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WO2001070649A1 - Verfahren zur reduktion organischer verbindungen mittels hydriden und/oder deren derivaten in einem mikroreaktor - Google Patents

Verfahren zur reduktion organischer verbindungen mittels hydriden und/oder deren derivaten in einem mikroreaktor Download PDF

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Publication number
WO2001070649A1
WO2001070649A1 PCT/EP2001/002302 EP0102302W WO0170649A1 WO 2001070649 A1 WO2001070649 A1 WO 2001070649A1 EP 0102302 W EP0102302 W EP 0102302W WO 0170649 A1 WO0170649 A1 WO 0170649A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
derivative
microreactor
hydride
boranate
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/002302
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to JP2001568863A priority Critical patent/JP2003528061A/ja
Priority to EP01919358A priority patent/EP1265828A1/de
Priority to US10/239,393 priority patent/US7179925B2/en
Priority to AU2001246488A priority patent/AU2001246488A1/en
Publication of WO2001070649A1 publication Critical patent/WO2001070649A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B31/00—Reduction in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/02—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a / experienced in the reduction of aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds by means of hydrides and / or their derivatives.
  • the object of the present invention is therefore to provide a process for reducing aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds by means of hydrides and / or their derivatives, which avoids the disadvantages mentioned above.
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for humans and the environment and with good yields, the reaction conditions should be very easy to control and those for It should be possible to implement the protective gas conditions necessary for the reaction without great technical outlay.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for reducing aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds by means of hydrides and / or their derivatives, in which at least one organic compound in liquid or dissolved form with at least one hydride and / or its derivative in liquid or dissolved form is mixed in at least one microreactor, reacts during a residence time and the reduced organic compound is optionally isolated from the reaction mixture.
  • an aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compound or a mixture of at least two of these compounds is reduced by the claimed process.
  • an aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compound is used in the process according to the invention.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
  • the volume of the reactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is a static micromixer as described in the patent application with the international publication number WO 96/301 13, which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions.
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m.
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through them at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min.
  • the microreactor can preferably be tempered.
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one retention zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controlled capillary.
  • the liquids and / or solutions are passed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor in order to extend their residence time.
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the dwell time to these various parameters and thus to achieve an optimal course of the reaction.
  • the residence time of the reaction solution in the system used can be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used.
  • the reaction mixture is likewise preferably passed through two or more microreactors connected in series. This ensures that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components used in the reduction reaction are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired reduced organic compound (s) is achieved.
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput.
  • the number and the arrangement of the channels in one or more microreactor (s) are varied in such a way that the residence time is increased, so that here, too, an optimal yield of the desired product is reduced at an increased flow rate organic compound (s) is achieved.
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor if appropriate in the microreactor and the residence zone, is preferably ⁇ 15 hours, particularly preferably ⁇ 3 hours, very particularly preferably ⁇ 1 hour.
  • the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the microreactor, optionally the residence zone, and other constituents, such as e.g. Connections and seals, materials used and limited by the physical properties of the solutions and / or liquids used.
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., particularly preferably from -78 to +150 ° C. and very particularly preferably from 0 to +40 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the reduction reaction in the process according to the invention can be followed and optionally regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by gas chromatography and / or by high pressure liquid chromatography, and, if appropriate, regulated.
  • the control of the reaction is included the method according to the invention significantly improved compared to known methods.
  • the reduced organic compounds are optionally isolated.
  • the reduced product (s) is (are) after working up the reaction mixture, e.g. isolated from the reaction mixture by acidification with hydrochloric acid, optionally neutralization and subsequent extraction with a suitable solvent. Extraction is particularly preferably carried out with an organic solvent.
  • Aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds which can be used in the process according to the invention are all aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds known to the person skilled in the art as substrates for reductions by means of hydrides and / or their derivatives.
  • Preferred aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds are aliphatic, aromatic or heterocyclic carbonyl compounds, such as aldehydes and ketones, carboxylic acids, carboxylic acid halides, carboxylic acid esters, corresponding thio- or selenium analogues of the abovementioned compounds, nitriles, halides or azides.
  • aliphatic carbonyl compounds carboxylic acids, carboxylic acid halides, carboxylic acid esters, corresponding thio- or selenium analogues of the above-mentioned compounds, nitriles, halides or azides, all aliphatic compounds of the above-mentioned substance classes known to the person skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for reductions by means of hydrides and / or their derivatives are suitable.
  • There are also straight-chain, branched, saturated and unsaturated Connections includes.
  • Aromatic carbonyl compounds carboxylic acids, carboxylic acid halides, carboxylic acid esters, corresponding thio- or selenium analogues of the abovementioned compounds, nitriles, halides or azides, all aromatic compounds of the substance classes listed above which are known to the person skilled in the art can be used, which can be used as a substrate for reductions by means of hydrides and / or their derivatives are suitable.
  • compounds and / or derivatives are therefore also included which have a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • heterocyclic carbonyl compounds carboxylic acids, carboxylic acid halides, carboxylic acid esters, corresponding thio- or selenium analogues of the above-mentioned compounds, nitriles, halides or azides, all heterocyclic compounds of the above-mentioned substance classes known to the person skilled in the art can be used, which are suitable as substrates for reductions by means of hydrides and / or their derivatives are suitable and contain at least one heteroatom.
  • Heterocyclic compounds within the meaning of the invention also include heterocyclic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heterocyclic backbone or a corresponding partial structure, e.g. in the form of substituents.
  • the term "heterocyclic" also includes saturated, unsaturated and heteroaromatic compounds. Heterocyclic backbones or partial structures particularly preferably comprise at least one oxygen, nitrogen or sulfur atom.
  • reducing agents known to those skilled in the art for reducing aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds suitable hydrides and / or their derivatives are used. At least one compound selected from boron, aluminum, tin, silicon hydrides, their derivatives or a mixture of these reducing agents is preferably used as the hydride or its derivative. Only one hydride or derivative is preferably used as the reducing agent in the process according to the invention.
  • a derivative of a hydride in the sense of the invention is a structurally analogous compound in which at least one hydrogen atom has been replaced by a radical other than hydrogen, but at least one hydrogen atom is still present.
  • borohydride or its derivative is preferably lithium borohydride, sodium borohydride, potassium, Rubidiumboranat, Cäsiumboranat borohydride, zinc borohydride, Calciumboranat, Kupferboranat, tetra-alkylammoniumboranat, tri-or tri-alkylphosphoniumboranat arylphosphoniumboranat, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, acyloxy -, Cyano- or heteroaryl derivatives of boranates or a mixture of the above-mentioned compounds.
  • borohydride or its derivative is a borane, in particular diborane, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, acyloxy or heteroaryl derivatives of boranes, complexes of boranes or the above derivatives with amines, phosphines, ethers or sulfides as ligands, the ligands each being the same or different or using a mixture of the above-mentioned compounds.
  • Aluminum hydride or its derivative are preferably aluminum hydrogen (AIH 3 ), complex aluminum hydrides, in particular lithium alanate, sodium alanate, potassium alanate, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy or acyloxy derivatives of hydrogen aluminum or alanates, for example Na bis (2 - Methoxyethoxy) aluminum hydride or di-isobutylaluminium hydride used. Also preferred are complexes of hydrogen aluminum, alanates or the above derivatives with amines, phosphines, ethers or Sulfides as ligands, where the ligands can each be the same or different, or a mixture of the compounds mentioned above.
  • AIH 3 aluminum hydrogen
  • complex aluminum hydrides in particular lithium alanate, sodium alanate, potassium alanate, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy or acyloxy derivatives of hydrogen aluminum or alanates, for example Na bis (2 -
  • Preferred silicon hydrides or their derivatives include silanes, in particular monosilane, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, acyloxy, cyano or heteroaryl derivatives of the stianes or a mixture of the compounds mentioned above.
  • Examples of preferred tin hydrides or their derivatives include stannanes, in particular monostannan, or alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, acyloxy, cyano or heteroaryl derivatives of the stannanes or a mixture of the compounds mentioned above.
  • Alkenes and alkynes can be inserted into the B -H bonds of boranes.
  • the hydrolysis or peroxohydrolysis of the organylboranes formed in these hydroboration leads to hydrocarbons or alcohols. It must therefore be taken into account that these hydroboronations can also occur in the case of unsaturated compounds which are to be reduced according to the invention if boranes and / or derivatives of the boranes are used as reducing agents.
  • the molar ratio of organic compound to hydride and / or its derivative in the process according to the invention depends on the reactivity of the organic compounds, hydrides and / or derivatives used.
  • the hydride and / or its derivative is preferably used in an excess> 1, or equimolar, with respect to the organic compound.
  • the selectivity of the reaction itself depends not only on the concentration of the reagents used but also on a number of other parameters, such as the temperature, the type of reducing agent used or the residence time. It is possible for the person skilled in the art to adapt the various parameters to the respective reduction reaction in such a way that the desired reduced product (s) is (are) obtained.
  • Aromatic solvents are preferred as solvents, particularly preferably toluene, xylenes, ligroin or phenyl ether, straight-chain, branched or cyclic paraffins, particularly preferably pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane or straight-chain, branched or cyclic ethers, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or mixtures of these solvents.
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced and thus leads to increased safety when handling hazardous substances.
  • the reduction of aliphatic, aromatic or heterocyclic organic compounds by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, such as reaction time and reaction temperature, than is possible in the conventional processes.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the reduction reaction can be regulated very quickly and precisely in the process according to the invention. Shielding gas conditions are very easy to implement and maintained. The reduced organic products can thus be obtained in very good and reproducible yields.
  • DIBAL-H diisobutyl aluminum hydride
  • the static micromixer was connected via an outlet and an Omnifit medium pressure HPLC connection component (Omnifit, Great Britain) to a Teflon capillary with an inner diameter of 0.49 mm and a length of 1.0 m.
  • the reaction was carried out at room temperature.
  • the experimental set-up was calibrated for the dependence of the residence time on the pump flow rate before the reaction was carried out.
  • the dwell time was set to 30, 15, 7.5 or 3.75 minutes.
  • the reactions were followed using a Hewlett-Packard GC-MS or a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument.
  • the resulting reaction mixture was acidified with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic extract was then dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Mikroreaktor stattfindet.

Description

VERFAHREN ZUR REDUKTION ORGANISCHER VERBINDUNGEN MITTELS HYDRIDEN UND/ODER DEREN DERIVATEN IN EINEM MIKROREAKTOR
Die vorliegende Erfindung betrifft ein /erfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten.
Die Reduktion geeigneter aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Reduktionen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen können in vielen Fällen die Reaktionsbedingungen nur mit beträchtlichem Aufwand gut kontrolliert werden. Ferner ist bei solchen Reduktionen im technischen Maßstab die Verwirklichung und Aufrechterhaltung von Schutzgasbedingungen oft sehr aufwendig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umwelt sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein, die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein und die zur Durchführung der Reaktion notwendigen Schutzgasbedingungen sollen ohne großen technischen Aufwand realisiert werden können.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfϊndungsgemäße Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten, bei dem wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Hydrid und/oder dessen Derivat in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die reduzierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beansprucht.
Erfindungsgemäß wird eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische organische Verbindung oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren reduziert. Vorzugsweise wird nur eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische organische Verbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Reaktors < 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/301 13 beschrieben ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt.
Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Lösungen vorliegende, chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der strömenden Flüssigkeiten und/oder Lösungen miteinander vermischt werden.
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt von 30 bis 400 μm auf.
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen.
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemäß vorzugsweise temperierbar.
Erfindungsgemäß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden. In diese Verweilstrecke bzw. Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Lösungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit geführt.
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslösung zur Analyse bzw. Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s). Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hängt von verschiedenen Parametern ab, wie z.B. der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte. Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese verschiedenen Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen.
Die Verweilzeit der Reaktionslösung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Lösungen eingestellt werden.
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren geführt. Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Reduktionsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute der gewünschten reduzierten organischen Verbindung(en) erreicht wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhöhen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mikroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an der (den) gewünschten reduzierten organischen Verbindung(en) erreicht wird. Vorzugsweise beträgt die Verweilzeit der Reaktionslösung im Mikroreaktor, gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, besonders bevorzugt < 3 Stunden, ganz besonders bevorzugt < 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen, eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, besonders bevorzugt von -78 bis +150 °C und ganz besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten ist es erforderlich, daß die Reduktionsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel aufweist, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Reduktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt gaschromatographisch und/oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert.
Nach der Reaktion werden die reduzierten organischen Verbindungen gegebenenfalls isoliert. Vorzugsweise wird (werden) das (die) reduzierte(n) Produkt(e) nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung, z.B. durch Ansäuern mit Salzsäure, gegebenenfalls Neutralisation und anschließender Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Besonders bevorzugt wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Als aliphatische, aromatische oder heterocyclische organische Verbindungen können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle dem Fachmann als Substrate von Reduktionen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten bekannten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen organischen Verbindungen eingesetzt werden.
Bevorzugte aliphatische, aromatische oder heterocyclische organische Verbindungen sind aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonylverbindungen, wie Aldehyde und Ketone, Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, entsprechende Thio- oder Selenanaloga der vorstehend genannten Verbindungen, Nitrile, Halogenide oder Azide.
Als aliphatische Carbonylverbindungen, Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, entsprechende Thio- oder Selenanaloga der vorstehend genannten Verbindungen, Nitrile, Halogenide oder Azide können alle dem Fachmann bekannten aliphatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Reduktionen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten eignen. Dabei sind auch geradkettige, verzweigte, gesättigte und ungesättigte Verbindungen umfaßt.
Als aromatische Carbonylverbindungen, Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, entsprechende Thio- oder Selenanaloga der vorstehend genannten Verbindungen, Nitrile, Halogenide oder Azide können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Reduktionen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten eignen. Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate auch umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen.
Als heterocyclische Carbonylverbindungen, Carbonsäuren, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureester, entsprechende Thio- oder Selenanaloga der vorstehend genannten Verbindungen, Nitrile, Halogenide oder Azide können alle dem Fachmann bekannten heterocyclischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Reduktionen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten eignen und die wenigstens ein Heteroatom enthalten. Heterocyclische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen auch heterocyclische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heterocyclisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Dabei umfaßt die Bezeichnung "heterocyclisch" auch gesättigte, ungesättigte und heteroaromatische Verbindungen. Heterocyclische Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen besonders bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom.
Als Reduktionsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Reduktionen von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen organischen Verbindungen geeigneten Hydride und/oder deren Derivate eingesetzt werden. Vorzugsweise wird als Hydrid oder dessen Derivat wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Bor-, Aluminium-, Zinn-, Siliziumhydriden, deren Derivaten oder ein Gemisch dieser Reduktionsmittel verwendet. Bevorzugt wird jeweils nur ein Hydrid oder Derivat als Reduktionsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Derivat eines Hydrids im Sinne der Erfindung ist eine strukturanaioge Verbindung, in der wenigstens ein Wasserstoffatom durch einen von Wasserstoff verschiedenen Rest ersetzt wurde, aber wenigstens ein Wasserstoffatom noch vorhanden ist.
Als Borhydrid oder dessen Derivat wird bevorzugt Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Rubidiumboranat, Cäsiumboranat, Zinkboranat, Calciumboranat, Kupferboranat, Tetra-alkylammoniumboranat, Tri-alkylphosphoniumboranat oder Tri-arylphosphoniumboranat, bzw. Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivate der Boranate oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet. Ebenfalls bevorzugt wird als Borhydrid oder dessen Derivat ein Boran, insbesondere Diboran, bzw. Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Heteroarylderivate der Borane, Komplexe der Borane oder der vorstehenden Derivate mit Aminen, Phosphinen, Ethern oder Sulfiden als Liganden, wobei die Liganden jeweils gleich oder verschieden sein können oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet. Als Aluminiumhydrid oder dessen Derivat werden bevorzugt Aluminiumwasserstoff (AIH3), komplexe Aluminiumhydride, insbesondere Lithiumalanat, Natriumalanat, Kaliumalanat, bzw. Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxyderivate des Aluminiumwasserstoffs oder der Alanate, z.B. Na-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid eingesetzt. Ebenfalls bevorzugt werden Komplexe des Aluminiumwasserstoffs, der Alanate oder der vorstehenden Derivate mit Aminen, Phosphinen, Ethern oder Sulfiden als Liganden, wobei die Liganden jeweils gleich oder verschieden sein können, oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet. Bevorzugte Siliziumhydride oder deren Derivate umfassen Silane, insbesondere Monosilan, bzw. Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivate der Stiane oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen. Beispiele von bevorzugten Zinnhydriden oder deren Derivaten umfassen Stannane, insbesondere Monostannan, bzw. Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivate der Stannane oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen.
Alkene und Alkine können sich in die B-H-Bindungen von Boranen einschieben. Die Hydrolyse bzw. Peroxohydrolyse der bei diesen Hydroborierungen gebildeten Organylborane führt zu Kohlenwasserstoffen bzw. Alkoholen. Es muß somit gegebenenfalls berücksichtigt werden, daß diese Hydroborierungen im Falle von ungesättigten Verbindungen, die erfindungsgemäß reduziert werden sollen, ebenfalls auftreten können, wenn Borane und/oder Derivate der Borane als Reduktionsmittel eingesetzt werden.
Als Substitutenten der Hydrid-Derivate können alle dem Fachmann bekannten Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Heteroarylsubstituenten verwendet werden, die in Reduktionen von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Verbindungen eingesetzt werden können.
Das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu eingesetztem Hydrid und/oder dessen Derivat hängt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Verbindungen, Hydride und/oder Derivate ab.
Vorzugsweise wird das Hydrid und/oder dessen Derivat in einem Überschuß > 1 , oder äquimolar in Bezug auf die organische Verbindung eingesetzt. Die Selektivität der Reaktion selbst hängt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter, wie z.B. der Temperatur, der Art des verwendeten Reduktionsmittels oder der Verweilzeit, ab. Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Reduktionsreaktion so abzustimmen, daß das (die) gewünschte(n) reduzierte(n) Produkt(e) erhalten wird (werden).
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Verbindungen und Reduktionsmittel entweder selbst flüssig sind oder in gelöster Form vorliegen. Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flüssiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt aromatische Lösungsmittel, besonders bevorzugt Toluol, Xylole, Ligroin oder Phenylether, geradkettige, verzweigte oder cyclische Paraffine, besonders bevorzugt Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan oder geradkettige, verzweigte oder cyclische Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert und führt somit zu einer erhöhten Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen. Die Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungen, wie z.B. Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden. Der Reaktionsverlauf der Reduktion ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar. Schutzgasbedingungen lassen sich sehr leicht verwirklichen und aufrechterhalten. Die reduzierten organischen Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten.
Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der reduzierten organischen Verbindungen herzustellen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel
Reduktion von 3-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-acrylsäuremethylester zu 3-(3- Methyl-3H-imidazol-4-yl)-prop-2-en-1-ol
Die Reduktion von 3-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-acrylsäuremethylester mit Di- isobutyl-aluminiumhydrid (DIBAL-H) erfolgte in einem statischen Mikromischer (Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr.-Ing. Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugröße von 0,8 mm x 0,8 mm x 0,6 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies. Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa.
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit Mitteldruck-HPLC-Verbindungskomponente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 1 ,0 m verbunden. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.
n Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einer Lösung aus 0,34 g (2 mmol) 3-(3-Methyl-3H-imidazol-4-yl)-acrylsäuremethylester und 10 ml Toluol und eine weitere 2 ml Spritze mit einer 20 %-igen Lösung von Di- isobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Hexan (entspricht vom Gehalt einer 1 molaren Lösung) befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnung wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Verweilzeit wurde auf 30, 15, 7,5 oder 3,75 Minuten eingestellt. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Hewlett-Packard GC-MS- oder eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCI angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde das organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Reduktion aliphatischer, aromatischer oder heterocyciischer organischer Verbindungen mittels Hydriden und/oder deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Hydrid und/oder dessen Derivat in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und die reduzierte organische Verbindung gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare, vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt 30 bis 400 μm aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/min bis 100 ml/min, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt < 1 Stunde beträgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf chromatographisch, vorzugsweise gaschromatographisch verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische, aromatische oder heterocyclische organische Verbindung ein(e) aliphatische(s), aromatische(s) oder heterocyclische(s) Carbonylverbindung, Carbonsäure, Carbonsäurehalogenid, Carbonsäureester, ein entsprechendes Thio- oder Selenanalogon der vorstehend genannten Verbindungen, Nitril, Halogenid oder Azid bedeutet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrid oder dessen Derivat wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Bor-, Aluminium-, Zinn-, Siliziumhydriden, deren Derivaten oder ein Gemisch dieser Reduktionsmittel verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Borhydrid oder dessen Derivat Lithiumboranat, Nat umboranat, Kaliumboranat, Rubidiumboranat, Cäsiumboranat, Zinkboranat, Calciumboranat, Kupferboranat, Tetra-alkyiammoniumboranat, Tri- alkylphosphoniumboranat oder Tri-arylphosphoniumboranat, bzw. ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivat der Boranate oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Borhydrid oder dessen Derivat ein Boran, bevorzugt Diboran, bzw. ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Heteroarylderivat der Borane, ein Komplex der Borane oder der vorstehenden Derivate mit Aminen, Phosphinen, Ethern oder Sulfiden als Liganden, wobei die Liganden jeweils gleich oder verschieden sein können, oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Aluminiumhydrid Aluminiumwasserstoff (AIH3) verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Aluminiumhydrid oder dessen Derivat ein komplexes Aluminiumhydrid, bevorzugt Lithiumalanat, Natriumalanat, Kaliumalanat, bzw. ein Alkyl-, Aryl- , Alkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxyderivat der Alanate, ein Komplex der Alanate oder der vorstehenden Derivate mit Aminen, Phosphinen, Ethern oder Sulfiden als Liganden, wobei die Liganden jeweils gleich oder verschieden sein können, oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Aluminiumhydrid-Derivat Di-isobutylaluminiumhydrid verwendet wird.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Aluminiumhydrid Na-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid verwendet wird.
20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Siliziumhydrid oder dessen Derivat ein Silan, insbesondere Monosilan, bzw. ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivat der Silane oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet wird.
21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Zinnhydrid oder dessen Derivat ein Stannan, insbesondere Monostannan, ein Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano- oder Heteroarylderivat der Stannane oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen verwendet wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrid und/oder dessen Derivat in einem Überschuß > 1 oder äquimolar in Bezug auf die organische Verbindung eingesetzt wird.
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