[go: up one dir, main page]

WO2001044214A1 - Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient - Google Patents

Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient Download PDF

Info

Publication number
WO2001044214A1
WO2001044214A1 PCT/JP2000/008514 JP0008514W WO0144214A1 WO 2001044214 A1 WO2001044214 A1 WO 2001044214A1 JP 0008514 W JP0008514 W JP 0008514W WO 0144214 A1 WO0144214 A1 WO 0144214A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxo
group
methyl
pentyl
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/008514
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuyuki Ohmoto
Iori Itagaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP00979048A priority Critical patent/EP1234820A4/en
Priority to AU16504/01A priority patent/AU1650401A/en
Priority to US10/148,612 priority patent/US7144901B2/en
Priority to KR1020027007112A priority patent/KR20020058078A/ko
Publication of WO2001044214A1 publication Critical patent/WO2001044214A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US11/488,782 priority patent/US20070004642A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • cathepsin S In antigen-presenting cells that play an important role in the early stage of the immune response, cathepsin S [see J. Immunol., 1, 2731 (1998)] and force tepsin L [J. Exp. Med., ⁇ 83. 1331 (1996) ) See] is responsible for processing of major histocompatibility complex class 1 II.
  • a specific inhibitor of cathepsin S showed an inhibitory effect on an experimental inflammatory response model induced by the antigen [see J. Clin. Invest., 2351 (1998)].
  • a cathepsin B inhibitor regulates the immune response in a leishmania infection immune response model and suppresses protozoan growth through this effect [J.
  • caspase-1 or a similar cysteine protease plays an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis.
  • it is expected to be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases related to apoptosis, for example, infectious diseases, reduction or enhancement of immune function and brain function, or tumors.
  • the diseases involved in apoptosis include acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related diseases (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, and uveitis HIV Or HTLV-1 related diseases, virus-related diseases such as hepatitis C, cancer, collagen diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Siedalen syndrome, primary hepatic cirrhosis, and sudden thrombocytopenia Purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, autoimmune diseases such as insulin-dependent (type I) diabetes, myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, idiopathic blood small Diseases associated with thrombocytopenia, such as platelet loss and generalized intravascular coagulation (DIC), Viral and drug-induced hepatitis such as C, A, B, and F
  • caspase-1 has been implicated in various inflammatory or immunological disorders through the production of interleukin-1i3 (IL-1] 3).
  • IL-1i3 interleukin-1i3
  • Many diseases have been implicated, including inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis, insulin-dependent (type I) diabetes, autoimmune thyroid disease, infection, rejection due to organ transplantation, and transplantation.
  • Sympathetic host disease, psoriasis, periodontal disease [see N. Eng. J. Med., 228, 106 (1993)], ⁇ inflammation [see J. Interferon Cytokine Res., 12, 113 (1997)], Hepatitis [see J. Leuko.
  • caspase-1 inhibitor suppressed the pathology in a liver injury model induced by lipopolysaccharide and D-galactosamine, and it was reported that sepsis ⁇ after ischemia-reperfusion or severe hepatitis. It is expected that caspase inhibitors will show an effect in this study [see Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 1308 (1999)].
  • Cysteine protease has also been implicated in rheumatoid arthritis.
  • the involvement of IL-1 i3 in this disease has been demonstrated [see Arthritis Rheum., 22, 1092 (1996)], and autoantibodies against calpastin (an in vivo calpain inhibitor) were found in the serum of patients. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)], and it is thought that an increase in calpain activity leads to pathogenesis.
  • Cathepsin B showed degradation of muscle proteins during chronic sepsis [see J. Clin. Invest., 92, 1610 (1996)] and degradation of muscle proteins in muscular dystrophy models [see Biochem. J., 2SS, 643 (1992)]. At the same time, there is a report that calpine degrades muscle cell proteins in patients with muscular dystrophy [see J. Biol. Chem., 22Q, 10909 (1995)].
  • Involvement of calpain in the platelet aggregation process and inhibition of platelet aggregation by calpain inhibitors have been reported [see Am. J. Physiol., 252, C862 (1990)]. Inhibitors may be useful. Since calpain activity was elevated in the serum of patients with purpura (thrombocytopenia) caused by bone marrow transplantation, it is considered that calpine is involved in the actual disease state [Bone Marrow Transplant., 24] , 641 (1999)].
  • caspase-1 inhibitors inhibited apo1 ⁇ -cis of vascular endothelial cells, which is seen in the early stage of purpura (thrombocytopenia) and is considered important for the subsequent progression of the disease [Am J. Hematol., 52, 279 (1998)], it is expected that cysteine protease inhibitors will be effective against purpura and hemolytic uremic syndrome.
  • cysteine protease and its inhibitors are also being studied in the fields of cancer and cancer metastasis.
  • cathepsin K protein in the vesicles has been shown to be associated with bone metastasis [see Cancer Res., 51, 5386 (1997)], and calpain inhibitors suppress cell migration, Inhibition of cancer metastasis by inhibition has been shown [see J. Biochem., 222, 32719 (1997)], indicating that cysteine protease inhibitors also inhibit metastasis of various malignant tumors. It is thought to be.
  • IL-11 has been implicated in the progression of AIDS, and inhibition of cysteine proteinase may be an effective treatment for the underlying pathology of AIDS and its complications.
  • cysteine protease activity in the body Some parasites have cysteine protease activity in the body. Cysteine protease in the phagosome of Malaria parasite is an essential enzyme for supplementing nutrients in the parasite, and its inhibitor has been used to suppress the growth of protozoa [Blood, S2, 4448 (1996)], the application of cysteine protease inhibitors to malaria disease is also conceivable.
  • amyloid in the brain In Alzheimer's disease, the deposition of a non-physiological protein called amyloid in the brain is thought to be closely related to abnormalities in neurological function.Cystin protease degrades amyloid by decomposing amyloid precursor protein. It has the activity to generate. Clinically, it has been shown that the enzyme having amyloid protein processing activity in the brain of Alzheimer-type dementia patients was cathepsin B [Biochem. Biophys. Res.Commun., 1ZZ, 377 (1991). Along with cathepsin B protein in brain lesions [see Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 422, 185 (1993)] and cathepsin S protein [Am. J.
  • calpain inhibitors and m-calpain antisense inhibit the proliferation of human vascular smooth muscle cells, indicating that m-calpain is involved in smooth muscle proliferation [Arteioscler . Thromb. Vssc. Biol., IS, 493 (1998)], suggesting that cysteine protease inhibitors are promising for vascular lesions such as arteriosclerosis and restenosis after percutaneous transvascular coronary angioplasty (PTCA).
  • PTCA percutaneous transvascular coronary angioplasty
  • cathepsin B is activated in the process of bile acids damaging hepatocytes [see J. Clin. Invest., 137 (1999)].
  • the effect of protease inhibitors is expected.
  • cathepsin S has been shown to be the enzyme responsible for elastin degradation by alveolar macrophages [see J. Biol. Chem., 2, 11530 (1994)], and cysteine proteinase. May be the etiology of emphysema.
  • pulmonary injury through the production of IL-1 / 3 by caspase 1 see J. Clin.
  • IL-1 / 3 has been implicated in bone resorption and cartilage degradation, and caspase-1 inhibitors and IL-1 / 3 receptor antagonists suppress the pathology of bone resorption and arthritis. Therefore, effects on arthritis [see Cytokine, S, 377 (1996)] and osteoporosis [see J. Clin. Invest., 22, 1959 (1994)] are expected, respectively.
  • the involvement of IL-1) 3 in osteoarthritis has also been reported [see Life Sci., 41, 1187 (1987)].
  • Cysteine protease is involved in the production of various hormones. Thyroid-stimulating hormone stimulation of the thyroid epithelial cell line resulted in an increase in cathepsin S messenger RNA [see J. Biol. Chem., 262, 26038 (1992)]. It is thought that cysteine protease inhibitors are effective for hyperactivity.
  • Viral or drug-induced liver disease of hepatitis and cirrhosis dementia such as Alzheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injury, neurodegenerative disease, adult respiratory distress syndrome, infection, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, Bronchial asthma, arteriosclerosis, congenital malformations, nephritis, senile cataract, chronic fatigue syndrome, muscular dystrophy, peripheral nerve injury, etc., diseases due to abnormal immune responses (graft-versus-host disease, rejection due to organ transplantation) Reactions, allergic diseases (bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, pollinosis, diseases caused by house dust, irritable pneumonia, food allergies, etc.), psoriasis, chronic diseases Rheumatism, etc.), autoimmune diseases (insulin-dependent (I type) diabetes, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, such as multiple sclerosis), the degradation of the biological structure protein
  • cathepsin S parin, norleucine, fenilalanine etc
  • P1 site for cathepsin L (homophenylalanine, lysine, etc.)
  • P1 site for cathepsin K arginine, homophenylalanine, leucine, etc.
  • the P1 site for caspase (aspartic acid) and the like are described.
  • Z A is a group that binds to cysteine protease
  • X A and Y A are s, ⁇ , or N
  • N is an alkyl group or alkenyl which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • Group may contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, ⁇ , S, halogen atom, cyano group, nitro group, haloalkyl group, amino group, aminoalkyl group, dialkylamino group, (C 5 -C 6) aryl group which may be substituted by an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a carboxyl group, a carboalkoxy group, an alkylcarboxyamide group, an alkylthio group or a haloalkylthio group; May be substituted by an arylalkyl group or an arylalkenyl group; has 1 to 3 halogen atoms, hydroxyl Or an alkyl or alkenyl group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an alkyldialkylamino group, or 1 to 4 heteroatoms selected from N, ⁇ , and S which
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having cysteine protease inhibitory activity, and as a result, have found that the oxaziazole derivative represented by the general formula (I) achieves the object.
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • (iv) represents a C 1-8 alkyl group substituted by 1 to 5 groups selected from the following (1) to (8):
  • R 1 and R 2 together form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 2n — group, and the alkylene is —NR 21 R 22 or —OR 23 may be substituted.) eagle, I,
  • R 2 Q represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —C ⁇ — (C 1-4 alkyl) group, a phenyl group or a C:!-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 2 R 22 , R 23 , R 24 and R 26 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 25 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, one NR 21 R 22 group (in the group, all symbols have the same meaning as described above), one OR 23 group (in the group, R 23 is the same as the above.) Or a C:!-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C:!-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • R 3 is taken together with R 1 to form a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 2 ° group, and the alkylene is NR 21 R 22 or a single R 23 group.).
  • R 4 and R 5 are joined together to form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 4 ° group, and the alkylene is —NR 4I R 42 or —OR 43 may be substituted.)
  • R 4Q represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a COO— (C 1-4 alkyl) group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 4 R 42 , R 43 , R 44 and R 4fi each represent the same or different and represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 45 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, one NR 41 R 42 group (in the group, all symbols have the same meaning as described above), an OR 43 group (in the group, R 43 has the same meaning as described above) Or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom, C:!-8 alkyl group, phenyl group or C 1-8 alkyl group substituted by phenyl group, or
  • R 6 is taken together with R 4 to form a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced with an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 4 ° group; May be substituted by a —NR 41 R 42 group or —OR 43 group. )
  • R 48 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a force representing a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group, or, together with R when AA 1 is a single bond.
  • a C 2-6 alkylene group one of the carbon atoms in the group is an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR 47 — group (wherein the group R 47 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group)); May be replaced.
  • Cy c C represents a 3-17 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • Cy cD represents a C 3-14 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 3-14 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • AA 2 is with AA ⁇
  • Cyc F represents a 5- to 8-membered monocyclic heterocycle
  • R 7 and R 8 are the same or different
  • (iv) represents a C 1-8 alkyl group substituted by 1 to 5 groups selected from the following (1) to (8):
  • R 7 and R 8 may be joined together to form a C 2-8 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 6 ° _ group, and the alkylene is —NR 61 R 62 group or — ⁇ R fi3 group.)
  • R 6 Q represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —COO— (C 1-4 alkyl) group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 61 , R 62 , R 63 , R 64 and R 66 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • R 65 is a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, one NR 01 R 62 group (in the group, all symbols have the same meaning as described above), and one OR 63 group (in the group, R 63 is Represents the same meaning.) Or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group, or
  • R 9 is taken together with R 7 to form a C 2-6 alkylene group (one of the carbon atoms in the group may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR fin — group, and the alkylene is —NR 61 R 62 group or —OR 63 group).
  • R 72 and R 73 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a Cl-87 alkyl group, a Cy cA group, or a C 1-8 alkyl group substituted by a Cy c A group;
  • R 74 is (1) hydrogen atom
  • R 78 represents a C 1-8 alkyl group, a phenyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • Cyc A groups in R, R ⁇ R 2 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 16 groups may be the same or different, and Cy cA, Cy c B,
  • Cy c C, Cy cD, C yc E and C yc F may be substituted with 1-5 R 27 groups independently selected from:
  • R 11 and R 12 are the same or different and are each substituted by a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a —C ⁇ 0— (C 1-4 alkyl) group, a phenyl group or a phenyl group Represents a substituted C 1-4 alkyl group,
  • R ′ 3 and R 14 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a phenyl group or a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group;
  • R 15 is a C 1-4 alkyl group, phenyl group, — NRHR 12 group (wherein all symbols have the same meanings as described above), —OR 13 group (wherein, R 13 has the same meaning as described above) Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a phenyl group. I forgot. ]
  • J 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a NR 29 -group (in the group, R 29 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a Cy c A group or a C 1 substituted by a Cy c A group. -4 alkyl group), C 1-3 alkylene group or C 2-3 alkenylene group,
  • J 2 represents a single bond or a C 1-2 alkylene group
  • R 28 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a Cy c A group or a C 1-4 alkyl group substituted by a Cy c A group, or
  • R 28 is taken together with R 1 to represent a C 2-4 alkylene group, other symbols have the same meanings as described above, and each ring may be substituted with 1 to 5 R 27 groups . ).
  • C yc C is 1-2 nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or 3 to 17-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom (this heterocyclic ring is a 1-5 R 27 groups May be replaced.)
  • J 4 , Y 4 and L 4 are the same or different and each represents a single bond or a C 1-3 alkylene group (however, J 4 , Y 4 and L 4 represent a single bond at the same time) It is not assumed.
  • J 5 represents a C 1-6 alkylene group
  • Y 5 is a single bond, a C 1-3 alkylene group or a NR ft7 — group (wherein R 67 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 substituted by a phenyl group or a phenyl group) Represents an alkyl group.
  • J 8 1 to 5 alkylene group (One of the carbon atoms in the group is replaced with an oxygen atom You may. ),
  • Y 8 represents a single bond or a C 1-4 alkylene group
  • L 8 represents a —N_ group or a —CH— group
  • Cy cD is a C3-l4 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or a 3-14 membered heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen, 1 oxygen and / or 1 sulfur atom (the carbocyclic and heterocyclic are each 1 in the five R 27 groups may be substituted.) represent.
  • J 6 and Y 6 are each the same or different, represents a single bond or C 1 to 3 alkylene group (provided that it is assumed J 6 and Upsilon 6 never Wath Table single bond simultaneously .)
  • J 9 represents a C 1-3 alkylene group, an oxygen atom, a sulfur atom or a —NR ft7 — group (wherein, R 67 has the same meaning as described above);
  • each ring may be substituted with 1 to 5 R 27 groups. ).
  • AA 1 and AA 2 together represent a compound represented by the general formula (I)
  • Cy c E is a 4-18 membered heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 S (O) p—
  • the R 27 May be substituted with a group. ).
  • J 12 and Y 12 are the same or different and each represents a single bond or a C 1-3 alkylene group;
  • C yc F represents 5-8 membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms c
  • J 11 represents a carbonyl group or a C 2-4 alkylene group, the other symbols have the same meanings as described above, and the ring in the group may be substituted with 1 to 5 R 27 groups. ).
  • a C 1-4 alkyl group refers to methyl, ethyl, propyl, It means a butyl group and isomers thereof.
  • a C 1-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C2-8 alkynyl group refers to an ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group having 1-3 triple bonds and isomers thereof.
  • an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group and the like can be mentioned.
  • a C1-4 alkyl group substituted by a phenyl group means a phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl group and isomers thereof.
  • a C 1-2 alkylene group refers to a methylene, ethylene group and isomers thereof.
  • a C 1-4 alkylene group refers to a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • a C1-5 alkylene group refers to a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene group and isomers thereof.
  • a C 1-6 alkylene group refers to a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group, and These areomers are meant.
  • a C2-4 alkylene group refers to an ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
  • the C2-6 alkylene group means an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkylene group refers to an ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene group and isomers thereof.
  • a C 2-6 alkylene group in which one of the carbon atoms may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, a NR 2n — group, a —NR 40 — group or a —NR 6 “— group is ethylene , Trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and one carbon atom in these isomers are represented by oxygen, sulfur, —NR 2Q —, NR 4 () — or —NR ft —Replaced group, for example, — CH 2 — O— CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — ⁇ — CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — S— CH 2 —, one CH 2 _CH 2 — NH— CH 2 _, — CH 2 -CH 2 — O-CH 2 — CH 2 —, one CH 2 — CH 2 — S— CH 2 — CH 2 — CH 2 —, _CH 2 — CH 2
  • a C 2-8 alkylene group in which one of the carbon atoms may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, an NR 2Q — group, a —NR 40 — group or —NR 6fl — group is ethylene,
  • One carbon atom in the trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and isomers thereof is an oxygen atom, a sulfur atom or an —NR 2U — group, —NR 4 “— group Or one NR 6U — a group that replaces a group, for example, — CH 2 — O— CH 2 —,-CH 2 — CH 2 — ⁇ — CH 2 —, one CH 2 — CH 2 — S— CH 2 —, _CH 2 -C H 2 — NH— CH 2 —, one CH 2 _CH 2 — ⁇ one CH 2 _CH 2 —, — CH 2 _C
  • C2-3 alkenylene means vinylene and arylene and isomers thereof.
  • the halogen atom used in this specification means a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a monocyclic or bicyclic C5-l0 carbocycle refers to a monocyclic or bicyclic C5-l0 carbocyclic aryl, or a partially or fully saturated carbocyclic aryl. Things included. For example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentene, cyclohexene, benzene, pentane, indene, naphthene, azulene, perhydropentene, perhydroindene, And parahydronaphthylene, perhydroazulene, adamantyl ring and the like.
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-I5 carbocycle is a monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-I5 carbocyclic aryl, or even a portion thereof. Or fully saturated ones.
  • a 5- to 10-membered heterocyclic ring containing an elemental atom and or a sulfur atom is a monocyclic or bicyclic 1-4 nitrogen atom, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom
  • the monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing from 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom is, for example, Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, franc, pyran, oxepin, thiophene, thiane (chopyran), chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, Thiazole, oxazine diazole, oxazine, oxazine diazine, oxazepine, oxazine dipine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofur
  • a ring is a monocyclic, bicyclic or tricyclic 3- to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, and one or one sulfur atom. Reels, or those partially or wholly saturated are included.
  • Examples of the 3- to 15-membered heterocyclic aryl containing an elemental atom and Z or one sulfur atom include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine and azeze.
  • Partly or wholly saturated compounds include aziridine, oxylane, azetidine, oxetane, thiirane, ginan, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine , Piperazine, tetrahydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydrosilane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiaine (dihydrothio
  • a 5- to 12-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and or 1 sulfur atom represented by
  • a 3 to 17-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, and 1 or 1 sulfur atom represented by Cy c C is, for example, Is a ring represented by
  • pyrrolidine imidazolidine, virazolidine, piberidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, thiazolidine, indoline, isoindoline, tetrahydroquinoline, and tetrahydroisoquinoline are exemplified.
  • a 14-membered heterocyclic ring is, for example,
  • a 4- to 18-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 S (O) p-- represented by CycE in the present specification is , For example,
  • the 5- to 8-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms represented by CycF in the present specification is, for example,
  • a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a group selected from CycA and a nitro group preferably a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a group selected from CycA and a nitro group.
  • R 27a group includes (1) a C1-8 alkyl group
  • Cy c A in the group is a monocyclic or bicyclic group which may be substituted by 1 to 5 R 27a groups A C 5-10 carbocyclic aryl or a partially or wholly saturated ring, or a monocyclic or bicyclic 1-2 nitrogen atom (s), 1-2 oxygen atom (s) and A 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing at least one sulfur atom or a partially or wholly saturated ring, or
  • the CyC A group in the group may be a monocyclic or bicyclic C5-10 carbon ring aryl or a partially or wholly saturated ring, or a monocyclic or bicyclic 1-2 It is a 5- to 10-membered heterocyclic aryl containing a nitrogen atom, 1-2 oxygen atoms and / or one sulfur atom, or a partially or wholly saturated ring.
  • Cyc A includes cyclopentane, cyclohexane, benzene, naphthylene, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrol, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indole
  • Particularly preferred rings are soindole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, benzothiophene, benzofuran, benzoxadiazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinazoline, and tetrahydroquinoxaline.
  • All groups represented by R 1 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or an NH 2 group, a C 1-4 alkoxy group, a SH group, a SCH 3 group, a phenyl group, They are a hydroxyphenyl group, a COOH group, a C ⁇ NH 2 group, a guanidino group, a C 1-8 alkyl group substituted with imidazole or indole.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-4 alkoxy group or a phenyl group.
  • R 2 is a particularly preferable group, but a particularly preferable group is a hydrogen atom.
  • R 3 All groups represented by R 3 are preferred, and particularly preferred groups are a hydrogen atom or C 1 '4 is an alkyl group.
  • R 3 and R 1 is connexion represent C 2 to 4 alkylene group with yet preferable.
  • R 4 represents a preferred, more preferably a hydrogen atom, C 1 to 8 alkyl group, phenyl group or an NH 2 group,, C L ⁇ 4 alkoxy group, SH group, SCH 3 group, phenyl group, hydroxy phenyl group, COOH group, CONH 2 group, a Guanijino group, C 1 to 8 Al kill group substituted with imidazole or indole.
  • R 4 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or a C 1-8 alkyl substituted with a C 1-4 alkoxy group or a phenyl group.
  • all radicals which R 5 represents a preferred, particularly preferred groups are hydrogen atoms.
  • R 6 represents a preferred but particularly preferred group is a hydrogen atom or a C 1 ⁇ 4 alkyl group.
  • AA 1 is a single bond, tetramethylene, pentamethylene, represented by R together with one CH 2 — CH 2 ——one CH 2 _CH 2 —, — CH 2 — CH 2 — NH— CH 2 — CH 2 — or
  • -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) is one CH 2 —CH 2 —.
  • All groups represented by R 7 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, a phenyl group, or an NH 2 group, a C 1-4 alkoxy group, a SH group, a SCH 3 group, a phenyl group, hydroxyphenyl group, COOH group, CONH 2 group, a Guanijino group, C 1 to 8 Al kill group substituted with imidazole or indole.
  • R 7 is a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, phenyl group, or a C,:! ⁇ 4 is substituted with an alkoxy group or a phenyl group C: a ⁇ 8 alkyl Le group!.
  • R 8 is a particularly preferred group, and a particularly preferred group is a hydrogen atom.
  • R 9 All groups represented by R 9 are preferred, and particularly preferred groups are a hydrogen atom or a C 1 '4 alkyl group.
  • R 9 and R 7 together such connection represent C 2 to 4 alkylene group has preferably.
  • R 1 Q All groups represented by R 1 Q are preferred, but more preferably a C 1-6 alkyl group, Cy c A group or COR 71 group, NR 72 R 73 group, hydroxyl group, OR 74 group or C 1-6 alkyl group substituted by Cy C A group, particularly preferably C 1-4 alkyl group or phenyl group A C 1-4 alkyl group substituted by a NR 72 R 73 group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • preferred compounds include compounds represented by general formula (Ia-1):
  • the alkyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkenyl group, the alkynyl group and the alkylene group include those having a straight chain and those having a branched chain.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, s, ⁇ , 0, enantiomer, diastereomer),
  • Optical isomers with optical activity (D, L, d, 1, 10, 10,-), polar compounds (high-polar, low-polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportions of these, All racemic mixtures are included in the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding non-toxic salt by a known method.
  • the non-toxic salt include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an amine salt, an acid adduct salt, and the like when the general formula (I) contains an amino acid residue. Quaternary ammonium salts.
  • Non-toxic salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable non-toxic salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (potassium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). , Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc. ), And preferably a salt of an alkali metal.
  • the acid adduct salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid adduct salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalcone Organic acid salts such as acid salts. Further, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted into a hydrate by a known method. [Method for producing the compound of the present invention]
  • AA ′ and AA 2 simultaneously represent a single bond, and all of R, R 7 , R 8 and R 1Q are a carboxyl group, a hydroxyl group, A compound which does not contain an amino group, a thiol group or a guanidino group and in which R does not represent a hydrogen atom, ie, a compound of the general formula (IA)
  • R A , R 7A , R 8A and R 1C A is the same as R, R 7 , R 8 and R 1 (the same meaning as J. However, any of these groups is a propyloxyl group, a hydroxyl group or an amino group.
  • the compound represented by the general formula (IIA) does not contain a thiol group, a thiol group or a guanidino group, R A does not represent hydrogen, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This oxidation reaction is known, for example,
  • the method using swan oxidation is, for example, a reaction between oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in an inert organic solvent (such as chloroform and methylene chloride) at 178 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the compound and further reacting with a tertiary amine (such as triethylamine) at -78 to 20.
  • the method using the Dess-Martin reagent can be performed, for example, in an inert organic solvent (chloroform, dichloromethane, etc.) in a des-Martin reagent (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2).
  • an inert organic solvent chloroform, dichloromethane, etc.
  • the method of using the tempo reagent is, for example, in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride) in a tempo reagent (2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, free). In the presence of (radical) 20-20.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride
  • the oxidation reaction is not particularly limited as long as it can easily and selectively oxidize an alcohol to a ketone.
  • oxidation of diiones oxidation with pyridinium chromate (PCC), oxidation with zirconium pyridine / pyridine complex or "Comprehensive Organic Transformations J (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614)" The one described is used.
  • R represents a hydrogen atom
  • any of R 7 , R 8 , and R 1U is a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group
  • RA- 2 represents an amino-protecting group and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound is subjected to a deprotection reaction of the amino-protecting group. Can be.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group that can be selectively eliminated. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used. Deprotection of a protecting group for an amino group is well known, for example,
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), Alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), organic amines (triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, piperidine, etc.) or quaternary ammonium salts (tetrabutylammonium fluoride) Etc.) or its aqueous solution or a mixture thereof at a temperature of 0 to 4 Ot :.
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or The reaction is performed at a temperature of 0 to 100 in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z acetic acid, etc.).
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 100 in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z acetic acid, etc.).
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.). Etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure, or in the presence of ammonium formate. It is.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • AA AA 2 represents a single bond simultaneously, and R, at least one group is carboxyl group of R 7, R 8 and R 1 (), a hydroxyl group Or a compound containing an amino group, a thiol group, a guanidino group, or in which R represents a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (IB)
  • R B , R 7B , R 8B and R 1 () B have the same meanings as R, R 7 , R 8 and R 1 () , respectively, provided that at least one group is a hydroxyl group, water acid group, an amino group, or thiol-containing group or Guanijino group, or R B represents a hydrogen atom.
  • R A -R ⁇ -1 , R8A- 1 and R A- 1 have the same meanings as R A , R 7A , R 8A and R 1UA respectively, provided that R A -R ⁇ -1 , R8A - 1 and R 10A -.
  • RA- 1 represents a protecting group of the amino group other The symbol represents the same meaning as described above.
  • at least one group selected from among R 7A , R 8A , and R 1QA A compound containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group or a guanidino group, which is protected by the general formula (IE_1)
  • the compound is subjected to a deprotection reaction of a protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group or a guanidino group. it can.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include those described above.
  • Examples of the protecting group for the thiol group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl group, a 2-tetrahydroviranyl group, a diphenylmethyl group, and an acetyl group.
  • Examples of the guanidino group-protecting group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, thiol group or guanidino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the groups described above. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • the methods 1), 2) and 3) are performed according to the method described above.
  • the deprotection reaction of the silyl-containing group is performed, for example, using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40. .
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • R c , AA 1C and AA 2C have the same meanings as R, AA 1 and AA 2 , respectively, provided that all groups contain a carbonyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, and a guanidino group AA 1C and AA 2e do not simultaneously represent a single bond, and RC does not represent a hydrogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above. ] Or [2].
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is performed according to the method described above.
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl) in an organic solvent (e.g., formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • an organic solvent e.g., formaldehyde, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • Chloride and the resulting acid halide in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of an amine and an inert organic solvent.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in a solvent (eg, form, methylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran).
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at a temperature of 0 to 40 in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or aqueous sodium hydroxide solution).
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • an aqueous alkali solution aqueous sodium bicarbonate or aqueous sodium hydroxide solution.
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, as follows: Acid halides (pivaloyl chloride, tosyl mouth) in the presence or absence of tertiary amines (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the form or in a solvent, without solvent, in methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc. And an acid derivative (ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40: and the resulting mixed acid anhydride is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, getylue). The reaction is carried out by reacting with amine at 0 to 40 in 1 ter, tetrahydrofuran and the like.
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a tertiary amine (in a solvent such as chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • the reactions 1), 2) and 3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • an inert gas argon, nitrogen, etc.
  • R D , AA 1D , AA 2D , R 7D , R 8D and R 1 () D have the same meanings as R, AA 1 , AA 2 , R 7 , R 8 and R ln , respectively.
  • AA 1D and AA 2D do not simultaneously represent a single bond, and at least one of R D , AA 1D , AA 2D , R 7D , R 8D , and R 10D has a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, A compound containing a guanidino group, or R D represents a hydrogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound represented by the general formula (IC) produced according to the above-mentioned method is Of the compounds shown, at least one of R, AA 1C , AA 2C , R 7A , R 8A , and R 1 ° A is protected, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, a thiol group, or a guanidino group.
  • R 7C 1 , R8C— 1 and shaku 1 .— 1 are R c , AA 1C , AA 2C , R 7A , R 8A and R 1, respectively.
  • () represents the same meaning as a except, Re- 1, AA 10 -. 1, AA 2C 'R 7C 1> scale 8 .
  • - 1 and R 1 - 1 is a protected carboxyl group even without low, Containing a hydroxyl group, an amino group, a thiol group or a guanidino group, or RC- 1 represents a protecting group for an amino group, and other symbols have the same meanings as described above. , An amino group, a thiol group and a guanidino group.
  • Carboxyl, hydroxyl, amino, thiol, guanidino protecting groups Is carried out according to the method described above.
  • reaction process formula (1) The compounds represented by the general formulas (II) and (IIC) can be produced according to the method shown in the following reaction step formula (1). Reaction process formula (1)
  • reaction process formula (2) The compound represented by the general formula (III) can be produced according to the method represented by the following reaction scheme (2). Reaction process formula (2)
  • reaction process formula (3) The compound represented by the general formula (X-8) can be produced according to the method represented by the following reaction step formula (3).
  • Reaction process formula (3) Reaction process formula (3)
  • Rx represents a methyl group, an ethyl group or a t-butyl group.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • the Z ring is Wherein R 9 is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula ( ⁇ —1)
  • reaction process formula (4) (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can also be produced by the method represented by the following reaction scheme (4).
  • Q 1 is t-butoxycarbonyl group
  • Q 2 is a methyl group or Is an ethyl group
  • reaction process formula _ (5) (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can also be produced by the methods shown in the following reaction schemes (5) and (6).
  • Reaction process formula _ (5) (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can also be produced by the methods shown in the following reaction schemes (5) and (6).
  • Q 3 represents a hydroxyl-protecting group (t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compounds represented by general formulas (X), (X-1) and (X-4), which are starting materials, can be produced according to a method known per se or a known method.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • Cathepsin K enzyme reaction buffer 50mm o 1 / L 2-(N_morpholino) ethanesulfonic acid, 2mm o 1 ZL ethylenediaminetetraacetic acid (EDT A;), 4mm o 1ZL dithiothreitol (DTT), pH5.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10%.
  • the Ki values of the inhibitory activity of the compound of Example 3 and the compound of Example 7 (2) were 1.3 nM and 14 nM, respectively.
  • Synthetic substrate of various concentrations (carpobenzoxy L-arginyl-l-arginin-4-methyl-chromalyl-7-amide or carpobenzoxy-L-phenylalanyl-L-arginine-4-methyl-chromalyl-7-amido C) 10 L of solution, 10 tL of various concentrations of cysteine protease inhibitor solution, Cathepsin B enzyme reaction buffer (40 Ommo 1 / L acetic acid, 4 mmo 1 ZL EDTA, and 8 mmo 1 / L DTT are mixed and adjusted to pH 5.5)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10 M.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 3 (5) was 100% at 1M.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more at 10 M.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 3 (7) was 100% at 1 zM.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) exhibited an inhibitory activity of 50% or more.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 1 (21) was 92% at 1 M.
  • Newborn mouse skull fragments were cultured in a culture solution containing a cysteine protease inhibitor (D-Minimal essential medium, penicillin G potassium (final concentration: 100 UZm L), streptomycin sulfate (final concentration: 0.1 mg // mL), and serum serum
  • D-Minimal essential medium penicillin G potassium (final concentration: 100 UZm L)
  • streptomycin sulfate final concentration: 0.1 mg // mL
  • serum serum The cells were cultured with albumin (final concentration 0.1%) and glutamine (final concentration 0.3mgZmL) together with a stimulant (parathyroid hormone (PTH) or arotinoid) at 37, and the calcium concentration in the medium was measured.
  • PTH parathyroid hormone
  • Osteoclasts collected from heron bones are seeded on tooth slices of cortical bone, ivory or tooth whale, and cultured at various concentrations containing cysteine protease inhibitor (final concentration in a-Minimal essential medium). After incubating at 37% in 5% mixed fetal serum), observe the resorption pits formed on the slices by osteoclasts and observe the concentration of type I collagen C-terminal telopeptide (CTx) in the culture medium. The degree was measured.
  • Spleen cells were collected from mice sensitized several times with ovalbumin (OVA), and the inhibitory effect of cysteine proteinase inhibitors on the immune response elicited when stimulated with OVA was determined by examining the concentration of various cytokines in the culture medium. The study was conducted using immunoglobulin concentration as an index.
  • OVA ovalbumin
  • PTHrP parathyroid hormone-related peptide
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can inhibit inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, Tengitis, hepatitis, glomerulonephritis, Endometritis, myocarditis, etc., diseases due to apoptosis (transplant-versus-host disease, rejection due to organ transplantation, acquired immunodeficiency syndrome (AI DS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hair Cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, HIV or HTLV-1 related diseases (such as uveitis), virus related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis) Ulcerative colitis, Siedalen syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura,
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof, or a hydrate thereof is used for the above-mentioned purpose, it is usually required to administer the compound systemically or locally, orally or non-orally. It is administered in oral form.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually within the range of lmg to 100mg per adult per dose. It is orally administered once to several times a day, or parenterally once to several times a day in the range of O.lmg to 100 mg per adult per person (preferably, intravenous Intravenous administration) or continuous intravenous administration for 1 hour to 24 hours per day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances is intact or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinyl).
  • lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc. binders
  • hydroxypropylcellulose, polyvinyl always mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrants eg, calcium glycolate, cellulose
  • lubricants eg, magnesium stearate
  • stabilizers eg, glutamic acid, aspartic acid
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose monophosphate, etc.
  • a coating agent such as gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose monophosphate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more of the active substances may be converted to a commonly used diluent (purified water, ethanol Or a mixture of them).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • TB S represents a t-butyldimethylsilyl group.
  • Example 9 Compound prepared in Reference Example 8 or 2 _ (N-t-butoxycarbonylamino)-4-methyl-1-(2-oxo-(1,3,4-oxoxadiazoline) _ 5 _yl)
  • Example 9 Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 Using isobutyl bromide or a corresponding halide, the same operation as described in Example 1 was carried out to obtain the present invention having the following physical property values. The compound was obtained.
  • Example 2 (12) 1 1 [(1 R, 2 S) —2-benzoylaminocyclohexyl] —N— [(2 S) 1 4-methyl— 1— (3- (2-methylpropyl) 1 2_oxo 1,3,4-oxodiazolin — 5-yl) — 1-oxo-1 2-pentyl] carboxyamide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

明 細 書 ォキサジァゾール誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤 技術分野
本発明はォキサジァゾ一ル誘導体に関する。
さらに詳しくは、
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるォキサジァゾ ール誘導体、 およびその非毒性塩、
2 ) それらの製造方法、 および
3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
システィンプロテアーゼは活性中心にシスティン残基を持ち、 これを中心 にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。 動物細胞中にはカテブシ ンファミリーやカルパイン、 カスパーゼー 1など、 非常に多種類の存在が知 られている。 システィンプロテア一ゼは各種の細胞中に広く存在し、 前駆蛋 白質の活性型への変換 （プロセッシング） や不要となった蛋白質の分解処理 など、 生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。 現在に至って もその生理作用に関して盛んに研究されているが、 その研究が進展し酵素の 特徴が明らかになるに連れ、 システィンプロテアーゼは実に様々な疾病の原 因としてもとらえられるようになつてきた。
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、 カテブ シン S [J. Immunol., 1 , 2731 (1998)参照]や力テプシン L [J. Exp. Med., Ί83. 1331 (1996) 参照] が主要組織適合抗原クラス一 IIのプロセッシングを担って いることが明らかとなっている。 抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに 対してカテブシン Sの特異的阻害剤が抑制作用を示した [J. Clin. Invest., 2351 (1998) 参照]。 また、 リーシュマニア感染免疫反応モデルにおいてカテ プシン B阻害剤が免疫反応を制御し、 この作用を介して原虫の増殖を抑制し た成績が報告されている [J. Immunol., 161, 2120 (1998)参照]。インビトロ (in vitro) では T細胞受容体刺激により誘導されるアポトーシスをカルパイン阻 害剤やシスティンプロテアーゼ阻害剤 Ε— 6 4が抑制する成績が得られてい る [J. Exp. Med., I2S, 1693 (1993) 参照]。 免疫反応の進行にシスティンプロテ ァ一ゼの関与は非常に大きいものと考えられる。
カスパーゼー 1またはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポト 一シスを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されて いる。 そこで、 アポトーシスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫機能お よび脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍等の予防および Zまたは治療剤と して用いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患としては後天性 免疫不全症候群 （A I D S )、 A I D S関連疾患 （A R C )、 成人 T細胞白血 病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎等の H I V または H T L V— 1関連疾患や C型肝炎等のウィルス関連疾患、 ガン、 全身 性エリテマトーデスや慢性関節リウマチ等の膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シエー ダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫 性溶血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病等の自己免 疫疾患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血 小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 等の血小板減少を伴う各種疾患、 C型、 A型、 B型、 F型等のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾 患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷 害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲 労症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害等が挙げられる。
さらに、 カスパーゼー 1はインターロイキン一 1 i3 ( I L - 1 ]3 ) の産生 を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。 そ の関与が示されている疾患は多く、 潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、 イン スリン依存性 （ I型） 糖尿病、 自己免疫性甲状腺疾患、 感染症、 臓器移植に よる拒絶反応、移植片対宿主病、乾癬、歯周病 [以上、 N. Eng. J. Med., 228, 106 (1993) 参照]、 塍炎 [J. Interferon Cytokine Res., 12, 113 (1997)参照]、 肝炎 [J. Leuko. Biol., 5S, 90 (1995)参照]、 糸球体腎^ [Kidney Int., 42, 1303 (1995) 参 照]、心内膜炎 [Infect. Immun., , 1638 (1996) 参照]、心筋炎 [Br. Hearat J., 22, 561 (1995)参照]、全身性ェリテマ 1 ^一デス [Br. J. Rheumatol., 24, 107 (1995) ] や橋本病 [Autoimmunity, 16， 141 (1993)参照] などの炎症性疾患、 自己免疫性 疾患が挙げられている。 実験的にもリポポリサッカライドと D—ガラクトサ ミンで惹起した肝傷害モデルにおいてカスパーゼ— 1の阻害剤が病態を抑制 した成績が報告されており、 敗血症ゃ虚血再灌流後、 あるいは重度の肝炎に おいてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている [Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 1308 (1999)参照]。
慢性関節リウマチに関してもシスティンプロテアーゼの関与が示されてい る。 この疾患への I L— 1 i3の関与が示されている [Arthritis Rheum., 22, 1092 (1996) 参照] とともに、 患者の血清中にカルパス夕チン （生体内カルパイン 阻害剤） に対する自己抗体が認められ [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995) 参照]、 カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。
'ーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することに より病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解 [J. Clin. Invest., 92, 1610 (1996)参照] や筋ジストロフィーモデルにおける筋蛋白質の分解 [Biochem. J., 2SS, 643 (1992)参照] をカテブシン Bが担っているとの報告があると同時に、 カルパ ィンが筋ジストロフィ一患者の筋細胞蛋白を分解する [J. Biol. Chem., 22Q, 10909 (1995)参照] との報告もある。
また、 虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロティンキナ一ゼ C一 β の分解を介して脳組織の変性をもたらす [J. Neurochem., 22, 2556 (1999)参照] ことや、 カテブシン B阻害剤が神経傷害を抑制した [Eur. J. Neurosci., ID, 1723 (1998)参照] 成績が得られている。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスぺクトリンの分解が神経細胞 の損傷と機能障害をもたらす [Brain Res.，:Ζ2Ω， 1(1998)参照] との知見や、 I L - 1 i3の受容体拮抗薬が病態を軽減した [Brain Res. Bull., 22, 243 (1992)参 照] との報告がある。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテブシン B活性の上昇が確 認されている [Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)参照]。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、 カルパインのタンパク質分解活 性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされる [Gstroenterology, 168 (1999)参照] ことが判明した。
その他には、 カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角 膜混濁をもたらす [Biol. Chem., 26S, 137 (1993)参照] との知見や、 消化管粘 膜萎縮モデルの病変局所においてカテブシン B、 Hおよび Lの活性の上昇を 確認した知見 [JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 12， 187 (1995)参照] があり、 システィンプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基く疾患の原因であることが 示されている。
ショックによる全身的な臓器、 組織異常にもシスティンプロテア一ゼの関 与が明らかになつてきた。
敗血性ショックゃ全身性炎症反応症候群における I L一 1 /3の関与が示さ れている [医学のあゆみ， 162， 850 (1994)参照] ほか、 リポポリサッカライド で惹起したェンドトキシンショックモデルにおいて、 カルパイン阻害剤が二 ユークリアファクタ一/ c Bの活性化抑制作用を介して循環系の異常、 肝臓お よび勝臓障害、 アシドーシスを抑制した [Br. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)参 照] 成績が報告されている。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小 板の凝集抑制が報告されている [Am. J. Physiol., 252， C862 (1990)参照] こと から、 血液凝固の異常にもシスティンプロテアーゼ阻害剤が有用であると考 えられる。 骨髄移植に起因する紫斑病 （血小板減少症） 患者の血清中におい てカルパイン活性が上昇していたことから、 実際の病態においてもカルパイ ンが関与していると考えられる [Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)参照]。 また、 紫斑病 （血小板減少症） の病態初期にみられ、 その後の病態進行に重 要であると考えられている血管内皮細胞のアポ 1 ^一シスをカスパーゼー 1阻 害剤が抑制した [Am. J. Hematol., 52， 279 (1998)参照] ことから、 紫斑病や溶 血性尿毒症症候群に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すもの と期待されている。
癌および癌転移の分野でもシスティンプロテアーゼとその阻害剤の作用が 検討されている。
滕癌細胞 [Cancer Res.， 52， 4551 (1999)参照]や急性骨髄性白血病細胞 [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)参照] の増殖がカスパーゼ— 1の阻害剤あるい は受容体拮抗剤で抑制されたことから、 腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼー 1活性が必要であり、 これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待さ れている。 また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテブシン B活性が 上昇していた [Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)参照] ことや、 ヒト乳癌細 胞にカテブシン K蛋白の発現が認められ、 骨転移との関連性が示されている [Cancer Res., 51, 5386 (1997)参照] こと、 ならびにカルパイン阻害剤が細胞 の遊走を抑制し、 カルパイン阻害による癌転移抑制の可能性が示されている [J. Biochem., 222, 32719 (1997)参照] ことから、 システィンプロテアーゼ阻 害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対しても抑制的に作用するものと考えられる。
A I D S [AIDS, 1Q, 1349 (1996)参照] や A I D S関連疾患 （AIDS Related Complex; ARC) [Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), M， 147 (1993)参照] に関 しては病態の進行に I L一 1の関与が示されており、 A I D Sの原病態なら びにその合併症に関してもシスティンプロテァーゼの阻害は有効な治療法に つながると考えられる。
一部の寄生虫には体内にシスティンプロテア一ゼ活性を有するものがある。 マラリァ原虫の食胞体中のシスティンプロテア一ゼは虫体の栄養源補給のた めに必須の酵素であり、 その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得ら れている [Blood, S2, 4448 (1996)参照] ことから、 システィンプロテア一ゼ 阻害剤のマラリア症への応用も考えられる。
アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質 が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、 シス ティンプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成 する活性をもつ。 臨床的にも、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるァ ミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテブシン Bであったこと が示されている [Biochem. Biophys. Res. Commun., 1ZZ, 377 (1991)参照] とと もに、 脳病変部でのカテブシン B蛋白 [Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histpathol., 422, 185 (1993)参照]、 カテブシン S蛋白 [Am. J. Pathol., ΙΑ , 848 (1995)参照]、 カルパイン蛋白 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Q, 2628 (1993)参 照] の発現、 カスパーゼー 1活性の増加 [J. Neuropathol. Exp. Neurol, 5S, 582 (1999)参照] が確認されている。 また、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳に 蓄積する Paired helical filamentsの形成と、 この蛋白をリン酸化して安定化す るプロテインキナーゼ Cの生成にカルパインが関与している [J. Neurochem., ά, 1539 (1996) 参照] ことや、 ]3アミロイド蛋白沈着による神経細胞死に力 スパーゼが関与する [Exp. Cell Res.， 224, 507 (1997) 参照] という知見からも 病態におけるシスティンプロテアーゼの関与が示されている。
ハンチントン舞踏病についても、 患者の脳でカテブシン H活性の上昇 [J. Neurol. Sci., 121, 65 (1995) 参照] や、 カルパイン活性体の比率の上昇 [J. Neurosci., 4S, 181 (1997) 参照] が認められており、 パーキンソン病について も患者の中脳における m—カルパインの発現増加 [ Neuroscience, 11, 979 (1996)参照] と、 脳における I L - 1 3蛋白の発現 [Neurosci. Let., 202, 17 (1995)参照] から、 システィンプロテアーゼのこれら疾患の発生ならびに進 行との関連性が推察されている。
その他中枢神経系では、 外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害 過程でカルパインによるスぺクトリン分解が見られている [J. Neuropathol. Exp. Neurol., 5S, 365 (1999)参照]。
また、 脊髄損傷モデルで神経膠細胞における力ルパインメッセンジャー R N Aの増加と病変部での活性増加が認められ、 損傷後のミエリンならびにァ クソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている [Brain Res., ΐ , 375 (1999) 参照]。 さらには多発性硬化症の成因に I L一 1 i3の関与が示 されており [Immunol. Today, 14, 260 (1993)参照]、 これらの神経傷害性疾患 治療薬としてシスティンプロテア一ゼ阻害剤が有望であると考えられる。 通常、 カテブシン Sやカテブシン Kはヒト動脈壁には存在しないが、 動脈 硬化巣に発現していることが確認され、 これらが弾性線維の分解活性を有し ていた [J. Clin. Invest., 1D2, 576 (1998)参照] ことや、 カルパイン阻害剤と m —カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、 平滑筋 増殖への m—カルパインの関与が示されている [Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., IS, 493 (1998) 参照] ことから、 動脈硬化、 経皮経血管冠動脈形成術（P T C A) 後再狭窄などの血管病変にシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望で あると考えられる。
肝臓においては、 胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテブシン Bの活性化 が見られる [J. Clin. Invest., 137 (1999)参照] ことが報告されており、 胆 汁鬱滞性肝硬変に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。 肺、 呼吸器系においては、 カテブシン Sが肺胞マクロファージによるエラ スチン分解を担っている酵素であることが示され [J. Biol. Chem., 2 , 11530 (1994) 参照]、システィンプロテア一ゼが肺気腫の病因となっている可能性が ある。 また、 カスパーゼー 1による I L— 1 /3の産生を介して肺障害 [J. Clin. Invest., 91, 963 (1996)参照]、 肺線維症 [Cytokine, 5, 57 (193)参照]、 気管支喘 息 [J. Immunol., 142, 3078 (1992)参照]が引き起こされることも示されている。 骨、 軟骨に関する疾患に関してもシスティンプロテアーゼの関与が指摘さ れている。 カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、 骨基質の分解活性 をもつ [J. Biol. Chem.， 221, 12517 (1996) 参照] ことから、 この阻害剤は病的 な骨吸収の認められる骨粗鬆症、 関節炎、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移に対して効果を示すことが期待される。 ま た、 骨吸収および軟骨分解において I L一 1 /3の関与が示されており、 カス パーゼー 1の阻害剤や I L一 1 /3の受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を 抑制していることから、 それぞれ関節炎 [Cytokine, S, 377 (1996)参照]、 骨粗 鬆症 [J. Clin. Invest., 22, 1959 (1994)参照] に対する効果が期待される。 また 変形性関節症における I L— 1 )3の関与も報告されている [Life Sci.， 41, 1187 (1987)参照]。
システィンプロテア一ゼは各種ホルモンの産生に関与する。 甲状腺上皮細 胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテブシン Sのメッセンジャー R N A の上昇を認めた [J. Biol. Chem.， 262, 26038 (1992)参照] ことから、 甲状腺機 能亢進症に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考えら れる。
歯周炎患者において歯肉溝液のカテブシン B蛋白量と活性が増加している [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998)参照] ことから、 歯周病におけるシスティ ンプロテアーゼの関与も指摘されている。
従って、 システィンプロテア一ゼを阻害活性を有する化合物は、 炎症性疾 患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 滕炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心 内膜炎、 心筋炎等)、 アポトーシスによる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植に よる拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 （A I D S )、 A I D S関連疾患 （A R C)、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 Η I Vまたは H T L V— 1関連疾患 （ブドウ膜炎等)、 ウィルス関連疾患 （C型 肝炎等）、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等）、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減 少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インス リン依存型 （ I型） 糖尿病等)、 血小板減少を伴う各種疾患 （骨髄異形成症候 群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性血管 内凝固症 （D I C ) 等）、 Α型、 B型、 C型、 F型等のウィルス性や薬剤性の 肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆 症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎 炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害等)、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 ァ レルギ一性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉 症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物アレルギー等）、 乾癬、 慢性 関節リウマチ等)、 自己免疫性疾患 （インスリン依存性 （ I型） 糖尿病、 全身 性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等)、 生体構成蛋白質の分解によ る疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆 汁鬱帯性 ffF硬変等)、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫等)、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害等） 等)、 ショック （敗 血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシド一 シス等）、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 （PTCA) 後再狭窄等）、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群 等）、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) および A I DS関連疾患 (ARC)、 寄生虫性疾患 （マラリア症等）、 神経変性性疾患 （ァルツハイマ 一型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性 脳傷害、 外傷性脊髄傷害等)、 肺障害 （肺線維症等)、 骨吸収性疾患 （骨粗鬆 症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の 骨転移等)、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） などの疾患の予防およ び または治療剤として有用であることが期待される。
一方、 阻害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、 プロ テアーゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位であ る。 反応部位周辺の構造は、 反応部位のペプチド結合 （Ρ Ι—Ρ Ι ') を中心 に、 ·'·Ρ 3 Ρ 2 Ρ 1 _Ρ Ρ 2 ' Ρ 3 ' ···と表され、 P 1部位には、 阻 害剤が目的とするプロテア一ゼの基質特異性にあったアミノ酸残基が存在す る。 システィンプロテアーゼに対する反応部位は、 いくつか認められており、 例えば、 W099/54317号明細書には、
カルパイン I、 IIに対する P 1部位 （ノルバリン、 フエ二ルァラニン等）、 カルパイン Iに対する Ρ 1部位 （アルギニン、 リジン、 チロシン、 ノ リン等）、 パパインに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 アルギニン等）、 カテブシン Βに対する Ρ 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 フエ二ルァラニン、 チロシン等）、
カテブシン Sに対する Ρ 1部位 （パリン、 ノルロイシン、 フエ二ルァラニン 等）、
カテブシン Lに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 リジン等）、 カテブシン Kに対する P 1部位 （アルギニン、 ホモフエ二ルァラニン、 ロイ シン等)、
カスパーゼに対する P 1部位 （ァスパラギン酸） 等が記載されている。
一方、 WO98/49190号明細書には一般式 （A)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Z A はシスティンプロテアーゼに結合する基、 XAおよび YA は s、 〇、 または Nを表わし、 前記 Nは 1〜 3個のハロゲン原子によって置換され ていてもよいアルキル基かアルケニル基、 または N、 〇、 Sから選択される 1〜 3個のへテロ原子を含有してもよく、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ 基、 ハロアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ 基、 カルボキシル基、 カルボアルコキシ基、 アルキルカルボキシアミド基、 アルキルチオ基またはハロアルキルチオ基によって置換されてもよい （C 5 〜C 6 ) ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァリールアルケニル基によって 置換されてもよい； は 1〜3個のハロゲン原子、 水酸基によって置換さ れていてもよいアルキル基またはアルケニル基、 アルキルアミノ基、 ジアル キルアミノ基、 アルキルジアルキルアミノ基、 または N、 〇、 Sから選択さ れる 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよく、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 ジアルキルアミ ノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 ハロアル コキシ基、 力ルポキシル基、 力ルポアルコキシ基、 アルキルカルボキシアミ ド基、 （C 5〜C 6 ) ァリ一ル基、 _ 0— ( C 5〜C 6 ) ァリール基、 ァリ一 ルカルポキシアミド基、 アルキルチオ基またはハロアルキルチオ基によって 置換されてもよいシクロアルキル基、 アルキルシクロアルキル基、 （C 5 l 2) ァリール基、 （C 5〜(： 12) ァリールアルキル基、 （C 5〜C 12) ァ リールアルケニル基を表わす。 少なくとも Yまたは Xのうち 1つは Nであ る。）で示される化合物がシスティンプロテアーゼ阻害活性を有することが開 示されている。 発明の開示
本発明者らは、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を見出す ベく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示されるォキサジァゾール誘 導体が目的を達成することを見出した。
本発明の一般式 （I) で示されるォキサジァゾ一ル誘導体は、 システィン プロテアーゼ阻害剤としては全く知られていない化合物である。
本発明は
1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000014_0001
[式中、 Rは
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) C y c A基、
(iv)ハロゲン原子、 CycA基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基およびシァ ノ基から選ばれる基によって置換された C 1〜 8アルキル基、 (v) 基、
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
(viii) 基、 または
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0005
を表わし、
Cy cAは単環、 二環もしくは三環式の C 3〜15炭素環、 または単環、 二 環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含有する 3〜 15員の複素環を表わし、
R16は
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C2〜8アルキニル基、
(4) Cy cA基、 または
(5) ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Cy c
A基、 NR18R19基および一 NHC (〇） —Cy cA基
から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基または C 2〜8アルキニル基を表わし、
R17、 R 18および R 19はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わし、
AA1 は
(i)単結合、 または
Figure imgf000016_0001
(基中、 R1および R2は、 それぞれ同じかもしくは異なって、
(i)水素原子、
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii)CycA基、 または
(iv)以下の （1) 〜 （8) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし：
(1) -NR21 R22基、
(2) -OR23基、
(3) — SR24基、
(4) -COR25基、
(5) -NR26 CONR21 R22基、
(6) グァニジノ基、
(7) Cy c A基、
(8) _NR26 S〇2R21基；あるいは
R1 と R2は一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR2n—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR21 R22 基または—OR23 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
R 2 Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 — C〇〇— （C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C：!〜 4アルキル基を表わ し、
R2 R22、 R23、 R24および R26は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R25は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 一 NR21R22基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR23 基 （基中、 R23 は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C：!〜 4アルキル基を表わし、
R3 は水素原子、 C：!〜 8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R3 は R1 と一緒になつて、 C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または一 NR2°—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは— NR21R22 基または一〇R23 基によって置換されていてもよい。） を 表わす。） を表わすか、 あるいは
AA1が
Figure imgf000017_0001
を表わすとき、 Rと一緒になつて、
Figure imgf000017_0002
(基中、
Figure imgf000018_0001
は、 5〜 12員の単環もしくは二環式複素環を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、
AA2は
(i)単結合、
Figure imgf000018_0002
基、 または
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004
(基中、 R4および R5 はそれぞれ同じかもしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C 1〜8アルキル基、
(3) Cy c A基、 または
(4) 以下の （a) 〜 （h) から選ばれる 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし：
(a) -NR41 R42基、
(b) -OR43基、
(c) 一 S R44基、
(d) -COR45基、
(e) -NR46 CONR41 R42基、
( f ) グァニジノ基、
(g) C y c A基、
(h) — NR46 S02R41基；あるいは
R4 と R5 は一緒になつて C2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または一 NR4°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR4I R42 基または— OR43 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
R4Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わ し、
R4 R42、 R43、 R44および R4fiは、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R45は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 一 NR41R42基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 OR43 基 （基中、 R43 は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
R6は水素原子、 C：!〜 8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R6は R4 と一緒になつて C 2〜 6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または一 NR4°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は—NR41 R42 基または— OR43 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
R48は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わす力、、または AA1が単結合のとき、 Rと一緒になつて C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または— NR47—基 （基中、 R47基は水素原子または C 1〜4アル キル基を表わす。） に置き換わってもよい。） を表わし、
Cy c Cは 3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
Cy cDは C 3〜l 4の単環もしくは二環式炭素環、 または 3〜14員の単 環もしくは二環式複素環を表わす。） を表わすか、 あるいは、
AA2は AA〗 と一緒になつて、
0)
Figure imgf000020_0001
(基中、 Cy c Eは 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、
Cyc Fは 5〜8員の単環式複素環を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ同じかもしくは異なって、
(i)水素原子、 '
(ii) C 1〜8アルキル基、
(iii) CycA基、 または
(iv)以下の （1) 〜 （8) から選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし：
(1) 一 NR61 R62基、 (2) -OR63基、
(3) — SR64基、
(4) -COR65基、
(5) -NR66 CONR61 R62基、
(6) グァニジノ基、
(7) Cy c A基、
(8) 一 NR66 S〇2 R61基；あるいは
R7 と R8は一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または一 NR6°_基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR61R62 基または—〇Rfi3 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
R 6 Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 —COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わ し、
R61、 R62、 R63、 R64および R66は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R65 は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 一 NR01 R62基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR63 基 （基中、 R63 は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
R9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは
R9 は R7 と一緒になつて C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または—NRfin_基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR61 R62 基または— OR63 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、
Figure imgf000022_0001
を表わし、
R10 は
(i) C 1〜 8アルキル基、
(ii) C 2〜 8アルケニル基、
(iii) C y c A基、
(iv) 一 COR71 基、 または
(v) CycA基、 グァニジノ基、 —COR71 基、 一 NR72R73 基、 —OR 74基、 シァノ基および— P (0) (OR78) 2基から選択される 1〜3個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基
(基中、 R71 は
(1) C：!〜 4アルキル基、
(2) C；!〜 4アルコキシ基、
(3) C y c A基、
(4) -O-Cy c A基、
(5) -NR72 R73基、
(6) Cy c A基によって置換された C 1 4アルキル基、
(7) Cy c A基によって置換された C 1 4アルコキシ基、 または
(8) 水酸基
を表わし、
R72および R73 は、 それぞれ同じかもしくは異なって水素原子、 C l〜87 ルキル基、 Cy cA基、 または Cy c A基によって置換された C 1〜8アル キル基を表わし、
R74 は (1) 水素原子、
(2) C：!〜 8アルキル基、
(3) Cy c A基、
(4) — S i R75R76R77基（基中、 R75、 R76および R77はそれぞれ同じ かもしくは異なって、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。）によって置換された C：!〜 8アルキル基、 または
(5) C y c A基によって置換された C：!〜 8アルキル基を表わし、
R78は C 1〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換され た C 1〜8アルキル基を表わす；
ただし、 R、 R\ R2、 R4、 R5、 R7、 R8、 R16基中の C y c A基は、 それぞれ同じかもしくは異なっていてもよく、 さらに Cy cA、 Cy c B、
Cy c C、 Cy cD、 C y c Eおよび C y c Fは、 それぞれ独立して 1〜5 個の R27基によって置換されていてもよい：
R27基は
(1) C；!〜 8アルキル基、
(2) 八ロゲン原子、
(3) -NR11 R12基、
(4) -OR13基、
(5) C 5〜： L 0の単環もしくは二環式炭素環、
(6) ニトロ基、
(7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、
(10) -SR14基、
(1 1) -COR15基、 (12) ォキソ基、
( 13) 一 S〇2R15基、
(14) _OC F3基、 または
(1 5) 以下の （a) 〜 （m) から選択される 1〜5個の基によって置換さ れた C l〜8アルキル基：
(a) ハロゲン原子、
(b) -NR11 R12基、
(c) -OR13基、
(d) C 5〜； L 0の単環もしくは二環式炭素環、
(e) ニトロ基、
( f ) トリフルォロメチル基、
(g) シァノ基、
(h) 5〜； L 0員の単環もしくは二環式複素環、
( j ) — SR14基、
(k) -COR15基、
( 1 ) 一 S02R15基、 または
(m) _OCF3基；
(基中、 R11 および R12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 — C〇0— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基また はフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わし、
R'3および R14は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C 1〜4 アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アル キル基を表わし、
R15 は C 1 ~4アルキル基、 フエニル基、 — NRHR12基 （基中、 すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。）、 -OR13基 （基中、 R13は前記と同じ意 味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表 わす。]
で示されるォキサゾール誘導体、 またはその非毒性塩、
2) それらの製造方法、 および
3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
一般式 （I) で示される化合物中、 AA1と R基が一緒になつて表わす
Figure imgf000025_0001
で示される基中、
Figure imgf000025_0002
は、 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を 含有する 5〜12員の複素環 （この複素環は、 1〜5個の R27基で置換され ていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000025_0003
は、 具体的に表わすと、 基、 または
Figure imgf000026_0001
(基中、 J1 は酸素原子、 硫黄原子、 一 NR29 -基 （基中、 R29 は水素原子、 C 1〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によって置換された C 1 〜4アルキル基を表わす。）、 C 1〜3アルキレン基または C 2〜3アルケニ レン基を表わし、
J2は単結合または C 1〜2アルキレン基を表わし、
Y2は一 N = CH—基、— CH = N—基または C：!〜 2アルキレン基を表わし、 J 3 はカルボニル基または C 1〜3アルキレン基を表わし、
Y3 は C l〜3アルキレン基、 酸素原子または— NR29_基 （基中、 R29 は 前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R28は水素原子、 C l〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によつ て置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 または
R28 は R1 と一緒になつて C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27基によって置換さ れていてもよい。） である。
一般式 （I) で示される化合物中、 AA2が表わす
基中、
Figure imgf000026_0002
C y c Cは 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄 原子を含有する 3〜17員の複素環 （この複素環は、 1〜5個の R27基で置 換されていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000027_0001
は、 具体的に表わすと、
基、 または
Figure imgf000027_0002
(基中、 J4、 Y4、 L4はそれぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J4、 Y4、 L4が同時に単結合を表わ すことはないものとする。）、
J5は C 1〜6アルキレン基を表わし、
Y5 は単結合、 C 1〜3アルキレン基または一 NRft7—基 （基中、 R67 は水 素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、
J 8はじ 1〜5アルキレン基 (基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わつ てもよい。） を表わし、
Y8は単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、
L8は—N_基または—CH—基を表ゎし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R27基 で置換されていてもよい。） である。
また、 AA2が表わす
基中、
Figure imgf000028_0001
Cy cDは C 3〜 l 4の単環もしくは二環式炭素環、 または 1〜 2個の窒素 原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 3〜14員 の複素環 （この炭素環および複素環は、 それぞれ 1〜 5個の R27基で置換さ れていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000028_0002
は、 具体的に表わすと、
(iv-1)
(iv-3)
Figure imgf000029_0001
(基中、 J6および Y6は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J 6および Υ6が同時に単結合を表 わすことはないものとする。）、
J 7はじ 1〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子ま たは一 NR67—基（基中、 Rfi7は前記と同じ意味を表わす。） に置き換わって もよい。） を表わし、
J 9は C 1〜3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子または— NRft7—基（基中、 R67は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜5個の R27基 で置換されていてもよい。） である。
一般式 （I) で示される化合物中、 AA1と AA2が一緒になつて表わす
(i) 基中、
Figure imgf000029_0002
Cy c Eは 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の一 S (O) p—を含有する 4〜18員の複素環 （この複素環は、 1〜5個の R27 基で置換されていてもよい。） を表わす。
また、
Figure imgf000030_0001
は、 具体的に表わすと、
(i-1)
Figure imgf000030_0002
(基中、
は単結合または二重結合を表わし、
J'°および Y1Uは、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜 3アルキレン基を表わし、
L10は単結合、 C l〜3アルキレン基、 _NR57_基 （基中、 R57は水素原 子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わす。）、 — N=基、 酸素原子または一 S (〇） p— 基 （基中、 pは 0または 1〜 2の整数を表わす。） を表わし、
J 12および Y12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C l〜 3アルキレン基を表わし、 L12は C 1〜3アルキレン基、 一 NR57—基 （基中、 R57は前記と同じ意味 を表わす。）、 一 N=基、 =N—基、 酸素原子または一 S (O) p—基 （基中、 Pは前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27基 で置換されていてもよい。） である。
また、 AA1と AA2が一緒になつて表わす
Figure imgf000031_0001
C y c Fは 2個の窒素原子を含有する 5〜 8員の複素環を表わす c
また、
Figure imgf000031_0002
は、 具体的に表わすと、
Figure imgf000031_0003
(基中、 J11 はカルボニル基または C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他 の記号は前記と同じ意味を表わし、 基中の環は 1〜 5個の R 27基で置換され ていてもよい。） である。
本明細書中で用いる C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜8アルケニル基とは、 1〜 3個の二重結合を有 するェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル 基およびこれらの異性体を意味する。 例えば、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 へキセニル、 へキサジェニル、 ォクタジェニル基等が挙げられる。
本明細書中で用いる C 2〜8アルキニル基とは、 1〜 3個の三重結合を有 するェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル 基およびこれらの異性体を意味する。 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 プチ ニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル基等が挙げられる。 本明細書中で用いるフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基と は、 フエニルメチル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル 基およびその異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜2アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン基お よびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜3アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 卜 リメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 1〜 5アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン基およびこれらの異性体を意 味する。
本明細書中で用いる C 1〜6アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこ れらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜4アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜6アルキレン基とは、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびこれらの異性体 を意味する。
本明細書中で用いる C 2〜8アルキレン基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォク タメチレン基およびこれらの異性体を意味する。
本明細書中で用いる炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 一 NR2n—基、 -NR40—基または—NR6 "—基に置き換わってもよい C 2〜 6アルキレン 基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキ サメチレン基およびこれらの異性体中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫黄 原子、 —NR2Q—基、 一 NR4()—基または— NRft —基と置き換わった基、 例えば、 — CH2— O— CH2—、 — CH2— CH2—〇— CH2—、 — CH2— CH2— S— CH2—、 一 CH2_CH2— NH— CH2_、 — CH2 - CH2— O - CH2— CH2—、 一 CH2— CH2— S— CH2— CH2—、 _CH2— C H2— NH— CH2_CH2 -、 一 CH2— CH2— N (CH3) 一 CH2— CH2 一等が挙げられる。
本明細書中で用いる炭素原子の一つが酸素原子、 硫黄原子、 一 NR2Q—基、 -NR40—基または— NR6fl—基に置き換わってもよい C 2〜8アルキレン 基とは、 エチレン、 トリメチレン、 テ卜ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキ サメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン基およびこれらの異性体中の 1個の炭素原子が、 酸素原子、 硫黄原子または— NR2U -基、 — NR4 "—基 または一 NR6U—基と置き換わった基、 例えば、 — CH2— O— CH2—、 - CH2— CH2—〇— CH2 -、 一 CH2 - CH2— S— CH2—、 _CH2 - C H2— NH— CH2—、 一 CH2_CH2—〇一 CH2_CH2—、 — CH2_C H2_S - CH2_CH2—、 一 CH2_CH2 - NH— CH2 - CH2—、 一 C H2— CH2— N (CH3) 一 CH2— CH2—等が挙げられる。
本明細書中で用いる C 2〜3アルケニレン基とは、 ビニレンおよびァリレ ン基およびその異性体を意味する。
本明細書中で用いるハロゲン原子とは、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本明細書中で用いる単環もしくは二環式の C 5〜l 0の炭素環とは、 単環 もしくは二環式の C 5〜 10の炭素環ァリール、 またはその一部もしくは全 部が飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペン夕レン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズ レン、 パーヒドロペン夕レン、 パーヒドロインデン、 パ一ヒドロナフ夕レン、 パーヒドロアズレン、 ァダマンチル環等が挙げられる。
本明細書中で用いる単環、 二環もしくは三環式の C 3〜l 5炭素環とは、 単環、 二環もしくは三環式の C 3〜l 5炭素環ァリール、 またはその一部も しくは全部が飽和したものが含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブ タン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ぺ ン夕レン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレン、 フルオレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセナフチレン、 ビフエ二レン、 パーヒドロペン夕レン、 ノ\° ーヒドロインデン、 パーヒドロナフタレン、 パーヒドロアズレン、 パ一ヒド 口フルオレン、 パ一ヒドロフエナントレイン、 パーヒドロアントラセン、 パ ーヒドロアセナフチレン、 パーヒドロビフエ二レン、 ァダマンチル環等が挙 げられる。
本明細書中で用いる単環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸 素原子および または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環とは、 単環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリール、 またはその一部も しくは全部飽和したものが含まれる。
前記した単環もしくは二環式の 1〜4個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリールとは、 例 えば、 ピロール、 イミダゾール、 卜リアゾール、 テ卜ラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フ ラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン）、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジ ァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピ ン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピ ン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベン ゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール環等が挙げら れる。
前記した単環もしくは二環式の 1〜 4個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の複素環ァリールの一部も しくは全部飽和したものとしては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾ リジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒド 口ピリジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロ フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジヒドロチ ォピラン）、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォピラン）、 ォキサゾリ ン （ジヒドロォキサゾ一ル）、 ォキサゾリジン （テトラヒドロォキサゾ一ル）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テ卜ラヒドロイソォキサプール、 ォキサジァゾ リン （ジヒドロォキサジァゾ一ル）、 ォキサジァゾリジン （テトラヒドロォキ サジァゾール）、 チアゾリン （ジヒドロチアゾ一ル）、 チアゾリジン （テトラ ヒドロチアゾール）、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 パ一ヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチオフ ェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾール、 パ一ヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パ一ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パ一ヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラ ヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テ卜ラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾー ル、 パーヒドロベンゾォキサゾ一ル、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 パーヒド 口ベンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾイミダゾ一ル、 パ一ヒドロベンゾィミ ダゾール等が挙げられる。
本明細書中で用いる単環、 二環もしくは三環式の 1〜4個の窒素原子、 1 〜 2個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複 素環とは、 単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複素環ァリ一 ル、 またはその一部もしくは全部飽和したものが含まれる。
前記した単環、 二環もしくは三環式の 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜 1 5員の複素環ァリ一 ルとしては、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラ ゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼ ピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン (チォピラン）、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジァゾール、 ォキサァジン、 ォキサジァジン、 ォキ サァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾー ル、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾォキサジァゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾール、 カルバゾ一ル、 ァクリジン環等が 挙げられる。
前記した単環、 二環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 5員の複素環ァリ一 ルの一部もしくは全部飽和したものとしては、 アジリジン、 ォキシラン、 ァ ゼチジン、 ォキセタン、 チイラン、 チェタン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テ トラヒドロピリジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジ ヒドロチォピラン）、 テ卜ラヒドロチアイン （テ卜ラヒドロチォピラン）、 ォ キサゾリン （ジヒドロォキサゾール）、 ォキサゾリジン （テトラヒドロォキサ ゾール）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ォキ サジァゾリン （ジヒドロォキサジァゾ一ル）、 ォキサジァゾリジン （テトラヒ ドロォキサジァゾ一ル）、 チアゾリン （ジヒドロチアゾール）、 チアゾリジン (テトラヒドロチアゾール）、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチ ァゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジ ヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パ一ヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベン ゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォ フェン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パーヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリ ン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリ ン、 テトラヒドロキノキサリン、 パ一ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾ リン、 テ卜ラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキ サゾール、 パーヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 パ —ヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾ一ル、 パーヒドロベン ゾイミダゾール、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチ ァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ィ ンドロォキソァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサゼピン、 インドロォキ サジァゼピン、 インドロテトラヒドロォキサジァゼピン、 インドロチアゼピ ン、 インドロテトラヒドロチアゼピン、 インドロチアジアゼピン、 インドロ テトラヒドロチアジァゼピン、 インドロァゼピン、 インドロテトラヒドロア ゼピン、 インドロジァゼピン、 インドロテトラヒドロジァゼピン、 ベンゾフ ラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾ一ル、 カンファー、 イミダ ゾチアゾール、 ジヒドロカルバゾ一ル、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒ ドロカルバゾ一ル、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジォキサジン環等が挙げられ る。
本明細書中の
Figure imgf000039_0001
が表わす 1〜 3個の窒素原子、 1個の酸素原子および または 1個の硫黄原 子を含有する 5〜12員の複素環とは、 例えば
Figure imgf000039_0002
で表わされる環である。
より具体的には、 2_ォキソ— 1， 3， 4—トリァゾリン、 5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾリン、 5_ォキソ— 1， 2， 4—チアジアゾリン、 4一ォキソイミダゾリン、 3， 4—ジヒドロ一 4—ォキソピリミジン、 3, 4， 5, 6—テトラヒドロー 4一ォキソピリミジン、 2—ォキソインドリン、 2—ォキソーテトラヒドロキノリン、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソキナゾ リン、 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソキノキサリン、 3—ォキソピラゾリジ ン、 パーヒドロ一 3—ォキソピリダジン、 2—ォキソ一 1， 3， 4_ォキサ ジァゾリジン、 パーヒドロー 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァジン等が 挙げられる。
本明細書中の Cy c Cが表わす 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子およ びノまたは 1個の硫黄原子を含有する 3〜17員の複素環とは、 例えば、
Figure imgf000040_0001
で表わされる環である。
より具体的には、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピベリジ ン、 ピぺラジン、 パ一ヒドロピリミジン、 パ一ヒドロピリダジン、 チアゾリ ジン、 インドリン、 イソインドリン、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロ イソキノリンが挙げられる。
本明細書中の C y c Dが表わす C 3〜 14の単環もしくは二環式炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子 を含有する 3〜14員の複素環とは、 例えば、
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
で表わされる環である。
より具体的には、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 ベ ンゼン、 インダン、 テトラヒドロナフタレン、 ォキソラン、 ォキサン、 チォ ラン、 チアン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕 ン、 7—ォキソビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 7—チアビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンが挙げられる。 本明細書中の C y c Eが表わす 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子およ び または 1個の一 S (O) p—を含有する 4〜1 8員の複素環とは、 例え ば、
Figure imgf000041_0001
で表わされる環である。
より具体的には、 2 _ォキソピロリジン、 2—ォキソピペリジン、 2—ォ キソパーヒドロアゼピン、 2—ォキソピペラジン、 3—ォキソモルホリン、 1， 1， 一ジォキソー 3—イソチアゾリジン、 1 , 1—ジォキソー 3 —イソ チアジン、 4 _ォキソジァゼピン、 2 —ォキソインドリン、 2 —ォキソ—テ トラヒドロキノリン、 1 , 1 —ジォキソ _ 3 —ベンズイソチアゾリジン、 1 , 1—ジォキソ— 3—べンズイソチアジンが挙げられる。
本明細書中の C y c Fが表わす 2個の窒素原子を含有する 5〜8員の複素 環とは、 例えば、
Figure imgf000041_0002
で表わされる環である。
より具体的には、 R 1および R 2で置換されている 2 , 4—ジォキソイミダ ゾリジン、 2—ォキソピペラジン、 2 _ォキソパーヒドロジァゼピンが挙げ られる。 本発明において、 記号
、 は当業者にとって明らかなように、 特に断わらない限り紙面の手前 （ 3位） に結合していることを表わし、 記号
'"I は、 特に断わらない限り紙面の向こう側 （ひ位） に結合していることを表わ し、 記号
は、 ；3位およびひ位に結合している化合物の混合物であることを表わす。 一般式 （I ) 中、 Rが表わすすべての基は好ましいが、 より好ましくは、
(i)水素原子、
(ii) C；!〜 8アルキル基、
(iii) C y c A基、
(iv) C y c Aおよびニトロ基から選ばれる基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基、
Figure imgf000042_0001
0
(vi) R16
Figure imgf000043_0001
o o
(viii) Y 基、 または
R16/ \
Figure imgf000043_0002
であり、 さらに好ましくは C 1〜8アルキル基または Cy c Aもしくはニト 口基から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基である。
R16が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは
[ I ] (1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C2〜8アルキニル基、
(4) Cy c A基、 または
(5) Cy cA基および— NHC (〇） — C y c A基から選択される基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、
(6) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルケニル基、 または
(7) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルキニル基であり、 基中の Cy c Aは 1〜 5個の R 27 a基によって置換されていてもよく、
R27a基は、 （1) C l〜8アルキル基、
(2) 八ロゲン原子、
(3) -NR11 R12基、
(4) -OR13基、
(5) フヱニル基、
(6) ニトロ基、 (7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) テトラゾール基、
(10) - SR14基、
(1 1) -COR15基、
(12) ォキソ基、 または
(13) 以下の （a) 〜 （k) から選択される 1〜5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基であるか： （a) ハロゲン原子、 （b) -NR11 R12 基、 （c) —OR13基、 （d) フエニル基、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォ ロメチル基、 （g) シァノ基、 （h) テトラゾ―ル基、 （j ) 一 SR14基、 （k) — COR15基、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び N R 18 R 19基から選択される基によって置換された C 1〜 8アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基、 または
(b) (1) 1〜5個の置換基1 27を有するじ じ八基、 または
(2) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基
(ただし （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i)C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)— S02R15基、 （iv)—OCF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) -NR11 R12基、 （c) -OR13 基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 （k) —COR15基、 （ 1) — S〇2R15基および （m) — OCF3基から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基 （ただし、 少なくとも 1個は C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 — S〇2R15基および一 0 ?3基 から選択される基である。） から選択される基である。） である。
さらに好ましくは
[ I ] (1) C 1〜8アルキル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C 2〜8アルキニル基、
(4) CycA基、 または
(5) Cy cA基および一 NHC (〇） — C y c A基から選択される基によ つて置換された C 1〜8アルキル基、
(6) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルケニル基、 または
(7) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルキニル基であり、 基中の Cy c Aは 1〜 5個の R 27a基によって置換されていてもよい単環も しくは二環式の C 5〜 10の炭素環ァリ一ルまたはその一部もしくは全部が 飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の複素環ァリ ールまたはその一部もしくは全部が飽和した環であるか、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び NR18R 19基から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8アルキニル基、 または
(b) (1) 1〜5個の置換基1 27を有する〇 じ八基、 または
(2) 1〜 5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜 8アルケニル基または C 2〜 8アルキニル基
(ただし （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i)C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、 (iii)— S02R15基、 （iv)—〇CF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) — NRn R12基、 （c) —OR13 基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 ( f ) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜1 0員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) — SR14基、 （k) _C〇R15基、 （ 1 ) 一 S02R15基および （m) —〇CF3基から選択される 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基 （ただし、 少なくとも 1個は C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、 — S〇2R15基または—〇 3基 から選択される基である。） から選択される基である。） であり、
基中の Cy c A基は単環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環ァリールまた はその一部もしくは全部が飽和した環、 または単環もしぐは二環式の 1〜 2 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含有す る 5〜 1 0員の複素環ァリ一ルまたはその一部もしくは全部が飽和した環で ある。
特に好ましくは、 [ I] (1) C l〜4アルキル基、 （2) C 2〜4アルケニ ル基、 （3) C 2〜4アルキニル基、 （4) Cy cA基、 または （5) Cy c A基によって置換された C：!〜 4アルキル基、 C 2〜4アルケニル基もしく は C 2〜4アルキニル基であり、基中の Cy c Aは 1〜5個の R27a基によつ て置換されていてもよいシクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ナフ 夕レン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロ一ル、 フ ラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 インド ール、 イソインドール、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリ ン、 フタラジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾォキサジァゾー ル、 テトラヒドロキノリン、 テトラヒドロキナゾリン、 テ卜ラヒドロキノキ サリンが特に好ましい環であり、 または
[II] (a) ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 シァノ基およ び NR18R 19基から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8アルキニル基、 または
(b) (1) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy c A基、 または
(2) 1〜 5個の置換基 R27を有する Cy c A基で置換されている C 1〜8 アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または C 2〜8アルキニル基
(ただし （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)— S02R15基、 （iv)—〇CF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) -NR11 R12 基、 （c) -OR13 基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 （k) — COR15基、 （ 1 ) 一 S〇2R15基および （m) 一 OC 3基から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基 （ただし、 少なくとも 1個は C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 一 S02R15基または一 OCF3基 から選択される基である J から選択される基である。） であり、
C y c Aとしてはシクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ナフ夕レン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロ一ル、 フラン、 チ ォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 インド一ル、 ィ ソインドール、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 フタ ラジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾフラン、 ベンゾォキサジァゾール、 テト ラヒドロキノリン、 テトラヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキノキサリンが 特に好ましい環である。
一般式 （I) 中、 AA1 が表わす単結合、 あるいは
Figure imgf000048_0001
または Rと一緒になつて表わす
Figure imgf000048_0002
はすべて好ましいが、 特に好ましい基は単結合または
Figure imgf000048_0003
である。
R1 が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、 C 1〜8ァ ルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 S CH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 C〇NH2基、 グァニジノ基、 イミダゾ—ルもしくはインドールで置換された C 1〜8アル キル基である。
特に好ましい R1 は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C 1〜4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C 1〜8アルキ ル基である。そのとき、 R2が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基 は、 水素原子である。
あるいは、 R1と R2が一緒になつて表わす C 3〜6アルキレン基も好まし い。
R3が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1 '4アルキル基である。
あるいは、 R3と R1が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い。
-般式 （I) 中、 A A 2が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは単 n «=士 A
口□、
Figure imgf000049_0001
であり、 特に好ましくは、 単結合、
Figure imgf000049_0002
である。
R4が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、水素原子、 C 1〜8 アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾールもしくはインドールで置換された C 1〜8アル キル基である。
特に好ましい R4 は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C 1〜4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C 1〜8アルキ ルである。そのとき、 R5が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は、 水素原子である。
あるいは、 R4と R5が一緒になつて表わす C 3〜6アルキレン基も好まし い。
R 6が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1 〜 4アルキル基である。
あるいは、 R6と R4が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い。
R 48が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、
[ I] 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基、 または
[II] AA1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わす C 2〜6アルキレ ン基 （基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR47—基 （基 中、 R47は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。） に置き換わっても よい。） である。
特に好ましい基は [ I] 水素原子または C 1〜4アルキル基、 または
[II] A A 1が単結合であるとき、 Rと一緒になつて表わすテトラメチレン、 ペンタメチレン、 一 CH2— CH2—〇一 CH2_CH2—、 — CH2— CH2— NH— CH2— CH2—もしくは
-CH2-CH2-N (CH3) 一 CH2— CH2—である。
一般式 （I) 中、 AA1と AA2が一緒になつて表わす基はすべて好ましい が、 より好ましくは、
基、 または
Figure imgf000051_0001
であり、 特に好ましくは、
基、
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
である。
R7が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、 C 1〜8ァ ルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜4アルコキシ基、 SH基、 S CH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾールもしくはインドールで置換された C 1〜8アル キル基である。
特に好ましい R7は、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または C：!〜 4アルコキシ基もしくはフエニル基で置換されている C：!〜 8アルキ ル基である。そのとき、 R8が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基 は、 水素原子である。
あるいは、 R7と R8が一緒になつて表わす C 3〜 6アルキレン基も好まし い c
R9が表わす基はすべて好ましいが、特に好ましい基は水素原子または C 1 '4アルキル基である。
あるいは、 R9と R7が一緒になつて表わす C 2〜4アルキレン基も好まし い。
R 1 Qが表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは C l〜6アルキル基、 Cy c A基または COR 71基、 NR72R73基、 水酸基、 OR 74基もしくは C y c A基によって置換された C 1〜6アルキル基であり、 特に好ましくは C 1〜4アルキル基またはフエニル基、 NR72R73基もしくは C 3〜C 6シク 口アルキル基によって置換された C 1〜4アルキル基である。
本発明中、 好まし 化合物としては、 一般式 （I a— 1)
Figure imgf000053_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I b_ l)
Figure imgf000053_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I c一 1)
Figure imgf000053_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I d— l)
Figure imgf000053_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I e— 1)
Figure imgf000054_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I f 一 1 )
(lf-1)
Figure imgf000054_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I g— l )
(ig-
Figure imgf000054_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （ I h— l )
Figure imgf000054_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I i 一 1 )
Figure imgf000054_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I j - 1 ) (ij-D
Figure imgf000055_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I k— l)
(lk-1)
Figure imgf000055_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （Im— l)
Figure imgf000055_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I n— l)
Figure imgf000055_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I a— 2)
Figure imgf000055_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I b— 2)
Figure imgf000056_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I c一 2)
(lc-2)
Figure imgf000056_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I d— 2)
Figure imgf000056_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I e— 2)
(le-2)
Figure imgf000056_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I f 一 2)
Figure imgf000056_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I g— 2)
Figure imgf000057_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I h— 2)
Figure imgf000057_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I i一 2)
Figure imgf000057_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I j一 2)
Figure imgf000057_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I k一 2)
(lk-2)
Figure imgf000057_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （Im— 2)
Figure imgf000058_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I n— 2)
Figure imgf000058_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I a— 3)
Figure imgf000058_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （l b— 3)
Figure imgf000058_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I c一 3)
Figure imgf000058_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I d— 3)
Figure imgf000059_0001
(式中、 すべての 号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I e— 3)
Figure imgf000059_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I f 一 3)
Figure imgf000059_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I g— 3)
Figure imgf000059_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I h— 3)
Figure imgf000059_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I i一 3)
Figure imgf000060_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I j一 3)
Figure imgf000060_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I k一 3)
(lk-3)
Figure imgf000060_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （Im— 3)
Figure imgf000060_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 （I n— 3)
Figure imgf000060_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） およびそれらの非毒性塩 が挙げられる。 具体的には、 後述する実施例で示される化合物および以下の表 1〜 3 6に 示される化合物が好ましい。 なお、 下記の表中、 各基の前の数字は置換位置 を表わし、 P hはフエ二ル基を表わす。
Figure imgf000062_0001
No. R27 No. R27
1 2-F 14 4-CF3
2 3-F 15 4-CH2CH3
3 4-F 16 4-(CH2)3CH3
4 2-CN 17 4-C(CH3)3
5 3-CN 18 4-N(CH3)2
6 4-CN 19 4-OCH3
7 3-N02 20 4-OCH2CH3
8 4-N02 21 4-Ph
9 3-CH3 22 2,3-di-CH3
10 4-CH3 23 3，5-di-F
11 2-CH2-CI 24 3,4-di-F
12 4-CH2-CI
13 4-CI 19
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
/X3d ひ OAV Z9
Figure imgf000064_0001
d ひ OAV £9
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0001
X3d ひ OAV ¾5
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
表 6
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
1 o
(I-4B)
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
IL zv
6
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
f/X3d ひ OAV
Figure imgf000074_0001
No. R27 No. R27
1 2-F 14 -CF3
2 3-F 15 4-CH2CH3
3 4-F 16 4-(CH2)3CH3
4 2-CN 17 4-C(CH3)3
5 3-CN 18 4-N(CH3)2
6 4-CN 19 4-OCH3
7 3-N02 20 4-OCH2CH3
8 4-N02 21 4-Ph
9 3-CH3 22 2,3-di-CH3
10 4-CH3 23 3,5-di-F
11 2-CH2-CI 24 3,4-di-F
12 4-CH2-CI
13 4-CI 表 14
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
PL
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0001
/X3d ひ OAV 表 1 6
Figure imgf000077_0001
表 1 7
Figure imgf000078_0001
No. R27 No. R27
1 2-r 14 4-CF3 - cr I 4-CH2CH3
4-F I D 4-(CH2)3CH3
4 2-CN 1 / 4-C(CH3)3
5 J -レ M 18 4-N(CH3)2
6 4-CN 19 4-OCH3
7 3-N02 on _リし Pigし Π3
8 4-N02 21 4-Ph
9 3-CH3 22 2，3-di-CH3
10 4-CH3 23 3，5-di-F
11 2-CHrCI 24 3,4-di-F
12 4-CH2-CI
13 4-CI
Figure imgf000079_0001
表 1 9
(I-9B)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
表 2 0
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
( 1 A)
Figure imgf000082_0001
表 22
Figure imgf000083_0001
o R27
1 2-CH2N(CH3)2
2 3-CH2N(CH3)2
3 4-CM2 (CM3)2
4 2 Ό
5 3- 。
6 4 O
7 2- N
3- N
8
4- N
9
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
/vu sioofcld
Figure imgf000086_0001
S8
Figure imgf000087_0002
(017-1)
Figure imgf000087_0001
~9 ZW 3d ひ OAV 98
Figure imgf000088_0001
f/X3d ひ OAV
Figure imgf000089_0001
No. R10 No. R10
1 14 CN
2 -Y0H /^-NH2
15
° H 0
3 /-yOCH3
NN 16
0
4 /^.OCH2CH3 へ J 17
0
5 18
6 19
H
7
20
。 8 し
^rs 21
9
22
CH3 10
。 23
11
へ N、CH3
24
12 O
25 — ^ -CH3
NH
13 八 八
^^^N义へ NH2 26
H ¾ 2 9
Figure imgf000090_0001
No. R27 No. R27
1 2-r 14 4-CF3
2 - Cr 15 4-CH2CH3
3 4-F 16 4-(CH2)3CH3
4 2-CN 17 4-C(CH3)3
5 3-CN 18 4-N(CH3)2
6 4-CN 19 4-OCH3
3-N02 レ Π2レ Π3
8 4-N02 21 4-Ph
9 3-CH3 22 2,3-di-CH3
10 4-CH3 23 3,5-di-F
11 2-CH2-CI 24 3,4-di-F
12 4-CH2-CI
13 4-CI
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
06
Figure imgf000092_0002
(06-1)
Figure imgf000092_0001
/X3d ひ OAV 表 32
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
¾33
( )
Figure imgf000094_0001
No. R27
1 2-CH3N(CH3)2
2 3-CH3N(CH3)2
4-し し M3h
4
5 3- 。
4-
6 。
7 2- N
8 3- N
ό
9
si/vuoofcld
Figure imgf000095_0001
3
m
Figure imgf000096_0001
表 3 6
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルケニル基、 アル キニル基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体）、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 s体、 α、 0体、 ェナンチォマ一、 ジ ァステレオマー）、 旋光性を有する光学異性体 （D、 L、 d、 1体、 十、 —体）、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高極性体、 低極性体）、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
[塩]
一般式 （ I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する非毒性塩 に変換される。 本明細書中、 非毒性塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ 土類金属塩、 アミン塩、 酸付加物塩等、 および一般式 （I ) 中にアミノ酸残 基を含む場合にはそれに対応する第 4級アンモニゥム塩が挙げられる。
非毒性塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な非毒性塩として は、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （力 ルシゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有 機ァミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルアミ ン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル— D—グ ルカミン等） の塩が挙げられ、 好ましくは、 アルカリ金属の塩である。
酸付加物塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加物塩と しては、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェ 夕ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により水和物に変換することもできる。 [本発明化合物の製造方法]
(1) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA'、 AA2が同時に単結合 を表わし、 かつ R、 R7、 R8および R1Qのいずれの基もカルボキシル基、 水 酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基を含有しない基を表わし、 かつ Rが水素原子を表わさない化合物、 すなわち一般式 （I A)
Figure imgf000099_0001
(式中、 RA、 R7A、 R8Aおよび R1C)Aはそれぞれ R、 R7、 R8および R1(J と同じ意味を表わす。 ただし、 いずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミ ノ基、 チオール基、 グァニジノ基を含有せず、 かつ RAは水素を表わさない。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 一般式 （II A)
Figure imgf000099_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化 反応に付すことによつて製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば
(1) スワン酸化 （Swern Oxidation) を用いる方法、
(2) デス—マーチン試薬 （Dess-Martin Reagent) を用いる方法，
(3) テンポ試薬 （TEMPO Reagent) を用いる方法
等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 (1) スワン酸化を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン等） 中、 ォキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを 一 78°Cで反応させ、 得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、 さらに 三級アミン （トリェチルァミン等） と— 78〜20 で反応させることによ り行なわれる。
(2) デス一マーチン試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 等） 中、 デス一マーチン試薬 （1， 1， 1— トリァセトキシ— 1， 1—ジヒドロ— 1, 2—ベンゾョ一ドキソ一ルー 3—
( 1 H) —オン） の存在下、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) テンポ試薬を用いる方法は、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン等） 中、 テンポ試薬 （2， 2， 6， 6—テトラメチル— 1 —ピペリジニルォキシ， フリーラジカル） の存在下、 20〜60 で反応さ せることにより行なわれる。
これら （1)、 (2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
この酸化反応としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコール をケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。 例えば、 ジヨーンズ 酸化、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （PCC) による酸化、 三酸化ィォゥ · ピリジン錯体を用いる酸化または 「 Comprehensive Organic TransformationsJ (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) 604-614) に記載されたものが 用いられる。
(2) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Rが水素原子を表わし、 かつ R7、 R8、 R1U のいずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チォ一 ル基、 グァニジン基を含有しない化合物、 すなわち一般式 （ I E)
Figure imgf000101_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 前 記した方法に従って製造された一般式（I A) で示される化合物のうち、 RA がァミノ基の保護基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I A—2 )
Figure imgf000101_0002
(式中、 R A - 2 はァミノ基の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。）で示される化合物をァミノ基の保護基の脱保護反応に付すこと によって製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブ トキシカルポニル基、 トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシ カルボニル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる 基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。 ァミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
3 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 アルカリ 金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等）、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等）、 有機 ァミン （卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピぺリジン等） または四級アンモニゥム塩 （テトラプチルアンモニ ゥムフルオラィド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 O t:の温度で行なわれる。
2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等）、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしく はこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸等） 中、 0〜 1 0 0での温度で行なわれ る。
3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル等）、 アルコ —ル系 （メタノール、 エタノール等）、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （ァセトニトリル 等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそ れらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で 行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
( 3 ) 一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 AA AA2が同時に単結合 を表わし、 かつ R、 R7、 R8および R1 () のうち少なくとも 1つの基がカルボ キシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基を含有するか、 ま たは Rが水素原子を表わす化合物、 すなわち一般式 （ I B )
Figure imgf000103_0001
(式中、 RB、 R7B、 R8Bおよび R1()B はそれぞれ R、 R7、 R8および R1() と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも一つの基が力ルポキシル基、 水酸 基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基を含有するか、 または RB が 水素原子を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化 合物は、 前記した方法に従って製造された一般式 （I A) 中、 RA、 R7A、 R8A、 R1(,A 基のうち少なくとも一つの基が保護された力ルポキシル基、 水 酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基を含有する化合物、 すなわ ち一般式 （I A_ l)
Figure imgf000103_0002
(式中、 RA- R^-1, R8A-1および R A-1 はそれぞれ RA、 R7A、 R8A および R1UA と同じ意味を表わす。 ただし、 RA- R^-1, R8A— 1および R 10A-' のうち少なくとも一つの基が保護された力ルポキシル基、 水酸基、 ァ ミノ基、 チオール基またはグァニジノ基を含有するか、 RA-1 がァミノ基の 保護基を表わす。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合 物、 または前記の方法により製造された一般式 （I E) で示される化合物中、 R7A、 R8A、 R1QAのうち少なくとも一つの基が保護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基を含有する化合物、 すな わち一般式 （I E_ 1)
Figure imgf000104_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をカル ボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基の保護基の 脱保護反応に付すことによって製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t—プチ ル基、 ベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラニル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエニルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 前記したものが挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メトキシベンジル基、 メトキシメチル基、 2 _テトラヒドロビラニル基、 ジフエニルメチル基、 ァ セチル基が挙げられる。
グァニジノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 t 一ブトキシカルボニル基、 9 _フルォレニルメトキシカルポニル基が挙げら れる。 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基 の保護基としては、 前記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であ れば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジノ基の保 護基の各脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
3 ) 加水素分解による脱保護反応、 4) シリル含有基の脱保護反応等が挙げられる。
1)、 2) および 3) の方法は、 前記した方法に従って行なわれる。
4) シリル含有基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜40での温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
(4) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1 と AA2が同時に単結合 を表わすことがなく、 かつ R、 AA1, AA2, R7、 R8、 R10がカルボキシ ル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基を含有しない基を表わ す化合物、 すなわち一般式 （I C)
Figure imgf000105_0001
(式中、 Rc、 AA1C および AA2C はそれぞれ R、 AA1 および AA2 と同 じ意味を表わす。 ただし、 いずれの基も力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基を含有せず、 AA1C と AA2eが同時に単結合を表 わすことはなく、 かつ RC は水素原子を表わさない。 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 以下の [1] または [2] に示さ れる方法に従って製造することができる。
[1] 一般式 （I C) で示される化合物は、 一般式 （IIC)
Figure imgf000105_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸化 反応に付すことによって製造することができる。
酸化反応は、 前記した方法に従って行なわれる。
[ 2 ] —般式 （I C ) で示される化合物は、 一般式 （I E ) で示される化合 物と、 一般式 （X)
Rc— AA1C— AA2C-OH (X)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミ ド化反応に付すことによつても製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
1 ) 酸ハライドを用いる方法、
2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
3 ) 縮合剤 （E D C、 D C C等） を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中また は無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド 等） と— 2 0で〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチ ルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cで反応させることによ り行なわれる。
また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶 液 （重曹水または水酸化ナトリウム水溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜 4 0 の温度で反応させることにより行なうこともできる。
2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロラ イド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等）、 または酸誘導体 （クロロギ 酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40 :で反応させ、 得られた 混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜40 で反応させることにより行 なわれる。
3)縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 （ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC)、 1ーェチルー 3 _ [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （E DC)、 1， 1， —カルボニルジイミダゾール （CD 1)、 2—クロ口— 1— メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル (HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40でで反応させることにより行 なわれる。
これら 1)、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒 素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
(5) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 AA1 と AA2が同時に単結合 を表わすことがなく、 かつ R、 AA\ AA2、 R7、 R8、 R10のうち少なく とも 1つの基が力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジ ノ基を含有する化合物、 すなわち一般式 （I D)
Figure imgf000108_0001
(式中、 RD、 AA1D、 AA2D、 R7D、 R8Dおよび R1()Dはそれぞれ R、 A A1, AA2、 R7、 R8 および Rln と同じ意味を表わす。 ただし、 AA1D と AA2Dが同時に単結合を表わすことはなく、 RD、 AA1D、 AA2D、 R7D、 R8D、 R10D のうち少なくとも 1つの基がカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ 基、 チオール基、 グァニジノ基を含有する基を表わすか、 または RD が水素 原子を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物 は、 前記した方法に従って製造された一般式 （I C) で示される化合物のう ち、 R、 AA1C、 AA2C、 R7A、 R8A、 R1 °Aのうち少なくとも 1つの基が 保護された力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基またはグァニジ ノ基を含有する化合物、 すなわち一般式 （I C— 1)
Figure imgf000108_0002
(式中、 。—1、 AA1C. AA2C"\ R7C 1, R8C— 1および尺1。。—1 はそれ ぞれ Rc、 AA1C、 AA2C、 R7A、 R8Aおよび R1()A と同じ意味を表わす。 ただし、 Re— 1, AA10-1, AA2C' R7C 1> 尺8。—1および R1 -1が、 少 なくとも一つの保護されたカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基 またはグァニジノ基を含有するか、または RC-1がァミノ基の保護基を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を力ルポキシル 基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基の保護基の脱保護反応に 付すことによって製造することができる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 チオール基、 グァニジノ基の保護基 の脱保護反応は、 前記した方法に従って行なわれる。
また、 一般式 （ΠΑ) および （IIC) で示される化合物は、 以下の反応工程 式 （1) に示される方法に従って製造することができる。 反応工程式 （1)
Figure imgf000109_0001
アミド化、 Rc— AA1-— AA2C-OH (X) スルホンアミド ί匕、
ウレァ化、 アミド化
ウレタン化またはノ
アルキル化
Figure imgf000109_0002
反応工程式 （1) 中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式 （III) で示される化合物は、 以下の反応工程式 （2) に示される方 法に従って製造することができる。 反応工程式 （2 )
Figure imgf000110_0001
カルボニルジ (X-8)
ィミダゾール 二硫化炭素を用 またはホスゲ いた環化反応 ンを用いた環
化反応
Figure imgf000110_0002
(X-9-1) (X-9-2)
R10A の導入 R10A の導入
Figure imgf000110_0003
(X-10)
Qの脱保護
Figure imgf000110_0004
反応工程式 （2 ) 中、 Qは t 一ブトキシカルポニル基またはべンジルォキ シカルポ二ル基を表わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式 （X— 8 ) で示される化合物は、 以下の反応工程式 （3 ) に示され る方法に従つて製造することができる。 反応工程式 （3 )
R9、
Figure imgf000111_0001
保護基 Qの導入 エステル化
Figure imgf000111_0002
反応工程式 （3 ) 中、 Rx はメチル基、 ェチル基または t 一ブチル基を表 わす。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、 一般式 （III) で示される化合物のうち、 Z環が
Figure imgf000112_0001
であり、 R 9が水素原子である化合物、 すなわち一般式 （ΠΙ— 1)
Figure imgf000112_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 以 下の反応工程式 （4) で示される方法によっても製造することができる。 反応工程式 （4)
Figure imgf000112_0003
反応工程式 （4) 中、 Q1は t一ブトキシカルポニル基、 Q2はメチル基また はェチル基、
Figure imgf000113_0001
はァミノアルコールの保護基 （例えば Q3はメチル基またはェチル基を表わ す。） を表わすものとする。
なお、 一般式 （ΠΑ) および一般式 （IIC) で示される化合物のうち、 Zが
N-0
ス N S, である化合物、 すなわち一般式 （ΠΑ— 1)
Figure imgf000113_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） および一般式（nc— 1)
Figure imgf000113_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 以 下の反応工程式 （5) および （6) に示される方法によっても製造すること ができる。 反応工程式 _( 5 )
Figure imgf000114_0001
H2N-OH
Figure imgf000114_0002
チォカルボ二ルジィミダゾール を用いた環化反応
Figure imgf000114_0003
R7A、 R8V。
=S (X-14)
工程式 （6)
Figure imgf000115_0001
アミド化、
スルホンアミド化、 R AA1C-AA2 OH (X) ウレァ化、 アミド化 ウレタン化または
アルキル化
Figure imgf000115_0002
水酸基の保護基の脱保護
Figure imgf000115_0003
反応工程式 （5) および （6) 中、 Q3は水酸基の保護基 （t一プチルジメ チルシリル基、 トリメチルシリル基等） を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。
出発原料である一般式 （X)、 (X- 1) および （X— 4) で示される化合 物は、 それ自体公知または公知の方法に従って製造することができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。 また、 本発明中における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である かまたは公知の方法に従つて製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物がシスティンプロテアーゼ阻害活性 を有することは以下の実験で確認された。
(i) カテブシン K阻害活性の測定
カテブシン K酵素反応緩衝液（50mm o 1 /L 2 - (N_モルホリノ） エタンスルホン酸、 2mmo 1 ZL エチレンジァミン四酢酸（EDT A；)、 4mmo 1ZL ジチオスレィトール （DTT) を混合し、 pH5.5 に調整） 65 (iL, 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5/ L、 各種濃度合 成基質 （ t—プチルォキシカルポニル _L_ァラニルーグリシルー L_プロ リル一 L—アルギニン— 4—メチルークロマリル一 7—アミド） 溶液 20 Lとカテブシン K酵素液 10 を混合し、 37 下で反応させた際に認め られる蛍光強度の増加を励起波長 （Ex) 355 nm、 蛍光波長 （Em) 4 60 nmで測定した。 基質および本発明化合物について、 複数の適当な濃度 の組合せで酵素反応を行ない、 Dixonプロットを作製し、 グラフの交点の X座 標の絶対値を K iとした。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 10 ; Μで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 3の化合物および実施 例 7 (2) の化合物の阻害活性の K i値は、 それぞれ 1.3nM、 14nMであ つた。
(ii) カテブシン B阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルポベンズォキシー L一アルギニル一 L一アルギニ ンー 4—メチルークロマリル— 7—アミドあるいはカルポベンズォキシ—L —フエニルァラニル—L一アルギニン—4—メチル—クロマリル— 7—アミ ド） 溶液 10 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 10 tL、 カテブシン B酵素反応緩衝液 （40 Ommo 1 /L 酢酸、 4mmo 1 ZL EDTA、 8mmo 1 /L DTTを混合し、 pH5.5に調整） 70//Lおよ びカテブシン B酵素液 10 Lを混合し、 37°Cで反応させた際に認められ る蛍光強度の増加を E x = 355 nm、 Em=460 nmで測定した。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 10 Mで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 3 (5) の化合物の阻 害活性は、 1 Mで 100%であった。
(iii) カテブシン S阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ— L一ロイシルー L一ロイシル— L—アルギニン一 4—メチル—クロマリル—7—アミド） 溶液 10 iL、 各 種濃度システィンプロテア一ゼ阻害剤溶液 5 /zL、 カテブシン S酵素反応緩 衝液（l O Ommo lZL リン酸ナトリウム、 2 mm o 1 ZL EDTA、 2mmo 1 /L DTTを混合し、 p H6.5に調整） 75 ^ Lおよび力テプシ ン S酵素液 10 ; Lを混合し、 37でで反応させた際に認められる蛍光強度 の増加を E x= 355 nm、 Em=460 nmで測定した。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 10 Mで 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 3 (7) の化合物の阻 害活性は、 1 zMで 100%であった。
(iv) カテブシン L阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシー L一フエ二ルァラ二ルー Lーァ ルギニン _ 4一メチル—クロマリル— 7 _アミドあるいは L一プロリル— L —フエ二ルァラ二ルー L—アルギニン— 4—メチル—クロマリルー 7 _アミ ド） 溶液 5 L、 各種濃度システィンプロテア一ゼ阻害剤溶液 5 L、 カテ プシン L酵素反応緩衝液 （40 Ommo 1 ZL 酢酸、 Ammo l ZL E DTA、 8mmo 1 /L DTTを混合し、 pH5.5に調整） 80 /Lおよび カテブシン L酵素液 10 Lを混合し、 37 °Cで反応させた際に認められる 蛍光強度の増加を Ex= 355 nm、 Em=460 nmで測定した。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 で 50%以 上の阻害活性を示すことを確認した。 例えば、 実施例 1 (21) の化合物の 阻害活性は、 l Mで92%でぁった。
(v) カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、 生物化学実験法 蛋白分解酵素 I, 57 (1993) に示された方法を用いて活性を測定した。
(vi) カスパーゼ一 1阻害活性の測定
カスパーゼ— 1酵素反応液 （2 Ommo 1 ZL 4— (2—ヒドロキシェ チル） 一 1ーピペラジンエタンスルホン酸 ·水酸化ナトリウム緩衝液 PH7.4, 1 Ommo 1/L 塩化カリウム、 1.5mm o 1 /L 塩化マグネシウム， 0.1 mmo 1 XL EDTA、 10%グリセロール） 50 Lと各種濃度のシス ティンプロテア一ゼ阻害剤溶液 50 L、 カスパーゼ— 1酵素液 50 μ Lお よび各種濃度合成基質 （ァセチルー L—チロシ二ルー L—バリニルー L—ァ ラニルー Lーァスパラギン酸— 4ーメチルークロマリル— 7—アミド） 溶液 1 00 Lを 37 で反応させた際の反応液中の蛍光強度を Ex= 355 η m、 Em=460 nmで測定した。
(vii) マウス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシスティンプロテア一ゼ阻害剤を含む培養液 (D- Minimal essential mediumにぺニシリン Gカリウム （終濃度 100 UZm L)、 硫酸ストレプトマイシン （終濃度 0.1mg//mL)、 ゥシ血清アルブミン (終濃度 0.1%)、 グルタミン （終濃度 0.3mgZmL) を混合） で刺激剤 （副 甲状腺ホルモン （PTH) またはァロチノイド） とともに 37でで培養し、 培地のカルシウム濃度を測定した。
(viii) ゥサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ゥサギの骨より採取した破骨細胞をゥシ皮質骨、 象牙あるいは歯クジラの 歯のスライス上に播種し、 各種濃度システィンプロテア一ゼ阻害剤を含む培 養液 （ a -Minimal essential mediumに終濃度 5 %でゥシ胎仔血清を混合） 中で 37 下で培養後、 破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察 するとともに、 培養液中の I型コラーゲン C末端テロペプチド （CTx) 濃 度を測定した。
(ix) 抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン （OVA) で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、 これを OVAで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシスティンプロテ ァーゼ阻害剤の抑制効果を、 培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グ ロブリン濃度を指標に検討した。
(X) ラット PTH高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討 ラットに 30 gZmLの副甲状腺ホルモン （PTH) 溶液を静脈内投与 することによつて促進される骨吸収に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 (強制経口投与， 腹腔内投与） の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討し た。
(xi)TPTxラット PTH r P誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収 効果の検討
絶食した甲状腺および副甲状腺を摘出したラッ卜に副甲状腺ホルモン関連 ペプチド （PTHr P) を皮下投与することによって促進される骨吸収に対 するシスティンプロテアーゼ阻害剤 （強制経口投与、 副腔内投与） の効果を 血中カルシウム濃度を指標に測定した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ阻害作 用を有するため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 滕 炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎等）、 アポトーシスによる疾患 （移 植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 （A I DS)、 A I DS関連疾患 （ARC)、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 H I Vまたは HTLV— 1関連疾患 （ブドウ膜炎等)、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎等)、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ等）、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝 硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿病等)、 血小板減少を伴う各種 疾患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小 板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) 等）、 Α型、 B型、 C型、 F型等の ウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アル '一性老年痴呆症等の痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸 急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィ 一、 末梢神経傷害等)、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移 植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 ァ レルギ一性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物ァレ ルギ一等）、 乾癬、 慢性関節リウマチ等）、 自己免疫性疾患 （インスリン依存 性 （I型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症等）、 生 体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁 酸による肝細胞傷害（胆汁鬱帯性肝硬変等)、肺胞弹性線維の分解（肺気腫等）、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害 等）、 ショック （敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンシ ョック、 アシドーシス等)、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形 成術 （P T C A) 後再狭窄等)、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶 血性尿毒症症候群等）、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) および A I D S関連疾患 （A R C)、 寄生虫性疾患 （マラリア症等）、 神経変性性疾 患 （アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発 性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害等）、 肺傷害 （肺線維症等）、 骨吸 収性疾患 （骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシ ゥム血症、 癌腫の骨転移等)、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症等） など の疾患の予防および または治療剤として有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等）、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、 崩壊剤 （繊維素 グリコール酸カルシウム等）、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等）、 安定 剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に 従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼ ラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 一スフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆してい てもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され る。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868，691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 TB Sは t—ブチルジメチルシリル基を表わす。
参考例 1
(2 S) - 2 (N. ブトキシカルポニルァミノ） —4ーメチルペン夕 ノール
CH3
CH30 4
OH
H
3 人人 H (2 S) — 2—ァミノ一 4—メチルペン夕ノール （（L) —口イシノール） (20 g) のテトラヒドロフラン （1000m l) 溶液にジ _ t一プチルージカ ーボネート （43ml) を O で滴下し、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合 物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 4.58 (br, 1H), 3.81-3.45 (m, 3H)， 1.80-1.60 and 1.37-1.25 (each m， totally 3H), 1.45 (s, 9H), 0.95-0.91 (m, 6H)。 参考例 2
(2 S) - 2 - (N— t—ブ卜キシカルポニルアミ 一 4—メチルペン夕 ナール
Figure imgf000124_0001
参考例 1で製造した粗生成物のジメチルスルホキシド （344ml) 溶液 にトリエチルァミン （72ml) および三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 （82 g) のジメチルスルホキシド （280ml) 溶液を室温で加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸 水溶液、 水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得 た。
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 9.59 (s, 1H)， 4.91 (br, IH), 4.12 (br, IH), 1.80-1.60 and 1.40-1.30 (each m， totally 3H), 1.46 (s, 9H), 1.00-0.87 (m， 6H)。
参考例 3
(3 S) —3— (N— t—ブトキシカルボニルァミノ） —2—ヒドロキシ— 5—メチルへキサン二トリル
H3C
)-CH,
CH30
。人 Ν ^Ν
H OH 参考例 2で製造した粗生成物のメタノール （180ml) 溶液にアセトン シァノヒドリン （19m l) および炭酸カリウム （4.7g) を 0°Cで加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水で抽出し た。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n 一へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 （33.6 g) を得た。
TL C： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)； NMR (CDCI3 ) ： δ 4.85-4.80 (m, 1H)， 4.60-4.45 (m, IH), 4.00-3.70 (m, IH), 1.80-1.40 (m, 3H), 1.45 and 1.43 (each s, totally 9H)， 1.00-0.90 (m, 6H)。 参考例 4
(3 S) 一 3—ァミノ— 2—ヒドロキシー 5—メチルへキサン酸 ·塩酸塩
Figure imgf000126_0001
参考例 3で製造した化合物（33.6 g)に濃塩酸（300ml)を加え、 80°C で 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 の粗生成物を得た。
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1)。 参考例 5
(3 S) — 3—ァミノ _ 2—ヒドロキシ— 5—メチルへキサン酸 メチルェ ステル ·塩酸塩
Figure imgf000126_0002
塩化チォニル （92ml) をメタノール （1000ml) に _40°Cで滴下し、 10分間撹拌した。 その溶液を参考例 4で製造した化合物のメタノール （2 50m l) 溶液に一 1 Otで滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。
TL C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1)。 参考例 6
(3 S) 一 3— （N_ t—ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ヒドロキシ一 5—メチルへキサン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000127_0001
参考例 5で製造した化合物の粗生成物 （32 g) の塩化メチレン （300 m l) 溶液にトリェチルァミン （20m l ) およびジ— t—プチルカーポネ ート （34m l ) を 0°Cで加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有す る標題化合物 （28 g) を得た。
TLC ： R f 0.40 and 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 4.10-4.09 (m, IH), 4.04-3.95 and 3.93-3.85 (each m, totally IH), 3.72 and 3.70 (each s, totally 3H), 1.70-1.08 (m， 3H), 1.43 and 1.40 (each s, totally 9H)， 0.98-0.82 (m, 6H；)。 参考例 7
(3 S) - 3 - (N_ t—ブトキシカルボニルァミノ） —2—ヒドロキシ— 5—メチルへキサン酸 · ヒドラジド
Figure imgf000128_0001
抱水ヒドラジン （99ml) に参考例 6で製造した化合物 （28 g) のメ 夕ノール溶液 （1 10ml) を Ot:で滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応 混合物に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有 する標題化合物 （21 g) を得た。
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (CD3 OD)： δ 4.10 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.00-3.90 (m, 1.5H), 1.70-1.30 (m, 3H)， 1.43 and 1.41 (each s， totally 9H)， 0.95-0.88 (m, 6H)。 参考例 8
(2 S) —2— (N_ t—ブトキシカルポニルァミノ） —4—メチル— 1— (2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） ペン夕ノール
Figure imgf000128_0002
参考例 7で製造した化合物 （20 g) および 1， 1—力ルポニルジイミダ ゾ一ル （14 g) のテトラヒドロフラン （400ml) 溶液にトリェチルァ ミン（12ml) を 0°Cで加え、室温で 5時間撹拌した。反応混合物に 10% クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =20 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （1 7 g) を得た。
TLC : R f 0.50 and 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 4.87 and 4.80 (each brd, each J = 9.3 Hz, totally IH), 4.60-4.50 (m, 1H)， 4.10-3.90 (m, 1H)， 1.80-1.30 (m， 3H), 1.45 and 1.41 (each s, totally 9H)， 1.00-0.80 (m, 6H；)。 参考例 9
(2 S) -2 - (N_ t—ブトキシカルボニルァミノ） — 4_メチル一 1 · [3— 2—メチルプロピル— 2—ォキソ一 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン' 5—ィル] ペン夕ノール
Figure imgf000129_0001
参考例 8で製造した化合物 （4.5g) の N, N—ジメチルホルムアミド （4 4m l ) 溶液に炭酸カリウム （4.1g) を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 反 応混合物にヨウ化イソブチル （2.0m l ) を加え、 5 で 6時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和塩化 ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （5.2g) を得た。
T L C： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 4.80-4.50 (m， 2H), 4.10-3.80 (m, IH), 3.50-3.45 (m, 2H)， 2.10-2.05 (m, IH), 1.70-1.30 (m， 3H), 1.45 and 1.40 (s, 9H), 1.00-0.90 (m， 12H)。 参考例 10 (2 S) 一 2—ァミノ _ 4—メチルー 1— [3— (2—メチルプロピル） ― 2—ォキソ— 1， 3， 4_ォキサジァゾリン— 5 Γル] ペンタノ一ル '塩 酸塩
HCI
Figure imgf000130_0001
参考例 9で製造した化合物 （l.Olg) のメタノール（3ml) 溶液に 4N塩 酸一酢酸ェチル溶液 （1 1ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混 合物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。
TLC R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：水 =6 4 1)。 参考例
(2 S) -N- [(2 S) — 1—ヒドロキシ— 4一メチル一 1— (3— (2 - メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） ― 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4—メチルペン タンアミド
Figure imgf000130_0002
参考例 10で製造した化合物の N，N—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶 液を N—ベンジルォキシカルボ二ルー （L) —ロイシン （901mg)、 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾール （581mg) および 1—ェチル _ 3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （651mg) の N, N —ジメチルホルムアミド （4ml) 溶液に 0 で滴下し、 さらに N—メチル モルホリン （0.37ml) を 0°Cで加え、 室温で終夜撹拌した。.反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 7 、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.28g) を 得た。
TLC： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.50-6.38 (m, 1H), 5.20-5.08 (m， 3H), 4.60-4.10 (m， 3H)， 3.50-3.40 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.20 (m， 6H), 1.00- 0.80 (m， 18H)。 実施例 1
(2 S) 一 N— [(2 S) 一 2— (4—メチル _ 1 _ (3— (2_メチルプロ ピル） 一 2_ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） _ 1—ォ キソ― 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチル ペンタンアミド
Figure imgf000131_0001
参考例 1 1で製造した化合物 （1.23g) の塩化メチレン （17ml)溶液に TEMPO試薬 （2， 2, 6， 6—テトラメチル— 1—ピペリジニルォキシ， フリーラジカル） （38mg) および （ジァセトキショード） ベンゼン （1.57 g) を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精 製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1.12g) を得た。
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1)；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.51 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.33 (ddd, J = 9.9， 7.5, 4.2 Hz, 1H)， 5.20-5.10 (m, IH), 5.12 (s, 2H)， 4.28-4.15 (m, 1H)， 3.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H)， 3.63 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H)， 2.25-2.13 (m， IH), 1.75-1.43 (m, 6H)， 1.00-0.88 (m, 18H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (22)
参考例 8で製造した化合物または 2 _ (N— t—ブトキシカルポニルアミ ノ） — 4—メチル— 1— (2—ォキソ— （1， 3， 4—ォキサジァゾリン） _ 5 _ィル） ペン夕ノール、 および臭化イソブチルまたは相当するハロゲン 化物を用いて、 参考例 9→参考例 10→参考例 1 1—実施例 1で示される方 法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
(2 S) -N- [4—メチル _ 1 _ (3—メチルー 2—ォキソ _ 1， 3， 4 —ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] —2—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000132_0001
T L C : R f 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s, 5H), 6.67 and 6.50 (each brd, J = 6.6 Hz, totally IH), 5.30 (m， 1H)， 5.20-5.03 (m, 3H), 4.22 (m, IH), 3.55 and 3.54 (each s, totally 3H), 1.84-1.40 (m， 6H), 1.05-0.84 (m, 12H)。 実施例 1 (2)
(2 S) — N_ [4_メチル— 1— (3_ (2—メチルプロピル） —2—ォ キソ _ 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペン チル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000133_0001
Τ L C : R f 0.21 (η—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ;
NMR (CDCI3 )： δ 7.35 (s, 5H)， 6.61 and 6.43 (each br, totally IH), 5.33 (m， 1H)， 5.15-4.95 (m， 3H)， 4.21 (m, IH), 3.68 (dd， J = 14.1， 7.2 Hz, 1H)， 3.63 (dd, J = 14.1， 7.2 Hz, 1H)， 2.18 (m, 1H)， 1.78-1.42 (m， 6H)， 1.04-0.84 (m, 18H)。 実施例 1 (3)
(2 S) 一 N_ [(2 S) —4一メチル _ 1一 （3—メトキシメチル— 2—ォ キソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1 _ォキソ— 2—ペン チル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000134_0001
T L C : R f 0.67 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s, 5H), 6.59 (brd, J = 6.3 Hz, 1H)， 5.30 (m, IH), 5.20-
5.09 (m, 5H), 4.21 (m, IH), 3.48 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.02-0.88 (m, 12H)。 実施例 1 (4)
(2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—ブチル _2—ォキソ— 1， 3， 4—ォ キサジァゾリン— 5—ィル） — 4_メチル _ 1 _ォキソ— 2 _ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000134_0002
T L C： R f 0.67 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s， 5H), 6.43 (brd, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.33 (m, IH), 5.18- 5.05 (m, 3H), 4.20 (m, 1H)， 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.31 (m, 10H), 1.02-0.88 (m, 15H)。 実施例 1 _(5)―
(2 S) — N— [(2 S) - 1 - (3_ベンジル— 2—ォキソ— 1, 3， 4— ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 4ーメチル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000135_0001
T L C： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.19 (m, 10H), 6.42 (brd, J = 8.2 Hz, 1H)， 5.30 (m, IH), 5.18-5.05 (m, 3H)， 5.03 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.97 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.19 (m, IH), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.00-0.88 (m, 12H)。
実施例 1 (6)
(2 S) -N- [(2 S) 一 4—メチル _ 1—ォキソ _ 1— (3—プロピル— 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペンチル] - 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000135_0002
T L C ： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s, 5H)， 6.47 (brd, J = 7.0 Hz, 1H)， 5.34 (m, IH), 5.16- 5.00 (m, 3H)， 4.20 (m, IH), 3.81 (t， J = 6.2 Hz, 2H)， 1.83 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 6H)， 1.00-0.88 (m, 15H)。
実施例 1 (7) (2 S) 一 N— [(2 S) — 4—メチル一 1—ォキソ一 1— (3—ペンチルー 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペンチル] - 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000136_0001
T L C： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)；
NMR (CDC13 ) ： 6 7.35 (s, 5H), 6.63 and 6.43 (each brd, J = 8.0 Hz, totally IH), 5.34 (m, IH), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.20 (m， IH), 3.83 (m， 2H)， 1.80 (quintet, J = 4.2 Hz, 2H), 1.73-1.30 (m， 10H), 1.00-0.88 (m, 15H)。 実施例 1 (8)
(2 S) -N- [(2 S) — 4一メチル— 1— (3 _ (1—メチルェチル） 一 2_ォキソ一 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ _ 2 一ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メチルペンタン アミド
Figure imgf000136_0002
T L C : R f 0.75 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.40-7.30 (m, 5H)， 6.48 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.42-5.32 (m, IH), 5.18-5.03 (m, 3H)， 4.48-4.39 (m, IH), 4.28-4.17 (m, 1H)， 1.78-1.40 (m, 6H)， 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 12H；)。 実施例 1 (9)
(2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—ェチル—2—ォキソ _ 1, 3， 4—ォ キサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1 _ォキソ一 2—ペンチル] 一 2一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000137_0001
T L C： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)；
NMR (CDC13 )： 6 7.35 (m， 5H), 6.43 (m, IH), 5.34 (m, 1H)， 5.20-5.02 (m, 3H), 4.20 (m, 1H)， 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 -1.45 (m， 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.05-0.83 (m, 12H)。 実施例 1 (10)
(2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロへキシルメチル— 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1—ォキソ— 2 —ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルペンタン アミド
Figure imgf000138_0001
T L C : R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s, 5H), 6.62 and 6.46 (each brd, J = 8.2 Hz, totally IH), 5.35 (m， 1H)， 5.20-5.00 (m， 3H), 4.21 (m, IH), 3.70 (dd, J = 12.3， 7.2 Hz, 1H)， 3.65 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H)， 1.97-0.90 (m, 2 。 実施例 1 (1 1)
(2 S) — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロへキシル—2—ォキソ一 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1—ォキソ— 2—ペンチ ル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000138_0002
T L C ： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.45 (brd, J = 6.3 Hz, IH), 5.40-5.30 (m, 1H)， 5.18-5.07 (m, 3H), 4.27-4.15 (m， IH), 4.04 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H)， 2.00-1.83 (m, 4H)， 1.80-1.20 (m, 12H), 1.00-0.90 (m, 12H)。 実施例 1 (1 2)
(2 S) 一 N— [(2 S) —4—メチルー 1—ォキソ— (3 - (3—フエ 8·厶 = f 'pjq) £S'9 PUB乙 9·9 '(HS ΠΕΙΟΙ 's ιρΒ3) ςε·乙 puE 9£·ん Q ： ( ¾ΧΙ ) Ν
： (ε : ζニ ェ騸^ :く Αψ — u) 8 o j¾ :つ i丄
Figure imgf000139_0001
く く^
Figure imgf000139_0002
(ε τ) τ \ W οχ
°(ΗΖΐ 'κι) 26Ό-00Ί '(Η9 '« ん Ί '(ΗΖ 'ΖΗ ん = Γ ' JUinb) ςγζ '(Η3 '^Η
SL = Γ ' '(HZ 'ZH S'L = f Ό 98·ε '(HI '« ZVf-LZ'P '(H£ '" Z0'SSV9 '(HI
） Γξ-2ζ'ξ '(HI 'ZH S'L = Γ 'P-iq) 6V9 '(HOI 'ω) VL-OYL Q ： ( Z\D D)
: (T : ε = 工邈 ：く — u) OS'O J : >II
Figure imgf000139_0003
Η 、 6 ^ (^^-^一 ^ Λ(^ ( ^^^^Λ( Ζ一 Μ½ - Ζ一
MS80/00df/X3d ひ OAV Hz, totallylH), 5.40-5.00 (m, 6H)， 4.30-4.10 (m， IH), 3.72 and 3.71 (each t, J = 8.3 Hz, totally2H), 1.80-1.40 (m, 6H)， 1.10-0.80 (m, 14H), 0.02 (s, 9H)。 実施例 1 (14)
(2 S) — N_ [(2 S) ー4一メチル _ 1—ォキソ一 1— (3—フエネチル — 2_ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） —2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 4—メチルペン夕ンアミド
Figure imgf000140_0001
T L C： R f 0.75 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.40-7.18 (m， 10H), 6.50 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 5.29 (ddd, J = 9.9, 6.6， 4.5 Hz, IH), 5.20-5.05 (m， 3H), 4.28-4.16 (m, 1H)， 4.17-4.00 (m， 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.70-1.40 (m, 6H)， 1.00-0.85 (m, 12H)。 実施例 1 (15)
(2 S) 一 N— [(2 S) — 4一メチル _ 1 _ォキソ一 1— (3— （チォフエ ン— 3—ィルメチル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5— ィル） —2—ペンチル] 一 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチ ルペンタンアミド
Figure imgf000141_0001
T L C : R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13 )： 6 7.40-7.25 (m, 7H)， 7.11 (d, J = 4.8 Hz, IH), 6.62 and 6.45 (each m, totally 1H)， 5.30 (m, 1H)， 5.20-4.80 (m, 5H)， 4.20 (m， 1H)， 1.78-1.40 (m， 6H)， 1.03-0.84 (m, 12H)。 実施例 1 (16)
(2 S) -N- [(2 S) 一 4—メチルー 1 _ォキソ一 1 _ (3_ (チォフエ ン一 2—ィルメチル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5— ィル） 一 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチ ルペンタンアミド
Figure imgf000141_0002
T L C： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.40-7.26 (m， 6H)， 7.15 (d， J = 3.3 Hz, 1H)， 7.00 (dd， J = 4.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.60 and 6.43 (each m, totally IH), 5.30 (m， 1H)， 5.23-4.95 (m, 5H), 4.20 (m, IH), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.03-0.83 (m, 12H)。 実施例 1 (1 7) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチル— 1—ォキソ一 2 —ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 4—メチルペン夕ン アミド
Figure imgf000142_0001
T L C： R f 0.75 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.52 (brd, J = 6.8 Hz, IH), 5.41-5.30 (m, 1H)， 5.10-5.02 (m, 3H)， 4.30-4.12 (m， IH), 3.76 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, IH), 1.80-1.42 (m, 6H), 1.36- 1.18 (m, IH), 1.03-0.82 (m， 12H), 0.70-0.60 (m， 2H), 0.48-0.38 (m， 2H)。 実施例 1 (1 8)
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル一 1—ォキソ— 1— (3— （ピリジン —2—ィルメチル） — 2_ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5—ィ ル） _ 2—ペンチル] _ 2 _ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4一メチル ペンタンアミド
Figure imgf000142_0002
T L C： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) NMR (CDCI3 )： δ 8.58 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.72 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H)， 7.40- 7.30 (m， 6H)， 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 6.62 (brd, J = 7.4 Hz, IH), 5.30-5.20 (m, 2H), 5.18 (d, J = 15.0 Hz, IH), 5.10 (d, J = 15.0 Hz, IH), 5.11 (s, 2H)， 4.30-4.10 (m, 1H)， 1.90-1.40 (m， 6H)， 0.98-0.82 (m， 12H)。 実施例 1 (19)
(2 S) — N— [(2 S) — 4_メチル _ 1 _ォキソ一 1一 （3— (ピリジン 一 3—ィルメチル） — 2_ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィ ル） —2—ペンチル] _ 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチル ペンタンアミド
Figure imgf000143_0001
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2)；
NMR (CDC13 )： δ 8.69 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.64 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.77 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.40-7.30 (m， 6H), 6.59 (brd, J = 7.0 Hz, IH), 5.30-5.10 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.03 (d, J = 15.4 Hz, 1H)， 4.95 (d, J = 15.4 Hz, IH), 4.30-4.10 (m, IH), 1.90-1.40 (m, 6H), 1.00-0.80 (m， 12H)。 実施例 1 (20)
(2 S) — N— [(2 S) — 4一メチル— 1 _ォキソ _ 1一 （3— (ピリジン —4—ィルメチル） 一 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） —2—ペンチル] —2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メチル ペンタンアミド
Figure imgf000144_0001
T L C : R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： 6 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.30 (d， J = 6.0 Hz, 2H)， 6.58 (brd, J = 6.3 Hz, IH), 5.30-5.20 (m, IH), 5.20-5.10 (m, IH), 5.13 (s， 2H), 5.02 (d, J = 15.6 Hz, IH), 4.95 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 4.25-4.16 (m, IH), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.00-0.85 (m, 12H)。 実施例 1 (2 1)
(2 S) _N_ [(2 S) — 1— (3—シクロブチルメチル— 2—ォキソ _ 1, 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） 一 4_メチル _ 1—ォキソ— 2—ぺ ンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミ H
Figure imgf000144_0002
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC13 )： (5 7.40-7.30 (m， 5H), 6.53 (brd, J = 7.2 Hz, IH), 5.38-5.29 (m, 1H)， 5.20-5.10 (m， 1H)， 5.12 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, IH), 3.87 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H)， 3.84 (dd, J = 14.1， 7.5 Hz, IH), 2.85-2.70 (m， 1H)， 2.20-2.00 and 2.00-1.75 (each m, totally 6H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.00-0.85 (m, 12H)。 実施例 1 (22)
(2 S) — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロペンチルメチル— 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） 一 4ーメチルー 1—ォキソ— 2 —ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチルペンタン アミド
Figure imgf000145_0001
T L C： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
匪 R (CDC13 ) ： δ 7.40-7.30 (m, 5H)， 6.54 (brd, J = 7.2 Hz, IH), 5.34 (ddd, J = 9.6, 7.2， 3.6 Hz, IH), 5.20-5.05 (m， 1H)， 5.11 (s, 2H)， 4.30-4.15 (m， 1H)， 3.79 (dd, J = 13.8， 7.8 Hz, IH), 3.73 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H)， 2.43-2.30 (m, IH), 1.85-1.25 (m, 14H), 1.00-0.82 (m, 12H)。 実施例 2〜実施例 2 (24)
参考例 1 0で製造した化合物または 2_アミノー 4—メチル _ 1— [3— (2—メチル） プロピル— 2—ォキソ— （1， 3， 4一ォキサジァゾリン） — 5—ィル] ペン夕ノール ·塩酸塩、 および N_ベンジルォキシカルボニル 一 (L) 一口イシンの代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、 参考例 1 1→実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。 実施例 2 N— [4—メチル _ 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1 _ォキソ _ 2—ペンチル] シク 口へキシルカルポキシアミド
Figure imgf000146_0001
T L C： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 5.88 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.39 (m, IH), 3.68 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, IH), 3.62 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, IH), 2.12-2.10 and 1.90-1.20 (each m， totally 15H), 1.00-0.96 (m, 12H)。 実施例 2 (1)
N- [(2 S) _4—メチル— 1— (3_ (2—メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） _ 1 _ォキソ—2—ペンチ ル] ベンジルォキシカルポキシアミド
Figure imgf000146_0002
T L C： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.35 (s, 5H), 5.21 (m, 2H), 5.10 (s, 2H)， 3.65 (m, 2H)， 2.09 (m, 1H)， 1.84-1.43 (m, 3H)， 1.08-0.90 (m, 12H)。 実施例 2 (2)
1— [(I S, 2R) — 2 _ベンゾィルァ. ノシクロへキシル] — N— [4 メチル— 1— (3— ( 2 _メチルプロピル） 一 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォ キサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミ
Figure imgf000147_0001
T L C： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.83-7.74 (m， 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.17-7.12 (m， IH), 6.23 and 6.17 (each d, each J = 7.0 and 7.6 Hz, totally IH), 5.40-5.20 (m, 1H)， 4.42-4.25
(m, IH), 3.70-3.50 (m, 2H)， 2.90- 2.78 (m, IH), 2.23-1.25 (m， 12H), 1.00-0.82 (m，
12H)。 実施例 2 (3)
N— [4—メチル— 1— (3_ (2—メチルプロピル） — 2_ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン—5—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] 一 4 —ベンジルォキシベンズアミド
Figure imgf000147_0002
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.45-7.30 (m, 5H)， 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d， J = 8.1 Hz, IH), 5.57 (ddd, J = 9.3， 8.1, 3.9 Hz, 1H)， 5.12 (s， 2H), 3.70 (dd, J = 14.1， 7.2 Hz, 1H)， 3.63 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, IH), 2.25-2.10 (m, IH), 1.90- 1.58 (m, 3H), 1.06-0.90 (m, 12H)。 実施例 2 ( 4 )
N— [ 4—メチルー 1一 （3— ( 2—メチルプロピル） —2—ォキソ— 1， 3 , 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] — 3 一べンジルォキシベンズアミド
Figure imgf000148_0001
T L C ： R f 0.50 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 )；
NM R (CDC13 )： δ 7.47-7.30 (m, 8H)， 7.18-7.10 (m, IH), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.58 (ddd, J = 9.9, 7.8, 3.9 Hz, IH), 5.10 (s， 2H)， 3.70 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H)， 3.64 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H)， 2.25-2.10 (m, IH), 1.87-1.58 (m, 3H)， 1.05 (d， J = 6.0 and 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 and 6.6 Hz, 9H)。 実施例 2 ( 5 )
N— [ 4—メチルー 1一 （3— ( 2—メチルプロピル） —2—ォキソ— 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリン一 5 Γル） — 1 一ォキソ— 2 _ペンチル] 一 2 —ベンジルォキシベンズアミド
Figure imgf000149_0001
T L C : R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 8.37 (d, J = 6.3 Hz, IH), 8.17 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1H)， 7.52 (dt,
J = 1.8, 8.1 Hz, 1H)， 7.55-7.38 (m, 5H)， 7.12-7.08 (m, 2H), 5.36 (dt, J = 6.3, 3.9 Hz,
IH), 5.20 (d, J = 10.2 Hz, IH), 5.16 (d， J = 10.2 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz,
IH), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 2.23-2.08 (m, IH), 1.50-1.10 (m， 3H), 0.96 (d, J
= 6.6 Hz, 3H)， 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.85 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.3 Hz,
3H)。 実施例 2 (6)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [4— メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォ キサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミ
Figure imgf000149_0002
T L C ： R f 0.75 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, IH), 6.25 and 6.19 (each d, each J = 7.8 Hz, totally 1H)， 5.40-5.20 (m, 1H)， 4.42-4.27 (m, 1H)， 3.75- 3.53 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H)， 2.22-1.38 (m， 12H), 1.01-0.90 (m, 6H)， 0.88 (d， J = 5.8 Hz, 3H)， 0.83 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (7)
N- [4—メチル— 1一 （3— （2_メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） _ 1—ォキソ _ 2—ペンチル] 桂皮 酸アミド
Figure imgf000150_0001
T L C： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.64 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.56 (ddd, J = 9.9， 8.1, 4.2 Hz, IH), 3.70 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 3.64 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 2.28-2.13 (m, IH), 1.83-1.52 (m， 3H), 1.05 (d， J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2 (8)
2—メチルプロポキシ _N— [4—メチル _ 1一 （3— (2—メチルプロピ ル） —2—ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1—ォキ ソ _ 2 _ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000151_0001
T L C : R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 5.30-5.10 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, IH), 2.30-2.08 (m, 1H)， 2.00-1.40 (m, 4H), 1.03-0.91 (m， 18H)。 実施例 2 (9)
N— [4—メチル— 1 _ (3— （2—メチルプロピル） — 2 _ォキソー 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ一 2—ペンチル] ベン ズアミド
Figure imgf000151_0002
T L C： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.82-7.79 (m, 2H), 7.54 (tt, J = 7.2， 1.8 Hz, IH), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.62 (ddd， J = 9.9， 7.8, 4.2 Hz, 1H)， 3.70 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H)， 3.64 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H)， 2.25-2.15 (m， IH), 1.85-1.50 (m, 3H), 1.07 (d， J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 9H)。 実施例 2 (10)
N- [4_メチル _ 1— (3— (2 _メチルプロピル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） _ 1 _ォキソ— 2—ペンチル] _ 3 シクロペンチルプロピオン酸アミド
Figure imgf000152_0001
T L C ： R f 0.65 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (CDC13 )： δ 5.89 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.41 (ddd, J = 10.0， 8.0, 4.0 Hz, IH), 3.69 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.40 (m, 11H)， 1.20-1.00 (m， 2H), 1.0 (m, 12H)。 実施例 2 (1 1)
N— [4_メチル_ 1— (3— (2—メチルプロピル） —2—ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） 一 1 _ォキソ— 2—ペンチル] ベン ゼンスルホン酸アミド
Figure imgf000152_0002
T L C ： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.82-7.78 (m, 2H)， 7.55 (tt, J = 7.5， 1.8 Hz, IH), 7.45 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H)， 4.73 (ddd, J = 10.2, 7.8， 6.6 Hz, 1H)， 3.66 (dd, J = 14.1， 7.2 Hz, IH), 3.62 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, IH), 2.25-2.10 (m, 1H)， 1.92-1.78 (m, IH), 1.46-1.42 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (12) 1一 [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2_ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ一 2—ペンチル] カル ボキシアミド
Figure imgf000153_0001
T L C： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.77 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H)， 7.55-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J =
8.4 Hz, IH), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.40-5.25 (m， 1H)， 4.40-4.25 (m, IH), 3.68 (dd,
J = 16.5， 7.0 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 16.5， 7.0 Hz, 1H)， 2.84 (q, J = 4.9 Hz, 1H)， 2.35-
1.35 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 0.88 (d， J = 5.8 Hz, 3H), 0.83 (d， J = 6.2 Hz,
3H)。 実施例 2 (1 3)
N— [4—メチルー 1— (3_ (2 _メチルプロピル） — 2—ォキソ _ 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 Γル） — 1一ォキソ _ 2 _ペンチル] 一 2 —ベンゾィルァミノべンズアミド
Figure imgf000153_0002
T L C : R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ;
NMR (CDC13 )： δ 11.80 (s, IH), 8.83 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 7.7， 1.9 Hz, 2H), 7.65-7.45 (m， 5H)， 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H)， 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 5.65- 5.50 (m， 1H)， 3.71 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H)， 3.67 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H)， 2.30- 2.10 (m, 1H)， 1.90-1.50 (m, 3H), 1.08 (d, J = 5.8 Hz, 3H)， 1.05-0.95 (m, 9H)。
実施例 2 (14)
N— [4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ— 2—ペンチル] ― ― [(2 S) —N—ベンゾィルピペリジン— 2—ィル] カルポキシアミド
Figure imgf000154_0001
TLC : R f 0.30 and 0.23 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ;
NMR (CDC13 ) ： δ 7.55-7.30 (m, 5H)， 7.25-7.10 (m, 1H)， 5.40-5.20 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 3H)， 3.10-2.90 (m， IH), 2.35-2.10 (m， 2H)， 1.90-1.40 (m, 6H)， 1.10- 0.85 (m, 14H)。
実施例 2 (1 5)
N- [4—メチル _ 2— (3— (2 _メチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ォキソ一 2—ペンチル] ― - [(2 S) 一 N—フエネチルピペリジン— 2—ィル] カルボキシアミド
Figure imgf000155_0001
TLC： R f 0.71 and 0.59 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.10 (m, 5H)， 7.03 and 6.78 (each br, totallylH), 5.30- 5.10 (m, IH), 3.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H)， 3.62 and 3.61 (each d, J = 13.8 Hz, totallylH), 3.45-3.20 (m, IH), 3.10-2.70 (m, 4H), 2.70-1.10 (m, 12H), 1.05-0.80 (m， 12H)0 実施例 2 (16)
N- [4一メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピル） _ 2—ォキソ- 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル） - [(2 S) —N—ベンジルピペリジン— 2 _ィル] カルボキシアミド
Figure imgf000155_0002
TLC： R f 0.56 and 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.45-7.15 (m， 6H)， 5.45-5.30 (m, IH), 3.98 and 3.89 (each d, J = 13.4 and 14.0 Hz, totallylH), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.29 and 3.17 (each d, J = 14.0 and 13.4 Hz, totallylH), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.25-1.20 (m, 11H), 1.05-0.75 (m, 12H)。 実施例 2 (1 7)
N- [(2 S) 一 4_メチル— 1一 （3— (2—メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 1 _ォキソ—2—ペンチ ル] — 1— [(2 S) —N—フエナシルピぺリジン— 2—ィル] カルボキシァ
Figure imgf000156_0001
T L C： R f 0.35 and 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.70-7.30 (m, 4H), 5.25-5.10 (m, 1H)， 4.15 and 3.98 (each d, J = 18.0 Hz, totallylH), 3.90 (d, J = 18.0 Hz, IH), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.20-3.00 (m， 2H)， 2.25-1.20 (m, 11H), 1.05-0.70 (m, 12H)。 実施例 2 (18)
N- [4一メチル— 1 _ (3_ (2_メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] _ 1 - [(2 S) —N—ベンジルカルポ二ルビペリジン— 2—ィル] カルボキシァ ミド
Figure imgf000156_0002
TLC： R f 0.67 and 0.61 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 ) ： (5 7.40-7.20 (m, 5H), 6.58 and 6.52 (each d, J = 7.4 Hz, totallylH), 5.35-5.05 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 3H)， 3.67 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, IH), 3.61 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H)， 3.15-2.90 (m, 1H)， 2.30-2.00 (m, 2H), 2.00-1.10 (m, 8H), 1.05-0.80 (m, 12H)。 実施例 2 (19)
N— [(2 S) _4—メチル _ 1 _ (3_ (2_メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン—5—ィル） — 1—ォキソ—2—ペンチ ル] — 1— [(3R) —N—べンゾィルビペリジン— 3—ィル] カルボキシァ F
Figure imgf000157_0001
T L C： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.50-7.30 (m, 5H)， 6.97 (br, IH), 5.34 (br, 1H)， 4.30-4.10 (br, 1H)， 3.68 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 3.65-3.45 (m, 2H)， 3.29 (br, IH), 2.54 (br, IH), 2.30-1.30 (m， 8H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。 実施例 2 (20)
N- [4_メチル— 1— (3_ ( 2 _メチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 3 , 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ— 2 _ペンチル] ― 一 [(3 R) —N—ベンジルピペリジン一 3—ィル] カルポキシアミド
Figure imgf000158_0001
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1) ；
NMR (CDC13 )： (5 8.84 and 8.68 (each br， totallylH), 7.45-7.20 (m, 5H), 5.42- 5.26 (m, IH), 3.75-3.35 (m, 4H)， 3.10-2.70 (m， 2H), 2.60-2.45 (m, IH), 2.40-1.40 (m, 10H), 1.05-0.80 (m, 12H)。 実施例 2 (21)
N— [(2 S) 一 4_メチル _ 1 _ (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン _ 5—^ Γル） _ 1 _ォキソ—2—ペンチ ル] — 1— [(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピぺリジン— 2—ィル] カルボキシアミド
Figure imgf000158_0002
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1)；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.10 (m, 6H), 5.45-5.30 (m, IH), 3.68 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 3.64 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H)， 3.20-3.05 (m， 1H)， 2.85-2.50 (m, 4H), 2.30- 1.20 (m, 14H), 1.05-0.90 (m, 12H)。 実施例 2 (22)
N— [(2 S) —4ーメチルー 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキ ソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチ ル] 一 1 _ [(2 S) —N—フエネチルビペリジン一 2—ィル] 力ルポキシァ
Figure imgf000159_0001
TLC： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール =97 : 3)；
NMR (CDC13 )： δ 7.30-7.10 (m， 5H)， 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.25-5.10 (m, IH), 3.66 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H)， 3.61 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H)， 3.40-3.25 (m, IH), 3.05-2.70 (m, 4H)， 2.45-1.10 (m， 12H), 1.05-0.85 (m, 12H)。 実施例 2 (23)
N- [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （3— (2—メチルプロピル） _2—ォキ ソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） 一 1 _ォキソ—2—ペンチ ル] - 1 - [(2 S) -N- (4一フエニルブチル） ピぺリジン— 2 Γル] カルポキシアミド
Figure imgf000160_0001
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =49 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.10 (m, 6H), 5.40-5.25 (m, IH), 3.67 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, IH), 3.15-3.00 (m， 1H)， 2.80-2.40 (m, 4H)， 2.30- 1.20 (m, 16H), 1.05-0.85 (m, 12H)。 実施例 2 (24)
N— [(2 S) —4—メチルー 1一 （3— (2—メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ—2—ペンチ ル] _ 1一 （2—ベンジルォキシシクロへキシル） カルボキシアミド
Figure imgf000160_0002
T L C： R f 0.67 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.70-7.50 (m, IH), 7.45-7.30 (m， 5H)， 5.30-5.15 (m， 1H)， 4.72 and 4.68 (each d, J = 11.4 and 11.0 Hz, totallylH), 4.55 and 4.46 (each d, J = 11.0 and 11.4 Hz, totallylH), 3.95-3.80 (m, IH), 3.75-3.50 (m, 2H)， 2.70-2.45 (m, 1H)，
2.30-1.15 (m, 12H), 0.97, 0.88, 0.77 and 0.76 (each d, J = 7.0， 6.2, 6.4 and 5.8 Hz, totallyl2H)。 参考例 12
(2 S) - 2 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ） — 4—メチル— 1一 (2—チォキソー 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） ペン夕ノール
Figure imgf000161_0001
参考例 7で製造した化合物 （3.0g) の 95%エタノール （55m l ) 水溶 液に、 水酸化カリウム （726mg) および二硫化炭素 （662m l ) を加 え、 90° Cで終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、 冷 10%クェン酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製した後、 再び 1 0%クェン酸水溶 液をを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化 合物 （3.1 g) を得た。
T L C ： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 11.80 (br, 1H), 5.28 and 5.09 (each br, totallylH), 5.00-4.40 (m, 2H)， 4.20-3.90 (m, 1H), 2.00-1.20 (m, 3H), 1.47 and 1.43 (each s, totally9H), 1.05- 0.85 (m, 6H)。 参考例 13
(2 S) — 2— (N_ t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 4—メチルー 1一 (5— （1—メチルェチルチオ） — 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル） ペン夕ノール
Figure imgf000162_0001
参考例 12で製造した化合物 （634mg) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （4m l ) 溶液に室温で炭酸カリウム （304mg) を加え、 3時間撹 拌した。 反応混合物に臭化イソプロピル （207m l) を加え、 さらに 4日 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水お よび飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル =4： 1〜1 ： 1)で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物（6 03mg) を得た。
T L C： R f 0.59 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13 ) ： δ 4.95-4.75 (m, 2H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 0.5 H), 4.20-3.80 (m, 2.5H), 1.80-1.20 (m, 3H)， 1.49 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.45 and 1.38 (each s， totally9H), 1.00-0.90 (m， 6H)。 参考例 14
(2 S) _ 2—アミノー 4—メチル _ 1一 （5— （1ーメチルェチルチオ） — 1, 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） ペン夕ノール'塩酸塩
Figure imgf000162_0002
参考例 13で製造した化合物 （291mg) の酢酸ェチル （3m l) 溶液 に 0°Cで 4N塩酸—酢酸ェチル溶液 （6m 1 ) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物を得た。 TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1)。 参考例 15
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル _ 1 _ (5_ (1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾール _ 2—^ Γル） 一 1—ヒドロキシ— 2—ペン チル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000163_0001
参考例 14で製造した粗生成物の N， N—ジメチルホルムアミド（2m 1) 溶液に、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー （L) —ロイシン （224mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （173mg)> 1—ェチル—3— (3 - ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （216mg) および N— メチルモルホリン （124ml) を加えて 3.5時間撹拌した。 N， N_ジメチ ルプロパンジァミンを加え、 冷 10 %クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮して以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物 （407mg) を得た。 T L C： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.85 and 6.66 (each d, J = 9.2 and 8.0 Hz, totallylH), 5.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H)， 5.15-4.00 (m, 6H), 3.95-3.75 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 12H), 1.00-0.75 (m, 12H)。 実施例 3
(2 S) 一 N_ [(2 S) _4—メチル— 1 _ (5_ (1—メチルェチルチオ） - 1, 3， 4_ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] - 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000164_0001
参考例 15で製造した化合物 （390mg) の塩化メチレン （4m l) 溶 液に、 室温で （ジァセトキショード） ベンゼン （273mg) およびテンポ 試薬 （2， 2, 6, 6—テトラメチル _ 1—ピベリジニルォキシ， フリーラ ジカル） （13mg) を加えて、 終夜撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （350mg) を得た。
T L C： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.35 (s, 5H)， 6.63 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.50-5.35 (m, IH), 5.20-5.05 (m, 3H)， 4.30-4.10 (m, 1H)， 4.04 (septet, J = 6.6 Hz, 1H)， 1.90-1.40 (m， 6H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05-0.80 (m， 12H)。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (9)
参考例 14で製造した化合物または相当するァミン誘導体、 および N—べ ンジルォキシカルボ二ルー （L) 一口イシンまたは相当するカルボン酸誘導 体を用いて参考例 1 5→実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 3 (1)
1 - [(1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) _ 4—メチルー 1一 （5_ (1 _メチルェチルチオ） _ 1， 3， 4ーォ キサジァゾ一ル— 2—^ Γル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミ F
Figure imgf000165_0001
TLC : R f 0.61 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.77 (dd, J = 7.9， 1.7 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.20 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.50-5.35 (m, IH), 4.40-4.25 (m, IH), 4.04 (septet, J = 6.8 Hz, IH), 2.87 (q, J = 5.0 Hz, 1H)， 2.20-1.30 (m， 11H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H)， 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 3 (2)
(2 S) -N- [(2 S) — 4一メチル— 1一 （5—メチルチオ一 1, 3, 4 —ォキサジァゾール _ 2—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] 一 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000166_0001
TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル二 2 : 1) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.35 (s， 5H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.50-5.35 (m, 1H)，
5.20-5.02 (m， 3H), 4.30-4.15 (m, 1H)， 2.79 (s, 3H)， 1.90-1.40 (m， 6H), 1.10-0.85 (m，
12H)。
実施例 3 (3)
1 - [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル _2 _ィル） — 1 _ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000166_0002
T L C： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.85-7.70 (m, 2H)， 7.55-7.35 (m, 3H), 7.19 (d， J = 8.4 Hz, IH),
6.29 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 5.50-5.35 (m, IH), 4.40-4.25 (m, IH), 2.87 (q， J = 5.0 Hz,
IH), 2.79 (s, 3H)， 2.20-1.40 (m， 11H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d， J = 6.2 Hz,
3H 実施例 3 (4) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (5—ベンジルチオ— 1， 3， 4—ォキサジ ァゾール— 2—ィル） — 4 _メチル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] 一 2—ベ ンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000167_0001
TLC： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13 ) ： δ 7.50-7.25 (m， 10H), 6.64 (d， J = 7.4 Hz, IH), 5.50-5.35 (m, IH), 5.20-5.00 (m, 3H), 4.55 (s， 2H), 4.30-4.15 (m, 1H)， 1.90-1.40 (m, 6H)， 1.05- 0.80 (m， 12H)。 実施例 3 (5)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N— [(2 S) - 1 - (5—ベンジルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾール _ 2 Γル） —4—メチル— 1—ォキソ—2 _ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000167_0002
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.76 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.60-7.30 (m, 8H)， 7.19 (d， J = 8.0 Hz, IH), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.50-5.30 (m, IH), 4.55 (s， 2H)， 4.40-4.25 (m， 991
Figure imgf000168_0001
(ζ) £
。(Η£ 'ΖΗ 6·9 = f ' LfO '(HW 'ui) SVVOZ'Z '(Η£ 'S) 08'Ζ '(ΗΧ £8
'(HI '冚） εε '(HI 'ΖΗ S' '9·9 s = r 'ΡΡΡ) ί£'ς '(HI 'ZH = r 'p^q) 6£'9 '(HI 'ZH ん ·8 = f 'Pュ q) ん' (H£ ） 9ε·ん ん' (HZ 'ZH 6·9 = Ρ) 9 //ん Q ： KXD) N OX
： (τ ： τ = ^ェ邈 4§：く — u) i£O j : ii
Figure imgf000168_0002
( 一 ζ— 一 — 'ε 'τ - τ - (s
2)] -Ν- [ ロ^ く _ s— (S C Ή T)] - I
(9) zmmrn H 'ZH Z'9 = r 'Ρ) o '(Ηε 'ZH z'9 = r 'ρ) 06'o '(HIT ' ) '(HI Ο'ς = r 'b) gs'z '(HI
MS80/OOdf/X3d ひ OAV
Figure imgf000169_0001
T L C : R f 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 3) ;
NMR(CDC13 ) ： 6 7.77 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.55-7.00 (m, 9H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.40 (brd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H)， 4.40-4.15 (m, 1H)， 2.80-2.60 (m， 6H)， 2.50-1.40 (m, 10H)。 実施例 3 (8)
(2 S) -N- [(2 S) - 1 - (5—メチルチオ- ， 3， 4—ォキサジァ ゾールー 2—ィル） — 1—ォキソ _ 2—へキシル] 2一ベンジルォキシカ ルポニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000169_0002
T L C ： R f 0.73 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR(CDC13 ) ： δ 7.35 (s, 5H), 6.84 and 6.71 (each brd, J = 6.6 Hz, totally IH), 5.40 (m, IH), 5.20-5.08 (m, 3H), 4.22 (m, 1H)， 2.79 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.82-1.22 (m， 8H)， 1.02-0.82 (m, 9H)。 3
Figure imgf000170_0001
in 〇 in
参考例 10で製造した化合物の代わりに （2 S) _2 _アミノー 4—メチ ルー 1一 [3—シクロプロピルメチル— 2—ォキソ— （1， 3, 4—ォキサ ジァゾリン） _ 5—ィル] ペン夕ノール、 また N—ベンジルォキシカルボ二 ルー （L) —ロイシンの代わりに （2 S, 1 R) -2 - (ベンゾィルァミノ） シクロへキシルカルボン酸を用いて参考例 1 1→実施例 1で示される方法と 同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.77 (dd, J = 7.8， 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.45-5.30 (m, 1H)， 4.40-4.25 (m, IH), 3.76 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H)， 3.63 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, IH), 2.85 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.20- 1.10 (m, 12H), 0.89 (d, J = 5.8 Hz, 3H)， 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35 (m, 4H)。 参考例 1 6
2 - (N— t—ブトキシカルポニルァミノ） — 4—メチルー 1— [3— (2 —トリメチルシリルエトキシメチル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジ ァゾリン一 5—ィル] ペン夕ノール
Figure imgf000171_0001
参考例 8で製造した化合物 （6.02g) の N， N—ジメチルホルムアミド （4
0m l ) 溶液に、 0 で炭酸カリウム （3.04g) を加えて 20分間撹拌し、 さ らにトリメチルシリルェチルク口ロメチルエーテル（3.90m 1 )を加えて室温 で 2時間撹拌した。 ここに炭酸カリウム （3.04g) とトリメチルシリルェチル クロロメチルエーテル（3.90m l) を加えて室温でさらに 3時間撹拌した。反 応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1： 0〜200 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （2.94g) を得た。
TLC： R f 0.74 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13 ) ： d 5.15-5.00 (m， 2H)， 4.80-4.50 (m, 3H), 4.20-3.80 (m, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.20 (m, 3H), 1.46 and 1.42 (each s, totally9H), 1.05- 0.85 (m， 8H)， 0.01 (s, 9H)。
実施例 5
t—ブトキシ— N_ [4_メチル _ i一ォキソ一 i _ ( 3— ( 2一トリメチ ルシリルエトキシメチル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000172_0001
ォキザリルクロリド （1.13m l ) の塩化メチレン （26ml) 溶液に、 —7
0ででジメチルスルホキシド （1.84m l) の塩化メチレン （6m l ) 溶液を 5 分間かけて滴下し、 30分間撹拌した。 ここへ参考例 16で製造した化合物
(2.94 ) の塩化メチレン（13m l) 溶液を 5分間かけて滴下し、 — 70°C で 2時間撹拌した。 この反応混合物に N_メチルモルホリン（5.72m l) を加 え、 一 20°Cに昇温した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 塩化メチ レンで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水および飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （1.77 g) を得た。 TLC : R f 0.57 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) ； NMR (CDC13 )： δ 5.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H)， 5.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.15-4.90 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 1.90-1.40 (m, 3H)， 1.43 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 1.02-0.90 (m, 2H)， 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.02 (s， 9H)。 実施例 6
(2 S) — 2—アミノー 4_メチル— 1— [3— （2—トリメチルシリルェ トキシメチル） 一 2 _ォキソ一 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル] 塩酸塩 CH5
Figure imgf000173_0001
実施例 5で製造した化合物 （215mg) の酢酸ェチル （2ml) 溶液に、 0 で 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （4ml) を加えて 1時間撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する本発明化合物の粗生成物を得た。 T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1)。 実施例 7
1 - [(1 S, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [4— メチル— 1—ォキソ— 1— (3_ (2—トリメチルシリルエトキシメチル） 一 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 2 _ペンチル] カルポキシアミド 3V ,CH3
Si、CH,
実施例 6で製造した化合物の塩化メチレン （2m l) 溶液に、 （+ ) — 2— ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸 （（2R， I S) - 2 - (ベンゾィル ァミノ）シクロへキサン酸） （148mg) とォキザリルクロリド（61 1 ) から調製した （+ ) — 2—べンズアミドシクロへキサンカルボニルクロリド、 および N—メチルモルホリン （1 1 O 1) を加えて 3時間撹拌した。 反応 混合物に N， N—ジメチルプロパンジァミンを加えた後、 冷 10%クェン酸 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽 和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製して、 以下 の物性値を有する本発明化合物 （120mg) を得た。
T L C： R f 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3)。 実施例 8
1一 [(1 S， 2 R) — 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [ 1 - (3—ヒドロキシメチル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） —4—メチル— 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド Η
(T、0
o
実施例 7で製造した化合物 （1 l Omg) の塩化メチレン （4m l) 溶液 にトリフルォロ酢酸 （2ml) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合 物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 100 : 1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（5 3mg) を得た。
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.80-7.65 (m, 2H), 7.60-7.35 (m， 3H), 7.07 and 6.96 (each d, J = 7.2 Hz, totallylH), 6.55-6.30 (m, IH), 5.31 and 5.25 (each d, J = 11.4 Hz, totallylH), 5.15 (d， J = 11.4 Hz, IH), 5.10-4.90 (m， IH), 4.40-4.25 (m, IH), 2.83 (q, J = 4.9 Hz, 1H)， 2.15-1.30 (m， 11H), 1.00-0.80 (m, 6H)。 実施例 9〜実施例 9 (5)
参考例 10で製造した化合物の代わりに相当するァミン誘導体および N— ベンジルォキシカルボニル— （L) —ロイシンに相当するカルボン酸誘導体 を用いて、 参考例 1 1→実施例 1で示される方法と同様の方法に従って、 以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 9
1 - [(1 S, 2 R) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 3—メチル— 1— (3—メチルー 2_ォキソ _ 1, 3, 4—ォキサジ ァゾリン一 5—ィル） _ 1 _ォキソ _ 2—プチル] カルボキシアミド
Figure imgf000176_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1) ;
NMR (CDC13 )： δ 7.77 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.51-7.39 (m， 3H)， 7.17 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 6.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.24 (dd， J = 8.4, 5.0 Hz, 1H)， 4.36-4.30 (m, IH), 3.55 (s, 3H)， 2.84 (dt, J = 5.0， 5.5 Hz, IH), 2.27-2.18 (m, IH), 2.10-2.03 and 1.95-1.80 (each m， totally 3H)， 1.70-1.65 and 1.52-1.50 (each m, totally 5H)， 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 9 (1)
1 - [( 1 S, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—ブチル _ 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン _ 5 —ィル） — 3—メチル— 1—ォキソ一 2—プチル] カルボキシアミド
Figure imgf000176_0002
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)；
NMR (CDC13 )： δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 7.51-7.39 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz,
IH), 6.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 5.27 (dd， J = 8.5, 5.0 Hz, 1H)， 4.38-4.31 (m, IH), 3.84
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 6.0, 4.7 Hz, 1H)， 2.28-2.18 (m, 1H)， 2.10-2.04 and
1.95-1.66 (each m, totally 5H)， 1.54-1.32 (m, 7H)， 0.97 (t， J = 7.5 Hz, 3H)， 0.94 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 9 (2)
1 - [(1 S， 2 R) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3 - (2—メチルプロピル） —2—ォキソ一 1, 3, 4—ォキ サジァゾリン— 5—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—へキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000177_0001
T L C： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR(CDC13 ) ： δ 7.79 (m,.2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.19 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.28 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.27 (m, IH), 4.33 (m， 1H)， 3.67 (dd, J = 13.8， 7.2 Hz, IH), 3.62 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H)， 2.83 (m, IH), 2.22-1.05 (m, 15H), 0.98 (m, 6H)， 0.77 (m， 3H)。 実施例 9 (3)
1 - [(I S, 2 R) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 1— (3 - (2—メチルプロピル） — 2_ォキソ— 1， 3， 4—ォキ サジァゾリン— 5—ィル） — 1 _ォキソ—4—フエニル— 2—ブチル] カル ポキシアミド
Figure imgf000178_0001
T L C : f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR(CDC13 )： δ 7.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.30 (m, 3H)， 7.30-7.10 (m, 4H)， 7.10-7.00 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, IH), 5.31 (dt, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H)， 4.45- 4.25 (m, IH), 3.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 4.9 Hz), 2.63 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-1.30 (m, 11H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
実施例 9 (4)
(2 S) 一 N— [(2 S) - 1 - (3- (2 _メチルプロピル） —2—ォキソ — 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ—2—へキシル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド
Figure imgf000178_0002
TLC： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR(CDC13 )： δ 7.35 (s， 5H)， 6.58 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.30 (dt, J = 4.8， 7.8 Hz, IH), 5.13 (m, 3H)， 4.22 (m， IH), 3.68 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 2.19 (m， IH), 2.00-1.23 (m, 9H)， 1.00-0.85 (m, 15H)。 実施例 9 (5)
(2 S) 一 N— [(2 S) - 1 - (3- (2—メチルプロピル） —2—ォキソ 一 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1—ォキソ—4—フエニル - 2—プチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペン夕 ンアミド
Figure imgf000179_0001
TLC： R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR(CDC13) ： (5 7.40-7.10 (m, 10H), 6.65 (d, J = 5.8 Hz, IH), 5.34 (dt, = 4.4, 8.0 Hz, IH), 5.12 (s， 2H), 5.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H)， 4.30-4.10 (m， IH), 2.68 (t， r = 7.3 Hz, 2H), 2.40-1.90 (m, 3H), 1.80-1.30 (m， 3H)， 1.05-0.80 (m， 12H)。 実施例 10〜実施例 10 (104)
参考例 10で製造した化合物または相当するァミン誘導体、 および N_ベ ンジルォキシ力ルポニル— （L) —ロイシンの代わりに相当するカルボン酸 誘導体を用いて、 参考例 1 1→実施例 1で示される方法と同様に操作し、 ま た必要に応じて公知の方法に従って塩酸塩に変換し、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。 実施例 10
1一 [(1 R, 2 S) 一 2— (4—ニトロべンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチルー 1一 （3— （2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ポキシアミド
Figure imgf000180_0001
TLC : R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.27 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 and 7.94 (each d, J = 9.0 Hz, totally 2H)， 7.60 and 7.46 (each d, J = 7.5 Hz, totally 1H)， 6.13 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.41-5.26 (m, IH), 4.30 (m， 1H)， 3.66 (m, 2H), 2.83 (m， IH), 2.30-1.40 (m, 12H), 1.10-0.90 (m, 12H)。 実施例 10 (1)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (4—メトキシベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） 一 2 —ォキソー 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2— ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000180_0002
T L C : R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.73 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.92 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.33 (m, IH), 4.33 (m， 1H)， 3.85 (s, 3H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 14.1， 7.2 Hz, each 1H)， 2.81 (m, 1H)， 2.23-1.40 (m， 12H), 0.98, 0.87 and 0.82 (each d， J = 6.6 Hz, totally 12H)。 実施例 1 0 (2)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (ナフタレン一 2—ィルカルポニルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1—ォキ ソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000181_0001
T L C： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.25 (s, 1H)， 8.00-7.80 (m, 4H), 7.60-7.50 (m， 2H), 7.23 (m, 1H)， 6.18 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.38 (m, 1H)， 4.40 (m, 1H)， 3.67 and 3.61 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each IH), 2.90 (m, IH), 2.22-1.40 (m, 12H), 0.97, 0.84 and 0.80 (each d, J = 6.6 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (3)
1一 [(1 R, 2 S) -2- (キノキサリン— 2—ィルカルボニルァミノ） シ クロへキシル] —N— [(2 S) —4—メチル _ 1 _ォキソ _ 1 _ (3— (2 —メチルプロピル） 一 2—ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） 一 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000182_0001
T L C： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 9.65 (s, 1H)， 8.58 (brd, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.23-8.10 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H)， 6.20 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 5.31 (m, 1H)， 4.43 (m, 1H)， 3.66 and 3.59 (each dd， J = 14.1， 7.2 Hz, each IH), 2.90 (m， IH), 2.22-1.40 (m, 12H), 0.99， 0.76 and 0.68 (each d, J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (4)
1— [(1 R， 2 S) - 2- (4_クロ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [4—メチル _ 1 _ォキソ _ 1— (3— (2—メチルプロピル） 一2 —ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペンチル] 力 ルボキシアミド
Figure imgf000182_0002
T L C ： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル = )； NMR (CDCI3)： δ 7.74 and 7.71 (each d, J = 8.4 Hz, totally 2H)， 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.23 and 7.18 (each brd, J = 8.0 Hz, totally 1H)， 6.20 and 6.18 (each brd, J = 7.8 Hz, totally IH), 5.40-5.23 (m, 1H)， 4.30 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 2.82 (m， 1H)， 2.23-1.40 (m, 12H), 1.05-0.84 (m, 12H)。 実施例 10 (5)
1— [(1 R， 2 S) -2- (ベンゾ [b] チォフェン— 2—ィルカルポニル ァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4—メチルー 1一ォキソ一 1— ( 1 - (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリ ン— 5—ィル） —2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000183_0001
T L C： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.88-7.79 (m, 2H), 7.73 (s, IH), 7.50-7.35 (m, 2H)， 7.24 (m, 1H)， 6.30 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 5.38 (m, IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.68 and 3.61 (each dd, J = 14.1， 7.2 Hz, each IH), 2.88 (m， 1H)， 2.22-1.40 (m, 12H), 0.99, 0.76 and 0.68 (each d， J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (6)
1 - [(1 R， 2 S) - 2 - (4一フルォロベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] — N— [(2 S) _4_メチル— 1 _ォキソ— 1— (3— （2—メチルプ 口ピル） — 2—ォキソ _ 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2— ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000184_0001
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.77 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H)， 7.18 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.19 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.30 (m, IH), 4.30 (m, IH), 3.68 and 3.62 (each dd, J = 13.87.2 Hz, each 1H)， 2.82 (m, 1H)， 2.25-1.40 (m， 12H), 0.98, 0.87 and 0.84 (each d, J = 6.0 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (7)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (4 _ t _ブチルベンゾィルァミノ） シクロへキ シル] 一 N— [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1— (1— (2—メチル プロピル） _ 2 _ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） _ 2 —ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000184_0002
T L C : R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) NMR (CDC13)： δ 7.68 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 6.21 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.33 (m， IH), 4.31 (m, IH), 3.67 and 3.60 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each 1H)， 2.83 (m， 1H)， 2.23-1.40 (m， 12H), 1.32 (s, 9H)， 0.97, 0.86 and 0.81 (each d, J = 6.0 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (8)
1— [(1 R, 2 S) —2— (ピリジン一 2—ィルカルポニルァミノ） シクロ へキシル] — N— [4—メチル— 1 _ォキソ _ 1 _ (3— (2—メチルプロ ピル） — 2—ォキソー 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） —2—ぺ ンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000185_0001
T L C： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 8.70-8.50 (m， 2H), 8.16 (m， 1H)， 7.82 (m， 1H)， 7.43 (m, IH), 6.63 and 6.33 (each brd, J = 7.5 Hz, totally IH), 5.29 (m, IH), 4.45 (m, 1H)， 3.62 (m, 2H)， 2.80 (m， 1H)， 2.23-1.40 (m， 12H), 1.05-0.90 (m, 9H)， 0.92 and 0.78 (each d， J = 6.3 Hz, totally 3H)。 実施例 10 (9)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (ナフ夕レン— 1—ィルメチルカルポニルァミノ） シクロへキシル]— N— [(2 S) _4—メチル— 1—ォキソ— 1— (3— (2 —メチルプロピル） — 2_ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5 Γ ル） — 2_ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000186_0001
T L C : R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.00-7.80 (m, 3H), 7.58-7.35 (m， 4H), 6.25 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 6.10 (brd, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.15 (m, 1H)， 4.18 (m, 1H)， 4.03 and 3.92 (each d, J = 15.9 Hz, each IH), 3.70 and 3.63 (each dd, J = 13.8， 7.2 Hz, each 1H)， 2.50 (m， IH), 2.20 (m, IH), 1.80-0.90 (m, 23H)。 実施例 10 (10)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (2—フルォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] -N- [(2 S) — 4—メチル _ 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） — 2_ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _2_ ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000186_0002
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル: 1) NMR (CDC13)： δ 8.04 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, IH), 7.52-7.40 (m， 2H), 7.25 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.11 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, IH), 6.24 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.32 (m, IH), 4.43 (m， 1H)， 3.67 and 3.60 (each dd, J = 13.5, 6.9 Hz, each IH), 2.83 (m, IH), 2.24- 1.40 (m, 12H), 0.97, 0.90 and 0.84 (each d, J = 6.6 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (1 1)
1一 [(1 R, 2 S) -2- (4_フエ二ルペンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] — N— [(2 S) —4—メチル _ 1—ォキソ一 1 _ (3— （2—メチルプ 口ピル） — 2 _ォキソー 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2— ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000187_0001
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.84 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.70-7.55 (m, 4H)， 7.50-7.30 (m, 3H), 7.18 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.18 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.38 (m, IH), 4.38 (m， IH), 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.5, 6.9 Hz, each 1H)， 2.83 (m, 1H)， 2.24-1.42 (m, 12H), 0.98， 0.86 and 0.84 (each d,J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (12)
[(1 R, 2 S) —2— (2_クロ口ピリジン _ 5—ィルカルボニルアミ シクロへキシル] —N— [(2 S) 一 4_メチル— 1一ォキソ一 1— (3 981
Figure imgf000188_0001
ミ [ r^ - ζ - ( r - s - SI Π 一 'ε Ί - Α ^- ζ - ( (？ \ (^^- ζ) — ε)
- Τ -ΑΦ ^- I -Λ(^^-^~ (S Ζ) -Μ- [/^く、 ロ^く、 （
ox
°(HZI xn oi 'ZH ε·9 = r 'p ψ>Β3) 06Ό PUB ε6Ό ΌΟ '(HII 'ω) o i-oi '(HI 'ω) οζτ '(HI '冚) 8 '(ΗΧ ψ5Ε3 'ZH 6·9 'ς ι = r 'ρρ q。B3) we PUB ο/ε '(HX ） '(HX
'm) ^£·ς '(HI 'ZH 9'L = f 'PW) 0Γ9 '(HX 'ZH 8 = f 'P) OVL '(HI 'ZH Γ8 = f 'P-iq)
9S'L '(HX 'ZH L'Z V8 = f 'PP) W8 '(HI 'ZH LZ = f 'P) 8 /8 Q ： (£\DOD)
: ("[ : "[ ェ鑼 : -fr÷ -u) ςνο j H： o q
Figure imgf000188_0002
'く "、 ^ A 一 'S Ί ( 3ロ ^^一 -
MS80/00df/X3d ひ OAV T L C : R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.50 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.14 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.03 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, IH), 6.17 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.30 (m, IH), 4.39 (m, IH), 3.67 and 3.60 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each IH), 2.82 (m, IH), 2.56 (s， 3H)， 2.23-1.40 (m, 12H), 1.13， 0.97, 0.90, and 0.88 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 10 (14)
1一 C(l R, 2 S) - 2 - (4一シァノベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチル— 1一ォキソ一 1— (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 Γル） —2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000189_0001
T L C： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.53 (brd, J =
8.0 Hz, IH), 6.12 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.38 (m， 1H)， 4.30 (m, 1H)， 3.71 and 3.62
(each dd, J = 14.0, 7.4 Hz, each IH), 2.82 (m, IH), 2.30-1.40 (m, 12H), 1.04-0.88 (m,
12H 実施例 10 (1 5)
1一 [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1 _ (3— (2—メ チルプロピル） 一 2—ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5 _ィル） _ 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000190_0001
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.65 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.32 (brd, J = 7.2 Hz, 1H)， 5.30 (m， 1H)， 4.38 (m, 1H)， 3.67 and 3.60 (each dd, J = 13.8， 7.2 Hz, each IH), 3.02 (s, 6H), 2.82 (m, 1H)， 2.23-2.00 (m, 2H)， 1.88 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H), 0.98 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 0.86 and 0.82 (each d, J = 5.7 Hz, each 3H)。 実施例 10 (16)
[(2 S) _N—フエネチルピロリジン— 2—ィル] _N— [(2 S) -4- メチル— 1—ォキソ— 1一 （3— （2—メチルプロピル） _2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000190_0002
TL C： R f 0.52 (HPTLC, クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1) ; NMR (CDC13)： δ 7.48 and 7.38 (each brd, J = 8.4 Hz, totally 1H)， 7.35-7.17 (m, 5H)， 5.23-5.12 (m， 1H)， 3.66 and 3.60 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each IH), 3.43- 3.32 (m, IH), 3.15-2.99 (m, IH), 2.93-2.65 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 1H)， 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.62-1.10 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 12H)。 実施例 1 0 ( 1 7)
[(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピロリジン— 2—ィル] —N— [ —ォキソ— 1 — (3— (2—メチルプロピル） _ 2 _ォキソ— 1， 3 , 4 · ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 2 _ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000191_0001
TL C： R f 0.48 and 0.40 (HPTLC, クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.93 and 7.82 (each brd, J = 9.3 Hz, totally IH), 7.32-7.12 (m, 5H)， 5.42-5.25 (m, 1H)， 3.72-3.53 (m, 2H)， 3.25-3.19 (m, IH), 3.08-3.04 (m, IH), 2.82-2.42 (m， 4H), 2.40-2.13 (m， IH), 2.13-2.08 (m， 2H), 1.90-1.42 (m, 8H)， 1.05- 0.83 (m， 12H)。 実施例 1 0 ( 1 8)
[(2 R) —N—フエネチルピロリジン— 2—^ Γル] — N— [(2 S) — 4— メチル _ 1一ォキソ一 1 _ (3— （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2 _ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000192_0001
TL C ： R f 0.56 (HPTLC, クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) ; NMR (CDC13)： δ 7.53 and 7.37 (each brd, J = 7.8 Hz, totally 1H)， 7.27-7.15 (m， 5H)， 5.23-5.13 (m， IH), 3.66 and 3.60 (each dd, J = 13.8， 7.2 Hz, each 1H)， 3.43- 3.32 (m， 1H)， 3.15-2.99 (m, IH), 2.95-2.65 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 1H)， 2.30-2.10 (m， 2H)， 1.90-1.73(m, 4H)， 1.60-1.10 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 12H)。 実施例 10 (19)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5 _ィル） ―
2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000192_0002
TL C ： R f 0.49 and 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ; NMR (CDC13)： δ 7.76 and 7.72 (each d, J = 8.0 Hz, totally 2H), 7.37 and 7.36 (each d, J = 8.0 Hz, totally 2H), 7.20-7.05 (m, 1H)， 6.34 and 6.26 (each d, J = 7.0 and 7.6 Hz, totally IH), 5.40-5.20 (m, 1H)， 4.45-4.25 (m, 1H)， 3.75-3.50 (m, 2H), 3.46 (s, 2H)， 2.90-2.80 (m, 1H)， 2.24 (s, 6H), 2.20-1.35 (m, 12H), 1.05-0.80 (m, 12H)。 実施例 1 0 (20)
ピペリジノ一N— [(2 S) — 4一メチル一 1—ォキソ一 1一 （3— （2—メ チルプロピル） — 2—ォキソ _ 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000193_0001
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 5.23 (ddd, J = 9.6, 7.8 and 4.2 Hz, 1H)， 4.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8 and 7.2 Hz, each 1H)， 3.43-3.26 (m， 4H)， 2.27- 2.08 (m, 1H)， 1.88-1.38 (m, 9H), 1.03-0.95 (m, 12H)。 実施例 1 0 (21)
[(2 R) — 2—フエニルァミノカルボ二ルビペリジノ] — N— [(2 S) - 4ーメチルー 1 _ォキソ _ 1— (3— (2—メチルプロピル） _2—ォキソ 一 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペンチル] カルボキシ アミド Z61
= r 'ΡΡ)ん 9·ε '(HI '冚) 8S -ιん '(HI '^) ιζ'ς-££-ς '(HI 'ZH ς-L = r 'ρ) εχ'9 '(HI
'ZH 8·ん = f 'P-iq) 68·9 '(Η£ ' ) 8£·ん -£S 'ん '(Η3 ' ) PfL-WL Q ： (εϋ<3つ) ¾ \[N SI
: (I ： 1： = ェ溺 ½：く _u) 8ZO j iJ : 1丄
Figure imgf000194_0001
- 2 - ( 口 ^ — S) - I -ΑΦ^- Τ -ΊΓ^ - - (S 01 Ζ)] -Ν- く^ロ^ Γ /、く^— Ζ— (S Ζ 'Ή Τ)] - Τ
Figure imgf000194_0002
°(ηΖΙ ' ) 26Ό-0ΧΊ '(Η8 ' ) ZVVO&l '(HX '^Ι) 60 - '(ΗΧ 'ω) -^ '(HI 'ΖΗ Ζ PUB 9Tl = Γ 'Ρ SV£ '(H£ '^) W£寸ん ·ε '(HZ 'm) 96 -ん O'S '(HX 'ZH 6'£ PUBてし '6·6 = Γ 'ΡΡΡ) SZ'S '(HI てし = f ' 60·ん
XUZ 'ΖΗて L = f Ό Z£'L '(HZ 'ZHてし = f 'P) PS'L '(HX 'siq) S0'8 Q： (εΌ(3 ) N
： (T 99Ό J ¾ ： OTi
Figure imgf000194_0003
MS80/00df/X3d ひ OAV 13.5, 7.2 Hz, IH), 3.61 (dd， J = 13.5, 7.2 Hz, IH), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 1H)， 2.24-1.30 (m, 10H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.70 and 0.69 (each d， J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 1 0 (23)
1一 [(1 R, 2 S) —2— (4—ジメチルアミノメチルー 2—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1—ォキソ一 1一 （3 - (2—メチルプロピル） _2 _ォキソ_ 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000195_0001
T L C ： R f 0.73 and 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.01-7.90 (m, IH), 7.45-7.32 (m, IH), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.42 and 6.24 (each brd, J = 6.3 Hz, totally 1H)， 5.38-5.25 (m， IH), 4.51-4.40 (m, 1H)， 3.70-3.50 (m， 2H), 3.46 (s, 2H), 2.84-2.70 (m， 1H)， 2.25 (s, 6H)， 2.20-1.40 (m, 12H), 1.02-0.80 (m, 12H 実施例 10 (24)
1— [(1 R, 2 S) —2— (3—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1 _ォキソ— 1— (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） ― 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000196_0001
TL C： R f 0.48 and 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.60 (m, 2H)， 7.50- 7.30 (m， 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.29 and 6.24 (each d， J = 8.2 Hz, totally IH), 5.40-5.20 (m, IH), 4.45-4.25 (m, IH), 3.67 and 3.66 (each dd, J = 14.0, 7.1 Hz, totally IH), 3.63 and 3.60 (each dd, J = 14.0, 7.1 Hz, totally IH), 3.47 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H)， 2.25 and 2.24 (each s, totally 6H)， 2.20-1.35 (m， 12H), 1.05-0.80 (m， 12H)。 実施例 1 0 (2 5)
1 - [(1 S， 2 R) — 2 _ベンゾィルアミノシクロペンチル] — N— [(2 S) — 4—メチルー 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2— ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） 一 2 _ペンチル] カル ポキシアミド
Figure imgf000196_0002
T L C： R f 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.83-7.75 (m， 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 6.91 (brd, J = 8.1 Hz,
IH), 6.23 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 5.22-5.12 (m， 1H)， 4.68-4.54 (m, 1H)， 3.65 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H 3.56 (dd, J = 14.1， 7.2 Hz, 1H 3.13-3.03 (m， 1H 2.22-1.30 (m, 10H), 0.97 and 0.96 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H), 0.94 and 0.91 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H 実施例 10 (26)
1一 [(1 R, 2 S) - 2- (2—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル _ 1—ォキソ— 1 _ (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） ― 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000197_0001
TL C R f 0.41 and 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 1)
NMR (CDC13) δ 10.65-10.45 (m， 1H 8.05-7.90 (m, IH), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, IH), 7.01 and 6.36 (each d, J = 7.0 and 7.4 Hz, totally 1H 5.25-5.10 (m， IH), 4.51 and 4.34 (each br, totally IH), 3.80-3.30 (m， 4H 3.10-2.90 (m, IH), 2.23 and 2.20 (each s, totally 6H), 2.20-1.20 (m, 12H), 1.05-0.75 (m, 12H 実施例 10 (27)
1— [(1 R， 2 S) -2- (4—メチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチルー 1 _ォキソ _ 1 _ (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペン チル] カルポキシアミド
Figure imgf000198_0001
T L C： R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.68 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.04 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.16 (brd, J = 7.2 Hz, IH), 5.40-5.30 (m, IH), 4.40-4.30 (m, 1H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8, 6.9 Hz, each 1H)， 2.88-2.79 (m， 1H)， 2.39 (s， 3H), 2.25- 1.40 (m, 12H), 0.98, 0.87 and 0.82 (each d, J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (28)
1一 [(1 R, 2 S) - 2 - (3—メチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1 _ (3— (2—メチルプロピ ル） —2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000198_0002
T L C： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) NMR (CDCI3)： δ 7.59 (s, IH), 7.55 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.30 (d， J = 6.0 Hz, 2H)， 7.05 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 6.14 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.40-5.30 (m， 1H)， 4.40-4.30 (m, IH), 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8, 6.9 Hz, each 1H)， 2.88-2.80 (m， IH), 2.40 (s, 3H), 2.24-1.40 (m, 12H), 0.98， 0.87 and 0.82 (each d, J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (29)
1 - [(1 R， 2 S) —2— (2 _メチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) _4_メチル _ 1一ォキソ _ 1— (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） _2_ペン チル] カルポキシアミド
Figure imgf000199_0001
T L C： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.38-7.16 (m， 4H)， 6.66 (brd, J = 8.7 Hz, IH), 6.13 (brd, J =
8.1 Hz, IH), 5.40-5.30 (m, 1H)， 4.40-4.30 (m， 1H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8,
6.9 Hz, each 1H)， 2.90-2.82 (m, IH), 2.43 (s, 3H)， 2.30-1.40 (m, 12H), 1.04- 0.90 (m,
12H)0 実施例 10 (30)
1— [(1 R， 2 S) 一 2— (3—クロ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ一 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 Γル） 一2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000200_0001
T L C： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.76 (t， J = 1.8 Hz, IH), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.47 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, IH), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.10 (brd, J = 8.1 Hz, IH), 5.42-5.30 (m, IH), 4.38-4.25 (m, 1H)， 3.69 and 3.62 (each dd, J = 14.1, 7.2 Hz, each IH), 2.88-2.80 (m, IH), 2.30-1.40 (m, 12H), 0.99, 0.89 and 0.86 (each d, J = 6.0 Hz, totally 12H；)。 実施例 10 (3 1)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (2—クロ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) — 4—メチル一 1—ォキソ一 1— (3— (2—メチルプロピ ル） 一 2—ォキソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5 _ィル） —2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000200_0002
T L C : R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.60 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, IH), 7.42-7.25 (m, 3H)， 6.99 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 6.14 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.38-5.25 (m, IH), 4.43-4.35 (m， IH), 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each 1H)， 2.88-2.78 (m, 1H)， 2.23-1.41 (m, 12H), 1.05-0.88 (m， 12H)。 実施例 10 (32)
1 - [(1 R, 2 S) —2— （3—フルォロベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1一ォキソ一 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2— ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000201_0001
T L C： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.50 (m, 2H)， 7.40 (m， IH), 7.30-7.15 (m， 2H), 6.10 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 5.42-5.31 (m, IH), 4.38-4.26 (m, 1H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8, 7.2 Hz, each IH), 2.85-2.80 (m, 1H)， 2.30-1.40 (m, 12H), 0.98, 0.88, and 0.86 (each d， J = 6.6 Hz, totally 12H)。 実施例 10 (33)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (2—メトキシベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] — N— [(2 S) — 4—メチルー 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2— ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000202_0001
T L C： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 8.55 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.18 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.46 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, IH), 7.08 (t， J = 7.8 Hz, IH), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.58 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.30- 5.20 (m, 1H)， 4.65-4.50 (m， IH), 3.99 (s， 3H), 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8， 7.8 Hz, each IH), 2.80-2.70 (m， 1H)， 2.25-1.38 (m, 12H), 0.96, 0.78, and 0.74 (each d， J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 1 0 (34)
1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—メトキシベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] -N- [(2 S) — 4一メチル _ 1—ォキソ— 1一 （3— (2—メチルプ 口ピル） _ 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2— ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000203_0001
T L C : R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.30 (m, 3H), 7.11 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 7.02 (m, 1H)， 6.14 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 5.40-5.30 (m, IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.85 (s, 3H)， 3.68 and 3.61 (each dd, J = 13.8， 7.8 Hz, each IH), 2.88-2.80 (m, IH), 2.30-1.40 (m, 12H), 0.98, 0.90, and 0.88 (each d, J = 6.3 Hz, totally 12H)。 実施例 1 0 (3 5)
1 - [( 1 R, 2 R) _ 2 _ベンゾィルアミノシクロペンチル] —N— [( 2 S) — 4 _メチル— 1—ォキソ一 1一 （3— (2—メチルプロピル） 一 2— ォキソ一 1， 3 , 4 _ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） 一 2—ペンチル] カル ポキシアミド
Figure imgf000203_0002
T L C ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDCL)： δ 8.57 (brd, J = 6.0 Hz, IH), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.27 (brd, J = 6.0 Hz, 1H)， 5.30-5.20 (m, IH), 4.45-4.35 (m, IH), 3.67 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 2.94-2.79 (m, IH), 2.27-1.50 (m, 10H), 1.08-0.91 (m, 12H)。 実施例 1 0 (36)
1一 [( 1 S, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] — N— [(2 S) — 4—メチル _ 1—ォキソ一 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2— ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペンチル] カル ボキシアミド
Figure imgf000204_0001
T L C： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.84 (brd, J = 6.0 Hz, IH), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H)， 6.26 (brd, J = 5.7 Hz, IH), 5.29-5.20 (m, IH), 4.52-4.43 (m, 1H)， 3.67 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 3.61 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, IH), 2.93-2.84 (m, 1H)， 2.29-1.48 (m, 10H), 1.02 and 1.00 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 1 0 (3 7)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (4ージメチルァミノメチル— 3—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) —4—メチルー 1—ォキソ - 1 - (3 - (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1 , 3， 4—ォキサジ ァゾリン一 5—ィル） — 2—ペンチル] カルボキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000205_0001
T L C : R f 0.32 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.47 and 8.37 (each brd, J = 6.9 Hz, totally IH), 8.03 and 7.88 (each brd, J = 7.8 Hz, totally 1H)， 7.80-7.58 (m， 3H), 4.90 (m, 1H)， 4.42-4.25 (m, 3H), 3.56 and 3.51 (each dd, J = 12.3, 6.9 Hz, each IH), 2.74 (brs, 7H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.70-1.20 (m, 9H), 0.88, 0.74 and 0.69 (each d, J = 6.0 Hz, totally 12H)0 実施例 10 (38)
1— [(1 R， 2 S) — 2— (4—ピロリジノメチルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) —4—メチルー 1—ォキソ _ 1— (3— (2 - メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） - 2—ペンチル] カルポキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000205_0002
TLC ： R f 0.39 and 0.34 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.48 and 8.38 (each d, J = 6.6 Hz, totally IH), 7.87-7.71 (m, 3H)， 7.67-7.62 (m, 2H)， 4.95-4.80 (m, IH), 4.38 and 4.37 (each s, totally 2H), 4.30-
Figure imgf000206_0001
o
°(Η9 'ZH 6·9 = Γ 'Ρ)
66Ό '(Ηε 'ΖΗ ε·9 = Γ 'Ρ) ΟΟΊ '(Ηε 'ΖΗ £'9 = Γ 'Ρ) 90"Τ '(Η£ '^) 09Ί-06Ί '(ΗΙ ονζ-ςζτ '(Η9 'S) 9ζτ Xuz 's) 8^ε '(ΖΗてし 'ん ·ει = r 'ΡΡ) ς9τ '(ΗΧ ' VL 'ん ·ει = r 'ΡΡ) OL' '(HI '™) ςς-ς-ς9-ς '(HI 'ZH rs = r 'ρ) ιυ9 '(HI ' ςτ = r Ό IVL ςι '(HI 'ΖΗ ς'ί = r 'ρ) svL m ' ςτ = r 'ρ) ZLL '(HI 'S) ςじ L Q ： (εΌα ) N
： (て ： 6 , ^ ：マ 伞ロロ^) 017Ό J ¾ ： 31 X
Figure imgf000207_0001
(く Γι 4 —^ '£ Ί)
Figure imgf000207_0002
-Ζ) ― OT £) - I - I -Λ(^^-^ -Ν- ( ^,ミ ε)
(τ ） ο i m
°(Η6 'ΖΗ 0'9 = f 'Ρ) ΟΟΊ '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) 90Ί '(Η£ ^Ί-58Ί '(ΗΤ '^) ΟΓ '(Η9 's) ςζτ %UZ 's) SV£ '(Ηΐ 'ZH S'L
'ξ'ζι = f 'ΡΡ) 59τ '(ΗΧ 'ZH VL 'ςτι = r 'ΡΡ) οん ·ε '(ΗΙ '^) ςς·ς-ς9·ς '(ΗΧ 'ΖΗ Γ8
= f 'Ρ) 8S"9 '(ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = Γ 'Ρ) ΟΡ ΧΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 9LL 9 ： ( O) HWN
： ： 6 =1Γ— ,4^^：マ 伞 cm/?) 917Ό J H： 01 J.
Figure imgf000207_0003
MS80/00df/X3d ひ OAV 実施例 1 0 (42)
1 - [( 1 R, 2 S) —2— (2—ジメチルァミノメチル一4—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル— 1—ォキソー 1— (3 - (2—メチルプロピル） — 2_ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000208_0001
TLC ： R f 0.53 and 0.42 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.51 and 10.45 (each brd, J = 7.2 Hz, totally 1H)， 8.02 and 7.99 (each t, J = 5.4 Hz, totally IH), 7.13-7.05 (m， 1H)， 6.92-6.80 (m, 1H)， 6.83 and 6.24 (each brd, J = 6.9 Hz, totally IH), 5.26-5.10 (m, IH), 4.48 and 4.32 (each m, totally IH), 3.80-3.30 (m, 4H)， 3.10 and 2.90 (each m, totally IH), 2.50-1.21 (m, 18H), 1.10-0.70 (m, 12H)。 実施例 10 (43)
(2—ジメチルアミノメチル） — N— [4—メチル— 1—ォキソ _ 1一 （3 一 （2—メチルプロピル） _ 2—才キソ— （1， 3， 4—ォキサジァゾリン） — 5—ィル） ペンチル] ベンズアミド H3C'N CH
T L C : R f 0.65 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) ;
N M R (CDC13)： δ 11.39 (d， J = 5.1 Hz, IH), 7.95-7.90 (m, IH), 7.45-7.30 (m, IH), 7.25-7.15 (m, 1H)， 5.50-5.40 (m, IH), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, IH), 3.69 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, IH), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, IH), 2.30 (s, 6H)， 2.20 (septet, J = 7.0 Hz, IH), 1.85-1.50 (m, 3H)， 1.10-0.90 (m, 12H)。 実施例 1 0 ( 4 4 )
2—フエニル—N— [ 4—メチル— 1 —ォキソ— 1 _ ( 3— ( 2—メチルプ 口ピル） — 2 —ォキソ一 （1 , 3， 4—ォキサジァゾリン） — 5—ィル） ぺ ンチル] ベンズアミド
Figure imgf000209_0001
T L C ： R f 0.52 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NM R (CDC13)： δ 7.75-7.70 (m, IH), 7.55-7.30 (m, 8H)， 5.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.26 (ddd, J = 9.8, 7.5, 4.1 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, IH), 3.62 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, IH), 2.16 (septet, J = 7.0 Hz, IH), 1.45-1.05 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 802
： ( I ： 6 I = (- ^Υ^： マ ^口 d^) 8£OPUB617O J ： つ Ί丄
Figure imgf000210_0001
· Η 4ψ ^ [Ί½ - ζ - si
ΗΓ - S - <
Figure imgf000210_0002
- ζ) 一 ε) - Τ -Α -^- Τ -Λ(^-^7- (S Ζ)] -Ν- [ 口
( ^z-i , i½K η ε) - ζ - (s ζ ' Ό] - τ
(9 ο w
οι
"(HZ! 'UI) 06Ό-0Ι '(HW 'ω) \Ζ\-^ΥΖ '(ΗΧ 'ΖΗ 6·9 = f 'ΡΡ Ψ^) SS'£ PUB WZ '(HI 'ω) £Ζ'ς-2£'ζ '(HI 'sjq) 60·9 XUZ 6·9 = Γ Ό LVL '(HI ' 6·9 = f ) 9i'L %RZ 'ZH 6'9 = Γ 'P)しじし '(HI 99 = f 'P) 68·ん Q ： ( α ) ¾
： ( T ： T = (^ ϋ : -fr+ - u) 89Ό J H ： 31
Figure imgf000210_0003
'ε 1 τ
Figure imgf000210_0004
ι - ^ — — (s z)] [^Γ^φ α^^ $z/ir v - τ] - τ
( s ΐ ο τ ^
1-TS80/00df/X3d 1-Τί 1-1-/10 O 602
- Z) - Z - (S Z I )] - T
(8 ） o i m oz
。(H£ 'ZH 0·9 = f 'Ρ) 89Ό '(H£ 'ZH 0*9 = Γ 'P) ん Ό '(Η9 '^Η 9·9 = f 'Ρ) 68Ό '(Η6 'm)€Ζ·Χ-89·Τ '(Ηん 'ω) W IO'Z '(HI '« てし ' -1?じて UZ '^) S0 £
'(ικ 'ω) ζζτ-ινί nz LYZ-WI '(HT ） 6 Xuz 's ん ε· PUB
6£ '(HI ' ) 98 S6 '(HI H SL = Γ H-l) L '(HI S'し = f 'P) ILL '(HZ ςι 'ZH SL = Γ 'P) し' L '(HI 'S) 00·8 '(Hi ' 9'9 = f 'P)ん ε·8 Q ： P'OSWa) ¾HN
： (I : 6 = 一 ^ ： マ ロロ^) O J ¾ : 1丄
Figure imgf000211_0001
(ir - s - η ,ζ^-^φ^- 'ε ' τ - ΑΦ-^- Ζ - (ι 口 01
- ζ) —ε) - τ -ΑΦ-^- τ -Λ(·ί^-^~ (S Ζ)} -Ν- [ 口
( / ^ ^^z n口; =ι— ε) - z- (S 2 Ή Τ)] - τ
Figure imgf000211_0002
°(Η9 οι 'ΖΗ 0·9 = Γ'Ρ Ψ^) 69Ό PUE ん Ό 'Ζ8Ό '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'ρ) 060 '(Η6 'ω) εΖ'Τ-ΙΔΊ '(Ηε 06Ί-90 '(ΗΤ '^) lfZ-£ Z '(Ht- ） W£S£'£ '(HZ '^) 8 ε-ΐ9·£ '(ΗΖ 'ω) ZL-£-0S'£ XUZ 'ω) 06·ε寸 6·ε '(ΗΧ 'UI) l£- XUZ 's-Jq) L£- '(ΗΧ 'UI) s' -W '(HX 'ZH ξ-L = f '3>ΙΠ-0 'ん '(Η£ '« S9'ん -£8'厶 '(HI
Figure imgf000211_0003
's qoes) 96·ん PUB ο·8 '(HI ΕΙΟΙ 'ZH 0·9 = Ρ ^) LZ' PUB乙 8 Q： (9P-OSIMa) ¾
MS80/00df/X3d ひ o OAV 013
口 ロ^く、一 ε) - Τ - ΑΦ-ί- Τ -Λ(-ί^- -Ν- [Κψνロ^
^— ） -Ζ - (s 2 Ή τ )] 一 τ
Figure imgf000212_0001
。(H9 Βΐοι οχ
'ZH ε·9 = f 'Ρ wo puE χ8Ό '(Η9 I OI 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ ΨΒ3) 68Ό PUB 06Ό '(Η8 'ω) £ i- l '(H 'ω) 08Ί-8ΙΖ '(ΗΤ 'ω) 697-08 %ΗΡ 00·£_ ·ε %ΗΖ '^) 8V£
-ε9·ε Χηζ 'ω)ん 9·ε-08·ε ηζ ' ) 88·ε-ΐ6·ε '(Ηε '^) '(ΗΧ '^) ς^ -ζβ'
'(Ηε ' ) 6 / _-6 ·乙 ' (Ηΐ ' ) 69·乙- 9ん 'ん '(ΗΖ ' ) οε·8- ·8 9 : (9P_OSWa) Ν
： ( τ ： 6 τ =^ir- ^^： マ^^ロ口 ） £vo 9vo ¾： o ιχ
Figure imgf000212_0002
mm · Hミ く、 Λ(^
- Z - ΜΓ — S—く Γι ^ — 'ε ' Τ -
Figure imgf000212_0003
MS80/00df/X3d t'IZWIO OAV
Figure imgf000213_0001
TL C : R f 0.43 and 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.76 and 7.72 (each d, J = 8.4 Hz, totally 2H), 7.37 and 7.36 (each d, J = 8.4 Hz, totally 2H), 7.13 and 7.10 (each d, J = 7.4 Hz, totally IH), 6.40- 6.20 (m, IH), 5.40-5.20 (m， IH), 4.34 (br, 1H)， 3.76 and 3.75 (each dd, J = 14.3， 7.4 and 14.5， 7.1 Hz, totally 1H)3.63 and 3.60 (each dd, J = 14.3, 7.4 and 14.5, 7.6 Hz, totally IH), 3.46 and 3.45 (each s, totally 2H), 2.86 (br, IH), 2.24 and 2.23 (each s, totally 6H), 2.20-1.35 (m, 11H), 1.35-1.10 (m, IH), 1.00, 0.94, 0.89 and 0.83 (each d, J = 6.2, 6.2, 5.8 and 5.8 Hz, totally 6H)， 0.70-0.30 (m, 4H)。
塩酸塩
TL C ： R f 0.43 and 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.85 and 7.81 (each d, J = 8.6 Hz, totally 2H), 7.73 and 7.65 (each d, J = 8.6 Hz, totally 2H), 7.47 and 7.16 (each d, J = 8.0 Hz, totally IH), 7.09 and 6.34 (each d, J = 7.2 Hz, totally 1H)， 5.45-5.20 (m, IH), 4.45-4.10 (m, 3H), 3.78 and 3.76 (each dd, J = 14.4, 7.1 and 14.3， 6.9 Hz, totally IH), 3.64 and 3.61 (each dd, J = 14.4, 7.7 and 14.3, 7.3 Hz, totally IH), 3.05-2.60 (m, 7H), 2.20-1.35 (m, 11H), 1.35-1.10 (m, 1H)， 1.05-0.80 (m, 6H), 0.70-0.30 (m, 4H)。 実施例 10 (50)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (4—フルォロベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] -N- [(2 S) —4ーメチルー 1—ォキソ一 1一 （3—シクロプロピル メチル—2—ォキソ一 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2—べ ンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000214_0001
T L C ： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13): δ 7.78 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.45-5.30 (m, IH), 4.40-4.20 (m, IH), 3.77 (dd, J = 14.5， 7.2 Hz, IH), 3.64 (dd, J = 14.5， 7.6 Hz, IH), 2.83 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.20-1.35 (m, 11H), 1.35-1.10 (m， IH), 0.91 (d， J = 6.2 Hz, 3H)， 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 0.70-0.35 (m, 4H)0 実施例 10 (51)
1— [(1 R, 2 S) —2— (4—クロ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) — 4 _メチル一 1—ォキソ _ 1 _ (3—シクロプロピルメチ ルー 2—ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） —2—ペンチ ル] カルポキシアミド
Figure imgf000214_0002
T L C ： R f 0.46 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ) ； [κψ ロ ^ ( / 1 -ir ν - ^ ) - ζ - (s ζ Ή τ)] - τ
Figure imgf000215_0001
。(Η ' ) ςεΌ-ΟΔΌ '(Ηε 'ΖΗ 0'9
= r 'ρ) ^8Ό '(Ηε 'ΖΗ s's = r 'ρ) 68Ό '(HI 'm) οχΊ-^εΊ '(ΗΠ '^) ς£· οζτ '(ΗΤ 'ΖΗ νς = [ 'b) £8 '(HI 'ZH ς 'ς-η = r 'ρρ) ε9·ε '(HI 'ZH VL 'ς-νι = r 'ΡΡ) 9ん ·ε '(Ηε
's> s' '(HI 'ω) ςζ'ν-ονν '(HI ' ) ςζ·ς-ςγς '(HI 'ZH 9·ん = r 'Ρ) ZZ'9 ΧΉΖ 'ZH 0·6 ςι = f 'Ρ) Z6'9 '(HI 'ZH ZS = Γ 'P) WL '(H3 'ΖΗ 0·6 = f 'P) ILL Q ： OOD) HMN
： (τ : 1 =1「 ェ邈 ¾ ：く ψ — u) ん ro j¾ :つ Ί丄
Figure imgf000215_0002
Ηミ [ (^
01 口 — ε) - τ -ΑΦ^- τ -Λ(^^- ~ (s s)] -Ν- [Λ( ψ ロ ^ ( ϊ^ΐΓ .Α ^Φ ·≠ -^) - ζ - (s ζ Ή τ )] - τ
{ζ 9) ο τ i
°(H†7 'αι) ςε·0-0ん Ό
'(Η£ 'ZH 8'£ = Γ 'Ρ)ん 8Ό '(Η£ S'S = f 'Ρ) Χ6Ό '(HI '∞) 0VlS£'l '(HIT '^) S£'l
-οζτ '(HI 'ZH νς = r 'b) £ T '(HI 'ZH LL "V I = r 'pp) we '(HI 'ZH ο·ん 'νη = r
'ΡΡ)しし '(HI 'ω) QZ' -W '(HI ） 0£'S-WS '(ΗΧ '^Η 0·8 = Γ 'Ρ) PV9 '(HI ' 0'8 = f 'Ρ) £Z'L '(ΗΖ 'ΖΗ 9·8 = Γ 'Ρ) 0VL ΒΖ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) ZUL 9 ： ( D) HMN
MS80/00df/X3d ひ OAV -N- [(2 S) _4—メチルー 1—ォキソ一 1一 （3—シクロプロピルメチ ルー 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペンチ ル] カルボキシアミド
Figure imgf000216_0001
T L C ： R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.14 (d， J = 8.0 Hz, IH), 5.45-5.30 (m, IH), 4.40-4.20 (m, 1H)， 3.78 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, IH), 2.83 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.20- 1.35 (m, 11H), 1.35-1.10 (m, IH), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70-0.35 (m, 4H)。 実施例 10 (54)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (N—ベンゾィル _N—メチルァミノ） シクロへ キシル] 一 N— [(2 S) 一 4—メチル— 1一ォキソ一 1— (3—シクロプロ ピルメチル— 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2 —ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000217_0001
T L C : R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 7.50-7.20 (m, 5H), 6.51-6.13 (br, 1H)， 5.35-5.22 (m, IH), 4.67- 4.20 (br, IH), 3.76 and 3.61 (each dd, J = 14.7 and 7.2 Hz, each IH), 3.33-3.02 (br, IH), 2.88 (s, 3H)， 2.62-2.35 (m, IH), 2.04-1.07 (m, 11H), 1.07-0.79 (m, 6H), 0.70- 0.56 and 0.50-0.32 (each m, each 2H)。 実施例 10 (55)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (N- ( 4ージメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) - 4_メチル _ 1—ォキソ一 1— (3—シ クロプロピルメチルー 2—ォキソ 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） —2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000217_0002
フリー体
T L C ： R f 0.26 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.82 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.66 (d, J = 91Z
0£·ξ '(HI 'ZH 9'L = Γ 'P) 9£ '(HI 'ZH ΧΊ 'Γ8 'OZl = f 'ΡΡΡ) IVL '(HI 'ZH ς-L 'ΤΊ
= r 'ΪΡ) ςζ HZ 'ω) o ん -09·ん '(HI 6·ん ' = r 'ιρ) so'8 Q ： (£\DQD) ¾MN oz
Figure imgf000218_0001
Hミ Ψ
— s— ^■ί^ πι 口 ー ε) - τ -ΑΦ^- τ - (s z)] -N- Mr ςι 口 （/ミ く 口 乙— - Ζ - (S 2 I )] - Τ
(9 S) 0 Τ
°(UP 'ω) WO-0ん Ό '(Η£ 'ZH Z'9 = f 'Ρ) 06Ό '(Ηε 'ZH Z'9 = f 'Ρ) £6Ό '(HI '冚) 0Τ'Χ-?εΊ '(ΗΠ S^ISVZ '(HI ox S' = f 'b) 2'Z '(H9 's) SV£ '(HI 'ZH L'L W = f 'PP) WZ '(HI 'ZHてし Vfl = f
'ρρ) ξΐτ '(HI '冚） Ο -OVP '(HX '^) οζ-ς-ςνς '(HI 'ZH 9·ん = r 'ρ) ςζ'9 '(HX 'ZH 8·ん
= r 'p) zvL Xm 'ZH vs = r 'p) 'ん Xuz 8 = r 'p)ん 8·ん Q ： (¾)α ) N
: (T : "[
Figure imgf000218_0002
u) 9ΖΌ J ¾ ： 01
。(H17 'ω) ςε·0-0ん Ό '(Η£ 'ZH Υ9 = Γ 'Ρ) £8Ό '(Ηε 'ZH 8'S = ί 'Ρ) 88Ό '(ΗΙ 'ω) ΟΓΧ-Οε'ΐ '(ΗΧΧ '" '(ΗΤ '
Ο'ς = r 'b) zs'z '(Η9 's) ζοτ '(HX 'ZH VL (VPI = r 'ρρ) Ζ9τ '(HX 'ZH ε·乙 Ύη = f 'ΡΡ) ξΐτ '(HI £m) ο£-ρ-ςρ· '(HX 'ω) ςζ'ς- νς '(HI 'ZH 9·ん = r 'ρ) εε·9 '(HZ; 'ZH Ο·6
MS80/00df/X3d ひ OAV LIZ
= r 'ρ) 9VL X 'ΖΗ ·8 = r 'ρ) 09·ん Xuz vs = r 'p) 88·ん Q ： ( α ) HMN ΟΖ
： : T ェ邈 ¾： く Αψ — u) O J ¾ : 1丄
纖
' ) g£ -o/.O '(HE '冚） 0//0-S8O '(Η5ΐ '^) ςγι-ςιτ '(ΗΧ 'ΖΗ Ο'ς = r et) '(Η9 's) χο-ε '(ΗΙ 'ΖΗてし = r 'ΡΡ) S9X '(HI ' てし 'τ = r 'ρρ) Z '(ΗΧ '^) οε ςι
-S '(HI 'ZH 8 PUBてし 8 = Γ 'ΡΡΡ) PZ'S '(HI ' てし = Γ 'Ρ) W9 UZ 0·6 =： 'Ρ)乙 9·9 '(HI 'ZH ZS = f 'Ρ) 88·9 '(HZ 'ZH 0·6 = f 'P)ん 9·ん Q ： ( CD) ^ H
： (1： : I =1ί"^ェ邈掘：く 4 _u) ZZ'O J H ： 3 T
：#一 Γι乙
Figure imgf000219_0001
-ζ- ( Ο s—く ー 'ε ' τ - ΑΦ-^- Ζ - 口 ロ^ 一 ε) - τ - ΑΦ-^- τ - (S Ζ)Λ -Ν- □ ( ^ ΊΓ .Α ^ ΊΓ^ ^- - Ζ - (S Ζ Τ )]
( s) ο τ
°(Η17 'ui) ςε·ο-οん Ό '(Ηε ） 0ん Ό- 8Ό '(HSI 'm) 50Ί-0Ζ"3 '(HI 'ZH O'S = f 'b) ZS'Z '(HI 9'L 'g I = f
'pp) wz '(HI 'ZHてし 's'w = r 'ρρ) ε乙 ·ε '(HI '^) ς£· -ςς- '(HI 'ZH 9'L = r 'ΪΡ)
MS80/00df/X3d ひ OAV 8.2 Hz, IH), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.28 (dt, J = 4.7, 8.0 Hz, IH), 4.40-4.20 (m, IH), 3.75 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, IH), 3.16 (s, 6H), 2.84 (q, J = 5.1 Hz, 1H)， 2.15-1.15 (m, 15H), 0.90-0.70 (m, 3H)， 0.70-0.35 (m, 4H)。 実施例 1 0 (58)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルアミ
シクロへキシル] — N— [1—ォキソ— 1 _ (3—シクロプロピルメチル- 2 _ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—へキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000220_0001
フリー体
TLC ： R f 0.47 and 0.38 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.76 and 7.73 (each d, J = 8.0 and 8.2 Hz, totally 2H), 7.37 and 7.36 (each d, J = 8.0 and 8.2 Hz, totally 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.45-6.30 (m, IH), 5.35-5.15 (m, IH), 4.45-4.25 (m, IH), 3.75 and 3.73 (each dd, J = 14.4， 7.1 Hz, totally IH), 3.66 and 3.63 (each dd, J = 14.4, 7.4 Hz, totally 1H)， 3.46 (s, 2H), 2.90- 2.80 (m， 1H)， 2.24 (s, 6H), 2.20-1.10 (m, 15H), 0.90-0.70 (m, 3H), 0.70-0.35 (m, 4H)。 塩酸塩
TL C ： R f 0.47 and 0.38 (クロ口ホルム： メタノール二 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.87 and 7.83 (each d, J = 8.4 and 8.6 Hz, totally 2H), 7.72 and
7.66 (each d, J = 8.4 and 8.6 Hz, totally 2H), 7.51 and 7.22 (each d, J = 8.0 Hz, totally IH), 6.91 and 6.39 (each d, J = 6.6 and 7.8 Hz, totally 1H)， 5.40-5.10 (m, 1H)， 4.40-4.10 (m, 3H), 3.85-3.55 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 7H), 2.30-1.10 (m, 15H), 0.95- 0.70 (m, 3H), 0.70-0.35 (m, 4H)。 実施例 10 (59)
1 - [(1 R， 2 S) — 2— (4—ピロリジノメチルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4_メチル _ 1—ォキソ _ 1 _ (3—シクロ プロピルメチル— 2 _ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペンチル] カルポキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000221_0001
TL C ： R f 0.30 and 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMS0-d6)： δ 8.50 and 8.39 (each d, J = 6.3 Hz, totally IH), 7.88-7.62 (m, 5H), 4.94-4.81 (m， 1H)， 4.38 and 4.37 (each s， totally 2H)， 4.32-4.12 (m, IH), 3.70- 3.50 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, IH), 2.00-1.88 (m, 7H), 1.68-1.22 (m， 8H)， 1.17-1.06 (m, IH), 0.86, 0.84, 0.75, and 0.71 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)， 0.53-0.49 (m, 2H)， 0.36-0.33 (m, 2H)。 実施例 1 0 (60)
1 - [(1 R， 2 S) 一 2— (4—モルホリノメチルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] —N— [(2 S) — 4—メチル— 1 _ォキソ— 1— (3—シクロ プロピルメチル _ 2 _ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） ozz ςι
Figure imgf000222_0001
S - 'ε 'τ z—
Figure imgf000222_0002
口。乙口 4— ε) — τ―,、 ^— I -Λ(-ί^- -Ν- [ 口 く、 ( ϊϋΐΓ ν く ロ / ir 一 ー/ ir ^, 一 - Ζ - (s ζ Ή 1)] - τ
(τ 9) ο τ m οτ
。(HS 'ω) εε·ο-9ε·ο '(Ηζ '^) ος-ο-ζς '(Ηε 'ΖΗ ε·9 = r 'ρ) ζΐ'ο '(Ηε 'ΖΗ ε·9 = r 'ρ) 9ん ·ο '(ΗΙ 9Ο -ΔΧ·Τ '(應 '^) erin '(HI '冚）ん 8Ί-90·乙 '(HI '冚） し ' - し' m 'ω) ςοτ-ινε Xuz '™) ·ε-ん 9·ε '(ΗΖ '∞) ει -ΐ8·ε '(Η 'ω) 06'ε- 6·ε '(ΗΧ 'ω)して '(ΗΖ '冚）ん ε '(ΗΤ '冚) 98 £6 RZ 'ZH
8·ん = f 'Ρ) 99·ん' (Η£ ' ) 18·乙-ん 8·ん' (ΗΓΖΗ 6·9 = f 'Ρ) 0 89 : (9P-〇SWa) ¾]ΙΝ
: (τ : 6 = —, ：マ^^ロロ^) εΠ) ί :〇Ί1
Figure imgf000222_0003
ひ ΟΛ\ /vuoofcldwio OAV
Figure imgf000223_0001
o
) 09Ό p03 S8寸8080I H ΐ ΗΔ 1/- HI：ee n -...-. , () X £Z εε9Z 8寸0寸 soH9εοH H- 。.... 実施例 1 0 (63)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4ージメチルァミノメチル— 2 _フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル— 1—ォキソー 1— (3 ーシクロプロピルメチルー 2—ォキソ— 1, 3, 4_ォキサジァゾリン一 5 —ィル） _ 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000224_0001
TL C ： R f 0.57 and 0.50 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1)
NMR (CDC13)： δ 8.02-7.92 (m, IH), 7.48-7.35 (m, IH), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.39 and 6.22 (each brd, J = 6.9 Hz, totally IH), 5.42-5.25 (m, 1H)， 4.52-4.38 (m, IH), 3.80-3.54 (m, IH), 3.43 (m， 2H)， 2.82-2.75 (m, IH), 2.24 (s, 6H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.30-1.15 (m， IH), 0.99, 0.96, 0.87, and 0.80 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)， 0.70 and 0.42 (each m, each 2H)。 実施例 1 0 (64)
1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロ へキシル] —N— [4—メチル— 1—ォキソ— 1 _ (3—シクロプロピルメ チル— 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000225_0001
TLC : R f 0.38 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.72 and 7.66 (each d, J = 8.7 Hz, totally 2H), 6.87 and 6.81 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 6.66 and 6.65 (each d, J = 8.7 Hz, totally 2H)， 6.33- 6.29 (m， IH), 5.35-5.20 (m, 1H)， 4.38-4.33 (m， IH), 3.79-3.70 (m, IH), 3.65-3.55 (m, IH), 3.01 (m, 6H), 2.88-2.80 (m, IH), 2.15-1.45 (m, 11H), 1.29-1.16 (m, IH), 0.99- 0.82 (m, 6H)， 0.64-0.61 (m， 2H), 0.42 (m, 2H)。 実施例 10 (65)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2— (3—ジメチルアミ
シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1 _ォキソ一 1— (3—シクロプロ ピルメチル— 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2 —ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000225_0002
T L C ： R f 0.48 and 0.46 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： (5 7.75-7.60 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.31 and 6.26 (each d, J = 7.8 and 8.0 Hz, totally 1H)， 5.40-5.20 (m, 1H)， 4.45-4.25 (m, IH), 3.76 and 3.75 (each dd, J = 14.5， 7.2 Hz, totally 1H)， 3.63 and 3.61 (each dd, J = 14.5, 7.4 Hz, totally IH), 3.47 (s, 2H)， 2.90-2.80 (m, IH), 2.25 and 2.24 (each s, totally 6H), 2.20-1.35 (m, 11H), 1.35-1.10 (m, IH), 1.00, 0.94, 0.88 and 0.83 (each d, J = 6.2 Hz, totally 6H)， 0.70-0.35 (m, 4H)。 実施例 1 0 (66)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1 _ォキソ一 1一 （3—シクロプロ ピルメチル _ 2—ォキソ _ 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—^ ίル） — 2 一ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000226_0001
TLC ： R f 0.42 and 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 10.65-10.45 (m, IH), 8.05-7.90 (m, IH), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, IH), 7.00 and 6.34 (each d, J = 7.0 and 7.2 Hz, totally 1H)， 5.30-5.10 (m, IH), 4.52 and 4.34 (each br， totally 1H)， 3.80-3.30 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, IH), 2.23 and 2.21 (each s， totally 6H)， 2.20-1.35 (m， 11H), 1.30-1.10 (m, IH), 0.96, 0.95, 0.71 and 0.68 (each d, J = 6.2, 6.2, 6.0 and 6.0 Hz, totally 6H)， 0.65-0.35 (m， 4H)。 実施例 10 (67) (2 S) -N- [2—ォキソ一 2— （3—シクロプロピルメチルー 2—ォキ ソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 Γル） ェチル] — 2—ベンジルォ キシカルボニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000227_0001
T L C ： R f 0.73 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.46-7.24 (m, 5H)， 6.98-6.79 (br, 1H)， 5.34-5.18 (m, IH), 5.12
(s, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.37-4.22 (m, IH), 3.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.00-1.46 (m,
3H), 1.32-1.18 (m， IH), 1.10-0.90 (m, 6H), 0.70-0.57 and 0.47-0.38 (each m, totally
4H 実施例 1 0 (68)
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メトキシ一 1一ォキソ一 1— (3—シクロプ 口ピルメチルー 2—ォキソ一 1 , 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ブチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4- アミド
Figure imgf000227_0002
T L C ： R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.25 (m, 5H)， 7.13 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.28 (q, J = 6.0 Hz, 9ZZ
ロ^ 一 ε) - ΐ - Τ -Λ(^^- - (S 2)] -Ν- 口
(
Figure imgf000228_0001
fiWi - ε) - z- (s z Ή τ )] - τ oz
(o L) o τ rnw a(uz ovo-svo
'(Η2 '冚） 09Ό-99Ό '(HI '^) SX'X-OC l '(Η8 '« St - SO XliZ 'ZH 0·9 = f 'b) LVZ
'(HI 'ZH 8 = f 'b) WZ '(He 's) IZ'Z XUZ 'ZH 0'9 = f '00V£ '(HI てし = f
'ρρ) 99·ε '(HX 'ZHてし 'ς-νι = r 'ΡΡ) oん ·ε '(HI ） οζ- -ov '(HI 'ΖΗ Ο·9 = r sz-ς
'(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = [ 'Ρ) OVL '(ΗΡ '™) £·ん -OS 'ん '(ΗΖ '™) £ん'ん ん Q ： (εΌαθ) ^
： (S ： 1 ェ邈 ¾ ： く "fr _u) O J ¾ : 1丄
Figure imgf000228_0002
οχ
— s 。 口 一 ε) — τ—ΛΨ^— τ— 4 ^— 一 (s 2)] -Ν- ΜΓ^ψ α ^ ir v v- ζ - (s ζ τ )] - τ
(69) ο τ m
°(Η2 '∞)
0 0- Ό '(Η2 'ω) 09Ό-59Ό '(Η9 '^Η ε·9 = Γ 'Ρ) 56Ό '(ΗΧ 'ω) ςΐ'χ-οεΊ '(Ηε 'ω) 0^ -08Ί '(Η3 'ω) OVZ-ξΖτ '(Η£ 's) 6Γ£ %ΗΖ ' ) οε·£-0 ·ε '(ΗΙ 'ΖΗ ξ'ί ' 'セ ΐ = f
'ρρ)ん 9·ε '(ΗΙ 'ΖΗ ς'ί 'τ = r 'ρρ) ιιτ '(ΗΤ '冚） ςνρ -οε '(Ηε '∞) ςο-ς-οζ-ς £(ΗΧ
MS80/00df/X3d ひ OAV LZZ m · H ϊ ^ ί M½ - ζ―
(1ひ— S - Γι,Α ^-Α-Φ^- ρ 'ε ' ι —厶 ^ — ^ 口 ςι ロ^く一 ε) - Τ Τ -M^- - (S Ζ)] -Ν- [Κ、ψν口
,: ( ミ ^1Γ¾- 2) - 2 - (S Ζ Ή ΐ)] - I
(Τ Ζ) 0 I
°(ΗΖ 'ω) εε'ο^ε'ο '(ΗΖ: '« SVO- SO '(Η9 聰 'ζΗ ο·9 = ΓΡ 01 u'o PUB '9ん Ό 8Ό '98Ό '(ΗΙ '« WX"8l'I '(Η6 '« IZ'VeL'l '(ΗΖ '^) 06Ί
-ζοτ '(ΗΙ '冚) Z Z-VL'Z Χη '^) 80'ε- 'ε Χηζ '« ε^·ε-ん 9·ε %uz '« 69·ε-8ζ/ε
'(Η3 16'£-ζ6τ '(ΗΧ '冚) θε ΧΚΖ 's-Jq) 6ε '(HI ' ) 98 -36· '(HI 'ZH ん =
Γ '3ΠΙ-1) ί 'し '(HI 'ZH S'L = I 'P) ZUL XUZ 'ΖΗ ε·9 = Γ 'Ρ) IS'L '(HI 。I 'S qo¾9) 96·乙 PUB £0·8 '(HI ITO 'ZH 9·9 = f 'P 8£'8 8 8 Q： (9P"OSIAia) N
： ( l - 6 I =/ir- 4^ ：マ ロロ^) 6YQ J ¾ ： つ Ί丄
Figure imgf000229_0001
· Ψ ^ M½ - ζ―
ひ ΟΛ\ 'ui) ΐνς '(HI ） 6Ζ'ξ '(HI 'ZH VL = f 'pjq) '(HS 's) p£'L ρ ： (Z\DQD) £X
: (τ : z = ェ邈掘：く —u) ΐ7ΐ7·ο j H ： 0 IJ.
Figure imgf000230_0001
ミ く く^ ^— - ^^ (~^· (^^-^^Λ( ^- Ζ一 ロ ロ 一 ε) - τ—ΑΦ — τ - (s ζ)] -Ν- (s ζ) OX
(ζ ί) 0 τ mm^
-ん ε'Ο ΗΖ 'ω) 6 0-9SO '(Η9 聊 'ZH 0'9 = Γ 'Ρ Ψ^) 6Z/0 8O '68Ό '(Ηΐ 'ω) 90Ί-8ΓΧ '(Η6 'ω) Ί-乙 9Ί XHZ '^)んん Ί·86Ί '(ΗΤ '^) ΐん - 08·Ζ U ' ) 80·ε
-8ε·ε '(Ηセ '∞) ςςτ-6ί m 'ω) 88·ε-ΐ6·ε '(Η£ '^) ee^-os^ '(HI '^) ss 6
'(Η£ 'ω) £S-L-6S'L '(HI '^) QLL~9LL ΧΗΖ TZ*8-9S"8 ρ : OOSWd) HW
: (T ： 6 Τ =Λ(-ί ：マ iiiロロ ） 9SO J H ： OTJL
Figure imgf000230_0002
MS80/00df/X3d ひ ΟΛ\ 3H)， 4.22 (m, IH), 3.74 and 3.64 (each dd, J = 14.8, 7.4 Hz, each IH), 2.03-1.80 (m, IH), 1.80-1.10 (m, 9H)， 1.02-0.80 (m, 9H)， 0.60 and 0.43 (each m, each 2H)。 実施例 1 0 (73)
1一 [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 1一ォキソ— 1— (3—シクロプロピルメチル _ 2—才キソ— 1 , 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） 一 2—へキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000231_0001
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.80 (m, 2H), 7.58-7.31 (m, 3H)， 7.20 (brd, J = 8.2 Hz, IH), 6.27 (brd, J = 7.6 Hz, IH), 5.29 (ddd, J = 8.4, 7.6, 4.4 Hz, 1H)， 4.38 (m, 1H)， 3.75 and 3.64 (each dd, J = 14.4, 7.4 Hz, each IH), 2.83 (q, J = 5.2 Hz, IH), 2.23-1.13 (m, 15H), 0.83 (m, 3H), 0.63 and 0.82 (each m， each 2H)。 実施例 10 (74)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチル— 1一ォキソ _ 1一 （3 - -シクロへキシル— 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル) —2—ペンチル] カルボキシァ ミド Q£Z
(9 L ) 0 I
°( i 'ω) Ο8Ό-ΟΧΊ '(He ο·ん = r Ό τ\ '(Η9 'M) ot -08'ι '(H3 'ZH ο·ん = r 'b) 69·ε '(HI 'ω) οχ -οε '(HZ 'S) ζνς '(HI ） so's-srs uz 's) ςι izs '(HI 'ω) srs-ot's '(HI H ο·ん = r 'Ρ) OS'9 '(HS 'S) ςε ρ ： ( α )
： ： z= ェ邈掘：く >fr÷ _u) ん e'o j :つ τ [丄
Figure imgf000232_0001
^ く く^ ^— 一 ^^(-^(C ^^^^ ^- z - [_ (-ί=
01 エー ε) - ΐ - Λφ^- τ -Λ(^- - (S 2)] — Ν— (s ζ)
(s ) ο τ m
。(Η9
'ZH ε·9 = f 'Ρ Ψ^) ε8·0 PUB 06Ό %UIZ 'ω) ZVVLYZ '(HI '冚) 08· -88 '(HI '
6·ε Vii = r 'Η) eo '(HT '冚) 8 - ο '(HI ζ'ς-ζνς '(m 'ZH 8·ん = r 'ρ)ん Γ9 '(ΗΤ 'ZH Ι·8 = r 'ρ) VL '(Ηε 'ω)ん ε·ん wん m '^) LL-^L Q ： (ει α ) ΗΜΝ
： ： " [ = ェ邈 ¾ : 4 — u) Χ£Ό J ¾ ： 31
Figure imgf000232_0002
MS80/00df/X3d ひ OAV
Figure imgf000233_0001
H ,、 く ^— 一 ^: ^二 f Φ く^— Z一 [ ί-^Ο- ςι 一 nr - g -
Figure imgf000233_0002
ζ - ( エ
Μ ^- Ζ) - £) - I -ΑΦ-^- T -M^- - (S Ζ)] -Ν- (S Ζ)
(ζ D ο τ m^
。(Ηε 'ΖΗ ο·9 = r 'ρ)刚 '(Ηε ο·9 = r 'ρ) 88·ο '(Ηε Η ο·乙 = OX r ' ½·χ '(ΗΧΙ ' ) οε·ι-οζ·ζ '(ΗΙ 'ΖΗ ο~ς = r 'b) ς$τ Xm 'ZH ο'ん = r 'b) 69·ε '(HI
'冚） ξ -ςνν '(Ηζ 's) ΟΓξ '(ΗΧ ' ) ς ζ-ΟΥζ '(Ηΐ 'ΖΗてし = Γ 'Ρ) 6Γ9 '(Ηΐ Η 0·8 = Γ 'Ρ) IVL '(Η£ Wん -09·ん %ΗΖ 'ZH ΟΖ '9·8 = f 'ΡΡ) 9 L Q ： ( ( )) Η^Ν
: (ΐ : 1 ェ邈 41：く >fr — U) Ot'O J Η ： 01
Figure imgf000233_0003
1 ^ 一 Λφ — + 4ェ一 ε) - Τ -ΛΦ-^- Τ (S
Figure imgf000233_0004
ηζη/ιο ΟΛ\ Z) -N- [K、 ロ^ , く^一 S— (S Ζ Ή I )] - I
(6 L) 0 T \ M^ OS
。(H£ 'ZH Γ9 = f
'Ρ) £8Ό '(Η£ 'ZH 0·9 = Γ 'Ρ) 88Ό '(ΗΠ ' ) ς£· -Q Z '(ΗΙ Η Ζ'ζ = f 'b) S'Z U£ 's) 9£'ί '(HZ; 'ZH £'9 = f Ί) ZLZ '(HT 'ZH O'S = f ' ) 66·£ '(HI 9·£ ' W = f
' )セ o '(ΗΤ '冚） ςζ'ρ-ovt '(HI '^) ςζ'ς-ονς '(HI 'ZH 8·ん = r 'ρ) 6V9 '(HI 'm rs
= f ' ) PYL '(U£ '冚) ί· L- し %EZ 'ZH 9Ί 'し = f 'PP)しじし Q ： (£\DQD) ¾顺
Figure imgf000234_0001
、 ^
01
— Λφ-^— s— ^エ ε) - Τ -ΑΦ-^- τ ~ (^- ^- (S Ζ)} -Ν- ロ^ ,ミ く Ζ _ (S 2 Ή ΐ )] - Τ
(8 ζ) ο τ r«¾i
°(Η '冚） ς
08Ό-50Ί '(Η9 0 08'1 XUi 's) 9£'£ XUZ 'ΖΗ £'S = f Ό '(HI I'S 'ε Τ
= r ' ) oo '(HT 'ZH & -S = r 'ιρ) '(HI '^) οι -οε '(Ηε '冚) so's-o s '(HI '冚） ξ ς-ονς '(HI 'ZH VL = r 'p) m 's) ςε·乙 ρ ： ( αο) ΗΜΝ
： Π ： "[二 ^ェ邈掘：く >fr^v— u) '0 ¾ : っ1[丄
i-is8o/oodf/i3d nztmo OAV ςι
Figure imgf000235_0001
- Ζ - (^Λ(7\ ούη^^- ) - I - ΑΦ-^- Τ - (S Ζ)] -Ν- [Λ(
ロ （, /く^ロ 乙—^) - Ζ- (S Ζ Ή 1)] - I
(08) 01 0ΐ
。(Η£ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) £8Ό \H£ 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) 68Ό
'(Ηε 'ΖΗ ε·乙 = r 'ί)ん 6·ο Χηςι '^) o i-o z '(HI 'ZH O'S = r 'ί) vs'z uz 'ΖΗ ο·ん = r 8'€ '(HI 'ω) ςζ'ρ-ονν Xm ' ) ςζ-ς- νξ '(HI H rs = r 'ρ) 6V9 '(HI 'ZH Ο·8
= r 'ρ) £VL '(Η£ '冚) ς ·ί-ςς c(uz 9 '6·ん = r 'ΡΡ) LL'L Q ： ( α ) H N
: (Τ J ¾[ ： Ο 1
Figure imgf000235_0002
MS80/00df/X3d ひ OAV T L C : R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.79 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.35-7.20 (m, IH), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.30 (dt, J = 4.2, 7.6 Hz, IH), 4.40-4.20 (m, IH), 3.75 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 14.6， 7.6 Hz, IH), 2.83 (q, J = 5.0 Hz, IH), 2.20-1.10 (m， 15H), 0.90-0.70 (m, 3H), 0.70-0.35 (m, 4H)。 実施例 1 0 (81)
1 - [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル 1 _ォキソ— 1— (3—ビス （メトキシカルボニル） メチ ルー 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 2—ペンチ ル] カルポキシアミド
Figure imgf000236_0001
TLC ： R f 0.58 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.80-7.73 (m, 2H)， 7.53-7.37 (m, 3H), 7.14 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.52 (s, 1H)， 5.34-5.24 (m, IH), 4.42-4.29 (m, IH), 3.89 and 3.88 (each s, totally 6H)， 2.89-2.80 (m, IH), 2.15-1.40 (m, 11H), 0.86 and 0.84 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 10 (82)
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル一 1—ォキソ— 1— ( 3—ビス （メト キシカルボニル） メチル _ 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 —ィル） _ 2—ペンチル] 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メ チルペンタンアミド
Figure imgf000237_0001
T L C ： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 7.48-7.25 (m, 5H), 6.60-6.40 (br, IH), 5.52 (s, IH), 5.32-5.22 (m, IH), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, IH), 3.89 and 3.88 (each s, totally 6H), 1.80-1.42 (m, 6H), 1.10-0.85 (m, 12H)。 実施例 1 0 (83)
(2 S) -N- [(2 S) — 3—エトキシ一 1 _ォキソ一 1— (3— (2—メ チルプロピル） _ 2—ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） - 2—プロピル] ー2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペン タンアミド
Figure imgf000237_0002
T L C： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.35 (s, 5H)， 7.00 and 6.82 (each brd, J = 7.8 Hz, totally 1H)，
5.45-5.38 (m, IH), 5.22-5.10 (m, 3H)， 4.35-4.20 (m, IH), 4.03 and 3.72 (each m, each IH), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m， 2H), 2.30-2.10 (m, 1H)， 1.80-1.50 (m, 3H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05-0.90 (m, 12H)。 実施例 1 0 (84)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) _ 3 _エトキシ— 1—ォキソ— 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2 —ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—プロピル] 力 ルポキシアミド
Figure imgf000238_0001
T L C ： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82 and 7.78 (each d, J = 6.6 Hz, totally 2H)， 7.50-7.30 (m,
4H), 6.59 and 6.54 (each brd, J = 6.6 Hz, totally 1H)， 5.42-5.30 (m, IH), 4.42-4.30
(m, IH), 3.98 and 3.70 (each m, each IH), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m,
2H), 2.92-2.84 (m, IH), 2.30-1.40 (m, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.90 (m,
6H)。 実施例 1 0 (85)
1 - [(2 S) — 2—フエニルァミノカルボ二ルビペリジノ] N— [(2 S) — 4—メチル— 1—ォキソ _ 1 (3 （2—メチルプロピル） 2—ォキ ソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 ィル） — 2—ペンチル] カルボキ シアミド LIZ
(2 : ε = ^ェ邈 ：く — u) ΟΠ) : ΊΙ si
Figure imgf000239_0001
Η
Φ-^- Ζ一 （/ΙΓ τ^^^ί^ί^ψ 口 ,ミ =^ ^ Η ー - Ζ 一 (S Ζ Ή Τ )) - £) - I - ^f^- I -Λ(^^- ^ - (S Ζ) -Ν- 01 [Κ、ψ ロ^/:、, ニ^ ^ H l— 4— s— (S Z Ή T )] - T
(9 8) 0 I %
°(H2l '^) 16Ό-01 '(Η8 '冚） ZYVW\
%ΕΖ 'ω) 60'2-8ετ '(ΗΙ 'ΖΗ UZ PUB ζτι = r 'ρι) ζ ε '(Ηε '^) 9 ·ε-οん ·ε '(ΗΙ '∞) ん - 88 '(HI 'ΖΗ Γ8 = Γ 'Ρ) 80"S '(HI Z'P PUB Γ8 '66 = f 'PPP) 8Z'S '(HI ςοτ-zvL uz 'ω) ん- 9ε·ん Χκζ '^) SVL-LS'L '(HI 'sjq) i s ρ :(ειοαο) N
： (T ： I = ΐ工邈 4S： -fr+ -u) ις·ο J ： つ Ί丄
Figure imgf000239_0002
MS80/00df/X3d ηζη/ιο ΟΛ\ く、
Figure imgf000240_0001
ΐ7 'ε Ί - Λ οζ — ェ （ ミ ^ —2) — ε) - ΐ -Λφ^- I -Μ-ί^
— ] -Ν-
Figure imgf000240_0002
ζ - (s 2 Ή τ)] - τ
(88) ο τ %
°(ΗΖΐ 'ω) 08Ό-Ζ0 '(Η9 '冚） 0^"X-S0"3 '(Η9 's)してて '(HZ 'm) 09 - 08 '(HZ 'ω) 08*£-S0 '(HI '∞) 81 0£ '(Η£ 'ω) 00'S_^'S '(HI 'ω) 8£·ς '(ΗΧ ΒΙΟΙ 'jq qoB9) 8 9 PUB £9·9 '(HS 's) S 'L Q ： (z\DQD) HMN
： Π : 6 ：マ ^ロロ^) O J : つ Ί丄
Figure imgf000240_0003
Λ 01 ζ - - s - ^^^^- 'ε 'T -ΑΦ-^- Z - ( ^ェ,
^ ^^^- Z -£) - I - Αφ-^- T -N- (S Z)
(i 8) o I m
•(H9 'ZH ε·9 = f 'Ρ) 86Ό '(H9 'ZH 0'9 = Γ 'P) ZO'l '(H6 's) Wl '(H6 's) £Vl '(H6X '^) 0£Ί— S6'I '(HX ' VS = f 'b) 69'Z '(HI
'ω) ονζ-οςτ '(HI '™) 08·ε-06·ε '(HI (∞) sz't-ovf '(HI ε·6 = r 'p) 06 '(HI
'ZH ζ'し = Γ 'Ρ) SI'S '(HI '冚） Z'S- VS '(HI 'ZH 6·9 = r 'Ρ) ΙΖ·9 Q :(¾αο) ΗΙΑΕΝ
ίΊ580/00ΛΓ/Χ3ί ηζη/ιο ΟΛ\ 6 Z
°(HZl ' ) 58Ό-00Ί '(Η£ '^) 0 08Ί '(Η£ OYZSZ '(Η£ 's) SV£ '(HZ οζτ-οςτ Xm てし = r 'ρ) ε9·ε '(HI '^) givoe '(Η£ '^) so's-o s '(HI
'ΖΗ £·9 = f 'b) 9Ζ'ζ '(HI 'ZH £'9 = f 'P) IVL '(HS '« ZL-QYL Q： (εΙ 3 ) N
0 J : Ol丄
Figure imgf000241_0001
Αミ ,、 く ^ー - ί ^ Λ(~^Λ(^^^-^Λ( ^- Ζ - - Ζ―
{Λ( s—く Π/、 ίτ：、 ― 'ε ' τ -ΛΦ^:- z - 口/: ^ 01 - Ζ) - £) - I -Αψ^- I -^ΦΜ ^-^- (S Z)] -N- (S Z)
(68) o τ mm
。(H9
Figure imgf000241_0002
'ζΗ ε·9 = f'P ZS'O '88Ό '176Ό '86Ό '(HU '冚) OVl-ξΖτ '(U9 's) SZ'Z ΧΐίΖ 'm) 09Έ-08Υ '(HI 'ω) ZS'Z '(HZ '冚) 08'£"30 '(HT 'ω) Οε '(HI ' ) ^Ζ'ξ-ΟΥξ '(HI 。 ' 9·9 = f 'Ρ Ψ>^) 6V9 PUB ςζ'9 '(HI ' ) OVL -0Γ乙 '(He 'ω) S£'L -OS'ん %HZ '冚） '乙- £8·ん Q ： ( α ) ¾
'· (Τ : 6 =Λ(- ^^ ： マ 伞ロロ^) 0 0 J Η ： つ Ί丄
Figure imgf000241_0003
MS80/00df/X3d Η ^ ^Φ^^Γ^ ェ 一 S—く /、 : "fr
^ー 'ε '
Figure imgf000242_0001
(i 6) o T m
。(H9
'ZH 69 = Γ 'Ρ) 86Ό '(HIT '^) OVVSZ'Z '(HX ' I"S = f 'b) 18 '(Η£ 'S) 6V£ '(HZ
'∞) οε·ε ε κζ 'ΖΗ 6·9 = r 'ρ) ε9·ε '(ΗΤ '^) ςζ- -ovt '(ΗΙ 'ΖΗ = r 9τς ox '(ΗΙ 'ΖΗ υς = r 'ρ) 60·ん Xm '™) S£-L-OS-L ΗΖ '^) ん'ん -08·ん g： ('ιοαο) HW
: Π : τ ェ邈 ¾ : u) O J : 1丄
Figure imgf000242_0002
Ζ -
Figure imgf000242_0003
- Ζ) — ε) — ΐ— 一！：—く、Ψ4 — ー (S S)] -N- M「 Ψ ロ ^ 、く Z— (S Z Ή T)] — ΐ
(06) o τ mm
ひ ΟΛ\ IPZ
'ε ' τ -ΛΦ^- 2 - ( 口 ^ ^— s) — ε) - z -N- (S Ζ )
(ε 6) ο τ m
°(Η17 ^ΠΒΙΟΪ 'ui ipsa) 8£Ό- Ό PUB 65Ό-89Ό '(Η6 ' ) £Vl-£YZ '(HI '^) ^Ζ'Ζότ '(HZ S'L = f 'Ρ) 89·£ '(ΗΙ '^) l£'f-pVt ξ\ '(Ηΐ 'ZH IS 'ξ·61 = f 'ΡΡ) 8S '(HI 'ZH X'g 'S'6X = r 'ΡΡ) 19 '(HI 's-iq) 9V9 '(HI
'ZH ο·6 = r 'pjq) sz'L Xm ) 8ε·ん ん Xuz '冚） S L-£S'L Q ： (£\DQD) N
: (1： : 6 = —,^^ :マ ^ロロ^) LVO J H ： 31
Figure imgf000243_0001
01 ^— 'ε ' I— A ^ _ s— ^^ 口 :口 _ ε) - z - ^^
- Z ] く、 口^ / く^— S— (S Ζ Ή Τ)] - I
Figure imgf000243_0002
。(H9 'ZH 99 = Γ 'Ρ)厶 6Ό '(Η6 'ω) ^χ-εΖΥ '(HI 'ω) PS'Z-Z&Z '(Η3
'ΖΗてし = r 'ρ) ε9·ε '(HI z -£V '(ZH X'S = r 'ρ) 9ς·ρ '(HI q) 9 9-9s'9 '(HI 'ZH 8·乙 = r 'pjq)してし '(He ）ん ε·ん- 'ん %uz '^) S L-ZS'L Q ： (εοαο) 麵
: (ΐ ： 6 ,4^^：マ 伞ロロ^) IS J ¾： 0
Figure imgf000243_0003
MS80/00df/X3d MZWIO OAV zvz
"(HZ 'ω) ΟΟΌ-ΟΙΌ UZ '™) 0 OWO '(HI 'ui) O-Sん Ό '(HZT '« 8Ό-00Ί '(HS 'tu) 017Ί-06Ί '(HI 0·ん = Γ ' I s) SVZ '(HZ ^I IOJ O'L = f 'P 3)
WZ PUE S9T '(HI ' ) -0£ '(Η£ 'ω) OO'S-OZ'S '(HI 9·9 = f 'b) 8£'S '(HI
}。} 'ZH 9·9 = f 'P PUB Jq) PL'9 P6'9 \U9 'm) θε·ん -0 ん Q ： (£DCD) ^MN.
■ (T ： Zニ ェ邈掘： -fr^v-u) o J ¾ ： つ Ί丄 SI
Figure imgf000244_0001
H ,、
― - S - (ι 1.^-0-^^ - '£ 'T -Αφ-^- Z - ( 3口。乙^ ■ί^- Ζ - £) 一 T— Λψ^— I ロ ロ ^ 一 ε] -M- (S Ζ) OX
( 6) ο τ
°(UZl '冚） Ζ8Ό-ε0Ί '(Η£ '^)ん '！：-06'Ι '(HI '冚） OVZ
-9ζτ HZ 'ZHてし = r 'ρ) we '(HI 'ω) £z^-££' %UZ 'ZH z'p = r 'p』q) 6S Xuz 's) ζνς '(HI 'ω) βνς-ιζ-ς '(HI '^ς) sz/9寸 6·9 Xus '^) Z'L-VVL Q ： (£\DQD) N
: ("[ : 6 = —, ：マ^^ロ C！ ） 89O J : 1丄
Figure imgf000244_0002
く く^ ^—^—, ^二 4
Figure imgf000244_0003
MS80/00df/X3d ひ OfA 実施例 10 (95)
1一 [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [3— シクロプロピル一 1—ォキソ一 1 _ (3— (2 _メチルプロピル） — 2—ォ キソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 2—プロピル] カルボ キシアミド
Figure imgf000245_0001
T L C : R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85-7.70 (m, 2H)， 7.50-7.30 (m, 3H), 7.30-7.20 (m， IH), 6.45 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.35 and 5.32 (each q, J = 6.6 Hz, totally IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, IH), 2.25-2.10 (m, IH), 2.10-1.40 (m， 10H), 0.97 and 0.96 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H), 0.70-0.55 (m， IH), 0.50-0.30 (m, 2H), 0.10- -0.10 (m, 2H 実施例 1 0 (96)
1 - [( 1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1 _ォキソ _ 1 _ (3— t—ブトキシカルボニルメチル 一 2 _ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000246_0001
T L C : R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H)， 7.53-7.37 (m, 3H), 7.14 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.36-5.26 (m， 1H)， 4.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H)， 4.44 (d， J = 17.4 Hz, IH), 4.39-4.27 (m, 1H)， 2.84 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.15-1.38 (m， 11H), 1.49 (s, 9H), 0.87 and 0.83 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 1 0 (97)
(2 S) — N— [(2 S) — 4—メチルー 1—ォキソ一 1— (3— t—ブトキ シカルボ二ルメチルー 2 _ォキソ— 1 , 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） — 2—ペンチル] 一 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチル
-ド
Figure imgf000246_0002
Τ L C : R f 0.58 (η—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.43-7.24 (m, 5H), 6.50 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.34-5.24 (m, 1H)， 5.20-5.00 (m, 1H)， 5.12 (s, 2H)， 4.53 (d, J = 17.4 Hz, IH), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, IH), 4.26-4.08 (m, 1H)， 1.80-1.30 (m, 6H)， 1.49 (s， 9H), 1.05-0.80 (m, 12H)。 実施例 1 0 (98)
1 - [(1 R， 2 S) - 2 - (2—ピロリジノメチルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] _N_ [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1一 （3— (2 - メチルプロピル） 一 2—ォキソ _ 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル） - 2—ペンチル] カルボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000247_0001
TL C ： R f 0.64 and 0.56 (ジクロロメタン： メ夕ノ一ル= 7 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： 6 8.54 and 8.46 (each d, J = 6.0 Hz, totally IH), 8.40 and 8.25 (each d, J = 8.4 Hz, totally IH), 7.77-7.73 (m, IH), 7.57-7.49 (m, 3H)， 4.91-4.84 (m, IH), 4.47-4.32 (m, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.41-3.01 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, IH), 2.05-1.80 (m, 7H), 1.70-1.22 (m， 9H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.87， 0.81, and 0.78 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 10 (99)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—ピロリジノメチルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ— 1— (3—シクロ プロピルメチル— 2—ォキソ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2一ペンチル] カルポキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000248_0001
TL C ： R f 0.47 and 0.40 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.54 and 8.47 (each d, J = 6.3 Hz, totally 1H)， 8.42 and 8.25 (each d, J = 8.1 Hz, totally 1H)， 7.74-7.72 (m, IH), 7.56-7.52 (m, 3H)， 4.92-4.85 (m, IH), 4.47-4.27 (m, 3H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.41-3.00 (m， 4H), 2.78-2.70 (m, IH), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.72-1.23 (m, 9H)， 1.18-1.06 (m, 1H)， 0.89, 0.87, 0.83, and 0.79 (each d， J = 6.0 Hz, totally 6H)， 0.57-0.46 (m， 2H)， 0.37-0.32 (m, 2H)。 実施例 1 0 (100)
1— [(1 R, 2 S) — 2— (2_アミノビリジン— 5—ィルカルボニルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) — 4一メチル _ 1—ォキソ— 1— (3 ーシクロプロピルメチル _ 2 _ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 一ィル） — 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000248_0002
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 8.50 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, IH), 7.02 (d, LPZ
— s— （1 口 ^一 _ε) - τ - ΑΦ-^- τ -Λ(-ί^- ] ― Ν— く、 ロ^
Figure imgf000249_0001
- z - (s z τ )] - τ
(S O T ) o T m^-
°(ZH £'9 = f'P I E3) ςι·ο pire 08 '(Η9 聊 'ΖΗ 6·9 = Γ 'Ρ Ψ^) 06Ό PUE Ι6Ό '(ΗΠ 'Ω) 0ΓΙ·80 '(Η乙 'ω) Z9 SS %ΕΖ 6·9 ξϊ SI
= r 'PP q。E3) e e 09·ε '(Ηε 'ω) oz- -ςνν '(ΗΧ '^) 'Ρ- 6'Ρ '(Ηε '^) LVL-ZS'L '(HI 'ZH ς-L = r 'ρ)厶 9·ん m '^) ·8-^·8 '(HX 'sjq) 28"6 9 ： (9p-〇swa) N
: (1： : 6 =^—/ ^ :マ^伞ロ ci^) '0 3 : っ1丄
Figure imgf000249_0002
OX
Ζ) — ε) - I - ΑΦ-^- I -Λ(^^- ^ - (S Ζ)] -Ν- [ く、 口^
： 2) 一 Ζ— (S Z '¾[ T)] - T
(T O T ) o I ^
°{ 'm) οε'ο-οζ/ο m 'ZH Γ9 = r 'p)乙 8·ο '(Ηε H 8'S = r
'ρ) ΐ6Ό '(HX ' ) ονι-ςί'ΐ '(HIT 'ω) ςζ'ΐ-οζτ '(HX 'ZH ι ς = r '&) ZST '(HX 'ZH ς 'ξ'π = r 'ΡΡ) 9τ '(HI 'ΖΗ VL 'ς' = r 'ΡΡ)んん ·ε '(ΗΧ 'ω) OZ'P-OVP XUZ '^ς) vs
'(HI '« 0Γ -0Ϊ7· '(HX 'ZH 8'乙 = Γ 'P) 9Z'9 '(HI 'ZH 8·8 = f 'P) 6V9 '(HI 9'L = f
WS80/00df/ェ:) d ひ OAV
w OioAV
Figure imgf000250_0001
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ； NMR (CDC13)： δ 6.79 and 6.73 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.20 and 6.14 (each brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.38-5.24 (each m, IH), 4.22-4.10 (m, IH), 3.70 (dd, J = 14, 7.2 Hz, IH), 3.63 (dd, J = 14， 7.2 Hz, IH), 3.36 (s， 2H), 2.80-2.72 (m, IH), 2.32 (s, 6H), 2.19 (septet J = 6.9 Hz, 1H)， 2.00-1.35 (m, 11H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 1 0 (1 04)
1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4_モルホリノブ夕一 2—イノィルァミノ） シ クロへキシル] — N— [4—メチル _ 1一 （3— (2—メチルプロピル） ―
2—ォキソ一 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ— 2 —ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000251_0001
TLC ： R f 0.50 and 0.53 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 6.80 and 6.77 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.11 and 6.08 (each brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.34 and 5.28 (each m, IH), 4.22-4.10 (m, 1H)， 3.76-3.70 (m， 4H), 3.70 (dd, J = 14, 6.9 Hz, 1H)， 3.63 (dd, J = 14, 6.9 Hz, IH), 3.40 and 3.38 (each s, 2H), 2.79-2.70 (m， 1H)， 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.19 and 2.18 (each septet, J = 6.9 Hz, 1H)， 2.00-1.35 (m, 11H), 1.01 (d， J = 6.0 Hz, 3H)， 1.00 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 0.98 and 0.97 (each d, J = 6.0 Hz, 3H)。 参考例 1 9
((4 S) —2， 2—ジメチル _ 3— t—ブトキシカルボニル— 4— (2—メ チルプロピル） 一 1， 3—ォキサゾリジン— 5—ィル） カルボン酸メチルェ ステル
Figure imgf000252_0001
(3 S) — 3— (N— t—ブ卜キシカルポニルァミノ） — 5—メチルー 2— ヒドロキシヘプタン酸メチル （4.40g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 6m l ) 溶液にメチルー 2—プロぺニルエーテル （4.60m 1 ) を加え、 d 1一 カンファースルホン酸 （186mg) を加え、 室温で終夜撹拌した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （3.90g) を得た。 TLC ： R f 0.52 and 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 4.61 and 4.44-4.12 (d and m, J = 5.1 Hz, totally 2H), 3.78 (s, 3H), 1.70-1.30 (m， 9H), 1.48 and 1.47 (each s, totally 9H)， 1.05-0.87 (m, 6H)。 参考例 20
((4 S) - 2, 2—ジメチル一 3— t—ブトキシカルボニル— 4— (2—メ チルプロピル） 一 1, 3 _ォキサゾリジン— 5—ィル） カルボン酸
Figure imgf000252_0002
参考例 1 9で製造した化合物 （3.84g) のエタノール （1 2m l ) —水 （6 m l ) 溶液に水酸化リチウム · 1水和物 （559mg) を加え、 混合物を室 温で 2時間撹拌した。 混合物に n—へキサンを加え、 水層を分取した。 水層 に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 の粗生成物 （3.82 g) を得た。
NMR (CDC13) ： (5 4.45-4.22 (m, 2H), 1.85-1.30 (m, 3H)， 1.66 and 1.58 (each s, totally 6H)， 1.48 (s, 9H)， 1.04-0.85 (m, 6H)。 参考例 2
N— [(4 S) — 3— t—ブトキシカルポ二ルー 2, 2—ジメチル— 4— (2 —メチルプロピル） _ 1， 3 _ォキサゾリジン— 5—ィルカルボニル] 一 N' —フエニルヒドラジド
Figure imgf000253_0001
参考例 20で製造した化合物（3.81 g)の N, N—ジメチルホルムアミド（6 0m l ) 溶液に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2.22g)、 フエ二ルヒド ラジン （1.79m l) および 1—ェチル— 3— [3— (ジメチルァミノ） プロピ ル] カルポジイミド '塩酸塩 （2.78g) を 0°Cで順次加え、 3時間撹拌した。 反応混合物を 0.5N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物 （4.39g) を 得た。 TLC ： R f 0.44, 0.29 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.28-8.16 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 4.63 and 4.39 (each d, J = 5.1 and 2.4 Hz), 4.42-4.30 (m, 1H), 1.76-1.30 (m, 9H), 1.48 and 1.47 (each s, totally 9H), 1.01-0.85 (m, 6H)。 参考例 22
2 - (3— t—ブトキシカルボニル _ 2， 2—ジメチル—4— (2—メチル プロピル） _ 1， 3—ォキサゾリジン一 5—ィル） 3 _フエニル— 2—ォキ ソー （1， 3, 4—ォキサジァゾリン）
Figure imgf000254_0001
参考例 2 1で製造した化合物（4.36g)のテトラヒドロフラン（1 10m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （4.64m 1 ) および 1, 1一力ルポニルジイミダゾ ール （9.00g) を順次加え、 終夜還流した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで希釈した。 この溶液を 0.5N塩酸にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物の粗 生成物 （3.32 g) を得た。
TL C ： R f 0.45, 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.89-7.81 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.05 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 4.81 (d, J = 2.1 Hz, 0.5 H)， 4.60-4.15 (br, 1H)， 1.90-1.30 (m, 9H), 1.50 (s, 9H), 0.99, 0.93 and 0.86 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 参考例 23
(2 S) — 2—ァミノ一 4一メチル一 1 _ (2—ォキソ _ 3—フエ二ルー 1 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） ペンタノ一ル ' トシル酸塩
Figure imgf000255_0001
参考例 22で製造した化合物 （1.26g) のエタノール （30m l) 溶液にト シル酸 · 1水和物 （800mg) を加え、 3時間還流した。 反応混合物を濃 縮し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 の粗生成物 （1.24 g) を得た。
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.12-7.87 (br, 3H), 7.81-7.73 (m, 2H)， 7.56-7.44 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J =8.7 Hz, 2H)， 4.85 and 4.79 (each d, J = 4.2 Hz, totally 1H), 3.54-3.35 (br, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 2H), 1.00- 0.82 (m, 6H)。 実施例 1 1〜実施例 1 1 (1)
参考例 1 0で製造した化合物の代わりに参考例 23で製造した化合物、 お よび N—ベンジルォキシカルボ二ルー （L) —ロイシンまたは （1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシルカルボン酸を用いて、 参考例 1 1→ 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化 合物を得た。 実施例 1 1
1一 [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 °(Η 'ω) 58Ό-0ΧΊ '(Η9 '^) 5εΊ-58'Χ '(ΗΧ IVP
-Z£ Xuz 's) ζνς '(ΗΤ '^) ςβ' -ςζ-ς '(ΗΧ ' ) ΐ£-ς-6Υξ '(ΗΙ '^) 8 9-08·9 '(Η9
'ω) OZ'L-WL '(ΗΖ 'ΖΗ Γ8 = f Ό OS'L %UZ Χ"8 = Γ 'Ρ) 88·ん Q ： (εΌα ) Ν
: (Τ : 1 = ^ェ邈 ¾：く 4 — u) Z9O J ¾ : 01丄
Figure imgf000256_0001
、>1 く く ー ^二 ^ Kく^— Z - 一/ lrニェ乙一 ε) - τ -r^^- I - (^- (s z)] -N- (S Z) ox
(T) T T m
。(H9 101 'ZH 0·9 = Γ'Ρ puB '(HIT '∞) 9£'\-LVZ '(HI 'ω) z^Z
-ζβτ '(HI 'ω) ^z - vp '(HI '« ζ 'ξ-θξ'ς '(HI '« ςγ9-ς£'9 '(HI 'ZH YS = r 'ρ)
ZVL '(H9 'ω) l£'L-£g-L '(HZ 'ω) £ん'ん- %HZ '冚) Wん _06·ん Q ： (£\DQD) ¾]ΛΙΝ
: (I ： "[ = 工邈 ：く u) Z O J : 01丄
Figure imgf000256_0002
ε 'τ— ー 2— ニェ乙一 ε)—" [—,、 — " [— ^^ー — (s
MS80/00df/X3d ひ OAV ςςζ
く く W ^— 一 ^ Ιί-^ΙΓ^^Φ-^^ΙΓ^^ - ζ一 [Λ(-ί οζ ^ (^·- ) - I - ^ρ^- I - (S 2)] -N- (S Z)
°(H9 ^! ioi 'ZH 0*9 = Γ'Ρ 91 99Ό PUB £f0 '(H6 ' ) ΧΖΊ-ΟΔΊ '(Η2 ' ) Ι8Ί-60 '(HI '冚) 69H8 '(HI ' ) 9X -62 '(HZ 's) 9 '(ΗΧ 6·9 = f 'b) 6 'P '(Η£ 'm) Ui' Wし %UZ 'ΖΗ I-8 = r 'p) sんん '(HX 'ZH s'L = r 'p)らじし '(HI ' 99 = r 'ρ) 6ε·8 Q ： p-os^Ma) ¾難
■ {l - Z ■ 8
Figure imgf000257_0001
：マ 伞ロロ/?) Τ9Ό J ： つ Ί丄
01
¾ ^¾尠 '呦 土!^ ^mw^ ^n^。 つ Φίΐί ^^¾翻 τ ¥¾
氺邈掘ロ 4 %ο 6 呦 ipっ^碡 （96) 01 mm^
Figure imgf000257_0002
Η
Figure imgf000257_0003
、 ψ^— S— ^^く、 一 S) - Τ -Α -^- Τ (S S)] -Ν- [ ロ^ ミ /、く^— s _ (S Ζ Ή T)] - Τ
ζ τ m
MS80/00df/X3d ひ OAV
Figure imgf000258_0001
実施例 1 0 (96) で製造した化合物の代わりに実施例 10 (97) で製 造した化合物を用いて、 実施例 1 2で示される方法と同様に操作して、 以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =8 ： 2 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 8.49 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.00 (s, 2H)， 4.96-4.85 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 4.12-4.00 (m, IH), 1.77-1.29 (m, 6H), 1.00-0.72 (m, 12H)。 実施例 1 3〜実施例 1 3 (121)
参考例 14で製造した化合物または相当するァミン誘導体、 および N—べ ンジルォキシカルボ二ルー （L) 一口イシンまたは相当するカルボン酸誘導 体を用いて、 参考例 1 5→実施例 3で示される方法と同様に操作し、 また必 要に応じて公知の方法に従って相当する塩に変換して、 以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。 実施例 1 3
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (キノキサリン一 2—ィルカルボニルァミノ） シ クロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カル ボキシアミド f 'Ρ) Χ8Ό '(Η£ 'ZH 9 = f 'Ρ) 88Ό '(ΗΠ OY SZT %U£ 's) 8ん '(HI 6'P = f
'b) ζβτ '(HI 'ω) ς£· -ος·ρ '(HI '^) ws-os's '(HI '¾ 9·ん = r 'ρ) εε·9 '(HI ' 0·8
= f 'Ρ) ·乙 XUZ '∞) OS'乙- S9'ん '(Η17 'ω) 08·ん -00·8 '(HI 'S) 6 ·8 Q ： (εΙ αつ） Ν ςι
： (τ： τ =κ ェ邈 ¾：く "fr+ —u) εεΌ j ¾ ： ο τ
Figure imgf000259_0001
- Τ -Λ (^- (S 2)] -Ν- ΜΓ^φ α 01
^ ^ .Λ(-^Λ(^Λ( - Ζ -< ^ - ) - Ζ - (S Ζ - ΐ
(τ) ε τ mm
°(Η£ 'ΖΗて 9 = Γ 'Ρ) I 0
'(Η£ 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) 6ΔΌ '(ΗΠ ' ) 0V\-0 T %Η£ 's)しじて '(HI 'ZH 0"S = f 'b) Ζ6
'(ΗΧ '∞) ς£· -ςς·ρ '(HI '^) oe's-os's '(HI 'ZH 8·ん = r 'ρ) οε·9 Xuz '^) 08·ん -06·ん
%UZ '∞) Ol'SSZS '(HI 'ZH f6 = f 'P) 29'8 '(HI 's) S9"6 Q ： (£\DQD) HWN
： Π : "[ ェ翊掘：く — u) £ 0 3 : っ1丄
Figure imgf000259_0002
MS80/00df/X3d ひ OAV SZ
Ψ [Λ(^ 2 -Αφ-^- Τ - {^ -Z - (-Α ^^ 一 'ε ' τ --^^r^ - 9) - τ (s z)} -N- [Λ(
Figure imgf000260_0001
°(H£ 'ZH 9 = f 'Ρ) S8'0 '(He 'ZH Γ9 = f 'Ρ) Ζ6Ό '(HI! ' ） OfX-OS '(He 's) 6ん ·Ζ '(HI 'ZH 8 = f 'b) 88Y '(HI 'tu) 02 0 '(HX 'ω) WS.OS'S '(HX 8·ん = f 'P) 0£"9 '(HI 'ZH 8 = f 'P) Vi'L XUZ 'ω) Wん -OS'ん '(HI 's) ZUL '(HZ 'm) Wん -06·ん Q ： (ΕΌα3) N 01 ： ( T ： T = ^ェ翘掘： _ u) 0 0 J ¾ : つ Ίェ
Figure imgf000260_0002
- I -Λ (^- (S Ζ) -Ν- [ ロ^く、 ( Ϊ 二 / s—くェ乙 ^ [q] A v) 一 s— (s z Ή T )] - I
°(H£ 'ZH 2'9 = 6
Γ 'Ρ) Χ6Ό '(Η£ 'ZH V9 = Γ 'Ρ) 960 '(HXI ' ) Οΐ -ΟΓΖ '(Η£ 's) WZ '(ΗΙ 'ΖΗ 8Ί7 = Γ
'b) ς^Ζ £(ΗΧ '冚) Οηθΐ^ '(ΗΧ 'ω) WS-OS'S '(ΗΧ 'ZH 9·ん = ί 'Ρ) 9Ζ'9 '(ΗΧ 9·ん ξ\
= Γ 'Ρ)ん 9·乙 '(HZ; 'ΖΗ 0·6 = Γ 'Ρ) WL UZ 0·6 = Γ 'Ρ) 8Γ8 Q ： (¾DCD) ΗΜΝ
: ( i: : τ = ェ邈¾：く — u) εεΌ j Η ： o i
Figure imgf000261_0001
ー 'ε ' Τ (^- - Τ (S Ζ)] -Ν- Οΐ
[/|「 、 + 口 、く ロ 4二一 ） - Ζ - (S Ζ I )] - τ
( ） ε τ β^
。(H£ 'ZH V9 = f 'P) S8O '(H£ 'ZH 9 = f 'Ρ) Ι6Ό '(ΗΠ '« OVVOZ '(He 's) 6L'Z '(HT 'ZH O'S = Γ 'b) S'Z '(He 's) £8"£ '(HI 'ω) 0 - 0 '(HI '冚) S£'S-0S'S '(HI 9'L = f 'Ρ) 6Γ9 %UZ 'zH 8"8 = f 'Ρ) Z6'9 '(HI 'ZH VS = Γ 'P)ん 0·ん '(HZ 'ZH 8·8 = Γ 'Ρ) £ L Q ： ( C ) H NtN
： ( T ： T = ェ缬 ¾： -fr+ - U) IZ'O J ： つ Ί丄
Figure imgf000261_0002
WS80/00df/ェ:) d ひ OAV 09Z
ミ ÷ [ir^ - 2 -ΛΦ-^- ΐ - (i - 2 - (-Α£ ^
^ー 'ε 'τ 9) - τ -Λ(^^ - (s z)] 一 N— [Λ(
Figure imgf000262_0001
( く^ ニェ乙ー ） - Ζ - (S Ζ Ή Τ )] - Τ ςι
Figure imgf000262_0002
°(Ηε 'ΖΗ Γ9 =
Γ 'Ρ) 880 '(Η£ 'ΖΗ Ζ'9 = f 'Ρ) £6Ό '(MX! '冚) 0 Ί-ΟΓζ '(Η£ 's) 087 '(HI O'S = Γ
'b) '(HI 'm) '(HI 'ω) Se"S-0S"S '(HI ' 9'L = f 'P) ·9 '(HI H 0'8 OT
= f 'ρ) οε·ん Xuz 'ZH 9·8 = r 'p) OYL Xm 'ZH 9·8 = r 'p) Q ： (£\DQD) M
： (I : I = ェ邈 41：く "fr — u) 9£'0 ¾ : っ1丄
Figure imgf000262_0003
ー 'ε ' Τ -^ΐ^ΙΓ^ - S) - τ -Λ(^ -^~ (S Ζ)] 一 Ν—
口 /^ ^ Λ( A ^nn^-^) - ζ- (S S Ή I)] - Τ
( ) £ ι \
°(Ηε 'ΖΗ 0·9 =
MS80/00df/X3d ひ OAV 19Z
'b) ς%'Ζ '(ΗΧ 'ω) OZ- -OVV '(ΗΧ '™) S_0 '(ΗΧ VL = Γ 'Ρ) LZ'9 % Ζ 8·8 = f 'ί) OVL '(ΗΧ 'ω) ·ん _θε·ん '(HZ; 'ΖΗ Ο'ζ '8·8 = Γ 'ΡΡ) 8 ん Q (£\θαθ) ^WN. ςι
： ： u) つ Ί丄
Figure imgf000263_0001
— 'ε 'τ— 4 一 s) - ι - (^- ^ - (S Z)} — N— [Λ( 01 く、 ロ^/:、 <y /、く^口 乙一 t - Z - (s z τ )] - τ
U) ε τ \
。(H£ 'ΖΗ ε·9 = Γ 'Ρ) 98Ό
'(Η£ 'ΖΗ £·9 = f 'Ρ) £6Ό '(ΗΠ '^) OVl-SVZ '(Η£ ' 6 Z '(HI 6· = f 'b) 88Υ
'(HI '冚) '(HI 'ω) '(HI 'ΖΗ ς = r 'ρ) LZ9 '(HI '" o ん -οε·ん
'(He '冚） οζτ-ος-L '(Η '冚） ςς-L-ofL Xnz 'ΖΗ L% = i 'ρ) g ： (£\DQD) ¾題
Figure imgf000263_0002
MS80/00df/X3d 0 p)8ο Ηε 99 ε6( £ς) Δ ¾ ίΗπ ο寸ΐτ Ί Ηε 8寸Η Ν = =,.·..
(Ηε寸 9κ Μ ..
Figure imgf000264_0001
Η ¾寸 Δ 88Η Ν = =.·..
o
) ςε寸ss £ HI寸 HIb -..
) S寸9HΠffi Ζ8Ό Η NN = = . ·
£9Z
'(HI 'ZHてし = Γ 'P) 8乙 ·9 '(HI 'ZH £' 'Z'S = f 'PP) Wん '(Ηΐ 0·8 = f 'Ρ) LVL '(HX 'ZH 8·ΐ '£-S = Γ 'ΡΡ) £ L '(HI 8'X 'Γ8 = f 'PP) OS'8 Q ： (£Ddコ） ^ N. 91
： (T : "[ = ^ェ邈掘：く 4ψ — u) εΖΌ ί : Ί丄
Figure imgf000265_0001
H ^ [ (^
ΊΓ-ΐ^- S) - Τ - (^- ^ - (S Ζ)] -Ν- [ ロ^く、 （/ミ 01 ニ^ ε—く ns ^— - ζ - (s ζ Ή τ)] - τ
Figure imgf000265_0002
。(Ηε 'ΖΗ 0·9 = r 'ρ) wo '(Ηε
'ZH Ζ'9 = Γ 'Ρ) 06Ό '(Η6 's) ££Ί '(ΗΠ '^) 0 (^ '(Η£ 's) 6LZ '(HI ' 6 = f 'b) 98 '(HI 'ω) '(HI 'ω) ς£·ς-ος·ς '(HI ' 9'L = f 'Ρ) 8Z"9 '(HI 'ZH 0·8
= f 'P) ZVL XUZ 'ΖΗ 8·8 = Γ 'P) WL 'ZH 8·8 = Γ 'Ρ) 0ん'ん Q ： (¾)GD) HWN
： ： " [ ^ェ邈掘：く ΑΦ _υ) 9£'0 ¾ : っ1丄
Figure imgf000265_0003
MS80/00df/X3d ひ OAV P9Z
Figure imgf000266_0001
^Λ(^^~ 9) - I -Λ(^-^~ (S 2)] — Ν— 口 く、
二 S—く ロロ^— - Z - (S Z 'H T)] - T
。(H£ 'ZH V9 = f 'P) 8Ό '(Η£ 'ΖΗ V9 = ί 'Ρ) 06Ό '(HIT
'ω) 0 ΐ-ΟΓΖ '(Η£ 'S)らし'て '(HI 'ZH 6'V = f 'b) S8Y '(HI '« Si' S^V '(HI 'ω) 0£·ς
-OS"? '(HI 'ZH VL = f 'P) ZZ'9 '(HI I'X V8 'OXX = f ' PP) IVL '(HI ¾ 9'L Ί'Τ
= r 'ιρ) ZL '(Hz ' ) ovi-ςςτ '(HI 9·ん 'ο = r ' ) W8 Q ： (εοα ) N
： (τ ： I = ^ェ镪掘：く Αψ — u) 乙 ε·θ ί : θΊ丄 ox
Figure imgf000266_0002
^ ^Φ^ΊΓ^ [Λ(^ο- 2 - ΑΦ-^- τ - {Λ( -z -Λ(- ^
一 '£ ' τ -^Λί-ί^-^) - Τ -Λ(^ - (S Ζ) -Ν- [^Γ
Figure imgf000266_0003
ミ く^ロ^ 一Ζ) - Z - (S C ΐ)] - T
(τ ΐ) ε ΐ mm
°(Η£ 'ΖΗ ·9 = Γ 'Ρ) 06Ό '(Η£ Ζ9 = Γ 'Ρ) 6'0 '(ΗΠ '冚） OVl-Ο Ζ '(Η£
's) 9ςτ '(Ηε ' らじ '(HI 'ZH O'S = r 98'z '(HI ' ) οε·ャ -s '(HI ） οε'ς-^ς
MS80/00df/X3d Ζ /ΙΟ OAV S9Z
'ZH V9\ = r 'ρ) ιο-ρ '(HI ' ) ξθ- -ςζ-ρ '(ΗΧ 'ω) ονς-ς ς '(HI 'ZH 9·9 = r 'ρ) sv9
'(HI 'ZH 17·8 = f 'Ρ) 0ε·9 '(UP 'Ω) W乙- 09·ん '(Ηε 'ω) ςζ;ん -00·8 Q ： ( CD) HPMN
： (1： ： "[ = ^ェ邈掘：く —u) O J ¾ : つ Ί丄
Figure imgf000267_0001
Ηミ Ψ
'Τ -^Λ(^^- ) - Τ (S Ζ) -Ν- [ 口^ οχ
{/
Figure imgf000267_0002
- Ζ - (S 2 Τ)] - Τ
(ε ΐ) ε τ r«¾i
。(Ηε 'ΖΗ Γ9 = Γ 'Ρ) Ζ6Ό '(Ηε 'ΖΗ Ζ'9 = Γ 'Ρ) 96Ό '(ΗΠ 017-χ-ΟΙ'; '(Ηε ' 08Υ '(HI 6 = Γ 'b) £8 '(Ηΐ ΟΖ -ς^
'(ΗΙ 'ω) ς ·ς-ος·ς '(ΗΧ = r 'ρ) ζ'9 '(ΗΙ 'ΖΗ 8 = r 'ρ) 6ε·ん '(HI 'ZH Ο·8 = r
'Ρ) 8S 'ん '(HI 'ZH ζτ V8 = r 'ΡΡ) ZOS '(HI 'ZH ζτ = r 'P) 8Z/8 Q ： (eoaD) H N
: ("[ : u) 9ΖΌ J H ： 01 J.
Figure imgf000267_0003
MS80/00df/X3d nzmio ojsx 993
く、 [Λ(-ί Z-r,^^- T - {Λ( - Z -Λ(~ ー 'ε 'Τ -^ (-^^- ) - I - (S Ζ)λ -Ν 一 [Κ、 ロ^ ミ 二 έί^ίθ^ί ^ェ乙 _ S— (S Z Τ )] - ΐ ςι
(s τ) ε τ wrn
。(Ηε 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) 86Ό '(Η£ Ζ'9 = Γ 'Ρ) ΖΟΊ '(ΗΠ ' ) 0£Ί-56Ί '(ΗΤ
ο'ς = r 'b) ς9τ '(Ηε 'S) 08 Xuz 's) ·ε '(HI '™) so -o '(HI '^) ςζ-ς-ονς '(HI
'ΖΗてし = Γ 'Ρ) £Γ9 '(HI 'ZH 8·8 = f 'Ρ) '(US '冚) OZ'L-OVL 9 ： (^DQD) N 01
'· ( T ： I =ir-^x^4S : -fr÷ - u) 'O J : つ Ί丄
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000268_0002
°(H£ 'ZH 0'9 = f 'Ρ) 86Ό '(HE 0"9 = f 'p) 00' ΐ '(ΗΠ '冚) 0ΧΊ-08Ί '(HI 'ZH VP '9,9 = f 'ϊΡ) 19'Z %H£ 's) 08 '(HI V91 = f 'P) 56"£ '(HI
MS80/00df/X3d tlZtt/lO OAV L9Z
。(H£ 'ZH Ζ'9 = Γ 'Ρ) 86Ό U£ ¾ Ζ'9 = f 'Ρ) εθΊ '(Η£ £S) 56Ί '(ΗΧΙ 0£·\-00τ '(ΗΙ 'ΖΗ Τς = Γ 'b) VLZ '(Η£ 's) 08 '(HI ' ) S0'^-02 '(HI ςι
' ) οε-s-os-g '(ΗΧ 'ΖΗ ο·ん = r 'ρ) sz'9 Km l 8·8 = r 'ρ)ん ε·9 g： ( α ) ¾
： (ΐ ： 6 =ΊΓ- ^ ：マ ロロ^) Ι9Ό j ¾ ： ΟΊ丄
Figure imgf000269_0001
s—1「一/、 4 一 'ε ' I -^ΐ^ - s) - τ -Μ-ί^- - OX
(S Ζ) -Ν- [ΙΓ^φ α ^. ^i^ -Z - (S Z I )] - τ
(9 τ) ε τ
。(Η£ 'ΖΗ Ζ'9 = Γ 'Ρ)ん 6Ό '(Ηε
'ZH V9 = f 'Ρ) ΧΟΊ '(ΗΠ 'ω) 0εΊ_06Ί XUZ '^) 0 - OS '(HI ¾ί 0'？ = Γ 'b) ς9'Ζ '(Η£ 's) 6LZ ΗΖ 'ΖΗ ς·ん = Γ ' £6'Ζ '(ΗΙ '^) SO' -QZ'V '(HI '^) 0£'S S '(HI 'ZH O'L = f 'Ρ) IZ '(ΗΧ 'ΖΗ 0'8 = f 'Ρ) 0£9 '(HS '« 0VLS£'L Q ： ( D) ¾WN
： (I ： T = ェ邈掘： -fr+ - u) Z'O J ·· Ί丄
Figure imgf000269_0002
t'lSSO/OOdf/lDd 実施例 1 3 (1 7)
1一 [(2 S) —N—フエネチルビペリジン— 2—ィル] — N— [(2 S) 4—メチル— 1 _ (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 ィル） 一 1一ォキソ一 2 _ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000270_0001
TL C ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール =49 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.30-7.10 (m, 5H), 6.75 (d， J = 7.0 Hz, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 3.35 (br-d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.15-2.65 (m, 4H)， 2.79 (s, 3H)， 2.60-1.10 (m， 11H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (18)
1— [(2 S) 一 N_ (3 _フエニルプロピル） ピぺリジン一 2—ィル] — N 一 [(2 S) — 4—メチル _ 1— (5—メチルチオ— 1, 3， 4ーォキサジァ ゾールー 2—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000270_0002
69
一 (S Ζ)] — Ν— — 2—く ？ ^ェ乙— Ν— (S Z)} - I
Figure imgf000271_0001
°(H9 'ω) 08Ό-50Ί '(HSX '« SVIS^Z '(HE 'S) UZ '(H 'ui) ^YZSVZ '(HT
'ZH 9·π = r 'p-jq) π·ε '(HI '∞) ws-os's '(H9 ' ) orん ん g ： ( α ) H VN
: ( ΐ : 6 =^!Γ一 ( ^ ' -マ ^ロロ ^) 8£Ό J ： つ Ί [丄
Figure imgf000271_0002
-Ν- [Λ()-- Ζ - ^Γι ίニェ乙一 ） -Ν- (S 2)] 一 Τ
(6 1) £ T P^Sff^
。(H£ 'ZH Ζ'9 = Γ 'Ρ) 86Ό
'(Ηε 'ZH ζ'9 = r 'ρ) ςο'ΐ '(Ηεχ 'ω) oi'i-sex '(Ηε 's) βυζ '冚) SVZ-SST '(HI 'ZH vii = r 'p-jq) πτ '(HI ς£·ς-ςς·ς '(Η9 orん ん Q ： ( α ) ^JAIN
: (τ ： 6 = 一 4^^ ： マ ^ ηπι^) o o j ： つ Ί丄
MS80/00df/X3d ひ o OAV
Figure imgf000272_0001
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム： メタノール =49 : 1) ;
NMR (CDC13)： <5 7.35-7.10 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.40-5.25 (m, 1H)， 4.03 (septet, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.40-3.20 (m, 1H)， 3.10-2.70 (m, 4H), 2.60-1.10 (m, 11H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (2 1)
1 - [(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピぺリジン _ 2 _ィル] — N - [(2 S) — 4_メチル— 1— (5_ (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2 _ィル） — 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキ シアミド
Figure imgf000272_0002
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =49 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.35-7.10 (m, 6H), 5.55-5.40 (m, IH), 4.04 (septet, J = 6.7 Hz, IH), 3.14 (br-d, J = 11.4 Hz, IH), 2.80-2.50 (m, 4H), 2.30-1.00 (m, 13H)， 1.54 (d， J =
6.7 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H ILZ
Figure imgf000273_0001
ロ^く、 (
Figure imgf000273_0002
- ζ - (s ζ Ή τ )] - τ
(ε 2) ε τ
。(Η£ 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) Χ6Ό '(Η£ 'ΖΗ ε·9 = Γ 'Ρ) S6O '(ΗΠ '« 0 01 '(Η£ 's) OST '(HI ' O'S = Γ 01
'b) ss'z '(HI ' ) 0ΖΊ7-£ε '(HI ) g£-g-05*s '(HI 'ZH 8·ん = r 'ρ) Sf9 '(HI ^8
= Γ 'P) 09·乙 '(HZ 'ZH 0·8 = f 'Ρ) じし '(Η3 'ZH 0·8 = Γ 'Ρ)ん 8·ん Q ： ^IDQD) ¾]ΛΙΝ
: Π ： "[ = (^ェ翊掘：く u) 0£Ό J Η： D 1
Figure imgf000273_0003
4ψ — 'ε 'Τ
Figure imgf000273_0004
(S Z)l -Ν- [K+ d^く、 （, ^ /、く^, 一 ） - Ζ - (S 2 Ή I )] - Τ
MS80/00df/X3d "而 10 OAV ZLZ
一 （ ^ ェ ^^― 1 ) 一 S) - Τ -Λ (^- (S 2)] -K- ΙΛ( く、^ ロ^く、 ( ^^( A n^( -^ - Z - (s z I )] - 1
ςι
°(Η£ 'ΖΗ Γ9 = f 'Ρ) 06Ό
'(Η£ 'ZH 9 = Γ 'Ρ) Ρ6Ό '(HII 'ω) θεΊ-ΟΓΖ '(Η£ 'S) 08 '(HI 'UI) ςΐτ-Οό'Ζ '(Η9 's) 9Y£ '(HI '冚) 0 "017 '(HI '冚） 0£"S-0S"S '(HI H VL = Γ 'P) S£'9 '(HI ' 8·ん
= r 'ρ) οςτ Xuz H ·8 = r 'ρ) 99·ん '(HZ 'ZH VS = r 'ρ) 68· Q ： (Z\DQD) H 01
： : 6 = — ^^ :マ απΐ^) Ζ9Ό J Η： D 11
。(Ηε 'ZH 09 = f 'Ρ) 2Ό
'(He 'ZH V9 = f 'Ρ) 06Ό '(HXI '" S \-£YZ '(H£ 's) 6じて '(HI 9 Z-06'Z '(H9 's) Z0'£ '(HI 'UI) SZ^-OV '(HI ' ) 0£'S_0S'S '(HI H VL = Γ 'P) W9 %HZ '^H 8·8 = Γ 'P)乙 99 '(HI 'ZH 0·8 = Γ 'Ρ) 88·9 %HZ 8·8 = Γ 'Ρ) 99·ん Q ： (Z\DQD) N
： (I ： 6 =^r- 4^ ：マ 1ί伞口口 ） Z9'0 J ： ΟΊ丄
Figure imgf000274_0001
MS80/00df/X3d utt /10 OAV
Figure imgf000275_0001
T L C : R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.78 (dd, J = 8.8， 5.0 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, IH), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 5.50-5.35 (m, IH), 4.35-4.20 (m, IH), 4.05 (septet, J = 6.8 Hz, 1H)， 2.85 (q, J = 5.0 Hz, IH), 2.20-1.30 (m， 11H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H)， 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (25)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (4一クロ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カル ボキシアミド
Figure imgf000275_0002
T L C ： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, IH), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.50-5.35 (m, IH), 4.35-4.20 (m， IH), 4.05
Figure imgf000276_0001
Ί - (^^ 4エ ^^一 I ) - S) - Τ -Λ(^-^- (S Ζ) -Ν- { ^ ( .^ - - ζ - (s ζ '¾ τ)] - τ ςι
。(Ηε 'ZH Υ9 = [ 'Ρ) S8V '(Η£ Η Ζ'9 = f 'Ρ) 160 '(ΗΧ 0·ん = f 'Ρ) Ρξ
'(ΗΠ 'ω) ς£-ι-οζτ '(ΗΙ 6 = r 'b) gs'z '(Ηε 's) ς^τ '(HI ο = r ' s)
PO'P '(HI '™)
Figure imgf000276_0002
'(HI '冚) ?£· & -OS'S '(HI S'L = f 'Ρ) 8Γ9 '(HZ 8'8 = f 'Ρ) 6*9 '(HI 'ZH 0·8 = f 'Ρ) 80·ん ΧϋΖ 'ZH 8'8 = f 'P) £ L Q ： (¾ΧΙΟ) ¾MN
: Π ： I = ^ェ缬 ¾：く Αψ _ιι) ς£·ο j Η : ο 1 01
Figure imgf000276_0003
Ηミ く 「 一 （^^ ^ェ 1) -9) - Τ -Λ(-ί^-^~ (S Ζ)} -Ν- [Λ(
口^/:、 ( t
Figure imgf000276_0004
- Ζ- (S Ζ I)] - Τ
(9 ζ) £ ι m
°(Η£ 'ZH Ζ'9 = f 'Ρ) 88Ό '(Η£ Υ9 = f 'Ρ) W0 '(Η9
8'9 = Γ 'Ρ) ξξ'Ι '(HIT 'm) 0£- -gvz '(HI 'ΖΗ 6 = Γ 'b) '(ΗΙ 'ΖΗ 8·9 = Γ ' idas)
flS80/00df/X3d ひ OAV
Figure imgf000277_0001
T L C : R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.88 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.73 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.55-5.35 (m, IH), 4.35-4.20 (m, IH), 4.05 (septet, J = 6.8 Hz, IH), 2.84 (q， J = 4.9 Hz, IH), 2.10-1.30 (m, 11H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 0.91 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (28)
1— [( 1 R, 2 S) -2 - (4ージメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1— (5 - ( 1ーメチルェチルチ ォ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） - 1一ォキソ一 2—ペン チル] カルボキシアミド
Figure imgf000277_0002
フリー体
T L C ： R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H)， 6.88 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.66 (d, J 9.2 Hz, 2H), 6.36 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 5.50-5.35 (m， IH), 4.45-4.25 (m, IH), 4.04 (septet, J = 6.6 Hz, IH), 3.02 (s, 6H), 2.85 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.15-1.40 (m, 11H),
1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 0.90 (d， J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
塩酸塩
T L C : R f 0.25 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
NM R (CDC13)： δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 5.50-5.35 (m, IH), 4.35-4.20 (m, 1H)， 4.05 (septet, J = 6.8 Hz, IH), 3.18 (s， 6H), 2.84 (q, J = 4.9 Hz, IH), 2.10-1.40 (m, 11H),
1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (d， J = 6.2 Hz, 3H)， 0.91 (d， J = 6.2 Hz, 3H)。 実施例 1 3 ( 2 9 )
1 - [ ( 1 R , 2 S ) —2— (N—ベンゾィル一N—メチルァミノ） シクロへ キシル] — N— [ ( 2 S ) _ 4一メチル— 1一 （5—メチルチオ一 1， 3， 4 —ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシ アミド
Figure imgf000278_0001
T L C ： R f 0.33 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
N M R (CDC13)： δ 7.45-7.29 (m, 5H)， 6.50-6.27 (br, IH), 5.43-5.31 (m, IH), 4.61-4.30 (br, IH), 3.36-3.00 (br, IH), 2.87 (s， 3H), 2.78 (s, 3H), 2.60-2.36 (m, IH), 2.02-1.23 (m, 10H), 0.94 and 0.90 (each d, J = 6.2 Hz, each 3H)。 実施例 13 (30)
1— C(l R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4一メチル— 1— (5— （1ーメチルェチルチオ） 一 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ル— 2 _ィル） 一 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000279_0001
フリー体
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 7.66 and 7.72 (each d, J = 8.4 Hz, totally 2H), 7.37 and 7.35 (each d, J = 8.4 Hz, totally 2H), 7.24 and 7.16 (each d, J = 8.0 Hz, totally 1H)， 6.33 and 6.29 (each d, J = 8.0 Hz, totally IH), 5.50-5.30 (m, 1H)， 4.40-4.25 (m, IH), 4.05 and 4.03 (each septet, J = 6.8 Hz, totally IH), 3.47 and 3.46 (each s, totally 2H), 2.90-2.80 (m, 1H)， 2.24 and 2.23 (each s, totally 6H), 2.20-1.40 (m, 11H), 1.54 and 1.53 (each d, J = 6.8 Hz, totally 6H)， 1.02, 0.94, 0.91 and 0.85 (each d, J = 5.8, 5.8, 6.2 and 6.2 Hz, totally 6H)。
塩酸塩
TLC : R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.85 and 7.84 (each d, J = 8.2 Hz, totally 2H)， 7.68 and 7.64 (each d, J = 8.2 Hz, totally 2H), 7.47 and 7.35 (each d, J = 8.0 and 8.8 Hz, totally IH), 6.78 and 6.37 (each d, J = 7.0 and 7.8 Hz, totally IH), 5.50-5.30 (m， IH), 4.31 (br， IH), 4.23 and 4.20 (each s， totally 2H)， 4.05 (septet, J = 6.8 Hz, 1H)， 3.00-2.85 (m, IH), 2.75 and 2.74 (each s, totally 6H), 2.10-1.40 (m, 11H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04, 0.97, 0.94 and 0.90 (each d, J = 6.0, 6.0, 6.2 and 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 13 (31)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (2—アミノビリジン— 5—ィルカルポニルアミ ノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル _ 1 _ (5— (1—メチルェチル チォ） — 1, 3， 4—ォキサジァゾール _ 2—ィル） 一 1—ォキソ—2—べ ンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000280_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 8.56 and 8.52 (each d, J = 2.2 Hz, totally IH), 7.84 and 7.81 (each dd, J = 8.6， 2.2 Hz, totally IH), 7.15-7.00 (m, IH), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 6.45-6.30 (m, IH), 5.50-5.30 (m, IH), 4.84 (br, 2H), 4.40-4.20 (m， IH), 4.04 (septet, J = 6.6 Hz, IH), 2.90-2.75 (m, 1H)， 2.20-1.30 (m, 11H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02， 0.95, 0.93 and 0.87 (each d,J = 5.8， 6.0， 6.2 and 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 13 (32)
1一 [(1 R, 2 S) - 2 - (2—アミノビリジン— 5 Τルカルポニルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [4—メチル— 1一 （5—メチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—^ Γル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキ シアミド
Figure imgf000281_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 8.55 and 8.52 (each d, J = 2.4 Hz, totally 1H)， 7.85 and 7.81 (each dd, J = 8.8, 2.4 Hz, totally IH), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, IH), 6.55-6.35 (m, 2H), 5.50-5.30 (m， IH), 4.88 (br, 2H), 4.40-4.20 (m, IH), 2.90-2.75 (m, IH), 2.79 and 2.78 (each s, totally 3H)， 2.10-1.30 (m, 11H), 1.02, 0.95, 0.92 and 0.87 (each d， J = 6.0, 6.2, 6.2 and 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (33)
1 - [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4一メチル— 1— (5— t—ブトキシカルボ二ルメチルチオ— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド
Figure imgf000281_0002
T L C ： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2 ) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.80-7.73 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H)， 7.20 (brd, J = 8.4 Hz, oz s— ,、 ψ ー I
ェ ^一 ΐ) 9) — — ー 一 (S Z)l -N- [ΙΓ^φ α^^
^ ,Λί-ί^ - ^) -Z - (S Z '"H O] - T ςι
°(HZI ' ) SS'0-εθΊ '(Η6
's) SVl '(H9 'ω) Xt7-X-98"T '(HZ 's) 90 '(HT '^) SV -ZZ' '(H£ 90'S_£^S '(HI 'm) se-S-9^5 '(HI 'ZH 9*9 = f ) W9 Κζ 'ω) ^LSYL Q ： ( O) HMN
Figure imgf000282_0001
ミ (-- (^^^ - ^ - S) - I -Λ(^- - (S Ζ)] -Ν- (S Ζ)
Figure imgf000282_0002
°(Η9 ^ΠΕΪΟΙ 'ΖΗ ε·9
= f 'Ρ g8O PUB 06Ό '(Η6 'S) ό^'Χ '(ΗΠ '^) O^ SVZ '(HI 8 = f 'b) 987 '(Η2 'S) 90'P '(HI 'ω) -ん ε '(Ηΐ 'ω) 9£'S-9 S '(HI 'ZH 8·乙 = Γ 'Ρ) 9Γ9 '(ΗΙ
MS80/00dT/X3d
Figure imgf000283_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 5.48-5.41 (m, 1H)， 4.36-4.30 (m, 1H)， 4.09- 4.00 (m, IH), 3.48 (s, 2H), 2.89-2.84 (m, IH), 2.25 (s, 6H)， 2.14-1.43 (m, 17H), 0.91 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 13 (36)
1— [( 1 R, 2 S) — 2— (4—ジメチルアミ
シクロへキシル] 一 N— [4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1, 3， 4 一ォキサジァゾ一ルー 2—^ rル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキシ アミド
Figure imgf000283_0002
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.76 and 7.72 (each d, J = 8.0 and 8.4 Hz, totally 2H)， 7.37 and 7.35 (each d, J = 8.0 and 8.4 Hz, totally 2H)， 7.22 and 7.16 (each d, J = 8.4 and 8.0 Hz, totally IH), 6.39 and 6.33 (each d, J = 7.0 and 7.6 Hz, totally IH), 5.50-5.30 (m, IH), 4.40-4.25 (m, IH), 3.48 and 3.47 (each s, totally 2H), 2.90-2.80 (m, IH), 2.79 and 2.78 (each s, totally 3H), 2.25 and 2.24 (each s， totally 6H), 2.20-1.40 (m, 11H), 1.01, 0.94, 0.91 and 0.84 (each d, J = 6.0, 6.0， 6.2 and 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (37)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5—ビス （メトキシカルポニル） メチルチオ一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル _ 2 Γル） _ 1一ォキソ— 2—ペンチル] カル ポキシアミド
Figure imgf000284_0001
T L C： R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2)；
NMR (CDC13)： 6 7.80-7.72 (m, 2H)， 7.53-7.38 (m, 3H), 7.15 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.46-5.35 (m, IH), 5.39 (s, 1H)， 4.39-4.27 (m, 1H)， 3.87 (s, 6H), 2.86 (q, J = 5.4 Hz, IH), 2.14-1.40 (m, 11H), 0.90 and 0.85 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (38)
(2 S) —N— [(2 S) —4—メチルー 1— (5—ビス （メトキシカルボ二 ル） メチルチオ一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ ― 2—ペンチル] —4—メチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペン '(Η Ι Ο 'ΐ-Ο乙 ·Ζ '(Η9 (s) ςζτ '(ΗΙ '^) て '(ΗΖ 'ω) Υ£ '(HI 'm) £6'ε-0Γ
'(ΗΤ 'ω) 6ε - '(ΗΧ 'ω) -8 '(ΗΤ ΟΙ 'ΖΗ 'L = Γ 'Ρ·^ ψ3Β3) οε·9 PUE ος·9 '(ΗΖ 'ω) ςοτ-ζζ '(HI ） 8ε·乙- os'ん '(HX ） 06'ん-乙 ο·8 Q ： (ε。α ) H N ςι
： (ΐ ： 6=1「一/ ^ ： マ ^ロロ ^) ん SO J ： 丄
Figure imgf000285_0001
Φ-^- τ - dr - z -^ir- ^-fr+^- ^ 'ε ' τ - ( ^ ェ
Τ ) - S) 一 Τ— ] -Μ- [ φ α/? {/" ^ Λ( οτ
- Ζ -Λ(^^ /"ζ Λ(^^-^) - Ζ - (S Ζ Τ )] - I
(6 ε) ε τ mm
"(ηζι '冚） ε8Ό
-WT '(Η9 ' ) OVl-LS'l '(Η9 's)ん 8·£ '(Ηΐ 'ui) V -Q£'t '(Η£ '^) TS—OZ'S '(HI 'S) 6£'S '(HI 'ω) 'S- ' S '(HI 'Jq) 95'9-f 9 XUS '冚） 9Γ乙- 'ん 9 ： ( CO) HHN
J ¾ ： 01
Figure imgf000285_0002
H ^<
MS80/00df/X3d Wひ OAV 1.01， 0.95， 0.89， and 0.81 (each d， J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (40)
1一 [(1 R, 2 S) —2— (4—ジメチルァミノメチル— 2 _フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4一メチル— 1— (5—メチルチ ォ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ—2—ペンチ ル] カルボキシアミド
Figure imgf000286_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 8.01-7.90 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H)， 7.20-7.05 (m, 2H), 6.55 and 6.35 (each brd, J = 6.3 Hz, totally 1H)， 5.48-5.30 (m, IH), 4.60-4.38 (m, IH), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, IH), 2.78 and 2.76 (each s, totally 3H), 2.25 (s, 6H)， 2.20- 1.40 (m, 11H), 1.05-0.80 (m, 6H)。 実施例 1 3 (41)
1一 [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] 一 N— [(2 S) ー4ーメチル— 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） _ 1， 3， 4一才 キサジァゾ一ル _ 2 _ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミ H
Figure imgf000287_0001
T L C : R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.83-7.75 (m， 2H), 7.54-7.39 (m, 3H), 6.95 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.23 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.43-5.33 (m, IH), 4.71-4.58 (m, IH), 4.10-3.96 (m, IH), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 1H)， 2.16-1.38 (m, 9H)， 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.73 and 0.72 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (42)
1— [(1 R， 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] 一 N— [(2 S) — 4一メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾール —2—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000287_0002
T L C ： R f 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.72 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 3H), 6.94 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 6.23 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.42-5.33 (m, 1H)， 4.72-4.58 (m, IH), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, IH), 2.79 (s, 3H)， 2.15-1.37 (m， 9H), 0.73 and 0.72 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 9SZ
V- Z一 — I (ir - ζ -Λ(- ΐ. ^^- 'ε ' ι - ( ^
ェ 一 "[ ) S) - T (S Ζ)] -Ν- [Κ、ψ 口 ^ ( ： - - ζ- (S ζ τ )] - τ ςι
。(Ηε 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) ZL '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ)んん Ό '(Η9 'ΖΗ 6·9 = f 'Ρ) '(Η6
'^) ΖΖ -ί9Ί ΐίΖ 'ω) 寸 0 '(HI '^) S ZS Z %Ut '^) Z0'£ £ '(HZ '« Ζ8Έ
-6 <i '(H£ 'ω) Ζ.8·£-00 '(HI '« LZ' %UZ 's-Jq) 6£" '(HI '冚） 00"δ"Δ0'5 '(HZ ' OX ς-l = r 'ρ) 99 '(He 'ui) z^LSS'L '(HI 'ZH Z'9 = f 'ρ) LV 9 '■ (9P"OSWa) H N
： (I ： 6 = (- ^^ ： マ 口□ ） C9O J ¾ ： つ Ί丄
Figure imgf000288_0001
V- Ζ -Λψ-^- \
ェ 1「 ^一 I ) 9) - Τ (S Ζ)Λ -Ν- Μί 口 ^く、 ( ： '― ） — Ζ— (S Ζ Ή I )] - Τ
(ε ） ε i mrn
t^S80/00df/X3d wひ o OAV
Figure imgf000289_0001
T L C : R f 0.48 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.63 and 8.46 (each d,J = 6.6 Hz, totally IH), 7.90-7.74 (m, 3H)， 7.67-7.63 (m, 2H), 5.04-4.88 (m, IH), 4.38 (m, 2H)， 4.30-4.11 (m, IH), 3.98- 3.86 (m, IH), 3.41-3.24 (m， 2H), 3.03 (m, 2H)， 2.80-2.73 (m, IH), 2.00-1.88 (m, 6H)， 1.68-1.22 (m, 15H), 0.86, 0.82, 0.76, and 0.71 (each d, J = 5.7 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (45)
1 - [(1 R， 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル— 1 _ (5—メチルチオ— 1， 3, 4 —ォキサジァゾ一ル _ 2 _ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシ アミド
Figure imgf000289_0002
TLC ： R f 0.41 and 0.34 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 10.65-10.40 (m， IH), 8.05-7.90 (m, IH), 7.50-7.30 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, IH), 7.05 and 6.36 (each d, J = 6.6 Hz, totally IH), 5.35-5.20 (m， 1H)， 4.53 and 4.34 (each br, totally IH), 3.71， 3.53， 3.44 and 3.40 (each d, J = 12.0, 11.8, 11.8 and 12.0 Hz, totally 2H), 3.15-2.80 (m, IH), 2.77 and 2.74 (each s, totally 3H)， 2.22 and 2.20 (each s, totally 6H), 2.20-1.30 (m, 11H), 0.97, 0.94, 0.72 and 0.70 (each d, J = 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 ( 4 6 )
1 一 [ ( 1 R , 2 S ) 一 2— ( 2—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [ 4—メチル— 1— ( 5— ( 1—メチルェチルチオ） _ 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル— 2 Γル） — 1 一ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000290_0001
T L C ： R f 0.43 and 0.36 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CDC13)： δ 10.65-10.40 (m， 1H)， 8.05-7.90 (m, 1H)， 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, IH), 7.04 and 6.36 (each d, J = 6.2 and 7.4 Hz, totally IH), 5.40-5.20 (m, IH), 4.53 and 4.33 (each br, totally IH), 4.02 and 3.99 (each septet, J = 6.8 Hz, totally 1H)， 3.72, 3.53, 3.44 and 3.41 (each d, J = 12.2, 11.7, 11.7 and 12.2 Hz, totally 2H), 3.15-2.85 (m, IH), 2.22 and 2.21 (each s, totally 6H)， 2.20-1.20 (m, 11H), 1.53 and 1.51 (each d, J = 6.8 Hz, totally 6H), 0.98， 0.94, 0.72 and 0.71 (each d, J = 6.4 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (47)
1 - [(1 R， 2 S) — 2— (3—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] —N— [4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4 —ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシ アミド
Figure imgf000291_0001
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.60 (m, 2H), 7.50- 7.30 (m, 2H), 7.21 and 7.16 (each d， J = 8.8 and 7.6 Hz, totally IH), 6.42 and 6.35 (each d, J = 7.8 and 7.4 Hz, totally IH), 5.50-5.30 (m, IH), 4.40-4.25 (m, IH), 3.47 (s, 2H)， 2.90-2.80 (m, 1H)， 2.79 and 2.77 (each s, totally 3H), 2.25 and 2.23 (each s, totally 6H), 2.20-1.35 (m, 11H), 1.01, 0.94, 0.89 and 0.84 (each d, J = 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (48)
1— [(1 R， 2 S) — 2— （3—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N_ [4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000292_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.60 (m, 2H), 7.50- 7.30 (m, 2H), 7.21 and 7.17 (each d, J = 9.6 Hz, totally IH), 6.43 and 6.35 (each d, J = 7.0 and 7.4 Hz, totally IH), 5.50- 5.30 (m， 1H)， 4.40-4.25 (m, 1H)， 4.04 and 4.03 (each septet, J = 6.7 Hz, totally IH), 3.47 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, IH), 2.25 and 2.24 (each s， totally 6H), 2.20-1.30 (m, 11H), 1.54 and 1.53 (each d, J = 6.7 Hz, totally 6H), 1.02, 0.94, 0.90 and 0.84 (each d, J = 6.2 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (49)
1 - [(1 R， 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [ 1 - (5 - (2—ジメチルアミノエチルチオ） — 1， 3, 4 _ォキサジァゾール - 2 Γル） 一 4—メチル— 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000292_0002
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ； 一 'ε 'ι— ^— s) - τ -Λ(^^-^ 一 Ν— ^ 口
( ミ /、く ^ ィ,口 — ） - 2 - (S 2 Ή I)] - I 0Ζ
(1 ) £ I m
°(H9 10}
'ΖΗ ε·9 = r 'ρ Z O 'Ζ Ό 'es'o '98Ό '(Η6 '冚） ττν^χ uz '冚） 乙 8·ΐ
-USZ '(H17 'ui) 99 - 8 li 'ω) 00·ε·9 '£ '(UZ 'ω) £L-£-WZ UZ '^) I6'£.S6,£ SX '(HI '冚） ZW-Q^ '(UZ 's-Jq)ん ε '(HI 'ω) 16 -90'S '(HS 8·ん = Γ 'Ρ) S9'L '(Η£
'冚） ΐ8·ん-ん 8·乙 '(HI 兩 'ZH 6·9 = f'P Ψ^) LV PUB 19*8 Q ： P'OSPMa) ^MN.
： ： 6= — ^ :マ 伞ロロ^) 99O J ¾ : 1丄
Figure imgf000293_0001
· Ϊ 01
'£ ' Τ -^Λ (^- - Τ - (^- - (S 2)] -Ν- 口
(
Figure imgf000293_0002
- ζ- (s z Ή τ)] - τ
(o s) ε τ
°(Η9 ιοι 'ΖΗ £'9 = Γ'Ρ 刚 PUB 06Ό 6Ό 'ΧΟΊ '(ΗΤΙ '^) 0 1
-OVZ '(Η9 'S) Z Z XUZ ' ) OLT-OS'Z '(HI 'ω) %uz 'ω) ον£-ιςτ '(ΗΤ
'ω) 0£' -zv £(ΗΧ 'ω) '(ΗΤ ΙΙΒΙΟΙ £ΖΗ ς-ι = r 'pjq ψ^) ςζ~9 6 ·9
'(ΗΙ 'ω) SVL -ρζ '(Ηε '冚) 8ε·ん -ις'ί '(Η3 \LL-Z%'L Q ( α ) H V
MS80/00df/X3d キサジァゾール— 2 _ィル） 一 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシァ
Figure imgf000294_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 7.79 and 7.75 (each d, J = 8.1 Hz, totally 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, IH), 6.39 and 6.28 (each d, J = 7.5 Hz, totally IH), 5.45-5.34 (m, IH), 4.38-4.37 (m, IH), 3.89 and 3.88 (each s, totally 2H)， 2.85-2.70 (m, 8H), 2.05-1.42 (m, 15H), 1.02, 0.95， 0.92, and 0.87 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (52)
(2 S) 一 N— [1— (5 - (2—ジメチルアミノエチルチオ） — 1， 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） —4—メチル— 1 _ォキソ一 2—ペンチ ル] _4—メチル一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド
Figure imgf000294_0002
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.42-7.30 (m, 5H)， 6.72 and 6.59 (each m, totally 1H)， 5.45-
5.35 (m， 1H)， 5.21-5.02 (m, 3H)， 4.32-4.19 (m, 1H)， 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H)， 2.31 (s, 6H)， 1.90-1.41 (m， 6H)， 1.05-0.90 (m， 12H)。 実施例 1 3 (53)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチル一4—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチルー 1 _ (5— (1—メ チルェチルチオ） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキ ソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000295_0001
TL C ： R f 0.43 and 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 10.52-10.31 (m, IH), 8.05-7.92 (m, IH), 7.10-7.02 (m, IH), 6.90 (m, IH), 6.90 and 6.28 (each br, totally IH), 5.38-5.27 (m, IH), 4.50 and 4.30 (each m, totally IH), 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.70-3.30 (m, 2H), 3.08 and 2.92 (each m， totally 1H)， 2.30-2.20 (m, 6H)， 2.10-1.40 (m， 17H), 1.05-0.70 (m, 6H)。 実施例 1 3 (54)
(2 S) _N— [3—シクロプロピル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4 —ォキサジァゾ一ル— 2 _ィル） _ 1一ォキソ一 2—プロピル] —4—メチ ルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド 一
O
(),m 2H
Figure imgf000296_0001
実施例 1 3 (56)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルアミノメチルー 4—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1一 （5—メチルチ ォ— 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチ ル] カルボキシアミド
Figure imgf000297_0001
T L C : R f 0.28 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 7.58-7.20 (m， 4H)， 6.29 and 6.25 (each brd, J = 7.8 Hz, totally IH), 5.51-5.35 (m, IH), 4.38-4.25 (m， IH), 3.60-3.40 (m, 2H)， 2.90-2.70 (m, 4H), 2.32-1.39 (m， 11H), 1.05, 0.99， 0.97, and 0.88 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (57)
1一ベンゾィルアミノシクロへキシルー N— [(2 S)— 4—メチルー 1— (5 - (1—メチルェチルチオ） — 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） - 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000297_0002
96 ( 一 ε) - z - (s z Ή T )] 一
(6 S) £ I 03
°(Ηε 'ZH ο·9 = r
'P) ZfO '(He 'ZH 0'9 = Γ 'P) L O '(H6 '∞) £Z'l-0L'l XUZ '« 06Ί-86Ί U 's) Z
Xm '冚） εο·ε-8ε·ε Xuz '∞) 69'ε-んん 'ε Χκζ '冚) ιβτ-ξβτ '(HI ） βτ RZ 's-^q)
6£·セ '(ΗΤ 'ω) 86 -90"S '(HI = f ZS'L '(HI てし = Γ 'P) ILL %UZ ςι
'ZH S'L = r 'Ρ) ΊΧし '(HX 'S)訓 '(HI 'ZH ε·9 = Γ 'P) 9 8 Q ： (9p-osiAia) y WN
： ( T ： 6 I , ^ ： マ ロロ^) 9V0 J ： つ Ί丄
Figure imgf000298_0001
0ΐ
'£ ' τ --^^ir^ - S) - τ - ί^^- - (S ζ)] -Ν- ΜΓ^Φ α
ν ^ir^ (ι ^^ri - ε ) - z - (s ζ Ή τ )] - τ
(8 s) £ τ m^
°(Ηε 'ΖΗ ι·ς = r
'Ρ 3)乙 6Ό PUB ΙΟ Τ '(HSI '« UZ ) 00'Ζ ΧΐίΖ 'W) %ZZ '(HI H 9·9
= f 'P] s) 00 '(HI 'ω) 8 5 '(HX 'sjq) 9 XliZ 'zH 6·9 = f Ί) LVL '(HI ' 6·9 = Γ Ό %UZ 'ZH 6 9 = f 'P) LL'L '(HI 'ZH 9·9 = Γ 'Ρ) Ζ0·8 Q ： DOD) y WN
: (T : T ェ邈掘：く Αψ _ιι) 0ん Ό ί : Ί丄
MS80/00df/I3d tUtt/lO OAV L6Z
· Hミ ,: S ' I
Figure imgf000299_0001
口
,: (, ^lij ^/、く^ ^ / ΠΠ _ ε) - Ζ- (S 2 Ή I )] - τ
(ο 9) ε τ m^
。(Η£ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) ZL'O '(Η£ ' 0·9 = Γ 'Ρ) LLQ 0X '(Η9 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) ςνΐ '(Η6 'ω) ΖΖΊ-ί9Ί %ΗΖ ' ) 06Ί-Ζ0 '(HI £ん ·Ζ-9ん · m 'ω) εο'ε-χ^ε ΧΗΖ '^) τ ·ε-6Ζ/ε '(Ηε '^)ん 8·ε-86·ε '(ΗΧ '^) οε· '(ΗΖ 's-jq)
6£ '(HI 'UI) 66 -90'S '(HX SL = ί £S'L '(HX H % 'し = £ 'Ρ) ILL '(HZ
'ZH S 'ん = f 'P)肌 '(HI 'S) Ζ0·8 '(HI 'ZH £"9 = f 'P) 9 8 9 ： (9P-OSWa) HJAIN
： (T ： 6 I = — ： マ ^ 口口^) 6 0 J ¾ ： つ Ί丄
Figure imgf000299_0002
· [Λ(-ί v- z -r^^- τ - z -Λ(- , ^^^- 'ε 'τ— （^ΐ
ェ ·^^一 τ) 一 s) — "[ — ^^ー 一 (s z)] -N- く、 口
MS80/00df/X3d ひ o OAV
Figure imgf000300_0001
T L C : R f 0.43 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.58 and 8.46 (each d, J = 6.3 Hz, totally IH), 7.99 and 7.94 (each s, totally IH), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 7.74 and 7.67 (each d, J = 7.8 Hz, totally 1H)， 7.52 (t-like, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.06-4.98 (m, 1H)， 4.39 and 4.37 (each s, totally 2H)， 4.29 (m, IH), 3.41-3.26 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, IH), 2.74 (s, 3H)， 2.01-1.85 (m, 7H)， 1.61-1.22 (m, 8H)， 0.86, 0.83, 0.77, and 0.71 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (6 1)
1一 [( 1 R， 2 S) - 2 - (3—ピロ ミノ） シク 口へキシル] — N— [4ーメチルー 1— (5 (1ーメチルェチルチオ） 一 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ル— 2 Γル） 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000300_0002
TLC ： R f 0.39 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMS0- )： δ 8.46 (each d， J = 6.6 Hz, 1H)， 7.98 (s, IH), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 7.52 (t-like, J = 7.5 Hz, IH), 5.08-5.00 (m, IH), 4.40 and 4.38 (each s, totally 2H), 4.29 (m, IH), 4.00-3.87 (m， IH), 3.41-3.32 (m, 2H)， 3.12-3.00 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, IH), 2.01-1.85 (m, 7H)， 1.68-1.23 (m, 8H)， 1.45 (d， J = 6.9 Hz, 6H) 0.77 (d, J = 5.1 Hz, 3H)， 0.71 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (62)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [2 - (5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 2—ォキ ソェチル] カルボキシアミド
Figure imgf000301_0001
TL C ： R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.74 (m, 2H)， 7.51-7.38 (m, 3H)， 7.31 (brd, J = 8.7 Hz, IH), 6.53 (brt, J = 5.4 Hz, IH), 4.78 (dd, J = 19.5, 5.1 Hz, IH), 4.75 (dd, J = 19.5, 5.1 Hz, IH), 4.42-4.31 (m, IH), 2.93-2.87 (m， IH), 2.79 (s, 3H), 2.13-1.40 (m, 8H)。 実施例 1 3 (63)
(2 S) 一 N— [2 - (5—メチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル- 2—ィル） —2—ォキソェチル] —2—ベンジルォキシカルボニルァミノ- 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000302_0001
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール =9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.26 (m, 5H), 6.82 (brs, IH), 5.23-5.06 (m, IH), 5.13 (s, 2H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.36-4.24 (m， IH), 2.80 (s, 3H)， 1.81-1.48 (m, 3H), 1.04- 0.85 (m, 6H)。 実施例 1 3 (64)
1一 [(1 R， 2 S) —2— (4—ジメチルァミノメチル _ 3—フルォロベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4_メチルー 1— (5— （1—メ チルェチルチオ） — 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1ーォキ ソー 2—ペンチル] カルボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000302_0002
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 8.03-7.88 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H)， 7.59 and 7.41 (each brd, J = 9.0 Hz, totally IH), 6.55 and 6.32 (each brd, J = 6.9 Hz, totally 1H)， 5.50-5.38 (m, IH), 4.38-4.20 (m, 3H), 4.13-3.90 (m, IH), 2.90-2.70 (m， 7H), 2.10-1.40 (m, 17H), 1.04， 0.97, and 0.92 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (65)
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メトキシ _ 1 _ (5—メチルチオ一 1， 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ— 2—プチル] 一 4—メチ ルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド
Figure imgf000303_0001
T L C : R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： (5 7.40-7.20 (m， 6H), 5.41 (q, J = 5.5 Hz, IH), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.12 (s， 2H)， 4.30-4.20 (m, IH), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)， 2.40-2.20 (m, 2H)， 1.80-1.45 (m, 3H)， 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 1 3 (66)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2_ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) —4—メトキシ— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一 ルー 2—ィル） — 1—ォキソ— 2—プチル] カルボキシアミド
Figure imgf000303_0002
T L C ： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ； /ovuoofcld ! o/w
Figure imgf000304_0001
o
CM
Figure imgf000305_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) ;
N M R (CDC13)： δ 8.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.71-7.42 (m, 3H)， 6.28 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.50-5.33 (m, IH), 4.52-4.31 (m, IH), 4.17 (brs, 2H)， 4.13-3.95 (m, 1H)， 2.90- 2.70 (m, IH), 2.76 (brs, 6H)， 2.15-1.38 (m, 11H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94 and 0.89 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。
実施例 1 3 ( 6 9 )
1 - [ 1—モルホリノカルポニルアミノシクロへキシル] — N— [ ( 2 S ) 一 4一メチル— 1一 （5— （1—メチルェチルチオ） — 1 , 3， 4—ォキサジ ァゾール— 2 _ィル） 一 1—ォキソ _ 2 _ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000305_0002
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CDC13)： δ 8.17 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 5.31 (ddd, J = 9.9, 6.6， 3.9 Hz, 1H)， 4.43 (brs, IH), 4.02 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.72 (t， J = 5.1 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.21-1.20 (m, 13H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00 and 0.97 (each d, J = 5.7 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (70)
1一 （1一モルホリノカルボニルアミノシクロへキシル） — N— [(2 S) 4一メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000306_0001
TL C ： R f 0.55 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 8.17 (brd, J = 6.3 Hz, 1H)， 5.29 (m， 1H)， 4.41 (brs, IH), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 3.38 (t， J = 4.5 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.21-1.28 (m, 13H), 1.00 and 0.97 (each d, J = 5.7 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (7 1)
1一 [1 _ t—ブトキシカルボニルァミノシクロへキシル] —N— [(2 S) — 4—メチル— 1一 （5—メチルチオ一 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2 —ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000306_0002
T L C ： R f 0.69 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3)： (5 7.49 (br， IH), 5.38 (m, 1H)， 4.70 (brs, IH), 2.78 (s, 3H), 2.11-
1.20 (m， 22H), 1.01 and 0.97 (each d, J = 6.0 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (72)
(2 S) — N— [(2 S) _4—メトキシ _ 1 _ (5— （1ーメチルェチルチ ォ） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） — 1一ォキソ一 2—プチ ル] ― 4—メチル— 2一ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド
Figure imgf000307_0001
T L C : R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.25 (m, 5H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, IH), 5.42 (q， J = 6.0 Hz, IH), 5.17 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.12 (s, 2H)， 4.30-4.20 (m, IH), 4.03 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.43 (t， J = 5.0 Hz, 2H)， 3.17 (s， 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 3H)， 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 1 3 (73)
1— [(1 R, 2 S) ー2 -べンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メトキシ一 1— (5 (1ーメチルェチルチオ） — 1, 3， 4一 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 1—ォキソ一 2—ブチル] カルボキシアミ ド'
Figure imgf000307_0002
Figure imgf000308_0001
l? V 0 Ίf口口/
0οHI) 89 ω寸寸 ZT H Lfΐ Η寸 SpI L Η ί日 = --.,. 実施例 1 3 (75)
1 - [ 1—モルホリノカルボニルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (5 - (1—メチルェチルチオ） _ 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル） _ 1—ォキソ _ 2—へキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000309_0001
T L C ： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 8.16 (brd, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.29 (ddd, J = 9.0， 6.6, 5.1 Hz, IH), 4.43 (brs, IH), 4.03 (septet, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.20-1.20 (m, 16H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (76)
1一 （1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [(2 S) — 1— (5 - (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ― 1—ォキソ— 2—へキシル] カルボキシアミド
Figure imgf000309_0002
TLC ： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.02 (brd, J = 6.9 Hz, IH), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.59-7.44
(m, 3H), 6.09 (brs, IH), 5.33 (ddd, J = 9.0, 6.9, 5.1 Hz, IH), 4.00 (septet, J = 6.6 Hz,
IH), 2.40-1.30 (m, 16H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (77)
1 - [ 1 - (4ージメチルアミ
-N- [4—メチル— 1— (5 (1—メチルェチルチオ） — 1， 3， 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシァ Sド
Figure imgf000310_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.02 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.05 (s, IH), 5.45-5.30 (m, IH), 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.51 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H)， 2.28 (s, 6H), 2.10-1.90 (m, 2H)， 1.85-1.30 (m， 9H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (78)
1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (3 - ミノ） シク 口へキシル] 一 N_ [(2 S) — 4—メチル— 1— (5 ( 1—メチルェチル チォ） — 1, 3, 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル） 1一ォキソ一 2—ぺ ンチル] カルボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000311_0001
TLC : R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.68 and 8.57 (each d,J = 5.4 Hz, totally 1H)， 8.43 and 8.30 (each d, J = 8.1 Hz, totally IH), 7.78-7.75 (m, IH), 7.55-7.46 (m, 3H), 5.07-4.99 (m, IH), 4.50-4.24 (m, 3H), 4.00-3.66 (m, 5H), 3.41-3.00 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, IH), 2.00-1.23 (m, 11H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90， 0.86， 0.85, and 0.82 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (79)
1一 [1一 （3—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [4—メチル— 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3， 4— ォキサジァゾ一ルー 2—^ rル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] 力ルポキシァ
5ド
Figure imgf000311_0002
T L C ： R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.97 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.43 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.22 (brs, 1H)， 5.45-5.30 (m， 1H)， 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.52 (s, 2H)， 2.40-2.15 (m， 2H), 2.29 (s, 6H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.85-1.30 (m, 9H)， 1.52 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H 実施例 1 3 (80)
1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ピロリジン一 1—ィルメチルベンゾィルァ ミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000312_0001
TL C ： R f 0.46 and 0.35 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： δ 8.65 and 8.55 (each d, J = 6.6 Hz, totally IH), 8.42 and 8.28 (each d， J = 8.4 Hz, totally IH), 7.74-7.67 (m, IH), 7.56-7.46 (m, 3H), 5.05-4.97 (m, IH), 4.46-4.22 (m, 3H), 3.26-3.00 (m, 4H), 2.81-2.67 (m， IH), 2.76 and 2.73 (each s, totally 3H)， 2.13-1.22 (m, 15H), 0.88, 0.87, 0.84, and 0.81 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (8 1)
1 - [(1 R， 2 S) ー2— （2 _ピロリジン一 1—ィルメチルベンゾィルァ ミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチルー 1 _ (5— (1—メチルェチ ルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） 一 1一ォキソ一 2— ペンチル] カルポキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000313_0001
TL C ： R f 0.57 and 0.46 (クロロホルム： メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 8.67 and 8.56 (each d, J = 6.6 Hz, totally 1H)， 8.41 and 8.26 (each d, J = 7.8 Hz, totally IH), 7.74-7.70 (m, IH), 7.60-7.45 (m， 3H)， 5.05-4.96 (m, IH), 4.46-4.23 (m, 3H), 4.00-3.86 (m, 1H)， 3.21-3.01 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H)， 2.07-1.01 (m， 21H), 0.89， 0.88, 0.85， and 0.81 (each d, J = 6.6 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (82)
1— (1 _ベンゾィルアミノシクロへキシル） 一 N— [1— (5— (2—ジ メチルアミノエチルチオ） _ 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 4—メチル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000313_0002
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム： メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.01 (brd, J = 6.9 Hz, IH), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.07 (brs, 1H)， 5.42-5.31 (m, 1H)， 3.52- 3.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), zo'p '(HI 'ω) \£·ς '(HI 'sjq) '(HI ¾ 6'9 = r 'pjq) 16·ん g ： (εκχο) ^ηπ
： (ΐ ： 6 ：マ 伞ロロ ） I9O J ¾ : 01丄
Figure imgf000314_0001
2 -ir- ^-fr*-^- ^ 'ε 'ΐ - ( ^^ エ ΐ) - s) - χ 一 一 一 (s z)} -N-
Figure imgf000314_0002
I) - τ
( 8) ε τ[«¾ί
。(Η£ 'ΖΗて'し = ΐ Όん 8·0 '(Η83 'ω) 0乙 Ί-09 '(Η3 's-iq) £ '(HI '∞) 10 '(HI ） l£'S '(HI 'siq) 60'9 '(HZ 8= οτ r 'p) VL %nz 'ZH vs= r 'p) L '(HI ¾ 6'9 = r 'pjq) Q ： ( α ) H N
'· ( T ： Z ： 0 T =鏹掘： M- ：マ 伞ロロ SS J ¾ ： つ Ί丄
Figure imgf000314_0003
Figure imgf000314_0004
'£ ' i - ( エ^ ^— i) - s) — τ] -Ν- 口 (
Figure imgf000314_0005
) - I ] - τ
(£ 8) ε I m
°(H£ 'ZH 0·9 = Γ'Ρ Ψ>Β3)ん 6Ό PUB 10Ί '(Η 1 '^) Οί'Ι-ςοτ '(Η9 's) Ρ£'Ζ
MS80/00df/X3d ひ o OAV ετε
Ηミ oz
'ε 1 ΐ - ( ^^ エ ^ τ) 一 s) - I - ί-ί^-^- (s z)] 一
N- /ロ^ ^ .Λ(~^ (^ ( y- ^ - 7\) - T ] - I
(9 8) ε I ½m
SI
。(H9 兩
'ZH 0·9 = f 'P 86Ό pue Ζ0Ί '(H9 6·9 = f 'P) Zi'l Uil 'm) SZ'\-L£'Z '(HI 'm) S6'£-80 '(HI Z£'S-£VS '(HI 'sjq) 0Γ9 '(HI ' ) 8£'乙- 8 ん '(ΗΧ 'ΖΗ 69 = f 'Ρ) じし '(HI 'ΖΗ Γ8 = f 'Ρ) ZVS '(HI 'sjq) LLS '(HI T0"6 Q： (£\DQD) 讀
: ( ΐ : 6 = f— ：マ ロロ^) YQ J H ： 31 J. 01
Figure imgf000315_0001
Hミ l,:
'ε 'τ - (^ΐ エ "Ο — s) - I -Λ(^^- - (s ζ)} 一
Figure imgf000315_0002
°(Ηε 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) 86Ό '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) ΙΟΊ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) £ξ-1 '(Η£ 'S) 80 U£l ' ） SZ' QZ'Z '(HI 'ZH 6·9 = Γ ' ldss)
MS80/00df/I3d t'IZWIO OAV
Figure imgf000316_0001
T L C : R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： 6 8.78 (brd, J = 5.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.17 (brs, 1H)， 5.43-5.33 (m, IH), 4.08-3.93 (m, IH), 2.35-1.30 (m, 13H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 1.02 and 0.98 (each d, J = 6.0 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (87)
1 - [ 1 - (2—ジメチルアミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [4ーメチルー 1一 （5 - (1—メチルェチルチオ） — 1, 3， 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシァ ミド
Figure imgf000316_0002
T L C ： R f 0.66 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 10.7 (brs, IH), 8.50 (brd, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.87 (m, IH), 7.45- 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H)， 5.37 (m, 1H)， 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.84 (brd, J = 12 Hz, IH), 3.32 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 2.57 (m, 1H)， 2.30-1.25 (m, 12H), 2.23 (s, 6H)， 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Ψ 「
[ir-^ - s - ΑΦ-^- I - {M - z 'ε 'τ -
( ^ェ 一 τ ) -3) - τ - ί-ί^-^- (s ζ)] dr -
SI
(68) £ τ f«¾
°(H£ 'ZH
£•9 = Γ 'Ρ) L6'0 '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = ί 'Ρ) ΙΟΊ '(Η9 ¾ 9'9 = Γ 'Ρ) ZS'l '(Η6 'ω) 0ε·Ι-£8Ί
Χηζ '冚） 86Ί Xuz して ΧΗΡ 'ΖΗ s = r 'μς) 9vz X 's) 95Ύ Xnv s' OX
= f Ί-iq) ZUZ '(HI ' 9·9 = f ' i s) \Q-p '(HI 'm) t£-g '(HI 's-iq) S0"9 '(HZ 8 = f 'P) YL XUZ 'ZH VS = f 'P) ILL '(HI 9'9 = f 'Pjq) εθ·8 Q ： (£\DQD) HHN
： ： 6 = 一, ：マ ^ロロ^) 99O J ¾ : 1丄
Figure imgf000317_0001
'£ ' ΐ— エ^ — " [ ) - S) - l -Λ(^^-^~ (S 2)] -N
― [if + ロ^
Figure imgf000317_0002
- ΐ] - τ
(88) ε τ r«¾
MS80/00df/X3d 9ΐε
(τ 6) £ τ
。(Η£ 'ΖΗ ε·9 = Γ 'Ρ)
96Ό '(Η£ 'ΖΗ ε·9 = Γ 'ρ) ΤΟ"Τ '(Η9 'ΖΗ 6·9 = Γ 'Ρ) ZS'l '(Ηん 'ω) 85Ί-88Ί XllZ 'ω) ZVZ %ΗΖ '冚） ΊΥΖ '(ΗΙ 'ΖΗ 6·9 = Γ s) 00 '(ΗΙ '冚) S£'9 '(HI 'sjq)ん ε·9 %UZ ςι 'ω) 9VL '(HI ' ) ς-L '(ΗΖ '^) SL'L '(HI 6·9 = f ' ) 68·ん Q： (EI Iつ）
： ： (ΐ ： Τ = ェ邈 ¾：く — u) 09'0 ¾ : っ1丄
Figure imgf000318_0001
?1 ^ ^^ c^ [ ΐく — s— — τ— M - z -Λ(-Λ ^^ - ^ 'ε ' τ - (^^ ^ェ^ ^一 " t ) - 9 ) — τ— OX — ー (s z)] — N— ( く^ロ^く、, r /、く _ τ) - Τ
(06) £ I
°(Ηε q。E3 'zH -9 = r 'p ψ^)ん 6·ο
PUE ΧΟ '(Η8Χ 'ω) 0 Ί-06Ί %m ' ) 0YZ-0YZ %ΗΖ '^) 0Z'iS£'£ %ΗΖ '^) 0ん ·ε -06Χ '(HI 'ΖΗ 9·9 = f 'Pldss) 00 '(HI 9'£ '9·9 '6·6 = f 'ΡΡΡ) L£S '(HI 'sjq) £V9 '(H£ '冚) ZYL-WL %HZ ¾ 6'9 = f 'P) 9LL '(HI 'W) 90·8 Q ： ( <3 )
' O J ¾ ： つ Ί丄
Figure imgf000318_0002
1-TS80/00df/X3d 1-Ti 1-1-/10 O 1一 [1— (4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロペンチル] 一 N— [4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） — 1—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 Γル） —2—ペンチル] カルボキシァ ド
Figure imgf000319_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.90 (brd, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.71 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (brs, 1H)， 5.38 (m, IH), 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.50 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s， 6H)， 2.12 (m, 2H)， 1.88-1.60 (m, 7H)， 1.52 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (92)
1 - [1— (4-
N— [4一メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1—ォキソ 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル _ 2—ィル） —2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000319_0002
T L C ： R f 0.65 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.89 (brd, J = 6.9 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.43 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 6.34 (brs, IH), 5.38 (m， IH), 4.01 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.72 (brt, J =
4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.45 (brt, J = 4.5 Hz, 4H), 2.43 (m, 2H)， 2.11 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 7H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3
実施例 1 3 (93)
1一 （4—ベ： ミノー 1—メ卜キシカルボニルピペリジン— 4—ィ ル） 一 N - [(2 S) . 4一メチル _ 1一 （5— （1—メチルェチルチオ） 一 1—ォキソ _ 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000320_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 8.06 (br, IH), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.61-7.42 (m, 3H), 6.10 (brs, 1H)， 5.38 (ddd, J = 9.9, 6.6, 3.6 Hz, 1H)， 4.05 (septet, J = 6.6 Hz, 1H)， 3.90- 3.70 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.40-2.11 (m, 4H), 1.90-1.50 (m, 9H)， 1.01 and 0.97 (each d, J = 6.0 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (94)
1 - [ 1 - (ピリジン一 2 Tルカルボニルァミノ） シクロへキシル] — N ― [(2 S) 一 4_メチル— 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド
Figure imgf000321_0001
T L C : R f 0.62 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 8.62-8.57 (m, IH), 8.31 (brs, IH), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.95 (brd, J = 6.6 Hz, IH), 7.88 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, IH), 7.48 (ddd, J = 7.8, 4.5， 1.5 Hz, 1H)， 5.41-5.32 (m, IH), 4.08-3.92 (m, IH), 2.40-1.23 (m, 13H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 0.99 and 0.94 (each d, J = 6.0 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (95)
1一 [1— (4- (N_ t—ブトキシカルポニル） ピぺラジン— 1—ィルカ ルポニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) ー4一メチル— 1— (5 - (1ーメチルェチルチオ） _ 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000321_0002
T L C ： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 8.16 (brd, J = 6.3 Hz, IH), 5.30 (ddd, J = 9.9, 6.6, 4.2 Hz, IH), 4.42 (brs, 1H)， 4.01 (septet, J = 6.6 Hz, IH), 3.51-3.38 (m， 8H)， 2.21-1.30 (m, 28H), 0.98 and 0.96 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (96)
1一 [1 ( t 一ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 0Z£
。(Ηε q。B3 'ZH ε·9 = r'p ψ^)ん 6·ο ρ∞ εοΊ '(Η9 'ΖΗ 6·9 = r 'ρ)
'(HEX '冚） sri寸 6·ΐ '(ΗΤ 'ω) ονζ-ρζτ '(ΗΙ 'ω) 96·ε-ει·ΐ7 '(ΗΙ 'ΖΗ 6·ε 0·8
'ΧΌΤ = Γ 'ΡΡΡ) £Υξ '(ΗΙ 'ΖΗ 0·8 = ί 'Ρ) Ζ0'9 9 '■ (εΌ< >) ¾
: (τ: : ε ェ邈 ½：く 4 — u) '0 ^1 : っ1丄 ςι
Figure imgf000322_0001
-Αφ-^- I - (ΊΓ - Ζ -Λ(-Λ .^^^- 'ε ' Τ - ( ェ Λ(^ - I ) - S) - T (S Ζ)] —Ν— く、 ロ 一 ΐ
(L 6) ε τ ^ ox
°(Ηε
'ΖΗ ο·9 = r 'ρ ι Β3) g6O zo'i mz 'ω) \z\-wz '(ΗΙ 'ΖΗ 9·9 = Γ 。 ) εο
'(HI 's-iq) 69 '(Ht '^Η ΟΈ 'Γん 'SOI = Γ 'ΡΡΡ) 6£'S '(HI ) ZVL :( O) ^Vi
: (I ： ΐ = (^ェ邈掘：く 4÷ — u) W0 J : 〇li
Figure imgf000322_0002
、>!
^— 'ε 'τ— （ エ ^^— τ ) — s) - I -Λ(^^- ^ - (s
t'lSSO/OOdf/lDd : (1 : 0 τ ： o 6 ：氺 二 ¾く ： ： マ 伞ロロ ?) J ： つ Ί丄
Figure imgf000323_0001
Λ÷ ー τ一 (|r - g
Figure imgf000323_0002
ェ ςι
Figure imgf000323_0003
τ ) - τ
(66) ε ι m
°(Ηε 'ΖΗ
0·9 = Γ 'Ρ) 86Ό '(Η£ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) ΧΟΊ '(Η9 'ζΗ 9·9 = f 'Ρ) Χ5Ί '(Η6 '^) 9 Ι-Χ8 0T VIZ 'ω) 86Ί-80 ϋΖ ) 6VZ-t£'Z '(HI '∞)ん 6'£-90 '('HI '^) £S-WS '(HI 's) 9Γ9 '(HI 'ZH 8 '8·ん = f 'ΡΡ) £YL '(HI てし = f 'P) OL'L '(HI 'ZH 8'X '8·ん = f 'IP) ZVS '(HI 'ZH 8 '8 = Γ 'ΡΡ) Ζ ·8 '(HI ' 8 X = f 'Ρ) 00·6 Q： ( C ) 匪
： (T ： 6 =^- 4^^ ： マ ロ^) Ι17Ό J ： 丄
Figure imgf000323_0004
'ε ' τ - (^^ ェ^ ^一 τ ) - g) - τ -Λί-ί^- 一 (s ζ)] -Ν- ロ^
Figure imgf000323_0005
- τ ) - τ
(86) ε τ mm
MS80/00df/X3d ひ OAV NMR (CDCI3)： δ 13.08 (brs, IH), 5.98 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.47-5.37 (m, IH), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 2H), 2.93 (brs, 6H)， 2.24-2.11 (m, IH), 2.02-1.11 (m, 13H), 1.03 and 0.99 (each d, J = 6.0 Hz, each 3H)0 実施例 1 3 (1 00)
1 - [(1 R， 2 S) —2— （2—ブチノィルァミノ） シクロへキシル] —N - [4ーメチルー 1一 （2— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキ サジァゾ一ルー 5 Γル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000324_0001
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 6.82 and 6.67 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.27 and 6.17 (each brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.45 and 5.41 (each m, 1H)， 4.20-4.08 (m, IH), 4.06 and 4.05 (each septet, J = 6.9 Hz, IH), 2.77 and 2.74 (each m, IH), 2.00-1.35 (m, 11H), 1.93 and 1.92 (each s， 3H， )， 1.55 and 1.54 (each d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 and 0.98 (each d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (10 1)
1— (4—ベンゾィルアミノー 1, 1—ジメチルピペリジニゥムー 4一^ Γル） -N- [(2 S) 一 4—メチル— 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） 一 1 _ ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） —2—ペンチル] カル ボキシアミド ヨウ化物
Figure imgf000325_0001
TLC : R f 0.22 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 1 0 : 2 : 1) ; NMR (CDC13)： δ 8.98 (brs, IH), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.88 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.50-7.35 (m, 3H), 5.31-5.25 (m, 1H)， 4.10-3.10 (m, 11H), 2.90-2.50 (m, 4H), 2.20-1.20 (m, 9H)， 0.93 and 0.82 (each d, J = 5.7 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (102)
1一 [(1 R, 2 S) —2— （4— (2—ジメチルアミノエチル） ベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1— (2— (1—メチルェ チルチオ） — 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 5 Γル） — 1—ォキソ— 2 一ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000325_0002
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 7.72 and 7.68 (each d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 and 7.24 (each d, J =8.1 Hz, 2H), 7.21 and 7.15 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.33 and 6.27 (each brd, J =
7.5 Hz, 1H)， 5.43 and 5.38 (each m, IH), 4.38-4.25 (m, IH), 4.05 and 4.03 (each septet, J = 6.9 Hz, IH), 2.88-2.77 (m， 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.10-1.40 (m, 11H), 1.54 and 1.53 (each d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 and 0.94 (each d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 and 0.85 (each d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (1 03)
1一 [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (2— (2 _モルホリノエチルチオ） — 1, 3， 4 —ォキサジァゾール— 5—^ Γル） 一 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシ アミド
Figure imgf000326_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.77-7.75 (m， 2H)， 7.49-7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.36 and 6.27 (each d, J = 7.5 Hz, total IH), 5.47-5.41 (m, 1H)， 4.38-4.28 (m, 1H)， 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 3H), 2.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 2.13-1.41 (m, 11H), 1.01, 0.95， 0.91， and 0.85 (each d, J = 6.3 Hz, total 6H)。 実施例 1 3 (1 04)
1 - [1— (4一 （2—ジメチルアミノエチル） ベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [4—メチルー 1— (5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—^ fル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カル ボキシアミド 1 } 'ZH 9·9 = Γ 'Ρ ΨΒ3) 58Ό 'εόΌ 'Δ6Ό 'ΤΟ '(HSX '« 9 80 '(Η 's-Jq) wz '(HI 'ω) vs-z-ss'z Xuz 'ω) ιβτ-ςβτ nz LYi-ζςτ '(HI '« β -9£·
'(HI 'ω) f£-g-LVS '(HI 1 'ZH Γ8 = f 'P ψ^) SZ'9 PUB οε·9 '(HI 1 'ZH 8 = r 'p ψ^) orん pus 9ZL '(Ηε 'ω) 6£ -ζς Χκζ ' ) wん -08·ん g ： ioao) ^ηπ
: (I ： 01 ： 0 =氺： — , ： マ 伞ロロ^) 6SO J ： つ Ί丄
Figure imgf000327_0001
4 — 'ε 'T— （ ^ ェ , ( 口 — - ζ) - Τ - ί-ί^ ー ] -Ν- Μι ：、 ロ^ 、く^— S— (S Z I)] - T 01
( o T) ε T
。(Ηε
'ZH 0"9 = Γ 'Ρ) Δ6Ό '(H£ 9 = f 'P) X0"X '(H9 9·9 = f 'P) ZS'l '(Η6 'ω) OC'X
-ss'i Xnz '冚） 86 '(Hz ' ) ςζτ '(Η9 'S) οε %ΗΖ ' ο·8 = r ' 9ξτ uz ο·8
= f ' SS'Z '(ΗΙ 'ΖΗ 6·9 = Γ ' s) χο '(ΗΧ ）ん £·£ '(ΗΧ 'sjq) εο·9 ΧΉΖ 'ΖΗ Γ8
= r 'Ρ) WL iuz 'ZH Γ8 = r 'ρ) 0ん'ん '(HI 'ZH 69 = f 'pjq) so*8 ρ： (εΐ α ) ¾MN
： (τ ：
Figure imgf000327_0002
： マ^ ロロ^) χεΌ Η ： 丄
Figure imgf000327_0003
MS80/00df/X3d ひ OAV 6H)。 実施例 13 (106)
1一 [( 1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N— [(2 S) - 1 - (2—シクロへキシルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 5 —ィル） _4_メチル— 1—ォキソ—2_ぺンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000328_0001
TLC： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.82-7.74 (m， 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.20 (brd, J = 8.4 Hz, IH), 6.35-6.22 (m, IH), 5.50-5.40 (m, 1H)， 4.38-4.26 (m, IH), 3.95-3.84 (m, IH), 2.91-2.83 (m, IH), 2.27-1.25 (m， 21H), 0.91 and 0.85 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (107)
1—シクロへキシルー N— [(2 S) — 1一 （2—シクロへキシルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 4—メチルー 1—ォキソ— 2—ぺ ンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000328_0002
TLC ： R f 0.70 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ； NMR (CDCI3)： δ 6.03 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 5.48-5.38 (m, IH), 3.95-3.83 (m, IH), 2.27-2.11 and 1.93-1.17 (each m, total 24H), 1.02 and 0.97 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H 実施例 1 3 (108)
1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N— [ 1 - (2 - (3—ジメチルァミノプロピルチオ） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ル— 5—ィル） 一 4_メチル— 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシァ: ド'
Figure imgf000329_0001
TL C ： R f 0.55 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1) ；
NMR(CDCB)： δ 7.83-7.75 (m, 2H), 7.53-7.39 (m, 3H)， 7.30 -7.20 (m, IH), 6.27 and 6.23 (each brd, J = 6.6 Hz, totally IH), 5.50-5.38 (m, IH), 4.40-4.30 (m, 1H)， 3.43-3.33 (m, 2H), 2.89 (m, 1H)， 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.24 (s, 6H), 2.10-1.40 (m, 13H), 1.01, 0.94, 0.90 and 0.84 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 3 (109)
1—シクロへキシル—N— [4—メチル一 1一 （2— (3—ジメチルァミノ プロピルチオ） _ 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 5—ィル） — 1—ォキソ 一 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000330_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム： メタノール =4 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 6.04 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.42 (ddd, J = 9.9, 7.8, 3.9 Hz, IH), 3.37 (dt, J = 1.2, 6.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.23 (s， 6H), 2.22-1.19 (m, 14H), 1.02 and 0.97 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H；)。 実施例 1 3 (1 10)
1 - [(1 R， 2 S) - 2 - (4- (ジメチルァミノ） ブ夕— 2—
ミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル一 1— (2— (1—メチルェチ ルチオ） 一 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1—ォキソ— 2— ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000330_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDC13)： δ 6.90 and 6.80 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.24 and 6.19 (each brd, J = 7.2 Hz, IH), 5.45 and 5.42 (each m， IH), 4.20-4.10 (m, IH), 4.05 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.37 (s， 2H)， 2.82-2.75 (m, IH), 2.32 and 2.31 (each s, 6H)， 2.00-1.35 (m， 11H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 1.05 and 1.04 (each d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 and 0.98 (each d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Figure imgf000331_0001
腳
-fr+^- '£ ' ι - ( ^エ ^— " o - ζ) _ τ一 ^^— ー
(S Ζ) -Ν- Ψ ロ^ ,ミ ^^— Ζ— (S Z ' Ό] - I ςι
。(Ηε
'ZH ε·9 = Γ 'Ρ)ん 6Ό '(Η£ 'ZH 0'9 = f 'Ρ) ΙΟΊ '(Η9 ' 99 = Γ 'Ρ) ε^ '(Η6 '∞) 0£Ί -58Ί '(HZ 'm) Ζ6Ί ΧΗΖ '^) ΖΓΖ '(Η9 's) 9£'Ζ RZ 's) 0V£ %Ul 'ZH 6'9 = Γ '^ldas) 01 £0 '(HI 'ω) ς ·ς '(HI 'sjq) WS '(HI 6'9 = f 'PW) VL Q ： (¾XD) WN
： ： 6= —/ ^ :マ ロロ^) Ιζ' J Η ： 01 X
Figure imgf000331_0002
く、
^Λί^ [Λ(-ί 2 -Λ -ίί- Τ - ^一 Ζ -Λ(- ^^-^ 'ε 'Τ _ (^ 1「 工 ー 1) 一 S) - T -Λ(^^-^] -Ν- [(1「
ロ^ ,ミ ^ , 4^ { ^ (-ί^ ) - V) - I ] - I
MS80/00df/X3d nzn/io OJSX T L C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 9.24-8.87 (m, 2H), 5.13-4.99 (m, IH), 4.08-3.88 (m, IH), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.85-2.53 (m, 6H)， 2.29-2.10 and 2.05-1.01 (each m, total 11H), 1.47 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 1 3 (1 1 3)
1ーシクロへキシル—N— [4—メチル— 1一 （2— (2—モルホリノエチ ルチオ） _ 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2— ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000332_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 6.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.45-5.38 (m, 1H)， 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 3.51 and 3.50 (each t, J = 6.6 Hz, total 2H)， 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 2.20-2.13 (m, IH) 1.89-1.23 (m, 13H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (1 14)
1ーシクロへキシル _N— [4 _メチル— 1一ォキソ一 1一 （2— (2—ピ ロリジノエチルチオ） — 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 5 _ィル） — 2— ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000333_0001
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) ;
NMR (CDC13)： δ 6.02 (d, J = 7.8 Hz, IH), 5.46-5.39 (m, 1H)， 3.51 and 3.50 (each t, J = 6.6 Hz, total 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.61 (br-s, 4H), 2.20-2.11 (m, IH), 1.89-1.12 (m, 17H)， 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 1 3 (1 1 5)
1 - (1一ベンゾィルアミノシクロへキシル） 一 N— [4—メチル— 1 _ (2 - (3—ジメチルァミノプロピルチオ） _ 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5_ィル） — 1一ォキソ—2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000333_0002
TL C ： R f 0.50 (クロ口ホルム： メタノール：水 =4 ： 1 ： 0.1) ； NMR(CDC13)： δ 8.02 (brd, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.78 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m， 3H)， 6.08 (brs, IH), 5.36 (ddd, J = 10.2, 6.6， 3.9 Hz, 1H)， 3.36 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H)， 2.20-1.30 (m, 15H), 1.01 and 0.97 (each d, J = 6.0 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (1 16)
1—シクロへキシルー N— [(2 S) — 4一メチル— 1一 （2- — 1， 3， 4ーォキサジァゾール _ 5—ィル） 一 1—ォキソ— 2 カルボキシアミド
Figure imgf000334_0001
T L C： R f 0.71 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC13)： (5 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.01 (brd, J = 7.5 Hz,
IH), 5.46-5.36 (m, IH), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, IH), 2.23-
2.08 (m, 1H)， 1.93-1.12 (m, 13H),
1.03 and 0.97 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 13 (1 17)
1 - (1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [(2 S) - 1 (2 - シクロへキシルチオ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ル _ 5 Γル） 4ーメ チル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000334_0002
TLC： R f 0.66 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.01 (brd, J = 6.9 Hz, 1H)， 7.81-7.74 (m, 2H)， 7.60-7.43 (m， 3H), 6.07 (brs, IH), 5.43-5.33 (m, 1H)， 3.91-3.78 (m， IH), 2.37-1.25 (m, 23H)， 1.01 and 0.97 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 13 (1 18) 1 - (1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [(2 S) — 1— (2■ ベンジルチオ一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） 一 4—メチル- 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000335_0001
TLC ： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： <5 8.03 (brd, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.81-7.74 (m， 2H)， 7.61-7.26 (m, 8H), 6.08 (brs, 1H)， 5.40-5.31 (m, 1H)， 4.53 (d, J = 12.9 Hz, IH), 4.51 (d， J = 12.9 Hz, IH), 2.35-1.28 (m, 13H), 1.01 and 0.97 (each d， J = 6.0 Hz, each 3H)。 実施例 1 3 (1 19)
1一 [(1 R， 2 S) — 2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシ ル] -N- [(2 S) — 4—メチル— 1— (2— (1—メチルェチルチオ） ― 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 5 _ィル） 一 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000335_0002
TLC : R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H)， 6.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.11-5.00 (m, IH), 4.06-3.74 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, IH), 1.87-1.11 (m, 11H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 1.37 (s, 9H)， 0.91 (d， J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 1 3 (1 20)
1 - (1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [4—メチル一 1— (2 - (2—モルホリノェチルチオ） — 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 5—ィ ル） _ 1—ォキソ—2—ペンチル] カルポキシアミド
Figure imgf000336_0001
TLC ： R f 0.72 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 8.03 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.45 (m, 3H)， 6.06 (s, IH), 5.39-5.30 (m, 1H)， 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 3.48 and 3.47 (each t, J = 6.6 Hz, total 2H)， 2.79 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t， J = 4.5 Hz, 4H)， 2.32-2.23 (m, 2H), 2.03-1.95 (m， 2H), 1.85-1.25 (m， 9H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 0.97 (d， J = 6.0 Hz, 3H 実施例 1 3 (1 2 1)
1— [(1 R， 2 S) - 2 - (4—モルホリノブ夕一 2 Γノィルァミノ） シ クロへキシル] — N— [4—メチル— 1— (2— （1—メチルェチルチオ） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） _ 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000337_0001
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR(CDC13)： 6 6.91 and 6.83 (each brd, J = 9.0 Hz, IH), 6.19 and 6.16 (each brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.44 and 5.43 (each m, 1H)， 4.20-4.08 (m, 1H)， 4.06 and 4.05 (each septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.38 (s， 2H), 2.80-2.73 (m, IH), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 2.00-1.35 (m, 11H), 1.55 and 1.54 (each d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 and 1.04 (each d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 and 0.98 (each d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 14〜実施例 14 (3)
参考例 9で製造した化合物の代わりに実施例 1 3 (7 1)、 実施例 1 3 (8 9)、 実施例 13 (96) または実施例 13 (1 19) で製造した化合物を用 いて、 参考例 1 0で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。 実施例 14
1一 （1一アミノシクロへキシル） 一 N— [(2 S) 一 4—メチルー 1— (5 —メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1一才キソ— 2一ペンチル] カルボキシアミド ·塩酸塩
Figure imgf000337_0002
T L C : R f 0.58 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 8.79 (br, 3H), 7.90 (br, IH), 5.42- 5.30 (m， IH), 2.78 (s, 3H),
2.30- 1.40 (m, 13H), 1.12- 0.90 (m, 6H)。 実施例 14 (1)
1 - (4 - ミノピぺリジン一 4一ィル） 一N— [(2 S) —4一 メチルー 1一 （5 (1ーメチルェチルチオ） 一 1, 3， 4—ォキサジァゾ —ルー 2—ィル） 1—ォキソ _ 2 _ペンチル] カルボキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000338_0001
TL C ： R f 0.46 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸二 10 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 8.72 (br, IH), 8.37 (d, J = 6.9 Hz, IH), 8.30 (brs, IH), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.43 (m， 3H), 5.01 (m, IH), 3.95 (septet, J = 6.9 Hz, IH), 3.40-3.05 (m， 4H)， 2.75-2.01 (m, 4H), 1.70-1.31 (m, 3H)， 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 and 0.81 (each d, J = 5.4 Hz, each 3H)。 実施例 14 (2)
1— (1—アミノシクロへキシル） 一 N— [(2 S) 一 4—メチルー 1— (5 - (1ーメチルェチルチオ） — 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ一 2 _ペンチル] カルポキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000339_0001
T L C : R f 0.28 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.80 (brs, 3H), 7.87 (brd, J = 6.0 Hz, IH), 5.39 (m, 1H)， 4.02
(septet, J = 6.6 Hz, IH), 2.28-1.40 (m, 19H), 1.03-0.92 (m, 6H)。 実施例 14 (3)
1一 [(1 R, 2 S) — 2—アミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) —4— メチルー 1 _ (2— （1—メチルェチルチオ） 一 1, 3， 4—ォキサジァゾ ール— 5—ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000339_0002
TL C : R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 1) ; NMR(DMSO-d6)： δ 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 8.17-7.48 (br, 3H), 5.15-5.02 (m, 1H)， 4.04-3.89 (m， IH), 3.40-3.21 (m, IH), 2.85-2.73 (m, IH), 1.97-1.20 (m, 11H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 1 5
1一 [( 1 R, 2 S) — 2—ベンジルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4一メチル— 1一 （5—メチルチオ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2 一ィル） — 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド '塩酸塩
Figure imgf000340_0001
参考例 14で製造した化合物の代わりに （2 S) — 2 _アミノー 4—メチ ルー 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ぺ ン夕ノール ·塩酸塩、 および N—ベンジルォキシカルボ二ルー （L) —ロイ シンの代わりに 2— N—ベンジルー N— t—ブトキシカルボニルァミノシク 口へキサンカルボン酸を用いて参考例 1 5→実施例3→参考例18で示され る方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.31 (酢酸ェチル） ；
NMR (DMSO-d6)： δ 9.10-8.60 (m, 3H), 7.62-7.30 (m, 5H), 5.18-5.04 (m, IH), 4.30-3.97 (m, 2H)， 3.31-3.10 and 3.10-2.93 (each br, each IH), 2.78 (s, 3H), 2.21- 1.16 (m, 11H), 0.95 and 0.94 (each d, J = 6.2 Hz, each 3H)0 参考例 24
(3 S) - 3 - ( t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 5—メチルへキサン: トリル
Figure imgf000340_0002
参考例 3で製造した化合物 （2.04 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 5m l)溶液にイミダゾール（1.26 g) および t一プチルジメチルシリルクロ ライド （2.79g) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (3.06 g) を得た。
TLC ： R f 0.51, 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)。
NMR (CDC13)： δ 4.64-4.40 (m, 2H), 3.82 (m， 1H), 1.80-1.40 (m, 12H)， 1.05-
0.84 (m, 15H), 0.25-0.10 (m, 6H)。 参考例 25
3 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） — 2— ( t—ブチルジメチルシリル ォキシ） — 5—メチルー N' —ヒドロキシへキサンイミダミド
Figure imgf000341_0001
参考例 24で製造した化合物 （4.27 g) のメタノール （36m l ) 溶液にヒ ドロキシルアミン '塩酸塩 （2.50g) およびトリェチルァミン （5.02m l ) を 室温で加え、 混合物を 50°Cで撹拌した。
反応混合物を濃縮し、 残渣に水および酢酸ェチルを加えた。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1) で精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （4.44g) を得た。
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： <5 6.60-6.00 and 4.86-4.42 (each m, totally 3H), 4.08-4.00 (m,
1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)， 1.42-1.15 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 15H), 0.16- 0.08 (m, 6H)。 参考例 26
(2 S) - 2 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ: —4ーメチル— 1— (5 —チォキソー 1， 2, 4—ォキサジァゾリン） 一 一 ( t—ブチルジメチル シリルォキシ） ― 2—ペンチルアミド
Figure imgf000342_0001
参考例 25で製造した化合物 （4.43g) のァセトニトリル（1 14m l ) 溶 液に DBU (1， 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一5—オン） （6.81 ml) を加え、 さらにチォカルポニルジイミダゾール （TCD I) (2.23 g ) を 0 で加え、 13時間室温で撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸 （100m 1) にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 濃縮した。 残渣を 1N水酸化ナトリウム 水溶液で希釈し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 1 N塩酸を加え pH2とした。 この溶液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する 標題化合物 （4.22 g) を得た。
T L C ： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 6.73-5.70 (m, 1H)， 4.82-3.75 (m, 2H), 1.83-1.15 (m, 3H), 1.43 and 1.39 (each s, totally 9H), 1.01-0.82 (m, 15H), 0.23-0.02 (m, 6H)。 参考例 27
(2 S) 一 4—メチルー 1 (5—チォキソー 1， 2, 4—ォキサジァゾリ ンー 3—^ Tル） — 1 _ ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2—ペンチル アミン ·塩酸塩
Figure imgf000343_0001
参考例 9で製造した化合物の代わりに参考例 26で製造した化合物 （2.155 g) を用いて参考例 10で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を 有する標題化合物 （1.234 g) を得た。
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 8.30-8.00 (br, 3H)， 5.06-4.87 (m, IH), 3.47-3.34 (m, IH), 1.88-1.32 (m, 3H), 0.96-0.78 (m, 15H), 0.11 and 0.03 (each s， totally 6H)。 参考例 28
(2 S) -N- [(2 S) _4—メチル— 1— (5—チォキソ— 1， 2， 4一 ォキサジァゾリン— 3—ィル） — 1— ( t—プチルジメチルシリルォキシ） - 2一ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 4 - タンアミド
Figure imgf000343_0002
参考例 1 0で製造した化合物の代わりに参考例 27で製造した化合物（1.10 g) を用いて参考例 1 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を 有する標題化合物 （1.10 g) を得た。
TLC ： R f 0.27 and 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.47-7.23 (m, 5H), 6.41 and 6.22 (each brd, J = 10.2 Hz, totally IH), 5.68-5.50 and 5.23-5.00 (each m, totally IH), 5.36 and 5.07 (each d, J = 12.0 Hz, totally 2H), 5.16 (s, 1H)， 4.88-4.64 (m, IH), 4.45-4.28 (m, IH), 4.14-4.02 (m, IH), 1.85-1.30 (m, 6H), 1.03-0.78 (m, 21H), 0.15, 0.13, 0.05 and 0.03 (each s, total 6H)。 参考例 29
(2 S) -N- [(2 S) — 4—メチルー 1 _ (5—メチルチオ- ， 2, 4 —ォキサジァゾールー 3—ィル） — 1 _ ( t一
- 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 4
タンアミド
Figure imgf000344_0001
参考例 28で製造した化合物 （347mg) の N, N—ジメチルホルムァ ミド （3m l ) 溶液にヨウ化メチル （45 1 ) を加え、 混合物を室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.61 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.43-7.25 (m, 5H), 6.57 and 6.21 (each brd, J = 8.7 Hz, totally
IH), 5.25 and 5.17 (each brd, J = 8.4 Hz, totally IH), 5.09 (s， 2H), 4.90-4.81 (m, IH), 4.51-4.25 (m, 1H)， 4.24-4.06 (m, IH), 2.73 and 2.69 (each s， totally 3H)， 1.80-1.30 (m, 6H)， 1.20-1.10 and 1.05-0.88 (each m, totally 21H)， 0.15-0.00 (m, 6H)。 参考例 30
(2 S) 一 N— [(2 S) — 4一メチル— 1— (5—メチルチオ一 1, 2， 4 —ォキサジァゾール _ 3—ィル） — 1ーヒドロキシ— 2—ペンチル] — 2— ベンジルォキシカルボニルァミノー 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000345_0001
参考例 29で製造した化合物 （3 1 Omg) のテトラヒドロフラン （lm 1 ) 溶液に t—ブチルアンモニゥムフルオライド （1.0Mテトラヒドロフラン 溶液； 0.79m l ) を室温で加え、 30分間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （242mg) を得た。 TLC ： R f 0.16 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.42-7.24 (m, 5H), 6.65 and 6.31 (each brd, J = 9.3 Hz, totally IH), 5.20-5.00 (m， 1H)， 5.09 (s， 2H), 4.83 (brs, 1H)， 4.63-4.50 and 4.43-4.32 (each m, totally IH), 4.17-4.03 (m, 1H)， 2.71 and 2.70 (each s， totally 3H), 2.48-2.39 (m, IH), 1.80-1.36 (m, 6H), 1.02-0.80 (m, 12H)。 実施例 1 6
(2 S) — N— [(2 S) _4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 2, 4 一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1一ォキソ— 2—ペンチル] _ 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 4ーメチルペン夕ンアミド
Figure imgf000346_0001
参考例 1 1で製造した化合物の代わりに参考例 30で製造した化合物を用い て、 実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
T L C ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.24 (m, 5H)， 6.53 (brd, J = 6.3 Hz, 1H)， 5.46-5.35 (m, 1H), 5.26-5.03 (m, 1H), 5.12 (s， 2H)， 4.31-4.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.82-1.42 (m, 6H), 1.09-0.84 (m, 12H)。 実施例 16 (1) 〜実施例 16 (9)
参考例 30で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて実施例 1 6 で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。 実施例 1 6 (1)
1 - [(1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [4 - メチルー 1— (5—メチルチオ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000347_0001
T L C : R f 0.29 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H)， 7.23 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.21 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 5.42 (m, IH), 4.31 (m, 1H)， 2.88 (m, 1H)， 2.78 (s, 3H), 2.20-1.40 (m, 11H), 0.90 and 0.83 (each d, J = 6.3 Hz, each 3H)。 実施例 1 6 (2)
1 - [(1 R， 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N— [4 - メチル _ 1一 （5— （1ーメチルェチルチオ） 一 1, 2， 4一ォキサジァゾ ール— 3—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド
Figure imgf000347_0002
T L C ： R f 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.81-7.74 (m, 2H)， 7.53-7.38 (m， 3H)， 7.23 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.50-5.39 (m， 1H)， 4.37-4.26 (m, IH), 4.11-3.95 (m, IH), 2.86 (q, J = 5.1 Hz, IH), 2.17-1.40 (m, 11H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 0.90 and 0.85 (each d, J = 6.3 Hz, totally 6H)。 実施例 1 6 (3)
(2 S) -N- [(2 S) — 4_メチル _ 1一 （5— （1ーメチルェチルチオ） - 1, 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] - 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド
Figure imgf000348_0001
T L C ： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.27 (m, 5H)， 6.53 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 5.47-5.38 (m， IH), 5.22-5.04 (m, IH), 5.12 (s， 2H), 4.29-4.17 (m, IH), 4.10-3.95 (m, IH), 1.82- 1.42 (m， 6H), 1.52 (d， J = 6.9 Hz, 6H), 1.03-0.86 (m, 12H)。 実施例 1 6 (4)
1 - [ 1 - (4—ジメチルアミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] -N- [4—メチルー 1— (5 - (1ーメチルェチルチオ） 一 1, 2， 4一 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシァ ミド
Figure imgf000348_0002
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 6 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J Φ^1Γ^ [Λ(-ί 2 - ΑΦ-^- τ - Γ — ε—^一 4 ー
'Ζ 'T - (^ エ — 1) - S) - I -Λ(-ί^-^- (S 2)] -
(9) 9 τ m^
°(Η£ 'ΖΗ
0·9 = f 'Ρ) 56Ό '(Ηε 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) ΟΟΊ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) I '(Η6 ） 9ZVLL'l ςι
Xuz 'ω) 96Ί- οτ '(ΗΣ; 'ω) ΐτ-9ί'Ζ %m 'ΖΗ = f Ό ςνζ Xuz 's) ςςτ m
'ζΗ ς-ρ = r '}) ZL-£ '(ΗΧ '冚） L6'£-90'P '(HI 'ui) Ζί'ξ-βΖ'ζ '(HI 's) 9 '(HZ 'ZH 8
= f 'P) PVL %HZ 'ZH 8 = Γ 'Ρ) £ L '(HI ZL = f 'Ρ) £6·厶 Q ： (¾DOD) ¾ JAJ N
： (T ： 6
Figure imgf000349_0001
：マ ^口 m ) wo j ： つ Ί丄
Figure imgf000349_0002
'Ζ ' τ - (^^^^エ — τ ) -9) - Τ -K-^^- ] -Ν 一 [^ ロ^ （ /、く ー ） - I] - Τ
(s) 91 ^
°(Ηε 'ZH 0'9 = f 'Ρ) 56Ό '(He 0·9 = Γ 'Ρ) 00' Τ '(Η9
'ΖΗ 6·9 = Γ 'Ρ) Ι£·Ι '(Η6 '^) Ζε·Ι_98Ί '(Η3 '^) Ί-90 '(Η9 's) %ΖΖ '(ΗΖ '冚) 8Γ2 -L£'Z '(Η2 'S) Ζξτ '(HI 'ω)ん 6·ε·90 '(HI 'ω) 'S-6£'S '(HI 'S) 90 S» '(Η2 'ΖΗ 8
MS80/00df/X3d ひ OAV 8½
N— Mi
Figure imgf000350_0001
- T ] - T oz
(8) 91 m ^
。(H£ 'ZH 0·9 = f 'P) S6O '(Ηε 0·9 = Γ 'Ρ) ΟΟΊ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) ZS'l '(Η£1
'ω) ΧΗΡ 'ZH S'P = f Ί) 6£'£ '(HP S'P = f Ό Zf£ '(ΗΤ '^) 86·£_乙 0
'(HI 'S) ςΐ7·ΐ7 '(ΗΧ 'ω) οζ·ς '(ΗΧ '^Η 6'9 = f 'ρ) Q ： (Εοαο) Ν SI ： (ε : τ = ェ邈¾：く 一 u) ·ο j Η： ΟΊ
Figure imgf000350_0002
ミ ^ [^ir-^o- 2 -ΑΦ^- Τ - ε— —
Figure imgf000350_0003
― (S Ζ)] -Ν- ( d^ ,ミ ニ ^^, Γι ϋ— τ) — I 01
(z) 9 τ m
。(Ηε 'ZH
0'9 = Γ 'Ρ) 860 '(Η£ 'ZH 0·9 = Γ 'Ρ) ΤΟ'Χ '(Η9 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) Ιξ'Ι '(Η6 'ω) 9ΓΪ-Ι8 Ϊ '(Η3 'ω) 86Ί-80 ΧΐΙΖ ' ) 6ΐτ-Ρ£τ '(ΗΙ ん 6'£-90 '(ΗΧ '冚） P£S-lVg '(HI 's) 9Γ9 '(HI 'ZH 8 'S'L = f 'PP) £VL '(HI てし = Γ 'Ρ) 0ん'ん '(HI 8Ί '8·ん = f 'ΙΡ) ZVS '(HI 'ZH 8Ί '8 = Γ 'ΡΡ) LL '(HI ' 8Ί = Γ 'Ρ) 00.6 Q： (εΌ03) ¾
： ： 6= ： マ 1ίΨロロ^) つ Ί丄
Figure imgf000350_0004
1-lS80/00df/X3d nztmo OAV 6
。(H£ 'ZH 0·9 = Γ 'Ρ) 56Ό '(Η£ <ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) £0 '(Η£
6·9 = Γ 'Ρ) Ζζ'Ι '(Η£ 'ΖΗ 6·9 = Γ 'Ρ) £ξ'1 '(Η£1 ' ) 6ΓΙ-68Ί '(HI '冚) ZYZ-ZZZ '(ΗΧ '冚） 66'ε-80 '(ΗΧ '冚） '9-19'ζ '(ΗΙ 'ΖΗ 8'Ζ, = Γ 'Ρ) 00·9 Q ： (¾DCIつ） ^I^N
■ ( I ■ Z = ^ェ邈掘：
Figure imgf000351_0001
U) 99Ό J H ： 0 IX
Figure imgf000351_0002
T - ( (^-£ - (- ^-^- 'Ζ Ί - ( ェ Λ( ^^- ΐ ) - S) - T (S Ζ) -Ν-^φ α^^- Τ
(β) 9 τ m
οι
°(Ηε 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) 96Ό '(Ηε 'ζΗ 0·9 = f 'Ρ) ΤΟ '(Η9
'ΖΗ 9·9 = r 'ρ)
Figure imgf000351_0003
LVZ-ZZZ '(ΗΧ
'm) 6S - εε·乙 '(ΗΤ '冚)ん 6·ε-90 '(ΗΧ ' ) ν£-ς-ιγς '(ΗΧ 'S) ΡΥ9 πι ς·\ 'g
= Γ 'ΡΡ) \9'L '(HI ' ) 09·乙- %UZ S'X 'ξ'Ρ = Γ 'ΡΡ) 8乙 ·8 Q ： (εΙ ( ))
： (I ：
Figure imgf000351_0004
：マ/ [fifeロロ ） ISO J H ： T [丄
Figure imgf000351_0005
'ζ 'τ— (^^ ^ェ ^一 τ) - S) - τ -Λ(^- - (S 2)] ―
MS80/00df/X3d ひ OAV [製剤例】
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
• (2 S) -N- [(2 S) — 4_メチル _ 1一 （5— (1—メチルェチルチ ォ） 一 （1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル）） 一 1—ォキソ一 2—ぺ ンチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4—メチルペンタンアミ H
…… 5.0 g
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 0.2g
-ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 4.7g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• (2 S) -N- [(2 S) —4—メチル— 1一 （5 _ (1—メチルェチルチ ォ） 一 （1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル）） — 1—ォキソ—2—ぺ ンチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペンタンアミ H
…… 2.0 g
'マンニ] ^一ル …… 20 g ·蒸留水 …… 500m 1

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （I) [式中、 Rは (i)水素原子、 (ii) C；!〜 8アルキル基、 (iii) C y c A基、 (iv)ハロゲン原子、 CycA基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基およびシァ ノ基から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基、(viii) 基、 または を表わし、 CycAは単環、 二環もしくは三環式の C 3〜l 5炭素環、 または単環、 二 環もしくは三環式の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含有する 3〜15員の複素環を表わし、 R16は (1) C 1〜8アルキル基、 (2) C 2〜8アルケニル基、 (3) C 2〜8アルキニル基、 (4) CycA基、 または (5) ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Cy c A基、 NR18R19基および一 NHC (O) — C y c A基 から選ばれる基によって置換された C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニ ル基または C 2〜 8アルキニル基を表わし、 R17、 R18および R19はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わし、 AA1 は (i)単結合、 または (基中、 R1および R2は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (i)水素原子、 (ii) C 1〜8アルキル基、 (iii) C y c A基、 または (iv)以下の （1) 〜 （8) から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし： (1) -NR21 R22基、 (2) -OR23基、 (3) -SR24基、 (4) -COR25基、 (5) -NR26CONR21 R22基、 (6) グァニジノ基、 (7) Cy c A基、 (8) — NR26 S〇2R21基；あるいは R1 と R2は一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR2°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR21 R22 基または— OR23 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 R 2 Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 — C〇〇— （C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わ し、 R2 R22、 R23、 R24および R26は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R25は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 一 NR21R22基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR23 基 （基中、 R23 は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 R3 は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R3 は R1 と一緒になつて、 C2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは 酸素原子、 硫黄原子または— NR2('—基に置き換わってもよく、 該アルキレ ンは _NR21 R22 基または—OR23 基によって置換されていてもよい。） を 表わす。） を表わすか、 あるいは AA1が を表わすとき、 Rと一緒になつて、 (基中、 は、 5〜12員の単環もしくは二環式複素環を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、 AA2は (i)単結合、 基、 または(基中、 R4および R5 はそれぞれ同じかもしくは異なって、 (1) 水素原子、 (2) C：!〜 8アルキル基、 (3) Cy c A基、 または (4) 以下の （a) 〜 （h) から選ばれる 1〜5個の基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし： (a) -NR41 R42基、 (b) -OR43基、 (c) -SR44基、 (d) -COR45基、 (e) -NR46 CONR41 R42基、 (f ) グァニジノ基、 (g) C y c A基、 (h) — NR46 S〇2 R41基；あるいは R4 と R5 は一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR4°—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR41 R42 基または—OR43 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 R4Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わ し、 R4 R42、 R43、 R44および R46は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R45 は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 — NR41R42基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 - OR43 基 （基中、 R43 は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 R6は水素原子、 C 1〜8アルキル基、フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R6は R4 と一緒になつて C 2〜 6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR4°_基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR41 R42 基または一 OR43 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 R48は水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基もしくはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、または A A 1が単結合のとき、 Rと一緒になつて C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、 硫黄原子または— NR47—基 （基中、 R47基は水素原子または C 1〜4アル キル基を表わす。） に置き換わってもよい。） を表わし、 〇 じじは3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy c Dは C 3〜 14の単環もしくは二環式炭素環、 または 3〜14員の単 環もしくは二環式複素環を表わす。） を表わすか、 あるいは、 AA2は AA1 と一緒になつて、 (i) (基中、 Cy c Eは 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 Cy c Fは 5〜8員の単環式複素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、 R7および R8は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 (i)水素原子、 (ii) C 1〜8アルキル基、 (iii) C y c A基、 または (iv)以下の （1) 〜 （8) から選ばれる 1〜 5個の基によって置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし： (1) -NR61 R62基、 (2) -OR63基、 (3) -SR64基、 (4) 一 COR65基、 (5) 一 NR66 C〇NR61 R62基、 (6) グァニジノ基、 (7) Cy c A基、 (8) 一 NR66 S02 R61基；あるいは R7 と R8は一緒になつて C 2〜8アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または一 NR6 "—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NR" R62 基または一〇R" 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 R 6 Qは水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わ し、 R61、 R62、 R63、 R64および R66は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換 された C 1〜4アルキル基を表わし、 R65 は C 1〜4アルキル基、 フエニル 基、 一 NR61R02基 （基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一 OR63 基 （基中、 R" は前記と同じ意味を表わす。） またはフエニル基によ つて置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 R9 は水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって 置換された C 1〜8アルキル基を表わすか、 あるいは R9は R7 と一緒になつて C 2〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸 素原子、 硫黄原子または— NR6U—基に置き換わってもよく、 該アルキレン は— NRfilR62 基または—〇R63 基によって置換されていてもよい。） を表 わし、 を表わし、 R10は (i) C 1〜 8アルキル基、 (ii) C 2〜 8アルケニル基、 (iii) Cy c A基、 (iv) —COR71基、 または (v) Cy cA基、 グァニジノ基、 — COR71 基、 — NR72R73 基、 _〇R74基、 シァノ基および— P (〇） (OR78) 2基から選択される 1〜3個の基 によって置換された C 1〜8アルキル基 (基中、 R71 は (1) C 1〜4アルキル基、 (2) C 1〜4アルコキシ基、 (3) CycA基、 (4) — O— Cy c A基、 (5) — NR72R73基、 (6) Cy c A基によって置換された C 1 4アルキル基、 (7) Cy c A基によって置換された C 1 4アルコキシ基、 または(8) 水酸基 を表わし、 R72および R73は、 それぞれ同じかもしくは異なって水素原子、 C 1〜8ァ ルキル基、 Cy cA基、 または Cy c A基によって置換された C 1〜8アル キル基を表わし、 R74は (1) 水素原子、 (2) C 1〜8アルキル基、 (3) Cy c A基、 (4) —S i R75 R76R77基（基中、 R75、 R76および R77はそれぞれ同じ かもしくは異なって、 C l〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基に よって置換された C 1〜8アルキル基を表わす。）によって置換された C 1〜 8アルキル基、 または (5) Cy c A基によって置換された C 1〜8アルキル基を表わし、R78は C 1〜8アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換され た C 1〜 8アルキル基を表わす； ただし、 R、 R1, R2、 R4、 R5、 R7、 R8、 R1 fi基中の C y c A基は、 それぞれ同じかもしくは異なっていてもよく、 さらに Cy cA、 Cy c B、 Cy c C、 Cy cD、 C y c Eおよび C y c Fは、 それぞれ独立して 1〜5 個の R27基によって置換されていてもよい： R27基は 1) C 1〜8アルキル基、 2) ハロゲン原子、 3) -NR11 R12基、 4) -OR13基、 5) C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 6) ニトロ基、 (7) トリフルォロメチル基、 8) シァノ基、 9) 5〜 10員の単環もしくは二環式複素環、 10) -SR14基、 1 1) -COR15基、 (12) ォキソ基、 3) — S〇2R15基、 4) _OCF3基、 または 5) 以下の （a) 〜 （m) から選択される 1〜5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基： (a) ハロゲン原子、 b) -NR11 R12基、 c) -OR13基、 ： d) C 5〜： L 0の単環もしくは二環式炭素環、 e) ニトロ基、 ( f ) トリフルォロメチル基、 g) シァノ基、 (h) 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) 一 SR14基、 (k) —COR'5基、 (1) — S〇2R15基、 または (m) —〇C F3基； (基中、 R11および R12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (C l〜4アルキル） 基、 フエニル基また はフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 R13および R14は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 水素原子、 C l〜4 アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アル キル基を表わし、 R15 は C 1〜4アルキル基、 フエニル基、 一 NR1' R12基 （基中、 すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一〇R13基 （基中、 R13は前記と同じ意 味を表わす。）またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表 わす。] で示されるォキサゾ一ル誘導体、 またはその非毒性塩。 2. が、 (i)水素原子、 (ii)C 1〜8アルキル基、 (iii) C y c A基、 (iv) Cy c A基またはニトロ基によって置換された C 1〜8アルキル基、 (v) 基、 (vi)0、 (viii) 基、 または 16 R ， を表わし、 R16が (1) C 1〜8アルキル基、 (2) C 2〜8アルケニル基、 (3) C 2〜8アルキニル基、 (4) CycA基、 (5) Cy cA基または— NHC (〇） 一 C y c A基によって置換された C 1〜8アルキル基、 (6) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルケニル基、 または(7) Cy c A基によって置換された C 2〜 8アルキニル基を表わし、 AA1が (i)単結合、 または Rと一緒になつて (り (ii) 基、 または (基中、 J1 は酸素原子、 硫黄原子、 一 NR29 -基 （基中、 R29は水素原子、 C 1〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によって置換された C 1 〜4アルキル基を表わす。）、 C 1〜3アルキレン基または C 2〜3アルケニ レン基を表わし、 J2は単結合または C 1〜2アルキレン基を表わし、 Y2は— N = CH—基、— CH = N—基または C 1〜2アルキレン基を表わし、J 3は力ルポニル基または C：!〜 3アルキレン基を表わし、 Y3 は C l〜3アルキレン基、 酸素原子または— NR29—基 （基中、 R29 は 前記と同じ意味を表わす。） を表わし、 R28は水素原子、 C l〜4アルキル基、 Cy c A基または Cy c A基によつ て置換された C 1〜4アルキル基を表わすか、 または R28 は R1 と一緒になつて C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27によって置換されていてもよい。） を表わし、 AA2基が (i)単結合、 (viii) 基、 または (基中、 J4、 Y4、 L4はそれぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3アルキレン基を表わし （ただし、 J4、 Y4、 L4が同時に単結合を表わ すことはないものとする。）、 J5 は 1〜6アルキレン基を表わし、 Y5 は単結合、 C 1〜3アルキレン基または— NR67_基 （基中、 R67 は水 素原子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換さ れた C 1〜4アルキル基を表わす。） を表わし、 J8はじ 1〜5アルキレン基 (基中の炭素原子の一つは酸素原子に置き換わつ てもよい。） を表わし、 Y8は単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 L8は— N—基、 または一 CH—基を表わし、 J 6および Y6は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 1〜3 アルキレン基を表わし （ただし、 J 6および Y6が同時に単結合を表わすこと はないものとする。）、 J 7はじ 1〜6アルキレン基（基中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子ま たは— NR67—基（基中、 Rft7は前記と同じ意味を表わす。） に置き換わって もよい。） を表わし、 J 9は C 1〜3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子または _NRfi7—基（基中、Rfi7は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、 それぞれの環は 1〜 5個の R27によって置換されていてもよい。） であるか、 AA2 が AA1 と一緒になつて、 (基中、 は単結合または二重結合を表わし、 J 10および Y1Uは、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C 3アルキレン基を表わし、 L1Qは単結合、 C l〜3アルキレン基、 — NR57—基 （基中、 R57は水素原 子、 C l〜4アルキル基、 フエニル基またはフエニル基によって置換された C 1〜4アルキル基を表わす。）、 一 N=基、 酸素原子または— S (O) P- 基 （基中、 pは 0または 1〜 2の整数を表わす。） を表わし、 J 12および Y12は、 それぞれ同じかもしくは異なって、 単結合または C l〜 3アルキレン基を表わし、 L12は C 1〜3アルキレン基、 — NR57—基 （基中、 R57は前記と同じ意味 を表わす。）、 — N =基、 =N—基、 酸素原子または一 S (〇） p—基 （基中、Pは前記と同じ意味を表わす。） を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） であり、 それぞれの環は 1〜 5個の R 27によって置換されていてもよい。 AA2と A A1が一緒になつて、 (基中、 J11 はカルボニル基または C 2〜4アルキレン基を表わし、 その他 の記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） であり、 Cy c A基中の R27が
(1) C 1〜8アルキル基、
(2) 八ロゲン原子、
(3) -NR1 1 R1 2 基、
(4) -OR1 3 基、
(5) フエニル基、
(6) 二卜口基、 (7) トリフルォロメチル基、
(8) シァノ基、
(9) テトラゾール基、
(10) — SR1 4 基、
(1 1) -COR1 5基、
(12) ォキソ基、 または
(13) 以下の （a) 〜 （k) から選択される 1〜5個の基によって置換さ れた C 1〜8アルキル基：
(a) ハロゲン原子、
(b) - NR1 1 R1 2 基、
(c) -OR1 3 基、
(d) フエニル基、
(e) 二卜口基、
( f ) トリフルォロメチル基、
(g) シァノ基、
(h) テトラゾール基、
( j ) -SR1 4基、 または
(k) -COR1 5 基
(基中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） を表わし、
R10が
(i) C 1〜 8アルキル基、
(11) Cy c A基、
(iii) —COR71基、 または
(iv) CycA基、 グァニジノ基、 —COR71基、 — NR72 R73基または— OR74 によって置換された C 1〜8アルキル基
(基中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。） である請求の範囲 1に記載の化合物、 またはその非毒性塩。
3. Rが、 C l〜8アルキル基、 Cy c A基もしくはニトロ基によって置 換された C 1〜8アルキル基、
Figure imgf000371_0001
であり、
AA1が単結合、 または
Figure imgf000371_0002
であり、
AA2が単結合、
Figure imgf000371_0003
である請求の範囲 2に記載の化合物、 またはその非毒性塩。
4. R16が、 C l〜8アルキル基、 C2〜8アルケニル基、 C 2〜8アル キニル基、 Cy cA基、 または Cy c A基によって置換された C 1〜8アル キル基、 C 2〜 8アルケニル基もしくは C 2〜8アルキニル基であり、 Cy c A基が単環もしくは二環式の C 5〜10の炭素環ァリールまたはその一部 もしくは全部が飽和した環、 または単環もしくは二環式の 1〜 2個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜10 員の複素環ァリ一ルまたはその一部もしくは全部が飽和した環であり、 R1が水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜 4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾ—ルもしくはインド—ル で置換された C 1〜8アルキル基であり、かつ R2が水素原子であるか、ある いは R1と R2が一緒になつて C 3〜 6アルキレン基を表わし、
R3 が水素原子または C 1〜4アルキル基であるか、 あるいは R3と R1がー 緒になって C 2〜4アルキレン基を表わし、
A A 2が、 単結合、
Figure imgf000372_0001
Figure imgf000372_0002
Figure imgf000373_0001
を表わし、
R4が水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜 4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 C〇NH2基、 グァニジノ基、 イミダゾールもしくはインド—ル で置換された C 1〜8アルキル基であり、 かつ R 5が水素原子であるか、 ある いは R4と R5が一緒になつて C 3〜6アルキレン基を表わし、
R 6が水素原子または C l〜 4アルキル基であるか、あるいは R6と R4がー緒 になって C 2〜4アルキレン基を表わし、
R 48が水素原子または C 1〜4アルキル基であり、
R7が水素原子、 C l〜8アルキル基、 フエニル基、 または NH2基、 C l〜 4アルコキシ基、 SH基、 SCH3基、 フエニル基、 ヒドロキシフエニル基、 COOH基、 CONH2基、 グァニジノ基、 イミダゾ—ルもしくはインドール で置換された C 1〜8アルキル基であり、かつ R8が水素原子であるか、ある いは R7と R8が一緒になつて C 3〜6アルキレン基を表わし、
R9 が水素原子または C 1〜4アルキル基であるか、 あるいは R9と R 7がー 緒になって C 2〜4アルキレン基を表わす請求の範囲 3に記載の化合物、 ま たはその非毒性塩。 5. R16が、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 および NR18R 19から選択される基によって置換された C 1〜8アルキル 基、 C 2〜8アルケニル基、 または C 2〜8アルキニル基である請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
6. R16が （1) 1〜5個の置換基 R27を有する Cy c A基、 または
(2) 1〜5個の置換基 27を有する〇 c A基で置換されている C：!〜 8 アルキル基、 C 2~8アルケニル基、 または C 2〜8アルキニル基
(ただし （1)、 (2) 中の R27基のうち少なくとも 1個は、
(i) C 5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、
(ii) 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環、
(iii)—S〇2R15基、 （iv)—OCF3基、 および
(v) (a) ハロゲン原子、 （b) -NR11 R12基、 （c) -OR13 基、 （d) C 5〜10の単環もしくは二環式炭素環、 （e) ニトロ基、 （f) トリフルォロ メチル基、 （g) シァノ基、 （h) 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 ( j ) — SR14基、 （k) 一 COR15基、 （ 1) 一 S02R15基および （m) — OCF3基から選択される 1〜 5個の基によって置換された C 1〜8アル キル基 （ただし、 少なくとも 1個は C 5〜l 0の単環もしくは二環式炭素環、 5〜10員の単環もしくは二環式複素環、 — S02R15基および一 OCF3基 から選択される基である。） から選択される基である。） である請求の範囲 1 記載の化合物、 またはその非毒性塩。
7. R10が C 1〜8アルケニル基、 または Cy cA基、 グァニジノ基、 CO R71基、 NR72R73基、 OR74基、 シァノ基および P (O) (OR78) 2か ら選択される 1〜 3個の基によって置換された C：!〜 8アルキル基（ただし、 置換基が一つのとき、 CycA基、 グァニジノ基、 COR71基、 NR72R73 基、 OR74基ではないものとする。） である請求の範囲 1記載の化合物、 また はその非毒性塩。
8. AA1が単結合であり、 R48と Rが一緒になつて表わす基が C 2〜6アル キレン基 （基中の炭素原子のひとつは— NR47—基 （基中、 R47は請求の範 囲 1と同じ意味を表わす。）、 酸素原子または硫黄原子に置き換わってもよ い。） である請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
9. Z環が
Figure imgf000375_0001
である請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
0. Z環が
Figure imgf000375_0002
である請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
1 1. Z環が
Figure imgf000375_0003
である請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。 12. 化合物が、
(1) (2 S) 一 N— [(2 S) —4—メチル— 1一 （5— （1—メチルェ チルチオ） — 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） 一 1—ォキソ—2 一ペンチル] —2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタン アミド、
(2) 1 - [(1 R, 2 S) 一 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) _4_メチル _ 1 _ (5— （1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ _ 2 _ペンチル] カルポキ シアミド、
(3) (2 S)' -N- [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] — 2 —ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4ーメチルペンタンアミド、
(4) 1 - [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァ ゾール—2—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(5) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (5—ベンジルチオ— 1, 3， 4— ォキサジァゾール— 2—ィル） —4—メチルー 1一ォキソ一 2—ペンチル] - 2一ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド、
(6) 1— [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) — 1— (5_べンジルチォ— 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル） —4—メチルー 1—ォキソ—2—ペンチル] カルボキシアミド、
(7) 1— [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [(2 S) — 1— (5—メチルチオ— 1， 3, 4_ォキサジァゾ一ル— 2— ィル） 一 1—ォキソ— 2—へキシル] カルボキシアミド、
(8) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [(2 S) - 1 - (5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2— ィル） — 1 _ォキソ—4 _フエニル— 2—ブチル] カルボキシアミド、 (9) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォ キサジァゾール— 2—ィル） — 1一ォキソ一 2—へキシル] 一 2 _ベンジル ォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド、
(10) (2 S) -N- [(2 S) 一 1一 （5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォ キサジァゾール— 2 Γル） — 1—ォキソ— 4—フエニル _ 2—ブチル] 一 4—メチルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタンアミド、
(11) 1 - [(1 R, 2 S) 一 2— (キノキサリン— 2—ィルカルボニルァ ミノ） シクロへキシル] _N_ [(2 S) 一 4_メチル— 1 _ (5—メチルチ ォー 1, 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ—2—ペンチ ル] カルボキシアミド、
(12) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (ナフ夕レン一 2—ィルカルポニルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5—メチルチオ
— 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1—ォキソ一 2—ペンチル]、
(13) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (ベンゾ [b] チォフェン— 2—ィルカ ルポニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5 ーメチルチオ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 1一才キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(14) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4ーメトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] _N_ [(2 S) —4—メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1, 3， 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(15) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—ニトロべンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチルチオ一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） — 1 _ォキソ一 2 _ペンチル] カルボキ シアミド、
(16) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) — 4一メチル— 1 _ (5—メチルチオ一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—^ fル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(17) 1一 [( 1 R, 2 S) —2— (4—フエニルベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(18) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—フルォロベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) _4ーメチルー 1— (5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール _ 2 _ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(19) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2— （ピリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) 一 4—メチル _ 1 _ (5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾール _ 2—ィル） 一 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(20) 1 - [( 1 R, 2 S) -2 - (4一 t一ブチルベンゾィルァミノ） シ クロへキシル] — N— [(2 S) —4—メチルー 1— (5—メチルチオ一 1,
3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(21) 1— [( 1 R, 2 S) —2— （2—メチルチオピリジン一 3—ィルカ ルポニルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5 —メチルチオ一 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1一才キソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(22) 1— C(l R, 2 S) -2- (2—フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] —N— [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(23) 1— [( 1 R, 2 S) —2— （2—クロ口ピリジン一 5—ィルカルボ ニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4一メチル一 1— (5—メ チルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ ペンチル] カルボキシアミド、
(24) 1一 [(1 R, 2 S) - 2- (ナフタレン— 1—ィルメチルカルボ二 ルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチ ルチオ— 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1一ォキソ—2—ぺ ンチル] カルボキシアミド、
(25) 1— [(1 R, 2 S) — 2—べンジルカルポニルアミノシクロへキシ ル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1 _ (5—メチルチオ— 1, 3， 4—ォ キサジァゾ一ル— 2—ィル） _ 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、
(26) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—フエネチルカルポニルアミノシクロへキ シル] 一 N— [(2 S) _4一メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4— ォキサジァゾ一ルー 2 Γル） — 1 _ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシァ ミド、
(27) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ァセチルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) —4—メチル _ 1 _ (5—メチルチオ一 1， 3, 4_ォキサジァゾ
—ルー 2—ィル） — 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(28) 1一 [(2 S) —N—フエネチルビペリジン _ 2—ィル] — N— [(2 S) 一 4—メチルー 1— (5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル
- 2 Γル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(29) 1— [(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピぺリジン— 2—ィ ル] -N- [(2 S) —4—メチルー 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4一才 キサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、
(30) 1一 [(2 S) -N- (4—フエニルブチル） ピぺリジン—2—ィル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1— (5—メチルチオ一 1, 3， 4—ォキサ ジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(31) 1— [(2 S) —N—フエネチルピペリジン— 2—ィル] —N— [(2 S) — 4—メチル _ 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォ キサジァゾール— 2 _ィル） 一 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、、
(32) 1— [(2 S) — N— (3—フエニルプロピル） ピぺリジン一 2—ィ ル] -N- [(2 S) — 4一メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(33) 1— [(1 R, 2 S) —2— (4—シァノベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] —N— [(2 S) — 4一メチル— 1— (5—メチルチオ— 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） _ 1一ォキソ一 2 _ペンチル] カルボキ シアミド、
(34) 1 - [(1 R, 2 S) — 2— (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] _N_ [(2 S) ー4ーメチルー 1— (5—メチルチオ— 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(35) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチル チォ） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ一 2—べ ンチル] カルポキシアミド、
(36) 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2— (4—クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] —N— [(2 S) 一 4_メチル _ 1 _ (5— （1—メチルェチルチ ォ） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） — 1一ォキソ—2—ペン チル] カルポキシアミド、
(37) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—メトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （5_ (1—メチルェチル チォ） — 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ル— 2 _ィル） — 1—ォキソ一 2—ぺ ンチル] カルポキシアミド、
(38) 1— [( 1 R, 2 S) -2- ( 4—シァノベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1 _ (5— (1—メチルェチルチ ォ） _ 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1一ォキソ—2—ペン チル] カルポキシアミド、
(39) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4_メチルー 1— (5— （1—メチルェ チルチオ） — 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ一 2 一ペンチル] カルポキシアミド、
(40) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (N—ベンゾィル—N—メチルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4_メチル— 1— (5—メチルチオ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ル _ 2 _ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(41) 1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチルー 1 _ (5— (1—メチルェ チルチオ） _ 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ一 2 一ペンチル] カルボキシアミド、
(42) 1— [( 1 R, 2 S) -2 - (2—アミノビリジン一 5—ィルカルボ ニルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチルー 1— (5— (1—メチ ルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1一ォキソ 一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(43) 1 - [(1 R, 2 S) —2— ( 2—ァミノピリジン _ 5—ィルカルボ ニルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチルー 1一 （5—メチルチオ _ 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(44) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N 一 [(2 S) —4—メチル— 1— (5— t—ブトキシカルボ二ルメチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(45) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル— 1— (5— t—ブトキシカ ルポ二ルメチルチオ— 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—^ fル） — 1—ォ キソ— 2—ペンチル] —4—メチル— 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ ペンタンアミド、
(46) 1— [( 1 R, 2 S) — 2— (4—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4_メチル— 1— (5— (1 - メチルェチルチオ） _ 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一才 キソー 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(47) 1— [( 1 R, 2 S) — 2— (4—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] _N_ [4—メチル— 1一 （5—メチルチオ— 1 , 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1 _ォキソ— 2 _ペンチル] カル ポキシアミド、
(48) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチル _ 2—フル ォロベンゾィルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4 _メチル_ 1— (5—
(1 _メチルェチルチオ） _ 1 , 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(49) 1一 [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチル— 2—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1一 （5— メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） _ 1 _ォキソ— 2 —ペンチル] カルボキシアミド、 (50) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] — N 一 [(2 S) 一 4—メチルー 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(51) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] 一 N 一 [(2 S) — 4_メチル— 1 _ (5—メチルチオ— 1, 3， 4一才キサジァ ゾールー 2 _ィル） 一 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(52) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル一 1— (5—メチルチオ— 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カル ポキシアミド、.
(53) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] —N— [4一メチル _ 1一 （5— (1—メチルェ チルチオ） — 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ— 2 —ペンチル] カルボキシアミド、
(54) 1一 [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチルー 1 _ (5—メチルチオ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ル— 2 _ィル） _ 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(55) 1一 [( 1 R, 2 S) _2_ ( 3—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] —N— [4—メチル— 1— (5_ (1—メチルェ チルチオ） 一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ一 2 —ペンチル] カルボキシアミド、
(56) 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N — [1一 （5— （2—ジメチルアミノエチルチオ） ー 1， 3, 4—ォキサジ ァゾ一ルー 2—ィル） — 4_メチル _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(57) (2 S) -N- [1— (5- (2—ジメチルアミノエチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） —4ーメチルー 1一ォキソ— 2—ぺ ンチル] ― 4ーメチルー 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミ ド、、
(58) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—ジメチルァミノメチル—4—フル ォロベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1一 （5—
(1—メチルェチルチオ） _ 1, 3， 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル） ― 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(59) (2 S) —N— [3—シクロプロピル— 1一 （5—メチルチオ一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） _ 1—ォキソ一 2—プロピル] _4 —メチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド、
(60) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [3—シクロプロピル一 1一 （5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァ ゾール _ 2—ィル） — 1 _ォキソ _ 2—プロピル] カルボキシアミド、
(61) 1 - [( 1 R, 2 S) —2— (2—ジメチルァミノメチル—4一フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] —N— [4—メチル— 1— (5— メチルチオ— 1， 3， 4ーォキサジァゾール— 2 _ィル） — 1—ォキソ— 2 一ペンチル] カルボキシアミド、
(62) 1一ベンゾィルアミノシクロへキシル一N— [(2 S) 一 4一メチル - 1 - (5— (1 _メチルェチルチオ） _ 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(63) 1— [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [2 - (5—メチルチオ— 1, 3， 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル） 一 2—ォキソェチル] カルポキシアミド、
(64) (2 S) -N- [2 - (5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾ 一ルー 2—^ Γル） —2—ォキソェチル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァ ミノ一 4—メチルペンタンアミド、
(65) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—ジメチルァミノメチル— 3—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） ― 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(66) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メトキシ— 1一 （5—メチルチオ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） — 1一ォキソ— 2—プチル] 一 4ーメチル— 2—ベンジルォキシカルポニルァミノペンタンアミド、 (67) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) —4—メトキシ— 1— (5—メチルチオ— 1, 3, 4—ォキサジ ァゾール— 2—ィル） 一 1一ォキソ—2—プチル] カルポキシアミド、
(68) 1—ベンゾィルアミノシクロへキシル—N— [(2 S) _4_メチル — 1一 （5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1 —ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(69) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルアミノメチルー 2 _フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1 一 （5— (1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィル） — 1 _ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(70) 1— [ 1—モルホリノカルポニルアミノシクロへキシル] 一 N— [(2 S) _4一メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） _ 1， 3， 4—ォ キサジァゾールー 2—ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキシアミ ド、
(71) 1一（1一モルホリノ.カルボニルァミノシクロへキシル） 一 N— [(2 S) — 4一メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル 一 2—ィル） 一 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、 (72) 1— [ 1— t—ブトキシカルボニルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチルー 1 _ (5—メチルチオ— 1， 3, 4_ォキサジァゾ 一ルー 2—ィル） _ 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(73) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メトキシ _ 1 _ (5— (1—メチル ェチルチオ） _ 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） 一 1一ォキソ一
2—プチル] 一 4—メチルー 2—ベンジルォキシカルボニルァミノペンタン アミド、
(74) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [(2 S) —4—メトキシ— 1— (5— （1ーメチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1—ォキソ一 2—ブチル] カルボキシ アミド、
(75) 1一 [ 1—モルホリノカルボニルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 1一 (5 - (1ーメチルェチルチオ） — 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一 ル— 2—ィル） 一 1—ォキソ— 2—へキシル] カルポキシアミド、
(76) 1— ( 1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） —N— [(2 S) — 1 - (5- (1—メチルェチルチオ） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィル） — 1—ォキソ一 2—へキシル] カルボキシアミド、
(77) 1 - [ 1 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへ キシル] — N— [4—メチル— 1— (5— （1ーメチルェチルチオ） ー 1， 3， 4—ォキサジァゾール _ 2—ィル） 一 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(78) 1— [1— (3—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへ キシル] _N— [4—メチルー 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(79) 1 - (1 _ベンゾィルアミノシクロへキシル） _N— [1— (5—（2 ージメチルアミノエチルチオ） — 1, 3, 4 _ォキサジァゾ一ル— 2—ィル） —4—メチル— 1一ォキソ—2—ペンチル] カルポキシアミド、
(80) 1一 [1一 （4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへ キシル] — N— [ 1 - (5 - (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4—ォキ サジァゾール _2—ィル） — 1—ォキソ一 2—へキシル] カルボキシアミド、
(81) 1— (1ーァセチルアミノシクロへキシル） —N— [(2 S) —4一 メチル _ 1一 （5— （1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ 一ルー 2 Γル） — 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(82) 1 _ [1— (ピリジン—3—ィルカルポニルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) — 4—メチルー 1 _ (5— （1—メチルェチルチオ） 一 1，
3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） 一 1一ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(83) 1— [1 _ (ピリジン— 4 Γルカルポニルァミノ）シクロへキシル] -N- [(2 S) _4一メチル _ 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(84) 1— [1— (2—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへ キシル] — N_ [4—メチルー 1— (5— （1—メチルェチルチオ） — 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(85) 1 - (1—ベンゾィルアミノシクロペンチル） 一 N— [(2 S) 一 4 —メチルー 1 _ (5— （1ーメチルェチルチオ） — 1, 3， 4—ォキサジァ ゾール—2—ィル） — 1一ォキソ—2—ペンチル] カルボキシアミド、
(86) 1 - [1 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロべ ンチル] _N_ [4—メチルー 1一 （5_ (1—メチルェチルチオ） — 1一 ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） _ 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(87) 1 - [ 1 - (ピリジン— 2—ィルカルボニルァミノ） シクロへキシル] -N- [(2 S) _4_メチル— 1— (5— （1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 Γル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(88) 1— [1— (4一 （N— t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン— 1— ィルカルポニルァミノ） シクロへキシル] _N— [(2 S) _4—メチルー 1 - (5- (1ーメチルェチルチオ） _ 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィル） _ 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(89) 1— [1— ( t一ブトキシカルボニルァミノ） シクロへキシル] 一 N - [(2 S) 一 4—メチルー 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） _ 1 _ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキ シアミド、
(90) 1—シクロへキシル—N— [(2 S) _ 4ーメチルー 1一 （5— (1 —メチルェチルチオ） 一 1, 3， 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1— ォキソ— 2_ペンチル] カルボキシアミド、
(91) 1— (1— (2—ブチノィルァミノ） シクロへキシル） 一N— [(2 S) —4—メチル— 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 3, 4—才 キサジァゾールー 2—ィル） 一 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミ 卜'、
(92) 1— (1—シクロへキシル） 一 N— [4—メチル— 1一 （2— (2 - ジメチルェチルチオ） 一 1, 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1一 ォキソ _ 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(93) 1— [(1 R, 2 S) 一 2— （2—ブチノィルァミノ） シクロへキシ リレ] -N- [4—メチル— 1— (2_ (1—メチルェチルチオ） — 1， 3，
4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキ シアミド、
(94) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2— (4— （ 2—ジメチルアミノエチル） ベ ンゾィルァミノ） シクロへキシル] _N_ [4—メチル— 1 _ (2— ( 1 - メチルェチルチオ） — 1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） _ 1一才 キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(95) 1— [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N - [(2 S) — 4—メチル— 1— (2— (2—モルホリノエチルチオ） _ 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル— 5—ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(96) 1 - [1— (4— (2—ジメチルアミノエチル） ベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1 _ (5— (1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾール _2 Γル） — 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(97) 1 - [( 1 R, 2 S) _ 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N 一 [4—メチル _ 1 _ (2— (2—ピロリジノエチルチオ） _ 1， 3， 4— ォキサジァゾール— 5—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシァ 5ド、
(98) 1— [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N - [(2 S) - 1 - (2—シクロへキシルチオ— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル— 5—ィル） 一 4—メチル _ 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、、
(99) 1—シクロへキシルー N— [(2 S) - 1 - (2—シクロへキシルチ ォ— 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 4_メチル— 1—ォキソ 一 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(100) 1一 [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [ 1 - (2 - (3—ジメチルァミノプロピルチオ） _ 1, 3， 4一ォキサ ジァゾ一ルー 5—ィル） — 4—メチルー 1—ォキソ—2 _ペンチル] カルボ キシアミド、
(101) 1—シクロへキシル—N— [4—メチル— 1一 （2— (3—ジメチル ァミノプロピルチオ） _ 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル— 5 _ィル） — 1— ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(102) 1— (1—アミノシクロへキシル） —N— [(2 S) —4—メチル— 1 - (5—メチルチオ一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1— ォキソ—2—ペンチル] カルポキシアミド、
(103) 1一 （4一ベンゾィルアミノビペリジン一 4—ィル） 一 N— [(2 S) — 4_メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサ ジァゾ一ル _ 2—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(104) 1— (1一アミノシクロへキシル） — N— [(2 S) —4ーメチル一 1 - (5 - (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3， 4 _ォキサジァゾール— 2 —ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(105) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2 _ベンジルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （5—メチルチオ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾ ール— 2—ィル） — 1 _ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキシアミド、
(106) 1 - [(1 R, 2 S) - 2—ジメチルアミノシクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1一 （2— (1—メチルェチルチオ） _ 1， 3, 4—才 キサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1 _ォキソ _ 2 _ペンチル] カルボキシアミ ド、、
(107) 1—シクロへキシル—N— [4—メチル _ 1 _ (2— (2—モルホリ ノエチルチオ） _ 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 5 Γル） _ 1一ォキソ —2—ペンチル] カルボキシアミド、
(108) 1—シクロへキシル—N— [4一メチル _ 1 _ォキソ一 1一 （2— （2 一ピロリジノエチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 5 _ィル） 一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(109) 1— (1 _ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [4—メチル— 1 - (2 - (3—ジメチルァミノプロピルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァ ゾール— 5—ィル） _ 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、 (110) 1—シクロへキシル—N— [(2 S) — 4—メチル— 1一 （2—ベンジ ルチオ一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—べ ンチル] カルポキシアミド、
(111) 1— ( 1—ベンゾィルアミノシクロへキシル） 一 N— [(2 S) - 1 - (2—シクロへキシルチオ一 1， 3， 4一ォキサジァゾール— 5—ィル） 一 4—メチルー 1—ォキソ _ 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(112) 1 - (1一ベンゾィルアミノシクロへキシル） —N— [(2 S) - 1 - (2—ベンジルチオ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） —4—メ チル— 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(113) 1一 [(1 R, 2 S) — 2— （ t一ブトキシカルボニルァミノ） シクロ へキシル] —N— [(2 S) 一 4—メチル— 1一 （2— ( 1—メチルェチルチ ォ） — 1 , 3， 4—ォキサジァゾール— 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペン チル] カルボキシアミド、 または
(114) 1— ( 1 _ベンゾィルアミノシクロへキシル） —N— [4—メチル— 1 - (2 - (2—モルホリノエチルチオ） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール _ 5 _ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキシアミドである請求の 範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
1 3. 化合物が、
(1) (2 S) -N- [(2 S) - 2 - (4—メチル— 1— (3— （2—メ チルプロピル） _ 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） - 1—ォキソ— 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4 —メチルペンタンアミド、
(2) (2 S) -N- [4—メチル— 1 _ (3—メチル—2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] —2 —ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メチルペンタンアミド、
(3) (2 S) — N— [4—メチル _ 1 _ (3— (2—メチルプロピル） — 2_ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ _2 —ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタン アミド、
(4) (2 S) 一 N— [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （3—メトキシメチル — 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ一
2一ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 4—メチルペン夕 ンアミド、
(5) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—ブチル _ 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 Γル） _ 4—メチルー 1—ォキソ— 2—ペンチ ル] — 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド、
(6) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—ベンジルー 2 _ォキソ一 1， 3, 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 4—メチルー 1—ォキソ— 2—ぺ ンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 4ーメチルペンタンアミ ド、
(7) (2 S) -N- [(2 S) — 4一メチル— 1一ォキソ— 1— (3—プ 口ピル一 2—ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） _2—べ ンチル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチルペン夕ンアミ ド、
(8) (2 S) -N- [(2 S) 一 4一メチル— 1一ォキソ— 1— (3—べ ンチル—2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） —2—ぺ ンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミ ド、、
(9) (2 S) — N— [(2 S) 一 4—メチルー 1— (3_ (1—メチルェ チル） 一 2—ォキソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 1—ォ キソ― 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4 _メチル ペンタンアミド、
(10) (2 S) -N- [(2 S) — 1— (3—ェチル— 2 _ォキソ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） _ 4—メチルー 1一ォキソ—2—ペンチ ル] - 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミド、
(11) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロへキシルメチル— 2— ォキソ一 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチル _ 1—ォ キソ— 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4一メチル ペンタンアミド、
(12) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロへキシルー 2 _ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1一才キソ— 2 _ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペン夕 ンアミド、
(13) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル一 1一ォキソ一 1— (3— (3 —フエニルプロピル） 一 2 _ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5— ィル） 一 2—ペンチル] — 2—べンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチ ルペンタンアミド、
(14) (2 S) -N- [4—メチル一 1—ォキソ一 1— (3— （2—トリメ チルシリルエトキシメチル） 一 2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン — 5—ィル） — 2—ペンチル] —2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4 —メチルペンタンアミド、
(15) (2 S) -N- [(2 S) 一 4—メチルー 1—ォキソ— 1— (3—フ エネチル— 2—ォキソ _ 1 , 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 Γル） — 2— ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチルペン夕ンァ ミド、
(16) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メチルー 1—ォキソ— 1一 （3— （チ ォフェン— 3—ィルメチル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン 一 5_ィル） 一 2—ペンチル] 一 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4 —メチルペンタンアミド、
(17) (2 S) -N- [(2 S) — 4_メチル _ 1一ォキソ— 1一 （3— (チ ォフェン— 2—ィルメチル） 一 2 _ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン - 5一^ Γル） —2—ペンチル] — 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ _ 4 ーメチルペンタンアミド、
(18) (2 S) -N- [(2 S) — 1一 （3—シクロプロピルメチル一 2— ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 4—メチルー 1—ォ キソ— 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチル ペンタンアミド、
(19) (2 S) — N— [(2 S) —4—メチル— 1 _ォキソ _ 1— (3— (ピ リジン— 2—ィルメチル） —2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ペンチル] _ 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4一 メチルペンタンアミド、
(20) (2 S) 一 N— [(2 S) _4_メチル— 1 _ォキソ— 1一 （3— (ピ リジン— 3—ィルメチル） — 2—ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一
5_ィル） —2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4一 メチルペンタンアミド、
(21) (2 S) -N- [(2 S) —4—メチル— 1—ォキソ一 1— (3— （ピ リジン— 4 Γルメチル） — 2—ォキソ一 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 fル） 一 2—ペンチル] — 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—
Sド、 (22) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロブチルメチル— 2—才 キソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 4—メチル— 1ーォキ ソ— 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルアミノー 4ーメチルぺ ンタンアミド、
(23) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - ( 3—シクロペンチルメチルー 2— ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） —4—メチル— 1—ォ キソー 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルアミノ— 4—メチル ペンタンアミド、
(24) N— [4—メチルー 1 _ (3— (2—メチルプロピル） —2—ォキソ — 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] シクロへキシルカルポキシアミド、
(25) N- [(2 S) —4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） ― 2—ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2 —ペンチル] ベンジルォキシカルボキシアミド、
(26) 1— [( 1 S, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） —2—ォキソ一 1, 3, 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキ シアミド、
(27) N- [4ーメチルー 1— (3— (2—メチルプロピル） —2—ォキソ — 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル]
— 4—ベンジルォキシベンズアミド、
(28) N- [4—メチル— 1一 （3— （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ — 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] - 3—ベンジルォキシベンズアミド、
(29) N— [4—メチルー 1— (3— （2 _メチルプロピル） — 2—ォキソ — 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン _ 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシベンズアミド、
(30) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N 一 [4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(31) N- [4—メチル— 1一 （3— （2—メチルプロピル） —2—ォキソ — 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1 _ォキソ _ 2 _ペンチル] 桂皮酸アミド、
(32) 2—メチルプロポキシ—N— [4—メチルー 1 _ (3— (2—メチル プロピル） — 2 _ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 1
—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(33) N— [4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキソ 一 1, 3, 4_ォキサジァゾリン一 5 Γル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] ベンズアミド、
(34) N— [4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ 一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 1 _ォキソ— 2—ペンチル] - 3—シクロペンチルプロピオン酸アミド、
(35) N- [4—メチルー 1— (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキソ — 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1一ォキソ—2—ペンチル] ベンゼンスルホン酸アミド、
(36) 1— [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) _4—メチルー 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ — 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(37) N— [4—メチルー 1 _ (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ — 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ _ 2—ペンチル] - 2—ベンゾィルァミノべンズアミド、
(38) N- [4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） _2_ォキソ — 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1 _ォキソ— 2—ペンチル] - 1 - [(2 S) —N—ベンゾィルビペリジン— 2—^ fル] カルボキシアミド、 (39) N— [4—メチルー 2— （3— （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ — 1， 3, 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 2—ォキソ一 2—ペンチル] - 1 - [(2 S) —N—フエネチルピペリジン一 2—ィル] カルボキシアミド、
(40) N- [4_メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピル） _2_ォキソ 一 1， 3， 4_ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ—2—ペンチル） - 1 - [(2 S) —N—ベンジルピペリジン— 2 _ィル] カルボキシアミド、
(41) N- [(2 S) —4ーメチルー 1— (3— (2—メチルプロピル） ― 2_ォキソ_ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5 Γル） — 1一ォキソ— 2 —ペンチル] _ 1 _ [(2 S) —N—フエナシルピぺリジン— 2—ィル] カル ポキシアミド、
(42) N— [4—メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ — 1, 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） 一 1—ォキソ一 2—ペンチル] - 1 - [(2 S) _N—べンジルカルポ二ルビペリジン— 2—ィル] カルボキ シアミド、
(43) N— [(2 S) — 4_メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン _ 5—ィル） 一 1—ォキソ一 2
—ペンチル] _ 1一 [(3R) — N—ベンゾィルピペリジン— 3—^ Γル] カル ポキシアミド、
(44) N- [4一メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ ー 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） 一 1 _ォキソ— 2—ペンチル] - 1 - [(3 R) —N—ベンジルピペリジン _ 3—ィル] カルボキシアミド、
(45) N- [(2 S) — 4—メチル— 1一 （3— (2—メチルプロピル） ― 2—ォキソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） _ 1 _ォキソ— 2 —ペンチル] — 1— [(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピぺリジン— 2一ィル] カルボキシアミド、
(46) N- [(2 S) — 4_メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 Γル） — 1—ォキソ一 2
—ペンチル] — 1— [(2 S) —N—フエネチルビペリジン一 2—ィル] カル ボキシアミド、
(47) N- [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） ― 2—ォキソ _ 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1一ォキソ一 2 —ペンチル] — 1— [(2 S) -N- (4—フエニルブチル） ピぺリジン— 2 一ィル] カルポキシアミド、
(48) N— [(2 S) _ 4—メチルー 1一 （3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ _2 —ペンチル] ー 1一 （2—ベンジルォキシシクロへキシル） カルポキシアミ ド、
(49) 1— [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル— 2 _ォキソ— 1， 3, 4— ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 4—メチルー 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(50) t—ブトキシ— N— [4ーメチルー 1—ォキソ一 1一 （3— (2—ト リメチルシリルエトキシメチル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾ リン— 5—ィル） 一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(51) (2 S) — 2—アミノー 4—メチルー 1 _ [3— （2—トリメチルシ リルエトキシメチル） 一 2—ォキソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5— ィル] ペン夕ノン、
(52) 1 - [( 1 S, 2 R) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N ― [4—メチル— 1 _ォキソ— 1 _ (3— (2—卜リメチルシリルエトキシ メチル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2— ペンチル] カルポキシアミド、
(53) 1— [(1 S, 2 R) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N — [1— (3—ヒドロキシメチル） — 2—才キソ _ 1， 3， 4—ォキサジァ ゾリン— 5—ィル） 一 4—メチル _ 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシ アミド、
(54) 1 - [( 1 S, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N 一 [(2 S) 一 3—メチル _ 1一 （3—メチル— 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォ キサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—プチル] カルボキシアミド、
(55) 1 - [(1 S, 2 R) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3—ブチルー 2 _ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリ ン— 5—ィル） 一 3—メチル— 1—ォキソー 2—プチル] カルボキシアミド、
(56) 1— [( 1 S, 2 R) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3 - (2—メチルプロピル） — 2—才キソ _ 1， 3, 4 一ォキサジァゾリン一 5—ィル） 一 1 _ォキソ— 2 _へキシル] カルボキシ アミド、
(57) 1一 [(1 S, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N ― [(2 S) — 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4 —ォキサジァゾリン— 5—ィル）― 1一ォキソ—4—フエニル— 2—プチル] カルボキシアミド、
(58) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3— （2—メチルプロピル） 一 2 一ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ一 2— へキシル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルアミノ― 4—メチルペン夕ンァ ミド、
(59) (2 S) — N— [(2 S) — 1— (3 - (2—メチルプロピル） — 2 —ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 1 _ォキソ— 4— フエニル— 2—ブチル] 一 2一べンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチ ルペンタンアミド、
(60) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4一二トロべンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） — 2— ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1 _ォキソ— 2—ぺ ンチル] カルポキシアミド、
(61) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4ーメトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) ー4一メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピ ル） _ 2 _ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） 一 1—ォキ ソー 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(62) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (ナフ夕レン一 2—ィルカルボニルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチルー 1— (3— (2—メチ ルプロピル） 一 2 _ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 Γル） 一 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキシアミド、
(63) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (キノキサリン一 2—ィルカルボニルァ ミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4—メチルー 1— (3— (2—メ チルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1 _ォキソ一 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(64) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2— ( 4 _クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] —N— [4—メチルー 1 _ (3— (2—メチルプロピル） —2— ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1—ォキソ _ 2—ぺ ンチル] カルボキシアミド、
(65) 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2— （ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルカ ルポニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) —4ーメチルー 1— (1 一 （2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(66) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピ ル） —2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキ ソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(67) 1 - [(1 R, 2 S) - 2 - (4_ t—ブチルベンゾィルァミノ） シ クロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1 _ (1— (2—メチルプロ ピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォ キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(68) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2 _ (ピリジン— 2—ィルカルポニルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [4ーメチルー 1 _ (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 3， 4一ォキサジァゾリン一 5 _ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(69) 1 - [(1 R, 2 S) — 2— (ナフ夕レン _ 1—ィルメチルカルポ二 ルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— (2
—メチルプロピル） —2—ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(70) 1 - [( 1 R, 2 S) -2 - (2—フルォロベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピ リレ） _2_ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —一 1一才 キソ 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(71) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—フエ二ルペンゾィルァミノ） シク 口へキシル] —N— [(2 S) 一 4_メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピ ル） _2—ォキソ_ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5 _ィル） — 1—ォキ ソー 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(72) 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (2—クロ口ピリジン一 5—ィルカルポ ニルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1 _ (3— (2 一メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(73) 1 - [( 1 R, 2 S) —2— (2—メチルチオピリジン— 3—ィルカ ルポニルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) 一 4_メチル— 1— (3
- (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(74) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—シァノベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] _N_ [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(75) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] _N_ [(2 S) 一 4_メチル— 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1一 ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(76) [(2 S) —N—フエネチルピロリジン— 2—ィル] —N— [(2 S) — 4—メチル _ 1 _ (3— （2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(77) [(2 S) -N- (3—フエニルプロピル） ピロリジン一 2—ィル] -N- [1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4—ォ キサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキシアミ ド、
(78) [(2 R) —N—フエネチルピロリジン— 2—ィル] — N— [(2 S) — 4_メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(79) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4ージメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1一 （3— (2—メチルプ 口ピル） 一 2 _ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1 _ ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(80) [(2 R) — 2—フエニルァミノカルボ二ルビペリジノ] 一 N— [(2 S) 一 4_メチル _ 1 _ (3— (2—メチルプロピル） 一 2 _ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カル ポキシアミド、
(81) °1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] —N - [(2 S) —4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ 一 1， 3， 4_ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(82) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2— (4—ジメチルァミノメチル一 2—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル一 1一 （3—
(2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 一ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(83) 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (3—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチルー 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） 一 2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1— ォキソ—2—ペンチル] カルボキシアミド、
(84) 1— [( 1 S, 2 R) ー 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] —N - [(2 S) — 4—メチル— 1一 （3— (2—メチルプロピル） —2—ォキソ — 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(85) 1— [(1 R, 2 S) 一 2— (2—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] _N_ [4—メチルー 1 _ (3— (2—メチルプ 口ピル） _ 2 _ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） 一 1— ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(86) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2— (4—メチルベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル）
—2—ォキソ一 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(87) 1— [( 1 R, 2 S) — 2— (3—メチルベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキソ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5 _ィル） 一 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(88) 1— [(1 R, 2 S) - 2- (2—メチルベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [(2 S) — 4_メチル _ 1— (3— （2—メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(89) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (3—クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) —4ーメチルー 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソー 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(90) 1— [( 1 R, 2 S) -2 - ( 2—クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] — N— [(2 S) ー4一メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5 Γル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(91) 1一 [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1一 （3— （2—メチルプロピ ル） 一 2 _ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1—ォキ ソー 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(92) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (2—メトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] 一 N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (3— (2—メチルプロピ ル） — 2—ォキソ一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキ ソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(93) 1— [( 1 R, 2 S) — 2— (3—メトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 4一メチル— 1一 （3— (2—メチルプロピ ル） 一 2 _ォキソ一 1 , 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1ーォキ ソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(94) 1 - [( 1 R, 2 R) — 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] — N - [(2 S) — 4—メチルー 1— (3— （2—メチルプロピル） — 2—ォキソ ー 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(95) 1 - [( 1 S, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロペンチル] —N - [(2 S) — 4—メチル— 1 _ (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ
— 1 , 3, 4_ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(96) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチル— 3—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) —4—メチルー 1 — (3— (2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ リン— 5—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(97) (4—ジメチルアミノメチル） — N— [4—メチル一 1— (3— (2 一メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィ ル） 一 1一ォキソ _ 2—ペンチル] ベンズアミド、
(98) ( 3—ジメチルアミノメチル） — N— [4—メチル _ 1 _ (3— (2 —メチルプロピル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] ベンズアミド、
(99) 1 - [( 1 R, 2 S) —2— (2—ジメチルアミノメチルー 4—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1— (3—
(2—メチルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5 —ィル） _ 1 _ォキソ _ 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(100) (2—ジメチルアミノメチル） — N— [4—メチル— 1— (3— (2 —メチルプロピル） — 2 _ォキソ _ 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィ ル） _ 1—ォキソ _ 2—ペンチル] ベンズアミド、
(101) 2 _フエ二ルー N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ _ 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン _ 5 Γル） ―
1—ォキソ— 2—ペンチル] ベンズアミド、
(102) 1一 （1一ベンゾィルアミノシクロへキシル） — N— [(2 S) 一 4 —メチル— 1— (3— (2—メチルプロピル） — 2_ォキソ _ 1， 3, 4- オキ^"ジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシァ ミド、
(103) 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2— （4—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] 一 N— [1— (3—シクロプロピルメチル _ 2— ォキソ一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 4—メチル— 1一才 キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(104) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2— ( 4—フルォロベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] _N_ [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2—ォキ ソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 Γル） — 4ーメチルー 1—ォキソ — 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(105) 1— C( 1 R, 2 S) - 2- (4—クロ口べンゾィルァミノ） シクロ へキシル] 一 N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2 _ォキソ 一 1， 3, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） —4—メチルー 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(106) 1— [( 1 R, 2 S) -2 - (4—メトキシベンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチル— 2—ォキ ソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1 _ォキソ — 2 _ペンチル] カルポキシアミド、
(107) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (4一シァノベンゾィルァミノ） シクロ へキシル] —N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル _ 2 _ォキソ — 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—^ Γル） — 4—メチルー 1ーォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(108) 1— [( 1 R, 2 S) -2- (N—ベンゾィル— N—メチルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2— ォキソ一 1， 3， 4_ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチル— 1—ォ キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(109) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (N- ( 4—ジメチルァミノベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチ ル—2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） —4—メチル _ 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(110) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (2 _フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル _ 2—ォキ ソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 1一ォキソ一 2 _へキシ ル] カルボキシアミド、
(111) 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2— ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1—ォキソ一 2—へ キシル] カルボキシアミド、
(112) 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] 一 N— [1— (3—シクロプロピルメチルー 2— ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1一才キソ— 2—へ キシル] カルボキシアミド、
(113) 1一 [( 1 R, 2 S) —2— (2—ジメチルァミノメチル—4—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] _N_ [1— (3—シクロプロピ ルメチル— 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） —4— メチル— 1—ォキソー 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(114) 1 - [( 1 R, 2 S) —2— （4ージメチルァミノメチル— 2—フル ォ口べンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N_ [1— (3—シクロプロピ ルメチル— 2 _ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4一 メチルー 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(115) 1— [(1 R, 2 S) - 2 - (4—ジメチルァミノべンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [1— (3—シクロプロピルメチルー 2—ォキソ一 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチル _ 1一ォキソ— 2 —ペンチル] カルボキシアミド、
(116) 1一 [( 1 R, 2 S) —2— (3—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N_ [1— (3—シクロプロピルメチル— 2— ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 4_メチル— 1一才 キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(117) 1 - [(1 R, 2 S) 一 2— （ 2—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [1— (3—シクロプロピルメチル一 2— ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチルー 1—ォ キソー 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(118) (2 S) -N- [2 - (3—シクロプロピルメチル—2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） —2—ォキソェチル] —2—ベンジ ルォキシカルボニルァミノ一 4—メチルペンタンアミド、
(119) (2 S) — N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチル— 2— ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 4—メトキシ— 1— ォキソ— 2—ブチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 4一メチル ペンタンアミド、
(120) 1 - [( 1 R, 2 S) _ 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル—2—ォキソ一 1, 3， 4一 ォキサジァゾリン一 5 _ィル） _4—メトキシ— 1—ォキソ _ 2—プチル] カルボキシアミド、
(121) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2— ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—へ キシル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチルペン夕ンアミ ド、
(122) 1 - [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N 一 [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル— 2—ォキソ _ 1， 3， 4— ォキサジァゾリン一 5—ィル） — 1—ォキソ _ 2—へキシル] カルボキシァ ミド、
(123) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - C(2 S) - 1 - (3—シクロへキシル— 2—ォキソ— 1， 3, 4—ォキサ ジァゾリン _ 5 _ィル） _ 4一メチル _ 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボ キシアミド、
(124) (2 S) 一 N— [(2 S) - 1 - ( 3—エトキシメチルー 2—ォキソ 一 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _4—メチルー 1—ォキソ— 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチルペン夕 ンアミド、
(125) 1— [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3—エトキシメチルー 2—ォキソ _ 1, 3， 4_ォキサ ジァゾリン— 5—ィル） 一 4—メチル— 1—ォキソ一 2 _ペンチル] カルボ キシアミド、
(126) (2 S) -N- [(2 S) — 4_メチル一 1— (3— (2—メトキシ ェチル） — 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一 ォキソ—2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチ ルペンタンアミド、
(127) 1 - C( 1 R, 2 S) _ 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [(2 S) —4—メチル _ 1 _ (3—メトキシェチル— 2—ォキソ— 1， 3, 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(128) 1一 [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) — 1— (3 _ブチル— 2 _ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリ ン— 5—ィル） — 4—メチルー 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、、
(129) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (4—フルォ口べンゾィルァミノ） シク 口へキシル] — N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチル— 2—ォキ ソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） _ 1 _ォキソ— 2—へキシ ル] カルボキシアミド、
(130) (2 S) — N— [(2 S) _3_エトキシ— 1— (3— (2—メチル プロピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） — 1
—ォキソ— 2—プロピル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4—メ チルペンタンアミド、
(131) 1— [(1 R, 2 S) _ 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) — 3—エトキシ— 1 _ (3— （2—メチルプロピル） 一 2—ォキ ソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—ォキソ一 2—プロピ ル] カルボキシアミド、
(132) (2 S) -N- [ 1 - (3 - (2—ジメチルアミノエチル） — 2—才 キソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 4一メチル— 1—ォキ ソ— 2—ペンチル] 一 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 4—メチルぺ ン夕ンアミド、
(133) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [1— (3 - (2—ジメチルァミノ） ェチル—2—ォキソ— 1， 3, 4 - ォキサジァゾリンー 5 Γル） —4—メチル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(134) (2 S) -N- [(2 S) _4—メトキシ— 1 _ (3— (2—メチル プロピル） —2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1 一ォキソ— 2—ブチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 4—メチ ルペンタンアミド、
(135) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N 一 [(2 S) — 4—メトキシ— 1 _ (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキ ソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1一ォキソ— 2—プチル] カルポキシアミド、
(136) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2 _ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N - [2 - (3— （2—メチルプロピル） 一 2 _ォキソ一 1, 3， 4—ォキサ ジァゾリン— 5—ィル） _ 2—才キソェチル] カルポキシアミド、
(137) 1— [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] _N - [2- (3—シクロプロピルメチル _ 2 _ォキソ _ 1 , 3， 4—ォキサジ ァゾリン— 5—ィル） 一 2—ォキソェチル] カルボキシアミド、
(138) (2 S) -N- [2 - (3— （2—メチルプロピル） —2—ォキソ一 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ォキソェチル] —2—ベ ンジルォキシカルボニルァミノ— 4ーメチルペンタンアミド、
(139) (2 S) -N- [3—シクロプロピル一 1一 （3— （2—メチルプロ ピル） 一 2—ォキソ一 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 1一才 キソー 2—プロピル] ― 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 4—メチル ペンタンアミド、
(140) 1— [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N ― [3—シクロプロピル一 1 _ (3— (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ
— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン一 5 _ィル） 一 1一ォキソ一 2—プロピル] カルボキシアミド、
(141) 1 - [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) - 1 - (3— t—ブトキシカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 4一メチル _ 1—ォキソ— 2—ぺ ンチル] カルポキシアミド、
(142) (2 S) -N- [(2 S) 一 1一 （ 3 _ t—ブトキシカルボ二ルメチ ル— 2 _ォキソ一 1， 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4—メチル 一 1—ォキソ— 2—ペンチル] 一 2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 4 —メチルペンタンアミド、
(143) 1— [( 1 R, 2 S) —2— ( 2—アミノビリジン— 5—ィルカルボ ニルァミノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピル メチルー 2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） —4ーメ チル _ 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(144) 1— [( 1 R, 2 S) _2— （ 2—ジメチルァミノメチルベンゾィル ァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) _4_メチル一 1— (3— (2— メチルプロピル） _2_ォキソ_ 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） - 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(145) 1一 [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] 一 N 一 [(2 S) — 4一メチル _ 1一ォキソ一 1 _ (3—フエニル— 2—才キソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン _ 5—ィル） —2—ペンチル] カルボキシァ ミド、
(146) (2 S) -N- [(2 S) —4—メチル一 1—ォキソ _ 1 _ (3—フ ェニルー 2—ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5—^ Γル） 一 2—ぺ ンチル] 一 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 4—メチルペンタンアミ ド、
(147) 1 - [( 1 R, 2 S) —2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [(2 S) 一 4—メチル _ 1 _ォキソ— 1— (3—カルボキシメチル— 2— ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5—^ Γル） —2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(148) (2 S) -N- [(2 S) — 4ーメチルー 1 _ォキソ— 1— (3—力 ルポキシメチル— 2 _ォキソ— 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 2—ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4ーメチルペン タンアミド、 または
(149) 1— [(1 R， 2 S) - 2- (2—ブチノィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1 _ォキソ _ 1一 （3— （2—メチルプロピル） —2 —ォキソ— 1, 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） _ 2—ペンチル] 力 ルポキシアミドである請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。
14. (1) 1— [(1 R, 2 S)—2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] -N- [(2 S) — 4_メチル— 1 _ (5—ビス （メトキシカルボニル） メチ ルチオ— 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ—2—ぺ ンチル] カルボキシアミド、
(2) (2 S) -N- [(2 S) —4—メチル一 1一 （5—ビス （メトキシ カルボニル） メチルチオ一 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1 —ォキソ— 2—ペンチル] 一 4 _メチル— 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミノペンタンアミド、 (3) 1一 [( 1 R， 2 S) — 2 _ (4—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5— (1—メチ ルェチルチオ） — 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ —2—ペンチル] カルポキシアミド、
(4) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4—メチル— 1— (5— (1—メチ ルェチルチオ） — 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1—ォキソ —2—ペンチル] カルポキシアミド、
(5) 1— [( 1 R, 2 S) — 2 _ (4—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5—メチルチオ 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1 _ォキソ一 2 _ペンチル] カルポキシアミド、
(6) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [4—メチル一 1— (5—メチルチオ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(7) 1一 [( 1 R， 2 S) — 2— (3—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) — 4一メチル— 1— (5—メチルチオ — 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 1 _ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、 ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) 一 4_メチル一 1一 （5— (1—メチ ルェチルチオ） _ 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 一 1一ォキソ 一 2 _ペンチル] カルボキシアミド、 .
(9) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - ( 3—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4_メチル— 1一 （5—メチルチオ — 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(10) 1— [( 1 R, 2 S) -2 - (3—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル _ 1 _ (5— (1—メチルェチル チォ） — 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） 一 1 _ォキソ—2—ぺ ンチル] カルポキシアミド、
(11) 1一 [( 1 R, 2 S) 一 2— (2 _モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) _4一メチル— 1— (5—メチルチオ — 1, 3， 4_ォキサジァゾール— 2—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(12) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) —4ーメチルー 1 _ (5— (1—メチ ルェチルチオ） _ 1, 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） _ 1—ォキソ —2—ペンチル] カルボキシアミド、
(13) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - ( 2—ピロリジン一 1—ィルメチルベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4一メチル— 1— (5—メチルチ ォ— 1， 3， 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル） — 1—ォキソ—2—ペンチ ル] カルボキシアミド、
(14) 1— [( 1 R, 2 S) —2— (2—ピロリジン一 1—ィルメチルベン ゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [4_メチル— 1— (5— (1—メ チルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 1—ォキ ソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(15) 1— [1— (4—モルホリノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] -N- [(2 S) _4_メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—^ Γル） — 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキシアミド、 (16) 1 - (4—ベンゾィルァミノ— 1― t—ブ卜キシカルボ二ルビベリジ ンー 4_ィル） — N— [(2 S) _4—メチルー 1— (5— (1—メチルェチ ルチオ） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1一才キソー 2— ペンチル] カルボキシアミド、
(17) 1— [1— (4—モルホリノメチルベンゾィルァミノ） シクロペンチ ル] -N- [4—メチルー 1— (5— （1ーメチルェチルチオ） _ 1—ォキ ソ— 1， 3， 4 _ォキサジァゾール— 2—ィル） 一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(18) 1一（4—ベンゾィルァミノ— 1—メ卜キシカルボ二ルビペリジン— 4—ィル） — N— [(2 S) — 4一メチル— 1 _ (5— (1—メチルェチルチ ォ） _ 1ーォキソ_ 1, 3， 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） —2—ペン チル] カルボキシアミド、
(19) 1— (4—ベンゾィルァミノ _ 1， 1 _ジメチルビベリジ二ゥム— 4 —ィル） — N— [(2 S) — 4_メチル— 1— (5_ (1—メチルェチルチオ） — 1—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2 _ィル） 一 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(20) 1— [(1 R, 2 S) 一 2—アミノシクロへキシル] — N— [(2 S) - 4一メチル— 1 _ (2— (1—メチルェチルチオ） — 1, 3， 4—ォキサジ ァゾ一ル— 5—^ Γル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、 (21) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - ( 4—ジメチルアミノブ夕 _ 2—イノィル ァミノ） シクロへキシル] _N_ [4—メチル _ 1 _ (2— （1—メチルェ チルチオ） — 1， 3, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1—ォキソ一 2 一ペンチル] カルボキシアミド、
(22) 1 _ [1— (4ージメチルアミノブ夕一 2—イノィルアミノシクロへキ シル）] 一 N— [4—メチルー 1 _ (5_ (1—メチルェチルチオ） — 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル） — 1—ォキソ— 2 _ペンチル] カルポキ シアミド、 または
(23) 1— [(1 R， 2 S) —2— (4—モルホリノブタ _ 2—イノィルアミ ノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチルー 1— (2— (1—メチルェチル チォ） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） — 1—ォキソ一 2—ぺ ンチル] カルポキシアミドである請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非 毒性塩。
1 5. (1) ピペリジノ一 N— [(2 S) — 4—メチル一 1一 （3— (2— メチルプロピル） — 2—ォキソ一 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキソ _ 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(2) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] _N_ [(2 S) —4—メチル一 1— (3— (2—メチ ルプロピル） 一 2_ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン一 5—ィル） ― 1一ォキソ— 2 _ペンチル] カルボキシアミド、
(3) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) —4—メチル— 1— (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 3， 4 _ォキサジァゾリン一 5—ィル） ― 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(4) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ— 1, 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） ― 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(5) 1— [(1 R, 2 S) — 2— （3—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) —4—メチルー 1一 （3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソー 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） ― 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、 (6) 1 - [(1 R, 2 S) -2- (2 _モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] 一 N— [4—メチル一 1— (3— (2—メチルプロピ ル） _2—ォキソ_ 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 1—ォキ ソ— 2—プチル] カルボキシアミド、
(7) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4一ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチル— 2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5 _ィル） — 4—メチル— 1 —ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(8) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (4—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] —N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチルー
2—ォキソ— 1， 3， 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル） _4_メチル— 1 —ォキソ— 2—ペンチル] カルポキシアミド、
(9) 1 - [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—ピロリジノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチルー 2—ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5—ィル） _4ーメチル— 1 一ォキソ—2—ペンチル] カルポキシアミド、
(10) 1— [( 1 R, 2 S) - 2 - (3—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 1— (3—シクロプロピルメチル— 2—ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン _ 5—ィル） —4—メチル— 1 —ォキソー 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(11) 1一 [( 1 R, 2 S) —2— (2—モルホリノメチルベンゾィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 1一 （3—シクロプロピルメチル— 2—ォキソ— 1, 3, 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） — 4_メチル— 1 一ォキソ—2—ペンチル] カルボキシアミド、
(12) 1 - [( 1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N 一 [(2 S) 一 1一 （3—ビス （メトキシカルボニル） メチルー 2—才キソ— 1， 3， 4一ォキサジァゾリン— 5—ィル） ー4ーメチルー 1 _ォキソ— 2 —ペンチル] カルボキシアミド、
(13) (2 S) -N- [(2 S) - 1 - (3—ビス （メトキシカルボニル） メチル—2—ォキソ— 1, 3， 4 _ォキサジァゾリン _ 5—ィル） —4—メ チル— 1 _ォキソ _ 2 _ペンチル] 一 2 _ベンジルォキシカルボニルァミノ - 4ーメチルペンタンアミド、
(14) 1一 [(2 S) —2—フエニルァミノカルボ二ルビペリジノ] — N— [(2 S) — 4_メチル— 1_ (3— (2—メチルプロピル)——2—ォキソ—
1， 3， 4 _ォキサジァゾリン— 5—ィル） _ 1 _ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(15) 1 - [( 1 R, 2 S) _ 2 _ t—ブトキシカルボニルアミノシクロへ キシル] — N— [(2 S) - 1 - (3 - (( 1 R, 2 S) — 2— t—ブトキシ カルボニルアミノシクロへキシルカルポニル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4— ォキサジァゾリンー 5—ィル） — 4—メチル— 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、 ノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) — 4一メチル— 1 _ (3— (2—メチ ルプロピル） — 2—ォキソ _ 1， 3， 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） 一 1一ォキソ一 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(17) 1— [( 1 R, 2 S) —2— ( 3—ピロリジノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシル] — N— [(2 S) - 1 - (3—シクロプロピルメチルー 2— ォキソ— 1, 3, 4_ォキサジァゾリン— 5—ィル） 一 4—メチルー 1—ォ キソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(18) 1一 [(1 R， 2 S) —2— (4—ジメチルアミノブ夕一 2—イノィル ァミノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル— 1— (3— (2—メチルプ 口ピル） — 2—ォキソ— 1, 3, 4—ォキサジァゾリン _ 5—ィル） — 1— ォキソ一 2 _ペンチル] カルポキシアミド、 または
(19) 1一 [(1 R, 2 S) - 2 - (4—モルホリノブ夕一2—イノィルアミ ノ） シクロへキシル] — N— [4—メチル _ 1一 （3— （2—メチルプロピ ル） 一 2 _ォキソ _ 1， 3, 4—ォキサジァゾリン— 5 _ィル） — 1—才キ ソー 2 _ペンチル] カルボキシアミドである請求の範囲 1記載の化合物、 ま たはその非毒性塩。
1 6. (1) (2 S) — N— [(2 S) — 4—メチルー 1— (5—メチルチ ォ— 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） 一 1 _ォキソ—2—ペンチ ル] — 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ _4—メチルペンタンアミド、
(2) 1 - [( 1 R, 2 S) 一 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] — N - [4一メチル— 1— (5—メチルチオ— 1， 2, 4 _ォキサジァゾ一ル— 3—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(3) 1— [(1 R, 2 S) — 2—ベンゾィルアミノシクロへキシル] —N - [4—メチル _ 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） — 1， 2， 4ーォキ サジァゾールー 3—ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミド、
(4) (2 S) -N- [(2 S) — 4—メチル— 1— (5— (1—メチルェ チルチオ） _ 1， 2, 4 _ォキサジァゾール— 3—ィル） 一 1—ォキソ— 2 —ペンチル] ― 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ― 4—メチルペン夕ン アミド、
(5) 1— [1一 （4ージメチルァミノメチルベンゾィルァミノ） シクロへ キシル] 一 N— [4_メチル— 1 _ (5— （1ーメチルェチルチオ） ー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ル _ 3—^ Γル） 一 1 _ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(6) 1 _ [1— (4—モルホリノメチルベンゾィルァミノ） シクロへキシ ル] 一 N— [4_メチル— 1ー （5 _ (1—メチルェチルチオ） — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） 一 1—ォキソ一 2—ペンチル] カルボキ シアミド、
(7) 1 _ [1— (ピリジン— 3—ィルカルボニルァミノ）シクロへキシル] -N- [(2 S) — 4—メチル _ 1一 （5— (1—メチルェチルチオ） ー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 1一ォキソ _ 2—ペンチル] カル ボキシアミド、
(8) 1 - (1—モルホリノカルボニルアミノシクロへキシル）— N— [(2 S) —4—メチル— 1— (5— (1—メチルェチルチオ） 一 1, 2, 4—ォ キサジァゾール _ 3 _ィル） — 1—ォキソ— 2—ペンチル] カルボキシアミ ド、
(9) 1— [1— (ピリジン一 4一^ Γルカルボニルァミノ） シクロへキシル] 一 N— [(2 S) — 4—メチル— 1— (5— （1—メチルェチルチオ） _ 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1—ォキソ— 2—ペンチル] カル ボキシアミド、 または
(10) 1ーシクロへキシル—N— [(2 S) — 4_メチル— 1— (5— ( 1 - メチルェチルチオ） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 1—ォ キソー 2 _ペンチル] カルボキシアミドである請求の範囲 1記載の化合物、 またはその非毒性塩。 1 7. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される、 ォキサジァゾール 誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
18. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示される、 ォキサジァゾール 誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有するシスティンプロテア一 ゼ阻害剤。
19. システィンプロテア一ゼがカテブシン K、 カテブシン S、 力テプシ ンし カテブシン B、 カテブシン H、 カルパインまたはカスパーゼ— 1であ る請求の範囲 18に記載の阻害剤。
20. システィンプロテア一ゼがカテブシン Kである請求の範囲 19に記 載の阻害剤。
2 1. システィンプロテア一ゼがカテブシン Sである請求の範囲 19に記 載の阻害剤。
22. 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示されるォキサジァゾール誘 導体またはその非毒性塩を有効成分として含有する、 炎症性疾患、 アポトー シスによる疾患、 免疫応答の異常による疾患、 自己免疫性疾患、 生体構成蛋 白質の分解による疾患、 ショック、 循環器系異常、 血液凝固系の異常、 悪性 腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) および A I DS関連疾患 （ARC)、 寄生虫性疾患、 神経変性性疾患、 肺障害、 骨吸収性疾患、 内分泌亢進性疾患 の予防および/または治療剤。
PCT/JP2000/008514 1999-12-03 2000-12-01 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient Ceased WO2001044214A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00979048A EP1234820A4 (en) 1999-12-03 2000-12-01 OXADIAZOLE DERIVATIVES AND MEDICINES THAT CONTAIN IT AS AN ACTIVE SUBSTANCE
AU16504/01A AU1650401A (en) 1999-12-03 2000-12-01 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
US10/148,612 US7144901B2 (en) 1999-12-03 2000-12-01 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
KR1020027007112A KR20020058078A (ko) 1999-12-03 2000-12-01 옥사디아졸 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 약제
US11/488,782 US20070004642A1 (en) 1999-12-03 2006-07-19 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34438999 1999-12-03
JP11/344389 1999-12-03

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/488,782 Division US20070004642A1 (en) 1999-12-03 2006-07-19 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001044214A1 true WO2001044214A1 (en) 2001-06-21

Family

ID=18368880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/008514 Ceased WO2001044214A1 (en) 1999-12-03 2000-12-01 Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient

Country Status (5)

Country Link
US (2) US7144901B2 (ja)
EP (1) EP1234820A4 (ja)
KR (1) KR20020058078A (ja)
AU (1) AU1650401A (ja)
WO (1) WO2001044214A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026229A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Airway mucus secretion inhibitors
WO2002026230A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for inflammatory bowel diseases
WO2002023784A3 (en) * 2000-09-12 2002-05-16 Axys Pharm Inc Cysteine protease inhibitors
WO2002080920A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
WO2002085899A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
WO2002096892A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1556601A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 1,3,4-oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
IL156577A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Axys Pharm Inc Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2006091610A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of enveloped virus infectivity
EP1910286A2 (en) * 2005-07-27 2008-04-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Cathepsin k inhibitors
BR112012007160A2 (pt) 2009-09-30 2018-03-13 Harvard College metodos para modulacao da autofagia por meio da modulacao d eprodutos genicos inibidores da autofagia
EP2967067B1 (en) 2013-03-15 2017-11-29 Monsanto Technology LLC N-,c-disubstituted azoles for controlling nematode pests
WO2018187479A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049190A2 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Cortech, Inc. Substituted oxadiazole cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054317A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1234821A4 (en) * 1999-12-03 2002-10-28 Ono Pharmaceutical Co 1,3,4-OXADIAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICINES THAT CONTAIN THEIR ACTIVE SUBSTANCE
US6797720B2 (en) * 1999-12-03 2004-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
WO2001055123A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered cyclic compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
WO2002096892A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049190A2 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Cortech, Inc. Substituted oxadiazole cysteine protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1234820A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002023784A3 (en) * 2000-09-12 2002-05-16 Axys Pharm Inc Cysteine protease inhibitors
WO2002026229A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Airway mucus secretion inhibitors
WO2002026230A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for inflammatory bowel diseases
WO2002080920A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
WO2002085899A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
US7807659B2 (en) 2001-04-19 2010-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
WO2002096892A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
US20070004642A1 (en) 2007-01-04
US7144901B2 (en) 2006-12-05
EP1234820A4 (en) 2003-04-02
KR20020058078A (ko) 2002-07-12
US20030166573A1 (en) 2003-09-04
EP1234820A1 (en) 2002-08-28
AU1650401A (en) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2483998C (en) Diketohydrazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US6900207B2 (en) N-containing five-membered ring compounds and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
US6376484B1 (en) Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative as an active ingredient
WO2002074298A1 (en) Il-6 production inhibitors
WO2001044214A1 (en) Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
WO2002096892A1 (en) Oxadiazole derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
US6809092B2 (en) Benezene-fused heteroring derivatives and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
WO2001040204A1 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient
US6797720B2 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
JPWO2001044214A1 (ja) オキサジアゾール誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤
JPWO2001055123A1 (ja) 含窒素五員環化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JPWO2001055118A1 (ja) ベンゼン縮合ヘテロ環誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
JPWO2001040204A1 (ja) １，３，４−オキサジアゾリン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 544704

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027007112

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000979048

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027007112

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10148612

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000979048

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000979048

Country of ref document: EP