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WO2000033810A1 - Utilisation de vitamine b12 dans une composition nasale pour la delivrance d'agents actifs au systeme nerveux central - Google Patents

Utilisation de vitamine b12 dans une composition nasale pour la delivrance d'agents actifs au systeme nerveux central Download PDF

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Publication number
WO2000033810A1
WO2000033810A1 PCT/FR1999/003060 FR9903060W WO0033810A1 WO 2000033810 A1 WO2000033810 A1 WO 2000033810A1 FR 9903060 W FR9903060 W FR 9903060W WO 0033810 A1 WO0033810 A1 WO 0033810A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vitamin
agent
active
pharmaceutical composition
nasal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1999/003060
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Betbeder
Sandrine Sperandio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biovector Therapeutics SA
Original Assignee
Biovector Therapeutics SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovector Therapeutics SA filed Critical Biovector Therapeutics SA
Publication of WO2000033810A1 publication Critical patent/WO2000033810A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to the field of treatment and diagnosis of diseases of the central nervous system, and is more particularly interested in the passage and delivery of therapeutic or diagnostic active agents in the central nervous system.
  • So raw cancer and cardiovascular problems are the main ones.
  • causes of death in developed countries, diseases linked to the nervous system are among the first factors that expose populations to health problems (morbidity).
  • Advances in biology and neurology have, however, been difficult to materialize in the form of new diagnostic and therapeutic tools for the central nervous system (CNS), in particular because they are particularly difficult to administer effectively.
  • CNS central nervous system
  • BBB blood-brain barrier
  • CSF cerebrospinal fluid
  • the BBB in particular excludes the entry of proteins and a large number of peptides from the plasma, so much so that the interstitial fluid of the brain contains less than 0.5% of the plasma proteins.
  • the work carried out in neurobiotechnology on numerous hydrophilic and / or high molecular weight compounds having a very high therapeutic potential such as peptides, ion channels, neuronal receptors, neurotrophic factors and genetic determinants are to date limited. in their medical applications due to their difficulty of administration to the CNS as xenobiotics.
  • Lipidization is used for the production of pro-drugs, liposoluble analogs of hydrophilic pharmacological compounds capable of crossing biological membranes.
  • the BBB expels this type of compound to the blood and their half-life is extremely short.
  • tissue sequestration systems, or even inhibition of P-glycoprotein Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19: 401-424) are being developed in parallel. Chemical changes to the molecule are delicate and can compromise the affinity for the receptor responsible for biological activity.
  • Lipidization can only be used for molecules of relatively low molecular weight (less than 1,000, or even 600-800), ie at best tetra-peptides and penta-peptides (Pardridge, WM Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 129-140 (1991) Raven Press, New York). Small liposomes (25-50 nm) could be of interest for the delivery of biologically active products at the central level. However, the larger liposomes (0.3-2 ⁇ m) are trapped in the cerebral vascular space and therefore present risks of embolism.
  • liposomes are unstable in the brain, in particular due to the presence of the enzyme lecithin transferase • at the level of neuronal membranes and glial cells (Pardridge, WM Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 140-148 (1991) Raven Press, New York.
  • intracerebro-ventricular implants of several types are being tested, such as:
  • Formulations of active substances which penetrate the CNS without having to be implanted are sought, in particular by exploiting the endogenous transporters of the BBB.
  • These transporters contain membrane receptors which, in the presence of their ligand, are internalized by the endothelial cell.
  • the vesicles containing the ligand migrate to the abluminal wall and are released to the nervous tissue. This can be obtained, for example, by fusion of the active protein with a protein having a cellular receptor at the central level, as described in the international patent application PCT published under the number WO95 / 02421.
  • the first administration of a recombinant peptide at the level of the CNS was carried out by intra-cerebroventricular infusion, directly into the CSF.
  • This method allows delivery at therapeutic concentrations and close to the ventricular walls, the CSF not penetrating into the cerebral parenchyma (Pardridge, WM Transnasal and ventricular delivery of drugs.
  • This type of administration has been used to administer, for example, methotrexate to treat meningeoid leukemia, penicillin for bacterial meningitis, immunoglobulins for viral meningitis and morphine for chronic pain.
  • the nasal cavity represents a natural route of administration of active substances which offers many potential advantages including the relative surface of the nasal mucosa, the richly vascularized epithelium, the permeability to lipophilic substances and the relative permeability to hydrophilic.
  • the blood supply to this mucosa linked to the pulmonary circulation, avoids the liver (Harris, AS Review: Clinical opportunities provided by the nasal administration of peptides. Journal of Drug targetting Vol.l, pp 101-116 (1993 )).
  • the cells making up the epithelium of the nasal mucosa are joined by tight junctions
  • the basal pole of the olfactory neurosensory cells of the nasal epithelium lengthens in an axon which ends in the olfactory bulb of the brain. This axon crosses the basement membrane of the mucosa and the submucosal space. The olfactory neuronal pathway could thus constitute a gateway to the brain.
  • the subarachnoid space extends at the level of the axons of the neurosensory cells in digitations which come into contact with the nasal submucosa. There is therefore a flow of CSF coming from the olfactory lobe towards the space under mucosal. The particular anatomy of the nasal mucosa therefore confers an unusual neighborhood with the CSF.
  • the olfactory nerve could allow the transport of tracer substances and various organisms from the nasal mucosa to the olfactory bulb and to the CNS.
  • compositions for the nasal administration of active substances which use this neural pathway associate the biologically active product with a transporter capable of inducing absorption, the drug would then undergo retrograde and / or anterograde neural transport.
  • the molecule chosen is an oligopeptide analogous to enkephalin: (D-Ala 2) -Methionine enkephalinamide, it is detected in the cerebrospinal fluid after nasal administration and its concentration is increased by the use of an absorption promoter: sodium glycocholate and by protease inhibitors: puromycin (aminopeptidase inhibitor) and thiorphan (enkephalinase inhibitor).
  • vitamin B12 is capable of activating the passage of hydrophilic substances towards the central nervous system (CNS).
  • Vitamin B12 is the name generally used for all cobalamins. Cyanocobalamin and hydroxocobalamin are the main forms in clinical use. Vitamin B12 preparations are used primarily in the treatment and prevention of B12 deficiency. They are generally administered intramuscularly, at doses of 250 to 1000 ⁇ g at the start of treatment.
  • Vitamin B12 is also known for its analgesic properties. In combination with other B vitamins (B1, B6), by injection, it contributes to the antinociceptive effect of the whole, this effect being largely due to B6. (Jurna I. in Klin. Schuschr. 1990, 68, 2, p.129-35).
  • European patent application No. 108,017 describes the use of vitamin B12 in combination with central analgesics of the morphine type or its derivatives. In this case, it is its own analgesic properties that are sought in order to allow the reduction of 2 to 4 times the dose of morphine used in order to reduce the undesirable effects.
  • the amounts of B12 or analogs used are of the order of mg or ten mg.
  • opiate-type compounds that have been tested are molecules of low molecular weight, between 50 and 10,000, relatively water-soluble with the exception of buprenorphine. Their passage through the CNS is measured by their antinociceptive activity. Opiates produce their effects by interaction with three types of receptors: mu, delta and kappa.
  • the selected compounds include in particular the derivatives of the endogenous enkephalin, have a specific action on the opiate receptors mu (Pasternak GW et al Morphine-6-glucuronide, a potent mu agonist, Life Sci. 41: 2845-2849, (1987); Kosterlitz HW, et al. Br. J. Phar acol 73, 299 (nineteen eighty one)). These receptors bathe in the CSF, therefore the observation of a biological activity indicates the passage of the substance up to this level. These compounds are easily degraded and are unlikely to reach the brain systemically when given in low doses.
  • DAGO is a pentapeptide with the formula:
  • Tyr D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol, and molecular weight 513. It is an analogue of the amino terminus of beta endorphin, known to be more resistant to proteases than 1 ' endogenous enkephalin. Morphine is the prototype of the opioid analgesic and narcotic, the main alkaloid of opium. Used as hydrochloride, its molecular weight is 376. In medical applications, it can be administered parenterally for postoperative pain and orally for cancer-related pain.
  • Buprenorphine is an oripavine, more lipophilic than morphine, derived from thebaine. Used in the form of hydrochloride, its molar mass is 467. It is a powerful analgesic, 25 to 50 times more than morphine, which is endowed with a partial agonist-antagonist activity of opiate receptors. It is used in the treatment of acute or chronic pain by parenteral or sublingual administration.
  • vitamin B12 has the following properties:
  • vitamin B12 does not act by simple passive effect but that it induces an active phenomenon responsible for the penetration of the substance. Indeed, vitamin B12, used alone at doses of 0.1 to 10 ⁇ g does not induce any antinociceptive activity. We are therefore very far from the massive doses that must be administered to obtain analgesic activity.
  • the work carried out by the Applicant suggests that vitamin B12 interacts with the nasal mucosa by promoting direct passage from the nose to CSF. However, a passage from the nose to the blood and then from the blood to the brain through the BBB cannot be excluded at least as one of the components of the effects observed.
  • the invention relates to the use of vitamin B12, in an aqueous pharmaceutical composition administered by the nasal route to a human or animal subject, to obtain and / or increase the passage of an active agent present in said composition at the level of the SNC.
  • vitamin B12 makes it possible to obtain and / or promote the passage of the nose to the CNS of active substances for the diagnosis or the treatment of a CNS affection, and more particularly small molecules and / or fragile molecules such as peptides or proteins.
  • an active agent administered via the nasal route to the CNS results in the case where the active agent is a pharmacologically active substance at the level of the CNS by obtaining and / or increasing the effectiveness of said substance.
  • the Applicant has found that the nasal administration of active substances at the level of the CNS in the presence of vitamin B12 at infrali inal doses makes it possible to obtain an increase in the duration of action of the active substance and in its intensity.
  • the doses of vitamin B12 used are very low compared to those of the active agent, and the staggered administration of vitamin B12 and the active agent in the same dose ratio makes it possible to obtain the same effect.
  • the Applicant has defined that the quantity, by weight, of vitamin B12 in the pharmaceutical composition for administration by the nasal route according to the invention is less and advantageously very less, by weight, than the quantity of active agent.
  • the amount of vitamin B12 in the pharmaceutical composition for administration by the nasal route is between 1 ⁇ g and 1 mg.
  • the invention therefore also relates to the use of an aqueous composition comprising vitamin B12 advantageously at the dose indicated above, and at least one active agent, for the preparation of a medicament for nasal administration to be used in diagnosis or therapy of an S duC condition in a human or animal subject.
  • the invention relates both to the field of diagnosis and to that of the treatment and prevention of a disease of S ⁇ C.
  • analgesics As a therapeutic agent, mention may be made of those chosen from: analgesics, anesthetics, analgesics, antispasmodics, antiparkinsonians, antiepileptics, antimigraine drugs, or any other agent useful in the treatment of neurodegenerative, psychiatric or behavioral disorders, anticancer drugs , antivirals, antiprions, antibiotics, or even active agents such as growth factors, nucleic acids, "ita ines, hormones, etc ...
  • diagnostic agent mention may be made of those chosen from: antibodies and molecules making it possible to target CNS receptors, medical imaging agents used in MRI, scintigraphy, PET, ultrasound.
  • Vitamin B12 used for nasal administration according to the invention can be presented in a medicament which may or may not also contain the active agent.
  • a delayed nasal administration of vitamin B12 and the active agent (s) may be considered, in order or in the other.
  • the pharmaceutical composition for nasal administration can also contain any vehicle which is pharmaceutically compatible with vitamin B12 and / or the active agent, as well as optionally a permeabilization agent for the nasal mucosa.
  • the invention therefore also relates to an aqueous pharmaceutical composition for nasal administration of at least one active agent to be delivered to the CNS, characterized in that it comprises at least one active agent and vitamin
  • the pharmaceutical composition according to the invention is remarkable in that it makes it possible to obtain and / or increase the passage of the active agent administered via the nasal route to the CNS.
  • an active agent administered via the nasal route to the CNS results in the case where the active agent is a pharmacologically active substance at the level of the CNS by obtaining and / or increasing the effectiveness of said substance, administered via the nasal route, at the level of the CNS.
  • the active agents are simply mixed with vitamin B12.
  • the amount of vitamin B12 in the pharmaceutical composition according to the invention is lower and advantageously very lower, by weight than the amount of active agent. It is particularly preferred to use a dose of vitamin B12, in the pharmaceutical composition for administration by nasal route according to the invention, of between approximately 1 ⁇ g and 1 mg. This dose of vitamin B12 is very much lower than that described in one prior art for the use of vitamin B12.
  • the vitamin B12 used for the administration by nasal route according to the invention can be presented in a pharmaceutical composition containing or not also the active agent.
  • the nasal administration of vitamin B12 and of the active agent (s) can be carried out thanks to the preceding compositions comprising these two components, or consist in the successive taking of one then of the other of these constituents, each presented in a separate pharmaceutical composition, in respective doses in accordance with the doses indicated above for a composition containing the two components.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition containing as active substance only vitamin B12 at the dose defined above, the active agent to be delivered at the level of the CNS being itself contained in a composition containing or not containing vitamin B12.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical kit comprising: a first composition comprising vitamin B12 advantageously combined with a pharmaceutically acceptable vehicle and compatible with vitamin B12,
  • a second composition comprising at least one active agent associated with a pharmaceutically acceptable vehicle and compatible with said active agent
  • One form of use consists in grouping the two compositions on a common nasal applicator so as to deliver both said compositions simultaneously.
  • the nasal administration of vitamin B12 can be carried out before or after the nasal administration of the active agent (s).
  • compositions for nasal administration of the invention may of course also contain any vehicle which is pharmaceutically compatible with vitamin B12 and / or the active agent, as well as optionally a permeabilization agent for the nasal mucosa.
  • vehicle which is pharmaceutically compatible with vitamin B12 and / or the active agent, as well as optionally a permeabilization agent for the nasal mucosa.
  • These compositions can be presented in any form suitable for administration by the nasal route such as creams, gels, sprays, powders coated or not on a support, etc.
  • the active principle is a therapeutic or diagnostic agent.
  • analgesics such as those chosen from: analgesics, anesthetics, analgesics, antispasmodics, antiparkinsonians, antiepileptics, antimigraine, or any other agent useful in the treatment of neurodegenerative, psychiatric or disorder disorders behavior, anticancer, antiviral, antiprion, antibiotics, or even active agents like growth factors, nucleic acids, vitamins, hormones, etc ...
  • the invention may also include one or more agents permeabilizing the nasal mucosa, of the type of those defined above.
  • the invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition described above for the nasal administration of an active agent to be delivered to the CNS, consisting in mixing at least one active agent and a lower quantity and advantageously very lower by weight per relative to the quantity of said principle active, vitamin B12. It is more particularly preferred, in the process of the invention, to mix the active principle with 1 order of 1 ⁇ g and 1 mg of vitamin B12.
  • FIG. 1 and 2 illustrate the comparison of the antinociceptive effect obtained by nasal administration of morphine alone (500 ⁇ g) and morphine combined with increasing doses of vitamin B12 (0.1-10 ⁇ g).
  • FIGS 2 and 4 illustrate the comparison of one antinociceptive effect obtained by nasal administration of DAGO alone (100 ⁇ g) and DAGO in the presence of 1 ⁇ g of vitamin B12.
  • FIGS. 5 and 6 illustrate the comparison of the antinociceptive effect obtained by nasal administration of 8.5 ⁇ g of buprenorphine alone and buprenorphine in the presence of 1 ⁇ g of vitamin B12
  • Vitamin B12 at 10 mg / ml solubilization of 10 mg of vitamin B12 in 1 ml of water.
  • Vitamin B12 at 1 mg / ml 100 ⁇ l of vitamin B12 at 10 mg / ml in 930 ⁇ l of water.
  • Vitamin B12 at 0.2 mg / ml 200 ⁇ l of vitamin B12 at 1 mg / ml in 800 ⁇ l of water.
  • Morphine at 60 mg / ml solubilization of 60 mg of morphine in 1 ml of water
  • Buprenorphine 1 mg / ml solubilization of 1 mg buprenorphine in 1 ml of water. We vortex well.
  • the antinociceptive activities of the various preparations have been quantified as being the increase in the latency time of the withdrawal of the tail of the mouse subjected to nociceptive stimulation (light beam directed on the end of the tail).
  • the latency times are measured twice before the administration of the formulations and at 15 min, 30, 60, 90, 120, 240 minutes after administration.
  • Each batch is made up of 10 male Swiss mice (Charles Rivers strains, USA) weighing 29-31 grams.
  • a maximum threshold of 6 or 8 seconds of stimulation is set to prevent tissue burn. When the animal has still not responded to this cut-off, analgesia is considered to be 100%.
  • the latency times measured in seconds are reduced in% of antinociception:
  • % antinociception 100 x (latency time - basic time) / (eut off - basic time)
  • the antinociceptive activity obtained is similar to that obtained with morphine alone.
  • Nasal administration of DAGO dose of 100 u ⁇ in the presence of vitamin B12.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de vitamine B12 dans une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif, présent dans ladite composition jusqu'au SNC. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale d'agents actifs à délivrer au SNC, ainsi que leur procédé de préparation.

Description

UTILISATION DE VITAMINE B12 DANS UNE COMPOSITION NASALE POUR LA DELIVRANCE D'AGENTS ACTIFS AU SYSTEME NERVEUX CENTRAL
La présente invention concerne le domaine du traitement et du diagnostic des maladies du système nerveux central, et s'intéresse plus particulièrement au passage et à la délivrance d'agents actifs thérapeutiques ou de diagnostic au niveau du système nerveux central. Alors crue le cancer et les problèmes cardio- vasculaires sont les principales . causes de mortalité dans les pays développés, les maladies liées au système nerveux sont parmi les premiers facteurs qui exposent les populations à des problèmes de santé (morbidité) . Les progrès en biologie et en neurologie ont toutefois des difficultés à se concrétiser sous forme de nouveaux outils de diagnostic et de thérapeutique du système nerveux central (SNC), notamment parce qu'il sont particulièrement difficiles à administrer de manière efficace. II n'y a en effet pas de diffusion des substances et des nutriments depuis les capillaires sanguins au niveau de la moelle épinière et du cerveau comme au niveau des autres organes . Les échanges sont limités au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et du plexus choroïde, où se forme le liquide céphalo rachidien (LCR) . Celui-ci apporte les nutriments, les hormones et les leucocytes aux cellules du SNC. La BHE contrôle strictement la composition du milieu extracellulaire des neurones en limitant l'entrée de la plupart des substances présentes dans le sang et en en rejetant d'autres.
La délivrance de substances exogènes au SNC ne peut se faire par les voies systemiques conventionnelles de la thérapeutique, à l'exception des composés extrêmement lipophiles de faible poids moléculaire ou de composés susceptibles d'un transport sélectif lié à la présence d'un transporteur ou à des phénomènes d'endocytose (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). La plupart des médicaments utilisés en neuropsychiatrie à l'heure actuelle comme par exemple la codéine, les benzodiazépines , la phénytoine, etc.. sont des produits pharmaceutiques liposolubles qui traversent la BHE après administration orale (Oldendorf, .H. Lipid solubility and drug pénétration of the Blood- Brain-barrier (1974) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 147:813- 816) . L'entrée du glucose et de l'acide lactique, qui sont des substances polaires, ou de la L-Dopa (Nutt,J.G. et al. The "on-off" phenomenon in parkinson's disease. Relation to levodopa absorption and transport. (1984) N. Engl. J. Med. 310:483-488), aminoacide neutre servant au traitement de la maladie de Parkinson, sont liées à des transporteurs spécifiques. Certains transporteurs, comme la glycoprotéine- P, sont bidirectionnels (Knudsen, G.M. et al. Kinetic analysis of the human BBB transport of lactate and its influence by hypercapnia. (1991) Cérébral Blood Flo Metab. 11:581-586) et limitent l'entrée de drogues vers le cerveau.
La BHE exclut en particulier l'entrée des protéines et d'un grand nombre de peptides du plasma, à tel point que le fluide interstitiel du cerveau contient moins de 0,5% des protéines plasmatiques . Ainsi, les travaux réalisés en neurobiotechnologie sur de nombreux composés hydrophiles et/ou à haut poids moléculaire ayant un très fort potentiel en thérapeutique comme les peptides, les canaux ioniques, les récepteurs neuronaux, les facteurs neurotrophiques et les déterminants génétiques sont à ce jour limités dans leurs applications médicales du fait de leur difficulté d'administration au SNC comme xénobiotiques .
Pour pallier ces inconvénients, il a été proposé de rendre liposoluble une molécule donnée par transformation chimique (lipidisation) . La lipidisation est utilisée pour la fabrication de pro-drogues, analogues liposolubles de composés pharmacologiques hydrophiles capables de traverser les membranes biologiques. Toutefois, la BHE refoule vers le sang ce type de composé et leur demi-vie est extrêmement courte. Pour cela, on développe en parallèle des systèmes de séquestration tissulaires, voire d'inhibition de la glycoprotéine-P (Ikumi Tamai et al. Drug Delivery through the BBB, (1996) Advanced Drug Delivery Reviews 19:401-424). Les modifications chimiques apportées à la molécule sont délicates et peuvent compromettre l'affinité au récepteur responsable de l'activité biologique. La lipidisation n'est utilisable que pour les molécules de poids moléculaire relativement faible (inférieur à 1.000, voire 600-800) soit au mieux les tetra- peptides et penta-peptides (Pardridge, W.M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 129-140 (1991) Raven Press, New York) . Les liposomes de petite taille (25-50 nm) pourraient présenter un intérêt pour la délivrance de produits biologiguement actifs au niveau central. Mais les liposomes de taille plus élevée (0,3-2 μm) sont piégés dans 1 ' espace vasculaire cérébral et présentent donc des risques d'embolie. Toutefois, les liposomes sont instables dans le cerveau, notamment à cause de la présence de l'enzyme lecithine-transférase • au niveau des membranes neuronales et des cellules gliales (Pardridge, W.M. Peptide lipidization and liposomes. In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 140- 148 (1991) Raven Press, New York.
Par ailleurs, des implants intracérébro- ventriculaires de plusieurs types sont en cours d'expérimentation comme :
- un implant de cellules génétiquement modifiées pour l'expression de facteurs protéiques, encapsulées dans une fibre creuse (BioWorld Today,American Health Consultants Vol 8 35 : 1,4, 1997) , une micro-pompe chargée de drogue pour quelques mois (Winn, S.R. et al. Polymer-encapsulated cells genetically modified to secrète human nerve growth factor promote the survival of axotomized septal cholinergic functions. PNAS (1994) Vol 19:2324-2328), ou des formulations à relargage contrôlé utilisant des lipides, où les drogues sont encapsulées dans des microvésicules structurées en éponge (Chatelut E. et al
Sustained-release methotrexate for intracavitary chemotherapy. J. Pharm. Se (1994) Vol 83, 3: 429-432). Mais ce type d'administration est extrêmement lourd d'application car il implique une intervention chirurgicale .
Des formulations de substances actives qui pénétreraient le SNC sans avoir à être implantées sont recherchées, notamment en exploitant les transporteurs endogènes de la BHE. Ces transporteurs comportent des récepteurs membranaires qui, en présence de leur ligand, sont internalisés par la cellule endothéliale. Les vésicules contenant le ligand migrent vers la paroi abluminale et sont relarguées vers le tissu nerveux. Ceci peut être obtenu, par exemple, par fusion de la protéine active avec une protéine ayant un récepteur cellulaire au niveau central, comme décrit dans la demande de brevet internationale PCT publiée sous le numéro W095/02421.
D'autres études récentes ont montré le passage d'un hexapeptide, la dalargine, à travers la BHE de souris, après administration intraveineuse d'une formulation dans des nanoparticules (230 nm) de butyl-cyanoacrylate, pourvu que ces particules soient recouvertes de surfactant, le polysorbate 80. Ces particules chargées de peptide pénétreraient par phagocytose ou endocytose. Dans cette expérience, le peptide doit être associé aux nanoparticules, l'injection d'un simple mélange contenant la drogue, les microparticules et le surfactant ne provoque aucun effet biologique (Kreuter, J. et al Passage of peptides through the BBB with colloidal polymer particles Brain Research (1995) 674: 171-174) .
La première administration d'un peptide recombinant au niveau du SNC a été réalisée par infusion intra-cérébroventriculaire, directement dans le LCR. Cette méthode permet une délivrance à des concentrations thérapeutiques et à proximité des parois ventriculaires, le LCR ne pénétrant pas dans le parenchyme cérébral (Pardridge, W.M. Transnasal and ventricular delivery of drugs . In Peptide Drug Delivery to the Brain pp 109-122 (1991) Raven Press, New York^ . Ce type d'administration, invasif et extrêmement délicat d'utilisation, a été utilisé pour administrer par exemple du méthotrexate pour traiter la leucémie méningeoïde, de la pénicilline pour la méningite bactérienne, des immunoglobulines pour la méningite virale et la morphine contre la douleur chronique.
Les fosses nasales représentent une voie naturelle d'administration de substances actives qui offre de nombreux avantages potentiels dont la surface relative de la muqueuse nasale, l'épithélium richement vascularisé, la perméabilité aux substances lipophiles et la relative perméabilité aux hydrophiles. De plus, l'irrigation sanguine de cette muqueuse, liée à la circulation pulmonaire, évite le foie (Harris, A. S. Review : Clinical opportunities provided by the nasal administration of peptides. Journal of Drug targetting Vol.l, pp 101-116 (1993)).
Les cellules constituant l'épithélium de la muqueuse nasale sont jointes par des jonctions serrées
(tight junctions) , qui limitent le passage de molécules entre la lumière de la cavité et les vaisseaux sanguins . Par contre, le pôle basai des cellules neurosensorielles olfactives de l'épithélium nasal s'allonge en un axone qui se termine dans le bulbe olfactif du cerveau. Cet axone traverse la membrane basale de la muqueuse et 1 ' espace submucosal . La voie neuronale olfactive pourrait ainsi constituer une porte d'entrée vers le cerveau. De plus, l'espace sous-arachnoïdien se prolonge au niveau des axones des cellules neuro-sensorielles en des digitations qui viennent au contact de la sous-muqueuse nasale II y a donc un flux de LCR provenant du lobe olfactif vers l'espace sous mucosal. L'anatomie particulière de la muqueuse nasale confère donc un voisinage inhabituel avec le LCR.
Par ailleurs, dès la fin du 19ème siècle, des chercheurs avaient postulé que le nerf olfactif pouvait permettre le transport de substances traçantes et d'organismes divers de la muqueuse nasale au bulbe olfactif et au CNS.
En 1970 De Lorenzo (De Lorenzo Taste and Smell in vertebrates J & A Churchill ltd (1970) , 151-176) a administré par voie intranasale des particules d'or chez le singe et estimé la vitesse de progression entre le nez et le bulbe olfactif à 2,5mm/h.
En 1971, Kristensson & Al (Kristensson & Al Acta Neuropathol. (1971) , 19 , 145-154 ) ont démontré que si des méthodes sensibles sont utilisées pour tracer des substances macromoléculaires comme la péroxydase de raifort et l'albumine , on observait un mouvement de la muqueuse nasale vers l'espace subarachnoïde.
Plus tard Pardridge (Partridge Peptide drug delivery to the brain Raven Press (1991), 101), dans son livre sur la délivrance des peptides au cerveau énonce que l'administration nasale de substances hautement liposolubles, telle la progestérone permet d'atteindre directement le fluide cérébrospinal sans entrer dans le compartiment sanguin périphérique. La biodisponibilité de la progestérone étant plus grande après insufflation nasale qu'après infusion intraveineuse. Les peptides, substances hautement hydrophiles pénètrent les barrières de diffusion membranaires entre le nez et 1 ' espace subarachnoïde olfactif à des vitesses considérablement plus faibles que la progestérone .
La demande de brevet PCT publiée sous le numéro WO91/07947 décrit des compositions pharmaceutiques pour l'administration nasale de substances actives qui empruntent cette voie neuronale. Les compositions associent le produit biologiquement actif à un transporteur capable d'induire l'absorption, la drogue subirait alors un transport neuronal rétrograde et/ou antérograde.
Sakane (Sakane & Al S.T.P.Pharma Sciences (1997) ,7, (1) ,98-106) a publié récemment une étude systématique sur le transport direct de la cavité nasale au fluide cérébrospinal : l'étude de la céphalexine, antibiotique hydrophile, montre clairement un transport direct de la cavité nasale au fluide cérébro-spinal. l'étude de différents sulfonamides à lipophilie variable montre que le transport est dépendant de la lipophilie et de la fraction non ionisée du principe actif . l'étude de dextranes de différents poids moléculaires a montré que les principes actifs pouvaient être transportés jusqu'à 20KDa de poids moléculaire. enfin une étude du transport des peptides a été réalisée. La molécule choisie est un oligopeptide analogue de 1 ' enképhaline : la (D-Ala 2 ) -Méthionine enképhalinamide, elle est détectée dans le liquide cérébrospinal après administration nasale et sa concentration est augmentée par l'utilisation d'un promoteur d'absorption : le glycocholate de sodium et par des inhibiteurs de protéases : la puromycine (inhibiteur de l 'aminopeptidase) et le thiorphan (inhibiteur de 1 ' enkephalinase) .
Cependant, malgré des méthodes d'instillation nasale chez le rat, visant à limiter au maximum la fuite du produit dans le pharynx, les quantités de peptide obtenues dans le fluide cérébrospinal sont très faibles, même en présence d'un promoteur d'absorption ou d'inhibiteurs de protéases (de l'ordre de la centaine de ng/ml) , ne permettant pas un effet thérapeutique.
La demanderesse a maintenant découvert que la vitamine B12 est capable d'activer le passage de substances hydrophiles vers le système nerveux central (SNC) .
La vitamine B12 est le nom généralement utilisé pour l'ensemble des cobalamines . Cyanocobalamine et hydroxocobalamine sont les formes principales en utilisation clinique. Les préparations de vitamine B12 sont utilisées principalement dans le traitement et la prévention des déficiences en B12. Elles sont généralement administrées par voie intramusculaire, à des doses de 250 à 1000 μg en début de traitemen .
Afin de pallier aux inconvénients de ce mode d'administration, on a proposé dans l'art antérieur 1 ' administration par voie nasale de vitamine B12 (Van Asselt D.Z. dans Br. J. Clin. Pharmacol . (1998), 45, 1, p. 83-6 ; Slot W.B. dans Gascroenterology (1997), 113, 2, p. 430). Ces travaux rapportent que l'absorption nasale d' hydroxocobalamine est rapide, forte et bien tolérée et qu'elle conduit à une augmentation importante de cobalamine dans le plasma. L'administration de vitamine B12 par voie nasale à des doses de 50 à 1000 μg par spray pour le traitement des déficiences a aussi été décrit dans les demandes de brevet internationales PCT publiées sous les No. WO86/05987 et WO86/05988.
La vitamine B12 est également connue pour ses propriétés antalgiques. En combinaison avec d'autres vitamines B (Bl, B6) , par voie injectable, elle contribue à l'effet antinociceptif de l'ensemble, cet effet étant largement dû à la B6. (Jurna I. dans Klin. Wochenschr. 1990, 68, 2, p.129-35) .
Le brevet Canadien No. 2 034 576 rapporte l'utilisation de vitamine B12 seule, chez l'homme comme analgésique et pour réduire ou prévenir l'inflammation, à de très fortes doses, comprises entre 5-100 mg/j .
Par ailleurs, la demande de brevet européen No. 108 017 décrit l'utilisation de vitamine B12 en association avec des analgésiques centraux du type morphine ou ses dérivés . Dans ce cas , ce sont ses propres propriétés antalgiques qui sont recherchées dans le but de permettre la réduction de 2 à 4 fois de la dose de morphine utilisée afin d'en réduire les effets indésirables. Ainsi, dans les solutés injectables décrits, les quantités de B12 ou analogues utilisées sont de l'ordre du mg ou de la dizaine de mg.
Afin d ' évaluer les propriétés de la vitamine B12 sur le passage du nez au cerveau de substances actives, plusieurs drogues d'intérêt central antinociceptif ont été étudiées : la buprénorphine, le DAGO et la morphine. Les composés de type opiacé qui ont été testés sont des molécules de faible poids moléculaire, entre 50 et 10 000, relativement hydrosolubles à l'exception de la buprénorphine . Leur passage au niveau du SNC est mesuré par leur activité antinociceptive . Les opiacés produisent leurs effets par 1 ' incéraction avec trois types de récepteurs : mu, delta et kappa. Les composés choisis, dont notamment les dérivés de 1 ' enképhaline endogène, ont une action spécifique sur les récepteurs mu des opiacés (Pasternak G. W. et al Morphine-6-glucuronide, a potent mu agonist, Life Sci. 41 : 2845-2849, (1987) ; Kosterlitz H.W. , et al. Br. J. Phar acol 73, 299 (1981)). Ces récepteurs baignent dans le LCR, par conséquent l'observation d'une activité biologique indique le passage de la substance jusqu'à ce niveau. Ces composés sont facilement dégradés et ont peu de chances d'atteindre le cerveau par voie systémique lorsqu'ils sont administrés à faible dose. Le DAGO est un pentapeptide de formule :
Tyr, D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol, et de poids moléculaire de 513. Il est un analogue de l'extrémité amino terminale de la bêta endorphine, connu pour être plus résistant aux protéases que 1 ' enképhaline endogène. La morphine est le prototype de l'analgésique et narcotique de type opiacé, principal alcaloïde de l'opium. Utilisée sous forme de chlorhydrate, son poids moléculaire est de 376. Dans les applications médicales, elle peut être administrée par voie parentérale pour les douleurs postopératoires et par voie orale pour les douleurs liées au cancer .
La buprénorphine est une oripavine, plus lipophile que la morphine, dérivée de la thébaïne. Utilisée sous forme de chlorhydrate, sa masse molaire est de 467. C'est un analgésique puissant, 25 à 50 fois plus que la morphine, qui est douée d'une activité agoniste-antagoniste partielle des récepteurs opiacés . Elle est utilisée dans le traitement des douleurs aiguës ou chroniques par administration parentérale ou sublinguale.
Les travaux réalisés dans le cadre de la présente invention avec ces composés ont permis de mettre en évidence de nouvelles propriétés de la vitamine B12 comme activateur du passage d'agents actifs du nez au système nerveux central. Plus particulièrement, la vitamine B12 présentent les propriétés suivantes :
- Elle permet le passage du nez au cerveau de substances actives à des doses où la substance seule n'est pas active par administration nasale. - Elle permet d'augmenter l'effet d'une dose de substance active par administration nasale comparativement à la drogue seule administrée par la même voie
Elle prolonge la durée d'action de la substance active administrée par voie nasale lorsque cette substance seule est déjà active par cette voie.
Ces observations tendent à faire penser que la vitamine B12 n'agit pas par simple effet passif mais qu'elle induit un phénomène actif responsable de la pénétration de la substance. En effet, la vitamine B12, utilisée seule aux doses de 0,1 à 10 μg n'induit aucune activité antinociceptive. On est donc très loin des doses massives qu'il faut administrer pour obtenir une activité analgésique. Les travaux réalisés par la Demanderesse suggèrent que la vitamine B12 interagit avec la muqueuse nasale en favorisant le passage direct nez-LCR. Toutefois, un passage du nez au sang puis du sang au cerveau à travers la BHE n'est pas à exclure au moins comme une des composantes des effets observés.
En conséquence, l'invention concerne l'utilisation de vitamine B12, dans une composition pharmaceutique aqueuse administrée par voie nasale chez un sujet humain ou animal, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif présent dans ladite composition au niveau du SNC .
La nouvelle utilisation selon l'invention, est remarquable en ce que la vitamine B12 permet d'obtenir et/ou de favoriser le passage du nez au SNC de substances actives pour le diagnostic ou le traitement d'une affection du SNC, et plus particulièrement de petites molécules et/ou de molécules fragiles comme les peptides ou protéines.
L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par 1 ' obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance.
De façon tout à fait surprenante, la demanderesse a constaté que 1 ' administration nasale de substances actives au niveau du SNC en présence de vitamine B12 à des doses infrali inales permet d'obtenir une augmentation de la durée d'action de la substance active et de son intensité.
Les doses de vitamine B12 utilisées sont très faibles par rapport à celles de l'agent actif, et 1 ' administration décalée des vitamine B12 et de 1 ' agent actif dans le même rapport de dose permet d'obtenir le même effet.
Plus particulièrement, la demanderesse a défini que la quantité, en poids, de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour 1 ' administration par voie nasale selon 1 ' invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, à la quantité d'agent actif. Ainsi dans l'utilisation selon l'invention, la quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, est comprise entre 1 μg et 1 mg.
L'invention concerne donc aussi l'utilisation d'une composition aqueuse comprenant de la vitamine B12 avantageusement à la dose indiquée ci-dessus, et au moins un agent actif, pour la préparation d'un médicament pour administration nasale à utiliser en diagnostic ou thérapie d'une affection du SΝC chez un sujet humain ou animal.
Selon la nature et les propriétés de 1 ' agent actif, l'invention concerne tant le domaine du diagnostic que ceux du traitement et de la prévention d'une affection du SΝC.
A titre, d'agent thérapeutique, on peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, ânesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des "ita ines, des hormones, etc.... A titre, d'agent de diagnostic, on peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. La vitamine B12 utilisée pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peut être présentée dans un médicament contenant ou non également l'agent actif. Dans le cas ou le médicament contenant la vitamine B12 ne contient pas aussi l'agent actif, on peut envisager une administration par voie nasale différée de la vitamine B12 et du (ou des) agent (s) actif (s), dans un ordre ou dans 1 ' autre .
Dans l'utilisation selon l'invention, la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale peut contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec la vitamine B12 et/ou l'agent actif, ainsi que éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale.
L ' invention concerne donc aussi une composition pharmaceutique aqueuse pour l'administration nasale d'au moins un agent actif à délivrer au SNC, caractérisée en ce qu ' elle comprend au moins un agent actif et de la vitamine
B12.
La composition pharmaceutique selon 1 ' invention est remarquable en ce qu'elle permet d'obtenir et/ou d'augmenter le passage de l'agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC.
L'obtention et/ou l'augmentation du passage d'un agent actif administré par voie nasale jusqu'au SNC se traduit dans le cas ou l'agent actif est une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC par 1 ' obtention et/ou l'augmentation de l'efficacité de ladite substance, administrée par voie nasale, au niveau du SNC.
Dans la composition de l'invention, les agents actifs sont simplement mélangés avec la vitamine B12. La quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique selon l'invention est inférieure et avantageusement très inférieure, en poids à la quantité d'agent actif. On préfère tout particulièrement utiliser une dose de vitamine B12 , dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale selon l'invention, comprise entre environ 1 μg et 1 mg. Cette dose de vitamine B12 est très largement inférieure de celle décrite dans 1 ' art antérieur pour l'utilisation de la vitamine B12.
Comme indiqué précédemment, la vitamine B12 utilisée pour l'administration par voie nasale selon l'invention, peut être présentée dans une composition pharmaceutique contenant ou non également l'agent actif. Ainsi, l'administration nasale de vitamine B12 et du ou des agents actifs peut être réalisée grâce aux compositions précédentes comprenant ces deux composants, ou consister en en la prise successive de l'un puis de l'autre de ces constituants, chacun présenté dans une composition pharmaceutique séparée, à des doses respectives conformes aux doses indiquées précédemment pour une composition contenant les deux composants .
L ' invention concerne donc également une composition pharmaceutique contenant comme substance active uniquement la vitamine B12 à la dose définie ci-dessus, 1 ' agent actif à délivrer au niveau du SNC étant lui contenu dans une composition contenant ou non de la vitamine B12. L'invention se rapporte donc à une trousse pharmaceutique comprenant : une première composition comprenant de la vitamine B12 avantageusement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible avec la vitamine B12,
- une seconde composition comprenant au moins un agent actif associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable et compatible avec ledit agent actif, Une forme d'utilisation, particulière de cette trousse pharmaceutique, consiste à regrouper les deux compositions sur un applicateur nasal commun de façon à délivrer simultanément lesdites deux compositions. Dans le cas d'une administration successive des deux compositions, l'administration nasale de la vitamine B12 peut être effectuée avant ou après l'administration nasale du ou des agents actifs.
La composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention peut bien entendu contenir également tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec la vitamine B12 et/ou l'agent actif, ainsi qu'éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale. Ces compositions peuvent se présenter sous toute forme adaptée à l'administration par voie nasale comme des crèmes, des gels, de sprays, des poudres coatées ou non sur un support, etc....
Dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de l'invention, le principe actif est un agent thérapeutique ou de diagnostic.
Comme précédemment, à titre, d'agent thérapeutique, on peut citer ceux choisis parmi : les analgésiques, anesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques , antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives , psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines , des hormones , etc ....
A titre, d'agent de diagnostic, on peut citer ceux choisis parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET, ultrason. Les compositions pharmaceutiques selon
1 ' invention peuvent aussi comprendre un ou plusieurs agents perméabilisant la muqueuse nasale, du type de ceux définis précédemment .
L ' invention concerne enfin un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique décrite précédemment pour l'administration nasale d'un agent actif à délivrer au SNC, consistant à mélanger au moins un agent actif et une quantité inférieure et avantageusement très inférieure en poids par rapport à la quantité dudit principe actif, de vitamine B12. On préfère plus particulièrement, dans le procédé de l'invention, mélanger le principe actif avec de 1 ' ordre de 1 μg et 1 mg de vitamine B12.
D'autres avantages et caractéristiques de
1 ' invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant l'étude de l'effet antinociceptif de la morphine, du DAGO et de la buprénorphine administrés par voie nasale en présence de vitamine B12 sur un modèle souris, et se référant aux dessins en annexe dans lesquels :
- Les figures 1 et 2 illustrent la comparaison de l'effet antinociceptif obtenu par administration nasale de morphine seule (500 μg) et de morphine combinée à des doses croissantes de vitamine B12 (0,1-10 μg) . - Les figures 2 et 4 illustrent la comparaison de 1 ' effet antinociceptif obtenu par administration nasale de DAGO seul (100 μg) et de DAGO en présence de 1 μg de vitamine B12.
- Les figures 5 et 6 illustrent la comparaison de l'effet antinociceptif obtenu par administration nasale de 8,5 μg de buprénorphine seule et de buprénorphine en présence de 1 μg de vitamine B12
1) Produits utilisés . - Morphine chlorhydrate : Francopia - France
- DAGO : E7384 Sigma - France
- Vitamine B12 ou cyanocobalamine : V2876 Sigma
France
- Buprénorphine hydrochloride : Sigma B9275 France
- PBS 150 mM (NaH2PO4/Na2HPO410mM,NaCll20mM, KC1 2.7mM) : Sigma - France
2) Préparation des solutions . - Préparation d'une solution de vitamine B12.
Vitamine B12 à 10 mg/ml : solubilisation de 10 mg de vitamine B12 dans 1 ml d'eau.
Vitamine B12 à 1 mg/ml : 100 μl de vitamine B12 à 10 mg/ml dans 930 μl d'eau. Vitamine B12 à 0,2 mg/ml : 200 μl de vitamine B12 à 1 mg/ml dans 800 μl d'eau.
- Préparation d'une solution de Morphine. Morphine à 60 mg/ml (Solution A) : solubilisation de 60 mg de morphine dans 1 ml d'eau
- Préparation d'une solution de Buprénorphine. Buprénorphine à 1 mg/ml : solubilisation de 1 mg de buprénorphine dans 1 ml d'eau. On vortexe bien.
3) Préparation des échantillons .
La préparation des échantillons est réalisée extemporanément, dans des tubes vénojects par ajout successif comme indiqué dans les tableaux I à IV ci-dessous:
Tableau I : Vitamine B12
Figure imgf000018_0001
Tableau II : Morphine en présence de vitamine B12
Figure imgf000018_0002
Tableau IIII : DAGO en présence de vitamine B12
Figure imgf000018_0003
Tableau IV : Buprénorphine en présence de vitamine B12
Figure imgf000019_0001
4) Résultats . a) Mesure de l'activité antinociceptive (test d'Ameur & Smith) .
Les activités antinociceptives des différentes préparations ont été quantifiées comme étant l'augmentation du temps de latence du retrait de la queue de la souris soumise à une stimulation nociceptive (faisceau lumineux dirigé sur l'extrémité de la queue) . Les temps de latence sont mesurés deux fois avant l'administration des formulations et à 15 mn, 30, 60, 90, 120, 240 minutes après administration. Chaque lot est composé de 10 souris Swiss mâles (souches Charles Rivers, USA) de 29-31 grammes. Un seuil maximum de 6 ou 8 secondes de stimulation est fixé pour empêcher la brûlure des tissus. Lorsque l'animal n'a toujours pas répondu à ce "cut-off", l'analgésie est considérée de 100 %.
Les temps de latence mesurés en secondes sont ramenés en % d' antinociception :
% antinociception = 100 x (temps de latence - temps de base ) / (eut off - temps de base)
Un effet antinociceptif de 15 % est considéré comme minimal pour être pris en considération. b) Protocoles d'administration.
Pour une administration nasale (i.n.) 5 μl d'échantillon sont instillés à l'aide d'une pipette P20 dans chaque narine. Soit un volume total administré de 10 μl. c) Effet de la vitamine B12 seule.
La présence de 10 à 0.1 μg de vitamine B12 ne donne aucune activité antinociceptive par voie nasale. d) Administration nasale de morphine (dose de 500 μα) en présence de vitamine B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 1.
On constate que la présence de 1 μg ou 10 μg de vitamine B12 pour 500 μg de morphine permet d'améliorer l'activité antinociceptive de la morphine par voie nasale.
A 0,1 μg de vitamine B12 pour 500 μg de morphine, l'activité antinociceptive obtenue est semblable à celle obtenue avec la morphine seule. e) Administration nasale de DAGO (dose de 100 uσ) en présence de vitamine B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 2.
La présence de 1 μg de vitamine B12 pour 100 μg de DAGO permet d'améliorer l'activité antinociceptive du peptide par voie nasale f) Administration de buprénorphine (dose de 8,5 uσ) en présence de vitamine B12.
Les résultats sont donnés sur la figure 3.
La présence de 1 μg de vitamine B12 pour 8,5 μg de buprénorphine permet d'améliorer l'activité antinociceptive du principe actif administré par voie nasale .

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation de vitamine B12 dans une composition pharmaceutique aqueuse administrée par voie nasale chez un sujet humain ou animal, pour obtenir et/ou augmenter le passage d'un agent actif présent dans ladite composition au niveau du SNC.
2) utilisation selon la revendication 1 pour obtenir et/ou augmenter l'efficacité d'une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC administrée par voie nasale.
3) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que la quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale est, en poids, inférieure et avantageusement très inférieure à la quantité d'agent actif administrée par voie nasale.
4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 , caractérisée en ce que la quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale est comprise entre 0,1 μg et 1 mg.
5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent thérapeutique, choisi notamment parmi : les analgésiques, ânesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens , antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives , psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones. 6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent de diagnostic, choisi notamment parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET et ultrason.
7) Composition pharmaceutique aqueuse pour l'administration nasale d'au moins un agent actif à délivrer au SNC, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent actif et de la vitamine B12, le (s) dit (s) agent (s) actif étant mélangé (s) à la vitamine B12 dans ladite composition.
8) Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace de vitamine B12 pour obtenir et/ou augmenter l'efficacité d'une substance pharmacologiquement active au niveau du SNC.
9) Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 8, caractérisée en ce que la quantité de vitamine B12 dans la composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale est comprise entre 0,1 μg et 1 mg.
10) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce qu ' elle contient en outre tout véhicule pharmaceutiquement compatible avec la vitamine B12 et/ou l'agent actif, ainsi que éventuellement un agent de perméabilisation de la muqueuse nasale.
11) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent thérapeutique, choisi notamment parmi : les analgésiques, ânesthésiques, antalgiques, antispasmodiques, antiparkinsoniens, antiépileptiques, antimigraineux, ou tout autre agent utile dans le traitement des maladies neurodégénératives, psychiatriques ou du trouble du comportement, anticancéreux, antiviraux, antiprions, antibiotiques, ou encore des agents actifs comme des facteurs de croissance, des acides nucléiques, des vitamines, des hormones.
12) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que l'agent actif est un agent de diagnostic, choisi notamment parmi : les anticorps et molécules permettant de cibler des récepteurs du CNS, les agents d'imagerie médicale utilisés en IRM, scintigraphie, PET et ultrason.
13) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à
12, caractérisé en ce que l'on mélange l'agent actif et une quantité inférieure et avantageusement très inférieure, en poids, par rapport audit principe actif, de vitamine B12.
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