WO2000027830A1

WO2000027830A1 - Thiocarbamic acid derivatives

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Publication number: WO2000027830A1
Application number: PCT/JP1999/006260
Authority: WO
Inventors: Noriyuki Kado; Ryukou Tokuyama; Masatoshi Tsubouchi; Yayoi Tomita
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-11-10
Publication date: 2000-05-18
Anticipated expiration: 2001-05-11
Also published as: CN1378539A; EP1130016A4; EP1130016A1; AU1177300A; JP2000204084A

Description

明細チォカルバミド酸誘導体技術分野

本発明は、医薬として、特に抗菌剤として有用な新規なチォカルバミド酸誘導体又はその塩に関するものである。背景技術

本発明に類似する 3—ァリ一ルー 2—ォキソォキサゾリジン骨格を有する化合物としては、特閧昭 6 0 - 8 2 7 7号公報やジャーナル ·ォブ ·メディシナル · ケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry) ， 3 9卷， 6 7 3頁（ 1 9 9 6年）等に、 N— [ ( 3—ァリ一ルー 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル）メチル] ァセトアミド誘導体が、又、カレント ·ファ一マシューチカル ·デザィン (Current Pharmaceutical Design) , 2卷， 1 7 5頁（ 1 9 9 6年）や Journal of Medicinal Chemistry, 3 2巻， 1 6 7 3頁（ 1 9 8 9年）等に、 3—ァリ一ルー 5—ヒドロキシメチルー 2—ォキソォキサゾリジン誘導体や 3—ァリール一 5—ハロゲノメチル一 2—ォキソォキサゾリジン誘導体等が開示され、又、特開平 9一 3 1 6 0 7 3号公報等には、 N— ( 3—へテロァリール一 2—ォキソォキサゾリジン— 5—ィル）メチルチオァセトアミド誘導体や N— ( 3—ヘテロァリ —ルー 2 _ォキソォキサゾリジン— 5—ィル）メチル一 N ' —メチルチオ尿素誘導体等が開示され、いずれもグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する旨記載されている。しかしながら、これらの化合物の抗菌活性は未だ十分とは言えず、より優れた抗菌剤の開発が課題とされている。

感染症の治療剤として、抗生物質や合成抗菌剤等の作用メカニズムの異なる多種の抗菌剤が臨床に供されている。しかし、これらの抗菌剤の使用においてメチシリン耐性黄色ブドゥ球菌（MRSA； Methicillin-resistant Staphylococcus aureus )等の細菌に代表される多剤耐性菌の出現が世界的な問題となっている。一方、基礎疾患を有しすでに化学療法を受けている患者、臓器移植に伴い免疫抑制剤を投与されている患者、又はエイズ患者等のいわゆる易感染者においては、日和見感染症の増加が指摘されており、有効な抗菌剤に乏しい非定型抗酸菌症の化学療法が特に問題となってきている。更に、非定型抗酸菌の中でも、 Mycobacterium avium complex (Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare) を起因菌とする感染症の化学療法が深刻な問題となってきている。本発明の課題は、標準菌のみならず多剤耐性菌を含めた臨床分離株や非定型抗酸菌に対しても優れた抗菌活性を有する化合物を提供することを目的としている。発明の開示

本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究した結果、下記一般式で示される新規なチォカルバミド酸誘導体又はその塩が、標準菌のみならず多剤耐性菌を含めた臨床分離株や非定型抗酸菌に対しても優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（I )

(式中、 R¹は置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、 R², R³及び R⁴は、各々独立して水素原子，ハロゲン原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよいアルカノィル基，環構成原子としてへテロ原子を含み置換基を有してもよいシクロアルキルォキシ基又は置換基を有してもよい飽和複素環基を表すか、あるいは R²， R³及びの任意の二つが一緒になつて、ベンゼン環と共に置換基を有してもよい炭化水素縮合環を形成してもよい。 ) で示される新規なチォカルバミド酸誘導体又はその塩に関するものである。

本発明の第二の態様によれば、次の一般式（I I )

(式中、 R⁵及び R⁶は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、 aは 0

〜 2の整数を表し、 R¹は前述と同意義を表す。）

で示される新規なチォカルバミド酸誘導体又はその塩が提供される。

本発明の第三の態様によれば、次の一般式（I I I )

(式中、 R⁷は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、 bは 1 ~ 4の整数を表し、 R ¹ , R⁵及び R⁶は前述と同意義を表す。）

本発明の第四の態様によれば、次の一般式（IV) （IV)

(式中、 R⁸は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいアルキニル基，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいアルキルチオ基，置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよい飽和複素環基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 Y は C H又は窒素原子を表し、 Xは N H又は単結合を表し、 dは 0 ~ 3の整数を表し、 e及び fは、各々独立して 1〜3の整数を表し、 R¹, R⁵及び R⁶は前述と同意義を表す。）

さらに、本発明の別の観点からは、本発明により、上記のチォカルバミド酸誘導体又はその塩を有効成分として含む医薬が提供される。本発明により提供される医薬は、例えば、抗菌剤として好適に用いることができる。

さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記のチォカルバミド酸誘導体又はその塩の使用；並びに、感染症の予防及び/又は治療方法であって、上記のチォカルバミド酸誘導体又はその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の前記一般式（I ) 〜（IV) で示される新規なチォカルバミド酸誘導体について、具体的に説明する。前記一般式（I I) 〜（IV) で示される化合物は、前記一般式（I )において、 R²， R³又は R⁴の任意の二つが各々独立して、水素原子又はハロゲン原子であることを特徴としている。もっとも、本発明の範囲は前記一般式（I I ) 〜（IV) で示される化合物に限定されることはなく、 R² 〜R⁴の任意の二つが、水素原子又はハロゲン原子以外である前記一般式（ I )で定義された置換基を有する化合物も、いずれも本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。

本発明の前記一般式（ I ) ~ ( IV) において、 R ¹ , R², R³， R⁴， R⁷及び R⁸ で示されるアルキル基としては、炭素数 1〜6個の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基、好ましくは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例えば、メチル基，ェチル基， n-プロピル基，イソプロピル基， n-プチル基，イソブチル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， n-ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基， n-へキシル基等を挙げることができる。 R ¹及び R⁸で示されるシクロアルキル基としては、炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基、例えば、シクロプロビル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロへキシル基等を挙げることでき、又、 R², R³, R⁴, R⁵及び R⁶で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子を挙げることができ、 R², R ³, R⁴, R⁷及び R⁸で示されるアルコキシ基としては、炭素数 1 ~ 6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含有するアルコキシ基、例えば、メトキシ基，ェトキシ基， n-プロポキシ基，イソプロポキシ基， n-ブトキシ基，イソブトキシ基， sec - ブトキシ基， tert-ブトキシ基， n-ペンチルォキシ基，イソペンチルォキシ基，ネォペンチルォキシ基， n-へキシルォキシ基等を挙げることができる。

本発明の前記一般式（I ) 及び（IV) において、 R²， R³及び R⁴で示されるァルカノィル基としては、例えば、ホルミル基，ァセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，へキサノィル基，へプ夕ノィル基等を挙げることができ、 R², R³及び R⁴で示される環構成原子としてへテロ原子を含むシクロアルキルォキシ基としては、例えば、アジリジニルォキシ基，ァゼチジニルォキシ基，ピロリジニルォキシ基，ピペリジルォキシ基，へキサヒドロー 1 H—ァゼピン一 1—ィルォキシ基，ォキセ夕ニルォキシ基，テトラヒドロフラニルォキシ基，テトラヒドロビラニルォキシ基，チェ夕二ルォキシ基，テトラヒドロチオフェニルォキシ基，テトラヒドロチオビラニルォキシ基，ォキサゾリジニルォキシ基，チアゾリジニルォキシ基，ピペラジニルォキシ基，モルホリニルォキシ基，チオモルホリニルォキシ基， 1ーォキシドチオモルホリニルォキシ基， 1 , 1—ジォキシドチオモルホリニルォキシ基，へキサヒドロ— 1 H - 1 , 4—ジァゼピン一 1ーィルォキシ基， 3—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォク夕ニルォキシ基， 3 , 7—ジァザビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォク夕ニルォキシ基等を挙げることができ、 R²，R³，R⁴及び R⁸で示される飽和複素環基としては、例えば、アジリジニル基，ァゼチジニル基，ピロリジニル基，ォキサゾリジニル基，チアゾリジニル基，ピペリジル基，ピペラジニル基，ォキセ夕ニル基，テトラヒドロフラニル基，テトラヒドロビラ二ル基，チェ夕ニル基，テトラヒドロチオフェニル基，テトラヒドロチォピラニル基，チオモルホリニル基， 1—ォキシドチオモルホリニル基， 1 , 1—ジォキシドチオモルホリニル基，へキサヒドロ — 1 H—ァゼビン一 1—ィル基，へキサヒドロ一 1 H— 1， 4—ジァゼピン一 1 ーィル基， 3—ァザビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォクタ二ル基， 3， 7—ジァザビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] ォク夕二ル基等を挙げることができる。

又、本発明の前記一般式（I ) において、 R²， R³及び R⁴の任意の二つが一緒になってベンゼン環と共に炭化水素縮合環を形成する場合の縮合環基としては、例えば、インダン一 5—ィル基， 1一インダノン一 5—ィル基，インデン一 5— ィル基，インデンー 6—ィル基， 1—インダノン一 6—ィル基， 2—インダノン ― 5—ィル基， 1， 3—インダンジオン一 5—ィル基，ナフ夕レン一 2—ィル基， 1 ( 2 H ) 一ナフ夕レノン一 6—ィル基， 1 ( 2 H ) —ナフ夕レノン一 7—ィル基， 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 6—ィル基， 1， 2 , 3 , 4— テトラヒドロー 1一ナフ夕レノン一 6—ィル基， 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロ — 1一ナフ夕レノン一 7—ィル基， 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロー 2—ナフタレノン一 6—ィル基， 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロ一 2—ナフタレノン一 7— ィル基， 1 , 2—ナフトキノン一 6—ィル基， 1， 2—ナフトキノン一 7—ィル基， 1， 4一ナフトキノン一 6—ィル基，フルオレン一 2—ィル基，フルオレン一 3—ィル基，フルォレノン一 2—ィル基，フルォレノン一 3—ィル基，アントラセンー 1—ィル基，アントラセン一 2—ィル基等を挙げることができる。

本発明の前記一般式（IV) において、 R⁸で示されるアルケニル基としては、炭素数 2〜 4個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基、例えば、ビニル基，プロべニル基， 2—メチルプロぺニル基，ブテニル基，ブ夕ジェニル基等を挙げることができ、アルキニル基としては、炭素数 2〜 4個のアルキニル基、例えば、ェチニル基，プロピニル基，プチ二ル基等を挙げることができ、 R⁸で示されるアルキルチオ基としては、炭素数 1 ~ 6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含有するアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基，ェチルチオ基， n-プロビルチオ基，イソプロピルチオ基， n-プチルチオ基，イソプチルチオ基， sec-プチルチオ基， tert-プチルチオ基， n-ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，ネオペンチルチオ基， n-へキシルチオ基等を挙げることができ、又、 R⁸で示されるァリール基としては、環構成原子としてへテロ原子を含んでいてもよい 2環以上の環も包含する芳香環基を表し、例えば、フエニル基，ピリジン— 2—ィル基，ピリジン一 3— ィル基，ピリジン一 4ーィル基，ピラジン一 2—ィル基，ピリミジン— 2—ィル基，ピリミジン一 4ーィル基，ピリミジン一 5—ィル基，フラン一 2—ィル基，フラン一 3—ィル基，チォフェン一2—ィル基，チォフェン一 3—ィル基，ピロール— 1ーィル基，ピロ一ル— 2—ィル基，ピロ一ルー 3—ィル基，ビラゾール — 1ーィル基，ピラゾールー 3—ィル基，ピラゾール一4ーィル基，イミダゾ一ルー 1—ィル基，イミダゾール _ 2—ィル基，イミダゾ一ル—4—ィル基， 1H - 1 , 2 , 3—トリァゾール— 1—ィル基， 1 H— 1 , 2， 3—トリァゾ一ル— 4ーィル基， 1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ルー 1ーィル基， 1 H— 1， 2, 4 —トリァゾ一ルー 3—ィル基， 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール _ 5—ィル基，テトラゾール— 1—ィル基，テトラゾール— 5—ィル基，ォキサゾ一ル—2—ィル基，ォキサゾ一ルー 4—ィル基，ォキサゾ一ル— 5—ィル基，チアゾール—2 ーィル基，チアゾ一ルー 4ーィル基，チアゾ一ル—5—ィル基，ナフ夕レン一 1 —ィル基，ナフ夕レン一 2—ィル基，ベンゾフラン一 2—ィル基，ベンゾフラン一 3—ィル基，ベンゾフラン一 4—ィル基，ベンゾフラン一 5—ィル基，ベンゾフラン一 6—ィル基，ベンゾフラン一 7—ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 2 —ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 4 —ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 6 —ィル基，ベンゾ [b] チォフェン一 7—ィル基，インド一ル一 1—ィル基，ィンド一ル— 2—ィル基，インドール— 3—ィル基，インドール— 4—ィル基，ィンドール— 5—ィル基，インド一ルー 6—ィル基，インドール— 7—ィル基，ベンゾイミダゾール— 1—ィル基，ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル基，ベンゾイミダゾ一ル— 4ーィル基，ベンゾイミダゾ一ル— 5—ィル基，ベンゾトリアゾ一ル — 1—ィル基，ベンゾトリアゾール— 4—ィル基，ベンゾトリアゾ一ル一 5—ィル基，ベンゾォキサゾール— 2—ィル基，ベンゾォキサゾ一ル— 4—ィル基，ベンゾォキサゾ一ルー 5—ィル基，ベンゾォキサゾ一ルー 6—ィル基，ベンゾォキサゾ一ル— 7—ィル基，ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基，ベンゾチアゾ一ル—4 ーィル基，ベンゾチアゾ一ルー 5—ィル基，ペンゾチアゾ一ルー 6—ィル基，ベンゾチアゾ一ル一 7—ィル基等を挙げることができ、 R⁸で示されるァラルキル基としては、上記ァリール基が任意の位置で置換した炭素数 1〜4個のアルキル基を表し、例えば、ペンジル基，フエネチル基，フエニルプロピル基，フエニルブチル基，トリフエニルメチル基，（ピリジン一 2—ィル）メチル基，（ビラジン — 2—ィル）メチル基，（ピリミジン一 2—ィル）メチル基，（フラン一 2—ィル）メチル基，（チォフェン— 2—ィル）メチル基，（ピロール一 1—ィル）メチル基，（ビラゾ一ルー 1一ィル）メチル基，（イミダゾ一ルー 1一ィル）メチル基，（ 1 H— 1， 2， 3—トリァゾ一ルー 1—ィル）メチル基，（ 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール— 1—ィル）メチル基，（テトラゾール一 5—ィル）メチル基，（ォキサゾール— 2—ィル）メチル基，（チアゾ一ル— 2—ィル）メチル基，（ナフ夕レン一 1—ィル）メチル基，（ベンゾフラン一 2—ィル）メチル基， (ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル）メチル基，（ィンドール一 1一ィル）メチル基，（ベンゾイミダゾ一ルー 1—ィル）メチル基，（ペンゾトリァゾールー 1—ィル）メチル基，（ベンゾォキサゾールー 2—ィル）メチル基，（ベンゾチァゾ一ル一 2—ィル）メチル基等を挙げることができる。

尚、本明細書において、「環構成原子としてへテロ原子を含むシクロアルキルォキシ基」，「飽和複素環基」，「ベンゼン環と共に炭化水素縮合環を形成する場合」，「ァリール基」及び「ァラルキル基」の置換/結合部位は、上記に一部例示したように、特に置換/結合部位を限定しない限り、環構成成分中、置換/ 結合可能な元素であればいかなる位置でもよい。

本明細書において、ある官能基について「置換基を有してもよい」という場合には、その置換基の個数及び種類は特に限定されず、 2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、アルキル基，シクロアルキル基，水酸基，メルカプト基，アルコキシ基，アルキルチオ基，ハロゲン原子，アミノ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，シァノ基，シァノアルキル基，ニトロ基，ホルミル基，アルコキシカルボニル基，アルコキシアルキル基，アルコキシカルボニルアルキル基，カルボキシアルキル基，ヒドロキシアルカノィル基，アルコキシアルコキシ基，アルコキシアルカノィル基，ベンジルォキシカルボニル基，ベンジルォキシアルカノィル基，アルキルアミノアルコキシ基，ジアルキルアミノアルコキシ基，アルキルアミノアルキル基，ジアルキルアミノアルキル基，ハロゲノアルキル基，ォキソ基，ヒドロキシィミノ基，アルコキシィミノ基，ァリ一ルォキシィミノ基，カルボキシル基，アルカノィル基，アルカノィルアルキル基，力ルバモイル基，ァリール基，ァラルキル基，フ夕ルイミド基，フ夕ルイミドアルキル基，アルキルスルホニルアミノ基，アルキルカルボニルァミノ基，アルキルチオカルボニル基，アルケニルチオカルボニル基，アルコキシチォカルボニル基，アルコキシチォカルボニルアルキル基，チォカルバモイル基， N—アルキルチオ力ルバモイル基， N， N— ジアルキルチオ力ルバモイル基，ァゼチジニルチオカルボ二ル基，ピロリジニルチォカルボニル基，ピペラジニルチオカルボニル基，モルホリニルチオカルボ二ル基，チオモルホリニルチオカルボニル基，アルキルチオチォカルボニル基，ァリ一ルチオカルボニル基，ァラルキルチオカルボニル基，アルキルチオカルボ二ルァミノ基，アルキルチオカルボニルァミノアルキル基，アルコキシチォカルボニルァミノ基，アルコキシチォカルボニルァミノアルキル基， N—アルキルチオ力ルバモイルァミノ基， N , N—ジアルキルチオ力ルバモイルァミノ基，アルキルチオチォカルボニルァミノ基，アルキルチオチォカルボニルァミノアルキル基，ァリールチオカルボニルァミノ基，ァラルキルチオカルボニルァミノ基，チォカルバモイルアルキル基， N—アルキルチオ力ルバモイルアルキル基， N , N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基，アルカノィルァミノアルキル基，アルコキシチォカルボニルァミノアルキル基，アルキルスルホニルァミノアルキル基，アルカノィルアルキルチオカルボニル基，アルキルチオカルボニルアルキルチオカルボニル基，チォカルバモイルァミノアルキル基， N—アルキルチオ力ルバモイルアミノアルキル基， N， N—ジアルキルチオ力ルバモイルァミノアルキル基，ァルカノィルアルキルァミノチォカルボニル基，アルキルチオカルボニルアルキルアミノチォカルボニル基，アルキルチオカルボニルアルキル基，アルキルチオチォカルボニルアルキル基，アルコキシチォカルボニルアルキル基，チォカルバモィルァミノ基，シクロアルキルチオカルボニル基，シクロアルキルチオカルボ二ルァミノ基，アルキニルチオカルボニル基，アルキニルチオカルボニルァミノ基，チォカルバモイルアルキルアミノチォカルボニル基， N—アルキルチオカルバモィルアルキルアミノチォカルボニル基， N， N—ジアルキルチオ力ルバモイルァルキルァミノチォカルボ二ル基等を挙げることができる。

本発明のチォカルバミド酸誘導体は、ォキサゾリジン環内に 1個の不斉炭素を有しており、置換基の種類に応じて更に 1個以上の不斉炭素を有する場合がある。本発明化合物に存在する不斉炭素は、それそれ独立に（R ) 又は（S ) 配置を取ることができ、 1個又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体ゃジァステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。本発明のチォカルバミド酸誘導体は、所望により塩、好ましくは薬理学的に許容しうる塩に変換することができ、又、生成した塩から遊離形態の化合物に変換することもできる。本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容しうる塩が好ましく、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硝酸塩，硫酸塩，ヨウ化水素酸塩もしくは燐酸塩等の鉱酸塩、又は、酢酸塩，プロピオン酸塩，酪酸塩，ぎ酸塩，吉草酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，クェン酸塩，シユウ酸塩，リンゴ酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トリフルォロ酢酸塩，安息香酸塩， P-トルエンスルホン酸塩，マンデル酸塩， 1 0—カンファースルホン酸塩，酒石酸塩，乳酸塩，ステアリン酸塩，ニコチン酸塩，グルコン酸塩， 5—才キソテトラヒドロフラン一 2—力ルボン酸塩もしくは 2—ヒドロキシグル夕ル酸塩等の有機酸塩等を用いることができる。又、アル力リ付加塩としては、例えば、ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシゥム塩もしくはアンモニゥム塩等の無機アルカリ塩、又は、エタノールァミン塩， N， N—ジアルキルエタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，ピペリジン塩，ビぺラジン塩，モルホリン塩もしくはチオモルホリン塩等の有機塩基の塩等を用いることができる。

本発明のチォカルバミド酸誘導体又はその塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、又、任意の水和物又は溶媒和物として存在することもできるが、これらの結晶形，水和物及び溶媒和物並びにそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。

本発明の好ましい化合物としては以下の様な化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。尚、表中の略語は次の意味を表す。 Me：メチル基， Et：ェチル基， n-Pr： n-プロピル基， i-Pr：ィソプロピル基， n-Bu： n-ブチル基， i- Bu：ィソブチル基， tert- Bu： tert-ブチル基， n- Pent： n- ベンチル基， n-Hex： n-へキシル基， Ph :フエニル基， Bn :ベンジル基， Ms：メシル基， Boc： tert-ブトキシカルボニル基。

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349 350

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351 352

F

セミ体）

No. R No.

469 470

F

前記一般式（ I ) ~ ( IV) で示される本発明のチォカルバミド酸誘導体は、例えば、以下に記載する方法により製造することができるが、当該化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。尚、下記の製造方法では、前記一般式（I ) で示される化合物について具体的に説明するが、これらの製造方法中に前記一般式（I I )〜（IV) で示される化合物が包含されていることは自明である。更に、本明細書の実施例には、本発明のチォカルバミド酸誘導体の代表的化合物についての、具体的かつ詳細な製造方法が説明されている。従って、下記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、原料化合物、反応試薬及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適切な修飾ないしは改変を加えることによって、当業者は、前記一般式（I ) に包含される本発明の化合物をいずれも容易に製造可能である。

即ち、本発明化合物の第一の製造方法として、一般式（V ) で示される化合物を原料として、一般式（VI ) で示される新規な化合物を経由して、一般式（I ) で示されるチォカルバミド酸誘導体に導く方法が挙げられる。

(式中、 ¹, R², R³及び R⁴は前述と同意義を表す。）

本方法において、一般式（V ) で示される化合物に、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリェチルァミン等の塩基の存在下、二硫化炭素を反応させジチォカルバミド酸塩とした後、これにクロ口炭酸ェチル，硫酸銅，硝酸鉄，硫酸鉄又は硫化亜鉛等を氷冷下から 2 0 0 °Cまでの範囲で反応させることにより、一般式（VI ) で示される化合物を製造することができる。又、その他の製造方法として、一般式（V) で示される化合物に、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリェチルアミン等の塩基の存在下、チォホスゲンを作用させることによる製造方法、及びォ一ガニヅク ·シンセシス ·コレクティブ ·ボリユーム（Organic Synthesis Collective Volume) , 1巻， 4 4 7頁に開示されている方法で、直接化合物（VI) に誘導する製造方法等も挙げられる。

次いで、一般式（VI) で示される化合物と、一般式（VI I ) で示される化合物とを、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることにより、一般式（I ) で示される化合物を製造することができる。

本反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、アセトン，ァセトニトリル， Ν， Ν—ジメチルホルムアミド， Ν—メチル一 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチルホスフオリックトリアミド等の非プ口トン性極性溶媒、ジェチルエーテル，ジイソプロビルエーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン，ビコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒、ジクロロメタン， 1， 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、塩基としては、例えば、リチウム，ナトリウム，水素化ナトリウム，カリウム， tert- ブトキシカリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は卜リエチルァミン，ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられ、反応は氷冷下から 2 0 0 °Cまでの範囲で行われる。

本発明化合物の第二の製造方法として、一般式（V ) で示される化合物に、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリェチルァミン等の塩基の存在下、適当なクロロチォ炭酸 0—アルキルを氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応させて、一般式（I ) の化合物を得る製造方法も挙げられる。

本発明化合物の第三の製造方法として、一般式（ I )で示される化合物中、 R², R³又は R⁴の置換基のうちいずれかが、環構成原子としてへテロ原子を含むシク口アルキルォキシ基又は飽和複素環基であり、これらの基が保護された窒素原子をもつ場合、窒素原子の脱保護反応を行うことにより、対応する脱保護された一般式（I ) の化合物を製造することができる。

脱保護反応は、窒素原子の保護基の種類に応じて種々の方法により行うことができる。例えば、アルカノィル基，ァリールカルボニル基等のようなアミド型保護基の場合には、酸又は塩基を用いた加水分解反応により脱保護し製造することができる。アミドの加水分解反応はそれ自体公知の方法で、酸性加水分解には塩酸，硫酸，トリフルォロ酢酸等の酸を用いることができ、塩基性加水分解には水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基を用いることができる。これらの酸又は塩基は水溶液として用いることもできるが、メタノール，エタノール， n-ブ夕ノール， sec-ブ夕ノール， tert-ブ夕ノール等のアルコール系溶媒、ジェチルェ一テル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒等の有機溶媒中や含水有機溶媒中で、室温から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行うことができる。又、保護基が低級ァルコキシカルボニル基のようなウレ夕ン型保護基の場合には、無溶媒あるいは、酢酸，酢酸ェチル， 1， 4一ジォキサン，水，メタノール，エタノール又はこれらの混合溶媒中、塩酸，臭化水素酸，トリフルォロ酢酸等の酸を、氷冷下から 2 0 0 °Cまでの範囲で処理することにより脱保護し、製造することができる。

又、本発明化合物の第四の製造方法として、第三の製造様式により得られた、 R²， R³又は R⁴の置換基のうちいずれかが、環構成原子としてへテロ原子を含むシクロアルキルォキシ基又は飽和複素環基であり、これらの基が脱保護された窒素原子をもつ一般式（I ) の化合物に、適当なアルキル化反応，ァシル化反応，ウレタン化反応，ウレァ化反応，チオアシル化反応，チォゥレア化反応，チォカルバメ―ト化反応等を行うか、又は、適当なァシル化，ウレタン化等の反応を行つた後、口一ソン試薬等でカルボニル基をチォカルボニル基に変換することによつて、それそれ窒素原子が置換された対応する一般式（ I ) の化合物を得ることができる。

窒素原子の置換基導入反応は、置換基の種類により種々の方法により行うことができる。例えば、アルキル化反応では、ハロゲン化アルキルやアルキルスルホネ一ト等によるアルキル化反応、又はァクリル酸エステル等によるマイケル付加反応を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下行うことにより、対応する一般式（I ) の化合物を得ることができる。又、ハロゲン化ァシル等によるァシル化反応やウレタン化反応，シアン酸ナトリウム等によるウレァ化反応，又はハロゲン化チオアシル等によるチオアシル化反応，アルキルィソチオシァネ一ト等によるチォゥレア化反応，クロロチォ炭酸 0—アルキル等によるチォカルバメ

—ト化反応を、無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下行い、必要に応じて、ァシル基等で窒素原子が置換された化合物のカルボニル基のチォカルボニル基への変換反応を、無溶媒又は溶媒中、ローソン試薬を用いて行うことにより、それそれ対応する一般式（I ) の化合物を得ることができる。

これらの反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えば、水、メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒、ァセトン，ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミド， N—メチル一 2—ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホン，テトラメチレンスルホキシド，へキサメチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジェチルエーテル，ジイソプロピルェ一テル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル，酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等の有機酸系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒、ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロロェタン，クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、塩基としては、例えば、リチウム，ナトリウム，力リゥム， tert-ブトキシカリウム，炭酸力リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基、又はトリェチルァミン，ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基が挙げられ、反応は氷冷下から 2 0 0 °Cまでの範囲で行われる。本発明化合物の製造方法において、原料となる一般式（V ) で示される化合物の一部は、特開平 8— 7 3 4 5 5号公報や Journal of Medicinal Chemistry, 3 9卷， 6 7 3頁及び 6 8 0頁（ 1 9 9 6年）等に製造方法等が既に開示されている公知化合物である。尚、一部新規な化合物については、例えば、以下の方法で製造することができ、その製造方法の詳細については参考例に記載した。

(式中、 Bocは tert-ブトキシカルボニル基を、 Zはべンジルォキシカルボニル基を、 n-Buは n-プチル基を、 Msはメシル基を、 Phはフエ二ル基を表し、 R²， R³ 及び R⁴は前述と同意義を表す。）

工程 1においては、一般式（VI I I ) の化合物を適当な還元方法、例えば、酢酸ェチル，メタノール等の溶媒中、酸化白金，ラネーニッケル，パラジウム炭素等の触媒を用い、室温から 5 0 °Cで、常圧から 5 0気圧の水素圧の範囲で行う水素化還元法、鉄粉と塩酸，酢酸等を用いた還元法等でニトロ基を還元して、一般式

(IX) の化合物を得ることができる。

工程 2においては、一般式（IX)の化合物のアミノ基を適当なウレタン化反応、例えば、メタノール，テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒を用い、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で、二炭酸ジ— tert-ブチルでウレ夕ン化するか、水又はアセトン，メタノール，テトラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用い、トリェチルァミン，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリゥム等の塩基の存在下、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で、ベンジルォキシカルボニルクロリドを用いてウレタン化した後、テトラヒドロフラン， N， N—ジメチルホルムアミド等の適当な非プロトン性有機溶媒中、一 7 8 °Cから室温までの範囲で n-ブチルリチウム等の塩基で処理し、次いでグリシジルブチレ一トを反応させることにより、一般式（X) の化合物を得ることができる。

工程 3においては、一般式（X ) の化合物とメタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中、例えばトリェチルァミン等の塩基の存在下、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、一般式（XI) の化合物を得ることができる。

工程 4においては、一般式（XI) の化合物とアジ化ナトリウムを、テトラヒド口フラン， N， N—ジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒中、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、一般式（XII)の化合物を得ることができる。

尚、一般式（XI) の化合物において R², R³及び R⁴のうちいずれかが、保護された窒素原子を置換基中に持つ場合、工程 4のアジド化反応を行った後、本発明化合物の第三の製造様式の方法に準じて脱保護反応を行い、必要に応じて、第四の製造様式の方法に準じて、適当なアルキル化反応，ァシル化反応，ウレタン化反応，チオアシル化反応，チォゥレア化反応、チォカルバメート化反応等を行うことにより、それそれ対応する一般式（XI I) の化合物を得ることができる。

又、一般式（XI) の化合物において R²， R³及び R⁴のうちいずれかが、チォモルホリニル基である場合、硫黄原子に適当な酸化反応を行うことによって S—才キシド又は S， S—ジォキシドに変換した後、工程 4により対応する一般式（XII) で示される化合物を製造することもできる。

硫黄原子の酸化反応としては、目的物に応じて種々の方法により行うことができる。 S—ォキシド基への変換としては、例えば、クロム酸，過酸化水素，メタクロ口過安息香酸，メタ過ヨウ素酸ナトリウム，メタ過ヨウ素酸カリウム等の酸化剤を用いて、水もしくはテトラヒドロフラン，メタノール，ァセトニトリル，アセトン，ジクロロメタン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中で、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより製造することができる。又、

S , S—ジォキシド基への変換としては、例えば、クロム酸，過酸化水素，メタクロ口過安息香酸，四酸化オスミウム，四酸化ルテニウム等の酸化剤を用いて、水もしくはテトラヒドロフラン，メタノール，アセトン，ジクロロメタン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより製造することができる。

工程 5においては、一般式（XI I )の化合物を適当な還元方法、例えば、メ夕ノ —ル等の溶媒中、酸化白金，パラジウム炭素等の触媒を用いて、室温から 5 0 °C で常圧から 5 0気圧の水素圧の範囲で行う水素化還元法、又はテトロヒドロフラン等の溶媒中、トリフエニルホスフィン及び水を用い、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの範囲で行う還元法等で、アジド基を還元して、一般式（V) で示される化合物を得ることができる。

本発明の医薬は、前記一般式（I ) 〜（IV) で示されるチォカルバミド酸誘導体又はその塩を有効成分として含むことを特徴としている。本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の上記化合物及び薬理学的に許容しうる塩、並びにそれらの任意の結晶形，溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を用いることができ、 2種以上の物質を組み合わせて用いてもよい。本発明の医薬としては、上記物質自体をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質と 1種又は 2種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態として提供されることが望ましい。

医薬組成物の形態は特に限定されないが、例えば、カプセル剤，錠剤，細粒剤, 顆粒剤，散剤，シロップ剤などの経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻剤，経皮粘膜吸収剤，吸入剤又は外皮用剤などの非経口投与剤として調整することが可能である。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加剤を加え、常法により製造することができる。即ち経口投与剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖， D—マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（ポリエチレングリコール等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードフアツト等）等の製剤用成分が、注射剤，点眼剤，点耳剤，点鼻剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等）， p H調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤等の製剤用成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分（白色ヮセリン，マクロゴール，グリセリン，流動パラフィン，綿布等）が使用される。

本発明の医薬は、例えば、抗菌剤としてヒトを含む哺乳類の感染症の治療又は予防のために投与することができる。本発明の医薬の投与量は特に限定されず、病原菌の種類，患者の年齢，体重，疾患の重篤度などに応じて適宜の投与量を選択することが可能である。通常成人の場合、例えば 1日量として、経口投与で 1 0〜2 0 0 O mg程度、非経口投与で 1〜 1 0 0 O m 程度を 1日 1回ないしは数回に分けて投与することができる。もっとも、治療又は予防の目的、感染の部位や病原菌の種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減することが望ましい。

実施例

以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、本発明の範囲はこれらの例に限定されるものではない。尚、表中の略語は次の意味を表す。 Me :メチル基， Et：ェチル基， n- Pr： n-プロピル基， i-Pr: ィソプロビル基， n-Bu： n-プチル基， Boc :tert-ブトキシカルボニル基， Z：ベンジルォキシカルボニル基， Ms：メシル基， cyc-Hex：シクロへキシル基， Ph：フエニル基。参考例 1

N - tert-ブトキシカルボニル一 4ーピベリジノール

4 -ピぺリジノール 50. 0 gの無水テトラヒドロフラン 250 ml懸濁液に氷冷攪拌下、二炭酸ジ— tert-ブチル 125ml を加え、室温で 30分間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、淡黄色液体 120. 5 gを得た。

NMRスぺクトル（CDCl₃)5ppm： 1.46(9H,s),l.47-1.50(2H,m),l.81-1.87(2H,m ),3.01-3.10(2H,m), 3.73-3.87(3H,m)

IRスペクトルレ (liq. Jem"¹ :1698, 3684

マススぺクトル (m/z)： 201(M⁺) 参考例 1と同様にして参考例 2の化合物を得た。

参考例 2

N— tert-ブトキシカルボ二ルー 3—ァゼチジノール

性状：黄色液体

NMRスぺクトル（ S0- d₆)c5ppm： 1.37(9H,s),3.55-3.60(2H,m),3.95-4.00(2H

，m)，4.30-4.40(lH,m)，5.50(lH，d，J=6Hz)

IRスペクトルレ (liq.)cm-¹: 1678, 3416 参考例 3

N— tert-ブトキシカルボ二ルー 4ーメトキシピペリジン 60%水素化ナトリウム 8. 77 の無水]^， N—ジメチルホルムアミド 30 0ml 懸濁液に室温攪拌下、 N—tert-ブトキシカルボ二ルー 4ーピベリジノール 49. 0 gの無水N， N—ジメチルホルムアミド 190ml溶液を加えた後、ヨウ化メチル 30. 4mlを滴下し同温で 5時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル： n-ヘプ夕ン= 1 : 2—1 : 1) で精製し、無色液体 44. l gを得た。

NMRスぺクトル（CDCl₃)5ppm： 1.45-1.55(2H,m),L46(9H,s),l.80-1.90(2H,m ),3.05- 3.15(2H，m),3.30- 3.40(lH，m)，3.35(3H，s)，3.70- 3.80(2H，m)

IRスペクトルレ (liq.)cm'¹: 1698

マススべクトル (m/z)： 215 (M⁺) 参考例 4

N— tert-ブトキシカルボ二ルー 3— （2—メトキシェトキシ）ァゼチジン 60%水素化ナトリウム 0. 25 の無水]^, N—ジメチルホルムアミド 5ml 懸濁液に、室温攪拌下、 N— tert-ブトキシカルボ二ルー 3—ァゼチジノール 1.

00 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 3ml溶液を加え室温で 30分間攪拌した後、 2—メトキシェチルメタンスルホネート 0. 98 の無水， N—ジメチルホルムアミド 2ml溶液を滴下し、同温で 4時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル： n-ヘプ夕ン= 1 : 3) で精製し、無色液体 0. 67gを得た。

NMRスぺクトル (DMS0-d₆)(5ppm： 1.37(9H,s),3.25(3H,s),3.41-3.45(2H₅m),3 .46-3.49(2H,m),3.64(2H,dd,J=9,4Hz),3.98(2H,dd,J=9,6.5Hz),4.21-4.26(lH,m)

1 Rスペクトルレ (liq.)cm"¹: 1706 参考例 5 4ーメトキシピぺリジン，塩酸塩

9 %塩化水素酢酸ェチル溶液 220mlに氷冷攪拌下、 N— tert-ブトキシカルボニル一4ーメトキシピペリジン 43. 9 gの酢酸ェチル 220ml溶液を加えた後、氷冷下 2. 5時間攪拌した。反応後、析出した結晶を濾取し、無色結晶 29. 1 gを得た。

NMRスぺクトル（CDCl₃)(5ppm： 1.95-2.05(2H,m),2.10-2.20(2H,m),3.15-3.30( 4H,m),3.33(3H,s),3.50-3.60(lH,i)

I Rスペクトルレ (liq.)cm"¹: 3448

マススぺクトル（m/z)： 115(M⁺) 参考例 5と同様にして参考例 6の化合物を得た。

参考例 6

3— （2—メトキシェトキシ）ァゼチジン '塩酸塩

性状：淡黄色液体

NMRスぺクトル（DMSO-c Sppm： 3.26(3H,s),3.43(2H,t,J=4.5Hz),3.54(2H,t, J=4.5Ηζ),3.75-3.80(2Η,ιη)₃4.05-4.10(2H,m), 4.35-4.40(lH,m)

I Rスペクトルレ (liq.)cm-¹:3436

マススぺクトル (m/z)： 131(M⁺) 参考例 7

3—フルオロー 4— (4ーメトキシピペリジン一 1—ィル）ニトロベンゼン 3， 4—ジフルォロニトロベンゼン 15. 0 g及び N, N—ジイソプロビルェチルァミン 4 lmlの無水ァセトニトリル 150 ml溶液に、 4ーメトキシピペリジン -塩酸塩 15. 8 gを加え、 5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に水及び 10%水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去して黄褐色液体 24. 1 gを得た。 NMRスぺクトル (DMS0-d₆)d ppm： 1.54-1.62(2H,m), 1.92-2.00(2H,m), 3.08-3.

16(2H，m)，3.28(3H，s)，3.38-3.46(lH,in),3.49-3.57(2H，m)，7.16(lH，t,J=8.5Hz),7

.95(lH，dd，J=14，3Hz),7.97(lH，dd,J=8.5，3Hz)

I Rスペクトルレ（liq.) cm¹ :1336, 1518

マススぺクトル（m/z)： 254(M⁺) 参考例 7と同様にして参考例 8から 18の化合物を得た。

参考例物性 [再結晶溶媒]

黄褐色液体

N R(CDCI₃) δ ppm:0.93(3H,t,J=7.5Hz).1.2

5-1.45(5H.m),1.82(2H,d,J=5.5Hz),2.86( 2H,t.J=12Hz),3.71(2H,d_tJ=12Hz),6.91(1

14

H.t.J=9Hz),7.88(1H,dd,J=13.5.2.5Hz),7.

96(1H,dd.J=9,2.5Hz)

IR V (liq.) cm ':1338,1518

S(m/z):252(M⁺)

黄色針状晶 [i- PrOH]

mp.95~96°C

15 元素分析値 C₈H₉FN₂0₂

F 理論値 C.52.17;H.4.93;N,15.21

実験値 C.51.93;H.4.72;N,15.21

黄色針状 [n - Heptane]

mp,40~41°C

16 元素分析値 C₉H_HFN₂0₂

F 理論値 C,54.54;H,5.59;N,14.13

実験値 C,54.26:H,5.76:N,14.19

黄色プリズム状晶 [n-Heptane]

^Ε /=\ mp,49.5~50.5°C

17 _Et'^N" "^N02 元素分析値 C,。H,₃FN₂0₂

F 理論値 C.56.60;H,6.17;N,13.20

実験値 C,56.41;H.6.01;N.13.06

黄色針状晶 [i-PrOH]

mp,125~125.5°C

18 元素分析値 C,₃H,₅FN₂0₄

F 理論値 C.55.32;H,5.36;N.9.92

実験値 C,55.21;H,5.18;N.9.88 参考例 19

3—フルオロー 4一（2—メトキシェトキシ）ニトロベンゼン

60 %水素化ナトリウム 4. 20 gの無水テトラヒドロフラン 100ml懸濁液に、氷冷攪拌下エチレングリコールモノメチルエーテル 7. 90 gの無水テトラヒドロフラン 50ml溶液を滴下し、 15分間室温で攪拌した。反応混合物に氷冷攪拌下、 3， 4—ジフルォロニトロベンゼン 15. 0 gの無水テトラヒドロフラン 50ml溶液を滴下し、同温で 30 間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を n-へキサンで洗浄し、黄色結晶 19.0 gを得た。ジイソプロピルェ —テルから再結晶し、融点 62. 5 - 63 °Cの黄色針状晶を得た ( 元素分析値 C₉H_1DFN0₄

理論値 C， 50.24； H, 4.68； N, 6.51

実験値 C， 50.18； H, 4.54； N, 6.50 参考例 19と同様にして参考例 20から 21の化合物を得た。

参考例 22

3—フルオロー 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリン

3—フルオロー 4— (4ーメチルビペラジン一 1ーィノレ）ニトロベンゼン 19. 0 g及び酸化白金 0. 190gのメタノール 19 Oml懸濁液を常温下、水素圧 2 気圧で 2時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮して茶褐色結晶 17. 0 gを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶し、融点 87〜88°Cの茶褐色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C„H₁₆FN₃

理論値 C, 63.13； H, 7.71； N， 20.08

実験値 C， 63.10 ; H, 7.46； N, 20.08 参考例 22と同様にして参考例 23から 36の化合物を得た。 i

参考例 37

N—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一（チオモルホリン一 4一ィル）ァニリン

4— (チオモルホリン一 4一ィル）ァニリン 19. 0 gの 10%炭酸ナトリゥム水溶液 190 ml及びァセトン 190 ml混液に氷冷攪拌下、ベンジルォキシカルボニルクロリド 21. 0mlを滴下した。室温で 30分間攪拌した後、析出結晶を濾取し、ジイソプロビルエーテルで洗浄し、淡褐色結晶 25. 5 gを得た。酢酸ェチルージィソプロビルエーテルの混液から再結晶し、融点 145〜 146.5。C の無色針状晶を得た。

元素分析値 C₁₈H₂。N₂0₂ S

理論値 C， 65.83； H, 6.14； N, 8.53

実験値 C， 65.69； H， 6.12； N, 8.38 参考例 37と同様にして参考例 38から 53の化合物を得た。

6

Z90/66dT/XDd 0£8"/00 O

参考例物性 [再結晶溶媒]

赤褐色液体

NMR(DMSO-d_e)5ppm:1.40(9H,s),1.49- 1.57(2H,m).1.82-1.88(2H,m).3.l3-3.2

B。c-N、 O— NHZ

0(2H, m),3.60-3.66(2H,m), 4.35-4.41(1

53

F H,m),5.14(2H,s),7.10-7.16(2H,m),7.30

-7.44(6H,m).9.68(1H,br-s)

IR V (liq.) cm-':1668,3304

MS(m/z):444(M*) 参考例 54

N, Ν' —ジー tert-ブトキシカルボニル一 3—フルオロー 4一（ビペラジン一 1—ィル）ァニリン

二炭酸ジー tert-ブチル 5. 56 gのメタノール 10ml 溶液に室温攪拌下、 3 —フルオロー 4一（ピペラジン一 1一ィル）ァニリン 2. 00 gのメタノール 1 0ml溶液を滴下して、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄して黄色結晶 3. 12 gを得た。酢酸ェチルから再結晶して、融点 194 〜195 °Cの淡黄色結晶を得た。

元素分析値 C₂。H₃。FN₃0₄

理論値 C, 60.74； H, 7.65； N, 10.63

実験値 C, 60.47； H, 7.93； N, 10.53 参考例 54と同様にして参考例 55から 57の化合物を得た。

参考例 58

(R) 一 5—ヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 3— [4 - (チオモルホリン一 4一ィル）フエニル] ォキサゾリジン

N—べンジルォキシカルボ二ルー 4— (チオモルホリン一 4一ィル）ァニリン 25. 0 gの無水テトラヒドロフラン 250ml 溶液に、窒素気流中で 1. 63 mol/L n-ブチルリチウム n-へキサン溶液 50mlを— 78 °Cで攪拌しつつ滴下し、滴下後同温で 1時間攪拌した。この混合液に（R) — （一）ーグリシジルブチレート 1 1.5 mlを滴下し、滴下後同温で 1時間攪拌後、室温で 23時間攪拌した。この反応混合物に 10%塩化アンモニゥム水溶液 25 Oinlを加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、灰褐色結晶 18. 8 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 126. 5〜127. 5°Cの無色結晶を得た。元素分析値 C₁₄H₁₈N₂〇₃S

理論値 C， 57.12； H, 6.16； N, 9.52 実験値 C, 56.85； H, 6.13； N, 9.25 比旋光度 [ひ] _D ²⁰-40.9° (c=0.1 , DMSO)

参考例 58と同様にして参考例 59から 79の化合物を得た。

9S

r90/66df/X3d 0€8 ,Z/00 OW

参考例 80

( ) — 5—メシルォキシメチルー 2—ォキソ一 3— [4— (チオモルホリン —4一ィル）フエニル] ォキサゾリジン

(R) — 5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一 3— [4— (チオモルホリン一 4—ィル）フエニル] ォキサゾリジン 10. 0 g及びトリェチルァミン 10. 5 mlのジクロロメタン 200ml溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド 3. 20 mlを滴下した後、室温で 2時間攪拌した。反応液に水 200 mlを加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、灰褐色結晶 1 1. 5 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 174. 5〜175. 5°Cの無色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₅H_2QN₂0₅S₂

理論値 C, 48.37； H, 5.41； N, 7.52

実験値 C, 48.41； H, 5.33； N, 7.36

比旋光度 [ひ]。 ^2D— 54.2° (c=0.1 ， DMSO) 参考例 80と同様にして参考例 81から 101の化合物を得た。

Z9

Z90/66df/I3d 0£8"/00 OW 参考例 102

(R) 一 5—アジドメチルー 2—ォキソ一 3— [4- (チオモルホリン一 4— ィル）フエニル] ォキサゾリジン

(R) — 5—メシルォキシメチル _ 2—ォキソ一 3— [4- (チオモルホリン —4—ィル）フエニル] ォキサゾリジン 1 1. 5 g及びアジ化ナトリウム 8. 3 5 の無水^：， N—ジメチルホルムアミド 1 10ml懸濁液を、 65 °Cで 5時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水 200mlを加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、灰褐色結晶 8. 85 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 110〜111°Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₄H₁₇N₅0₂S

理論値 C, 52.65 ; H, 5.37; N, 21.93

実験値 C, 52.47; H, 5.35； N, 21.65

比旋光度 [ひ] _D ²°— 124.4。（c=0.1 , DMSO) 参考例 102と同様にして参考例 103から 123の化合物を得た。

£8/ -一9Z9蒙 df. -3d -

ο

R一 N.

β οε i/66I,Tし1

ο

参考例 124

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルォロ一 4一（ビペラジン一 1—ィル）フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン

( ) 一 5—アジドメチル一 3— [4— (4—tert-ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル）一 3—フルオロフェニル] — 2—ォキソォキサゾリジン 1. 0 0 gに、 16%塩化水素酢酸ェチル溶液 20ml を加えて室温で 30分間攪拌し、析出した結晶を濾取した。結晶に水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し淡褐色結晶 0. 72 gを得た。イソプロパノールから再結晶して融点 114〜115 °Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₄H₁₇FN₆0₂

理論値 C, 52.49； H， 5.35；' N, 26.24

実験値 C, 52.24; H, 5.21； N, 26.15 比旋光度 [ひ] 。²。— 127.3° (c=0.1 , DMS0) 参考例 124と同様にして参考例 125から 126の化合物を得た <

参考例 127

(R) —5—アジドメチル一 3— [4— (4ーェチルビペラジン一 1—ィル）一 3—フルオロフェニル] ― 2—ォキソォキサゾリジン

( ) ー5—アジドメチル一 3— [3—フルォロ一 4- (ビペラジン一 1—ィル）フエ二ル] — 2—ォキソォキサゾリジン 5. 00 g及び炭酸カリウム 2. 1 6 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 50ml溶液に、室温下ヨウ化工チル 1.

40mlを滴下し 3時間室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、淡褐色結晶 4.

53 gを得た。酢酸ェチルー n-ヘプタンの混液から再結晶し、融点 90〜91°C の無色結晶を得た。元素分析値 C₁₆H₂₁FN₆0₂

理論値 C, 55.16 ; H, 6.08； N, 24.12

実験値 C， 55.22 ; H, 6.20； N, 24.03

比旋光度 [ひ] 。²。一120.9° (c=0.1 , DMS0) 参考例 127と同様にして参考例 128から 136の化合物を得た

/ε8 _so -一 9/l:£

〔^^^ Λ ル

(R) 一 5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4一（ピペラジン一 1—ィル）フエニル]一 2—ォキソォキサゾリジン 7. 00 g及びアクリル酸ェチル 3. 56mlのエタノール 70ml溶液を、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジェチルエーテル）で精製して、無色結晶 7. 50 gを得た。イソプロパノールから再結晶して融点 82〜 83°Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₉H₂₅FN₆0₄

理論値 C, 54.28； H, 5.99 ; N, 19.99

実験値 C, 53.99 ; H, 5.88; N, 19.97

比旋光度 [ひ] _D ²。— 95.0° (c=0.1 ， DMS0) 参考例 137と同様にして参考例 138から 139の化合物を得た。

参考例 140

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4— [4一（3—フタルイミドプロビル）ビぺラジン一 1一ィル] フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン (R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4— (ピペラジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン 5. 00 g及び炭酸カリウム 2. 1 6 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミド 1 10ml懸濁液に、 N— (3—ブロモプロビル）フタルイミド 4. 60gを加え、外温 50°Cで 3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロビルエーテルで洗浄し、淡褐色結晶 6. 54 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 153〜154. 5°Cの無色針状晶を得た。

元素分析値 C₂₅H₂₆FN₇0₄

理論値 C, 59.16； H, 5.16； N, 19.32

実験値 C, 58.99； H, 5.02； N, 19.29

比旋光度 [ひ]。²。一 95.3。 (c=0.1 ，睡) 参考例 140と同様にして参考例 141の化合物を得た。

参考例 141

(R) 一 5—アジドメチルー 3— [3—フルオロー 4一 [4一（2—フタルイミドエチル）ピぺラジン一 1—ィル] フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン性状淡黄色結晶（再結晶溶媒： DMF— H₂0)

融点 210. 5〜212°C

元素分析値 C₂₄H₂₄FN₇0₄

理論値 C, 58.41； H， 4.90； N， 19.87

実験値 C, 58.04； H, 4.67； N, 19.72

比旋光度 [a] _D ²⁰— 95. (c=0.1 , 画) 参考例 142

(R) 一 3— [4— [4— （3—アミノブ口ピル）ピぺラジン一 1一ィル] ― 3—フルオロフェニル] 一 5—アジドメチルー 2—ォキソォキサゾリジン

(R) ー5—アジドメチルー 3— [3—フルオロー 4一 [4一（3—フタルイミドプロピル）ピぺラジン一 1一ィル] フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン 6. 24 gのエタノール 60ml溶液に、抱水ヒドラジン 0. 66mlを加え 4時間加熱還流した。反応液に水を加え、 10%塩酸で酸性とし酢酸ェチルで水層を洗浄した。水層を水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、淡褐色液体 4. 35 gを得た。

NMRスぺクトル（DMS0-d₆)6ppm： 1.55(2H，quin， J=7Hz)，2.37(2H，t,J=7Hz),2.5 l(4H₃t,J=4.5Hz),2.62(2H,t,J=7Hz),2.99(4H,t₅J=4.5Hz)₅3.67(lH,dd,J=13.5₃5.

5Hz)，3.70-3.80(2H,m),4.10(lH，t，J=9Hz)，4.80-4.90(lH，m),7.04(lH,t，J=9Hz)，7

.18( 1H, dd, J=9， 2.5Hz )， 7.46 ( 1H， dd， J=15 , 2.5Hz )

IRスペクトル v (liq.)cm-¹: 1752,2112

マススぺクトル (m/z)： 377(M⁺)

比旋光度 [a] _D ²⁰-116.9° (c=0.1 , DMSO) 参考例 143

(R) 一 3— [4一 [4 - ( 3—ァセチルァミノプロピル）ビペラジン一 1一ィル] 一 3—フルオロフェニル] — 5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン

(R) —3— [4- [4 - (3—ァミノプロピル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 3—フルオロフェニル] 一 5—アジドメチルー 2—ォキソォキサゾリジン 2. 0 0 gのピリジン 20ml溶液に氷冷攪拌下、無水酢酸 1. 50mlを加え、同温で 1 時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ，酢酸ェチル酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1) で精製し、淡褐色液体 1. 63 gを得た。 NMRスぺクトル (DMS0-d₆)(5ppm： 1.57(2H,quin， J=7.5Hz)， 1.79(3H，s)，2.34(2H

，t，J=7.5Hz),2.51(4H，t，J=5Hz)，2.99(4H，t，J=5Hz),3.00- 3.10(2H,m)，3.67(lH，dd

,J=13.5,5.5Hz)₅3.70-3.80(2H,m),4.10(lH,t,J=9Hz),4.80-4.90(lH₅m),7.05(lH, t，J=9Hz),7.18(lH,dd，J=9，2.5Hz),7.46(lH，dd,J=15，2.5Hz)，7.68(lH，br-s) マススぺクトル（m/z)： 419(M⁺)

比旋光度 [a] _D ^z。— 96.2° (c=0.1 , DMSO) 参考例 144

(R) 一 5—アジドメチル一 3— [3—フルォロ一 4— [4一（3—メシルァミノプロピル）ピぺラジン一 1—ィル] フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン

(R) - 3 - [4- [4一（3—ァミノプロピル）ピぺラジン一 1一ィル] ― 3—フルオロフェニル] 一 5—アジドメチルー 2—ォキソォキサゾリジン 0. 9

0 gの無水テトラヒドロフラン 20ml溶液に氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド 0. 2 1mlを加え、氷冷下 2時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ，酢酸ェチル： n-ヘプタン = 1 ： 1) で精製し、淡褐色結晶 0. 6 2 gを得た。

NMRスぺクトル（DMS0-d₆)(5ppm： 1.65(2H,quin， J=7Hz)，2.39(2H，t,J=7Hz)，2.5 2(4H，t，J=4.5Hz),2.88(3H,s),2.99(4H，t，J=4.5Hz)，3.00(2H，t，J=7Hz),3.67(lH，d d,J=13.5,5.5Hz),3.70-3.80(2H,m),4.10(lH,t,J=9Hz),4.80-4.90(lH,m),6.87(lH ，t，J=5.5Hz)，7.05(lH，t，J=9Hz),7.18(lH，dd，J=9，2.5Hz),7.46(lH，dd，J=14.5，2.5 Hz)

1 Rスペクトルソ (KBr)cm-'t 1734,2112

マススぺクトル（m/z)： 455(M⁺)

比旋光度 [ひ] 。²。一 93.3° (c=0.1 , DMSO) 参考例 145 ( ) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4— ( 1一才キシドチォモルホリン一 4—ィル）フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン

メタ過ヨウ素酸ナトリウム 5. 30 gの水 56ml溶液に、（R) — 5—アジドメチル一3— [3—フルオロー 4— (チオモルホリン一 4—ィル）フエニル] 一 2一ォキソォキサゾリジン 8. 00 gのァセトニトリル 80 ml及びメタノール 8 0mlの混液を滴下し、 18時間室温攪拌した。反応液に水を加え、 1， 2—ジクロロェタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、淡褐色結晶 7. 98 gを得た。イソプロパノールから再結晶して、融点 1 23. 5〜 125°Cの無色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₄H₁₆FN₅0₃S

理論値 C， 47.58; H, 4.56； N, 19.82

実験値 C， 47.58; H, 4.56； N, 19.69

比旋光度 [ひ] 。²。一 114.1。 (c=0.1 , DMS0) 参考例 146

(R) —5—アジドメチルー 3— [3—フルオロー 4— (1， 1ージォキシドチオモルホリン一 4—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4一（チオモルホリン一 4 —ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン 5. 00 gの水 25ml及びァセトン 75mlの懸濁液に、室温攪拌下、 50%4—メチルモルホリン— N—ォキシド水溶液 10ml及び四酸化オスミウム 3. 77 gを加え、 10分間同温で攪拌した。反応液に水を加え、 1 , 2—ジクロロェタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、淡褐色結晶 4. 7 l gを得た。ァセトンから再結晶して融点 146〜148°Cの淡褐色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₄H₁₆FN₅0₄S

理論値 C， 45.52 ; H, 4.37； N, 18.96

実験値 C, 45.63； H, 4.32； N, 18.84 比旋光度 [ひ] _D ²。一 108.8° (c=0.1 , DMSO) 参考例 147

(R) - 1 - [4- [4— ( 5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一 2—フルオロフェニル] ピぺラジン] カルボチォアミド

1) (R) 一 5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4一（ビペラジン一 1 —ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン 5. 00 g及びトリェチルアミン 2. 60mlの無水テトラヒドロフラン 40ml溶液に、氷冷下チォホスゲン 1. 40mlを滴下し、 30分間同温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、褐色結晶として、（R) — 5—アジドメチルー 3— [4 - (4—クロロチォカルボ二ルビペラジン一 1ーィノレ）一 3—フルオロフェニル ]—2—ォキソォキサゾリジン 4. 32 gを得た。

2) 1) で得られた結晶 4. 32 gの無水テトラヒドロフラン 43ml 溶液を、室温下、アンモニアガスを通気しながら 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 1, 2—ジクロロェタン：メタノール =20 ： 1) で精製し、淡褐色結晶 2. 95 gを得た。

NMRスぺクトル（DMS0-d₆)(5ppiii： 2.99(4H,t, J=5Hz),3.66(lH,dd,J=13.5,5.5Hz ),3.70-3.80(2H,m),3.91(4H,t,J=5Hz),4.11(lH,t,J=9Hz),4.80-4.90(lH,m),7.09 (lH，t，J=9Hz)，7.20(lH,dd，J=9,2.5Hz),7.39(2H，br- s),7.50(lH，dd，J=14.5，2.5Hz )

I Rスペクトル v (KBr)cm-¹: 1738, 2108， 3184， 3286， 3424

比旋光度 [ひ] _D ²°— 109.1° ( c =0.1 ， DMSO) 参考例 148

(R) 一 N， N—ジメチル一 1— [4— [4一（5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一 2—フルオロフェニル] ピぺラジン] カルボチォアミド

参考例 147の 1 ) の方法で得られた結晶 5. 00 gの無水テトラヒドロフラン 20 ml溶液に室温下、 50%ジメチルァミン水溶液 10 mlを加え、 18時間同温で攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水，エタノールで順次洗浄し、淡褐色結晶 4. 25 gを得た。ァセトニトリルから再結晶し、融点 1 60〜 1 62°C の淡褐色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₇H₂₂FN₇0₂S

理論値 C, 50.11 ; H, 5.44 ; N, 24.06

実験値 C, 50.38 ; H, 5.44; N, 23.95

比旋光度 [ひ] _D ²。一 101.7° (c=0.1 ， DMS0) 参考例 149

(R) - 1 - [4- [4- (5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一2—フルオロフェニル] ピぺラジン] チォカルボン酸 0—メチル参考例 147の 1)の方法で得られた結晶 5. 00 gのメタノール 50 ml溶液を、 60°Cで 30分間加熱攪拌した後、室温で 1時間攪拌した。析出結晶をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡褐色結晶 4. 00 gを得た。メタノールから再結晶し、融点 138〜139 °Cの淡褐色針状晶を得た。

元素分析値 C₁₆H₁₉FN₆〇₃S

理論値 C, 48.72 ; H, 4.86； N, 21.31

実験値 C， 48.79 ; H, 4.84； N, 20.94

比旋光度 [ひ] _D ²°— 105.4° (c=0.1 , DMSO) 参考例 149と同様にして参考例 1 50から 15 1の化合物を得た。

参考例 152

(R) — 1— [4一 [4 - (5—アジドメチル一2 _ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一 2—フルオロフェニル] ビぺラジン] カルボジチォ酸メチル

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4一（ビペラジン一 1ーィル）フエニル ]一 2—ォキソォキサゾリジン 5. 00 g及びトリエチルァミン 2. 20ml の無水テトラヒドロフラン 50ml 溶液に、氷冷下二硫化炭素 2. 00 ml を滴下し、室温で 18時間攪拌した。氷冷下、さらにこの混合液にヨウ化メチル 1. 00mlを加え、 30分間同温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールで洗浄し無色結晶 5. 96 gを得た。ァセトニトリルから再結晶し、融点 139. 5〜140°Cの淡褐色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₆H₁₉FN₆0₂S₂

理論値 C, 46.81 ; H, 4.67; N, 20.47

実験値 C， 46.96 ; H, 4.68； N, 20.41

比旋光度 [ひ] 。²。一 104.6° (c=0.1 ·, DMS0) 参考例 153

(R) — N—メチルー 1— [4— [4— (5—アジドメチルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一 2—フルオロフェニル] ピぺラジン] カルボチォアミ

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルォロ一 4— (ビペラジン一 1ーィル）フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン 3. 00 gの無水テトラヒドロフラン 30ml溶液に、氷冷攪拌下、イソチォシアン酸メチル 0. 71mlを加え、 1時間同温で攪拌した。反応液に水を加え、析出結晶をろ取した後、ジイソプロビルエーテルで洗浄し、無色結晶 3. 63 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 156. 5- 158 °Cの無色針状晶を得た。

元素分析値 C₁₆H₂₍₎FN₇0₂S

理論値 C， 48.84; H, 5.12； N, 24.92

実験値 C， 48.70; H, 5.09； N, 24.88

比旋光度 [a] _D ²⁰ - 111.7。 (c=0.1 , DMSO) 参考例 153と同様にして参考例 154から 156の化合物を得た。

参考例 157

(R) —3— [4一 [4— (5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） _ 2—フルオロフェニル] ビぺラジン一 1—ィル] プロピルイソチォシァネ一ト

(R) 一 3— [4一 [4一（3—ァミノプロビル）ビぺラジン一 1—ィル] ― 3—フルオロフェニル] 一 5—アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン 2. 0 0 g及びトリエチルァミン 0. 74mlの無水テトラヒドロフラン 20ml溶液に、氷冷下二硫化炭素 0. 64mlを滴下し、 5時間同温で攪拌した。この混合液にクロロ炭酸ェチル 0. 5 lmlを加え、更に 1. 5時間同温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒寸

!33

σ¾ 寸 II ト n:

·»- 1 Θ

II

)6ΗΪ0ΓΗ 2Η s

)( SΡΡΐΗΪ ri/08 06 -.·. 2.5Hz),8.77(lH,br-s)

IRスペクトルレ（liq.)cm—¹: 1748,2112,3284

マススぺクトル（m/z)： 451(M⁺)

比旋光度 [ひ] _D ²°— 85.5° (c=0.1 ， MS0) 参考例 159

(R) 一 5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4一（4一才キソピベリジン一 1一ィル）フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン

(R) —5—アジドメチルー 3— [4— ( 1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5 ] デカン一 8—ィル）一3—フルオロフェニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン 1. 45 g及び P-トルエンスルホン酸 1. 10 gのァセトン—水（ 1 ： 1) 60ml懸濁液を、 18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル：11_へプ夕ン= 1 ： 1) で精製し、無色結晶 1. 20 gを得た。エタノールから再結晶し、融点 99. 5-101 Cの無色結晶を得た。元素分析値 C₁₅H₁₆FN₅0₃

理論値 C, 54.05; H, 4.84； N, 21.01

実験値 C, 54.02； H, 4.87; N， 21.18

比旋光度 [ひ] _D ²。一 118,4° (c=0.1 , DMSO) 参考例 160

(R) ー5—アジドメチル一 3— [3—フルォロ一 4— (4ーヒドロキシイミノビペリジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン

(R) —5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4— (4一才キソビベリジン一 1—ィル）フエニル] ― 2—ォキソォキサゾリジン 6. 75 g, 塩酸ヒドロキシルァミン 1. 55 g及び酢酸ナトリウム 3. 66 gのメタノール 135ml懸濁液を、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出結晶をろ取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡褐色結晶 6. 52 gを得た。酢酸ェチルから再結晶して、融点 155~156 °Cの無色プリズム状晶を得た。

元素分析値 C₁₅H₁₇FN₆〇₃

理論値 C, 51.72； H, 4.92； N, 24.13

実験値 C, 51.72； H, 4.81； N, 24.22

比旋光度 [ひ] _D ²⁰-131.7° (c=0.1 , DMSO) 参考例 16 1

(R) — 5—アジドメチルー 3— [3—フルオロー 4— (4ーチォベンゾィルピぺラジン一 1—ィル）フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン

(R) 一 5—アジドメチル一 3— [3—フルオロー 4— (ピペラジン一 1ーィル）フエニル]― 2—ォキソォキサゾリジン 2. 00 g及びトリエチルァミン 1. 97mlの無水 1， 2—ジクロロェ夕ン 20 ml溶液に、氷冷攪拌下、チォベンゾィルクロリド 10. 0 gを滴下し、同温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、 1， 2—ジクロロェタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸ェチル：n- ヘプ夕ン = 1 ： 4) で精製し、緑色液体 3. 30 gを得た。

NMRスべクトル（CDCl₃)<5ppm： 3.04(2H，t，J=5Hz)，3.27(2H，t， J=5Hz),3.59(lH， dd,J=13.5,4.5Hz),3.71(lH,dd，J=13.5,4.5Hz)，3.76(2H，t，J=5Hz),3.83(lH，dd，J= 8.5，6Hz)，4.05(lH,t,J=8.5Hz),4.61(2H,t，J=5Hz),4.75- 4.80(lH,m),6.94(lH，t，J =9Hz )， 7.13( 1H， d， J=9Hz )， 7.30-7.40(5H,m), 7.48( 1H， dd， J=14,2.5Hz )

マススぺクトル (m/z)： 440 (M⁺)

比旋光度 [ひ] _D ²°— 85.3° (c=0.1 , MS0) 参考例 1 62

(S) — 5—アミノメチルー 2—ォキソ一3— [4一（チオモルホリン一 4— ィル）フエニル] ォキサゾリジン

(R) — 5—アジドメチルー 2—ォキソ一 3— [4 - (チオモルホリン一 4一ィル）フエニル] ォキサゾリジン 8. 50 g及びトリフエニルホスフィン 7. 6 8 gの無水テトラヒドロフラン 130ml溶液を、室温で 15時間攪拌した。さらに、この混合液に水 4. 8mlを加え、 40°Cで 14時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水 100mlを加え 10%塩酸で酸性とした後、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を炭酸力リウムでアル力リ性とした後、ジクロロメタン一メタノール（3 0 : 1) の混液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色結晶 6. 88 gを得た。酢酸ェチルから再結晶し、融点 1 19. 5〜121°Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₄H₁₉N₃0₂S

理論値 C， 57.31； H, 6.53； N, 14.32

実験値 C, 57.36； H, 6.45； N, 14.06

比旋光度 [a] _D ²⁰-35.9° (c=0.1 ， DMS0) 参考例 162と同様にして参考例 163から 212の化合物を得た。

00

0

蔘考例 R 物性 [再結晶溶媒]

褐色液体

NMR(DMSO-d₆)d ppm:0.99(6H.t,J=7.5H z),1.55(2H,br-s).2.80(1H,dd,J=14,5Hz ),2.85(1 H,dd_IJ=14,5Hz), 3.11(4H,q,J=7 .5Hz), 3.81(1H.dd.J=9.6.5Hz).4.02(1 H,

181 t,J=9Hz),4.55—4.65(1H,m),7.02(1H,t,J

F =9.5Hz),7.17(1H,dd,J=9.5.2.5Hz),7.43

(1H,dd.J = 15.5.2.5Hz)

IR V (liq.) cm-':1750.3392

MS(m/z):281( ⁺)

比旋光度 [a]_D ²°-33.3° (c=0.1,DMSO) 無色プリズム状晶 [ト PrOH - n - Hexane] mp,81 ~82.5°C

元素分析値 C,₄H,_eN₂02

182

理論値 C,68.27:H,7.37:N,11.37 実験値 C.68.03:H.7.53:N,11.31 比旋光度 [a]_D ²⁰-36.0° (c=0.1,DMSO) 淡褐色結晶

N R(D SO-d₆) δ ppm:1.21 (3H.t.J=7.5H z),2.15(2H.br-s),2.68(4H,t.J=4.5Hz),2 .80(1 H,dd,J=13.5, 5Hz), 2.85(1 H.dd,J= 13.5.5Hz), 2.99(4H,t,J=4.5Hz),3.26(2H ,s),3.81(1H,dd,J=9,6.5Hz).4.02(1H,t.J

183

= 9Hz ,4.11(2H,q,J = 7.5Hz),4.55-4.65(

F

1H,m),7.05(1H,t,J=9Hz).7.18(1H,dd,J = 9,2.5Hz),7.47(1H,dd.J = 14.5,2.5Hz)

!R V (KBr) cm ' :1740,3388

MS(m/z):380( ⁺)

比旋光度 [ff]_D ²⁰ - 34.0。 (c=0.1,DMSO) 無色結晶 [i- PrOH-i-Pr₂0]

mp,88~88.5°C

元素分析値 CwH^F^C^

184

57.85;H,6.90;N,14.20

F 理論値 C,

実験値 C,57.57;H,7.15;N,14.06 比旋光度 [a]_D ²⁰-30.0° (c=0.1,D SO) «5

Z6

Z90/66df/13d 0C8.Z/00 O/W

O

参考例 213

(S) 一 5—アミノメチルー 3— [4— (4—アミノビペリジン一 1—ィル）一 3—フルオロフェニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン ·二塩酸塩

(S) 一 5—アジドメチルー 3— [3—フルォロ一 4— (4ーヒドロキシイミノビペリジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン 4. 70 g及びラネ一ニッケル 4.70mlの 10%アンモニアメタノール溶液 95ml懸濁液を、 40°C、水素圧 30気圧で 6時間攪拌した。触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣にエタノール及び 33%塩化水素エタノール溶液を加え、氷冷下 1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、淡褐色結晶 5. 66 gを得た。

NMRスぺクトル (MS0-d₆)5ppm： 1.65-1.80(2H，m)，2.00- 2.10(2H，m),2.70-2.8 0(2H,m)，3.10- 3.25(3H，m)，3.30-3.40(2H,m)，3.89(lH，dd，J=9,6.5Hz)，4.15(lH，t, J=9Hz),4.90-5.00(lH,m),7.10(lH,t,J=9Hz)₅7.17(lH,dd,J=9,2.5Hz),7.45(lH,dd ₃J=14.5,2.5Hz),8.29(3H,br-s),8.47(3H,br-s)

1 Rスペクトル (KBr)cm—¹: 1744,3440

比旋光度 [ひ] _D ²°— 33.8° (c=0.1 ， DMSO) 参考例 214

(R) 一 N— [2—ォキソ一 3— [4— (チオモルホリン一 4—ィル）フヱニル] ォキサゾリジン一 5—ィル] メチルイソチオシァネート

(S) — 5—アミノメチル一 2—ォキソ一 3— [4— （チオモルホリン一 4一ィル）フエニル] ォキサゾリジン 1. 0 gのベンゼン 10ml及び N， N—ジメチルホルムアミド lmlの混液に、トリェチルァミン 0. 50 ml及び二硫化炭素 0.

2 Oilを加え、室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン 10ml及び卜リエチルァミン 0.50 mlを加え、この混合液中に氷冷攪拌下、クロ口炭酸ェチル 0. 35mlを加え、同温で 30分間攪拌した。反応液に水を加え析出した結晶を濾取し、無色結晶 0. 98 gを得た。 N， N—ジメチルホルムアミドー水の混液から再結晶し、融点 194. 5〜195. 5°Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₅H₁₇N₃0₂S₂

理論値 C, 53.71； H, 5.11； N, 12.53

実験値 C， 53.53 ; H, 5.07; N, 12.54

比旋光度 [ひ] _D -151.8° (c=0.1, DMSO) 参考例 214と同様にして参考例 215から 264の化合物を得た。

参考例 R 物性 [再結晶溶媒]

淡黄色柱状晶 [CH₃CN]

mp,135.5~136.5°C

元素分析値 C,₅H，₆FN₃0₂S₂

215

理論値 C.50.97;H,4.56;N,11.89

F

実験値 C,51.01;H,4.60;N,11.85 比旋光度 [a]_D ²⁰-151.9° (c=0.1,D SO) 無色無晶形固体

N R(CDCI₃)^ppm:2.95-3.10(4H.m),3.25- 3.30(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.85-3.95( 2H,m),3.97(1H,dd,J=14.5.5.5Hz),4.17(1

216 H,t,J=9Hz),4.80-4.90(1H,m),7.05-7.15(

F 2H,m),7.52(1H,d,J = 13.5Hz)

IR V (KBr) cm-':1754,2096

S(m/z):369(M⁺)

比旋光度 [a]_D ²。-94.4° (c = 0.1,D SO) 黄色液体

N R(D SO-d₆)5ppm:3.23(4H,t.J=5Hz),3 .49(4H.t.J=5Hz),3.80(1H,dd,J=9,5.5Hz), 4.02(1 H,dd,J=15.5,5.5Hz), 4.10(1 H,dd,J'= 15.5,3.5Hz),4.19(1H,t,J=9Hz).4.90-5.00

217 x> (1H,m),7.15-7.25(2H,m),7.50(1H,dd,J=1

F

5.2Hz)

IRvdiq.) cm ^,:1754,2100

MS(m/z):385(M⁺)

比旋光度 [ff]_D ²。-123.3° (c=0.1.DMSO) 淡黄色結晶 [i-PrOH]

mp,109.5~110°C

元素分析値 C,₅H,₆FN₃0₂S

218

理論値 C 56.06;H,5.02;N,13.08

F

実験値 C,56.09;H,5.32:N,13.12 比旋光度 [ff]_D ²。-166.3。 (c=0.1,DMSO) 淡褐色結晶 [i-PrOH]

mp,107~109°C

元素分析値 C,₆H,₈FN₃0₂S

219

理論値 C,57.30;H,5.41;N,12.53

F

実験値 C,57.25;H,5.63;N,12.52 比旋光度 [a]_D ²。-154.2° (c=0.1,D SO) TOT

r90/66df/XDd 0£8 /00 O/W

参考例物性 [再結晶溶媒]

淡褐色結晶 [AcOEt]

mp,71.5~73.5°C

MeO— (CH2)₂-0—

230 d "― 元素分析値 C"H_l5FN₂0₄S

理論値 C,51.53:H,4.63:N,8.58 F

実験値 C,51.46;H,4.56;N,8.49 比旋光度 [a]_D ²°-137.7° (c=0.1,DMSO) 無色針状晶 [AcOEt— i-Pr₂0] mp,140.5~141.5°C

元素分析値 C,₃H,₅N₃0₂S

231 i>- - 理論値 C,56.30;H,5.45:N,15.15

実験値 C,56.45;H.5.35;N.14.95 比旋光度 [a]_D ²°- 172.5° (c=0.1,D SO) 淡黄色針状晶 [ί- PrO H]

mp,74.5~75。C

Mo /=\

元素分析値 C,₃H_l4FN₃0₂S

232

理論値 C,52.87;H,4.78;N,14.23 実験値 C,52.81;H,4.99;N,14.18 比旋光度 [a]_D ²°- 172.7。 (c=0.1,D SO) 無色針状晶 [AcOEt— i-Pr₂0] mp,78~79°C

元素分析値 C_MH,₆FN₃0₂S

233

理論値 C,54.35;H,5.21;N,13.58 実験値 C,54.42;H.5.30;N,13.63 比旋光度 [a]_D ²。- 177.5° (c=0.1.D SO) 淡褐色液体

NMR(DMSO-d₆) δ ppm:1.00(6H.t.J=7.5Hz ).3.13(4H,q,J=7.5Hz),3.78(1H,dd,J=9.5 ,6Hz), 4.03(1 H,dd,J=15.5'5.5Hz), 4.11(1 H,dd.J=15.5.3.5Hz).4.17(1H,t.J=9.5Hz

234

),4.90-5.00(1 H,m), 7.04(1 H,t, J=9Hz),7.

F

17(1H,dd,J=9,2.5Hz),7.41(1H,dd.,J=14 • 5,2.5Hz)

S(m/z):323(M⁺)

比旋光度 [a]_D ²°- 162.3。 (c=0.1.DMSO)

801

r90/66df/XDd 0£8 /00 O

8ε / - so_/66/dfl

ο

参考例 265

(R) — 1— [4- [2—フルオロー 4一（ 5—イソチオシアナトメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）フエニル] ピぺラジン] カルポチオアミド

1, 1 'ーチォカルボ二ルジィミダゾール 0.79 g及びトリェチルァミン 0. 52mlの 1 , 2—ジクロロェタン 20 ml溶液に、氷冷下、（R)— 1— [4— [4 - (5—アミノメチルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一2—フルォロフエニル] ビぺラジン] カルボチォアミド 1. 20 gを加え、室温で 18時間攪拌した。反応液に水及び 1， 2—ジクロ口エタンを加え、不溶物を除去した後、 1， 2—ジクロ口エタン層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 1， 2—ジクロロェタン：メタノール =20 : 1) で精製し、黄色結晶 0. 25 gを得た。

NMRスぺクトル（DMS0 - dJcSppm： 2.99(4H,t,J=5Hz),3.79(lH,dd,J=9.5,5.5Hz) ，3.90(4H，t，J=5Hz),4.02(lH,dd,J=15，5.5Hz)，4.10(lH，dd,J=15，4Hz)，4.18(lH,t, J=9Hz),4.90-5.00(lH,m),7.09(lH,t,J=9Hz),7.20(lH,dd₅J=9,2.5Hz)₅7.39(2H,br -s),7.48(lH,dd,J=14.5,2.5Hz) .

I Rスペクトルソ (KBr)cm'¹: 1746,2220

比旋光度 [ひ] _D ²⁰— 130.4。 (c=0.1 ， DMS0)

実施例 1

(S) 一 N— [3- [3—フルオロー 4— (チオモルホリン一 4—ィル）フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオカルバミド酸 0—メチル

無水メタノール 44ml中に氷冷攪拌下、 60%水素化ナトリウム 0. 53 gを加えて室温で 30分間攪拌した後、（R)— N— [3— [3—フルオロー 4— (チオモルホリン一 4一ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルイソチオシァネート 4. 41 gを加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に氷水及び 10%塩酸を加えて中和し、析出結晶を濾取し、淡褐色結晶 4. 6 8 gを得た。エタノールから再結晶し、融点 141. 5~ 143°Cの淡褐色結晶を得た。

元素分析値 C₁₆H_2QFN₃0₃S₂

理論値 C, 49.85； H， 5.23； N, 10.90

実験値 C， 49.58； H, 5.05； N, 10.82

比旋光度 [ひ] _D ²。一 25.9° (c=0.1， DMS0) 実施例 1と同様にして実施例 2から 60の化合物を得た。

実施例 R 物性 [再結晶溶媒]

SR ciノリ入ム ¾Λ Β日 Lし "3レ

mp,206~207°C

元素分析値 C_ieH₂。FN₃0«S₂

2

理論値 C,47.87;H,5.02;N,10.47

F

実験値 C,48.04;H,5.00;N,10.51 比旋光度 [ff]_D ²⁰-25.0° (c=0.1,DMSO)

¾ E ίΚ ΐΨ

NMR(DMSO-d₆)5ppm:3.19(4H,t.J=5.5H z).3.51(4H,t.J=5.5Hz),3.80-3.90(3H,m ),3.92(3H,s),4.10(1H,t.J=9Hz),4.80-4.

3

90(1H,m),7.15-7.25(2H.m),7.43(1H,dd

F

,J = 13.5_t2.5Hz),9.10(1H,br-s) ivi 、m/ 画 / ii )

比旋光度 [a]_D ²。- 23.9° (c = 0.1,DMSO) 淡褐色結晶 [EtOH]

mp,147~148.5°C

元素分析値 C,₆H₂。FN₃0₃S

4

理論値 C,54.38;H,5.70;N,11.89

F

室餘値 C 54 27 H 5 75-N 11 91 比旋光度 [a]_D ²。- 26.9° (c=0.1,DMSO) 無色結晶 [EtOH]

mp,131 ~ 133°C

元素分析値 C_{L 6}H_2LN₃0₃S₂

5

理論値 C,52.29:H,5.76:N,11.43 実験値 C.52.24;H,5.76;N,11.43 比旋光度 [α]。²。-24.Γ (c=0.1,DMSO) 淡褐色結晶 [i-PrOH]

mp,117~118°C

元素分析値 C_l7H₂₂FN₃0₃S

6

理論値 C,55.57;H,6.03;N,11.44

F

実験値 C,55.35;H,6.24;N,11.33 比旋光度 [a]_D ²°-29.r (c=0.1,D SO)

8TX

r90/66df/lDd

ε8 / - z90/66a7:w_iI.一

ο

ε8 /so/66 -_v:2fcl -

cr

Z90/66df/13d 0C8.Z/00 O t

CO

fZl

r90/66df/13d 0£8ム Z700 O 実施例 61

(S) — N— [3— [3—フルオロー 4一 [4一（3—メシルァミノプロピル）ビぺラジン一 1—ィル] フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオカルバミド酸 0—メチル

1) (S) 一 5—アミノメチル一 3— [3—フルォロ一 4一 [4 - (3—メシルァミノプロピル）ビぺラジン一 1—ィル] フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン 0. 40 g及びトリェチルァミン 0. 13mlの無水テトラヒドロフラン 4ml 溶液に、氷冷攪拌下二硫化炭素 0. 12mlを加え、同温で 5時間攪拌した。この混合液に氷冷攪拌下、クロ口炭酸ェチル 0. 09mlを加え、同温でさらに 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡褐色無晶形固体 0. 39 gを得た。

2)無水メタノール 3. 5ml中に室温攪拌下、 60%水素化ナトリウム 0. 0 6 gを加えて室温で 30分間攪拌した後、 1) で得られた無晶形固体 0. 35 g を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に氷水及び 10%塩酸を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ，酢酸ェチル）で精製し、淡褐色結晶 0. 14gを得た。イソプロパノールから再結晶し、融点 12 0〜 121. 5 °Cの無色針状晶を得た。

元素分析値 C_2QH₃。FN₅0₅S₂

理論値 C, 47.70； H, 6.00； N, 13.91

実験値 C, 47.76 ; H, 5.88； N, 13.70

比旋光度 [ひ] _D ²°— 19.0° (c=0.1， D S0) 実施例 62

(S) 一 N— [3— [3—フルオロー 4一（ピペラジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオカルバミド酸 0—メチル 10%塩化水素酢酸ェチル溶液 4 mlに氷冷攪拌下、（S) -N- [3— [4— (4一 tert-ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル）一 3—フルオロフェニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオカルバミド酸 0—メチル 0. 20 gを加え、室温で 6時間攪拌した。反応後溶媒を減圧留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 1， 2—ジクロロェタンで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し無色無晶形固体 0. 10 gを得た。

NMRスぺクトル (DMSO-c dppm： 3.00(8H,s),3.21(lH，br-s),3.75-3.85(3H,m)

,3.89(3H,s),4.11(lH₃t,J=9Hz), 4.85-4.90(lH,m),7.07(lH₅t,J=9.5Hz), 7.15-7.1

9(lH,m),7.45(lH,dd,J=15,3Hz),9.39(lH,br-s)

I Rスペクトルソ (KBr)cm-¹: 1750,3228

比旋光度 [a] _D ²°— 30.Γ (c=0.1 ， DMSO) 実施例 63

(S) 一 N— [3— [3—フルオロー 4一 [4— (3—才キソブチル）ビペラジン一 1—ィル] フエニル] — 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチォカルバミド酸 0—メチル

(S) -N- [3— [3—フルオロー 4— (ピペラジン一 1—ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオカルバミド酸 0—メチルのメタノール lml溶液に、室温攪拌下、メチルビ二ルケトン 0. 01mlを加え、同温で 30分間攪拌した。反応後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ一（アルミナ，酢酸ェチル）で精製し、無色結晶 0. 06 gを得た。

NMRスぺクトル（CDCl₃)5ppm： 2.19(3H,s),2.63(4H,t,J=5Hz),2.66(2H,t,J=6. 5Hz)，2.74(2H,t，J=6.5Hz)，3.07(4H，t,J=5Hz)，3.82(lH，dd，J=9,6.5Hz),4.00(3H,s ),3.90-4.15(3H,m),4.85-4.95(lH,m),6.69(lH,t,J=6Hz),6.92(lH,t,J=9Hz)₃7.07 ( 1H， dd,J=9, 2.5Hz ) , 7.41(1H, dd, J=14, 2.5Hz )

I Rスペクトル v (KBr)cm-¹: 1714， 1746， 3284

比旋光度 [α] _D ²。一 20.8。 (c=0.1 ， DMSO) 実施例 64

(S) 一 N— [3— [4 - (4一力ルバモイルビべラジン一 1一ィル）一 3— フルオロフェニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオ力ルバミド酸 0—メチル

(S) -N- [3— [3—フルオロー 4一（ピペラジン一 1—ィル）フエニル] —2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィノレ]メチルチオカルバミド酸 0—メチル 0. 50 gの酢酸 5.0 ml溶液に、室温攪拌下シアン酸ナトリウム 0.21 gの水 5. 0ml溶液を加え、同温で 2時間攪拌した。反応液を 40 %水酸化ナトリゥム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルで洗浄し無色結晶 0. 15 gを得た。

NMRスぺクトル（DMSO- d₆)(5ppm： 2.90-3.00(4H，m)，3.40-3.50(5H，m)，3.70- 3.8 5(2H，m)，3.92(3H，s),4.09(lH，t,J=9Hz),4.70-4.90(lH,m)，5.64(2H,br-s),7.05(l H,t₅J=9Hz),7.10-7.20(lH,m),7.41(lH,dd,J=14.5,2.5Hz),9.10(lH,br-s)

I Rスペクトルレ (KBr)cm"¹: 1740

比旋光度 [ひ] _D ²°— 32.0° (c=0.1 ， DMS0) 実施例 65

(S) — N— [3- [3—フルオロー 4— (4ーチオアセチルビペラジン一 1 一ィル）フエニル] 一 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル] メチルチオ力ルバミド酸 0—メチル

( S) -N- [3 - [3—フルオロー 4一（ピペラジン一 1—ィル）フエニル] 一 2一ォキソォキサゾリジン— 5—ィル]メチルチオカルバミド酸 0—メチル 0. 50 gのテトラヒドロフラン 5. 0ml 溶液に、室温攪拌下ジチォ酢酸ェチル 0. 17mlを加え、同温で 18時間攪拌した。反応後溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで洗浄し無色結晶 0. 27 gを得た。ァセトニトリルから再結晶し、融点 176〜178 °Cの無色結晶を得た。

元素分析値 C₁₈H₂₃FN₄0₃S₂

理論値 C, 50.69； H, 5.44; N, 13.14

実験値 C, 50.71； H， 5.34； N， 13.26

比旋光度 [ひ] _D ²⁽⁾-33.0° (c=0.1， DMSO) 以下、本発明のチォカルバミド酸誘導体の優れた効果を確認するために、標準菌，臨床分離株及び非定型抗酸菌に対する抗菌試験を行った。

[標準菌，臨床分離株及び非定型抗酸菌に対する抗菌スぺクトル]

抗菌力（最小発育阻止濃度： MIC)の測定は、日本化学療法学会標準法 [日本化学療法学会誌， 29卷， 76頁（1981年） ] に準じて、標準菌及び感染症患者から分離された菌株（臨床分離株，非定型抗酸菌を含む）を用い、生菌数を 1 0⁶個/ mlとして行った。対照化合物としては、 Linezolid [Journal of Medicinal Chemistry, 39卷， 673頁（1996年）に記載の化合物。以下、対照化合物とする。 ] を用いた。

本発明化合物は、対照化合物に比べて標準菌，臨床分離株及び非定型抗酸菌に対して優れた抗菌活性を示した。

尚、表中の菌名は以下の通りである。

標菌 Staphylococcus aureus(S. aureus)

Bacillus subtil is (B. subtil is)

臨床分離株 Methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

Staphylococcus epidermidis (S.epidermidis) Enterococcus faecal is (E. faecal is)

Enterococcus faecium (E.faecium)

非定型抗酸菌 Mycobacterium avium (M. avium)

Mycobacterium intracellulare ( . intracellulare) 対照化合物（い nezol id)

産業上の利用可能性

本発明に係る新規なチォカルバミド酸誘導体又はその塩は、標準菌のみならず多剤耐性菌を含めた臨床分離株及び非定型抗酸菌に対して優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として極めて有用である。 -

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式

(式中、 R¹は置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、 R²， R³及び R⁴は、各々独立して水素原子，ハロゲン原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよいアルカノィル基，環構成原子としてへテロ原子を含み置換基を有してもよいシクロアルキルォキシ基又は置換基を有してもよい飽和複素環基を表すか、あるいは R²， R³及び R⁴の任意の二つが一緒になつて、ベンゼン環と共に置換基を有してもよい炭化水素縮合環を形成してもよい。）

で示されるチォカルバミド酸誘導体又はその塩。

2 . 次の一般式

(式中、 R¹は置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、 R⁵及び R⁶は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、 aは 0〜2の整数を表す。）

で示されるチォカルバミド酸誘導体又はその塩。

3 . 次の一般式

(式中、 R¹は置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、 R⁵及び R⁶は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、 R⁷は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、 bは 1〜4の整数を表す。）で示されるチォカルバミド酸誘導体又はその塩。

4 . 次の一般式

(式中、 R¹は置換基を有してもよいアルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、 R⁵及び R⁶は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を表し、 R⁸は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいアルキニル基，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいアルキルチオ基，置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよい飽和複素環基，置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよいァラルキル基を表し、 Yは C H 又は窒素原子を表し、 Xは N H又は単結合を表し、 dは 0〜3の整数を表し、 e 及びでは、各々独立して 1 ~ 3の整数を表す。）

で示されるチォカルバミド酸誘導体又はその塩。

5 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。

6，抗菌剤である請求の範囲第 5項に記載の医薬。

7 . 請求の範囲第 5項又は第 6項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の使用。

8 . 感染症の予防及び/又は治療方法であって、請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。