WO2000034274A1 - Cyclohexylpiperidine derivatives - Google Patents

Description

明 細 書 シク ロへキシルビペリ ジン誘導体

[技術分野]

本発明は タキキニン受容体 （！^！^！受容体、 NK₂受容体及び NK₃受容体） に対する拮抗作用を有する新規なシク口へキシルビペリジン誘導体、 その製造方 法及び使用方法に関する。

[背景技術]

タキキニン受容体に対する拮抗作用を有し、 本発明と同様に、 分子構造の中央 にォキサゾリ ジン環又はモルホリ ン環を有する化合物と しては、 例えば、 化合物

A及び化合物 Bが公知であり、 それぞれ、 E P 0 7 7 6 8 9 3 A 1及び U S P

5, 6 4 1 , 7 7 7に開示されている。

(USP 5， 641， 777、 実施例 65) しかしながら、 これらの化合物よ り も強い拮抗作用を示し、代謝をうけにく く、 体内動態の優れた化合物の開発が望まれている。 本発明者らは、 タキキニン受容体に対する拮抗作用を有する化合物について鋭 意研究を行った結果、 本発明の新規なシクロへキシルビペリ ジン誘導体が、 NK ], N K 2及び N K 3の全てに対して拮抗作用を示し、 体内動態が優れていること を見出して本発明を完成した。 [発明の開示]

本発明は、

( 1 ) 一般式 （ I )

I式中、

R l 、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 4 は、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群。 よ り選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリ一ル基を示し、

Aは、 メチレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、

Bは、 単結合、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は炭素数 2乃至 4個のアル ケニレン基を示し、

Dは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、

Lは、 > N R ⁵又は > C R 5 ( R ⁶) を示し、

R 5は、 シク口へキシル基、 飽和複素環基、 置換基群《から選択される基で 1乃 至 3個置換されたシク口へキシル基又は置換基群ひから選択される基で 1乃至 3 個置換された飽和複素環基を示し、

R ⁶ は、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基、 ァシルァ ミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基、 ァシルア ミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R ⁷ を有する基 （式中、 R ⁷ は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミ ン残基、 置換基群 " よ り選択され る基で 1乃至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基を示す。） を示し、

mは、 1乃至 3の整数を示し、

nは、 1乃至 6の整数を示す。 i

で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体、 に関する。

[置換基群 " ]

ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 水酸基、 低級脂肪族ァシル基、 低 級脂肪族ァシルァ ミ ノ基、 アミ ノ基、 及び、 シァノ基。 上記化合物中、 好適な化合物と しては、

( 2 ) R¹ 、 R² 及び R3 が、 同一又は異なって、 水素原子又はメチルである化 合物、

( 3 ) R¹ 、 R² 及び R³ が、 すべてメチルであるカヽ R¹ 、 R² 及ぴ R3 のう ちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子である化合物、

( 4 ) R¹ 、 R² 及び R^:i 力 すべてメチルである化合物、

( 5 ) 、 ァリール基、 又は置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個置 換されたァリール基である化合物、

( 6 ) R4 が、 置換基群 _fi よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ一ル 基である化合物、

( 7 ) R4 力 、 ハロゲン原子で 1乃至 3個置換されたァリ一ル基である化合物、

( 8 ) A力 、 カルボニル基である化合物、

( 9 ) Bが、 単結合である化合物、

( 1 0 ) Dが、 酸素原子である化合物、

( 1 1 ) Lが、 〉C R⁵ (R⁶) である化合物、

( 1 2 ) R⁵力 、 シクロへキシル基又は飽和複素環基である化合物、

( 1 3 ) R⁵力？、 シクロへキシル基である化合物、

( 1 4 ) R ⁶ 力 、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシル アミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基、 ァシルアミ ノ低級アルキル基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は 一般式一 C O— R⁷ を有する基 （式中、 R⁷ は、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基又はアミ ン残基を示す。） である化合物、

( 1 5 ) R 6 力？、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R⁷ を有する基 （式中、 R⁷ は、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基又はアミ ン残基を示す。） である化合物、

( 1 6 ) mが、 1又は 2である化合物、

( 1 7 ) m力？、 2である化合物、

( 1 8 ) n力 ^?、 2又は 3である化合物、 又は

( 1 9 ) nカ^s、 2である化合物、

或いは、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体を挙げることが できる。 特に好適には、

• 1 一 12— [( 2 R) 一 （ 3， 4ージク ロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4 一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド、

• 1 一 | 2— [( 2 R) 一 （ 3 , 4 —ジクロロフヱニル） ー 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド、 -

' 1 一 | 2 — [( 2 R) 一 （ 3， 4 ージクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル! 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド、

• 1 一 i 2 - [( 2 R) 一 （ 3 , 4—ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4ーァセチルァ ミ ノ 一 4 ーシク ロへキシルビペリ ジン、

• 1 ' 一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5 - ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί 一 [ 1， 4，] ービピ ペリ ジニルー 4 ' 一力ルボン酸 アミ ド、 又は

• 1 一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4ージク ロロフヱニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシク ロへキシルピペリ ジン、

或いは、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体である。 更に、 上記 （ 1 ) の化合物において、 （2) 乃至 （4 )、 ( 5 ) 乃至 （ 7 )、 （8)、 ( 9)、 （ 1 0)、 （ 1 1 )、 ( 1 2) 及び （ 1 3 )、 ( 1 4 ) 及び （ 1 5)、 ( 1 6 ) 及 び （ 1 7 )、 並びに （ 1 8 ) 及び （ 1 9 ) からなる 1 0個の群から任意に選択した 要件の組み合わせを充足するような化合物も好適である。 更に、 本発明の他の目的は、 上記 （ 1 ) 乃至 （ 1 9 ) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分と して含有す る医薬を提供することにあり、 その医薬を適用し得る疾患と しては、 例えば、 不 安、 うつ、 精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患 ； A I D Sにおける痴呆、 アルツハイマー型の老年性痴呆、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 脱髄性疾患、 筋萎縮性側索硬化症、 神経障害、 抹消神経障害、 及び神経痛を含む神経変性性疾 患 ； 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息、 咳を含む呼吸器疾 患； 炎症性大腸疾患 （ I B D)、 乾癬、 結合組織炎、 骨関節炎、 変性性関節炎、 及 び関節リ ゥマチを含む炎症性疾患 ； 湿疹 ； 及び鼻炎を含むアレルギー疾患 ； 蔓植 物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、 春季結膜炎、 春季力タル、種々 の炎症性眼疾患に伴う血液 -眼房水関門の破壊、 眼房内圧上昇、 縮瞳を含む眼科 疾患 ； 接触性皮膚炎、 ァ ト ピ—性皮膚炎、 奪麻疹、 及びその他の湿疹様皮膚炎を 含む皮膚疾患 ； アルコール依存症を含む耽弱症 ； ス ト レスによる体性疾患 ； 肩 ' 手症候群を含む反射性交感神経ジス トロフィー ； 気分変調 ； 移植片の拒絶を含む 望ま しく ない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、 或は免疫抑制に関 連した疾患 ； 内臓を調節する神経の異常による疾患、 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病を含む消化器疾患 ； X線照射及び化学療法剤、 毒物、 毒素、 妊娠、 前庭 障害、 術後病、 胃腸閉塞、 冒腸運動低下、 内臓痛、 偏頭痛、 頭蓋内圧増加、 頭蓋 内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用によ り誘発される嘔吐を含む嘔吐 ； 膀胱 炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、 強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症 ； 狭心症、 偏頭痛、 及びレイノ一病を含む血管拡張、 或は収縮による血流の異常に よる疾患 ； 偏頭痛、 頭痛、 歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛 ； 睡眠時無呼吸症候群 を挙げることができる。 本発明の新規な医薬は、 特に、 喘息及び Z又は気管支炎、 鼻炎、 アレルギー、 尿失禁の予防剤又は治療剤と して用いることができる。 上記一般式 （ I ) において、

R l R 2 及び R 3 R 6 R 7 及び [置換基群 " ] の定義における 「低級アル キル基」； R 6 の定義における 「窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基」 の 「アルキル基」 ； R ⁶ の定義における 「ァシルアミ ノ低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」；並びに R ⁶ の定義における 「ァラルキル基で酸素原子が置 換されていても よいヒ ドロキシ低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 とは、 例 えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イ ソプロ ピル、 n—ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 イ ソペンチル、 2 —メチルブチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロ ピル、 n —へキシル、 イ ソへキシル、 4 一メチル ペンチル、 3 —メチルペンチル、 2 —メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 , 3 —ジメチルブチル、 2 2 —ジメチルブチル、 1 1 ージメチルブチル、 1 , 2 —ジメチルブチル、 1 , 3 —ジメチルブチル、 2 3 —ジメチルブチル、 2 — ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、 好 適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。

R ⁴ の定義における 「ァリール基」、 並びに、 R 及び!？⁷ の定義における 「置 換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ一ル基」の「ァリール基」 とは、 例えば、 フエニル、 イ ンデニル、 ナフチル、 フエナンス レニル、 アン ト ラ セニルのような炭素数 5乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、 好 適にはフヱニル基である。

尚、 上記 「ァリ一ル基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシク口アルキル基と縮環し ていてもよ く、 例えば、 5—イ ンダニルのような基を挙げることができる。

の定義における 「ヘテロァリール基」、 並びに、 R 4 及び R 'i の定義におけ る 「置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は/及び窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員芳香族複素環基を示し、 例えば、 フ リ ル、 チェニル、 ピロリ ル、 ァゼピニル、 ビラゾリル、 イ ミ ダゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 イ ソキサゾリ ル、 チア ゾリ ル、 イ ソチアゾリ ル、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾリ ル、 ト リ ァゾリ ル、 テ ト ラゾリ ル、 チアジァゾリ ル、 ビラニル、 ピリ ジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミ ジ二ル、 ビラジニルのような基を挙げることができ、 好適には、 窒素原子を少なく と も 1 個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 7員芳香族複素環基を 示し、 例えば、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 ， 2， 3 —ォキサジァゾ リ ル、 ト リ ァゾリ ル、 テ ト ラゾリ ル、 チアジァゾリ ル、 ピリ ジル、 ピリ ダジ二ル、 ピリ ミ ジニル、 ピラジニルのような基を挙げることができ、 更に好適には、 ピリ ジル、 イ ミ ダゾリル、 ォキサゾリル、 ビラジニル及びチアゾリルである。

尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く 、 例えば 、 イ ン ドリ ル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ベンゾィ ミ ダゾリル、 イソキノ リル、 キノ リル、 キノキサリルのような基を挙げること力 ^s できる。

Bの定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルキレン基」 とは、 例えば、 メチレ ン、 メチルメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ト リ メチレン、 テ ト ラメチレン、 1 ーメチル ト リメチレン、 2 —メチル ト リ メチレン、 3 —メチル ト リ メチレンの よ うな炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。

Bの定義における 「炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基」 とは、 ェテニレン、 2 —プロぺニレン、 1 ーメチルー 2 —プロぺニレン、 2 —メチルー 2 —プロぺニ レン、 2—ェチルー 2 —プロぺニレン、 2 —ブテニレンのような炭素数 2乃至 4 個の直鎖又は分枝鎖アルケニレン基を挙げることができ、 好適には、 ェテニレン、 2 —プロぺニレン又は 3 —ブテニレンであり、 更に好適には、 ェテニレン又は 2 —プロぺニレンである。

R ⁵ の定義における 「飽和複素環基」、 及び 「置換基群《から選択される基で 1 乃至 3個置換された飽和複素環基」 の 「飽和複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原 子又は/及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員飽和複素環基を示し、例えば、 ァゼチジニル、 ピロリ ジニル、 イ ミ ダゾリ ジニル、 ビラゾリ ジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリ ニルのよ う な基を挙げることができ る。 好適には、 窒素原子を少なく とも 1個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んで いてもよい 5乃至 7員複素環基であり、 そのよ うな基と しては、 例えば、 ァゼチ ジニル、 ピロリジニル、 イ ミ ダゾリジニル、 ビラゾリ ジニル、 ピペリジル、 ピぺ ラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルを挙げることができる。 更に好適に は、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 イ ミ ダゾリジノ、 1 一ビラゾリジニル、 ピペリ ジ ノ、 ピペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノであり、 特に好適には、 ピロリ ジ ノ、 ピペリ ジノ、 ピペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノである。

尚、 上記 「飽和複素環基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く、 そのような 基と しては、 例えば、 クロマニル、 イ ン ドリニルを挙げることができる。

R ^fi の定義における、 「低級アルキルアミ ノ基」 とは、 ァミ ノ基の窒素原子に、 前記 「低級アルキル基」 が置換した基を示し、 例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 n —プロピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 n—ブチルァミ ノ、 イソブチ ルァミ ノ、 s —ブチルァミ ノ、 tert—ブチルァミ ノ、 n —ペンチルァミ ノ、 イソ ペンチルァミ ノ、 2—メチルブチルァミ ノ、 ネオペンチルァミ ノ、 1 ーェチルプ 口ピルァミ ノ、 n —へキシルァミ ノ、 イソへキシルァミ ノ、 4ーメチルペンチル ァミ ノ、 3—メチルペンチルァミ ノ、 2—メチルペンチルァミ ノ、 1 ーメチルぺ ンチルァミ ノ、 3 , 3 —ジメチルブチルァミ ノ、 2 ， 2 —ジメチルブチルァミ ノ、 1 , 1 ージメチルブチルァミ ノ、 1 , 2 —ジメチルブチルァミ ノ、 1 ， 3 —ジメ チル.ブチルァミ ノ、 2 ， 3—ジメチルプチルァミ ノ、 2 —ェチルブチルァミ ノを 挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキルァミ ノ基であり、 更に好適には、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルァミ ノである。

R ⁶ の定義における 「ァシルアミ ノ基」、 「ァシルアミ ノ低級アルキル基」、 及び 「窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基」 の 「ァシル」 とは、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペン夕 ノィル、 ピノ ロイル、 ノ レリル、 イソノ レリル、 ォク タノィル、 ノニルカルボ二 ル、 デシルカルボニル、 3 —メチルノニルカルボニル、 8 —メチルノニルカルボ ニル、 3—ェチルォクチルカルボニル、 3 ， 7—ジメチルォクチルカルボニル、 ゥンデシルカルボ二ル、 ドデシル力ルボニル、 ト リデシルカルボニル、 テ トラデ シル力ルボニル、 ペン夕デシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1 ーメチ ルペン夕デシルカルボニル、 1 4 ーメチルペンタデシルカルボニル、 1 3 ， 1 3 ージメチルテ ト ラデシルカルボニル、 ヘプ夕デシルカルボニル、 1 5 —メチルへ キサデシルカルボニル、 ォク タデシルカルボニル、 1 一メチルヘプ夕デシル力ル ボニル、 ノナデシルカルボニル、 アイ コシルカルボニル、 へナイ コシルカルボ二 ルのよ う なアルカノ ィル基、 クロロアセチル、 ジク ロロアセチル、 ト リ ク ロロア セチル、 ト リ フルォロアセチルのよ う なハロゲンィ匕アルキルカルボニル基、 メ ト キシァセチルのよ う な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイル、 ァ リ ルカルボニル、 プロピオロイル、 メ タク リ ロイル、 クロ ト ノィル、 イ ソクロ ト ノィル、 （E )— 2 —メチル一 2 —ブテノィルのよ う な不飽和アルキルカルボニル 基等の 「脂肪族ァシル基」 ； ベンゾィル、 ひ 一ナフ トイル、 ーナフ トイルのよ う なァリ ールカルボニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4 一クロ口ベンゾィルのよ う なハロゲン化ァリ ールカルボニル基、 2， 4， 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 一 トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4 ーァニソィルのよ う な低級アルコキシ化ァリ ールカルボニル基、 4 —ニ ト ロべンゾィル、 2 —二 ト 口ベンゾィルのよ う なニ ト ロィ匕ァリ ールカルボニル基、 2 — （メ トキシカルボ二 ル） ベンゾィルのよ う な低級アルコキシカルボ二ル化ァリ ールカルボニル基、 4 -フェニルベンゾィルのよ う なァリール化ァリ ール力ルボニル基等の 「芳香族ァ シル基」 ； メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボ二ル、 ブ トキシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカルボニル、 イ ソ ブトキシカルボニルのよ う な低級アルコキシカルボニル基、 2， 2， 2— ト リ ク ロロエ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシリ ルエ トキシカルボニルのよ う なハ ロゲン又は ト リ低級アルキルシリ ル基で置換された低級アルコキシカルボニル基 等の 「アルコキシカルボニル基」 ； ベンジルカルボニル、 フエナシル、 4 —メ ト キ シ.ベンジルカルボニル、 3， 4 —ジメ トキシベンジルカルボニル、 2 —ニ ト ロべ ンジルカルボニル、 4 一二 ト ロべンジルカルボニルのよ う な、 1 乃至 2個の低級 アルコキシ又はニ ト 口基でァリ 一ル環が置換されていても ょレ、 「ァラルキルカル ボニル基」 ； メ タ ンスルホニル、 エタ ンスルホニル、 1 ープロノ、'ンスルホニルのよ う な 「低級アルカ ンスルホニル基」； ト リ フルォロメ タ ンスルホニル、 ペンタフル ォロエタ ンスルホニルのよ う なフ ッ素化された 「低級アルカ ンスルホニル基」 及 びべンゼンスルホニル、 p — トルエンスルホニルのよ う な 「ァリ 一ルスルホニル 基」 を挙げるこ とができ、 好適には、 「脂肪族ァシル基」、 「芳香族ァシル基」 及び 「低級アルカンスルホニル基」 である。 更に好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリ ル、 ペンタノィル、 ピノ ロイル、 ノ レリル、 イソバレリルのような低級脂肪族ァシル基である。

R ^fi の定義における 「ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロ キシ低級アルキル基」 の 「ァラルキル基」 とは、 例えば、 ベンジル、 " 一ナフチ ルメチル、 β —ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエニルメチル、 ひ 一 ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリルメチルのよう な 1乃至 3個のァリー ル基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 , 4， 6 — ト リ メチ ルベンジル、 3 , 4 , 5 — ト リ メチルベンジル、 4 ーメ トキシベンジル、 4 ーメ トキシフエ二ルジフエニルメチル、 2 —二 ト ロベンジル、 . 4一二トロベンジル、 4 —ク ロ口ベンジル、 4 —ブロモベンジル、 4 一シァノベンジルのよ う な低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 ニ ト ロ、 ノヽロゲン、 シァノ基でァリ一ル環が置換され た 1乃至 3個の前記ァリール基で置換された前記低級アルキル基を挙げることが できる。 好適には、 低級アルキル部分が、 炭素数が 1乃至 4個のアルキルである ァラルキル基である。

R ^fi 、 R ⁷ 及び [置換基群《 ] の定義における 「低級アルコキシ基」、 並びに、 [置換基群 α ] の定義における 「低級アルコキシカルボニル基」 の 「低級アルコ キシ」 とは、 前記 「低級アルキル基」 が酸素原子に結合した基をいい、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 η —プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 η —ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 s —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n —ペン トキシ、 イ ソペン トキシ、 2 一メチルブトキシ、 ネオペン トキシ、 n —へキシルォキシ、 4 —メチルペン トキ シ、 3 —メチルペン トキシ、 2 —メチルペン トキシ、 3， 3 —ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1 ージメチルブトキシ、 1， 2 —ジメチルブト キシ、 1， 3 —ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブトキシのような炭素数 1 乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、 好適には炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。

R ⁷ の定義における 「ァミ ン残基」 とは、 アミ ノ基 ； メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 ブチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ジイソプロピルァミ ノ、 ジブチルァミ ノのよ う な 「低級アルキル基」 力 1又は 2 個置換したアミ ノ基 ； シクロペンチルァミ ノ、 シクロへキシルァミ ノ、 ジシクロ ペンチルァミ ノ、 ジシクロへキシルァミ ノのような 「炭素数 5乃至 7個のシクロ アルキル基」 が 1又は 2個置換したアミ ノ基 ； ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラ ジノ、 N—メチルビペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノのような窒素原子を 環内に有する飽和環状ァミ ン残基； ァニリノ、 ベンジルァミ ノ、 N—メチルァニ リ ノ、 N—メチルベンジルァミ ノのような、 窒素原子が 「低級アル ル基」 で置 換されていてもよいァリール若しく はァラルキルアミ ノ基 ； ピリジルァミ ノ、 N —メチルピリジルァミ ノ、 N—ェチルピリジルァミ ノのような窒素原子が 「低級 アルキル基」 で置換されていてもよいへテロアリールアミ ノ基等の窒素原子で結 合するァミ ン残基を挙げることができ、 好適には、 アミ ノ基 ； 「低級アルキル基」 が 1又は 2個置換したアミ ノ基 ； 又は窒素原子を環内に有する飽和環状ァミ ン残 基であり、 更に好適には、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルアミ ノ、 ブチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ピロリ ジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ又は モルホリ ノであり、 特に好適には、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ピ 口リ ジノ、 ピペリジノ又はモルホリ ノである。

[置換基群《 ] の定義における 「ハロゲン原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であり、 好適には、 弗素原子、 塩素原子である。

[置換基群《 ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 「低級アルキ ル基」 にハロゲン原子が置換した基をいい、 例えば、 ト リ フルォロメチル、 ト リ クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロ メチル、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチル、 2 , 2 , 2— ト リ クロロェチル、 2 —プロ.モェチル、 2 —クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョー ドエチル、 3 —クロ口プロピル、 4 一フルォロブチル、 6 —ョー ドへキシル、 2 2 —ジブ ロモェチルを挙げることができ、 好適には、 ト リ フルォロメチルである。

[置換基群 ] の定義における 「低級脂肪族ァシル基」、 及び 「低級脂肪族ァシ ルァミ ノ基」 の 「低級脂肪族ァシル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の低級アルカノ ィル基を示す。 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソ ブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 レリル又はイソ レリルであり、 更に 好適には、 ァセチルである。

「エステル」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 エステルにすることができる場 合があるので、 そのエステルをいい、 そのようなエステルと しては、 「水酸基のェ ステル」 及び 「カルボキシ基のエステル」 を挙げるこ とができ、 各々のエステル 残基が 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開 裂し得る保護基」 であるエステルをいう。

「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよ うな化 学的方法によ り開裂し得る保護基をいう。

「水酸基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適には、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリ ル、 イ ソブチリ ル、 ペンタ ノィル、 ピバロ ィル、 ノ レリ ル、 イ ソノ レリル、 ォク タノィル、 ノナノ ィル、 デカノィル、 3— メチルノナノ ィル、 8 —メチルノナノ ィル、 3 —ェチルォク タノ ィル、 3 ， 7— ジメチルォク タノ ィル、 ゥ ンデカノィル、 ドデカノィル、 ト リデカノ ィル、 テ ト ラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1 —メチルペンタデカノ ィル、 1 4 ーメチルペンタデカノ ィル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテ ト ラデカノ ィル、 ヘプタデカノ ィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォク タデカノ ィル、 1 —メ チルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイ コサノィル、 へナイ コサノィルの よ う なアルカ ノ ィル基、 クロロアセチル、 ジク ロロアセチル、 ト リ ク ロロアセチ ル、 ト リ フルォロアセチルのよ う なハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシ ァセチルのよ う な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイル、 プロピ ォロイル、 メ タク リ ロイル、 クロ ト ノ ィル、 イ ソクロ ト ノ ィ ル、 （E ) — 2 —メチ ルー 2 —ブテノィルのよ うな不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」 (好適には、 炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 _a —ナフ ト イル、 一ナフ ト イルのよう なァリ ールカルボニル基、 2 —ブロモベン ゾィル、 4 一クロ口ベンゾィルのよ う なハロゲン化ァリ ールカルボニル基、 2 , 4 ， 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 一 トルオイルのよ う な低級アルキル化ァリ 一 ルカルボニル基、 4 —ァニソィルのよ う な低級アルコキシ化ァリ ール力ルボニル 基、 4 —ニ ト ロべンゾィル、 2 —二 ト ロベンゾィルのよ う な二 ト ロイヒアリ ール力 ルボニル基、 2 — （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのよ う な低級アルコキシ力 ルボニルイ匕ァリ ールカルボニル基、 4 一フエニルベンゾィルのよ う なァリ 一ル化 ァリ ールカルボニル基等の 「芳香族ァシル基」； メ トキシカルボニル、 エ トキシカ ルボニル、 プロポキシ力ルボニル、 ブトキシカルボニル、 s —ブトキシカルボ二 ル、 t 一ブトキシカルボニル、 ィ ソブトキシカルボニルのよ う な低級アルコキシ カルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシ リ ルエ トキシカルボニルのよ う なハロゲン又は ト リ低級アルキルシリ ル基で置換 された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキシカルボニル基」； テ ト ラヒ ド 口 ピラ ン一 2 —ィル、 3 —ブロモテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 2 —ィル、 4 —メ トキシ テ ト ラヒ ドロ ピラ ン一 4 —ィル、 テ ト ラ ヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4 ーメ ト キシテ ト ラ ヒ ドロチォピラ ン一 4 ーィルのよ う な 「テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル又はテ ト ラヒ ドロチォピラニル基」； テ ト ラヒ ドロフラ ン一 2 —ィル、 テ ト ラ ヒ ドロチォ フラ ン一 2 —ィルのよ う な 「テ ト ラ ヒ ドロフラニル又はテ ト ラ ヒ ドロチオフラニ ル基」； ト リ メチルシリル、 ト リェチルシリル、 イ ソプロピルジメチルシリル、 t 一ブチルジメチルシリ ル、 メチルジィ ソプロピルシリ ル、 メチルジー t —ブチル シリ ル、 ト リ イ ソプロビルシリ ルのよ う な ト リ低級アルキルシリ ル基、 ジフエ二 ルメチルシリ ル、 ジフエ二ルプチルシリ ル、 ジフエ二ルイ ソプ口 ピルシリ ル、 フ ェニルジィ ソプロピルシリルのよ う な 1 乃至 2個のァリ ール基で置換された ト リ 低級アルキルシリ ル基等の 「シリ ル基」 ； メ トキシメチル、 1 ， 1 一ジメチルー 1 ーメ トキシメチル、 エ トキシメチル、 プロポキシメチル、 イ ソプロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのよ う な低級アルコキシメチル基、 2 —メ トキシェ トキシメチルのよ うな低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2 ， 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル、 ビス （ 2 —クロ口エ トキシ） メチルのよ う なハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」； 1 — ェ トキシェチ ル、 1 一 （イ ソプロボキシ） ェチルのよ う な低級アルコキシ化工チル基、 2 ， 2 , 2 — ト リ クロロェチルのよ う なハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」；ベンジ ル、 ひ 一ナフチルメチル、 /?一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエ二 ルメチル、 ひ 一ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリ ルメチルのよ う な 1乃 至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 ， 4 ， 6 — ト リ メチルベンジル、 3 , 4 ， 5 — ト リ メチルベンジル、 4 ーメ トキシベン ジル、 4 ーメ トキシフエニルジフエニルメチル、 2 —二 ト ロベンジル、 4 一二 ト 口ベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 4 —ブロモベンジル、 4 一シァノベンジルの よ う な低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニ ト ロ、 ノヽロゲン、 シァノ基でァリ ール 環が置換された 1乃至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラ ルキル基」 ； ビニルォキシカルボニル、 ァリ ルォキシカルボニルのよ う な 「ァルケ ニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4 ーメ トキシベンジルォ キシカルボニル、 3， 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二 ト ロべ ンジルォキシカルボニル、 4 一二 ト ロべンジルォキシカルボニルのよ う な、 1乃 至 2個の低級アルコキシ又は二 ト 口基でァリ ール環が置換されていても よい 「ァ ラルキルォキシ力ルボニル基」 を挙げることができ る。

「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 ； ェテニル、 1 一プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1 ーメチ ルー 2 —プロぺニル、 1 ーメチルー 1 一プロぺニル、 2 —メチルー 1 一プロぺニ ル、 2 —メチルー 2 —プロぺニル、 2 —ェチルー 2 —プロぺニル、 1 ーブテニル、

2 —ブテニル、 1 —メチルー 2 —ブテニル、 1 一メチル一 1 —ブテニル、 3 —メ チルー 2 ブテニル、 1 ーェチルー 2 —ブテニル、 3 —ブテニル、 1 ーメチルー

3 —ブテニル、 2 —メチルー 3 —ブテニル、 1 ーェチルー 3 —ブテニル、 1 ーぺ ンテニル、 2 —ペンテニル、 1 —メチルー 2 —ペンテニル、 2 —メチルー 2 —ぺ ンテニル、 3 —ペンテニル、 1 ーメチルー 3 —ペンテニル、 2 —メチルー 3 —ぺ ンテニル、 4 一ペンテニル、 1 —メチル一 4 一ペンテニル、 2 —メチルー 4 ーぺ ンテニル 1 一へキセニル、 2 —へキセニル、 3 —へキセニル、 4 一へキセニル、 5 —へキセニルのよ う な低級アルケニル基 ； ェチュル、 2 —プロ ピニル、 1 ーメ チル一 2 —プロ ピニル、 2 —メチルー 2 —プロ ピニル、 2 —ェチルー 2 —プロ ピ ニル、 2—ブチニル、 1 ーメチルー 2 —ブチニル、 2 —メチル一 2 —ブチニル、

1 ーェチルー 2 —ブチニル、 3 —ブチニル、 1 ーメチルー 3 —ブチニル、 2 —メ チルー 3 —ブチニル、 1 ーェチルー 3 —ブチニル、 2 —ペンチニル、 1 一メチル 一 2 —ペンチニル、 2 —メチルー 2 —ペンチニル、 3 —ペンチニル、 1 一メチル 一 3 —ペンチニル、 2 —メチルー 3 —ペンチニル、 4 一ペンチニル、 1 一メチル 一 4 一ペンチニル、 2 —メチルー 4 —ペンチニル、 2 —へキシニル、 3 —へキシ ニル、 4—へキシニル、 5 —へキシニルのような低級アルキニル基 ； 前記 「ハロ ゲノ低級アルキル」； 2 —ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3 ーヒ ドロキシプロピル、 3 ， 4 ージヒ ドロキシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルの ようなヒ ドロキシ 「低級アルキル基」； ァセチルメチルのよう な 「低級脂肪族ァシ ル」 一 「低級アルキル基」 ；前記 「ァラルキル基」 ； 前記 「シリル基」 を挙げるこ とができる。

「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 とは、 人 体内で加水分解等の生物学的方法によ り開裂し、 フリ一の酸又はその塩を生成す る保護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのよう な実験動物 に静脈注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその 薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定でき、

「水酸基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセ トキシ メチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリ ルォキシメチル、 ピノ ロイルォキシメチル、 パ'レリルォキシメチル、 イソノ レリ ルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1 一 ァセ トキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリルォキシェチル、 .1 一 'ピノ s、ロイルォキシェチル、 1 ーノ レリルォキシェチル、 1 一イソノ レリルォ キシェチル、 1 一へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1 —ァセ トキシプロピル、 ' 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 ーブチリルォキシ プロピル、 1 一ビバロイルォキシプロピル、 1 ー ノ s'レリルォキシプロピル、 1 一 イソノ レリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォキシプロピル、 1 ーァセ トキ シブチル、 1 一プロピオニルォキシブチル、 1 ーブチリルォキシブチル、 1 ーピ バロィルォキシブチル、 1 ーァセ トキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペン チル、 1 ーブチリルォキシペンチル、 1 一ピノ ロイルォキシペンチル、 1 一ピノ s' ロイルォキシへキシルのよ うな 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキ ル基」、 シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボ二ルォキ シメチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1 ーシクロへキシルカ ルボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシプロピル、 1 —シ クロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1 —シクロペンチルカルボニルォキシ ブチル、 1 —シクロへキシルカルボニルォキシブチルのような 1 一 （「シクロアル キル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 - (「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低 級アルキル基」；メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメ チル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメ チル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボ二ルォキシメチ ル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ （シクロへキシル） メチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェ チル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニル ォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブト キシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ t 一ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ペンチルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シ クロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカ ルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） プ 口ピル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ ト キシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (イソプロポキシカルボ二 ルォキシ） プロピル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イ ソ ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ トキシ カルボニルォキシ） ブチル、 1— (エ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （プ 口ポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イソブトキシカルボ ニルォキシ） ブチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エト キシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、

1 — (エトキシカルボニルォキシ） へキシルのよう な （低級アルコキシカルボ二 ルォキシ） アルキル基； （ 5 —フエ二ルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 〔 5— （ 4 —メチルフエニル） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3 一ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （4 一フルオロフェニル） 一 2 —ォキ ソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 一クロ口フエニル） 一

2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 （ 2 —ォキソ一 1 , 3— ジォ ソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—メチルー 2 —才キソー 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —ェチルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル）メチル、 （ 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メ チル、 （ 5—ブチルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチルのよ うなォキソジォキソレニルメチル基；等の 「カルボニルォキシアルキル基」： フタ リ ジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリ ジルのよう な 「フタ リ ジル基」 ： 前記 「低級脂肪族ァシル基」：前記 「芳香族ァシル基」：「コハク酸のハーフエステ ル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「ァミ ノ酸等のエステル形成残基」： 力ルバモ ィル基 ： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基 ： 及び、 ビバ ロイルォキシメチルォキシカルボニルのよ うな 「 1 一 （ァシルォキシ） アルキル ォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カルボニルォキシアルキ ル基」 である。

一方、 「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学 的方法によ り開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 ーェ トキシェチル、 1 ーメチルー 1 ーメ トキシェチル、 1 — (イソプロポキシ） ェチ ル、 2 —メ トキシェチル、 2 —エトキシェチル、 1 ， 1 一ジメチルー 1 ーメ トキ シェチル、 エ トキシメチル、 n —プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n 一ブトキシメチル、 t —ブトキシメチルのよ うな低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ トキシエ トキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級ァル キル基、 フヱノキシメチルのよ う な 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル、 ビス （ 2 —クロ口エ トキシ） メチルのよ う なハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルメチルのよ うな 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキ ル基」」 ； シァノメチル、 2 —シァノェチルのよ う な 「シァノ 「低級アルキル基」 メチルチオメチル、ェチルチオメチルのよ う な「「低級アルキル」チオメチル基」 フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのよ う な「「ァリ ール」チオメチル基」 2 —メ タ ンスルホニルェチル、 2 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルェチルのよ う な 「ハロゲンで置換されていてもよい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキ ル基」」 ； 2 —ベンゼンスルホニルェチル、 2 — トルエンスルホニルェチルのよ う な 「「ァリ ール」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ；前記 「 1 一 （ァシルォキシ） 「低 級アルキル基」」 ； 前記 「フタリジル基」 ； 前記 「ァリール基」 ； 前記 「低級アルキ ル基」 ； カルボキシメチルのよ う な 「カルボキシアルキル基」 ； 及びフエ二ルァラ ニンのような 「アミ ノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。

「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) がァミ ノ基及び 又はカルボ キシ基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 「薬理上許容される塩」 以外の 誘導体にすることができるので、 その誘導体を示す。 そのような誘導体と しては、 例えばアミ ド誘導体を挙げることができる。

「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 アミ ノ基のよう な塩基性の基を有する場合には酸と反応させることによ り、 又、 カルボキシ基の よう な酸性基を有する場合には塩基と反応させることによ り、 塩にすることがで きるので、 その塩を示す。

塩基性基に基づく塩と しては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メ タ ンスルホン酸塩、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩のよ う な低級アルカ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩のよ うなァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、 り んご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイ ン酸塩等の有機酸塩； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル 二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のよ う なアミ ノ酸塩を挙げること ができる。

一方、 酸性基に基づく塩と しては、 好適には、 ナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩、 リ チゥム塩のよ うなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のよ うなアル 力リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩 ； アンモニゥム塩のよ うな無 機塩、 t 一才クチルァミ ン塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フエニルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチル グルカミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ジシク 口へキシルァ ミ ン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力 イ ン塩、 プロ力イ ン塩、 ジェタノ一ルァミ ン塩、 N—ベンジルフエネチルァ ミ ン 塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ノメ タン塩のよ うな有機塩等のアミ ン塩； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなァミ ノ 酸塩を挙げることができる。

本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶 をすることによ り、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含される。

本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 その分子内に不斉炭素原子が存在す るので、 種々の異性体を有する。 本発明の化合物においては、 これらの異性体お よびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されてい る。 従って、 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすベて 含むものである。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例と しては、 例えば、 下記表に記 載の化合物を挙げることができる。 O 00/34274

20

( )

表 1

化合物

A B ρ4 R5 R6 m n 番

し U 卑 口 3，4-diし l- h cHx 12丄 し 2 2

2 し U 早 口 口 crlx MeHJ し ϋ- 2 2

3 し O 早 口 3,4-diUl-rh cHx 丄 vie 2丄 Νし 2 2

4 し (J 早矛口 3,4- ιϋι- η crlx Pyrd-し 2 2

「

5 しリ 早 ロ 口 ci，4-(liし丄 - h crix ripra-CU- 2 2

6 CO 卑? fee 3,4 しレ cHx Mor-CO- 2 2 i し ϋ 早 口 0,4-aiUi-Jrn cHx jvie 2し- 2 2

8 CO ム 3,4-diGl-rh cHx rrNH- 2 2

9 O 単 3,4 し cHx AcNH- 2 2 八

しり 早 $口 口 3，4-diし丄- i cxlx o

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11 し U 卓ホロ ,4-aiLl-Jrn crix rlU- Δ

1 しり 毕 ^口 □ J，4 - diし CHX lvieu- Δ ム

Id しり 単；^ o, -Qlr -r 11 CXlX ^丄 Ν Δ Δ 丄4 しり 平^口ム口 o Q, 4-a.ir TT - p n» CJLIX MetLi しり- Δ ム

^ ¾-結 ^口合口 :" LI ~ JT jn A (Me NCO- 9

16 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 2 2

17 CO 卓^ロ ロ 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 2 2

18 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 2 2

19 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Me0₂C- 2 2

20 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 2 2

21 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 2 2

22 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 2 2

23 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 2 2 ε ζ . Hd-ιθΐΡ-^'ε ^¾南 00 19 ε ζ •00匪 ¾亩 00 09 ε ζ -00Ν^?Ή 亩 00 6f ζ ζ -ο， ^¾南 00 S ζ ζ -OH ^ 亩 00 Lf ζ ζ -00⁹Η pad₁₍j '南 00 9 ζ ζ -蘭³ V ¾i-^p 'ε ^¾南 00

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8 ζ -O0N¾ P d Md-iOTP-^'e ^ 南 00 2L ε ζ -0⁹H xjp qd-^p 'ε 南 00 ZL ε ζ "OH ^ 亩 00 U ε ζ •00， qd- iP 'ε 导¾亩 00 0L ε ζ -HN³V ^XH³ υΐΡ- 's ^戟南 00 69 ε ζ -HN^Jd xjp 导驟亩 00 89 ε ζ ^¾亩 03 L9 ε ζ 导¾南 00 99 ε ζ qj-^p- 'ε ^ 亩 00 99 ε ζ ^¾亩 00 9 ε ζ xj ¾ΜΡ ε ^¾亩 00 89 ε ζ -00匪 9 M xjp 驟南 00 Z9 ε ζ -00N¾ xjp 'ε ^ 南 00 19 ε ζ ^XH° 'ε ^ 亩 00 09 ε ζ "OH qd-io p ε 亩 00 69 ε ζ -00^aM qd-ΐθΐΡ- 'ε 南 00 2 e ζ -HM°V xj qd-ΐθΐΡ ε ¾南 00 L9 ε ζ -HN^Jd xjp ^驟南 00 95 ε ζ 0 ^XH° qd-iow ε ^ 亩 00 SS ε ζ -00-^J0M ^XH° qd-ιθΐΡ ε 导 南 03 9 ε ζ -00-P^jdTd qd-ΐθΐΡ- 'ε 亩 00 89 ε ζ -0。-P d ^XH³ ¾亩 00 Z9 zz

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S9690/66df/X3d z I - ΟΗ ^XH3 Hd-IOTP-^'S 导驟南 00 L01 z τ -00^ΘΜ xj Hd-iDyp-^'ε ¾南 00 901 z τ -HN。V ^XH3 qd- ιθΐρ ε ¾南 00 SOT z τ -HN^Jd[ qd-i iP ε ¾南 00 Ol z τ ， 南 00 εοτ z τ -00-^JOH Md-ιοϊΡ-^'ε 导¾亩 00 SOT z τ qd-ΐθΐΡ ε ¾南 00 TOT z τ ^XH3 Hd-ΐθΐρ-^'ε ^ 南 00 001 z τ -oo ，） xj ¾南 00 66 z τ -OONH^ M ^XH3 qd-i。ip ε ¾南 00 86 z τ •00 ^XH» qd-iDT -^'ε 导 亩 00 L6 ε ζ -0， qd-^p 'ε ^¾南 00 96 ε ζ -OH qd-dTP 'ε ^ 亩 00 56 ε ζ •00， 'ε ^ 亩 00 6 ε ζ -HN³V pjc¾ 导¾南 00 86 ε ζ qd-^p- 'ε ¾亩 00 Z6 ε ζ ^ '南 00 16 ε ζ -00-^JOIA[ qd-^p 'ε 导 亩 00 06 ε ζ ^ 南 00 68 ε ζ qa-^p- 'ε ^驟亩 00 88 ε ζ -03 ，） qd-d p- 'ε ¾亩 00 L8 ε ζ - 00匪， 驟亩 00 98 ε ζ •00 qa- TP - 'ε ^¾亩 00 98 ε ζ -0^Θ1Α[ ¾南 00 ^8 ε ζ -OH Hd-ιοϊΡ-^'ε 导 南 00 88 ε ζ -oo qd-ιθΐΡ ε 南 0D ZS ε ζ -HN°V qd-ioiP- 'ε 驟南 00 T8 ε ζ -HN^Jd qd-ΐθΐΡ ε 南 00 08

S9690/66df/13d z ΐ -οο ） qd-diP- 'ε 南 00 z I -00NH⁹W P d υΐΡ ε ¾亩 00 z I - 00 亩 00 εετ z I -0 导 南 00 z ΐ OH P^jd d qd-ΐθΐΡ ε 亩 00 τετ z T -00， P d ¾Ϊ-ΪΟΪΡ 'ε ^ 南 00 οετ z ΐ -麵³ V P d qd-ΐθΐΡ ε 导 亩 00 βζτ z T -HN^Jd 亩 00 SZT z ΐ ^¾南 00 LZI z τ -00-^jOH 导¾南 00 9ΖΙ z ΐ 'ε 亩 00 SST z T qd-i。iP ε 导 '南 00 ΨΖΙ z t ε 导戟南 00 £ΖΙ z I ε ^ 南 00 ζζι z ΐ -O0N¾ ^ 南 00 ιζι z τ ^XH° qd-dip ε 导¾南 00 οζι z τ -OH _XI ^ 南 00 6ΐΤ z X ■oo^an ^XH° 驟南 00 8ΤΤ z ΐ -HN°V ^XH³ a 审 00 LU z ΐ -HN^Jd ^XH³ qd-^p 'ε ^ 南 00 911 z I ^XH³ ' s ¾亩 00 SXT z I ^驟南 00 π z I ^XH° ' s 导 亩 00 εττ z I ^XH³ ¾[ ΐΡ ε 导¾南 00 ζιι z I -00Ν^?'(，） ^XH° 导 亩 00 τττ z I -00NH⁹1A[ xj qd- TP 'ε ^¾南 00 οττ z τ - 00 ^XH³ qd-^p 'ε ¾南 00 60ΐ z I 亩 00 簡

PLZP£/00 OW

S9690/66df/I3d O 00/34274

25

136 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 2

137 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 1 2

138 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 1 2

139 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Me0₂C- 1 2

140 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 1 2

141 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 1 2

142 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 1 2

143 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 1 2

144 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 1 2

145 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H₂NCO- 1 3

146 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 1 3

147 CO 単結合 3,4-diCレ Ph cHx (Me)₂NCO- 1 3

148 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3

149 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 1 3

150 CO 単結 3,4-diCl- Ph cHx Mor-CO- 1 3

151 CO 平 ff口 3,4-diCl-Ph cHx Me0₂C- 1 3

152 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 1 3

153 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 1 3

154 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 1 3

155 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 1 3

156 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 1 3

157 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H₂NCO- 1 3

158 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 1 3

159 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)2NCO- 1 3

160 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3

161 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 1 3

162 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 1 3

163 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Me0₂C- 1 3 8 τ -ΟΗ 导¾南 00 Τ6Τ ε τ -00⁹Μ padij ¾南 00 06Τ

8 τ -HN³V qj-^p- 'ε 导¾亩 00 681 ε ι 'ε ^¾亩 00 88Τ ε ι ε ^ 南 00 LSI ε τ qd-^p 'ε ^ 亩 00 98T ε τ P ^did ^¾亩 00 Q8I ε I ^¾亩 00 ^81 ε ΐ UTP ε ¾亩 00 881 ε ΐ -00ΝΗ⁹ΡΜ υτρ ε ¾南 00 ZSI ε τ •00 ^ 南 00 T8T ε I ■o^m ^ 南 00 081 ε τ -OH P d qd-iOiP— 'ε ^¾亩 00 6LI ε τ -00⁹M 'ε 导 南 00 SLl ε Τ -HN°V qd-ΐοτρ ε ¾亩 00 LLl ε τ -HN^Jd ε 亩 00 9LI ε τ s 导 南 00 9LI ε τ -οο-^Λ°η 亩 00 fLl ε τ -00-pJdxd ¾Ι-ΙΟΪΡ 'ε ^ 亩 00 Ll e I s 、口。 00 Zll ε ΐ qd-ΐθΐρ 'ε 南 00 I l ε τ -ΟΟΝΗ^θΜ qd-ioip- 'ε 亩 00 Oil ε I α η

•00 'ε 00 69T ε I -o^n xj quip- 'ε 南 00 891

8 τ -OH xj υΐρ- 'ε 导 亩 03 L9l

8 ι -00⁹H ^XH° qd-dp- ' s ^ 南 00 991 ε I -HN°V xj 南 00 S9T ε Τ -HN^Jd ¾南 00 ^91

9Z

S9690/66df/13d 27

上記表中、 「Ac」 は、 ァセチルを示し、 「cHx」 は、 シクロへキシルを示し、 「Me」 は、 メチルを示し、 「Mor」 はモルホリ ノを示し、 「Ph」 は、 フエ二ルを示 し、 「Piprd」 はピペリジノを示し、 「Pr」 は、 プロピルを示し、 「Pyrd」 は、 ピロ リ ジノを示す。 上記表において、 好適な化合物と しては、 化合物番号 1乃至 3 6の化合物、 化 合物番号 4 9乃至 6 0の化合物、 並びに化合物番号 7 3乃至 8 4の化合物を挙げ ることができ、

更に好適な化合物と しては、 化合物番号 1乃至 1 2の化合物、 並びに化合物番 号 2 5乃至 2 7の化合物を挙げることができる。 特に好適な化合物と しては、

- 1 — | 2 — [( 2 R ) ― ( 3， 4 ージクロロフヱニル） 一 4 一 ( 3 , 4 , 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピぺリジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド （化合物番号 6 )、

' 1 — I 2 - [( 2 R) 一 （ 3 , 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3 , 4， 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル！ 一 4 ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4 一力ルボン酸 ジメチルアミ ド （化合物番号 3 )、

• 1 — | 2 — [( 2 R) - ( 3， 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピぺリジン一 4 一力ルボン酸 ァミ ド （化合物番号 1 )、

• 1 一 ！ 2 — [( 2 R ) ― ( 3， 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i — 4 —ァセチルァミ ノ 一 4 ーシクロへキシルピベリ ジン （化合物番号 9 )、

• 1 ' 一 12 — [( 2 R) 一 （ 3， 4 ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ンー 2 —ィル] ェチル i 一 [ 1 , 4，] ービピ ベリ ジ二ルー 4 ' 一力ルボン酸 アミ ド （化合物番号 2 5 )、 及び 28

• 1一 |2— [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5—ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシクロへキシルビペリ ジン （化合物番号 1 1 )、

を挙げることができる。

[発明の実施の形態]

本発明のシク口へキシルピペリジン誘導体は、 以下に記載する方法によって製 造することができる。

[A法]

(Hi)

上記式中、

R¹ 、 R2 、 R3 、 R4 、 A、 B、 D、 L、 Z、 m及び nは、 前記と同意義を示 す。

Yは、 通常、 求核残基と して脱離する基であれば特に限定はないが、 好適には、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子 ； ト リ クロロメチルォキシのような ト リ ハロゲノメチルォキシ基； メ タンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシの よう な低級アル力ンスルホニルォキシ基； ト リ フルォロメ 夕 ンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホ二 ルォキシ基 ； ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ、 p— 二 ト 口ベンゼンスルホニルォキシのようなァリ 一ルスルホニルォキシ基を挙げる ことができ、 更に好適には、 ハロゲン原子及び低級アルカンスルホニルォキシ基 である。

S t e p A 1は、 化合物 （ I I ) と化合物 （ I I I ) とを、 溶媒中、 塩基の 存在下に、 反応させ、 本願発明化合物 （ I ) を製造する工程である。

使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はない力 ^?、 好適には、 へキサン、 ヘプタ ン、 リグ口イ ン、 石油 ェ一テルのよ うな脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳 香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； 蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのよ う なエステル 類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コールジメチルェ一テルのよ う なエー テル類； アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイ ソブチルケ ト ン、 イ ソホロン、 シクロへキサノ ンのよ う なケ ト ン類 ； ニ ト ロェタ ン、 ニ ト ロベンゼンのよ う な二 ト 口化合物類 ； ァセ トニ ト リル、 イ ソプチロニ ト リ ルのよ う な二 ト リ ル類 ； ホル ムア ミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N —ジメチルァセ トアミ ド、 N —メチルー 2 —ピロリ ドン、 N —メチルピロリ ジノ ン、 へキサメチルホスホロ ト リ ア ミ ドのよ う なアミ ド類 ； ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのよ う なスルホ キシ ド類を挙げることができ、 更に好適には、 アミ ド類、 エーテル類及び二 ト リ ル類であり、 最も好適には、 アミ ド類である。

使用される塩基と しては、 通常の反応において塩基と して使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 沃化カ リ ウムのような金属沃化物と、 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸リチウムのよ う なアルカ リ金属炭酸塩類 ； 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水素リチウムのよ う なアルカ リ金属炭 酸水素塩類 ； 水素化リチウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウムのよ う なアル 力リ金属水素化物類 ；水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化バリ ゥム、 水 酸化リチウムのよ う なアル力 リ金属水酸化物類又は弗化ナ ト リ ウム、 弗化力 リ ゥ ムのよ うなアルカ リ金属弗化物類等の無機塩基類との組合わせ、 或は、 N —メチ ルモルホリ ン、 ト リェチルァミ ン、 ト リ プロピルァミ ン、 ト リ ブチルァミ ン、 ジ イ ソプロ ピルェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 N —メチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 4 一ピロリ ジノ ピリ ジン、 ピコリ ン、 4 一 （ N , N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 2 , 6 —ジ （ t ーブチル） 一 4 一メチルピリジン、 キノ リ ン、 N , N —ジメチルァ二リ ン、 N， N—ジェチルァニリ ン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5 —ェン （D B N )、 1 , 4 ージァザビシク ロ [ 2 . 2 . 2 ] ォク タ ン （DAB C〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥ ンデカー 7—ェン (D B U) のような有機塩基類を挙げることができ、 更に好適には、 金属沃化物 と無機塩基類との組合わせであり、 最も好適には、 金属沃化物とアルカリ金属炭 酸水素塩類との組合わせである。

反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には、 2 0 °C乃至 1 2 0 °C である。

反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 3 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 1時間乃至 1 2時間である。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過によ り 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ ト リ ウム 等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリ カゲル、 アルミナ、 マグネシウム一シリ カゲル系のフロリ ジルのよ う な担体を用いた吸着カラムクロ マ ト グラフィ一法； セフアデッ クス L H— 2 0 (ファルマシア社製）、 ァンバーラ イ ト XAD— 1 1 (ローム ' アン ド - ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三 菱化成社製） ような担体を用いた分配力ラムクロマ トグラフィ一等の合成吸着剤 を使用する方法、 イオン交換クロマ ト を使用する方法、 又は、 シリ カゲル若しく はアルキル化シリ 力ゲルによる順相 · 逆相カラムク ロマ ト グラフィ ー法 （好適に は、 高速液体ク口マ トグラフィーである。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で溶出す るこ とによって分離、 精製することができる。

尚、 原料化合物については、 市販品を購入するか又は公知の方法に準じて容易 に合成するこ とができる。 例えば、 前記一般式 （ I I ) を有する化合物は、 E P - 7 7 6 8 9 3号等にしたがって製造することができ、 前記一般式 （ I I I ) を 有する化合物は、 公知の方法及び後記参考例に準じて製造することができる。 本発明の新規なシクロへキシルビペリ ジン誘導体は、 タキキニンに対して優れ た拮抗作用を有し、 N Kい N K ₂及び 1^ ₃受容体に対して優れた拮抗活性を有 し、 優れた経口吸収性を有し、 優れた体内動態を示し、 且つ、 毒性も少ないので、 医薬 （特に、 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤） と して有用であり、 例 えば、 不安、 うつ、 精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；睡眠時無呼吸症 ； A I D Sにおける痴呆、 アルツハイマー型の老年性痴呆、 アルツハイマー病、 ダ ゥン症候群、 脱髄性疾患、 筋萎縮性側索硬化症、 神経障害、 抹消神経障害、 及び 神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息、 咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患 （ I B D )、 乾癬、 結合組織炎、 骨関 節炎、 変性性関節炎、 及び関節リ ウマチを含む炎症性疾患 ； 湿疹 ； 及び鼻炎を含 むアレルギー疾患 ； 蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患 ； 結膜炎、 春季 結膜炎、 春季カタル、 種々の炎症性眼疾患に伴う血液一眼房水関門の破壊、 眼房 内圧上昇、 縮瞳を含む眼科疾患 ； 接触性皮膚炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 及 びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患 ； アルコール依存症を含む耽弱症 ； ス ト レスによる体性疾患 ；肩 · 手症候群を含む反射性交感神経ジス トロフィー ； 気分 変調 ； 移植片の拒絶を含む望ま しく ない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免 疫増強、 或は免疫抑制に関連した疾患 ； 内臓を調節する神経の異常による疾患、 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器疾患； X線照射及び化学療法剤、 毒物、 毒素、 妊娠、 前庭障害、 術後病、 胃腸閉塞、 胃腸運動低下、 内臓痛、 偏頭 痛、 頭蓋内圧増加、 頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用によ り誘発され る嘔吐を含む嘔吐； 膀胱炎、 尿失禁を含む膀胱機能疾患； 膠原病、 強皮症、 肝蛭 感染による好酸球增多症 ； 狭心症、 偏頭痛、 及びレイノ一病を含む血管拡張、 或 は収縮による血流の異常による疾患 ； 偏頭痛、 頭痛、 歯痛を含む痛み侵害受容の 疼痛の予防剤及び治療剤と して有用である。 本発明の化合物 （ I ) の投与形態と しては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤若しく はシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しく は坐剤等による 非経口投与を挙げることができ、 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのよ う な糖誘導体； ト ウモロコシデンプン、 バ レイシ ョデンプン、 澱粉、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ う な 澱粉誘導体； 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ うなセルロース誘導体； ァラ ビアゴム ； デキス ト ラ ン ； プルラ ンのよ う な有機系 賦形剤 ： 及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ ニウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグ ネシゥムのよ う な珪酸塩誘導体； 憐酸カルシウムのよ う な燐酸塩 ； 炭酸カルシゥ ムのよ うな炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げるこ とができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステ ァリ ン酸マグネシウムのよ う なステアリ ン酸金属塩 ； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビーガム、 ゲイ蠟のようなワッ クス類 ； 硼酸 ； ァジピン酸 ； 硫酸ナ ト リ ウムのよ うな硫酸塩 ； グリ コール ； フマル酸 ； 安息香酸ナ ト リ ウム ； D Lロイ シン ；脂肪 酸ナ ト リ ウム塩 ； ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウリル硫酸マグネシゥムのような ラウリル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類 ； 及び、 上記澱粉誘導体 を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴ一 ル、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、 崩壊剤 （例えば、 前記賦形剤と同様の化合物、 及び、 クロスカルメロースナ ト リ ウム、 カルボキシ メチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポリ ビニルピロリ ドンのような化学修飾された デンプン ' セル口一ス類を挙げることができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プ 口ピルパラベンのよ う なパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノール、 ベ ンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのよ う なアルコール類 ； 塩化ベン ザルコニゥム ； フエノール、 ク レゾ一ルのよ う なフエノール類 ； チメ ロサール ； デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。）、 希釈剤等の 添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢、 投与方法等によ り異なる力⁵'、 例えば、 経口投与の場 合には、 1 回当り、 下限と して、 0 . 0 1 mg (好ま しく は、 0 . 1 mg)、 上限と して、 1 0 Omg (好ま し く は、 5 Omg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当 り、 下限と して、 0. 0 1 mg (好ま しく は、 0. 0 5 mg)、 上限と して、 1 0 0 mg (好ま しく は、 5 Omg) を 1 日当り 1乃至数回症状に応じて投与することが望ま しい。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体 的に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。

[実施例 1 ]

1一 I 2 - 「（2 R) — （3 , 4—ジクロロフヱニル） 一 4一 （3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル" I—ェチルに一 4ーシクロへキシルビ ペリ ジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド （例示化合物番号 6)

2— [( 2 R) 一 （3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— (3， 4, 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル]エタノール メ タ ンスルフォネー ト （4 0 0 m g , 0. 7 3 mm o 1 )、 参考例 2で得られた 4—シクロへキシルビペリ ジ ン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド塩酸塩 （2 5 4 m g， 0. 8 0 mm o 1 )、 炭酸水素ナ ト リ ウム （ 1 8 4 m g， 2. 1 9 mm o l )、 ョゥ化ナ ト リ ウム （ 1 8

2 m g , 1. 0 9 m m o 1 ) をジメチルァセ ト ア ミ ド （ 8. 0 m L ) にけん濁さ せ、 8 0°Cで 8時間撹袢した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （シリ カゲル ； 1 0 g、 展開 溶媒；'へキサン ： 酢酸ェチル == 3 : 1— 1 : 1、 塩化メチレン ： エタ ノール = 5 0 ： 1→ 2 0 ： 1 ) で精製し、 1— | 2— [( 2 R) ― (3， 4—ジク ロロフエ二 ル） 一 4一 . （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェ チル 1一 4—シクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンアミ ド（ 4

3 O m g, 8 0 %) を白色結晶と して得た。

融点 128- 129°C

[ a ]ι)²³ +14.2 (c 0.53, メ タ ノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC1_;]) <5 ppm： 1.15-1.34 (6H, m)， 1.46-2.19 (13H， m), 2.57-2.79 (2H, m),

3.31-3.90 (16H, m), 3.85 (9H， s), 6.46 (2H, br.s),

7.20-7.77 (3H, m).

赤外吸収スペク トル レ _MX cm"¹ (KBr)：

2933, 1632, 1584, 1462, 1426, 1414, 1235, 1127

マススぺク トル FAB (m/z)： 732 ([M+H]⁺)

元素分析値； (C ₅₁N₃0₇C1₂として％)

計算値： C ： 62.29， H ： 7.02, N ： 5.74, C1 ： 9.68

実測値： C ： 61.93, H ： 7.07, N ： 5.64, C1 ： 9.65

[実施例 2 ]

1一 12— 「（2 R) — （3， 4ージクロロフヱニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ ト_^シ_^、ノ丄、 ィ モルホリ ン一 2—ィル] ェチ―ル 1 一 4ーシク ロへキシルビ ペリジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 (例示化合物番号 6 · 塩酸塩）

実施例 1で得られた 1一 12— [( 2 R ) - ( 3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4 ― (3， 4， 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンア ミ ド （ 3 8 0 m g , 0. 5 2 mm o l ) のエタ ノール （4. 0 m L ) 溶液に、 氷冷下 4規定塩酸 ノジォキサン （0. 6 5 mL) を加え 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した 後、 エーテルで洗浄し 1— 一 [( 2 R ) - ( 3 , 4—ジクロロフエニル） 一 4 — ( 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸モルホリ ンア ミ ド 塩酸塩 （ 3 94 m g , 9 9 %) を白色固体として得た。

融点 171-172°C

[ a ]D ²³ +13.7 (c 0.56, メ タノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCI3) 8 ppm：

1.06-1.37 (6H, m), 1.75-3.00 (12H, m), 3.05-4.60 (11H, m),

3.65 (8H, s)， 3.87 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.74 (2H, br.s), 35

7.15-7.65 (3H, m), 12.39 (1H, br.s).

赤外吸収スベク トル レ _raax cm'¹ (KBr)：

3433, 2932, 2854, 2482, 1631, 1464, 1125

マススぺク トル FAB (m/z)： 732 ([M+H]⁺， フ リ ー体と して）

元素分析値 ； (C_:!8H_r)1N_:i0₇Cl₂-HCl-H₂0と して％)

計算値 ： C ： 57.98, H ： 6.91, ： 5.34, C1 ： 13.51

実測値 ： C ： 57.77, H ： 6.85, N ： 5.28, C1 ： 13.75

[実施例 3]

1一 |2— 「（2 R) — （3 , 4—ジク ロ口フエニル） 一 4一 （3 , 4 , 5— ト リ メ _トキ ベ ゾィ 2レ )—モノ^リ ン一 2—ィ_レ，—ェチル」 一 4ーシクロへキシルビ ペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド （例示化合物番号 3 )

実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) ― (3， 4ージクロ口フエ 二ル） 一 4— ( 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタ ノール メ タ ンスルフ ォネー ト （ l O O m g, 0. 1 8 mm 0 1 ) と参考例 3で得られた 4—シクロへキシルビペリ ジン一 4—力ルボン酸 ジメチルア ミ ド 塩酸塩 （ 5 5 mg, 0. 2 0 mm o l ) から、 1— i2— [( 2 R) ― ( 3， 4— ジクロロフエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン — 2—ィル] ェチル i — 4—シク ロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメ チルアミ ド （ 1 0 5 m g , 8 3 %) を白色結晶と して得た。

融点 102-103°C

[ a ]D ²³ +13.9 (c 0.56, メ タ ノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC1₃) 8 ppm：

1.00-1.35 (6H, m), 1.40-2.25 (14H, m), 2.60-2.80 (2H， m),

3.02 (6H, s)， 3.30-4.65 (7H, m)， 3.85 (9H, s)， 6.48 (2H， br.s),

7.15-7.70 (3H, m).

赤外吸収スペク トル リ _mi cm.¹ (KBr)：

3430, 2932, 2853, 1630, 1463, 1128

マススぺク トル FAB (m/z)： 690([M+H]⁺) 36 元素分析値 ； (C_:!6H₄₉N_:!O₆Cl₂-0.5H₂Oと して％)

計算値 ： C ： 61.80, H ： 7.20, N ： 6.01, C1 ： 10.13

実測値 ： C ： 61.91, H ： 6.97, N ： 6.03, C1 ： 10.06

[実施例 4 ]

1 - 12 - 「（2 R) ( 3^_ 4ージクロロフ 丄 3 ^ 4.ー 5— トリ メ トキシべンゾィル モルホリ ン一 2一ィル"! ェチル」 一 4ーシクロへキシルビ ペリジン一 4一力ルボン酸 アミ ド （例示化合物番号 1 )

実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタノール メ タ ンスルフォネー ト （ 1 54 m g， 0. 2 8 mm 0 1 ) と参考例

4で得られた 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド塩酸塩 ( 7 6 m g , 0. 3 1 mm o l ) から 1 — |2— [(2 R) — （3， 4ージクロ口 フエニル） 一 4— ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィ ル] ェチル I 一 4 —シクロへキシルビペリジン一 4 —カルボン酸 アミ ド （ 1 4

7 m g , 8 0 %) を白色結晶と して得た。

[ a ]_D ²³ +15.3 (c 0.50, メ タ ノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz， CDCl₃)5ppm：

0.90-2.90 (23H, m), 3.10-4.80 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 5.44 (2H， br.s), 6.50 (2H， br.s), 6.90-7.80 (3H, m).

赤外吸収スペク トル cm"¹ (KBr)：

2932, 1672, 1634, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1128

マススぺク トル FAB (m/z)： 662([M+H]+)

元素分析値 ； (C_:!4∑½N₃0₆C1₂-H₂0と して％)

計算値 ： C ： 60.00, H ： 6.96, N ： 6.17, C1 ： 10.42

実測値 ： C ： 60.22, H ： 6.43, N ： 6.06, C1 ： 10.71

[実施例 5 ]

1 _j 2— [ ( 2 R )_ — (― 3.— 4 —ジクロロフエニル： )— 一 4 一 （― 3.— 4 j 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル 1 ェチル ί — 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリジン （例示化合物番号 9 )

実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロロフエ ニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタノール ρ—ニ トロベンゼンスルフォネー ト （2 0 0 m g, 0. 3 1 mm 0 1 ) と参考例 7で得られた 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリ ジン ( 7 5 m g , 0. 3 3 mm o l ) から、 1— | 2— [( 2 R ) 一 （3 , 4—ジク ロ 口フエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2— ィル] ェチル } 一 4ーァセチルア ミ ノ ー 4ーシクロへキシルビペリ ジン （ 1 1 2 m g , 5 5 %) を白色結晶と して得た。

融点 126-128°C

]!) ²⁴ +12.8 (c 0.51, メ タ ノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCI3) <ϊ ppm：

0.91-1.05 (3H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.17-1.25 (4H, m),

1.67-1.77 (10H, m), 1.97 (3H, s)， 1.93-2.16 (4H, m),

2.57-2.77 (2H, m), 3.47-3.77 (6H, m), 3.86 (9H, s), 4.78 (1H br.s), 6.51-6.61 (2H, m)， 7.27-7.68 (3H, m).

赤外吸収スベク トル _max cm'¹ (KBr)：

2930, 1638, 1583, 1501， 1427, 1127.

マススぺク トル FAB (m/z)： 676([M+H]⁺)

元素分析値 ； (C₃₅H₄₇N₃0₆C1₂-1.5H₂0と して％)

計算値 ： C ： 59.74, H ： 7,16, N ： 5.97, C1 ： 10.08

実測値 ： C ： 59.17, H ： 7.05, N ： 6.09, C1 ： 10.60

[実施例 6 ]

1 ' 一 I 2 - 「（2 R) — （3， 4ージク ロ口フエニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί 一 「 1， 4 Ί ：ピ tぺ リ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド （例示化合物番号 2 5)

実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （ 3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタ ノール p—二 ト ロべンゼンスルフ ォネー ト ( 1 2 5 m g, 0. 1 9 m m 0 1 ) と [ 1， 4 ' ] ビピペリ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド （ 4 0 m g， 0 - 1 9 mm 0 1 ) から、 1， 一 — [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 [ 1， 4 ']ービピペリ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド（ 1 0 2 m g， 8 1 %) を白色固体と して得た。

融点 118-119°C

[«]_D ²³ +14.8 (c 0.74, メ タノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC1₃) S ppm：

1.36-1.85 (10H, m), 2.04-2.73 (12H, m)， 3.31-3.92 (6H, m),

3.84 (6H, s)， 3.85 (3H, s)， 5.09 (1H, br.s), 6.37-6.74 (3H, m),

7.25-7.71 (3H, m).

赤外吸収スぺク トル レ cm-i (KBr)：

3449, 3349, 2933, 1677, 1634, 1583, 1465, 1427, 1330， 1236, 1128. マススぺク トル FAB (m/z)： 663([M+H]⁺)

元素分析値 ； (C_;!:]H^N₄O₆Cl2-0.5H2Oと して％)

計算値 ： C ： 58.93, H ： 6.74, N ： 8.33, C1 ： 10.54

実測値 ： C ： 58.75, H ： 6.73, N ： 7.78, C1 ： 10.34

[実施例 7]

1一 \ 2 - 「（ 2 R) — ( 3 , 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル モルホリ ン一 2—ィル" 1 ェチル ί 一 4ーヒ ドロキシー 4— シク口へキシルビペリジン (例示化合物番号 1 1 )

実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジクロロフエ ニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ンー 2—ィル] エタノール ρ—二 トロベンゼンスルフ ォネー ト （2 0 0 m g, 0. 3 1 mm 0

1 ) と 4ーヒ ドロキシー 4ーシクロへキシルビペリ ジン （ 6 2 m g， 0. 3 4 m m 0 1 ) から、 1一 ！2— [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4一 ( 3 _: 39

4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーヒ ド 口キシ一 4ーシクロへキシルビペリジン （ 1 3 6 m g , 6 9 %) を白色固体と し て得た。

融点 104-106°C

[ a ]^ +15.3 (c 0.54, メ タ ノール）

核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCl_:!)5ppm：

0.95-1.28 (8H, m), 1.50-1.68 (6H, m), 1.76-1.81 (5H， m),

2.05-2.36 (4H, m)， 2.61-2.62 (2H, m), 3.43-3.73 (4H, m),

3.86 (9H, s), 4.53 (1H, br.s), 6.51-6.52 (2H， m), 7.24-7.63 (3H, m). 赤外吸収スぺク トル cm'¹ (KBr)：

3433, 2930, 1633, 1583, 1465, 1426， 1127

マススぺク トル FAB (m/z)： 635([M+H]+)

元素分析値 ； (C; ^N₂0₆C1₂-H₂0と して％)

計算値 ： C ： 60.64, H ： 7.09, N ： 4.29, C1 ： 10.85

実測値 ： C ： 60.45, H ： 6.67, N ： 4.12, C1 ： 11.39

[参考例]

[参考例 1 ]

N— t一ブトキシ力—ルボ二」レ一 4ーシク ロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一フエ二ルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ( 5 0 0 m g , 1. 64 mm o 1 ) の酢酸溶液 （ 1 0 m L ) に、 5 %ロジウム一 アルミナ （2 0 0 mg) を加え水素雰囲気下 （ 5 0 p s i )、 室温で 3 日間撐拌し た。 この反応液を濾過して触媒を取り除いた後、 溶媒を留去し、 白色固体を得た。 酢酸ェチルを用いて再結晶を行い N— t一ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキ シルピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 6 0 m g， 9 0 %) を白色結晶と して得た。 核磁気共鳴スぺク トル（270 MHz, CDCl₃)5 pm：

0.93-1.82 (13H, m), 1.45 (9H, s), 2.02-2.13 (2H, m),

2.70-2.92 (2H, m), 3.91-4.08 (2H, m).

赤外吸収スぺク トル レ _mx cm"¹ (KBr)： 3411, 2928, 1713, 1628, 1482, 1445, 1193 1179

マススぺク トル FAB (m/z)： 312 (【M+H]+)

[参考例 2]

4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 参考例 1で合成した N— t一ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 0 0 m g 1. 2 8 mm 0 1 ) の塩化メチレン （ 8 m L ) 溶液に、 0 °Cでモルホリ ン （ 2. 2 4 m L , 2 5. 7 mm o 1 ), ビス （ 2— ォキソ一 3—ォキサゾリ ジニル） ホスフィ ン酸ク ロ リ ド （ 3. 2 7 g 1 2. 8 mm 0 1 ) を加え室温で 1 5時間撹拌した。 この反応液を濾過して沈殿物を取り 除き、 溶媒を留去した。 残留物をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1— 5 : 1— 2 : 1 ) で精製し、 モルホリ ンア ミ ド （3 4 2 m g , 7 0 %) を得た。 この化合物 （ 3 1 0 m g 0. 8 2 mm o 1 ) のェ タノ一ル （3. 0 m L) 溶液に、 4規定塩酸/ジォキサン溶液 （2. 0 mL) を 加え室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去したのちエーテルを加えて洗浄し、 4一 シクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 （ 2 5 4 m g , 9 8 %) を白色結晶と して得た。

融点 191-192°C

核磁気共鳴スぺク トル（270MHz, CDCl;j)<y ppm：

0.97-1.30 (6H, m), 1.52-1.90 (5H, m), 2.04-2.28 (4H, m),

2.88-3.19 '(2Η, m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.67 (8H, s)， 9.36 (2H, br.s). 赤外吸収スぺク トル cm¹ (KBr)：

3431, 2928, 2853, 1619, 1450, 1407

マススぺク トル EI (m/z)： 280 (M⁺， フリ ー体と して）

[参考例 3 ]

4—シクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド 塩酸塩

参考例 2と同様の方法で反応を行い、 N— t一ブトキシカルポ二ルー 4ーシク 口へキシルピペリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 0 0 m g 1. 2 8 mm 0 1 ) とジ 41 メチルア ミ ン塩酸塩 （2. 0 9 g， 2 5. 7 mm o l ) から、 N— t一ブトキシ カルボ二ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド ( 3 8 3 m g , 8 8 %) を得た。 さらにこの N— t一ブトキシカルボ二ルー 4— シクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルア ミ ド （ 2 9 1 m g , 0. 8 6 mm o 1 ) をェタノール中、 4規定塩酸 ジォキサン溶液にて脱保護を行い、 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一カルボン酸 ジメチルアミ ド 塩酸塩 （ 2 2 7 m g , 9 6 %) を白色結晶と して得た。

融点 235-236°C

核磁気共鳴スぺク トル（270MHz, CDC1₃)<5 ppm：

0.98-2.31 (15H， m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.06 (6H, s),

3.34-3.50 (2H, m), 9.29 (2H, br.s).

赤外吸収スペク トル リ腿 cm¹ (KBr)：

2927, 2729, 1612, 1383

マススぺク トル EI (m/z)： 238 (M+， フリ ー体と して）

[参考例 4 ]

4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ア ミ ド 塩酸塩

4'一フエ二ルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド塩酸塩 （ 5 0 0 m g , 2. 0 8 mm o 1 ) の酢酸溶液 （ 1 0 m L ) に、 5 %ロジウム一アルミ ナ （ 2 0 0 m g) を加え水素雰囲気下 （ 5 0 p s i )、 室温で 1 2 日間撹拌した。 この反応液を 濾過して触媒を取り除いた後、 溶媒を留去し、 白色固体を得た。 これを塩化メチ レンに溶解し、 ジー t一プチルジカーボネー ト及びト リェチルァミ ンを加えて、 窒素原子を保護した後に分離精製した。 精製後、 この N— t一ブトキシカルボ二 ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸アミ ド （ 4 0 0 m g , 1. 2 9 mm o 1 ) を 4規定塩酸/ジォキサン （ 1 0 m L ) にて脱保護を行い、 4一 シク ロへキシルビペリ ジン一 4一カルボン酸ア ミ ド塩酸塩 （ 3 1 0 m g， 9 7 % ) を白色結晶と して得た。

マススぺク トル EI (m/z)： 210 (M+, フ リ ー体と して） [参考例 5]

4ーシク口へキシル一 4ーヒ ドロキシピペリ ジン 酢酸塩

4ーヒ ドロキシ一 4—フエ二ルビペリジン （3. 0 0 g , 1 6. 9 mm 0 1 ) の酢酸溶液 （ 3 0 m L ) に、 5 %ロジウム一アルミナ （ 1. 2 0 g ) を加え水素 雰囲気下 （6 0 p s i )、 室温で 7時間撹拌した。 この反応液を濾過して触媒を取 り除いた後、 溶媒を留去し、 目的化合物 （4. 0 0 g , 9 9 %) を白色固体とし て得た。

核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDC1₃) δ ppm：

0.97-1.29 (3H, m), 1.16-1.30 (3H， m), 1.61-1.70 (3H, m)，

1.80-1.88 (3H, m), 1.96 (3H, s)， 3.10-3.20 (3H, m), 5.66 (3H, br.s). 赤外吸収スぺク トル リ cm'l (KBr)：

3296, 2921, 2853, 1622, 1547, 1403.

マススぺク トル EI (m/z)： 183 (M+， フリー体として）

[参考例 6 ]

N— t—ブト シカルボニル一 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリ ジン

参考例 5で得られた、 4—シクロへキシルー 4—ヒ ドロキシピペリジン 酢酸 塩 （ 1. 5 0 g， 6. 1 6 mm o l ) をァセ トニ ト リル （ 3 0 mL) に溶解し、 氷冷下、 濃硫酸 （6 mL) を 4 0分間かけて滴下した。 氷冷下 6時間、 室温で 1 7時間撹拌後、 反応混合物を氷水 （3 0 mL) に注ぎ、 3規定水酸化ナトリウム 水溶液 （ 1 0 0 m L) を加え、 塩化メチレン （ 7 0 mL x 3) で抽出した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残留物を 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液に溶解し、 ジー tーブチルジカーボネート （2. 0 0 g， 9. 1 6 m m o 1 ) を加え、 室温で 5時間撹拌後、 塩化メチレン （ 5 0 mL) で抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 0 ： 5 0 ) で精製し、 目的化合物 （ 9 8 5 m g , 4 9 %) を白色固体として得た。 核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDC1₃)5 ppm： 0.92-1.03 (2H, m)， 1.05-1.13 (2H, m)， 1.18-1.29 (2H m),

1.45 (9H, s)， 1.52-1.61 (2H, m), 1.64-1.78 (6H, m), 1.93 (1H, m), - 2.00 (3H, s)， 2.84 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.90 (1H, br.s).

赤外吸収スペク トル リ _max cm"¹ (KBr)：

3312, 2930, 1697, 1655, 1550, 1425.

マススぺク トル EI (m/z)： 324 (M⁺)

[参考例 7]

4—ァセチ―ル ノニ 4 -_ クロへキシルピ」ぺリ ジン

参考例 6で得られた、 N— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ァセチルアミ ノー 4 —シクロへキシルビペリ ジン （ 9 7 0 m g 2. 9 9 mm o 1 ) を塩化メチレン (3 mL) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸 （ 1 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （5 0 mL) に 溶解し、 塩化メチレン （ 5 0mL X 3 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 目的化合物 （ 6 1 0 m g 9 1 %) を白色固 体と して得た。

核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDClg) δ ppm：

0.93-1.03 (2H, m), 1.09 (1H, m), 1.18-1.30 (3H, m),

1.54-1.62 (2H, m)， 1.74-1.79 (4H, m), 1.95 (1H m), 2.00 (3H, s),

2.03-2.07 (4H, m), 2.72-2.79 (2H m), 2.90-2.93 (2H, m),

4.90 (1H, s).

赤外吸収スベク トル cm¹ (CHC1₃)：

2932, 2856, 1670, 1511 1449.

マススぺク トル EI (m/z)： 224 (M+)。

[製剤例]

本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導 体を有効成分と して含有する製剤は、 例えば次の方法によ り製造することができ る。 [製剤例 1 ] 散剤

実施例 1の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。

[製剤例 2] 顆粒剤

実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよぴ低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶 液 3 0 0 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥す ると顆粒剤が得られる。

[製剤例 3] カプセル剤

実施例 3の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリ ン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 0 m gずつ充填すると力プセル剤が得られる。

[製剤例 4 ] 錠剤

実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、 トウモロコシデンプン 3 4 g、 結 晶セルロース 2 0 gおよぴステアリ ン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混 合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。 -

[試験例]

[試験例 1 ] N K！受容体結合試験

(a) 粗肺膜標本の作製

Hartley系雄性モルモッ トの肺よ り粗膜標本を作製した。 即ち、 クロ口ホルム 麻酔下に、 腹部大静脈よ り放血殺し、 速やかに肺気道組織を摘出した。

摘出肺は緩衝液① （5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) で漼流した後、 細切 し、 更に、 緩衝液② （ 1 2 0 mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力リ ゥム含有緩 衝液①） 中で、 ポリ トロンを用いてホモゲナイズした。

ホモジネー トよ り、 ナイロンメ ッシュ （ 5 0 m ) 濾過にて、 組織塊を除去し、 45 遠心分離した （3 0， 0 0 0 x g、 3 0分、 4 °C)。

ペレツ トを、 氷冷緩衝液③ （ 1 0 mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化力リ ウム 含有緩衝液①） に再浮遊し、 4 °Cで、 6 0分静置した後、 2回遠心洗浄した （3 0， 000 X g、 1 5分、 4 °C)。

粗膜標本は、 使用するまで、 一 8 0 °Cで保存した。

( b ) 受容体結合試験

被検薬物と、 [³H] —サブスタンス P (最終濃度 I n M) の混合液 2 5 0〃 1 (5 0 mMト リス一塩酸、 p H 7. 4、 6 mM塩化マンガン、 8 0 0 g Zm 1

B S A、 S gZm l キモス夕チン、 8 g Zm 1 ロイぺプチン、 8 0 g m 1ノ シ ト ラシン、 2 0 gノ m Iホスホラ ミ ドン） に、 粗肺膜標本液 2 5 0 1 を加え、 室温で、 3 0分イ ンキュベー ト した。

反応後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用いて、 G F Z Bグラス繊維フィ ルタ ― (Whatman社） 上に膜成分を回収した。

尚、 グラスフィルタ一は、 非特異結合を低く抑えるため、 0. 1 %ポリエチレ ンイ ミ ン液で、 約 4時間前処理して用いた。

膜成分回収フィ ルターを、 ピコフロー 4 m l を含むミニプラスチックバイアル に移し、 液体シンチレーシヨ ン ' カウンター （ベックマン社、 L S C 3 5 0 0) にて放射活性を測定した。

表 2

本発明の化合物は、 先行技術の化合物よ り も優れた NKi受容体結合作用を示 した。

[試験例 2] 血管透過性亢進の抑制作用

健常モルモッ ト （体重 4 00 g前後、 ハー ト レー系雄性モルモッ ト） を用い、 NKi受容体作動剤であるサブスタ ンス P (S P) による血管透過性亢進に対す る抑制作用を漏出色素量を指標にして調べた。

ペン トノ ルビタール （ 3 0 m g/^/ k g、 i . p .) で麻酔したモルモッ トの大腿 静脈内に色素 （Evans blue： 4 0 m g / k g ) を投与し、 直ちに S P ( I μ g / k g ) を静脈注射することによ り、 血管透過性の亢進を惹起した。 1 5分後、 モ ルモッ トをクロロホルム麻酔下に致死させ、 主気管部位に漏出した色素量を H a r a d a法 （J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971)) に従って測定した。 被験薬 物は、 0. 1 M ーシクロデキス ト リ ンスルホブチルェ一テル 7 —ナ ト リ ウ ム塩 （ c a p t i s o n、 C i d e x社） 水溶液に溶解又は懸濁させ、 S Pを投 与する 5分前に静脈内投与した。

その抑制作用は、 被検薬物投与群と非投与群の漏出色素量よ り求めた。

本発明の化合物は、 血管透過性亢進に対して、 優れた抑制作用を示した。

[試験例 3 ] N K 2受容体結合試験

( a ) 粗回腸膜標本の作製

Hartley 系雄性モルモッ トの回腸よ り粗膜標本を作製した。 即ち、 クロ口ホル ム麻酔下に、 腹部大静脈よ り放血殺し、 速やかに回腸を摘出した。

摘出回腸は、 スライ ドガラスを用いて、 内腔の内容物、 分泌物、 上皮を擦過、 剥離し、 緩衝液① （ 5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) 中で細切後、 更に、 緩 衝液②（ 1 2 0 mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力リ ゥム含有緩衝液①） 中で、 ポリ トロンを用いてホモゲナイズした。

ホモジネー トよ り、 ナイ ロンメ ッシュ （ 5 0 〃 m ) 濾過にて、 組織塊を除去し、 遠心分離した （ 3 0， 0 0 0 x g、 3 0分、 4 °C)。

ペレツ トを、 氷冷緩衝液③ （ 1 0 mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化力リ ウム 含有緩衝液①） に再浮遊し、 4 °Cで、 6 0分静置した後、 2回遠心洗浄した （ 3 0， 0 0 0 X g , 1 5分、 4 °C)。

粗膜標本は、 使用するまで、 一 8 0 °Cで保存した。

( b ) 受容体結合試験

被検薬物と、 [^:ΪΗ] - S R - 4 8 9 6 8 (アマシャム社、 最終濃度 1 η Μ) の 47 混合液 2 5 0 1 (5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4、 6 mM塩化マンガン、 8 0 0 g /m 1 B S A、 8 g/m l キモス夕チン、 8 gZm l ロイぺプ チン、 8 0 g / m 1ノ シ トラシン、 2 0 g / m 1 ホスホラ ミ ドン） に、 粗回 腸膜標本液 2 5 0 1 を加え、 室温で、 3 0分イ ンキュベー ト した。

反応後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用いて、 G F Bグラス繊維フィル夕 一 （Whatman社） 上に膜成分を回収した。

尚、 グラスフィルタ一は、 非特異結合を低く抑えるため、 0. 1 %ポリエチレ ンィ ミ ン液で、 約 4時間前処理して用いた。

膜成分回収フィ ルタ一を、 ピコフロー 4 m l を含むミニプラスチッ クバイアル に移し、 液体シンチレ一シ ヨ ン ' カウ ンタ一 （ベッ クマン社、 L S C 3 5 0 0) にて放射活性を測定した。

表 3

本発明の化合物は、 先行技術の化合物よ り も優れた NK₂受容体結合作用を示 した。

[試験例 4] 気道収縮の抑制作用

健常モルモッ ト （体重 5 0 0 g前後、 ハー ト レー系雄性モルモッ ト） を用い、 NK2受容体作動剤である NK Aによる気道収縮に対する抑制作用を K 0 n z e t t— R o e s s 1 e r (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharma kol. 195, 71(1940)) の変法に準じて、 気道内圧を指標と して調べた。

即ち、 ペン トバルビタール （ 3 0 m g Z k g、 s . c . ) で麻酔したモルモッ ト に気道力ニューレを装着して、 ガラミ ン （g a 1 1 a m i n e 2 0 m g/ k g , i . v.) で処置した後、 速やかに 8 m 1 / k g、 6 0回ノ分の陽圧呼吸 （U g o — B a s i l e、 7 0 2 5 ) を施した。 人工呼吸の気道内圧は、 気管力ニューレ の側枝に装着した圧カ トランデューサー （日本電工、 T P— 2 0 0 T) を介して 増幅、 受感 （日本電工、 A P— 6 0 1 G) して、 レコーダ一 （日本電工、 WT— 6 8 5 G) に記録した。 N KAを 4 g Z k g静脈内投与して気道収縮を惹起し、 以後 1 0分間気道内圧を測定した。 被験薬物は試験例 2と同様に調製し、 N KA を投与する 5分前に静脈内投与した。

抑制作用は被検薬物投与群と非投与群の気道内圧面積値よ り求めた。

本発明の化合物は、 優れた気道収縮抑制作用を示した。

[試験例 5 ] N K₃受容体結合試験

( a ) 脳粗膜標本の作製

ハー ト レ一系雄性モルモッ トの脳よ り、 粗膜標本を作製した。

すなわち、 ハ一 ト レー系雄性モルモッ トを、 クロ口ホルム麻酔下に腹部大静脈 よ り放血致死させ、 右心室よ り緩衝液① （ 5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) で灌流後、 速やかに脳を摘出した。 摘出した脳を、 緩衝液② （ 1 2 O mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力 リ ゥム含有緩衝液①） 中で、 ポリ ト ロ ン （K i n e m a t i c a社） を用いてホモジナイズした後、 ガーゼ及びナイロンメ ッシュ （ 5 0 μ τη) で濾過して、 組織塊を除去し、 濾液を遠心分離 （ 3 0， 0 0 0 g、 3 0 分、 4 °C) した。 得られたペレツ ト （膜成分） を氷冷緩衝液③ （ 1 O mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化カ リ ウム含有緩衝液①） に浮遊させ、 4 °Cで、 6 0分間 静眞した後、 遠心分離 （ 3 0 , 0 0 0 g、 1 5分、 4 °C) によ り 2回洗浄した。 これを緩衝液①に浮遊させて粗膜標本と し、 受容体結合試験に使用するまで一 8 0 °Cで保存した。

( b ) 受容体結合試験

反応に用いる試験管は、 あらかじめ、 5 m g /m l ゥシ血清アルブミ ン （B

S A) を含有する緩衝液①で前処理した。 [3H] —センク タイ ド、 6 mM 塩化 マンガン、 8 0 0 g /m l B S A、 8 μ g / 1 キモスタチン、 _μ g < / m l ロイぺプチン、 8 0 g Zm l ノ シ ト ラシン及び 2 0 ;« g/m l ホス ホラミ ドンを含有する緩衝液① 1 0 0 1 に、 4 0 0 g Zm l B S Aを含 有する緩衝液① 1 5 0 1 及ぴ被検薬物を加え、 更に、 脳粗膜標本 （タ ンパク 濃度を 1 m g Zm 1 に調整したもの） 2 5 0 1 を加えて反応を開始した （こ のと き、 反応相中の [³H] —センクタイ ドの最終濃度は、 2. 5 nMである。）。 室温で、 6 0分間イ ンキュベー ト した後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用い て、 0. 1 % ポリエチレンィ ミ ンで 4時間以上前処理を行った G F/Bグラス 繊維フィルター （Whatman社） 上に膜成分を回収し、 氷冷した緩衝液④ （4 0 0 ^ g/m 1 85八及び0. 0 1 % ドデシル硫酸ナ ト リ ウムを含有する 5 m M ト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) 5 m lで 3回洗浄した。

膜成分が付着した GFZBグラス繊維フィルターを、 ピコフロー 4 m l を含 むミニプラスチックバイャルに移し、 液体シンチレーシヨ ンカウンター （ァロカ 社、 L S C 3 5 0 0 ) にて放射活性を測定した。

[3H] —センタタイ ドの非特異的結合 （受容体以外の部位 （例えばフィルター など） への結合） による放射活性を知るために、 過剰量のセンクタィ ド （最終濃 度 ： 1 O M) を添加して試験を行い、 放射活性を測定した。

被検薬物によるセンクタイ ドー受容体結合阻害率は、 次式よ り求めた。

阻害率 /。） - [ 1一 （C一 A) / (B— A)] X I 0 0

A ： 非特異的結合による放射活性

B ： 被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性

C ： 被検薬物を添加した試験における放射活性。

本発明の化合物は、 優れた N K ₃受容体結合作用を示した。

[産業上の利用の可能性]

本発明の化合物は、 ！^！^受容体、 NK₂受容体及び NK₃受容体に対して優れ た拮抗活性を有し、 優れた経口吸収性を有し、 代謝をうけにく く、 優れた体内動 態を示し、 且つ、 毒性も少ないので、 医薬と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 一般式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又 はその他の誘導体 ：

j式中、

R l 、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 4 は、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリール基を示し、

Aは、 メチレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、

Bは、 単結合、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は炭素数 2乃至 4個のアル ケニレン基を示し、

Dは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、

Lは、 > N R ^r)又は > C R ⁵ ( R を示し、

R 5は、 シク口へキシル基、 飽和複素環基、 置換基群《から選択される基で 1乃 至 3個置換されたシクロへキシル基又は置換基群 "から選択される基で 1乃至 3 個置換された飽和複素環基を示し、

R ⁶ は、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基、 ァシルアミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R 7 を有する基 （式中、 R ⁷ は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミ ン残基、 置換基群 a よ り選択され る基で 1乃至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群ひ よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基を示す。） を示し、

mは、 1乃至 3の整数を示し、

nは、 1乃至 6の整数を示す。 I。 [置換基群《 ]

ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 水酸基、 低級脂肪族ァシル基、 低 級脂肪族ァシルァミ ノ基、 アミ ノ基、 及び、 シァノ基。

2. 請求の範囲第 1項において、 R¹ 、 R² 及び R³ が、 すべてメチルであるか、 R¹ 、 R² 及び R³ のうちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子 である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

3. 請求の範囲第 1項において、 R¹ 、 R² 及び R3 力 S、 すべてメチルであるか、 R¹ 、 R² 及び R^;i のうちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子 である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

4. 請求の範囲第 1項において、 R¹ 、 R² 及び R3 が、 すべてメチルである化 合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

5. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R4 if ァリール基、 又は置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ —ル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

6. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 が、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリール基である化合 物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

7. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 が、 ハロゲン原子で 1乃至 3個置換されたァリール基である化合物、 その薬理上 許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

8. 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 カルボニル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘 導体。

9 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 B力 単結合である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 D 力 ^?、 酸素原子である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘 導体。

1 1" . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 乙が、 > C R ⁵ ( R ⁶) である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はそ の他の誘導体。

1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、

R 5が、 シクロへキシル基又は飽和複素環基である化合物、 その薬理上許容され る塩、 エステル又はその他の誘導体。

1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁵が、 シクロへキシル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又 はその他の誘導体。

1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R ⁶ if 低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルァ ミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基、 ァシルァ ミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R ⁷ を有する基 （式中、 R ⁷ は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はァ ミ ン残基を示す。） である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他 の誘導体。

1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R6 が、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 水酸基、 低級アル コキシ基又は一般式一 C O— R⁷ を有する基 （式中、 R7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はァミ ン残基を示す。） である化合物、 その薬理上許容される 塩、 エステル又はその他の誘導体。

1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 mが、 1又は 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体。

1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 mが、 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 n力 2又は 3である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体。

1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか 1項において、 n力 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

2 0. 請求の範囲第 1項において、

' 1一 |2— [( 2 R) ― (3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一カルボン酸 モルホリ ンアミ ド、

• 1一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジク ロロフエニル） 一 4— (3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド、

• 1一 |2— [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— ( 3， 4， 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド、

• 1 - I 2 - [( 2 R) ― ( 3， 4ージクロ口フエニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーァセチルァミ ノ - 4 —シクロへキシルビペリ ジン、

• 1 ， ― I 2 - [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4 — ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 [ 1， 4 '] ービピ ペリ ジニル— 4， 一カルボン酸 アミ ド、 又は

• 1 - I 2 - [( 2 R) 一 （3， 4 ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル } — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシクロへキシルビペリ ジン、

その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。

2 1. 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいずれか 1項に記載の化 合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体を有効成分として 含有する医薬。

2 2. 請求の範囲第 2 1項において、 タキキニン介在性疾患の予防又は治療の ための医薬。

2 3. 請求の範囲第 2 1項において、 アレルギー疾患の予防又は治療のための 医薬。

2 4. 請求の範囲第 2 1項において、呼吸器疾患の予防又は治療のための医薬。

2 5. 請求の範囲第 2 1項において、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気 管支収縮、 喘息及びノ又は咳の予防又は治療のための医薬。

2 6. 請求の範囲第 2 1項において、 潰瘍性大腸炎の予防又は治療のための医 薬。

2 7 . 請求の範囲第 2 1項において、 尿失禁の予防又は治療のための医薬。

2 8 . 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される いずれか 1項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体の、 有効成分としての使用。

2 9 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 タキキニン介在性疾患の予防剤 又は治療剤である使用。

3 0 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 アレルギー疾患の予防剤又は治 療剤である使用。

3 1 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 呼吸器疾患の予防剤又は治療剤 である使用。

3 2 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息及び Z又は咳の予防剤又は治療剤である使用。

3 3 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 潰瘍性大腸炎の予防剤又は治療 剤である使用。

3 4 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 尿失禁の予防剤又は治療剤であ る使用。

3 5 . 薬理的に有効量の、 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいず れか 1項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導 体を投与することからなる、 タキキニン介在性疾患の予防方法又は治療方法。

3 6 . タキキニン介在性疾患がアレルギー疾患である、 請求の範囲第 2 8項の 方法。

3 7 . タキキニン介在性疾患が呼吸器疾患である、請求の範囲第 2 8項の方法。

3 8 . タキキニン介在性疾患が、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支 収縮、 喘息及び/又は咳である、 請求の範囲第 2 8項の方法。

3 9 . タキキニン介在性疾患が潰瘍性大腸炎である、 請求の範囲第 2 8項の方 法。

4 0 . タキキニン介在性疾患が尿失禁である、 請求の範囲第 2 8項の方法。