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WO2001055118A1 - Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient - Google Patents

Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient Download PDF

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WO2001055118A1
WO2001055118A1 PCT/JP2001/000473 JP0100473W WO0155118A1 WO 2001055118 A1 WO2001055118 A1 WO 2001055118A1 JP 0100473 W JP0100473 W JP 0100473W WO 0155118 A1 WO0155118 A1 WO 0155118A1
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WO
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tetrahydro
oxo
hexyl
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PCT/JP2001/000473
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English (en)
French (fr)
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Kazuyuki Ohmoto
Iori Itagaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a benzene-fused heterocyclic derivative and an agent containing the derivative as an active ingredient.
  • Cysteine protease is a generic term for a group of enzymes that have a cysteine residue in the active center and catalyze protein degradation centered on this residue. It is known that there are extremely many types of animal cells, such as the cathepsin family, calpain, and caspase-1. Cysteine proteases are widely found in various cells and play a fundamental and indispensable role in the maintenance of living organisms, such as the conversion (processing) of precursor proteins to active forms and the degradation of unnecessary proteins. To date, research has been actively conducted on its physiological effects, but as the research progresses and the characteristics of the enzymes become clear, cysteine proteases have come to be regarded as a cause of various diseases. .
  • cysteine protease inhibitors ⁇ -64 have been shown to suppress apoptosis induced by T cell receptor stimulation [J. Exp. Med., 128, 1693] (1993)].
  • the involvement of cysteine protease in the progress of the immune response is considered to be very large.
  • caspase-1 or a similar cysteine protease plays an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis. Therefore, it is expected to be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases associated with apoptosis, such as infectious diseases, reduction or enhancement of immune function and brain function, tumors, and the like.
  • Diseases involved in apoptosis include acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related diseases (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, HIV such as arthropathy, uveitis, etc.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • ARC AIDS-related diseases
  • adult T-cell leukemia hairy cell leukemia
  • myelopathy myelopathy
  • respiratory disorders HIV such as arthropathy, uveitis, etc.
  • HTLV-1 related diseases virus related diseases such as hepatitis C, cancer, collagen diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Siedalen syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic Thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, insulin-dependent (type I) diabetes and other self-immune diseases, myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, idiopathic Various diseases associated with thrombocytopenia, such as thrombocytopenia and generalized intravascular coagulation (DIC), and liver diseases such as C-type, A-type, B-type, and F-type and drug-induced hepatitis and cirrhosis Disease, Alzheimer's disease, Dementia such as Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injury Harm, neurodegenerative disease, adult respiratory distress syndrome, infectious disease,
  • caspase-11 has been implicated in various diseases caused by inflammatory or immune abnormalities through the production of interleukin-1 / 3 (IL-1) 3).
  • IL-1 / 3 interleukin-1 / 3
  • Many diseases have been implicated, including inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis, insulin-dependent (type I) diabetes, autoimmune thyroid disease, infectious disease, organ transplant rejection, and transplantation.
  • caspase-1 suppressed the pathology in a liver injury model induced by lipopolysaccharide and D-galactosamine, and it was reported that caspase-1 was associated with sepsis after ischemia-reperfusion or severe hepatitis. Inhibitors are expected to be effective [see Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 1308 (1999)].
  • cystine protease should be applied to rheumatoid arthritis.
  • the involvement of IL-1) 3 in this disease has been demonstrated [see Arthritis Rheum., 33, 1092 (1996)], and autoantibodies against calpastin (an in vivo calpain inhibitor) in the serum of patients. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)], and it is thought that an increase in calpain activity leads to pathogenesis.
  • cysteine protease causes pathological conditions by decomposing various proteins constituting the living body.
  • cystine protease The involvement of cystine protease has also become apparent in systemic organ and tissue abnormalities due to shock.
  • Septic shock IL-1 / 3 is involved in systemic inflammatory response syndrome
  • a calpain inhibitor has been shown to inhibit circulatory system activity by inhibiting the activation of euklia factor KB. The results have been reported to suppress abnormalities of the liver, liver and glands, and acidosis [see Br. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)].
  • caspase-1 inhibitors suppressed apoptosis of vascular endothelial cells, which is seen in the early stage of purpura (thrombocytopenia) and is considered important for the subsequent progression of the disease [Am. J. Hematol , 52, 279 (1998)], cysteine protease inhibitors are expected to be effective against purpura and hemolytic uremic syndrome.
  • cysteine protease and its inhibitors are also being studied in the fields of cancer and cancer metastasis.
  • cysteine protease inhibitors also act to suppress metastasis of various malignant tumors.
  • IL-1 has been implicated in the progression of AIDS, and inhibition of cysteine protease may lead to effective treatment for the underlying pathology of AIDS and its complications.
  • cysteine protease activity in the body Some parasites have cysteine protease activity in the body. Cysteine protease in the phagosome of Malaria parasite is an essential enzyme for replenishing the body with nutrients, and its inhibitor has been used to suppress the growth of protozoa (Blood, 83. , 4448 (1996)], the application of cysteine protease inhibitors to malaria disease is also conceivable.
  • amyloid in the brain In Alzheimer's disease, the deposition of a non-physiological protein called amyloid in the brain is thought to be closely related to abnormalities in neurological function.Cystin protease degrades amyloid by decomposing amyloid precursor protein. It has the activity to generate. Clinically, it has been shown that the enzyme having amyloid protein processing activity in the brain of Alzheimer-type dementia patients was cathepsin B [Biochem. Biophys. Res.Commun., 1ZZ, 377 (1991). Along with cathepsin B protein in brain lesions [see Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol, 422, 185 (1993)] and cathepsin S protein [Am. J.
  • cathepsin B is activated in the process of bile acids damaging hepatocytes [see J. Clin. Invest., 1 ⁇ 2, 137 (1999)]. Is expected to be an effect of cysteine protease inhibitors.
  • cathepsin S has been shown to be the enzyme responsible for elastin degradation by alveolar macrophages [see J. Biol. Chem.,, 11530 (1994)], and cysteine proteinase It may be the cause of emphysema.
  • pulmonary injury see J. Clin.
  • IL-1 1] 3 has been implicated in bone resorption and cartilage degradation, and caspase-1 inhibitors and IL-1 / 3 receptor antagonists suppress bone resorption and the pathology of arthritis. Therefore, effects on arthritis [see Cytokine, S, 377 (1996)] and osteoporosis [see J. Clin. Invest., 23, 1959 (1994)] are expected.
  • the involvement of IL-1] 3 in osteoarthritis has also been reported [see life Sci., 41, 1187 (1987)].
  • Cysteine proteases are involved in the production of various hormones. Thyroid-stimulating hormone stimulation of the thyroid epithelial cell line resulted in an increase in cathepsin S messenger RNA [see J. Biol. Chem., 262, 26038 (1992)], indicating that cysteine proteases were used for hyperthyroidism. Inhibitors may be effective It is.
  • cysteine protease inhibitory activity include inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.), Diseases due to apoptosis (graft-versus-host disease, rejection due to organ transplantation, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, Arthropathy, ⁇ IV or HTLV-1 related diseases (such as uveitis), virus-related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), ulcerative colitis, and : n- Spotify syndrome, primary liver cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis,
  • Viral and drug-induced liver disease of hepatitis and cirrhosis dementia such as Alzheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injury, neurodegenerative disease, adult respiratory distress syndrome, infection, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, bronchi Asthma, arteriosclerosis, congenital malformations of various tumors, nephritis, senile cataract, chronic fatigue syndrome, muscular dystrophy, peripheral nerve injury, etc., diseases due to abnormal immune responses (graft-versus-host disease, rejection due to organ transplantation) , Allergic diseases (bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hay fever, house dust disease, irritable pneumonia, food allergy, etc.), psoriasis, rheumatoid arthritis Etc.), autoimmune diseases (insulin-dependent (type I) diabetes, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, etc.), diseases
  • P1 site for calpain I and II (norvaline, fenilalanine, etc.), ⁇ 1 site for calpain I (arginine, lysine, tyrosine, valine, etc.), P1 site for papain (homophenilalanine, arginine, etc.) ⁇ 1 site (homophenylalanine, phenylalanine, tyrosine, etc.),
  • ⁇ 1 site for cathepsin S parin, norleucine, fenilalanine, etc.
  • P1 site for cathepsin L homoophenylalanine, lysine, etc.
  • P1 site for cathepsin K arginine, homophenylalanine, leucine, etc.
  • the P1 site for caspase (aspartic acid) and the like are described.
  • JP-A-6-192199 describes the general formula (A)
  • R 1A is a hydrogen atom, R 10A —CO—, R 10A —OC ⁇ _, R 10A -30 2 _ or 1 ( ⁇ ⁇ 11 (:
  • R 9A is optionally have a substituent C 6 ⁇ C 14 or a (CH 2), m A- X A (wherein, X A is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C1-C5 alkylthio group, a C2-C6 alkoxycarbonylamino group, a heterocyclic residue which may have a substituent An amino group, a C1-C5 monoalkylamino group, a C2-(: 10 dialkylamino group, a C2-C6 acylamino group, a halogen atom, a C1-C5 alkoxy group, a substituent represent a optionally also good C 6 ⁇ C 14 Ariru group or an optionally substituted C 6 ⁇ C 14 Ariruokishi group, m a represents 0 or an integer of 1 to 15.) the Represent,
  • R 9A when representing the AA guard O-, R 9A is hydrogen or -! (CH 2) A - (in groups, 1 A is an integer of 1 to 15.) X A represents,
  • R 9A may have a substituent C6 ⁇ 14, - (CH 2)
  • m A - represents X A
  • R 9A and R 11A May together form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the ketone derivative represented by) was found to be useful as a thiol protease inhibitor. (The explanation of the base is extracted as necessary.)
  • JP-A-7-70058 describes a compound represented by the general formula (B):
  • R 1B is a hydrogen atom
  • each R 2B and R 3B independently a hydrogen atom Be substituted represents an al
  • n B represents 0 or 1
  • m B represents an integer of 1-5. It has been disclosed that the aminoketone derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits strong inhibitory activity against thiol protease. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having cysteine protease inhibitory activity, and as a result, have found that a benzene-fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the benzene-fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a compound which is not known as a cysteine protease inhibitor at all.
  • the present invention is a.
  • CycA is a monocyclic, bicyclic or tricyclic C 3-15 carbocyclic ring, or monocyclic, bicyclic or tricyclic 1-4 nitrogen, 1-2 oxygen atoms, Z Or a 3- to 15-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom,
  • R 17 , R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • (iv) represents a C 1-8 alkyl group substituted by 1 to 5 groups selected from the following (1) to (8):
  • R 1 and R 2 are taken together to form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 2 ° group, and the alkylene is NR 21 R 22 or a single OR 23 group).
  • R 20 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —COO— (C 1-4 alkyl) group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 26 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 25 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, — NR 21 R 22 group (wherein all symbols have the same meanings as described above), and one OR 23 group (in the group, R 23 is as defined above) the same Indicates meaning. ) Or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • R 3 together with R 1 is a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 2Q — group, and the alkylene is —NR 21 R 22 group or one OR 23 group).
  • AA 2 is i) single bond
  • R 4 and R 5 are taken together to form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 4Q — group, and the alkylene is —NR 41 R 42 group or one OR 43 group).
  • R 4Q represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —COO— (Cl-4 alkyl) group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 41 , R 42 , R 43 , R 44 and R 46 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 45 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, — NR 41 R 42 group (in the group, all symbols have the same meanings as described above), —OR 43 group (in the group, R 43 is as defined above) Represents the same meaning.) Or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • R 6 is, together with R 4 , a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 4Q — group, and the alkylene is —NR 41 R 42 or —OR 43 may be substituted.)
  • R 48 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, or, when AA 1 is a single bond, together with R A C 2-6 alkylene group (where one of the carbon atoms in the group is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or an NR 47 — group, wherein the group R 47 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group) May be represented.) Cy c C represents a 3 to 17 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • CycD represents a C 3-14 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or a 34-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • AA 2 is connected with AA 1 ,
  • Cy cE represents a 4- to 18-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • Cyc F represents a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring
  • R 7 and R 8 are the same or different
  • (iv) represents a C-8 alkyl group substituted by 1 to 5 groups selected from the following (1) to (8):
  • One NR 66 S ⁇ 7 R 61 group; or R 7 and R 8 are taken together to form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 6Q — group, and the alkylene is —NR 61 R 62 or one OR 63 may be substituted.)
  • R 6G represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —COO— (Cl-4 alkyl) group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 61 , R 62 , R 63 , R 64 and R 66 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 65 is a C 1-4 alkyl group, phenyl group, _NR 61 R 62 group (in the group, all symbols have the same meanings as described above), one OR 63 group (in the group, R 63 is the same as described above) Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • R 9 is taken together with R 7 to form a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 6 °-group, wherein the alkylene is a NR 61 R 62 group or one OR 63 group.)
  • R 68 represents a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 69 and R 7 () are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-4 alkyl substituted with a phenyl group. Represents a kill group,
  • R 75 represents a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, phenyl group or 1-5 Hue alkenyl group, C 1 to 4 alkyl group substituted by Shiano group or a halogen atom.
  • the ring shown in (ii) and (iii) may be a C 5-8 carbon ring or 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom. May be condensed with a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing.), And Q represents 0 or an integer of 1 to 5,
  • Cy c A represents C 1 to 8 alkyl group substituted by a group, 7 2 and R 73 are either each the same or different connexion,
  • an NR 77 R 78 group (wherein R 77 and R 78 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1 -substituted phenyl group; -4, represents an alkyl group.
  • R 76 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, — NR 77 R 78 group (in the group, all symbols have the same meanings as described above), —OR 77 Wherein R 77 represents the same meaning as described above, or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 74 is (1) hydrogen atom
  • R 11 and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C ⁇ _ (C 1-4 alkyl) group, Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 13 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 15 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, —NR ”R 12 group (in the group, all symbols have the same meanings as described above), —OR 13 group (in the group, R 13 is as defined above) Represents the same meaning) or represents a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.)
  • a benzene fused heterocyclic derivative or a non-toxic salt thereof represented by
  • J 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 29 — group
  • R 29 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a Cy c A group or a C 1 A substituted by a Cy c A group.
  • R 29 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a Cy c A group or a C 1 A substituted by a Cy c A group.
  • J 2 represents a single bond or a C 1-2 alkylene group
  • _CH N— group or a C 1-2 alkylene group
  • J 3 represents a carbonyl group or a C 1-3 alkylene group
  • Y 3 is C L ⁇ 3 alkylene group, an oxygen atom or a NR 29 - (in group, R 29 are as defined above.)
  • Group represents,
  • R28 represents a hydrogen atom, a Cl-4 alkyl group, a CycA group or a C1-4 alkyl group substituted by a CycA group, or R 28 is taken together with R 1 to represent a C 2-4 alkylene group, the other symbols have the same meanings as described above, and each ring is substituted with 1 to 5 R 27 groups. Is also good. ).
  • Cyc C is from 1 to 2 nitrogen atoms, one oxygen atom and / or 3 to 17-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom (this heterocyclic ring is 1-5 R 27 groups May be substituted.).
  • J 4 , Y 4 and L 4 are the same or different and each represents a single bond or a C 1-3 alkylene group (however, J 4 , Y 4 and L 4 represent a single bond at the same time) It is not assumed.
  • J 5 represents a C 1-6 alkylene group
  • Y 5 is a single bond, a C 1-3 alkylene group or a NR 67 — group, wherein R 67 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 substituted by a phenyl group; Represents an alkyl group.
  • J 8 represents a C 1-5 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom);
  • Y 8 represents a single bond or a C 1-4 alkylene group
  • L 8 represents a —N— group or a —CH— group
  • each ring may be substituted with 1 to 5 R 27 groups. ).
  • CycD is a C3-14 mono- or bicyclic carbocycle or 3- to 14-membered heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom (the carbocyclic and heterocyclic are each optionally substituted with 1-5 R 27 groups.) represent.
  • J 6 and Y 6 are the same or different and each represents a single bond or a C 1-3 alkylene group (provided that J 6 and Y 6 do not simultaneously represent a single bond) .
  • J 7 is a C 1-6 alkylene group (where one of the carbon atoms in the group is an oxygen atom, a sulfur atom, or a —NR 67 — group, wherein R 67 has the same meaning as described above). Is also acceptable.)
  • J 9 represents a C 1-3 alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 07 — group (wherein, R 67 has the same meaning as described above);
  • each of the rings may be substituted with 1-5 amino R 2 7 groups. ).
  • AA 1 and AA 2 together represent a compound represented by the general formula (I)
  • CycE is a 4-18 membered heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 S (O) p— may be substituted with R 2 7 groups.) represent.
  • J 10 and Y 1Q are the same or different and each represents a single bond or a C 1-3 alkylene group
  • each ring may be substituted with 1 to 5 R 27 groups. ).
  • CycF represents a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms.
  • the C1-4 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl group means an ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group having 1-3 double bonds and isomers thereof.
  • a bier, propenyl, butenyl, hexenyl, hexenyl, octagenyl group and the like can be mentioned.
  • the C2-8 alkynyl group means an ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group having 1 to 3 triple bonds, and isomers thereof.
  • ethynyl, propynyl, butyryl, pentynyl, hexyl, heptynyl, octynyl and the like can be mentioned.
  • the term “C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group” means a phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group means a phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, phenyloctyl group and isomers thereof.
  • the C 1-2 alkylene group means a methylene, an ethylene group and isomers thereof.
  • the C 1-3 alkylene group means a methylene, ethylene, trimethylene group and isomers thereof.
  • a C 1-4 alkylene group refers to methylene, ethylene, tri It means methylene and tetramethylene groups and isomers thereof.
  • the C1-5 alkylene group means a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene group and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylene group means a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • a C2-4 alkylene group means an ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • the C2-6 alkylene group means an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkylene group means an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • one of the carbon atoms is an oxygen atom, a sulfur atom, and one NR 2 .
  • C 2-6 alkylene group which may be replaced by one group, — NR 4 ° — group or one NR 6 ° — group, includes ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and isomers thereof.
  • a group in which one carbon atom has been replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, a —NR 2Q —group , —NR 4Q —group or one NR 6 ° —group for example —CH 2 — ⁇ —CH 2 —, —CH 2 — CH 2 — O— CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — S— CH 2 —, one CH 2 — CH 2 — NH— CH 2 —, — CH 2 — CH 2 ———one CH 2 — CH 2 -,-CH 2 _CH 2 _S-CH 2 -CH 2- , 1 CH 2 1 CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -,-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 1 CH 2 -CH 2 — and the like.
  • one of the carbon atoms is an oxygen atom, a sulfur atom, an NR 2Q — group, — C 2-8 alkylene groups which may be replaced by NR 4 ° — or —NR 6Q — groups include ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, and isomers thereof.
  • One carbon atom of which is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 2 ° — group, —NR 4 ° — group or — NR 6Q — group such as — CH 2 — ⁇ — CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — ⁇ — CH 2 —, CH 2 — CH 2 — S— CH 2 —, _CH 2 _ CH 2 _NH—CH 2 —, _CH 2 — CH 2 —0_CH 2 — CH 2 —, one CH 2 - CH 2 _S - CH 2 - CH 2 -, - CH 2 - CH 2 - NH- CH 2 - CH 2 -, one CH 2 - CH 2 - N ( CH 3) -CH 2 - CH 2 - And the like.
  • the C2-3 alkenylene group means a vinylene and arylene group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy group and isomers thereof.
  • the C3-6 alkylene group means a trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • a halogen atom means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a monocyclic or bicyclic C5-10 carbocycle is a monocyclic or bicyclic C5-l0 carbocyclic aryl, or a partially or wholly saturated carbon ring aryl.
  • Means For example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, indene, naphthalene, azulene, parahydropentene, perhydroindene, perhydroindene Examples include naphthalene, perhydroazulene, and adamantyl ring.
  • the monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-I5 carbocyclic ring includes a monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-I5 carbocyclic aryl, or a part thereof. Or fully saturated ones.
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom is a monocyclic or bicyclic ring.
  • 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, or a part or all of them are saturated I do.
  • Examples of the monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing 1-4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom include, for example, pyrrole. , Imidazole, triazole, tetrazole, virazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiane (chopyran), chepin, oxazole, thixazole, isoxazole, , Isothiazole, oxaziazine, oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazinedipine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indoneol, isoind
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic 3- to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom A monocyclic, bicyclic or tricyclic 3- to 5-membered heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and one or one sulfur atom, or one of them Part or wholly saturated.
  • the aforementioned 3- to 5-membered heterocyclic aryl containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom of the above monocyclic, bicyclic or tricyclic ring Include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, zeazepine, furan, pyran, oxepin, oxazepine, thiophen, thiane (chopyran), chepin, oxazole.
  • C 5-8 carbocycle means a monocyclic 5-8 carbocycle aryl or a partially or wholly saturated one thereof.
  • a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom means 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom And / or monocyclic 5 to 8 heterocyclic aryl containing one sulfur atom or a part or all of them are saturated.
  • a 5- to 12-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom represented by
  • a 3- to 17-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom represented by Cyc C in the present specification is, for example, Is a ring represented by
  • pyrrolidine imidazolidine, pyrazolidine, piberidine, piperazine, perhydropyrimidine, parahydropyridazine, thiazolidine, indoline, isoindoline, tetrahydroquinoline, and tetrahydroisoquinoline are exemplified.
  • a 14-membered heterocycle is, for example,
  • a 4- to 18-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 S ( ⁇ ) p— represented by CycE in the present specification Is, for example,
  • the 5- to 8-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms represented by CycF in the present specification is, for example,
  • a C 1-8 alkyl group or a Cy c A group or: a C 1-8 alkyl group substituted by a group selected from It is.
  • Cy c A is a C 2 to 8 alkynyl group substituted by a group, Cy c A in the group may be substituted with 1-5 R 27a group, R 27a group, (1 ) Cl-8 alkyl group,
  • V (a) a halogen atom, (b) 12 NR “R groups, (c) —OR 13 groups, (d) C (E) nitro group, (f) trifluoromethyl group, (g) cyano group, (h) 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, j) one SR 14 group, (k) —COR 15 group, (1) —S0 2 R 15 group and (m) —C 1-8 substituted by 1-5 groups selected from OCF 3 group Al kill group (provided that at least one monocyclic or bicyclic carbon ring C5 ⁇ l 0, mono- or bicyclic heterocycle having 5 to 10 members, - S0 2 R 15 groups and single ⁇ _CF 3 groups And a group selected from). ).
  • Cy c A in the group is a monocyclic ring or a monocyclic ring which may be substituted by 1 to 5 R 27a groups Bicyclic C5-10 carbocyclic aryl or partially or fully saturated ring thereof, or monocyclic or bicyclic 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1 A 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing at least one sulfur atom or a partially or wholly saturated ring, or
  • the C yc A group in the group is a monocyclic or bicyclic C 5-10 carbon ring aryl or a partially or wholly saturated ring, or a monocyclic or bicyclic 1-2 nitrogen atom (s). And a 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom, or a partially or completely saturated ring.
  • R 16 is [I] (1) a C 1-4 alkyl group, (2) a C 2-4 alkenyl group, (3) a C 2-4 alkynyl group, (4) a Cy c A group, or (5) ) A C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group or a C 2-4 alkynyl group substituted by a Cy c A group, wherein the Cy c A in the group is substituted by 1 to 5 R 27a groups.
  • Cyc A includes cyclopentane, cyclohexane, benzene, naphthalene, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indole, isindole, Quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, benzothiophene, benzofuran, benzoxadiazol, tet Lahydroquinoline, tetrahydroquinazoline, and tetrahydroquinoxaline are particularly preferred rings.
  • All groups represented by R 1 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or an NH 2 group, a C 1-4 alkoxy group, a SH group, a SCH 3 group, a phenyl group, is a C. 1 to 8 Al kill group substituted Le or Indoru - hydroxyphenyl group, COOH group, C_ ⁇ _NH 2 group, Guanijino group, Imidazo.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-4 alkoxy group or a phenyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, but particularly preferred Is a hydrogen atom.
  • C 3 to 6 alkylene groups R 1 and R 2 represent connexion that together have preferred c
  • R 3 represents a preferred but particularly preferred is hydrogen atom or C 1 ⁇ 4 alkyl group.
  • R 3 and R 1 is connexion represent C 2 to 4 alkylene group with yet preferable.
  • all groups R represent a preferred, more preferably a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, phenyl group or an NH 2 group,, C L ⁇ 4 alkoxy group, SH group, SCH 3 group, phenyl group, hydroxyphenyl It is a C 1-8 alkyl group substituted with an enyl group, a COOH group, a CONH 2 group, a guanidino group, imidazole or indole.
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl substituted with a C 1-4 alkoxy group or a phenyl group.
  • all radicals R 5 represents a preferred, particularly preferred is hydrogen atom.
  • R 6 represents a preferred but particularly preferred is hydrogen atom or C 1 ⁇ 4 alkyl group.
  • All groups represented by R 48 are preferred, and more preferably, [I] a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a phenyl group or a C1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • All groups represented by R 7 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, (: 1 to 8 alkyl group, phenyl group, or NH 2 group, Cl to 4 alkoxy group, SH group, SCH 3 group, phenyl group A C 1-8 alkyl group substituted by hydroxyphenyl group, COOH group, C ⁇ NH 2 group, guanidino group, imidazole or indole.
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-4 alkoxy group or a phenyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 9 All groups represented by R 9 are preferred, and particularly preferred are a hydrogen atom or a C 1 '4 alkyl group.
  • R 9 and R 7 together such connection represent C 2 to 4 alkylene group has preferably.
  • R 1 ° All groups represented by R 1 ° are preferred, but more preferably C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, Cy A or COR 71 , NR 72 R 73 , hydroxyl, ⁇ R 74 Or a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group substituted by a Cy A group, particularly preferably a C 1-4 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group or a phenyl group, NR 72 R 73 groups, a C3-C6 cycloalkyl group, a C1-4 alkyl group or a C2-4 alkenyl group substituted by piperidine or pyrrolidine.
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl
  • Cy A or COR 71 preferably a C 1-6 alkyl group, a C 2-4 alkenyl group or a phenyl group
  • NR 72 R 73 groups a C3-C6 cycloalkyl group,
  • R 83 is preferably a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted by Cyc, cyano group, one OR 69 group or one COR 68 group, and more preferably C It is a C 1-4 alkyl group substituted by a 1-4 alkyl group or a Cy c group.
  • R 10 is preferably one OR 74 group, more preferably a hydroxy group, a C 1-4 alkoxy group, or a C 1-4 alkoxy group substituted by a phenyl group.
  • AA 1 and AA 2 simultaneously represent a single bond, and R, R 7 , R 8 , R 10 ,
  • Is a compound that does not contain a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group, or a phosphoric acid group, and R does not represent a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula ( IA)
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) (Wherein X represents a halogen atom or a leaving group such as a mesyl group or a tosyl group, and the other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula ( ⁇ )
  • reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is performed, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, In the presence of a base (eg, sodium hydride), an alkali (eg, potassium carbonate, sodium carbonate) or a fluoride salt (eg, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride) or It is carried out by reacting at a temperature of 20 to 40 in the absence.
  • a base eg, sodium hydride
  • an alkali eg, potassium carbonate, sodium carbonate
  • a fluoride salt eg, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride
  • RA- 1 represents an amino-protecting group, and the other symbols have the same meanings as described above). Can be.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group which can be selectively eliminated. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used. Deprotection of a protecting group for an amino group is well known, for example,
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali Earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), organic amine (triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, piperidine, etc.) or quaternary ammonium salt (tetrabutylammonium fluoride) ) Or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at 0 to 40 ° C.
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkali Earth metal hydroxide barium hydroxide
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.). Etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C. in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), under a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure, or in the presence of ammonium formate.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • R c , R 7C , R 8C , R 10C and Are R, R 7 , R 8 , R 1Q and Has the same meaning as However, at least one group has a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group, a phosphate group-containing force, or R represents a hydrogen atom.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilinole group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include those described above.
  • Examples of the thiol protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, a diphenylmethyl group, and an acetyl group.
  • Examples of the protecting group for the guanidino group and the amidino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • Examples of the phosphate-protecting group include a C1-2 alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, and a cyanoethyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, thiol group, guanidino group or amidino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • the deprotection reactions of carboxyl, hydroxyl, amino, thiol, guanidino or amidino groups are well known, for example,
  • the methods 1), 2) and 3) are performed according to the method described above.
  • the deprotection reaction of the silyl-containing group is carried out at 0 to 40 ° C using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). .
  • Removal of the phenyl group can be carried out in a hydrogen atmosphere, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, using a catalyst (eg, platinum oxide) and an organic acid (eg, acetic acid)
  • a catalyst eg, platinum oxide
  • an organic acid eg, acetic acid
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 50 ° C for 24 hours to 3 days in the presence or absence of an inorganic acid (such as hydrochloric acid).
  • the elimination of the 2,2,2-trichloroethyl group can be carried out in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) or without using a solvent such as zinc or other fine powder and an organic acid (acetic acid, etc.)
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 50 ° C using an inorganic acid (such as hydrochloric acid).
  • the elimination of the cyanoethyl group can be carried out in a solvent (water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, pyridine, etc.) or without a solvent in the presence of a base (trimethylamine, dimethylamine, t-butylamine). Performed at a temperature of 0-100 ° C.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • AA 1 and AA 2 do not simultaneously represent a single bond, and R, AA AA 2 , R 7 , R 8 , and R 1 . and Is a compound that does not contain a lipoxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group, or a phosphate group, that is, a compound represented by the general formula (ID) (, D )
  • AA 1A and AA 2A have the same meanings as AA 1 and AA 2 , respectively. However, any of these groups is a carbonyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group, or phosphoric acid. AA 1A and AA 2A do not contain a group, and AA 1A and AA 2A do not represent a single bond at the same time, and other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound represented by (A) or (B) It can be manufactured according to the method described.
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted to an acid halide agent (oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like) in an organic solvent (form: chloroform, salt ⁇ : methylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or in the absence of a solvent.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like
  • organic solvent form: chloroform, salt ⁇ : methylene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like
  • reaction may be carried out by reacting with an acid halide at 0 to 40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (such as an aqueous solution of sodium bicarbonate or sodium hydroxide). it can.
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • an aqueous alkali solution such as an aqueous solution of sodium bicarbonate or sodium hydroxide
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylanily).
  • an organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like
  • pyridine triethylamine, dimethylanily
  • Acid halides pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • acid derivatives ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the reaction is carried out by reacting the resulting mixed acid anhydride with an amine in an organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) at 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a tertiary amine (in a solvent such as chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • the reactions of 1), 2) and 3) are all inert gas (argon, nitrogen). It is desirable to perform the treatment under an atmosphere and under anhydrous conditions.
  • AA 1 and AA 2 are without represents a single bond simultaneously, and R, AA 1, AA 2, R 7, R 8, R 10 and Wherein at least one group is a compound having a lipoxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, or a guani "group containing a dino group, an amidino group or a phosphate group,
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (ID) is a compound containing at least one protected hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group or a phosphate group.
  • General formula (ID-1) is a compound containing at least one protected hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group or a phosphate group.
  • R A one 3, AA 1A one 3, AA 2A _ 3, R 7A - 3, R 8A - 3, R 10A - 3 and Are R A , AA 1A , AA 2A , R 7A , R 8A , R 1QA and Has the same meaning as However, R A _ 3 , AA 1A - 3 , AA 2A _ 3 , R 7A - 3 , R 8 At least one of which contains a protected hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group or a phosphate group, or R A — 3 represents a protecting group for an amino group .
  • the deprotection reaction of a protecting group for a lipoxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group or a phosphate group is carried out according to the method described above.
  • the compound represented by the general formula (IA) is obtained by converting the compound represented by the general formula (IB) into (A) amidation, (B) sulfonamidation, (C) urea, and (D) urethane Alternatively, it can also be produced by subjecting to (E) an N-alkylidani reaction.
  • R 1 6 A is the same meaning as R 1 6, R 1 6 A is representative of the force Rupokishiru group, hydroxyl group, an amino group, a thiol group, group containing no Guanijino group or amidino group
  • the reaction can be carried out by reacting with a compound represented by the formula:
  • the amidation reaction can be performed by the method described above.
  • X B represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above).
  • the sulfonamidation reaction is known.
  • sulfonic acid is converted to an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride) in an inert organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, or tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent.
  • an inert organic solvent such as chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, or tetrahydrofuran
  • the urea reaction can be produced according to the following method (1) or (2).
  • a compound represented by the general formula (IB) is converted to a compound represented by the general formula ( ⁇ —C—l)
  • This reaction is carried out, for example, by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, etc.) at 0 to 10 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, etc.
  • This reaction is carried out at 0 to 120 in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl ether, dimethylformamide, etc.). Can be done.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethyl ether, dimethylformamide, etc.
  • the urethanization reaction can be performed according to the method shown in the following (1) or (2).
  • a compound represented by the general formula (IB) is converted to a compound represented by the general formula ( ⁇ —D—1)
  • This reaction is carried out, for example, by reacting at 178 to 40 ° C in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, etc.).
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, etc.
  • This reaction is carried out, for example, by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, dimethylformamide, etc.) at a temperature of 178 ° to 20 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, methyl ether, dimethylformamide, etc.
  • R x is a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkyl group substituted by a Cyc group, a Cyc group or a nitro group, or
  • N-alkylation is known, for example, in the presence of a base (triethylamine, pyridine, etc.) in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • a base triethylamine, pyridine, etc.
  • an inert organic solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the compound represented by the general formula (ID) can also be produced by the following methods 1) and 2).
  • the compound represented by the general formula (ID) is a compound represented by the general formula (IE), wherein R E represents a hydrogen atom, AA 1 A represents a single bond, and AA 2E , R 7E , R 8E ,
  • Any group represented by R 1QE represents a group that does not contain a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group or a phosphate group, that is, a compound represented by the general formula (IE-1)
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • R 1QE represents a compound that does not contain a carboxylic acid group, a 7K acid group, an amino group, a thiol group, a guanidino group, an amidino group, or a phosphate group, that is, a compound represented by the general formula (E-1)
  • 2-E It can also be produced by subjecting a compound represented by the general formula (IE-2) and a compound represented by the general formula (II-E) to an N-alkylidation reaction.
  • the amidation, sulfonamidation, ureation, urethanation, and N-alkylation reaction can be carried out according to the above-described methods.
  • General formulas (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE-A), (II-B), (II-C), (IIE-D), (Iffi-E) and (IIF ) Are known per se or can be produced according to a known method.
  • the reaction product is purified by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-speed chromatography using silica gel or magnesium silicate, or washing, recrystallization and the like. be able to. Purification may be performed for each reaction, or after several reactions May be performed. Other starting materials and reagents in this reaction are known per se or can be produced by a known method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibits a cysteine protease inhibitory action, it can be used for inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, Tengitis, hepatitis, glomerulonephritis, heart disease).
  • Endometritis, myocarditis, etc. diseases due to apoptosis (graft-versus-host disease, rejection due to organ transplantation, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related diseases (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cells Leukemia, myelopathy, respiratory tract disorders, arthropathy, HIV or HTLV-1 related diseases (such as uveitis), virus related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (systemic lupus erythematosus, chronic joint disease) Rheumatism, etc.), ulcerative colitis, Siedalen syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, autoimmune diseases (insulin-dependent ( Type I) diabetes etc.), Various diseases with platelet loss (myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytop
  • Cathepsin K enzyme reaction buffer (2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (5 Ommo 1Z liter (L)), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) (2 mmo 1 ZL), dithiothreitol (DTT) (4 mmo 1 / L) and adjust to pH 5.5) 65 L, various concentrations of cysteine protease inhibitor solution 5 L, various concentrations of synthetic substrate (t-butyloxyl-L-Poly-Lu-L-alanyl-daricyl-L-prolyl-L-arginine) (1-Methyl-chromalyl-7-amide) solution 20 / zL and 10 iL of cathepsin K enzyme solution were mixed and reacted at 37 ° C.
  • the K i values of the inhibitory activity of (14) and the compound of Example 31 were 0.17 M, 0.10 M and 0.081 M, respectively.
  • Synthetic substrates of various concentrations (carbobenzoxy-L-arginyl-1-L-arginin-4-methyl-chromalyl-17-amide or carbobenzoxy L-phenylalanyl-L-arginine-14-methyl-chromalyl-17-ami C)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10 M.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 10 was 95% in 1 mm.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) was less than 50% at 10 M.
  • the above inhibitory activity was confirmed.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 18 was 98% at 1M.
  • Synthetic substrate of various concentrations (Carpobenzoxy L-phenylalanyl-L-arginine _4-methyl-chromalyl _7-amide or L-prolyl-L-phenylenyl-L-arginine-l-methyl-chromalyl-7 —Amide) 5 iL of solution, 5 L of various concentrations of cysteine protease inhibitor solution, Cathepsin L enzyme reaction buffer (acetic acid (40 Ommo 1 / L), EDTA (4 mmo 1ZL), DTT (8 mmo 1 / L)) Increase the fluorescence intensity observed when mixing 80 / L and Cathepsin L Enzyme Solution 10 and reacting at 37 ° C.
  • Newborn mouse skull fragments were cultured in a culture solution containing a cysteine protease inhibitor (D-Minimal essential medium in penicillin G-forced medium (final concentration 100 UZm).
  • D-Minimal essential medium in penicillin G-forced medium (final concentration 100 UZm).
  • Osteoclasts collected from heron bones are seeded on tooth slices of cortical bone, ivory or tooth whales, and cultured with various concentrations of cysteine protease inhibitors (5% final concentration in Minimal essential medium). After culturing at 37 ° C in mixed fetal serum, the resorption pits formed on the slices by osteoclasts were observed.
  • Spleen cells were collected from mice sensitized several times with ovalbumin (OVA), and the inhibitory effect of cysteine proteinase inhibitors on the immune response elicited by stimulating the spleen cells with OVA was determined by examining the concentration of various cytokines in the culture medium. The study was conducted using immunoglobulin concentration as an index.
  • OVA ovalbumin
  • Parathyroid hormone-related in fasted thyroid and parathyroidectomy rats The effect of a cysteine protease inhibitor (gavage or intracavitary administration) on bone resorption promoted by subcutaneous administration of peptide (PTHrP) was measured using blood calcium concentration as an index.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a cysteine protease inhibitory action, it can be used for inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, heart disease) Endometritis, myocarditis, etc.), diseases due to apoptosis (transplant-versus-host disease, rejection due to organ transplantation, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), A IDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy Cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, HIV or HTLV-1 related diseases (such as uveitis), virus-related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, etc.) ), Ulcerative colitis, Sheddalen syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic
  • Autoimmune diseases insulin-dependent (type I) diabetes, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, etc.
  • diseases caused by degradation of constituent proteins muscle dystrophy, cataract, periodontal disease, liver due to bile acid
  • Cytotoxicity biliary cirrhosis, etc.
  • alveolar elastic fiber degradation emphysema, etc.
  • ischemic disease cerebral ischemia, cerebral injury due to ischemia-reperfusion, myocardial infarction, ischemic liver injury, etc.
  • shock Septic shock, systemic inflammatory response syndrome, endotoxin shock, acidosis, etc.
  • cardiovascular abnormalities arteriosclerosis, restenosis after percutaneous transvascular coronary angioplasty (PTCA), etc.
  • Abnormalities in the blood coagulation system thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome, etc.
  • malignant tumors acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof is used for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer the compound systemically or locally, orally or non-orally. It is administered in oral form.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day Administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times a day, in a range of O.lmg to 10 Omg per adult per dose, or It is continuously administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be as such or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch), binders (such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, It is always mixed with disintegrant (eg, calcium cellulose glycolate), lubricant (eg, magnesium stearate), stabilizer, solubilizer (eg, glutamic acid, aspartic acid), etc. It is formulated and used according to the law. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch
  • binders such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • disintegrant eg, calcium cellulose glycolate
  • lubricant e
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent before use.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation point and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 4 Using the compound prepared in Example 4 in place of the compound prepared in Example 1, and operating in the same manner as in the method shown in Example 2, a compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 6 Using the corresponding halide in place of the 4-benzobenzoyl chloride, the same operation as in Example 6 was carried out to obtain the present compound having the following physical properties.
  • Example 6 (1) Using the corresponding halide in place of the 4-benzobenzoyl chloride, the same operation as in Example 6 was carried out to obtain the present compound having the following physical properties.
  • Example 6 (1) Using the corresponding halide in place of the 4-benzobenzoyl chloride, the same operation as in Example 6 was carried out to obtain the present compound having the following physical properties.

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Description

明 細 書 ベンゼン縮合へテロ環誘導体およびその誘導体を有効成分として含有 する薬剤 本発明はベンゼン縮合へテロ環誘導体に関する。 さらに詳しくは、
1 ) 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるベンゼン縮合 ヘテロ環誘導体およびその非毒性塩、
2 ) それらの製造方法、 および
3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
システィンプロテア一ゼは活性中心にシスティン残基を持ち、 これを中心 にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。 動物細胞中にはカテブシ ンファミリ一やカルパイン、 カスパーゼ— 1など、 非常に多種類の存在が知 られている。 システィンプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、 前駆蛋 白質の活性型への変換 （プロセッシング） や不要となった蛋白質の分解処理 など、 生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。 現在に至って もその生理作用に関して盛んに研究されているが、 その研究が進展し酵素の 特徴が明らかになるに連れ、 システィンプロテアーゼは実に様々な疾病の原 因としてもとらえられるようになつてきた。
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、 カテブ シン S [J. Immunol., 161, 2731 (1998)参照]やカテブシン L [J. Exp. Med, 183. 1331 (1996)参照] が主要組織適合抗原クラス— Πのプロセッシングを担って いることが明らかとなっている。 抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに 対してカテブシン Sの特異的阻害剤が抑制作用を示した [J. Clin. Invest., 2351 (1998)参照],。 また、 リーシュマニア感染免疫反応モデルにおいてカテ プシン B阻害剤が免疫反応を制御し、 この作用を介して原虫の増殖を抑制し た成績が報告されている [J. Immunol., 161, 2120 (1998)参照]。インビトロ（in vitro) では T細胞受容体刺激により誘導されるアポトーシスをカルパイン阻 害剤やシスティンプロテアーゼ阻害剤 Ε— 6 4が抑制する成績が得られてい る [J. Exp. Med., 128， 1693 (1993)参照]。 免疫反応の進行にシスティンプロテ ァーゼの関与は非常に大きいものと考えられる。
カスパーゼー 1またはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポト 一シスを含め 細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されて いる。 そこで、 アポ卜一シスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫機能お よび脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍等の予防および Zまたは治療剤と して用いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患としては後天性 免疫不全症候群 （A I D S )、 A I D S関連疾患 （A R C)、 成人 T細胞白血 病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎等の H I V または H T L V— 1関連疾患や C型肝炎等のウィルス関連疾患、 ガン、 全身 性エリテマト一デスや慢性関節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シエー ダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫 性溶血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病等の自己免 疫疾患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血 小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 等の血小板減少を伴う各種疾患、 C型、 A型、 B型、 F型等のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾 患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷 害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管亥喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲 労症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害等が挙げられる。
さらに、 カスパーゼ一 1はインターロイキン— 1 /3 ( I L - 1 )3 ) の産生 を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。 そ の関与が示されている疾患は多く、 潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、 イン スリン依存性 （I型） 糖尿病、 自己免疫性甲状腺疾患、 感染症、 臓器移植に よる拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、歯周病 [以上、 N. Eng. J. Med., 22S, 106 (1993)参照]、 塍炎 [J. Interferon Cytokine Res., 12, 113 (1997)参照]、 肝炎 [J. Leuko. Biol., 5 , 90 (1995)参照]、 糸球体腎炎 [Kidney Int., 42, 1303 (1995)参 照]、心内膜炎 [Infect. Irnmun., 64, 1638 (1996)参照]、心筋炎 [Br. Hearat J., 22, 561 (1995)参照]、 全身性ェリテマト一デス [Br. J, Rheumatol, 24, 107 (1995) 参照]や橋本病 [Autoimmunity, 141 (1993)参照] などの炎症性疾患、 自己 免疫性疾患が挙げられている。 実験的にもリポポリサッカライドと D—ガラ クトサミンで惹起した肝傷害モデルにおいてカスパーゼー 1の阻害剤が病態 を抑制した成績が報告されており、 敗血症ゃ虚血再灌流後、 あるいは重度の 肝炎においてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている [Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 1308 (1999)参照]。
慢性関節リウマチに関してもシスティンプロテア一ゼの閧与が示されてい る。 この疾患への I L— 1 )3の関与が示されてレ る [Arthritis Rheum., 33, 1092 (1996)参照] とともに、 患者の血清中にカルパス夕チン （生体内カルパイン 阻害剤） に対する自己抗体が認められ [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)参照]、カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。 システィンプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することに より病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解 [J. Clin. Invest., 92, 1610 (1996)参照] や筋ジストロフィーモデルにおける筋蛋白質の分解 [Biochem. J., 2SS, 643
(1992)参照] をカテブシン Bが担っているとの報告があると同時に、 カルパ インが筋ジストロフィー患者の筋細胞蛋白を分解する [J. Biol. Chem., 22Q,
10909 (1995)参照] との報告もある。
また、 虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロティンキナーゼ C一 β の分解を介して脳組織の変性をもたらす [J. Neurochem, 72, 2556 (1999)参照] ことや、カテブシン B阻害剤が神経傷害を抑制した [Eur. J. Neurosci., 1Q, 1723
(1998)参照] 成績が得られている。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスぺクトリンの分解が神経細胞 の損傷と機能障害をもたらす [Brain Res., 220, 1(1998)参照] との知見や、 I
L - 1 βの受容体拮抗薬が病態を軽減した [Brain Res. Bull., 22, 243 (1992)参 照] との報告がある。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテブシン B活性の上昇が確 認されてレ る [Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)参照]。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、 カルパインの夕ンパク質分解活 性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされる [Gstroenterology,
11ά, 168 (1999)参照] ことが判明した。
その他には、 カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角 膜混濁をもたらす [Biol. Chem., , 137 (1993)参照] との知見や、 消化管粘 膜萎縮モデルの病変局所においてカテブシン B、 Hおよび Lの活性の上昇を 確認した知見 [JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 12, 187 (1995)参照] があり、 システィンプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基く疾患の原因であることが 示されている。
ショックによる全身的な臓器、 組織異常にもシスティンプロテア一ゼの関 与が明らかになつてきた。
敗血性ショックゃ全身性炎症反応症候群における I L— 1 /3の関与が示さ れている [医学のあゆみ, 1 2, 850 (1994)参照] ほか、 リポポリサッカライド で惹起したェンドトキシンショックモデルにおいて、 カルパイン阻害剤が二 ユークリアファクター K Bの活性化抑制作用を介して循環系の異常、 肝臓お よび膳臓障害、 アシドーシスを抑制した [Br. J. Pharmacol., 121， 695 (1997)参 照] 成績が報告されている。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小 板の凝集抑制が報告されている [Am. J. Physiol., 252, C862 (1990)参照] こと から、 血液凝固の異常にもシスティンプロテァーゼ阻害剤が有用であると考 えられる。 骨髄移植に起因する紫斑病 （血小板減少症） 患者の血清中におい てカルパイン活性が上昇していたことから、 実際の病態においてもカルパイ ンが関与していると考えられる [Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)参照]。 また、 紫斑病 （血小板減少症） の病態初期にみられ、 その後の病態進行に重 要であると考えられている血管内皮細胞のアポトーシスをカスパーゼー 1阻 害剤が抑制した [Am. J. Hematol.，52，279 (1998)参照] ことから、 紫斑病や溶 血性尿毒症症候群に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すもの と期待されている。
癌および癌転移の分野でもシスティンプロテアーゼとその阻害剤の作用が 検討されている。
滕癌細胞 [Cancer Res., 52， 4551 (1999)参照]や急性骨髄性白血病細胞 [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)参照] の増殖がカスパーゼー 1の阻害剤あるい は受容体拮抗剤で抑制されたことから、 腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼー 1活性が必要であり、 これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待さ れている。 また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテブシン B活性が 上昇していた [Clin. Exp. Metastasis, 1ά, 159 (1998)参照] ことや、 ヒト乳癌細 胞にカテブシン Κ蛋白の発現が認められ、 骨転移との関連性が示されている [Cancer Res., 51, 5386 (1997)参照] こと、 ならびにカルパイン阻害剤が細胞 の遊走を抑制し、 カルパイン阻害による癌転移抑制の可能性が示されている
[J. Biochem., 222, 32719 (1997)参照] ことから、 システィンプロテアーゼ阻 害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対しても抑制的に作用するものと考えられる。
A I D S [AIDS, ID, 1349 (1996)参照] や A I D S関連疾患 （AIDS Related Complex; ARC) [Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993)参照] に関 しては病態の進行に I L— 1の関与が示されており、 A I D Sの原病態なら びにその合併症に関してもシスティンプロテアーゼの阻害は有効な治療法に つながると考えられる。
一部の寄生虫には体内にシスティンプロテアーゼ活性を有するものがある。 マラリァ原虫の食胞体中のシスティンプロテア一ゼは虫体の栄養源補給のた めに必須の酵素であり、 その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得ら れている [Blood, 83., 4448 (1996)参照] ことから、 システィンプロテア一ゼ 阻害剤のマラリァ症への応用も考えられる。
アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質 が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、 シス ティンプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成 する活性をもつ。 臨床的にも、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるァ ミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテブシン Bであったこと が示されている [Biochem. Biophys. Res. Commun., 1ZZ, 377 (1991)参照] とと もに、 脳病変部でのカテブシン B蛋白 [ Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol, 422, 185 (1993)参照]、 カテブシン S蛋白 [Am. J. Pathol, 14 848 (1995)参照]、 カルパイン蛋白 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9Q, 2628 (1993)参 照] の発現、 カスパーゼ— 1活性の増加 [J. Neuropathol. Exp. Neurol., 5S， 582 (1999)参照] が確認されている。 また、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳に 蓄積する二重らせんフィラメント （Paired helical filaments) の形成と、 この蛋 白をリン酸ィ匕して安定化するプロテインキナーゼ Cの生成にカルパインが関 与している [ J. Neurochem., 1539 (1996)参照] ことや、 ]3アミロイド蛋白 沈着による神経細胞死にカスパーゼが閧与する [Exp. Cell Res., 224, 507 (1997) 参照] という知見からも病態におけるシスティンプロテァーゼの関与が示さ れている。
ハンチントン舞踏病についても、 患者の脳でカテブシン H活性の上昇 [J. Neurol. Sci., 121, 65 (1995)参照] や、 カルパイン活性体の比率の上昇 [J. Neurosci., 4S, 181 (1997)参照] が認められており、 パーキンソン病について も患者の中脳における m—カルパインの発現増加 [Neuroscience, 12>, 979 (1996)参照] と、 脳における I L— 1 )3蛋白の発現 [Neurosci. Let., 202, 17 (1995)参照] から、 システィンプロテアーゼのこれら疾患の発生ならびに進 行との関連性が推察されている。
その他中枢神経系では、 外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害 過程でカルパインによるスぺクトリン分解が見られている [J. Neuropathol. Exp. Neurol., 5 &, 365 (1999)参照]。
また、 脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャー R N Aの増加と病変部での活性増加が認められ、 損傷後のミエリンならびにァ クソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている [Brain Res., , 375 (1999)参照]。 さらには多発性硬化症の成因に I L一 1 ]3の関与が示 されており [Immunol. Today, 14, 260 (1993)参照]、 これらの神経傷害性疾患 治療薬としてシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。 通常、 カテブシン Sやカテブシン Kはヒト動脈壁には存在しないが、 動脈 硬化巣に発現していることが確認され、 これらが弾性線維の分解活性を有し ていた [J. Clin. Invest., 102, 576 (1998)参照] ことや、 カルパイン阻害剤と m —カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、 平滑筋 増殖への m—カルパインの関与が示されている [Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol,， , 493 (1998)参照] ことから、動脈硬化、経皮経血管冠動脈形成術（P T C A) 後再狭窄などの血管病変にシスティンプロテア一ゼ阻害剤が有望で あると考えられる。
肝臓においては、 胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテブシン Bの活性化 が見られる [J. Clin. Invest., 1Ώ2, 137 (1999)参照] ことが報告されており、 胆 汁鬱滞性肝硬変に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。 肺、 呼吸器系においては、 カテブシン Sが肺胞マクロファージによるエラ スチン分解を担っている酵素であることが示され [J. Biol. Chem., , 11530 (1994)参照]、システィンプロテア一ゼが肺気腫の病因となっている可能性が ある。 また、カスパーゼ— 1による I L一 1 i3の産生を介して肺障害 [J. Clin. Invest., 91, 963 (1996)参照]、肺線維症 [Cytokine, 5， 57 (193)参照]、気管支喘 息 [J. Immunol., 142, 3078 (1992)参照]が引き起こされることも示されている。 骨、 軟骨に関する疾患に関してもシスティンプロテアーゼの関与が指摘さ れている。 カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、 骨基質の分解活性 をもつ [J. Biol. Chem., 221, 12517 (1996)参照] ことから、 この阻害剤は病的 な骨吸収の認められる骨粗鬆症、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移に対して効果を示すことが期待される。 ま た、 骨吸収および軟骨分解において I L一 1 ]3の関与が示されており、 カス パーゼー 1の阻害剤や I L一 1 /3の受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を 抑制していることから、 それぞれ関節炎 [Cytokine, S， 377 (1996)参照]、 骨粗 鬆症 [J. Clin. Invest., 23, 1959 (1994)参照] に対する効果が期待される。 また 変形性関節症における I L— 1 ]3の関与も報告されている [life Sci.， 41, 1187 (1987)参照]。
システィンプロテアーゼは各種ホルモンの産生に関与する。 甲状腺上皮細 胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテブシン Sのメッセンジャー R N A の上昇を認めた [J. Biol. Chem., 262, 26038 (1992)参照] ことから、 甲状腺機 能亢進症に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考えら れる。
歯周炎患者において歯肉溝液のカテブシン B蛋白量と活性が増加している [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)参照] ことから、 歯周病におけるシスティ ンプロテアーゼの関与も指摘されている。
従って、 システィンプロテアーゼの阻害活性を有する化合物は、 炎症性疾 患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 塍炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心 内膜炎、 心筋炎等)、 アポトーシスによる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植に よる拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) , A I D S関連疾患 （A R C)、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 Η I Vまたは HT L V— 1関連疾患 （ブドウ膜炎等)、 ウィルス関連疾患 （C型 肝炎等)、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等）、 潰瘍性大腸炎、 シ: n—ダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減 少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インス リン依存型 （I型） 糖尿病等)、 血小板減少を伴う各種疾患 （骨髄異形成症候 群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性血管 内凝固症 （D I C) 等)、 A型、 B型、 C型、 F型等のウィルス性や薬剤性の 肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆 症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎 炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害等)、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 ァ レルギ一性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉 症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物アレルギー等)、 乾癬、 慢性 関節リウマチ等)、 自己免疫性疾患 （インスリン依存性 （I型） 糖尿病、 全身 性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等)、 生体構成蛋白質の分解によ る疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆 汁鬱帯性肝硬変等)、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫等)、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害等） 等)、 ショック （敗 血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシドー シス等)、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 （PTCA) 後再狭窄等)、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群 等)、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （AIDS) および A I DS関連疾患 (ARC), 寄生虫性疾患 （マラリア症等)、 神経変性性疾患 （ァルツハイマ 一型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性 脳傷害、 外傷性脊髄傷害等)、 肺障害 （肺線維症等)、 骨吸収性疾患 （骨粗鬆 症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の 骨転移等)、 内分泌宂進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） などの疾患の予防およ び または治療剤として有用であることが期待される。
一方、 阻害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、 プロ テアーゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位であ る。 反応部位周辺の構造は、 反応部位のペプチド結合 （P 1— P Γ) を中心 に、 ·'·Ρ 3Ρ 2 Ρ 1—Ρ 1， Ρ 2 ' Ρ 3 ' ···と表され、 P 1部位には、 阻 害剤が目的とするプロテァーゼの基質特異性にあったァミノ酸残基が存在す る。 システィンプロテア一ゼに対する反応部位は、 いくつか認められており、 例えば、 W099/54317号明細書には、
カルパイン I、 IIに対する P 1部位 （ノルバリン、 フエ二ルァラニン等）、 カルパイン Iに対する Ρ 1部位 （アルギニン、 リジン、 チロシン、 バリン等）、 パパインに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 アルギニン等）、 カテブシン Βに対する Ρ 1部位（ホモフエ二ルァラニン、 フエ二ルァラニン、 チロシン等）、
カテブシン Sに対する Ρ 1部位 （パリン、 ノルロイシン、 フエ二ルァラニン 等)、 カテブシン Lに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 リジン等）、 カテブシン Kに対する P 1部位 （アルギニン、 ホモフエ二ルァラニン、 ロイ シン等)、
カスパーゼに対する P 1部位 （ァスパラギン酸） 等が記載されている。
一方、 特開平 6— 192199号明細書には一般式 （A)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1Aは水素原子、 R10A— CO—、 R10A— OC〇_、 R10A- 302_または 1(^ー 11(：〇ーを表ゎし、
(1) AAがー S—、 — SO—、 — S〇2—を表わすとき、 R9Aは置換基を有 していてもよい C 6〜C 14のァリール基、 または一 （CH2) m A-XA (基 中、 XAは水素原子、 ヒドロキシル基、 C 1〜C 5のアルキルチオ基、 C2〜 C 6のアルコキシカルボニルァミノ基、 置換基を有していてもよい複素環残 基、 アミノ基、 C 1〜C 5のモノアルキルアミノ基、 C 2〜(： 10のジアル キルアミノ基、 C 2〜C 6のァシルァミノ基、 ハロゲン原子、 C 1〜C 5の アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6〜C 14のァリール基または 置換基を有していてもよい C 6〜C 14のァリールォキシ基を表わし、 mA は 0または 1〜15の整数を表わす。） を表わし、
(2) AAがー O—を表わすとき、 R9Aは水素原子または— （CH2) !A - XA (基中、 1 Aは 1〜15の整数を表わす。） を表わし、
(3) AAがー NR11A—を表わすとき、 R9Aは置換基を有していてもよい C6〜14のァリール基、 ― （CH2) m A— XAを表わし、 R9Aと R11Aは一 緒になって、 置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で 示されるケトン誘導体がチオールプロテアーゼ阻害剤として有用であると開 示されている （基の説明は、 必要な部分を抜粋した。）。
また、 特開平 7— 70058号明細書には一般式 （B)
(B)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1Bは水素原子、 R4B—〇—C (O) 一または R4B— C (0) - (R4Bは C 3〜C 1 5のシクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6〜C 14のァリール基、 置換基を有していてもよい複素環残基、 C 3〜 C 15のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい C 6〜C 14 のァリ一ルォキシ基、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基および 置換基を有していてもよい C 6〜C 14のァリールチオ基なる群から選ばれ る 1以上の置換基を有していてもよい C 1〜C 20のアルキル基；置換基を 有していてもよい C 6〜C 14のァリール基で置換されていてもよい C 2〜 C 10のァ>レケニル基；置換基を有していてもよい C 6〜C 14のァリール 基または置換基を有していてもよい複素環残基を表わす。） を表わし、 R2B および R3Bはそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 1〜C 20のアルキル基を表わし、 一 C X B
は置換基を有していてもよい複素環残基を表わし、 nBは 0または 1を表わし、 mBは 1〜 5の整数を表わす。） で表わされるひ一アミノケトン誘導体または 薬学的に許容されるその塩がチオールプロテアーゼに対して強い阻害活性を 示すことが開示されている。 発明の開示
本発明者らは、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を見出す ベく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示されるベンゼン縮合へテロ 環誘導体が目的を達成することを見出した。
本発明の一般式 （I) で示されるベンゼン縮合へテロ環誘導体は、 システ インプロテアーゼ阻害剤としては全く知られていない化合物である。
本発明は
1) 一般式 （I)
Figure imgf000015_0001
[式中、 Rは、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) Cy c A基、
(iv)ハロゲン原子、 CycA基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基およびシァ ノ基から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基、
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
基、 または
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
を表わし、
CycAは、 単環、 二環もしくは三環式の C 3〜15炭素環、 または単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zま たは 1個の硫黄原子を含有する 3〜15員の複素環を表わし、
R16は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) C2〜8アルケニル基、
(3) C2〜8アルキニル基、
(4) CycA基、 または
(5) ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Cyc A基、 NR18R19基および一 NHC (0) 一 C y c A基から選ばれる基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8 アルキニル基を表わし、
R17、 R18および R19は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アル キル基を表わし、
AA1 は、
(i)単結合、 または
Figure imgf000016_0003
(基中、 R1および R2は、 それぞれ同じかもしくは異なって、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) Cy c A基、 または
(iv)以下の （1) 〜 （8) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし：
(1) 一 NR21R22基、
(2) -OR23基、
(3) 一 S R24基、
(4) -COR25基、
(5) -NR26 CONR21R22基、
(6) グァニジノ基、
(7) CycA基、
(8) — NR26 S〇2R21基；あるいは
R1 と R2は、 一緒になつて C 2〜 8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR2°—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンはー NR21R22基または一 OR23 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、
R20は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 -COO- (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R21、 R22、 R23、 R24および R26は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R25は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 — NR21R22基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR23基 （基中、 R23は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R3は、水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R3は、 R1 と一緒になつて、 C2〜6アルキレン基 （基中の炭素原子の一つ は酸素原子、 硫黄原子または— NR2Q—基に置き換わってもよく、 該アルキ レンは— NR21R22基または一 OR23 基によって置換されていてもよい。） を表わす。） を表わすか、 あるいは
AA1が
Figure imgf000018_0001
を表わすとき、 Rと一緒になつて、
Figure imgf000018_0002
(基中、
Figure imgf000018_0003
は、 5〜12員の単環もしくは二環式複素環を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、
AA2は、 i)単結合、
Figure imgf000019_0001
基、 または
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
(基中、 R4および R5は、 それぞれ同じかもしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) CycA基、 または
(4) 以下の （a) 〜 （h) から選ばれる 1〜5個の基によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし：
(a) — NR41R42基、
(b) -OR43基、
(c) -SR44基、
(d) -COR45基、
(e) — NR46C〇NR41R42基、
(f) グァニジノ基、
(g) CycA基、 (h) — NR46 S〇2R41基；あるいは
R4 と R5は、 一緒になつて C 2〜 8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または— NR4Q—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは— NR41R42基または一 OR43 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、
R4Qは、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 -COO- (Cl〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R41、 R42、 R43、 R44および R46は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C 1〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、
R45は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 — NR41R42基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 -OR43基（基中、 R43は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R6は、水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R6は、 R4 と一緒になつて C 2〜 6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または— NR4Q—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは— NR41 R42 基または— OR43 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、
R48は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基に よって置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、または AA1が単結合のと き、 Rと一緒になつて C 2〜 6アルキレン基 （基中の炭素原子の一つは酸素 原子、 硫黄原子または一 NR47—基 （基中、 R47基は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。） に置き換わってもよい。） を表わし、 Cy c Cは、 3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、 C 3~14の単環もしくは二環式炭素環、 または 3 4員の 単環もしくは二環式複素環を表わす。） を表わすか、 あるいは、
AA2は、 AA1 と一緒になつて、
(i)
Figure imgf000021_0001
(基中、 Cy cEは 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 Cyc Fは 5〜8員の単環式複素環を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ同じかもしくは異なって、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) Cy c A基、 または
(iv)以下の （1) 〜 （8) から選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 〜 8アルキル基を表わし：
(1) — NR61 R62基、
(2) -OR63基、
(3) -SR6 基、
(4) -COR65基、
(5) -NR66CON 61 62基、
(6) グァニジノ基、
(7) Cy cA基、
(8) 一 NR66 S〇7 R61基；あるいは R7 と R8は、 一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR6Q—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは— NR61R62 基または一 OR63 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、
R6Gは、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (Cl〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R61、 R62、 R63、 R64および R66は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、
R65は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 _NR61R62基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR63基 （基中、 R63は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、
R9は、水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R9は R7 と一緒になつて C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または一 NR6°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は一 NR61R62 基または一 OR63 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
rは、 ：！〜 4の整数を表わし、 基は、
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
基、 または
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
((り、 （ii)および (iii)に示される環中、 一つまたは二つの飽和炭素原子は (1) 酸素原子、
(2) — S (O) s—基、 または
(3) — NR83_基
(基中、 sは、 0または 1〜2の整数を表わし、
R83は、
(a) 水素原子、
(b) C 1〜8アルキル基、
(c) CycA基、 または
(d) CycA基、 グァニジノ基、 — COR68基、 _NR69R70基、 一OR 69基、 シァノ基および— P (O) (OR75) 2基から選択される 1〜 5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R68は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜 4アルキル基を表わし、
R69および R7()は、 それぞれ同じかもしくは異なって水素原子、 〇 1〜4ァ ルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基によって置換された C 1〜4アル キル基を表わし、
R75は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基または 1〜5個のフエ ニル基、 シァノ基またはハロゲン原子によって置換された C 1〜4アルキル 基を表わす。） に置き換わってもよく、 （り、 （ii)および (iii)に示される環は C 5 〜 8炭素環または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個 の硫黄原子を含有する 5〜 8員複素環と縮合してもよい。） を表わし、 Qは、 0または 1〜 5の整数を表わし、
R10は、
(i)C 1〜8アルキル基、
(ii)C 2〜8アルケニル基、
(iii) C 2〜8アルキニル基、
(iv)ハロゲン原子、
(v) Cy c A基、
(； vi)— C〇R71基、
(vii)— NR72R73基、
)—0 74基、 または
(ix)以下の <1>〜<7>：
く l>Cy c A基、
< 2 >グァニジノ基、
く 3>— COR71基、
く 4>一 NR72R73基、
<5>_〇R74基、
< 6 >シァノ基および
<7>-P (O) (OR82) 2基 （基中、 R82は水素原子、 C l〜8アルキル 基、 フエニル基または 1〜 5個のフエニル基、 シァノ基またはハロゲン原子 によって置換された C 1〜4アルキル基を表わす。）から選択される 1〜5個 の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、
R71は、
(1) C l〜8アルキル基、
(2) Cy c A基、
(3) 一 NR72R73基、
(4) _〇R74基、 または
(5) Cy c A基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 72および R 73は、 それぞれ同じかもしくは異なつて、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) CycA基、 または
(4) 以下の （a) 〜 （f) から選択される 1〜5個の基によって置換され た C 1〜 8アルキル基を表わし：
(a) Cy c A基、
(b) グァニジノ基、
(c) 一 NR77R78基 （基中、 R77および R78は、 それぞれ同じかもしくは 異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基に よつて置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 )、
(d) _〇R77基 （基中、 R77は前記と同じ意味を表わす。）、
(e) 一 COR76基 （基中、 R76は C 1〜4アルキル基、 フエニル基、 — N R77R78基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 —OR77基 (基中、 R 77は前記と同じ意味を表わす。）またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） および
(f ) シァノ基；
R74は、 (1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) CycA基、 または
(4) 以下の （a) 〜 （h) から選択される 1〜5個の基によって置換され た C l〜8アルキル基 （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または 一 NR84基に置き換わってもよい。） を表わす：
(a) CycA基、
(b) グァニジノ基、
(c) 一 S i R79R8°R81基 （基中、 R79、 R8Q、 R81はそれぞれ同じか もしくは異なって、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によ つて置換された C 1〜 8アルキル基を表わす。）、
(d) — NR77R78基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
(e) 一 OR77基 （基中、 R77は前記と同じ意味を表わす。）、
(f) _COR76基 （基中、 R76は前記と同じ意味を表わす。）、
(g) シァノ基、
(h) -P (O) (OR82) 2基 （基中の記号は前記と同じ意味を表わす。） ； ただし、 R、 R1, R2、 R4、 R5、 R7、 R8、 R10、 R16、 R 71、 R 72、 R 73、 R 74、 R 83 基中の CycA基は、 それぞれ同じかもしくは異なつ ていてもよく、 さらに CycA、 CycB、 Cyc C、 CycD、 Cy c E および Cyc Fは、 それぞれ独立して 1〜 5個の R27基によって置換されて いてもよい：
R27は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) —NRUR12基、
(4) -OR13基、 5) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、
:6) ニトロ基、
7) トリフルォロメチル基、
8) シァノ基、
( 9 ) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、
10) -SR14基、
11) -COR15基、
12) ォキソ基、
13) — S〇2R15基、
(14) _OCF3基、 または
15) 以下の （a) 〜 （m) から選択される 1〜 5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基：
： a) ハロゲン原子、
： b) -NR11 R12基、
(c) -OR13基、
： d) C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、
： e) 二卜口基、
f ) 卜リフルォロメチル基、
： g) シァノ基、
(h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、
j ) -SR14基、
： k) -COR15基、
1) _S02R15基、
(m) 一〇C F3基；
(基中、 R11および R12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 C〇〇_ (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基また はフエニル基によつて置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
R13および R14は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4 アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜 4アル キル基を表わし、
R15は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 —NR"R12基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 -OR13基 （基中、 R13は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わす。）〕
で示されるベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩、
2) それらの製造方法、 および
3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
一般式 （I) で示される化合物中、 AA1と R基が一緒になつて表わす
Figure imgf000028_0001
で示される基中、
Figure imgf000028_0002
は、 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含有する 5〜12員の複素環 （この複素環は、 1〜5個の R27基で置換され ていてもよい。） を表わす。 また、
Figure imgf000029_0001
は、 具体的に表わすと、
基、 または
Figure imgf000029_0002
(基中、 J1 は酸素原子、 硫黄原子、 —NR29—基 （基中、 R29は水素原子、 C 1〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によって置換された C 1 〜 4アルキル基を表わす。）、 C 1〜3アルキレン基または C 2〜3アルケニ レン基を表わし、
J2は単結合または C 1〜2アルキレン基を表わし、
Y2は一 N = CH—基、 _CH = N—基または C 1〜2アルキレン基を表わし、 J 3は力ルポニル基または C 1〜3アルキレン基を表わし、
Ύ3 は C l〜3アルキレン基、 酸素原子または一 NR29—基 （基中、 R29 は 前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R28は水素原子、 C l〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によつ て置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 または R28 は R1 と一緒になつて C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27基によつて置換さ れていてもよい。） である。
一般式 （I) で示される化合物中、 AA2が表わす
Figure imgf000030_0001
Cyc Cは、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫 黄原子を含有する 3〜17員の複素環 （この複素環は、 1〜5個の R27基で 置換されていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000030_0002
は、 具体的に表わすと、
基、 または
Figure imgf000030_0003
(基中、 J4、 Y4、 L4はそれぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J4、 Y4、 L4は同時に単結合を表わ すことはないものとする。）、
J5は C 1〜6アルキレン基を表わし、
Y5 は単結合、 C 1〜3アルキレン基または一 NR67—基 （基中、 R67 は水 素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
J 8は C 1〜 5アルキレン基 (基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わつ てもよい。） を表わし、
Y8は単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、
L 8は— N—基または— CH—基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27基 で置換されていてもよい。） である。
また、 AA2が表わす
基中、
Figure imgf000031_0001
CycDは、 C 3〜14の単環もしくは二環式炭素環、 または 1〜 2個の窒 素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 3〜 14 員の複素環 （この炭素環および複素環は、 それぞれ 1〜5個の R27基で置換 されていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000031_0002
は、 具体的に表わすと、
(iv-1)
(iv-3)
Figure imgf000032_0001
(基中、 J 6および Y6は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J 6および Y6は同時に単結合を表 わすことはないものとする。）、
J 7は C 1〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子ま たは— N R67—基（基中、 R67は前記と同じ意味を表わす。） に置き換わって もよい。） を表わし、
J 9は C l〜3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子または— N R07—基（基中、 R67は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 2 7基 で置換されていてもよい。） である。
一般式 （I ) で示される化合物中、 AA 1と AA2が一緒になつて表わす
(i) 基中、
Figure imgf000032_0002
CycEは、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の一 S (O) p—を含有する 4〜18員の複素環（この複素環は、 1〜5個の R2 7基で置換されていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000033_0001
は、 具体的に表わすと、
(i-1)
Figure imgf000033_0002
(基中、
は単結合または二重結合を表わし、
J10および Y1Qは、 それぞれ同じかもしくは異なって、単結合または C 1〜 3アルキレン基を表わし、
L1Qは単結合、 C l~3アルキレン基、 — NR57—基 （基中、 R57は水素原 子、 C l~4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わす。）、 一 N=基、 酸素原子または一 S (〇） p— 基 （基中、 pは 0または 1〜2の整数を表わす。） を表わし、 J 12および Y12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C l〜 3アルキレン基を表わし、
L12は C 1〜3アルキレン基、 一 NR57—基 （基中、 R57は前記と同じ意味 を表わす。）、 一 N=基、 =N—基、 酸素原子または— S (〇） p—基 （基中、 Pは前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27基 で置換されていてもよい。） である。
また、 AA1と AA2が一緒になつて表わす
(ii) 基中、
Figure imgf000034_0001
C y c Fは 2個の窒素原子を含有する 5〜 8員の複素環を表わす。
また、
Figure imgf000034_0002
は、 具体的に表わすと、
Figure imgf000034_0003
(基中、 J 11 は力ルポニル基または C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わし、 基中の環は 1〜 5個の R 27基で置換され ていてもよい。） である。
本明細書において C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書において C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ' プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書において C 2〜8アルケニル基とは、 1〜 3個の二重結合を有す るェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基 およびこれらの異性体を意味する。 例えば、 ビエル、 プロぺニル、 ブテニル、 へキセニル、 へキサジェニル、 ォクタジェニル基等が挙げられる。
本明細書において C 2〜 8アルキニル基とは、 1〜 3個の三重結合を有す るェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基 およびこれらの異性体を意味する。 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 プチ二 ル、 ペンチニル、 へキシェル、 へプチニル、 ォクチニル基等が挙げられる。 本明細書においてフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基とは、 フエニルメチル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル基お よびその異性体を意味する。
本明細書においてフエニル基によって置換された C 1〜8アルキル基とは、 フエニルメチル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルプチル、 フ ェニルペンチル、 フエ二ルへキシル、 フエニルヘプチル、 フエニルォクチル 基およびその異性体を意味する。
本明細書において C 1〜2アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン基およ びこれらの異性体を意味する。
本明細書において C 1〜3アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書において C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書において C 1〜 5アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン基およびこれらの異性体を意味 する。
本明細書において C 1〜6アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれ らの異性体を意味する。
本明細書において C 2〜4アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書において C 2〜 6アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書において C2〜 8アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォク タメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書において炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 一 NR2。一基、 — NR4°—基または一 NR6°—基に置き換わってもよい C 2〜6アルキレン 基としては、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫黄原子、 — NR2Q—基、 — NR4Q—基または一 NR6°—基と置き換わった 基、 例えば、 — CH2—〇— CH2—、 — CH2— CH2— O— CH2—、 — C H2— CH2— S— CH2—、 一 CH2— CH2— NH— CH2—、 — CH2 - C H2—〇一 CH2— CH2 -、 — CH2_CH2_S— CH2— CH2 -、 一 CH2 一 CH2 - NH— CH2 - CH2 -、 — CH2— CH2— N (CH3) 一 CH2 - CH2—等が挙げられる。
本明細書において炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 一 NR2Q—基、 — NR4°—基または—NR6Q—基に置き換わってもよい C 2〜8アルキレン 基としては、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびこれらの異性体 中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫黄原子または一 NR2°—基、 —NR4° —基または— NR6Q—基と置き換わった基、例えば、 — CH2—〇— CH2—、 — CH2— CH2—〇— CH2—、 一 CH2— CH2— S— CH2—、 _CH2_ CH2_NH— CH2 -、 _CH2— CH2—0_CH2— CH2—、 一 CH2— CH2_S - CH2 - CH2 -、 — CH2— CH2— NH— CH2— CH2—、 一 CH2— CH2— N (CH3) —CH2— CH2—等が挙げられる。
本明細書において C 2〜 3アルケニレン基とは、 ビニレンおよびァリレン 基およびその異性体を意味する。
本明細書において C 1〜4アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシおよびブトキシ基およびその異性体を意味する。
本明細書において C 3〜6アルキレン基とは、 トリメチレン、 テトラメチ レン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびその異性体を意味する。 本明細書においてハロゲン原子とは、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本明細書において単環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環とは、 単環も しくは二環式の C 5〜l 0の炭素環ァリール、 またはその一部もしくは全部 が飽和したものを意味する。 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン夕ジェン、 シ クロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレ ン、 パ一ヒドロペン夕レン、 パーヒドロインデン、 パーヒドロナフタレン、 パーヒドロアズレン、 ァダマンチル環等が挙げられる。
本明細書において単環、二環もしくは三環式の C3〜l 5炭素環としては、 単環、 二環もしくは三環式の C3〜l 5炭素環ァリール、 またはその一部も しくは全部が飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブ タン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ぺ ン夕レン、 インデン、 ナフタレン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 パーヒドロペンタレン、 ノ\° ーヒドロインデン、 パ一ヒドロナフ夕レン、 パ一ヒドロアズレン、 パーヒド 口フルオレン、 パーヒドロフエナントレイン、 パーヒドロアントラセン、 パ ーヒドロアセナフチレン、 パーヒドロビフエ二レン、 ァダマンチル環等が挙 げられる。
本明細書において単環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 0員の複素環とは、 単 環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリール、 またはその一部もし くは全部飽和したものを意味する。
前記した単環もしくは二環式の 1〜4個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリールとしては、 例えば、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ビラゾ一 ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン）、 チェピ ン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキ サジァゾ一ル、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァ ゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジア ゼピン、 インド一ル、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソ キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール環等が 挙げられる。
前記した単環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリールの一部も しくは全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 卜リアゾリジン、 テトラゾリン、 テ卜ラゾ リジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒド 口ピリジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロ フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチ ォピラン）、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン）、 ォキサゾリ ン （ジヒドロォキサゾール）、 ォキサゾリジン （テトラヒドロォキサゾール）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ォキサジァゾ リン （ジヒドロォキサジァゾ一ル）、 ォキサジァゾリジン （テトラヒドロォキ サジァゾール）、 チアゾリン (ジヒドロチアゾ一ル）、 チアゾリジン （テトラ ヒドロチアゾール）、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾチオフ ェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パ一ヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラ ヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テ卜ラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾー ル、 パーヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロべンゾチアゾール、 パーヒド 口ベンゾチアゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾ一ル、 パーヒドロベンゾィミ ダゾール等が挙げられる。
本明細書において単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複素 環とは、 単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複素環ァリール、 またはその一部もしくは全部飽和したものを意味する。
前記した単環、 二環もしくは三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複素環ァリ一 ルとしては、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 ピラ ゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼ ピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン）、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキ サァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ一 ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾォキサジァゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール、 カルバゾール、 ァクリジン環等が 挙げられる。
前記した単環、 二環もしくは三環式の 1 ~ 4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 5員の複素環ァリー ルの一部もしくは全部飽和したものとしては、 アジリジン、 ォキシラン、 ァ ゼチジン、 ォキセタン、 チイラン、 チェタン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テ トラヒドロピリジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジ ヒドロチォピラン）、 テ卜ラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン）、 ォ キサゾリン （ジヒドロォキサゾール）、 ォキサゾリジン （テトラヒドロォキサ ゾール）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾ一ル、 ォキ サジァゾリン （ジヒドロォキサジァゾ一ル）、 ォキサジァゾリジン (テトラヒ ドロォキサジァゾ一ル）、 チアゾリン （ジヒドロチアゾール）、 チアゾリジン (テトラヒドロチアゾール)、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチ ァゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジ ヒドロべンゾフラン、 パ一ヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パ一ヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベン ゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パ一ヒドロイソベンゾチォ フェン、 ジヒドロインダゾール、 パーヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリ ン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリ ン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾ リン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒドロシンノリン、 パ一ヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキ サゾール、 パーヒドロベンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 パ ーヒドロベンゾチァゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾ一ル、 パーヒドロベン ゾイミダゾール、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチ ァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ィ ンドロォキソァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキ サジァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 インドロチアゼピ ン、 インドロテトラヒドロチアゼピン、 インドロチアジアゼピン、 インドロ テトラヒドロチアジァゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテトラヒドロア ゼピン、 インドロジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフ ラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリアゾ一ル、 カンファー、 イミダ ゾチアゾール、 ジヒドロカルパゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒ ドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジォキサジン環等力挙げられ る。
本明細書において C 5〜8炭素環とは、 単環式 5〜 8炭素環ァリールまた はその一部もしくは全部飽和したものを意味する。例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シク 口へキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペンタジェン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 シ クロヘプ夕トリェン、 シクロォクタトリェン等が挙げられる。
本明細書において 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1 個の硫黄原子を含有する 5〜 8員複素環とは、 1〜2個の窒素原子、 1個の 酸素原子および /または 1個の硫黄原子を含有する単環式 5〜 8複素環ァリ ールまたはその一部もしくは全部飽和したものを意味する。 例えば、 ピリジ ン、 ピぺリジン、 ピロール、 ピロリジン、 ァゼピン、 へキサヒドロアゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ジォキサン、 ジォキソール、 ピラン、 ォキセピン、 ォ キソシン、 チォフェン、 チアン、 チェピン、 ォキサチオラン、 ォキサゾリジ ン、 ピラゾール、 ォキサゾール、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジンなどが 挙げられる。 本明細書中の
Figure imgf000043_0001
が表わす 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原 子を含有する 5〜1 2員の複素環とは、 例えば
Figure imgf000043_0002
で表わされる環である。
より具体的には、 2—ォキソ— 1， 3， 4一トリァゾリン、 5—ォキソ— 1， 2 , 4一ォキサジァゾリン、 5 _ォキソー 1， 2， 4—チアジアゾリン、 4一ォキソイミダゾリン、 3， 4—ジヒドロー 4—ォキソピリミジン、 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロー 4一ォキソピリミジン、 2—ォキソインドリン、 2—ォキソーテトラヒドロキノリン、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソキナゾ リン、 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソキノキサリン、 3—ォキソピラゾリジ ン、 パーヒドロ一 3—ォキソピリダジン、 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサ ジァゾリジン、 パーヒドロー 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァジン等が 挙げられる。
本明細書中の C y c Cが表わす 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜1 7員の複素環とは、 例えば、
Figure imgf000044_0001
で表わされる環である。
より具体的には、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピラゾリジン、 ピベリジ ン、 ピぺラジン、 パーヒドロピリミジン、 パ一ヒドロピリダジン、 チアゾリ ジン、 インドリン、 イソインドリン、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロ イソキノリンが挙げられる。
本明細書中の C y c Dが表わす C 3〜 14の単環もしくは二環式炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子 を含有する 3〜 14員の複素環とは、 例えば、
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
で表わされる環である。
より具体的には、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 ベ ンゼン、 インダン、 テトラヒドロナフタレン、 ォキソラン、 ォキサン、 チォ ラン、 チアン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕 ン、 7ーォキソビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 7—チアビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンが挙げられる。 本明細書中の C y c Eが表わす 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び Zまたは 1個の一 S (〇） p—を含有する 4〜1 8員の複素環とは、 例え ば、
Figure imgf000045_0001
で表わされる環である。
より具体的には、 2—ォキソピロリジン、 2—ォキソピペリジン、 2—ォ キソパーヒドロアゼピン、 2—ォキソピペラジン、 3—ォキソモルホリン、 1， 1， ージォキソ— 3—イソチアゾリジン、 1， 1—ジォキソ—3—イソ チアジン、 4—ォキソジァゼピン、 2 _ォキソインドリン、 2—ォキソーテ トラヒドロキノリン、 1 , 1—ジォキソ一 3—ベンズイソチアゾリジン、 1， 1—ジォキソー 3—ベンズイソチアジンが挙げられる。
本明細書中の C y c Fが表わす 2個の窒素原子を含有する 5〜 8員の複素 環とは、 例えば、
Figure imgf000045_0002
で表わされる環である。
より具体的には、 R 1および R 2で置換されている 2 , 4—ジォキソイミダ ゾリジン、 2—ォキソピペラジン、 2 _ォキソパ一ヒドロジァゼピンが挙げ られる。 本発明において、 記号
、 は当業者にとって明らかなように、 特に断わらない限り紙面の手前 （)3位） に結合していることを表わし、 記号
" は、 特に断わらない限り紙面の向こう側 （ひ位） に結合していることを表わ し、 記号
は、 位および 位に結合している化合物の混合物であることを表わす。 一般式 （I ) 中、 Rが表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) C y c A基、
(iv) C y c A基およびニトロ基から選ばれる基によって置換された C 1〜8 アルキル基、
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
(vii)
Figure imgf000047_0001
(viii) 基、 または
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
であり、 さらに好ましくは C 1〜8アルキル基または Cy c A基もしくは: トロ基から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基、
Figure imgf000047_0004
である。
R16が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは
[I] (1) C l〜8アルキル基、
(2) C2〜8アルケニル基、
(3) C2〜8アルキニル基、
(4) CycA基、 または
(5) Cy cA基および— NHC (0) — C y c A基から選択される基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、
(6) Cy c A基によって置換された C 2〜8アルケニル基、 または
(7) Cy c A基によって置換された C 2〜8アルキニル基であり、 基中の Cy c Aは 1〜5個の R27a基によって置換されていてもよく、 R27a基は、 （1) C l〜8アルキル基、
(2) ハロゲン原子、 (3) — NR11 R12基、
(4) -OR13基、
(5) フ ニル基、
(6) ニトロ基、
(7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) テトラゾール基、
(10) -SR1 基、
(11) -COR15基、
(12) ォキソ基、 または
(13) 以下の （a) 〜 （k) から選択される 1〜 5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基であるか： （a) ハロゲン原子、 （b) -NR11 R12 基、 （c) —〇R13基、 （d) フエニル基、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォ ロメチル基、 （g) シァノ基、 （h)テトラゾール基、 （j ) — SR14基、 （k) 一 COR15基、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び N R 18 R 19基から選択される基によつて置換された C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基、 または
(b) (1) 1~5個の置換基 27を有する。 じ八基、 または
(2) 1〜 5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基
(ただし、 （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)_S02R15基、 （iv)—〇CF3基、 および
(V) (a) ハロゲン原子、 (b) 一 NR"R12基、 （c) —OR13基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 （k) —COR15基、 （1) — S02R15基および （m) — OCF3基から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基（ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 — S02R15基および一〇CF3基 から選択される基である。） から選択される基である。） である。
さらに好ましい R16 としては、
[ I ] ( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) C2〜8アルケニル基、
(3) C2〜8アルキニル基、
(4) CycA基、
(5) CycA基および— NHC (〇） 一 C y c A基から選択される基によ つて置換された C 1〜 8アルキル基、
(6) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルケニル基、 または
(7) Cy c A基によつて置換された C 2〜 8アルキニル基であり、 基中の Cy c Aは 1〜 5個の R 27 a基によって置換されていてもよい単環も しくは二環式の C 5〜 10の炭素環ァリールまたはその一部もしくは全部が 飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の複素環ァリ ールまたはその一部もしくは全部が飽和した環であるか、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び N R 18 R 19基から選択される基によって置換された C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基、 または
(b) (1) 1〜 5個の置換基 R 27を有する CycA基、 または
(2) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy cA基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基
(ただし、 （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)— S〇2R15基、 （iv)—〇CF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 (b) —NRUR12基、 （c) —OR13基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) — SR14基、 （k) 一 COR15基、 （1) 一 S〇2R15基および （m) 一〇CF3基から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基（ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 _3〇2尺15基またはー0〇 3基 から選択される基である。） 力 ら選択される基である。） であり、
基中の C y c A基は単環もしくは二環式の C 5〜 10の炭素環ァリールまた はその一部もしくは全部が飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜2 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有す る 5〜 10員の複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環で ある。
特に好ましい R16 としては、 [I] (1) C 1〜4アルキル基、 （2) C2〜 4アルケニル基、 （3) C 2〜4アルキニル基、 （4) Cy c A基、または（5) Cy c A基によって置換された C 1〜4アルキル基、 C 2〜4アルケニル基 もしくは C 2〜4アルキニル基であり、 基中の Cy c Aは 1〜5個の R27a 基によって置換されていてもよいシクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼ ン、 ナフタレン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロ —ル、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノ キサリン、 フタラジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾォキサジ ァゾール、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロキナゾリン、 テトラヒドロ キノキサリンが特に好ましい環であり、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び N R 18 R 19基から選択される基によつて置換された C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基、 または
(b) (1) 1〜5個の置換基 27を有する〇 じ八基、 または
(2) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基
(ただし、 （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜； L 0員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)— S02R15基、 （iv)—OCF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) — NRUR12基、 （c) —OR13基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 （k) —COR15基、 （1) 一 S02R15基および （m) 一 OCF3基から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基（ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環、 — S02R15基または— OCF3基 から選択される基である。） から選択される基である。） であり、
Cy c Aとしてはシクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ナフタレン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロール、 フラン、 チ ォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 インドール、 ィ ソインド一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 フタ ラジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾォキサジァゾ一ル、 テト ラヒドロキノリン、 テトラヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキノキサリンが 特に好ましい環である。
一般式 （I) 中、 A A1が表わす単結合、 あるいは
Figure imgf000052_0001
または Rと一緒になつて表わす
Figure imgf000052_0002
はすべて好ましいが、 特に好ましい基は単結合または
Figure imgf000052_0003
である。
R1が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、 C 1〜 8ァ ルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 S CH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 C〇NH2基、 グァニジノ基、 ィミダゾ—ルもしくはィンドールで置換された C 1〜 8アル キル基である。
特に好ましい R1は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C 1〜4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C 1〜8アルキ ル基である。そのとき、 R2が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいの は、 水素原子である。
あるいは、 R 1と R 2が一緒になつて表わす C 3〜6アルキレン基も好まし い c
R3が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいのは水素原子または C 1 〜 4アルキル基である。
あるいは、 R 3と R 1が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い。
一般式 （I ) 中、 A A2が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは単 結合、
Figure imgf000053_0001
であり、 特に好ましくは、 単結合、
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
である。
R が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、水素原子、 C l〜8 アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 ィミダゾールもしくはインドールで置換された C 1〜 8アル キル基である。
特に好ましい R4は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C 1〜4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C 1〜8アルキ ルである。そのとき、 R5が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいのは、 水素原子である。
あるいは、 R4と R5が一緒になつて表わす C 3〜 6アルキレン基も好まし い。
R 6が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいのは水素原子または C 1 〜 4アルキル基である。
あるいは、 R6と R4が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い
R 48が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、 [I] 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基、 または
[II] AA1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わす C 2〜6アルキレ ン基 （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR47—基 （基 中、 R47は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。） に置き換わっても よい。） である。
特に好ましい基は [I] 水素原子または C 1〜4アルキル基、 または [II] AA1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わすテトラメチレン、 ペンタメチレン、 一 CH2— CH2—〇一CH2— CH2—、
— CH2— CH2— NH— CH2— CH2—もしくは
— CH2— CH2— N (CH3) _CH2— CH2—である。
一般式 （I) 中、 AA1と AA2が一緒になつて表わす基はすべて好ましい が、 より好ましくは、
基、 または
Figure imgf000055_0001
であり、 特に好ましくは、
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
である。
R7が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、 （： 1〜8ァ ルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 S CH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 C〇NH2基、 グァニジノ基、 イミダゾ—ルもしくはインドールで置換された C 1〜 8アル キル基である。
特に好ましい R7は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C 1〜4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C 1〜8アルキ ル基である。そのとき、 R8が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいの は、 水素原子である。
あるいは、 R7と R8が一緒になつて表わす C 3〜 6アルキレン基も好まし い
R9が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましいのは水素原子または C 1 '4アルキル基である。
あるいは、 R9と R7が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い。
R 1 °が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは C 1〜 6アルキル基、 C2〜6アルケニル基、 Cy c A基または COR71基、 NR72R73基、 水酸 基、 〇R74基もしくは Cy c A基によって置換された C 1〜6アルキル基ま たは C 2〜6アルケニル基であり、 特に好ましくは C 1〜4アルキル基、 C 2〜4アルケニル基またはフエニル基、 NR72R73基、 C3〜C6シクロア ルキル基、 ピぺリジンもしくはピロリジンによって置換された C 1〜4アル キル基または C 2〜4アルケニル基である。 としては、 好ましくは、
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
であり、 より好ましくは、
Figure imgf000058_0001
である。 で示される環のうち、
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
基、 または
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0005
で示される環が縮合する C 5〜8炭素環または 1〜2個の窒素原子、 1個の 酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 8員複素環はいずれ も好ましいが、 より好ましくは、 C 5〜6炭素環または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員複素環で あり、 具体的には、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロペンテン、 シ クロへキセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ピリ ジン、 ピぺリジン、 ピロール、 ピロリジン、 フラン、 ジォキサン、 ジォキソ ール、 ピラン、 チォフェン、 チアン、 チェピン、 ォキサチオラン、 ォキサゾ リジン、 ピラゾール、 ォキサゾール、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジンで ある。
R83として好ましくは、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 または Cyc、 シァノ基、 一 OR69基または一 COR68基によって置換された C 1~4アル キル基であり、 さらに好ましくは、 C 1〜4アルキル基または Cy c基によ つて置換された C 1〜4アルキル基である。
R 10として好ましくは一 OR74基であり、 さらに好ましくはヒドロキシ基、 C 1〜4アルコキシ基、 またはフエニル基によって置換された C 1~4アル コキシ基である。
一般式 （I) 中、 好ましい化合物としては、
一般式 （I一 1A)
Figure imgf000059_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （ I一 2A)
Figure imgf000059_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （ I一 3A)
Figure imgf000060_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I— 4A)
Figure imgf000060_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I一 5A)
Figure imgf000060_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I一 6A)
Figure imgf000060_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （ I一 7A)
Figure imgf000061_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （I一 8A)
Figure imgf000061_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （I一 9A)
Figure imgf000061_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （I一 10A)
(1-1 OA)
Figure imgf000061_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I一 1B)
Figure imgf000062_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I一 2B)
Figure imgf000062_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I— 3B)
Figure imgf000062_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 ( I— 1C)
Figure imgf000063_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （ I一 2C)
Figure imgf000063_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 ( I一 3C)
(I-3C)
Figure imgf000063_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 （ I一 4C)
Figure imgf000063_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 ( I一 5C)
Figure imgf000064_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I一 6C)
Figure imgf000064_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 ( I -7C)
Figure imgf000064_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I一 8C)
Figure imgf000065_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I— 9C)
Figure imgf000065_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I一 10C)
Figure imgf000065_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I— 1D)
Figure imgf000065_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 ( 1 -2D)
Figure imgf000066_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物が挙げ られる。
より好ましくは、 以下の表 1〜表 3 0に記載した化合物および実施例に記 載した化合物またはそれらの化合物の非毒性塩が挙げられる。 なお、 以下の 表中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure imgf000067_0001
No. R27 No. R27
1 3-F 16 2-OCF3
2 2-CN 17 3-OCF3
3 3-CN 18 4-CONH2
4 3-N02 19 3-CONH2
5 4-N02 20 4-COOH
6 3-CH3 21 4-OCH2COOH
7 2-CH2-CI 22 4-0(CH2)5CH3
8 4-CH2-CI 23 4-CH2CH(CH3)2
9 4-CH2CH3 24 3-COOH
10 4-(CH2)3CH3 25 3-OCH2COOH
11 4-N(CH3)2 26 3-0(CH2)5CH3
12 4-OCH2CH3 27 3-CH2CH(CH3)2
13 2,3-di-CH3 28 2-OCH2COOH
14 3,5-di-F 29 2-0(CH2)5CH3
15 3,4-di-F 30 2-CH2CH(CH3)2
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
( 3A一.- 表 4
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
C.1700/I0df/X3d
Figure imgf000073_0001
(MB
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
No. R27 No. R27
1 3-F 16 2-OCF3
2 2-CN 17 3-OCF3
3 3-CN 18 4-CONH2
4 3-N02 19 3-CONH2
5 4-N02 20 4-COOH
6 3-CH3 21 4-OCH2COOH
7 2-Cn2-CI 22 4-0(CH2)5CH3
8 4-CH2-CI 23 4-CH2CH(CH3)2
9 4-CH2CH3 24 3-COOH
10 4-(CH2)3CH3 25 3-OCH2COOH
11 4-N(CH3)2 26 3-0(CH2)5CH3
12 4-OCH2CH3 27 3-CH2CH(CH3)2
13 2,3-di-CH3 28 2-OCH2COOH
14 3,5-di-F 29 2-0(CH2)5CH3
15 3,4-di-F 30 2-CH2CH(CH3)2
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
C.1700/I0df/X3d
Figure imgf000077_0001
( 3C一- 11 表 1 2
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
/ O 8nssAV,
Figure imgf000079_0001
Sん
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0001
C.1700/I0df/X3d 表 1 5
Figure imgf000081_0001
表 1 6
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
R27 No. R27 ； 3-F 16 2-OCF3
2-CN 17 3-OCF3 ： 3-CN 18 4-CONH2
3-N02 19 3-CONH2
4-N02 20 4-COOH
3-CH3 21 4-OCH2COOH
2-CH2-CI 22 4-0(CH2)5CH3
4-CH2-CI 23 4-CH2CH(CH3)2
4-CH2CH3 24 3-COOH
4-(CH2)3CH3 25 3-OCH2COOH
4-N(CH3)2 26 3-0(CH2)5CH3
4-OCH2CH3 27 3-CH2CH(CH3)2
2,3-di-CH3 28 2-OCH2COOH
3,5-di-F 29 2-0(CH2)5CH3
； 3,4-di-F 30 2-CH2CH(CH3)2
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
表 1 9
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
セ8
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
o zW
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
027o. R No. R
1 -r I D J 2-OCF3
2 ■ 2-CN 17
O 1 し IM Ί ο ,2
3-CONH
5 20
6 o— Π3 2Ί 4-OCHLCOOH
7 Π - l π2/5 π3
8 4-CH2-CI 23 4-CH2CH(CH3)2
9 4-CH2CH3 24 3-COOH 0 4-(CH2)3CH3 25 3-OCH2COOH
11 4-N(CH3)2 26 3-0(CH2)5CH3 2 4-OCH2CH3 27 3-CH2CH(CH3)2 3 2,3-di-CH3 28 2-OCH2COOH 4 3,5-di-F 29 2-0(CH2)5CH3
15 3,4-di-F 30 2-CH2CH(CH3)2 ん 8
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
/ O 8nsssAV
Figure imgf000091_0001
06
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0001
TzW
Figure imgf000093_0001
No. R27
1 2-CH2N(CH3)2
2 3-CH2N(CH3)2
3 4-CH2N(CH3)2
4
5
Figure imgf000093_0002
Ό
6
4 O
7 2 - N 8 3- N
4- N""^ 9 ά
Figure imgf000094_0001
No. R27
1 2-CH2N(CH3)2
2 3-CH2N(CH3)2
3 4-CH2N(CH3)2
4
5
Figure imgf000094_0002
Ό
6 4- 0
Figure imgf000094_0003
£6
Figure imgf000095_0002
(い V - 1)
Figure imgf000095_0001
6 Z
C.1700/I0df/X3d 表 3 0
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
[本発明化合物の製造方法]
[1]一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1, AA2が同時に単結合を 表わし、 かつ R、 R7、 R8、 R10、
Figure imgf000097_0001
のいずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チォ一ル基、 グァニジ ノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有しない基を表わし、 かつ Rが水素原子を 表わさない化合物、 すなわち一般式 （IA)
Figure imgf000097_0002
(式中、 RA、 R7A、 R8A、 R1QAおよび
Figure imgf000097_0003
はそれぞれ R、 R7、 R8、 R1Qおよび
Figure imgf000097_0004
と同じ意味を表わす。 ただし、 いずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミ ノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有せず、 かつ R Aは水素を表わさないものとする。） で示される化合物は、 一般式 （ΠΑ)
Figure imgf000097_0005
(式中、 Xはハロゲン原子またはメシル基、 トシル基などの脱離基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と一般式 （ΠΒ)
Figure imgf000098_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物とを反 応させることによって製造することができる。 一般式 （ΠΑ) で示される化合 物と一般式 （ΠΒ) で示される化合物の反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジメチル ホルムアミド、 ァセトニトリル等） 中、 3級ァミン （トリエチルァミン、 N 一メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン等）、 塩基 （水素化ナトリ ゥム等)、アルカリ （炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）またはフッ化物塩（フ ッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム等） の存在下または非存 在下、 2 0〜4 O の温度で反応させることによって行なわれる。
[ 2 ]—般式 （I ) で示される化合物のうち、 AA 1と AA 2が同時に単結合を 表わし、 Rが水素原子を表わし、 かつ R 7、 R 8、 R 1 0
Figure imgf000098_0002
のいずれも力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有しない基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IB)
Figure imgf000098_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、一 般式（IA)で示される化合物のうち RAがァミノ基の保護基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IA— 1 ) (IA-1)
Figure imgf000099_0001
(式中、 R A—1はァミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 )で示される化合物をァミノ基の保護基の脱保護反応に付すことに よって製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルポニル基、 t—ブ トキシカルポニル基、 トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシ カルポニル基が挙げられるが、 これ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる 基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。 ァミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
3 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 アルカリ 金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等)、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等）、 有機 ァミン （トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピぺリジン等） または四級アンモニゥム塩 （テトラブチルアンモニ ゥムフルオラィド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cで行なわれる。
2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等)、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしく はこれらの混合物 （臭化水素 //酢酸等） 中、 0〜10 o°cで行なわれる。 3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等）、 アルコ ール系 （メタノール、 エタノール等）、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （ァセトニトリル 等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそ れらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等） の存在下、 常圧または加 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜200°Cで行なわ れる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[3]—般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1と AA2が同時に単結合を 表わし、 かつ R、 R7、 R8、 R10、
Figure imgf000100_0001
基のうち少なくとも一つの基がカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チォー ル基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有する基を表わすか、 また は Rが水素原子を表わす化合物、 すなわち一般式 （IC)
Figure imgf000100_0002
(式中、 Rc、 R7C、 R8C、 R10Cおよび
Figure imgf000101_0001
はそれぞれ R、 R7、 R8、 R1Qおよび
Figure imgf000101_0002
と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも一つの基がカルボキシル基、 水酸 基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有す る力、 または Rが水素原子を表わすものとする。） で示される化合物は、 前記 した方法に従って製造された一般式 （IA) で示される化合物中、 RA、 R7A、 R8A、 R10Aおよび
Figure imgf000101_0003
のうち少なくとも一つの保護された力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チ オール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有する基を表わす 化合物、 すなわち一般式 （IA - 2)
Figure imgf000101_0004
(式中、 RA-2、 R7A— 2、 R8A— 2、 R10A-2および
Figure imgf000101_0005
はそれぞれ RA、 R7A、 R8A、 R1QAおよび
Figure imgf000102_0001
と同じ意味を表わす。 ただし RA— 2、 R 7 A_2、 R 8 A一2、 R 1 0 A- 2および
Figure imgf000102_0002
基のうち少なくとも一つの基が保護された力ルポキシル基、 水酸基、 ァミノ 基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有する基を 表わすか、 RA— 2がァミノ基の保護基を表わす。その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。）で示される化合物または前記した方法に従って製造した一般式 (IB)で示される化合物のうち少なくとも一つの保護された力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基 を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IB— 1 ) (,Β-1)
Figure imgf000102_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をカル ポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基ま たはリン酸基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができ る。
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t一プチ ル基、 ベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラニル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t—プチルジフエ二ルシリノレ基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。 ァミノ基の保護基としては、 前記したものが挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メトキシベンジル基、 メ卜キシメチル基、 2—テトラヒドロピラニル基、 ジフエ二ルメチル基、 ァ セチル基が挙げられる。
グァニジノ基およびアミジノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシ カルポニル基、 t—ブトキシカルボ二ル基、 9一フルォレニルメトキシカル ポニル基が挙げられる。
リン酸基の保護基としては、 例えば C 1〜2アルキル基、 フエニル基、 ベ ンジル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 シァノエチル基が挙げられる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基またはァ ミジノ基の保護基としては、 前記した以外にも容易にかつ選択的に脱離でき る基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基またはァ ミジノ基の保護基の各脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アルカリ加水分解、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
3 ) 加水素分解による脱保護反応、
4 ) シリル含有基の脱保護反応等が挙げられる。
1 )、 2 ) および 3 ) の方法は、 前記した方法に従って行なわれる。
4 ) シリル含有基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cで行なわれる。
リン酸の保護基の脱保護反応は公知の方法であり、 例えば、
( a ) C 1〜2アルキル基の脱離は、 有機溶媒 (クロ口ホルム等) 中、 ハロ ゲン化トリメチルシリル （例えば、 塩化トリメチルシリル、 臭化トリメチル シリル、 ヨウ化トリメチルシリル等） を試薬として用いて、 アルカリ金属ョ ゥ化物 （例えば、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等） の存在下または非 存在下、 0〜 40 °Cの温度で行なわれる。
(b) フヱニル基の脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 ェタノ —ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 触媒 （酸化白 金等） および有機酸 （酢酸等） または無機酸 （塩酸等） の存在下または非存 在下で、 0〜50°Cの温度で 24時間〜 3日間反応させることにより行なわ れる。
(c) ベンジル基の脱離は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 （メタノール、 ェタノ —ル、 テトラヒドロフラン、 ピリジン、 酢酸等） 中、 触媒 （パラジウム一炭 素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等） の存在下、 0〜50°Cの温度で行 なわれる。
(d) 2, 2， 2—トリクロ口ェチル基の脱離は、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等） 中、 または溶媒を用いないで、 亜鉛等 の微粉末および有機酸 （酢酸等） または無機酸 （塩酸等） を用いて、 0〜5 0°Cの温度で行なわれる。
(e) シァノエチル基の脱離は、 溶媒 （水、 メタノール、 エタノール、 テ卜 ラヒドロフラン、 ピリジン等） 中、 または溶媒を用いないで、 塩基 （トリメ チルァミン、 ジメチルァミン、 t一プチルァミン等）の存在下、 0〜100°C の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
[4] 一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1と AA2が同時に単結合 を表わすことがなく、 かつ R、 AA AA2、 R7、 R8、 R1。および
Figure imgf000104_0001
が力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジ ノ基、 リン酸基を含有しない基を表わす化合物、 すなわち一般式 （ID) (,D)
Figure imgf000105_0001
(式中、 AA1Aおよび AA2Aはそれぞれ AA1および AA2と同じ意味を表わ す。 ただし、 いずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基、 リン酸基を含有せず、 AA1Aと AA2Aが同時に 単結合を表わすことはない。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示 される化合物は以下の （A) または （B) に示される方法に従って製造する ことができる。
(A) 一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （IIC)
Figure imgf000105_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と前記 した一般式 （IB) で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造 することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
1) 酸八ライドを用いる方法、
2) 混合酸無水物を用いる方法、
3) 縮合剤 （EDC、 DCC等） を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩^:メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中また は無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド 等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩ィヒメチレン、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cで反応させることによ り行なわれる。
また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶 液 （炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロラ イド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等）、 または酸誘導体 （クロロギ 酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた 混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行 なわれる。
3 )縮合剤を用いる方法は、例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C)、 1—ェチル一 3— [ 3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （E D C)、 1， 1， 一カルボニルジイミダゾ一ル （C D 1 )、 2—クロ口一 1— メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (H O B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0でで反応させることにより行 なわれる。
これら 1 )、 2 ) および 3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒 素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(B) 一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （IID)
Figure imgf000107_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と前記 した一般式 （ΠΒ) で示される化合物とを反応させることによって製造するこ とができる。 一般式（IID) で示される化合物と一般式 （ΠΒ) で示される化合 物の反応は、 前記した一般式 （IIA) で示される化合物と一般式 （ΠΒ) で示さ れる化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
[5] 一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1と A A2が同時に単結合 を表わすことがなく、 かつ R、 AA1, AA2、 R7、 R8、 R10および
Figure imgf000107_0002
のうち少なくとも一つの基が力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール 基、 グァニ「ジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （IE)
Figure imgf000107_0003
(式中、 RE、 AA1E、 AA2E、 R7E、 R8E、 R1()Eおよび
Figure imgf000107_0004
はそれぞれ R、 AA1, AA2、 R7、 R8、 R10、
Figure imgf000108_0001
と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも一つの基が力ルポキシル基、 水酸 基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含 有する基を表わすか、 または REが水素原子を表わす。その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。） で示される化合物は一般式 （ID) で示される化合物中、 少なくとも一つの保護された力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール 基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有する化合物、 すなわち 一般式 （ID— 1)
(ID-1)
Figure imgf000108_0002
(式中、 RA一3、 AA1A一3、 AA2A_3、 R7A -3、 R8A— 3、 R10A- 3および
Figure imgf000108_0003
はそれぞれ RA、 AA1A、 AA2A、 R7A、 R8A、 R1QAおよび
Figure imgf000108_0004
と同じ意味を表わす。 ただし、 RA_3、 AA1A— 3、 AA2A_3、 R7A— 3、 R8
Figure imgf000108_0005
Figure imgf000109_0001
のうち少なくとも一つの基が保護された力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有するか、 また は RA— 3がァミノ基の保護基を表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。） で示される化合物をカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基の保護基の脱保護反応に付すこと によつて製造することができる。
力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基、 アミジ ノ基またはリン酸基の保護基の脱保護反応は、 前記した方法に従って行なわ れる。
また、 前記した一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （IB) で示され る化合物を （A) アミド化、 （B) スルホンアミド化、 （C) ウレァ化、 （D) ウレタン化または（E) N—アルキルィ匕反応に付すことによつても製造するこ とができる。
(A) アミド化反応は、 一般式 （IB) で示される化合物を一般式 （IE—A)
0
16A人 (I IE- A)
R16A八 OH
(式中、 R 1 6 Aは R 1 6と同じ意味を表わすが、 R 1 6 Aは力ルポキシル基、 水酸 基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基またはアミジノ基を含有しない基 を表わすものとする。）で示される化合物との反応に付すことによって行なう ことができる。 アミド化反応は、 前記した方法によって行なうことができる。
(B)スルホンアミド化反応は、一般式（IB)で示される化合物を一般式（ΠΕ 一 B) O O
(IIE-B)
R16A 、XB
(式中、 XBはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。） で示される化合物との反応に付すことによって行なうことができる。 スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を不活性有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン 等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロ ライド等） と— 20°C〜還流温度で反応させ、 得られたスルホニルハライド を三級アミン （ピリジン、 トリエヂルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチル アミノピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで 反応させることによって行なわれる。
(C) ウレァ化反応は、 以下の （1) または （2) に示す方法に従って製造 することができる。
(1) 一般式 （IB) で示される化合物を一般式 （ΠΕ—C— l)
R16A-N=C = O dm- C - 1 ) で示される化合物と反応させる方法
この反応は、 例えば有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ジェ チルエーテル等） 中、 0〜10 o°cで反応させることによって行なわれる。
(2) 一般式 （IB) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— C一 2)
R16A-NH (IIE-C- 2)
R17 で示される化合物をホスゲンまたは 1， 1一力ルポニルジイミダゾールの存 在下、 反応させる方法
この反応は、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルェ 一テル、 ジメチルホルムアミド等） 中、 0〜120 で反応させることによ つて行なうことができる。
(D) ウレタン化反応は、 以下の （1) または （2) に示される方法に従つ て行なうことができる。
(1) 一般式 （IB) で示される化合物を一般式 （ΠΕ— D— 1)
0
R16 „ (IIE-D-1)
、0, XB
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と反応 させる方法
この反応は、 例えば有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ジェ チルエーテル等） 中、 一 78〜40°Cで反応させることによって行なわれる。
(2) 一般式 （IB) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— D— 2)
Figure imgf000111_0001
で示される化合物を N, N' 一ジスクシ二ミジル力一ポネート (DSC) の 存在下、 反応させる方法
この反応は、 例えば有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 ジェ チルエーテル、 ジメチルホルムアミド等) 中、 一 78〜： L 20°Cで反応させ ることによって行なわれる。
(E) N—アルキル化反応は、 一般式 （IB) で示される化合物を一般式 （ΠΕ 一 E)
RX-XB (Iffi - E)
(式中、 Rxは C 1〜8アルキル基、 Cyc基、 C y c基またはニトロ基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、 または
0
r»16A^\^/ 基 を表わす。）で示される化合物との反応に付すことによって行なうことができ る。
N—アルキル化は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （トリェチルアミ ン、 ピリジン等） の存在下または非存在下、 0〜100 で反応させること によって行われる。
また、 一般式 （ID) で示される化合物は、 以下の 1) 〜2) の方法によつ ても製造することができる。
1) 一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （IE) の化合物中、 REが水素 原子を表わし、 かつ AA1 Aが単結合を表わし、 かつ AA2E、 R7E、 R8E、
Figure imgf000112_0001
R1QEのいずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァ ニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有しない基を表わす化合物、 すな わち一般式 （IE— 1)
(IE-1)
Figure imgf000112_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と一般 式 （IIF)
Figure imgf000112_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミ ド化反応に付すことによつても製造することができる。
2) 一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （IE) で示される化合物のう ち REが水素原子を表わし、 かつ AA1E、 AA2E、 R7E、 R8E、
Figure imgf000113_0001
R1QEのいずれの基も力ルポキシル基、 7K酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァ ニジノ基、 アミジノ基またはリン酸基を含有しない基を表わす化合物、 すな わち一般式 （正一 2)
Figure imgf000113_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と一般 式 （Iffi— A) （EE— B)、 （Iffi_C_ l)、 （ΠΕ— C - 2)、 （ΠΕ—D— 1)、
(Iffi— D— 2) または （Iffi— E) で示される化合物との反応によっても製造 することができる。
すなわち、 一般式 （ID) で示される化合物は、
2— A) —般式 （IE— 2) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— A) で示され る化合物をアミド化反応に付すか、
2— B) —般式 （IE— 2) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— B) で示され る化合物をスルホンアミド化反応に付すか、
2-C) 一般式 （IE— 2) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— C— 1) また は （IIE— C— 2) で示される化合物をゥレア化反応に付すか、
2— D) —般式 （正一 2) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— D— 1) また は （Iffi— D— 2) で示される化合物をウレタン化反応に付すか、
2-E) 一般式 （IE— 2) で示される化合物と一般式 （ΠΕ— E) で示され る化合物を N—アルキルィ匕反応に付すことによつても製造することができる。 アミド化、 スルホンアミド化、 ウレァ化、 ウレタン化および N—アルキル 化反応はそれぞれ、 前記した方法に従って行なうことができる。 一般式 （IIA)、 （IIB)、 （IIC)、 （IID)、 （IIE— A)、 （ΠΕ— B )、 （ΠΕ— C)、 (IIE— D)、 （Iffi— E) および （IIF) で示される化合物はそれら自体公知で あるか、 もしくは公知の方法に従つて製造することができる。
例えば、 一般式 （ΠΒ) で示される化合物のうち、 式 （ΠΒ— 1 )
Figure imgf000114_0001
で示される化合物は、 CAS No. 4424-20-8として知られている。 また、 式 （ΠΒ 一 2 )
Figure imgf000114_0002
で示される化合物は、 以下に示す反応工程式 （1 ) に従って製造することが できる。
反応工程式 （1 )
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
また、 一般式 （ΠΑ)、 (IID) で示される化合物は、 公知の方法、 例えば、 J. Med. Chem., 31, 563 (1994), 欧州特許出願公開 0623592号等に記載の方法によ つて製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速クロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製するこ とができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後 に行なってもよい。 本反応におけるその他の出発物質及び各試薬は、 それ自 体公知であるか、 または公知の方法により製造することができる。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ阻害作 用を示すため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 滕炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎等)、 アポトーシスによる疾患 （移植片 対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) , A I D S関連疾患 （AR C)、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼 吸器障害、 関節症、 H I Vまたは HT L V— 1関連疾患 （ブドウ膜炎等)、 ゥ ィルス関連疾患 （C型肝炎等)、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢 性関節リウマチ等)、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬 変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自 己免疫疾患 (インスリン依存型 ( I型） 糖尿病等)、 血小板減少を伴う各種疾 患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板 減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 等）、 A型、 B型、 C型、 F型等のゥ ィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 ァルツ ハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急 迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各 腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害等)、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植に よる拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレル ギ一性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 '食物アレルギ 一等)、乾癬、慢性関節リウマチ等)、 自己免疫性疾患（インスリン依存性（I 型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等)、 生体構成 蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸によ る肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変等)、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫等)、 虚 血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害等)、 ショック （敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショッ ク、 アシドーシス等)、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 (PTCA) 後再狭窄等)、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性 尿毒症症候群等)、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 (AIDS) および AI DS関連疾患（ARC)、 寄生虫性疾患（マラリア症等)、 神経変性性疾患（ァ ルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化 症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害等)、 肺傷害 （肺線維症等)、 骨吸収性疾 患 （骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血 症、 癌腫の骨転移等)、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） などの疾患 の予防および/または治療剤として有用である。
一般式 （I) で示される本発明化合物がシスティンプロテアーゼ阻害活性 を有することは以下の実験で確認された。
(i)カテブシン K阻害活性の測定
カテブシン K酵素反応緩衝液 （2— （N—モルホリノ） エタンスルホン酸 (5 Ommo 1Zリツトル （L))、 エチレンジァミン四酢酸 （EDTA) (2 mmo 1 ZL)、 ジチオスレィトール （DTT) (4mmo 1 /L) を混合し、 PH5.5に調整） 65 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 L、 各種濃度合成基質 （t一ブチルォキシ力ルポ二ルー L—ァラニルーダリ シル— L一プロリル—L一アルギニン一 4ーメチルークロマリル— 7—アミ ド） 溶液 20 /zLとカテブシン K酵素液 10 iLを混合し、 37 °C下で反応 させた際に認められる蛍光強度の増加を励起波長 （Ex) 355 nm、 蛍光 波長 (Em) 460 nmで測定した。 基質および本発明化合物について、 複 数の適当な濃度の組合せで酵素反応を行ない、 D i X 0 nプロットを作製し、 グラフの交点の X座標の絶対値を K iとした。 その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 l O iMで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 3の化合物、 実施例 3
(14) および実施例 31の化合物の阻害活性の K i値は、 それぞれ 0.17 M、 0.10 Mおよび 0.081 Mであった。
(ii)力テプシン B阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシー L一アルギニル一 L—アルギニ ンー 4—メチルークロマリル一 7—アミドあるいはカルボべンズォキシー L —フエ二ルァラニル— L一アルギニン一 4—メチルークロマリル一 7—アミ ド） 溶液 10 ^L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 10 /L、 カテブシン B酵素反応緩衝液 （酢酸 （40 Ommo 1ZL)、 EDTA (4m mo lZL)、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 pH5.5 に調整） 70 Lおよびカテブシン B酵素液 10 Lを混合し、 37で下で反応させた際に 認められる蛍光強度の増加を Ex = 355 nm、 Em=460 nmで測定し た。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 10 Mで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 10の化合物の阻害活 性は、 1 Μで 95%であった。
(iii)カテブシン S阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルポベンズォキシ— L一ロイシルー L一ロイシルー L—アルギニン— 4ーメチルークロマリル一 7—アミド） 溶液 10 L、 各 種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 xL、 カテブシン S酵素反応緩 衝液（リン酸ナトリウム（10 Ommo 1 /L) EDTA (2mmo 1 /L)、 DTT (2mmo 1 /L) を混合し、 ρΗ6·5に調整） 75 Lおよびカテブ シン S酵素液 10 を混合し、 37 °C下で反応させた際に認められる蛍光 強度の増加を Ex=355 nm、 Em= 460 nmで測定した。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 10 Mで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 18の化合物の阻害活 性は、 1 Mで 9 8 %であった。
(iv)カテブシン L阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルポベンズォキシー L一フエ二ルァラ二ルー Lーァ ルギニン _4ーメチルークロマリル _7—アミドあるいは L—プロリル—L 一フエニルァラエル— L一アルギニン一 4ーメチルークロマリル— 7—アミ ド） 溶液 5 iL、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 L、 カテ プシン L酵素反応緩衝液 （酢酸 （40 Ommo 1/L)、 EDTA (4mmo 1ZL)、 DTT (8mmo 1/L) を混合し、 pH5.5 に調整） 80 /Lお よびカテブシン L酵素液 10 を混合し、 37 °C下で反応させた際に認め られる蛍光強度の増加を Ex= 355 nm、 Em=460 nmで測定した。 その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 Ι Ο ίΜで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 22 (4) の化合物の 阻害活性は、 1 Μで 97 %であった。
(V)カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、 生物化学実験法 蛋白分解酵素 I, 57 (1993) に示された方法を用いて活性を測定した。
(vi)カスパーゼー 1阻害活性の測定
カスパーゼー 1酵素反応液 （4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラ ジンエタンスルホン酸 ·水酸ィ匕ナトリウム緩衝液 PH7.4 (2 Ommo 1/L)、 塩化カリウム （1 Ommo 1ZL)、 塩化マグネシウム （1.5mm o 1 /L), EDTA (O.lmmo 1 /L)、 10%グリセロール） 50〃Lと各種濃度のシ スティンプロテアーゼ阻害剤溶液 50 L、 カスパーゼー 1酵素液 50 L および各種濃度合成基質 （ァセチルー L一チロシ二ルー L一バリ二ルー L一 ァラニルー Lーァスパラギン酸—4—メチル—クロマリルー 7—アミド） 溶 液 100 Lを 37 下で反応させた際の反応液中の蛍光強度を Ex= 35 5nm、 Em=460 nmで測定した。
(vii)マゥス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシスティンプロテア一ゼ阻害剤を含む培養液 (D-Minimal essential mediumにぺニシリン G力リゥム （終濃度 100 UZm
L)、 硫酸ストレプトマイシン （終濃度 O.lmg/mL：)、 ゥシ血清アルブミン (終濃度 0.1%)、 グルタミン （終濃度 0.3mg/mL) を混合） で 37°C下で 培養し、 培地のカルシウム濃度を測定した。
(viii)ゥサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ゥサギの骨より採取した破骨細胞をゥシ皮質骨、 象牙あるいは歯クジラの 歯のスライス上に播種し、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤を含む培 養液 （ -Minimal essential mediumに終濃度 5 %でゥシ胎仔血清を混合） 中で 37°C下で培養後、 破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察 した。
(ix)抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン (OVA) で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、 これを OVAで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシスティンプロテ ァーゼ阻害剤の抑制効果を、 培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グ ロブリン濃度を指標に検討した。
(X)ラット P TH高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討 ラットに 30 g/mLの副甲状腺ホルモン （PTH) 溶液を静脈内投与 することによって促進される骨吸収に対するシスティンプロテア一ゼ阻害剤
(強制経口投与， 腹腔内投与） の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討し た。
(xi)T PTxラット PTHr P誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収 効果の検討
絶食した甲状腺および副甲状腺を摘出したラットに副甲状腺ホルモン関連 ペプチド （PTHrP) を皮下投与することによって促進される骨吸収に対 するシスティンプロテア一ゼ阻害剤 （強制経口投与、 副腔内投与） の効果を 血中カルシウム濃度を指標に測定した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ阻害作 用を有するため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 脖 炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎等)、 アポトーシスによる疾患 （移 植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 (AIDS), A IDS関連疾患 （ARC)、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 H I Vまたは HTLV— 1関連疾患 （ブドウ膜炎等)、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎等)、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等)、 潰瘍性大腸炎、 シェ一ダレン症候群、 原発性肝汁性肝 硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿病等)、 血小板減少を伴う各種 疾患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小 板減少症、 汎発性血管內凝固症 （D I C) 等)、 A型、 B型、 C型、 F型等の ウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アル ッハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸 急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィ 一、末梢神経傷害等)、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移 植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 ァ レルギ一性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物ァレ ルギ一等)、 乾癬、 慢性関節リウマチ等)、 自己免疫性疾患 （インスリン依存 性 （I型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等)、 生 体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁 酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変等)、肺胞弾性線維の分解（肺気腫等)、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害 等）、 ショック （敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンシ ョック、 アシドーシス等)、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形 成術 （P T C A) 後再狭窄等)、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶 血性尿毒症症候群等)、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) および A I D S関連疾患 （A R C)、 寄生虫性疾患 （マラリア症等)、 神経変性性疾 患 （アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発 性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害等)、 肺傷害 （肺線維症等)、 骨吸 収性疾患 （骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシ ゥム血症、 癌腫の骨転移等)、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） など の疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶 セルロース、 デンプン等）、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビ ニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、 崩壌剤 （繊維素グ リコール酸カルシウム等)、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等)、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に従つ て製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチ ン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していても よい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等)、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 '参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1 .
(3 S) 一 1—ブロモ _3— （t一ブトキシカルボニルァミノ） _5—メチ ルー 2—へキサノン
？
H C人 0八
Figure imgf000125_0001
アルゴン雰囲気下、 （2S) -2- (t一ブトキシカルポニルァミノ） 一 4 ーメチルペンタン酸 （t一ブトキシカルボニル— L一口イシン） （37.4 g) の テトラヒドロフラン （800ml) 溶液に— 25 °Cで N—メチルモルホリン (33m l) を加え、 10分間撹拌した。 混合物にクロ口ぎ酸ェチル （15.8 ml) を滴下し、 20分間撹拌し、 さらにジァゾメタンのジェチルエーテル 溶液を加え、 2時間撹拌した。 47%臭化水素酸一酢酸 （1 : 1) 混合物を 0°Cで加え、 15分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルーへキ サン混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 した。残渣を冷へキサンで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（27.4 g) を得た。
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CDC13): δ 4.89 (m， 1H), 4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.80-1.31 (m, 12H),
0.97 (m， 6H)o
実施例 1
(3 S) - 3 - (t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 5—メチルー 1一 （1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 2— へキサノン
Figure imgf000126_0001
1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン （2.2g) のジ メチルホルムアミド （30ml) 溶液に、 室温で参考例 1で製造じた化合物 (4.1 g) を加え、 1.5時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルェチルアミ ン （2.3ml) を加え、 さらに 3.5時間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =5 ： 1〜3 ： 1〜1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発 明化合物 （4.7 g) を得た。
T L C： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 4)；
NMR (CDC13)： δ 7.20-7.00 (m, 4H), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.40-4.30 Cm, 1H), 3.98 (s， 2H)， 3.33 (d， J = 18.2 Hz, 1H)， 3.30 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.50-1.20 (m, 3H), 0.892 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.887 (d， J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2
(3 S) _3—アミノー 5—メチル一1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒドロ -2H-2一ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 2一へキサノン '二塩酸塩
Figure imgf000126_0002
実施例 1で製造した化合物 （187mg) のメタノール （1ml) 溶液に 0°Cで 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （4ml) を加え 1時間撹拌した。 反応混 合物を濃縮して、 以下の物性値を有する本発明化合物の粗生成物を得た。 得 られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応に用いた。
TLC： R f 0.71 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =8 ： 2 ： 0.4)；
NMR (CD3OD)： 6 7.50-7.05 (m， 4H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.12- 0.90 (m, 6H)。 実施例 3
N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] —1— [(1 R， 2 S) 一 2—べンズアミドシクロへキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000127_0001
(一） 一 2—ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸 （（1R, 2 S) —2 一べンズアミドシクロへキサンカルボン酸） （148mg)および 1—ヒドロ キシベンズトリアゾール （107mg) のジメチルホルムアミド （2ml) 溶液に 1ーェチルー 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド ·塩酸塩 （134mg) を加えて 30分間撹拌し、 実施例 2で製造した化 合物およびトリェチルァミン （140ml) を加え、 さらに 2時間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 水および飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 0〜100 ： 1) で精製して、 以下 の物性値を有する本発明化合物のフリー体 （225mg) を得た。 さらに公 知の方法によって塩酸塩に変換して、 以下の物性値を有する塩酸塩を得た。
[フリー体]
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.60-6.95 (m, 8H), 6.12 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.35-4.25 (m， 1H), 3.98 and 3.94 (each s, totally 2H), 3.35- 3.25 (m， 2H), 3.20-3.05 (m, 2H)， 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.20-1.20 (m， 13H), 0.90-0.65 (m, 6H)。
[塩酸塩]
TLC : R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.19 and 7.60 (each br, total 1H), 7.86-7.66 (m， 2H), 7.53- 7.01 (m, 8H), 4.60-4.22 (m, 5H), 3.77-3.45 (m, 3H), 3.04-2.78 (m, 3H), 2.19-1.26 (m, 13H), 0.98-0.62 (m, 6H)。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (24)
(1R， 2 S) — 2—べンズアミドシクロへキサンカルボン酸の代わりに 相当するカルボン酸および実施例 2で製造した化合物または相当するァミン を用いて、 実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。 実施例 3 (1)
N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2H_ 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] _ 1—シク 口へキシルカルポキシアミド
Figure imgf000129_0001
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.20-7.00 (m， 4H), 5.90 (d， J = 8.0 Hz, IH), 4.80-4.65 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H)， 2.00-1.10 (m, 15H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (2)
N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ— 1 一 (1， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [(1 S, 2R) —2— カルポキシアミド
Figure imgf000129_0002
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.20-6.95 (m, 4H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.80-4.65 (m, IH), 4.35-4.20 (m, IH), 3.97 and 3.93 (each s, totally 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.95- 2.85 (m， 2H)， 2.80-2.70 (m, IH), 2.10-1.20 (m， 13H)， 0.87， 0.75 and 0.74 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 3 (3)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1- (1， 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） -3—へキシル] ベンズアミ F
Figure imgf000130_0001
TLC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.75 (m， 2H)， 7.55-7.40 (m, 3H)， 7.20-7.00 (m， 4H)， 6.72 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.05-4.95 (m， IH), 3.99 (each s， totally 2H), 3.39 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.36 (d, J = 17.7 Hz, 1H)， 3.25-3.10 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.80- 1.40 (m， 5H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 3 (4)
4一ベンジルォキシー N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ—1— (1 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） _3 へキシル] ベンズアミド
Figure imgf000130_0002
TLC ： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) NMR (CDC13)： d 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m， 5H)， 7.20-6.90 (m, 6H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, IH), 5.12 (s, 2H)， 4.96 (dt, J = 8.8, 3.8 Hz, IH), 3.99 (s, 2H), 3.40 (d, J = 17.6 Hz, IH), 3.36 (d, J = 17.6 Hz, IH), 3.25-3,10 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.90-1.20 (m, 5H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 ( 5)
3—ベンジルォキシ— N— [(3 S) 一 5—メチルー 2 _ォキソ— 1— ( 1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3— へキシル] ベンズアミド
Figure imgf000131_0001
TL C： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： (5 7.50-7.30 (m, 8H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.96 (dt, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H)， 3.99 (s, 2H), 3.37 (s， 2H), 3.25-3.10 (m, 2H)， 2.95-2.85 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (6)
2—ベンジルォキシ— N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1— ( 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） — 3— へキシル] ベンズアミド
Figure imgf000132_0001
TLC : R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.30-8.10 (m， 2H), 7.55-7.35 (m, 6H)， 7.20-6.95 (m, 6H), 5.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H)， 5.14 (d， J二 10.6 Hz, IH), 4.80-4.70 (m， IH), 3.95 (s, 2H), 3.37 (d, J = 17.8 Hz, IH), 3.31 (d, J = 17.8 Hz, IH), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 5H), 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (7)
N- [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ _ 1一 （1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] シンナミド
Figure imgf000132_0002
TLC： R f 0.27 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 7.62 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.41 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.19 (d， J = 8.6 Hz, IH), 4.94 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, IH), 3.99 (s, 2H),3.56 (s, 2H), 3.25-3.10 (m， 2H)， 2.95-2.85 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 5H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 — ( 8 ) N— [(3 S) 一 5—メチル一2—ォキソ一 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） _ 3—へキシル] _3—シク 口ペンチルプロパンアミド
Figure imgf000133_0001
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20-7.03 (m, 4H), 6.08 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.71 (m, IH), 4.04 (s， 2H), 3.46 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.35 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.23 (m， 2H), 2.92 (m， 2H)， 2.21 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.20 and 1.18-1.00 (totally 16H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (9)
N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ一 1— (1， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ _ 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] _2— （5 —フエ二ルイミダゾリジン一 2， 4—ジオン一 3 _ィル） ァセトアミド
Figure imgf000133_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.50-7.29 (m, 5H), 7.22-6.98 (m, 4H), 6.74-6.51 (m, IH), 6.31， 6.19, 6.14 and 6.11 (each brs, totally IH), 5.15 (s, IH), 4.78-4.64 (m, IH), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.95 and 3.94 (each s, totally 2H), 3.43-3.19 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 1.80-1.20 (m， 5H), 1.00-0.77 (m, 6H)。 実施例 3 (10)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] _2_ (2 一フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 6 _オン一 1—ィル） ァセトァ ミド
Figure imgf000134_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00 (d， J = 6.5 Hz, 1H)， 7.65-7.40 (m, 5H), 7.23-7.00 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.50 (d, J = 6.5 Hz, IH), 4.74 (ddd, J = 12.0, 8.0 and 4.2 Hz, IH), 4.57 (d, J = 15.3 Hz, IH), 4.46 (d, J = 15.3 Hz, IH), 3.97 (s, 2H), 3.38 (d， J = 17.4 Hz, IH), 3.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.22-3.09 (m, 2H)， 2.97-2.84 (m, 2H), 1.83- 1.20 (m， 5H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 3 (11)
2—ベンゾィルアミノー N— [(3 S) 一 5—メチル _ 2—ォキソ— 1— (1， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン—2—ィル） —3— へキシル] ベンズアミド
Figure imgf000135_0001
TLC : R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 4)；
NMR (CDC13)： δ 12.07 (s, 1H)， 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.02 (dd， J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.65-7.40 (m， 5H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 5.01 (dt, J = 3.6， 8.8 Hz, 1H)， 4.00 (s， 2H)， 3.42 (d， J = 17.4 Hz, IH), 3.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.25-3.10 (m， 2H), 3.00-2.85 (m， 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 0.95 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 実施例 3 (12)
(3 S) — 5—メチル— 3— (2—メチルプロポキシカルボニルァミノ） ― 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2 ( ル） へキサン一 2—オン
Figure imgf000135_0002
TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 6 : 4) ;
NMR (CDC13)： δ 7.20-7.00 (m, 4H), 5.16 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.55-4.35 (m, IH), 3.97 (s， 2H)， 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (s， 2H)， 3.25-3.10 (m, 2H)， 2.95-2.85 (m, 2H), 2.00-1.20 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 12H)。 実施例 3 (13)
(2 S) 一 N— [5—メチル一 2—ォキソ一 1— (1， 3， 4， 5—テトラ ヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル）― 3—へキシル]一 1一 [1 ーフエネチルピペリジン—2—ィル] カルポキシアミド
Figure imgf000136_0001
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.00 (m, 9H), 6.94 and 6.70 (each d, J = 8.4 and 7.6 Hz, totally 1H)， 4.65-4.45 (m, IH), 3.97 (s, 2H), 3.40-3.10 (m, 5H), 3.10-2.65 (m, 6H)， 2.60-1.00 (m, 13H), 1.00-0.70 (m, 6H)。 実施例 3 (14)
(2 S) 一 N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1 (1, 3， 4, 5 ーテトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル) ― 3—へキシル] 一 4ーメチレー 2—ベンジルォキシカルポ二
Figure imgf000136_0002
TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.00 (m， 9H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.13 (d, J = 9.3 Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.70 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.97 (s， 2H), 3.30 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 8H), 0.93 (m, 6H), 0.86 (m, 6H)。 実施例 3 (15)
(2 S) 一 N— [5—メチル一2—ォキソ一 1— (1， 3, 4， 5—テトラ ヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2 Γル） 一 3—へキシル] 一 4—メ チル— 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド
Figure imgf000137_0001
TLC： R f 0.45 (メタノール：酢酸ェチル = 19 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.00 (m, 9H), 6.57 and 6.38 (each brd, J = 7.8 Hz, totally 1H)， 5.20- 5.12 (m, 3H), 4.69 (m, IH), 4.20 (m, 1H)， 3.99 and 3.97 (each s, totally 2H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.80-1.30 (m， 8H)， 1.00-0.80 (m, 12H 実施例 3 (16)
(2 S) 一 N— [(3R) 一 5—メチルー 2—ォキソ—1 (1， 3, 4, 5 —テトラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル) • 3一へキシル] 一 4—メチルー 2—べンジルォキシカルポニルアミ ミド H n O
Y N一 N
O H
O 7 O
H,C-
CH，
TLC : R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.49-6.95 (m, 9H), 6.70 and 6.50 (each d, J = 7.2 and 6.0 Hz, totally 1H)， 5.30-4.96 (m， 3H), 4.74-4.58 (m, IH), 4.30-4.06 (m, IH), 4.01 (s, 2H)， 3.50-3.03 (m, 4H), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.11-1.20 (m, 8H), 1.07-0.74 (m, 12H)。 実施例 3 (17)
(2 R) — N— [(3 R) 一 5—メチルー 2—ォキソ _ 1一 (1， 3, 4, 5 ーテトラヒドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） ― 3一へキシル] 一 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルポ二 ド、
Figure imgf000138_0001
TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.51-6.96 (m, 9H), 6.60 and 6.46 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 5.30-4.92 (m, 3H)， 4.77-4.60 (m， IH), 4.30-4.06 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.46- 3.04 (m, 4H)， 3.04-2.77 (m, 2H), 2.05-1.20 (m, 8H), 1.07-0.74 (m, 12H)。 実施例 3 (18)
1—シクロへキシルー N— [(3 ) _ 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） ー3 へキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000139_0001
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13): δ 7.24-7.00 (m, 4Η)， 5.95 (d， J = 8.1 Hz, 1Η)， 4.70 (ddd， J = 9.8， 8.1, 3.9 Hz, IH), 4.01 (s, 2H)， 3.40 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.32 (d， J = 18.0 Hz, IH), 3.25-3.14 (m, 2H)， 2.97-2.86 (m， 2H), 2.19-2.00 (m, IH), 1.95-1.06 (m, 15H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 実施例 3 (19)
N— [(3R) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1- - (1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2一ィル） _ 3—へキシル] —3—シク 口ペンチルプロパンアミド
Figure imgf000139_0002
TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC13): δ 7.23-7.00 (m, 4H), 5.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.74 (ddd, J = 9.8, 8.4, 4.2 Hz, IH), 4.00 (s， 2H), 3.39 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H)， 3.23-3.14 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.96-1.20 and 1.20-0.96 (each m, totally 13H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (20)
N— [(3 R) 一 5—メチル一 2_ォキソ _1· - (1, 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロ一 2Η— 2—ベンズァゼピン一 2 _ィル） ― 3—へキシル] 一 1— [(1 R, 2 S) - 2—ベ： カルボキシアミド
Figure imgf000140_0001
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.70 (m， 2H)， 7.60-7.33 (m, 4H)， 7.22-6.95 (m, 4H)， 6.24 and 6.17 (each d， J = 8.1 Hz, totally IH), 4.76-4.57 (m, IH), 4.40-4.19 (m, IH), 3.98 and 3.97 (each s, totally 2H), 3.44-3.22 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H)， 2.96-2.80 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, IH), 2.16-1.15 (m, 13H), 0.86， 0.75 and 0.74 (each d, J = 6.5 Hz, totally 6H)0 実施例 3 (21)
N— [(3 R) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1■ - （1， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [(1 S, 2 R) —2—べ： カルポキシアミド
Figure imgf000141_0001
TLC : R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.70 (m, 2H), 7.57-7.31 (m, 4H), 7.21-6.96 (m, 4H), 6.34 and 6.20 (each d, J = 8.7 Hz, totally IH), 4.78-4.60 (m, IH), 4.41-4.16 (m, IH), 4.00 (s， 2H), 3.48-3.24 (m, 2H)， 3.24-3.07 (m, 2H)， 2.98-2.81 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H)， 2.20-1.20 (m， 13H)， 0.87, 0.75 and 0.74 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 3 (22)
(2 S) _N - [1— (2 - (1, 3， 4 5—テトラヒドロ一 2H— 2 ベンズァゼピン一 2—ィル） ァセチル） 一ィル] 一 4 メチルー 2—ベンジルォキシカルポ二 ドヽ
Figure imgf000141_0002
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (s, 5H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.39 (brs, IH), 5.12 (d, J = 12.3 Hz, IH), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, IH), 5.00 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.96 (s， 2H), 3.40 (s， 2H), 3.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 13H), 1.00-0.84 (m, 6H)。 実施例 3 (2 3)
(2 S) — N— [1— (2 - (1, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 2— ベンズァゼピン一 2—ィル） ァセチル） シクロへキサン一 1一ィル] — 1— [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000142_0001
TLC： R f 0.41 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.81 (m, 2H), 7.60-6.93 (m, 8H), 5.83 (brs, IH), 4.30 (m, IH), 3.93 (d， J = 14.7 Hz, IH), 3.88 (d, J = 14.7 Hz, IH), 3.40 (m, 2H)， 3.20-2.78 (m， 5H), 2.10-1.10 (m, 20H 実施例 3 (24)
N— C(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 2— （1， 3—ジァザスピロ [4， 5] デカン一 2， 4ージオン— 3—ィル） ァセトァ ミド
Figure imgf000142_0002
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.00 (m, 4H), 6.76 and 6.66 (each d, J = 8.0 Hz, totally IH), 6.40 and 6.26 (each brs, totally IH), 4.80-4.64 (m, IH), 4.25-4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.38 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.29 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.24- 3.10 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H)， 2.03-1.20 (m, 15H), 0.88 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H。
参考例 2
(1 R， 2 S) 一 2— （t一ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキシルメ チルアルコール α ^ΟΗ
NH CH,
0丄 J、^CH3 ( 1 R, 2 S) _ 2—アミノシクロへキシルメチルアルコール （500 mg) のテトラヒドロフラン （25ml) 溶液にジー t一プチルージカ一ポ ネート （0.98ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 減 圧下乾燥して、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.18g) を得た。
T L C： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1)；
NMR (CD3OD)： δ 3.92-3.80 (br, IH), 3.48-3.26 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 9H), 1.44 (s, 9H)。
参考例 3
(1 R, 2 S) 一 2— （t—ブトキシカルポニルァミノ） シクロへキサン力 ルバルデヒド
Figure imgf000144_0001
アルゴン雰囲気下、参考例 2で製造した化合物（1.18g) のジメチルスルホ キシド （12ml)溶液に、 氷冷下でトリェチルァミン （1.62ml)および三 酸化硫黄一ピリジン錯体 (1.85 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。反応混合 物を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮し、 減圧下乾燥して、 以下の物性値を有する標題化合物 （81 Omg) を得た。
T L C： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 9.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.45-4.98 (br, 1H)， 4.07-3.86 (m, 1H), 2.82-2.58 (m， 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.82-1.19 (m, 7H), 1.43 (s, 9H)。 参考例 4
(1R， 2 S) 一 2— ( t一ブトキシカルポニルァミノ) シクロへキサン力 ルボン酸
Figure imgf000144_0002
参考例 3で製造した化合物 （81 Omg) の tーブ夕ノール （6.2ml) — 水 （6.2m 1 ) の溶液に、 氷冷下で 2—メチルー 2—ブテン （1.85m 1 )、 リン 酸二水素ナトリウム二水和物 （ 723mg) および亜塩素酸ナトリウム (80%, 1.53 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に 10%クェ ン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液、 水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物
(734mg) を得た。
TLC： R f 0.21 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CD3OD)： d 3.96-3.78 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.05-1.17 (m, 8H), 1.43 (s, 9H)。 実施例 4
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2 _ォキソ一 1 (1, 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ _ 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル) 3—へキシル] 一 1— [(1 R， 2 S) - 2 - (t一ブトキシカルボ二 シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000145_0001
参考例 4で製造した化合物 （ 3 74mg) のジメチルホルムアミド (5ml) 溶液に、 実施例 2で製造した化合物 （243mg)、 1—ヒドロキ シベンズトリアゾール （199mg)、 1—ェチルー 3— [3— （ジメチルァ ミノ） プロピル] カルポジイミド *塩酸塩 （211mg) およびトリェチル ァミン （0.28ml) を加え、 室温で 4時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル^ = 2 ： 1 ) で精製し て、 以下の物性値を有する本発明化合物 （3 5 2 m g) を得た。
T L C： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 7.25-6.97 (m, 4H), 6.22 and 6.07 (each d， J = 8.1 Hz, totally 1H)， 5.49 and 5.23 (each d, J = 7.8 Hz, totally IH), 4.75-4.60 (m, IH), 3.98 (s, 2H)， 3.87-3.66 (m, IH), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.32-3.08 (m， 2H)， 3.00-2.80 (m， 2H), 2.67- 2.53 (m, IH), 2.08-1.15 (m, 13H), 1.43 and 1.41 (each s， totally 9H)， 0.99-0.78 (m, 6H)。 実施例 5
N— [( 3 S ) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1 _ ( 1， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1一 [ ( 1 R， 2 S ) —2—アミノシクロへキシル] カルポキシアミド '二塩酸塩
Figure imgf000146_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。
T L C： R f 0.83 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 8 ： 2 ： 0.4)；
NMR (CD30D)： δ 7.46-7.09 (m, 4H)， 4.62-4.15 (m, 5H)， 3.75-3.54 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H)， 3.20-2.95 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, IH), 2.19-1.38 (m, 13H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 6
N— [(3 S) 一 5—メチル一 2—ォキソ一 1— (1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1一 [(1 R, 2 S) -2- (4—クロ口フエ二ルカルポニルァミノ） シクロへキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000147_0001
実施例 5で製造した化合物のジクロロェタン （4ml) 懸濁液にトリェチ ルァミン（0.33ml) を加えて室温で 15分間撹拌し、 4一クロ口ベンゾィル クロライド （148mg) を加え、 さらに 4時間撹拌した。 反応混合物に酢 酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン == 2 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （284mg) を 得た。
TLC： R f 0.51 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.79 and 7.71 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 0.3H), 7.44-7.33 (m, 2.7H), 7.21-6.97 (m, 4H), 6.14 and 6.07 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.78-4.62 (m， IH), 4.34-4.16 (m, IH), 4.04-3.86 (m， 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 2H)， 2.79-2.68 (m, IH), 2.19-1.15 (m, 13H), 0.88, 0.87, 0.77 and 0.75 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (1) 〜実施例 6 (27)
4—クロ口べンゾイルク口ライドの代わりに相当するハロゲン化物を用い て、 実施例 6で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。 実施例 6 (1)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一1一 （1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) 一 2—フエニルァセチルアミノシクロへキシル] カルボキシアミ ド、
Figure imgf000148_0001
TLC： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.00 (m， 9H), 6.63 and 6.44 (each d, J = 8.4 and 8.1 Hz, totally 1H), 6.08 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.70-4.50 (m, 1H)， 4.20-4.00 (m, 1H)， 3.99 and 3.98 (each s， totally 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.20-3.10 (m， 2H), 2.95-2.85 (m, 2H)， 2.56 (q, J = 5.2 Hz, 1H)， 1.90-1.15 (m, 13H), 0.90-0.75 (m, 6H)。 実施例 6 (2)
N- [(3 S) —5—メチル—2—ォキソ' (1， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル〕 一 1一 [(1 R, 2 S) 一 2—ヒドロシンナモイルアミノシクロへキシル] 力ルポキシァ Sド
Figure imgf000149_0001
TLC： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35-6.95 (m, 9H), 6.61 and 6.39 (each d, J = 8.8 and 8.0 Hz, totally IH), 6.07 and 5.92 (each d, J = 8.6 and 7.6 Hz, totally IH), 4.75-4.55 (m, IH), 4.20-3.90 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.05-2.75 (m, 4H)， 2.60-2.35 (m, 3H), 2.00-1.10 (m, 13H), 1.00-0.70 (m, 6H)。
実施例 6 (3)
N— [5—メチルー 2—ォキソ一 1 _ (1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] - 1 - [(1 R, 2 S) 一 2—ァセチルアミノシクロへキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000149_0002
TLC： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) „
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.00 (m, 4H), 6.65 and 6.43 (each d, J = 8.8 and 8.2 Hz, totally IH), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.75-4.55 (m, IH), 4.20-3.95 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.34 and 3.32 (each s, totally 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.75- 2.55 (m, IH), 2.25-1.20 (m, 13H), 2.01 and 1.93 (each s, totally 3H)， 1.05-0.75 (m, 6H)。
実施例 6 ( 4 )
N - [ 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [ ( 1 R， 2 S ) 一 2— （6—ァミノニコチノィル） アミノシクロへキシル] カルボキシアミ ド、
Figure imgf000150_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.57 and 8.49 (each d, J = 2.0 Hz, totally IH), 7.92 and 7.83 (each dd, J = 8.8 and 2.0 Hz, totally 1H)， 7.60-7.30 (m, IH), 7.25- 6.95 (m, 4H), 6.47 and 6.44 (each d, J = 8.8 Hz, totally 1H)， 6.24-6.00 (m, IH), 4.89 (brs, 2H), 4.85- 4.54 (m, IH), 4.40-4.13 (m, IH), 3.98 and 3.95 (each s, totally 2H), 3.32 (s, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H)， 2.83-2.62 (m, IH), 2.19-1.08 (m, 13H), 0.87, 0.86, 0.78, and 0.76 (each d, J = 6.4 Hz, totally 6H)。
実施例 6 ( 5 ) N— [(3 S) 一 5—メチル一 2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2 _ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (4— （t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン— 1ーィル カルボニルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000151_0001
TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.23-6.98 (m， 4H), 6.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 5.76 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 4.75-4.63 (m， 1H)， 4.02-3.86 (m， 1H)， 3.97 (brs, 2H)， 3.48-3.36 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 4H), 3.32 (s, 2H)， 3.22-3.12 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, IH), 2.03-1.24 (m， 13H), 1.46 (s， 9H), 0.87 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 6 (6)
N— [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (キノキサリン一 2—ィルカルポニルァミノ) シクロへキ シル] カルポキシアミド
Figure imgf000152_0001
TLC : R f 0.44 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCI3)： δ 9.65 and 9.64 (each s, totally IH), 8.77 and 8.63 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 8.24-8.10 (m， 2H), 7.94-7.76 (m， 2H)， 7.25-6.87 (m, 4H), 6.25 and 6.12 (each d, J = 8.4 Hz, totally 1H)， 4.78-4.63 (m, IH), 4.51-4.32 (m, IH), 3.96 and 3.83 (each s, totally 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 3.18-3.10 and 3.04-2.85 (each m, totally 4H)， 2.85-2.73 (m， IH), 2.34-1.10 (m， 13H), 0.86, 0.85, 0.62 and 0.58 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (7)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1■ (1， 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2一ィル） 3—へキシル] 一 1一 [(1 R, 2 S) 一 2—' カルポキシアミド
Figure imgf000152_0002
TLC： R f 0.47 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 8.39 and 8.29 (each s, totally IH), 7.99-7.79 (m, 4H), 7.70 and 7.43 (each d, J = 7.5 Hz, totally IH), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.22-6.89 (m, 4H)， 6.17 and 6.11 (each d， J = 8.4 Hz, totally 1H)， 4.79-4.61 (m, IH), 4.44-4.26 (m, 1H)， 4.03- 3.88 (m, 2H), 3.37-3.22 (m， 2H), 3.21-3.05 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.87-2.76 (m， IH), 2.20-1.10 (m, 13H), 0.86, 0.85, 0.72 and 0.71 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (8)
N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (1—ベンゾチォフェン一 2—ィルカルボニルァミノ） シ クロへキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000153_0001
TLC： R f 0.56 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.75 (m, 2H), 7.72 (s, IH), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.23-6.94 (m, 4H), 6.14 and 6.08 (each d, J = 8.1 Hz, totally IH), 4.79-4.62 (m, IH), 4.36-4.16 (m, IK), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.22-3.06 (m, 2H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, IH), 2.20-1.12 (m， 13H), 0.87, 0.86, 0.76 and 0.75 (each d， J = 6.3 Hz, totally 6H)o 実施例 6 (9)
N- [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ一 1— (1, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [(1 R, 2 S) — 2— （4ーメトキシベンゾィルァミノ） シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000154_0001
TLC： R f 0.43 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.81 and 7.73 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 0.3H), 7.23-6.95 (m, 4.7H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.14 and 6.10 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.76-4.60 (m, IH), 4.34-4.18 (m, IH), 3.97 and 3.93 (each brs, totally 2H), 3.84 and 3.83 (each s, totally 3H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2,80-2.69 (m, IH), 2.18-1.12 (m, 13H), 0.87, 0.75 and 0.74 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (10)
N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1 (1， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 3—へキシル] — 1一 [(1 R, 2 S) — 2— （4一二 シクロへキシル] 力ルポ キシアミド
Figure imgf000154_0002
T L C : R f 0.51 (酢酸ェチル）；
NM R (CDC13)： δ 8.31-8.21 (m, 2H), 8.01 and 7.94 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.85 and 7.76 (each d, J = 7.5 Hz, totally 1H)， 7.23-6.96 (m, 4H), 6.17 and 6.08 (each d, J = 8.4 Hz, totally 1H)， 4.80-4.66 (m, IH), 4.36-4.18 (m, IH), 4.06-3.88 (m， 2H), 3.40-3.24 (m, 2H), 3.24- 3.07 (m， 2H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, IH), 2.20-1.20 (m, 13H), 0.89, 0.88, 0.80 and 0.78 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 ( 1 1 )
N— [ ( 3 S ) — 5 _メチル— 2—ォキソ一 1 · - ( 1， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3一へキシル] — 1— [ ( 1 R, 2 S ) 一 2— ( 4一フエニノ シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000155_0001
T L C： R f 033 (酢酸ェチル）；
NM R (CDC13)： (5 7.92 and 7.84 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.70-7.55 (m， 4H), 7.51-7.30 (m， 4H)， 7.23- 6.97 (m, 4H), 6.20-6.09 (m， 1H)， 4.79-4.63 (m， IH), 4.42-4.20 (m， IH), 3.98 and 3.95 (each s, totally 2H), 3.40-3.21 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 2H), 3.03-2.81 (m， 2H), 2.81-2.69 (m, IH), 2.20-1.12 (m， 13H), 0.87 and 0.76 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (12)
N- [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ一1一 （1, 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [(1 R, 2 S) -2- (4一フルォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000156_0001
TLC： R f 0.36 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.89-7.73 (m, 2H), 7.57 and 7.33 (each d, J = 8.1 Hz, totally 1H)， 7.22-6.97 (m, 6H), 6.13 and 6.08 (each d, J = 8.1 Hz, totally IH), 4.77-4.62 (m, IH), 4.34-4.16 (m, IH), 3.98 and 3.95 (each s, totally 2H), 3.32 (s, 2H), 3.23-3.08 (m， 2H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, IH), 2.15- 1.16 (m， 13H), 0.88, 0.87, 0.77 and 0.75 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (13)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) —2— （2—ピリジルカルポニルァミノ） シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000157_0001
TLC： R f 0.28 (酢酸ェチル）；
NM (CDCI3)： δ 8.60 (d. J = 8.4 Hz, IH), 8.55 (ddd, J = 5.0, 2.0 and 1.2 Hz, IH), 8.14 (dt, J = 7.8 and 1.2 Hz, IH), 7.82 (dt, J = 2.0 and 7.8 Hz, IH), 7.40 (ddd, J = 7.8, 5.0 and 1.2 Hz, 1H)， 7.23-6.96 (m, 4H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.72-4.59 (m, 1H)， 4.44- 4.30 (m， IH), 3.96 (s, 2H), 3.34 (d, J = 18.3 Hz, IH), 3.27 (d， J = 18.3 Hz, IH), 3.20-3.08 (m， 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, IH), 2.20-1.10 (m, 13H), 0.65 and 0.63 (each d， J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (14)
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1 ' (1， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (4—卜' シクロへキシル] 力 ルポキシアミド
Figure imgf000157_0002
TLC： R f 0.39 (酢酸ェチル）； NM R (CDCI3)： δ 7.77 and 7.70 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 0.3H), 7.42 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-6.94 (m, 4.7H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.74-4.60 (m, IH), 4.36-4.20 (m， IH), 3.98 and 3.95 (each s， totally 2H), 3.33 and 3.30 (each s， totally 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 3.00-2.84 (m， 2H)， 2.79-2.69 (m， IH), 2.15-1.18 (m， 13H), 1.32 and 1.31 (each s, totally 9H), 0.86 and 0.74 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)0 実施例 6 ( 1 5 )
N - [ ( 3 S ) 一 5—メチル— 2—ォキソ— 1 ( 1， 3， 4 , 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル) 3—へキシル] 一 1一 [ ( 1 R , 2 S ) — 2— ( 2—メチルチオ二 シクロへキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000158_0001
T L C： R f 0.32 (酢酸ェチル）；
N M R (CDC13) : ΰ 8.53-8.44 (m, IH), 7.78 and 7.73 (each dd, J = 7.7 and 1.7 Hz, totally IH), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 0.3H), 7.25-6.92 (m, 5.7H), 6.19 and 6.12 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.74-4.58 (m， IH), 4.40-4.24 (m, 1H)， 4.01-3.82 (m, 2H), 3.31 and 3.27 (each s, totally 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.20-1.20 (m， 13H), 0.88, 0.85, 0.80 and 0.77 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H 実施例 6 ( 1 6)
N- [(3 S) 一 5—メチル一2—ォキソ— 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [( 1 R， 2 S) 一 2— （1一ナフチルァセチルァミノ） シクロへキシル] カルボ キシアミド
Figure imgf000159_0001
TL C： R f 0.29 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 8.07-7.92 (m, IH), 7.89-7.74 (m, 2H)， 7.55-7.30 (m, 4H)， 7.22-6.97 (m, 4H), 6.58 and 6.41 (each d, J = 8.7 Hz, totally IH), 6.05 (br, 0.3H), 6.00 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H), 4.60-4.45 (m, IH), 4.21-3.76 (m， 5H), 3.27 (s, 2H), 3.20- 3.08 (m， 2H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, IH), 1.90-1.05 (m， 13H), 0.89, 0.86, 0.85 and 0.81 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 6 ( 1 7)
N— [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ一 1 一 ( 1 , 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] ー1一 [( 1 R, 2 S) — 2— (2—フルォ 1 シクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000160_0001
TL C : R f 0.42 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCI3)： δ 8.07-7.98 (m， IH), 7.83-7.65 and 7.65- 7.34 (each m, totally 2H), 7.30-6.94 (m, 6H), 6.21 and 6.11 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.77-4.63 (m， IH), 4.46-4.28 (m, IH), 3.96 and 3.91 (each s, totally 2H), 3.40-3.21 (m, 2H), 3.21- 3.04 (m, 2H)， 2.96- 2.82 (m, 2H), 2.80-2.68 (m， IH), 2.20-1.16 (m, 13H), 0.88, 0.87 and 0.72 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (1 8)
N— [(3 S) - 1 - (1 , 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H—ベンズァゼピ ンー 2—ィル) 一 5—メチル— 2—ォキソ _ 6—へキシル] — 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2— (6—クロ口ニコチノィルァミノ) シクロへキシル] カルポキ シアミド
Figure imgf000160_0002
TL C： R f 0.32 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 8.85 and 8.77 (each d, J = 2.7 Hz, totally IH), 8.12 and 8.04 (each dd, J = 8.4 and 2.7 Hz, totally 1H)， 7.80 and 7.71 (each d， J = 7.5 Hz, totally IH), 7.38 and 7.37 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 7.23-6.95 (m, 4H), 6.14 and 6.03 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.81-4.64 (m, IH), 4.34-4.15 (m, IH), 4.06-3.85 (m， 2H), 3.32 and 3.31 (each s, totally 2H), 3.24-3.07 (m， 2H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.79- 2.66 (m, IH), 2.15- 1.17 (m, 13H), 0.89, 0.87, 0.81 and 0.79 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H 実施例 6 (19)
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1· (1， 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 3—へキシル] 一 1一 [(1 R， 2 S) 一 2— (4 - シクロへキ シル] カルポキシアミド
Figure imgf000161_0001
TLC： R f 0.41 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.96 and 7.88 (each d, J = 8.1 Hz, totally 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.57 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.24-6.96 (m, 4H), 6.15 (d， J = 7.8 Hz, IH), 4.78- 4.65 (m, IH), 4.35-4.18 (m, 1H)， 4.06-3.90 (m， 2H)， 3.33 (s, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, IH), 2.18-1.20 (m， 13H), 0.88, 0.87, 0.78 and 0.76 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)0 実施例 6_(20) N- [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 (1, 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2 _ィル） - 3—へキシル] —1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4— シクロへキシル] カルボ キシアミド
Figure imgf000162_0001
TLC： R f 0.36 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.95 and 7.88 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.24-6.96 (m, 4H), 6.16 and 6.09 (each d, J =8.4 Hz, totally IH), 4.79-4.65 (m, IH), 4.32-4.17 (m, 1H)， 4.05-3.90 (m, 2H), 3.32 and 3.31 (each s， totally 2H), 3.25- 3.04 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 2H), 2.77-2.65 (m， IH), 2.18-1.18 (m, 13H), 0.89， 0,88， 0.79 and 0.77 (each d， J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (21)
N- [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1 (1， 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 3—へキシル] 一 1一 [(1 R, 2 S) - 2 - (4- シクロへキシル] 力ルポ キシアミド
Figure imgf000163_0001
TLC： R f 0.32 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCI3)： δ 7.73 and 7.65 (each d， J = 8.1 Hz, totally 2Η), 7.49 (d， J = 7.8 Hz, 0.2H), 7.24-6.96 (m, 6.8H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.76-4.61 (m, IH), 4.34- 4.19 (m, IH), 3.98 and 3.94 (each s， totally 2H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.21-3.05 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 2H), 2.81-2.67 (m， IH), 2.38 (s, 3H)， 2.22-1.15 (m, 13H), 0.86, 0.75 and 0.74 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 6 (22)
N— [(3 S) 一 5 _メチル _ 2—ォキソ一1一 （1, 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] 一 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (4—トリフルォロメチルォキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000163_0002
TLC： R f 0.41 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.90 and 7.82 (each d, J = 8.7 Hz, total 2H), 7.65 and 7.44 (each d, J = 7.8 Hz, total IH), 7.34-6.93 (m, 6H), 6.15 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.78-4.62 (m, IH), 4.34-4.17 (m, IH), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.25-3.06 (m, 2H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.82-2.65 (m， 1H)， 2.20-1.15 (m, 13H), 0.87, 0.77 and 0.75 (each d, J = 6.3 Hz, total 6H)。 実施例 6 (23)
N— [(3 S) ー 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (3— t—プチルー 1—メチルピラゾール— 5—ィルカル ポニルァミノ） シクロへキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000164_0001
TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.37 (d， J = 9.0 Hz, 0.2H), 7.22-6.98 (m, 4.8H), 6.49 and 6.31 (each s， total IH), 6.12 and 6.05 (each d, J = 8.1 Hz, total IH), 4.80-4.64 (m, IH), 4.28-4.05 (m， IH), 4.12 and 4.09 (each s, total 3H), 4.05-3.90 (m， 2H), 3.33 (s, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 2H)， 2.80-2.65 (m, IH), 2.15-1.13 (m, 13H), 1.29 and 1.28 (each s， total 9H), 0.88, 0.87, 0.80 and 0.79 (each d， J = 6.3 Hz, total 6H)。 実施例 6 (24)
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) —2— （N， N—ジー n—プロピル _ 4—スルファモイル） ベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド
Figure imgf000165_0001
TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.25-6.96 (m, 4H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.80-4.66 (m, IH), 4.36- 4.18 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.34 (s， 2H), 3.25-3.13 (m， 2H)， 3.13-3.00 (m, 4H), 2.97- 2.84 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, IH), 2.13-1.20 (m， 17H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.79 and 0.76 (each d, J = 6.3 Hz, total 6H)。 実施例 6 (25)
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1 - ― (1， 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1— [(1 R, 2 S) 一 2 - カルポキシアミド
Figure imgf000165_0002
T L C： R f 0.39 (酢酸ェチル）； 91 く、 ψ α （/ミ - ζ- (S ζ '¾[ τ)] — τ— ΗΓ^ -ε- Ζ一く Xく^一 Ζ一 —口？ 1 02
'ε Ί) - 1：一 一 S— ^— S— (S ε)] 一 Ν
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'm '∞) 86'9-£Γん '(Η£ '^) OVL-09'L %ΕΖ '∞) Z2'L-Z6'L Q ： (εΌ(Ί )
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'(HT 'ΏΙ) 9 ·ε /ε '(HZ 'S)ん 6·ε '(HT 9 ん/ '(HT ¾ Γ8 = r 'Ρ) 80·9 '(HI ΐ^ϊθΐ ¾Η ς-L = Γ 'Ρ Ψ^) Ρ9'ξ Ρ∞ οε·9 '(Η17 'αι) 66·9- Q ： (εΌαつ） ΗΗΝ
£Z. 00/T0df/X3d カルボキシアミド
Figure imgf000167_0001
TL C： R f 0.19 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.75 and 7.66 (each d, J = 9.2 Hz, total 2H), 7.32-7.24 and 7.22-6.87 (each m， total 5H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.23-6.04 (m, IH), 4.77-4.54 (m, IH), 4.40-4.16 (m, 1H)， 3.97 and 3.93 (each brs, total 2H)， 3.39-3.22 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H)， 3.00 and 2.99 (each s， total 6H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, IH), 2.17-1.14 (m, 13H), 0.86 and 0.73 (each d, J = 6.0 Hz, total 6H)。
実施例 7
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 _ [( 1 R, 2 S) 一 2— (ピペラジン一 1—ィルカルポニルァミノ) シクロへキシ ル] カルポキシアミド ·二塩酸塩
Figure imgf000167_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 6 (5) で製造した化合物を 用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ; NMR (CD3OD)： δ 7.48-7.20 (m, 4H), 4.47 (brs, 2H), 4.34 (dd, J = 10.2 and 4.8 Hz, 1H), 4.31-4.01 (m, 3H), 3.71-3.47 (m, 6H), 3.19 (t， J = 5.4 Hz, 4H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 1H)， 2.18-1.16 (m, 13H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3
実施例 8
(3 S) 一 3— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 5—メチルー 1_ (2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H—1 - - 1一ィル） へキサ ンー 2一オン
Figure imgf000168_0001
参考例 1で製造した化合物 （3.08g) および 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1H— 1—ベンズァゼピン （2.21g) のァセトニトリル（28ml)溶液に ジィソプロピルェチルアミン（2.61m 1 ) を 0 で加え、室温で 62時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （3.16g) を得た。
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 6.88 (t, J = 7.2 Hz, IH), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.59 (m, IH), 4.15 (d, J = 15.3 Hz, IH), 4.10 (d， J = 15.3 Hz, IH), 3.00-2.80 (m， 4H), 1.89-1.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)， 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 9
(3 S) — 3—ァミノ一 5—メチル一 1— (2, 3， 4, 5—テトラヒドロ 一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） へキサン一 2—オン ·二塩酸塩
Figure imgf000169_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 8で製造した化合物を用いて 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物の粗生成物を得た。 得られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応 に用いた。
TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 1 0 ： 1 ： 0.1)。 実施例 1 0〜実施例 1 0 (9)
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 9で製造した化合物、 および (一） _ 2—べンズアミドシクロへキサンカルボン酸または相当する力ルポ ン酸を用いて実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。 実施例 1 0
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1 R, 2 S) _2—べ. カルポキシアミド
Figure imgf000170_0001
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1)；
NMR (CDC13)： (5 7.78 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, IH), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.14-7.06 (m， 2H), 6.89 (dt, J = 1.8， 7.6 Hz, IH), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.96 (dt, J = 3.4, 8.4 Hz, IH), 4.29 (m, IH), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, IH), 4.08 (d, J = 17.2 Hz, IH), 3.00-2.68 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, IH), 2.00-1.10 (m, 15H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 10 (1)
(2 S) — N— [(3 S) — 5—メチル一 2_ォキソ— 1一 （2， 3， 4， 5 —テトラヒドロー IH— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） — 3—へキシル] ― 4ーメチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド
Figure imgf000170_0002
TLC : R f 0.50 (クロ口ホルム：酢酸ェチル =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (m, 5H)， 7.10 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 0.9, 7.5 Hz, IH), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.38 (brd, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.10 (m, 3H), 4.96 (ddd, J = 9.9, 8.4, 3.9 Hz, 1H)， 4.20-4.00 (m, 3H)， 3.02-2.78 (m, 2H), 1.92-1.60 (m, 10H), 1.00- 0.85 (m, 12H 実施例 10 (2)
N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ一 1— (2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1H— 1—ベンズァゼピン— 1一ィル） —3—へキシル] — 1—シク 口へキシルカルポキシアミド
Figure imgf000171_0001
TLC： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.10 (dt, J = 1.8, 7.2 Hz, IH), 6.89 (dt, J = 1.8， 7.2 Hz, 1H)， 6.75 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 5.87 (d， J = 8.4 Hz, IH), 4.97 (ddd, J = 10.2, 8.4, 3.9 Hz, IH), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, IH), 4.06 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.05- 2.77 (m, 4H), 2.09 (tt， J = 11.4, 3.3 Hz, IH), 1.90-1.20 (m, 17H)， 0.95 (d， J = 6.3 Hz, 3H) and 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 10 (3)
N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1H— 1一ベンズァゼピン— 1一ィル） 一 3—へキシル] 一 4一ベン ジルォキシベンズアミド
Figure imgf000172_0001
TL C : R f 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.48-7.32 (m， 5H)， 7.14-7.08 (m， 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H)， 6,78 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 5.20 (m, IH), 5.11 (s, 2H), 4.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H)， 4.18 (d, J = 17.1 Hz, IH), 3.18-2.78 (m, 4H)， 1.99-1.43 (m, 7H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 1 0 (4)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1 - - (2, 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3—へキシル] 一 3—べ： ジルォキシベンズアミド
Figure imgf000172_0002
TL C： R f 0.65 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.50-7.20 and 7.20-7.05 (each m, totally 11H), 6.90 (dt, J = 1.8， 7.6 Hz, IH), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, IH), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.30- 5.18 (m, IH), 5.11 (s, 2H), 4.20 (d, J = 17.2 Hz, IH), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, IH), 3.10-2.80 (m, 4H), 1.95-1.40 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 1 0 ( 5)
N— [(3 S) _ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 - - (2, 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3—へキシル] 一 2—ベン ジルォキシベンズカルポキシアミド
Figure imgf000173_0001
TL C： f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 8.26 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.52- 7.38 (m, 6H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.19 (d, J = 10.5 Hz, IH), 5.16 (d， J = 10.5 Hz, IH), 4.96-4.89 (m, IH), 4.19 (d， J = 17.7 Hz, 1H)， 4.12 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.09-2.72 (m, 4H), 1.90-1.05 (m， 7H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 1 0 (6)
N— [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ— 1■ - （2， 3, 4, 5—テ卜ラヒ ドロー I H— 1—ベンズァゼピン— 1—ィル） — 3—へキシル] 一 1一 [( 1 S, 2 R) - 2 -■ ' カルポキシアミド
Figure imgf000174_0001
TL C : R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 7.80 (dd, J = 1.8 Hz, 2H), 7.51-7.36 and 7.13-7.00 (each m, totally 6H), 6.89 (dt, J = 1.8, 8.0 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.91 (ddd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Hz, IH), 4.29 (m， IH), 4.11 (d， J = 17.2 Hz, 1H)， 4.05 (d, J = 17.2 Hz, IH), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.10-1.25 (m, 16H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 1 0 (7)
N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1 - ― (2, 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 1一ィル） — 3—へキシル] ベンズアミ
Figure imgf000174_0002
TL C： R f 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.78 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, 2H), 7.54-7.38 (m， 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, IH), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.23 (dt, J = 4.0, 8.0 Hz, IH), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, IH), 4.14 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.10-2.77 (m, 4H)， 1.95-1.43 (m, 7H), 1.02 (d， J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 10 (8)
N- [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ一 1 - (2, 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3一へキシル] — 3—シク 口ペンチルプロパンアミド
Figure imgf000175_0001
TLC： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)；
NMR (CDC13)： δ 7.14-7.06 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 1.8, 8.0 Hz, IH), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.00 (ddd, J = 9.8, 8.0, 4.0 Hz, IH), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 4.08 (d, J = 17.2 Hz, IH), 3.08-2.80 (m， 4H), 2.20 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.30 and 1.20-1.00 (each m, totally 18H)， 0.95 (d， J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 実施例 10 (9)
N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 （2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー IH— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3—へキシル] シンナミド
Figure imgf000175_0002
TLC： R f 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)； NMR (CDCI3)： δ 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 7.50-7.47 and 7.39-7.34 (each m, totally 5H), 7.14-7.09 (m， 2H), 6.88 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.41 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.18 (ddd, J = 10.2, 8.4, 4.2 Hz, IH), 4.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H)， 4.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H)， 3.08-2.78 (m, 4H), 1.98- 1.38 (m， 7H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 11
N— [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] ベンゼンス ルホンアミド
Figure imgf000176_0001
実施例 2で製造した化合物 （137mg) のジメチルホルムアミド (2ml )溶液にベンゼンスルホニルクロライド （0.07ml)およびトリェチ ルァミン（0.08m 1 )を滴下し、室温で 55時間撹拌した。反応混合物に 10 % クェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン：酢酸ェチル =3： 1)で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合 物 (lO.lmg) を得た。
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7,84 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.20-7.05 (m， 3H)， 6.85 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.90-5.30 (br, IH), 4.08 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, IH), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, IH), 3.65 (d， J = 15.0 Hz, 1H)， 3.09 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.05 (d, J = 18.0 Hz, IH), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.80-1.50 and 1.40-1.20 (each m, totally 5H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 11 (1)
N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ— 1— (2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） 一 3—へキシル] ベンゼンス ルホンアミド
Figure imgf000177_0001
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 11で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
T L C： R f 0.50 (n一へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.78 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H)， 7.10 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, IH), 7.05 (dt, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H)， 6.90 (dt, J = 1.8， 7.2 Hz, IH), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.47 (d, J = 9.3 Hz, IH), 4.24 (dt, J = 3.9, 9.3 Hz, IH), 3.92 (d, J = 17.4 Hz, IH), 3.81 (d, J = 17.4 Hz, IH), 2.85-2.50 (m， 4H), 1.90-1.20 (m, 7H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 参考例 5
7—ヒドロキシー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピ ン一 1—オン
Figure imgf000178_0001
6—ヒドロキシ一 1ーテトラロン （6.5 g) のメタンスルホン酸 (140ml) 溶液に氷冷下でアジ化ナトリウム （3.4g) を加え、 0°Cで 3 0分間、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 炭酸カリウム を加えてアルカリ性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗 生成物を得た。 得られた粗生成物は、精製せずにそのまま次の反応に用いた。 TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1)。 参考例 6
7—ベンジルォキシー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H—2—べンズァ ゼピン— 1—オン
Figure imgf000178_0002
アルゴン雰囲気下、参考例 5で製造した化合物（4.79g)のジメチルホルム アミド （60ml)溶液に O で炭酸カリウム （11.2g) およびベンジルブ口 マイド （3.57ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ 飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n— へキサン =3 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （3.8g) を得た。 TLC : R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m， 5H)， 6.92 (dd， J = 8.4, 2.6 Hz 1H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.20 (m, 1H)， 5.10 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H)。 参考例 7
7—ベンジルォキシ一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 2—べンズァ ゼピン ·塩酸塩
Figure imgf000179_0001
参考例 6で製造した化合物 （3.75g) のテトラヒドロフラン （30ml)溶 液にリチウムアルミニウム水素化物 （1.86g) のテトラヒドロフラン (90m l) 懸濁液を 0°Cで滴下し、 80°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物 に氷水および 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 ろ過した。 ろ液に水を 加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶 液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 以下の物性値を有する標 題化合物のフリー体 （3.5g) を得た。 この化合物の酢酸ェチル （20ml) 溶液に 0°Cで 4 N塩酸—酢酸ェチル （20ml) 溶液を加え、 室温で 30分 撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
NMR (DMSO- ）： δ 8.84 (m, 1H)， 7.45-7.24 (m, 6H, O), 6.94 (d， J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.23 (s， 2H), 3.30 (m, 2H), 1.82 (m, 2H 実施例 1 2 1一 （7—ベンジルォキシー 1, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—べ ンズァゼピン— 2—ィル) 一 3— (t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 5— メチルー 2—へキサノン
Figure imgf000180_0001
参考例 7で製造した化合物 （2.9g) のァセトニトリル （30ml) 懸濁液 に 0°Cでジイソプロピルェチルァミン（5.22ml) を加え、 さらに参考例 1で 製造した化合物 （3.1g) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （4.4 g) を得た。
TLC： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.30 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H)， 5.05 (s, 2H), 4.98 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 4.38 (m, IH), 3.94 (s, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.43 (s， 9H), 0.94-0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 13
3—アミノー 1— (7—ベンジルォキシー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） - 5ーメチルー 2—へキサノン ·二
Figure imgf000181_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 12で製造した化合物を用い て、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1)。 実施例 14
(2 S) -N- [(3 S) - 1 - (7—ベンジルォキシー 1， 3, 4, 5—テ トラヒドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 5—メチル一 2—ォ キソー 3—へキシル] 一 4—メチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ ド
Figure imgf000181_0002
参考例 7で製造した化合物 （145mg) のァセトニトリル （3ml) 懸 濁液に 0 °Cでジィソプロピルェチルァミン（0.19m 1 )を加え、さらに（ 2 S ) — N— [(3 S) — 1—プロモー 5—メチル— 2—ォキソ一 3—へキシル] 一 4ーメチル— 2—べンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド （250 mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （242mg) を得た。 TLC： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.23 (m， 10H), 6.94 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H)， 6.37 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20-5.08 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (m， 1H), 3.92 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80-1.30 (m， 8H)， 1.00-0.84 (m, 12H)。 実施例 15
N— [1— (7 _ベンジルォキシー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル）一 5—メチル— 2—ォキソ一 3—へキシル] - 1 - [(1 S, 2R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシ アミド
Figure imgf000182_0001
実施例 1 3で製造した化合物 （ 398mg) のジメチルホルムアミド (4ml) 溶液に （I S, 2 R) 一べンズアミドシクロへキサンカルボン酸 (239mg)、 1—ェチルー 3— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] カル ポジイミド ·塩酸塩 （185mg) 、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール (1 8mg), N—メチルモルホリン （0.46ml) を 0°Cで加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =98 ： 2) で精製して、 以下 の物性値を有する本発明化合物 （358mg) を得た。
T L C： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.82 and 7.76 (each d, J = 6.0 Hz, totally 2H), 7.54 (brd, J = 8.2 Hz, IH), 7.50-7.24 (m, 8H), 6.95 and 6.92 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 6.80 and 6.77 (each d, J = 2.4 Hz, totally IH), 6.67 and 6.63 (each dd, J = 8.4, 2.4 Hz, totally IH), 6.25 and 6.17 (each brd, J = 8.1 Hz, totally 1H)， 5.01 (s, 2H), 4.69 (m, IH), 4.31 (m, IH), 3.92 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 2.20-1.20 (m， 13H), 0.87, 0.86 and 0.75 (each d,J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 5 (1) 〜実施例 1 5 (6)
(I S, R) —ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸の代わりに相当す るカルボン酸を用いて、 実施例 1 5で示される方法と同様に操作し、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 15 (1)
N— [1— （7—ベンジルォキシー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 2一ベンズァゼピン— 2—ィル）一 5—メチル— 2—ォキソ— 3—へキシル] 一 1一 [(1 R， 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルボキシ アミド
Figure imgf000183_0001
TL C : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)； NMR (CDC13)： δ 7.83 and 7.76 (each d, J = 7.8 Hz, totally 2H), 7.60-7.25 (m, 9H), 6.95 and 6.92 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 6.80 and 6.77 (each d， J = 2.4 Hz, totally 1H)， 6.67 and 6.63 (each dd, J = 8.4, 2.4 Hz, totally 1H)， 6.30 and 6.20 (each brd, J = 8.4 Hz, totally IH), 5.02 (s, 2H), 4.72 (m, IH), 4.29 (m, IH), 3.94 (s， 2H), 3.33 (m， 2H)， 3.15 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.20-1.20 (m, 13H)， 0.87, 0.86 and 0.75 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。
実施例 1 5 (2)
N— [ 1— （7—ベンジルォキシー 1 , 3 , 4， 5—テトラヒドロ— 2 H_ 2一ベンズァゼピン— 2—ィル） - 5—メチルー 2—才キソ— 3—へキシル] 一 1ーシクロへキシルカルポキシアミド
Figure imgf000184_0001
TL C： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.44-7.30 (m， 5H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.66 (dd, J = 8.4， 2.4 Hz, IH) 5.95 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 4.73 (m， 1H)， 3.93 (s， 2H), 3.37 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.33 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.10 (m, IH), 1.90-1.18 (m, 15H), 0.88 (d， J = 6.3 Hz, 6H)。
実施例 1 5 (3)
N— [ 1 - (7—ベンジルォキシー 1 , 3, 4, 5—テトラヒドロ— 2 H— 2一ベンズァゼピン一 2一ィル） - 5—メチルー 2—ォキソ一 3—へキシル] ベンズアミド
Figure imgf000185_0001
TLC： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.30 (m， 8H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.80 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)， 5.03 (s, 2H), 5.00 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.43 (d， J = 17.4 Hz, 1H)， 3.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 3.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 1.90-1.40 (m， 5H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例 1 5 (4)
N— [1— (7—ベンジルォキシー 1, 3， 4， 5—テトラヒ.ドロ _ 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル）― 5—メチルー 2—ォキソ一 3—へキシル] 一 3—シクロペンチルプロパンアミド
Figure imgf000185_0002
TLC： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.26 (m， 5H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H)， 6.68 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H)， 5.96 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 4.75 (m, IH), 3.93 (s, 2H)， 3.39 (d， J = 16.8 Hz, IH), 3.32 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84-0.93 (m, 16H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 15 (5)
N— [1 - (7—ベンジルォキシー 1, 3， 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル）一 5—メチルー 2—ォキソ— 3—へキシル] 一 1一 （2—べンジルォキシフエニル） カルポキシアミド
Figure imgf000186_0001
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.21 (brd, J = 7.2 Hz, 1H)， 8.18 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.53-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H)， 5.18 (d, J = 10.2 Hz, IH), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, IH), 5.01 (s, 2H), 4.70 (m, IH), 3.99 (brs, 2H), 3.40 (m， 2H), 3.20 (m， 2H), 2.86 (m， 2H), 1.80-1.00 (m， 5H)， 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 0.66 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 15 (6)
N— [1— (7—ベンジルォキシー 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル）一 5ーメチルー 2—ォキソ— 3—へキシル] シンナミド
Figure imgf000187_0001
TLC : R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.63 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.55-7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.81 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, IH), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.34 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 4.92 (m, IH), 3.97 (brs, 2H), 3.43 (d, J = 17.4 Hz, IH), 3.34 (d, J = 17.4 Hz, IH), 3.19 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.84-1.40 (m， 5H)， 1.00-0.93 (m, 6H)。 実施例 16
1— (7—ヒドロキシ— 1 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—べンズ ァゼピン一 2—ィル） —3 (t一ブトキシカルポニルァミノ） —5—メチ ルー 2 _へキサノン
Figure imgf000187_0002
実施例 12で製造した化合物 （1.41g) のエタノール （26ml) 溶液に 10%パラジウム—炭素 （140mg) を加え、 水素雰囲気下で 6時間撹拌 した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =97 ： 3) で精製して、 以下 の物性値を有する本発明化合物 （275mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 6.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 8.1， 2.7 Hz, IH), 5.00 (brd, J = 7.4 Hz, IH), 4.40 (m， 1H)， 3.90 (s， 2H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (m, 2H)， 2.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60-1.20 (m, 12H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 1 7
1一 （7—ヒドロキシ _ 1， 3 , 4， 5—テトラヒドロー 2 H _ 2—べンズ ァゼピン一 2—ィル） 一 3—アミノー 5—メチルー 2—へキサノン '二塩酸
Figure imgf000188_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 6で製造した化合物を用い て実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
NMR (DMSO-d6)： δ 9.80 (m, 1H)， 8.62 (m, 2H)， 7.10 (m, IH), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.63 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 4.60-4.10 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.00-1.42 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H)。 実施例 1 8
( 2 S ) — N— [ 1— ( 7—ヒドロキシ一 1， 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 2 H - 2一ベンズァゼピン一 2—ィル） ― 5—メチル— 2—ォキソ一 3—へ キシル] 一 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミ ド、
Figure imgf000189_0001
実施例 1 7で製造した化合物 （1 2 Omg) のジメチルホルムアミド (2ml ) 溶液に （2 S) — 2—べンジルォキシカルポニルアミノー 4ーメ チルペンタン酸 （95mg；)、 1—ェチル—3— [3— （ジメチルァミノ） プ 口ピル] カルポジイミド ·塩酸塩（69mg)、 1—ヒドロキシベンズトリア ゾール（55mg)、 N—メチルモルホリン （0.084ml) を 0°Cで加え、 室温 で 18時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （89mg) を得た。
TLC： R f 0.65 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (m， 5H), 6.88 (m, IH), 6.63 (m, IH), 6.51 (m， IH), 6.58 and 6.40 (each brd, J = 7.8 Hz, totally IH), 5.20-5.08 (m, 3H)， 4.72 (m, IH), 4.20 (m, 1H)， 3.86 (s， 2H), 3.28 (m, 2H)， 3.11 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.90-1.20 (m， 8H), 1.00- 0.84 (m， 12H)。 実施例 18 (1)
N— [1— （7—ヒドロキシー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2— ベンズァゼピン _ 2—ィル） —5—メチル—2—ォキソ一 3—へキシル] ― 1一 [(1R， 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 力ルポキシァ ミド
Figure imgf000190_0001
(2 S) 一 2 _ベンジルォキシカルボニルアミノー 4ーメチルペンタン酸 の代わりに （一） 一 2—べンズアミドシクロへキサンカルボン酸 （（1 R， 2 S) —2—べンズアミドシクロへキサンカルボン酸） を用いて、 実施例 18 で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.88-7.70 (m, 2H)， 7.62-7.30 (m, 4H), 6.86 and 6.80 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 6.64 and 6.57 (each d, J = 2.7 Hz, totally IH), 6.51 and 6.47 (each dd, J = 8.4, 2.7 Hz, totally IH), 6.17 and 6.09 (each brd, J = 8.4 Hz, totally IH), 4.68 (m, IH), 4.28 (m, 1H)， 3.91 and 3.86 (each s, totally 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.13 (m， 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.20-1.20 (m, 13H)， 0.88 and 0.75 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 参考例 8
4- ( t—ブトキシカルポニル） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1Η· 1, 4- "
Figure imgf000190_0002
(1 R， 2 S) _ 2— : ίールの代わりに 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 1, 4一べンゾジァゼピンを用いて 参考例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.21-7.10 (m, 2H)， 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H)， 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 2H)， 1.53 and 1.41 (each s, totally 9H；)。 参考例 9
1—ベンジル— 4— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2， 3， 4， 5—テトラ ヒドロ一 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン
Figure imgf000191_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 8で製造した化合物 （276mg) のジメチル ホルムアミド （3.0ml) 溶液に炭酸カリウム （336mg) を加え、 室温で 30分間撹拌し、 ベンジルブロマイド （0.30ml) を加え、 さらに 30時間撹 拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製して、 以下の物性値 を有する標題化合物 （366mg) を得た。
T L C： R f 0.60 (n一へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.43-7.19 (m, 8H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H)， 4.55 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.48 (m, 2H)， 3.00 (m, 2H), 1.42 (s, 9H, Boc)。 参考例 10
1—ベンジル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 1， 4 _ベンゾジァ ゼピン ·二塩酸塩
Figure imgf000192_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1)；
NMR (DMSO-d6)： δ 9.35 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.95 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 4.41 (m， 2H), 4.24 (m, 2H)， 3.20-3.02 (m, 4H)。 実施例 19
(3 S) 一 3 -ァミノ - (1一べンジルー 2, 3， 4， 5—テトラヒド ロー 1H— 1, 4一 '一 4—ィル） 一 5—メチル—2—ヘプ 夕ノン '三塩酸塩
Figure imgf000192_0002
1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2—ベンズァゼピンの代わりに参考例 1 0で製造した化合物を用いて、 実施例 1—実施例 2で示される方法と同様に 操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.65 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.70 (m, 2H), 7.50-7.21 (m， 7H)， 7.06 (d， J =8.1 Hz, 1H)， 6.98 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 4.80-4.20 (m, 5H)， 3.40 (m， 6H), 1.90-1.50 (m， 3H)， 1.00- 0.90 (m, 6H)。 実施例 20
(2 S) — N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1一べンジルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4一ペンゾジァゼピン— 4—ィ ル） —3—へキシル] 一 4一メチル—2—ベンジルォキシカルポニルァミノ ド、
Figure imgf000193_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 10で製造した化合物を用い て、 実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.43-6.82 (m, 14H), 6.39 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.78 (m， 1H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (m, 1H)， 3.95 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.00-2.72 (m, 4H), 1.80-1.21 (m, 6H), 1.00-0.82 (m, 12H)。 実施例 21〜実施例 21 (3) .
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 19で製造した化合物、 およ び （一） 一 2—ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸 （（1 R， 2S) -2 一べンズアミドシクロへキサンカルボン酸） の代わりに相当するカルボン酸 を用いて、 実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。 実施例 21
N— [(3 S) — 1— (1一ベンジル— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H 一 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4 fル） 一 5—メチルー 2—ォキソ一 3— へキシル] — 1ーシクロへキシルカルポキシアミド
Figure imgf000194_0001
TLC： R f 0.68 (n一へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.43-7.18 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.97 (s， 2H), 3.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 3.39 (d， J = 17.2 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m， 4H)， 2.12 (m, 1H)， 1.90-1.20 (m, 13H), 0.90 (d， J = 63 Hz, 6H)。 実施例 21 (1)
N— [(3 S) 一 1一 （1一ベンジル— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H — 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 5—メチル—2—ォキソ一3— へキシル] ― 3—シクロペンチルプロパンアミド 囊 ε卜/ O 8nsssAV
Figure imgf000195_0001
{)寸ΟΠSεHzε OSΟΊ Η H ε Hz τ-·-.
()H9 実施例 2 1 (3)
N— [(3 S) 一 1一 （1—ベンジルー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H 一 1， 4一べンゾジァゼピン— 4一ィル） 一 5—メチルー 2—ォキソ— 3 _
Figure imgf000196_0001
TLC： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.21 (m, 2H), 7.60-7.02 (m, 15H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, IH),
6.88 (t, J = 7.5 Hz, IH), 5.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H)， 5.12 (d, J = 10.5 Hz, IH), 4.79 (m,
1H)， 4.33 (s, 2H), 3.92 (s， 2H), 3.43 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.36 (d， J = 17.7 Hz, IH),
2.98-2.73 (m, 4H)， 1.40-0.82 (m, 3H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.0 Hz,
3H)。 参考例 1 1
2— (4— （ t—ブトキシカルポニル） — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ 1H- 1, 4—ベンゾジァゼピン— 1—ィル） 酢酸ェチル
Figure imgf000196_0002
参考例 8で製造した化合物 (2.48 g) のジメチルホルムアミド （1ml)溶 液に、 0°Cで水素化ナトリウム （0.6g) のジメチルホルムアミド （1ml) 懸濁液およびブロモ酢酸ェチル （1.66ml) を加え、 80°Cで 2.5時間撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =9 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1.38g) を 得た。
T L C： R f 0.68 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.18 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, IH), 6.79 (m, 1H)， 4.40 (m， 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s， 2H), 3.64 (m, 2H)，， 3.20 (m， 2H), 1.41 (s, 9H)， 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 参考例 12
2- (2, 3， 4， 5—テトラヒドロー IH— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 1—ィル） 酢酸ェチル '二塩酸塩
Figure imgf000197_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 11で製造した化合物を用い て実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
T L C： R f 0.01 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (DMSO-d6)： δ 9.20 (br, IH), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.27 (dt, J =
1.5, 7.5 Hz, IH), 6.93 (dt, J = 0.6, 7.2 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.22-4.03 (m, 6H), 3.42-3.18 (m， 4Η),· 1.21 (m, 3H)。 実施例 22
(2 S) 一 N— [(3 S) 一 1一 （1一エトキシカルボニルメチル _ 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 5 ーメチルー 2一ォキソ一 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァ ミノ _4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000198_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 12で製造した化合物を用い て、 実施例 14で示される方法と同様に操作することによって、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34 (s, 5H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, IH), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.42 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 5.13 (m, 3H)， 4.78 (m, IH), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (m， 1H)， 3.99 (s， 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (m， 2H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 6H)， 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.00-0.84 (m, 12H 実施例 22 (1) 〜実施例 22 (4)
ブロモ酢酸の代わりに相当するハロゲン化物を用いて、 参考例 1 1 参考 例 1 2→実施例 22で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。 実施例 22 (1)
(2 S) 一 N— [(3 S) ー5—メチルー 1— (1—メチルー 2， 3， 4, 5 —テトラヒドロ一 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2—ォキ ソ— 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルぺ ンタンアミド
Figure imgf000199_0001
TLC： R f 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.80 (m, 9H)， 6.40 (brd， J = 8.2 Hz, IH), 5.20-5.08 (m， 3H), 4.75 (m, IH), 4.20 (m, IH), 3.86 (s， 2H), 3.37 (s， 2H), 2.97 (s, 4H)， 2.89 (s, 3H), 1.80-1.21 (m， 6H), 1.00-0.82 (m, 12H)。 実施例 22 (2)
(2 S) 一 N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1一 （3—フエ ニルプロピル） 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4—ベンゾジ ァゼピン一 4—ィル） 一 3—へキシル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000199_0002
TLC : R f 0.65 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.04 (m, 12H), 6.88 (m, 2H), 6.60 and 6.44 (each brd, J = 7.8 Hz, totally IH), 5.20-5.06 (m, 3H)， 4.79 (m, IH), 4.20 (m, IH), 3.85 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.18 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80-1.30 (m, 6H), 1.00-0.82 (m, 12H)。 実施例 22 (3)
(2 S) 一 N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1一フエネチル 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4一 ィル) - 3一へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルアミノ— 4—メチ ドヽ
Figure imgf000200_0001
TLC： R f 0.71 (n—へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.80 (m, 14H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.38 (m， IH), 5.12 (m, 3H), 4.75 (m, 1H)， 4.20 (m, IH), 3.80 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 1.75-1.30 (m, 6H)， 1.00-0.82 (m, 12H)。 実施例 22 (4)
(2 S) 一 N— [(3 S) — 5—メチルー - （1—イソプロピル— 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 IH— 1， 4一ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 2 一ォキソ一 3—へキシル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4—メ チルペンタンアミド
Figure imgf000201_0001
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13): δ 7.34 (s, 5H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.40 (brd， J = 8.1 Hz, IH), 5.20- 5.08 (m, 3H)， 4.79 (m, IH), 4.20 (m， IH), 3.80 (m， 3H)， 3.40 (s, 2H)， 2.98 (m, 2H), 2.88 (m， 2H), 1.76-1.34 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00-0.85 (m, 12H)。 実施例 23
(2 S) — N— [5—メチルー 1一 (1 _力ルポキシメチル— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4—ィル） —2—ォ キソ— 3—へキシル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチル
H
Figure imgf000201_0002
実施例 22で製造した化合物 （550mg) のテトラヒドロフラン （3m 1) —メタノール （3ml) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) 002
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°¾つ ！ 翻 軍 、 t¾¾
εん雨 lodf/iod 8HSS/10 ΟΛ\ 3H), 4.75 (m, 1H)， 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 2H)， 3.43 (s， 2H), 3.16-3.00 (m, 4H), 1.78- 1.32 (m, 6H), 1.00-0.82 (m, 12H)。 参考例 13
2 - (4一 （ t—ブトキシカルポニル） —2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H- 1, 4—ベンゾジァゼピン— 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000203_0001
実施例 22で製造した化合物の代わりに参考例 11で製造した化合物を用 いて、 実施例 23で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.18 (酢酸ェチル）；
NMR (DMSO-d6)： <5 7.10 (m, 2H), 6.82 (m， 1H)， 6.65 (m， 1H), 4.38 (m, 2H)， 3.96 (m, 2H), 3.56 (m， 2H), 3.22 (m, 2H), 1.45-1.23 (m, 9H)。 参考例 14
2— （4一 （ t一ブトキシカルポニル） —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ 1H- 1, 4一べンゾジァゼピン一 1—ィル） ァセトアミド
Figure imgf000203_0002
参考例 13で製造した化合物 （400mg) のジメチルホルムアミド (5ml) 溶液に炭酸アンモニゥム （308mg) および 2—エトキシー 1 一エトキシカルポ二ルー 1, 2—ジヒドロキノリン （353mg) を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和塩^^ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物
(285mg) を得た。
TLC： R f 0.32 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.85 (m， 4H), 6.62 and 5.43 (each m, totally 2H), 4.51 (m， 2H), 3.89 (s, 2H), 1.43 (m, 9H)。 参考例 15
2— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4
1—ィル） ァセトアミド '二塩酸塩
Figure imgf000204_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 14で製造した化合物を用い て、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題 化合物の粗生成物を得た。 得られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反 応に用いた。
TLC： R f 0.01 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1)。 実施例 25
(2 S) -N- [(3 S) —1— (1ーァミノ力ルポ二ルメチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 I H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一4—ィル） 一 5—メ チル— 2—ォキソ _ 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ 一 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000205_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 1 5で製造した化合物を用い て、 実施例 1 4で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.34 (m, 5H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.04-6.88 (m, 3H), 6.51 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.68 (brs, IH), 5.20 (brd, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.10 (s, 2H), 4.70 (m, IH), 4.21 (m， 1H)， 3.93 (brs, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H)， 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H)， 3.20-2.90 (m, 4H), 1.80-1.38 (m， 6H), 1.05-0.87 (m, 12H)。 参考例 1 6
4一 （ t—ブトキシカルポ二ル） — 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン
Figure imgf000205_0002
参考例 1 1で製造した化合物 （2 0 0 m g ) のテトラヒドロフラン (3ml ) 溶液に 0°Cでリチウムアルミニウム水素化物 （34mg) のテト ラヒドロフラン懸濁液を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に氷水お よび 15 %水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 減圧 下乾燥して、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。 得られた 粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応に用いた。
T L C： R f 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.20 (m， 2H), 6.92 (m, 2H), 4.42 (brs, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H)，
3.43 (m, 2H), 3.30-3.10 (m， 2H)， 1.35 (s, 9H)。 参考例 17
1 - (2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1Η· 4一べンゾジァゼピン ·二塩酸塩
Figure imgf000206_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 16で製造した化合物を用い て、 実施例 2で示される方法と同様に操作して、 標題化合物の粗生成物を得 た。 得られた粗生成物は、 精製せずにそのまま次の反応に用いた。 実施例 26
(2 S) 一 Ν— [1— (1— (2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3， 4， 5— テトラヒドロ— 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 4—ィル） —5—メチル — 2—ォキソ _ 3—へキシル] ― 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4 ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000207_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 17で製造した化合物を用い て、 （2 S) — N— [(3 S) 一 1—プロモー 5—メチルー 2—ォキソ— 3— へキシル] 一 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルボニルアミノペン夕ンァ ミドの代わりに （2 S) -N- [1—プロモー 5—メチルー 2—ォキソ _ 3 一へキシル] 一 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタン アミドを用いて、 実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.48 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.40-6.82 (m, 9H), 6.77 and 6.44 (each brd， J = 7.8 Hz, totally IH), 5.20-5.08 (m, 3H), 4.70 (m, 1H)， 4.20 (m, IH), 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 6H), 1.00-0.82 (m,
参考例 18
4- (t一ブトキシカルポ二ル） 一 1ーシァノメチルー 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン
Figure imgf000207_0002
参考例 14で製造した化合物 （l O lmg) の塩化メチレン （2ml) 溶 液に 0°Cでピリジン （60 1) およびトシルク口ライド （138mg) を 加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 7 ： 3) で精製して、 以下の物性値を有する化合物 （33mg) を得た。
T L C： R f 0.88 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ .40-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.04 (t, J = 8.1 Hz,
1H)， 4.42-4.30 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.63 (br, 2H) , 3.15 (m, 2H), 1.42 (s, 9ffi。 実施例 27
(2 S) —N— [(3 S) - 1 - (1ーシァノメチルー 2， 3， 4, 5—テト ラヒドロ一 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4 _ィル） 一5—メチルー 2 —ォキソ— 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメ チルペンタンアミド
Figure imgf000208_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 18で製造した化合物を用い て、 実施例 2—実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値 を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.25 (m, 6H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.05 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7.00 (t, J = 6.6 Hz, IH), 6.35 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.10 (m, 3H)， 4.75 (m, IH), 4.19 (m, IH), 4.08 (s, 2H), 3.87 (s， 2H), 3.36 (m， 2H), 3.18-3.00 (m， 4H)， 1.80- 1.38 (m, 6H), 1.00-0.88 (m, 12H)。 参考例 19一 A〜参考例 19— B
4一クロマノン （5.00g) のクロ口ホルム （60ml) 溶液に氷冷下、 濃硫 酸 （25ml) を加え、 さらにアジ化ナトリウム （4.42g) を 30分間かけて 加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 炭酸カリウムでァ ルカリ性にし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する参考 例 19一 Aで示される化合物 （3.1g) および参考例 19— Bで示される化合 物 （10 Omg) をそれぞれ得た。 参考例 19— A
2, 3， 4,· 5—テトラヒドロ— 1, 4一べンゾキサゼピン一 5 _オン
Figure imgf000209_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13): δ 7.60 (m, 1H), 7.10-6.87 (m, 4H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86
(t, J = 6.0 Hz, 2H)。 参考例 19— B
2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1, 5一べンゾキサゼピン一 4一オン
Figure imgf000210_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.97 (dd， J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。 参考例 20 -A
2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1， 4一べンゾキサゼピン '塩酸塩
Figure imgf000210_0002
参考例 1 9一 Aで製造した化合物 （3.05g) のテトラヒドロフラン (30ml) 溶液に 0°Cでリチウムアルミニウム水素化物 （2.5g) のテトラ ヒドロフラン （80ml) 懸濁液を加え、 24時間還流した。 反応混合物に 氷水および 15%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ろ過した。 ろ液に水を加 え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ル （20ml) に溶かし、 氷冷下で 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （40ml) を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 ジェチルェ一テ ルー酢酸ェチル （7 : 3) 混合溶媒で洗浄して、 以下の物性値を有する標題 化合物 （3.30 g) を得た。
T L C： f 0.71 (クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4： 1)；
NMR (DMSO-d6)： δ 9.72 (m, 2H), 7.47-7.27 (m， 2H), 7.20-7.01 (m, 4H).3.50 (m, 2H 参考例 20 _ B
2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1， 5—ベンゾキサゼピン
Figure imgf000211_0001
参考例 1 9— Bで製造した化合物 （95mg) のテトラヒドロフラン (lml) 溶液にリチウムアルミニウム水素化物 （77mg) のテトラヒド 口フラン （1ml) 懸濁液を 0°Cで加え、 2時間還流した。 反応混合物に氷 水および 15%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ろ過した。 ろ液を塩化メチ レンで抽出した。 有機層を水および飽和水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （トルエン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 （45mg) を得た。
TLC： R f (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 6.96 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH), 6.87 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, IH), 6.78 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)， 6.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 6.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz,
IH), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。 実施例 28
(2 S) — N— [(3 S) - 1 - (2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1, 4— ベンゾキサゼピン一 4一^ Γル） — 5—メチル— 2—ォキソ— 3—へキシル] ― 2一べンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000212_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 2 0一 Aで製造した化合物を 用いて、 実施例 1 4で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.45 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )；
MR (CDC13)： δ 7.40-6.95 (m， 9H), 6.34 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.10 (brs, 3H), 4.75 (m, 1H)， 4.20 (m, 1H)， 4.06 (m, 2H)， 3.94 (d, J = 14.7 Hz, IH), 3.88 (d, J = 14.7 Hz, IH), 3.44 (s， 2H), 3.14 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 6H), 1.00-0.84 (m, 12H)。 実施例 2 9
( 2 S ) — N— [ ( 3 S ) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （2， 3， 4 , 5 ーテトラヒドロー 1， 5—べンゾキサゼピン一 5—ィル） —3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペン夕ンアミド
Figure imgf000212_0002
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 2 0一 Bで製造した化合物を 用いて、 実施例 1 4で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。 TLC : R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)； NMR (CDC13)： 6 7.34 (s， 5H), 6.98-6.58 (m, 4H), 6.42 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 5.10 (m， 3H), 4.78 (m, IH), 4.23-4.05 (m， 5H), 3.38-3.19 (m, 2H), 2.18-1.98 (m， 2H), 1.74-1.40 (m, 6H), 1.00-0.84 (m, 12H)。 実施例 30
N— [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1 - (2, 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロ _ 1， 4一べンゾキサゼピン— 4—ィル） 一 3—へキシル] —1— [(1 R, 2 S) - 2一べ： カルボキシアミド
Figure imgf000213_0001
1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2—ベンズァゼピンの代わりに参考例 2 0— Aで製造した化合物を用いて、 実施例 1—実施例 2→実施例 3で示され る方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.77 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.30-6.95 (m, 5H), 6.15 (brd, J = 8.0 Hz, IH), 4.81- 4,70 (m, IH), 4.40-4.22 (m, 1H)， 4.10-4.00 (m， 2H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.88 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.45 (s， 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, IH), 2.20-1.20 (m, 11H), 0.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 参考例 21 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—オン
Figure imgf000214_0001
6—ヒドロキシー 1ーテトラロンの代わりに 3， 4ージヒドロ— 2 H— 1 —ベンゾチインー 4一オンを用いて、 参考例 5で示される方法と同様に操作 して、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。 得られた粗生成 物は、 精製せずにそのまま次の反応に用いた。
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)。 参考例 22
2, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1， 4 _ベンゾチアゼピン '塩酸塩
Figure imgf000214_0002
参考例 2 1で製造した化合物 （820 mg) のテトラヒドロフラン (10ml)溶液に、水素化ホウ素（1Mテトラヒドロフラン溶液、 11.5m 1 ) を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加え、 濃縮した。 残渣 に 6 N塩酸を加え、 3時間還流した。 反応混合物を濃縮して、 以下の物性値 を有する標題化合物の粗生成物を得た。
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 : 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 9.61 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 4.39 (brs, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 2H)。 実施例 31
(2 S) — N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ _ 1— (2, 3， 4， 5 テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン一 4一ィル） 一 3—へキシル] - 2一ベンジルォキシカルボニルアミノ— 4ーメチルペン夕ンアミド
Figure imgf000215_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 22で製造した化合物を用い て、 実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： R f 0.18 (n一へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13): δ 7.55 (m, IH), 7.35 (s, 5H), 7.15 (m, 3H), 6.38 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.11 (m, 3H), 4.72 (m, IH), 4.20 (m, 3H), 3.38 (m， 4H), 2.78 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 6H), 1.05-0.87 (m, 12H)。 実施例 31 (1)
N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1 一 (2, 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロー 1， 4一べンゾチアゼピン— 4—ィル） 一 3—へキシル] — 1一 [(1 R, 2 S) - 2 カルポキシアミド
Figure imgf000215_0002
, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2—ベンズァゼピンの代わりに参考例 2 2で製造した化合物を用いて、 実施例 1→実施例 2—実施例 3で示される方 法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.76 (m, 2H), 7.60-7.32 (m, 4H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.10 (brd,
J = 8.4 Hz, IH), 4.75 (m, 1H)， 4.30 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.79 (m, 3H)，
2.10-1.21 (m, 11H), 0.80 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。 参考例 23
4一 （t一ブトキシカルポ二ル） —2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1, 4 —ベンゾチアゼピン
Figure imgf000216_0001
(1 R, 2 S) 一 2 _アミノシクロへキシルメチルアルコールの代わりに 参考例 22で製造した化合物を用いて、 参考例 2で示される方法と同様に操 作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.60-7.12 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.45 (m, 9H)。 参考例 24
4- (t一ブトキシカルポ二ル） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 4 一べンゾチアゼピン— 1, 1ージォキシド
Figure imgf000217_0001
参考例 23で製造した化合物 （140mg) の塩ィ匕メチレン （4ml) 溶 液に 0°Cで 3—クロ口ホルム過安息香酸 (40 Omg) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄 し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （19 Omg) を得た。
TLC： R f 0.27 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.09 (m, 1H)， 7.61-7.35 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (m, 2H),
3.35 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H)。 参考例 25
2, 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ 4—ベンゾチアゼピン— 1, 1—ジォ キシド ·塩酸塩
Figure imgf000217_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに参考例 24で製造した化合物を用い て実施例 2で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル：酢酸ェチル = 9 : 1 : 1) ; NMR (DMSO-d6)： δ 9.79 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.67 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)。 実施例 32
(2 S) -N- [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1, 1一ジォキ ソ— 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1, 4一べンゾチアゼピン— 4一ィル） 一 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペン タンアミド
Figure imgf000218_0001
参考例 7で製造した化合物の代わりに参考例 25で製造した化合物を用い て、 実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.08 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.60-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 5H)， 7.23 (m, IH), 6.35 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.15-5.00 (m, 3H), 4.62 (m， IH), 4.39 (brs, 2H), 4.19 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.80-1.38 (m, 6H), 1.01-0.84 (m， 12H)。 実施例 32 (1)
N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ一 1— (1, 1—ジォキソ— 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1, 4_ベンゾチアゼピン— 4一ィル） — 3—へキ シル] ー 1一 [(1R， 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000219_0001
1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2—ベンズァゼピンの代わりに参考例 2 5で製造した化合物を用いて、 実施例 1—実施例 2—実施例 3で示される方 法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.08 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.24 (m， 1H), 7.11 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 3.60 (m， 2H), 3.41-3.22 (m, 4H), 2.80 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.10-1.21 (m, 11H), 0.83-0.74 (m, 6H)。 参考例 26
1， 2, 4， 5—テトラヒドロー 3， 2—べンゾチアゼピン一 3， 3—ジォ キシド
Figure imgf000219_0002
2—フエニルエタンスルホンアミド （3.62g) のメタンスルホン酸 (20ml) —酢酸 （5ml) 溶液にトリオキサン （582mg) のトリフ ルォロ酢酸 （3ml) を加え、 35°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1) で 精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.78g) を得た。
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.20 (m, 4H), 4.42-4.20 fbr, 3H), 3.20-3.05 (br, 4H)。 実施例 33
(2 S) — N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （3， 3—ジォキ ソ一 1， 2， 4， 5—テトラヒドロ— 3, 2—べンゾチアゼピン— 2—ィル） ― 3—へキシル] —2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 4ーメチルペン タンアミド
Figure imgf000220_0001
参考例 Ίで製造した化合物の代わりに参考例 26で製造した化合物を用い て、 実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.42-7.13 (m， 9H), 6.33 (brd, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (s， 2H)， 5.10 (m, 1H)， 4.82-4.30 (br, 3H)， 4.19 (m, 1H)， 4.03-3.70 (br, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 1.80-1.30 (m, 6H), 1.05-0.83 (m, 12H)。 実施例 33 (1)
N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （3， 3—ジォキソー 1， 2, 4， 5—テトラヒドロー 3， 2—ベンゾチアゼピン— 2—ィル） —3—へキ シル] 一 1一 [(1R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カル ポキシアミド
Figure imgf000221_0001
1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2—ベンズァゼピンの代わりに参考例 2 6で製造した化合物を用いて、 実施例 1—実施例 2—実施例 3で示される方 法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H)， 7.57-7.10 (m, 7H), 4.60-4.12 (m, 4H), 3.90-3.50 (m, 2H), 3.40-3.07 (m, 4H)， 2.72 (m, 1H), 2.11- 1.08
(m， 11H), 0.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.53 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 参考例 27
2— （2， 2—ジメトキシェチルアミノスルホニル） ニトロベンゼン
Figure imgf000221_0002
— 78°Cで 2， 2—ジメトキシェチルァミン （2.61g) の塩化メチレン (100ml) 溶液に 2—二トロフエニルスルホニルクロライド （5.0 g) お よびジイソプロピルェチルァミン （5ml) を滴下し、 室温で反応混合物を 10分間撹拌した。反応混合物に 1 N塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 8.20-8.10 (m， 1H), 7.92-7.88 (m, 1H)， 7.82-7.70 (m, 2H), 5.65-
5.50 (m, 1H), 4.37 (t， J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H)， 3.23 and 3.20 (each d, J = 5.4 Hz, each 1H)。 参考例 28
2H， 3H, 4H, 5H—べンゾ [f] 1， 2, 5ーチアジアゼピン一 1， 1ージオン
Figure imgf000222_0001
亜鉛 (28.5 ) および酢酸（100ml) の混合物に参考例 27で製造した 化合物 （6.6g) を加え、 混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。 混合物ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで洗浄し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （1.10 g) を得た。
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)。 実施例 34
(2 S) — N— [(3 S) — 1— (1， 1—ジォキソ （3H， H, 5H—べ ンゾ [f] 1， 2, 5—チアジアゼピン一 2—ィル )） 一 5—メチル _ 2—才 キソ一 3—へキシル] 一 4—メチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ
Figure imgf000223_0001
参考例 Ίで製造した化合物の代わりに参考例 2 8で製造した化合物を用い て実施例 1 4で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T L C： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.79 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H)， 7.42-7.29 (m， 6H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.40 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.10 (m, 3H), 4.72 (m, IH), 4.35 (br, IH), 4.20 (m, IH), 4.15 and 3.82 (each d, J = 7.8 Hz, each IH), 3.80-3.35 (m, 4H), 1.80-1.38 (m, 6H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 12H)。 実施例 3 5〜実施例 3 5 ( 3 )
相当する化合物を用いて、 実施例 1→実施例 2→実施例 3と同様の方法に 従って、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 3 5
N - [ ( 3 S ) 一 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ— 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 3—へキシル] 一 （1 R, 2 S ) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシルカルポキシアミド
T L C : R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.84 and 7.76 (each d, totally 2H), 7.58-7.38 (m, 3H), 7.23 (m, IH), 7.15-6.99 (m, 2H), 6.85-6.70 (m, 2 6.20-6.10 (m, IH), 4.82-4.65 (m, IH), 4.38-4.20 (m, IH), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.18-2.90 (m, 4H), 2.82- 2.72 (m, IH), 2.10-1.20 (m, 11H), 0.92-0.70 (m, 6H)。 実施例 35 (1)
N— [5—メチル—2—ォキソ— 1 (1ーメチルー 2, 3, 4, 5—テト ラヒドロー lH— l, 4— 一 4一ィル） 一 3—へキシル] 一 (1 R, 2 S) 一 2—べ ド、
Figure imgf000224_0001
Τ L C : R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.86-7.73 (m, 2H), 7.58-7.17 (m， 5H), 7.10-7.01 (m, IH), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.21-6.11 (m, IH), 4.82-4.67 (m, IH), 4.37-4.22 (m, IH), 3.91- 3.77 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 7H), 2.82-2.71 (m, IH), 2.20-1.23 (m, 11H)， 1.05-0.73 (m, 6H)。 実施例 35 (2)
N— [5—メチル _ 2—ォキソ - (1—メチル _2， 3， 4， 5—テト ラヒドロー 1 H— 1， 4- —4—ィル） —3—へキシル] 一 (1 R, 2 S) 一 2— (4 シクロへキシル カルポキシアミド
Figure imgf000225_0001
TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.90-7.72 (m, 2H), 7.54 and 7.33 (each brd, J = 7.8 Hz, total 1H)， 7.29-7.17 (m, IH), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.96-6.80 (m, 2H), 6.17 and 6.12 (each brd, J = 7.8 Hz, total IH), 4.83-4.68 (m, 1H)， 4.32-4.20 (m, IH), 3.90-3.79 (m, 2H)， 3.43-3.32 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 7H), 2.78-2.69 (m, IH), 2.13-1.20 (m, 11H)， 1.08- 0.73 (m, 6H)。 実施例 35 (3)
N— [(3 S) — 1— (1, 1ージォキソ （3H, 4H， 5H—ベンゾ [ί] 1， 2, 5—チアジアゼピン— 2-ィル)） —5—メチル—2—ォキソ—3— へキシル] 一 （1 R， 2 S) — 2 - キシアミド
Figure imgf000226_0001
1, 3, 4, 5—テトラヒドロベンズァゼピンの代わりに参考例 28で製 造した化合物を用いて、 実施例 1→実施例 2→実施例 3で示される方法と同 様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.52 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.73 (m, 3H), 7.58-7.23 (m, 4H) 7.13 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.14 (brd, J = 7.4 Hz, 1H)， 4.79 (m, IH), 4.42- 4.23 (m, 2H), 4.15 and 3.92 (each d, J = 18.0 Hz, each IH), 3.82- 3.38 (m, 4H)， 2.83-2.72 (m, IH), 2.20-1.21 (m, 11H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1, 3, 4， 5—テトラ ヒドロ一 2—ベンズァゼピン— 2一^ fル） 一 3—へキシル] — 1— [(1R， 2 S) —2—べンズアミドシクロへキシル] カルボキシアミド
…… 5.0 g
•カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） …… 0.2 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5ml ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• N— [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ一 1— (1， 3, 4, 5—テトラ ヒドロー 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1— [(1R， 2 S) 一 2—ベンズアミドシクロへキシル] カルポキシアミド
…… 2.0 g
•マンニ } ^一ル …… 20g
•蒸留水 …… 500m 1

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （I) [式中、 Rは、 (i)水素原子、 (ii) C 1〜8アルキル基、 (iii) Cy c A基、 (iv)ノヽロゲン原子、 CycA基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基およびシァ ノ基から選ばれる基によつて置換された C 1〜 8アルキル基、 、vii)(viu) 基、 または を表わし、 Cy cAは、 単環、 二環もしくは三環式の C3〜l 5炭素環、 または単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/ま たは 1個の硫黄原子を含有する 3〜15員の複素環を表わし、 R16は、 ( 1 ) C 1〜 8アルキル基、 (2) C2〜8アルケニル基、 (3) C2〜8アルキニル基、 (4) CycA基、 または (5) ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Cyc A基、 NR18R19基および一 NHC (O) 一 C y c A基から選ばれる基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8 アルキニル基を表わし、 R17、 R18および R19は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アル キル基を表わし、 AA1 は、 (り単結合、 または (基中、 R1および R2は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (i)水素原子、 (ii) C 1〜8アルキル基、 (iii) CycA基、 または (iv)以下の （1) 〜 （8) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし： (1) 一 NR21 R22基、 (2) -OR23基、 (3) 一 SR24基、 (4) -COR25基、 (5) -NR26 CONR21 R22基、 (6) グァニジノ基、 (7) CycA基、 (8) 一 NR26 S02R21基；あるいは R1 と R2は、 一緒になつて C 2~ 8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または— NR2°—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンはー NR21R22基または一 OR23 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、 R2Qは、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 C〇〇— （C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R21、 R22、 R23、 R24および R26は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R25は、 C l~4アルキル基、 フエニル基、 一 NR21R22基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR23基 （基中、 R23は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R3は、水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R3は、 R1 と一緒になつて、 C2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つ は酸素原子、 硫黄原子または一 NR2Q—基に置き換わってもよく、 該アルキ レンは一 NR21R22基または一 OR23 基によって置換されていてもよい。） を表わす。） を表わすか、 あるいは AA1が を表わすとき、 Rと一緒になつて、 (基中、 は、 5〜12員の単環もしくは二環式複素環を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、 AA2は、 (i)単結合、 基、 または(基中、 R4および R5は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (1) 水素原子、 (2) C l〜8アルキル基、 (3) CycA基、 または (4) 以下の （a) 〜 （h) から選ばれる 1~ 5個の基によって置換された C 1〜 8アルキル基を表わし： (a) — NR41R42基、 (b) -OR43基、 (c) -SR4 基、 (d) -COR45基、 (e) -NR46CONR41R42基、 (f) グァニジノ基、 (g) CycA基、 (h) — NR46 S〇2R41基；あるいは R4 と R5は、 一緒になつて C2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR4Q—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンはー NR41R42 基または一 OR43 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、 R4t)は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 C〇〇一 （C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R41、 R42、 R43、 R44および R46は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R45は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 一 NR41R42基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 —OR43基 （基中、 43は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R6は、水素原子、 C 1〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R6は、 R4 と一緒になつて C 2~6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR4。一基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンはー NR41R42基または—〇R43 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、 R48は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基に よって置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、または AA1が単結合のと き、 Rと一緒になつて C 2〜6アルキレン基 （基中の炭素原子の一つは酸素 原子、 硫黄原子または— NR47—基 （基中、 R47基は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。） に置き換わってもよい。） を表わし、 , Cy c Cは、 3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy cDは、 C 3〜14の単環もしくは二環式炭素環、 または 3〜14員の 単環もしくは二環式複素環を表わす。） を表わすか、 あるいは、 AA2は、 AA1 と一緒になつて、 (基中、 Cy cEは 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy cFは 5〜8員の単環式複素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、 R7および R8は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (i)水素原子、 (ii) C 1〜8アルキル基、 (iii) CycA基、 または (iv)以下の （1) 〜 （8) から選ばれる 1〜5個の基によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし： (1) -NR61R62基、 (2) -OR63基、 (3) -SR64基、 (4) -COR65基、 (.5) — NR66CONR61R62基、 (6) グァニジノ基、 (7) Cy cA基、 (8) —NR66 S〇2R61基；あるいは R7 と は、 一緒になつて C2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR6D—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは— NR61R62 基または— OR63 基によって置換されていてもよい。） を 表わし、 R60は、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 -COO- (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R61、 R62、 R63、 R64および R66は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R65 は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 一 NR61R62基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 —OR63基（基中、 R63は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わし、 R9は、水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によつ て置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R9は R7 と一緒になつて C2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR6°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は一 NR61R62 基または一 OR63 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 rは、 1〜4の整数を表わし、 基は、基、 または(①、 （ii)および (iii)に示される環中、 一つまたは二つの飽和炭素原子は(1) 酸素原子、 (2) 一 S (O) s—基、 または (3) —NR83—基 (基中、 sは、 0または 1〜2の整数を表わし、 · R83は、 (a) 水素原子、 (b) C 1〜8アルキル基、 (c) Cy c A基、 または (d) CycA基、 グァニジノ基、 —COR68基、 _NR69R70基、 —OR 69基、 シァノ基および—P (O) (OR75) 2基から選択される 1〜5個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R68は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わし、 R69および R7Qは、 それぞれ同じかもしくは異なって水素原子、 （ 1〜4ァ ルキル基、 フエニル基、 またはフエニル基によって置換された C 1〜4アル キル基を表わし、 R75は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基または 1〜5個のフエ ニル基、 シァノ基またはハロゲン原子によって置換された C 1〜4アルキル 基を表わす。） に置き換わってもよく、 （り、 （ii)および (iii)に示される環は C 5 〜 8炭素環または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個 の硫黄原子を含有する 5〜 8員複素環と縮合してもよい。） を表わし、 qは、 0または 1〜 5の整数を表わし、 R10は、 (i) C 1〜8アルキル基、 (ii) C 2〜8アルケニル基、 (iii) C 2〜8アルキニル基、 (iv)ハロゲン原子、 (v)CycA基、 (vi)— COR71基、 (vii)— NR72R73基、 (viii)— OR74基、 または (ix)以下の < 1 >〜< 7 >： <l>CycA基、 < 2 >グァニジノ基、 <3>— C〇R71基、 <4>— NR72R73基、 <5>— OR74基、 < 6 >シァノ基および <7>-P (〇） (OR82) 2基 （基中、 R82は水素原子、 C 1〜 8アルキル 基、 フエニル基または 1〜 5個のフエニル基、 シァノ基またはハロゲン原子 によって置換された C 1〜4アルキル基を表わす。）から選択される 1〜5個 の基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基または C 2〜8アルキニル基を表わし、 R71は、 (1) Cl〜8アルキル基、 (2) Cy cA基、 (3) —NR72R73基、 (4) 一〇R74基、 または (5) Cy c A基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R72および R73は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (1) 水素原子、 (2) C 1〜 8アルキル基、 (3) Cy c A基、 または (4) 以下の （a) 〜 （ί) 力 ら選択される 1〜 5個の基によって置換され た C 1〜 8アルキル基を表わし： (a) Cy c A基、 (b) グァニジノ基、 (c) — NR77R78基（基中、 R77および R78は、 それぞれ同じかもしくは 異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基に よつて置換された C 1〜 4アルキル基を表わす。 )、 (d) 一 OR77基 （基中、 R77は前記と同じ意味を表わす。）、 (e) 一 COR76基 （基中、 R76は C 1〜4アルキル基、 フエニル基、 一 N R77R78基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一〇R77基 (基中、 R77は前記と同じ意味を表わす。）またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） および (f ) シァノ基； R74は、 (1) 水素原子、 ( 2 ) C 1〜 8アルキル基、 (3) Cy cA基、 または (4) 以下の （a) 〜 （h) から選択される 1〜5個の基によって置換され た C l〜8アルキル基 （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または 一 NR84基に置き換わってもよい。） を表わす： (a) Cy c A基、 (b) グァニジノ基、 (c) 一 S i R79R8°R81基 （基中、 R79、 R8 R81はそれぞれ同じか もしくは異なって、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によ つて置換された C 1〜8アルキル基を表わす。）、 (d) — NR77R78基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 (e) —OR77基 （基中、 R77は前記と同じ意味を表わす。）、 (f ) 一 COR76基 （基中、 R76は前記と同じ意味を表わす。）、 (g) シァノ基、 (h) 一 P (O) (OR82) 2基 （基中の記号は前記と同じ意味を表わす。） ； ただし、 R、 R R2、 R4、 R5、 R7、 R8、 R10、 R16、 R 71、 R 72、 R 73、 R 74、 R 83 基中の Cy c A基は、 それぞれ同じかもしくは異なつ ていてもよく、 さらに CycA、 Cyc B、 Cyc C、 CycD、 Cy c E および Cy c Fは、 それぞれ独立して 1〜 5個の R27基によって置換されて いてもよい： R27は、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) 一 NRUR12基、
(4) -OR13基、
(5) C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、
(6) ニトロ基、
(7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環、
(10) -SR14基、
(1 1) -COR15基、
(12) ォキソ基、
(13) — S02R15基、
(14) —〇CF3基、 または
(15) 以下の （a) 〜 （m) から選択される 1〜 5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基：
(a) ハロゲン原子、
(b) -NR"R12基、
(c) -OR13基、
(d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、
(e) ニトロ基、
(f ) トリフルォロメチル基、
(g) シァノ基、
(h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、
(j ) — SR14基、
(k) -COR15基、
(1) — S〇2R15基、
(m) - OCF3基；
(基中、 R11および R12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基また はフエニル基によつて置換された C 1〜 4アルキル基を表わし、
13および R14は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C 1〜4 アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アル キル基を表わし、
R15は、 C l〜4アルキル基、 フエニル基、 — NRHR12基 （基中、 すべて の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR13基（基中、 R13は前記と同じ 意味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を 表わす。）] で示されるベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
2. 、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) Cy c A基、
(iv) Cy c A基またはニトロ基によって置換された C 1〜8アルキル基、
Figure imgf000241_0001
(vi)
Figure imgf000241_0002
(vu;
Figure imgf000241_0003
o o
(viii) V 基、 または
R16 \
Figure imgf000241_0004
を表わし、
R16が、
(1) C l〜8アルキル基、
(2) C2〜8アルケニル基、 (3) C2〜8アルキニル基、
(4) Cy cA基、
(5) Cyc A基または一 NHC (O) — C y c A基によって置換された C ：!〜 8アルキル基、
(6) Cy c A基によって置換された C 2〜8アルケニル基、 または
(7) Cy c A基によって置換された C 2〜8アルキニル基を表わし、 AA1が、
(i)単結合、
Figure imgf000242_0001
または Rと一緒になつて
Figure imgf000242_0002
(ϋ) 基、 または
Figure imgf000242_0003
Figure imgf000242_0004
(基中、 J1 は酸素原子、 硫黄原子、 一 NR29—基 （基中、 R29は水素原子、
J.
C 1〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によって置換された C 1 〜 4アルキル基を表わす。）、 C 1〜3アルキレン基または C 2〜3アルケニ レン基を表わし、
J2が単結合または C 1〜2アルキレン基を表わし、
Y2が— N=CH—基、— CH = N—基または C 1〜2アルキレン基を表わし、 J3が力ルポニル基または C 1〜3アルキレン基を表わし、
Y3 が C l〜3アルキレン基、 酸素原子または—NR29—基 （基中、 R29 は 前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R28が水素原子、 C l〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によつ て置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 または
R28が 1 と一緒になつて C 2〜4アルキレン基を表わし、
その他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わし、
それぞれの環は 1〜 5個の R27によって置換されていてもよい。）を表わし、 A A 2基が、
(i)単結合、
Figure imgf000243_0001
(iv)
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000244_0002
Figure imgf000244_0003
Figure imgf000244_0004
(viii) 基、 または
Figure imgf000244_0005
Figure imgf000244_0006
(基中、 J 4、 Y4、 L は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J 4、 Y4、 L4が同時に単結合を表 わすことはないものとする。）、
J 5が C 1〜6アルキレン基を表わし、
Y5 が単結合、 C 1〜3アルキレン基または— N R67—基 （基中、 R67 は水 素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
J 8が C 1〜 5アルキレン基 (基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わつ てもよい。） を表わし、
Y8が単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、
L 8が—N—基、 または一 C H—基を表わし、
J 6および Y6が、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3 アルキレン基を表わし （ただし、 J 6および Υδが同時に単結合を表わすこと はないものとする。）、
J 7が C 1〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子ま たは一 N R67—基（基中、 R67は前記と同じ意味を表わす。） に置き換わって もよい。） を表わし、
J 9が C l〜3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子または—N R67—基（基中、 R67は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
それぞれの環は 1〜 5個の R 2 7によつて置換されていてもよい。）
であるか、
AA 2 が、 AA1 と一緒になつて、
Figure imgf000246_0001
(基中、
は単結合または二重結合を表わし、
J10および Y1Qは、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜 3アルキレン基を表わし、
L10は、 単結合、 C l〜3アルキレン基、 一 NR57—基 （基中、 R57は水素 原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換され た C 1〜4アルキル基を表わす。）、 一 N=基、 酸素原子または _S (O) p —基 （基中、 pは 0または 1〜2の整数を表わす。） を表わし、
J 12および Y12が、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C l〜
3アルキレン基を表わし、
L12が C 1〜3アルキレン基、 —NR57—基 （基中、 R57は前記と同じ意味 を表わす。）、 — N=基、 =N—基、 酸素原子または—S (〇） p—基 （基中、 pは前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
その他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） であり、
それぞれの環は 1〜 5個の R 27によって置換されていてもよく、
AA2と AA1が一緒になつて、
Figure imgf000247_0001
(基中、 J11は力ルポニル基または C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他 の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） であり、
Cy c A基中の R27が、
( 1 ) C 1〜 8アルキル基、
(2) ハロゲン原子、
(3) -NR1 1 R1 2基、
(4) -OR1 3 基、
(5) フエニル基、
(6) ニトロ基、
(7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) テトラゾ一ル基、
(10) -SR1 4
( 1 1 ) 一 C O R 1 5
(12) ォキソ基、 または
(13) 以下の （a) 〜 （k) から選択される 1〜 5個の基によって置換さ れた C 1〜 8アルキル基を表わし：
(a) ハロゲン原子、
(b) -NR1 1 R1 2基、
(c) -OR1 3 基、
(d) フエニル基、
(e) ニトロ基、
(f ) トリフルォロメチル基、 (g) シァノ基、
(h) テトラゾール基、
(j ) — SR1 4基、
(k) -COR1 5基
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
R10が、
(i) C l〜8アルキル基、
(ii) Cy c A基、
(iii) 一 COR71基、 または
(iv) CycA基、 グァニジノ基、 — COR71基、 — NR72 R73基または一 OR74によって置換された C 1〜8アルキル基
(基中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）
である請求の範囲 1に記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性
3. 尺が、 C l〜8アルキル基、 Cy c A基もしくはニトロ基によって置 換された C 1〜8アルキル基、
Figure imgf000248_0001
であり、
AA1が、 単結合、 または
Figure imgf000248_0002
であり、
A A2が、 単結合、
Figure imgf000249_0001
である請求の範囲 2に記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性 塩。
4. R16が、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 C2〜8アル キニル基、 CycA基、 または Cy c A基によって置換された C 1〜8アル キル基、 C 2〜 8アルケニル基もしくは C 2〜8アルキニル基であり、 Cy cA基が、 単環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環ァリールまたはその一 部もしくは全部が飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜 2個の窒素 原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリールまたはその一部もしくは全部が飽和した環であり、 R1が、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C 1 〜4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾールもしくはインドール で置換された C 1〜8アルキル基であり、かつ 2が水素原子であるか、ある いは R 1と R 2がー緒になって C 3〜 6アルキレン基を表わし、
R3 が、 水素原子または C 1〜4アルキル基であるか、 あるいは R3と R1が 一緒になつて C 2〜4アルキレン基を表わし、
A A 2が、 単結合、
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
Figure imgf000250_0003
を表わし、
R4が、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C 1 〜 4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾ—ルもしくはインドール で置換された C 1〜8アルキル基であり、 かつ R5が水素原子であるか、 ある いは R4と R5が一緒になつて C 3〜6アルキレン基を表わし、
R6が、水素原子または C 1〜4アルキル基であるか、あるいは R6と R4がー 緒になって C 2〜4アルキレン基を表わし、
R48が、 水素原子または C 1〜4アルキル基であり、
R7が、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C 1 〜 4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 C〇NH2基、 グァニジノ基、 イミダゾールもしくはインドール で置換された C 1〜8アルキル基であり、かつ R8が水素原子であるか、ある いは R7と R8が、 一緒になつて C 3〜6アルキレン基を表わし、
R9 が、 水素原子または C 1〜4アルキル基であるか、 あるいは R9と R7が 一緒になつて C 2〜 4アルキレン基を表わす請求の範囲 3に記載のベンゼン 縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
5. R16が、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 および NR18R 19から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル 基、 C2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキニル基である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
6. R16が、 （1) 1〜5個の置換基尺27を有する〇 基、 または (2) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 または C2〜8アルキニル基
(ただし、 （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5-10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)— S02R15基、 （iv)—OCF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) — NR"R12基、 （c) —OR13基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 (f ) トリフルォロ メチル基、 (g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 （k) —COR15基、 （1) — S02R15基おょぴ （m) _OCF3基から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基（ただし、 少なくとも 1個は C5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 — S〇2R15基および一 OCF3基 から選択される基である。） から選択される基である。） である請求の範囲 1 記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
7. AA1が、 単結合であり、 R48と Rが一緒になつて表わす基が、 C2〜6 アルキレン基 （基中の炭素原子のひとつは一 NR47—基 （基中、 R47は請求 の範囲 1と同じ意味を表わす。）、 酸素原子または硫黄原子に置き換わっても よい。）である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非 毒性塩。
8 基が、
Figure imgf000252_0001
C 5〜8炭素環または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 8員複素環と縮合した
Figure imgf000252_0002
基、 または
Figure imgf000252_0003
Figure imgf000252_0004
((り、 （ii)および (iii)に示される環中、 一つまたは二つの飽和炭素原子は
(1) 酸素原子、
(2) — S (〇） s—基、 または
(3) — NR83 -基
(基中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） に置き換わって もよい。）である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその 非毒性塩。
9. R10が、 C2〜8アルケニル基、 C2〜8アルキニル基、 または
CycA基、 グァニジノ基、 — COR71基、 一 NR72R73基、 —OR74基、 シァノ基および— P (〇） (OR82) 2基 （基中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基である請求の範囲 1記載の '縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
10
Figure imgf000253_0001
である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。 11.
Figure imgf000253_0002
である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
2
Figure imgf000254_0001
である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。 13. 化合物が、
(1) (3 S) 一 3— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 5—メチル— 1一 (1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン _2—ィル） —2—へキサノン、
(2) (3 S) ー3—ァミノ一 5—メチル一 1— (1, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 2—へキサノン、
(3) N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1, 3, 4， 5—テ卜 ラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1一 [(1 R, 2 S) —2—べンズアミドシクロへキシル] カルポキシアミド、
(4) N— [(3 S) —5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テト ラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1一 シクロへキシルカルポキシアミド、
(5) N- [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4， 5—テト ラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] 一 1_
[(I S, 2R) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミド,
(6) N- [(3 S) 一 5—メチルー 2_ォキソー 1一 （1， 3， 4, 5—テト ラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] ベンズ アミド、 (7) 4一ベンジルォキシー N— [(3 S) - 5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） ー3— へキシル] ベンズアミド、
(8) 3一ベンジルォキシ— N— [(3 S) - 5ーメチル— 2—ォキソー 1 _ (1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一3— へキシル] ベンズアミド、
(9) 2—ベンジルォキシ— N— [(3 S)一 5—メチルー 2—ォキソ— 1一（1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一3— へキシル] ベンズアミド、
(10) N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソー1一 （1， 3， 4, 5—テ トラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル) 一 3—へキシル] シン ナミド、
(11) N— [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ一1— (1, 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] —3 ーシクロペンチルプロパンアミド、
(12) N— [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1 _ (1, 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 2 一 （5—フエ二ルイミダゾリジン一 2, 4ージオン一 3—ィル) ァセトアミ ド、
(13) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ _ 1— (1， 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] 一 2 一 （2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 6—オン一 1—ィル） ァ セトアミド、
(14) 2—ベンゾィルアミノー N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1 一 （1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3一へキシル] ベンズアミド、 (15) (3 S) —5—メチルー 3— （ 2 _メチルプロポキシ力ルポニルァミノ） 一 1一 (1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2— ィル) へキサン— 2—オン、
(16) (2 S) — N— [5—メチル—2—ォキソー1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [1ーフエネチルピペリジン一 2—ィル] カルポキシアミド、
(17) (2 S) 一 N— [(3 S) —5—メチル一2—ォキソ一 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2 fル） 一 3—へキ シル]一 4ーメチルー 2—べンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド、
(18) (2 S) 一 N— [5—メチル—2—ォキソ— 1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] —4 ーメチルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド、
(19) (2 S) — N— [(3R) —5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキ シル]—4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド、
(20) (2R) 一 N— [(3R) 一 5—メチル一2—ォキソ一 1— (1, 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキ シル]一 4—メチルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド、
(21) 1—シクロへキシル一N— [(3 R) _ 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 (1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル) 一 3一へキシル] カルボキシアミド、
(22) N— [(3 R) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1， 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 3 ーシクロペンチルプロパンアミド、
(23) N— [(3 R) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1， 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1 一 [(1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミ ド、、
(24) N— [(3 R) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1 - C(l S, 2R) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミ ド、
(25) (2 S) -N- [1— (2 - (1, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） ァセチル） シクロへキサン— 1一ィル] 一 4ーメチルー 2一ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド、
(26) (2 S) 一 N— [1— (2— (1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル) ァセチル） シクロへキサン— 1一ィル] ― 1一 [(1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルァミノシク口へキシル] 力ルポキシァ ミド、
(27) N— [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] —2
— (1, 3—ジァザスピロ [4， 5] デカン一 2， 4—ジオン一 3—ィル） ァセトアミド、
(28) N— [(3 S) 一 5—メチル— 2—ォキソ一 1— (1， 3, 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] — 1 - [(1 R, 2 S) -2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(29) N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ— 1— (1， 3， 4, 5—テ トラヒドロ— 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 ― [(1 R， 2 S) 一 2—アミノシクロへキシル] カルポキシアミド、
(30) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] ー 1 — [(1R， 2 S) - 2 - (4—クロ口フエ二ルカルポニルァミノ） シクロへ キシル] カルポキシアミド、
(31) N- [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 ― [(1R, 2 S) ー2—フエニルァセチルアミノシクロへキシル] カルポキ シアミド、
(32) N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソー 1一 （1, 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 — [(1R, 2 S) 一 2—ヒドロシンナモイルアミノシクロへキシル] 力ルポ キシアミド、
(33) N— [5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） —3—へキシル] — 1— [(1R,
(34) N- [5—メチルー 2—ォキソ一 1一 (1， 3， 4, 5—テトラヒドロ -2H-2一ベンズァゼピン— 2—ィル） ― 3—へキシル] 一 1— [( 1 R,
2 S) —2— （6—ァミノニコチノィル） アミノシクロへキシル] カルポキ シアミド、
(35) N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 一 [(1 R, 2 S) 一 2— （4一 （t一ブトキシカルポ二ル） ピぺラジン— 1 —ィルカルポニルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(36) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ _ 1— (1, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] 一 1 一 [(1 R, 2 S) -2- (キノキサリン一 2—ィルカルポニルァミノ） シク 口へキシル] カルポキシアミド、
C37) N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1， 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1 R, 2 S) 一 2—ナフトイルアミノシクロへキシル] カルポキシアミ ド、
(38) N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 一 [(1 R, 2 S) -2 - (1一ベンゾチォフェン— 2—ィルカルポニルアミ ノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(39) N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン _ 2—ィル） —3—へキシル] ー 1 - [(1 R, 2 S) —2— (4—メトキシベンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(40) N- [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] _ 1 _ [(1R， 2 S) - 2 - (4一二トロべンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルボキシアミド、
(41) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ—1— (1, 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] — 1 - [(1 R, 2 S) - 2- (4—フエ二ルペンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルボキシアミド、
(42) N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 — [(1R， 2 S) - 2 - (4一フルォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(43) N— [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] — 1 - [(1 R, 2 S) - 2- (2—ピリジルカルポニルァミノ） シクロへキシレ] カルボキシアミド、
(44) N- [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ—1— (1, 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1 R, 2 S) —2— (4— t—ブチルベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] カルポキシアミド、
(45) N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1， 3， 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1R， 2 S) -2- (2—メチルチオニコチノィルァミノ） シクロへキ シル] カルポキシアミド、
(46) N— [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ— 1一 （1， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1R, 2 S) -2- (1一ナフチルァセチルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(47) N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4, 5—テ トラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 一 [(1R， 2 S) -2- (2—フルォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(48) N— [(3 S) - 1 - (1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2 H—べンズ ァゼピン— 2—ィル）― 5—メチル— 2一ォキソ一 6—へキシル]一 1 _ [( 1 R, 2 S) - 2 - (6—クロ口ニコチノィルァミノ) シクロへキシル] カル ポキシアミド、
(49) N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ— 1— (1, 3， 4, 5—テ トラヒドロ一 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] — 1 口へキシル] カルポキシアミド、
(50) N- [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1— (1, 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1 R, 2 S) 一 2— （4—シァノベンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(51) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1 _ (1， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 一 [(1 R, 2 S) -2- (4—メチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(52) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1， 3, 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] _ 1 シクロへキシル] カルポキシアミド、
(53) N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル〕 — 1 - [(1 R， 2 S) 一 2— （3 _ t—プチルー 1—メチルピラゾール—5—ィ ルカルポニルァミノ） シクロへキシル] カルポキシアミド、
(54) N— [(3 S) —5—メチル _ 2—ォキソ—1— (1， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン—2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 - [(1 R， 2 S) 一 2— （N, N—ジ— n—プロピル一 4ースルファモイル) ベンゾィルァミノ) シクロへキシル] カルポキシアミド、
(55) N— [(3 S) 一 5—メチル— 2一ォキソ一 1一 (1, 3, 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] — 1 ― [(1R， 2 S) —2—メシルアミノシクロへキシル] カルポキシアミド、
(56) N- [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] ー 1 - [(1 R, 2 S) 一 2—フエニルスルホニルアミノシクロへキシル] 力ルポ キシアミド、
(57) N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ—1一 （1， 3， 4， 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1 一 [(1R， 2 S) —2— (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへ キシル] カルボキシアミド、
(58) N— [(3 S) — 5—メチル— 2—ォキソ一 1一 （1， 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） —3—へキシル] 一 1 一 [(1 R, 2 S) -2- (ピペラジン一 1—ィルカルポニルァミノ） シクロ へキシル] カルボキシアミド、
(59) N- [(3 S) _ 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （1, 3， 4, 5—テ トラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 3—へキシル] ベン ゼンスルホンアミド、
(60) 1— (7—ベンジルォキシ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2 H— 2 —ベンズァゼピン— 2—ィル) — 3_ (t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 5—メチルー 2—へキサノン、
(61) 3—アミノー 1一 （7—ベンジルォキシ一 1， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 2H— 2一ベンズァゼピン一 2一ィル）一 5—メチル— 2—へキサノン、
(62) (2 S) -N- [(3 S) - 1 - (7—ベンジルォキシー 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） 一 5—メチルー 2—ォキソ一 3—へキシル] —4—メチル— 2—べンジルォキシカルポニル ァミノペンタンアミド、
(63) N— [1— (7—ベンジルォキシ一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2 H- 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 5—メチルー 2—ォキソ— 3—へキ シル] 一 1一 [(1 S， 2R) 一 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] カル ポキシアミド、
(64) N- [1— (7—ベンジルォキシー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン— 2—ィル） 一 5—メチル— 2—ォキソ一 3—へキ シル] 一 1一 [(1R， 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カル ポキシアミド、
(65) N— 〔1— (7—ベンジルォキシ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンズァゼピン一 2—ィル） ― 5—メチル一 2一ォキソ— 3—へキ シル ] _ 1ーシクロへキジルカルポキシアミド、
(66) N— [1— (7—べンジルォキシ _ 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル） ― 5—メチル— 2—ォキソ _ 3—へキ シル] ベンズアミド、
(67) N— [1一 （7—ベンジルォキシ— 1, 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H- 2一ベンズァゼピン一 2—ィル) —5—メチルー 2—ォキソ一3—へキ シル] 一 3—シクロペンチルプロパンアミド、
(68) N— [1一 （7 _ベンジルォキシ— 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2 H- 2—ベンズァゼピン一 2一ィル） 一 5—メチル— 2ーォキソ— 3—へキ シル] 一 1_ (2—べンジルォキシフエニル） カルポキシアミド、
(69) N— [1— （7—ベンジルォキシ— 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H- 2—ベンズァゼピン— 2一ィル） ― 5—メチルー 2—ォキソ— 3—へキ シル] シンナミド、
(70) 1— (7—ヒドロキシ一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2—べ ンズァゼピン一 2—ィル） 一 3— (t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 5— メチルー 2—へキサノン、
(71) 1— (7—ヒドロキシ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2H— 2—ベ ンズァゼピン一 2一ィル） 一 3—ァミノ一 5—メチルー 2—へキサノン、
(72) (2 S) -N- [1— (7—ヒドロキシー 1, 3, 4， 5—テトラヒド ロー 2H— 2—ベンズァゼピン— 2一ィル） 一 5—メチル— 2—ォキソ— 3 一へキシル] 一 4—メチル—2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタン アミド、
(73) N— [1— （7—ヒドロキシ一 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2一ベンズァゼピン一 2—ィル）一 5—メチル— 2一ォキソ— 3—へキシル] — 1一 [(1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシ アミド、
(74) (3 S) —3—ァミノ一 1— (1—ベンジルー 2， 3， 4, 5—テトラ ヒドロ— 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4一ィル) —5—メチル一2—
(75) (2 S) — N— [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ一 1— (1一ベン ジル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 3—へキシル] 一 4—メチル— 2—べンジルォキシカルポニル ァミノペンタンアミド、
(76) N— [(3 S) - 1 - (1—ベンジル—2, 3， 4， 5—テトラヒドロ - 1H- 1, 4—ベンゾジァゼピン一 4一ィル) 一 5—メチルー 2—ォキソ - 3一へキシル] 一 1ーシクロへキシルカルポキシアミド、
(77) N- [(3 S) —1— (1—ベンジルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ — 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 5—メチル—2—ォキソ 一 3—へキシル] 一 3—シクロペンチルプロパンアミド、
(78) N— [(3 S) — 1— (1—ベンジル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ 一 1H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 5—メチル—2—ォキソ —3—へキシル] 一 1— [(1R， 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキ シル] カルポキシアミド、
(79) N— [(3 S) —1— (1一べンジルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ 一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4一ィル） —5—メチル—2—ォキソ
(80) (2 S) -N- [(3 S) 一 1— ( 1一エトキシカルポ二ルメチルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 5—メチル— 2—ォキソ— 3—へキシル] ― 2—ベンジルォキシカルポ二 ルァミノー 4—メチルペンタンアミド、
(81) (2 S) -N- [(3 S) 一 5—メチルー 1— (1—メチル— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4 _ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2 一ォキソ一 3—へキシル] —2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 4ーメ チルペンタンアミド、
(82) (2 S) -N- [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1— (3 一フエニルプロピル） ー2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベ ンゾジァゼピン一 4一^ Γル） 一 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルボ ニルアミノー 4ーメチルペンタンアミド、
(83) (2 S) -N- [(3 S) 一 5—メチル _2—ォキソ一1— (1一フエ ネチルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—べンゾジァゼピン 一 4—ィル） 一 3—へキシル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノー 4 ーメチルペンタンアミド、
(84) (2 S) — N— [(3 S) _5_メチル— 1ー （1—イソプロピル— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2—ォキソ一 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4 ーメチルペンタンアミド、
(85) (2 S) 一 N— [5_メチル— 1— (1—カルポキシメチルー 2, 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン— 4—ィル） 一 2 一ォキソ一 3—へキシル] ― 2—べンジルォキシカルポニルアミノー 4—メ チルペンタンアミド、
(86) (2 S) -N- [(3 S) 一 5 _メチル—2—ォキソ一1一 （2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 3 一へキシル] — 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ _4ーメチルペンタン アミド、
(87) (2 S) — N— [(3 S) - 1 - (1ーァミノカルボニルメチル— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 4—ィル） - 5ーメチル一 2—ォキソー 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルボ二 ルァミノー 4ーメチルペンタンアミド、
(88) (2 S) -N- [1— (1— (2—ヒドロキシェチル） 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 4—ベンゾジァゼピン—4—ィル） — 5—メ チル— 2—ォキソ一 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ 一 4ーメチルペンタンアミド、
(89) (2 S) -N- [(3 S) — 1一 （1一シァノメチル一2, 3, 4, 5 —テトラヒドロー 1H— 1， 4_ベンゾジァゼピン— 4ーィル） _5—メチ ル— 2—ォキソ— 3—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4—メチルペンタンアミド、
(90) (2 S) -N- [(3 S) —1— (2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 4—ベンゾキサゼピン一 4—ィル) 一 5—メチルー 2一ォキソ一 3—へキシ ル] — 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド、
(91) N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ— 1一 （2， 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1， 4一べンゾキサゼピン一 4一ィル） —3—へキシル] 一 1 ― [(1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミ
' ド、
(92) (2 S) 一 N— [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ一 1一 （2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1, 4_ベンゾチアゼピン— 4—ィル） —3—へキ シル]一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド、
(93) N- [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ—1— (2, 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1， 4一べンゾチアゼピン— 4一ィル） —3—へキシル] ー 1 ― [(1R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミ ド、、
(94) (2 S) 一 N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1, 1一 ジォキソー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1, 4一べンゾチアゼピン一 4 —ィル） 一 3—へキシル] —2—べンジルォキシカルポニルアミノー 4—メ チルペンタンアミド、
(95) N— [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （1， 1ージォキソー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1， 4一べンゾチアゼピン— 4—ィル） 一 3—へキシル] — 1— [(1R, 2 S) 一 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシ ル] カルポキシアミド、
(96) (2 S) -N- [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ一 1— (3， 3_ ジォキソ— 1, 2, 4， 5—テトラヒドロ— 3， 2—ベンゾチアゼピン— 2
—ィル) 一 3—へキシル] ― 2一ベンジルォキシカルポニルァミノ _ 4—メ チルペンタンアミド、
(97) N- [(3 S) —5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （3， 3—ジォキソ一 1， 2， 4, 5—テトラヒドロー 3， 2—ベンゾチアゼピン一 2—ィル） 一 3—へキシル] 一 1— [(1 R， 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシ ル] カルポキシアミド、
(98) (2 S) -N- [(3 S) — 1— (1， 1ージォキソ （3H， 4H, 5 H—ベンゾ [f] 1， 2, 5—チアジアゼピン— 2—ィル)） — 5—メチルー 2 _ォキソ一 3—へキシル] — 4—メチルー 2—ベンジルォキシカルポニル ァミノペンタンアミド、
(99) N— [(3 S) — 5 _メチル _ 2—ォキソ— 1— (2， 3， 4, 5—テ トラヒドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4 Γル） —3—へキシル] 一 （1 R， 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシルカルポキシアミド、
(100) N— [5—メチルー 2—ォキソ— 1— (1ーメチルー 2， 3， 4， 5 —テトラヒドロ— 1H— 1, 4—べンゾジァゼピンー4一ィル） 一 3—へキ シル] 一 （1R, 2 S) 一 2—べ： アミド、
(101) N— [5 _メチル— 2—ォキソ— 1一 （1—メチルー 2， 3， 4， 5 —テトラヒドロ— 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 3—へキ シル] ― (1 R， 2 S) —2— （4一フルォ口べンゾィルァミノ） シクロへ キシルカルポキシアミド、 または
(102) N— [(3 S) - 1 - (1, 1—ジォキソ （3H， 4H, 5H—ベンゾ [f] 1， 2， 5—チアジアゼピン— 2—ィル)） —5—メチルー 2—ォキソ 一 3—へキシル] — (1 R， 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル カルポキシアミド
である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。 14. 化合物が、
(1) (3 S) -3- (t一ブトキシカルポニルァミノ） 一 5—メチル _1一 (2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） へキサン—2—オン、
(2) (3 S) — 3—ァミノ一 5—メチル一 1— (2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1H— 1—ベンズァゼピン— 1一ィル） へキサン— 2—オン、
(3) N— [(3 S) — 5—メチルー 2 _ォキソ— 1— (2， 3， 4， 5—テト ラヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） 一 3—へキシル] — 1_ [(1R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミド、
(4) (2 S) — N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ一 1— (2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル）― 3—へキシル] _ 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド、
(5) N- [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （2， 3, 4, 5—テト ラヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1 Γル） 一3—へキシル] — 1 _ シクロへキシルカルポキシアミド、 (6) N- [(3 S) 一 5—メチル _ 2 _ォキソ—1一 （2， 3， 4, 5—テト ラヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 1—ィル） —3—へキシル] —4—
(7) N- [(3 S) 一 5—メチル—2—ォキソ—1— (2， 3， 4, 5—テト ラヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン— 1一ィル） 一3—へキシル] —3—
(8) N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ—1— (2， 3, 4, 5—テト ラヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン _ 1一ィル） —3—へキシル] 一 2— (9) N- [(3 S) 一 5—メチル _ 2 _ォキソ一 1— (2, 3， 4, 5—テト ラヒドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） —3—へキシル] — 1一 [(I S, 2R) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] カルポキシアミド、
(10) N— [(3 S) — 5—メチル一 2—ォキソ— 1— (2， 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） —3—へキシル] ベン ズアミド、
(11) N— [(3 S) — 5—メチル一2—ォキソ— 1— (2， 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1H_ 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） 一 3—へキシル] 一 3 ーシクロペンチルプロパンアミド、
(12) N— [(3 S) — 5—メチル—2—ォキソ _ 1一 (2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1H_ 1—ベンズァゼピン— 1—ィル） —3—へキシル] シン ナミド、
(13) N— [(3 S) 一 5—メチルー 2—ォキソ— 1一 （2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン一 1一ィル） _ 3—へキシル] ベン ゼンスルホンアミド、 または
(14) (2 S) -N- [(3 S) — 5—メチルー 2—ォキソ一 1一 （2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1, 5—べンゾキサゼピン一 5—ィル） 一 3—へキ シル] —2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド である請求の範囲 1記載のベンゼン縮合へテロ環誘導体またはその非毒性塩。
1 5 . 請求の範囲 1に記載の一般式 （I ) で示される、 ベンゼン縮合へテ 口環またはその非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 6 . 請求の範囲 1に記載の一般式 （I ) で示される、 ベンゼン縮合へテ 口環またはその非毒性塩を有効成分として含有するシスティンプロテアーゼ 阻害剤。
1 7 . システィンプロテアーゼが、 カテブシン K、 カテブシン S、 カテブ シン L、 カテブシン B、 カテブシン H、 カルパインまたはカスパーゼ一 1で ある請求の範囲 1 6に記載の阻害剤。
1 8 . 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示されるベンゼン縮合へテロ 環またはその非毒性塩を有効成分として含有する、 炎症性疾患、 アポト一シ スによる疾患、 免疫応答の異常による疾患、 自己免疫性疾患、 生体構成蛋白 質の分解による疾患、 ショック、 循環器系異常、 血液凝固系の異常、 悪性腫 瘍、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) および A I D S関連疾患 （AR C：)、 寄生虫性疾患、 神経変性性疾患、 肺障害、 骨吸収性疾患、 内分泌亢進性疾患 の予防および/または治療剤。
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