.5 g, 123 誦 ol) の THF溶液 （200 ml) に水素化ナト リウム （60%, 4.90 g, 123腿01) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液 を氷水に注ぎ、 1 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =30 : 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 17.8 g (収率： 69.2%)
Ή -丽 R (CDC13) δ； 1.28 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.40 (1H， d, J = 15.8 Hz), 7.26 一 7.48 (9H, m), 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1715, 1634, 1476, 1314, 1269, 1196, 1177, 1036, 768， 745, 702.
(2) 3- [1， 1'-ビフエ二ル]- 2-ィルプロパン酸 ェチル
(E) - 3 - [Ι,Γ-ビフエ二ル]- 2-ィルプロペン酸 ェチル （17.8 g， 70.6 mmol) の エタノール （400 B1I) 溶液に 〗0%パラジウム炭素 （4g) を加え、 水素雰囲気下 0.48 MPaで 16時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃 縮して、 目的物を油状物として得た。 14.3 g (収率： 79.9%)
'H-NMR (CDC13) δ； 1.18 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.04 (2H， q, J = 7.0 Hz), 7.22 一 7.45 (9H, m).
IR (KBr) cm"' ； 1732, 1480, 1179, 1159, 750, 704.
(3) 3- [1,1'-ビフエ二ル]- 2-ィルプロパノール .
水素化リチウムアルミニウム （4.27 g， 112 mmol) のテトラヒドロフラン 懸濁液 （200 ml) に 3- [1, Γ-ビフエ二ル]- 2-ィルプロパン酸 ェチル （14.3 g, 56.2醒01) のテトラヒドロフラン （50 ml) を滴下し、 2時間加熱還流し た。 残さに、 氷冷下、 水 （5 ml) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目 的物を油状物として得た。 11.7 g (収率： 98.3%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.04 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.64 - 1.78 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.45 - 3.51 (2H, m), 7.20 ― 7.47 (9H, m).
IR (KBr) cm—' ； 3300, 1480, 1451, 1057, 1039, 1009, 750, 702.
(4) 3- [1， 1'-ビフエ二ル]- 2-ィルプロパナール
-78 °C で塩化ォキザリル （9.60 ml, 110匪 ol) の塩化メチレン溶液 （200 ml) にジメチルスルホキシド （11.6 ml, 146匪 ol) の塩化メチレン （30 ml) 溶液を滴下し、 -78 で 10分間撹拌した。混合液に- 78 で 3- [1，1'-ビフ ェニル ]-2 -ィルプロパノール (11.7 g, 55.2 醒 ol)の塩化メチレン溶液 (30 ml) を滴下し、 -78〜 -45 で 2時間撹拌した。得られる混合液に- 45 °Cで トリェチルァミン （55.7 ml, 400翻 ol) を加え、 0 °Cで 2 時間撹拌した。 選られる混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として得た。 11.1 g (収率： 95.7¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.54 (2Η, t, J = 8.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.23 一 7.46 (9H, m), 9.63 (1H, s) .
IR (KBr) cm"1 ； 1723, 1480, 750, 704.
(5) 7- [1 , 1 '-ビフエニル] -2-ィル- 2, 5 -ヘプ夕ンジオン
3-[1，1'-ビフエ二ル] -2-ィルプロパナール (11.1 g, 52.9删 ol)， メチル ビニルケトン （3.70g, 52.9腿01), トリェチルァミン （14.7 ml, 106腿 ol), 3_ェチル卜 5- (2-ヒドロキシェチル -4-メチルチアゾリゥム プロミド （2.09 g， 8.28 ml)とエタノール （12 ml) の混合液を 77 で 48 時間撹拌し、 溶 媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 : 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 6.20 g (収率： 41.9%)
Ή -丽 R (CDC13) (5； 2.15 (3H, s), 2.48 一 2.93 (8H, m)， 7.19 ― 7.45 (9H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 1713, 1480， 1364, 1171, 1092, 754, 704.
(6) 2~(2-[l, Γ-ビフエニル] -2 -ィルェチル) -l (4_フエノキシフエネチル) - 5 -メチル -1H-ピロール
7- [1, Γ -ビフエニル] - 2-ィル- 2,5-ヘプ夕ンジオン （3.00 g， 10.7 mmol),. 2一（4-メトキシフエ二ル）ェチルァミン （i.62 g， 10.7 mmol)と p-トルエンス ルホン酸一水和物 （153 mg， 0.803画 ol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で精製して、 目的物を 油状物として得た。 2.53 g (収率: 59.8%)
Ή-NMR (CDC") δ； 2.07 (3Η, s), 2.51 一 2.69 (4H, m), 2.86 一 2.95 (2H, ), 3.68 (2H, ί， J = 7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 5.68 (1H, d， J = 3.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 一 7.37 (9H, m).
IR (KBr) cur1 ； 1512, 1480, 1418， 1300, 1248, 1036, 750, 704.
(7) 4-{2-[2-(2-[l, 1，-ビフエニル] -2-ィルェチル) -5-メチル -1H-ピロール- 卜ィル]工チル }フエノール
2- (2- [1， Γ-ビフエ二ル] -2-ィルェチル) -1- (4-フエノキシフエネチル) - 5 - メチル -1H-ピロ一ル （2.50 g, 6.32 mmol) の塩化メチレン溶液 （100 ml) に 0 °Cで三臭化ホウ素 （2.39 ml, 25.3 i ol) を加え、 0 °Cで 1 時間撹拌した。 反応液に氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状 物として得た。 2.40 g (収率： 99.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.06 (3Η, s), 2.51 ― 2.95 (6H, m), 3.66 (2Η， ί, J = 7.6 Hz), 4.74 (1H, bs), 5.68 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 ― 7.38 (9H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3393, 1615, 1514, 1480, 1437, 1223, 828, 750, 704. (8) (2R)-2-(4-{2-[2-(2-[l, 1，-ビフエニル] -2-ィルェチル) -5-メチル- 1H-ピ 口一ル- 1 -ィル]ェチル }フエノキシ） -3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- {2- [2- (2- [1， 1'-ビフエニル] -2-ィルェチル) -5-メチル- 1H-ピ口ール-卜 ィル]ェチル }フエノ一ル （2.40 g, 6.30 mmol), (S) - 2-ヒドロキシ- 3 -フエ二 ルプロパン酸 ェチル （1.84 g, 9.45 mmol), トリフエニルホスフィン （2.48 g, 9.45 mmol) のトルエン溶液 (10 ml) に 1, 1，-（ァゾジカルポ二ル）ジピぺ リジン （2.38 g， 9.45讓01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.40 g (収率： 39.9%)
Ή-NMR (CDC ) δ； 1.17 (3H, t， J = 7.0 Hz), 2.04 (3H, s)， 2.51 ― 2.64 (4H, m)， 2.85 ― 2.94 (2H, m), 3.21- 3.29 (2H, ), 3.63 (2H, i, J = 7.4 Hz), 4.15 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.72 一 4.79 (1H, m)， 5.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.71 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.92 一 7.29 (14H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1852, 1732, 1510, 1298, 1240, 1182, 1113, 1084, 1030, 750, 702.
実施例 120 - (2R)-2-(4-{2-[2-(2-[l, 1， -ビフエ二ル]- 2-ィルェチル) -5-メチル -1H-ピロ一 リレ-卜ィル]ェチル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)-2-(4-{2-[2-(2-[l, 1'-ビフエ二ル] -2-ィルェチル) -5-メチル _1Η -ピ 口一ル-卜ィル]ェチル }フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸
(2R)- 2- (4_{2- [2- (2- [1,1，-ビフエ二ル] -2-ィルェチル) - 5-メチル - 1H-ピロ ール-卜ィル]ェチル }フエノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ェチル （1.40 g， 2.51 mmol) の THF (30 ml) と メタノール （15 ml) 混合溶液に IN水酸化力 リウム水.溶液 （7.53 ml， 7.53 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去.した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し て、 目的物を油状物として得た。 994mg (収率： 74. 7%)
'Η -丽 R (CDC13) (5； 2.04 (3H, s), 2.49 ― 2.93 (6H, m)， 3.26 (2H， d， J = 7.0 Hz) , 3.63 (2H, t， J = 7.6 Hz) , 4.83 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.72 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.29 (14H， m).
IR (KBr) cm—1 ； 3063, 1728, 1510, 1236, 750, 702.
(2) (2R)-2-(4-{2-[2-(2-[l, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィルェチル) -5-メチル- 1H-ピ ロール-卜ィル]ェチル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4- {2- [2- (2- [1 , Γ -ビフェニル] -2-ィルェチル) -5-メチル -1H-ピロ —ル-卜ィル]ェチル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 （994 mg, 1.88 mmol) にエタノール （15 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液
(L69ml) を加え、 濃縮した。 残さにエーテルを加えて、 目的物を固体とし て得た。 940 mg (収率： 68.1%)
Ή-NMR (薦 0- d6) δ 2.02 (3Η, s), 2.48 ― 2.58 (4H, m), 2.75 一 3.15 (4H, m), 3.62 (2H, t， J = 8· 0 Hz), 4.23一 4.29 (1H， m), 5.44 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 - 7.42 (14H, m).
IR (KBr) cm"1； 3027, 1609, 1508， 1416, 1233, 1053， 910, 750, 733, 702. Co!]D 26 14.1° (c 1.16,クロ口ホルム）
実施例 121
(2R)- 2- (4-{2- [2-(2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -5-メチル -1H-ピ口ール-卜ィル]ェチル }フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)- 3- (2-フルォ口- 6-卜リフルォロメチルフエニル）プロペン酸 ェチ ル
2 -フルォロ -6-トリフルォロメチルベンズアルデヒド (10. Og, 52.0 mmol) と ジェチルホスホノ酢酸ェチル (14. Og, 62.4 mmol) の. THF溶液 (100 ml) に水素化ナトリウム （60%， 2.50 g, 62.4删01) を加え、 室温で 1 2時間撹 拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 1 N塩酸で酸性にした後、 齚酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル =9： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 12.1 g (収率： 89.0%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.35 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.62 (1H, d， J = 16.2 Hz), 7.27 一 7.56 (3H, m)， 7.79 (1H, d， J = 16.2 Hz) .
IR (KBr) cm"1 ； 1723, 1466, 1321, 1254, 1190， 1169, 1132, 1038, 984, 912, 804,758.
(2) 3- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエニル）プロパン酸 ェチル (2E)- 3- (2-フルォ口- 6-トリフルォロメチルビフエニル）プロペン酸 ェチ ル （12.0 g, 45.8腿 ol) の エタノール （200 ml) 溶液に 10 パラジウム 炭素 （1.2g) を加え、 水素雰囲気下で 4時間撹拌した。不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 〗1.8 g (収率： 97.5 ) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.27 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.20一 7.48 (3H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1738, 1470, 1319, 1252, 1169, 1127, 889， 802.
(3) 3- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエニル) -卜プロパノール
水素化リチウムアルミニウム （3.39 g, 89.3讓01) のテトラヒドロフラン 懸濁液 （100 ml) に 3-(2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエニル）プロパ ン酸 ェチル （11.8 g， 44.7匪 ol) のテトラヒドロフラン （50 ml) を滴下 し、 2 時間加熱還流した。 残さに、 氷冷下、，水 （3.5 ml) と 1 N水酸化ナト リウム水溶液 (10.5 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去し た後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 9.51 g (収率： 95.9« 'H - NMR (CDC13) δ； 1.79 一 1.93 (2Η, m)， 2.84 一 2.95 (2H, m), 3.66 一 3.77 (2H， m), 7.12 ― 7.46 (3H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3328, 1470, 1319, 1250, 1169， 1125, 1059, 1036, 798.
(4) 3- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエ二ル)- ί-プロパナール
-78 °C で塩化ォキザリル （7.47ml， 85.6mmol) の塩化メチレン溶液 （100 ml) にジメチルスルホキシド （9.00 ml, lHmmol) の塩化メチレン （10 ml) 溶液を滴下し、 -78でで 10分間撹拌した。混合液に- 78でで 3_(2-フルォ ロ- 6-トリフルォロメチルフエニル） -1-プロパノール （9.51 g, 42.8 iM0l)の 塩ィ匕メチレン溶液 （20 ml) を滴下し、 -78〜 -45 で 2時間撹拌した。 得 られる混合液に - 45 °Cでトリエチルァミン （43.3ml， 311讓 ol) を加え、 0 °C で 2 時間撹拌した。得られる混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として得た。 9.10 g (収率： 96.6 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.74 (2Η, t, J = 8.4 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 一 7.48 (3H, m), 9.84 (1H, s).
IR (KBr) era' ； 1725, 1470, 1319, 1250, 1169, 1123, 1032, 801.
(5) 7- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエニル- 2， 5-ヘプタンジオン
3 -（2 -フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエ二ル)- 1 -プロパナール （9.10g， 41.4 mmol), メチルビ二ルケトン （2.90 g， 41.4匪 ol)， トリェチルァミン (11.5 ml, 82.8 mmol), 3 -ェチル卜 5 -（2-ヒドロキシェチル- 4 -メチルチアゾ リウム プロミド （1.63 g, 6.47 ml)とエタノール （9 ml) の混合液を 77 °C で 48時間撹拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =9: 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 2.60 g (収率： 25.0%)
'H-NMR (CDC13) δ； 2.21 (3Η, s), 2.66 一 3.11 (8H, m), 7.19 - 7.46 (3H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1715, 1470, 1319, 1252, 1167, 1125, 802, 743, 727.
(6) 2- (2-フル 口- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -1- (4-メトキシフエネ チル) -5-メチル -1H-ピロール
7- (2 -フルオロ- 6-トリフルォロメチルフエ二ル)- 2, 5-ヘプタンジオン (2.50 g, 9.92 mmol), 2- (4 -メトキシフエ二ル）ェチルァミン (1.50 g, 9.92 腿 ol)と P-トルエンスルホン酸一水和物 （142 mg， 0.745匪 ol) の トルエン 溶液 （100ml) を 12 時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 2.43 g (収率： 60.4 )
Ή—醒 R (CDC13) δ； 2.17 (3Η, s)， 2.67 一 3.13 (6H, m), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.25 一 7.48 (3H, m) .
IR (KBr) cm"1； 1613, 1514, 1464, 1420， 1318, 1302, 1250, 1167, 1146, 1125, 1036, 885, 826, 801， 752, 727.
(7) 4- {2- [2- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -5-メチル -1H - ピ口ール- 1 -ィル]ェチル }フエノール
2 -（2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -卜（4-フエノキシフエ ネチル )-5-メチル -1H-ピロール（2.33 g， 5.77 mmol) の塩化メチレン溶液 (100 ml) に 0 °Cで三臭化ホウ素 （2.17 ml, 23.0画 ol) を加え、 0 で 1 時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し て、 目的物を油状物として得た。 2.20 g (収率： 97.3%)
一 NMR (CDC13) δ； 2.16 (3Η, s), 2.67 ― 3.13 (6H, m), 3.96 (2H, t, J = 8.0 Hz),' 4.75 (1H, bs), 5.84 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2.8 Hz)， 6.75 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.96 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.26 - 7.49 (3H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3453, 1514， 1464, 1318, 1250, 1167, 1125, 801, 748. (8) (2R) -2- (4-{2- [2- (2 -フルオロ- 6 -トリフルォロメチルフエネチル) +メ チル- 1H -ピ口一ル- 1 -ィル]ェチル }フエノキシ） -3 -フエニルプロパン酸 ェ チル
2 -（2 -フルオロ- 6-トリフルォロメチルフ ネチル） -卜（4-フエノキシフエ ネチル )-5 -メチル -1H -ピロ一ル （2.20 g, 5.62 mmol), (S)_2-ヒドロキシ -3 - フエニルプロパン酸 ェチル （1.64' g， 8.43 mmol), トリフエニルホスフィ ン （2.21 g, 8.43匪 ol) のトルエン溶液 （40 in 1) に 1， 1，-（ァゾジカルポ二 ル）ジピペリジン （2.12 g， 8.43 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得 た。 1.02 g (収率： 31.9¾)
' 'H-NMR (CDC13) δ； 1.33 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 2.14 (3H, s), 2.68 一 2.84 (4H, m), 3.04 一 3.12 (2H, m), 3.21- 3.29 (2H, m), 3.89-3.93 (2H， m)， 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 4.72 - 4.79 (1H， m)， 5.83 (1H, d， J = 3.0 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 3.0 Hz)， 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.96 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.21 - 7.48 (8H, m) .
IR (KBr) cm一1 ； 1753, 1736, 1510, 1318, 1250, 1184, 1167, 1125, 1030, 885, 802, 748, 700. 実施例 122
(2R)- 2- (4- {2- [2- (2-フルォ口- 6 トリフルォロメチルフエネチル) -5-メチル -1H-ピロール- 1-ィル]ェチル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ナトリ ゥム
(1) (2R)- 2- (4- {2- [2- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -5-メ チル- 1H-ピロ一ル- 1-ィル]ェチル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4- {2- [2- (2-フルオロ- 6 -トリフルォロメチルフエネチル) - 5-メチ ル- 1 H-ピロ一ル-卜ィル]ェチル }フエノキシ） -3 -フエニルプロパン酸 ェチ ル （1.02 g, 18.0 mmol) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶液 に 1N水酸化カリウム水溶液 （5.39ml， 5.39顏01) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラ Λクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 1 ) で精製して、 目的物を油状物として得た。 533 mg (収率： 54.9%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.14 (3H, s)， 2.66 一 3.11 (6H, m), 3.27 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 8. Hz) , 4.82 (1H， t, J = 6.2 Hz), 5.83 (1H， d， J = 3.0 Hz), 5.92 (1H, d， J = 3.0 Hz) , 6.76 (2H， d, J = 8.8 Hz)， 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.48 (8H, i). .
IR (KBr) cm"1 ； 3034, 1725, 1510, 1318, 1238, 1167, 1127, 801， 756, 700. (2) (2R)- 2- (4- {2_ [2- (2_フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -5- メチル -1H-ピロール- 1-ィル]ェチル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4-{2- [2- (2-フルォロ- 6-トリフルォロメチルフエネチル) -5-メチ ル -1H-ピロール-卜ィル]ェチル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸（533 mg， 0.988画 ol) にエタノール （5 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶 液 （0.889 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得た。 165 mg (収率： 33.1%)
Ή-NMR (DMS0-d6) ' <5； 2.12 (3H, s)， 2.69 一 3.14 (6H, ), 3.37 一 3.64 (2H, m), 3.78 一 3.93 (2H, m), 4.25 一 4.29 (1H, m), 5.68 (1H, d， J = 2.4 Hz), 5.72 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.66 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.15 ― 7.58 (8H, m).
IR (KBr) cur'； 2971, 1609, 1508, 1464, 1418, 1318, 1235, 1167, 1125, 1069, 885, 801, 750, 700.
[a]D 249.86° (c 0.221，クロ ΰホルム）
実施例 123
(2R)-2- [4 -（2-{2-メチル-5-[3-(1,1，2,2-テトラフルォロェトキシ）フェネチ ル] - 1H-ピロール-卜ィル }ェチル）フエノキシ] - 3-フエニルプロパン酸 ェチ ル
(1) (2E)- 3 - [3- (1,1， 2， 2 -トリフルォロエトキシ）フエニル]プロペン酸 ェチ ル
3 -（1,1,2, 2 -トリフルォロエトキシ）ベンズアルデヒド （21.4g, 116mmol) と ジェチルホスホノ酢酸ェチル （25.9 g, 116腿 ol) の THF溶液 （200 ml) に水素化ナトリウム （60%， 4.64 g, 116 mmol) を加え、 室温で 1 2時間撹拌 した。 反応液を氷水に注ぎ、 1 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を永で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 9 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 19.7 g (収率： 69.
9 %)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.34 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H， q, J = 7.0 Hz), 5.65 - 6.21 (1H， m), 6.45 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.27 一 7.45 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 16.2 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 1715, 1644, 1582, 1487, 1447, 1370, 1304, 1277, 1196， 1119, 1036, 982, 851, 802, 762, 679.
(2) 3- [3- (1,1, 2， 2-トリフルォロエトキシ）フエニル]プロパン酸 ェチル (2Ε)-3-[3-(1, 1, 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル]プロペン酸 ェチ ル（19.6 g, 67.1删 ol) の エタノール （500 ml) 溶液に 10 パラジウム炭 素 （1.2g) を加え、 水素雰囲気下で 4時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 17.7g (収率： 89.8%) Ή-NMR (CDCI3) 6； 1.23 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.97 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.62 一 6.18 (1H, m), 7.06 一 7.34 (4H, m).
IR (KBr) cur1； 1732, 1615, 1588, 1489, 1449, 1375, 1304, 1281, 1198, 1121, 801， 760, 693.
(3) 3- [3-0, 1, 2, 2-トリフルォロエトキシ）フエニル] -卜プロパノール
水素化リチウムアルミニウム （4.54 g, 120 腿 ol) のテトラヒドロフラン 懸濁液 (200 ml) に 3- [3-(1,1， 2, 2 -トリフルォロエトキシ）フエニル]プロパ ン酸 ェチル （17.6 g， 59.8删01) のテトラヒドロフラン （100 ml) を滴下 し、 I 時間加熱還流した。 残さに、 氷冷下、 水 （5 ml) と 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （15 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 15.0 g (収率： 99.3 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.32 (1H, t, J 5.2 Hz), 1.83 - 1.97 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8.4 Hz)， 3.64 一 3.75 (2H, m), 5.62 一 6.18 (1H, m), 7.03 ― 7.34 (4H, m).
IR (KBr) cnf1； 3310, 1613, 1588， 1489, 1449, 1304, 1281, 1198， 1121, 802, 758, 694.
(4) 3— [3— (1, 1， 2， 2 -卜リフルォロエトキシ）フエニル]プロパナール
-78 °C で塩化ォキザリル （10.3 ml， 118 mmol) の塩化メチレン溶液 （100 ml) にジメチルスルホキシド （12.4 ml, 157 mmol) の塩化メチレン （10 ml) 溶液を滴下し、 -78でで 10分間撹拌した。 混合液に- 78 °Cで 3- [3 - (1,1,2,2-トリフルォロエトキシ）フエニル] -卜プロパノール (14.9 g, 59.1 mmol) の塩化メチレン溶液 （20 ml) を滴下し、 - 78〜 -45 。じで 2時間撹拌し た。 得られる混合液に - 45 °Cでトリエチルァミン （59.7 ml， 429 mmol) を加 え、 0 °Cで 2 時間撹拌した。得られる混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (200 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物 として得た。 14.5 g (収率： 98.0%)
'Η-醒 R (CDC13) δ； 2.80 (2Η, t, J = 7, 4 Hz), 2.98, (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.62 一 6.18 (1H, m)， 7.05 - 7.35 (4H, m), 9.83 (1H, s).
IR (KBr) cm1 ； 1726, 1304, 1280, 1199, 1123, 802, 758, 693.
(5) 7-[3-（1， 1, 2, 2-トリフルォロェトキシ）フエニル] -2, 5 -へブタンジオン 3-[3- (1,1， 2， 2-トリフルォロエトキシ）フエニル]プロパナール (14.5 g， 70.7 mmol), メチルビ二ルケトン （4.96 g， 70.7腿 ol), トリェチルァミン (19.7 ml, 141 mraol), 3-ェチル卜 5- (2-ヒドロキシェチル- 4-メチルチアゾリ ゥム ブロミド （2.79 g, 11.0 ml)とエタノール （15 ml) の混合液を 77 °C で 12 時間撹拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =7: 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 10.7 g (収率： 47.3%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.19 (3H, s), 2.61- 2.97 (8H, m), 5.62- 6.19 (1H， m), 7.03 一 7.33 (4H, m).
IR (KBr) cm—1； 1715, 1613, 1588, 1489, 1448, 1304, 1281, 1196, 1119, 802, 760, 694.
(6) 4 -（2 - {2 -メチル -5-[3-(l， I, 2， 2-テトラフルォロエトキシ）フエネチル] -
1H-ピロール-卜ィル }ェチル）フエノール
7 - [3- (1, 1， 2， 2 -トリフルォロェ卜キシ）フエニル] - 2, 5 -へプタンジオン
(3.00 g， 9.38讓 ol), チラミン （1.28 g, 9.38 mmol)と p-トルエンスルホ ン酸一水和物 （133 mg, 0.701 匪 ol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12 時間 加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 9 : 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 2.77 g (収率： 70.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.16 (3Η, s), 2.59 一 2.95 (6H, m), 3.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 5.64 一 6.19 (3H, ), 6.73 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.02 ― 7.34 (4H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 3345, 1514, 1300, 1198, 1123, 829, 758.
(7) (2R) -2- [4- (2- {2-メチル -5- [3- (1， 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ）フエ ネチル]- 1H -ピ口ール -卜ィソレ}ェチル）フエノキシ ] -3-フエニルプロパン酸 ェチル 4- (2 - {2 -メチル- 5- [3 -（1,1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ）フエネチル] - 1H-ピロ一ル-卜ィル }ェチル）フエノール (2.70 g, 6.41 腿 ol)， （S)- 2-ヒド 口キシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （1.87 g， 9.62腿 ol), トリフエニル ホスフィン （2.52 g， 9.62 mmol) のトルエン溶液 （100 ml) に 1,1， -（ァゾジ 力ルポ二ル）ジピペリジン （2.43 g, 9.62 miol) を加え、 80 °Cで 12 時間 撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製して、 目的物を油状 物として得た。 1.00 g (収率： 26.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.17 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (3H, s)， 2.64一 2.95 (6H， i), 3.21 - 3.25 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.71 - .78 (1H, m), 5.63一 6.19 (3H, m), 6.74 (2H, d， 3 = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 ― 7.32 (9H， m).
IR (KBr) cm'1； 1752, 1613, 1586, 1510, 1300, 1279, 1236, 1196, 1119， 1030, 754, 700.
実施例 124
(2R)-2- [4- (2- {2-メチル - 5-[3- (1, 1， 2, 2-テトラフルォロェトキシ）フエネチ ル]- 1H-ピロール-卜ィル}ェチル）フエノキシ] -3 -フエニルプロパン酸 ナト リウム
(1) (2R)- 2— [4- (2- {2-メチル -5- [3-(1， 1,2， 2-テトラフルォロエトキシ）フエ ネチル ] - 1H-ピロ一ル- 1-ィル}ェチル)フエノキシ] - 3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- [4- (2 - {2-メチル -5- [3- (1 , 1， 2, 2-テトラフルォロエトキシ）フエネ チル] -1H-ピロール-卜ィル }ェチル }フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェ チル （980 mg, 1.64 mmol) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶 液に 1N水酸化カリウム水溶液 （4.92 ml, 4.92 mmol) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 1 ) で精製して、 目的物を油状物として得た。 920 mg (収率： 98.5%) 'H-NMR (CDC13) 6； 2.12 (3H, s)， 2.62 - 2.94 (6H, m), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.82 (1H， t' J = 6.6 Hz), 5.62 ― 6.18 (3H， m)， 6.75 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d， J = 8.4 Hz) , 7.02 - 7.32 (9H， m).
IR (KBr) cif1 ； 3034, 1732, 1510, 1300, 1233, 1198, 1121, 758, 700. (2) (2R) -2- [4- (2- {2-メチル- 5- [3 -（1, 1， 2， 2-テトラフルォロエトキシ）フエ ネチル]- 1H-ピロール- 1 -ィル }ェチル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸
(2R)- 2- [4- (2- {2-メチル -5- [3- (1， 1, 2, 2 -テトラフルォロェトキシ）フエネ チル] -1H-ピロール-卜ィル}ェチル }フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸（920 mg， 1.62腦 ol) にエタノール （10ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール 溶液 （1.45 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得た。 852 rag (収率： 88.9%)
Ή-N R (DMS0-d6) δ； 2.09 (3H， s)， 2.61 ― 3.15 (8H, m)， 3.81 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.24一 4.31 (1H， i), 5.62 ― 5.68 (2H, m), 6.57 - 7.40 (14H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2924, 1611, 1508, 1416, 1302, 1233, 1198, 1121， 756, 700. [o;]D 25 13.7° (c 0.540, クロ口ホルム）
実施例 125
(2R) -2- [4- (2- {2-メチル -5- [2- (卜ナフチル)ェチル]- 1H-ピロール-卜ィル} ェチル }フエノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E)-3- (1-ナフチル）プロペン酸 ェチル
1-ナフトアルデヒド （30.0 g， 192 mmol) と ジェチルホスホノ酢酸ェチル (51.6 g, 230讓 ol) の THF溶液 (400 ml) に水素化ナトリウム （60 ， 9.20 g, 230 mmol) を加え、 室温で 1 2 間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 1 N塩 酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出レた。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 目的物 を油状物として得た。 37.7 g (収率： 86.9 ) Ή-NMR (CDCI3) δ； 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H， q, J = 7.0 Hz),
6.53 (1H, d， J = 15.8 Hz), 7.45 一 7.92 (9H, m), 8.20 (1H, d， J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr) cur1 ； 1713, 1634, 1306， 1265, 1254, 1179, 1042, 978, 799, 775. (2) 3- α-ナフチル）プロパン酸 ェチル
(2E)-3- (卜ナフチル）プロペン酸 ェチル （37.6 g, 166誦 ol) の ェタノ —ル （500 ml) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （4g) を加え、 水素雰囲気下 5 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物とし て得た。 37.7 g (収率： 99.7%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.24 (3Η, t, J = 8.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.15 (2H， q, J = 8.2 Hz), 7.36 ― 8.05 (7H, m).
IR (KBr) cur1 ； 1732, 1464, 1372, 1177, 1036, 799, 777. '
(3) 3 -（1 -ナフチル )- 1_プロパノール
水素化リチウムアルミニウム （12.5 g， 329 mmol) のテトラヒドロフラン 懸濁液 (500 ml) に 3-a-ナフチル）プロパン酸 ェチル（37.6 g, 165腿 ol) のテトラヒドロフラン （100 ml) を滴下し、 4時間加熱還流した。 残さに、 氷冷下、 水 （13 ml) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （39 ml) を加え、 室温 で' 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物 として得た。 29.6 , g (収率： 96.4¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.95 一 2.10 (2Η, m), 3.18 (2H, t， J = 8.0 Hz), 3.71 一 3.79 (2H, ra), 7.15 一 8.09 (7H, ffl).
IR (KBr) cm—1 ； 3297, 1597, 1508， 1460, 1397, 1057, 1009, 777.
(4) 3_a -ナフチル) -卜プロパナール
-78 : で塩化ォキザリル （27.0 ml, 312 mmol) の塩化メチレン溶液 （500 ml) にジメチルスルホキシド （32.9 ml, 415腿 ol) の塩化メチレン （50 ml) 溶液を滴下し、 -78 °Cで 10 分間撹拌した。混合液に- 78 で 3 -(卜ナフチ ル)- 1-プロパノール （29.0 g, 156删 )の塩化メチレン溶液 （100 ml) を 滴下し、 - 78°Cで 15分、 -45 で〗 時間撹拌した。 得られる混合液に- 45 でトリエチルァミン （158 ml, 1133腿 ol) を加え、 0 °Cで 20分撹拌した。 得られる混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （500 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として得た。 28.0 g (収率： 97.6 )
— NMR (CDC13) δ； 2.92 (2Η, t， J = 8. Hz), 3.42 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.32 - 8.01 (7H, m), 9.89 (1H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 1725, 1395, 791, 777.
(5) 7- (1-ナフチル) -2, 5-ヘプ夕ンジオン
3- (卜ナフチル） -1-プロパナール （28.0 g, 152 mmol), メチルビ二ルケト ン （10.7 g， 152腿 ol)， トリェチルァミン （42.3 ml, 304匪 ol), 3 -ェチル i - 5- (2-ヒドロキシェチル -4-メチルチアゾリゥム プロミド （5.96 g, 23.6 ml), とエタノ一ル （28 ml) の混合液を 77 で 2日間撹拌し、 溶媒を減圧 下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =9 ： 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 12.6 g (収率： 32.6%)
'H-NMR (CDC13) δ； 2.20 (3Η, s), 2.64 - 2.76 (4H, i), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (2H， t, J = 7.2 Hz), 7.26 - 8.01 (7H, m).
IR (KBr) cur' ； 1713, 1397, 1362, 1168， 1098, 799, 779.
(6) 4- (2- {2-メチル - 5-[2- (1-ナフチル）ェチル]- 1H-ピロール- 1-ィル }ェチ ル）フエノ一)レ
7 -（卜ナフチル） -2, 5-ヘプタンジオン （3.00 g， 11.8 mmol), チラミン (1.62g, 11.8 mmol) p -トルエンスルホン酸一水和物 (168 mg, 0.882 mmol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去し た。残さをシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル - 9 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 2.18 g (収率： 52.2 ) 'Η -匪 R (CDC13) δ； 2.17 (3Η, s), 2.75 ― 2.89 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.95 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.01 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 ― 8.06 (7H, m).
IR (KBr) cm'1 ； 3362, 1613, 1595, 1514, 1441, 1418, 1395, 1360, 1298, 1260, 1219, 1173, 828, 781, 756, 733.
(7) (2R) -2- [4- (2- {2-メチル -5- [2- (1 -ナフチル）ェチル] - 1H-ピロール-卜ィ ル）ェチル }フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- (2- {2-メチル -5- [2- ( ナフチル)ェチル]- 1H-ピロール- 1-ィル }ェチル） フエノール （2.10g, 5.92匪01), (S) - 2 -ヒドロキシ- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル （1.73g, 8.89iMol), トリフエニルホスフィン （2.33g， 8.89mmol) のトルエン溶液 （20 ml) に 1,1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン （2.24 g, 8.89 minol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液.を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 960 mg (収率： 30.5%) Ή-NMR (CDC13) δ； 1.16 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 2.14 (3H, s), 2.72 (2H, ί, J = 7.6Hz), 2.86 (2H， t， J = 7.6Hz), 3.20 一 3.29 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.82 (2H, t， J = 7.6 Hz), 4.07 (2H, q， J = 7.4 Hz)， 4.70 一 .76 (1H, m), 5.86 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.85 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.21 ― 8.06 (12H, m). IR (KBr) cm—1 ； 1752, 1510, 1298, 1238, 1188, 1084, 1028, 781, 748, 700. 実施例 126
(2R)- 2- [4-(2- {2-メチル -5- [2- (卜ナフチル)ェチル] -1H-ピロール-卜ィル } ェチル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- [4- (2- {2 -メチル -5 - [2- (トナフチル)ェチル] -1H-ピロール- 1 -ィ ル}ェチル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- [4- (2- {2-メチル -5- [2- (卜ナフチル)ェチル] -1H-ピロール-卜ィ ル}ェチル }フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル （960 mg, 1.81匪 ol) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶 液 （5.42 ml, 5.42卿 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩 酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製して、 目的物 を油状物として得た。 880 mg (収率： 96.5»
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.14 (3Η, s), 2.71 (2H, t， J = 7.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 9.2Hz), 3.25 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.39 (2H, t， J = 9.2Hz),3.82 (2H, t， J = 7.0 Hz), 4.79 (1H, t， J = 6.2 Hz), 5.86 (1H, d, J - 3.4 Hz) , 6.00 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.72 (2H, d， J = 8.6Hz)， 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 ― 8.05 (12H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3032， 1728, 1510, 1236, 1181, 1084, 781, 733， 700. (2) (2R)- 2- [4- (2- {2-メチル -5- [2- (卜ナフチル）ェチル;] -m-ピロール-卜ィ ル}ェチル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- [4- (2- {2-メチル -5- [2- (1-ナフチル）ェチル] - m-ピロール- 1 -ィ ル}ェチル }フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 （835 mg, 1.66 mol) にエタ ノール （8mi) 'と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （1.49ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得 た 711 mg (収率： 90 )
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2.11 (3Η, s)， 2.61 (2H, ί, J = 7.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.95 - 3.17 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.24 一 4.30 (1H, m) , 5.68 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 5.82 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.65 (2H, d, J = 8.4Hz) , 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.08 一 8.08 (12H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1615, 1510, 1416, 1232, 1059, 1017, 779, 74,7.
[a]D 26 15.6° (c 0.515, メタノール）
実施例 127
(2R) -2- (4- {2- [2 -メチル -5 - (2-トリフルォロメチルフェネチル) - 1H -ピロ一 ル- 1-ィル]ェチル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) (2E) - 3 -（2 -トリフルォロメチルフエニル）プロペン酸 ェチル
2 -卜リフルォロメチルベンズアルデヒドから、 実施例 125の （】） と同様 にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96.9¾ Ή-NMR (CDClj) δ； 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 4.29 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.48 一 7.73 (4H, m), 8.02 一 8.11 (1H， m). IR (KBr) cnf1 ； 1717, 1642, 1315, 1292, 1277, 1163, 1126, 1038， 980.
(2) 3-(2-トリフルォロメチルフエニル）プロパン酸 ェチル
(2E)- 3- (2-トリフルォロメチルフエニル）プロペン酸 ェチルから、実施例 125の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 87.5¾ Ή-NMR (CDC13) δ； 1.25 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.15 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.27 一 7.65 (4H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1736, 1316, 1177, 1154, 1119, 1061, 1040, 758, 652.
(3) 3- (2-トリフルォロメチルフエニル) -1 -プロパノール
3 -（2-トリフルォ.ロメチルフエニル）プロパン酸 ェチルから、 実施例 12 5の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96.4%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.40 (1H， t, J = 5.6 Hz), 1.82 一 1.97 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.68 一 3.78 (2H， m), 7.18 一 7.64 (4H, m). IR (KBr) cm"1 ； 3303, 1314, 1157, 1117, 1061, 1032, 768.
(4) 3- (2-トリフルォロメチルフエニル）プロパナニル
3 -（2 -トリフルォロメチルフエニル) -卜プロパノールから、実施例 125の (4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 96.6%
Ή-NMR (CDC13) δ 2.79 (2Η, t, J = 8.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 一 7.65 (4H, m) , 9.83 (1H, s).
IR (KBr) cm ； 1725, 1608, 1454, 1314, 1161, 1119， 1061, 1038, 770.
(5) 7- (2-トリフルォロメチルフエ二ル)- 2， 5 -ヘプタンジオン
3- (2-トリフルォロメチルフエニル）プロパナールから、実施例 125の（5) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 41.3%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.20 (3Η, s)， 2.63 一 3.12 (8H, m), 7.27 一 7.64 (4H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 1713, 1314, 1163, 1118, 1061, 1038, 770, 654.
(6) 1- (4-メトキシフエネチル）_2-メトキシ- 5- (2-トリフルォロメチルフエネ チル) -1H-ピロール
7 -（2_トリフルォロメチルフエ二ル)- 2， 5-ヘプ夕ンジオンから、実施例 12 5の （6) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 44.5%
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.17 (3Η, s), 2.66 一 3.14 (6H, m), 3.78 (3H, s), 3.90 (2H, t， J = 7.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.90 (1H， d, J - 3.2 Hz), 6.81 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8. Hz), 7.25 一 7.66 (4H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1611, 1512, 1314, 1248, 1119, 1038, 826, 738, 754.
(7) 4 - {2- [2 -メチル- 5- (2-トリフルォロメチルフエネチル) - 1H-ピ口一ル- 1 - ィル]ェチル }フエノール
1 - (4-メトキシフエネチル） -2-メトキシ- 5- (2-トリフルォロメチルフエネ チル) -1H-ピロールから、 実施例 125の （7) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 96.6%
'H-NMR (CDC13) δ； 2.15 (3Η, s), 2.66 — 3.13 (6H, m)， 3.88 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.95 (1H， bs), 5.83 一 5.91 (2H, m), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.89 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.26 ― 7.65 (4H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 3306, 1611, 1514, 1314, 1121， 1038, 828, 768.
(8) (2R) -2- (4- {2- [2 -メチル- 5 - (2-トリフルォロメチルフェネチル) - 1H -ピロ ール- 1-ィル]ェチル }フエノキシ) 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4-{2- [2-メチル - 5- (2-トリフルォロメチルフエネチル） -1H-ピロール- 1-ィ ル]ェチル }フエノールから、 実施例 125の （8) と同様にして、 目的物を油 状物として得た。 収率： 25.2%
■H-NMR (CDC13) δ； 1.17 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.13 (3H， s)， 2.67 一 2.80 (4H, m), 3.04 ― 3.12 (2H, m), 3.21 一 3.25 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.71 一 4.78 (1H, m), 5.82 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.89 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.7 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 - 7.65 (9H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1755, 1732, 1510, 1314， 1238, 1181, 1119, 1038, 768, 748, 700. [a]D 27 10.9° (c 0.525, クロ口ホルム）
実施例 128
(2R) -2- (4-{2 - [2 -メチル- 5- (2-トリフルォロメチルフェネチル) - 1H -ピロ一 ル- 1 -ィル]ェチル }フエノキシ ) -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- (4- {2- [2-メチル -5- (2-トリフルォロメチルフエネチル) -1H-ピロ ール-卜ィル]ェチル }フエノキシ) -3-フエエルプロパン酸
(2R) -2- (4- {2- [2-メチル -5- (2-トリフルォロメチルフエネチル) - 1H-ピ口 —ル- 1-ィル]ェチル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、実施 例 126の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98.5% Ή-NMR (CDC13) δ； 2.13 (3Η, s), 2.66 一 2.80 (4H, m), 3.04 一 3.12 (2H, m), 3.26 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H, d， J = 3.4 Hz), 5.89 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.75 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 一 7.65 (9H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2928, 1730, 1510, 1314, 1233, 1117, 1038, 766, 754, 700. [ひ] D 2S 3.65° (c 1.12, クロ口ホルム）
(2) (2R) -2 - (4- {2- [2 -メチル- 5 - (2-トリフルォロメチルフエネチル) -1H-ピ口 ール-卜ィル]ェチル }フエノキシ） -3-フェニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4-{2- [2-メチル- 5- (2 -トリフルォロメチルフエネチル) -1H-ピ口 ール -1-ィル]ェチル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸から、実施例 126 の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 77.8%
Ή-NMR (DMS0-d6) <5； 2.11 (3H, s), 2.65- 2.73 (4H, m), 2.90 一 3.16 (4H, m) , 3.82 (2Η, t, J = 7.4 Hz), 4.24 一 4.31 (1H, m), 5.65 (1H， d, J = 3.6 Hz), 5.69 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.66 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 一 7.68 (9H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1508, 1416, 1314, 1233, 1118, 1061, 1038, 767， 700. 実施例 129
(2R)- 2- {4- [1- (4-ドデシルォキシフエネチル) -5-メチル -lH-ピロ一ル- 2-ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4- {2- [2- (4 -ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 1-ィル] ェチル }フエノール
1 - (4-ベンジルォキシフエニル) -1, 4-ペンタンジオン (3.00 g, 10.6 mmol), チラミン （1.46 g, 10.6 mmol)と p-トルエンスルホン酸一水和物 (151 mg, 0.792腿 ol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 8 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 3.00 g (収率： 73.1%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 2.22 (3H, s), 2.67 (2H, t, J =7.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.72 (1H, s)， 5.11 (2H, s).， 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 一 7.49. (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3389, 1613, 1514, 1242, 1175, 1024, 833, 739, 698.
(2) 2- (4-ベンジルォキシフェニル) -1- (4-ドデシルォキシフエネチル) -5 -メ チル -1H-ピロール
4- {2- [2- (4-ベンジルォキシフエニル) - 5-メチル -1H -ピロール-卜ィル]ェ チル }フエノール （1.50 g, 3.91 mmol), 卜ブロモドデカン （1.41 ml, 5.87 匪 ol), 炭酸カリウム （811 mg, 5.87 mmol) の DMF (15 ml) 溶液を 80 °Cで 4時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 ^水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 1.28 g (収率： 59.3¾)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 - 1.43 (18H, m), 1.69 一 1.79 (2H, m), 2.23 (3H, s)， 2.69 (2H， t, J =7.8 Hz), 3.90 (2H， t, J = 6.6 Hz)，3.99 (2H, t, J - 7.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.91 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.24 一 7.50 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1523, 1512, 1175, 1026, 835, 756, 698.
(3) 4 - [ト（4-ドデシルォキシフエネチル) -5-メチル -lH-ピロール- 2-ィル]フ エノ一ル 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -1-(4-ドデシルォキシフエネチル) -5-メチ ル- 1H-ピロール （1.23 g， 2.23 mniol) のエタノール （40 ml), テトラヒドロ フラン （20ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素雰囲気下 2 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物と して得た。 1.02 g (収率： 99.0%)
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.18 - 1.42 (18H, m), 1.68 - 1.79 (2H, m), 2.23 (3H， s), 2.68 (2H, t, J =7.6 Hz), 3.90 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.99 (2H， t, J =7.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.02 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.72 一 6.87 (6H, m)， 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cm1 ； 3405, 1526, 1512, 1468, 1246, 1177, 837, 821, 756.
(4) (2R)- 2 - {4- [1- (4-ドデシルォキシフエネチル） -5-メチル -1H-ピロール- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [1-(4-ドデシルォキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピ口一ル- 2 -ィル]フ ノール （1.00 g， 2.17讓 ol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェ チル (631 mg， 3.25 画 ol), トリフエニルホスフィン (852 mg, 3.25 画 1) のトルエン溶液 （10 ml) に 1,1'- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン （820 mg, 3.25讓01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 471 mg (収率： 34.1%) Ή-NMR (CDC13) (5 ; 0.88 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.16 - 1.38 (21H, m), 1.72 一 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.26 一 3.30 (2H, m)， 3.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7. Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.79 一 4.86 (1H, m), 5.89 (IE, d, J = 3.8 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.70 ― 6.88 (6H， m), 7.20 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1512, 1 44, 1179, 1032, 837, 756, 700. 実施例 130
(2R) -2- {4-[1- (4-ドデシルォキシフエネチル) - 5-メチル - 1 H-ピ口一ル- 2-ィ ル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム (1 ) (2R) -2- {4- [5-メチル- ί - (4-ドデシルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4-ドデシルォキシフエネチル〉 - 1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （461 mg， 0.722 minol) の THF (10 ml) と メタノール （5 il) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 (2.16 ml, 2.16删01) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油 状物として得た。 360 mg (収率： 81.6%)
'H-NMR (CDC13) (5 ; 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 一 1.47 (18H, ), 1.71 一 1.79 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.64 (2H, t, J =6.2 Hz), 3.31 (2H， d, J = 5.8 Hz), 3.85 ― 4.01 (4H, m), 4.90 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.69 ― 6.88 (6H, m)， 7.19 ― 7.31 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2926, 1728, 1512, 1244, 1177, 835, 756.
(2) (2R)- 2- {4-[5-メチル - 1-(4-ドデシルォキシフエネチル) - 1H-ピロール - 2_ ィル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4-ドデシルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 （325 mg， 0.533删 ol) にェタノ ール （3 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.480 ml) を加え、 濃縮した。残さにエーテルを加えて、目的物を固体として得た 160 mg (収率： 52.8¾)
- NMR (DMS0-d6) δ 0.86 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.07 - 1.41 (18H， m), 1.61 - 1.75 (2H, m)， 2.11 (3H, s), 2.50 一 2.69 (2H, m), 3.24 ― 3.02 (2H, m), 3.80 一 3.99 (4H, m), 4.31 一 4.36 (1H, m) , 5.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.80 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.70 ― 6.80 (6H, m), 7.10 一 7.30 (7H, m).
IR (KBr) cnr1 ； 1614, 1512, 1408, 1244, 1177, 1055, 1030, 829, 758, 700. [a]D 25 2.96° (c 0.540, メタノール）
実施例 131
(2R) -2- {4- [1 - (4-へプチルォキシフエネチル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1- (4-ヘプチルォキシフエネチ ル）- 1H-ピロ一ル
1 -ブロモヘプタンから、 実施例 129の （2) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 84.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.22 - 1.43 (8H, ι), 1.69 - 1.79(2H, m)， 2.24 (3H, s), 2.69 (2H， t, J -8.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz) ， 4.00 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H， s)， 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.50 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1613, 1524, 1512, 1244, 1175, 1024, 835, 754, 737, 698. (2) 4- [1- (4-ヘプチルォキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フ エノ一ル
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -卜（4-ヘプチルォキシフエネチ ル) - 1H -ピロ一ルから、 実施例 129の'（3) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 97.6%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.21 - 1.45 (8H, m)， 1.69 一 1.79 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.68 (2H, t, J =7.6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz)， 3.99 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 5.91 (1H， d， J = 3.2 Hz)， 6.03 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.72 一 6.80 (6H, m), 7.22 (2H， d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cm—1 ;3312, 1613, 1512, 1470， 1400, 1246, 1177, 837, 826, 758. (3) (2R)- 2- {4- [1- (4-ヘプチルォキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-へプチルォキシフエネチル） - 5-メチル - 1H-ピ口ール -2-ィル]フェ ノールから、 実施例 129の （4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 47.1% 'Η—麵 R (CDC 13) (5 ; 0.89 (3H, t， J = 6.6 Hz), 1.16 一 1.39 (11H, m), 1.71 一 1,79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 (2H, t， J = 6.8 Hz), 3.25 一 3.29 (2H, m)， 3.86 ― 4.00 (4H, m), 4.20 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.79 一 4.86 (1H, m), 5.89 (1H， d, J = 3.4 Hz)， 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.70 - 6.88 (6H， m), 7.19 ― 7.34 (7H, m). -
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1512, 1479, 1277, 1244, 1179, 1028, 835, 756. 実施例 132
(2R) -2- {4- CI- (4-へプチルォキシフエネチル) -5-メチル- 1 H-ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [卜 (4-ヘプチルォキシフエネチル) -5-メチル -III-ピロール- 2- ィル]フエノキシ } -3-フエニルプ口パン酸
(2R) -2- {4- [1- (4-へプチルォキシフエネチル) -5-メチル- 1H-ピ口—ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 1 30の（1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 72.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1. 一 1.43 (8H， m)， 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.22 (3H， s)， 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.86 ― 4.01 (4H, m), 4.91 (1H， t, J = 6.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.70 - 6.88 (6H， m), 7.20 一 7.32 (7H, m).
IR (KBr) cm"' ； 1728, 1512, 1242, 835, 756, 700.
(2) (2R) -2~ {4- [1- (4-ヘプチルォキシフエネチル) -5-メチル- 1H-ピ口ール -2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [1- (4 -へプチルォキシフエネチル) -5-メチル- 1H-ピ口—ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 130の （2) と同様 にして、 目的物を固体として得た。 収率： 69.8 %
Ή-NMR (DMS0-d6) 5； 0.87 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.08 一 1.41 (8H, m), 1.58 - 1.73 (2H, ra), 2.11 (3H, s), 2.52 - 2.65 (2H, m), 2.94 一 3.21 (2H, ηι), 3.85 ― 3.91 (4H， m), 4.35 一 4.40 (1H, m), 5.74 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.72 ― 6.85 (6H, m)， 7.11 - 7.34 (7H, m). IR (KBr) cm—1 ;1615, 1512, 1406, 1244, 1057, 1030, 829, 758, 700, 563, 532.
[a]D 25 2.85° (c 0.580, メタノール)
実施例 133
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4-ノ二ルォキシフエネチル) -1H-ピ口ール- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -卜 (4 -ノエルォキシフエネチ ル) - 1Hピール
卜プロモノナンから、 実施例 129の （2) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 87.4%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.16 -- 1.53 (12H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 2.24 (3H， s)， 2.69 (2H, t, J =7.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.00 (2H， t, J = 7.8 Hz), 5.11 (2H, s), 5.91 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.04 (lH, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.25 - 7.49 (7H, m).
IR (KBr) ciif1 ； 1613, 1524, 1512, 1244, 1175, 1026, 835, 754, 737.
(2) 4 - [5-メチル -1- (4-ノニルォキシフエネチル) -1H-ピロール- 2 -ィル]フェ ノール
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- (4-ノニルォキシフエネチ ル) -1Hピールから、 実施例 129の （3) と同様にして、 目的物を油状物とし て得た。 収率： 96.6%
Ή-NMR (CDC13) δ; 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.21 - 1.42 (12H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.24 (3H, s)， 2.68 (2H, t, J =7.2, Hz)， 3.90 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 5.91 (1H, d， J = 3.2 Hz) , 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.72一 6.87 (6H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz).
IR (KBr) cm'1 ； 3385, 1615, 1512, 1470, 1399, 1244, 1177, 837, 824, 758.
(3) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1 - (4-ノニルォキシフェネチル) -1H-ピ口ール- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5 -メチル-卜（4-ノ二ルォキシフエネチル) - 1H -ピ口ール- 2 -ィル]フエノ —ルから、 実施例 129の （4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 54.8¾
Ή-NMR (CDC13) <5; 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.16 - 1.39 (15H, m), 1.72 一 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8. Hz), 3.26 一 3.29 (2H, m), 3.86 - 4.00 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7. Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.88 (6H, i), 7.19 一 7.34 (7H， m).
IR (KBr) cm一1； 1755, 1732, 1512, 1481, 1244, 1179, 1032， 835, 756, 700. 実施例 134
(2R) - 2- {4 - [5-メチル-卜 (4-ノ二ルォキシフエネチル) - 1 H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4-ノニルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸
(2R)- 2- {4- [5-メチル -1- (4-ノニルォキシフエネチル) -1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 130の （1) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 86.8%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.22 ― 1.41 (12H， m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.85 - 4.00 (4H, m), 4.89 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.00 (1H, d, J 3.8 Hz), 6.69 一 6.88 (6H, m)， 7.19 一 7.31 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1728, 1512， 1242, 1177, 1086, 1032, 835, 758, 700.
(2) (2R)- 2- {4-[5_メチル _1- (4 -ノエルォキシフエネチル） - 1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- {4- [5-メチル -卜（4-ノニルォキ'シフエネチル) -1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 130の (2) と同様に して、 目的物を固体として得た。 収率： 82.1%
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.19 - 1.33 (12H, m), 1.65 - 1.71 (2H, m)， 2.11 (3H, s)， 2.54 一 2.68 (2H, m), 2.96 一 3.23 (2H， m)， 3.84 一 3.91 (4H, m), 4.33 - 4.39 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.70 一 6.85 (6H, m)， 7.10 ― 7.35 (7H, m). I ( Br) cm"1 ； 1615, 1512, 1406, 1244, 1175, 1055, 1032, 839, 758. [ ,u 1.88° (c 0.525, メタノール）
実施例 135
(2R)-2- {4-[1- (4-へキシルォキシフエネチル )- 5-メチル - 1H-ピロ一ル- 2-ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜（4-へキシルォキシフエネチル )-5-メ チル- 1Hピロール
卜プロモへキサンから、 実施例 129の （2) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 70.5%
Ή-NMR (CDC13) d； 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27 - 1.48 (6H, m), 1.69 一 1.79 (2H, m)， 2.24 (3H, s)， 2.69 (2H, t, J =7.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.11 (2H, s)， 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 - 7.50 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1613, 1524, 1246, 1175, 1026， 835, 756, 737, 698.
(2) 4 - [1- (4-へキシルォキシフエネチル) -5 -メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル） -卜（4-へキシルォキシフエネチル） -5-メチ ル- 1Hピロ一ルから、 実施例 129の （3) と同様にして、 目的物を油状物と して得た。 収率： 97.0¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.908 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.25 一 1.47 (6H， m)， 1.68 - 1.79 (2H, m), 2.23 (3H, s)， 2.68 (2H， t， J =7.8 Hz), 3.87 一 4.02 (4H， m), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.2 Hz)， 6.72 — 6.87 (6H, in), 7.21 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3407, 1613, 1526, 1512, 1244, 1177, 1030, 837, 822, 758.
(3) (2R)-2-{4- [卜 (4-へキシルォキシフエネチル )- 5-メチル - lH^ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル 4 - [卜（4-へキシルォキシフエネチル) - 5 -メチル - 1H-ピ口ール -2-ィル]フェ ノールから、 実施例 129の （4) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 53.3¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.90 (3Η, t, J = 6.0 Hz), 1.16 ― 1.48 (9H, in), 1.69 一 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.66 (2H, i, J = 7.6 Hz), 3.26 一 3.30 (2H, m), 3.86 ― 4.00 (4H， m), 4.20 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.79 一 4.86 (1H, m)， 5.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.00 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.71 一 6.92 - (6H, m), 7.18 一 7.32 (7H， BI).
IR ( Br) cm—1 ； 1755, 1732, 1512, 1244, 1179, 1086， 1032, 835, 756, 700. 実施例 136
(2R) -2- {4-[1- (4-へキシルォキシフェネチル） -5-メチル - 1H-ピロール- 2 -ィ Wフエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) - 2- {4- [卜 (4-へキシルォキシフエネチル )-5-メチル -1H-ピロ一ル- 2 - ィノレ]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸
(2R)-2- {4-[1- (4-へキシルォキシフエネチル）- 5-メチル - 1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 130の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 78.9%
Ή-NMR (CDC13) δ 0.90 (3Η, t， J = 6.2 Hz), 1.26 ― 1.42 (6H, m)—， 1.68 - 1.78 (2H, m), 2.21 (3H, s)， 2.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.31 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.86 一 4.00 (4H, m), 4.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 一 6.88 (6H, m), 7.19 一 7.33 (7H， m).
IR (KBr) cm"1 ； 2934, 1728, 1512, 1244, 835, 758, 700.
(2) (2R) -2 - {4- [1 - (4-へキシルォキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピ口ール -2- ィノレ]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2 - {4- [1- (4-へキシルォキシフエネチル）-5-メチル -1Η-ピロ一ル- 2- イリレ]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 130の （2) と同様 にして、 目的物を固体として得た。 収率： 96.2%
Ή-NMR (DMS0-d6) <5； 0.88 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.25 一 1.39 (6H, m), 1.64 - 1.72 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.55 一 2.68 (2H, m), 2.95 一 3.20 (2H， m), 3.84 —一 3.91 (4H? m), 4.35 - 4.39 (1H， m), 5.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 ― 6.84 (6H， m), 7.10 ― 7.34 (7H, m) . IR (KBr) cm—1 ； 1615, 1512, 1406, 1308, 1244, 1177, 1057, 1032, 829, 758, 700.
[ ]。25 1.73° (c 0.700, メタノール）
実施例 137
(2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4-ォクチルォキシフエネチル)- 1H-ピ口ール- 2-ィ ル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエネチル) -5-メチル -1-(4-ォクチルォキシフエネ チル) - 1H-ピロ一ル
4- {2- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエネチル） - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 1-ィル] ェチル }フエノール （l.OOg, 2.61讓 ol)， 1_ブロモオクタン （0.541ml, 3.13 匪 ol), 炭酸カリウム （433 mg, 3.13 mmol) の DMF (10 ml) 溶液を 80 で 4時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 1.03 g (収率： 79.8»'
Ή-NMR (CDClg) δ； 0.88 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.10 ― 1.56 (10H, in), 1.69 一 1.79 (2H, m), 2.24 (3H, s)， 2.69 (2H, t, J =7.4 Hz), 3.90 (2H, t， J = 6.6 Hz)， 4.00 (2H, t, J - 7.4 Hz), 5.11 (2H, s) , 5.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.26 一 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1610, 1512, 1246， 1180, 1025, 830.
(2) 4- [5-メチル -1- (4-ォクチルォキシフエネチル) -1H_ピロ一ル -2-ィル]フ ェノール
2- (4 -べンジルォキシフエネチル） - 5 -メチル- 1- (4 -ォクチルォキシフエネ チル) - 1H-ピロ一ル （980 mg, 1.98 mmol) のエタノール （20 ml), テトラヒ ドロフラン （lOnil) 溶液に 10%パラジウム炭素 （lOOmg) を加え、 水素雰囲 気下 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状 物として得た。 800 mg (収率： 99.6 )
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 ― 1.51 (10H, m), 1.69 - 1.79 (2H, m)， 2.24 (3H, s), 2.68 (2H, t, J =7.6 Hz), 3.87 ― 4.03 (4H, m)， 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.72 ― 6.89 (6H, m)， 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cuf1 ； 2930, 1512, 1246, 1175, 837, 758.
(3) (2R) -2- {4- [5 -メチル -1- (4-ォクチルォキシフエネチル) -1H-ピ口一ル- 2- ィル]フエノキシ }_3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [5-メチル -1- (4-ォクチルォキシフエネチル) -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フェ ノール （800 mg, 1.98 mmol), (S)-2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェ チル （779 mg, 4.00醒 ol)， トリフエニルホスフィン （1.05 g, 4.00 mmol) のトルエン溶液 (10 ml) に' 1, 1'- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン （1.01 g, 4.00 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 420 mg (収率： 36.5%) Ή-NMR (CDC13) d； 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.16 ― 1.51 (13H, m), 1.71 一 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.25 ― 3.29 (2H, m), 3.86 ― 4.00 (4H， m), 4.20 (2H, q, ' J = 7.2 Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, m)， 5.89 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H, d， 3.2 Hz), 6.70 一 6.87 (6H, m), 7.19一 7.34 (7H， m).
IR (KBr) cm1 ； 1755, 1732, 1512, 1244, 1179, 1032, 835, 758, 700. 実施例 138
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1- (4-ォ>チルォキシフエネチル) - 1H-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル -卜（4-ォクチルォキシフエネチル) -1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 · (2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4-ォクチルォキシフエネチル) -1H-ピ口一ル- 2— ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル （410 mg， 0.704腿 ol) の THF (10 ml) と メタノール （5 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 (2.11 ml, 2.11 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製して、 目的物を油状物として得た。 303 mg (収率： 77.5 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 - 1.52 (10H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.86 - 4.01 (4H, m), 4.90 (1H, t, J - 6.4 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.88 (6H， m), 7.20 - 7.32 (7H, in).
IR (KBr) cm"1 ； 3032, 1728, 1512， 1242, 1177, 833， 756, 700.
(2) (2R)- 2- {4- [5_メチル -卜 (4-ォクチルォキシフエネチル) -1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4-ォクチルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }- 3-フエ: tルプロパン酸 （278 mg， 0.501腿 ol) にェタノ —ル （2 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.451 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得 た m mg (収率： 87.3%)
Ή-NMR (DMS0 - d6) 5； 0.86 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.12 - 1.51 (10H, i), 1.59 ― 1.66 (2H， m), 2.11 (3H, s), 2.20 ― 2.71 (6H, m), 2.93 - 3.18 (2H, m)， 3.85 - 3.91 (4H, m), 4. 9 一 4.41 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.71 - 6.86 (6H, m), 7.11 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 2928, 1615, 1512, 1242, 1175, 1055, 1030, 839, 758, 700. 実施例 139
(2R)'-2- {4- [卜（4-デシルォキシフエネチル） -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (1) 2- (4-ベンジルォキシフエネチル) -5-メチル -1- (4-デシルォキシフエネチ ル）- 1H-ピロ一ル
卜ブロモデカンから、 実施例 137の （1) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 85.9%
Ή-NMR (CDClj) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.10 ― 1.56 (14H, m) , 1.69 一 1.8K2H, m), 2.24 (3H, s)， 2.68 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.87 ― 4.03 (4H, m)， 5.11 (2H, s)， 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 一 7.45 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1512, 1470, 1456, 1246, 1175, 1024, 833, 754, 735, 698.
(2) 4-0(4 -デシルォキシフエネチル) -5 -メチル -m-ピロ一ル- 2 -ィル]フエ ノール
2- (4-ベンジルォキシフエネチル) -5-メチル- 1- (4-デシルォキシフエネチ ル) - 1H -ピロールから、 実施例 137の （2) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 95.0%
Ή-NMR (CDC13) ά； 0.88 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.06 - 1.42 (14H, m), 1.68 - 1.79 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.68 (2H, t， J =8.0 Hz), 3.87 - 4.02 (4H， m), 5,91 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.72 ― 6.88 (6H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr) cm一1 ； 3378, 1615, 1512, 1470, 1246, 1177, 837, 822, 758.
(3) (2R) - Ϊ - {4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) - 5-メチル -1Η-ピ口ール- 2-ィ ル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4 -デシルォキシフエネチル） -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-イリレ]フエノ —ルから、 実施例 137の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 34.4%
'H-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16 一 1.46 (17H, m), 1.72 一 1.79 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.656 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3,25 一 3.30 (2H, m), 3.86 ― 4.00 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 - 4.86 (1H, m), 5.89 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.87 (6H, m), 7.19 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm—' ； 1755, 1732, 1512, 1244, 1179, 1030, 835, 756, 700. 実施例 140
(2R) -2- {4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル] フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) - 5-メチル - 1H-ピ口ール -2 -ィ ル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2-{4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) -5-メチル- - 1H-ピ口一ル- 2-ィ ル]フエノキシ }_3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 138の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 88.7%
Ή-NMR (CDC13) d； 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 ― 1.48 (14H, m), 1.71 ― 1.80 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.31 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.86 ― 4.01 (4H, m), 4.90 (1H， t, J = 6.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.00 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.69 一 6.89 (6H， m), 7.20 - 7.31 (7H, in).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 1728, 1512, 1242, 1177, 835, 754.
(2) (2R) -2- {4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピ口ール- 2-ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(2R) -2- {4- [1- (4-デシルォキシフエネチル) -5 -メチル- 1H -ピ口ール -2 -ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 138の （2) と同様に して、 目的物を固体として得た。 収率： 82.5%
'Η-匪 R (DMS0 - d6) ό； 0.86 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.08 - 1.48 (14H, m), 1.58 ― 1.77 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.51 - 2.68 (2H, m), 2.93 一 3.20 (2H, m)， 3.79 一 4.00 (4H, m), 4.32 - 4.36 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 - 6.81 (6H， m), 7.10 一 7.30 (7H, in). IR (KBr) cm"1 ； 2924, 1615, 1512, 1404, 1244, 1177, 1055, 1030, 839, 829, 756, 700. [a]D 26 1.81° (c 0.510, メタノール）
実施例 141
(2R) -2- {4- [5-メチル -卜（4-ゥンデシルォキシフエネチル) -1H-ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - (4-ゥンデシルォキシフエネ チル) -1H-ピロール
4-{2- [2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1H -ピロ一ル-卜イリレ]ェ チル }フエノール （1.50 g， 3.91画 ol)， 卜プロモウンデカン （1.31 ml, 5.87 腿 ol), 炭酸カリウム （811 mg, 5.87画 ol) の DMF (15 ml) 溶液を 80 で 4 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 1.80 g (収率： 85.7 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.26 ― 1.46 (16H, m), 1.68 - 1.79 (2H， m), 2.23 (3H, s), 2.69 (2H, t, J =7.6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.11 (2H, s), 5.91 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 - 7.50 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1611, 1524, 1512, 1468, 1454, 1246, 1175, 1026, 835, 756, 735, 698.
(2) 4 - [5-メチル -1- (4-ゥンデシルォキシフエネチル) -1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノール
2- (4 -べンジルォキシフェニル) -5-メチル-卜（4 -ゥンデシルォキシフエネ チル) -1H-ピロ一ル （1.70 g, 3.16丽 ol) のエタノール （60 ml), テトラヒ ドロフラン （30ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲 気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状 物として得た。 1.29 g (収率： 91.5%)
Ή-NMR (CDC13) (5; 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 一 1.43 (16H, m), 1.70 一 1.78 (2H, m), 2.24 (3H， s), 2.68 (2H, t, J =7.8 Hz), 3.90 (2H, t, J =6.6 Hz), 3.98 (2H, t, J =7.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.72 一 6.87 (4H, m), 7.16 一 7.25 (4H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 3408, 1613, 1512, 1468, 1246, 1177, 837, 824, 758. (3) (2R) -2- {4- [5-メチル -】- (4-ゥンデシルォキシフエネチル) -1H-ピロール - 2-ィル]フヱノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4 - [5-メチル- 1- (4-ゥンデシルォキシフエネチル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フ ェノール （l,29 g， 2.88誦 ol)， （S)- 2 -ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （838 mg, 4.32删 ol)， トリフエニルホスフィン （1.13 g， 4.32腿 ol〉 のトルエン溶液 （1 ml) に 1, - (ァゾジカルポニル）ジピペリジン （1.09 mg, 3.25imnol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 710 mg (収率： 39.4%)
Ή-NMR (CDC13) 3 ; 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.16 ― 1.47 (19H, m), 1.68 一 1.79 (2H, m)， 2.22 (3H, s), 2.66 (2H， t, J = 7.8 Hz), 3.25一 3.29 (2H, m), 3.86 ― 4.00 (4H, m), 4： 20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 ― 6.89 (6H, i), 7.18 ― 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1755, 1732, 1613, 1512, 1244, 1179, 1030, 835, 756, 700. 実施例 142
(2R) -2 - - [5 -メチル _1 - (4-ゥンデシルォキシフェネチル) - 1H-ピロール -2 - ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [5-メチル-卜 (4-ゥンデシルォキシフエネチル) -1H-ピロール - 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- (4-ゥンデシルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （700 mg, 1.12 imol) の THF (25 ml) と メタノール （12 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶 液 （5 ml, 5 腿 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状 物として得た。 520 mg (収率： 77.8¾) 'H-NMR (CDCI3) δ； 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 ― 1.45 (16H, m), 1.71 ― 1.78 (2H, m) , 2.22 (3H, s), 2.65 (2H, t, J =7.4 Hz), 3.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.86 ― 4.01 (4H, m), 4.90 (1H， t, J = 5.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.69 ― 6.88 (6H, m) , 7.20 - 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2924, 1728, 1512, 1244, 1176, 835, 758, 700.
(2) (2R)- 2- {4-[5-メチル - 1- (4-ゥンデシルォキシフエネチル) - 1H-ピロ一ル
-2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリゥム
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 (4-ゥンデシルォキシフエネチル) - 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 （480 mg, 0.804 mmol) にェタノ ール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.724 ml) を加え、 濃縮した。残さにへキサンを加えて、目的物を固体として得た 375 mg (収率： 83.9ぬ
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 0.86 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.15 一 1.39 (16H, m), 1.61 - 1.73 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.56 ― 2.68 (2H, m)， 2.95 ― 3.20 (2H, m), 3.84 ― 3.91 (4H, m), 4.33 ― 4.42 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 - '6.84 (6H， in), 7.10 一 7.34 (7H, ni).
IR (KBr) cm"1； 1613, 1582, 1512, 1468, 1454, 1406， 1310, 1244, 1177, 1055, 1030, 835, 758, 700.
[c¾]D 253.33° (c 0.565, メタノール）
実施例 143
(2R)- 2- (4- {5-メチル -1- [4-(3-フエニルプロポキシ）フエネチル ]- 1Η-ピロ一 ル- 2 -ィル}フエノキシ） -3-フェニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [4- (3-フェニルプロボキシ) フエネチル]- m-ピロ一ル
3-フエニルプロピルブロミドから、 実施例 14.1の （1) と同様にして、 目 的物を油状物として得た。 収率： 91.8%
Ή-NMR (CDC13) 6； 1.96 ― 2.15 (2H, ra), 2.23 (3H, s), 2.65 一 2.84 (4H, m), 3.88 一 4.04 (4H, m) , 5.11 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.73 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 一 7.45 (12H, m),
IR (KBr) cm—1 ； 1611, 1524, 1454, 1309, 1279, 1246, 1175, 1026, 835, 750, 698.
(2) 4 - { 5 -メチル -卜 [4- (3-フエニルプロボキシ）フエネチル]- 1Η-ピロール-
2 -ィル } フエノール
2- (4-ベンジルォキシフ ニル)- 5-メチル - [4- (3-フェニルプロボキシ） フエネチル]- 1H-ピロ一ルから、 実施例 141の （2) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 99.3%
'Η - NMR (CDC13) <5； 1.96 一 2.15 (2H, m), 2.23 (3H, s)， 2.64 一 2.83 (4H, m), 3.88 一 4.03 (4H, m), 5.91 (1H， d， J = 3.2 Hz)， 6.02 (1H, d, J = 3.2
Hz), 6.71 一 6.87 (6H, m), 7.15 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3314, 1613, 1512, 1246, 1177, 1036, 837, 756, 700. (3) (2R)- 2- (4- {5-メチル -卜 [4- (3-フエニルプロボキシ）フエネチル] -m -ピ ロール - 2 -ィル}フェノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- { 5-メチル -1- [4- (3 -フエニルプロポキシ）フェネチル]- 1H-ピロール - 2- ィル } フエノールから、 実施例 141の （3) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 39.5%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.19 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 2.01 - 2.15 (2H, m), 2.22
(3H, s), 2.66 (2H， t, J = 7.6 Hz) , 2.80 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 ― 3.29
(2H, m), 3.88 一 4.00 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 ― 4.86
(1H， m), 5.89 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.00 (1H， d, J = 3.4 Hz) , 6.70 - 6.88
(6H， m), 7.15 一 7.36 (12H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1512, 1481, 1454, 1244, 1179, 1032, 835, 754,
700.
実施例 144
(2R)- 2_(4- {5-メチル -卜 [4-(3-フエニルプロボキシ）フエネチル]- 1H-ピロ一 ル- 2 -ィル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 'ナトリウム (1) (2R) -2- (4- {5-メチル -1- [4- (3-フエニルプロポキシ）フエネチル] -1H-ピ 口ール- 2-ィル}フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸
(2R)- 2- (4- {5-メチル -1- [4- (3-フエニルプロボキシ）フエネチル]- 1H-ピロ ール- 2 -ィル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 14 2の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 99.5¾
'Η—麵 R (CDC13) δ； 2.01 ― 2.14 (2Η, m), 2.21 (3H, s)， 2.65 (2H, t， J = 7.4 Hz)， 2.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.31 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 3.87 - 4.01 (4H, m)， 4.90 (1H， t, J = 5.6 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.69 ― 6.88 (6H, m), 7.15 一 7.32 (12H, m).
IR (KBr) cur1 ； 3028, 1733, 1512, 1244, 1177, 835, 754, 700.
(2) (2R) -2- (4- { 5-メチル -1 - [4- (3-フエニルプロボキシ）フエネチル]- 1 H -ピ ロール- 2-ィル }フエノキシ )_3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(2R) -2- (4- {5-メチル -1 - [4- (3-フエニルプロボキシ）フエネチル] -1H-ピ口 —ル- 2 -ィル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸から、 実施例 142の （1) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 93.2%
'H-NMR (DMS0-d6) δ； 1.92 - 2.06 (2Η, m), 2.11 (3H， s)， 2.54一 2.77 (4H, m), 2.94 ― 3.19 (2H， ra), 3.86 - 3.92 (4H, m), 4.31 一 4.37 (1H， m)， 5.73 (1H， d, J = 3.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.72 - 6.86 (6H, m), 7.10 ― 7.33 (12H, m).
IR (KBr) cm"' ； 1615, 1512, 1410, 1244, 1177, 1036, 839, 754, 700. [ひ]。26 2.40。 (c 0.665, メタノール)
実施例 145
(2R)_2- {4-[1- (4-シクロへキシルメトキシフエネチル) -5-メチル -1H-ピロ一 ル- 2 -ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1- (4 -シクロへキシルメトキシフエネチ ル)- 5-メチル -1H -ピロール
シクロへキシルメチルブロミドから、 実施例 141の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 67.6¾
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.85 - 1.88 (11H, m), 2.24 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H， d, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.11 (2H, s)， 5.91. (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.24 一 7.50 (7H, HI).
IR (KBr) cm"1； 1613, 1524, 1512, 1481, 1468, 1453, 1244, 1174, 1026, 835, 754, 698.
(2) 4-[l- (4-シクロへキシルメトキシフエネチル) - 5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィル]フエノール
2 - (4-ベンジルォキシフエニル） -卜（4-シクロへキシルメトキシフエネチ ル)- 5-メチル -1H-ピロールから、 実施例 141の （2) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 98.6%
■H-NMR (CDC13) δ; 0.98 ― 1.87 (11H, m) , 2.24 (3H, s), 2.68 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.98 (2H, t， J = 7.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 一 7.30 (8H, i).
IR (KBr) cm—1 ； 3401, 1613, 1526, 1512, 1244, 1221, 1175, 1026, 837, 758.
(3) (2R)-2- - [1- (4-シク ΰへキシルメトキシフエネチル) -5-メチル -1Η-ピ 口一ル- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [1- (4-シクロへキシルメトキシフエネチル) - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2_ ィル]フエノールから、 実施例 141の （3) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 59.0%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.95 - 1.88 (14H, m), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 一 3.29 (2H, m), 3.69 (2H, t， J = 6.2 Hz), 3.96 (2H, t,
J = 7.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, m), 5.89 (1H，. d, J = 3.6 Hz), 6.00 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.70 ― 6.92 (6H, m), 7.18 一 7.36 (7H, m).
IR (KBr) cm;1 ； 1755, 1732, 1512, 1279, 1244, 1179, 1028, 835, 756, 700. 実施例 146
(2R) -2- {4- [1 - (4-シク口へキシルメトキシフエネチル) - 5-メチル - 1H-ピロ一 ル- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ナトリウム (1) (2R) -2- {4- [卜 (4-シクロへキシルメトキシフエネチル) -5-メチル -1H -ピ 口ール -2-ィル]フエノキシ} - 3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [1- (4 -シクロへキシルメ卜キシフエネチル) - 5-メチル -1H -ピ口 . ール -2 -ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸から、 実施例 142の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 59.4%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 一 1.88 (11H, m)， 2.22 (3H, s)， 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.31 (2H， d, J = 6.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, t， J = 7.4 Hz) , ' 4.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.69 ― 6.88 (6H， m), 7.19 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ;'3029, 1728, 1512, 1244, 1177, 1084, 1028, 910, 835, 756, 735, 700.
(2) ' (2R)- 2-{4- [1- (4-シクロへキシルメトキシフエネチル）- 5_メチル -lH -ピ ロール- 2 -ィル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [1- (4-シク口へキシルメトキシフエネチル) - 5-メチル - 1H-ピ口 —ル- 2 -ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 142の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 98.9%
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 0.96 ― 1.83 (11H, m), 2.11 (3H, s)， 2.61 (2H, ί,
J = 7.5 Hz), 3.00 一 3.22 (2H, m), 3.69 (2H, d， J = 6.3 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.37 ― 4.41 (1H, m), 5.73 (1H， d, J = 3.3 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.70 - 6.83 (6H, m), 7.10 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1615, 1512, 1410, 1244, 1028, 829, 758, 700.
[a]D 25—26.3。 （c 0.610, メタノール）
実施例 147
(2R) -2- {4- [1 - (4-デシルォキシフエニル） - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 2-ィリレ]フ エノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 4 - [2- (4-ベンジルォキシフエニル） -5-メチル -1H-ピロ一ル-卜ィル]フエ ノール
卜（4-ベンジルォキシフエニル) -1, 4-ペン夕ンジオン （10.0 g, 35.4 mmol), p-ァミノフエノール （3.86 g, 35.4匪01)と p-トルエンスルホン酸 一水和物 （504 mg, 2.64 mmol) の トルエン溶液 （300 ml) を 12 時間加熱還 流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 : 1) で精製して、 目的物を固体として得 た。 6.11 (収率： 48.5%)
Ή-NMR (CDC13) δ ; 2.10 (3Η, s), 4.95 (1H， s), 4.98 (2H, s), 6.05 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 6.24 (1H, d,. J = 3.6 Hz), 6.75 - 6.83 (4H, m), 6.96 ― 7.04 (4H, m),7.30一 7.42 (5H， m).
IR (KBr) cm—1 ； 3034, 1516, 1240, 1179, 1015, 839, 764, 735, 698.
(2) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜（4-デシルォキシフエニル )-5_メチル -1H-ピロール
4- [2- ( 4 -ベンジルォキシフェニル) - 5-メチル - 1H-ピロール- 1 -ィル]フェ ノ.一ル (1.50 g, 4.22 mmol), 1-ブロモウンデカン (1.31 ml, 6.33 mi'ol), 炭酸カリウム （874 ig, 6.33 mmol) の DMF (15 ml) 溶液を 80 で 4時間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.78 g (収率： 85.2 )
-丽 (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.19 ― 1.55 (16H, m), 1.72 一 1.83 (2H, m), 2.11 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73 ― 7.40 (9H, m).
IR (KBr) cm"1； 1609, 1514, 1485, 1470, 1456, 1395, 1289, 1244, 1177, 1040, 1026, 835, 760, 735, 698.
(3) 4- [l-(4-デシルォキシフエネチル)- 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエ ノール
2- (4-ベンジルォキシフェニル) -卜 (4-デシルォキシフェニル) -5-メチル- 1H -ピロ一ル （1.70 g, 3.43醒 ol) のエタノール （60 ml), テトラヒドロフ ラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、水素雰囲気下 4 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物とし て得た。 1.30 g (収率： 93.5%)
Ή—NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η， t, J = 6.6 Hz), 1.21 一 1.48 (14H， m), 1.75 一 1.82 (2H， m), 2.10 (3H, s), 3.94 (2H, t, J =6.2 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.60 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J =8.8 Hz). IR (KBr) cm—1 ； 3358, 1613, 1514， 1470, 1289, 1246, 1169， 1107, 1040, 835, 760.
(4) (2R) - 2- {4- [卜（4_デシルォキシフエニル) -5-メチル _1H-ピロール- 2-ィ レ]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜 (4-デシルォキシフエネチル) - 5_メチル - 1H-ピロール- 2-ィル]フエノ —ル （1.30 g, 3.21匪 ol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチ ル （934 mg， 4.81 miol), トリフエニルホスフィン （1.26 g, 4.81 mmol) の トルエン溶液 (2 ml) に 1， 1，- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.21 g, 4.81醒01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 880 mg (収率： 47.0%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.10 一 1.46 (17H, m), 1.57 - 1.83 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.94 (2H,, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 ― 4.73 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22' (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d， J = 9.2 Hz), 6.92 (2H， d， J = 9.2 Hz), 7.01 (2H, d， J =8.8 Hz), 7.20 - 7.29 (5H, m). IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1734, 1514, 1287, 1244, 1182, 1084, 1038, 835, 758, 700.
実施例 148
(2R) -2- {4-[1- (4 -デシルォキシフエニル) -5-メチル- 1 H-ピ口一ル- 2-ィル]フ エノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [卜 (4-デシルォキシフエニル) -5-メチル -IH-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ }- 3 -フヱニルプロパン酸 (2R) -2- {4- [1_ (4-デシルォキシフエニル) - 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル （870 mg, 1.49匪 ol) の THF (30ml) と メタノール （15ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （8ml， 8顏 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 目的物を油状物として得た 760 mg (収率： 92:0 )
'H-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 一 1.44 (14H, m), 1.72 - 1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.22 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.62 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.94 (2H, d， J' = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d， J =8.8 Hz), 7.26 (5H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 3032, 1730, 1514, 1287, 1244, 1181, 1084, 835, 760, 700. (2) (2R)- 2- {4- [1- (4-デシルォキシフエ二ル)- 5-メチル -m-ピ tt—ル- 2 -ィ ル]フエノキシ }_3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [卜（4-デシルォキシフエニル) -5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ卜 3_フエニルプロパン酸（700 mg， 1.26誦 ol)にエタノール （7 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （1.14ml) を加え、 濃縮した。 残 さにエーテルを加えて、 目的物を固体として得た 441 mg (収率： 67.1%)
Ή-N R (DMS0-d6) δ； 0.87 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.14 - 1.48 (14H, m), 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.86 ― 3.12 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.18 一 4.28 (1H, m), 5.91 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.11 — 7.28 (5H, m). IR (KBr) cnf1 ； 1615, 1514, 1397, 1289, 1244, 1181, 1169, 1042, 835, 762, 700.
[a]D 2 - 1.61° (c 0.730, メタノール)
実施例 149 (2R) -2-{4- [5-メチル -1- {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェチ ル} - 1H -ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -卜 {2- [4- (6-フエニルへキシル ォキシ）フエニル]ェチル }-1Η-ピロ一ル
4- {2- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル) - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 1-ィル]ェ チル }フエノール （1.50g， 3.91濯 ol), 卜ブロモ -6-フエ二ルへキサン （1.42 g, 5.87蘭 ol), 炭酸カリウム （811 mg, 5.87 mmol) 'の DMF (15 ml) 溶液を 80 で 12 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.43 g (収率： 67.1%) 】H-腿 (CDC13) δ； 1.22 - 1.79 (8Η, m), 2.24 (3H, s), 2.57 - 2.72 (4H, m)， 3.86 - 4.03 (4H, m)， 5.11 (2H, s), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.2 Hz) , 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 一 7.49 (12H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1611, 1524, 1512， 1244, 1175， 752, 689.
(2) 4- [5-メチル -卜 { 2- [4- (6-フェエルへキシルォキシ）フェニル]ェチル } - 1H-ピ口—ル -2-ィル]フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1- {2- [4- (6-フエニルへキシル ォキシ）フエニル]ェチル }-1Η-ピロール （1.35 g， 2.48腿 ol) のエタノール (60ml), テトラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮し て、 目的物を油状物として得た。 1.10 g (収率： 98.2%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.31 一 1.79 (8H, m), 2.23 (3H, s)， 2.57 一 2.72 (4H, m), 3.86 一 4.02 (4H, m)， 5.91 (1H, d, J -3.6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 一 6.87 (6H, m), 7.15 一 7.31 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 2934, 1613, 1512, 1246, 1177, 837, 752, 700.
(3) (2R) -2- {4- [5-メチル -1- {2- [4- (6-フェ二ルへキシルォキシ）フェエル]ェ チル卜 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ェチル 4 - [5-メチル -1- {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェチル } -1H- ピロール- 2-ィル]フエノール （1.10 g， 2.42醒 oI)， （S)- 2 -ヒドロキシ- 3-フ ェニルプロパン酸 ェチル （706 mg， 3.64腿 ol)， トリフエニルホスフィン (954 mg, 3.64删01) のトルエン溶液 (2 ml) に 1， Γ -（ァゾジカルポニル）ジ ピぺリジン （918 mg， 3.64誦01) を加え、 80 で 12 時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =10： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 710 ig (収率： 39.4»
Ή-NMR (CDC13) ； 16 — 1.79 (ΠΗ, m), 2.22 (3H, s), 2.58 ― 2.69 (4H, m), 3.25 ― 3.29 (2H， m), 3.85 一 3.99 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, m) , 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz)， 6.00 (1H， d, J = 3.2 Hz)， 6.69 一 6.92 (6H, m), 7.13 一 7.34 (12H, m).
IR (KBr) cm—1； 1753, 1736, 1512, 1480, 1454, 1244, 1179, 1113, 1084， 1030, 835, 754, 700.
実施例 150
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- {2- [4- (6-フェ二ルへキシルォキシ）フェニル]ェチ ル}- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム (1) (2R)- 2- {4- [5-メチル -1- {2- [4 -（6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェ チル } - 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5- チル-卜 {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フェニル]ェ チル } -1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ } -3-フエニルプ口パン酸 ェチル (760 mg, 1.21醒 ol) の THF (30 ml) と メタノール （15 ml) 混合溶液に IN 水酸化カリウム水溶液 （7 ml, 7 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 目的物を油状物として得た。 561 mg (収率： 77. ）
'H-NMR (CDC13) δ 1.42 - 1.86 (8Η, m),'2.21 (3H, s)， 2.57 ― 2.69 (4H, m), 3.31 (2H, d, J = 6.0 Hz)， 3.85 一' 4.00 (4H, m) , 4.88 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.69 一 6.88 (6H， m), 7.13 一 7.34 (12H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 2932, 1728, 1512, 1242, 1177, 835, 756, 700.
(2) (2R)- 2- {4-[5_メチル - 1- {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェ チル } - 1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ} -3-フェニルプロパン酸 ナトリウ ム
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜 {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル〕ェ チル } - 1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 （500 mg, 0.831 羅 o】） にエタノール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶 液 （0.748 ml) を加え、 濃縮した。 残さにへキサンを加えて、 目的物を固体 として得た 436 mg (収率： 93.6%)
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ； 1.34 - 1.68 (8Η, m), 2.11 (3H, s)， 2.49 - 2.62 (4H, m), 2.95 一 3.25 (2H, m), 3.84 一 3.95 (4H, i), 4.33 一 4.39 (1H， m), 5.73 (ΪΗ, d， J = 3.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 一 6.85 (6H, m), 7.10 一 7.35 (12H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1613, 1512, 1408, 1244, 1177, 1053, 1030, 839， 758, 698. [a]D 28—22.8° (c 1.18， メタノール）
実施例 15 1
(2R)- 2- [4-(5-メチル -卜 {2- [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]ェチル } - 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチ ル 水素化リチウムアルミニウム （9.56 g, 252 匪 ol) のテトラヒドロフラン 懸濁液 （400 ml) に '4- n-ペンチルシクロへキサンカルボン酸 （25.0 g, 126 mmol) のテトラヒドロフラン （100 ml) を滴下し、 2 時間加熱還流した。 残 さに、 氷冷下、 水 （10 ml) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （30 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油 状物として得た。 〗9.0 g (収率： 81, 9¾ Ή-NM (CDCI3) δ； 0.85 一 1.80 (21H, m), 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz). IR ( Br), cm—1 ； 3277, 1448, 1071, 1038, 986.
(2) 2-(4-ベンジルォキシフエニル） - 5-メチル -卜 {2- [4- (4-ペンチルシクロへ キシルメトキシ）フエニル]ェチル }-1 H-ピロ一ル
4_{2-[2-(4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル - 1H-ピロール-卜ィル]ェ チル }フエノール (970 mg， 2.53 mmol), 4 -ペンチルシクロへキシルメタノー ル （699mg, 3.79MO1), トリフエニルホスフィン （994 mg, 3.79 mmol) のト ルェン溶液 （2 ml) に 1，1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン （956 mg, 3.79 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30： 1) で精製して、 目的物を固体として得た。 1.11 g (収率： 79.9» Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 一 1.91 (21H, m), 2.24 (3H, s)， 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.8 Hz)， 5.11 (2H, s), 5.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.73(2H, d， J - 8.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.2 一 7.50 (7H, m).
IR (KBr) cm"1； 1613, 1524, 1512, 1466， 1454, 1310, 1281, 1244, 1175, 1026, 835, 754, 735, 698.
(3) 4_(5-メチル -1- {2- [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエニル]ェ チル }- 1 H-ピロール- 2 -ィル）フエノール
2- (4 -べンジルォキシフエニル) - 5 -メチル -1- {2- [4- (4 -べンチルシク口へ キシルメトキシ）フエニル]ェチル }-1 H-ピロ一ル (1.01 g, 1.84 mmol) のェ 夕ノール （60 ml), テトラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 (200 mg) を加え、 水素雰囲気下 5 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ 液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 840 mg (収率： 99.3%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 一 1.90 (21H, m), 2.24 (3H， s)， 2.68 (2H, ί, J =7.8 Hz), 3.70 (2H, d, J =6.3 Hz), 3.98 (2H, t， J =7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.81 一 6.87 (4H， m), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3268, 1613, 1512, 1468, 1449, 1246, 1177, 1032, 837, 824, 756.
(4) (2R)- 2-[4- (5-メチル - 1 - {2-[4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フ ェニル]ェチル }-1 H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 -（5-メチル- 1_{2- [4- (4-ペンチルシク口へキシルメトキシ）フエニル]ェ チル }-1 H-ピロール- 2-ィル）フエノール (830 mg, 1.81 mmol), (S)- 2-ヒド 口キシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （526 mg， 2.71 mmol), トリフエニル ホスフィン （711 mg, 2.71 匪 ol) のトルエン溶液 （1 ml) に 1，1， -（ァゾジカ ルポニル）ジピペリジン （684 mg, 2.71 匪 ol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 560 mg (収率： 48.7¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 ― 1.91 (24Η, m), 2.23 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 一 3.29 (2H, m), 3.69 (2H, d， J = 6.2 Hz), 3.96 (2H， t, J = 8.0 Hz), 4.20 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.79 一 4.86 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.69 ― 6.89 (6H， m), 7.19 一 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm1 ； 1755, 1732, 1512, 1481, 1468, 1454, 1279, 1244, 1179， 1088, 1032, 835, 758.
実施例 15.2 '
(2R) -2- [4- (5 -メチル- 1 - {2 - [4- (4-ぺンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]ェチル }- 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸ナト リウム
(1) (2R)- 2- [4- (5-メチル - 1- {2-[4-(4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フ ェニル]ェチル } - 1 H -ピロ—ル- 2 -ィル）フエノキシ] -3-フェニルプロパン酸 (2R) -2- [4- (5-メチル - 1 - {2- [4- (4-ぺンチルシクロへキシルメトキシ）フエ ニル]ェチル卜 1 H -ピロール- 2 -ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル （550 mg, 0.865腿 ol) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合 溶液に 1N水酸化カリウム水溶液 （15 ml, 15顧 ol) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 342 mg (収率： 65.0%) Ή-NMR (CDC13) 6； 0.85 一 1.90 (21H, m)， 2.22 (3H, s), 2.64 (2Η， ί, J = 8. Hz)， 3.31 (2H, d， J - 5.6 Hz), 3.69 (2H， d， J = 6.6 Hz) , 3.96 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 - 6.87 (6H, in), 7.19 一 7.31 (7H, m). IR (KBr) cm一1 ； 2921, 1728, 1512, 1244, 1177, 1032, 835, 756, 700. (2) (2R) -2- [4- (5-メチル -1- {2- [4- (4-ぺンチルシク口へキシルメトキシ）フ ェニル]ェチル } - 1 H-ピロール- 2 -ィル）フエノキシ] -3 -フエニルプロパン酸. ナ卜リゥム
(2R) -2- [4- (5-メチル- 1- {2- [4- (4-ペンチルシク口へキシルメトキシ）フエ ニル]ェチル } - 1 H -ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フェニルプ口パン酸
(330 mg, 0.543 nimol) にエタノール （5 mi) と 1N水酸化ナトリウム のェ 夕ノール溶液 （0.489 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルェ一テ ルを加えて、 目的物を固体として得た 256 mg (収率： 83.1%)
'H-NMR (DMS0— d6) δ； 0.83 - 1.85 (21H, in), 2.11 (3H, s)， 2.55 ― 2.69 (2H, m), 2.93 一 3.18 (2H, m〉'， 3.69 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.84 一 3.97 (2H, m), 4.30 一 4.36 (1H, m), 5.73 (1H, d， J = 3. Hz), 5.80 (1H, d， J - 3.4 Hz), 6.70 一 6.85 (6H, m)， 7.10 ― 7.33 (7H, m).
IR (KBr) era—1 ； 1613, 1512, 1408, 1244, 1034， 839, 758, 700.
[a]D 262.35° (c 0.580, メタノール）
実施例 153
(2R) -I- (4- {5-メチル _1 - [3- (4-ォクチルフエノキシ）プロピル] - 1H-ピロール - 2 -ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸ェチル (1) 3- [2-(4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1H-ピロール- 1-ィル]プロ パン- 1-ォ一ル
1-(4-ベンジルォキシフエニル）ペンタン- 1， 4-ジオン （5.00g， 17.7ramol), 3 -アミノ- 1-プロパノール α.33 g, 17.7'mmol) と p-トルエンスルホン酸一 水和物 （253 mg, 1.33 mmol) の トルエン溶液 （100 ml) をディ一ン ス夕 ークの装置を用いて、 12 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、 目的物を固体として得た。 4.50 g (収率： 79.1»
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.66 ― 1.79 (2Η, m), 2.32 (3H, s)， 3.39 一 3.47 (2H, m), 4.03 (2H, d， J = 7.4 Hz), 5.09 (2H, s)， 5.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.04 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.00 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.27 ― 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 2937, 1609, 1524, 1242, 1175， 1024, 835, 756, 698.
(2) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [3- (4-ォクチルォキシフエ ニル）プロピル]- 1H-ピロ一ル
3 - [2- ( 4 -べンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1H -ピ D一ル- 1 -ィル]プロ パン-卜オール （1.00 g, 3.11 mmol), 4-ォクチルフエノール （642mg, 3. llmniol), トリフエニルホスフィン （1.22 g, 4.67 mmol) のトルエン溶液 (2 ml) に 1，1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (1.18 g, 4.67 mmol) を加 え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製 して、 目的物を油状物として得た。 1.23 g (収率： 77.4%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.18 ― 1.61 (12H, m), 1.88 一 2.00 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.06 (2H, s)， 5.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 一 7.05 (4H, m)， 7.24 ― 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm—1； 1611, 1524, 1510, 1468, 1454, 1383, 1312, 1281, 1244, 1175, 1024, 833, 756, 698.
(3) 4- {5-メチル -1- [3- (4 -才クチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロール- 2 -ィ ル}フエノール
2 - (4 -べンジルォキシフエニル) -5 -メチル - 1 - [3- (4 -才クチルォキシフエ二 ル）プロピル]- 1H -ピロール （l,15 g， 2.26誦01) のエタノール （60 ml), テ トラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水 素雰囲気下 6 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物 を油状物として得た。 930 mg (収率： 98.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.21 一 1.28 (10H, m), 1.49 一 1.62 (2H, m)， 1.89 ― 1.97 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.72 (2H, t， J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.91 (1H， d, J =3.4 Hz)， 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 6.67 (2H， d, J = 8.8 Hz)， 6.80 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 7.04 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) . IR (KBr) cnr1 ； 3424, 1613, 1524, 1510, 1242, 1175, 837, 756.
(4) (2R) -2- (4- { 5-メチル -卜 [3- (4-ォクチルフヱノキシ）プ口ピル] - 1 H-ピロ —ル- 2-ィル}フエノキシ) -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4 - {5 -メチル- 1- [3- (4 -ォクチルフエノキシ)プロピル] -1H-ピロ一ル- 2-ィ ル}フエノール (930 mg, 2.22腦 ol), (S)- 2 -ヒドロキシ- 3-フエニルプロパ ン酸 ェチル （644 mg, 3.32廳 ol), トリフエニルホスフィン （870 mg, 3.32 腳 ol) のトルエン溶液 (2 ml) に 1, 1'- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン
(839 mg, 3.32 mmol) を加え、 80 t)で 12 時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 610 mg (収 率： 46.2¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， 】 = 6.4 Hz；)， 1.15 ― 1.33 (13H, m), 1.47 一 1.61 (2H, ni), 1.88 一 1.95 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.24 一 3.29 (2H, m), 3.70 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.76 - 4.79 (1H, m)， 5.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.00 (1H， d, J = 3.6 Hz)， 6.66 (2H， d， J = 8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.33 (7H, m). IR (KBr) cur1 ； 1753, 1736, 1524, 1510, 1242, 1179, 1086, 1032, 835, 756, 700.
実施例 154
(2R) -2- (4 - {5-メチル -1- [3- (4 -才クチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピ口ール -2 -イリレ}フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R)- 2- (4- {5-メチル -1- [3- (4-ォクチルフエノキシ〉プロピル]- 1H-ピロ —ル -2-ィル}フエノキシ) -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4-{5-メチル - 1_ [3- (4-ォクチルフエノキシ）プロピル]- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル (600 mg, 1.01腦 1) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶 液 （5 ml, 5 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状 物として得た。 14 mg (収率： 72.3¾)
Ή一 NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 ― 1.30 (10H, m), 1.49 一 1.61 (2H, m), 1.89 一 1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz)', 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H， d， J = 3.2 Hz)， 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm一' ； 3031, 1730, 1510, 1456, 1242, 1177, 1084, 833, 756, 700. (2) (2R)- 2- (4- {5-メチル -卜 [3- (4-ォクチルフエノキシ）プロピル]- 1H-ピロ —ル- 2-ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4- {5 -メチル- 1- [3- (4-ォクチルフエノキシ）プロピル]- 1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 （400 mg， 0.705 mmol) にェ 夕ノール （4 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.634 ml) を 加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体と して得た 226 mg (収率： 60.4 )
Ή-NMR (DMS0-d6) <5； 0.86 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.19 ― 1.32 (10H, m), 1.43 一 1.59 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.21 (3H， s)， 2.47 (2H, t， J = 7.2 Hz), 2.96 - 3.21 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.99 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.33 - 4.40 (1H， m), 5.75 (1H， d, J = 3.8 Hz), 5.81 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (2H， d， J = 8. Hz), 7.00 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.10 一 7.35 (7H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1613, 1512, 1404, 1240, 1177, 1044, 827, 764, 700. [o;]D 25 10.2° (c 0.540, メタノール)
実施例 1 55
(2R) -2- {4- [1- (3-デシルォキシフエニル) -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フ エノキシ }-3_フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 3- [2- (4-ベンジルォキシフエニル） _5_メチル -1 H-ピロ一ル -1-ィル]フ エノーレ
卜（4-ベンジルォキシフエニル）ペンタン- 1， 4-ジオン （2.00g， 7.08匪01), 3 -ァミノフエノール （773 mg， 7.08腿 ol) と p-トルエンスルホン酸一水和 物 （100 mg, 0.528匪 ol) の トルエン溶液 （100 ml) を 12 時間加熱還流し た後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.81 g (収率： 72.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 2.14 (3Η, s), 4.98 (2H， s), 6.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.60 - 6.97 (5H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.18 ― 7.42 (6H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3422, 1599, 1524, 1229, 1179， 1018, 871, 766, 696.
(2) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜（3-デシルォキシフェニル) -5-メチル - 1H-ピロール
3 - [2-ズ 4 -ベンジルォキシフェニル） -5-メチル- 1H-ピ口一ル-卜ィル]フェ ノール （1.80 g, 5.07 mmol), 卜プロモウンデカン （1.58 ml， 7.60龍 ol), 炭酸カリウム （1.05 g, 7.06 mmol) の DMF (15 ml) 溶液を 80 で 12 時 間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 .残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で精製 し、 目的物を油状物として得た。 1.90 g (収率： 75.7¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.22 - 1.43 (14H, m), 1.55 一 1.74 (2H, m)， 2.15 (3H, s)， 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.98 (2H, s)， 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 ― 7.42 (13H, m).
IR (KBr) cm"1 ;1605, 1523, 1489, 1454, 1391, 1283, 1242, 1225, 1196, 1177, 760.
(3) 4_ [卜（3-デシルォキシフエ二ル)- 5 -メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フエノ ール
2- (4-ベンジルォキシフェニル) -1 - (3-デシルォキシフェニル) -5-メチル- 1H-ピロール （1.80 g， 3.63 mmol) のエタノール （60 ml), テトラヒドロフ ラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、水素雰囲気下 3 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮すると目的物を油状物とし て得た。 1.40 g (収率： 95.2%)
Ή-NM (CDC13) (5； 0.88 (3H, t, J = 7. Hz), 1.21 一 1.44 (14H, m)， 1.64 一 1.74 (2H, m), 2.14 (3H, s)， 3.84 (2H， t, J =6.6 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.59 一 7.26 (8H, m).
IR (KBr) cm—1； 3285, 1595, 1526, 1489, 1456, 1265, 1219, 1196, 1171, 835, 762.
(4) (2R) -I- {4- [1- (3-デシルォキシフェニル) - 5-メチル - m-ピ口ール- 2-ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜 (3-デシルォキシフエ二ル) -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノー ル （1.40 g, 3.45腿 ol), (S)- 2-ヒドロキシ -3_フエニルプロパン酸 ェチル (1.00 g, 5.18 mmol), トリフエニルホスフィン （1.36 g, 5.】8删 ol) の卜 ルェン溶液 (2 ml) に 1,1'- (ァゾジカルボニル）ジピペリジン (1.31 g, 5.18 醒 ol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.00 g (収率： 49.8%) 'H-NMR (CDC13) (5； 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.09 ― 1.42 (17H, m)， 1.63 ― 1.78 (2H, m)， 2.12 (3H, s), 3.17 一 3.21 (2H, ffl), 3.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.67 ― 4.73 (1H, in), 6.03 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.22 (1H， d， J = 3.8 Hz), 6.60 一 7.33 (13H, m) .
IR (KBr) cur1； 1757, 1732, 1605, 1601， 1524, 1489, 1283, 1227, 1184, 1084, 1032, 835, 760, 698.
実施例 156
(2R) -2- {4- [卜（3-デシルォキシフエニル) -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2-ィル]フ エノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [卜（3-デシルォキシフエ二ル)- 5 -メチル -m-ピロール- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [卜（3-デシルォキシフェニル) -5-メチル- 1H-ピ口ール- 2-ィル] フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （960 mg, 1.65 mmol) の THF (30ml) と メタノール （15ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （8ml, 8 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得 た。 658 rag (収率： 72.0%) ·
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, ί, J = 7.0 Hz), 1.22 ― 1.42(14H, m), 1.67 一 1.74 (2H, m), 2.12 (3H, s)， 3.22 (2H， d, J = 6.2 Hz), 3.84 (2H; t， J = 6.6 Hz), 4.76 (1H， t, J = 6.2 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz)， 6.242 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 一 7.26 (13H, m).
IR (KBr) c一1 ； 3065, 1728, 1605, 1522, 1489， 1283, 1229, 1084, 833， 760, 698. (2) (2R)_2- - [1- (3-デシルォキシフエ二ル)- 5-メチル - 1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [卜（3-デシルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル] フエノキシ }_3-フエニルプロパン酸（630 mg， 1.14 mmol)にエタノ一ル (6 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （1.02 nU) を加え、 濃縮した。 残さにェ一テルを加えて、 目的物を固体として得た 357 mg (収率： 60.7%) Ή -丽 R (DMS0 - d6) δ； 0.86 (3Η, t， J = 6.8 Hz), 1.21 一 1.41 (14H, m), 1.58 一 1.69 (2H, m), 2.03 (3H, s)， 2.85 一 3.13 (2H, m)， 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.16 一 4.23 (1H, m), 5.93 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.08 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.51 一 7.29 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1524, 1474, 1406, 1227, 1061, 1030, 829, 764, 700. [a]D 254.55° (c 0.530， メタノール）
実施例 157 、
(2R) -2- {4- [5-メチル -卜 [4- (6-フエニルへキシルォキシ）フエニル] -1H-ピ口 ール -2 -ィル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -卜 [4- (6-フェ二ルへキシルォ キシ）フエ二ル]- 1H -ピロ一ル
4- [2- (4 -ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1H -ピ口ール- 1-ィル]フェ ノール （1.50 g, 4.22 mmol), 1-ブロモ -6-フエ二ルへキサン （1.53 g， 6.33 mmol), 炭酸カリウム （874 mg, 6.33 mmol) の DMF (15 ml) 溶液を 80。Cで 12 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 ·残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =20 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 1.74 g (収率： 79.4%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.22 ― 1.83 (8Η, m), 2.10 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, i, J = 6.2 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.25 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.74 一 7.42 (18H, m).
IR (KBr) cm-1 ； 1607, 1514, 1289, 1244, 1177, 1026, 835, 750, 698.
(2) 4-[5-メチル -1- {2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェチル }- 1H -ピロ一ル- 2 -ィル]フエノ一ル
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1- {2- [4- (6-フエニルへキシル ォキシ）フエニル]ェチル } - m-ピロール （1.35 g, 2.48匪01) のエタノール (60ml), テトラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 '水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮し て、 目的物を油状物として得た。 1.10 g (収率： 98.2¾)
Ή-NMR (CDC13) (5； 1.31 ― 1.79 (8H, m), 2.23 (3H, s)， 2.57 一 2.72 (4H， m), 3.86 ― 4.02 (4H, m), 5.91 (1H， d, J =3.6 Hz), 6.02 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.71 - 6.87 (6H， m), 7.15 - 7.31 (7H, m).
IR ( Br) cm"1 ； 2934, 1613, 1512, 1246, 1177, 837, 752, 700.
(3) (2R) -2- (4- [5-メチル-卜 [4- (6-フエニルへキシルォキシ）フェニル] -1H- ピロール- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル- 1-{2- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル]ェチル }- 1H - ピロ一ル- 2-ィル]フエノール （1.30 g, 3.05删 ol)， （S)- 2-ヒドロキシ -3-フ ェニルプロパン酸 ェチル （890 mg， 4, 58臓 ol), トリフエニルホスフィン (1.20 g, 4.58 mmol) のトルエン溶液 (2 ml) 'に 1, 1，-（ァゾジカルポニル）ジ ピぺリジン （1.15 g, 4.58 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 830 mg (収率： 5.5%)
Ή-NMR ,(CDC13) δ； 1.14 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.22 一 1.83 (8H, m), 2.08 (3H， s), 2.63 (2H， t, J = 8.0 Hz), 3.17 - 3.21 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.66 ― 4.73 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.21 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.62 (2H, d， J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17 - 7.30 (10H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1755, 1732, 1514, 1287, 1246, 1184, 1111, 1084, 1032, 835, 760, 700. 実施例 158
(2R)-2-{4- [5-メチル - 1- [4- (6-フエニルへキシルォキシ）フエ二ル]- 1H-ピロ ール- 2-ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5-メチル- 1- [4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエニル] -1H- ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5-メチル -1- [4- (6-フェニルへキシルォキシ)フェニル] - 1H-ピ ロール- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ェチル（800 mg, 1.33 龍 ol) の THF (20 ml) と メタノール at) ml) 混合溶液に IN水酸化力リウ ム水溶液 （7 ml, 7匪 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩 酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水 ¾k酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 目的物を 油状物として得た。.602 mg (収率: 79.0%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 1.38 - 1.83 (8H, ), 2.08 (3H, s)， 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.21 一 3.23 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 一 4.77
(1H, m), 6.02 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.22 (1H, d, J - 3.6 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz)， 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.01
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 一 7.30 (10H， m) .
IR (KBr) cm一1 ； 3027, 1723, 1514, 1244, 835, 758, 698.
(2) (2R)- 2_{4-[5-メチル - 1-[4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエ二ル]- 1H- ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)-2- {4- [5-メチル - 1-[4- (6-フエ二ルへキシルォキシ）フエ二ル]- 1H -ピ ロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 （573 mg, 1.00 mmol) に エタノール （6 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.900 ml) を加え、濃縮した。残さにへキサンを加えて、目的物を固体として得た 449 nig
(収率： 83.8%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1.31 一 1.74 (8Η, m)， 1.99 (3H, s)， 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 - 3.12 (2H, m)， 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 ― 4.26 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.55 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 - 7.30 (10H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1514, 1404, 1244, 1053, 1028, 833, 764, 698. 実施例 159
(2R)- 2-[4- (5-メチル -卜 [4-(4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]_3-フエニルプロパン酸ェチル
(1 ) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [4- (4-ペンチルシクロへキ シルメトキシ）フエニル] -1 H-ピロール
4- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル) - 5 -メチル - 1H-ピ口一ル-トイル]フ ノール （1.50 g， 4.22 mmol), 4-ペンチルシクロへキシルメタノール （776 mg, 4.22羅 ol)， トリフエエルホスフィン （1.66 g, 6.33 mmol) のトルエン溶液 (2 ml) に 1, 1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.56 g, 6.33 mmol) を加 え、 80 tで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 1) で精製 して、 目的物を油状物として得た。 1.53 g (収率： 69.5%)
'H-NMR (CDC13) (5； 0.85 一 1.94 (21H, m)， 2.10 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4,98 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.24 (1H, d， J = 3.2 Hz),' 6.75 一 7.42 (13H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1609, 1514, 1289, 1244, 1177, 1640, 1026, 833, 758, 735, 696.
(2) 4 -（5-メチル -1- [4- (4-ペンチルシク口へキシルメトキシ）フエニル] - 1 H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノール
2 - (4-ベンジルォキシフエニル) - 5-メチル- 1 - [4- (4-ぺンチルシクロへキシ ルメトキシ）フエニル] -1 H -ピロール （1.43 g， 2.74 mmol) のエタノール (60ml), テトラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮し て、 目的物を油状物として得た。 1.12 g (収率： 94.9»
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 - 1.93 (21H, m), 2.10 (3H, s)， 2.73 (2H, t, J =7.4 Hz) , 6.04 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.24 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.84 (2H， d， J = 8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3291, 1613, 1514, 1466, 1244, 1171, 1040, 833, 760.. (3) (2R)-2-[4_(5-メチル -卜 [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ〕-3 -フエニルプロパン酸.ェチル
4- (5-メチル -1 - [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエニル] - 1 H- ピロ一ル- 2-ィル）フエノール （1.10 g, 2.55腿 ol)， （S)- 2-ヒドロキシ- 3 -フ ェニルプロパン酸 ェチル （742 mg， 3.82 mmol), トリフエニルホスフィン (1.00 g, 3.82 mmol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1， 1' -（ァゾジカルポニル）ジ ピぺリジン （963 mg, 3.82 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 620 mg (収率： 43. %)
Ή-NMR (CDC13) δ ; 0.86 一 1.93 (24Η, ι), 2.08 (3H, s)， 3.17 一 3.21 (2H, i) , 3.74 (2Η, d, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.66 - 4.73 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.21 一 7.29 (5H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1734, 1514, 1287, 1244, 1182, 1084, 1040, 835, 698. 実施例 160
(2R) -2- [4- (5-メチル -卜 [4- (4-ペンチルシク口へキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3_フエニルプロパン酸ナトリウム (1) (2R)- 2- [4- (5-メチル -卜 [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル] _ 1 H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フェニルプロパン酸
(2R) _2 [4- (5-メチル -1- [4- (4-ペンチルシク口へキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル (600 mg, 0.987 腿 ol) の THF (20 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （5 ml, 5 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製して、 目的物を油状物として得た。 523 mg (収率： 91.4¾)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 一 1.92 (21H, m), 2.08 (3H, s)， 3.20 (2H, d, J = 5.0 Hz)，· 3.72 (2H, d, J = 6.2 Hz)， 4.74 (1H， t, J = 5.0 Hz), 6.02 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.21 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 一 7.02 (6H, m), 7.24 一 7.26 (5H, m).
IR ( Br) cm"1 ； 3031, 1728, 1514, 1287, 1244, 1181, 1082, 1042, 835, 758, 700.
(2) (2R)- 2- [4- (5-メチル -卜 [4- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸ナトリウム (2R) -2- [4- (5-メチル -卜 [4- (4-ぺンチルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル] -1 H—ピロール- 2-ィル）フエノキシ] - 3-フエニルプロパン酸 （500 mg, 0.874 mmol) にエタノール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶 液 （0.786 ml) を加え、 濃縮した。 残さにへキサンを加えて、 目的物を固体 として た。 445 mg (収率： 94.3¾)
Ή-NMR (DMS0-d6) d； 0.83 一 1.88 (21H, in), 1.99 (3H, s), 2.88 一 3.13 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.19 一 4.25 (1H， m), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.04 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 7.07 一 7.28 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1613, 1514, 1399, 1244, 1181, 1042, 1030, 833, 764, 700. [a]D 25 —2.81° (c 0.580， メタノール）
実施例 161
(2R) -2- [4- (1 - [4- (4 -プチルシクロへキシルメトキシ）フエニル] -5-メチル- 1 H-ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル 水素化リチウムアルミニウム （10.3 g, 272匪 ol) のテトラヒドロフラン 懸濁液 （400 ml) に 4-n-ブチルシクロへキサンカルボン酸 （25.0 g, 136 mmol) のテトラヒドロフラン （100 ml) を滴下し、 4時間加熱還流した。 残 さに、 氷冷下、 水 （10 ml) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （30 ml) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油 状物として得た。 18.9 g (収率： 81.1 )
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 - 1.80 (19H, m), 3.42 一 3.48 (2H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 3250, 1449, 1073, 1036.
(2) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [4- (4-プチルシクロへキシ ルメトキシ）フエ二ル]- 1 H-ピロール
4 -プチルシクロへキシルメタノールから、 実施例 159の (1) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 53.1%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 ― 1.92 (19H, m), 2.10 (3H, s)， 3.74 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 ― 7.06 (8H， in), 7.29 - 7.42 (5H, i).
IR (KBr) cnf1 ； 1609, 1514， 1466, 1454, 1289, 1244, 1177, 1040, 1026, .835, 758, 735, 696.
(3) 4- (卜 [4- (4-ブチルシクロへキシルメトキシ）フエ二ル]- 5-メチル _1 Ή - ピロール- 2 -ィル）フエノール
2- (4 -べンジルォキシフエニル) - 5 -メチル -1- [4- (4-ブチルシク口へキシル メトキシ）フエ二ル]- 1 H-ピロ一ルから、 実施例 159の （2) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 95.1%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 ― 1.93 (19H, m)， 2.10 (3H, s)， 3.74 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.23 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J - 8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm"1 ； 3275, 1613, 1514, 1466, 1246, 1171, 1040， 833, 762.
(4) (2R)- 2- [4- (卜 [4- (4 -プチルシクロへキシルメトキシ）フエニル] -5-メチ ル- 1 H-ピロール- 2 -ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル 4- (l-[4- (4 -プチルシクロへキシルメトキシ）フエ二ル]- 5-メチル- 1 H-ピ ロール- 2-イリレ）フエノールから、 実施例 159の （3) と同様にして、 目的物 を油状物として得た。 収率： 50.5%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 - 1.93 (22Η, m), 2.08 (3H, s), 3.17 ― 3.21 (2H, m), 3.73 (2H, d， J = 6.3 Hz), 4.14 (2H， q, J = 7.2 Hz) , 4.68 - 4.72 (1H, m), 6.01 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.62 (2H， d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, d， J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 - 7.29 (5H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 1755, 1734, 1514, 1285, 1244, 1182, 1084, 1040, 835. 実施例 162
(2R) -2- [4- (1 - [4- (4-プチルシク口へキシルメトキシ）フエニル] -5-メチル- 1 H -ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (210-2- [4 -（卜 [4- (4-プチルシク口へキシルメトキシ）フエ二ル]- 5-メチ ル- 1 H -ピロール- 2-ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸
(2R)-2- [4- (1- [4- (4-プチルシク口へキシルメトキシ）フエニル ]- 5_メチル - 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実 施例 160の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 54.3% Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 - 1.93 (19H, m), 2.08 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.73 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 4.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.6 Hz)， 6.62 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 一 7.03 (4H, m), 7.26 (5H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 3029, 1732, 1609, 1514, 1287, 1244, 1181, ,1042, 835, 760, 700.
(2) (2R)- 2- [4- (卜 [4- (4 -プチルシクロへキシルメトキシ）フエ二ル]- 5-メチ ル -1 H -ピロール -2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- [4- (1- [4- (4 -プチルシクロへキシルメトキシ）フエニル] -5-メチル -1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸から、実施例 16 0の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 80.0%
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ； 0.88 一 1.88 (19H, m), 1.99 (3H, s), 2.85 ― 3.11 (2H, m)， 3.77 (2H, d， J = 6.2 Hz), 4.18 - 4.23 (1H, m)， 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d， J .= 8.8 Hz)， 6.89 (2H， d， J = 8.8 Hz)， 7.02 (2H， d， J = 8.8 Hz) , 7.11 一 7.27 (5H, m).
IR (KBr) cm'1 ； 1613, 1514, 1399, 1289, 1244, 1044, 835, 764, 700. [a]D 27—2.80° (c 0.560, メタノール）
実施例 163
(2R) -2- [4- (5-メチル- 1- [4- -プロピルシク口へキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロール- 2 -ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸ェチル (1) 4-プロピルシクロへキシルメタノール
4 - n-プロビルシクロへキサンカルボン酸から、 実施例 161の （1) と同様 にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 79.0%
Ή一匪 R (CDC13) δ； 0.84 ― 1.80 (17H, ι), 3.42 ― 3.48 (2H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3300, 1449, 1071, 1034, 1001， 970.
(2) 2 -（4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [4- (4-プロビルシクロへキ シルメトキシ〉フエ二ル]- 1 H-ピロール
4 -プロビルシクロへキシルメタノールから、 実施例 159の （1) と同様に して、 目的物を油状物として得た。 収率： 77.0%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 ― 1.93 (17H, in), 2.10 (3H, s)， 3.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.73 ― 6.87 (4H, m), 6.98一 7.07 (4H, m), 7.30 - 7.39 (5H, m). IR (KBr) cm"1 ； 1609, 1514, 1466, 1454, 1287, 1244, 1040, 1026, 833, 760, 735, 696.
(3) 4 -（5-メチル -l-[4- (4-プロビルシクロへキシルメトキシ）フエニル] -1 H -ピ口一ル- 2 -ィル）フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -1- [4- (4-プロビルシクロへキシ ルメトキシ）フエニル] - 1 H -ピロ一ルから、 実施例 159の (2) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 97.6%
Ή-NMR (CDClg) δ 0.85 ― 1.93 (17H, m), 2.10 (3H， s), 3.75 (2H, d， J = 6.0 Hz)， 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.23 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.61 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3300, 1514, 1466, 1289, 1246, 1171, 835, 762.
(4) (2R)-2- [4- (5_メチル -卜 [4- (4-プロピルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ ] -3-フエニルプロパン酸ェチル
4 -（5-メチル -1- [4- (4-プロビルシクロへキシルメトキシ）フエニル] - 1 H- ピロ一ル- 2_ィル）フエノールから、 実施例 159の （3) と同様にして、 目的 物を油状物として得た。 収率： 29.8%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 - 1.93 (20Η, m), 2.08 (3H, s), 3.17 ― 3.21 (2H, m) , 3.74 (2Η, d, J = 6.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 4.66 - 4.73 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.91 一 7.02 (4H, m), 7.26一 7.29 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1753, 1736, 1514, 1287, 1244, 1182, 1084, 1040, 835, 760, 700.
実施例 164
(2R)- 2- [4- (5-メチル -卜 [4- (4-プロビルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ；1/]-1 H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸ナトリウム (1) (2R)- 2- [4-(5-メチル - 1-[4- (4-プロビルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸
(2R)- 2- [4- (5-メチル -1- [4- (4-プロビルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H -ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フェニルプロパン酸ェチルから、 実施例 160の （1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率： 93.1% 'Η -匪 R (CDC13) δ； 0.85 ― 1.92 (17H, m), 2.08 (3H, s)， 3.22 (2H, d， J = 5.8 Hz), 3.74 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.62 (2H， d， J = 8.8 Hz) , 6.83 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.93 - 7.03 (4H, m)， 7.26 (5H, s).
IR (KBr) cm—1 ； 3031, 1728, 1514, 1287, 1244, 1181, 1084, 1042, 835, 758, 735, 700.
(2) (2R) -2- [4- (5-メチル- 1- [4- (4-プロピルシク口へキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H-ピロ一ル -2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム (2R)- 2_[4- (5-メチル - 1- [4-(4-プロピルシクロへキシルメトキシ）フエ二 ル]- 1 H-ピロール- 2 -ィル）フエノキシ] - 3 -フエニルプロパン酸から、 実施例 160の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 91.9%
Ή-NMR (DMS0— d6) δ； 0.83 一 1.88 (17H, m)， 1.99 (3H, s)， 2.86 一 3.11 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.17 ― 4.22 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.53 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.08 - 7.24 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1613， 1514, 1397, 1244, 1044, 1030, 835, 762, 700. [ひ]。27—5.36° (c 0.645， メタノール)
実施例 165
(2R) -2- (4- { 1 - [3- (4 -ベンジルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル - 1H-ピ口ール -2 -ィル}フエノキシ) -3-フェニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -1-[3- (4-ベンジルフエノキシ）プ口ピ ル]- 5-メチル- 1H -ピロール
3- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル） -5-メチル- 1H-ピ口一ル-卜ィル]プロ パン-トオール (1.00 g, 3.11 mmol), 4-ベンジルフエノール (572 mg,
3.11腿01)， トリフエニルホスフィン （1.22 g， 4.67 mmol) のトルエン溶液 (2 ml) に 1， 1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.18 g, 4.67 mmol) を加 え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製 して、 目的物を油状物として得た。 1.21 g (収率： 79.6%)
Ή—匪 R (CDC13) δ； 1.87 ― 2.00 (2Η, m), 2.30 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (2H， s), 4.09 (2H, t， J = 7.8 Hz), 5.04 (2H, s)， 5.92 (1H, d， J = 3.2 Hz) , 6.03 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 一 7.47 (12H, m). IR (KBr) cm1 ； 1611， 1522, 1510, 1281, 1244, 1175, 1026, 835, 756, 731, 698.
(2) 4 - {1 - [3 - (4-ベンジルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル - 1H-ピ口—ル- 2 -ィ ル}フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) - 1 - [3- (4-ベンジルフエノキシ）プ口ピル] - 5 -メチル -1H-ピロール （1.15 g, 2.26腿01) のエタノール （60 ml), テト ラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素 雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を 油状物として得た。 920 mg (収率： 98.0%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.86 ― 1.99 (2Η, m)， 2.30 (3H， s), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.90 (2H, s) , 4.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.91 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.00 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.61 - 6.70 (4H， m)， 7.03 一 7.34 (9H， in) .
IR (KBr) cm一1 ； 3399, 1613, 1526, 1510, 1244, 1175, 839, 760, 729, 698.
(3) (2R) -2- (4- {卜 [3- (4-ベンジルフエノキシ）プ口ピル] -5-メチル -1H-ピ口 ール -2-ィル}フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸ェチル
4-{1- [3- (4 -べンジルフエノキシ）プ口ピル] -5 -メチル- 1H-ピ口—ル- 2 -ィ ル}フエノール （910 ing， 2.29腿 ol), (S)- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパ ン酸 ェチル （667 mg， 3.44 mmol), トリフエニルホスフィン （901 mg， 3.44 匪 ol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1， 1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (867 mg, 3.44腿01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 680 mg (収 率： 51.5%)
Ή—麵 R (CDC13) δ； 1.18 (3Η, t, J = 7,2 Hz), 1.87 一 1.97 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.23 一 3.27 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.90 (2H, s), 4.05 (2H, t， J = 7.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 一 4.81 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.14 一 7.32 (12H, m).
IR (KBr) cur1 ； 1755, 1732, 1611, 1510, 1480, 1454, 1242, 1179, 1084, 1030, 837, 760, 729, 698.
実施例 166
(2R) -2- (4-{l-[3- (4-ベンジルフエノキシ）プロピル] -5-メチル- 1H-ピロール
- 2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1 ) (2R)-2-(4-{l- [3- (4-ベンジルフエノキシ）プ口ピル] -5 -メチフレ - 1H-ピ口 —ル- 2-ィル}フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2-(4-{1- [3- (4-ベンジルフエノキシ）プロピル] -5-メチル- 1 H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル （660 mg， 1.15mmol) の THF (30 ml) と メタノール （15 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶 液 （6 ml, 6翻 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状 物として得た。 584 mg (収率： 92.8%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.87一 1.97 (2Η, m), 2.28 (3H, s), 3.28 (2H, d， J = 6.0 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (2H, s), 4.05 (2H, t, J -= 7.6 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.90 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.64 (2H, d， J = 8.8' Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 一 7.32 (12H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3029, 1726, 1611, 1510, 1242, 1177, 1084, 837, 760, 698. (2) (2R)- 2-(4-{l- [3- (4-ベンジルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル - 1H-ピロ ール- 2 -ィル }フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4-{1- [3- (4 -べンジルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル - 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 （546 mg， 1.00 mmol) にェ 夕ノール （5 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.900 ml) を 加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体と して得た 447 mg (収率： 87.3 )
'H-NMR (DMS0-d6) δ； 1.87 一 1.86 (2Η, m)， 2.20 (3H, s), 2.93 - 3.20 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (2H, s)， 3.99 (2H, t， J = 7.2 Hz), 4.29 ― 4.35 (1H， m)， 5.76 (1H， d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 ― 6.79 (4H, m)， 7.04 一 7.34 (HH, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1615, 1510， 1404, 1242, 1177, 1055, 1030, 839, 762, 727, 698.
[a]D 295.93° (c 0.650, メタノール）
実施例 167
(2R) -2- (4- {1-[3- (4 -へキシルフエノキシ）プロピル] - 5 -メチル -1H-ピ口一ル
- 2-ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸ェチル
(1) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) -1- [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピ ル] -5 -メチル- 1H -ピロール
4-へキシルフエノ一ルから、 実施例 165の （1) と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 79.3%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.4 Hz), 1.22 一 1.34 (6H, m), 1.48 一 1.59 (2H, m), 1.88 ― 1.98 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 2.52 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s), 5.91 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.66 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 一 7.49 (7H, in).
IR (KBr) cnf1 ； 1611, 1524, 1510， 1468, 1454, 1242, 1175, 1024, 833, 756, 698.
(2) 4-{卜[3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル - 1H-ピロール- 2 -ィ ル}フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル） -卜 [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル] - 5 -メチル -1H-ピロールから、 実施例 165の （2) と同様にして、 目的物を油 状物として得た。 収率： 99.0% 油状物 99.0%
'Η -匪 R (CDClg) δ； 0.88 (3Η, ί, J = 6.6 Hz), 1.22 一 1.34 (6H, m), 1.49 - 1.62 (2H, in), 1.87 ― 2.00 (2H, m), 2.30 (3H, s) , 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.72 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.08 (2H, t， J = 7.4 Hz), 5.92 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H， d, J = 3.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.04 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8.8 Hz) . IR (KBr) cm"1 ； 3380, 1613， 1510, 1472, 1385, 1242, 1175， 1051, 837, 758. (3) (2R) -2-(4-{l- [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル] -5-メチル- 1 H-ピ口 —ル- 2-ィル}フエノキシ） -3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4-{1-[3- (4-へキシルフェノキシ）プロピル] -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 2 -ィ ル}フエノールから、 実施例 165の （3) と同様にして、 目的物を油状物と して得た。 収率： 48.8%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.15 ― 1.33 (9H， m), 1.49 一 1.58 (2H, m), 1.88 一 1.94 (2H, m), 2.28 (3H， s), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.24 一 3.28 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.05 (2H， t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 ― 4.79 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.34 (7H, m). IR (KBr) cm—1； 1755, 1738, 1611, 1510, 1480, 1454, 1279, 1179, 1084, 1034, 835, 758, 700.
実施例 168
(2R) -2- (4- {1_ [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -1H-ピロ一ル - 2 -ィル }フエノキシ) - 3_フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- (4-{1-[3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル -1H-ピ口 一ル- 2-ィル}フェノキシ )-3 -フエニルプロパン酸
(2R)-2- (4- {1- [3-(4-へキシルフエノキシ）プロピル] -5-メチル - 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、実施例 166の
(1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 86.0%
'Η -匪 R (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J - 6.6 Hz), 1.26 一 1.34 (6H, m), 1.48 一 1.58 (2H, m), 1.79 一 1.89 (2H, m), 2.28 (3H， s), 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.05 (2H, t， J = 7.4 Hz) , 4.83 (1H, t, J = 6.2 Hz) , 5.89 (1H, d, J = 3.4 Hz)， 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 一 7.36 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3063, 1728, 1611, 1510, 1480, 1238, 1177, 1084, 833, 758, 700.
(2) (2R) -2- (4-{l- [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル] +メチル- 1H-ピ口 —ル -2-ィル }フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリゥム
(2R) -2- (4-{1- [3- (4-へキシルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル - 1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 166の （2) と 同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 86.4%
'Η -蘭 R (DMS0 - d6) ά； 0.86 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.19 ― 1.36 (6H, m)， 1.43 - 1.59 (2H, m), 1.78 一 1.89 (2H, m)， 2.22 (3H„ s), 2.48 (2H, t， J = 7.6 Hz), 2.98 - 3.23 (2H, m)， 3.69 (2H， t, J = 5.2 Hz)， 4.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.35 - 4.39 (IE, i), 5.75 (1H， d, J = 3.4 Hz)， 5.81 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.10 一 7.35 (7H, m) .
IR (KBr) cm-1 ； 1615, 1510, 1410, 1238, 1177, 1053, 828, 760, 700. [ひ] D 27 5.55° (c 0.615, メタノール）
実施例 169
(2R)- 2- (4-{卜 [3- (4-プチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -1H-ピロール- 2 -ィル}フエノキシ） -3 -フエエルプ口パン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜 [3- (4 -プチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -1H-ピロ一ル
4-ブチルフエノールから、 実施例 165の （1) と同様にして、 目的物を油 状物として得た。 収率： 86.5%
'H-NM (CDC13) δ； 0.91 (3Η,' t, J = 6.8 Hz), 1.22 ― 1.62 (4H, m), 1.88 一 1.98 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.53 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, t， J = 5.8 Hz) , 4.09 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s) , 5.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 一 7.06 (4H, m)， 7.25 一 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cur1； 1611, 1524, 1510, 1480, 1468, 1454, 1381, 1310, 1281, 1242, 1175, 1024, 833, 747, 696.
(2) 4-{l-[3- (4-ブチルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル -1H-ピロール- 2-ィ ル}フエノール
2- (4-ベンジルォキシフェニル) -1-L3- (4-ブチルフエノキシ）プロピル] -5- メチル -1H-ピロールから、 実施例 165の （2) と同様にして、 目的物を油状 物として得た。 収率： 98.5%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.91 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.21 一 1.60 (4H, m)， 1.84 - 1.97 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, t， J = 6.3 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.02 (1H, d， J = 3.3 Hz)， 6.67 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 6.82 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7.03 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d， J = 8. Hz).
IR (KBr) cm—1； 3331, 1613, 1526, 1510, 1470, 1439, 1387, 1240, 1175, 1121, 837, 758, 723, 542.
(3) (2R)- 2- (4- {1- [3- (4-プチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -iH-ピロ一 ル- 2 -ィル}フエノキシ) -3 -フェニルプロパン酸 ェチル
4-{1-[3- (4-ブチルフエノキシ）プロピル] -5-メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル} フエノールから、 実施例 165の （3) と同様にして、 目的物を油状物として 得た。 収率： 38.7%
Ή-MR (CDC13) δ； 0.92 (3Η, ί, J = 6.2 Hz), 1.19 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.27 一 1.59 (4H， m), 1.88 - 1.95 (2H， m)， 2.29 (3H, s)， 2.53 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.24一 3.29 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.76 一 4.82 (IH, in), 5.90 (IH, d， J = 3.8 Hz) , 6.00 (IH, d, J = 3.8 Hz), 6.66 (2H, d, J - 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.34 (7H, m). IR (KBr) cnr1 ； 1755, 1732, 1510, 1480, 1456, 1242, 1179, 1084, 1030, 833, 760.
実施例 170
(2R)-2-(4-{l- [3- (4-ブチルフエノキシ）プロピル] -5-メチル -1H-ピ口一ル- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム .
(1) (2R)- 2-(4-{卜 [3- (4 -プチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル - 1H-ピロ一 ル -2-ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4-{1- [3- (4 -プチルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル - 1H-ピ口一ル - 2 -ィル }フエノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 166の (1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 68.8%
Ή-NMR (CDC13) (5； 0.91 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29 ― 1.60 (4H, m), 1.87 一 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.29 一 3.31 (2H, m), 3.69 (2H, t， J = 5.7 Hz), 4.05 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.84 一 4.88 (1H， m), 5.90 (1H, d， J = 3.9 Hz), 5.91 (1H, d， J = 3.9 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.82 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3032, 1728, 1512, 1481, 1279, 1240, 1177, 1084, 833, 758, 700.
(2) (2R) -2-(4-{l- [3- (4-ブチルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル- 1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4-{1- [3- (4 -プチルフエノキシ）プロピル] -5-メチル- 1H-ピ口ール -2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 166の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 72.9%
Ή-NMR (DMS0-d6) (5； 0.89 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.23 一 1.55 (4H， m), 1.78 ― 1.88 (2H， m), 2.21 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 ― 3.19 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.00 (2H, t， J = 6.9 Hz), 4.31 一 4.35 (1H, m), 5.76 (1H, d， J = 3.3 Hz), 5.81 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.11 ― 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1615, 1512, 1410, 1312, 1240, 1177, 1053, 828, 760, 700. [a] " 10.7° (c 0.510, メタノール）
実施例 1 Ί 1
(2R) -2- [4- (5-メチル -卜 {3- [4- (4-プロピルシク口へキシル）フェ .
口ピル } - 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フエニルプロパン酸 ェチル (1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- {3- [4- (4-プロビルシクロへ キシル）フエノキシ]プロピル }-m -ピロール
4 - (4-プロビルシクロへキシル）フエノールから、 実施例 165の （1) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 80.2
】H - NMR (CDC13) δ； 0.86 ― 1.97 (18H, in), 2.30 —,2.45 (4H, HI), 3.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s)， 5.92 (1H, d， J
= 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 ― 7.49 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1； 1611, 1524, 1468, 1454, 1381, 1312, 1283, 1244, 1177, 1024,
828, 756, 737, 696.
(2) 4-{5-メチル -卜 {3- [4- (4-プロビルシクロへキシル）フエノキシ]プロピ ル} - 1H-ピロール- 2-ィル}フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル） -5-メチル - 1-{3-〔4-(4-プロピルシクロへ キシル）フエノキシ]プロピソレ} -1H -ピロールから、 実施例 165の （2) と同 様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 98.1%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.86 一 1.96 (18H, m), 2.29 ― 2.39 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.02
(1H, d, J = 3.4 Hz)， 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.80 (2H， d, J = '8.8 Hz)，
7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21(2H， d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cnT1； 3397, 1613, 1512, 1470, 1447, 1400, 1385, 1244, 1177, 1051, 837, 828, 758, 725, 544. '
(3) (2R) -2- [4- (5 -メチル- 1- {3- [4- (4 -プ口ビルシクロへキシル）フエノキシ] プ口ピル } - 1H-ピ口ール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェニルプ口パン酸 ェチル 4 - {5-メチル -1- {3- [4- (4 -プロビルシクロへチシル）フエノキシ]プロピ ル}- 1H-ピロール- 2-イリレ}フエノールから、 実施例 165の （3) と同様にし て、 目的物を油状物として得た。 収率： 42.8%
'H-NMR (CDC13) δ； 0.86 一 1.95 (21H, m), 2.29 ― 2.39 (4H, m), 3.24 一 3.28 (2H, m), 3.70 (2H, t， J = 5.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz) , 4.76 - 4.82 (1H, m)， 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 6.67 (2H, d, J - 8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 ― 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1755, 1732, 1512, 1281, 1244, 1179, 1084, 1032, 829, 756, 700.
実施例 172
(2R) -2- [4- (5-メチル-卜 {3- [4- (4-プロピルシク口へキシル）フエノキシ]プ 口ピル }-1Η -ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリウ ム
(1) (2R) -2- [4- (5 -メチル - 1- {3 - [4- (4 -プロピルシク口へキシル）フエノキシ] プロピル卜 1H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ ]-3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- [4- (5 -メチル - 1- {3 - [4- (4-プロピルシク口へキシル)フエノキシ] プロピル }-m-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ェチル から、実施例 166の（1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。収率： 71.3¾
'H-NMR (CDC13) δ； 0.87 一 1.97 (18H, m), 2.29 - 2.39 (4H, m), 3.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.69 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.04 (2H, t，' J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.81 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 一 7.33 (7H, m) .
IR (KBr) cur1 ； 3031, 1728, 1512, 1480, 1281， 1236, 1179, 1084, 829, 758, 700.
(2) (2R)-2- [4- (5-メチル - 1- {3_[4- (4 プロビルシクロへキシル）フエノキシ] プロピル }-1Η-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 ナトリ ゥム
(2R)- 2- [4- (5-メチル -1- {3- [4- (4-プロピルシクロへキシル）フエノキシ] プロピル }-1Η-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸から、実 施例 166の （2) と同様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 85.7% Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 0.84 - 1.79 (18H, m), 2.21 ― 2.42 (4H, m)， 2.92 - 3.18 (2H, m) , 3.69 (2H, t， J = 5.8 Hz) , 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 - 4.34 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.66 一 6.78 (4H, m), 7.03 ― 7.34 (9H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1613, 1512, 1404, 1236, 1179, 1055, 1030, 828, 758, 700. [ ]ϋ 28 8.07° (c 0.665, メタノール）
実施例 173
(2R) -2- (4- {卜 [5-メチル -卜 [3- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）プロピ ル] -1H-ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ェチル
(1) メタンスルホン酸 （4-メチルシクロへキシル）メチル
4 -ペンチルシクロへキシルメタノール （776 mg, 4.22 mmol) と トリェチ ルァミン （3.77 ml, 27.1 mmol) の 酢酸ェチル （50 ml) 溶液にメタンスル ホニルクロリド （2.08ml， 27.1 腿 ol) を滴下し、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して、 目的物を固体として得 た。 6.77 g (収率： 95.2%)
Ή-NMR (CDCI3) δ； 0.85- 1.82 (21H, in), 3.00(3H, s), 4.02 (2H， d, J = 6.2 Hz);
IR (KBr) cm"' ； 1462, 1449, 1346, 1335, 1171, 980， 955, 864, 849, 530.
(2) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) - 5 -メチル- 1- [3- (4-ペンチルシク口へキ シルメトキシ）プロピル] -1H-ピロール
水素化ナトリウム （60%， 137 mg, 3.43 mmol) の THF懸濁液 （5 ml) に 3- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル) - 5-メチル -1H-ピ口ール-卜ィリレ]プ口パ ン+オール (1.00 g， 3.11匪 ol) の THF溶液 （2 ml) を滴下し、 室温で窒 素雰囲気下 1 時間攪拌した。混合液にメタンスルホン酸 (4 -メチルシクロへ キシル）メチル （1.06 g, 4.06應 ol) の THF溶液 （1 ml) を滴下した後、 テ トラ n -プチルアンモニゥム ブロマイド （5.0 mg， 0.0156匪 ol) を加え、 室 温で 12 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 : 1 ) で精製して、 目的物を油状物として得た。 740rag (収率： 48.7%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.80 一 1.82 (23Η, m), 2.31 (3H, s)， 3.04 (2H, d， J = 6.4 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 5.92 (1H， d， J = 3.8 Hz), 6.03 (1H， d， J = 3.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 一 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm—1； 1611, 1524, 1466, 1454, 1377, 1310, 1279, 1242, 1175, 1127, 1111, 1026, 833, 754, 735, 696, 667. ピロ一ル- 2-ィル フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [3- (4-ペンチルシクロへキシ ルメトキシ）プロピル]- 1H-ピロ一ル （730 mg， 1.50 mmol) のエタノール （20 ml), テトラヒドロフラン （20 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を 加え、 水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮いて、 目的物を油状物として得た。 585 mg (収率： 98.3 )
Ή— NMR (CDC13) δ； 0.84 一 1.81 (23Η, m), 2.30 (3H, s), 3.06 (2H, d， J - 6,2 Hz), 3.22 (2H, t， J = 5.8 Hz) ， 3.95 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J =3.4 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1； 3297, 1615, 1526, 1468, 1449, 1402, 1373, 1265, 1225, 1127, 837, 756.
(4) (2R)- 2-(4- {卜[5-メチル - 1- [3- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）プ 口ピル]- 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル 4 - {5-メチル -1- [3- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）プロピル]- 1H -ピ ロール- 2-ィル }フエノール (575 mg, 1.44匪 ol)， (S)-2-ヒドロキシ -3-フエ ニルプロパン酸 ェチル （420 mg, 2.17卿 ol)， トリフエニルホスフィン (569 mg, 2.17 mmol) のトルエン溶液 (1 ml) に 1， 1' -（ァゾジカルボニル）ジ (547 mg, 2.17膽 ol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応 液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 310 mg (収率： 37.5%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 ― 1.75 (26Η, m), 2.29 (3H， s)， 3.07 (2H, d, J. = 6.6 Hz)， 3.16 ― 3.29 (4H, m), 3.92 (2H, t， J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.77 - 4.83 (1H， m)， 5.89 (1H， d， J - 3.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 一 7.33 (7H, ) .
IR (KBr) cm1； 1755, 1736, 1524, 1481, 1454, 1372, 1277, 1238, 1182, 1111, 1084, 1032, 835, 756, 700.
実施例 1 74
(2R) -2- (4- { 1- [5-メチル-卜 [3- (4-ぺンチルシクロへキシルメトキシ）プロピ ル】 -1H-ピロール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム (1) (2R)- 2- (4- {1- [5-メチル -1- [3- (4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）プ 口ピル] -1H -ピロール- 2-ィル]フエノキシ} -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4- U- [5-メチル-卜 [3- (4-ペンチルシク '口へキシルメトキシ）プロ ピル] -1H-ピ口一ル- 2-ィル]フエノキシ } -3-フエニルプロパン酸 ェチル (300 mg, 0.523 imol) の THF (10 ml) と メタノール （10 ml) 混合溶液に 1N水酸化カリウム水溶液 （3 ml, 3 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製して、 目的物を油状物として得た。 237 mg (収率： 82.9%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.85 - 1.75 (23Η, m), 2.29 (3H， s)'， 3.07 (2H， d， J = 5.8 Hz) , 3.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 4.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.77 一 4.83 (1H, m), 5.90 (IE, d, J = 3.4 Hz)， 6.00 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.23 一 7.33 (7H, m). IR (KBr) c 1 ； 2921, 1732, 1524, 1481, 1454, 1233, 1109, 1084, 756, 700. (2) (2R)- 2- (4- {1- [5-メチル - 1- [3-(4-ペンチルシクロへキシルメトキシ） プロピル] - 1H-ピロール- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸ナトリ ゥム
(2R)- 2- (4- {1- [5-メチル - 1- [3-(4-ペンチルシクロへキシルメトキシ）プロ ピル]- 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 （210 g, 0.384 mfflol) にエタノール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶 液 （0.346 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルェ一テルを加えて、 目的物を固体として得た。 140 mg (収率： 71.4%)
Ή-NMR (DMS0-d6) 5； 0.78 - 1.75 (23H, m), 2.21 (3H, s), 2.93一 3.17 (6H, m)， 3.88 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.30 ― 4.36 (1H， m), 5.75 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.80 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.76 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.09 一 7.33 (7H, in).
IR (KBr) cm—1 ； 1615, 1522, 1481, 1454, 1410, 1231, 1111， 1065, 1036, 843, 758， 700, 561.
[a]D 24 9.07。 (c 0.590, メタノール）
実施例 175
(2R) -I- {4- [5 -メチル -1- (4-ペンチルシクロへキシルメチル) - 1 H—ピロ一 ル -2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル ' (1) 2- (4 -ペンチルシクロへキシルメチル) -1H-イソインド一ル- 1,3(2H)-ジォ ン
フタルイミドカリウム （3.70 g, 20.0腿 ol) の DMF懸濁液 （50 ml) にメ 夕ンスルホン酸 （4-メチルシクロへキシル）メチル (5.25 g, 20.0腿 ol) を 加え、 80 で 3 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 して、 目的物を固体として得た。 5.90 g (収率： 94.2 )
'H-NMR (CDC13) δ； 0.83- 1.74 (21H, m), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.69 - 7.87 (4H, m).
IR (KBr) cu 1 ； 1703, 1466, 1433, 1400， 1364, 1063, 1036, 920, 720, 530. (2) 2- (4 -ぺ:
2 - (4-ペンチルシク口へキシルメチル) - 1H -ィソインドール- 1,3 (2H)-ジォ ン （5.70 g, 18.2匪 ol) のエタノール'溶液 （100 ml) に、 ヒドラジン一水和 物 （1.31 ml, 27.0匪 ol) を加え、 12 時間加熱還流した。 不溶物をろ去した 後、 ろ液を濃縮した。 残さを 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （100ml) に溶解 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 目的物を油状物として得た。 3.06 g (収 率： 91.9%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.84- 1.78 (21H, m), 2.51 (2H, d， J = 6.2 Hz). IR (KBr) cm"1 ； 3368, 1537, 1485, 1426, 1339, 1327.
(3) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5 -メチル-ト (4-ペンチルシク口へキシル メチル）- m-ピロ一ル
卜（4-ベンジルォキシフエニル）ペンタン- 1, 4 -ジオン （2.00g， 7.08mmol), 2 -（4-ペンチルシクロへキシル）ェチルァミン （1.30 g， 7.08舰 ol) と p-ト ルエンスルホン酸一水和物 （101mg， 0.523顧 ol) の トルエン溶液 （100ml) をディーン スタークの装置を用いて、 12 時間加熱還流した後、溶媒を減圧 下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸 ェチル = 30 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 770 mg (収率： 25.3%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.65 ― 1.63 (21H, m)， 2.28 (3H, s)， 3.72 (2H， d, J = 6.8 Hz)， 5.09 (2H, s)， 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 5.99 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 - 7.49 (7H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 1611, 1524, 1481, 1454, 1381， 1242, 1175, 1022, 835, 754, 735, 696. - (4) 4- [5-メチル -1- (4-ペンチルシク口へキシルメチル） -1H-ピロール- 2-ィ ル]フエノール
2- (4-ベンジルォキシフェニル） -5-メチル- 1- (4-ぺンチルジク口へキシル メチリレ） - 1H -ピロール （770 mg， 1.79 mmol) のエタノール （10 ml), テトラ ヒドロフラン （10ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素雰 囲気下 4 時間攪拌した。不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油 状物として得た。 600 Big (収率： 98. ）
¾-NMR (CDC13) δ； 0.65 ― 1.62 (21H, m), 2.28 (3H, s), 3.71 (2H， d, J = 7.0 Hz), 5.91 (1H, d, J =3.4 Hz), 5.99 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d， J = 8.0 Hz).
iR ( Br) cm—1； 3291, 1615, 1526, 1479, 1449, 1400, 1360, 1260, 1217, 1188, 1171, 837, 818, 758.
(5) (2R) ~2-{4~ [5 -メチル-卜（4-ぺンチルシク口へキシルメチル) - 1 H—ピロ —ル -2-ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸 ,ェチル
4- [5-メチル- 1- (4-ペンチルシク口へキシルメチル) - 1H -ピ口—ル- 2-ィル] フエノール （600 mg， 1.76匪 ol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （514 mg, 2.65 mmol), トリフエニルホスフィン （694 mg, 2.65mmol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1，Γ- (ァゾジカルボニル）ジピペリジン （668 mgr 2.65麵01) を加え、 80 で 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 |£下留 去した。残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル
-30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 850 g (収率： 72.0 » ¾-N R (CDCI3) δ； 0.63 一 1.60 (24Η, m)， 2.26 (3H, s), 3.24一 3.29 (2H， m), 3.69 (2H, d， J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, a, J = 7.0 Hz), 4.79 ― 4.86 (1H, ffl)， 5.90 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.96 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.17 一 7.33 (7H, m).
IR (KBT) cm—1； 1755, 1734, 1524, 1481, 1454, 1281, 1238, 1181, 1086, 1032, 837, 754, 698.
実施例 176
(2 )-2- {4- [5-メチル -I- (4 -べンチルシク口へキシルメチル) - 1 H—ピロ一 ル- 2 -ィル]フエノキシ卜 3 -フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R) -2- {4~ [5 -メチル-卜 (4 -ぺンチルシク口へキシルメチル) - 1 H—ピロ —ル- 2 -ィル;]フエノキシ} -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5 -メチル-ト (4-ぺンチルシクロへキシルメチル) - 1 H—ピロ ール- 2-ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル （850 nig， 1.65 mmol) の THF (30 ml) と メタノール （15 ml) 混合溶液に IN水酸化力リウ ム水溶液 （8 ml, 8讓 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩 酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物 を油状物として得た。 573 mg (収率： 71.2»
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.63 ― 1.57 (21H, m), 2.27 (3H, s)， 3.31 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.69 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.89 (1H, t， J = 5.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.97 (1H， d， J = 3.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 ― 7.34 (7H, m).
IR (KBr) cm"1； 3061, 1728, 1524, 1481, 1454, 1308， 1281, 1236, 1084, 835, 756, 700.
(2) (2R) -2- {4- [5-メチル -1 - (4-ぺンチルシク口へキシルメチル) - 1 H—ピロ ール -2-ィル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4_ [5-メチル- 1- (4-ぺンチルシクロへキシルメチル) -1H—ピロ ール- 2 -ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 (550 mg, 1.13 mmol) にェ 夕ノール （5ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （1.01ml) を加 え、濃縮した。残さにへキサンを加えて、 目的物を固体として得た 470 mg (収 率： 91.4%)
Ή-NMR (DMS0 - d6) 6； 0.61 一 1.53 (21H, m), 2.20 (3H, s), 2.93 ― 3.17 (2H, m), 3.71 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.29 一 4.35 (1H, m), 5.75 (2H, s)， 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm1 ； 1615, 1524, 1414, 1235, 1059, 1030, 837, 756, 698. [ K]d 28 3.97° (c 0.680, メタノール）
実施例 177
(2R) - 2- {4- [5-メチル -1- (4 -ォクチルォキシフェニル) - 1 H—ピロール- 2 -ィ Jレ]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)小 (4 -才クチルォキシフエエル) -5-メチ ル -1H-ピロール
4- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル） - 5 -メチル- 1H-ピ口一ル-卜ィル]フェ ノール (1.00 g, 2.82腿 ol)， 卜ブ口モオクタン (0.584 ml, 3.38 mmol), 炭酸カリウム （466 mg， 3.38 mmol)'の DMF (20 ml) 溶液を 80 で 4時間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.03 g (収率： 78.0%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J - 6.6 Hz), 1. 9 ― 1.55 (10H, m), 1.75 - 1.83 (2H, ), 2.10 (3H, s)， 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.98 (2H, s),
6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz)， 6.25 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 9.2
Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 - 7.42 (5H, m).
IR (KBr) cm—1； 1609, 1514, 1470, 1545, 1395, 1289, 1246, 1177, 1040,-1026,
835, 760, 735, 698. ,
(2) 4 - [5-メチル -1- (4-ォクチルォキシフエニル) - 1H-ピロ一ル -2-ィル]フェ ノール
2- (4-ベンジルォキシフ ニル) -1- (4 -ォクチルォキシフェニル) -5-メチル - 1H -ピロール （950 mg， 2.03膽ひ1) のエタノール （20 ml)， テトラヒドロフ ラン （20ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、水素雰囲気下 3 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物とし て得た。 752 mg (収率： 98.0%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.21 - 1.96 (12H， m), 2.10 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.94. (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr) cm—1 ； 3339, 1514, 1472, 1246, 1171, 1040, 835, 762.
(3) (2R)- 2- {4- [5-メチル -1- (4-ォクチルォキシフエニル) -1H—ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ} -3 -フェニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル- 1 - (4-ォクチルォキシフェニル) -1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノ —ル （740 mg, 1.96 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチ ル （570 mg， 2.94 扁 ol)， トリフエニルホスフィン （770 mg， 2.94 mmol) の トルエン溶液 (2 ml) に 1, 1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (741 mg, 2.94mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 420 mg (収率： 39.6%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 一 1.56 (10H, HI), 1.72 ― 1.83 (2H, i), .09 (3H, s), 3.17 - 3.21 (2H, m)， 3.94 (2H, i, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, q， J = 7.4 Hz), 4.66 ― 4.73 (1H， m), 6.02 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.93 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 一 7.29 (5H, in).
IR (KBr) cm"1； 1755， 1734, 1514, 1483, 1456, 1287, 1244, 1182, 1084, 1038, 835, 760, 700.
実施例 1 7 8
(2R) -2- {4- [5-メチル-卜（4-ォクチルォキシフエニル) - 1 H ピロ一ル- 2-ィ ル]フエノキシ} -3-フェニルプ口パン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4- [5 -メチル -1- (4-ォクチルォキシフエニル) - 1 H—ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [5 -メチル- 1 - (4-ォクチルォキシフェニル) - 1 H—ピロ—ル- 2 - ィル]フエノキシ卜 3-フエニルプロパン酸ェチル （410 mg, 0.739 誦 ol) の THF (15 ml) と メタノール （8ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 （4 ml, 4 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した 後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状物とし て得た。 278 mg (収率： 71.5%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t， J = 6.9 Hz), 1.24 一 1.46 (10H, ), 1.74 ― 1.83 (2H, in), 2.09 (3H, s), 3.21 一 3.24 (2H, m), 3.94 (2H， t， J = 6.6 Hz), 4.75 ― 4.79 (1H, m), 6.03 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 ― 7.30 (5H， m). IR (KBr) cm-1 ； 2926, 1728, 1514, 1287, 1244, 835, 758, 700.
(2) (2R) -2- {4- [5-メチル -卜 (4-ォクチルォキシフエニル) - 1 H—ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- {4- [5-メチル- 1 - (4-ォクチルォキシフエニル) - 1 H—ピロール- 2 - ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 （260 mg， 0.493 mmol) にェ夕ノ ール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.444 ml) を加え、 濃縮した。残さにへキサンを加えて、目的物を固体として得た 227 mg (収率： 93.0%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 0.87 (3Η, t， J = 6.6 Hz), 1.28 - 1.4ί (10Η, m), 1.68 ― 1.73 (2H， m), 1.99 (3H, s)， 2.87 一 3.10 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.19 - 4.23 (1H, m)， 5,92 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.07 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.53 (2H， d， J = 8.7 Hz), 6.79 (2H, d， J = 8.7 Hz), 6.91 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Ηζ) · 10 - 7.27 (5H， m). IR (KBr) cm1 ； 1611, 1514, 1396, 1244, 1181, 1169, 1043, 1030， 835, 764. [ひ] -2.52。 （c 0.530， メタノール）
実施例 179
(2R) -2- (4- {5-メチル -1- [3- (4-ぺンチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロール -2-ィル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフェニル) -5-メチル -1 - [3- (4-ペンチルフエノキシ） プロピル] -1 H-ピロール
3- [2- ( 4 -ベンジルォキシフェニル） - 5-メチル - 1H-ピ口一ル- 1-ィル]プロ パン-トオール (1.00 g， 3.11 mmol), 4- n-ァミルフエノール (766 mg, 4.67 腿 ol)， トリフエニルホスフィン （1.22 g, 4.67 mmol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1， 1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (1.18 g, 4.67删 ol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製し て、 目的物を油状物として得た。 1.25g (収率： 86.2»
'H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.22 ― 1.64 (6H， m), 1.88 一 1.98 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (2H, t,' J = 7.8 Hz)， 3.71 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.06 (2H, s)， 5.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.03 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm"1； 1611, 1522, 1510, 1466, 1454, 1309, 1279, 1244, 1175, 1024, 833, 756, 737, 698.
(2) 4- {5-メチル -1- [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロ一ル- 2 -ィ ル}フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1- [3- (4-ぺンチルフエノキシ） プロピル]- 1 H-ピロ一ル （l. g, 2.50 mmol) のエタノール （50 ml), テト ラヒドロフラン （50ml) 溶液に 10¾パラジウム炭素 （200mg) を加え、 水素 雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を 油状物として得た。 921 mg (収率： 97.7%)
■H-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.21 — 1.33 (4H, m), 1.49 一 1.60 (2H， m) , 1.87 - 2.00 (2H, m), 2.30 (3H， s), 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 3.72 (2H, t， J = 7.0' Hz), 4.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.91 (1H, d， J - 3.4 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.4 Hz) , 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.80 • (2H, d， J = 8.8 Hz)， 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.23 (2H， · d, J = 8.8 Hz) . IR (KBr) cm"1 ； 3380, 1610, 1510, 1470, 1242, 1180， 837, 760.
(3) (2R) -2- (4- {5-メチル- 1- [3 - (4 -べンチルフエノキシ）プロピル] - 1H-ピ口 ール- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル .
4- {5-メチル- 1 - [3- (4-ぺンチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロール -2-ィ ル}フエノール （910 mg, 2.41 腿 ol), (S)- 2-ヒドロキシ -3-フエニルプロパ ン酸 ェチル （701 mg, 3.61 mmol)， トリフエニルホスフィン （946 mg, 3.61 mmol) のトルエン溶液 （5 ml) に 1， 1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (910 rag, 3.61 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン： 酢酸ェチノレ =30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 770 nig (収 率： 57.9%)
— NMR (CDC13) 6； 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, ί, J = 6.9 Hz), 1.26 - 1.36 (4H, m), 1.52 一 1.59 (2H, ι), 1.89 ― 2.05 (2H, m) ， 2.29 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.24 一 3.29 (2H, m), 3.70 (2H, t, J .= 5.7 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.18 (2H, q, I = 6.9 Hz), 4.77 一 4.81 (1H, m), 5.90 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.00 (1H, d, J - 3.3 Hz), 6.65 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm"1； 1755, 1734, 1522, 1512, 1480, 1279, 1242, 1179, 1084, 1032, 835, 756, 700.
実施例 1 80 '
(2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピリレ] -1H-ピロ一ル - 2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム '
(1) (2R)- 2-(4- {5-メチル -卜 [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピル]- 1H-ピロ —ル- 2-ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸
(2R)- 2- (4-{5-メチル - 1- [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピル]- 1H-ピロ一 ル -2 -ィル }フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸ェチル (750 mg, 1.35腿 ol) の THF (20 ml) と メタノール （20 ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶 液 (7 ml, 7匪 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状 物として得た。 672 mg (収率： 94.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t， J = 7.0 Hz), 1.26 ― 1.33 (4H, m)， 1.53 一 1.62 (2H, m)， 1.87 一 1.94 (2H, m) , 2.29 (3H, s)， 2.51 (2H, ϊ, J = 7.8 Hz) , 3.30 (2H, d, J = 6.2 Hz)， 3.69 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.05 (2H, i, J = 8.6 Hz), 4.85 (1H, t, J = 6.2Hz)， 5.90 (1H， d， J = 3.2 Hz) , 6.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.20 一 7.33 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3061, 1728, 1512, 1481, 1242, 1084, 835, 758, 700. (2) (2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピ口 ール- 2 -ィル }フエノキシ) - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4- { 5-メチル- 1 - [3- (4-ペンチルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロ一 ル -2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 （640 mg， 1.22 mmol) にェ 夕ノール （6ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （1.10ml) を加 え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルェ一テルを加えて、 目的物を固体とし て得た 499 mg (収率： 82.9%)
Ή-NMR (DMS0-d6) <5； 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 ― 1.29 (4H, m), 1.453 - 1.56 (2H, m), 1.77一 1.90 (2H, m) , 2.21 (3Η, s)， 2.48 (2Η, t， J = 8.0 Hz), 2.95 - 3.22 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.00 (2H, i, J = 7.0 Hz), 4.31 一 4.37 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.82 (1H, ,d, J = 3.2 Hz), 6.67 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.78 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H， d, J = 8.8Hz), 7.14 一 7.35 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1615, 1512, 1481, 1410, 1240, 1177, 1035, 835, 758, 700. [ ]0 27 7.45° (c 0.530， メタノール）
実施例 1 8 1
(2R) -2- (4- {5-メチル -1- [4- (5-フエ二ルペンチルォキシ）フエニル] - 1H-ピロ —ル- 2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) +メチル- 1- [4- (5-フエニルぺンチルォ キシ）フエ二ル]- 1 H-ピロール
4- [2- ( 4 -ベンジルォキシフェニル) - 5-メチル - 1H-ピ口ール-卜ィル]フェ ノール （1.00 g, 2.81 顧 ol)， 5-フエニル-卜ペン夕ノール （692 mg, 4.22 mmol), トリフエニルホスフィン （1.11 g, 4.22 翻 ol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1， 1'- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.06 g, 4.22腿 ol) を加え、 80 で 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30： 1) で精製し て、 目的物を固体として得た。 1.18g (収率： 83.7%)
'H-NMR (CDC13) δ； 1.43 一 1.86 (6Η, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.97 (2H, s)， 6.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73一 7.40 (18H, m).
IR (KBr) cm"1； 1610, 1514, 1451, 1397, 1290, 1244, 1180, 1040， 1020， 845, 750, 710.
(2) 4- {5-メチル -1- [4- (5-フエ二ルペンチルォキシ）フエ二ル]- 1H-ピロール
- 2-ィル }フエノール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル-卜 [4- (5-フエ二ルペンチルォキ シ）フエエル]- 1 H-ピロール（1.11 g, 2.21 腿 ol) のエタノール （50 ml), テトラヒドロフラン （50 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 (200 mg) を加え、 水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的 物を油状物として得た。 891 mg (収率： 98.0%)
Ή-NMR (CDC13) -δ； 1.49 ― 1.87 (6Η, m), 2.10 (3H, s), 2.65 (2H, t， J = 7.8 Hz)， 3.94 (2H, t， J = 6.6 Hz), 6.04 (1H, d， J = 3.6 Hz)， 6.23 (1H, d， J - 3.6 Hz)， 6.61 (2H， d， J = 8.4 Hz)， 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 6.94 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.03 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.17 ― 7.28 (5H, m). IR (KBr) cm—1 ； 3397, 1613, 1512, 1397, 1289, 1246, 1171, 835, 764, 700. (3) (2R)- 2- (4- {5-メチル-卜 [4- (5-フエ二ルペンチルォキシ）フエ二ル]- 1H- ピ口一ル- 2-ィル}フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4 - {5-メチル -卜 [4- (5-フエ二ルペンチルォキシ）フエ二ル]- 1H-ピロール- 2-ィル }フエノール （880 mg， 2.14醒01)， （S) - 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプ 口パン酸 ェチル （622 mg, 3.21麗01), トリフエニルホスフィン （810 mg， 3.21 膽 ol) のトルエン溶液 (3 ml) に 1, 1， -（ァゾジカルボニル）ジピベリジ ン （809 mg， 3.21删01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル =30: 1) で精製して、目的物を油状物として得た。 530 mg (収 率： 42.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.13 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.22 ― 1.87 (6H， ι), 2.09 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.17 - 3.21 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.66 - 4.73 (1H, m)， 6.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.61 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 - 7.33 (10H, m). '
IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1734, 1514, 1287, 1244, 1182, 1084, 1032, 837, 760, 700.
実施例 182
(2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [4- (5-フェニルぺンチルォキシ）フェニル] -1H-ピ口 —ル- 2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R) -2- (4- {5-メチル -1- [4- (5-フエニルペンチルォキシ）フエ二ル]- 1H- ピ口一ル- 2 -ィル}フエノキシ） -3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [4- (5-フエニルペンチルォキシ）フェニル] -1H-ピ ロール- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸ェチル （520 mg, 0.884 腿 ol) の THF (20 ml) と メタノール （20 ml) 混合溶液に IN水酸化力リウ ム水溶液 （5 ml, 5 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩 酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 目的物 を油状物として得た。 336 mg (収率： 67.9%)
'Η—匪 R (CDCI3) δ； 1.47 - 1.86 (6Η, m), 2.08 (3H, s)， 2.65 (2H, t, J '二 7.6 Hz), 3.22 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.93 (2H， t， J = 6.6 Hz), '4.76 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.23 (1H， d, J = 3.2 Hz) , 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.95 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.01 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.18 ― 7.32 (10H, m). IR (KBr) cm"1 ； 3029, 1726, 1514, 1287, 1244, 1181, 1169, 1084, 835, 760, 735, 700.
(2) (2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [4- (5-フェニルぺンチルォキシ）フェ二ル]- 1H- ピロール- 2 -ィル}フエノキシ) -3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R)- 2- (4- {5-メチル -卜 [4_(5-フエ二ルペンチルォキシ）フエ二ル]- 1H -ピ 口一ル- 2 -ィル }フエノキシ) - 3-フエニルプロパン酸 （316 mg， 0.565讓 ol) にエタノール （6ml) と 1Ν·水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.508 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体 として得た。 267 mg (収率： 90.2%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 1.44 ― 1.79 (6Η, ra), 1.99 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.85 - 3.12 (2H, in), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.18 一 4.24 (1H, m)， 5.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.09 7.31 (10H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1613, 1514, 1404, 1244， 1181， 1053, 1028, 833, 766, 748, 700.
実施例 183
(2R) -2- (4- {5-メチル -ί- [4- (4-フエニルブ卜キシ）フエニル] -1Η-ピ口一ル -
2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1- [4- (4-フエニルブトキシ）フ 工ニル ]- 1 Η -ピロ一ル
4 -フエニル-卜ブ夕ノールから、 実施例 181の （1) と同様にして、 目的 物を油状物として得た。 収率： 86.9% 、
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.81 一 1.86 (4Η, m), 2.10 (3H, s), 2.70 (2H, i, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.97 (2H， s)， 6.04 (1H, d, J,= 3.2
Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.76 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.96 ― 7.40 (14H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1609, 1514, 1454, 1395, 1289, 1244, 1175, 1026, 835, 739, 698. (2) 4- {5-メチル-卜 [4- (4-フエニルブトキシ）フエニル] - 1H-ピ口ール -2-ィ ル}フエノール .
2- (4-ベンジルォキシフエニル〉 -5-メチル-卜 [4- (4-フエニルブトキシ）フ ェニル ]- 1 H-ピロ一ルから、 実施例 181の （2) と同様にして、 目的物を油 状物として得た。 収率： 98.2%
'H-NMR (CDC13) δ； 1.79 一 1.86 (4Η, m), 2.10 (3H, s), 2.70 (2H, i, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3. Hz), 6.23 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.04 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.33 (5H, m). IR (KBr) cm"1; 3300, 1613, 1512, 1454, 1537, 1397, 1289, 1244, 1171, 835, 764, 700.
(3) (2R) -2- (4- {5-メチル- 1 - [4- (4-フェニルブトキシ）フエニル] - 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ ) -3.-フエニルプロパン酸 ェチル
4- {5-メチル -卜 [4- (4-フエニルプトキシ）フエニル] -1H-ピ口一ル- 2-ィル} フエノールから、 実施例 181の （3) と同様にして、 目的物を油状物として 得た。 収率： 39.8%
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.13 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.82 一 1.85 (4H, m)， 2.08 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.17 - 3.20 (2H, m), 3.96 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.13 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.67 ― 4.72 (1H, m), 6.01 (1H, d， 3.3 Hz)， 6.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d， J = 8.7 Hz) , 7.17 一 7.32 (10H, m).
IR (KBr) cur'； 1752, 1734, 1514, 1483, 1287, 1244, 1182， 1084, 1032, 835, 760, 700.
実施例 184
(2R) -2- (4- {5-メチル -卜 [4- (4-フエニルブトキシ）フエニル] - 1H-ピロ一ル- 2 -ィル }フエノキシ）-3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [4 - (4-フエニルブトキシ）フエニル] - 1H-ピロ一 ル- 2 -ィル}フェノキシ )-3 -フ工ニルプロパン酸 (2R) - 2- (4- {5 -メチル - 1- [4- (4 -フエニルブトキシ）フエニル] -1H-ピ口ール
- 2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 182の (1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 74.3% ,
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.81 ― 1.85 (4Η, m), 2.08 (3H, s)， 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (2H， d, J = 5.8 Hz), 3.95 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.75 (1H， t, J = 5.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.23 (1H, d， J = 3.2 Hz)， 6.62
(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.94 (2H， d, J = 8.8 Hz) ,
7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 ― 7.36 (10H, i).
IR (KBr) cnr1 ； 3031, 1728, 1514, 1287, 1244, 1181, 1084, 835, 758, 700. (2) (2R)- 2-(4- {5-メチル -ト [4- (4-フエニルブトキシ）フエ二ル]- 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ） - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4- { 5-メチル -卜 [4- (4-フエニルブトキシ）フエニル] -1H-ピロ一ル
_2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 182の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 89.3%
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 1.74 (4Η, bs), 1.98 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.0
Hz), 2.84 ― 3.10 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.16 一 4.21 (1H, m), 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.06 (1H, d， J = 3.42 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d, } = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7.03
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.32 (10H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 1615, 1514, 1399, 1244, 1181, 1169, 1049， 1030, 835, 766,
750, 700.
[ひ]。28 —5.33。 （c 0.545, メタノール）
実施例 185
(2R) -2-(4-{l- [3- (4-へプチルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル -1H-ピロ一ル -2 -ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜 [3- (4 -へプチルフエノキシ）プロピ ル]- 5-メチル- 1 H-ピロ一ル
3- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル） -5-メチル- 1H-ピ口一ル- 1-ィル]プロ パン +オール (1.00 g, 3.11画 ol), 4-n-ヘプチルフエノール (897 nig, 4.67 mmol), トリフエニルホスフィン （1.22 g, 4.67匪 ol) のトルエン溶液 （2 ml) に 1,1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (1.18 g, 4.67鐘 ol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグ フィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製し て、 目的物を油状物として得た。 1.20g (収率： 80.0%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.22一 1.28 (8H, ι), 1.49 ― 1.61 (2H, m), 1.91 一 2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (2H, t， J = 5.8 Hz), 4.09 (2H， t, J = 7.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.92 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 ― 7.49 (11H, m).
IR (KBr) cm—1； 1611, 1524, 1510, 1468, 1454, 1383, 1310, 1281， 1244, 1175, 1053, 1024, 833, 756, 735, 698.
(2) 4- {1- [3- (4-ヘプチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -m-ピロール- 2- ィル }フエノール
2- (4-ベンジルォキシフェニル) -5-メチル- 1 - [3- (4-へプチルフエノキシ) プロピル] - 1 H-ピロール （1.14 g， 2.37 mmol) のエタノール （30ml)， テト ラヒドロフラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素 雰囲気下 4 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を 油状物として得た。 911 ig (収率： 94.8%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.21 一 1.28 (8H, m)， 1.51 ― 1.61 (2H, m) , 1.87 - 1.97 (2Η, m), 2.30 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H， t, J = 7.4 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cnr1 ； 3407, 1613, 1512, 1470, 1385, 1242, 1175, 1051, 837， 758.
(3) (2R)-2-(4- {1- [3- (4-ヘプチルフエノキシ）プロピル] -5-メチル - 1H-ピロ ール -2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4-{1- [3- (4-へプチルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル -1H-ピ口一ル -2 -ィ ル}フエノ一ル （910 mg， 2.22 腿 ol)， （S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパ ン酸 ェチル （673 mg, 3.47 mmol), トリフエニルホスフィン （910 mg， 3.47 廳 ol) のトルエン溶液 （3 ml) に 1，1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (876 mg, 3.47 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 490 mg (収 率： 30.8 )
Ή-NMR (CDC13) 6； 0.88 (3H, t， J = 6.6 Hz), 1.15 — 1.33 (11H, m), 1.51 ― 1.60 (2H, m)， 1.88 ― 1.94 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.24 ― 3.28 (2H， m), 3.70 (2H， t, J = 5.8 Hz), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (2H, q， J = 7.0 Hz), 4.76 一 4.82 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.00 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.19 一 7.34 (7H, m). IR (KBr) cm—1 ； 1753, 1736, 1611, 1510, 1242, 1179, 1084, 1032, 835, 756, 700.
実施例 186
(2R)- 2 - (4- {卜 [3-(4-へプチルフェノキシ)プロピル]-5._メチル-111-ピロ一ル - 2-ィル }フエノキシ) -3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- (4- {1- [3- (4-ヘプチルフエノキシ）プロピル]- 5-メチル -1H-ピロ —ル- 2-ィル }フエノキシ） -3-フェニルプ口パン酸
(2R) -2- (4-{1- [3- (4 -へプチルフエノキシ）プロピル] - 5 -メチル -1H-ピロ一 ル- 2 -イリレ}フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル （480 mg， 0.825 mmol) の THF (15 ml) と メタノール （15 ml) 混合溶液に IN水酸化力リウ ム水溶液 （3 l, 3 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩 酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物 を油状物として得た。 353 mg (収率： 77.3%) Ή-NMR (CDCI3) δ; 0.87 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.23一 1.30 (8H， m), 1.48 ― 1.62 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m) , 2.28 (3H; s), 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.84 (1H， t, J = 6.2Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.99 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.81 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.20 - 7.30 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3032, 1728, 1510, 1240, 1177, 1084, 835, 758, 700. .(2) (2R) -2- (4-{l-[3- (4-へプチルフエノキシ）プロピル] - 5-メチル- 1H-ピ口 ール- 2-ィル}フエノキシ) -3-フェニルプ口パン酸 ナトリウム
(2R) -2- (4-{1- [3- (4-へプチルフエノキシ）プロピル] -5 -メチル- 1H-ピロ一 ル -2 -ィル }フエノキシ）-3—フエニルプロパン酸 （330 mg, 0.596 mmol) に エタノール （6 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.536 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体 として得た 212 mg (収率： 68.6%)
lH-N (DMS0-d6) δ； 0.85 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.18一 1.35 (8H, m), 1.44 一 1.58 (2H, m), 1.66 - 1.91 (2H, m) ， 2.21 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 一 3.19 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.99 (2H, t, J - 7.6 Hz), 4.29 一 4.35 (1H， m), .5.76 (1H, d， J = 3.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.66 一 6.99 (4H, m), 7.03 - 7.34 (9H, ra).
IR (KBr) cm"1 ； 1613, 1512, 1470, 1404, 1242, 1177, 1042, 829, 764, 700. [α]„27 10.3° (c 0.585, メタノール）
実施例 187
(2R) -2- (4- {5-メチル-ト [3- (4 -ノニルフエノキシ）プロピル] -1H-ピ口—ル- 2-ィル}フエノキシ) -3-フェニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル -卜 [3- (4 -ノニルフエノキシ）プ 口ピル]- 1 H-ピロ一ル
4- n-ノニルフエノールから、 実施例 1 85の （1) と同様にして、 目的物を 油状物として得た。 収率： 95.6%
Ή一画 R (CDC13) (5； 0.88 (3H, t, J = '6.6 Hz), 1.23 ― 1.30 (12H, m), 1.51 一 1.60 (2H， m), 1.88 ― 1.98 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 一 7.06 (4H, m), 7.25 ― 7.49 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 1611, 1524, 1510, 1468, 1454, 1309, 1279, 1244, 1175, 1026， 833, 696.
(2) 4- {5-メチル- 1 - [3- (4-ノユルフェノキシ）プロピル] -1H-ピ口ール- 2 -ィ ル}フエノール
2 - (4-ベンジルォキシフエニル) -5-メチル- 1 - [3- (4-ノエルフエノキシ）プ 口ピル]- 1 H-ピロールから、 実施例 185の （2) と同様にして、 目的物を油 状物として得た。 収率： 95.3%
'H-NMR (CDC13) <5 ; 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 - 1.29 (12H, m), 1.49 ― 1.59 (2H, m)， 1.87 一 1.97(2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.07 (2H， t, J = 7.42 Hz), 5.91 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 7.04 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) . IR (KBr) cm—1； 3387, 1613, 1526, 1510, 1468， 1439, 1387, 1310, 1242, 1175, 837, 758.
(3) (2R)- 2 - (4 - {5 -メチル -卜 [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] - 1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- {5-メチル-卜 [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] -1Η -ピロール- 2 -ィル} フエノールから、 実施例 185の （3) と同様にして、 目的物を油状物として 得た。 収率： 27.2%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.15 - 1.37 (15H, m), 1.51 - 1.61 (2H， m)， 1.88 ― 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.24 - 3.28 (2H, m), 3.70 (2H, t, 1 = 6.2 Hz), 4.05 (2H, t， J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 ― 4.82 (1H, m), 5.90 (1H， d， J = 3. Hz) , 6.00 (1H, d， い 3.4 Hz), 6.66 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.21 ― 7.34 (7H， m). IR (KBr) cur1 ； 1755, 1736, 1524, 1510, 1279, 1240, 1179, 1084, 1032, 835, 756, 700.
実施例' 188
(2R) -2- (4 - {5 -メチル-卜 [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] - 1H-ピロ一ル- 2-ィル }フエノキシ）-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) - 2- (4 - { 5-メチル- 1 - [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] -1H -ピロ一 ル- 2-ィル}フエノキシ) -3 -フエニルプロパン酸
(2R) -2- (4 - {5-メチル- 1- [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロール -2 -ィル }フエノキシ )-3 -フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 186の (1) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 70.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.23 一 1.30 (12H, m), 1.49 一 1.59 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m)， 2.28 (3H, s)， 2.51 (2H, t， J = 8.0Hz), 3.28 (2H, d， J = 6.6 Hz), 3.77 (2H， t, J = 5.6 Hz), 4.04 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.84 (m， t， J = 6.6 Hz), 5.90 (1H, d， J = 3.2 Hz)， 5.99 (1H, d， J = 3.2 Hz) , 6.64 (2H, d， J = 8.4 Hz)， 6.81 (2H， d, J = 8.8 Hz)， 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 一 7.30 (7H, m).
IR (KBr) cm—1 ； 3031, 1728, 1510, 1242, 1177, 1084, 833, 700.
(2) (2R) -I- (4 - {5-メチル -1- [3- (4 -ノニルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロ一 ル- 2-ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム '
(2R) -2- (4- {5-メチル-卜 [3- (4-ノニルフエノキシ）プロピル] -1H-ピロール - 2 -ィル }フエノキシ )-3-フエニルプロパン酸から、 実施例 186の （2) と同 様にして、 目的物を固体として得た。 収率： 67.4%
Ή-NMR (DMS0-d6) <5； 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.18 一 1.31 (12H, m), 1.45 一 1.57 (2H, m), 1.75 ― 1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 一 3.19 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.29 一 4.39 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.81 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.4 Hz)， 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 ― 7.34 (9H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1615, 1584, 1512, 1472, 1454, 1404, 1309, 1227, 1179, 1053， 829, 762, 700.
[ひ]。27 7.97。 (c 0.530, メタノール)
実施例 189
(2R) -2- {4- [卜 (4-デシルフエニル) - 5-メチル - 1H-ピロール- 2-ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4-ベンジルォキシフエニル) -1- (4-デシルフエニル) - 5-メチル - 1H-ピ ロール
1 -（4-ベンジルォキシフエニル）ペンタン- 1, 4-ジオン （2.00g, 7.08腿 ol), 4-n-デシルァニリン （1.65 mg, 7.08 mmol) と p-トルエンスルホン酸一水和 物 （101 mg, 0.523 mmol) の トルエン溶液 （100 ml) をディーン スターク の装置を用いて、 12時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 30 ： 1) で 精製して、 目的物を油状物として得た。 2，79 g (収率： 82.1%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.87 (3H， t, J = 7.0 Hz), 1.20 - 1.34 (14H, m)， 1.55 一 1.66 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.97 (2H， s), 6.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 一 7.41 (5H, in).
IR (KBr) cm—1； 1611, 1522, 1454, 1393, 1281, 1240, 1177, 1038, 1026， 833, 760, 735, 696.
(2) 4- [1- (4-デシルフエニル) -5-メチル ピロ一ル -2-ィル]フエノール
2 -（4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1- (4-デシルフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロ —ル （2.77 g, 5.77 mmol) のメタノール （40 ml), テトラヒドロフラン （40 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、水素雰囲気下 4時間攪拌 した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物として得た。 2.10 g (収率： 93.3%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.21 ― 1.31 (14H, m), 1.54 一 1.68 (2H, m), 2.11 (3H, s)， 2.61 (2H, ί, J = 8.0 Hz) , 6.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d， J = 8.2 Hz) . IR (KBr) cm—1 ； 3328, 1615, 1514, 1485, 1437, 1397, 1262, 1171, 835, 760. (3) (2R)- 2- {4- [l-(4-デシルフエ二ル)- 5-メチル - 1H-ピロール- 2-ィル]フエ ノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- - (4-デシルフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フエノール (2.08 g, 5.34腿01), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル (1.56 g, 8.00腿 ol), トリフエニルホスフィン （2.10 g, 8.00 mmol) のト ルェン溶液 （6 ml) に 1,1'- (ァゾジカルポニル）ジピペリジン （2.02 g， 8.00 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30 : 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.64 g (収率： 54.3%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 一 1.34 (14H, m)， 1.53 - 1.65 (2H, m)， 2.10 (3H, s)， 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 一 3.21 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7. Hz), 4.66 一 4.73 (1H， m), 6.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.22 (1H， d， J = 3. Hz), 6.60 (2H, d， J = 9.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.13 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.21 ― 7.36 (5H, m).
IR (KBr) cm一1 ； 1755, 1736, 1520, 1238， 1182, 1084, 1036, 833, 762, 745, 698.
実施例 190
(2R) -2- {4- [卜 (4-デシルフエニル) -5-メチル - 1H-ピ口ール- 2-ィル]フエノキ シ}- 3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(1) (2R)- 2- {4- [1- (4-デシルフェニル）-5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [1- (4 -デシルフエ二ル) - 5-メチル - 1H-ピ口—ル- 2 -ィル]フエノ キシ卜 3-フエニルプロパン酸ェチル （1.62g, 2.86腿01) の THF (60 ml) と メタノール (60ml) 混合溶液に IN水酸化カリウム水溶液 (10ml, 10 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル） で精製して、 目的物を油状物として得た。 1.10 g (収率： 71.4%) Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 一 1.29 (14H, m), 1.54 一 1.66 (2H, m), 2.10 (3H, s)， 2.61 (2H, t， J = 8.4 Hz), 3.21 (2H, d， J = 6.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 7.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.26 (5H， bs). IR (KBr) cm—1 ； 3393, 1728, 1522, 1236, 1181, 1084, 833, 760, 700. (2) (2R)- 2- {4- [卜 (4-デシルフエ二ル)- 5-メチル -1H -ピロ一ル -2-ィル]フエ ノキシ }- 3-フエニルプロパン酸ナトリウム
(2R)- 2- {4- [卜 (4-デシルフェニル )-5-メチル -1H-ピロ一ル- 2-ィル]フエノ キシ卜 3 -フエニルプロパン酸 （1.05 g， 1.95 匪 ol) にエタノール （10 mi) と IN水酸ィ匕ナトリウム のエタノール溶液（1.76ml) を加え、 濃縮した。 残 さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得た。 802 mg (収 率： 81.4%)
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ； 0.86 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.18 一 1.33 (14H, m), 1.52 一 1.64 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.59 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.86 一- 3.16 (2H, m), 4.19 一 4.24 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.07 (1H, d， J = 3.8 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 ― 7.27 (7H， m).
IR (KBr) cur1 ； 1615， 1520, 1395, 1235, 1059, 1032, 831, 762, 700. 実施例 191
(2R) - 2- {4- [1 - (4 -へプチルォキシフエニル) -5 -メチル- 1H—ピロ—ル -2 -ィ ル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4 -べンジルォキシフェニル) -1 - (4-ヘプチルォキシフ エル) -5 -メチ ル- 1H-ピロール
4- [2- ( 4 -べンジルォキシフエニル） - 5 -メチ - 1H-ピ口一ル- 1 -ィル]フェ ノール （1.00 g, 2.82 醒 ol)， 1 -プロモヘプタン （0.543 ml, 3.38醒 ol), 炭酸カリウム （466 mg, 3.38 mmol) の DMF (20 ml) 溶液を 80 で 4時間 攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル =30 ： 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 840 g (収率： 65.6%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.90 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.22 ― 1.46 (8H, ι), 1.72 一 1.83 (2H, m)， 2.10 (3H, s), 3.95 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.24 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.76 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 ― 7.07 (4H, i), 7.33 ― 7.40 (5H, i).
IR (KBr) cm"1 ； 1609, 1514, 1483, 1468, 1454, 1393, 1289, 1244, 1177, 1040, 1026, 835, 760, 735, 698.
(2) 4- [1- (4-ヘプチルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル]フエ ノール
2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 1 - (4-へプチルォキシフエニル) -5-メチル - 1H-ピロ一ル（820 mg, 1.81 mmol) のエタノール （30 ml), テトラヒドロフ ラン （30ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、水素雰囲気下 3 時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ液を濃縮して、 目的物を油状物とし て得た。 650 rag (収率： 98.9%)
Ή-N R (CDC13) δ； 0.90 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.28 ― 1.43 (8H, m), 1.69 ― 1.79 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.04 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.61 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.85 (2H， d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.2 Hz). IR (KBr) cm"1 ； 3403, 1613, 1514, 1472, 1437, 1246, 1171, 1040, 835, 762. (3) (2R)- 2- {4- [卜（4-ヘプチルォキシフエ二ル)- 5-メチル -1 H—ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 ェチル
4- [卜（4-ヘプチルォキシフエニル) - 5 -メチル - 1H-ピ口—ル- 2 -ィル]フエノ —ル （640 mg， 1.76 mmol), (S)- 2-ヒドロキシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチ ル （513 mg, 2.64誦01), トリフエニルホスフィン （692 mg， 2.64 mmol) の トルエン溶液 (2 ml) に 1， 1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン (666 nig, 2.6 mmol) を加え、 80 Xで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 240 mg (収率： 25.2%) !H-NMR (CDC13) δ； 0.90 (3Η, t, J = 6.2 Hz), 1.14 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.35 ― 1.55 (8H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.17 - 3.21 (2H, m), 3.94 (2H， t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 - 4.73 (1H, m), 6.02 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.21 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.93 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.25 - 7.27 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1755, 1734, 1514, 1483, 1287, 1182, 1084, 1038, 835, 760, 700.
実施例 192
(2R) -2- {4- [1 - (4-ヘプチルォキシフェニル) -5-メチル- 1 H—ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ }-3-フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) -2- {4-[1- (4-へプチルォキシフエニル) -5 -メチル- 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノキシ } - 3_フエニルプロパン酸
(2R) -2- {4- [1- (4-へプチルォキシフェニル) -5-メチル- 1 H—ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチル （235 mg， 0.435 mmol) の THF (7 ml) と メタノール （7 ml) 混合溶液に IN本酸化カリウム水溶液 （2 ml, 2 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸で中和した 後、 酢酸ェチルで抽出レた。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 目的物を油状物とし て得た。 210, mg (収率： 94.2%)
Ή一顧 R (CDC13) δ； 0.90 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.22 一 1.41 (8H, m), 1.74 - 1.81 (2H， m), 2.08 (3H, s), 3.20 (2H, d， J = 5.4 Hz), 3.92 (2H， t, J = 6.2 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.60 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 ― 7.26 (5H， m).
IR (KBr) cm—1 ； 2930, 1728, 1514, 1287, 1244, 1181, 1084, 1042, 835, 760, 700.
(2) (2R) -2 - {4- [1- (4-ヘプチルォキシフエニル) -5-メチル- 1 H—ピロ一ル- 2 -ィル]フエノキシ } - 3-フエエルプ口パン酸ナトリウム
(2R) -2- {4- [1- (4-へプチルォキシフエニル) -5-メチル- 1 H—ピロ一ル - 2 - ィル]フエノキシ }- 3-フエニルプロパン酸 （190 mg， 0.371匪 ol) にェ夕ノー ル （5 ml) と IN水酸化ナトリウム のエタノール溶液 （0.333 ml) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテルを加えて、 目的物を固体として得 た。 135 mg (収率： 75.8¾)
Ή-NMR (DMS0 - d6) ά； 0.89 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.22 ― 1.48 (8H, ι), 1.69 一 1.79 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.87 ― 3.13 (2H, πι)， 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.18 一 4.24 (1H, m)， 5.91 (1H, d， J = 3.4 Hz), 6.06 (1H， d, J : 3.4 Hz)， 6.54 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.89 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 ― 7.29 (5H, m). IR (KBr) cm—1 ； 1611, 1514, 1404, 1289, 1244, 1181, 1169, 1042, 1030, 836, 764, 700.
[Q!]D 29—2.41° (c 0.595, メタノール）
実施例 193
(2R) - - {4- [5-メチル- 1 - (4-ノ二ルォキシフエニル) - 1 H _ピロール- 2-ィ ル]フエノキシ }- 3 -フエニルプロパン酸 ェチル
(1) 2- (4 -べンジルォキシフエニル) -卜（4 -ノ二ルォキシフエニル) +メチル -1H-ピロ一ル '
1-プロモノナンから、 実施例 191の （1) と同様にして、 目的物を油状物 として得た。 収率： 70.6¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.20 ― 1.46 (12H, m), 1.72 一 1.83 (2H, m), 2.10 (3H， s)， 3.95 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.98 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.24 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d， J = 9.0 Hz), 6.96 ― 7.07 (4H, m), 7.30 ― 7.42 (5H, m).
IR (KBr) cm"1 ； 1609, 1514, 1468, 1454, 1289, 1246, 1177, 1040, 1026, 835, 760, 735, 698··
(2) 4 - [5 -メチル-卜（4 -ノニルォキシフエ二ル)- 1H -ピロール- 2-ィル]フエノ ール
2- (4-ベンジルォキシフエニル) -卜 (4-ノニルォキシフエ二ル)- 5-メチル- 1H -ピロ一ルから、 実施例 191の （2) と同様にして、 目的物を油状物とし て得た。 収率： 97.7¾
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.88 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.21 ― 1.36 (12H, m), 1,66 - 1.78 (2H， m), 2.10 (3H， s), 3.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 6.96 (2H, d， J = 8.6 Hz)， 7.04 (2H, d, J = 9.2 Hz)， 6.96 一 7.07 (4H, m) .
IR (KBr) cm—1 ； 3400, 1610， 1514, 1472, 1244, 1171, 835.
(3) (2R) - 2 - {4- [5-メチル- 1- (4 -ノ二ルォキシフエニル) - 1 H—ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ }-3 -フエニルプロパン酸 ェチル
4- [5-メチル- 1- (4-ノニルォキシフエ二リレ) - 1H -ピロ一ル- 2-ィル]フエノー ルから、 実施例 191の （3) と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収 率： 24.8% .
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, ί, J二 7.2 Hz), 1.24 ― 1.46 (12H, m), 1.74 一 1.84 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.17 ― 3.21 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 一 4.72 (1H, m), 6.02 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.22 (1H, d， J = 3.3 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J - 9.0 Hz), 7.19 一 7.33 (5H, m).
IR (KBr) cnf ； 1755, 1736, 1514, 1483, 1287, 1244, 1182, 1084, 1038, 835, 758, 698. 実施例 194
(2 ) - - {4- [5-メチル- 1- (4-ノ二ルォキシフエ二ル)- 1 H—ピロ一ル- 2-ィ ル]フエノキシ ί - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(1) (2R) - - {4- [5-メチル 卜 (4-ノニルォキシフエニル) - 1 Η—ピロ一ル- 2- ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸
(2R)- 2〜{4 - Οメチル- 1 （4-ノニルォキシフエ二ル〉- 1H—ピロ一ル- 2~ィ ル]フエノキシ } - 3-フエニルプロパン酸 ェチルから、 実施例 192の 〈0 と同様にして、 目的物を油状物として得た。 収率： 66.9%
Ή-NMR (CDC13) δ； 0.89 (3Η, ί， 1 = 6.8 Hz), 1.23 ― 1.43 (12H, m)， 1.74 - 1.81 (2H, in), 2.08 (3H, s), 3.13 一 3.22 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.69 ― 4.75 (1H, m〉， 6.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.80一 7.02 (6H, m), 7.23 ― 7.26 (5H， m).
IR (KBr) cm'1 ； 3034, 1728, 1514, 1287, 1244, 讓, 835, 760, 700. (2) (2R) 2- - [5-メチル -】-(4-ノニルォキシフエニル) -1H—ピロ一ル- 2 - ィル]フエノキシ } - 3 -フエニルプロパン酸 ナトリウム
(2R) -2 - (4- [5-メチル- ί - (4-ノ二ルォキシフエ二ル)- 1 Η—ピロール -2 -ィ ル]フエノキシ 3-フエニルプロパン酸から、 実施例 192の （2) と同様に して、 目的物を固体として得た。 収率： 80.4%
Ή-NMR (D S0-d6) δ； 0.87 (3Η, i, J = 6.6 Hz), 1.21 ― 1. 2 (12H, m)， 1.65 一 1.76 (2H, in), 1.99 (3H, s), 2.85 ― 3. Π (2Η, ffi), 3.95 (2Η， t, ί = 6.2 Hz), 4.15 ― 4.20 (1H, m), 5.91 (1H, d, J - 3.4 Hz), 6.06 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7. Π ― 7.27 (5H, m). IR (KBr) cnf1 ； 1613, 1514, 1397, 1289, 1246, 1171, 蘭, 833, 760， 700. 実施例 195
(2R) -2- [4- (l-{3- [2- (1 , 3 -べンゾォキサゾール- 2 -ィル）フエノキシ:！プロピ Μ スチル -1Η-ピロ一ル- 2-ィリレ）フエノキシ] -3-フ工ニルプロパン酸 ェ チル (1) 2- (2-{3- [2- (4-ベンジルォキシフエ二ル)- 5-メチル -III-ピロール- 1 -ィ ル]プロピキシ }フエ二ル) - 1,3 -べンゾォキサゾール
3- [2- ( 4 -ベンジルォキシフエニル） -5-メチル- 1H-ピ口ール-卜ィル]プロ パン-卜オール （1.00 g， 3.11誦 ol), 2 -（2-ヒドロキシフエニル）ベンゾォキ サゾール （986 mg， 4. & 7醒 ol)， トリフエニルホスフィン （1.22 g, 4.67 腿 ol) のトルエン溶液 （2 ml) に.1,1，-（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.18 g, 4.67翻01) を加え、 80 °Cで 12 時間撹拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =7: 1) で精製して、 目的物を油状物として得た。 950 mg (収率： 59.4%)
Ή-NMR (CDC") δ； 2.05 一 2.10 (2Η, m)， 2.30 (3H, s)， 3.92 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.93 (2H, s), 5.91 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.74 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.07 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.18 — 7.54 (11H, m), 7.74 一 7.79 (1H, m), 8.09 - 8.14 (11H, m) .
IR (KBr) cm"'； 1615, 1524, 1454， 1385, 1309, 1283, 1267, 1244, 1175, 1026, 835, 750, 698.
(2) 4- (l-{3- [2- (1 , 3-ベンゾォキサゾ一ル- 2-ィル）フエノキシ]プロピル } -5- メチル- 1H-ピロ一ル- 2-ィル）フエノール
2 - (2-{3- [2- (4-ベンジルォキシフェニル) -5-メチル -1H-ピ口ール- 1 -ィル] プロピキシ }フエ二ル） -1,3-ベンゾォキサゾール （930 mg， 1.81 mmol) のメ タノ一ル （40ml), テトラヒドロフラン （40ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 (200 mg) を加え、 水素雰囲気下 4時間攪拌した。 不溶物をろ去した後、 ろ 液を濃縮して、 目的物を固体として得た。 730 mg (収率： 98.4%)
Ή-NMR (CDC13) δ； 1.93 ― 2.11 (2Η, m), 2.28 (3H, s), 3.83 (2H, t， J = 6.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.91 (1H, d， J = 3.4 Hz), 5.98 (1H， d, J = 3.4 Hz)， 6.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.03 一 7.56 (7H, m), 7.75 一 7.80 (1H, m), 8.05 一 8.10 (1H， m). I (KBr) cm"1 ； 3063, 1613, 1584, 1549, 1526， 1493, 1483, 1545, 1387, 1312, 1269, 1244, 1169, 1038, 910, 839, 750.
(3) (2R) -2- [4- (l-{3- [2- (1 , 3 -べンゾォキサゾール- 2 -ィル）フエノキシ]プロ ピル } - 5-メチル - 1H-ピ口ール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェニルプロパン酸 ェチル
4- (1-{3- [2- (1， 3-ベンゾォキサゾ一ル- 2 -ィル）フエノキシ]プロピル } -5- メチル -1H-ピロ一ル -2-ィル）フエノール （710 mg， 1.73丽 ol)， （S)- 2-ヒド 口キシ- 3-フエニルプロパン酸 ェチル （504 mg, 2.59匪01)， トリフエニル ホスフィン （679 mg， 2.59醒01) のトルエン溶液 （2 ml) に 1，1，-（ァゾジカ ルポニル）ジピペリジン （654 mg， 2.59 mmol) を加え、 80 °Cで 12 時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30: 1) で精製して、 目的物を油状物 として得た。 390 mg (収率： 37.5%)
Ή-NMR (CDC13) 6； 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.98 ― 2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s)， 3.18 一 3.26 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.70 一 4.77 (1H, m), 5.89 (1H， d, J = 3.2 Hz), 5.98 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6,68 (2H, d， J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.14 一 7.55 (11H, m), 7.74 一 7.79 (1H, m), 8.00 一 8.05 (1H, m).
IR (KBr) cm1 ； 1752, 1732, 1613, 1524, 1481, 1454, 1309, 1269, 1240, 1187, 1084, 1033, 750, 700.
実施例 196
(2R) -2- [4-(1-{3-[2-(1, 3-ベンゾォキサゾール- 2-ィル）フエノキシ]プ口ピ ル}-5-メチル- 1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸ナ 卜リウム '
(1 ) (2R) -2 - [4-(1-{3- [2- (1 , 3-ベンゾォキサゾール- 2-ィル）フエノキシ]プロ ピル }- 5-メチル -1H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ ]-3-フエニルプロパン酸 (2R) -2- [4- (1-{3- [2- (1 , 3-ベンゾォキサゾ一ル- 2-ィル）フエノキシ]プロ ピル } -5 -メチル- 1H -ピ口一ル- 2-ィル）フエノキシ] -3 -フエニルプロパン酸 ェチル （380 mg, 0.633匪 ol) の THF (15 ml) と メタノール （15 ml) 混合 溶液に 1N τΚ酸化カリウム水溶液 （3 ml, 3腿 ol) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液を 1 N塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 目的 物を油状物として得た。 206 mg (収率： 56·9»
'H-NMR (CDC13) δ; 2.05 ― 2.10 (2Η, m), 2.33 (3H, s)， 3.26 - 3.72 (2H, m), 3.47 ― 3.87 (2H, m), 4.07 一 4.35 (2H, m), 4.67 一 4.73 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 5.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 ― 6.82 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26 一 7.54 (10H, m), 7.93 ― 7.98 (1H, m) .
IR (KBr) cm"1 ； 3032, 1730, 1613, 1524, 1495, 1481, 1454, 1240, 1181， 1084,
1042, 910, 837, 750, 700.
(2) (2R)- 2 - [4_(1-{3- [2 -（1,3-ベンゾォキサゾール- 2 -ィル）フエノキシ]プロ ピル } -5 -メチル- 1 H-ピロール- 2-ィル）フエノキシ] -3-フェニルプロパン酸 ナトリウム ，
(2R) -2- [4-(1- {3- [2- (1， 3-ベンゾォキサゾ一ル- 2-ィル）フエノキシ]プロ ピル } - 5 -メチル- 1H -ピロ一ル- 2 -ィル）フエノキシ] - 3-フエニルプロパン酸 (190 mg, 0.332卿 ol) にエタノール （5 ml) と 1N水酸化ナトリウム のェ タノ一ル溶液 （0.299 l) を加え、 濃縮した。 残さにジイソプロピルエーテ ルを加えて、 目的物を固体として得た。 162 mg (収率： 91.0%)
Ή-NMR (DMS0-d6) δ； 1.85 一 1.94 (2Η, m)， 2.17 (3H, s), 2.93 一 3.18 (2H, m), 3.91 一 3.99 (2H, m), 4.12 ― 4.18 (2H, m), 4.32 一 4.39 (1H， m), 5.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (2H, d， J = 8.4
Hz), 7.04 一 7.99 (15H, m).
IR (KBr) cnf1 ； 1613, 1524, 1481, 1454, 1416, 1310, 1269, 1236, 1034, 839, 750, 700.
[ひ]。3。 13.2° (c 0.580, メタノール) 製剤例 1
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 5 Omg
(2) ラクト一ス 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg 一
計 12 Omg
常法に従い上記 （1) · (6) を混合し、 錠剤機を用いて打錠することに より、 錠剤が得られる。
製剤例 2
(1) 実施例 52で得られた化合物 5 Omg
(2) ラク卜一ス 34mg
(3) トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
(6) カルポキシメチルセルロースカルシウム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 （Ί) (6) を混合し、 錠剤機を用いて打錠することに より、 錠剤が得られる。 試験例 1
( 1 ) PTP1B遺伝子のクローニングおよび夕ンパク精製
Genbank(M31724)データベースに登録されているヒト PTP-1Bの配列を基に してプライマー 1及びプライマ一 2を合成し、 ヒト skeletal muscle cDNAラ イブラリー（Clonetech社 HL5002a) より、 これらのプライマ一を用いた PCR 法により PTP1B cDNAを増幅した。 反応は 98° (：、 10秒、 58°C、 30秒、' 72°C、 90秒を 35サイクル練り返した。 PCR反応生成物（1322bp)は、 pT7Blue- Tべク 夕一 （Novagen社）にクローニングし、 塩基配列を確認した。
次に、 ΠΠΒの酵素活性ドメインをコードする卜 321アミノ酸領域を発現す るため、 ヒト PTP1B cDNA (1322bp)100ngをプライマー 3およびプライマー 4 を用いて増幅した。 PCR反応生成物（976bp)は、 pT7 Blue- Tベクター (Novagen 社)にクローニングし、 塩基配列を確認した。
pT7 Blue- Tベクタ一-ヒト PTP1B cDNA(976bp)を制限酵素 delと Sail (宝酒 造（株)） で切断処理し、 0.7 ァガロースゲル電気泳動で泳動後、 969bp断片 を切り出し、 精製した。 この断片を、 制限酵素 Ndelと Xhol (宝酒造 （株)） で 切断処理した PET32a (+)ベクター (Novagen社）に導入し、 T7 lacプロモーター 制御下に F1T1B(321アミノ酸）を C末端に 6個のヒスチジン残基を結合した形 で発現するべクタ一 pET32a(+)-ヒト PTP1B cDNA(969bp)を構築した。
pET32a(+)-ヒト PTP1B cDNA(969bp)を大腸菌 BL21 DE3 pLysS (Novagen社） に形質転換し、 アンピシリン（50. g/ml)耐性菌を取得した。 2xYT培地（アン ピシリン（50 g/ml)) 5Lを用い、 37°Cでシェーカー培養し、 0D6M が 0.5に 達したときに、 IPTG(Isopropyl b- D- Thiogalactoside)を ImMとなるよう添加 し、 タンパク発現を誘導し、 さらに一夜 37°Cで培養した。 菌体は遠心分離 (8000rpm, 10分， 4°C)で集めた。
菌体を lysis buffer 50ml (20mM TrisHCl (pH8.0)、 0.5M NaCK ImM PMSF、 5mM benzamidine, Lysozyme 5mg)に懸濁し、 超音波破砕した。 遠心分離 (12000rpm, 10分、 4°C)した上清に imidazoleを 50mMとなるよう添加し、 Ni イオンを結合した His Bind resin (Novagen社）と混ぜた（4で、 一夜）。 (20mM TrisHCl (pH8.0)、 0.5M NaCK lmMPMSF、 5mM benzamidine, 50mM imidazole) 200mlで洗浄後、 (20mM TrisHCl (pH8.0)、 0.5M NaCK ImM PMSF, 5mM benzamidine、400mM imidazole)で溶出し、 Ultrafree- 15 Biomax- 50 (MILL I PORE 社）を用いて遠心濃縮した （llmg/ml、 4ml) 。 SDS- PAGEと Coomassie Blue染 色、抗 ΠΡ1Β抗体 (UBI社）を用いたウェスタンプロティングで、精製タンパク (PT B)を確認した。
(2) PTP1B阻害活性の測定
試験化合物の PTP1B阻害活性は、 試験化合物が p - nitrophenylphosphate(pNPP)を脱リン酸化する活性 (405nmの吸光度の変化） を測定することにより評価した。
活性測定用緩衝液 (0.1M酢酸 Na (pH6.5)、 ImM EDTA、 lOmM DTT) 10mlに、 PTP1B酵素液 2 1を添加した混合液を、 96穴マイクロタイタ一プレー卜の 各穴に 100 1ずつ添加した。次いで各穴に、試験化合物の DMS0溶液 10 ^ I 2mMpNPP/活性測定用緩衝液 90 n 1を添加し、 405nmの吸光度を測定した。 さ らに、 37°Cで 1時間保温後、 もう一度吸光度を測定して吸光度の変化を求め た。 なお、 試験化合物無添加のときの吸光度の変化を 100%とし、 50% 阻害に必要な化合物濃度 （I C5。値） を算出した。
結果を以下に示す。 試験化合物 I Csn値 （ M)
実施例 2の化合物 0.89
実施例 4の化合物 6.48
実施例 6の化合物 0.5
実施例 8の化合物 0.38
実施例 10の化合物 0.34
実施例 12の化合物 3.1
実施例 14の化合物 5.87
実施例 16の化合物 0.41
実施例 18の化合物 1.01
実施例 20の化合物 0.53
実施例 22の化合物 0.71
実施例 24の化合物 0.32
実施例 26の化合物 0.42
実施例 28の化合物 0.48
実施例 30の化合物 0.72
実施例 32の化合物 2.1
実施例 34の化合物 1.1 実施例 36の化合物 1.43
実施例 38の化合物 1.6
実施例 40の化合物 1.2
実施例 42の化合物 4.9
実施例 44の化合物 0.33
実施例 46の化合物 0.40
実施例 48の化合物 0.36
実施例 50の化合物 0.94
実施例 52の化合物 0.31
実施例 54の化合物 0.31'
実施例 56の化合物 0.13
実施例 58の化合物 0.34
実施例 60の化合物 0.36
実施例 62の化合物 0.21
実施例 64の化合物 0.23
実施例 66の化合物 0.17
実施例 94の化合物 0.09 産業上の利用可能性
化合物 （I) 、 （II) およびそれらの塩は、 優れたプロテインホスファタ —ゼ阻害作用を有し、 糖尿病などの予防 ·治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000321_0001
[式中、 および X2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サーを；
R iおよび R 2の一方は 1 ) 置換基を有していてもよいカルボキシー C ^ァ ルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポキシー —6脂肪族炭 化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環状 基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を；
3> R4および R5は、 同一または異なって、水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい；
ただし、 R3が水素原子、 R4が水素原子、 かつ R5がメチルであるとき、 X2 一 R2は 4—シク口へキシルフェニルでなく ； R3が 4—メトキシフエ二ル、 R4が水素原子、 かつ R5がメチ であるとき、 X2— R2は 4一メトキシフエ ニルでなく ； または R2が水素原子であるとき、 隣接する 5^または X2は C アルキレンでない] で表される化合 またはその塩。
2. および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1な いし 8のスぺ一サー； 1^および R2の一方が 1) 置換基を有していてもよい カルボキシー アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポ キシ— C i— 6脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換基を有 していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基である請求 項 1記載の化合物。
3. または R2が力ルポキシー （C6— 14ァリール置換） アルコキシ 基または δアル.コキシ一カルボ二ルー （C6— 14ァリール置換） ァ ルコキシ基で置換された (：6_14ァリールである請求項 1記載の化合物。
4. または R2の一方が力ルポキシー （C6— 14ァリール置換） アル コキシ基または アルコキシ一力ルポニル— （C6— 14ァリール置換） —6アルコキシ基で置換された C6„14ァリールであり、他方が置換基を有して いてもよい C 6— 14ァリールである請求項 1記載の化合物。
5. および X2が、 同一または異なって、 結合手または アルキレン である請求項 1記載の化合物。
6. R3、 R4および R5が、 同一または異なって、 水素原子または炭化水素基 である請求項 1記載の化合物。
7. R 3および R 4が水素原子である請求項 1記載の化合物。
8. R 5が C ,_6アルキルである請求項 1記載の化合物。
9. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
10. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組 成物。
11. プロテインチロシンホスファタ一ゼ阻害剤である請求項 10記載の医 薬組成物。
12. 糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 10記載の医薬組成物。
13. 式
Figure imgf000322_0001
[式中、 X：および X2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数
1ないし 20のスぺーサ一を；
！ aおよび： 2aの一方は 1 ) 置換基を有していてもよい力ルポキシー Cト 6 アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよいカルボキシ— 脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； R3、 4ぉょび1 5は、 同一または異なって、 水素原子または置換 ¾を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩を含有してなるプロテイン チロシンホスファターゼ阻害剤。
14. および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1 ないし 8のスぺーサ一； Rlaおよび R2aの一方が 1) 置換基を有していても よい力ルポキシー C i_6アルコキシ基おょぴ 2)置換基を有していてもよい力 ルポキシー C 脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換基 を有していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基である 請求項 13記載の剤。
1 5. 式
Figure imgf000323_0001
[式中、 および x2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサーを；
R！ aおよび R 2 aの一方は 1 ) 置換基を有していてもよい力ルポキシー C 1→ アルコキシ基および 2 )置換基を有していてもよい力ルポキシー C i_6脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； . R3、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩を含有してなる糖尿病の予 防 ·治療剤。
1 6. および X2が、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1 ないし 8のスぺーサー； 13ぉょび1 23のー方が1) 置換基を有していても よいカルポキシ一（^ー6アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力 ルポキシー Cト6脂肪族炭化水素基より選ばれる置換基を有し、さらに置換基 を有していてもよい環状基、 他方が置換基を有していてもよい環状基である 請求項 15記載の剤。
17. 哺乳動物に式
Figure imgf000324_0001
[式中、 および X2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺ一サーを；
R 1 aおよび R 2 aの一方は 1 ) 置換基を有していてもよいカルポキシ一 C 1→ アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポキシー — 6脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； R3、 R4および R5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを 特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予防 ·治療方法。 .
18. 糖尿病の予防 ·治療剤製造のための、 式
Figure imgf000324_0002
[式中、 および x2は、 同一または異なって、 結合手または主鎖の原子数 1ないし 20のスぺーサーを； 尺1&ぉょぴ1 23のー方は1) 置換基を有していてもよい力ルポキシー c — 6 アルコキシ基および 2)置換基を有していてもよい力ルポキシ—（^_6脂肪族 炭化水素基より選ばれる置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい環 状基を、 他方は置換基を有していてもよい環状基または水素原子を； R3、 R4およぴ 5は、 同一または異なって、 水素原子または置換基を示し、 R4は、 R3または R5と互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成 していてもよい] で表される化合物またはその塩の使用。
19. 式
Figure imgf000325_0001
[式中、 Aは環状基を、 その他の記号は請求項 1記載と同意義を示す] で表 される化合物またはその塩と、 式： H— Y
[式中、 Yは置換基を有していてもよい力ルポキシー（^—6アルコキシ基を示 す] で表される化合物とを反応させることを特徴とする、 式
Figure imgf000325_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩の製造 法。
PCT/JP2001/004201 2000-05-22 2001-05-21 Tyrosine phosphatase inhibitors Ceased WO2001090067A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002410338A CA2410338A1 (en) 2000-05-22 2001-05-21 Tyrosine phosphatase inhibitors
EP01932153A EP1284260A4 (en) 2000-05-22 2001-05-21 TYROSIN PHOSPHATASE INHIBITORS
AU2001258784A AU2001258784A1 (en) 2000-05-22 2001-05-21 Tyrosine phosphatase inhibitors
US10/276,674 US6911468B2 (en) 2000-05-22 2001-05-21 Tyrosine phosphatase inhibitors

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-154441 2000-05-22
JP2000154441 2000-05-22
JP2000-247954 2000-08-10
JP2000247954 2000-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001090067A1 true WO2001090067A1 (en) 2001-11-29

Family

ID=26592561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/004201 Ceased WO2001090067A1 (en) 2000-05-22 2001-05-21 Tyrosine phosphatase inhibitors

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6911468B2 (ja)
EP (1) EP1284260A4 (ja)
AU (1) AU2001258784A1 (ja)
CA (1) CA2410338A1 (ja)
WO (1) WO2001090067A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085851A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrrole derivative
JP2006501243A (ja) * 2002-08-23 2006-01-12 カイロン コーポレイション グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のピロールベースのインヒビター
JP2009508811A (ja) * 2005-08-04 2009-03-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのオキサゾロピリジン誘導体
US8268862B2 (en) 2007-06-20 2012-09-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
CA2531064C (en) * 2003-07-15 2012-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel heteroaryl derivative
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050080075A1 (en) * 2003-08-25 2005-04-14 Nichols M. James Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
AU2005249794A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP5173192B2 (ja) 2004-09-30 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 プロトンポンプ阻害薬
EP1837329A4 (en) * 2005-01-14 2009-08-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW HETEROARYL DERIVATIVE
EP2194140A2 (en) * 2005-03-02 2010-06-09 Metanomics GmbH Process for the production of fine chemicals
NZ566378A (en) 2005-08-30 2011-03-31 Takeda Pharmaceutical 1-Heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-) aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
US20070161006A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-12 Vita Genomics, Inc. Single nucleotide polymorphisms in protein-tyrosine phosphatase receptor-type delta for the diagnosis of susceptibility to infection and asthma
ZA200805648B (en) * 2006-01-30 2009-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
US8969387B2 (en) 2008-08-27 2015-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
TW201124409A (en) * 2009-10-07 2011-07-16 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
US20120225846A1 (en) 2011-03-02 2012-09-06 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
WO2016074696A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Givaudan Ag Perfume ingredients and perfume preparations containing same
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3168529A (en) * 1962-06-14 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-(p-lower alkanoylphenyl)-5-arylpyrrole-2-propionic acid compounds
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
IL92915A0 (en) 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
CA2262847C (en) * 1996-08-01 2007-06-05 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6214877B1 (en) * 1998-05-12 2001-04-10 John A. Butera 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2330557A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Robert Emmett Mcdevitt Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2330599A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Michael Sotirios Malamas Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
NZ511489A (en) 1998-11-05 2003-08-29 Toyama Chemical Co Ltd A benzene derivative useful as an AP-1 inhibitor
US7220773B2 (en) * 2001-04-19 2007-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUJI, MASAHIRO; MURATAKE, HIDEAKI; NATSUME, MITSUTAKA: "Preparation of alkyl-substituted indoles in the benzene portion. Part 6. Synthetic procedure for 4-, 5-, 6-, or 7-alkoxy- and hydroxyindole derivatives", CHEM. PHARM. BULL., vol. 40, no. 9, 1992, pages 2344 - 2352, XP002942239 *
See also references of EP1284260A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085851A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrrole derivative
US7220773B2 (en) 2001-04-19 2007-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative
JP2006501243A (ja) * 2002-08-23 2006-01-12 カイロン コーポレイション グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のピロールベースのインヒビター
JP2009508811A (ja) * 2005-08-04 2009-03-05 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターとしてのオキサゾロピリジン誘導体
US8268862B2 (en) 2007-06-20 2012-09-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1284260A4 (en) 2004-03-31
AU2001258784A1 (en) 2001-12-03
CA2410338A1 (en) 2001-11-29
EP1284260A1 (en) 2003-02-19
US6911468B2 (en) 2005-06-28
US20030144338A1 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001090067A1 (en) Tyrosine phosphatase inhibitors
TWI836124B (zh) 拮抗ｌｐａ１受體之脲化合物
KR100518142B1 (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
JP5301469B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体
AU2019263176B2 (en) Compounds for modulating DDAH and ADMA levels, as well as methods of using thereof to treat disease
AU2016333963B2 (en) PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CZ274996A3 (en) Heterocyclic aromatic oxazole compounds, their oxime, ketone, ketonemethylene, ester and amide compounds, pharmaceutical preparations, cyclooxygenase inhibitors and antiphlogistic agents in which said oxazole compounds are comprised
WO2004022551A1 (ja) フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
JP7632523B2 (ja) ベンゼン誘導体
WO2002076959A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
CN101160285A (zh) 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
WO2007085136A1 (en) 1,3-benzodioxolecyclopentene derivates, preparation process and medical uses thereof
WO1990005132A1 (fr) Derives d&#39;allylamine substitues, procede de preparation et utilisation
CN101304983A (zh) 作为ppar调节剂的化合物和组合物
JP2003277379A (ja) 含窒素複素環化合物、その製造法および用途
JP7384179B2 (ja) ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物
JP2002121186A (ja) チロシンホスファターゼ阻害剤
FR3067028B1 (fr) Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
TW202502319A (zh) 含有三環性化合物之腎疾病預防及/或治療劑
TW202440095A (zh) 三環性化合物
WO1997017321A1 (fr) Derives cycliques d&#39;acide amique
KR20120109667A (ko) 열쇼크 단백질의 활성을 저해하는 신규 화합물
HK40048484B (en) Benzene derivative
HK1116764A (en) N- (n-sulfonylaminomethyl) cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10276674

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2410338

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001932153

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001932153

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP