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WO2000023442A1 - Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient - Google Patents

Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient Download PDF

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Publication number
WO2000023442A1
WO2000023442A1 PCT/JP1999/004868 JP9904868W WO0023442A1 WO 2000023442 A1 WO2000023442 A1 WO 2000023442A1 JP 9904868 W JP9904868 W JP 9904868W WO 0023442 A1 WO0023442 A1 WO 0023442A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
group
furan
ylmethyl
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/004868
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US09/807,305 priority Critical patent/US6589969B1/en
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU56471/99A priority patent/AU5647199A/en
Priority to EP99943210A priority patent/EP1122255A4/en
Priority to KR1020017004666A priority patent/KR20010080144A/ko
Publication of WO2000023442A1 publication Critical patent/WO2000023442A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a carboxylic acid derivative, a method for producing the same, and a peroxisome proliferator-activated receptor modulator containing the compound as an active ingredient. More specifically, the general formula (I)
  • PPAR receptor peroxisome proliferator-activated receptor
  • cDNAs have been cloned from various animal species, and several isoform genes have been found. In mammals, there are three known types: sperm, ⁇ , and ⁇ (J. Steroid Biochem. Mole Biol. Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol.
  • type A is mainly expressed in adipose tissue, immune cells, adrenal gland, spleen, and small intestine
  • type ⁇ is mainly expressed in adipose tissue, It is expressed in the liver and retina (type 5 is known to be ubiquitously expressed without tissue specificity (see Endocrinology., 122, 354 (1996)).
  • the thiazolidine derivatives shown below are known as therapeutic agents for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), and are hypoglycemic agents used to correct hyperglycemia in diabetic patients.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • it is a compound that has been shown to be extremely promising as an insulin sensitizer because it has an effect on correcting or improving hyperinsulinemia, improving glucose tolerance, and lowering serum lipids.
  • BRL49653 Troglitazone also, it has been found that one of the intracellular target proteins of these thiazolidine derivatives is the PPAR receptor, which increases the transcriptional activity of PPAR (Endocrinology., 131, 4189 (1996); Cell ., S2, 803 (1995); Cell., S2, 813 (1995); J. Biol. Chem., 22Q, 12953 (1995)). Therefore, a PPARa activator (agonist) that increases the transcriptional activity of PPARa is considered to be promising as a hypoglycemic agent and / or a lipid-lowering agent.
  • PPAR agonist enhances the expression of PPARr protein itself (Genes & Development., 1Q, 974 (1996)). Drugs that increase the expression of are also considered clinically useful.
  • the nuclear receptor P PARr is involved in adipocyte differentiation (J. Biol. Chem., 222, 5637 (1997) and Cell., S2,80 3 (1995) refer) thiazol derivative capable of activating this is known to promote adipocyte differentiation. Recently, it has been reported that in humans, thiazolidine derivatives increase body fat, causing weight gain and obesity (see Lancet., 242, 952 (1997)).
  • antagonists that suppress PPARr activity and drugs that can reduce the expression of PPARr protein itself are considered to be clinically useful.
  • Science., 224, 2100 (1996) introduces a compound that can suppress the activity of PPARr by phosphorylating it. Therefore, although it does not bind to PPARa protein, its activity is reduced. Inhibitory agents are also considered to be clinically useful.
  • PPARr receptor activator agonist
  • P PART protein expression regulator which can increase the expression of protein itself are hypoglycemic, hypolipidemic, diabetes, obesity, syndrome X, high cholesterol It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for metabolic disorders such as blood glucose and hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular disease, and bulimia.
  • an agonist that suppresses the transcriptional activity of the PPARr receptor or a PPARa protein expression regulator that can suppress the expression of the protein itself is a metabolic disorder such as a hypoglycemic agent, glucoseuria, obesity, and syndrome X. It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, bulimia and the like.
  • fibrate compounds for example, clofibrate
  • fat lowering agents are known as fibrate compounds
  • PPARa receptor a receptor regulator that can activate a fibrate compound, has a lipid-lowering effect, and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia, etc. It is expected to be.
  • agonists that activate the P PAR ⁇ receptor PP PP ARa regulators that enhance the expression of the P PAR ⁇ protein itself are useful not only as lipid-lowering agents and therapeutics for hyperlipidemia, but also as HD L cholesterol. It is expected to have an effect of increasing LDL cholesterol and / or VL DL cholesterol, and to suppress and treat the progression of atherosclerosis, and to suppress obesity, and to treat and prevent diabetes as a hypoglycemic agent, improve hypertension, and increase the risk of syndrome X. It is also promising for reducing factors and preventing the development of ischemic heart disease.
  • PPAR 0 is sometimes referred to as PPARi3, or NU C 1 in humans.
  • the biological activity of P PAR (5 has been described in the specification of W 0960 1430 as hNUC IB (PPAR which differs from human NUC 1 by one amino acid). Subtype) has been shown to be able to suppress the transcriptional activity of human PPAR and thyroid hormone receptors.
  • compounds (agonists) having high affinity for P PAR ⁇ protein and significantly activating P PARS have been found, and those compounds have been identified as HDL.
  • agonists capable of activating P PAR ⁇ 5 are expected to have an effect of increasing HDL cholesterol, thereby suppressing the progression of arteriosclerosis and its treatment, and being applied as a lipid-lowering agent and a hypoglycemic agent. It is considered to be useful for treatment, hypoglycemic drugs, treatment of diabetes, reduction of the risk factor of syndrome X, and prevention of ischemic heart disease.
  • WO 9731907 describes the general formula (A)
  • a A is phenyl, and the phenyl is one or more halogen atoms, C 1-6 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 fluoroalkoxy, nitrile or —NR 7A R 8A (R 7A and R 8A each independently represent a hydrogen atom or C 1-3 alkyl).
  • BA is a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing at least one C 1-6 alkylene, wherein the hetero ring may be substituted with C 1-3 alkyl;
  • R 1A represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl
  • Z A is selected from one (C 1-3 alkylene) phenyl or one NR 3A R 4A .
  • JP-A-9-1323982 describes the general formula (B)
  • R ′ is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted A fused heterocyclic group
  • R 5B is a lower alkyl group
  • R 4B is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6B is a double atom together with a hydrogen atom or R 9B
  • R 7 ' B is a hydrogen atom, a hydride Roxy group, carboxy group, acyl group, optionally substituted alkoxycarbonyl group, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group , substituted formula one or which may ⁇ Rarukiruokishi force Ruponiru group Y B - R 8 B (wherein, Y B is - NH- or an oxygen atom, R 8 B which may be substituted Ashiru group, a substituted R
  • R 1 () B is hydroxy group, an optionally substituted amino group, optionally substituted lower alkoxy group, optionally substituted A lower alkyl group, an optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted aralkyloxy group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is described as having a medium lipid lowering effect. Also, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. H8-3252564, H08-325250, WO9663415, and WO9801337 The specification also describes that similar compounds have a blood glucose lowering effect and a blood lipid lowering effect.
  • nC is 0 or 1
  • R c is C 1 to C 8 alkyl groups, C 3 to C 7 cycloalkyl groups, C 3 to C 8 alkenyl groups, C 3 to C 8 alkynyl group, phenyl group, C 7 to C 8 phenylalanine alkyl groups, C 2 to C 8 alkanoyl group, or C 1 to C 3 alkyl group, trifluoromethyl group, hydroxy group, C 1 or C 3 alkoxy group, one of the above groups mono- or di-substituted with fluorine or chlorine One;
  • R 2C is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, phenyl or benzyl
  • Y G is CH or N
  • Z c is hydrogen, C 1 to C 7 alkyl group, C 3 to C 7 cycloalkyl group, phenyl group, or a C 1 to C 3 alkyl group, triflate Ruo Russia methyl group, C 1 to C 3 alkoxy group, phenyl group X ′ c is 0, S, SO or S ⁇ 2 , a phenoxy group, a benzyl group, a benzyloxy group, a phenyl group mono-disubstituted with fluorine or chlorine;
  • Y ′ c is a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkoxy group or the like;
  • Z ′ c is hydrogen or a C 1 -C 3 alkyl group). It is described that the compound has a blood glucose lowering effect and a blood lipid lowering effect. Also, J. Med. Chem., 22, 3897 (1996) also describes that similar compounds have a blood glucose lowering effect and a blood lipid lowering effect, and the formula (D) Are disclosed ( Disclosure of the Invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having a PPAR receptor regulating action. As a result, they have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object, and completed.
  • the present invention is a.
  • R 1 each independently represents a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, halogen atom, C L ⁇ 4 alkoxy group, C L ⁇ 4 alkylthio group, a nitro group, NR 4 R 5 group (group In the formula, R 4 and R 5 each independently represent a Cl-4 alkyl group.), A cyano group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a carbocyclic or heterocyclic ring (carbon ring And the hetero ring may be substituted with a group selected from a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom and a trifluoromethyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, C L ⁇ 8 alkyl group, a halogen atom, C L ⁇ 4 alkoxy group, C L ⁇ 4 alkylthio group, a nitro group, NR 4 R 5 group (wherein, R 4 and R 5 are each independently Represents a C 1-4 alkyl group.), Represents a cyano group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethyloxy group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
  • X 2 and Y each independently represent a —0—, 1 S— or 1 NR 6 — group (wherein, R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), and Z represents 1— Or one S ( ⁇ ) p — group, where p represents 0, 1 or 2.
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or together with a carbon atom to which they are attached, represent a C 3-7 cycloalkylene group; Represents a carbocyclic or heterocyclic ring,
  • n each independently represent 1-3.
  • a peroxisome proliferator-activated receptor regulator comprising a compound represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • alkyl, alkoxy and alkylthio groups include straight-chain and branched ones.
  • isomerism in double bonds, rings and fused rings E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ , / 3, enantiomer, diastereomer
  • optically active optically active D, L , D, 1 body
  • polar forms high polar forms, low polar forms
  • the C 1-8 alkyl groups represented by R 1 and R 2 are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof. .
  • a C 1-4 alkoxy group represented by R 1 R 2 or a C 1-4 alkoxy group as a substituent of a carbon ring or a hetero ring represented by R 1 is methoxy, ethoxy , Propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • the halogen atom represented by RR 2 or the halogen atom as a substituent of the carbocyclic or heterocyclic ring represented by R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the C 3-7 cycloalkylene group represented by R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are bonded is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, Cycloheptylene group.
  • R 1 and Are C 3-10 monocyclic, bicyclic carbocycles and bridged carbocycles.
  • C 3-10 monocyclic, bicyclic carbocyclic and bridged carbon rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, Cyclopentene, cyclohexane, benzene, pentalene, indene, naphthylene, azulene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthylene, indane (dihydroindene), perhydroindene, bicyclopentane, bicyclohexane, Bicycloheptane ([2.2.1] bicycloheptane), bicyclooctane, bicyclononane, bicyclodecane, adamantane and the like can be mentioned.
  • R 1 and I an unsaturated, partially or wholly saturated, 5- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and no or one sulfur atom. Or a bicyclic heterocyclic group.
  • the groups include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, villazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine, and hexahydroazene.
  • all groups X 1 represents a preferred, more preferably an N- group.
  • all groups X 2 represents a preferred, more preferably, an O- group.
  • all groups represented by Y are preferred, more preferably, 1 O— or 1 S—, particularly preferably —0—.
  • all group Z represents a preferred, yo Ri preferably, a S-, One so- or a S_ ⁇ 2 - group, particularly preferably - by S- group is there.
  • All the groups represented by are preferred, but more preferably a double bond. More preferably, it is a trans-form double bond.
  • All the groups represented by are preferred, but more preferably a C 5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Or an unsaturated, partially or fully saturated 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one sulfur atom. More preferred are cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene, furan, thiophene, pyridine, quinoline, and dioxindan (eg, 1,3-dioxindan).
  • the PPAR receptor controlling agent comprises a PPAR receptor ⁇ -type, ⁇ -type, (type 5, ⁇ -type + ⁇ -type, ⁇ -type + ⁇ 5, ⁇ -type + ⁇ 5 and ⁇ -type + ⁇ -type
  • preferred control modes of the present invention include a P PAR receptor model control agent, a P PAR receptor type A control agent, and a P PAR receptor ⁇ type control agent.
  • ⁇ an AR receptor model + ⁇ -type regulator, and a PPAR receptor ⁇ -type + ⁇ -type regulator, particularly preferably a PPAR receptor ⁇ -type + ⁇ -type regulator.
  • the PPAR receptor controlling agent of the present invention also includes a PPAR receptor agonist and a PPAR receptor antagonist.
  • a PPAR receptor agonist is a PPAR receptor agonist, more preferably a PPAR receptor ⁇ -type agonist, ⁇ AR receptor ⁇ -type agonist, P PAR receptor ⁇ -type agonist, P PAR receptor model + A agonist, P PAR receptor It is a body ⁇ -type + ⁇ -type agonist, particularly preferably a PPAR receptor ⁇ -type + ⁇ -type agonist.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • n-Pr represents a normal propyl group
  • n-But represents a normal butyl group
  • other symbols are as described above. Represents the same meaning.
  • R 9 represents a methanesulfonyloxy group or a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Z ⁇ 1 represents a —H group or —SH group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction is known, and examples thereof include organic solvents (tetrohydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF)) , 0-80 ° in the presence of a base (sodium hydride, perium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium iodide, cesium carbonate, etc.) in dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylphosphamide (HMP A), etc. Performed in C.
  • THF tetrohydrofuran
  • dimethyl ether methylene chloride
  • chloroform carbon tetrachloride
  • pentane hexane
  • benzene toluene
  • dimethylformamide (DMF) dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HMP A
  • the hydrolysis reaction is known, for example,
  • a compound represented by the formula (I-A) or the general formula It can be produced by subjecting a compound represented by (I-B) in which Z 1 is —S— to an oxidation reaction.
  • Z 2 is - S_ ⁇ 2 -
  • Compounds that are in the general formula (I -C), manufactured by subjecting to oxidation reaction a compound is a Z 2 gar SO- It can also be made.
  • This oxidation reaction is known.
  • a necessary amount of an oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, sodium nitrite, sodium perborate, sodium perborate
  • an organic solvent THF, methylene chloride, chloroform, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 50 ° C. using an acid (for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, Oxone (registered trademark)) or the like.
  • the compounds represented by the general formulas ( ⁇ ) and (m) can be produced by known compounds or by known methods.
  • 2-methyl 2-mercaptoacetic acid methyl thiodalicholate
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced by the method represented by the reaction schemes 1 and 2.
  • R 10 a halogen atom
  • P d (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • n ′ 0 to 2
  • R 11 a C 1-4 alkyl group.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • the compounds described herein are converted to salts by known methods.
  • the salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (such as tetramethyl ammonium and triethylamine).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as tetramethyl ammonium and triethylamine.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate , Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfate Organic acid salts such as fonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, toluenesulphonate, isethionate, glucuronate and daconate are mentioned.
  • the compound of the present invention or a non-toxic salt thereof described herein may be converted into a hydrate by a known method.
  • a luciferase structural gene is extracted from picaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink Co., Ltd., No.309-04821) as a luciferase gene expression vector under the control of the thymidine kinase (TK) promoter.
  • TK Promoter pTK3 (Clontech, catalog ⁇ .6179-1) with the minimum required promoter activity ⁇ Promoter-1 (105Z + 51) controlled luciferase gene expression vector ⁇ —Luc . created.
  • TK Promoter Introducing the response element of Ga14 protein, a basic transcription factor of yeast, and the Enhansa sequence, which repeats UAS four times, in the upstream of the evening to construct 4 XUAS—TK-Luc. Evening gene.
  • the Enhancer sequence used (SEQ ID NO: 1) is shown below.
  • Sequence number 1 Enhancer sequence which repeated Ga14 protein response element
  • a vector expressing a chimeric receptor protein in which the ligand binding region of the nuclear receptor human PPAR ⁇ or ⁇ receptor was fused to the carboxyl terminus of the DNA binding region of the yeast Ga14 protein was prepared as follows. In other words, using PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink, Catalog No. 309-04821) as a basic expression vector, exchanging the structural gene with that of the chimeric receptor protein while leaving the promoter-enhancer region intact. did.
  • DNA binding region of Ga14 protein DNA encoding the amino acid sequence from the 1st to the 147th amino acid sequence Downstream of DNA, fused with DN ⁇ encoding the ligand binding region of human PPAR ⁇ or ⁇ receptor so that the frame matches. Then, it was inserted into the PicaGene Basic Vector 2 (trade name, Toyo Ink Co., catalog No. 309-04821) at the downstream side of the promotion area.
  • the expressed chimeric protein is localized in the nucleus, and the nuclear binding signal derived from SV-40 T-antigen is located at the amino terminus of the ligand binding region of human PPAR or A receptor, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO: 2) is arranged, while the carboxy terminus is used as an epitope sequence for detection of expressed protein, influenza hemaginine epitope, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
  • the DNA sequence was such that Ala (SEQ ID NO: 3) and a translation stop codon were arranged in this order.
  • Luciferase using human PPARa or ⁇ receptor CV_1 cells used as host cells were cultured according to a conventional method. That is, fetal calf serum (GIBCO BRL, catalog No. 26140-061) was added to Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) to a final concentration of 10%, and penicillin G at a final concentration of 50 U / m1 was added. The cells were cultured in a medium supplemented with 50 X g / m1 of streptomycin sulfate in 5% carbon dioxide at 37 ° C.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the culture was continued at 37 for 5 to 6 hours, and a medium containing 10% of dialysed fetal calf serum (GIBCO BRL, catalog No. 26300-061) 20% was added.
  • a medium containing 10% of dialysed fetal calf serum (GIBCO BRL, catalog No. 26300-061) 20% was added.
  • the cells were dispersed by trypsinization and replated on a 96-well plate at a cell density of 8000 cells / 100 ml DMEM—10% dialyzed serum / we11.
  • 100 1 of a DMEM-10% dialyzed serum solution of the compound of the present invention containing twice the assay concentration was added.
  • a positive control compound Torodarizone, already marketed as a hypoglycemic agent, which can significantly activate the transcription of the luciferase gene for PPARa (Cell "S3, 863 (1995), Endocrinology. , 122, 4189 (1996) and J. Med. Chem., 2, 665 (1996))
  • Table 1 shows the relative activity when 1 nM of the compound of the present invention was added when the luciferase activity after addition of 10 was 1.0. 26.
  • Example 3 2.6 Example 3 (1) 1.5 Example 3 (2) 3.1 Example 3 (3) 1.8
  • mice Male KKAy / Ta mice (5 mice / group), 7 weeks old (body weight 35-40 g), were bred for 1 week, and bred for 3 days with powdered feed, and the experiment was started. did. On the day of the experiment (day 0), the animals were divided into groups based on body weight, blood sugar level, and blood lipids (tridari-ceride (TG) level). The feed containing the compound of the present invention at 0.03% (w / w) for 3 days from the next day Or, they were raised on powder feed itself. Blood was collected at 13:00 on the fourth day of breeding, and blood glucose and TG values were measured. The results are shown in Table 27. In addition, no significant difference was observed between the control group (powder feed only) and the compound group of the present invention (powder feed containing 0.03% compound).
  • Example 3 (1) 107 soil 4 * 92 ⁇ 26 394 ⁇ 49 *
  • hypoglycemic or lipid lowering effect in KKAy / a mice suggests its potential as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia.
  • the effect of lowering blood cholesterol levels and the effect of lowering free fatty acids in a high cholesterol diet-loaded rat suggests that it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for arteriosclerosis and the like.
  • the compound of the present invention has not only a blood glucose lowering effect and a blood lipid (TG, NEFA) lowering effect but also a total cholesterol lowering effect, it is more useful than conventional hypoglycemic agents and therapeutic agents for hyperlipidemia. It is believed that there is.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, an acid addition salt thereof and a hydrate thereof have an action of controlling a PPAR receptor, Hypoglycemic agents, lipid-lowering agents, diabetes, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and other metabolic disorders, hyperlipidemia, arteriosclerosis, hypertension, cardiovascular diseases, overeating As a preventive or therapeutic agent for illness, ischemic heart disease, etc., an HD L cholesterol elevating agent, an agent for reducing LDL cholesterol and / or VLDL cholesterol, and a risk factor reducing agent for diabetes and syndrome X .
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I), their non-toxic salts, their acid addition salts and their hydrates particularly have a PPAR ⁇ agonist action and / or a PPAR r agonist action.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and is considered to be sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once a day, several times a day, in the range of lmg to lOOmg mg Administered or once per adult Parenteral administration (preferably intravenous), once or several times daily, in the range of 10 mg O.lmg, or 1 to 24 hours daily It is continuously administered intravenously within a range.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be as such or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (such as hydroxypropylcellulose, polyester). Mixed with vinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium fiber glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is used in the form of a formulation according to a conventional method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid May contain a humectant, a suspending agent, an emulsifier, a sweetener, a flavor, an aromatic, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • Benzaldehyde (11 ml) and hydroxyiminoacetoacetic acid'methyl ester (I8.8 g) were dissolved in acetic acid (35 ml), and the mixture was saturated with hydrochloric acid under ice-cooling and stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ether, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the solid was suspended in acetic acid (200 ml), zinc powder (20 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred in a water bath for 30 minutes.
  • the reaction mixture was filtered to remove zinc powder. Purified water was added to the filtrate, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with purified water and dried to give the title compound (11.7 g) having the following physical data.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) was added to a solution of the compound (4.93 g) prepared in Reference Example 3 and 5-n-butyls-divinyl-2-furaldehyde (9.0 g) in dimethylformamide (100 ml) under an argon gas stream.
  • Reference Example 1 Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 5—Reference Example 6—The same operation as in Example 1 was performed to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 2 In Example 2 (4), Example 2 (8) and Example 2 (10), 2-mercapto-1-methylpropanoic acid ethyl ester was used instead of methyl thioglycolate in Example 1. Use
  • Example 2 In Example 2 (5), Example 2 (9) and Example 2 (11), (1 -mercapto) cyclobutanecarbonic acid / ethyl ester was used instead of methyl thioglycolate in Example 1. .
  • Example 2
  • Example 3 (1)
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using the compound produced in Reference Example 9 to give the title compound having the following physical data.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using the compound produced in Example 6, to obtain the title compound having the following physical data.

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Description

明細書 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は、 カルボン酸誘導体、 それらの製造方法、 およびその化合物を有 効成分として含有するペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。 さらに詳しくは一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 そ れらの非毒性塩およびそれらの水和物、 それらの製造方法およびそれらを有 効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する 」景技術
最近、 脂肪細胞分化マーカ一遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究 において、 核内受容体であるペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 (Eeroxisome Eroliferator Activated Receptor；以下、 P P A R受容体と略記す る。 ) が注目されている。 P P A R受容体は、 さまざまな動物種から c D N Aがクローニングされ、 複数のァイソフォーム遺伝子が見い出され、 哺乳類 ではひ、 δ、 ァの 3種類が知られている （J. Steroid Biochem. Mole Biol., l, 157 (1994)； Gene Expression., 4, 281 (1995)； Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) ； Mol. Endocrinology., ή, 1634 (1992)参照） 。 さらに、 ァ型は 主に脂肪組織、 免疫細胞、 副腎、 脾臓、 小腸で発現し、 α型は主に脂肪組織、 肝臓、 網膜で発現し、 （5型は組織特異性が見られず普遍的に発現しているこ とが知られている （Endocrinology., 122， 354 (1996)参照） 。
ところで、 以下に示したチアゾリジン誘導体は、 インスリン非依存型糖尿 病 （N I DDM) に対する治療薬として知られており、 糖尿病患者の高血糖 を是正するために用いられる血糖降下剤である。 また、 高インスリン血症の 是正または改善、 耐糖能の改善、 また血清脂質の低下に効果を示し、 インス リン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
Figure imgf000004_0001
BRL49653 トログリタゾン また、 これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つが P PAR ァ受容体であり、 PPAR了の転写活性を増大させることが判明している (Endocrinology., 131, 4189 (1996)； Cell., S2, 803 (1995)； Cell., S2, 813 (1995)； J. Biol. Chem., 22Q, 12953 (1995)参照） 。 従って、 P PARァの転写活性を増 大させる P PARァ活性化剤 （ァゴ二スト） は、 血糖降下剤および/または 脂質低下剤として有望であると考えられる。 また、 PPARァァゴ二ストは P P AR r蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Genes & Development., 1Q, 974 (1996))ことから、 PPARrを活性化するのみならず PPARr蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。 核内受容体 P PARrは脂肪細胞分化に関わっており （J. Biol. Chem., 222, 5637(1997)および Cell., S2，803 (1995)参照） 、 これを活性化できるチアゾリ ジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。 最近、 ヒトにお いて、 チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、 体重増加、 肥満を惹起する との報告がなされた （Lancet., 242， 952 (1997)参照） 。 従って、 PPARr活 性を抑制する拮抗剤 (アン夕ゴニスト)や PPARr蛋白自身の発現を減少で きる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。 ところで、 Science., 224， 2100 (1996)には、 PPARrをリン酸化することによってその活性を抑制できる 化合物が紹介されており、 そのことから P PARァ蛋白には結合しないもの の、 その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことから PPARr受容体の活性化剤 （ァゴ二スト） 、 また蛋白 自身の発現を増加できる P PART蛋白発現制御剤は血糖降下剤、 脂質低下 剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血 症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食 症等の予防および または治療剤として有用であることが期待される。
一方、 P PAR r受容体の転写活性を抑制するアン夕ゴニスト、 あるいは 蛋白自身の発現を抑制できる P PARァ蛋白発現制御剤は、 血糖降下剤、 糖 尿病、 肥満、 シンドローム X等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高 血圧、 過食症等の予防および/または治療剤として有用であることが期待さ れる。
また、 以下に示すフイブレート系化合物、 例えば、 クロフイブレートは脂 質低下剤として知られているが、
Figure imgf000005_0001
フイブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つが P PARa受容体である ことも判明している （Nature., 242, 645 (1990)； J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1, 157 (1994)； Biochemistry., 32, 5598 (1993)参照) 。 これらのことから、 フ イブレート系化合物が活性化しうる PPARo;受容体の制御剤は、 脂質低下 作用を有していると考えられ、 高脂血症等の予防および Zまたは治療剤とし て有用であることが期待される。
これ以外にも、 最近、 W09736579号明細書に P P AR αが抗肥満 作用を有していることが報告された。 また、 J. lipid Res.，22， 17 (1998)には Ρ PARひ受容体の活性化によって高密度リポ蛋白 （HDL) コレステロール 上昇作用、 そして、 低密度リポ蛋白 （LDL) コレステロールや超低密度リ ポ蛋白 （VLDL) コレステロール、 さらにはトリグリセドの低下作用を有 していることが報告されている。 Diabetes., , 348 (1997)にはフイブレート 系化合物の一つ、 ベザフイブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、 インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。 従って P PAR α 受容体を活性化するァゴニストゃ P PAR α蛋白自身の発現を亢進する PP ARa制御剤は脂質低下剤、 高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、 HD Lコレステロ一ル上昇作用、 L D Lコレステロールおよびノまたは V L DLコレステロールの減少作用、 そして動脈硬化進展抑制やその治療、 また 肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、 高血圧の 改善、 シンドローム Xのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防に も有望であると考えられる。
一方、 P P A R δ受容体を有意に活性化したリガンドゃ P P A R <5受容体 が関与する生物活性の報告は少ない。
PPAR 0は、 ときに PPARi3、 あるいはヒトの場合には NU C 1とも 称されている。 これまでに P PAR (5の生物活性として、 W〇960 143 0号明細書には hNUC I B (ヒト NUC 1とアミノ酸 1個異なる P P AR サブタイプ） がヒト P PARひや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑 制できることが示されている。 また、 最近では WO 9728149号明細書 において、 P PAR δ蛋白質に高い親和性を有し、 P PARSを有意に活性 化する化合物 （ァゴ二スト） が見出され、 さらにそれらの化合物が HDL
(高密度リポ蛋白） コレステロール上昇作用を有していることが報告された。 従って、 P PAR <5を活性化できるァゴニストには、 HDLコレステロール 上昇作用、 それによる動脈硬化進展抑制やその治療、 脂質低下剤や血糖降下 剤としての応用が期待され、 さらには高脂血症の治療、 血糖降下剤、 糖尿病 の治療やシンドローム Xのリスクファクタ一の軽減や虚血性心疾患の発症予 防にも有用であると考えられる。
P PAR受容体調節剤として、 上記チアゾリジン誘導体およびフィブレー 卜系化合物以外に以下のものが報告されている。
例えば、 WO 9731907号には、 一般式 （A)
(A)
Figure imgf000007_0001
(式中、 AAはフエニルであり、 前記フエニルは 1つまたはそれ以上のハロ ゲン原子、 C l〜6アルキル、 C l〜3アルコキシ、 C l〜3フルォロアル コキシ、 二トリルまたは—NR7AR8A (R7Aおよび R8Aはそれぞれ独立し て、 水素原子または C 1〜3アルキルを表わす。 ） で置換されてもよい； B Aは酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を少な くとも 1つを含む、 5または 6員のへテロ環一 C 1〜6アルキレン一を表わ し、 前記へテロ環は C 1〜3アルキルで置換されてもよい；
A 1 k ¾C 1〜3アルキレンを表わし；
R1Aは水素原子または C 1〜3アルキルを表わし； ZAは一 （C l〜3アルキレン） フエニル、 または一 NR3AR4Aから選択さ れる。 ）
で示される化合物、 またはそれらの医薬的に許容される塩が、 PPARrァ ゴニスト活性を有していることが記載されている （式中の基の説明は必要な 部分を抜粋した） 。
一方、 特開平 9一 323982号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000008_0001
(式中、 RBは
Figure imgf000008_0002
または
Figure imgf000008_0003
(式中、 R' Βは置換されていてもよい芳香族炭化水素基、 置換されていて もよい環式脂肪族炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換さ れてもよい縮合複素環基であり、 R5Bは低級アルキル基である） で表わさ れる基であり、 R4Bは水素原子または低級アルキル基であり、 R6Bは水素 原子または R9Bと一緒になつて二重結合を形成し、 R7' Bは水素原子、 ヒド ロキシ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換されていてもよいアルコキシカル ボニル基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい力ルバモイ ル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいァ ラルキルォキシ力ルポニル基または一般式一 Y B— R 8 B (式中、 Y Bは— N H—または酸素原子であり、 R 8 Bは置換されてもよいァシル基、 置換され てもよいアルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基またはァラ ルキルォキシカルポニル基である） で表わされる基であり、 R 9 Bは水素原 子、 置換されてもよい低級アルキル基または置換されてもよい低級アルコキ シカルボニル基であり、 R 1 () Bはヒドロキシ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置 換されてもよいァリールォキシ基または置換されてもよいァラルキルォキシ 基である） で表わされるプロピオン酸誘導体またはその医薬上許容し得る塩 を含有する医薬組成物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を有している ことが記載されている。 また、 特開平 8— 3 2 5 2 6 4号明細書、 特開平 8 - 3 2 5 2 5 0号明細書、 WO 9 6 3 8 4 1 5号明細書および WO 9 8 0 0 1 3 7号明細書にも類似の化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を 有していることが記載されている。
特表平 5— 5 0 7 9 2 0号明細書には、 一般式 （C )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Aeは
Figure imgf000009_0002
はであり ；
nCは 0または 1であり ；
は結合を表わすかまたは結合を表わさず；
Rcは C 1ないし C 8アルキル基、 C 3ないし C 7シクロアルキル基、 C 3 ないし C 8アルケニル基、 C 3ないし C 8アルキニル基、 フエニル基、 C 7 ないし C 8フエニルアルキル基、 C 2ないし C 8アルカノィル基、 または、 C 1ないし C 3アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 C 1な いし C 3アルコキシ基、 フッ素または塩素でモノーまたはジ置換された前記 の基の一つであり ；
Xcは、 S、 0、 NR2C、 一 CH=CH—、 一 CH = N—または— N = CH —であり ；
R2Cは、 水素、 C 1ないし C 3アルキル基、 フエニル基またはベンジル基 であり ；
YGは CHまたは Nであり ；
Zcは水素、 C 1ないし C 7アルキル基、 C 3ないし C 7シクロアルキル基、 フエニル基、 または C 1ないし C 3アルキル基、 トリフルォロメチル基、 C 1ないし C 3アルコキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 ベンジル基、 ベン ジルォキシ基、 フッ素または塩素でモノ—ジ置換されたフエニル基であり ； X' cは 0、 S、 SOまたは S〇2であり ；
Y' cはヒドロキシ基、 C 1ないし C 3アルコキシ基等であり ；
Z' cは水素または C 1ないし C 3アルキル基である） で示される化合物が 血糖低下作用および血中脂質低下作用を有していることが記載されている。 また、 J. Med. Chem., 22， 3897 (1996)にも同様の化合物が血糖低下作用および 血中脂質低下作用を有していることが記載されており、 式 （D)
Figure imgf000011_0001
で示される化合物が開示されている ( 発明の開示
本発明者らは、 P P A R受容体の制御作用を有する化合物を見出すベく鋭 意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物が目的を達す ることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000011_0002
[式中、 R1はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲ ン原子、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルキルチオ基、 ニトロ基、 NR4R5基 （基中、 R4および R5はそれぞれ独立して、 C l〜4アルキル 基を表わす。 ） 、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメチルォ キシ基、 炭素環またはへテロ環 （炭素環およびへテロ環は、 C l〜4アルキ ル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基か ら選ばれる基で置換されていてもよい。 ） を表わし、
R 2は水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 C l〜4アルコキシ 基、 C l〜4アルキルチオ基、 ニトロ基、 NR4R5基 （基中、 R4および R5はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 シァノ基、 ト リフルォロメチル基またはトリフルォロメチルォキシ基を表わし、 R 3は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わし、
まー！^—基またはー ！^ー基を表ゎし、
X2および Yはそれぞれ独立して、 _0—、 一 S—または一 NR6—基 （基 中、 R6は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 Zは一〇—または一 S (〇） p—基 （基中、 pは 0、 1または 2を表わ す。 ） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わすか、 あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、 C 3〜7 シクロアルキレン基を表わし、
Figure imgf000012_0001
は炭素環またはへテロ環を表わし，
は二重結合または三重結合を表わし、
mおよび nはそれぞれ独立して、 1〜3を表わす。 ]
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物、
(2) 一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの 水和物を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御 剤、 および
(3) 一般式 （I) で示される化合物の製造方法に関する。 詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキルチオ基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S 体、 α、 /3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマ一） 、 旋光性を有する光学 活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式 （I) 中、 R1, R2によって表わされる C 1〜8アルキル基とは メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル基およびそれらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8によって表わされる C 1〜4アルキル基、 または R1が表わす炭素環またはへテロ環の置換基とし ての C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基および それらの異性体基である。
一般式 （I) 中、 R1 R2によって表わされる C 1〜4アルコキシ基、 または R1が表わす炭素環またはへテロ環の置換基としての C 1〜4アルコ キシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの 異性体基である。
一般式 （I) 中、 R1 R2によって表わされる C 1〜4アルキルチオ基 とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ基およびそれら の異性体基である。
一般式 （I) 中、 R R 2によって表わされるハロゲン原子、 または R1 が表わす炭素環またはへテロ環の置換基としてのハロゲン原子とは、 フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子である。
一般式 （I) 中、 R7および R8が、 それらが結合する炭素原子と一緒に なって表わす C 3〜 7シクロアルキレン基とは、 シクロプロピレン、 シクロ ブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン、 シクロへプチレン基であ る。 一般式 （I) 中、 R1および
Figure imgf000014_0001
によって表わされる炭素環とは、 C 3〜10の単環、 二環式炭素環および架 橋式炭素環である。 例えば、 C 3〜10の単環、 二環式炭素環および架橋式 炭素環としてはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェ ン、 ベンゼン、 ペンタレン、 インデン、 ナフ夕レン、 ァズレン、 ジヒドロナ フタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ペルヒドロナフ夕レン、 インダン （ジ ヒドロインデン） 、 ペルヒドロインデン、 ビシクロペンタン、 ビシクロへキ サン、 ビシクロヘプタン （ [2. 2. 1 ] ビシクロヘプタン） 、 ビシクロォ クタン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン等が挙げられる。 一般式 （I) 中、 R1および
Figure imgf000014_0002
によって表わされるヘテロ環とは、 1〜 3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原 子およびノまたは 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 15員の単環または二環式複素環基である。 例えば、 1〜3個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一部また は全部飽和の 5〜15員の単環または二環式複素環基としては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒドロピリミジ ン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼ ピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒド 口ピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアィ ン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォビラ ン） 、 ジヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォ キサゾ一ル、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テトラ ヒドロチアゾ一ル、 ジヒドロイソチアゾール、 テトライソチアゾール、 モル ホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロインダゾ —ル、 ペルヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ペルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペルヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 ペルヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリ ン、 ペルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリ ン、 ペルヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒドロシンノリン、 ジヒドロべンゾォキサゾール、 ペルヒドロべンゾォ キサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ペルヒドロべンゾチアゾ一ル、 ジ ヒドロべンゾイミダゾ一ル、 ペルヒドロべンゾイミダゾ一ル、 ジヒドロベン ゾォキサジン、 ジォキサインダン （1 , 3 —ジォキサインダン） 、 ベンゾジ ォキサン、 キヌクリジン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォ ピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソ チアゾール、 ォキサジァゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピ ン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアァ ゼピン、 チアァゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベ ンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノ キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一 ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 ォキサテトラヒドロフラン、 イミダゾピリジン、 ベンゾトリァゾ一ル等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物中、 X 1が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは一 N—基である。
一般式 （I ) で示される化合物中、 X 2が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、 一 O—基である。
一般式 （I ) で示される化合物中、 Yが表わす基はすべて好ましいが、 よ り好ましくは、 一 O—または一 S—基であり、 特に好ましくは— 0—基であ る。
一般式 （I ) で示される化合物中、 Zが表わす基はすべて好ましいが、 よ り好ましくは、 一 S—、 一 s o—または一 s〇2—基であり、 特に好ましく は— S—基である。
一般式 （I ) で示される化合物中、 nが表わす 1〜3はすべて好ましいが、 より好ましくは 1である。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、
が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、 二重結合である。 さらに 好ましくはトランス体の二重結合である。
一般式 （I ) で示される化合物中、
Figure imgf000016_0001
が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは、 C 5〜1 0の単環または 二環式炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および ま たは 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜10員の単環 または二環式複素環基である。 さらに好ましくは、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロヘプタン、 ベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 キ ノリン、 ジォキサインダン （例えば、 1， 3—ジォキサインダン） である。 本発明において、 P PAR受容体制御剤は、 P PAR受容体 α型、 了型、 (5型、 α型 +ァ型、 α型 +<5型、 ァ型 + <5型および α型 +ァ型 + δ型制御剤 のすベてを包含する。 また、 本発明の好ましい制御様式は、 P PAR受容体 ひ型制御剤、 P PAR受容体ァ型制御剤、 P PAR受容体 δ型制御剤、 ΡΡ AR受容体ひ型 +ァ型制御剤、 P PAR受容体 α型 + δ型制御剤であり、 特 に好ましくは、 P PAR受容体 α型 +ァ型制御剤である。
また、 本発明の P PAR受容体制御剤には、 P PAR受容体ァゴニストお よび P PAR受容体アン夕ゴニストも含まれる。 好ましくは、 PPAR受容 体ァゴニストであり、 より好ましくは PPAR受容体 α型ァゴニスト、 ΡΡ A R受容体ァ型ァゴニスト、 P PAR受容体 δ型ァゴニスト、 P PAR受容 体ひ型 +ァ型ァゴニスト、 P PAR受容体 α型 + δ型ァゴニストであり、 特 に好ましくは、 P PAR受容体 α型 +ァ型ァゴニストである。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （ I a)
Figure imgf000017_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I b)
Figure imgf000018_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I c )
Figure imgf000018_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I d)
Figure imgf000018_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I e)
Figure imgf000018_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I f)
Figure imgf000019_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I g )
Figure imgf000019_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I h )
Figure imgf000019_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、 以下の表 1〜表 2 4に示す化合物、 それらの非 毒性塩およびそれらの水和物、 および後記実施例に記載した化合物が挙げら れる。
各表中、 M eはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 n— P rは ノルマルプロピル基を表わし、 n— B u tはノルマルブチル基を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 81
Figure imgf000020_0001
898t0/66dI7丄：) d ひ εζ/οο ΟΛ\
Figure imgf000021_0001
σ CO
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
(x-qi)
Figure imgf000023_0002
拏
898tO/66df/13d ひ εζ/οο O/W
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
9 拏
tO/66dT/13d ひ W謂 ΟΛ\
Figure imgf000026_0001
t
Figure imgf000027_0001
εζ / :一 8980/_
Figure imgf000028_0001
o
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
C
Figure imgf000031_0001
o
οε
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
898tO/66df/lDd ひ Z/00 OW さ /- 寸
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
z/8さ /66,JT -
Figure imgf000036_0001
o
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
ο
表 2 0
Figure imgf000039_0001
No. (R1)m No. (R1)m
1 H 14 2-Me
2 4-Me 15 2-Et
3 4-Et 16 2-n-Pr
4 4-n-Pr 17 .n-hi it
5 4-n-but 18 2,2-di-Me
6 4-F 19 2,2-di-Et
7 4-CI 20 2-F
8 4-CF3 21 2-CI
9 4-CF3O 22 2,2-di-F
10 4-MeS 23 2,2-di-CI
11 4-MeO
12 4-N02
13 4-CN
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
o
Figure imgf000043_0001
[本発明化合物の製造方法]
(a) —般式 （I) で示される化合物のう 、 Ζが— Ο—、 — S—であり, かつ R3が C 1〜4アルキル基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （I一 Α)
Figure imgf000044_0001
(式中、 Z1は—O—、 —S—を表わし、 R3— 1は C 1〜4アルキル基を表 わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一 般式 （Π)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R9はメタンスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を表わし、 そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 (ΙΠ)
R' R
Z11— C-COOR3 (ΠΙ)
(式中、 Z卜 1は一〇H基または— SH基を表わし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより製造するこ とができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトロヒドロフラン （TH F) 、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ペン タン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 へキサメチルホスファアミド （HMP A) 等） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 炭酸 Λリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ヨウ化ナトリウム、 炭酸セシウム等） の存在下、 0〜80°Cで行 なわれる。
(b) —般式 （I) で示される化合物のうち、 Zが— 0_、 — S_であり、 かつ R3が水素原子である化合物、 すなわち、 一般式 （I— B) OOH (i.B)
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I—A) で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造す ることができる。
前記の加水分解反応は公知であり、 例えば、
(1) 水と混和しうる有機溶媒 （THF、 ジォキサン、 エタノール、 メ夕ノ ール等） またはそれらの混合溶媒中、 アルカリ （水酸化カリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の水溶液を 用いるか、
(2) アル力ノール （メタノール、 エタノール等） 中、 上記のアルカリを用 いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常、 0〜100°Cの温度で行 なわれる。
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 pが 1または 2、 つまり Z が— SO—または _S〇2_である化合物、 すなわち、 一般式 （I _C)
Figure imgf000046_0001
(式中、 22は—5〇—または—3〇2_を表ゎし、 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I—A) または一般式 (I -B) で示される化合物中、 Z1がー S—である化合物を酸化反応に付 すことにより製造することができる。
また、 一般式 （I一 C) 中、 Z2が— S〇2—である化合物は、 一般式 (I -C) 中、 Z2がー SO—である化合物を酸化反応に付すことにより製 造することもできる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （THF、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 必要量の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウム、 過酸 （例えば、 3—クロ口過安息香 酸、 過酢酸、 ォキソン （登録商標） ) 等） を用いて、 0〜50°Cで反応させ ることにより行なわれる。
一般式 （Π) および一般式 （m) で示される化合物は、 公知化合物である 力、 または公知の方法により製造することができる。
例えば、 一般式 （ΙΠ) で示される化合物のうち、 2—メルカプト酢酸 'メ チルエステル （チオダリコール酸メチル） は市販されている。
例えば、 一般式 （Π) で示される化合物は反応工程式 1〜 2で示される方 法により製造することができる。
各反応工程式中の略語および記号は以下の意味を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。
Me ：メチル基、
Bu ： n—ブチル基、
R10：ハロゲン原子、 P d (PPh3) 4：テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 n' ： 0〜2、
R 11 ： C 1〜4アルキル基。 反応工程式 1
遠兀 ハロゲン
Figure imgf000047_0001
(IV) (V)
Figure imgf000047_0002
(VI) (vm) 相当する wittig試薬
または
Horner-Emmons試薬
(DC)
Figure imgf000047_0003
斑兀
メシル化または
八ロゲン化
)
Figure imgf000047_0004
反応工程式 2
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
メシル化または
ハロゲン化
Figure imgf000048_0003
一般式 （IV) 、 一般式 （VII) 、 一般式 （XI) および一般式 （XV) で示さ れる化合物はそれ自体公知であるか、 または公知の方法により製造すること ができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法により行なうことができる。 また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である かまたは公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
本明細書に記載した化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 塩は、 非毒 性でかつ水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム 等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチル アンモニゥム、 卜リエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロ ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエ 夕ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノ メタン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチル—D—ダルカミン等） の塩が挙げ られる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸 付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよう な無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シュ ゥ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン 酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダ コン酸塩のような有機酸塩が 挙げられる。
本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、 公知の方法に より、 水和物に変換されることもある。
[薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物が P PAR受容体制御活性を有する ことは以下の実験で証明された。
PPARaァゴニスト活性および PPARrァゴニスト活性の測定
(1) ヒト PPARaまたはァ受容体を用いたルシフェラ一ゼアツセィの材 料の調製
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 また酵母 One-ハイ プリッド、 または Two-ハイプリッドシステムで常法となっている手法を活 用した。
チミジンキナ一ゼ （TK) プロモータ一支配下のルシフェラーゼ遺伝子発 現べクタ—として、 picaGene Basic Vector 2 (商品名、 東洋インキ社、 力夕口 グ No.309-04821) からルシフェラ一ゼ構造遺伝子を切り出し、 TKプロモー 夕一をもつ pTK 3 (クロンテック社、 カタログ Νο.6179-1) から必要最小 のプロモーター活性として ΤΚプロモータ一 （一 105Z + 51) 支配下のルシ フェラーゼ遺伝子発現べクタ一 ρΤΚ— Lu c. を作成した。 TKプロモー 夕一上流に酵母の基本転写因子である G a 14蛋白の応答配列、 UASを 4 回繰り返したェンハンサ一配列を揷入し、 4 XUAS— TK一 L u c . を構 築し、 レポ一夕一遺伝子とした。 以下に用いたェンハンサ一配列 （配列番号 1) を示す。
配列番号 1 ： Ga 14蛋白応答配列を繰り返したェンハンサー配列
5，-T(CGACGGAGTACT GTCCTCCG)x4 AGCT-3' 酵母 Ga 1 4蛋白の DNA結合領域のカルボキシル末端に核内受容体ヒト P P A R αまたはァ受容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋 白を発現するベクターを以下のように作成した。 すなわち、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、 東洋インキ社、 カタログ No.309-04821) を基本発現べク ターとしてプロモ一夕一 'ェンハンサー領域はそのままに、 構造遺伝子をキ メラ受容体蛋白のそれに交換した。
Ga 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配 列をコードする DN A下流にヒト P PAR αまたはァ受容体のリガンド結合 領域をコードする DN Αがフレームが合うように融合して、 PicaGene Basic Vector 2 (商品名、 東洋インキ社、 カタログ No.309-04821) のプロモー夕 一 ·ェンハンサ一領域下流に挿入した。 この際、 発現したキメラ蛋白が核内 に局在すベく、 ヒト PPARひまたはァ受容体のリガンド結合領域のァミノ 末端には SV— 40 T-antigen 由来の核移行シグナル、 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (配列番号 2 ) を配し、 一方、 カルボキシ末端には発現蛋白 質の検出用にェピトープ夕グシークェンスとして、 インフルエンザのへマグ ルチニンェピトープ、 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (配列番号 3 ) と翻 訳停止コドンを順に配するような DNA配列とした。
ヒト PPARひまたはァ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝 子部分は、 R. Mukherjeeら （J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)参 照） 、 M. E. Greenら （Gene Expression., 4, 281 (1995)参照） 、 A. Elbrechtら (Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)参照または A. Schmidtら (Mol. Endocrinology., ά, 1634 (1992)参照） に記載されたヒト P P AR受容体 の構造比較から、
ヒト PPARaリガンド結合領域： Ser 167-Tyr468
ヒト P P A Rァリガンド結合領域： Ser 176-Tyr478
(ヒト P P A Rァ 1受容体、 ヒト PPART2受容体では Ser2G4-Tyr5Q6に相当 し、 全く同じ塩基配列である。 ） をコードする DNAを使用した。 また、 基 本転写に対する影響をモニターすべく、 P PARリガンド結合領域を欠失し た Ga 1 4蛋白の DNA結合領域、 1番目から 147番目までのアミノ酸配 列のみをコードする DN Aを有する発現ベクターも併せて調整した。
(2) ヒト PPARaまたはァ受容体を用いたルシフェラーゼアツセィ 宿主細胞として用いた CV_ 1細胞は常法に従って培養した。 すなわち、 ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) に牛胎児血清 （GIBCO BRL社、 カタログ No.26140-061) を終濃度 10 %になるように添加し、 さらに終濃度 50 U/m 1のぺニシリン G と 50 X g/m 1の硫酸ストレプトマイシン を加えた培地にて、 5%炭酸ガス中、 37°Cで培養した。
レポ一夕一遺伝子、 Ga 1 4 _P PAR発現ベクターの両 DNAを宿主細 胞内へ導入するトランスフエクシヨンに際し、 細胞を予め 1 0 cm dish に 2 1 06 cells播種しておき、 血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した 後、 同培地 10m lを加えた。 レポーター遺伝子 10 / g、 Ga 1 4-PP AR発現ベクター 0.5j gと LipofectAMINE (商品名、 GIBCO BRL社、 力夕 ログ No.18324-012) 50 /x 1をよく混和し、 上記培養 dish に添加した。 3 7 で培養を 5〜 6時間続け、 1 0m lの透析牛胎児血清 （GIBCO BRL社、 カタログ No.26300-061) 20 %を含む培地を加えた。 37 °Cで一晩培養した 後、 細胞をトリプシン処理によって分散させ、 8000 cellsノ 1 00 m 1 DM EM— 1 0 %透析血清/ we 1 1の細胞密度で 96穴プレートに再播種し、 数時間培養し細胞が付着したとき、 検定濃度の 2倍濃度を含む本発明化合物 の D MEM— 10%透析血清溶液 100 1を添加した。 37°Cで 42時間 培養し、 細胞を溶解させ、 常法に従ってルシフェラ一ゼ活性を測定した。 なお、 本実験で、 P PAR αに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写 を活性化できる陽性対照化合物力ルバサイクリン （Eur. J. Biochem., 231, 242 (1996)； Genes & Development., 1Q, 974 (1996)参照） 1 0 M添加時のルシフ エラーゼ活性を 1.0 としたときの本発明化合物 1 M添加時の相対活性を表 25に示した。
また、 P P ARァに対して有意にルシフェラ一ゼ遺伝子の転写を活性化で きる、 すでに血糖降下剤として上市されている陽性対照化合物トロダリ夕ゾ ン （Cell" S3, 863 (1995)、 Endocrinology., 122, 4189 (1996)および J. Med. Chem., 2, 665 (1996)参照） 10 添加時のルシフェラ一ゼ活性を 1.0としたとき の本発明化合物 1 n M添加時の相対活性を表 26に示した。
さらに、 有望化合物については、 3回行なって再現性を検討し、 また、 用 量依存性の有無を確認した。 表 25 陽性対照化合物 （力ルバ
化合物番号 サイクリン） の活性を 1
とした場合の相対活性 実施例 3 2. 6 実施例 3 (1) 1. 5 実施例 3 (2) 3. 1 実施例 3 (3) 1. 8
表 2 6
Figure imgf000054_0001
血糖および血中脂質の低下作用
雄性 KKAy/Taマウス （ 1群 5匹） を 7週齢 （体重 3 5〜4 0 g ) で入荷 後、 約 1週間の予備飼育と 3日間の粉末飼料での馴化飼育を行ない、 実験を 開始した。 実験開始当日 （0日） 、 体重、 血糖値および血中脂質 （トリダリ セリド （T G) 値） に基づく群分けを行ない、 翌日より 3日間、 本発明化合 物を 0.03% (w/w) 含む飼料、 もしくは粉末飼料そのもので飼育した。 飼 育 4日目の 13： 00に採血を行ない、 血糖値、 T G値を測定した。 結果を表 2 7に示す。 なお、 摂餌量はコントロール群 （粉末飼料のみ） 、 本発明化合 物群 （0.03%化合物を含む粉末飼料） 両者で有意な違いは認められなかった。
表 27
Figure imgf000055_0001
p<0.01 vsコントロール （1群 5匹） 血中コレステロールおよび血中脂質低下作用
雄性 SDラット （1群 5匹） を 6週齢で入荷後、 シングルケージにて、 1 週間、 粉末飼料にて自由摂餌および摂水で飼育し、 馴化させた。
実験開始当日 （0日） 9 :00に尾静脈から採血し、 体重、 血中脂質 （トリ グリセリド （TG) 値） 、 遊離脂肪酸 （NEFA) 、 総コレステロール （T C) 値による群分けを行ない、 各パラメ一夕一の群間差を最小限にした。 当 日、 17： 00に本発明化合物を 0.5%カルボキシメチルセルロース （CMC) 水溶液にて溶解後、 経口投与し、 同時に高コレステロール食 （チャールズリ バ一社、 CRF-1粉末飼料に 5.5%ピーナツ油、 1.5%コレステロール、 0.5%コ —ル酸を混合したもの） を供した。
実験開始 1日目 9： 00に尾静脈採血を行ない、 本発明化合物投与後の血中 脂質 （TG、 NEFA, TC値） を測定した。 結果を表 28に示す。 なお、 本発明化合物は 2 Omg/kgで単回投与を行なった。 また、 摂餌量はコン トロール群 （0.5%CMCのみ投与） および本発明化合物投与群両者で有意 な違いは認められなかった。 表 28
TG値 I N U ΛΙΙΞ,
化合物番号 (mg/dl) (mg/dl) (mEq/l)
コントロール 167±13 163±18 615±80
実施例 3 87土 5* 73 ±7* 207 + 25*
実施例 3 (1) 107土 4* 92 ±26 394 ±49*
実施例 3 (2) 86±6* 62 ±7* 145±18*
実施例 3 (3) 91 ±4* 79 ±12* 213土 31*
ρ<0.01 vsコント口一ル （1群 5匹）
KKAy/ aマウスにおける血糖あるいは脂質低下作用は糖尿病や高脂血症 等の予防および/または治療剤としての可能性を示唆するものである。 また、 高コレステロール食負荷ラッ卜での血中コレステロールレベル減少作用や遊 離脂肪酸低下作用は動脈硬化症等の予防および Zまたは治療剤として有用で あることを示唆するものである。
本発明化合物は、 血糖低下作用や血中脂質 （TG、 NEFA) 低下作用の みならず、 総コレステロール低下作用を合わせ持っため、 従来の血糖降下剤 や高脂血症治療剤と比べて有用であると考えられる。
また、 高脂血症、 肥満または糖尿病は肝機能の悪化や脂肪肝の原因の一つ であることが知られている。 よってこれらの改善剤は未だ開発されていない 肝機能改善剤としても期待される。 産業上の利用可能性
[効果]
一般式 （I) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それらの酸付 加塩およびそれらの水和物は、 P PAR受容体を制御する作用を有しており、 血糖降下剤、 脂質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロ一 ル血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防およびノまたは治療剤、 HD Lコレステロール上昇剤、 L D Lコレステロールおよびノまたは V L D Lコ レステロールの減少剤、 糖尿病やシンドローム Xのリスクファクタ一軽減剤 としての応用が期待される。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 それらの非毒性塩、 それら の酸付加塩およびそれらの水和物は特に P P AR αァゴニスト作用および または P P A R rァゴニスト作用を有しているため、 血糖降下剤、 脂質低下 剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血 症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食 症等の予防およびノまたは治療剤、 HD Lコレステロール上昇作用、 L D L コレステロールおよび/または V L D Lコレステロールの減少作用、 そして 動脈硬化進展抑制やその治療、 また肥満抑制効果が期待され、 血糖降下剤と して糖尿病の治療や予防、 高血圧の改善、 シンドローム Xのリスクファクタ 一軽減や虚血性心疾患の発症予防剤としての応用が期待される。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O.lm g力、ら 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ま しくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，8 6 8 , 6 9 1号および同第 3， 0 9 5 , 3 5 5号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
5—メチル—2—フエニルォキサゾール— 4ーィルカルボン酸 ·メチルエス テル
Figure imgf000060_0001
ベンズアルデヒド （1 1m l) およびヒドロキシイミノアセト酢酸'メチ ルエステル （I8.8g) を酢酸 （3 5m l ) に溶解し、 氷冷下、 塩酸を飽和さ せ、 2時間撹拌した。 反応混合溶液をエーテルで希釈し、 析出した固体物を ろ取した。 固体物を酢酸 （200m l ) に懸濁し、 氷冷下、 亜鉛粉末 （20 g) を加え、 水浴中、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を亜鉛粉末を除去す るためにろ過した。 ろ液に精製水を加え、 析出した固体物をろ取した。 固体 物を精製水で洗浄後、 乾燥し、 下記物性値を有する標題化合物 （11.7g) を 得た。
TLC： Rf0.44 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.14-8.02 (m， 2H), 7.51-7.42 (m, 3H)， 3.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。 参考例 2
(5—メチルー 2—フエニルォキサゾ一ルー 4一ィル） メタノール
Figure imgf000061_0001
水素化リチウムアルミニウム （3.07g) を無水テトラヒドロフラン （40 ml) に懸濁し、 氷冷下、 参考例 1で製造した化合物 （11.7 g) の無水テト ラヒドロフラン （40ml) 溶液を滴下し、 15分間撹拌した。 反応混合溶 液に飽和硫酸ナトリウム水溶液 （10ml) をゆっくり滴下し、 ろ過を行な つた。 ろ液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （7.92g) を得た。
TLC： Rf0.19 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.04-7.93 (m， 2H)， 7.48-7.38 (m, 3H), 4.60 (s, 2H)， 2.40 (s, 3H)。 参考例 3
5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4ーィルメチルブロミド
Figure imgf000061_0002
参考例 2で製造した化合物 （4.0g) の塩化メチレン （210ml) 溶液 に、 トリフエニルホスフィン （8.32g) および四臭化炭素 （10.5g) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （4.93 g) を得た。
TLC： Rf0.66 (へキサン：酢酸ェチル- 4 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.06-7.94 (m， 2H)， 7.48-7.38 (m, 3H)， 4.45 (s， 2H)， 2.41 (s, 3H)。 参考例 4 _
2—ホルミル一 5— （5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4 チル） フラン
Figure imgf000062_0001
参考例 3で製造した化合物 （4.93g) および 5— n—ブチルス夕二ルー 2 一フルアルデヒド （9.0g) のジメチルホルムアミド （1 00m l ) 溶液に、 アルゴンガス気流下、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(1.13 g) を加え、 70 で 1時間撹拌した。 反応混合溶液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を精製水、 10%アンモニア水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （3.38g) を得た。
TLC： Rf0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 9.55 (s, 1H)， 8.04-7.92 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 3.99 (s, 2H)， 2.36 (s， 3H)。 参考例 5
(2 E) — 3— （5— （5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4ーィル メチル） フラン— 2—ィル） 一 2—プロペン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000062_0002
氷冷下、 水素化ナトリウム （610mg) のテトラヒドロフラン （60m 1) 懸濁溶液に、 アルゴンガス気流下、 ジェチルホスホノ酢酸 'ェチルエス テル （2.97m l ) を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合溶液を氷冷 し、 参考例 4で製造した化合物 （3.38 g) のテトラヒドロフラン （60m 1) 溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合溶液を氷水に加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を精製水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有す る標題化合物 （4.03 g) を得た。
TLC： Rf0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.04-7.93 (m， 2H)， 7.48-7.32 (m, 4H)， 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 6.29-6.16 (ra, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.34 (s， 3H)， 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例 6
(2 E) 一 3— （5— （5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4ーィル メチル） フラン一 2—^ Γル） 一 2—プロべノール
Figure imgf000063_0001
参考例 5で製造した化合物 （3.03 g) の無水テトラヒドロフラン （90m 1 ) 溶液を— 78°Cに冷却し、 アルゴンガス気流下、 水素化ジイソプチルァ ルミニゥム （0.94Mへキサン溶液、 33m l ) を徐々に滴下した。 反応終了 確認後、 反応混合溶液に飽和硫酸ナトリゥム水溶液 （5m l ) をゆっくり滴 下し、 室温まで昇温した。 析出した不溶物をろ取した。 ろ液を濃縮し、 下記 物性値を有する標題化合物 （2.65 g) を得た。 TLC： Rf0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.04-7.92 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H)， 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 6.22 (dt， J = 16.0, 5.0 Hz, 1H)， 6.15 (d， J = 3.0 Hz, IH), 6.07 (d， J = 3.0 Hz, 1H)， 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H)， 2.31 (s, 3H)。
実施例 1
2 - ( (2 E) 一 3— (5 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4 —ィルメチル） フラン一 2—^ Γル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢酸 'メチルェ ステル
Figure imgf000064_0001
参考例 6で製造した化合物 （2.64g) の塩化メチレン （45m l) 溶液を 一 50°Cに冷却し、 トリェチルァミン （1.89m l ) およびメタンスルホニル クロリド （0.83m l) を加え、 1 5分間撹拌した。 反応混合溶液にジィソプ 口ピルェチルァミン （7.8m l) およびチォグリコール酸メチル （3.24m l ) を加え、 一 20°Cで 1時間撹拌した。 反応混合溶液を氷水に加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を精製水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発 明化合物 (4.03 g) を得た。
TLC： Rf0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.03-7.94 (m, 2H)， 7.48-7.38 (m, 3H)， 6.27 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.15 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.08 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.10-5.90 (m， 1H)， 3.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)， 3.37 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 3.19 (s， 2H), 2.32 (s, 3H)。 実施例 2〜実施例 2 (1 1)
参考例 1—参考例 2→参考例 3→参考例 4→参考例 5—参考例 6—実施例 1と同様の操作を行ない、 以下の本発明化合物を得た。
なお、 参考例 1と同様の操作を行なうときの出発物質として、 以下の化合 物を用いた。
実施例 2 ： 4一メチルベンズアルデヒド
実施例 2 (1) 、 実施例 2 (4) および実施例 2 (5) ： 3， 4一 （メチレ ンジォキシ） ベンズアルデヒド
実施例 2 (2) 4一ェチルベンズアルデヒド
実施例 2 (3) ：ベンズアルデヒド
実施例 2 (6) 、 2 (8) 、 2 (9) ： 4ージメチルァミノべンズアルデヒ ド
実施例 2 (7) 、 2 (10) 、 2 (11) ： 2—ジメチルァミノ— 5—ピリ ジンカルバルデヒド
また、 実施例 2 (3) の場合は、 参考例 4中の 5— n—プチルス夕二ルー 2—フルアルデヒドの代わりに、 5—n—プチルス夕二ルー 2—チェニルァ ルデヒドを用いた。
また、 実施例 2 (4) 、 実施例 2 (8) および実施例 2 (10) は、 実施 例 1中のチォグリコール酸メチルの代わりに、 それぞれ 2—メルカプト一 2 一メチルプロパン酸 ·ェチルエステルを用い、
実施例 2 (5) 、 実施例 2 (9) および実施例 2 (1 1) は、 実施例 1中の チォグリコール酸メチルの代わりに、 （1一メルカプト） シクロブタンカル ボン酸 ·ェチルエステルを用いた。 実施例 2
2— ( (2 E) - 3 - (5— (5—メチルー 2— （4—メチルフエニル） ォ P9 ニェ乙 エー ） - Ζ S ) - S ) ε - (32) ) - Ζ
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TLC： RfO.52 (へキサン：酢酸ェチル- 3 : 1) ；
NMR (CDC13) ： (5 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.8 Hz, IH), 6.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 6.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 5.99 (dt, J = 15.8， 7.8 Hz, 1H)， 3.88 (s， 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.19 (s， 2H)， 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.31 (s, 3H)， 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (3)
2— ( (2 E) 一 3— (5 - (5—メチルー 2—フエニルォキサゾ一ルー 4 一ィルメチル） チォフェン— 2—ィル） _ 2—プロぺニルチオ） 酢酸 'メチ ルエステル
Figure imgf000067_0002
TLC： RfO.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.54 (br.d, J = 15.4 Hz, IH), 5.85 (dt, J = 15.4， 7.6 Hz, 1H)， 4.00 (s， 2H)， 3.70 (s, 3H)， 3.34 (br.d, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.17 (s, 2H), 2.33 (s， 3H)。 実施例 2 (4)
2—メチルー 2— ( (2 E) — 3— （5— （5—メチルー 2— （1, 3—ジ 99
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898tO/66<If/13d ひ t£X/00 OAV 6.07 (d， J = 3.0 Hz, 1H)， 5.97 (d, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H)， 3.86 (s, 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.37 (dd， J = 8.0， 0.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H)， 3.15 (s, 6H)， 2.29 (s, 3H)。 実施例 2 (8)
2—メチルー 2— ( (2 E) 一 3— (5 - (5—メチル— 2— （4一ジメチ ルァミノフエニル） ォキサゾール _ 4一ィルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2—プロぺニルチオ） プロパン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000070_0001
TLC： Rf0.57 (へキサン：酢酸ェチル- 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.84 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.27 (d, J = 15.8 Hz, IH), 6.09 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.04 (d， J = 3.4 Hz, IH), 6.03 (m， IH), 4.13 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H)， 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)， 2.26 (s, 3H)， 1.53 (s, 6H)， 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (9)
1一 ( (2 E) 一 3— (5 - (5—メチル一2— （4ージメチルァミノフエ ニル） ォキサゾール—4一ィルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2—プロべ二 ルチオ） シクロブタンカルボン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000070_0002
TLC： RfO.53 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ^：ェ ^工 ·邈く く :口 （^^ ニ ロ ー
ΟΖ
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898tO/66df/X3d ひ ΟΛ\
Figure imgf000072_0001
TLC： Rf0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.73 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H)， 6.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H)， 6.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 6.03 (d, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H)， 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 7.0, 0.8 Hz, 2H), 3.14 (s， 6H)， 2.70-2.53 (m， 2H), 2.36-2.04 (m, 6H), 1.96-1.70 (m, 1H), 1.26 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 3
2 - ( (2 E) - 3- (5- (5—メチル _ 2 _フエ二ルォキサゾールー 4 —ィルメチル） フラン— 2—ィル） —2—プロべ二ルチオ） 酢酸
Figure imgf000072_0002
実施例 1で製造した化合物 （1.88g) のメタノール （49m l ) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （7.4m l ) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合溶液に 2 N塩酸 （7.4m l ) を加え、 濃縮した。 残留物をへキサン Z酢酸ェチルで結晶化し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1.28g) を得 た。
TLC： RfO.73 (クロ口ホルム： メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.96-8.01 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.01 (dt， J = 15.6， 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.21 (s, 2H)， 2.33 (s, 3H)。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (12)
実施例 2〜実施例 2 (5) で製造した化合物を、 実施例 3と同様の操作に 付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 3 (1)
2 - ( (2 E) 一 3 (5— (5—メチルー 2— （4一メチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4- フラン— 2—ィル） —2—プロぺニルチオ） 酢酸
Figure imgf000073_0001
TLC： Rf0.40 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (d, J =
15.6 Hz, 1H)， 6.13 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 6.00 (dt, J = 15.6,
7.2 Hz, 1H)， 3.89 (s， 2H)， 3.37 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 ( s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s,
3H)。 実施例 3 (2)
2 - ( (2 E) — 3— (5 - (5—メチル _ 2— （1, 3—ジォキサインダ ンー 5 _ィル） ォキサゾール—4—ィルメチル） フラン一 2—ィル） — 2— プロべ二ルチオ） 酢酸
Figure imgf000073_0002
TLC : RfO.53 (クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.25 (d， J = 15.5 Hz, 1H)， 6.14 (d， J = 3.0 Hz, 1H)， 6.09-5.92 (m, 4H)， 3.87 (s， 2H)， 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (s， 2H)， 2.30 (s， 3H)。 実施例 3 (3)
2 - ( (2 E) ー 3— (5 - (5—メチル _2_ (4—ェチルフエニル） ォ キサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2—ィル） —2—プロべ二ルチオ） 酢酸
Figure imgf000074_0001
TLC： Rf0.65 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (d, J 16.0 Hz, 1H)， 6.13 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.05 (d， J = 3.2 Hz, IH), 6.00 (dt， J = 16.0, 7.5 Hz, IH), 3.90 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.20 (s， 2H), 2.68 (q， J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 実施例 3 (4)
2— ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル— 4 —ィルメチル） チォフェン一 2—ィル） 一 2—プロべ二ルチオ） 酢酸
Figure imgf000074_0002
TLC： RfO.39 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ； εん
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= r 'ιρ)ん ο·9 '(HX 'ZH οτ = r 'ρ) 60·9 '(HI ς-ςι = r 'ρ) 9Γ9 '(HI ¾ ο·8 = r 'p) 178'9 '(HI 'ZH οτ = r 'p) WL '(HI ¾ οτ 'ο·8 = r 'ρρ) 'ん Q ： (HDQD) 匪
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898tO/66df/XDd ひ ΟΛ\ プロぺニルチオ） 酢酸
Figure imgf000077_0001
TLC： RfO.44 (クロ口ホルム： メタノール = 7 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.73 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 9.0， 0.8 Hz, IH), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 6.13 (d， J = 3.4 Hz, IH), 6.06 (d, J = 3.4 Hz, IH), 5.99 (d, J = 15.6， 7.2 Hz, IH), 3.85 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H)， 3.15 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)。 実施例 3 (9)
2—メチル—2— ( (2 E) - 3 - (5— （5—メチルー 2— (4—ジメチ ルァミノフエニル） ォキサゾールー 4—ィルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2 _プロぺニルチオ） プロパン酸
Figure imgf000077_0002
TLC： RfO.49 (クロ口ホルム： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： (5 7.84 (m， 2H)， 6.70 (m, 2H), 6.26 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 6.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 6.06 (dt, J = 15.6， 7.0 Hz, 1H)， 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 3.86 (s, 2H)， 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H)， 2.27 (s， 3H), 1.54 (s, 6H)。 実施例 3 (1 0)
1 - ( (2 E) —3— (5— (5—メチルー 2_ (4—ジメチルァミノフエ ニル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2—^ fル） —2—プロぺニ 9L \ r ^ι,Λ(-ί^ - ) - z - (^^- ) - s) -ε - (a z) ) - i oz
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邈 。 \/口。乙 （ ニ 口 一 2— ΗΓ - τ—,、 し
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魏く く ロ^く、 {^Λ(
898tO/66df/X3d ひ OAV ジン—5 _ィル） ォキサゾ一ル—4— フラン一 2—ィル） 一 2 —プロべ二ルチオ） シクロブタンカルボン酸
Figure imgf000079_0001
TLC： Rf0.54 (クロ口ホルム： メタノール = 7 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.52
(d, J = 9.0 Hz, 1H)， 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.17-6.00 (m, 3H)， 3.85 (s, 2H), 3.36
(d， J = 7.0 Hz, 2H)， 3.13 (s, 6H)， 2.82-2.56 (m, 2H)， 2.35-2.10 (m, 6H)， 2.02-1.77 (m,
1H)。 実施例 4
2— ( (2 E) 一 3— (5 - (5_メチル—2_ (1, 3—ジォキサインダ ン— 5—ィル） ォキサゾール _ 4 Γルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2 _ プロべニルスルフィニル） 酢酸
Figure imgf000079_0002
実施例 3 (2) で製造した化合物 （l.Og) の THF (200m l ) 溶液 に、 _2〜一 3°Cでォキソン （登録商標） （891mg) の水溶液 （ 100 m l) を 30分かけて滴下し、 0°Cで、 10分間撹拌した。 反応溶液を氷水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム： メタノール = 50 ： 1→10 ： 1) で精製し、 下記の物 Sん ニ^ ニ 口 :
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898tO/66df/XDd ひ W謂 O
Figure imgf000081_0001
実施例 4で製造した化合物 （503mg) の THF (10m l ) 溶液に、 0°Cでォキソン （登録商標） （864mg) の水溶液 （5m l ) を加え、 室 温で、 4時間撹拌した。 反応溶液を冷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物をクロ口ホルム/メタノール （20 : 1) 混合溶液で洗浄し、 下記の物性 値を有する標題化合物 （350mg) を得た。
TLC： Rf0.61 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 50 : 20 : 1) ； NMR (CD3OD + 10 drops of CDC13) ： δ 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H)， 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 6.12 (d， J = 3.2 Hz, IH )， 5.96-6.14 (m， 3H)， 4.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s， 2H), 2.32 (s， 3H)。 実施例 5 (1)
2- ( (2E) -3- (5- (5—メチルー 2—フエニルォキサゾ一ル— 4 一ィルメチル） フラン— 2—ィル） 一 2—プロべニルスルホニル） 酢酸
Figure imgf000081_0002
実施例 4 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 5と同様の操作をして, 下記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf0.34 (水： メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ： 50) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.91 (m, 2H)， 7.60-7.40 (m, 3H)， 6.58 (d, J = 15.5 Hz, IH), 6.43 (d， J = 3.0 Hz, IH), 6.19 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.95 (m, 1H)， 4.24 (m, 2H), 3.95 (m, 2H)， 3.92 (s, 2H)， 2.35 (s, 3H)。 参考例 7
2 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4一^ Γルメチル） フラン
Figure imgf000082_0001
4 _クロロメチルー 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール （8.31 g) 、 2 - (n—プチルス夕ニル） フラン （15.7 g) を用いて、 参考例 4と同様の 操作を行ない、 下記の物性値を有する標題化合物 （5.27g) を得た。
TLC： Rf0.68 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.02-7.97 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H)， 7.35-7.34 (m, 1H), 6.32-6.30 (m， 1H)， 6.12-6.10 (m， 1H)， 3.91 (s， 2H), 2.29 (s, 3H)。 参考例 8
2—ブロモー 5 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾールー 4
ル） フラン
Figure imgf000082_0002
参考例 7で製造した化合物 （2.0g) のベンゼン （40m l ) 溶液に、 N —プロモスクシンイミド （2.8g) および 2， 2 ' —ァゾビスイソブチロニ トリル （l Omg) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応溶液の不溶物をろ 過して除去した。 ろ液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20) で精製し、 下記の物性値を有する標題化合物 （267mg) を得 た。
TLC： Rf 0.68 (酢酸ェチル： トルエン = 1 ： 4) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H)， 6.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 3.87 (br.s, 2H), 2.31 (s, 3H)。 参考例 9
3 - (5 - (5 _メチル _ 2—フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フ ラン— 2—ィル） 一 2 _プロピン一 1—オール
Figure imgf000083_0001
参考例 8で製造した化合物 （260mg) 、 プロパルギルアルコール （9 4 1) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （47mg) 、 臭化銅 （20mg) 、 臭化リチウム （70mg) およびピぺリジン （lm
1) の混合物を、 90°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を室温になるまで 放置した後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 下記の物性値を有する標題化合物
( 126mg) を得た。
TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H)， 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 実施例 6 2 - ( 3— ( 5— （5 —メチル— 2 —フエニルォキサゾ一ルー 4—ィルメチ ル） フラン— 2—ィル） 一 2 _プロピニルチオ） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000084_0001
参考例 9で製造した化合物を用いて、 実施例 1と同様の操作を行ない、 下 記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 6.49 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.10-6.08 (m, IH), 3.88 (br.s, IH), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 2H)， 2.31 (s, 3H)。 実施例 7
2 - ( 3— ( 5— ( 5—メチルー 2 —フエ二ルォキサゾ一ルー 4—ィルメチ ル） フラン— 2—ィル） —2—プロピニルチオ） 酢酸
Figure imgf000084_0002
実施例 6で製造した化合物を用いて、 実施例 3と同様の操作を行ない、 下 記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13) ： 6 8.30-7.90 (br.s, 1H), 7.98-7.95 (m， 2H), 7.45-7.39 (m， 3H)， 6.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.08 (d， J = 3.3 Hz, IH), 3.89 (s， 2H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 [製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 10 Omgの活 性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2— ( (2 E) — 3— （5— (5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾールー 4—ィルメチル） フラン一 2—^ Γル） 一 2—プロべ二ルチオ） 酢酸
10.0 g
•線維素グリコール酸カルシウム （崩壊剤） …… 0.2g ·ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… O.lg
'微結晶セルロース …… 9.7g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5ml ずつ、 アンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 2 Omg の活性成分を含有するアンプル 100本を得た。
. 2_ ( (2 E) 一 3— (5 - ( 5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラン一 2—ィル） —2—プロべ二ルチオ） 酢酸
2.0 g 'マンニット 5.0 g
.蒸留水 …… 500m l

Claims

請求の範囲
1. -般式 （ I )
Figure imgf000086_0001
[式中、 R1はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲ ン原子、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルキルチオ基、 ニトロ基、 NR4R5基 （基中、 R4および R5はそれぞれ独立して、 C l〜4アルキル 基を表わす。 ） 、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメチルォ キシ基、 炭素環またはへテロ環 （炭素環およびへテロ環は、 C l〜4アルキ ル基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基か ら選ばれる基で置換されていてもよい。 ） を表わし、
R 2は水素原子、 C l〜8アルキル基、 ハロゲン原子、 C l〜4アルコキシ 基、 C l〜4アルキルチオ基、 ニトロ基、 NR4R5基 （基中、 R4および R5はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 シァノ基、 ト リフルォロメチル基またはトリフルォロメチルォキシ基を表わし、
R3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
まー^^—基または—じ！！—基を表ゎし、
X2および Yはそれぞれ独立して、 一 O—、 — S—または一 NR6—基 （基 中、 R6は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) を表わし、 Zは— O—または— S (〇） p—基 （基中、 pは 0、 1または 2を表わ す。 ） を表わし、
R7および R8は、 それぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わすか、 あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、 C 3〜7 シクロアルキレン基を表わし、
Figure imgf000087_0001
は炭素環またはへテロ環を表わし、
は二重結合または三重結合を表わし、
mおよび nはそれぞれ独立して、 1〜3を表わす。 ]
で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。
2. X1が— N—基であり、 X2がー〇—または一 S—基である請求の範 囲第 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 また はそれらの水和物。
3. Yがー O—、 一 S—基である請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。 4.
が二重結合である請求の範囲第 1項に記載の一般式 （ I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。 5. X1が—N—基であり、 X2が— O—基であり、 Yがー O—基であり、
が二重結合である請求の範囲第 1項に記載の一般式 （ I) で示される化合物、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。
6. 化合物が、
(1) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一 ルー 4一ィルメチル） フラン一 2—ィル） —2—プロぺニルチオ） 酢酸 .メ チルエステル、
(2) 2— ( (2 E) — 3— (5 - (5—メチルー 2— （4一メチルフエ二 ル） ォキサゾール _ 4 _ィルメチル） フラン一 2—ィル） _ 2—プロぺニル チォ） 酢酸 · メチルエステル、
(3) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル— 2— (1, 3—ジォキサ インダン— 5—ィル） ォキサゾールー 4—ィルメチル） フラン— 2 _ィル） - 2 _プロぺニルチオ） 酢酸 ·メチルエステル、
(4) 2— ( (2 E) - 3 - (5— (5—メチル— 2— (4—ェチルフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2 Γル） 一 2—プロぺニル チォ） 酢酸 ·メチルエステル、
(5) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一 ルー 4一ィルメチル） チォフェン一 2—ィル） 一 2—プロぺニルチオ） 酢 酸 ·メチルエステル、
(6) 2—メチル— 2— ( (2 E) - 3 - (5— （5—メチル— 2— (1, 3—ジォキサインダン— 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4一ィルメチル） フラン —2—ィル） 一 2—プロぺニルチオ） プロパン酸 'ェチルエステル、
(7) 1 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5 _メチル_ 2 _ (1， 3—ジォキサ インダン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラン— 2—ィル） 一 2—プロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸 ·ェチルエステル、
(8) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル— 2— (4—ジメチルアミ ノフエニル） ォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラン一 2 _ィル） 一 2—プ ロぺニルチオ） 酢酸 ·メチルエステル、
(9) 2 _ ( (2 E) — 3— （ 5— (5—メチル— 2— （2—ジメチルアミ ノビリジン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2—ィ ル） _ 2—プロべ二ルチオ） 酢酸 'メチルエステル、
(10) 2—メチル—2— ( (2 E) —3— (5 - (5—メチル一2— (4— ジメチルァミノフエニル） ォキサゾ一ルー 4一ィルメチル） フラン— 2—ィ ル） 一 2—プロぺニルチオ） プロパン酸 'ェチルエステル
(11) 1— ( (2 E) 一 3— (5 - (5—メチル—2— （4ージメチルアミ ノフエ二ル） ォキサゾ一ル _ 4—ィルメチル） フラン— 2—^ fル） —2—プ ロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸 ·ェチルエステル
(12) 2—メチルー 2— ( (2 E) 一 3— (5— （5—メチル— 2— (4— ジメチルァミノピリジン一 5 _ィル） ォキサゾールー 4一ィルメチル） フラ ン— 2—ィル） _ 2—プロぺニルチオ） プロパン酸 ·ェチルエステル
(13) 1一 ( (2 E) — 3— (5— (5—メチル—2— (4—ジメチルアミ ノピリジン— 5—ィル） ォキサゾール _ 4 _ィルメチル） フラン— 2—ィ ル） 一 2 _プロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸 ·ェチルエステル
(14) 2 - ( (2 E) - 3 - (5— ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一 ルー 4—ィルメチル） フラン一 2 _ィル） 一 2—プロべ二ルチオ） 酢酸、
(15) 2 - ( (2 E) - 3 - (5— （5—メチル— 2— (4—メチルフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2—ィル） —2—プロぺニル チォ） 酢酸、
(16) 2— ( (2 E) — 3— （5— (5—メチル— 2— (1, 3—ジォキサ インダン— 5—ィル） ォキサゾールー 4—ィルメチル） フラン— 2—^ Γル） —2—プロぺニルチオ） 酢酸、
(17) 2 - ( (2 E) — 3— (5 - (5—メチル _ 2— （4—ェチルフエ二 ル） ォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラン一 2—ィル） —2—プロぺニル チォ） 酢酸、
(18) 2 - ( (2 E) — 3— (5— （5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾー ルー 4 _ィルメチル） チォフェン— 2—ィル） — 2—プロべ二ルチオ） 酢酸、
(19) 2—メチル— 2— ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル— 2— （1， 3—ジォキサインダン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4一^ Γルメチル） フラン — 2—ィル） _ 2—プロぺニルチオ） プロパン酸、
(20) 1— ( (2 E) — 3— (5 - (5—メチルー 2— （1， 3—ジォキサ インダン _ 5 _ィル） ォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2—プロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸、
(21) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - (5—メチル—2— (4—ジメチルアミ ノフエ二ル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン— 2—ィル） — 2—プ ロぺニルチオ） 酢酸、
(22) 2 - ( (2 E) — 3— (5 - (5—メチル— 2— （2—ジメチルアミ ノビリジン一 5—ィル） ォキサゾールー 4 _ィルメチル） フラン一 2—ィ ル） —2—プロべ二ルチオ） 酢酸、
(23) 2—メチル _ 2 _ ( (2 E) — 3— (5— (5—メチル— 2— （4一 ジメチルァミノフエニル） ォキサゾール _ 4 _ィルメチル） フラン— 2—ィ ル） —2—プロぺニルチオ） プロパン酸、
(24) 1— ( (2 E) — 3— (5— （5—メチル—2— (4—ジメチルアミ ノフエ二ル） ォキサゾ一ルー 4一ィルメチル） フラン— 2—ィル） 一 2—プ ロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸、
(25) 2—メチル— 2— ( (2 E) 一 3— (5— (5—メチルー 2— （4— ジメチルァミノピリジン— 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4 _ィルメチル） フラ ン— 2—ィル） _ 2 _プロべ二ルチオ） プロパン酸、
(26) 1 - ( (2 E) - 3 - (5— (5—メチル— 2— (4—ジメチルアミ ノピリジン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4一ィルメチル） フラン— 2—ィ ル） 一 2—プロぺニルチオ） シクロブタンカルボン酸、
(27) 2 - ( (2 E) — 3— ( 5 - (5—メチルー 2— （1， 3—ジォキサ インダン一 5—^ rル） ォキサゾ一ル—4 _ィルメチル） フラン— 2 rル） —2—プロべニルスルフィニル） 酢酸、
(28) 2 - ( (2 E) - 3 - (5 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾー ルー 4—ィルメチル） フラン一 2—ィル） — 2—プロべニルスルフィニル） 酢酸、
(29) 2 - ( (2 E) — 3— (5— (5—メチルー 2— （1, 3—ジォキサ インダン一 5—ィル） ォキサゾ一ルー 4—ィルメチル） フラン一 2 Γル） — 2—プロべニルスルホニル） 酢酸、
(30) 2 - ( (2 E) - 3 - (5— (5—メチル— 2 _フエ二ルォキサゾ一 ルー 4—ィルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2—プロべニルスルホニル） 酢 酸、
(31) 2— （3— (5— (5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ル— 4—ィ ルメチル） フラン一 2—ィル） 一 2—プロピニルチオ） 酢酸 ·メチルエステ ル、 または
(32) 2 - (3 - (5 - (5—メチル— 2—フエニルォキサゾ一ル— 4—ィ ルメチル） フラン— 2—ィル） 一 2—プロピニルチオ） 酢酸、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲第 1項記 載の化合物。 7. 請求の範囲第 1項記載の一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有するペルォキシソーム 増殖薬活性化受容体制御剤。
8. 制御作用がひ型ァゴニストおよびノまたはァ型ァゴニストである請求 の範囲第 7項記載のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤。
9 . 請求の範囲第 1項記載の一般式 （I ) で示される化合物、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する、 血糖降下剤、 脂 質低下剤、 糖尿病、 肥満、 シンドローム X、 高コレステロール血症、 高リポ 蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂血症、 動脈硬化症、 高血圧、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性心疾患等の予防および/または治療剤、 HD Lコレステロ一 ル上昇剤、 L D Lコレステロールおよび Zまたは V L D Lコレステロールの 減少剤、 糖尿病やシンドローム Xのリスクファクタ一軽減剤。
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