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WO2000012503A1 - Naphthyridine derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents

Naphthyridine derivatives and process for the preparation thereof Download PDF

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Publication number
WO2000012503A1
WO2000012503A1 PCT/JP1999/004547 JP9904547W WO0012503A1 WO 2000012503 A1 WO2000012503 A1 WO 2000012503A1 JP 9904547 W JP9904547 W JP 9904547W WO 0012503 A1 WO0012503 A1 WO 0012503A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
unsubstituted
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/004547
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Tatsuzo Ukita
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to AU53052/99A priority Critical patent/AU5305299A/en
Publication of WO2000012503A1 publication Critical patent/WO2000012503A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel naphthyridine derivative having a cGMP-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity [PDEV inhibitory activity] useful as a medicine.
  • PDE cGMP-specific phosphodiesterase
  • c GMP which is an intracellular second messenger
  • PDE phosphodiesterase
  • PDE V inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for bronchial asthma, thrombosis, depression, hypogonadism after cerebral vascular obstruction, cerebrovascular dementia and heart failure.
  • condensed pyridazine compounds having PDE V inhibitory activity as described above may be useful in the prevention and treatment of hypertension, angina, myocardial infarction, chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension, etc. It is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-225541, etc.).
  • sildenafil includes headaches, hot flushes, gastrointestinal tract disorders, rhinitis, color blindness [Irwin G et al., The New 'Ingrad. Journal of Medicine, Vol. 338, Vol. 20, No. 1 3 9 7—1404 (1998) (The New England Journal of Medicine) % A Morales et al., International Journal of Impotence Research, Vol. 10, Vol. 2, No. 69—5 ( ⁇ 998) (International Journal of Impotence Research) and Goldenberg MM, Tari-Kal 'Therapeutics, Vol. 20, No. 6, No.
  • the present invention provides a novel naphthyridine derivative having an excellent phosphodiesterase V (PDE V) inhibitory activity and a method for producing the same.
  • PDE V phosphodiesterase V
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
  • ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring
  • ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group Or a benzene ring having 2 to 4 substituents, the same or different selected from a group and a nodogen atom, or a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups
  • R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted A substituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Examples of the substituent on ring A in the object compound [I] of the present invention include a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group, Or an unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a heterocyclic group-substituted oxy group, an oxoxide group, or an oxo group.
  • substituted or unsubstituted lower alkoxy group which is a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; imidazolyl group; Carboxyl group; pyridyl group; N-oxypyridyl group; pyridyl group substituted with hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl-substituted pyrrolidinyl group; oxo-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; Optionally substituted pyrimidinyl group; N-oxide pyrimidinyl group; birazinyl group; quinazolinyl group; phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl group-substituted piperidyl group; tert-butoxycal Carbon
  • Specific examples of the protected hydroxyl group which is a substituent on ring A include trifluoromethanesulfonyloxy group, lower alkanoyloxy group, tri-lower alkylsilyloxy group, carbamoyloxy group, benzyloxy group, and lower alkoxy group. Examples include a substituted benzyloxy group.
  • substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group that is a substituent on ring A include: a tetrazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolidinyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a hydroxyl-substituted pyrrolidinyl group, Examples thereof include a piperidyl group, a hydroxy-substituted piperidyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl-substituted piperazinyl group, a piperazinyl group, a pyridyl group, and an imidazolyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group.
  • substituted or unsubstituted lower alkylthio group as a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; cyano group; Pyridyl group; N-oxide pyridyl group; pyridyl group substituted by hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl Group: isoquinolyl group; pyrimidinyl group optionally substituted by lower alkyl group; birazinyl group; quinazolinyl group; phthalazyl group; lower alkoxycarbonyl group substituted piperidyl group; piperidyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; A furyl group; a pyrrolyl group substituted by a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; a mono- or di-low
  • substituted or unsubstituted amino group as a substituent on ring A include an amino group which may be protected; a phenyl group-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group Group-substituted lower alkyl group, hydroxyl-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group substituted by lower alkylamino group, pyridyl group-substituted amino group, halogeno lower alkyl group-substituted pyrimidinyl group-substituted amino group And an amino group having one or two same or different substituents selected from a pyridylcarbonyl group-substituted amino group and an amino group which may be protected.
  • substituted or unsubstituted lower alkyl group as a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group diimidazolyl group; cyano group; Pyridyl group; N-oxypyridyl group; pyridyl group substituted with hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; pyrimidinyl group optionally substituted with lower alkyl group; virazinyl group; quinazolinyl group; ; Lower alkoxycarbonyl group substitution Piperidyl group; piperidyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; phenyl group; furyl group pyrrolyl group substituted by lower alkyl group and lower alkoxycarbonyl group; mono- or di-lower alkylamino group; lower alkoxy-substituted
  • substituted or unsubstituted aryl group as a substituent on ring A include a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group, a fluorenyl group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group and an indul group.
  • the ring A has the formula:
  • a 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted A nitrogen heterocyclic group, (6) a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) a substituted or unsubstituted amino group, (8) a substituted or unsubstituted alkyl group, (9) a substituted or unsubstituted aryl group, Or (10) a heterocyclic group-substituted oxy group, wherein A 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and more preferably, ring A is a group represented by the formula:
  • a 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted A nitrogen heterocyclic group, (6) a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) a substituted or unsubstituted amino group, (8) a substituted or unsubstituted alkyl group, (9) a substituted or unsubstituted aryl group, Or (10) a heterocyclic group-substituted oxy group, wherein A 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a substituted or unsubstituted lower alkyl group.
  • substituent A 1 on the ring A include (i) a lower alkylenedioxyphenyl group, a benzimidazolyl group, a lower alkyl group-substituted imidazolyl group, an imidazolyl group, a cyano group, a carboxyl group, and a pyridyl group.
  • amino group substituted with a pyridylcarbyl group an amino group substituted with a benzyl group Alkoxycarbonyl group, 4 - main butoxy benzyl O alkoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group if Or an amino group having the same or different 1 or 2 substituent (s) selected from amino groups which may be substituted with a lower alkanoyl group, (XV) a lower alkyl group, or (XV i) a tetrahydrobranyl group And the like.
  • substituent A 2 on the ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; imidazolyl group; cyano group; carboxyl group; pyridyl group; Pyrrolidinyl group substituted with lower alkyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; N-oxypyridimidinyl group; Quinazolinyl group; phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl-substituted piperidyl group; tert-butoxycarbonyl group-substituted pyridyl group; lower alkyl group-
  • the ring B of the target compound [I] of the present invention may be the same or different 2 selected from an optionally protected hydroxyl group, a -substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group and a nitrogen atom. Examples thereof include a benzene ring having 1 to 4 substituents and a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.
  • these ring B include (1) a hydroxyl group which may be protected by a benzyl group, a phenethyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a malonyl group, an acryloyl group or a benzoyl group; a lower alkyl group; And a benzene ring having 2 to 4 substituents which are the same or different and selected from halogen atoms, and (2) a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.
  • the ring B has the formula: Wherein BB 2 and B 3 are the same or different and include a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom which may be protected, and more preferably, for example, , Ring B has the formula:
  • B 1 B 2 and B 3 are the same or different and are a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom which may be protected.
  • the aryl group may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic 6-1 4-membered aryl group.
  • the monocyclic aryl group include a phenyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • the bicyclic aryl group include a naphthyl group, an indenyl group, an indanyl group, and an azulenyl group. It is.
  • the tricyclic aryl group include a fluorenyl group, a phenanthrenyl group, and an anthracenyl group.
  • the heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic group which may be partially saturated.
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group or a monocyclic or Bicyclic 5- to 12-membered aliphatic heterocyclic groups are exemplified.
  • the monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is preferably a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, and examples thereof include a vinyl group, an indazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a chenyl group, a thiazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • oxazolyl group oxazolinyl group, pyrazolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, chenobilimidyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, virazinyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group Group, indolyl group, benzochenyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group or Base Nzuimidazoriru group, and the like.
  • the monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aliphatic heterocyclic group includes a monocyclic 5-1 containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Those which are 0-membered aliphatic heterocyclic groups are preferable. Examples thereof include a tetrahydrobiranyl group and a dioxanyl group.
  • R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted lower alkyl group
  • substituent on the lower alkyl group include a piperidyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group, a substituted pyridyl group, and a lower alkoxy group.
  • lower alkyl group for R 1 may have the same or different 1 to 3 substituents.
  • R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted aryl group
  • substituent on the aryl group include a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a morpholino group, and a lower alkyl-substituted pyrimidinyl group.
  • aryl group in R 1 may have the same or different 1 to 4 substituents.
  • R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted heterocyclic group
  • the substituent on the heterocyclic group may be a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group-substituted lower alkyl group, Hydroxyl-substituted lower alkyl group, oxo group, lower alkoxy group, amino group which may be protected, mono- or di-lower alkylamino group, phenyl lower phenolic carbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, And a bamoyl group.
  • heterocyclic group for R 1 may have the same or different 1 to 4 substituents.
  • R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted amino group
  • the substituent on the amino group may be a protecting group for an amino group, a pyridyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, or a hydroxyl group.
  • amino group in R 1 may have 1 to 2 same or different substituents as described above.
  • R 1 include (i) a hydrogen atom, (ii) a piperidyl group; a pyridyl group; a lower alkyl group-substituted pyridyl group; a lower alkoxy group-substituted pyridyl group; a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group; an imidazolyl group; Lower alkyl group-substituted piperidyl group; furyl group; morpholino group; tetrahydrofuryl group; dihydroxypyridyl group substituted with lower alkyl group and oxo group; piperazinyl group; lower alkoxylity bonyl group-substituted piperazinyl group; A lower alkylenedioxyphenyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a hydroxyl group; a hydroxyl-substituted lower alkoxy group; a carboxyl group;
  • a lower alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups, (iii) a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a morpholino group, a lower alkyl-substituted pyrimidinyl group, a lower alkyl-substituted pyrazolyl Group; hydroxyl-substituted lower alkyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-phnoleolenylmethyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloro mouth Protected by an ethyloxycarbonyl group or a lower alkyl group.
  • R 2 in the target compound [I] of the present invention is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group such as a benzyl group, a nitrobenzyl group, an optionally protected aminobenzyl group, or a lower alkoxybenzyl group.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group; a cycloalkyl group such as a cyclopentyl group; a cycloalkyl group substituted with a cycloalkyl group such as a cyclopentylmethyl group and a cyclohexylmethyl group; a lower alkyl group
  • Examples thereof include an ester residue such as an alkoxy-substituted lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, or a tri-lower alkylsilyl lower alkyl group such as a trimethylsilylmethyl group and a tert-butyldimethylsilylmethyl group.
  • examples of the protecting group for the amino group include a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group and a lower alkanoyl group.
  • preferred are a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, and specific examples include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • examples of the protecting group for the hydroxyl group include a commonly used protecting group such as a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group and an acyl group.
  • a commonly used protecting group such as a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group and an acyl group.
  • a commonly used protecting group such as a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group and an acyl group.
  • acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group and benzoyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group is a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and is, for example, a lower alkyl group.
  • a benzyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a tert- Examples thereof include a butyl group, a benzyl group, a 4-chlorobenzyl group, a 4-fluorobenzyl group, a 4-methylbenzyl group, and a 4-methoxybenzyl group. Of these, preferred are a methyl group, an ethyl group, and a benzyl group.
  • Preferred compounds of the object compound [I] of the present invention are those wherein R 1 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. Compounds that are amino groups are included.
  • a 1 has (1) a hydrogen atom, (2) the same or different 1 or 2 substituents selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group;
  • a phenyl group which may be substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group which may be substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a virazinyl group; N-oxide pyridinyl group; N-oxo pyridinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substituted pyrrolidinyl group; morpholinyl group; optionally protected piperazinyl group; Piperazinyl group; optional
  • a lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of the following:
  • BB 2 and B 3 are the same or different and each may be the same, or may be a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom, or an amino group wherein R 1 may be protected.
  • An amino group moiety may be protected, a diamino group-substituted lower alkyl group, a carbamoyl group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyl group moiety may be protected, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and A phenyl group which may be substituted with a group selected from lower alkoxy groups; A group selected from a killed group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group, an optionally protected carboxyl group and an optionally protected hydroxyl group A lower alkyl group which may be substituted with an amino group which may be protected, or an amino group which may be protected, wherein R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, Examples of the compound include an
  • a 1 has (1) a hydrogen atom, (2) the same or different 1 or 2 substituents selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group;
  • a phenyl group which may be substituted with a hydroxy-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group which may be substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a virazinyl group; N-oxide pyridinyl group; N-oxo pyridinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substituted pyrrolidinyl group; morpholinyl group; optionally protected piperazinyl group; Piperazinyl group; piperid
  • a lower alkylthio group optionally substituted with a phenyl group, a (13) phenyl-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a hydroxyl group-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl Group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group substituted by lower alkylamino group, pyridyl group-substituted amino group, halogeno lower alkyl group-substituted pyrimidyl-substituted amino group, pyridylcarbonyl group-substituted amino group and protected amino group
  • the same or different amino groups optionally having one or two substituents selected from amino groups which may be substituted, (14) a lower alkyl group, or (15) a t
  • BB 2 and B 3 are the same or different and each may be the same, or may be a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom, or an amino group wherein R 1 may be protected.
  • a phenyl group which may be substituted with a group selected from amino-substituted lower alkyl group, carbamoyl group and lower alkoxy group, whose amino group part may be protected; lower alkyl group-substituted pyridyl group, lower alkoxy group-substituted
  • a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group and an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group Or a lower alkylamino group in which the amino group may be protected, or a compound in which
  • a 1 is (1) a phenyl group which may have the same or different 1 to 2 substituent (s) selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group;
  • a pyridyl group which may be substituted with a hydroxy-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a pyrazinyl group, an N-oxopyridyl group; an N-oxypyridimidinyl group; a tetrazolyl group
  • a good lower alkylamino group (5) a lower alkylamino group in which the lower alkyl group part is substituted with a pyridyl group, (6) a di-lower alkylamino group in which the lower alkyl group part may be substituted with a pyridyl group, (7) a lower alkylamino group.
  • a 2 is a lower alkyl group substituted with a di-lower alkoxy-substituted phenyl group
  • ring B is a group represented by the formula:
  • B 1 and B 3 are the same or different and a lower alkoxy group
  • B 2 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 1 force (1) amino group, amino group substitution A phenyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a carbamoyl group and a lower alkoxy group, (2) a lower alkyl group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group Substituted with a group selected from the group consisting of substituted N-oxypyridyl group, carbamoyl group and hydroxyl group, lower alkyl group, (3) amino group or (4) lower alkyl A compound in which an amino group or R 2 is a lower alkyl group;
  • a more preferable compound in terms of pharmacological effect includes a compound represented by the formula:
  • a 1 is (1) a fuunyl group substituted with a lower alkoxy group or a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group; Imidazolyl group optionally substituted with alkyl group; virazinyl group; N-oxopyridyl group; N-oxypyridimidinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substitution A pyrrolidinyl group; a morpholinyl group; an optionally protected piperazinyl group; a lower alkyl group-substituted piperazinyl group; an optionally protected piperidyl group; a lower alkyl group-substituted pipe
  • B 1 and B 3 are the same or different and are a lower alkoxy group
  • B 2 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom
  • R 1 is a (1) amino group and a lower A phenyl group which may be substituted with a group selected from an alkoxy group or (2) a lower alkyl group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxopyridyl group and a hydroxyl group
  • R 2 is a lower alkyl group
  • target compounds [I] of the present invention more preferable compounds from the viewpoint of pharmacological activity include those represented by the formula:
  • a 1 is (1) a lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from pyridyl group, pyrazur group, pyrimigel group, lower alkyl group-substituted imidazolyl group, lower alkoxy group and hydroxyl group; (2) an amino group substituted with a pyridyl-substituted lower alkyl group, a ring B substituted with a tri-lower-alkoxy-substituted fuunyl group, R 1 substituted with a lower-alkyl-substituted pyridyl group or a lower-alkyl-substituted N-oxypyridyl group; And a compound in which R 2 is a lower alkyl group.
  • a 1 is a 2-pyridylmethoxy group, a 2-pyrazinylmethoxy group, a 2-pyrimidinylmethoxy group, a 2- (2-pyridyl) ethoxy group, a (1-methylimidazole-2 —Inole) Methoxy, Methoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy or 2-Pyridylmethylamino, Ring B 3,4,5-trime
  • a toxicphenyl group, R 1 is a 2-pyridylmethoxy group, a 2-pyrazinylmethoxy group, a 2-pyrimidinylmethoxy group, a 2- (2-pyridyl) ethoxy group, a (1-methylimidazole-2 —Inole) Methoxy, Methoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy or 2-Pyridylmethyl
  • Examples of the compound include a (2-methylpyridine-14T) methyl group and a (2-methyl-1-N-oxidepyridin-14-yl) methyl group.
  • a 1 is a pyridyl-substituted lower alkoxy group, a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group, a (1-methylimidazo-1-yl-2-yl) lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkoxy group Group, an amino group substituted with a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a ring B force S tri-lower alkoxy group-substituted phenyl group, R 1 is a lower alkyl group substituted with a lower alkyl group-substituted pyridyl group, and R 2 is a lower alkyl group Compounds that are alkyl groups are mentioned.
  • a 1 is a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group
  • Ring B is a tri-lower alkoxy-substituted phenyl group
  • R 1 is a lower alkyl-substituted pyridinyl group.
  • Compounds that are lower alkyl groups substituted with a phenyl group are preferred.
  • the target compound [I] of the present invention can exist as an optical isomer based on the asymmetric atom. And any mixture thereof.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is cGMP-specific.
  • PDE inhibitory action especially excellent selective phosphodiesterase V (PDEV) inhibitory action, based on PDEV inhibitory action, excellent vasodilator action, pulmonary artery pressure lowering action, penile pressure increase action, isolated vasorelaxation action, sponge It exhibits body relaxation, vascular smooth muscle growth suppression, cardiac hypertrophy suppression, and platelet aggregation suppression.
  • PDEV selective phosphodiesterase V
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for preventing chronic heart failure, angina pectoris, penile erectile dysfunction, hypertension, pulmonary hypertension, arteriosclerosis, restenosis after PTCA, etc. ⁇ It is a pharmaceutical compound that is useful as a therapeutic agent, has few side effects, and has low toxicity. It also has the advantage of being highly safe as a pharmaceutical.
  • the target compound [I] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate And organic acid salts such as tartrate, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt
  • the target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, and solvates and hydrates thereof.
  • the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally.
  • Tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants Etc. can be used as conventional pharmaceutical preparations.
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age, weight, and condition of the patient. About 0.0001 to 0.5 mg kg per day, especially about 0.0005 to 0.1 mg / kg, and for oral preparations, usually about 0.001 to 3 Omg / kg per square meter, especially about 0.05 to 10 mg / kg. Is preferred.
  • the target compound [I] can be produced by the following [Method A] or [Method B].
  • the target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:
  • the target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:
  • reaction of compound [II] or a salt thereof with amine compound [III] or a salt thereof can be carried out in a solvent or without a solvent.
  • solvent any solvent that does not inhibit the reaction can be used.
  • 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylinoformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, N-methylpyrrolidone Don, xylene, dichloroethane and the like can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at 20 to 150 ° C, especially at 40 to 130 ° C.
  • the hydrolysis reaction of compound [II] or a salt thereof can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate can be suitably used.
  • the solvent water or a mixed solvent of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, and the like and water can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 80 ° C, particularly 5 to 60 ° C.
  • the reaction of the compound [IV] with the amine compound [III] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent.
  • a deoxidizing agent disopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like can be suitably used.
  • the solvent any of the solvents described in the above [Method A] can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 20 to 140 ° C, particularly 30 to 100 ° C.
  • compound [I-b] is a compound
  • It can be produced by reacting [Ia] with an alkylating agent in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include inorganic bases such as alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-1-ene, 1,8 —Organic bases such as diazabisik mouth [5.4.0] indene 7-ene can be suitably used.
  • alkylating agent examples include diazoalkanes such as diazomethane and diazoethane, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and getyl sulfate, alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide and bromide, and tri-lower compounds such as trimethylsilyl diazomethane.
  • aryl lower alkyl halides such as alkylsilyl diazoalkane, benzyl chloride and benzyl bromide.
  • the deoxidizing agent is generally used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I_a]. it can.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 60 ° C, particularly 5 to 40 ° C.
  • a diazoalkane is used as the alkylating agent, it is generally used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on compound [Ia].
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C, especially 5 to 30 ° C.
  • the compound [Ib] in which R 2 is a methyl group can be produced under mild conditions by using trimethylsilyldiazomethane as the alkylating agent in the above method.
  • the solvent include water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methyl acetate; and ethyl acetate.
  • Esters such as Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, amides such as N, N-dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide Sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • Compound [I-b] is compound [I-a] and methanol, ethanol, prono, and so on. And lower alcohols such as butanol, by the method of Mitsunobu et al.
  • Compound [I-b] reacts with compound [I-a] under acidic conditions with lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, and aryl alcohols such as benzyl alcohol and phenethyl alcohol. It can also be manufactured by making it work.
  • As the acid for achieving the acidic condition for example, sulfuric acid, hydrogen chloride, P-toluenesulfonic acid and the like can be used.
  • the acid can be used in an amount of usually 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, relative to compound [Ia]. This reaction suitably proceeds in the alcohol under heating to reflux.
  • the compound [Ia] is a compound having one or more carboxyl groups or mono- or unsubstituted amino groups in ring A, ring B and Z or R 1 .
  • the compound By reacting the compound with the above-mentioned alkyl reagent, the compound can be converted into a corresponding compound in which a carboxyl group is alkylated or a compound in which the amino group is converted into a mono- or di-lower alkylamino group.
  • the compounds [I-a], [I1], [III] and [IV] can be used in the form of a salt.
  • alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium
  • salts with organic bases such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, hydrogen chloride, water bromide Salts with inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, and sulfuric acid
  • salts with organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, citric acid, and manic acid.
  • the object compound [I] of the present invention it prepared even cowpea to convert a substituent and Z or a group R 1 on ring ⁇ of the compound obtained as described above to the other desired substituent be able to.
  • the method for converting such a substituent may be appropriately selected according to the type of the desired substituent. For example, the method may be carried out as in the following (method a) to (m method).
  • the target compound [I] in which the substituent on ring A, ring A and / or the substituent on R 1 in the general formula ⁇ ] is a substituted or unsubstituted N-oxide pyridine ring
  • the compound in which the substituent on the group Z or R 1 is a corresponding substituted or unsubstituted pyridine ring can be prepared by oxidizing the compound with an acid reagent in the presence of a solvent.
  • the solvent include methylene chloride, chloroform, methanol, water, acetic acid and the like.
  • the oxidizing agent examples include peroxides such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, and pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium tetroxide, and sodium bromite.
  • the oxidizing agent may be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the starting material. This reaction suitably proceeds, for example, at 0 to 100 ° C, particularly at room temperature to 50 ° C.
  • the target compound [I] in which the ring A in the general formula [I] is a substituted or unsubstituted oxo group-substituted dihydropyridine ring is a compound in which the ring A is a corresponding substituted or unsubstituted N-oxide pyridin ring, for example, It can be produced by reacting with an acid anhydride in the presence or absence of a solvent to obtain a rearranged product, and then treating with a base.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dichloroethane, acetic acid and the like.
  • Examples of the acid anhydride include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the reaction with an acid anhydride can be carried out, for example, at 50 to 150 ° C.
  • the base treatment can be performed, for example, at 0 to 60 ° C. (c method):
  • the target compound [I] in which the ring A in the general formula [I] is a pyridine ring substituted with a tetrazolyl group is a compound in which the ring A is a corresponding N-oxide pyridine ring, for example, in a solvent
  • the compound can be produced by subjecting to a cyanation using a cyanating agent and a base, followed by tetrazolylation using a metal azide in a solvent.
  • Solvents for the cyanation reaction include, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, etc.
  • Examples of the cyanating agent include trimethylsilyl cyanide, tert-butyldimethylsilyl cyanide and the like, and bases such as 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene, triethylamine and the like.
  • This reaction can be carried out, for example, at 20 to 130 ° C.
  • Examples of the solvent for the tetrazolylation reaction include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and the like.
  • As the metal azide for example, sodium azide And tributyltin azide. This reaction can be carried out, for example, at 40 to 100 ° C.
  • the target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] has a tetrazolyl group is a compound having a corresponding cyano group as the substituent on the ring A by using a metal azide in a solvent. It can be manufactured by making it dagger.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • the metal azide include sodium azide and triptyltin azide. This reaction can be carried out, for example, at 40 to 100 ° C.
  • a 21 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Oxo-substituted dihydropyridine ring represented by, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the leaving group in the compound [V] include a hydroxyl group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-tosyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the reaction between the compound [I-e] and the compound [V] can be performed, for example, by a method such as Mitsunobu (Synthesis, pp. 1-28, 198). 1 year). Specifically, compound [I-e] and compound [V] are converted to tetrahydrofuran, dioxane, ethinole acetate, N, N-dimethinoleformamide in the presence of getylazodicarboxylate and triphenylphosphine. It can be produced by reacting in a solvent such as chlorophenol, methylene chloride, benzene, toluene, and dimethoxetane. The present reaction suitably proceeds, for example, at 0 to 60 ° C, particularly preferably at 5 to 40 ° C.
  • the reaction between compound [I-e] and compound [V] is such that the leaving group X of compound [V] is a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-tosyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or chlorine.
  • the reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. This reaction can be carried out in the presence or absence of the base and the copper catalyst.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • hydrogenated sodium Inorganic metals such as alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, hydroxymetals such as sodium hydroxide, and metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and silver carbonate.
  • Bases and organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-1-ene, N-methylmorpholine, and triethylamine can be mentioned.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I-e], but group R 1 may be monosubstituted
  • group R 1 may be monosubstituted
  • a protecting group for example, a lower alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group
  • an aryl lower alkoxycarbonyl group such as a group, a lower alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group or a propionyl group.
  • the copper catalyst examples include copper iodide (1), copper bromide (1), copper powder (0), copper oxide (1), copper bromide (II), and the like. This reaction suitably proceeds, for example, at 10 to 160 ° C, particularly preferably at 20 to 120 ° C.
  • a 11 represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group or a substituted or unsubstituted amino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a 12 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2f midazolidinone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide and the like.
  • Examples of the base include an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, and a hydroxide such as sodium hydroxide.
  • Metal carbonates such as aluminum alloy, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, etc.
  • Inorganic bases and organic bases such as N-methylmorpholine, triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [Ig].
  • this reaction may be carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine pararadium and an additive such as triphenylphosphine and ⁇ , —bis (diphenylphosphino) ferrocene, in addition to the above base. it can.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, from 0.02 to 0.5 equivalents to compound [Ig].
  • the amino group R 1 is an amino group which may be monosubstituted or a substituent containing an amino group which may be monosubstituted
  • the amino group may be a protecting group (for example, a tert-butoxycarbonyl group).
  • This reaction is carried out after introduction of a lower alkoxycarbonyl group such as a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, or a lower alkenyl group such as a formyl group, an acetyl group or a propioyl group. It is desirable to do.
  • Compound [I-g] can be produced by subjecting compound [I-d] or a salt thereof to hapogenization in the presence or absence of a solvent.
  • Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 2 to 50 equivalents, preferably 5 to 30 equivalents, relative to compound [Id]. This reaction can be carried out, for example, at 50 to 12 ° C.
  • Removal of the protecting group or lower alkanol group is carried out by a conventional method (for example, acid treatment).
  • Treatment, base treatment, catalytic reduction, etc. the reaction by acid treatment can be carried out at, for example, 5 to 120 ° C
  • the reaction by base treatment can be carried out at 5 to 40 ° C
  • the reaction by catalytic reduction can be carried out at 10 to 40 ° C. .
  • Compound [I-e] can be produced by hydrolyzing compound [I-d] or a salt thereof with an acid in the presence of a solvent.
  • Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, acetic acid, water and the like.
  • Examples of the acid include a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and a Lewis acid such as trichloroborane, titanium tetrachloride, boron trifluoride ethyl complex, and the like. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 100 ° C.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid and the like or a mixed solvent thereof, and examples of the reducing agent include hydrogen-palladium-carbon and hydrogen-palladium-black. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 50 ° C. (k method):
  • T f represents a trifluoromethanesulfonyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Solvents include, for example, Shiridani methylene, black form, N, N-dimethylformamide
  • deoxidizing agents include, for example, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the like.
  • the trifluoromethanesulfonylating agent include trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride and the like.
  • the amount of the trifluoromethanesulfonylating agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably:! To 2 equivalents, relative to compound [I-e].
  • This reaction can be carried out, for example, at a temperature of from 120 to 70 ° C., preferably from 0 to 40 ° C., wherein the group R 1 contains a substituted mono- or di-substituted amino group.
  • a substituent containing a group or a hydroxyl group it is preferable to carry out this reaction after introducing a protecting group into the amino group and the hydroxyl group.
  • a 13 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a cyano group; Has the same meaning as
  • the compound represented by is a compound [I-g] or a compound [I-i], and a general formula [V I I]:
  • M t 1 represents a metal, which may be coordinated with a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, and an arylthio group.
  • M t 1 represents a metal, which may be coordinated with a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, and an arylthio group.
  • M t 1 represents a metal, which may be coordinated with a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, and an arylthio group.
  • Examples of the metal include metals such as boron, tin, zinc, magnesium, aluminum, and lithium.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide and the like.
  • Examples of the catalyst include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphinepalladium dichloride, and the like. I can do it.
  • Examples of the additive include trifenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, and tri-n-butylphosphine.
  • the amount of compound [VII] to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [I-g] or compound [I-i].
  • the catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.2 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent, relative to compound [Ig] or compound [I-i]. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 120 ° C, preferably at 10 to 100 ° C.
  • Formula substituents substituents and / or radicals R 1 on ring A represented by [I] contains an amino group or a non Dorajino group is Ashiruihi (e.g., lower Arukanoiruami amino group, a substituted or unsubstituted ⁇ Li one ylcarbonyl ⁇ amino group, a heterocyclic group-substituted carbonium amino group substituted by group) in which the objective compound [I] is, Oyo substituents on ring a beauty / or group R 1 is amino group or arsenic It can be produced by reacting a corresponding compound [I] which is a substituent containing a drazino group with a corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • Ashiruihi e.g., lower Arukanoiruami amino group, a substituted or unsubstituted ⁇ Li one ylcarbonyl ⁇ amino group, a heterocyclic group-substituted carbonium amino
  • the acylyl reaction can be carried out by a conventional method (for example, a method of converting a corresponding carboxylic acid into an acid halide, a mixed acid anhydride, or the like, and a reaction using a condensing agent). This reaction can be performed, for example, at a temperature of 30 to 60 ° C.
  • the starting compound [II] is, for example, a compound represented by the general formula [i]:
  • the protecting group is removed from the compound [iiii] (for example, acid treatment, catalytic reduction, etc.) to obtain a compound represented by the general formula [iV]:
  • the protecting group of Z for example, a lower alkyl group, a benzyl group, Ariru group and the like.
  • a weak base for example, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.
  • a weak base for example, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.
  • a metal catalyst for example, a rhodium catalyst such as rhodium acetate or rhodium trifluoroacetate
  • a base for example, potassium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] ⁇ , 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5-ene, etc.
  • the compound After removing the protecting group (eg, acid treatment, catalytic reduction, etc.), the compound is then decarboxylated in the presence or absence of an acid (eg, hydrogen chloride, acetic acid, etc.) And a dehydration reaction (eg, heat treatment), and if necessary, the product can be produced by esterifying the carboxy group of the product by a conventional method.
  • an acid eg, hydrogen chloride, acetic acid, etc.
  • a dehydration reaction eg, heat treatment
  • Y represents a mono- or di-lower alkylamino group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a solvent eg, water, a mixed solvent of pyridine and water, etc.
  • an oxidizing agent such as potassium permanganate
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide. , Sodium chlorite, etc.
  • the compound [i-a] has the general formula [i-i]:
  • the compound [ii] has the general formula [Xi]:
  • a halogenating agent This reaction is preferably performed in the presence of a base. Further, the reaction can be carried out in the absence of a solvent, but is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the halogenating agent include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinate imide, bromine, iodine, copper bromide, and copper chloride. Among them, N-bromosuccinic acid imide, N-chloro succinic acid imide and the like are preferable, and usually 1.0 to 1.05 equivalents can be used with respect to the compound [Xi].
  • Examples of the base include organic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5-ene, triethylamine and diisopropylethylamine. Bases are preferred. Of these, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, triethylamine and the like are preferable, and usually 0.001 to 0.1 equivalent, preferably 0.005 to 0.1 equivalent to compound [xi]. 0.05 equivalents can be used.
  • the solvent examples include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone, toluene, methylene chloride, and chloroform.
  • the reaction is, for example, one 30-4
  • N-bromosuccinimide or the like is used as a halogenating agent
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-17-ene, triethylamine or the like is used as a base
  • N, N- It proceeds favorably by using dimethylformamide or the like.
  • Z 1 is a tert-butyl group
  • N-bromosuccinimide is used as a halogenating agent
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-17-ene is used as a base, and a solvent is used.
  • N, N-dimethylformamide is used as the target.
  • the process proceeds favorably by using N_bromosuccinimide as a halogenating agent, triethylamine as a base, and N, N-dimethylformamide as a solvent. I do.
  • the alkyl group means an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and among them, a linear or branched one having 1 to 8 carbon atoms is particularly preferable.
  • the term "lower alkyl group, lower alkoxy group and lower alkylene group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group and an alkylene group, among which those having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferable.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the lower alkenyl group and the lower alkynyl group represent an alkenyl group and an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms. Linear or branched ones are preferred.
  • the lower alkylenedioxy group, lower f and alkanoyl group represent an alkylenedioxy group and an alkanoyl group having 1 to 7 carbon atoms, and among them, a linear or branched chain having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferable. A shape is preferred.
  • the cyclo lower alkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and among them, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is particularly preferable.
  • Example 4 The compound obtained in Example 4 was treated in the same manner as in Example 2 (2) to give 21- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2,2-dihydro-1-11oxo-14. — (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,6-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 9 To a solution of 1.0 g of the compound obtained in (1) in a solution of 1.0 g of tetrahydrofuran 2 Om 1 was added 277 // 1 of trimethylsilylcyanide, and then the 1,8-diazabic mouth [5.4. Add ⁇ 1 and stir at room temperature overnight. The reaction solution is extracted by adding water and ethyl acetate, and the extract is washed, dried, and then the solvent is distilled off.
  • Example 12 By treating the compound obtained in Example 12 (2) and the corresponding starting compound in the same manner as in Example 13, the compounds shown in Tables 3 and 4 are obtained.
  • Example 12 (2) By treating the compound obtained in Example 12 (2) and the corresponding starting material in the same manner as in Examples 17 (1) and (2), the compounds described in Tables 5 and 6 were obtained. .
  • the aqueous layer was acidified by adding citric acid, extracted with chloroform, washed with extract, dried, and evaporated to remove 2-chloro-7,8-dihydro-8-oxo-1 7- (4 — Tert-butoxycarbonylaminophenyl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-force.
  • Example 17 (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 7- (4-aminophenyl) 17,8-dihydro-18-oxo_2 — [(Virazine-1-yl) methoxy] — 5 -— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-potassium rubonic acid methyl ester; hydrochloride 187 mg .
  • Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1) By treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1), the compounds shown in Table 7 are obtained.
  • Example 21 (1) and (2) The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Example 21 (1) and (2) or Example 21 (1), (2) and (3) to give the compound of the ninth notation.
  • Example 21 (1) and (2) The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 21 (1) and (2) or Example 21 (1) and Example 1 (2) to give the compounds listed in Table 10.
  • Table 10 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 21 (1) and (2) or Example 21 (1) and Example 1 (2) to give the compounds listed in Table 10.
  • Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1) The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1) to give the compounds listed in Tables 12-20. However, in Examples 81 to 84, the acids described in Table 14 are used instead of the hydrochloride. Table 12
  • Example 119 The compound obtained in Example 119 was treated in the same manner as in Example 132 to give 7,8-dihydro 7-[(2-methyl-l-N-oxoxidepyridine-14-yl) methyl] -8 —Oxo-1-2-methoxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.
  • Example 34 (1) and (2) or Example 34 (1) The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 34 (1) and (2) or Example 34 (1) to give the compounds listed in Tables 21-23.
  • Example 140 methanesulfonic acid was used instead of hydrochloric acid. Table 21
  • a 100 ml suspension of 1 g of the compound obtained in Reference Example 46 and 62 mg of 4-aminomethyl-1-methylpyridine in 62 mg of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 15 minutes and at 50 ° C for 4 hours.
  • the solvent is distilled off from.
  • the residue is dissolved in methylene chloride (200 ml), and trifenylphosphine (1.94 g), methanol (395 mg) and ethyl azodicarboxylate (895 mg) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent is distilled off from the reaction solution, ethyl acetate and aqueous citric acid solution are added, and the mixture is extracted with aqueous citric acid solution.
  • the aqueous layer is made alkaline with a carbonated aqueous solution and sodium bicarbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off.
  • Example 1 To a mixed solution of 2.27 g of the compound obtained in 56 in 30 ml of methanol and 30 ml of dioxane was added 5 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 5 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are added, and the mixture is extracted with chloroform.
  • Example 162 By treating the compound obtained in Example 162 and the corresponding starting compound in the same manner as in Example 17, the compounds shown in Table 26 are obtained.
  • Example 169 (1) or Example 169 (1) and Example 17 (2) The corresponding starting material is treated in the same manner as in Example 169 (1) or Example 169 (1) and Example 17 (2) to obtain compounds shown in Tables 29 to 33.
  • Example 183 1.7 g of the compound obtained in Example 183 is added to a mixed solution of 5 ml of acetic acid and 5 ml of water in 20 ml of methanol, and the mixture is stirred at 55 ° C. for 4 hours.
  • the methanol of the reaction solution is distilled off, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and brine, dried, and the solvent is distilled off.
  • Example 1 3.0 g of the compound obtained in 5.9, 6.2 g of / 3-alaninbenzyl ester 'tosylate and 4.2 g of triethylamine, 1,3-dimethyl-2- ⁇ Tmidazolidinone 30 m 1 Stir the mixture at 80 ° C for 12 hours. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent is distilled off.
  • Example 1 To 150 mg of the compound obtained in 59 was added 15 m of toluene, 48 mg of 2-aminopyridine, 66 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenic acid, 66 mg of palladium acetate, 18 mg of palladium acetate, and 524 mg of cesium carbonate. And stirred at 100 ° C for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate is added to the reaction solution, and the insoluble material is removed by filtration, washed with water and dried, and the solvent is distilled off.
  • Example 227 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 226 to give the compounds listed in Table 40.
  • Picolinic acid 2311 8 1-Hydroxybenzotriazole 54 mg in N, N-dimethylformamide Kim 1 solution, 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 273 mg is added at room temperature. Stir for 10 minutes. 80 mg of the compound obtained in Example 229 is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution is added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off.
  • Example 54 By treating 1.5 g of the compound obtained in Example 54 in the same manner as in Example 24 (1), 7,8-dihydro 7-[(2-methylpyridine-14-inole) methyl] -1 8-Oxo-1- (4-methoxybenzyloxy) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.
  • Example 1 59 The compound obtained in Example 1 59 was treated in the same manner as in Example 233 to give 2-[(2-methylpyridin-4-yl) methyl] -1,8-dioxo-1,2,7,7. 8-tetrahydro-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridin-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (hydrochloride of the compound obtained in Example 162) is obtained.
  • Example 159 By treating the compound obtained in Example 159 in the same manner as in Example 241, the compounds described in Table 43 are obtained.
  • Example 247 100 mg of the compound obtained in Example 247 was treated in the same manner as in Example 131 to give 2- (tetrazoyl 5-fur) -7,8-dihydro 7- (2-methyl pyridine) 4- (yl) methyl-18-oxo-5_ (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.
  • the compound was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (tetrazol-5-yl) -7,8-dihydro-17- (2-methylpyridine-14-yl) methyl- 8—Oxo
  • Example 250 To a suspension of 1.5 mg of the compound obtained in Example 9 and 10 g of 10% palladium on carbon (wet) 1.0 g of methanol 3 Om 1 and tetrahydrofuran 3 Om 1 was added a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution 3 m 1 And stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 2 days. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, and the mother liquor was concentrated and treated with ethyl acetate to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-11,2-dihydrogen.
  • N, N-diisopropyl-1-methoxynicotinic acid amide 216 g of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 77.1 ml and tetramethylethylenediamine were added to a 2 liter solution of tetrahydrofuran.
  • 1 Add 93 ml, cool to -70 ° C, and add n-butyllithium hexane solution (1.6 M) dropwise over 40 minutes. After stirring the reaction solution at -65 to 170 ° C for 20 minutes, a solution of 179 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde 179 g in tetrahydrofuran 60 Om1 is added dropwise at the same temperature.
  • This compound is dissolved in a mixed solution of 40 Om1 acetic acid and 500 ml of dioxane, and the mixture is stirred at 80 to 90 ° C for 4 hours.
  • the solvent is distilled off from the reaction solution, and ethyl acetate 3 O Oml and 1 liter of water are added, followed by stirring for crystallization.
  • the crystals are collected by filtration and washed with water and getyl ether to give 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -14-methoxy [3-, 4-c] pyridin-3 ( 1 H) -on to obtain 184 g.
  • Ethyl acetate was added to the filtrate, extracted, washed, dried, the solvent was distilled off, and the remaining crystals were washed with getyl ether to obtain a further 17 g.
  • N-dimethylformamide is added 47.9 g of lithium carbonate and 32 ml of methyl iodide, and the mixture is stirred at room temperature overnight.
  • the solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and water are added, followed by extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to obtain 3_ (34,5-trimethoxybenzoyl) picolinic acid methyl ester 102 g.
  • N-dimethylformamide 50 Om1 N-dimethylformamide 50 Om1 was added 56.5 g of potassium carbonate, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 81 g of dibenzyl bromomalonate was added. Stir at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted. The extract was washed, dried, and then the solvent was distilled off to give 5-hydroxy-8-oxo-5- (3,4,5- There are obtained 72.2 g of trimethoxyphenyl) -1,8-dihydro-6H-pyrano [3,4-1b] pyridine-16,6-dicarboxylic acid dibenzyl ester.
  • a suspension of 2.0 g of the compound obtained in Reference Example 14 and 57 Omg of hydrogen bicarbonate in 20 ml of N, N-dimethylformamide is stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • a solution of 2.5 g of di-tert-butyl dibromomalonate in 5 ml of N, N-dimethylformamide is added and reacted at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture is extracted with ethyl acetate and water. After the extract is washed with water and dried, the solvent is distilled off.
  • the naphthyridine derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have cGMP-specific PDE inhibitory activity, particularly excellent selective phosphodiesterase V (PDEV) inhibitory activity. Shows dilatation, pulmonary artery pressure lowering, penile pressure increasing, isolated vasorelaxation, corpus cavernosum relaxation, vascular smooth muscle proliferation inhibitory, cardiac hypertrophy inhibitory, platelet aggregation inhibitory, etc., and therefore chronic heart failure, angina It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases, penile erectile dysfunction, hypertension, pulmonary hypertension, arteriosclerosis, restenosis after PTCA, etc.
  • PDEV selective phosphodiesterase V

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Abstract

Naphthyridine derivatives represented by general formula [I] or pharmacologically acceptable salts thereof; and a process for the preparation thereof (wherein A is substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydropyridine ring; B is a benzene ring having two to four substitutents which may be the same or different from each other and are selected from among optionally protected hydroxyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy and halogeno, or a benzene ring having one or two lower alkylenedioxy groups; R1 is hydrogen, optionally substituted aryl, optionally substituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or optionally substituted amino; and R2 is hydrogen or an ester residue). The above compounds are useful as preventive and therapeutic agents for circulatory diseases by virtue of their excellent PDE V inhibiting effects.

Description

明 細 書 ナフチリジン誘導体およびその製法 技術分野  Description Naphthyridine derivative and its production

本発明は医薬として有用な c GMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害 作用 [ P D E V阻害作用 ]を有する新規ナフチリジン誘導体に関する。  The present invention relates to a novel naphthyridine derivative having a cGMP-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity [PDEV inhibitory activity] useful as a medicine.

背景技術 Background art

一般に、 細胞内セカンドメッセンジャーである c GMPは、 生体内の組織に広 く分布するホスホジエステラーゼ（PDE)により分解され不活性化されるが、 該 In general, c GMP, which is an intracellular second messenger, is degraded and inactivated by phosphodiesterase (PDE), which is widely distributed in tissues in vivo.

PDE活性を阻害すると、 細胞内の c GMPの濃度が上昇し、 その結果、 種々の 薬理作用、 例えば、 血管平滑筋弛緩作用、 気管支平滑筋弛緩作用等が発現するこ とが知られている。 It is known that when PDE activity is inhibited, the concentration of intracellular cGMP increases, and as a result, various pharmacological actions such as a vascular smooth muscle relaxing action and a bronchial smooth muscle relaxing action are exhibited.

また、 このような c GMP特異的 PDE阻害薬 (gflち、 PDE V阻害薬）は、 血小板凝集抑制作用、 血管拡張作用等を示す [C. D. Nicholsonら、 トレンズ -ィ ン · ファーマコロジカル ·サイエンシーズ、 第 12巻、 第 1 9頁（1 991) (Trends In Pharmacological Sciences 」こと刀、知られて！/ヽる 0 In addition, such cGMP-specific PDE inhibitors (gfl or PDE V inhibitors) exhibit platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory action, etc. [CD Nicholson et al., Trends-in Pharmacology Sciences, Vol. 12, No. 1, pp. 9 (1 991) (Trends in Pharmacological Sciences "this and the sword, known! / Ru 0

したがって、 PDE V阻害薬は、 気管支喘息、 血栓症、 うつ病、 脳血管閉塞 後の中枢寧能低下症、 脳血管痴呆症および心不全などの治療薬として有用である と考えられている。  Therefore, PDE V inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for bronchial asthma, thrombosis, depression, hypogonadism after cerebral vascular obstruction, cerebrovascular dementia and heart failure.

また、 近年上記のような PDE V阻害作用を有する縮合ピリダジン系化合物 等が、 高血圧症、 狭心症、 心筋梗塞、 慢性および急性心不全、 肺高血圧症等の予 防'治療に有用であることが知られている（特開平 8— 22554 1号等）。 更に、 PDE V阻害作用を有する 1一 [4一エトキシ一 3— (6, 7—ジヒドロ —1—メチノレ一 7—ォキソ一 3—プロピル一 1H—ピラゾ口 [4, 3— d]ピリミ ジン一 5—ィル）フエニルスルホニル]— 4—メチルビペラジン [一般名 ； シルデ ナフィル (SILDENAFIL)]が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であることも報告 されている [Boolell Mら、 ザ 'ジャーナル 'ォブ . ゥロロジー サプリメント、 第 1 55卷、 第 5号、 第 495 A頁 739 (1 996年） (The Journal of Urology, Supplyment), Terrett N Kら、 バイオオルガニック ·アンド ·メディ シナル 'ケミストリー ' レターズ、 第 6卷、 第 1 5号、 第 1 8 1 9頁（1 9 96 年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)および Ballard S Aら、 フリテ イシュ ·ジャーナル 'ォブ · ファ一マコロジー プロシ一デイング 'サプリメン ト、 第 1 1 8卷、 1 53 P (1 9 96年） (British Journal of Pharmacology,In addition, condensed pyridazine compounds having PDE V inhibitory activity as described above may be useful in the prevention and treatment of hypertension, angina, myocardial infarction, chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension, etc. It is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-225541, etc.). In addition, 1,4- [1-ethoxy-3- (6-, 7-dihydro-1-methynole-1 7-oxo-1-3-propyl-1H-pyrazo mouth [4,3-d] pyrimidine-1 5- (yl) phenylsulfonyl] —4-methylbiperazine [generic name; sildenafil (SILDENAFIL)] has also been reported to be useful in treating diseases such as penile erectile dysfunction [Boolell M et al., The Journal. 'Ob. Perology Supplement, Vol. 55, Vol. 5, No. 495, pp. 739 (1996) (The Journal of Urology, Supplyment), Terrett NK, et al., Bioorganic and Medicinal 'Chemistry' Letters, Vol. 6, No. 15, No. 18, pp. 19 (1996) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) And Ballard SA et al., Fritzish Journal 'Ob Pharmacology Proceding' Supplement, Vol. 118, 153 P (1996) (British Journal of Pharmacology,

Proceeding Supplyment)：]。 しかしながら、 シルデナフィルには、 頭痛、 顔面紅 潮、 消化管障害、 鼻炎、 色覚異常 [Irwin Gら、 ザ ·ニュー 'イングラド .ジャー ナル ·ォブ ·メディシン、 第 33 8卷、 第 20号、 第 1 3 9 7— 1404頁（1 998年) (The New England Journal of Medicine) % A Moralesら、 インターナ ショナル ·ジャーナル ·ォブ .ィンポテンス · リサーチ、 第 1 0卷、 第 2号、 第 69— 5頁 (丄 998年) (International Journal of Impotence Research)お よび Goldenberg M M、 タリ -カル 'セラピュ一テイクス、 第 20卷、 第 6号、 第 1 03 3— 1 048頁（1 9 98年） (Clinical Therapeutics) ]および勃起持続症 [http://w . fda. gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00926. html]等の副作用があるこ とも報告されている。 また、 ィヌの実験において、 シルデナフィルは網膜組織の 光応答の影響に関して PDE V I阻害作用と相関していることが報告 [A Moralesら、 インターナショナル . ジャーナノレ .ォブ .インポテンス . リサーチ、 第 1 0卷、 第 2号、 第 6 9— 73頁（1 9 9 8年） (International Journal of Impotence Research) ]されており、 一方、 網膜の P D E V Iが視覚機能におい て重要な役割を奏していることも報告 [A Moralesら、 インターナショナル .ジャProceeding Supplyment):]. However, sildenafil includes headaches, hot flushes, gastrointestinal tract disorders, rhinitis, color blindness [Irwin G et al., The New 'Ingrad. Journal of Medicine, Vol. 338, Vol. 20, No. 1 3 9 7—1404 (1998) (The New England Journal of Medicine) % A Morales et al., International Journal of Impotence Research, Vol. 10, Vol. 2, No. 69—5 (丄 998) (International Journal of Impotence Research) and Goldenberg MM, Tari-Kal 'Therapeutics, Vol. 20, No. 6, No. 1033-1048, 1998 (Clinical Therapeutics) )] And persistent erections [http://w.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00926.html]. Also, in dog experiments, sildenafil was reported to correlate with PDE VI inhibitory effects on the effects of retinal tissue light response [A Morales et al., International Journal of Impotence Research, Vol. 10 , No. 2, pp. 69-73 (1992) (International Journal of Impotence Research)], but also reported that retinal PDEVI plays an important role in visual function. [A Morales et al., International

—ナル ·ォブ 'インポテンス · リサーチ、 第 1 0卷、 第 2号、 第 6 9— 73頁 (丄 998年) (Internationa丄 Journal of Impotence Research)およひ ¾ Es trade ら、 ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ · ファーマコ口ジ一、 第 3 52巻、 第 1 5 7- 1 63頁（1 998年）（European Journal of Pharmacology) 3されている。 発明の開示 —Nar-Ob's Impotence Research, Vol. 10, No. 2, No. 69-73 (丄 998) (International Journal of Impotence Research) and Es trade et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 3, 52, 157-163 (1998) (European Journal of Pharmacology) 3. Disclosure of the invention

本発明は、 優れたホスホジエステラーゼ V(PDE V)阻害作用を有する新規 ナフチリジン誘導体およびその製法を提供するものである。  The present invention provides a novel naphthyridine derivative having an excellent phosphodiesterase V (PDE V) inhibitory activity and a method for producing the same.

本発明は、 一般式 [ I ] ：

Figure imgf000005_0001
The present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
Figure imgf000005_0001

(式中、 環 Aは置換もしくは非置換ピリジン環または置換もしくは非置換ジヒ ド 口ピリジン環、 環 Bは保護されていてもよい水酸基、 置換もしくは非置換低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およびノヽロゲン原子から選ばれ る同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベンゼン環または 1〜 2個の低級 アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 1は水素原子、 置換もしくは非置 換ァリ一ル基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換複素環 式基または置換もしくは非置換ァミノ基、 R 2は水素原子またはエステル残基を 表わす） (Wherein, ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring, ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group Or a benzene ring having 2 to 4 substituents, the same or different selected from a group and a nodogen atom, or a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups, R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted A substituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group, and R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue)

で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明の目的化合物 [ I ]における環 A上の置換基としては、 例えば、 置換もし くは非置換低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 保護された水酸基、 置換もしくは 非置換含窒素複素環式基、 置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、 置換もしく は非置換アミノ基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換ァ リール基、 複素環式基置換ォキシ基、 ォキシド基またはォキソ基等が挙げられる。 環 A上の置換基である置換もしくは非置換低級アルコキシ基の具体例としては、 低級アルキレンジォキシフエニル基；ベンズィミダゾリル基；低級アルキル基置 換ィミダゾリル基；イミダゾリル基；シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基置換低級ァルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基；ォキソ基置換ピロリジニ ル基；イソキノリル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル 基； N—ォキシドピリミジニル基； ビラジニル基；キナゾリニル基； フタラジニ ル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基； t e r t—ブトキシカル ボニル基置換ピリジル基；低級アルキル基置換ピペリジル基； ピペリジル基； t e r t —ブトキシカルボエル基置換ピペラジニル基；低級アルキル基置換ピペラ ジニル基； ピペラジニル基；キノリル基；テトラゾリル基；チアゾリル基；チェ ニル基；フリル基；低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換さ れたピロリル基；モノもしくはジ低級アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換 低級アルコキシ基；低級アルコキシ基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキ シカルボニル基；シクロ低級アルキル基； フエニル基；水酸基置換低級アルキル 基で置換されたフエニル基；カルボキシル基置換フエ-ル基；低級アルコキシ力 ルポニル基置換フエニル基；ベンゾィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置 換フヱニル基；二トロ基置換フエニル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノ フエニル基；力ルバモイル基置換フエニル基； スルファモイル基置換フエニル 基；保護されていてもよいアミノ基でモノもしくはジ置換されたフエニル基； ビ フエ二リル基；ハロゲン原子および二トロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級 アルキルアミノ基置換フエニル基；および低級アルキル基置換フエ-ル基から選 ばれる基で置換されていてもょレ、低級アルコキシ基が挙げられる。 Examples of the substituent on ring A in the object compound [I] of the present invention include a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a halogen atom, a protected hydroxyl group, a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group, Or an unsubstituted lower alkylthio group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a heterocyclic group-substituted oxy group, an oxoxide group, or an oxo group. Specific examples of the substituted or unsubstituted lower alkoxy group which is a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; imidazolyl group; Carboxyl group; pyridyl group; N-oxypyridyl group; pyridyl group substituted with hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl-substituted pyrrolidinyl group; oxo-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; Optionally substituted pyrimidinyl group; N-oxide pyrimidinyl group; birazinyl group; quinazolinyl group; phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl group-substituted piperidyl group; tert-butoxycal Carbonyl-substituted pyridyl group; lower alkyl-substituted piperidyl group; piperidyl group; tert-butoxycarboyl-substituted piperazinyl group; lower alkyl-substituted piperazinyl group; piperazinyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; A furyl group; a pyrrolyl group substituted by a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; a mono- or di-lower alkylamino group; a lower alkoxy group substitution; a lower alkoxy group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; a rubamoyl group; a lower alkoxycarbonyl group; Cyclo-lower alkyl group; phenyl group; phenyl group substituted by hydroxyl-substituted lower alkyl group; carboxyl-substituted phenyl group; lower alkoxylability phenyl-substituted phenyl group; benzoyl group; mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group ;two B-substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; carbamoyl-substituted phenyl group; sulfamoyl-substituted phenyl group; phenyl group mono- or di-substituted with optionally protected amino group; A phenyl group di-substituted with a halogen atom and a ditoro group; a phenyl group substituted with a di-lower alkylamino group; and a lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl-substituted phenyl group. Is mentioned.

環 A上の置換基である保護された水酸基の具体例としては、 トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 トリ低級アルキルシリルォ キシ基、 力ルバモイルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルコキシ基置換ベン ジルォキシ基等が挙げられる。  Specific examples of the protected hydroxyl group which is a substituent on ring A include trifluoromethanesulfonyloxy group, lower alkanoyloxy group, tri-lower alkylsilyloxy group, carbamoyloxy group, benzyloxy group, and lower alkoxy group. Examples include a substituted benzyloxy group.

環 A上の置換基である置換もしくは非置換含窒素複素環式基の具体例としては、 テトラゾリル基、 トリアゾリル基、 ピロリジニル基、 水酸基置換低級アルキル基 で置換されたピロリジニル基、 水酸基置換ピロリジニル基、 ピペリジル基、 水酸 基置換ピぺリジル基、 モルホリニル基、 ピペラジニル基、 ピリミジ-ル基置換ピ ペラジニル基、 水酸基置換低級アルキル基で置換されたピペラジニル基、 ピリジ ル基、 イミダゾリル基が挙げられる。  Specific examples of the substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group that is a substituent on ring A include: a tetrazolyl group, a triazolyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolidinyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a hydroxyl-substituted pyrrolidinyl group, Examples thereof include a piperidyl group, a hydroxy-substituted piperidyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl-substituted piperazinyl group, a piperazinyl group, a pyridyl group, and an imidazolyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group.

環 A上の置換基である置換もしくは非置換低級アルキルチオ基の具体例として は、 低級アルキレンジォキシフエニル基；ベンズィミダゾリル基；低級アルキル 基置換ィミダゾリル基；シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシド ピリジル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル 基；イソキノリル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基； ビラジニル基；キナゾリニル基； フタラジュル基；低級アルコキシカルボニル基 置換ピぺリジル基； ピぺリジル基；キノリル基；テトラゾリル基；チェニル基； フリル基；低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロ リル基；モノもしくはジ低級アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アル コキシ基；低級アルコキシ基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボ ニル基；シクロ低級アルキル基； フユニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換 されたフエニル基；カルボキシル基置換フエニル基；低級アルコキシカルボニル 基置換フエニル基；ベンゾィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フエ二 ル基；ニトロ基置換フエニル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル 基；力ルバモイル基置換フユニル基；スルファモイル基置換フユニル基；保護さ れていてもよいアミノ基でモノもしくはジ置換されたフエニル基； ビフエ-リル 基；ハロゲン原子および二トロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキルァ ミノ基置換フエニル基；および低級アルキル基置換フユニル基から選ばれる基で 置換されていてもよい低級アルキルチオ基が挙げられる。 Specific examples of the substituted or unsubstituted lower alkylthio group as a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; cyano group; Pyridyl group; N-oxide pyridyl group; pyridyl group substituted by hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl Group: isoquinolyl group; pyrimidinyl group optionally substituted by lower alkyl group; birazinyl group; quinazolinyl group; phthalazyl group; lower alkoxycarbonyl group substituted piperidyl group; piperidyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; A furyl group; a pyrrolyl group substituted by a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; a mono- or di-lower alkylamino group; a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; Phenyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; carboxy group-substituted phenyl group; lower alkoxycarbonyl group-substituted phenyl group; benzoyl group; mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group ; Nito Group-substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; rubamoyl-substituted phenyl group; sulfamoyl-substituted phenyl group; phenyl group mono- or di-substituted with an amino group which may be protected; A phenyl group di-substituted with a halogen atom and a ditoro group; a phenyl group substituted with a di-lower alkylamino group; and a lower alkylthio group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl-substituted phenyl group. .

環 A上の置換基である置換もしくは非置換アミノ基の具体例としては、 保護さ れていてもよいアミノ基； フエニル基置換低級アルキル基、 ピリジル基置換低級 アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキル基、 水酸基置 換低級アルキル基、 ピリミジニル基置換低級アルキル基、 低級アルキルァミノ基 で置換された低級アルキル基、 ピリジル基置換アミノ基、 ハロゲノ低級アルキル 基置換ピリミジニル基で置換されたァミノ基、 ピリジルカルボニル基置換ァミノ 基および保護されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個 の置換基を有するァミノ基が挙げられる。  Specific examples of the substituted or unsubstituted amino group as a substituent on ring A include an amino group which may be protected; a phenyl group-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group Group-substituted lower alkyl group, hydroxyl-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group substituted by lower alkylamino group, pyridyl group-substituted amino group, halogeno lower alkyl group-substituted pyrimidinyl group-substituted amino group And an amino group having one or two same or different substituents selected from a pyridylcarbonyl group-substituted amino group and an amino group which may be protected.

環 A上の置換基である置換もしくは非置換低級アルキル基の具体例としては、 低級アルキレンジォキシフエニル基；ベンズィミダゾリル基；低級アルキル基置 换ィミダゾリル基；シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリ ジル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル基； イソキノリル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基；ビラ ジニル基；キナゾリニル基；フタラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換 ピぺリジル基； ピぺリジル基；キノリル基；テトラゾリル基；チェニル基；フリ ル基 低級アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル 基；モノもしくはジ低級アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキ シ基；低級アルコキシ基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル 基；シク口低級アルキル基；フエニル基； ヒ ドロキシ低級アルキル基で置換され たフエ-ル基；カルボキシル基置換フエニル基；低級アルコキシカルボ二ル基置 換フヱニル基；ベンゾィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フ; ニル 基；ニトロ基置換フエニル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル 基；力ルバモイル基置換フヱ -ル基；スルファモイル基置換フエニル基；保護さ れていてもよいアミノ基で、 モノもしくはジ置換されたフエニル基； ビフエ二リ ル基；ハロゲン原子およびニトロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキル アミノ基置換フエニル基；および低級アルキル基置換フエニル基から選ばれる基 で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。 Specific examples of the substituted or unsubstituted lower alkyl group as a substituent on ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group diimidazolyl group; cyano group; Pyridyl group; N-oxypyridyl group; pyridyl group substituted with hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; pyrimidinyl group optionally substituted with lower alkyl group; virazinyl group; quinazolinyl group; ; Lower alkoxycarbonyl group substitution Piperidyl group; piperidyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; phenyl group; furyl group pyrrolyl group substituted by lower alkyl group and lower alkoxycarbonyl group; mono- or di-lower alkylamino group; lower alkoxy-substituted lower alkoxy group A lower alkoxy group; a hydroxyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a lower alkyl group; a phenyl group; a phenyl group substituted with a hydroxy lower alkyl group; a carboxy group-substituted phenyl group; Benzoyl group; mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group; nitro group-substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; carbamoyl group-substituted phenyl group; Sulfamoyl group-substituted phenyl group; A phenyl group mono- or di-substituted; a biphenyl group; a phenyl group di-substituted with a halogen atom and a nitro group; a di-lower alkylamino-substituted phenyl group; and a lower alkyl-substituted phenyl group. And a lower alkyl group which may be substituted with a group.

環 A上の置換基である置換もしくは非置換ァリール基の具体例としては、 フエ ニル基、 ナフチル基、 インダニル基、 フルォレニル基、 アントラセニル基、 フエ ナントレニル基またはィンデュル基が挙げられる。  Specific examples of the substituted or unsubstituted aryl group as a substituent on ring A include a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group, a fluorenyl group, an anthracenyl group, a phenanthrenyl group and an indul group.

環 A上の置換基である複素環式基置換ォキシ基の具体例としては、 テトラヒ ド ロフラエル基置換ォキシ基、 ォキソ基置換テトラヒ ドロフラニル基置換ォキシ基、 保護されていてもよいピペリジニル基置換ォキシ基、 ォキソ基置換ピペリジニル 基置換ォキシ基、 保護されていてもよいピロリジニル基置換ォキシ基、 ォキソ基 置換ピロリジニル基置換ォキシ基が挙げられる。  Specific examples of the heterocyclic group-substituted oxy group which is a substituent on ring A include a tetrahydrofurayl group-substituted oxy group, an oxo group-substituted tetrahydrofuranyl group-substituted oxy group, an optionally protected piperidinyl group-substituted oxy group And an oxo group-substituted piperidinyl group-substituted oxy group, an optionally protected pyrrolidinyl group-substituted oxy group, and an oxo group-substituted pyrrolidinyl group-substituted oxy group.

環 Aのうち、 好ましくは、 例えば、 環 Aが式：  Of the ring A, preferably, for example, the ring A has the formula:

Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
で示される環であり、 A1が（1)水素原子、 （2)置換もしくは非置換低級アルコ キシ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)保護された水酸基、 （5)置換もしくは非置換含 窒素複素環式基、 （6)置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、 （7)置換もしく は非置換アミノ基、 （8)置換もしくは非置換アルキル基、 （9)置換もしくは非置 換ァリール基、 または（10)複素環式基置換ォキシ基、 A2が（1)水素原子また は（2)置換もしくは非置換低級アルキル基であるものが挙げられ、 より好ましく は、 環 Aが式：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Wherein A 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted A nitrogen heterocyclic group, (6) a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) a substituted or unsubstituted amino group, (8) a substituted or unsubstituted alkyl group, (9) a substituted or unsubstituted aryl group, Or (10) a heterocyclic group-substituted oxy group, wherein A 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and more preferably, ring A is a group represented by the formula:

Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002

で示される環であり、 A 1が（1)水素原子、 （2)置換もしくは非置換低級アルコ キシ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)保護された水酸基、 （5)置換もしくは非置換含 窒素複素環式基、 （6)置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、 （7)置換もしく は非置換アミノ基、 （8)置換もしくは非置換アルキル基、 （9)置換もしくは非置 換ァリール基、 または（10)複素環式基置換ォキシ基、 A2が（1)水素原子また は（2)置換もしくは非置換低級アルキル基であるのものが挙げられる。 Wherein A 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted A nitrogen heterocyclic group, (6) a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) a substituted or unsubstituted amino group, (8) a substituted or unsubstituted alkyl group, (9) a substituted or unsubstituted aryl group, Or (10) a heterocyclic group-substituted oxy group, wherein A 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a substituted or unsubstituted lower alkyl group.

環 A上の置換基 A 1の具体例としては、 （ i )低級アルキレンジォキシフエニル 基 ベンズィミダゾリル基；低級アルキル基置換ィミダゾリル基；ィミダゾリル 基；シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基 置換低級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジ-ル基；低級アルキル基 置換ピロリジニル基；ォキソ基置換ピロリジニル基；イソキノリル基；低級アル キル基置換ピリミジニル基； ピリミジニル基； N—ォキシドピリミジニル基； ピ ラジニル基；キナゾリニル基；フタラジュル基；低級アルコキシカルボ二ル基置 換ピペリジル基； t e r t —ブトキシカルボニル基置換ピリジル基；低級アルキ ル基置換ピペリジル基； ピペリジル基； t e r t—ブトキシカルボニル基置換ピ ペラジニル基；低級アルキル基置換ピペラジニル基； ピペラジニル基；キノリル 基；テトラゾリル基；チアゾリル基；チェニル基；フリル基；低級アルキル基お よび低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル基；モノもしくはジ低級 アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ 基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル基；シクロ低級アルキ ル基； フエニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたフエニル基；カルボ キシル基置換フヱニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フエニル基；ベンゾ ィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；二トロ基置換フエ二 ル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイル基置換フ ェニル基；スルファモイル基置換フエニル基；ペンジノレオキシカルボニル基、 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル 基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリクロロェチノレオキシカル ボニル基もしくは低級アルカノィル基により保護されていてもよいアミノ基で、 モノもしくはジ置換されたフエニル基； ビフエ二リル基；ハロゲン原子および二 トロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキルアミノ基置換フエニル基；お よび低級アルキル基置換フエニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 （i i )ハロゲン原子、 （i i i ) トリフルォロメタンスルホニルォ キシ基、 （ i v )テトラゾリル基、 （V ) トリァゾリル基、 （v i )水酸基置換低級ァ ルキル基または水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、 （V i i )水酸基 で置換されていてもよいピペリジル基、 （V i i i )モルホリニル基、 （ i X )水酸 基置換低級アルキル基またはピリミジニル基で置換されてレ、てもよいピペラジニ ル基、 （X )ピリジル基、 （x i )イミダゾリル基、 （X i i )低級アルキレンジォキ シフエニル基；ベンズイミダゾリル基；低級アルキル基置換ィミダゾリル基；シ ァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基置換低 級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル基；イソキノリル基；低級 アルキル基置換ピリミジニル基； ピリミジ-ル基； ビラジニル基；キナゾリニル 基； フタラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基； ピベリジ ル基；キノリル基；テトラゾリル基；チェニル基； フリル基；低級アルキル基お よび低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル基；モノもしくはジ低級 アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ 基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボ-ル基；シク口低級アルキ ル基；フユニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたフヱ-ル基；カルボ キシル基置換フエニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フエ-ル基；ベンゾ ィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；二トロ基置換フエ二 ル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイル基置換フ ェニル基；スルファモイル基置換フエニル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4 ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9ーフノレオレニルメ トキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボ-ル基、 2 , 2 , 2 _トリクロ口ェチルォキシカル ボニル基もしくは低級アル力ノィル基により保護されていてもよいアミノ基で、 モノもしくはジ置換されたフエエル基； ビフエ二リル基；ハロゲン原子および二 トロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキルァミノ基置換フエニル基；お よび低級アルキル基置換フエ二ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級 アルキルチオ基、 （X i i i )ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジ ノレォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボ二ノレ基、 t e r t—ブ トキシカルボ-ル基、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基もしくは 低級アルカノィル基により保護されていてもよいアミノ基、 （X i V )フエニル基 置換低級アルキル基； ピリジル基置換低級アルキル基；低級アルキル基；低級ァ ルコキシ基置換低級アルキル基；水酸基置換低級アルキル基； ピリミジニル基置 換低級アルキル基；低級アルキルァミノ基で置換された低級アルキル基； ピリジ ル基置換ァミノ基；ハロゲノ低級アルキル基置換ピリミジニル基で置換されたァ ミノ基； ピリジルカルボ-ル基置換ァミノ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基もし くは低級アルカノィル基により置換されていてもよいアミノ基から選ばれる同一 または異なる 1〜 2個の置換基を有するアミノ基、 （X V )低級アルキル基、 また は（X V i )テトラヒドロブラニル基置換ォキシ基等が挙げられる。 Specific examples of the substituent A 1 on the ring A include (i) a lower alkylenedioxyphenyl group, a benzimidazolyl group, a lower alkyl group-substituted imidazolyl group, an imidazolyl group, a cyano group, a carboxyl group, and a pyridyl group. ; N-oxide pyridyl group; hydroxyl group Pyridyl group substituted with substituted lower alkyl group; pyrrolidyl group; lower alkyl group substituted pyrrolidinyl group; oxo group-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; N-oxypyridimidinyl group; Pirazinyl group; quinazolinyl group; phthalazuryl group; lower alkoxycarbyl group substituted piperidyl group; tert-butoxycarbonyl group-substituted pyridyl group; lower alkyl group-substituted piperidyl group; piperidyl group; tert-butoxycarbonyl group-substituted piperazinyl group A lower alkyl group-substituted piperazinyl group; a piperazinyl group; a quinolyl group; a tetrazolyl group; a thiazolyl group; a phenyl group; a furyl group; a pyrrolyl group substituted by a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; a mono or di-lower alkylamino group; Lower alkoxy group; lower alkoxy group; lower hydroxyl group; hydroxyl group; lower alkoxycarbonyl group; cyclo lower alkyl group; phenyl group; phenyl group substituted with hydroxyl-substituted lower alkyl group; A lower alkoxycarbonyl group-substituted phenyl group; a benzoyl group; a mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group; a ditro-substituted phenyl group; a naphthyl group; a mono- or dihalogenophenyl group; Group; sulfamoyl group-substituted phenyl group; pendinoleoxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethynoleoxycarbonyl Group or lower alkanoyl group A phenyl group mono- or di-substituted by an amino group optionally protected by: a biphenylyl group; a phenyl group di-substituted by a halogen atom and a ditro group; a di-lower alkylamino-substituted phenyl group; A lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group-substituted phenyl group, (ii) a halogen atom, (iii) trifluoromethanesulfonyloxy group, (iv) a tetrazolyl group, (V) a triazolyl group, (Vi) a hydroxyl-substituted lower alkyl group or a pyrrolidinyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (V ii) a piperidyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (V iii) a morpholinyl group, and (IX) a hydroxyl group A piperazinyl group which may be substituted with a substituted lower alkyl group or a pyrimidinyl group, (X) a pyridyl group, (xi) an imidazolyl group, (X i i) lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl-substituted imidazolyl group; N-oxypyridyl group; pyridyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl group-substituted pyrimidinyl group; pyrimidyl group; virazinyl group; Phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl group-substituted piperidyl group; piberidyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; chenyl group; furyl group; pyrrolyl group substituted by lower alkyl group and lower alkoxycarbonyl group; mono- or di-lower alkylamino A lower alkoxy group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; a carbamoyl group; a lower alkoxycarboyl group; a cycloalkyl group; a phenyl group; a phenyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group. Group; carboxyl group-substituted group Phenyl group; lower alkoxycarbonyl group-substituted phenyl group; benzoyl group; mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group; ditro-substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; Group-substituted phenyl group; sulfamoyl group-substituted phenyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-phenololenoylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbol group, 2,2, 2 _ Trichloroethyloxycarbonyl or an amino group which may be protected by a lower alkyl group, a mono- or di-substituted phenyl group; a biphenylyl group; a phenyl di-substituted with a halogen atom and a ditro group A diphenyl-substituted phenyl group; and a diphenyl-substituted phenyl group A lower alkylthio group which may be substituted with a group selected from the group consisting of: (X iii) a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbol group An amino group which may be protected by a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkanol group, a (XiV) phenyl group, a substituted lower alkyl group; a pyridyl group-substituted lower alkyl group; a lower alkyl A lower alkoxy group-substituted lower alkyl group; a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl-substituted lower alkyl group; a lower alkyl group substituted by a lower alkylamino group; a pyridyl-substituted amino group; a halogeno lower alkyl-substituted pyrimidinyl group. An amino group substituted with a pyridylcarbyl group; an amino group substituted with a benzyl group Alkoxycarbonyl group, 4 - main butoxy benzyl O alkoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group if Or an amino group having the same or different 1 or 2 substituent (s) selected from amino groups which may be substituted with a lower alkanoyl group, (XV) a lower alkyl group, or (XV i) a tetrahydrobranyl group And the like.

環 A上の置換基 A 2の具体例としては、 低級アルキレンジォキシフエニル基； ベンズイミダゾリル基；低級アルキル基置換ィミダゾリル基；イミダゾリル基； シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基置換 低級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換 ピロリジニル基；ォキソ基置換ピロリジニル基；イソキノリル基；低級アルキル 基置換ピリミジニル基； ピリミジニル基； N—ォキシドピリミジニル基； ピラジ -ル基；キナゾリニル基； フタラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピ ペリジル基； t e r t—ブトキシカルボニル基置換ピリジル基；低級アルキル基 置換ピペリジル基； ピペリジル基； t e r t—ブトキシカルボニル基置換ピペラ ジニル基；低級アルキル基置換ピペラジニル基； ピペラジニル基；キノリル基； テトラゾリル基；チアゾリル基；チェニル基；フリル基；低級アルキル基および 低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル基；モノもしくはジ低級アル キルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ基；水 酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル基；シク口低級アルキル基； フエ-ル基； ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたフエニル基；カルボキシル 基置換フエニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フ: ニル基；ベンゾィル 基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；ニトロ基置換フエニル 基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイル基置換フエ ニル基；スルファモイル基置換フエ-ル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4 - メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボ二 ル基もしくは低級アルカノィル基により保護されていてもよいアミノ基で、 モノ もしくはジ置換されたフエエル基； ビフエ二リル基；ハロゲン原子およびニトロ 基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキルァミノ基置換フエニル基；および 低級アルキル基置換フエニル基から選ばれる基で置換されていてもよ！/、低級ァル キル基等が挙げられる。 本発明の目的化合物 [ I ]の環 Bとしては、 保護されていてもよい水酸基、 -置換 もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およびノヽ 口ゲン原子から選ばれる同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベンゼン環 または 1〜 2個の低級ァルキレンジォキシ基を有するベンゼン環などが挙げられ る。 Specific examples of the substituent A 2 on the ring A include: lower alkylenedioxyphenyl group; benzimidazolyl group; lower alkyl group-substituted imidazolyl group; imidazolyl group; cyano group; carboxyl group; pyridyl group; Pyrrolidinyl group substituted with lower alkyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; N-oxypyridimidinyl group; Quinazolinyl group; phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl-substituted piperidyl group; tert-butoxycarbonyl group-substituted pyridyl group; lower alkyl group-substituted piperidyl group; piperidyl group; tert-butoxycarbonyl group-substituted piperazinyl group; lower alkyl Base Substituted piperazinyl group; piperazinyl group; quinolyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; phenyl group; furyl group; pyrrolyl group substituted by lower alkyl group and lower alkoxycarbonyl group; mono- or di-lower alkylamino group; Alkoxy group; Lower alkoxy group; Hydroxyl group; Levamoyl group; Lower alkoxycarbonyl group; Lower alkyl group having lower limit; Phenyl group; Phenyl group substituted with hydroxy lower alkyl group; Carboxyl-substituted phenyl group; Carbonyl group-substituted phenyl group; benzoyl group; mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group; nitro-substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; carbamoyl-substituted phenyl group; sulfamoyl-substituted phenyl -Le group; A ziroxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethylethoxycarbonyl group or a lower alkanol group A mono- or di-substituted phenyl group which may be protected with an amino group; a biphenylyl group; a phenyl group di-substituted with a halogen atom and a nitro group; a phenyl group substituted with a di-lower alkylamino group; and a lower alkyl group-substituted group It may be substituted with a group selected from a phenyl group! /, Lower alkyl groups and the like. The ring B of the target compound [I] of the present invention may be the same or different 2 selected from an optionally protected hydroxyl group, a -substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group and a nitrogen atom. Examples thereof include a benzene ring having 1 to 4 substituents and a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.

これら環 Bの具体例としては、 （1 )ベンジル基、 フエネチル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 マロニル基、 ァクリロイル基もしくはベンゾィル 基により保護されていてもよい水酸基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；お よびハロゲン原子から選ばれる同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベン ゼン環または（2 ) 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環が挙 け'られる。  Specific examples of these ring B include (1) a hydroxyl group which may be protected by a benzyl group, a phenethyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a malonyl group, an acryloyl group or a benzoyl group; a lower alkyl group; And a benzene ring having 2 to 4 substituents which are the same or different and selected from halogen atoms, and (2) a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups.

環 Bのうち、 好ましくは、 例えば、 環 Bが式：

Figure imgf000013_0001
で示されるベンゼン環であり、 B B 2および B 3は同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子であるものが挙げられ、 より好ましくは、 例えば、 環 Bが式：
Figure imgf000013_0002
Of the ring B, preferably, for example, the ring B has the formula:
Figure imgf000013_0001
Wherein BB 2 and B 3 are the same or different and include a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom which may be protected, and more preferably, for example, , Ring B has the formula:
Figure imgf000013_0002

で示されるベンゼン環であり、 B 1 B 2および B 3は同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子であるものが挙げられる。 Wherein B 1 B 2 and B 3 are the same or different and are a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom which may be protected.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換もしくは非置換ァリール基である場合、 当該ァリール基としては、 一部が飽和していてもよい単環、 二環もしくは三環式 の 6〜 1 4員ァリール基が挙げられる。 単環式ァリール基としてはフヱニル基、 シクロへキサジェニル基、 シクロへキセニル基等が挙げられる。 二環式ァリール 基としてはナフチル基、 インデニル基、 インダニル基、 ァズレニル基等が挙げら れる。 また、 三環式ァリール基としてはフルォレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセニル基等が挙げられる。 When R 1 in the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted aryl group, the aryl group may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic 6-1 4-membered aryl group. Examples of the monocyclic aryl group include a phenyl group, a cyclohexenyl group, and a cyclohexenyl group. Examples of the bicyclic aryl group include a naphthyl group, an indenyl group, an indanyl group, and an azulenyl group. It is. Examples of the tricyclic aryl group include a fluorenyl group, a phenanthrenyl group, and an anthracenyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換もしくは非置換複素環式基である場合、 当該複素環式基としては、 一部が飽和していてもよい単環式または二環式の 5〜 1 2員の複素環式基が挙げられ、 具体的には、 一部が飽和していてもよい単環式 または二環式の 5〜1 2員芳香族複素環式基あるいは単環もしくは二環式の 5〜 1 2員脂肪族複素環式基が挙げられる。 When R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, the heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic group which may be partially saturated. To 12-membered heterocyclic groups, specifically, a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group or a monocyclic or Bicyclic 5- to 12-membered aliphatic heterocyclic groups are exemplified.

単環式または二環式の 5〜1 2員芳香族複素環式基としては、 窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 4個の異項原子を含む単環もしくは二環式 の 5〜1 0員芳香族複素環式基であるものが好ましく、 例えば、 ビラ二ル基、 ィ ンダゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリ ニル基、 ピラゾリル基、 フタラジニル基、 キナゾリニル基、 チェノビリミジ-ル 基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 トリアジ二 ル基、 テトラゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 イン ドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基また はべンズィミダゾリル基等が挙げられる。  The monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is preferably a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, and examples thereof include a vinyl group, an indazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a chenyl group, a thiazolyl group, and an isoxazolyl group. Group, oxazolyl group, oxazolinyl group, pyrazolyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, chenobilimidyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, virazinyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group Group, indolyl group, benzochenyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group or Base Nzuimidazoriru group, and the like.

単環もしくは二環式の 5〜1 2員の脂肪族複素環式基としては、 窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜4個の異項原子を含む単環式 5〜1 0員 脂肪族複素環式基であるものが好ましく、 例えばピペラジニル基、 ピロリジニル 基、 ピぺリジル基、 ビラゾリジニル基、 キヌクリジニル基、 チオモルホリノ基、 モルホリノ基、 へキサヒドロピリミジニル基、 テトラヒドロフラ -ル基、 テトラ ヒドロビラニル基またはジォキサニル基等が挙げられる。  The monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered aliphatic heterocyclic group includes a monocyclic 5-1 containing 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Those which are 0-membered aliphatic heterocyclic groups are preferable. Examples thereof include a tetrahydrobiranyl group and a dioxanyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換低級アルキル基である場合、 低級アルキ ル基上の置換基としては、 例えば、 ピペリジル基、 ピリジル基、 低級アルキル基 置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 低級アルキル基置換 N—ォ キシドピリジル基、 ィミダゾリル基、 低級アルキル基置換ピぺリジル基、 フリル 基、 モルホリノ基、 テトラヒドロフリル基、 低級アルキル基およびォキソ基で置 換されたジヒドロピリジル基、 ピペラジニル基、 低級アルコキシカルボ二ル基置 換ピペラジニル基、 シクロ低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルキレンジォキ シフヱニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 水酸基、 水酸基置換低級アルコキ シ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 低級アルコキシ基、 保護されてい てもよぃァミノ基、 力ルバモイル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 ピリジルカルボ -ルォキシ基等が挙げられる。 When R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted lower alkyl group, examples of the substituent on the lower alkyl group include a piperidyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group, a substituted pyridyl group, and a lower alkoxy group. A pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, an imidazolyl group, a lower alkyl group-substituted piperidyl group, a furyl group, a morpholino group, a tetrahydrofuryl group, a dihydropyridyl group substituted with a lower alkyl group and an oxo group, Piperazinyl group, lower alkoxycarbonyl group Substituted piperazinyl group, cyclo lower alkyl group, phenyl group, lower alkylenedioxy phenyl group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, hydroxyl-substituted lower alkoxy group, optionally protected carboxyl group, lower alkoxy group, may be protected Examples thereof include a diamino group, a sorbamoyl group, a di-lower alkylamino group, and a pyridylcarboxy-oxy group.

また、 R 1における低級アルキル基は、 上記置換基を同一または異なって 1〜 3個有していてもよい。 Further, the lower alkyl group for R 1 may have the same or different 1 to 3 substituents.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換ァリール基である場合、 ァリール基上の 置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 モルホリノ基、 低級アルキル基置換ピリミジニル基、 低級アルキル基置換ピラゾ リル基、 水酸基置換低級アルキル基、 保護されていてもよいアミノ基、 低級アル カノィル基置換アミノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 保護されていて もよい水酸基、 カルボキシル基置換低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル 基置換低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基置換低級アルコキシ基、 力 ルバモイル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 低級アルキルチオ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 トリハロゲノ低級アルキル基、 モルホリ ノカルボニル基、 カルボキシル基置換低級アルコキシ基、 ジ（低級アルキルスル ホニル）アミノ基、 モルホリノ低級アルキル力ルバモイル基置換低級アルコキシ 基、 スルファモイル基、 保護されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキ ル基、 低級アルキル基およびアミノ基の保護基で置換されたァミノ基、 低級アル キレンジォキシ基、 保護されていてもよいアミノ基で置換されたカルバモイル基、 低級アルキルスルブイ二ル基、 低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。 When R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted aryl group, examples of the substituent on the aryl group include a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a morpholino group, and a lower alkyl-substituted pyrimidinyl group. A lower alkyl group-substituted pyrazolyl group, a hydroxyl group-substituted lower alkyl group, an optionally protected amino group, a lower alkanol group-substituted amino group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, an optionally protected hydroxyl group, a carboxyl group Substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, substituted lower alkoxy group, carbamoyl group, optionally protected carboxyl group, lower alkylthio group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, trihalogeno Lower alkyl group, morpholine Lower carbonyl group, carboxyl group-substituted lower alkoxy group, di (lower alkylsulfonyl) amino group, morpholino lower alkyl group rubamoyl group-substituted lower alkoxy group, sulfamoyl group, lower alkyl substituted with optionally protected amino group Groups, amino groups substituted with lower alkyl and amino protecting groups, lower alkylenedioxy groups, carbamoyl groups optionally substituted with amino groups, lower alkylsulfonyl groups, lower alkylsulfonyl groups And the like.

また、 R 1におけるァリール基は、 上記置換基を同一または異なって 1〜4個 有していてもよレ、。 Further, the aryl group in R 1 may have the same or different 1 to 4 substituents.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換複素環式基である場合、 複素環式基上の 置換基としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 フ: ニル基置換低級 アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ォキソ基、 低級アルコキシ基、 保護さ れていてもよいアミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 フエニル低級 ァノレコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシノレ基、 カル バモイル基等が挙げられる。 When R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted heterocyclic group, the substituent on the heterocyclic group may be a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group-substituted lower alkyl group, Hydroxyl-substituted lower alkyl group, oxo group, lower alkoxy group, amino group which may be protected, mono- or di-lower alkylamino group, phenyl lower phenolic carbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, And a bamoyl group.

また、 R 1における複素環式基は、 上記置換基を同一または異なって 1〜 4個 有していてもよレ、。 Further, the heterocyclic group for R 1 may have the same or different 1 to 4 substituents.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 1が置換ァミノ基である場合、 ァミノ基上の置換 基としては、 ァミノ基の保護基、 ピリジル基、 低級アル力ノィル基、 低級アルキ ル基、 水酸基置換低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルカノィルォキシ基置換 低級アルキル基、 トリハロゲノ低級アルカノィル基等が挙げられる。 When R 1 of the target compound [I] of the present invention is a substituted amino group, the substituent on the amino group may be a protecting group for an amino group, a pyridyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, or a hydroxyl group. Lower alkyl group, phenyl group, lower alkanoyloxy group-substituted lower alkyl group, trihalogeno lower alkanoyl group and the like.

また、 R 1におけるアミノ基は、 上記置換基を同一または異なって 1〜 2個有 していてもよい。 Further, the amino group in R 1 may have 1 to 2 same or different substituents as described above.

R 1の具体例としては、 （ i )水素原子、 （ i i )ピペリジル基； ピリジル基；低 級アルキル基置換ピリジル基；低級アルコキシ基置換ピリジル基；低級アルキル 基置換 N—ォキシドピリジル基；ィミダゾリル基；低級アルキル基置換ピぺリジ ル基；フリル基；モルホリノ基；テトラヒ ドロフリル基；低級アルキル基および ォキソ基で置換されたジヒ ドロピリジル基； ピペラジニル基；低級アルコキシ力 ボニル基置換ピペラジニル基；シク口低級アルキル基；フエ-ル基；低級アル キレンジォキシフエニル基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換 低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；ベンジルォキシカルボ ニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォ キシカルボ-ル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェ チルォキシカルボニル基もしくは低級アルカノィル基により保護されていてもよ ぃァミノ基；力ルバモイル基；ジ低級アルキルァミノ基；およびピリジルカルボ ニルォキシ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてもよ い低級アルキル基、 （ i i i )ハロゲン原子；モノもしくはジ低級アルキルァミノ 基；モルホリノ基；低級アルキル基置換ピリミジニル基；低級アルキル基置換ピ ラゾリル基；水酸基置換低級アルキル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9ーフノレオレニルメチルォキシカルボニル 基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカル ボニル基または低級アル力ノィル基で保護されていてもよいアミノ基；低級アル カノィル基置換ァミノ基；低級アルコキシ基；低級アルキル基；ベンジル基、 フ エネチル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 マロニル基、 ァクリロ ィル基またはベンゾィル基で保護されていてもよい水酸基；カルボキシル基置換 低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基；低級アルコ キシカルボニル基置換低級アルコキシ基；力ルバモイル基；カルボキシル基；低 級アルキルチオ基；低級アルコキシカルボ二ル基；ニトロ基； トリハロゲノ低級 アルキル基；モルホリノカルボニル基；カルボキシル基置換低級アルコキシ基； ジ（低級アルキルスルホニル）アミノ基；モルホリノ低級アルキル力ルバモイル基 置換低級アルコキシ基；スルファモイル基；ベンジルォキシカルポニル基、 4一 メ トキシベンジノレ才キシカノレポ-ノレ基、 9—フノレ才レニノレメチノレ才キシカノレポ二 ル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルォキシ力 ルボニル基または低級アル力ノィル基で保護されていてもよいアミノ基で置換さ れた低級アルキル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキ シカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェチルォキシカルボニル基および低級 アルカノィル基から選ばれるいずれか 1つの保護基、 および低級アルキル基で置 換されたアミノ基；低級アルキレンジォキシ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカル ボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロロェチルォキ シカルボ二ル基または低級アル力ノィル基で保護されていてもよいアミノ基で置 換された力ルバモイル基；低級アルキルスルフィニル基；および低級アルキルス ルホニル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよい フエニル基またはナフチル基、 （ i V )水酸基；ハロゲン原子；低級アルキル基； フエニル基置換低級アルキル基；水酸基置換低級アルキル基；ォキソ基；低級ァ ルコキシ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボ ニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカル ボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基または低級アル力ノ ィル基で保護されていてもよいアミノ基；モノもしくはジ低級アルキルアミノ 基；フエニル低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；カル ボキシル基；および力ルバモイル基から選ばれる同一または異なる 1〜 4個の基 で置換されていてもよい 5〜1 2員複素単環式基もしくは二環式基、 または（V ) ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9 _ フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロロェチルォキシカルボニル基、 ピリジル基、 低級アル力ノィル 基、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 フエエル基、 低級アルカノィ ルォキシ基置換低級アルキル基またはトリハロゲノ低級アルカノィル基から選ば れる同一または異なる基でモノもしくはジ置換されていてもよいァミノ基等が挙 げられる。 Specific examples of R 1 include (i) a hydrogen atom, (ii) a piperidyl group; a pyridyl group; a lower alkyl group-substituted pyridyl group; a lower alkoxy group-substituted pyridyl group; a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group; an imidazolyl group; Lower alkyl group-substituted piperidyl group; furyl group; morpholino group; tetrahydrofuryl group; dihydroxypyridyl group substituted with lower alkyl group and oxo group; piperazinyl group; lower alkoxylity bonyl group-substituted piperazinyl group; A lower alkylenedioxyphenyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a hydroxyl group; a hydroxyl-substituted lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxy group; a benzyloxycarbonyl group; A xycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbol group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or lower alkanoyl group, which may be protected by a diamino group; a carbamoyl group; a di-lower alkylamino group; and a pyridylcarbonyloxy group. A lower alkyl group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups, (iii) a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a morpholino group, a lower alkyl-substituted pyrimidinyl group, a lower alkyl-substituted pyrazolyl Group; hydroxyl-substituted lower alkyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-phnoleolenylmethyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloro mouth Protected by an ethyloxycarbonyl group or a lower alkyl group. There may be an amino group; lower alk Kanoiru substituted Amino group; a lower alkoxy group; lower alkyl groups; a benzyl group, off Hydroxyl group optionally protected by an ethenyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acrylyl group or benzoyl group; a carboxyl group-substituted lower alkyl group; a lower alkoxycarbonyl group-substituted lower alkyl group; a lower alkoxy group Carboxyl group; lower alkylthio group; lower alkoxycarbonyl group; nitro group; trihalogeno lower alkyl group; morpholinocarbonyl group; carboxyl group-substituted lower alkoxy group; di (lower alkylsulfonyl) ) Amino group; morpholino lower alkyl group rubamoyl group Substituted lower alkoxy group; sulfamoyl group; benzyloxycarbonyl group, 41-methoxybenzinole xycanolepo-nole group, 9-funolene leninolemethinole xycanno Lower alkyl group substituted by an amino group which may be protected by a vinyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxy group or a carbonyl group or a lower alkyl group; Carbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group and lower alkanol group An amino group substituted with a protecting group selected from the group consisting of: a lower alkyl group; a lower alkylenedioxy group; a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, and a 9-fluorene Nylmethyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl or lower alcohol A substituted or unsubstituted amino group optionally substituted with an amino group which may be protected by a lower alkyl sulfinyl group; and a lower alkyl sulfinyl group; A phenyl or naphthyl group, (iV) a hydroxyl group; a halogen atom; a lower alkyl group; a phenyl group-substituted lower alkyl group; a hydroxyl-substituted lower alkyl group; an oxo group; a lower alkoxy group; a benzyloxycarbonyl group; Protected with ethoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl or lower alkenyl group Optionally substituted amino group; mono- or di-lower alkylamino group; phenyl-lower alkoxycarbonyl group; Alkoxycarbonyl group; the same or different 1-4 groups selected from and force Rubamoiru group; Cal Bokishiru group A 5- to 2-membered heteromonocyclic or bicyclic group which may be substituted with, or (V) benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9_fluorenylmethyl Oxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, pyridyl group, lower alkynyl group, lower alkyl group, hydroxyl-substituted lower alkyl group, fuel group, lower alkanoyloxy Examples thereof include an amino group which may be mono- or di-substituted by the same or different groups selected from a group-substituted lower alkyl group and a trihalogeno lower alkanoyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]の R 2としては、 水素原子またはべンジル基、 ニトロ ベンジル基、 保護されていてもよいァミノべンジル基、 低級アルコキシベンジル 基等の置換もしくは非置換ァリール低級アルキル基、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基等の低級アルキル基、 シクロペンチル基等のシクロ低級アルキ ル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基等のシクロ低級アルキ ル基置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキル基、 水酸基置換低 級アルキル基、 あるいはトリメチルシリルメチル基、 t e r t—ブチルジメチル シリルメチル基等のトリ低級アルキルシリル低級アルキル基の如きエステル残基 であるものが挙げられる。 R 2 in the target compound [I] of the present invention is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group such as a benzyl group, a nitrobenzyl group, an optionally protected aminobenzyl group, or a lower alkoxybenzyl group. A lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group; a cycloalkyl group such as a cyclopentyl group; a cycloalkyl group substituted with a cycloalkyl group such as a cyclopentylmethyl group and a cyclohexylmethyl group; a lower alkyl group Examples thereof include an ester residue such as an alkoxy-substituted lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, or a tri-lower alkylsilyl lower alkyl group such as a trimethylsilylmethyl group and a tert-butyldimethylsilylmethyl group.

上記本発明の目的化合物 [ I ]が保護されたァミノ基を有する場合は、 当該ァミ ノ基の保護基としては、 例えば、 置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル 基、 低級アルカノィル基等が挙げられ、 具体的には、 ベンジルォキシカルボニル 基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメ トキシカル ボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェチルォキ シカルボニル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基等が挙 げられる。 このうち好ましいものとしては、 置換もしくは非置換低級アルコキシ カルボニル基が挙げられ、 具体的には、 ベンジルォキシカルボニル基および t e r t一ブトキシカルボニル基が挙げられる。  When the target compound [I] of the present invention has a protected amino group, examples of the protecting group for the amino group include a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group and a lower alkanoyl group. Specifically, a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, a formyl group Group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like. Of these, preferred are a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, and specific examples include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.

また、 本発明の目的化合物 [ I ]が保護された水酸基を有する場合は、 当該水酸 基の保護基としては、 置換もしくは非置換ァリール低級アルキル基、 ァシル基等 の慣用の保護基を挙げることができる。 このうち好ましいものとしては、 例えば、 ベンジル基、 フユネチル基等の如き非置換ァリール低級アルキル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 マロニル基、 ァクリロイル基、 ベンゾィル基等の ァシル基が挙げられる。 When the target compound [I] of the present invention has a protected hydroxyl group, examples of the protecting group for the hydroxyl group include a commonly used protecting group such as a substituted or unsubstituted arylalkyl lower alkyl group and an acyl group. Can be. Among these, preferred are, for example, Examples include unsubstituted aryl lower alkyl groups such as benzyl group and funetyl group, and acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group and benzoyl group.

更に、 本発明の目的化合物 [ I ]が保護されたカルボキシル基を有する場合は、 当該カルボキシル基の保護基としては、 加水分解または加水素分解により脱離し 得る保護基であり、 例えば、 低級アルキル基またはハロゲン原子、 低級アルキル 基および低級アルコキシ基から選ばれる 1〜 2個の基で置換されていてもよいべ ンジル基が挙げられ、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 t e r t —ブチル基、 ベンジル基、 4一クロ口べンジル基、 4一フルォロベンジル基、 4 一メチルベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基が挙げられる。 このうち好ましく は、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基が挙げられる。  Further, when the target compound [I] of the present invention has a protected carboxyl group, the protecting group for the carboxyl group is a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and is, for example, a lower alkyl group. Or a benzyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a tert- Examples thereof include a butyl group, a benzyl group, a 4-chlorobenzyl group, a 4-fluorobenzyl group, a 4-methylbenzyl group, and a 4-methoxybenzyl group. Of these, preferred are a methyl group, an ethyl group, and a benzyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち好ましい化合物としては、 R 1が置換もしくは 非置換ァリ一ル基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換複 素環式基または置換もしくは非置換ァミノ基である化合物が挙げられる。 Preferred compounds of the object compound [I] of the present invention are those wherein R 1 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. Compounds that are amino groups are included.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 より好ましい化合物としては、 環 Aが式  Among the target compounds [I] of the present invention, more preferred compounds are those wherein ring A has the formula

Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001

で示される環であり、 A 1が（1 )水素原子、 （2 )低級アルコキシ基、 水酸基置換 低級アルキル基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ ニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基； ビラジニル 基； N—ォキシドピリジル基； N—ォキシドピリミジニル基；テトラゾリル基； チアゾリル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基；ォキソ基 置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていてもよいピペラジニル基； 低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよいピペリジル基；低級 アルキル基置換ピぺリジル基；低級アルキルァミノ基；シァノ基；シク口低級ァ ルキル基；低級アルコキシ基；および水酸基から選ばれる基で置換されていても よい低級アルコキシ基、 （3 )ハロゲン原子、 （4 ) トリフルォロメタンスルホニル ォキシ基、 （5 )テトラゾリル基、 （6 ) トリァゾリル基、 （7 )水酸基置換低級アル キル基または水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、 （8 )水酸基で置換 されていてもよいピペリジル基、 ( 9 )モルホリ -ル基、 （1 0 )水酸基置換低級ァ ルキル基またはピリミジニル基で置換されていてもよいピペラジニル基、 （1 1 ) ピリジル基、 （1 2 )イミダゾリル基、 （1 3 )フユニル基で置換されていてもよい 低級アルキルチオ基、 （ 1 4 )フエニル基置換低級アルキル基、 ピリジル基置換低 級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキル基、 水酸基 置換低級アルキル基、 ピリミジニル基置換低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基で置換された低級アルキル基、 ピリジル基置換ァミノ基、 ハロゲノ低級アルキ ル基置換ピリミジニル基で置換されたァミノ基、 ピリジルカルボニル基置換ァミ ノ基および保護されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜2 個の置換基を有するアミノ基、 （1 5 )低級アルキル基、 または（1 6 )テトラヒド ロフラニル基置換ォキシ基、 八2が（ 1 )水素原子または（ 2 )低級アルコキシ基お よびジ低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を 有していてもよいフエニル基； ピリジル基；低級アルコキシ基；水酸基；および ピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、 環 Bが 式：

Figure imgf000020_0001
で示されるベンゼン環であり、 B B 2および B 3が同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子、 R 1が保護されていてもよいアミノ基、 アミノ基部分が保護されていてもよ ぃァミノ基置換低級アルキル基、 力ルバモイル基、 保護されていてもよいカルボ キシル基、 水酸基部分が保護されていてもよレ、水酸基置換低級アルキル基および 低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフエニル基；低級アル キル基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 ピリジル基、 低級ァ ルキル基置換 N—ォキシドピリジル基、 力ルバモイル基、 保護されていてもよい カルボキシル基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されて いてもよい低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；またはァミノ基部 分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 R 2が水素原子、 低級アルキ ル基、 シク口低級アルキル基置換低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル 基である化合物が挙げられる。 Wherein A 1 has (1) a hydrogen atom, (2) the same or different 1 or 2 substituents selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group; A phenyl group which may be substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group which may be substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a virazinyl group; N-oxide pyridinyl group; N-oxo pyridinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substituted pyrrolidinyl group; morpholinyl group; optionally protected piperazinyl group; Piperazinyl group; optionally protected piperidyl group; lower An alkyl group-substituted pyridyl group; a lower alkylamino group; a cyano group; a lower alkyl group; a lower alkoxy group; and a lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, (3) a halogen atom, 4) trifluoromethanesulfonyloxy group, (5) tetrazolyl group, (6) triazolyl group, (7) hydroxyl-substituted lower alkyl group or pyrrolidinyl group optionally substituted with hydroxyl group, (8) hydroxyl group Piperidyl group, (9) morpholyl group, (10) piperazinyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group or pyrimidinyl group, (11) pyridyl group, (12) imidazolyl group , (13) a lower alkylthio group which may be substituted with a fuunyl group, (14) a phenyl group-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group , Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy-substituted lower alkyl, pyrimidinyl-substituted lower alkyl, lower alkylamino-substituted lower alkyl, pyridyl-substituted amino, halogeno lower alkyl (15) an amino group having one or two same or different substituents selected from an amino group substituted with a group-substituted pyrimidinyl group, a pyridylcarbonyl group-substituted amino group and an amino group which may be protected; A lower alkyl group, or (16) a tetrahydrofuranyl group-substituted oxy group, one or two substituents in which 82 are the same or different selected from (1) a hydrogen atom or (2) a lower alkoxy group and a di-lower alkylamino group; A phenyl group which may have a pyridyl group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; and a pyrimidinyl group. A lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of the following:
Figure imgf000020_0001
Wherein BB 2 and B 3 are the same or different and each may be the same, or may be a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom, or an amino group wherein R 1 may be protected. An amino group moiety may be protected, a diamino group-substituted lower alkyl group, a carbamoyl group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyl group moiety may be protected, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and A phenyl group which may be substituted with a group selected from lower alkoxy groups; A group selected from a killed group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group, an optionally protected carboxyl group and an optionally protected hydroxyl group A lower alkyl group which may be substituted with an amino group which may be protected, or an amino group which may be protected, wherein R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, Examples of the compound include an alkyl group-substituted lower alkyl group or a hydroxyl group-substituted lower alkyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 更に好ましい化合物としては、 環 Aが式：  Among the desired compounds [I] of the present invention, more preferred compounds are those wherein ring A has the formula:

Figure imgf000021_0001
で示される環であり、 A 1が（1 )水素原子、 （2 )低級アルコキシ基、 水酸基置換 低級アルキル基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ ニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいィミダゾリル基； ビラジニル 基； N—ォキシドピリジル基； N—ォキシドピリミジニル基；テトラゾリル基； チアゾリル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基；ォキソ基 置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていてもよいピペラジニル基； 低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよいピペリジル基；低級 アルキル基置換ピペリジル基；低級アルキルァミノ基、 シァノ基、 シク口低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基；および水酸基から選ばれる基で置換されていても よい低級アルコキシ基、 （3 )ハロゲン原子、 （4 )テトラゾリル基、 （5 )トリァゾ リル基、 （ 6 )水酸基置換低級アルキル基または水酸基で置換されていてもよいピ ロリジニル基、 （7 )水酸基で置換されていてもよいピペリジル基、 （8 )モルホリ ニル基、 （9 )水酸基置換低級アルキル基またはピリミジニル基で置換されていて もよぃピペラジニル基、 （1 0 )ピリジル基、 （1 1 )イミダゾリル基、 （1 2 )フエ ニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 （1 3 )フエニル基置換低級 アルキル基、 ピリジル基置換低級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基置換低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ピリミジニル基置換低級ァ ルキル基、 低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、 ピリジル基置換 アミノ基、 ハロゲノ低級アルキル基置換ピリミジ-ル基で置換されたァミノ基、 ピリジルカルボニル基置換アミノ基および保護されていてもよいアミノ基から選 ばれる同一または異なる 1〜2個の置換基を有していてもよいアミノ基、 （1 4 ) 低級アルキル基、 または（1 5 )テトラヒ ドロフラニル基置換ォキシ基、 A 2が ( 1 )水素原子または（ 2 )低級アルコキシ基およびジ低級アルキルァミノ基から選 ばれる同一または異なる 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基； ピリ ジル基；低級アルコキシ基；水酸基；およびピリミジニル基から選ばれる基で置 換されていてもよい低級アルキル基、 環 Bが式：
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000021_0001
Wherein A 1 has (1) a hydrogen atom, (2) the same or different 1 or 2 substituents selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group; A phenyl group which may be substituted with a hydroxy-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group which may be substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a virazinyl group; N-oxide pyridinyl group; N-oxo pyridinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substituted pyrrolidinyl group; morpholinyl group; optionally protected piperazinyl group; Piperazinyl group; piperidyl group which may be protected; lower alkyl-substituted A lysyl group; a lower alkylamino group, a cyano group, a lower-alkoxy group, a lower alkoxy group; and a lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, (3) a halogen atom, (4) a tetrazolyl group, (5) triazolyl group, (6) hydroxyl-substituted lower alkyl group or pyrrolidinyl group optionally substituted with hydroxyl group, (7) piperidyl group optionally substituted with hydroxyl group, (8) morpholinyl group, 9) A piperazinyl group, a (10) pyridyl group, a (11) imidazolyl group, a (12) phenyl group may be substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group or a pyrimidinyl group. A lower alkylthio group optionally substituted with a phenyl group, a (13) phenyl-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a hydroxyl group-substituted lower alkyl group, pyrimidinyl Group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group substituted by lower alkylamino group, pyridyl group-substituted amino group, halogeno lower alkyl group-substituted pyrimidyl-substituted amino group, pyridylcarbonyl group-substituted amino group and protected amino group The same or different amino groups optionally having one or two substituents selected from amino groups which may be substituted, (14) a lower alkyl group, or (15) a tetrahydrofuranyl group-substituted oxy group; 2 (1) a hydrogen atom or (2) the same Bareru selected from a lower alkoxy group and a di-lower Arukiruamino group or Is a phenyl group which may have 1 to 2 different substituent (s); a pyridyl group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyrimidinyl group; Is the formula:
Figure imgf000022_0001

で示されるベンゼン環であり、 B B 2および B 3が同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子、 R 1が保護されていてもよいアミノ基、 アミノ基部分が保護されていてもよ ぃァミノ 置換低級アルキル基、 力ルバモイル基および低級アルコキシ基から選 ばれる基で置換されていてもよいフエニル基；低級アルキル基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 ピリジル基、 低級アルキル基置換 N—ォキシ ドピリジル基、 力ルバモイル基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる 基で置換されていてもよい低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；ま たはアミノ基部分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 R 2が低級ァ ルキル基である化合物が挙げられる。 Wherein BB 2 and B 3 are the same or different and each may be the same, or may be a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom, or an amino group wherein R 1 may be protected. A phenyl group which may be substituted with a group selected from amino-substituted lower alkyl group, carbamoyl group and lower alkoxy group, whose amino group part may be protected; lower alkyl group-substituted pyridyl group, lower alkoxy group-substituted A lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group and an optionally protected hydroxyl group; an optionally protected amino group Or a lower alkylamino group in which the amino group may be protected, or a compound in which R 2 is a lower alkyl group. Things.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 薬効上好ましい化合物としては、 環 Aが、 式：  Among the compounds of interest [I] of the present invention, compounds that are preferable in terms of pharmacological effect include those represented by the formula:

A Nて

Figure imgf000022_0002
で示される環であり、 A 1が（1 )低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルキル基 および低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を 有していてもよいフエニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ ぃピリジル基； ピリミジニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいィミダ ゾリル基； ピラジニル基、 N—ォキシドピリジル基； N—ォキシドピリミジニル 基；テトラゾリル基；チアゾリル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロ リジニル基；ォキソ基置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていても よいピペラジニル基；低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよ ぃピペリジル基；低級アルキル基置換ピペリジル基；低級アルコキシ基；および 水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （2 )フユニル 基で置換された低級アルキルチオ基、 （3 )保護されていてもよいアミノ基、 （4 ) アミノ基部分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 （5 )低級アルキル 基部分がピリジル基で置換された低級アルキルァミノ基、 （ 6 )低級アルキル基部 分がピリジル基で置換されていてもよいジ低級アルキルァミノ基、 （ 7 )低級アル キルアミノ基置換低級アルキル基で置換されたァミノ基、 （8 )保護されていても よいヒドラジノ基、 （9 )ピリジル基置換ヒドラジノ基、 （1 0 )ピリジルカルボ二 ル基置換ヒ ドラジノ基、 または（1 1 )テトラヒ ドロフラエル基置換ォキシ基、 A 2がジ低級アルコキシ基置換フエニル基で置換された低級アルキル基、 環 Bが 式：
Figure imgf000023_0001
AN
Figure imgf000022_0002
Wherein A 1 is (1) a phenyl group which may have the same or different 1 to 2 substituent (s) selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group; A pyridyl group which may be substituted with a hydroxy-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; a pyrazinyl group, an N-oxopyridyl group; an N-oxypyridimidinyl group; a tetrazolyl group A thiazolyl group; a pyrrolidinyl group; a lower alkyl-substituted pyrrolidinyl group; an oxo-substituted pyrrolidinyl group; a morpholinyl group; a piperazinyl group which may be protected; a lower alkyl-substituted piperazinyl group; Selected from lower alkyl-substituted piperidyl groups; lower alkoxy groups; and hydroxyl groups (2) a lower alkylthio group substituted with a fuunyl group, (3) an amino group which may be protected, and (4) a group wherein the amino group moiety is protected. A good lower alkylamino group, (5) a lower alkylamino group in which the lower alkyl group part is substituted with a pyridyl group, (6) a di-lower alkylamino group in which the lower alkyl group part may be substituted with a pyridyl group, (7) a lower alkylamino group. An amino group substituted with an alkylamino group-substituted lower alkyl group, (8) an optionally protected hydrazino group, (9) a pyridyl group-substituted hydrazino group, (10) a pyridylcarboxy group-substituted hydrazino group, or (11) a tetrahydrofurer group-substituted oxy group, A 2 is a lower alkyl group substituted with a di-lower alkoxy-substituted phenyl group, and ring B is a group represented by the formula:
Figure imgf000023_0001

で示されるベンゼン環であり、 B 1および B 3が同一または異なって、 低級アル コキシ基、 B 2が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子、 R 1 力 （1 )アミノ基、 アミノ基置換低級アルキル基、 力ルバモイル基および低級アル コキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフエニル基、 （2 )低級アルキル 基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 ピリジル基、 低級アルキ ル基置換 N—ォキシドピリジル基、 力ルバモイル基および水酸基から選ばれる基 で置換されていてもょレ、低級アルキル基、 （ 3 )アミノ基または（ 4 )低級アルキル アミノ基、 R 2が低級アルキル基である化合物が挙げられる。 Wherein B 1 and B 3 are the same or different and a lower alkoxy group, B 2 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, R 1 force (1) amino group, amino group substitution A phenyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a carbamoyl group and a lower alkoxy group, (2) a lower alkyl group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group Substituted with a group selected from the group consisting of substituted N-oxypyridyl group, carbamoyl group and hydroxyl group, lower alkyl group, (3) amino group or (4) lower alkyl A compound in which an amino group or R 2 is a lower alkyl group;

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 より薬効上好ましい化合物としては、 環 Aが、 式：

Figure imgf000024_0001
Among the target compounds [I] of the present invention, a more preferable compound in terms of pharmacological effect includes a compound represented by the formula:
Figure imgf000024_0001

で示される環であり、 A 1が（ 1 )低級アルコキシ基または水酸基置換低級アルキ ル基で置換されたフユニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換されていてもよ いピリジル基； ピリミジニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいィミダ ゾリル基； ビラジニル基； N—ォキシドピリジル基； N—ォキシドピリミジニル 基；テトラゾリル基；チアゾリル基； ピロリジ-ル基；低級アルキル基置換ピロ リジニル基；ォキソ基置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていても よいピペラジニル基；低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよ ぃピペリジル基；低級アルキル基置換ピペリジル基；低級アルコキシ基；および 水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （2 )フエニル 基で置換された低級アルキルチオ基、 （ 3 )低級アルキル基部分がピリジル基で置 換された低級アルキルァミノ基または（ 4 )低級アルキル基部分がピリジル基で置 換されていてもよいジ低級アルキルアミノ基、 環 B力 式：

Figure imgf000024_0002
Wherein A 1 is (1) a fuunyl group substituted with a lower alkoxy group or a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group; Imidazolyl group optionally substituted with alkyl group; virazinyl group; N-oxopyridyl group; N-oxypyridimidinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group substitution A pyrrolidinyl group; a morpholinyl group; an optionally protected piperazinyl group; a lower alkyl group-substituted piperazinyl group; an optionally protected piperidyl group; a lower alkyl group-substituted piperidyl group; a lower alkoxy group; and a hydroxyl group. A lower alkoxy group which may be substituted, (2) a phenyl group; A lower alkylthio group, (3) a lower alkylamino group in which the lower alkyl group part is replaced with a pyridyl group, or (4) a di-lower alkylamino group in which the lower alkyl group part may be replaced with a pyridyl group, ring B power formula:
Figure imgf000024_0002

で示されるベンゼン環であり、 B 1および B 3が同一または異なって、 低級アル コキシ基、 B 2が低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子、 R 1 が（ 1 )アミノ基およぴ低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい フエニル基または（2 )低級アルキル基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピ リジル基、 ピリジル基、 低級アルキル基置換 N—ォキシドピリジル基および水酸 基から選ばれる基で置換されていてもょ 、低級アルキル基、 R 2が低級アルキル 基である化合物が挙げられる。 Wherein B 1 and B 3 are the same or different and are a lower alkoxy group, B 2 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, R 1 is a (1) amino group and a lower A phenyl group which may be substituted with a group selected from an alkoxy group or (2) a lower alkyl group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxopyridyl group and a hydroxyl group A lower alkyl group which may be substituted with a selected group, and a compound in which R 2 is a lower alkyl group are exemplified.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 更に薬効上好ましい化合物としては、 環 Aが、 式：

Figure imgf000025_0001
Among the target compounds [I] of the present invention, more preferable compounds from the viewpoint of pharmacological activity include those represented by the formula:
Figure imgf000025_0001

で示される環であり、 A 1が（1 )ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジェル基、 低級アルキル基置換ィミダゾリル基、 低級アルコキシ基および水酸基から選ばれ る基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （ 2 )ピリジル基置換低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 環 Bがトリ低級アルコキシ基置換フユニル基、 R 1 が低級アルキル基置換ピリジル基または低級アルキル基置換 N—ォキシドピリジ ル基で置換された低級アルキル基、 R 2が低級アルキル基である化合物が挙げら れる。 Wherein A 1 is (1) a lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from pyridyl group, pyrazur group, pyrimigel group, lower alkyl group-substituted imidazolyl group, lower alkoxy group and hydroxyl group; (2) an amino group substituted with a pyridyl-substituted lower alkyl group, a ring B substituted with a tri-lower-alkoxy-substituted fuunyl group, R 1 substituted with a lower-alkyl-substituted pyridyl group or a lower-alkyl-substituted N-oxypyridyl group; And a compound in which R 2 is a lower alkyl group.

上記化合物のうち、 具体的には、 A 1が 2—ピリジルメ トキシ基、 2—ピラジ ニルメ トキシ基、 2—ピリミジニルメ トキシ基、 2—（ 2—ピリジル）エトキシ基、 ( 1—メチルイミダゾールー 2—ィノレ）メ トキシ基、 メ トキシ基、 2—メ トキシェ トキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 3—ヒ ドロキシプロポキシ基または 2— ピリジルメチルァミノ基、 環 Bが 3 , 4， 5—トリメ トキシフエニル基、 R 1がAmong the above compounds, specifically, A 1 is a 2-pyridylmethoxy group, a 2-pyrazinylmethoxy group, a 2-pyrimidinylmethoxy group, a 2- (2-pyridyl) ethoxy group, a (1-methylimidazole-2 —Inole) Methoxy, Methoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy or 2-Pyridylmethylamino, Ring B 3,4,5-trime A toxicphenyl group, R 1 is

( 2—メチルピリジン一 4 Tル）メチル基または（ 2—メチル一 N—ォキシドピ リジン一 4—ィル）メチル基である化合物が挙げられる。 Examples of the compound include a (2-methylpyridine-14T) methyl group and a (2-methyl-1-N-oxidepyridin-14-yl) methyl group.

本発明の目的化合物 [ I ]のうち、 特に薬効上好ましい化合物としては、 環 Aが、 式：

Figure imgf000025_0002
で示される環であり、 A 1がピリジル基置換低級アルコキシ基、 ピリミジニル基 置換低級アルコキシ基、 （1ーメチルイミダゾ一ルー 2—ィル）低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルコキシ基、 ピリジ ル基置換低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環 B力 Sトリ低級アルコキシ基置 換フヱニル基、 R 1が低級アルキル基置換ピリジル基で置換された低級アルキル 基、 R 2が低級アルキル基である化合物が挙げられる。 Among the compounds of interest [I] of the present invention, particularly preferred compounds from the viewpoint of pharmacological effect include those represented by the formula:
Figure imgf000025_0002
Wherein A 1 is a pyridyl-substituted lower alkoxy group, a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group, a (1-methylimidazo-1-yl-2-yl) lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkoxy group Group, an amino group substituted with a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a ring B force S tri-lower alkoxy group-substituted phenyl group, R 1 is a lower alkyl group substituted with a lower alkyl group-substituted pyridyl group, and R 2 is a lower alkyl group Compounds that are alkyl groups are mentioned.

上記化合物のうち、 とりわけ、 A 1がピリミジニル基置換低級アルコキシ基、 環 Bがトリ低級アルコキシ基置換フエニル基、 R 1が低級アルキル基置換ピリジ ル基で置換された低級アルキル基である化合物が好ましい。 Among the above compounds, A 1 is a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group, Ring B is a tri-lower alkoxy-substituted phenyl group, and R 1 is a lower alkyl-substituted pyridinyl group. Compounds that are lower alkyl groups substituted with a phenyl group are preferred.

本発明の目的化合物 [ I ]は、 環 Aおよび環 B上の置換基および または R 1が 不斉原子を有する場合、 当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、 本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれをも含むものである。 本発明の目的化合物 [ I ]またはその薬理的に許容しうる塩は、 c GM P特異的When the substituent on ring A and ring B and / or R 1 has an asymmetric atom, the target compound [I] of the present invention can exist as an optical isomer based on the asymmetric atom. And any mixture thereof. The target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is cGMP-specific.

P D E阻害作用、 特に優れた選択的ホスホジエステラーゼ V ( P D E V)阻害作 用を有し、 P D E V阻害作用に基づき、 優れた血管拡張作用、 肺動脈圧低下作 用、 陰茎内圧上昇作用、 摘出血管弛緩作用、 海綿体弛緩作用、 血管平滑筋増殖抑 制作用、 心肥大抑制作用、 血小板凝集抑制作用等を示す。 PDE inhibitory action, especially excellent selective phosphodiesterase V (PDEV) inhibitory action, based on PDEV inhibitory action, excellent vasodilator action, pulmonary artery pressure lowering action, penile pressure increase action, isolated vasorelaxation action, sponge It exhibits body relaxation, vascular smooth muscle growth suppression, cardiac hypertrophy suppression, and platelet aggregation suppression.

従って、 本発明の目的化合物 [ I ]またはその薬理的に許容し得る塩は、 慢性心 不全、 狭心症、 陰茎勃起不全、 高血圧症、 肺高血圧症、 動脈硬化、 P T C A後再 狭窄等の予防 ·治療剤として有用な医薬化合物であり、 かつ、 副作用をほとんど 示さず、 低毒性であるという特長を有するため、 医薬として安全性が高いという 特長をも有する。  Therefore, the target compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for preventing chronic heart failure, angina pectoris, penile erectile dysfunction, hypertension, pulmonary hypertension, arteriosclerosis, restenosis after PTCA, etc. · It is a pharmaceutical compound that is useful as a therapeutic agent, has few side effects, and has low toxicity. It also has the advantage of being highly safe as a pharmaceutical.

本発明の目的化合物 [ I ]は、 遊離の形でも、 また、 薬理的に許容し得る塩の形 でも医薬用途に使用することができる。 化合物 [ I ]の薬理的に許容しうる塩とし ては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機 酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩 等が挙げられる。 また、 カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩 (例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩またはカルシウム塩の如 きアル力リ土類金属塩)が挙げられる。  The target compound [I] of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate And organic acid salts such as tartrate, citrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate. When it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) can be mentioned.

本発明の目的化合物 [ I ]またはその塩は、 その分子内塩や付加物、 それらの溶 媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。  The target compound [I] of the present invention or a salt thereof includes any of its inner salts and adducts, and solvates and hydrates thereof.

本発明の目的化合物 [ I ]またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口 的にも投与することができ、 また、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。  The target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally. Tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants Etc. can be used as conventional pharmaceutical preparations.

本発明の目的化合物 [ I ]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与方 法、 患者の年令、 体重、 状態によっても異なるが、 注射剤とすれば、 通常、 1日 当り約 0.0001〜0.5mg k g、 とりわけ約 0.0005〜0. lmg/k g程度、 経口剤とすれば、 通常、 1 Θ当り約 0.001〜3 Omg/k g、 とり わけ約 0.05〜10mg/k g程度とするのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age, weight, and condition of the patient. About 0.0001 to 0.5 mg kg per day, especially about 0.0005 to 0.1 mg / kg, and for oral preparations, usually about 0.001 to 3 Omg / kg per square meter, especially about 0.05 to 10 mg / kg. Is preferred.

本発明によれば、 目的化合物 [I]は、 下記 [A法]または [B法]によって製造す ることができる。  According to the present invention, the target compound [I] can be produced by the following [Method A] or [Method B].

[A法] [Method A]

本発明の目的化合物 [I]は、 一般式 [I I ]:  The target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物またはその塩と、 一般式 [ I I 1]: And a salt thereof, and a compound represented by the general formula [II 1]:

R1-NH2 [ I I I] R 1 -NH 2 [III]

(但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することが できる。 And a salt thereof with an amine compound represented by the following formula:

[B法]  [Method B]

本発明の目的化合物 [I]は、 一般式 [I I] ：  The target compound [I] of the present invention has the general formula [II]:

Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、 一般式 [I V] ： [IV]Or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction to give a compound of the general formula [IV]: [IV]

Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とし、 次いで、 当該生成物 [I V]と、 一般式 [I I I] And then the product [IV] and the general formula [III]

R1— NH, [I I I] R 1 — NH, [III]

(但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することが できる。 なお、 一般式 [I V]で示される化合物は、 溶液中では次の構造を有する 互変異性体 And a salt thereof with an amine compound represented by the following formula: The compound represented by the general formula [IV] has a tautomer having the following structure in a solution:

Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002

として存在する。 Exists as

これら [ A法]および [B法]で得られる化合物 [ I ]は、 所望により、 その薬理的 に許容しうる塩とすることができる。  The compound [I] obtained by these [Method A] and [Method B] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired.

上記 [ A法]および [ B法]は以下のようにして実施することができる。  [Method A] and [Method B] can be carried out as follows.

[A法] [Method A]

化合物 [I I]またはその塩とアミン化合物 [I I I]またはその塩との反応は、 溶媒中または無溶媒で実施することができる。 溶媒としては、 本反応を阻害しな い溶媒をいずれも用いることができ、 例えば、 1， 3—ジメチル— 2—イミダゾ リジノン、 N， N—ジメチノレホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 エチレング リコール、 N—メチルピロリ ドン、 キシレン、 ジクロロエタン等を好適に用いる ことができる。 本反応は、 20〜1 50°C、 とりわけ、 40〜130°じで好適に 進行する。 [ B法] The reaction of compound [II] or a salt thereof with amine compound [III] or a salt thereof can be carried out in a solvent or without a solvent. As the solvent, any solvent that does not inhibit the reaction can be used. For example, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N, N-dimethylinoformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, N-methylpyrrolidone Don, xylene, dichloroethane and the like can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 20 to 150 ° C, especially at 40 to 130 ° C. [Law B]

化合物 [ I I ]またはその塩の加水分解反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で実施す ることができる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ 金属炭酸塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 水またはメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜8 0 °C、 とりわ け 5〜 6 0 °Cで好適に進行する。  The hydrolysis reaction of compound [II] or a salt thereof can be carried out in a solvent in the presence of a base. As the base, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate can be suitably used. As the solvent, water or a mixed solvent of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, and the like and water can be used as appropriate. This reaction suitably proceeds at 0 to 80 ° C, particularly 5 to 60 ° C.

化合物 [ I V]とァミン化合物 [ I I I ]またはその塩との反応は、 脱酸剤の存在 下または非存在下、 適当な溶媒中または無溶媒で実施することができる。 脱酸剤 としては、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等を好適 に用いることができる。 溶媒としては、 上記 [ A法]で記載の溶媒をいずれも好適 に用いることができる。 本反応は、 2 0〜1 4 0 °C、 とりわけ 3 0〜 1 0 0 °Cで 好適に進行する。  The reaction of the compound [IV] with the amine compound [III] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent. As the deoxidizing agent, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like can be suitably used. As the solvent, any of the solvents described in the above [Method A] can be suitably used. The present reaction suitably proceeds at 20 to 140 ° C, particularly 30 to 100 ° C.

また上記 [A法]および [ B法]で用いられるァミン化合物 [ I I 1 ]の1^がァミ ノ基或いはアミノ基を含む置換基である場合は、 当該アミノ基に保護基（例えば、 t e r t一ブトキシカルボ-ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等の如き置換も しくは非置換低級アルコキシカルボニル基、 ホルミル、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基等の如き低級アルカノィル基等）を導入してから本反応を実施するのが望ま しい。  When 1 ^ of the amine compound [II 1] used in the above [Method A] and [Method B] is a substituent containing an amino group or an amino group, a protecting group (for example, tert. After the introduction of a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group such as a butoxycarbyl group or a benzyloxycarbonyl group, or a lower alkanol group such as a formyl, acetyl, propionyl group, etc.), It is desirable to implement

上記 [A法]および [ B法]で得られる化合物 [ I ]の R 2が水素原子である化合物、 即ち、 一般式 [ I一 a ] ： A compound wherein R 2 of the compound [I] obtained by the above [Method A] and [Method B] is a hydrogen atom, that is, a general formula [Ia]:

Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物は常法でエステル化することにより、 一般式 [I _b] : (However, the symbols have the same meaning as above.) In by the compound represented esterifying in a conventional manner, the general formula [I _b]:

[ェ- b]

Figure imgf000030_0001
[E- b]
Figure imgf000030_0001

(式中、 R21はエステル残基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物に変換することができる。 例えば、 化合物 [I一 b]は、 化合物(Wherein, R 21 represents an ester residue, and other symbols have the same meanings as described above). For example, compound [I-b] is a compound

[ I— a ]とアルキル化剤とを、 脱酸剤の存在下または非存在下、 溶媒中で反応さ せることにより製することができる。 脱酸剤としては、 水酸化アルカリ金属、 炭 酸アルカリ金属等の無機塩基、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 1, 5—ジァザビシクロ [4.3.0]ノン一 5—ェン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5.4.0]ゥンデセー 7—ェン等の有機塩基を好適に用いることができる。 ァ ルキル化剤としては、 ジァゾメタン、 ジァゾェタン等のジァゾアルカン、 硫酸ジ メチル、 硫酸ジェチル等の硫酸ジアルキル、 ヨウ化メチル、 臭化メチル、 臭化工 チル等のアルキルハラィ ド、 トリメチルシリルジァゾメタン等のトリ低級アルキ ルシリルジァゾアルカン、 ベンジルクロリ ド、 ベンジルブロミ ド等のァリール低 級アルキルハライド等が挙げられる。 アルキル化剤として硫酸ジアルキル、 アル キルハラィドまたはァリール低級アルキルノヽライドを使用する場合は、 脱酸剤を 化合物 [I _ a]に対して、 通常 1〜5当量、 好ましくは 1〜 2当量用いることが できる。 本反応は、 0〜60°C、 とりわけ 5〜40°Cで好適に進行する。 また、 アルキル化剤としてジァゾアルカンを使用する場合、 化合物 [I— a]に対して、 通常 1〜5当量、 好ましくは、 1〜2当量用いることができる。 本反応は、 0〜 50°C、 とりわけ 5〜30°Cで好適に進行する。 なお、 R2がメチル基である化 合物 [ I— b ]は、 前記の方法において、 アルキル化剤としてトリメチルシリルジ ァゾメタンを用いれば、 緩和な条件下で製造することができる。 溶媒としては、 水の他、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等の アミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、 あるいはこれらの混合溶媒 を用いることができる。 It can be produced by reacting [Ia] with an alkylating agent in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent. Examples of the deoxidizing agent include inorganic bases such as alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-1-ene, 1,8 —Organic bases such as diazabisik mouth [5.4.0] indene 7-ene can be suitably used. Examples of the alkylating agent include diazoalkanes such as diazomethane and diazoethane, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and getyl sulfate, alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide and bromide, and tri-lower compounds such as trimethylsilyl diazomethane. And aryl lower alkyl halides such as alkylsilyl diazoalkane, benzyl chloride and benzyl bromide. When a dialkyl sulfate, alkyl halide or aryl lower alkyl halide is used as the alkylating agent, the deoxidizing agent is generally used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I_a]. it can. This reaction suitably proceeds at 0 to 60 ° C, particularly 5 to 40 ° C. When a diazoalkane is used as the alkylating agent, it is generally used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on compound [Ia]. The present reaction suitably proceeds at 0 to 50 ° C, especially 5 to 30 ° C. The compound [Ib] in which R 2 is a methyl group can be produced under mild conditions by using trimethylsilyldiazomethane as the alkylating agent in the above method. Examples of the solvent include water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methyl acetate; and ethyl acetate. Esters such as Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, amides such as N, N-dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide Sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.

また、 化合物 [I— b]は、 化合物 [I— a]とメタノール、 エタノール、 プロノ、。 ノール、 ブタノール等の低級アルコールを、 光延等の方法（シンセシス  Compound [I-b] is compound [I-a] and methanol, ethanol, prono, and so on. And lower alcohols such as butanol, by the method of Mitsunobu et al.

(Synthesis), 第 1〜 28頁、 1 981年）に準じて製することもできる。 具体的 には、 ジェチルァゾジカルボキシレートおよびトリフエニルホスフィンの存在下、 化合物 [I一 a]と低級アルコールをテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチ ノレ、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中反応させることにより製することができ る。 本反応は、 例えば、 一 10〜60°C、 とりわけ、 5〜40°Cで好適に進行す る。 (Synthesis), pp. 1-28, 1981). Specifically, compound [I-a] and a lower alcohol are reacted with tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, chloroform in the presence of getylazodicarboxylate and triphenylphosphine. It can be produced by reacting in a solvent such as mouth form, methylene chloride, benzene, toluene, and dimethoxetane. This reaction suitably proceeds, for example, at a temperature of 10 to 60 ° C, particularly preferably 5 to 40 ° C.

また、 化合物 [I— b]は、 化合物 [I—a]と酸性条件下、 メタノール、 ェタノ —ル、 プロパノール、 ブタノール等の低級アルコールや、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール等のァリール低級アルコールと反応させることにより製す ることもできる。 酸性条件とするための酸としては、 例えば、 硫酸、 塩化水素、 P-トルエンスルホン酸等を用いることができる。 当該酸は化合物 [I— a]に対 して、 通常、 0.01〜20当量、 好ましくは、 0. 1〜10当量用いることがで きる。 本反応は、 該アルコール中、 加熱還流下で好適に進行する。  Compound [I-b] reacts with compound [I-a] under acidic conditions with lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, and aryl alcohols such as benzyl alcohol and phenethyl alcohol. It can also be manufactured by making it work. As the acid for achieving the acidic condition, for example, sulfuric acid, hydrogen chloride, P-toluenesulfonic acid and the like can be used. The acid can be used in an amount of usually 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, relative to compound [Ia]. This reaction suitably proceeds in the alcohol under heating to reflux.

ここで、 上記化合物 [I— a]が、 環 A、 環 Bおよび Zまたは R1に、 1個以上 のカルボキシル基またはモノ置換もしくは非置換ァミノ基を有する化合物である 場合には、 同化合物を上記アルキルィヒ剤と反応させることにより、 カルボキシル 基がアルキル化された対応化合物或いは該ァミノ基がモノ一もしくはジ低級アル キルアミノ基に変換された化合物に変換することもできる。 Here, when the compound [Ia] is a compound having one or more carboxyl groups or mono- or unsubstituted amino groups in ring A, ring B and Z or R 1 , By reacting the compound with the above-mentioned alkyl reagent, the compound can be converted into a corresponding compound in which a carboxyl group is alkylated or a compound in which the amino group is converted into a mono- or di-lower alkylamino group.

前記本発明に係る化合物 [I]の製造に際しては、 化合物 [I一 a]、 [I 1]、 [I I I ]および [ I V]は塩の形でも使用することができ、 このような塩としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウムの如きアルカリ金属塩、 ピリジン、 ト リエチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基との塩、 塩化水素、 臭化水 素、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 酢酸、 ギ酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マ ン酸 等の有機酸との塩等が挙げられる。 In the production of the compound [I] according to the present invention, the compounds [I-a], [I1], [III] and [IV] can be used in the form of a salt. For example, alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium, salts with organic bases such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, hydrogen chloride, water bromide Salts with inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, citric acid, and manic acid.

本発明の目的化合物 [ I ]は、 上記の如くして得られる化合物の環 Α上の置換基 および Zまたは基 R 1を目的とする他の置換基へ変換することによつても製造す ることができる。 このような置換基の変換方法は、 目的とする置換基の種類に応 じて適宜選択すればよいが、 例えば次の（ a法）〜（m法)の如く実施することがで さる。 The object compound [I] of the present invention, it prepared even cowpea to convert a substituent and Z or a group R 1 on ring Α of the compound obtained as described above to the other desired substituent be able to. The method for converting such a substituent may be appropriately selected according to the type of the desired substituent. For example, the method may be carried out as in the following (method a) to (m method).

( a法） ： (A method):

一般式 Π ]における環 A、 環 A上の置換基および/または R 1上の置換基が、 置換または非置換 N—ォキシドピリジン環である目的化合物 [ I ]は、 環 A、 環 A 上の置換基おょぴ Zまたは R 1上の置換基が対応する置換または非置換ピリジン 環である化合物を、 溶媒の存在下、 酸ィヒ剤により酸化することにより製すること ができる。 溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 メタノール、 水、 酢酸等が挙げられる。 酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸、 過 酸化水素、 過トリフルォロ酢酸等の過酸化物、 過ヨウ素酸ナトリウム、 四酸化ォ スミゥム、 亜臭素酸ナトリウム等が挙げられる。 また、 酸化剤を出発原料に対し、 1〜 1 0当量使用すればいい。 本反応は、 例えば、 0〜 1 0 0 °C、 とりわけ室温 〜5 0 °Cで好適に進行する。 The target compound [I] in which the substituent on ring A, ring A and / or the substituent on R 1 in the general formula Π] is a substituted or unsubstituted N-oxide pyridine ring, The compound in which the substituent on the group Z or R 1 is a corresponding substituted or unsubstituted pyridine ring can be prepared by oxidizing the compound with an acid reagent in the presence of a solvent. Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, methanol, water, acetic acid and the like. Examples of the oxidizing agent include peroxides such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, and pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium tetroxide, and sodium bromite. The oxidizing agent may be used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the starting material. This reaction suitably proceeds, for example, at 0 to 100 ° C, particularly at room temperature to 50 ° C.

( ） ：  ():

一般式 [ I ]における環 Aが、 置換または非置換ォキソ基置換ジヒドロピリジン 環である目的化合物 [ I ]は、 環 Aが、 対応する置換または非置換 N—ォキシドピ リジン環である化合物を、 例えば、 溶媒の存在下または非存在下、 酸無水物と反 応し、 転位生成物を得た後、 塩基処理することにより製することができる。 溶媒 としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 トル ェン、 1 , 2—ジクロロェタン、 酢酸等が挙げられる。 酸無水物としては、 例え ば、 無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等が挙げられる。 塩基としては、 炭酸水素 ナトリゥム、 炭酸力リゥムおよび水酸化ナトリゥム等が挙げられる。 酸無水物と の反応は、 例えば、 5 0〜1 5 0 °Cで実施することができる。 塩基処理は、 例え ば、 0〜 6 0 °Cで実施することができる。 ( c法） ： The target compound [I] in which the ring A in the general formula [I] is a substituted or unsubstituted oxo group-substituted dihydropyridine ring, is a compound in which the ring A is a corresponding substituted or unsubstituted N-oxide pyridin ring, for example, It can be produced by reacting with an acid anhydride in the presence or absence of a solvent to obtain a rearranged product, and then treating with a base. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dichloroethane, acetic acid and the like. Examples of the acid anhydride include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, carbonated sodium carbonate, sodium hydroxide and the like. The reaction with an acid anhydride can be carried out, for example, at 50 to 150 ° C. The base treatment can be performed, for example, at 0 to 60 ° C. (c method):

—般式 [ I ]における環 Aが、 テトラゾリル基で置換されたピリジン環である目 的化合物 [ I ]は、 環 Aが、 対応する N—ォキシドピリジン環である化合物を、 例 えば、 溶媒中、 シァノ化剤と塩基とを用いてシァノ化した後、 溶媒中、 アジ化金 属を用いてテトラゾリル化させることにより製することができる。 シァノ化反応 の溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム等 力 シァノ化剤としては、 トリメチルシリルシア二ド、 t e r t—ブチルジメチ ルシリルシアニド等が、 塩基としては、 例えば、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデセー 7—ェン、 トリェチルァミン等が挙げられる。 本反応は、 例えば、 2 0〜 1 3 0 °Cで実施することができる。 テトラゾリル化反応の溶媒としては、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 1 , 3—ジメチ ルー 2—イミダゾリジノン等が、 アジ化金属としては、 例えば、 アジ化ナトリウ ム、 アジ化トリブチルスズ等が挙げられる。 本反応は、 例えば、 4 0〜 1 0 0 °C で実施することができる。  —The target compound [I] in which the ring A in the general formula [I] is a pyridine ring substituted with a tetrazolyl group is a compound in which the ring A is a corresponding N-oxide pyridine ring, for example, in a solvent, The compound can be produced by subjecting to a cyanation using a cyanating agent and a base, followed by tetrazolylation using a metal azide in a solvent. Solvents for the cyanation reaction include, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, etc. Examples of the cyanating agent include trimethylsilyl cyanide, tert-butyldimethylsilyl cyanide and the like, and bases such as 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene, triethylamine and the like. This reaction can be carried out, for example, at 20 to 130 ° C. Examples of the solvent for the tetrazolylation reaction include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and the like. As the metal azide, for example, sodium azide And tributyltin azide. This reaction can be carried out, for example, at 40 to 100 ° C.

( d法） ： (d method):

一般式 [ I ]における環 A上の置換基がテトラゾリル基を有する目的化合物 [ I ] は、 環 A上の置換基が対応するシァノ基を有する化合物を、 溶媒中、 アジ化金属 を用いてテトラゾリルイ匕させることにより製することができる。 溶媒としては、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドン等が、 アジ化金 属としては、 例えば、 アジ化ナトリウム、 アジ化トリプチルスズ等が挙げられる。 本反応は、 例えば、 4 0〜 1 0 0 °Cで実施することができる。  The target compound [I] in which the substituent on the ring A in the general formula [I] has a tetrazolyl group, is a compound having a corresponding cyano group as the substituent on the ring A by using a metal azide in a solvent. It can be manufactured by making it dagger. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, and examples of the metal azide include sodium azide and triptyltin azide. This reaction can be carried out, for example, at 40 to 100 ° C.

( e法） ：  (e method):

一般式 [ I一 c ]：  General formula [I-Ic]:

[！ _ c i

Figure imgf000033_0001
(式中、 環 は、 式： [! _ c i
Figure imgf000033_0001
(Wherein the ring is of the formula:

Figure imgf000034_0001
で示されるォキソ基置換ジヒ ドロピリジン環であり、 A21は置換または非置換 低級アルキル基を表わし、 他の記号は前記と同一意味を有する）
Figure imgf000034_0001
Wherein A 21 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.

および Zまたは一般式 [ I ~d]： And Z or the general formula [I ~ d]:

Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002

(式中、 環 A2は、 式 (Wherein ring A 2 is a group represented by the formula

Figure imgf000034_0003
で示されるピリジン環であり、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物は、 一般式 [I一 e] ：
Figure imgf000034_0003
Wherein the other symbols have the same meanings as described above, are represented by the general formula [I-e]:

Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0004

(式中、 環 A は、 式

Figure imgf000035_0001
(Wherein ring A is
Figure imgf000035_0001

で示されるォキソ基置換ジヒドロピリジン環であり、 他の記号は前記と同一意味 を有する） Oxo-substituted dihydropyridine ring represented by, and other symbols have the same meanings as described above.)

で示される化合物またはその塩と、 一般式 [V] ： Or a salt thereof, and a general formula [V]:

A 2 1— X [V] A 2 1 — X [V]

(式中、 Xは脱離基を表わし、 他の記号は前記と同一意味を有する） (In the formula, X represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.)

で示される化合物を反応させることにより製造することができる。 Can be produced by reacting the compound represented by

化合物 [V]における脱離基としては、 水酸基、 トリフルォロメタンスルホニル ォキシ基、 p—トシルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基あるいは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。  Examples of the leaving group in the compound [V] include a hydroxyl group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-tosyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

即ち、 化合物 [ I — e ]と化合物 [V]との反応は、 脱離基 Xが水酸基である場合、 例えば、 光延等の方法（シンセシス（Synthesis)、 第 1〜 2 8頁、 1 9 8 1年）に 準じて行うことができる。 具体的には、 ジェチルァゾジカルボキシレートおよび トリフエニルホスフィンの存在下、 化合物 [ I—e ]と化合物 [V]をテトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 酢酸ェチノレ、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド、 クロロホノレ ム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中反応させ ることにより製することができる。 本反応は、 例えば、 0〜 6 0 °C、 とりわけ、 5〜4 0 °Cで好適に進行する。  That is, when the leaving group X is a hydroxyl group, the reaction between the compound [I-e] and the compound [V] can be performed, for example, by a method such as Mitsunobu (Synthesis, pp. 1-28, 198). 1 year). Specifically, compound [I-e] and compound [V] are converted to tetrahydrofuran, dioxane, ethinole acetate, N, N-dimethinoleformamide in the presence of getylazodicarboxylate and triphenylphosphine. It can be produced by reacting in a solvent such as chlorophenol, methylene chloride, benzene, toluene, and dimethoxetane. The present reaction suitably proceeds, for example, at 0 to 60 ° C, particularly preferably at 5 to 40 ° C.

また、 化合物 [ I— e ]と化合物 [V]との反応は、 化合物 [V]の脱離基 Xが、 ト リフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p -トシルォキシ基、 メタンスルホニル ォキシ基、 或いは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子である場合 には、 溶媒中、 塩基の存在下に実施することができる。 本反応は、 上記塩基と銅 触媒の存在下或いは非存在下で実施することも可能である。 溶媒としては、 例え ば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム等の 如き水素化アルカリ金属、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等の如きアルカリ金属アルコキシド、 水酸化ナトリゥム等の如き水酸ィヒアルカ リ金属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸銀等の如き炭酸金属等の無機塩基 や、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン、 N—メチルモルホ リン、 トリェチルァミン等の有機塩基を挙げることができる。 また、 塩基の使用 量としては、 化合物 [ I— e]に対して、 通常 1〜5当量、 好ましくは、 1〜2当 量用いることができるが、 基 R1がモノ置換されていてもよいアミノ基或いはモ ノ置換されていてもよいアミノ基を含む置換基である場合は、 当該アミノ基に保 護基（例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等の如きァリ一ル低級アルコキシカルボニル 基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等の如き低級アルカノィル基等） を導入してから本反応を実施するのが望ましい。 Further, the reaction between compound [I-e] and compound [V] is such that the leaving group X of compound [V] is a trifluoromethanesulfonyloxy group, a p-tosyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or chlorine. When it is a halogen atom such as an atom, a bromine atom and an iodine atom, the reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. This reaction can be carried out in the presence or absence of the base and the copper catalyst. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. As the base, for example, hydrogenated sodium Inorganic metals such as alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide, hydroxymetals such as sodium hydroxide, and metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and silver carbonate. Bases and organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-1-ene, N-methylmorpholine, and triethylamine can be mentioned. The amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [I-e], but group R 1 may be monosubstituted When it is an amino group or a substituent containing an amino group which may be mono-substituted, a protecting group (for example, a lower alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group) may be added to the amino group. It is desirable to carry out this reaction after introducing an aryl lower alkoxycarbonyl group such as a group, a lower alkanoyl group such as a formyl group, an acetyl group or a propionyl group).

銅触媒としては、 ヨウ化銅（1)、 臭化銅（1)、 銅粉（0)、 酸化銅（1)、 臭化銅 (I I)等が挙げられる。 本反応は、 例えば、 10〜1 60°C、 とりわけ、 20〜 120°Cで好適に進行する。  Examples of the copper catalyst include copper iodide (1), copper bromide (1), copper powder (0), copper oxide (1), copper bromide (II), and the like. This reaction suitably proceeds, for example, at 10 to 160 ° C, particularly preferably at 20 to 120 ° C.

( ί法） ：  (Method):

一般式 [ I - f ] ：  General formula [I-f]:

Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001

(式中、 環 A4は、 式 (Wherein ring A 4 is a group represented by the formula

Figure imgf000036_0002
で示されるピリジン環であり、 A 1 1は置換もしくは非置換低級アルコキシ基、 置換もしくは非置換低級アルキルチオ基または置換もしくは非置換ァミノ基を表 わし、 他の記号は前記と同一意味を有する）
Figure imgf000036_0002
Wherein A 11 represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group or a substituted or unsubstituted amino group, and other symbols have the same meanings as described above.

で示される化合物は、 一般式 [ I— g ] ： The compound represented by the general formula [I—g]:

(式中、 環 (Wherein the ring

Figure imgf000037_0001
で示されるピリジン環であり、 A 1 2はハロゲン原子を表わし、 他の記号は前記 と同一意味を有する）
Figure imgf000037_0001
Wherein A 12 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.)

で示される化合物またはその塩と、 一般式 [V I ] ： And a compound thereof or a salt thereof, and a general formula [VI]:

A 1 1— H [V I ] A 1 1 — H [VI]

(但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物を、 溶媒中、 塩基の存在下或いは非存在下で反応させることに より製造することができる。  Can be produced by reacting a compound represented by the formula in a solvent in the presence or absence of a base.

溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 1， 3—ジメチルー 2 f ミダゾリジノン、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 塩基としては、 例え ば、 水素化ナトリゥム等の如き水素化アルカリ金属、 ナトリゥムアミ ド等の如き アルカリ金属アミ ド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等 の如きアルカリ金属アルコキシド、 水酸化ナトリゥム等の如き水酸化アル力リ金 属、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸銀等の如き炭酸金属等 の無機塩基や、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩 基を挙げることができる。 また、 塩基の使用量としては、 化合物 [ I— g ]に対し て、 通常 1〜5当量、 好ましくは、 1〜3当量用いることができる。 また、 本反 応は上記塩基に加えて、 酢酸パラジウム、 テトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム等の金属触媒及びトリフエニルホスフィン、 Ι , —ビス（ジフエニル ホスフイノ）フエロセン等の添加剤の存在下実施することもできる。 金属触媒の 使用量としては、 化合物 [ I— g ]に対して、 例えば、 0 . 0 2〜0 . 5当量用いる ことができる。 なお、 基 R 1がモノ置換されていてもよいアミノ基或いはモノ置 換されていてもよいアミノ基を含む置換基である場合は、 当該アミノ基に保護基 (例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等の如きァリール低級アルコキシカルボニル基、 ホ ルミル基、 ァセチル基、 プロピオ-ル基等の如き低級アル力ノィル基等）を導入 してから本反応を実施するのが望ましい。 Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2f midazolidinone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide and the like. Examples of the base include an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, and a hydroxide such as sodium hydroxide. Metal carbonates such as aluminum alloy, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, silver carbonate, etc. Inorganic bases and organic bases such as N-methylmorpholine, triethylamine and pyridine. The amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [Ig]. In addition, this reaction may be carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine pararadium and an additive such as triphenylphosphine and Ι, —bis (diphenylphosphino) ferrocene, in addition to the above base. it can. The amount of the metal catalyst to be used is, for example, from 0.02 to 0.5 equivalents to compound [Ig]. When the group R 1 is an amino group which may be monosubstituted or a substituent containing an amino group which may be monosubstituted, the amino group may be a protecting group (for example, a tert-butoxycarbonyl group). This reaction is carried out after introduction of a lower alkoxycarbonyl group such as a lower alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, or a lower alkenyl group such as a formyl group, an acetyl group or a propioyl group. It is desirable to do.

( g法） ：  (g method):

化合物 [ I — g ]は、 化合物 [ I 一 d ]またはその塩を、 溶媒の存在下または非存 在下、 ハ口ゲン化することにより製造することができる。  Compound [I-g] can be produced by subjecting compound [I-d] or a salt thereof to hapogenization in the presence or absence of a solvent.

溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ドを挙げることができる。 ハロゲン化剤としては、 例えば、 ォキシ塩化リンを挙げることができる。 また、 ハロゲン fヒ剤の使用量としては、 化合物 [ I一 d ]に対して、 通常 2〜 5 0当量、 好ましくは、 5〜3 0当量用いることができる。 本反応は、 例えば 5 0〜1 2 o°cで実施することができる。  Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide. Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride. The amount of the halogenating agent to be used is generally 2 to 50 equivalents, preferably 5 to 30 equivalents, relative to compound [Id]. This reaction can be carried out, for example, at 50 to 12 ° C.

( h法） ：  (h method):

—般式 [ I ]で示される環 A上の置換基および Zまたは基 R 1がアミノ基を含有 する置換基 (例えば、 ァミノ低級アルキル基置換ァリ一ル基、 ァミノ基置換ァリ —ル基で置換された低級アルキル基低級アルキルァミノ基等）である目的化合物 [ I ]は、 環 A上の置換基および Zまたは基 R 1がモノもしくはジ低級アルカノィ ルァミノ基または保護されたァミノ基を含有する置換基である対応化合物 [ I ]か ら、 低級アル力ノィル基またはァミノ基の保護基を除去することにより製するこ とができる。 当該保護基または低級アルカノィル基の除去は常法 (例えば、 酸処 理、 塩基処理、 接触還元等）によって実施することができる。 本反応のうち、 酸 処理による反応は、 例えば、 5〜1 20°C、 塩基処理による反応は、 5〜40°C、 接触還元による反応は、 1 0〜40°Cで実施することができる。 —Substituents on the ring A represented by the general formula [I] and substituents in which Z or the group R 1 has an amino group (for example, an amino-lower alkyl-substituted aryl group, an amino-substituted aryl group) lower alkyl-lower Arukiruamino group) desired compound is substituted with a group [I] is, contain substituents on ring a and Z or a group R 1 is mono- or di-lower Arukanoi Ruamino group or a protected Amino groups The compound can be produced by removing a protecting group for a lower alkyl group or an amino group from the corresponding compound [I] which is a substituent. Removal of the protecting group or lower alkanol group is carried out by a conventional method (for example, acid treatment). Treatment, base treatment, catalytic reduction, etc.). In this reaction, the reaction by acid treatment can be carried out at, for example, 5 to 120 ° C, the reaction by base treatment can be carried out at 5 to 40 ° C, and the reaction by catalytic reduction can be carried out at 10 to 40 ° C. .

( i法） ： (i method):

化合物 [ I一 e]は、 化合物 [ I一 d]またはその塩を、 溶媒の存在下、 酸により 加水分解することにより製造することができる。  Compound [I-e] can be produced by hydrolyzing compound [I-d] or a salt thereof with an acid in the presence of a solvent.

溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 メタノ一 ル、 エタノール、 酢酸、 水等が挙げられる。 酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸等の鉱酸、 トリクロロボラン、 四塩化チタン、 三フッ化ホウ素ジェチ ルェ一テル錯体等のルイス酸が挙げられる。 本反応は、 例えば、 0〜1 00°Cで 実施することができる。  Examples of the solvent include methylene chloride, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, acetic acid, water and the like. Examples of the acid include a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and a Lewis acid such as trichloroborane, titanium tetrachloride, boron trifluoride ethyl complex, and the like. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 100 ° C.

( j法） ：  (j method):

一般式 [ I一 h] ：  General formula [I-Ih]:

Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001

(式中、 環 A6は、 式

Figure imgf000039_0002
で示されるピリジン環であり、 他の記号は前記と同一意味を有する） (Wherein ring A 6 is a group represented by the formula
Figure imgf000039_0002
And the other symbols have the same meaning as described above.)

で示される化合物は、 化合物 [ I _g]またはその塩を、 溶媒の存在下、 還元する ことにより製造することができる。  Can be produced by reducing compound [I_g] or a salt thereof in the presence of a solvent.

溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 酢酸ェチル、 酢酸等またはこれらの混合溶媒が、 還元剤としては、 例え ば、 水素一パラジウム炭素、 水素一パラジウム黒等が挙げられる。 本反応は、 例 えば、 0〜50°Cで実施することができる。 ( k法) ： Examples of the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetic acid and the like or a mixed solvent thereof, and examples of the reducing agent include hydrogen-palladium-carbon and hydrogen-palladium-black. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 50 ° C. (k method):

一般式 [ I i ]  General formula [Ii]

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001

(式中、 環 A 7は、 式： (Wherein ring A 7 is a group represented by the formula:

Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002

で示されるピリジン環であり、 T f はトリフルォロメタンスルホ二ル基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） Wherein T f represents a trifluoromethanesulfonyl group, and other symbols have the same meanings as described above.)

で示される化合物は、 化合物 [ I一 e ]またはその塩を、 溶媒の存在下、 脱酸剤の 存在下、 トリフルォロメタンスルホニル化することにより製造することができる。 溶媒としては、 例えば、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド等が、 脱酸剤としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等が挙げられる。 トリフルォロメ タンスルホニル化剤としては、 例えば、 無水トリフルォロメタンスルホン酸、 ト リフルォロメタンスルホニルクロリ ド等が挙げられる。 トリフルォロメタンスル ホニル化剤の使用量は、 化合物 [ I— e ]に対し、 通常、 1〜5当量、 好ましくは、 ：!〜 2当量用いることができる。 本反応は、 例えば、 一 2 0〜7 0 °C、 好ましく は、 0〜4 0 °Cで実施することができるが、 基 R 1がモノ若しくはジ置換されて いてもよいアミノ基を含む置換基または水酸基を含む置換基である場合は、 アミ ノ基および水酸基に保護基を導入してから本反応を実施するのが好ましい。 39 Can be produced by subjecting compound [Ie] or a salt thereof to trifluoromethanesulfonylation in the presence of a solvent and in the presence of a deoxidizing agent. Solvents include, for example, Shiridani methylene, black form, N, N-dimethylformamide, and deoxidizing agents include, for example, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the like. No. Examples of the trifluoromethanesulfonylating agent include trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride and the like. The amount of the trifluoromethanesulfonylating agent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably:! To 2 equivalents, relative to compound [I-e]. This reaction can be carried out, for example, at a temperature of from 120 to 70 ° C., preferably from 0 to 40 ° C., wherein the group R 1 contains a substituted mono- or di-substituted amino group. In the case of a substituent containing a group or a hydroxyl group, it is preferable to carry out this reaction after introducing a protecting group into the amino group and the hydroxyl group. 39

( 1法） ： (1 method):

一般式 [ I一 j ] ：  General formula [I-j]:

Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001

(式中、 環 A 8は、 式 (Wherein ring A 8 is a group represented by the formula

コ -

Figure imgf000041_0002
で示されるピリジン環であり、 A 1 3は置換もしくは非置換低級アルキル基、 置 換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換芳香族複素環式基またはシァ ノ基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） Ko-
Figure imgf000041_0002
Wherein A 13 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a cyano group; Has the same meaning as

で示される化合物は、 化合物 [ I一 g ]または化合物 [ I一 i ]と、 一般式 [V I I ] ： The compound represented by is a compound [I-g] or a compound [I-i], and a general formula [V I I]:

A 1 3 -M t 1 [V I I ] A 13 -M t 1 [VII]

(式中、 M t 1は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ァリール 基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 およびァリールチオ基から選ばれる 基で配位されていてもょレ、金属を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される金属化合物を、 溶媒の存在下、 触媒の存在下、 添加剤の存在下または 非存在下、 反応させることにより製造することができる。 (In the formula, M t 1 represents a metal, which may be coordinated with a group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, and an arylthio group. , And other symbols have the same meanings as described above) can be produced by reacting in the presence of a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of an additive.

金属としては、 ホウ素、 スズ、 亜鉛、 マグネシウム、 アルミニウム、 リチウム 等の金属が挙げられる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν— ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルスルホキシ ド等が挙げられる。 触媒としては、 酢酸パラジウム、 テトラキストリフエニルホ スフインパラジウム、 ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロリ ド等が挙 げられる。 添カ卩剤としては、 トリフエニルホスフィン、 トリ一 o—トルィルホス フィン、 トリー n—ブチルホスフィン等が挙げられる。 化合物 [V I I]の使用量 は、 化合物 [I— g]または化合物 [I一 i ]に対し、 1〜3当量、 好ましくは、 1 〜1.5当量用いることができる。 触媒の使用量は、 化合物 [ I一 g]または化合 物 [ I— i ]に対し、 0.01〜0.2当量、 好ましくは、 0.05〜0. 1当量用い ることができる。 本反応は、 例えば、 0〜1 20°C、 好ましくは、 10〜10 0°Cで実施することができる。 Examples of the metal include metals such as boron, tin, zinc, magnesium, aluminum, and lithium. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide and the like. Examples of the catalyst include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphinepalladium dichloride, and the like. I can do it. Examples of the additive include trifenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, and tri-n-butylphosphine. The amount of compound [VII] to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [I-g] or compound [I-i]. The catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.2 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent, relative to compound [Ig] or compound [I-i]. This reaction can be carried out, for example, at 0 to 120 ° C, preferably at 10 to 100 ° C.

(m法） ： (m method):

一般式 [ I ]で示される環 A上の置換基および/または基 R1がァシルイヒされた アミノ基またはヒ ドラジノ基を含有する置換基 (例えば、 低級アルカノィルアミ ノ基、 置換もしくは非置換ァリ一ルカルボニルァミノ基、 複素環式基置換カルボ ニル基で置換されたァミノ基等）である目的化合物 [ I ]は、 環 A上の置換基およ び/または基 R1がァミノ基またはヒ ドラジノ基を含有する置換基である対応化 合物 [ I ]に、 対応するカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることによ り製することができる。 当該ァシルイヒ反応は常法 (例えば、 対応カルボン酸を酸 ハライド、 混合酸無水物等に変換して反応させる方法、 縮合剤を用いる方法等） によって実施することができる。 本反応は、 例えば、 一 30〜60°Cで実施する ことができる。 Formula substituents substituents and / or radicals R 1 on ring A represented by [I] contains an amino group or a non Dorajino group is Ashiruihi (e.g., lower Arukanoiruami amino group, a substituted or unsubstituted § Li one ylcarbonyl § amino group, a heterocyclic group-substituted carbonium amino group substituted by group) in which the objective compound [I] is, Oyo substituents on ring a beauty / or group R 1 is amino group or arsenic It can be produced by reacting a corresponding compound [I] which is a substituent containing a drazino group with a corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof. The acylyl reaction can be carried out by a conventional method (for example, a method of converting a corresponding carboxylic acid into an acid halide, a mixed acid anhydride, or the like, and a reaction using a condensing agent). This reaction can be performed, for example, at a temperature of 30 to 60 ° C.

原料化合物 [ I I ]は、 例えば、 一般式 [ i ] ：  The starting compound [II] is, for example, a compound represented by the general formula [i]:

Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001

(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）  (The symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物と一般式 [i i] ：  And a compound represented by the general formula [i i]:

XX-CH (COOZ 2 [ i i ] X X -CH (COOZ 2 [ii]

(式中、 X1はハロゲン原子、 Z1はカルボキシル基の保護基を表す） (Wherein, X 1 represents a halogen atom, and Z 1 represents a carboxyl-protecting group)

で示されるマロン酸化合物とを塩基 (例えば、 炭酸カリウム等）の存在下反応させ て、 一般式 [〖 i i ] ： CO〇ZJ Is reacted with a malonic acid compound represented by the following formula in the presence of a base (for example, potassium carbonate or the like) to give a general formula [〖ii] CO〇Z J

cooz: [ill.  cooz: [ill.

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とし、 次いで、 化合物 [ i i i ]から保護基を除去（例えば、 酸 処理、 接触還元等)することにより、 一般式 [ i V] ： Then, the protecting group is removed from the compound [iiii] (for example, acid treatment, catalytic reduction, etc.) to obtain a compound represented by the general formula [iV]:

Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とし、 さらに該生成物を酸 (例えば、 塩化水素、 酢酸等）の存在 下または非存在下、 脱炭酸反応および脱水反応 (例えば加熱処理等）し、 要すれば、 当該生成物のカルボキシル基を常法によりエステル化することにより製すること ができる。 And then subjecting the product to a decarboxylation reaction and a dehydration reaction (eg, heat treatment) in the presence or absence of an acid (eg, hydrogen chloride, acetic acid, etc.). It can be produced by esterifying the carboxyl group of the compound by a conventional method.

Z1のカルボキシル基の保護基としては、 例えば、 低級アルキル基、 ベンジル 基、 ァリル基等が挙げられる。 The protecting group of Z 1, for example, a lower alkyl group, a benzyl group, Ariru group and the like.

なお、 上記化合物 [ i ]と化合物 [ i i ]との反応において、 塩基として弱塩基 (例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等）を用いることにより、 一般 式 [ V i ] ：  In the reaction between the compound [i] and the compound [ii], a weak base (for example, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.) is used as a base to obtain a compound represented by the general formula [Vi]:

Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002

(伹し、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とし、 次いで、 塩基 (例えば、 炭酸カリウム、 1 , 8—ジァザビ シクロ [5.4. 0]ゥンデセー 7—ェン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノネ 一 5 _ ン等）の存在下環化して化合物 [ i i i ]を得ることもできる。 (The symbols have the same meaning as above.) And a base (for example, potassium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5_one, etc. ) In the presence of compound (iii) to give compound [iii].

また、 原料化合物 [I I]のうち一般式 [I I -a] ：  In addition, among the raw material compounds [II], the general formula [II-a]:

[Iエー a:

Figure imgf000044_0001
[I a:
Figure imgf000044_0001

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物は、 例えば、 一般式 [ i一 a] The compound represented by the general formula [i-a]

Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002

(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）  (The symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物と一般式 [ V] ： And a compound represented by the general formula [V]:

N。C (COOZ 2 [ V N. C (COOZ 2 [V

(但し、 言 ξ号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示されるジァゾマロン酸化合物とを金属触媒 (例えば、 酢酸ロジウム、 トリフ ルォロ酢酸ロジウム等のロジウム触媒等）の存在下反応した後、 塩基（例えば、 炭 酸カリウム、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4. 0]ゥンデセ一 7—ェン、 1， 5—ジ ァザビシクロ [4. 3. 0]ノネ一 5—ェン等）で処理して、 一般式 [ i i i—a] :  After reacting with a diazomalonic acid compound represented by the following formula in the presence of a metal catalyst (for example, a rhodium catalyst such as rhodium acetate or rhodium trifluoroacetate), followed by a base (for example, potassium carbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] ゥ, 7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5-ene, etc.) to give the general formula [iii-a]:

[ ill一 a:

Figure imgf000044_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する） [ill one a:
Figure imgf000044_0003
(However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とした後、 保護基を除去 (例えば、 酸処理、 接触還元等）し、 次 いで該化合物を酸 (例えば、 塩化水素、 酢酸等）の存在下または非存在下、 脱炭酸 反応および脱水反応 (例えば加熱処理等）し、 要すれば、 当該生成物のカルボキシ ル基を常法によりエステル化することにより製することができる。 After removing the protecting group (eg, acid treatment, catalytic reduction, etc.), the compound is then decarboxylated in the presence or absence of an acid (eg, hydrogen chloride, acetic acid, etc.) And a dehydration reaction (eg, heat treatment), and if necessary, the product can be produced by esterifying the carboxy group of the product by a conventional method.

また、 化合物 [ i ]は、 慣用の方法に従って製することができ、 例えば、 一般式 [ v i i ] ：

Figure imgf000045_0001
Compound [i] can be produced according to a conventional method. For example, compound [vii]:
Figure imgf000045_0001

(式中、 Yはモノ一もしくはジ低級アルキルアミノ基を表し、 他の記号は前記と 同一意味を有する）  (In the formula, Y represents a mono- or di-lower alkylamino group, and other symbols have the same meanings as described above.)

で示される化合物を、 溶媒中（例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル 等）、 塩基（n _ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム等）の存在下、 一般式 L v i i i ] ：

Figure imgf000045_0002
In a solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.) in the presence of a base (n_butyllithium, sec-butyllithium, etc.), a compound represented by the general formula L viii]:
Figure imgf000045_0002

(但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物と反応させて、 一般式 [ i x ] ： And reacting with the compound represented by the general formula [ix]:

Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0003

(但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とし、 次いで、 該化合物を酸 (例えば、 塩酸、 硫酸等）で処理す ることにより、 一般式 [ X ] ：

Figure imgf000046_0001
Then, the compound is treated with an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) to obtain a compound represented by the general formula [X]:
Figure imgf000046_0001

(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）  (The symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物とし、 さらに、 溶媒中（例えば、 水、 ピリジンと水との混合溶 媒等）、 当該化合物を塩基 (水酸化ナトリウム等の無機塩基）の存在下、 酸化剤 (過 マンガン酸カリゥム、 亜塩素酸ナトリゥム等）で処理することにより製すること ができる。 Further, in a solvent (eg, water, a mixed solvent of pyridine and water, etc.), the compound is treated with an oxidizing agent (such as potassium permanganate) in the presence of a base (an inorganic base such as sodium hydroxide). , Sodium chlorite, etc.).

なお、 化合物 [ i 一 a ]は、 一般式 [ i 一 b ] ：  The compound [i-a] has the general formula [i-i]:

Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002

(伹し、 記号は前記と同一意味を有する） (The symbols have the same meaning as above.)

で示される化合物のカルボキシル基部分を保護基で、 常法により保護した後、 上 記（a法） i:同様の方法で N—ォキシド化して、 次いで、 ォキシハロゲン化リン等 でハロゲン化し、 再び、 カルボキシル基部分の保護基を脱保護することにより製 することができる。 After protecting the carboxyl group portion of the compound represented by the above with a protecting group by a conventional method, the above (method a) i: N-oxidation by the same method, then halogenation with phosphorus oxyhalide, etc. It can be produced by deprotecting the protecting group at the carboxyl group.

なお、 化合物 [ i i ]は、 一般式 [ X i ] ：  The compound [ii] has the general formula [Xi]:

H 0 C ( C O O Z [ X i ] H 0 C (COOZ [X i]

(但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.)

で示されるマロン酸ジエステルとハロゲン化剤とを反応させることにより製する ことができる。 本反応は、 塩基の存在下に実施するのが望ましい。 また、 溶媒の 非存在下で実施することもできるが、 溶媒の存在下実施するのが望ましい。 ハロ ゲン化剤としては、 例えば、 N—ブロモこはく酸イミド、 N—クロ口こはく酸ィ ミド、 N—ョードこはく酸イミ ド、 臭素、 ヨウ素、 臭化銅、 塩化銅等が挙げられ、 このうち、 N—ブロモこはく酸イミ ド、 N—クロ口こはく酸イミ ド等が好ましく、 通常、 化合物 [X i ]に対して、 1.0~1.05当量用いることができる。 塩基と しては、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン、 1, 5—ジァザ ビシクロ [4.3.0]ノネ一 5—ェン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン等の有機塩基が挙げられ、 このうち、 1 , 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデセ一 7—ェン、 トリェチルァミン等が好ましく、 通常化合物 [x i]に対し て、 0.001〜0. 1当量、 好ましくは 0.005〜0.05当量用いることがで きる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 トルエン、 メ チレンクロリ ド、 クロ口ホルム等が挙げられる。 反応は、 例えば、 一 30〜4And a halogenating agent. This reaction is preferably performed in the presence of a base. Further, the reaction can be carried out in the absence of a solvent, but is preferably carried out in the presence of a solvent. Examples of the halogenating agent include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinate imide, bromine, iodine, copper bromide, and copper chloride. Among them, N-bromosuccinic acid imide, N-chloro succinic acid imide and the like are preferable, and usually 1.0 to 1.05 equivalents can be used with respect to the compound [Xi]. Examples of the base include organic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] none-5-ene, triethylamine and diisopropylethylamine. Bases are preferred. Of these, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, triethylamine and the like are preferable, and usually 0.001 to 0.1 equivalent, preferably 0.005 to 0.1 equivalent to compound [xi]. 0.05 equivalents can be used. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone, toluene, methylene chloride, and chloroform. The reaction is, for example, one 30-4

0°C、 好ましくは、 一 1 5°C〜25°Cで実施することができる。 It can be carried out at 0 ° C, preferably at 15 ° C to 25 ° C.

なお、 本反応は、 ハロゲン化剤として N—ブロモこはく酸イミド等を、 塩基と して 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン、 トリェチルァミン 等を、 溶媒として N, N—ジメチルホルムアミ ド等を用いることにより好適に進 行する。  In this reaction, N-bromosuccinimide or the like is used as a halogenating agent, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-17-ene, triethylamine or the like is used as a base, and N, N- It proceeds favorably by using dimethylformamide or the like.

特に、 Z1が t e r t—プチル基の場合は、 ハロゲン化剤として N—プロモこ はく酸ィミ ドを、 塩基として 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7— ェンを、 溶媒として N, N—ジメチルホルムアミドを用いることにより好適に進 行する。 In particular, when Z 1 is a tert-butyl group, N-bromosuccinimide is used as a halogenating agent, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-17-ene is used as a base, and a solvent is used. By using N, N-dimethylformamide as the target.

また、 特に、 Z 1がべンジル基の場合は、 ハロゲン化剤として N_ブロモこは く酸イミ ドを、 塩基としてトリェチルァミンを、 溶媒として N, N—ジメチルホ ルムアミ ドを用いることにより好適に進行する。 In particular, when Z 1 is a benzyl group, the process proceeds favorably by using N_bromosuccinimide as a halogenating agent, triethylamine as a base, and N, N-dimethylformamide as a solvent. I do.

なお、 本発明において、 アルキル基とは、 炭素数 1〜16のアルキル基を表わ し、 このうち、 とりわけ炭素数 1〜8の直鎖状または分岐鎖状のものが好ましい。 低級アルキル基、 低級アルコキシ基および低級アルキレン基とは、 炭素数 1〜6 のアルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基を表わし、 このうち、 とりわけ 炭素数 1〜4のものが好ましい。 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等を表わす。 また、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基とは、 炭素数 2〜7 のアルケニル基およびアルキニル基を表し、 このうち、 とりわけ炭素数 2〜 5の 直鎖状または分岐鎖状のものが好ましい。 低級アルキレンジォキシ基、 低 f及アル カノィル基とは、 炭素数 1〜 7のアルキレンジォキシ基およびアルカノィル基を 表し、 このうち、 とりわけ、 炭素数 1〜 5の直鎖状または分岐鎖状のものが好ま しい。 更に、 シクロ低級アルキル基とは、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を表 し、 このうち、 とりわけ炭素数 3〜 6のものが好ましい。 In the present invention, the alkyl group means an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and among them, a linear or branched one having 1 to 8 carbon atoms is particularly preferable. The term "lower alkyl group, lower alkoxy group and lower alkylene group" means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group and an alkylene group, among which those having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferable. Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. The lower alkenyl group and the lower alkynyl group represent an alkenyl group and an alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms. Linear or branched ones are preferred. The lower alkylenedioxy group, lower f and alkanoyl group represent an alkylenedioxy group and an alkanoyl group having 1 to 7 carbon atoms, and among them, a linear or branched chain having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferable. A shape is preferred. Further, the cyclo lower alkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and among them, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is particularly preferable.

実施例 Example

上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物 [ I ]の具体例（実施例）を下 記に示すが、 これにより本発明が限定されるものではない。  Specific examples (Examples) of the target compound [I] of the present invention synthesized by the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.

実施例 1 Example 1

(1) 8—ォキソ一 5 _ (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 8 H—ピラノ [3, 4 (1) 8-oxo-1 5 _ (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 8 H-pyrano [3,4

— b ]ピリジン— 6—力ルボン酸 (参考例 34で得られた化合物） 400 m gおよ びァニリン 306 μ 1の 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン 3 m 1溶液を 100°Cで終夜撹拌する。 反応液に水と酢酸ェチルを加え抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 7， 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 7—フエ ニル一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力 ルボン酸を得る。 — B] Pyridine— 6-potency rubonic acid (compound obtained in Reference Example 34) 400 mg and aniline (306 μl) in 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone (3 ml) at 100 ° C Stir overnight. The reaction mixture was extracted with water and ethyl acetate, and the extract was washed and dried. The solvent was distilled off to give 7,8-dihydro-18-oxo-17-phenyl-5- (3,4 , 5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-force to obtain rubonic acid.

( 2)上記（ 1 )で得られた化合物を酢酸ェチル 5m l とメタノール 1 m 1の混液に 溶解させ、 トリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 ( 2 M) 560 M 1を加 えて、 室温で 1時間反応させる。 反応液に水と酢酸ェチルを加えて抽出する。 抽 出液を分取し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (溶媒；クロ口ホルム：アセトン = 10 ： 1)で精製することにより、 (2) Dissolve the compound obtained in (1) above in a mixture of 5 ml of ethyl acetate and 1 ml of methanol, add hexane solution (2 M) of trimethylsilyldiazomethane (560 M1), and add at room temperature. Let react for 1 hour. The reaction solution is extracted by adding water and ethyl acetate. The extract is collected, washed and dried, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chromate form: acetone = 10: 1).

7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 7—フエニル一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル 92m gを得る。 m. . > 250 °C 7,8-Dihydro-1-8-oxo-7-phenyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-1-6-carboxylic acid methyl ester 92 mg is obtained. m..> 250 ° C

実施例 2  Example 2

( 1 )参考例 34で得られた化合物と 4一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノア 二リンとを実施例 1 (1)および（2)と同様に処理することにより、 7—（4— t e r t—ブトキシカルボニルァミノフエ二ル）一 7， 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 (1) The compound obtained in Reference Example 34 and 4-tert-butoxycarbonylaminoaminolin were treated in the same manner as in Examples 1 (1) and (2) to give 7- (4-tert-butoxy). 7,8-dihydro-8-oxo-1

5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン 酸メチルエステルを得る。 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-6-potassium The acid methyl ester is obtained.

m. p. 183- 1 85 °C (分解） m. p. 183-1 85 ° C (decomposition)

( 2)上記（1)で得られた化合物 63 Omgをクロ口ホルム 3 m 1およびメタノ一 ル 3 m 1の混液に溶解し、 室温で 4 M塩化水素一酢酸ェチル溶液 5 m 1を加え、 終夜撹拌する。 析出した結晶を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 7— (4—ァミノフエ-ル）一 7, 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一5— (3, 4, 5—ト リメ トキシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル · 塩酸塩 51 Omgを得る。  (2) Dissolve 63 Omg of the compound obtained in the above (1) in a mixture of 3 ml of chloroform and 3 ml of methanol, and add 5 ml of a 4 M hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature. Stir overnight. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with getyl ether to give 7- (4-aminophenol) -1,8-dihydro-8-oxo-15- (3,4,5-trimethoxyphene). M) 51,7 mg of 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester hydrochloride is obtained.

m. p.21 1 - 214。C (分解） m. p. 21 1-214. C (decomposition)

実施例 3〜 4 Examples 3 to 4

対応原料化合物を実施例 1 (1)および（2)と同様に処理することにより、 第 1 表記載の化合物を得る。  The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 1 (1) and (2) to give the compounds shown in Table 1.

第 1表  Table 1

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Figure imgf000049_0001

実施例 5〜 7  Examples 5 to 7

対応原料化合物を実施例 1 (1)、 （ 2 )および実施例 2 ( 2 )と同様に処理する とにより、 第 2表記載の化合物を得る。 第 2表 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Examples 1 (1), (2) and 2 (2) to give the compounds shown in Table 2. Table 2

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Figure imgf000050_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 8 Example 8

実施例 4で得られた化合物を、 実施例 2 (2)と同様に処理することにより、 2 一（2—メチルピリジン一 4—ィル）メチルー 1 , 2—ジヒ ドロ一 1一ォキソ一4 — (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 6—ナフチリジン一 3—力ルボン酸 メチルエステル . 2塩酸塩を得る。  The compound obtained in Example 4 was treated in the same manner as in Example 2 (2) to give 21- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2,2-dihydro-1-11oxo-14. — (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,6-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester.

m. p. 1 75- 1 78 °C (分解） m. p. 1 75- 1 78 ° C (decomposition)

実施例 9 Example 9

( 1 )実施例 2 (1)で得られた化合物 28. 7 gのクロ口ホルム 600m l溶液に、 氷冷下、 3—クロ口過安息香酸 5 5. 1 gのクロ口ホルム 1 200m l溶液を滴 下し、 室温で終夜撹拌する。 反応液をチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 抽出 液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム ： メタノ一ル =20 ： 1)で精製することにより、 7— (4 - t e r tーブトキシカ^^ボニルァミノフエ二ノレ）一 7， 8—ジヒドロ一 8—ォキ ソ一 5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カル ボン酸メチルエステル一 N—ォキシド 14.0 gを得る。 (1) Example 2 28.7 g of the compound obtained in (1) was added to a solution of 28.7 g of chloroform in 600 ml of the solution under ice-cooling. The solution is added dropwise and stirred at room temperature overnight. The reaction solution is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate, the extract is washed and dried, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform: methanol = 20: 1). 7- (4-tert-butoxy) ^ 7,8-dihydro-18-oxo Sodium 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carbonic acid methyl ester N-oxide 14.0 g is obtained.

m. p.246-248°C (分解） m.p.246-248 ° C (decomposition)

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を実施例 2 ( 2 )と同様に処理することにより、 7 —(4ーァミノフエニル）一 7, 8—ジヒ ドロ一8—ォキソ一 5—（3, 4, 5—トリ メ トキシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル一 N —ォキシド '塩酸塩を得る。  (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 2 (2) to give 7- (4-aminophenyl) -1,7,8-dihydro-18-oxo-5- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester-1-N-oxide 'hydrochloride is obtained.

m. p.21 7-220。C (分解） m. p. 21 7-220. C (decomposition)

実施例 10 Example 10

実施例 9 (1)で得られた化合物 1.0 gのテトラヒドロフラン 2 Om 1溶液に トリメチルシリルシア二ド 277 // 1を加え、 次いで 1， 8—ジァザビシク口 [ 5. 4.0]ゥンデセ— 7—ェン 600 μ 1を加え、 室温で終夜撹拌する。 反応液に水 および酢酸ェチルを加えて抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)で精製することにより、 7— (4— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ フエ二ル）一 2—シァノー 7, 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一5— (3, 4, 5—トリ メ トキシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 1 5 7mgを得る。  Example 9 To a solution of 1.0 g of the compound obtained in (1) in a solution of 1.0 g of tetrahydrofuran 2 Om 1 was added 277 // 1 of trimethylsilylcyanide, and then the 1,8-diazabic mouth [5.4. Add μ1 and stir at room temperature overnight. The reaction solution is extracted by adding water and ethyl acetate, and the extract is washed, dried, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; η-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 7- (4-tert-butoxycarbonylaminoaminophenyl) -12-cyano 7,8 —Dihydro-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 157 mg is obtained.

m. p. 1 90- 1 94°C m.p. 1 90-1 94 ° C

実施例 1 1 Example 1 1

( 1 )実施例 10で得られた化合物 100 m gの N, N—ジメチルホルムァミ ド溶 液 3 m 1に、 アジ化ナトリウム 28mgおよび塩化アンモニゥム 23mgを加え、 70°Cで 9時間撹拌する。 反応液を室温までもどした後、 水およびクロ口ホルム を加えて抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 7—（4 - t e r tーブトキシカルポニルァミノフエニル） -7, 8—ジヒ ドロー 8—ォキ ソ一 2— (テトラゾール一 5—ィル）一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステルを得る。  (1) 28 mg of sodium azide and 23 mg of ammonium chloride are added to 3 ml of a solution of 100 mg of the compound obtained in Example 10 in N, N-dimethylformamide, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 9 hours. After returning the reaction solution to room temperature, water and chloroform are added for extraction, the extract is washed, dried, and the solvent is distilled off to obtain 7- (4-tert-butoxycarponylaminophenyl)- 7,8-Dihydro-8-oxo-2- (tetrazole-5-yl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-potassium methyl ester obtain.

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を実施例 2 ( 2 )と同様に処理することにより、 7 一（4—ァミノフエ二ル）一 7， 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一2—テトラゾリルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6 _カルボン 酸メチルエステル .塩酸塩 4 Omgを得る。 (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 2 (2) to give 7- (4-aminophenyl) -17,8-dihydro-8-oxo-12-tetrazolyl 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester.Hydrochloride 4 Omg is obtained.

m. p . > 250 °C m.p.> 250 ° C

実施例 12 Example 12

( 1 )実施例 9 (1)で得られた化合物 1 2.0 gの N，N—ジメチルホルムァミ ド溶 液 1 20m lに無水トリフルォロ酢酸 44.0 gを加え、 室温で終夜撹拌する。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 7— (4— t e r t—ブト キシカルボニルァミノフエ二ル）一 2, 8—ジォキソ一 1, 2, 7, 8—テトラヒド 口一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カル ボン酸メチルエステル 8.2 gを得る。 (1) To 20 ml of a solution of 12.0 g of the compound obtained in Example 9 (1) in N, N-dimethylformamide was added 44.0 g of trifluoroacetic anhydride, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution is poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and ethyl acetate is added for extraction. After the extract is washed and dried, the solvent is distilled off to obtain 7- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) -1,2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydric acid. There are obtained 8.2 g of 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester.

( 2)上記（1)で得られた化合物 6. 5 gのクロ口ホルム 3 Om 1溶液に 4 M塩化 水素一ジォキサン溶液 3 Om 1を加え、 室温で終夜撹拌する。 反応液を濃縮し、 残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え抽出する。 抽出 液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取するこ とにより、 7—（4—アミノブェニル）ー 2, 8—ジォキソ一1, 2, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6— カルボン酸メチルエステル 5.3 gを得る。 (2) To a solution of 6.5 g of the compound obtained in (1) above in 3 Om1 of chloroform in form is added 4 Om1 of a 4 M solution of hydrogen chloride-dioxane, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated, and chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the residue for extraction. After the extract was washed and dried, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to give 7- (4-aminophenyl) -2,8-dioxo-1,2,7,7. 8- tetramethyl heat draw 5 - (3, 4, 5-trimethyl Tokishifue sulfonyl) as an 1, 7-naphthyridine one 6-carboxylic acid methyl ester 5.3 g.

m. p . > 250 °C  m.p.> 250 ° C

実施例 13 Example 13

実施例 12 (2)で得られた化合物 25 Omgのテトラヒ ドロフラン 10 m 1溶 液に、 3, 5—ジメ トキシベンジルアルコール 1 32m gおよびトリフエニルフ ォスフィン 206mgを加え、 室温で撹拌する。 次いで、 ァゾジカルボン酸ジェ チル 1 24 μ 1を加えて室温で 30分間撹拌する。 反応液を濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒；クロ口ホルム ：ァセトン = 10 ： 1)で 精製することにより、 先の溶出画分（a) 7—（4ーァミノフエ二ル）一 1一（3, 5 —ジメ トキシベンジル）一2, 8—ジォキソー 1, 2, 7, 8—テトラヒドロ一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メ チルエステル 1 ァ 01118ぉょび後の溶出画分（13) 7— (4—ァミノフエ二ル）— 7， 8—ジヒ ドロ一 2—（3， 5—ジメ トキシベンジルォキシ）一8—ォキソ一5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチル エステル 1 8mgを得る。 To a solution of 25 Omg of the compound obtained in Example 12 (2) in 10 ml of tetrahydrofuran is added 132 mg of 3,5-dimethoxybenzyl alcohol and 206 mg of triphenylphosphine, and the mixture is stirred at room temperature. Next, 24 μl of azodicarboxylate is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; black form: acetone = 10: 1) to elute the previous fraction (a) 7- (4-aminophenyl). 1- (3,5-dimethoxybenzyl) -1,2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid Eluted fraction after methyl ester 1 0111 8 (13) 7— (4-aminophenyl) — 7, 8-dihydroxy-1- (3-, 5-dimethoxybenzyloxy) -1-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-1-6-methyl ribonate 1 Get 8 mg.

(実施例 1 3 (a)) : m. p. 207— 209°C (分解）  (Example 13 (a)): m.p.207-209 ° C (decomposition)

(実施例 1 3 (b)) ： m. p. 1 87 - 1 88°C (分解） (Example 13 (b)): m.p. 187-188 ° C (decomposition)

実施例 1 4〜： L 6 Example 14: L 6

実施例 1 2 ( 2 )で得られた化合物と対応原料化合物とを実施例 1 3と同様に処 理することにより、 第 3および 4表記載の化合物を得る。  By treating the compound obtained in Example 12 (2) and the corresponding starting compound in the same manner as in Example 13, the compounds shown in Tables 3 and 4 are obtained.

第 3表  Table 3

Figure imgf000053_0001
第 4表
Figure imgf000053_0001
Table 4

Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001

実施例番号 A1 物理恒数等 Example number A 1 Physical constant, etc.

1 5 (b) m. p.146-149 °C 1 5 (b) m.p.146-149 ° C

(分解）  (Disassembly)

1 6 (b) m. p.205-206 °C 実施例 1 7 1 6 (b) m.p.205-206 ° C Example 17

(1)実施例1 2 (2)で得られた化合物 30 Omgの N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 5 m 1に、 3—ピコリルクロライ ド ·塩酸塩 1 08 m gおよび炭酸力リゥ ム 1 82mgを加え、 80°Cで終夜撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加 え抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶媒； クロロホルム ： メタノ一ル = 20 : 1)で精製することに より、 先め溶出画分（a) 7—（4—ァミノフエ二ル）一 2, 8—ジォキソ一 1— (3 —ピリジルメチル）一 1 , 2, 7, 8—テトラヒ ドロ一 5—（3， 4， 5—トリメ トキ シフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 1 85mg および後の溶出画分（b) 7— (4—ァミノフエニル）一 7， 8—ジヒ ドロー 8—ォ キソ一 2— (3—ピリジルメ トキシ）一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 25mgを得る。  (1) To a solution of 30 Omg of the compound obtained in Example 12 (2) in 5 ml of an N, N-dimethylformamide solution, 108 mg of 3-picolyl chloride hydrochloride and 182 mg of carbon dioxide lime were added. Add and stir at 80 ° C overnight. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate and water, and the extract is washed and dried. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 20: 1). Preliminarily eluted fraction (a) 7- (4-aminophenyl) -1,2,8-dioxo-1- (3-pyridylmethyl) -1,2,7,8-tetrahydro-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 185 mg and subsequent elution fraction (b) 7— (4-aminophenyl) -17,8-diethyl Draw 8-oxo-1-2- (3-pyridylmethoxy) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 25 mg is obtained.

( 2)上記（1)で得られた化合物（a) 20 Omgのクロ口ホルム 3 m 1溶液に、 4 M塩化水素一酢酸ェチル溶液 250 1を加え、 30分間撹拌する。 反応液を濃 縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 濾取することにより、 7— (4—ァミノフエ二 ル）一 2, 8—ジォキソ一 1一（3—ピリジルメチル）ー 1 , 2, 7, 8—テトラヒ ド ロー 5—（3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カル ボン酸メチルエステル ' 2塩酸塩を 1 8 5mgを得る。 (2) To a solution of the compound (a) obtained in the above (1) (20 mg) in a 3 ml solution of chloroform in a mouth, add 250 1 hydrogen chloride monoethyl acetate solution 2501 and stir for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was collected by filtration to give 7- (4-aminophenyl) -1,2,8-dioxo-11- (3-pyridylmethyl) -1,2,7 , 8—Tetrahydrid Raw 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester'dihydrochloride (185 mg) is obtained.

m. p . 1 09 - 1 1 1 °C (分解） m.p.109-1 1 1 ° C (decomposition)

( 3 )上記（ 1 )で得られた化合物（ b )を上記（ 2 )と同様に処理することにより、 7 _ (4ーァミノフエ二ル）一 7， 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一 2—（3—ピリジルメ トキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） - 1 , 7—ナフチリジン一 6— カルボン酸メチルエステル ' 2塩酸塩を得る。  (3) The compound (b) obtained in the above (1) is treated in the same manner as in the above (2), whereby 7_ (4-aminophenyl) -17,8-dihydro-8-oxo-1- ( 3-Pyridylmethoxy) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1, 7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 'dihydrochloride is obtained.

m. p. 1 63- 1 68。C (分解） m. p. 163-168. C (decomposition)

実施例 1 8〜： L 9 Example 18: L 9

実施例 1 2 (2)で得られた化合物と対応原料ィヒ合物とを実施例 1 7 (1)および (2)と同様に処理することにより、 第 5および 6表記載の化合物を得る。  By treating the compound obtained in Example 12 (2) and the corresponding starting material in the same manner as in Examples 17 (1) and (2), the compounds described in Tables 5 and 6 were obtained. .

第 5表  Table 5

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Figure imgf000055_0001

実施例番号 A2 物理恒数等 Example number A 2 Physical constant, etc.

m. p.217-219 。C  m. p. 217-219. C

1 8 (a) **  1 8 (a) **

(分解）  (Disassembly)

1 9 (a" 粉末 1 9 (a "powder

**： 2塩酸塩 第 6表 **: dihydrochloride Table 6

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Figure imgf000056_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 20 Example 20

(1)実施例 1 2 (2)で得られた化合物 1. 0 gのクロ口ホルム 1 2m 1溶液に、 9_フルォレニルメチルォキシカルボ-ルクロライ ド 542mgを加え、 室温で (1) To a solution of 1.0 g of the compound obtained in Example 1 2 (2) in a solution of 12 ml of chloroform in mouth, 542 mg of 9_fluorenylmethyloxycarbonyl chloride was added, and the mixture was added at room temperature.

3時間撹拌する。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、 抽出液 を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム ：アセトン =3 ： 1)で精製することにより、 7— [4— (9 —フルォレニルメチルォキシカルボニルアミノ）フエ二ル]— 2， 8—ジォキソ一 1 , 2, 7, 8ーテトラヒ ドロ一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7— ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 98 Omgを得る。 Stir for 3 hours. The reaction solution is extracted by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the extract is washed and dried. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chromatoform: acetone = 3: 1). 7- [4- (9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino) phenyl] —2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro-5- (3,4,5- Trimethoxyphenyl) 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 98 Omg is obtained.

m. ρ . > 250 °C m. ρ.> 250 ° C

( 2)上記（1)で得られた化合物 30 Omgのトルエン 5m 1溶液に、 ベンジルプ ロミ ド 56 μ 1および炭酸銀 23 7m gを加え、 1 00°Cで 2時間撹拌する。 反 応液中の不溶物を濾過後、 濾液を濃縮し、 残渣をテトラヒドロフランに溶解する。 溶液にピぺリジン 42 // 1を加え、 室温で終夜撹拌する。 反応液にクロ口ホルム および水を加え、 抽出し、 抽出液を、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ口ホルム：ァセトン = 1 0 ： 1)で 精製することにより、 7—（4—ァミノフエ二ル）一 2—ベンジルォキシー 7, 8 —ジ七ドロー 8—ォキソ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ） -1, 7ーナ フチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 20 Omgを得る。 (2) To a solution of 30 Omg of the compound obtained in (1) above in 5 ml of toluene is added 56 μl of benzylpromide and 237 mg of silver carbonate, and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours. After filtering off insolubles in the reaction solution, the filtrate is concentrated, and the residue is dissolved in tetrahydrofuran. Add piperidine 42 // 1 to the solution and stir at room temperature overnight. To the reaction mixture was added chloroform and water, and the mixture was extracted. The extract was washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chromatoform: acetone = 10: 1). )so By purification, 7- (4-aminophenyl) -1-2-benzyloxy 7,8-di-n-draw-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxypheninole) -1,7-naphthyridine One 6-carboxylic acid methyl ester 20 Omg is obtained.

m. p.212-214 °C m.p.212-214 ° C

実施例 21 Example 21

(1) 2—クロ口一 5, 8—ジヒ ドロー 6—ヒ ドロキシ一 8—ォキソ一 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフエニル）ー 6 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—カルボン 酸（参考例 42で得られた化合物） 1.0 g、 4 - t e r t—ブトキシカルボニル ァミノァニリン l. O gの 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 5 m 1溶液を 80 °Cで 1 5分撹拌する。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチル を加え、 水層を分取する。 水層にクェン酸を加え酸性とした後、 クロ口ホルム抽 出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 2—クロロー 7, 8 —ジヒドロー 8—ォキソ一 7— (4— t e r t一ブトキシカルボニルァミノフエ 二ル）一 5—(3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力 ルボン酸を得る。  (1) 2-chloro-1,5-dihydroxy 6-hydroxy-1-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -6H-pyrano [3,4-b] pyridine-1 —Carboxylic acid (compound obtained in Reference Example 42) 1.0 g, 4 ml of a solution of 4-tert-butoxycarbonylaminoaminolinine l.O g in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone at 80 ° C. for 15 minutes Stir. An aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate are added to the reaction solution, and the aqueous layer is separated. The aqueous layer was acidified by adding citric acid, extracted with chloroform, washed with extract, dried, and evaporated to remove 2-chloro-7,8-dihydro-8-oxo-1 7- (4 — Tert-butoxycarbonylaminophenyl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-force.

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物の N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1溶液にョ ゥ化メチル 1 82μ 1および炭酸カリウム 337 mgを加えて、 室温で 2時間反 応させる。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分取し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を 留去することにより、 2—クロ口一 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一7— (4— t e r t—ブトキシカルボニルァミノフエニル）一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル 1. 1 1 gを得 る。  (2) To a solution of the compound obtained in (1) above in N, N-dimethylformamide (5 ml) is added methyl iodide (182 μl) and potassium carbonate (337 mg), and reacted at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the organic layer was separated, washed, dried, and the solvent was distilled off to give 2-chloro-1,8-dihydro-18-oxo-17- (4-tert 1-butoxycarbonylaminophenyl) -1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 1.11 g is obtained.

m. ρ.232-234。。（分解）  m. ρ.232-234. . (Disassembly)

(3)上記（2)で得られた化合物 30 Omgを 4M塩化水素—ジォキサン溶液 5 m 1を加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルおよび飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出する。 有機層を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留 去し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 濾取することにより、 7—（4ーァミノ フエ二ル）一 2—クロ口一 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 5— (3， 4, 5—トリ メ トキシフエニル）一 1， 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 23 0 m gを得る。 (3) To 30 Omg of the compound obtained in (2) above is added 5 ml of a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is extracted with ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After washing and drying the organic layer, the solvent is distilled off, dimethyl ether is added to the residue, and the residue is collected by filtration to give 7- (4-aminophenyl) -12-chloro-1,7-dihydro-one. 8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,1-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 23 Obtain 0 mg.

m. p.246-253 °C (分解） m.p.246-253 ° C (decomposition)

実施例 22 Example 22

2—クロロー 5， 8—ジヒ ドロ一 5— (3， 5—ジメ トキシー 4—メチルフエ二 ル）ー6—ヒ ドロキシ一 8—ォキソ一 6 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—力 ルボン酸（参考例 43で得られた化合物）と 4一 t e r t—ブトキシカルボニルァ ミノア-リンとを実施例 21 (1)、 （2)および（3)と同様に処理することにより、 7—（4—ァミノフエ二ノレ）一 2—クロロー 7, 8—ジヒ ドロ一 5—（3, 5—ジメ トキシー 4一メチルフエ二ル）一 8—ォキソ一 1， 7—ナフチリジン一 6—カルボ ン酸メチルエステルを得る。  2-chloro-5,8-dihydro-5- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -6-hydroxy-18-oxo-6H-pyrano [3,4-b] pyridine-16 By treating carboxylic acid (compound obtained in Reference Example 43) and 4-tert-butoxycarbonylaminoamino-phosphorus in the same manner as in Example 21 (1), (2) and (3), (4-aminopheninole) -1-chloro-7,8-dihydro-5- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -18-oxo-1,7-naphthyridine-16-methyl carbonate Obtain the ester.

m. p.240-250 °C (分解） m.p.240-250 ° C (decomposition)

実施例 23 Example 23

2—クロロー 5， 8—ジヒ ドロ一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 6 —ヒ ドロキシ一 8—ォキソ一 6 H—ピラノ [3， 4一 b]ピリジン一 6—カルボン 酸 (参考例 42で得られた化合物）と 4—ピコリルァミンとを実施例 21 ( 1 )およ び実施例 1 (2)と同様に処理することにより、 2 _クロ口一 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一7—（4一ピリジルメチル）一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル）— 1 , 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステルを得る。  2-chloro-5,8-dihydro-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 6-hydroxy-1 8-oxo-1 6H-pyrano [3,4-b] pyridine-16-carvone The acid (the compound obtained in Reference Example 42) and 4-picolylamine were treated in the same manner as in Example 21 (1) and Example 1 (2) to give 2,8-dichloro-1,2-diphenyl. Dro-1-8-oxo-17- (4-pyridylmethyl) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-methyl ribonate is obtained.

m. p. 173- 1 75 °C m.p. 173-1 75 ° C

実施例 24 Example 24

(1) (ピラジン一 2—ィル）メチルアルコール 53mgの N, N—ジメチルホルム アミ ド 1 m 1溶液に 62。/。水素化ナトリウム 1 9 m gを加え、 室温で 10分間撹 拌する。 反応液に実施例 21 (3)で得られた化合物 200 m gを加え、 室温で 3 時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、 抽出し、 抽出液を洗浄、 乾 燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ 口ホルム ：アセトン =3 ： 1)で精製することにより、 7—（4—ァミノフエ二 ル）一 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 2— [(ピラジン一 2—ィル）メ トキシ]— 5 一（3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸 メチルエステルを得る。 ( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を実施例 1 7 ( 2 )と同様に処理することにより、 7—（4—ァミノフエ二ル）一 7， 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ _ 2— [(ビラジン一 2—ィル）メ トキシ]— 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） -1, 7—ナフチ リジン一 6—力ルボン酸メチルエステル .塩酸塩 187 m gを得る。 (1) 53 mg of (pyrazin-2-yl) methyl alcohol in a 1 ml solution of N, N-dimethylformamide 62. /. Add 19 mg of sodium hydride and stir at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture is added 200 mg of the compound obtained in Example 21 (3), and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate and water are added to the reaction mixture, and the mixture is extracted. The extract is washed, dried, evaporated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 3: 1). 7- (4-aminophenyl) 1-7,8-dihydro-8-oxo-2-[[(pyrazine-1-yl) methoxy]]-5- (3,4,5-trimethoxyphene) 2) 1-, 7-Naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained. (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 7- (4-aminophenyl) 17,8-dihydro-18-oxo_2 — [(Virazine-1-yl) methoxy] — 5 -— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-potassium rubonic acid methyl ester; hydrochloride 187 mg .

m. p. 140- 145 °C (分解） m. p. 140-145 ° C (decomposition)

実施例 25〜 33 Examples 25 to 33

対応原料化合物を実施例 24 ( 1 )および（ 2 )または実施例 24 ( 1 )と同様に処 理することにより、 第 7表記載の化合物を得る。 By treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1), the compounds shown in Table 7 are obtained.

第 表 Table

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Figure imgf000060_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩  *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride

実施例 34 Example 34

(1)実施例 21 (3)で得られた化合物 25 Omgの 1， 3—ジメチルー 2—ィミ ダゾリジノン 3 m 1溶液に、 N—メチルベンジルァミン 651 μ 1を加え、 12 0°Cで 3時間撹拌する。 反応液を室温にもどした後、 酢酸ェチルおよび水を加え、 抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (溶媒； クロロホルム：アセトン = 10 ： 1 )で精製することにより、 7— (4—ァミノフエ二ル）一 2— (N—メチルベンジルァミノ）一 7， 8—ジヒ ド 口一 8—ォキソ一5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1， 7—ナフチリジ ン一 6—力ルボン酸メチルエステルを得る。 (1) Example 21 25 mg of the compound obtained in (3) 1,3-dimethyl-2-imidine To 3 ml of dazolidinone solution, 651 μl of N-methylbenzylamine is added, and the mixture is stirred at 120 ° C. for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted. The extract was washed, dried, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 10: 1). )) To give 7- (4-aminophenyl) -l- (N-methylbenzylamino) -l, 8-dihydro-l-l-l-oxo-l5- (3,4,5-trim Toxiphenyl) 1,7-naphthyridin-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を実施例 1 7 ( 2 )と同様に処理することにより、 7—（4—ァミノフエニル）一2— (N—メチルベンジルァミノ）一 7， 8—ジヒ ド ロー 8—ォキソ一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1， 7一ナフチリジ ン一 6—力ルボン酸メチルエステル · 2塩酸塩 55mgを得る。  (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 7- (4-aminophenyl) 1-2- (N-methylbenzylamino) 17,8 —Dihydro 8-oxo-5— (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-1,71-naphthyridin-1-6-methyl rubonic acid methyl ester dihydrochloride 55 mg is obtained.

m. p. 1 32- 1 36 °C (分解） m. p. 1 32-1 36 ° C (decomposition)

実施例 35〜 37 Examples 35 to 37

対応原料化合物を実施例 34 (1)および（2)と同様に処理することにより、 第 8表記載の化合物を得る。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 34 (1) and (2) to give the compounds shown in Table 8.

第 8表 Table 8

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Figure imgf000062_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 38〜 45 Examples 38-45

対応原料化合物を実施例 21 (1)および（2)または実施例 21 (1)、 （2)およ び（ 3 )と同様に処理することにより、 第 9表記载の化合物を得る。 The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Example 21 (1) and (2) or Example 21 (1), (2) and (3) to give the compound of the ninth notation.

第 9表 Table 9

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Figure imgf000063_0001

実施例 46〜 54 Examples 46 to 54

対応原料化合物を実施例 2 1 ( 1 )および（ 2 )または実施例 2 1 (1)および実施 例 1 (2)と同様に処理することにより、 第 1 0表記載の化合物を得る。 第 1 0表 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 21 (1) and (2) or Example 21 (1) and Example 1 (2) to give the compounds listed in Table 10. Table 10

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Figure imgf000064_0001

実施例 5 5 Example 5 5

参考例 4 2で得られた化合物 l gおよび 4一アミノメチルー 2， 6—ジメチル ピリジン 3 38mgのテトラヒドロフラン 1 5m l溶液を、 室温で 1時間、 5 0°Cで 30分撹拌する。 反応液から溶媒を留去し、 残渣に塩化メチレン 3 Om 1 を加えて溶解し、 メタノール 662mgおよびトリフエニルホスフィン 1. 63 gを加えた後、 ジェチルァゾジカルボキシレ一ト 1. 3 m 1を加えて室温で 3 0 分撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよびクェン酸水溶液を加えて、 水層を分液し、 水層に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化するこ とにより、 2_クロロー 7, 8—ジヒドロー 7—（2, 6—ジメチルピリジン一 4 —ィル）メチル一8—ォキソ一5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7- ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 863mgを得る。 A solution of the compound lg obtained in Reference Example 42 and 138 mg of 4-aminoamino-2,6-dimethylpyridine pyridine in 15 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 1 hour and at 50 ° C. for 30 minutes. The solvent was distilled off from the reaction solution, and methylene chloride 3 Om 1 After adding 662 mg of methanol and 1.63 g of triphenylphosphine, 1.3 ml of getylazodicarboxylate is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate and aqueous citrate solution were added to the reaction solution, the aqueous layer was separated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer to make it basic, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent was distilled off I do. The residue was crystallized with getyl ether to give 2_chloro-7,8-dihydro-7- (2,6-dimethylpyridine-14-yl) methyl-18-oxo-15- (3,4 There are obtained 863 mg of 1,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester.

m. p. 2 1 2- 21 4 °C m.p. 2 1 2-21 4 ° C

実施例 56〜 58 Examples 56 to 58

対応原料化合物を実施例 55と同様に処理することにより、 第 1 1表記載の化 合物を得る。  By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Example 55, the compounds shown in Table 11 are obtained.

第 1 1表  Table 11

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Figure imgf000065_0001

実施例番号 R1 B2 物理恒数等 Example number R 1 B 2 Physical constant, etc.

56 -H m. p.141-143 。C  56-H m.p.141-143. C

57 一 0C m. p.196-198 。C 57--1 C m. P.196-198. C

58 -OCH3 m. p.194-196 。C 実施例 5 9〜： 1 30 58-OCH3 m.p.194-196. C Example 5 9 ~: 1 30

対応原料化合物を実施例 24 (1)および（2)または実施例 24 ( 1 )と同様に処 理することにより、 第 1 2〜 20表記載の化合物を得る。 但し、 実施例 81〜8 4は、 塩酸塩に代えて第 14表記載の酸を用いる。 第 1 2表 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 24 (1) and (2) or Example 24 (1) to give the compounds listed in Tables 12-20. However, in Examples 81 to 84, the acids described in Table 14 are used instead of the hydrochloride. Table 12

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Figure imgf000066_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 1 3表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 13

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Figure imgf000067_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 1 4表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 14

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Figure imgf000068_0001

**： 2塩酸塩 第 1 5表 **: dihydrochloride Table 15

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Figure imgf000069_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 1 6表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 16

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Figure imgf000070_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 1 7表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 17

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Figure imgf000071_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 1 o衣 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride 1st o clothing

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Figure imgf000072_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 ***： 3塩酸塩 第 1 9表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride ***: 3 hydrochloride Table 19

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Figure imgf000073_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride

第 20表 Table 20

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Figure imgf000074_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩  *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride

実施例 1 3 1 Example 1 3 1

実施例 1 18で得られた化合物 90 m g、 アジ化ナトリウム 55mgおよび塩 化アンモニゥム 46mgの N, N—ジメチルホルムアミ ド 2m 1懸濁液を 70°C で 4時間撹拌する。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒； クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1 )により精製することにより、 7， 8— ジヒ ドロ一 7— [( 2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル]— 8—ォキソ一≤— (テトラゾ一ルー 5—ィル）メ トキシー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 9m gを無色粉末として 得る。 A suspension of 90 mg of the compound obtained in Example 18, 55 mg of sodium azide and 46 mg of ammonium chloride in 2 ml of N, N-dimethylformamide is stirred at 70 ° C. for 4 hours. Water and ethyl acetate are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; solvent form: methanol = 10: 1) to give 7,8- Dihydro 7-[(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —8-oxo-1≤— (tetrazo-l-5-yl) methoxy 5— (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1 9 mg of 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained as a colorless powder.

実施例 132 Example 132

実施例 80 'で得られた化合物 500mgのクロ口ホルム 1 5m l溶液に、 m— ク口口過安息香酸 240 m gを加え、 室温で終夜撹拌する。 反応液にク口口ホル ムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 洗浄、 乾燥 後溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；クロロ ホルム ：アセトン = 1 ： 1)で精製することにより、 7, 8—ジヒ ドロー 7— [(2 -メチル一 N—ォキシドピリジン一 4—ィル）メチル]— 8—ォキソ一 2— (2— ピリミジニルメ トキシ）一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二/レ） -1, 7—ナフ チリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル（実施例 132 (a))および 7， 8—ジ ヒ ドロー 7— [(2—メチルー N—ォキシドピリジン一 4—ィル）メチル]― 8—ォ キソー 2— [(N—ォキシドピリミジン _ 2 _ィル）メ トキシ]一 5— (3， 4, 5- トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル (実施例 1 32(b))を得る。  To a solution of the compound obtained in Example 80 '(500 mg) in 15 ml of chloroform in 15 ml of chloroform was added 240 mg of m-mouth perbenzoic acid, followed by stirring at room temperature overnight. To the reaction mixture is added a porphyrin form and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture is extracted with a cloane form, washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 1: 1) to give 7,8-dihydro 7-[(2-methyl-1-N-oxidepyridine-4-yl) methyl]. — 8-oxo-1 2- (2-pyrimidinylmethoxy) -1 5 -— (3,4,5-trimethoxyphene / re) -1,7-naphthyridine-1 6-potassium rubonic acid methyl ester (Example 132 ( a)) and 7,8-dihydro 7-[(2-methyl-N-oxidepyridin-4-yl) methyl] -8-oxo2 — [(N-oxidepyrimidine_2_yl) me Toxi] -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester (Example 132 (b)) is obtained.

(実施例 1 32(a)) ：粉末  (Example 1 32 (a)): powder

(実施例: 32 (b)) ： m. p.147 - 153 °C (^f )  (Example: 32 (b)): m.p.147-153 ° C (^ f)

実施例 133 Example 133

実施例 1 19で得られた化合物を、 実施例 132と同様に処理することにより、 7, 8—ジヒ ドロー 7— [(2—メチル一N—ォキシドピリジン一 4一ィル）メチ ル]— 8—ォキソ一 2—メ トキシ一 5—（3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステルを得る。  The compound obtained in Example 119 was treated in the same manner as in Example 132 to give 7,8-dihydro 7-[(2-methyl-l-N-oxoxidepyridine-14-yl) methyl] -8 —Oxo-1-2-methoxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.

m. p. 1 90-1 98 °C (分解）  m. p. 1 90-1 98 ° C (decomposition)

実施例 134  Example 134

実施例 80で得られた化合物 3 g、 濃塩酸 1 5m lおよびジォキサン 60m l を 100〜； I 1◦ °Cで 5日間撹拌する。 反応液を放冷し、 炭酸水素ナトリウム水 溶液およびクロ口ホルムを加えて、 クロ口ホルムで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を 留去する。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒； クロロホルム： メタノール =20 ： 1)で精製することにより、 7— [(2—メチルピリジン一 4 —ィル）メチル ]— 2， 8—ジォキソ一 1， 2, 7, 8—テトラヒ ドロ一 5— (3, 5— ジメ トキシ一 4—ヒ ドロキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸 メチルエステル（実施例 1 34 (a)) 280 m gおよび 7— [( 2—メチルピリジン 一 4—ィル）メチル ]— 2, 8—ジォキソー 1， 2, 7, 8—テトラヒ ドロ一 5— (3， 4、 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチル エステル (実施例 1 34 (b))を得る。 3 g of the compound obtained in Example 80, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 60 ml of dioxane are stirred at 100 ° C .; I at 1 ° C. for 5 days. The reaction solution was allowed to cool, and an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and chloroform were added. The mixture was extracted with chloroform, washed, dried, and the solvent was removed. Distill off. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; chloroform: methanol = 20: 1) to give 7-[(2-methylpyridine-14-yl) methyl] -2,8-dioxo-1. , 2,7,8-tetrahydro-5- (3,5-dimethoxy-14-hydroxyphenyl) -1, 7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester (Example 134 (a)) 280 mg and 7 — [(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 There is obtained 1,7-naphthyridine-16-potassic acid methyl ester (Example 134 (b)).

(実施例 1 34 (a)) ： m. p. 246- 247 °C ^ Μ) (Example 134 (a)): m.p. 246-247 ° C ^ Μ)

(実施例 1 34 (b)) : m. p. 1 77— 1 78 °C (Example 134 (b)): m.p. 177-1 78 ° C

実施例 1 3 5 Example 1 3 5

実施例 80で得られた化合物 1 g、 濃塩酸 5 m〖および 4 M塩化水素一ジォキ サン溶液 1 Om 1を 1 00°Cで 1 5分間撹拌する。 反応液を放冷し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液およびクロ口ホルムを加えて、 クロ口ホルムで抽出し、 洗浄、 乾 燥後溶媒を留去する。 残渣を酢酸ェチルで濾取することにより、 実施例 1 34 ( b )で得られた化合物 83 2 m gを得る。  1 g of the compound obtained in Example 80, 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 1 Om1 of a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution are stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution is left to cool, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and chloroform are added, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was collected by filtration with ethyl acetate to obtain 832 mg of the compound obtained in Example 134 (b).

実施例 1 36 Example 1 36

実施例 54で得られた化合物 200 m gおよびシク口へキシルメタノール 44 0 μ 1のテトラヒドロフラン 3m l溶液に、 室温下、 62 %水素化ナトリウム 1 1 2mgを加えて、 室温で 5時間撹拌する。 反応液に酢酸を加えて反応を終了さ せ、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出、 洗 浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 媒；酢酸ェチル）で精製することにより、 7， 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルビ リジン一 4 fル）メチル]― 8—ォキソ一 2—シク口へキシルメ トキシー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸シ クロへキシルメチルエステルおよび 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジ ン一 4—ィル）メチル]一 8—ォキソ一 2—メ トキシ一 5— (3, 4， 5—トリメ ト キシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸シク口へキシルメチルェ ステルを得る。 これらの化合物をそれぞれ実施例 1 7 (2)と同様に処理すること により、 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジン一 4 fル）メチル ]—8 一ォキソ一 2—シクロへキシルメ トキシ一 5 _(3, 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸シク口へキシルメチルエステル ·塩 酸塩（実施例 1 36 (a)) 5 5 mgおよび 7, 8—ジヒドロ一 7— [( 2—メチルビ リジン一 4—ィル）メチル ]— 8—ォキソ一 2—メ トキシ一 5— (3, 4, 5—トリ メ トキシフエ二ル）一 1 , 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸シク口へキシルメチ ルエステル ·塩酸塩（実施例 1 3 6 (b)) 3 5mgを得る。 To a solution of 200 mg of the compound obtained in Example 54 and 440 μl of hexyl methanol in mouth in 3 ml of tetrahydrofuran is added 112 mg of 62% sodium hydride at room temperature, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Acetic acid is added to the reaction solution to terminate the reaction. The reaction solution is made alkaline with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give 7,8-dihydro-17-[(2-methylpyridine) 4-f-methyl] -8-oxo-12-cyclohexyl. Hexylmethoxy 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid cyclohexyl methyl ester and 7,8-dihydro-17-[(2-methylpyridin 4- (yl) methyl] -18-oxo-2-methoxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid obtain. Each of these compounds was treated in the same manner as in Example 17 (2). 7,8-Dihydro-7-[(2-methylpyridine-14f) methyl] -8-8-oxo-2-cyclohexylmethoxy-5_ (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1,1,7-Naphthyridine-1-hexylmethyl hexylmethyl ester · hydrochloride (Example 136 (a)) 55 mg and 7,8-dihydro-17-[(2-methylpyridine 4- (yl) methyl] —8-oxo-1-2-methoxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid hexylmethyl ester · hydrochloric acid 35 mg of the salt (Example 13 (b)) are obtained.

(実施例 1 3 6 (a)) ： m. p. 1 64— 1 66 °C (^？ ) (Example 13 36 (a)): m. P. 1 64-166 ° C (^?)

(実施例 1 36 (b)) : m. p. 203— 206 °C ( ） (Example 1 36 (b)): m.p. 203-206 ° C ()

実施例 1 3 7 Example 1 3 7

実施例 80で得られた化合物 1 gのテトラヒ ドロフラン 5 m 1およびメタノ一 ル 5 m 1混合溶液に、 2iM水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1を加えて、 室温で終夜 撹拌する。 反応液にクェン酸水溶液を加え p H4とし、 クロ口ホルムで抽出、 洗 浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をジェチルエーテルで結晶化することにより、 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 8—ォキソ 一 2— [(ピリ ミジン一 2—ィル）メ トキシ]— 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸 3 5 2mgを得る。  To a mixed solution of 1 g of the compound obtained in Example 80 in 5 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of methanol is added 5 ml of 2 iM aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution was adjusted to pH 4 by adding aqueous solution of citrate, extracted with chloroform, washed and dried, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from getyl ether to give 7,8-dihydro-7-[(2-methylpyridine-14-yl) methyl] —8-oxo-12-[(pyrimidine-1-2-) Meth)]-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid.

m. p . > 250 °C m.p.> 250 ° C

実施例 1 3 8〜： 1 5 5 Example 1 3 8 ~: 1 5 5

対応原料化合物を実施例 34 (1)および（2)または実施例 34 (1)と同様に処 理することにより、 第 2 1〜 23表記載の化合物を得る。 但し、 実施例 140は 塩酸に代えてメタンスルホン酸を用いる。 第 2 1表 The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Example 34 (1) and (2) or Example 34 (1) to give the compounds listed in Tables 21-23. However, in Example 140, methanesulfonic acid was used instead of hydrochloric acid. Table 21

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Figure imgf000078_0001

**： 2塩酸塩 ***： 3塩酸塩 第 2 2表 **: Dihydrochloride ***: Trihydrochloride Table 22

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Figure imgf000079_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 ***： 3塩酸塩 第 23表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride ***: 3 hydrochloride Table 23

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Figure imgf000080_0001

*： 1塩酸塩 ： 2塩酸塩  *: 1 hydrochloride: 2 hydrochloride

実施例 1 56 Example 1 56

参考例 46で得られた化合物 1 gと 4—アミノメチル一 2—メチルピリジン 3 62mgのテトラヒ ドロフラン 1 00m l懸濁液を、 室温で 1 5分間、 50 °Cで 4時間撹拌後、 反応液から溶媒を留去する。 残渣を塩化メチレン 200m 1に溶 解し、 トリフエニルホスフィン 1. 94 g、 メタノール 3 95mgおよびジェチ ルァゾジカルボキシレート 8 5 9 m gを加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応液か ら溶媒を留去し、 酢酸ェチルおよびクェン酸水溶液を加え、 クェン酸水溶液で抽 出する。 水層を炭酸力リゥム水溶液および炭酸水素ナトリゥム水溶液でアル力リ 性とし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 乾燥後溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン：アセトン = 1 ： 1)で精製 し、 ジェチルエーテルで結晶化することにより、 2 _ (2—メチルピリジン一 4 一ィル）メチル一 1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキソ一 4— (3, 4， 5—トリメ トキシ フエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8—メ トキシ一 3—カルボン酸メチルエステ ル 747mgを得る。 A 100 ml suspension of 1 g of the compound obtained in Reference Example 46 and 62 mg of 4-aminomethyl-1-methylpyridine in 62 mg of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 15 minutes and at 50 ° C for 4 hours. The solvent is distilled off from. The residue is dissolved in methylene chloride (200 ml), and trifenylphosphine (1.94 g), methanol (395 mg) and ethyl azodicarboxylate (895 mg) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, ethyl acetate and aqueous citric acid solution are added, and the mixture is extracted with aqueous citric acid solution. The aqueous layer is made alkaline with a carbonated aqueous solution and sodium bicarbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: acetone = 1: 1) and crystallized with getyl ether to give 2_ (2 —Methylpyridine-1-4yl) Methyl-1-1,2-dihydro-1-oxo-1-4— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-Naphthyridine-1 8-Methoxy-1 3 —Methyl carboxylate To obtain 747mg.

m. p . 167 - 171 °C (分解） m.p. 167-171 ° C (decomposition)

実施例 157〜 158 Examples 157 to 158

対応原料化合物を実施例 156と同様に処理することにより、 第 24表記載の 化合物を得る。  The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 156 to give the compounds shown in Table 24.

第 24表  Table 24

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Figure imgf000081_0001

*： 1塩酸塩  *: Monohydrochloride

実施例 159 Example 159

実施例 1 56で得られた化合物 1. 9 gの N, N—ジメチルホルムァミ ド 1 9 m 1溶液に、 ォキシ塩化リン 3.5m 1を加えて 80°Cで 20分撹拌し、 さらにォ キシ塩化リン 1.4 m 1を加えて同温で 20分撹拌する。 反応液を放冷後、 炭酸 カリウム水溶液（18 gノ 10 Om 1水）に注ぎ、 結晶を濾取する。 結晶をクロ口 ホルム 1 50m lに溶解し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、 乾燥後溶媒を留 去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒； クロ口ホルム ： ァ セトン =10 ： ：!〜 5 ： 1)で精製することにより、 2—（2—メチルピリジン一 4一^ Tル）メチル一 1， 2—ジヒ ドロー 1—ォキソ一4一（3, 4, 5—トリメ トキ シフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8—クロ口一 3—力ノレボン酸メチルエステ 7レ 543 m gを得る。 To a solution of 1.9 g of the compound obtained in Example 1 in 1.9 g of N, N-dimethylformamide (19 ml) was added 3.5 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 minutes. Add 1.4 ml of phosphorus oxychloride and stir at the same temperature for 20 minutes. After allowing the reaction solution to cool, it is poured into an aqueous potassium carbonate solution (18 g of 10 Om 1 water), and the crystals are collected by filtration. The crystals are dissolved in 150 ml of chloroform, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; black form: acetone = 10: !! to 5: 1) to give 2- (2-methylpyridine-1 44T T) methyl-1,2 —Dihi Draw 1—Oxo-14- (3,4,5-trimethoxysilane) -1,2,7—Naphthyridine 1—8-Chloro-1-3-Methyl olevonate 7 543 mg are obtained.

m. p.210-21 5 °C m.p.210-21 5 ° C

実施例 160〜： I 61 Example 160-: I 61

対応原料化合物を実施例 159と同様に処理することにより、 第 25表記載の 化合物を得る。  The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 159 to obtain the compounds listed in Table 25.

第 25表  Table 25

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Figure imgf000082_0001

*： 1塩酸塩  *: Monohydrochloride

実施例 162 Example 162

実施例 1 56で得られた化合物 2.27 gのメタノ一ル 30m lおよびジォキ サン 30 m 1混合溶液に、 濃塩酸 5 m 1を加えて 60 °Cで 5時間加熱撹拌する。 反応液から溶媒を留去し、 クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えてクロ口ホルムで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣をジェチルェ 一テルで結晶化することにより、 2— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル] - 1， 8—ジォキソー 1, 2, 7, 8—テトラヒ ドロー 4一（3, 4， 5—トリメ トキ シフエ二ル）ー 2, 7一ナフチリジン一 3—カルボン酸メチルエステル 2.38 g を得る。  Example 1 To a mixed solution of 2.27 g of the compound obtained in 56 in 30 ml of methanol and 30 ml of dioxane was added 5 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C for 5 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are added, and the mixture is extracted with chloroform. The residue was crystallized from getyl ether to give 2-[(2-methylpyridine-1-41) methyl] -1,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro 4- (3,4 2.38 g of 2,7-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester are obtained.

m. p.194- 197°C 実施例 163— 164 mp194- 197 ° C Example 163—164

実施例 162で得られた化合物と対応原料化合物を実施例 17と同様に処理す ることにより、 第 26表記載の化合物を得る。  By treating the compound obtained in Example 162 and the corresponding starting compound in the same manner as in Example 17, the compounds shown in Table 26 are obtained.

第 26表  Table 26

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Figure imgf000083_0001

実施例番号 A2 物理恒数等 Example number A 2 Physical constant, etc.

163* CH30^\ m. p.110-113。C 163 * CH 3 0 ^ \ mp110-113 . C

1 64** m. p.118-122 °C * : 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 1 64 ** m.p.118-122 ° C *: 1-hydrochloride **: 2-hydrochloride

実施例 165 Example 165

( 1 )実施例 162で得られた化合物 200mgと 2—（t e r t—ブチルジメチ ルシリルォキシ）ェチルプロミ ド 31 2mgとを、 実施例 1 7 ( 1 )と同様に処理 することにより、 油状の 2— [ ( 2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル]— 7— [2—（t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル ]— 1， 8—ジォキソ— 1 , (1) By treating 200 mg of the compound obtained in Example 162 and 312 mg of 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethylpromide in the same manner as in Example 17 (1), oily 2- [(2 —Methylpyridine-1-41) methyl] — 7— [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] —1,8-dioxo—1,

2, 7， 8—テトラヒドロー 4 _ (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナ フチリジン一 3—力ルボン酸メチルエステル 299 m gを得る。 There are obtained 299 mg of 2,7,8-tetrahydro-4_ (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester.

( 2)上記（1)で得られた化合物 299mgのテトラヒドロフラン 3m l溶液に、 酢酸 93 μ 1およびテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドテトラヒドロフラン溶 液（ 1 Μ) 1 · 2 m 1を加えて室温で終夜撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留 去する。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1〜： L 0 : 1)で精製することにより、 2— [(2—メチルビ リジン一 4一ィル）メチル ]ー7— (2—ヒ ドロキシェチル）一 1, 8—ジォキソ一 1, 2， 7, 8—テトラヒ ドロー 4一（3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7— ナフチリジン一 3—力ルボン酸メチルエステルを得、 さらに実施例 17 (2)と同 様に処理することにより、 2— [(2—メチルピリジン一 4— fノレ）メチル]— 7— (2—ヒ ドロキシェチル）一 1， 8—ジォキソ一 1 , 2, 7, 8—テトラヒ ドロー 4一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2, 7—ナフチリジン一 3—カルボン酸メ チルエステル .塩酸塩 44 m gを得る。 (2) To a solution of 299 mg of the compound obtained in (1) above in 3 ml of tetrahydrofuran was added 93 μl of acetic acid and 1.2 ml of tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (1 μm), and the mixture was added at room temperature overnight. Stir. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogencarbonate solution are added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; black form: By purifying with methanol = 20: 1 to L0 : 1), 2-[(2-methylpyridine-1-yl) methyl] -7- (2-hydroxyxethyl) -1,8-dioxo-1 1,2,7,8-Tetrahydro 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester was obtained, and further, as in Example 17 (2). By the treatment, 2-[(2-methylpyridine-1-f-n-methyl)]-7- (2-hydroxyxethyl) 1-1,8-dioxo-1,1,2,7,8-tetrahydro-4- ( 3,4,5-Trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-13-carboxylic acid methyl ester. 44 mg of hydrochloride is obtained.

m. p.186- 188 °C m.p.186-188 ° C

実施例 1 66 Example 1 66

対応原料化合物を実施例 1 65と同様に処理することにより、 第 27表記載の 化合物を得る。  The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 165 to give the compounds listed in Table 27.

第 27表  Table 27

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Figure imgf000084_0001

*： 1塩酸塩  *: Monohydrochloride

実施例 167 Example 167

( 1 )実施例 162で得られた化合物 200 m g、 2—ヒドロキシメチルピリミジ ン 402mgおよびトリフエニルホスフィン 960 m gのテトラヒ ドロフラン 1 0 m 1溶液に、 窒素雰囲気下、 ジェチルァゾジカルボキシレ一ト 1.659 m 1 を加え室温で 1.5時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒； クロロホルム ：アセトン = 30 ： 1 ) で精製することにより、 2— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル]一 7— [(ピリミジン一 2—ィル）メチル ]— 1， 8—ジォキソ一 1 , 2, 7, 8—テトラヒ ド ロー 4一（3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフチリジン一 3—カル ボン酸メチルエステル 1 7 lmgを ί等る。 (1) A solution of 200 mg of the compound obtained in Example 162, 402 mg of 2-hydroxymethylpyrimidine and 960 mg of triphenylphosphine in 10 ml of tetrahydrofuran was added under a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere. 1.659 ml, and stir at room temperature for 1.5 hours. Add ethyl acetate and sodium bicarbonate to the reaction mixture. Add an aqueous solution, extract with ethyl acetate, wash, dry and evaporate the solvent. The residue was purified by silica gel gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 30: 1) to give 2-[(2-methylpyridin-4-yl) methyl] -17-[(pyrimidine-1 2- (yl) methyl] — 1,8-dioxo-1,1,2,7,8-tetrahydro 41- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-13-methyl carbonate Equal 17 lmg of the ester.

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物 1 71 m gを実施例 17 ( 2 )と同様に処理するこ とにより、 2 _[( 2—メチルピリジン一 4—ィノレ）メチル ]一 7— [(ピリ ミジン一 2—ィノレ）メチル]一 1, 8—ジォキソ一 1, 2, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4一（3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフチリジン— 3—カルボン酸メチルエス テノレ ·塩酸塩 146 m gを得る。  (2) By treating 171 mg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Example 17 (2), 2 _ [(2-methylpyridine-14-inole) methyl] 17- [ (Pyrimidine-1 -inole) methyl] -1, 8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro4-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1, 7-naphthyridine-3-carbone Obtain 146 mg of the methyl acid ester hydrochloride.

m. p. 1 90- 194 °C m.p. 1 90-194 ° C

実施例 168 Example 168

対応原料化合物を実施例 1 67と同様に処理することにより、 第 28表記載の 化合物を得る。  The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 167 to give the compounds listed in Table 28.

第 28表  Table 28

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Figure imgf000085_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 169  Example 169

( 1 )実施例 159で得られた化合物 300 m gおよび 2—ヒドロキシメチルピリ ミジン 71 mgのテトラヒ ドロフラン 8 Om 1溶液に、 62. 5 %水素化ナトリ ゥム 25 mgを加え、 室温で 4. 5時間撹拌する。 反応液に水および酢酸ェチル を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム ：アセトン =1 ： 1)で精製する ことにより、 2—（2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル一 1, 2—ジヒ ドロ一 1一ォキソ一4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8—（ピリ ミジン _ 2 _ィル）メ トキシー 3—カルボン酸メチルエステル 241 m gを得る。 (1) 300 mg of the compound obtained in Example 159 and 2-hydroxymethylpyri To a solution of 71 mg of midine in 8 Om1 of tetrahydrofuran is added 25 mg of 62.5% sodium hydride, and the mixture is stirred at room temperature for 4.5 hours. Water and ethyl acetate are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 1: 1) to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2-dihydro-1-1oxo. 241 mg of 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -12,7-naphthyridine-18- (pyrimidine_2-yl) methoxy-3-carboxylic acid methyl ester are obtained.

m. p. 1 21 - 1 24 °C m.p. 1 21-1 24 ° C

( 2)上記（1)で得られた化合物を実施例 1 7 (2)と同様に処理することにより、 2一（2—メチルピリジン一 4—ィル）メチルー 1 , 2—ジヒ ドロ一 1ーォキソ一 4一（3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフチリジン一 8—（ピリミジ ンー 2—ィル）メ トキシ一 3—カルボン酸メチルエステル ·塩酸塩を得る。  (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2-dihydro-1 To obtain 4-oxo (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18- (pyrimidin-2-yl) methoxy-13-carboxylic acid methyl ester hydrochloride.

m. p. 160-163 °C (分解） m. p. 160-163 ° C (decomposition)

実施例 1 70〜 188 Example 1 70 to 188

対応原料化合物を、 実施例 169 (1 )または実施例 1 69 (1)および実施例 1 7 (2)と同様に処理することにより、 第 29〜33表記載の化合物を得る。 The corresponding starting material is treated in the same manner as in Example 169 (1) or Example 169 (1) and Example 17 (2) to obtain compounds shown in Tables 29 to 33.

第 2 9表 Table 29

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Figure imgf000087_0001

**： 2塩酸塩 第 3 0表 **: dihydrochloride Table 30

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Figure imgf000088_0001

*： 1塩酸塩 第 3 1表 *: Monohydrochloride Table 31

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Figure imgf000089_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 3 2表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 32

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第 3 3表
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Table 33

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Figure imgf000090_0001

実施例番号 物理恒数等 m. p.220-223 。C Example number Physical constant, etc. m. P.220-223. C

88 (b) 88 (b)

(分解） 実施例 189 (Disassembly) Example 189

実施例 183で得られた化合物 1. 7 gをメタノ一ル 20 mし 酢酸 5 m 1お よび水 5 m 1の混合液に加え、 55 °Cで 4時間撹拌する。 反応液力ゝらメタノール を留去し、 残渣に氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒； クロ口ホルム〜クロロホノレム ：アセトン = 1 ： 2)で精製し、 ジイソプロピルェ 1.7 g of the compound obtained in Example 183 is added to a mixed solution of 5 ml of acetic acid and 5 ml of water in 20 ml of methanol, and the mixture is stirred at 55 ° C. for 4 hours. The methanol of the reaction solution is distilled off, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and brine, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform-chloroform: acetone = 1: 2), and diisopropyl

—テルで処理することにより、 2— (2—メチルピリジン一 4ーィノレ）メチル一 1， 2—ジヒ ドロー 1—ォキソ一 4— (3, 4, 5— トリメ トキシフエニル）一2， 7- ナフチリジン一 8— (イミダゾールー 2—ィル）メ トキシー 3 _カルボン酸メチル エステル 5 Omgを粉末として得る。 -By treatment with ter, 2- (2-methylpyridine-1-4-inole) methyl-1,2-dihydroxy 1-oxo-1 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine 8— (Imidazole-2-yl) methoxy-3-carboxylate methyl ester 5 Omg is obtained as a powder.

実施例 1 90 Example 1 90

( 1 )実施例 1 59で得られた化合物 80mgおよび 2— (2—ァミノェチル）ピリ ジン 58 m gのジォキサン 4 m 1溶液を、 80°Cで 5時間撹拌する。 反応液に炭 酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；ク ロロホルム ： アセトン =5 ： ：!〜 2 ： 1)で精製することにより、 2—（2—メチ ルビリジン一 4—ィル）メチルー 1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキソ一 4— (3， 4， 5 ―トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— [2— (ピリジン一 2—ィ ル）ェチルァミノ]— 3—カルボン酸メチルエステルを得る。  (1) A solution of 80 mg of the compound obtained in Example 1 and 58 mg of 2- (2-aminoethyl) pyridine in 4 ml of dioxane is stirred at 80 ° C. for 5 hours. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate are added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 5 ::! To 2: 1) to give 2- (2-methylpyridine-1-4-yl) methyl-1,2-dihydro. 1-oxo-1-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18- [2- (pyridine-12-yl) ethylamino]-3-carboxylic acid methyl ester .

( 2)上記（1)で得られた化合物を実施例 1 7 (2)と同様に処理することにより、 2— (2—メチルピリジン一 4 fル）メチル一 1， 2—ジヒ ドロ一 1ーォキソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— [2— (ピ リジン一 2—ィル）ェチルァミノ ]ー 3—力ルボン酸メチルエステル · 2塩酸塩 4 4mgを粉末として得る。  (2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (2-methylpyridine-14f) methyl-1,1,2-dihydro-1 1-oxo-4— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18— [2- (pyridin-1-yl) ethylamino] -3-3-methyl rubonic acid ester dihydrochloride 4 4 mg are obtained as a powder.

実施例 1 91〜 222  Example 1 91-222

対応原料化合物を、 実施例 1 90と同様に処理することにより、 第 34〜 38 表記載の化合物を得る。 第 3 4表 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Example 190, the compounds shown in Tables 34 to 38 are obtained. Table 34

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Figure imgf000092_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 第 3 5表 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Table 35

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Figure imgf000093_0001

氺氺 ： 2塩酸塩 ***： 3塩酸塩 第 3 6表 氺 氺: dihydrochloride ***: trihydrochloride Table 36

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Figure imgf000094_0001

**： 2塩酸塩 第 3 7表 **: dihydrochloride Table 37

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Figure imgf000095_0001

**： 2塩酸塩 ***： 3塩酸塩 第 3 8表 **: Dihydrochloride ***: Trihydrochloride Table 38

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Figure imgf000096_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 223 Example 223

実施例 1 5 9で得られた化合物 3. 0 g、 /3—ァラニンべンジルエステル' ト シル酸塩 6. 2 g及びトリェチルァミン 4. 2 gの 1， 3—ジメチルー 2—^ Tミダ ゾリジノン 30 m 1混合液を、 80 °Cで 1 2時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチル 及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 齚酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶 媒を留去する。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル） で精製することにより、 2— (2—メチルピリジン一 4一ィル）メチルー 1, 2— ジヒ ドロー 1—ォキソ一 4—(3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフ チリジン一 8— [2—（ベンジルォキシカルボニル）ェチルァミノ]— 3—力ルボン 酸メチルエステルを得る。 該化合物をテトラヒドロフラン 2 Om 1およびメタノ —ル 2 Om 1混合液に溶解し、 パラジウム炭素（we t) 500mgをカ卩え、 水素 雰囲気下（1気圧） 2時間撹拌する。 反応液からパラジウム炭素を濾去し母液を濃 縮することにより、 2— (2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル一1, 2—ジヒ ドロ一 1一ォキソ一4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7一ナフチリ ジン一 8—（ 2—カルボキシェチルァミノ）一 3—カルボン酸メチルエステル（ィ匕 合物 A) 1.25 gを粉末として得る。 Example 1 3.0 g of the compound obtained in 5.9, 6.2 g of / 3-alaninbenzyl ester 'tosylate and 4.2 g of triethylamine, 1,3-dimethyl-2- ^ Tmidazolidinone 30 m 1 Stir the mixture at 80 ° C for 12 hours. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel gel chromatography (solvent; ethyl acetate) to give 2- (2-methylpyridine-141-yl) methyl-1,2-dihydro-1-oxo-1- (3- 4,5-Trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethylamino] -3- 3-methyl sulfonic acid methyl ester is obtained. The compound was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran 2 Om 1 and methanol 2 Om 1, and 500 mg of palladium carbon (wet) was added thereto. Stir for 2 hours under an atmosphere (1 atm). The palladium carbon was removed by filtration from the reaction solution, and the mother liquor was concentrated to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2-dihydro-1-11-oxo-14- (3,4,4 1.25 g of 5-trimethoxyphenyl) 1,2,71-naphthyridine-18- (2-carboxyethylamino) -13-carboxylic acid methyl ester (diamide A) is obtained as a powder.

実施例 224  Example 224

実施例 223で得られた化合物 A 10 Omgおよびモルホリン 31mgの N, N—ジメチルホルムアミ ド lm l溶液に、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 3 3 m gおよぴ 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド . 塩酸塩 41 mgを加え、 室温で 2時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 2— ( 2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル一 1 , 2—ジヒ ドロ一 1—ォキソ一 4一（3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7 - ナフチリジン一 8— [ 2—（モルホリノカルボニル）ェチルァミノ]— 3—力ルボン 酸メチルエステルを得る。 該化合物を実施例 1 7 (2)と同様に処理することによ り、 2— (2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル一1, 2—ジヒドロー 1ーォキ ソー 4— (3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— [2— (モルホリノカルボ-ル）ェチルァミノ]一 3—力ルボン酸メチルエステル · 2塩 '酸塩 76 mgを粉末として得る。  To a solution of the compound A 10 Omg obtained in Example 223 and morpholine 31 mg in N, N-dimethylformamide in lml was added 1-hydroxybenzotriazole 33 mg and 1-ethyl-13- (3- Add 41 mg of dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and stir at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate and water are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, and the solvent is distilled off to obtain 2- (2-methylpyridine-14-methyl) methyl. 1-1,2-Dihydro-1-oxo-4-1 (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-1 8 -— [2- (Morpholinocarbonyl) ethylamino] —3-Fervonic acid Obtain the methyl ester. The compound was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-1,2-dihydro-1-oxo-4- (3,4, 5-trimethoxyphenyl) 1,2,7-naphthyridine-18- [2- (morpholinocarbyl) ethylamino] -13-carboxylic acid methyl ester disalt 76 mg is obtained as a powder.

実施例 225  Example 225

対応原料化合物を、 実施例 224と同様に処理することにより、 第 39表記載 の化合物を得る。 第 39表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 224 to obtain the compounds shown in Table 39. Table 39

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Figure imgf000098_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 226 Example 226

実施例 1 59で得られた化合物 200 m gにトルエン 1 5 mし 2—アミノビ リジン 48mg、 1， 1'—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン 66mg、 酢 酸パラジウム 1 8 m g、 炭酸セシゥム 524mgの順で加え、 窒素雰囲気下、 1 00°Cで 1.5時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去した後、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム ： n—へキサン =5 ： 1)で精製することにより、 2— (2 一メチルピリジン一 4一^ fノレ）メチルー 1, 2—ジヒ ドロ _ 1一ォキソ一4— (3， Example 1 To 150 mg of the compound obtained in 59 was added 15 m of toluene, 48 mg of 2-aminopyridine, 66 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenic acid, 66 mg of palladium acetate, 18 mg of palladium acetate, and 524 mg of cesium carbonate. And stirred at 100 ° C for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate is added to the reaction solution, and the insoluble material is removed by filtration, washed with water and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chromate form: n-hexane = 5: 1) to give 2- (2-methylpyridine-1 41- ^ f) methyl-1,2-dihydro _ 1 1 oxo 1 4-(3,

4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— (2—ピリジルアミ ノ）一 3—カルボン酸メチルエステルを得る。 該化合物を実施例 1 7 (2)と同様 に処理することにより、 2—（2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル _ 1， 2— ジヒ ドロ一 1一ォキソ一4一（3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフ チリジン _ 8—（2—ピリジルァミノ）一 3—力ルボン酸メチルエステル ' 2塩酸 塩 243mgを得る。 4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18- (2-pyridylamino) -13-carboxylic acid methyl ester is obtained. The compound was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl_1,2-dihydro-11-oxo-14- (3,4). There are obtained 243 mg of 2,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine_8- (2-pyridylamino) -13-carboxylic acid methyl ester'2 hydrochloride.

m. p. 184- 1 93 °C (分解） m. p. 184-193 ° C (decomposition)

実施例 227 対応原料化合物を、 実施例 226と同様に処理することにより、 第 4 0表記載 の化合物を得る。 Example 227 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 226 to give the compounds listed in Table 40.

第 4 0表  Table 40

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Figure imgf000099_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 2 28 Example 2 28

実施例 2 1 9で得られた化合物 40 Omgにギ酸 6 m 1を加え、 終夜加熱還流 する。 反応液に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶媒；酢酸ェチル〜ク口口ホルム：メタノ一ル= 20 ： 1 )で精製し、 ジェチ ルエーテルで結晶化することにより、 2— (2—メチルピリジン一 4—ィル）メチ ルー 1 , 2—ジヒドロ一 1—ォキソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル）一 2, 7—ナフチリジン一 8—アミノー 3 _カルボン酸メチルエステル 1 9 5mg を得る。  Example 2 6 ml of formic acid was added to 40 mg of the compound obtained in 19, and the mixture was refluxed overnight. Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography-(solvent; ethyl acetate to octaform: methanol = 20: 1) and crystallized with ethyl ether to give 2- (2-methylpyridine 14-yl). ) 195 mg of methyl 1,2-dihydro-1-oxo-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-18-amino-3-carboxylic acid methyl ester are obtained.

m. p . 1 8 9 - 1 9 1 °C (分解）  m.p. 189-191 ° C (decomposition)

実施例 2 2 9 Example 2 2 9

実施例 204で得られた化合物 3 3 2 m gを実施例 2 ( 2 )と同様に処理するこ とにより、 2—（2—メチルピリジン一 4 fル）メチルー 8—ヒドラジノー 1 , 2—ジヒドロ一 1一ォキソ一4一（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレ）一 2, 7— ナフチリジン一 3—カルボン酸メチルエステル · 3塩酸塩 254mgを得る。 m. p. 193-195 °C (分解） By treating 32 mg of the compound obtained in Example 204 in the same manner as in Example 2 (2), 2- (2-methylpyridine-14f) methyl-8-hydrazinone 1,2-dihydromonoamine was obtained. 1-oxo-4-1 (3, 4, 5—trimethoxypheno) 1, 2, 7— 254 mg of naphthyridine-3-carboxylic acid methyl ester / 3-hydrochloride are obtained. mp 193-195 ° C (decomposition)

実施例 230 Example 230

ピコリン酸 2311 8ぉょび1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 54mgの N， N—ジメチルホルムアミ Kim 1溶液に、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル）カルボジィミ ド ·塩酸塩 273mgを加え室温で 10分撹拌する。 反応液に、 実施例 229で得られた化合物 80 m gを加えて、 室温で 3時間撹拌 する。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後溶媒を留去する。 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム ：メタノール =9 ： 1 (2回展開する））で精製し、 ジェチル エーテルで結晶化することにより、 2—（ 2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル — 8— [N， 一（ピリジン一 2—ィルカルボニル）ヒ ドラジノ]— 1， 2—ジヒ ドロ —1一ォキソ一 4— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 2, 7—ナフチリジン —3—力ルボン酸メチルエステル 76mgを粉末として得る。  Picolinic acid 2311 8 1-Hydroxybenzotriazole 54 mg in N, N-dimethylformamide Kim 1 solution, 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 273 mg is added at room temperature. Stir for 10 minutes. 80 mg of the compound obtained in Example 229 is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution is added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by thin-layer silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 9: 1 (developed twice)), and crystallized with getyl ether to give 2- (2-methylpyridine-14-1). Yl) methyl — 8— [N, 1- (pyridine-2-ylcarbonyl) hydrazino] —1,2-dihydro—1-1oxo-1 4 -— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7— Obtain 76 mg of naphthyridine-3-carboxylic acid methyl ester as a powder.

m. ρ . > 250 °C m. ρ.> 250 ° C

実施例 231— 232 Example 231-232

対応原料化合物を、 実施例 230と同様に処理することにより、 第 41表記載 の化合物を得る。 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Example 230 to give the compounds shown in Table 41.

第 41表 Table 41

実施例番号 物理恒数等 Example number Physical constant, etc.

23 粉末 23 powder

232 粉末232 powder

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実施例 233
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Example 233

( 1 )実施例 54で得られた化合物 1.5 gを実施例 24 ( 1 )と同様に処理するこ とにより 7, 8—ジヒ ドロー 7— [(2—メチルピリジン一 4—ィノレ）メチル]一 8 —ォキソ一 2— (4—メ トキシベンジルォキシ）一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシ フエ二ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステルを得る。 (1) By treating 1.5 g of the compound obtained in Example 54 in the same manner as in Example 24 (1), 7,8-dihydro 7-[(2-methylpyridine-14-inole) methyl] -1 8-Oxo-1- (4-methoxybenzyloxy) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained.

( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物をク口口ホルムに溶解し、 4 M塩酸を加えて室温 で 3時間撹拌する。 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣を、 アセトン—ジ ェチルエーテル混合溶液により結晶化することにより、 7— [( 2—メチルピリジ ン一 4ーィノレ）メチノレ]— 2, 8—ジォキソー 1， 2, 7， 8—テトラヒ ドロ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メ チルエステル (実施例 134 (b)で得られた化合物） 1. 15 gを得る。 (2) The compound obtained in the above (1) is dissolved in a well-formed form, 4 M hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is made alkaline by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, washed and dried, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized with an acetone-diethyl ether mixed solution to give 7-[(2-methylpyridin-14-inole) methinole] —2,8-dioxo-1,2,7,8-tetrahydro-5- ( 3, 4, 5-trimethyl Tokishifueniru) one 1, 7-compound obtained in naphthyridine one 6- force carboxylic Sanme Chiruesuteru (example 1 3 4 (b)) 1. obtaining 15 g.

m. p. 1 77- 1 78 °C m.p. 1 77- 1 78 ° C

(3)上記（2)で得られた化合物 1 O Omgを、 実施例 17 (2)と同様に処理する ことにより、 7— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]—2, 8—ジォキソ — 1, 2, 7, 8—テトラヒ ドロー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7 —ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル '塩酸塩 1 1 lmgを淡黄色結 晶として得る。 (3) The compound 1 O Omg obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 7-[(2-methylpyridine-14-yl) methyl] -2, 8—Gioxo — 1,2,7,8—Tetrahydro 5 -— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7—naphthyridine-16-methyl rubonic acid methyl ester 'hydrochloride 11 1 mg of pale yellow crystals Get as.

m. p. 1 95-200 °C (分解） m. p. 1 95-200 ° C (decomposition)

実施例 234 Example 234

実施例 1 59で得られた化合物を実施例 233と同様に処理することにより、 2— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]—1, 8—ジォキソ一 1, 2, 7, 8 —テトラヒドロ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジ ンー 3—カルボン酸メチルエステル ·塩酸塩（実施例 162で得られた化合物の 塩酸塩）を得る。  The compound obtained in Example 1 59 was treated in the same manner as in Example 233 to give 2-[(2-methylpyridin-4-yl) methyl] -1,8-dioxo-1,2,7,7. 8-tetrahydro-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridin-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (hydrochloride of the compound obtained in Example 162) is obtained.

m. p.207-210 °C (分解） m.p.207-210 ° C (decomposition)

実施例 235 Example 235

実施例 233で得られた化合物 508 m gおよびピリジン 250 / 1の塩化メ チレン 10m l懸濁液に、 0°Cで、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 208 μ 1を加え、 10°Cに昇温して結晶を溶解させた後、 5 °Cで 1 5分間撹拌する。 反 応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 撹拌晶 析することにより、 7， 8—ジヒドロー 8—ォキソ一7— [(2—メチルピリジン —4一ィル）メチル ]—2—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエス テル 552mgを得る。  To a suspension of 508 mg of the compound obtained in Example 233 and 10 ml of methylene chloride in 250/1 pyridine was added 208 μl of trifluoromethanesulfonic anhydride at 0 ° C and the temperature was raised to 10 ° C. After dissolving the crystals by stirring, stir at 5 ° C for 15 minutes. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate are added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. Diisopropyl ether was added to the residue, and the mixture was stirred and crystallized to give 7,8-dihydro-8-oxo-17-[(2-methylpyridine-4-yl) methyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxy-5. — 552 mg of (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-potassium methyl ester is obtained.

m. p. 138- 140 °C  m.p. 138-140 ° C

実施例 236  Example 236

実施例 54で得られた化合物 300mgおよびトリェチルァミン 84 ju 1のテ トラヒドロフラン 5 m 1およびメタノール 3 m I混合溶液に、 パラジウム炭素 To a mixed solution of 300 mg of the compound obtained in Example 54 and triethylamine 84 ju 1 in 5 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of methanol was added palladium carbon.

(50%we t) 15 Omgを加えて、 水素雰囲気下（ 1気圧)室温で終夜撹拌する。 反応液からパラジウム炭素を濾去し、 濾液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶媒；酢酸ェチル〜クロ口ホルム：アセトン = 1 ： 2)により 精製することにより、 7， 8—ジヒドロ一 8—ォキソ一7— [(2—メチルピリジ ン一 4—ィル）メチル ]ー 5—（3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） - 1, 7—ナフ チリジン一 6—カルボン酸メチルエステルを得る。 本品を塩化メチレンに溶解し、 4 M塩化水素一ジォキサン溶液を加えて濃縮し、 酢酸ェチルで結晶化することに より、 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一 7— [(2—メチルピリジン一 4一^ Tル）メ チル ]一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力 ルボン酸メチルエステル ·塩酸塩 200 mgを得る。 (50% wet) 15 Omg is added, and the mixture is stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm). The palladium carbon was removed by filtration from the reaction solution, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate to chloroform: acetone: 1: 2) to give 7,8-dihydro- 1 8-oxo 17-[(2-Methylpyridi 1- (4-yl) methyl] -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained. This product is dissolved in methylene chloride, concentrated by adding 4 M hydrogen chloride-dioxane solution, and crystallized from ethyl acetate to give 7,8-dihydro-18-oxo-1 7-[(2-methyl Pyridine-1-41T) methyl] -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-force Obtains 200 mg of rubonic acid methyl ester hydrochloride.

m. p. 195-201 °C (分解） m. p. 195-201 ° C (decomposition)

実施例 237〜 240 Examples 237-240

対応原料化合物を実施例 236と同様に処理することにより、 第 42表記載の 化合物を得る。  The corresponding starting material was treated in the same manner as in Example 236 to give the compounds listed in Table 42.

第 42表  Table 42

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Figure imgf000103_0001

*： 1塩酸塩 **： 2塩酸塩 実施例 24 1 *: 1 hydrochloride **: 2 hydrochloride Example 24 1

実施例 54で得られた化合物 200 m g、 ジェチル（ 3—ピリジル）ボラン 69 mg、 酢酸パラジウム 9 m g、 トリ一 o—トルィルホスフィン 24 mg、 炭酸ナ トリウム 63mg t)¾ l m 1の N, N—ジメチルホルムアミ ド 5m 1溶液を、 アルゴン雰囲気下、 90°Cで 1時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶媒； クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 0 ： 1)により精 製することにより、 7, 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一 7— [(2—メチルピリジン —4一ィル）メチル]一 2—（ピリジン一 3—ィル）一 5— (3， 4, 5—トリメ トキ シフエニル）一 1， 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 1 06mg を得る。 本品をクロ口ホルムに溶解し、 4 M塩化水素一ジォキサン溶液 43 μ 1 を加えて濃縮し、 ジェチルエーテルで結晶化する。 得られた結晶をメタノールに 溶解し、 アセトンおよびジェチルエーテルを加えて結晶化することにより、 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソー 7— [( 2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル]― 2 —(ピリジン一 3—ィル）一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） - 1, 7—ナ フチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル · 2塩酸塩 65 mgを得る。  200 mg of the compound obtained in Example 54, 69 mg of getyl (3-pyridyl) borane, 9 mg of palladium acetate, 24 mg of tri-o-tolylphosphine, 63 mg of sodium carbonate t) ¾N, N— of lm1 A 5 ml solution of dimethylformamide is stirred at 90 ° C for 1 hour under an argon atmosphere. Add ethyl acetate and water to the reaction mixture, extract with ethyl acetate, wash, dry, and evaporate the solvent. The residue was purified by column chromatography on silica gel (solvent; black form: ethyl acetate = 10: 1) to give 7,8-dihydro-8-oxo-1 7-[(2-methylpyridine-4 Yiel) methyl] -12- (pyridine-13-yl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-1,71-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester (106 mg) was obtained. Dissolve the product in chloroform, add 4 μl of 4 M hydrogen chloride-dioxane solution, concentrate, and crystallize with getyl ether. The resulting crystals are dissolved in methanol and crystallized by adding acetone and getyl ether to give 7,8-dihydro-18-oxo-7-[(2-methylpyridine-14-yl) methyl] ― 2- (Pyridine-1-yl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester dihydrochloride 65 mg is obtained.

m. p. 1 96- 204。 分解） m. p. 1 96-204. Disassembly)

実施例 242 Example 242

実施例 1 5 9で得られた化合物を実施例 24 1と同様に処理することにより、 第 43表記載の化合物を得る。 By treating the compound obtained in Example 159 in the same manner as in Example 241, the compounds described in Table 43 are obtained.

第 4 3表 Table 43

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Figure imgf000105_0001

**： 2塩酸塩  **: dihydrochloride

実施例 243 Example 243

実施例 54で得られた化合物 200 m gと（ピリジン一 4一ィル）ボロン酸 69. 2mgを実施例 24 1と同様に処理することにより、 7, 8—ジヒドロ一 8—ォ キソ一 7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル]— 2— (ピリジン一 4—ィ ル）一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カル ボン酸メチルエステル ' 2塩酸塩 1 3 6mgを得る。  By treating 200 mg of the compound obtained in Example 54 and 69.2 mg of (pyridine-41-yl) boronic acid in the same manner as in Example 241, 7,8-dihydro-18-oxo-1 7- [(2-Methylpyridine-14-yl) methyl]-2- (pyridine-4-yl) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid Methyl ester 'dihydrochloride (136 mg) is obtained.

m. p . 202 - 20 5。。（分解） m. p. 202-205. . (Disassembly)

実施例 244 Example 244

実施例 54で得られた化合物 200mgと トリェチルボラン 588 / 1を実施 例 24 1と同様に処理することにより、 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一7— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 2—ェチル一5— (3, 4, 5—トリ メ トキシフエニル）一 1 , 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル ·塩 酸塩 85 mgを粉末として得る。  By treating 200 mg of the compound obtained in Example 54 and triethylborane 588/1 in the same manner as in Example 24 1, 7,8-dihydro-8-oxo-17-[(2-methylpyridine-14-yl) Methyl] -2-ethyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (85 mg) is obtained as a powder.

実施例 245 Example 245

実施例 54で得られた化合物 30 Omgおよぴテトラキストリフエニルホスフ インパラジウム 3 5mgのジォキサン 5m 1溶液を、 窒素雰囲気下、 トリメチル アルミニウム（1M) n—へキサン溶液 882 1 1をゆっくり滴下した後、 室温で 30分撹拌し、 さらに 70 °Cで 1時間撹拌する。 反応液を氷冷し、 2 %炭酸力リ ゥム水溶液を 5 m l加え、 酢酸ェチルを加えてセライ ト濾過し、 濾液を酢酸ェチ ルで抽出、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶媒；酢酸ェチル）により精製し、 ジェチルェ一テルで結晶化すること により、 7， 8—ジヒ ドロー 8—ォキソ一7— [(2—メチルピリジン一 4 fル） メチル ]— 2—メチル一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1， 7—ナフチ リジン一 6—力ルボン酸メチルエステルを得る。 本品をクロロホルムに溶解し、 4 M塩化水素一ジォキサン溶液を加えて濃縮し、 クロ口ホルムーアセトン混合溶 液で結晶化することにより、 7, 8—ジヒ ドロ一 8—ォキソ一7— [(2—メチル ピリジン一 4一ィル）メチル ]—2—メチルー 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ 二ル）— 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル '塩酸塩 21 5 m gを得る。 A solution of 30 Omg of the compound obtained in Example 54 and 35 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium in 35 mg of dioxane in 5 ml of dioxane was slowly added dropwise under a nitrogen atmosphere with 882 11 of trimethylaluminum (1M) n-hexane solution. At room temperature Stir for 30 minutes and further at 70 ° C for 1 hour. The reaction solution is cooled with ice, 5 ml of a 2% aqueous solution of carbonated carbonate is added, ethyl acetate is added, and the mixture is filtered through celite. The filtrate is extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate) and crystallized by getyl ether to give 7,8-dihydro 8-oxo-17-[(2-methylpyridine-14f) methyl ] — 2-Methyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained. This product is dissolved in chloroform, concentrated by adding a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution, and crystallized with a mixed solution of chloroform-formumacetone to give 7,8-dihydro-18-oxo-17- [ (2-Methylpyridine-1-41) methyl] -2-methyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-1-6-methyl rubonic acid methyl ester 'hydrochloride 21 5 get mg.

m. p. 1 90— 1 97°C (分解） m. p. 1 90— 1 97 ° C (decomposition)

実施例 246 Example 246

実施例 54で得られた化合物 200mg、 （2—ピリジル）トリ n—ブチルスズ 200 mg of the compound obtained in Example 54, (2-pyridyl) tri-n-butyltin

188 mgおよびビストリフエ二ノレホスフィンノヽ。ラジウムジクロリ ド 28mgの N， N—ジメチルホルムアミド 4 m 1溶液を、 アルゴン雰囲気下、 90。Cで 1時 間撹拌する。 反応液を室温まで冷却後、 フッ化カリウム水溶液を加え 30分撹拌 する。 不溶物をセライト濾過し、 濾液に酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一 (溶媒；酢酸ェチル）により精製することにより、 7, 8—ジヒドロ _8 —ォキソ一 7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]—2— (ピリジン一 2 ーィノレ）一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6— カルボン酸メチルエステルを得る。 本品をクロ口ホルムに溶解し、 4 M塩化水素 —ジォキサン溶液を加えて濃縮し、 クロ口ホルム—酢酸ェチル混合溶液で結晶化 することにより、 7, 8—ジヒドロー 8—ォキソ一7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]—2— (ピリジン一 2—ィル）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシ フエニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル · 2塩酸塩 2 6 Omgを得る。 m. p . 185 - 193 °C (分解） 188 mg and bistrifeninolephosphine. A solution of 28 mg of radium dichloride in 4 ml of N, N-dimethylformamide was added under an argon atmosphere. Stir at C for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, an aqueous potassium fluoride solution is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The insoluble material is filtered through celite, ethyl acetate and water are added to the filtrate, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; ethyl acetate) to give 7,8-dihydro-8-oxo-1 7-[(2-methylpyridine-1 4-yl) methyl] -2- This gives methyl (pyridine-12-inole) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylate. The product is dissolved in chloroform and concentrated by adding 4 M hydrogen chloride-dioxane solution, and crystallized from a mixture of chloroform and ethyl acetate to give 7,8-dihydro-8-oxo-17- [ (2-Methylpyridine-14-yl) methyl] -2- (pyridine-2-yl) -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-methyl carboxylate Ester dihydrochloride 26 Omg is obtained. 185-193 ° C (decomposition)

実施例 247 Example 247

実施例 54で得られた化合物 888 m gおよびシァン化亜鉛 409 m gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 9m 1混合液に、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム 8 Omgを加え、 窒素雰囲気下、 1 20°Cで 1. 5時間撹拌する。 反 応液に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾去し、 濾液を炭酸水素ナトリゥム水溶液及 び水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（溶媒； クロ口ホルム ：アセトン =5 ： 1)で精製し、 酢酸ェチルージェチル エーテル混合液により結晶化することにより、 2—シァノー 7, 8—ジヒ ドロ一 7—（2—メチルピリジン一 4一^ fル）メチルー 8—ォキソ一 5— (3, 4, 5—ト リメ トキシフエ二ル）一 1， 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 5 71：11 §をネ等る。 To a mixture of 888 mg of the compound obtained in Example 54 and 409 mg of zinc cyanide in 9 ml of N, N-dimethylformamide 9 ml of tetrakistriphenylphosphine palladium 8 Omg was added. 1. Stir for 5 hours. Ethyl acetate is added to the reaction solution, and the insoluble matter is removed by filtration. The filtrate is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; liquid form: acetone = 5: 1) and crystallized with a mixture of ethyl acetate-ethyl ether to give 2-cyano 7,8-dihydro 1- ( 2-Methylpyridine-1-41-fur) methyl-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 5 71:11 § Like.

m. p. 1 15- 1 18 °C m.p. 1 15-1 18 ° C

実施例 248 Example 248

実施例 247で得られた化合物 100 m gを実施例 1 31と同様に処理するこ とにより、 2— (テトラゾ一ルー 5— fル）ー7, 8—ジヒ ドロー 7—（2—メチル ピリジン一 4—ィル）メチル一8—ォキソ一 5 _ (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） —1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステルを得る。 該化合物 を実施例 1 7 ( 2 )と同様に処理することにより、 2—（テトラゾール一 5—ィル） —7, 8—ジヒ ドロ一 7— (2—メチルピリジン一4—ィル）メチルー 8—ォキソ 100 mg of the compound obtained in Example 247 was treated in the same manner as in Example 131 to give 2- (tetrazoyl 5-fur) -7,8-dihydro 7- (2-methyl pyridine) 4- (yl) methyl-18-oxo-5_ (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester is obtained. The compound was treated in the same manner as in Example 17 (2) to give 2- (tetrazol-5-yl) -7,8-dihydro-17- (2-methylpyridine-14-yl) methyl- 8—Oxo

— 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1 , 7—ナフチリジン一 6—カルボ ン酸メチルエステル '塩酸塩 25 mgを無色粉末として得る。 — 5 -— (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -1,1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 25 mg of hydrochloride is obtained as a colorless powder.

実施例 249 Example 249

実施例 1 59で得られた化合物 4 · 0 gを実施例 247と同様に処理すること により、 2— (2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル一 1 , 2—ジヒ ドロ一 1一 ォキソ一4— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— シァノー 3—力ルボン酸メチルエステル 3. 1 5 gを得る。  By treating 4.0 g of the compound obtained in Example 1 59 in the same manner as in Example 247, 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-11,2-dihydro-1-oxo 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18-cyano 3-carboxylic acid methyl ester 3.15 g is obtained.

m. p. 196- 197。C (分解）  m. p. 196-197. C (decomposition)

実施例 250 実施例 24 9で得られた化合物 1. 5mgおよび 1 0%パラジウム炭素（we t) 1. 0 gのメタノール 3 Om 1およびテトラヒドロフラン 3 Om 1懸濁液に、 4M塩化水素一ジォキサン溶液 3 m 1を加え、 水素雰囲気下（1気圧）、 室温で 2 日間撹拌する。 反応液から触媒を濾去し、 母液を濃縮後、 酢酸ェチルで処理する ことにより、 2—(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル一 1 , 2—ジヒ ドローExample 250 To a suspension of 1.5 mg of the compound obtained in Example 9 and 10 g of 10% palladium on carbon (wet) 1.0 g of methanol 3 Om 1 and tetrahydrofuran 3 Om 1 was added a 4 M hydrogen chloride-dioxane solution 3 m 1 And stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 2 days. The catalyst was filtered off from the reaction mixture, and the mother liquor was concentrated and treated with ethyl acetate to give 2- (2-methylpyridine-14-yl) methyl-11,2-dihydrogen.

1—ォキソ一 4一（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8—アミノメチル一 3—力ルボン酸メチルエステル · 3塩酸塩 1. 93 gを粉末 として得る。 1.93 g of 1-oxo-1,4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-18-aminomethyl-13-methyl ribonate acid trihydrochloride 1.93 g is obtained as a powder.

実施例 25 1 Example 25 1

実施例 250で得られた化合物 1 50 m gおよびニコチン酸 4 5mgを実施例 Compound 1 obtained in Example 250 1 50 mg and nicotinic acid 45 mg

23 0と同様に処理することにより、 2—（2—メチルピリジン一 4—ィル）メチ ノレ一 1 , 2—ジヒ ドロ一 1一ォキソ一 4一（3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ）一By treating in the same manner as in 230, 2- (2-methylpyridine-1-yl) methyl 1,1,2-dihydro-11-oxo-1 41- (3,4,5-trimethoxyphenyl) )one

2, 7—ナフチリジン一 8 - (ニコチノィルァミノメチル） - 3一力ルボン酸メチ ルエステル 5 1 mgを得る。 2,7-Naphthyridine-18- (nicotinoylaminomethyl) -3 3-methyl ribonate was obtained in an amount of 51 mg.

m. p. 1 64- 1 66 °C m.p. 1 64-1 66 ° C

参考例 1 Reference example 1

N—メチルーピコリン酸アミ ド 1 0 gのテトラヒ ドロフラン 1 50m l溶液に、 - 78°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M) 1 85m l を滴下し、 To a 50 ml solution of 10 g of N-methyl-picolinic acid amide in 150 ml of tetrahydrofuran, 185 ml of a hexane solution of n-butyl lithium (1.6 M) was added dropwise at -78 ° C,

30分間撹拌する。 次いで 3 , 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド 1 4. 4 g のテトラヒドロフラン溶液 5 Om 1を滴下した後、 0°Cまで昇温し、 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をジォキサンに溶解し、 濃塩酸 1 Om lを加え 1時 間加熱還流する。 反応液から溶媒を留去し、 残渣にク口口ホルムおよび飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去す ることにより、 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）フロ [3, 4— b]ピリジ ン一 7 (5 H)—オン 9. 2 gを得る。 Stir for 30 minutes. Then, 4,4,5-trimethoxybenzaldehyde (14.4 g) in tetrahydrofuran solution (5 Om1) was added dropwise, the temperature was raised to 0 ° C, and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction solution. Extract. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in dioxane, 1 Oml of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. The solvent is distilled off from the reaction mixture, and the mixture is extracted with the residue by addition of porcine and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to give 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) furo [3,4-b] pyridin-17 (5H) -one 9.2 get g.

m. p. 1 59- 1 60 °C m.p. 1 59-1 60 ° C

参考例 2 Reference example 2

2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 5 Om 1の 1， 2—ジメ トキシェタン 8 00m 1溶液に、 —78°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1.6Μ)Ί 8 5 m 1を滴下し、 1時間撹拌する。 反応溶液に N, N—ジィソプロピルニコチン アミ ド 40.8 gの 1， 2—ジメ トキシエタン溶液 200m lを加え、 1 5分間撹 拌し、 次いで 3， 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド 38.8 gの 1, 2—ジメ トキシェタン溶液 200m 1を加える。 0°Cまで昇温し、 反応液に水および酢酸 ェチルを加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をジォキ サン 200 m 1に溶解し、 濃塩酸 40 m 1を加え 3時間加熱還流する。 反応液か ら溶媒を留去し、 残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 1ー（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）フロ [3， 4— c ]ピリジン一 3 ( 1 H)—オン 32. 5 gを得る。 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 5 Om 1,1,2-dimethoxetane 8 85 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.6Μ) Ί85 ml was added dropwise to the 00m1 solution at −78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction solution was added 200 ml of a solution of 40.8 g of N, N-diisopropylpropylnicotinamide in 1,2-dimethoxyethane, stirred for 15 minutes, and then 38.8 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. Add 200 ml of 1,2-dimethoxetane solution. The temperature is raised to 0 ° C, and water and ethyl acetate are added to the reaction solution for extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 200 ml of dioxane, 40 ml of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the residue for extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to give 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) furo [3,4-c] pyridine-13 (1H) -one 32.5 get g.

m. p. 147- 149 °C m.p. 147-149 ° C

参考例 3 Reference example 3

N, N—ジイソプロピルアミン 20.4m lのジェチルェ一テル 1 00m 1溶液 に、 一20°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M) 91m lを滴下し た後、 反応液を一 78 °Cに冷却する。 次いで、 反応液に N, N—ジイソプロピル イソニコチンアミ ド 20 gのジェチルェ一テル溶液 1 5 Om lを加え、 2時間撹 拌する。 反応液に 3， 4 , 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド 1 9 gのテトラヒ ド 口フラン 1 50m l溶液を加え、 0°Cまで昇温した後、 反応液に水および酢酸ェ チルを加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をジォキサ ン 200 m 1に溶解し、 濃塩酸 20 m 1を加え 1時間加熱還流する。 反応液から 溶媒を留去し、 残渣にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 3— (3, 4, 5 ートリメ トキシフエニル）フロ [3, 4 - c ]ピリジン一 1 (3 H)—オン 7. 93 g を得る。  To a 100 ml solution of 20.4 ml of N, N-diisopropylamine in 100 ml of getyl ether was added dropwise 91 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.6 M) at 120 ° C. Cool to C. Next, 15 Oml of a solution of 20 g of N, N-diisopropylisonicotinamide in getyl ether is added to the reaction solution, and the mixture is stirred for 2 hours. To the reaction mixture was added a solution of 19 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde in 150 g of tetrahydrofuran, and the temperature was raised to 0 ° C. After that, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, followed by extraction. I do. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in 200 ml of dioxane, 20 ml of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. The solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the residue for extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to obtain 7.93 g of 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) furo [3,4-c] pyridine-11 (3H) -one .

m. p . 144- 145 °C  m.p. 144-145 ° C

参考例 4〜 8  Reference Examples 4 to 8

対応原料化合物を参考例 1と同様に処理することにより、 第 44表記載の化合 物を得る。 第 44表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 44. Table 44

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Figure imgf000110_0001

参考例 9 Reference Example 9

N, N—ジイソプロピル一 2—メ トキシニコチン酸アミ ド 21 6 gのテトラヒ ドロフラン 2リツトル溶液に、 2, 2， 6， 6—テトラメチルピぺリジン 77. 1 m 1およぴテトラメチルエチレンジァミン 1 93m lを加え、 ― 70°Cに冷却し、 n—ブチルリチウムへキサン溶液（1.6 M)を 40分かけて滴下する。 反応液を -65〜一 70 °Cで 20分撹拌した後、 同温下、 3， 4 , 5—トリメ トキシベンズ アルデヒ ド 1 79 gのテトラヒドロフラン 60 Om 1溶液を滴下する。 _70°C で 30分撹拌した後、 反応液に、 醉酸 55 g続いて水 2 O Om lを滴下する。 反 応液からテトラヒドロフランを約 2リットル留去し、 これに水および醉酸ェチル を加え酢酸ェチルで抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をジェチルェ 一テルおよびジィソプロピルエーテルの混合溶液で濾取することにより、 N， N ージイソプロピル一 2—メ トキシ一 4— [ヒ ドロキシ一（3, 4， 5—トリメ トキシ フエニル）メチル]—ニコチンアミ ドを得る。 この化合物を酢酸 40 Om 1および ジォキサン 500m l混合溶液に溶解し、 80〜 90°Cで 4時間撹拌する。 反応 液から溶媒を留去し、 酢酸ェチル 3 O Om lおよび水 1リットルを加え撹拌晶析 する。 結晶を濾取した後、 水およびジェチルエーテルで洗浄することにより、 1 — (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 4—メ トキシーフ口 [3, 4— c]ピリジ ン— 3 (1 H)—オン 184 gを得る。 濾液に、 酢酸ェチルを加え抽出し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣の結晶をジェチルェ一テルで洗浄することにより、 さらに 1 7 gを得る。 N, N-diisopropyl-1-methoxynicotinic acid amide 216 g of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 77.1 ml and tetramethylethylenediamine were added to a 2 liter solution of tetrahydrofuran. 1 Add 93 ml, cool to -70 ° C, and add n-butyllithium hexane solution (1.6 M) dropwise over 40 minutes. After stirring the reaction solution at -65 to 170 ° C for 20 minutes, a solution of 179 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde 179 g in tetrahydrofuran 60 Om1 is added dropwise at the same temperature. After stirring at _70 ° C for 30 minutes, 55 g of drunk acid and then 2 O Oml of water are added dropwise to the reaction mixture. About 2 liters of tetrahydrofuran is distilled off from the reaction solution, water and ethyl thiocyanate are added thereto, extracted with ethyl acetate, washed, dried, and then the solvent is distilled off. The residue was collected by filtration with a mixed solution of getyl ether and diisopropyl ether to give N, N diisopropyl-12-methoxy-14- [hydroxy-1,3- (3,4,5-trimethoxy). Phenyl) methyl] -nicotinamide. This compound is dissolved in a mixed solution of 40 Om1 acetic acid and 500 ml of dioxane, and the mixture is stirred at 80 to 90 ° C for 4 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, and ethyl acetate 3 O Oml and 1 liter of water are added, followed by stirring for crystallization. The crystals are collected by filtration and washed with water and getyl ether to give 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -14-methoxy [3-, 4-c] pyridin-3 ( 1 H) -on to obtain 184 g. Ethyl acetate was added to the filtrate, extracted, washed, dried, the solvent was distilled off, and the remaining crystals were washed with getyl ether to obtain a further 17 g.

m. p. 164- 166 °C m.p. 164-166 ° C

参考例 10 Reference Example 10

参考例 1で得られた化合物 108 gの 20 %水酸化力リゥム水溶液 500m l に、 50°Cで過マンガン酸カリウム 85 gを加え、 2時間撹拌する。 反応液を氷 冷し、 エタノールを加えて、 過剰の過マンガン酸カリウムをつぶした後、 不溶物 を濾過する。 濾液に、 氷冷下、 濃塩酸を p H 2になるまで加え、 析出する結晶を 濾取することにより、 3— (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィル）ピコリン酸 1 1 0 gを得る。  85 g of potassium permanganate is added at 50 ° C. to 500 ml of a 20% aqueous hydroxide water solution of 108 g of the compound obtained in Reference Example 1 and stirred for 2 hours. The reaction mixture is ice-cooled, ethanol is added, excess potassium permanganate is crushed, and the insoluble matter is filtered. Concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate under ice cooling until pH 2 is reached, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 110 g of 3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) picolinic acid.

m. p. l 57- 1 58°C m.p.l 57-1 58 ° C

参考例 1 1〜： 16 Reference Example 11: 16

対応原料化合物を参考例 10と同様に処理することにより、 第 45表記載の化 合物を得る。 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 10, the compounds shown in Table 45 are obtained.

第 45表 Table 45

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参考例 17 Reference Example 17

参考例 10で得られた化合物 1 10 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 700 m 1溶液に、 炭酸力リウム 47.9 gおよびョゥ化メチル 32m lを加えて、 室 温で終夜撹拌する。 反応液から溶媒を留去し、 クロ口ホルムおよび水を加え、 抽 出する。 抽出液を、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 3_(3 4, 5 ートリメ トキシベンゾィル）ピコリン酸メチルエステル 102 gを得る。  To a solution of 10 g of the compound obtained in Reference Example 10 in 700 ml of N, N-dimethylformamide is added 47.9 g of lithium carbonate and 32 ml of methyl iodide, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent is distilled off from the reaction solution, and chloroform and water are added, followed by extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to obtain 3_ (34,5-trimethoxybenzoyl) picolinic acid methyl ester 102 g.

m. ρ. 1 54- 1 57 °C m.ρ. 1 54-1 57 ° C

参考例 18 Reference Example 18

参考例 13で得られた化合物を参考例 17と同様に処理することにより、 3— (3, 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル）ピコリン酸メチルエステルを得る。 m. p. 166- 168 °C The compound obtained in Reference Example 13 is treated in the same manner as in Reference Example 17 to give methyl 3- (3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl) picolinate. mp 166-168 ° C

参考例 1 9 Reference Example 1 9

参考例 1 7で得られた化合物 102 gのクロ口ホルム 1000m l溶液に、 3 —クロ口過安息香酸 213 gのクロ口ホルム溶液 1 500m lを滴下し、 室温で 終夜撹拌する。 不溶物をろ別し、 濾液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄 する。 クロ口ホルム層を、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 3— (3， 4， 5—トリメ トキシベンゾィル）ピコリン酸メチルエステル一N—ォキシド 42 gを得る。  To a solution of 102 g of the compound obtained in Reference Example 17 in 1000 ml of chloroform-form is added dropwise 500 ml of a solution of 213 g of 3-cycloperbenzoic acid in chloroform, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The insoluble material is filtered off, and the filtrate is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate. After washing and drying the pore form layer, the solvent is distilled off to obtain 42 g of 3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) picolinic acid methyl ester mono-N-oxide.

m. p. l 66—丄 o 8 C m.p.l 66— 丄 o 8 C

参考例 20 Reference Example 20

参考例 1 8で得られた化合物を参考例 1 9と同様に処理することにより、 3— By treating the compound obtained in Reference Example 18 in the same manner as in Reference Example 19, 3-

(3， 5—ジメ トキシ一 4一メチルベンゾィル）ピコリン酸メチルエステル一 N— ォキシドを得る。 (3,5-Dimethoxy-1-methylbenzoyl) picolinic acid methyl ester-N-oxide is obtained.

m. p . 139 - 141 °C  m.p. 139-141 ° C

参考例 21 Reference Example 21

参考例 1 9で得られた化合物 24. 9 gのォキシ塩化リン 75 m 1溶液を 30 分間加熱還流する。 反応液を濃縮し、 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注 ぎ、 次いで酢酸ェチルを加えて抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去す る。 残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化することにより、 6—クロ口一 3—（3， 4， 5—トリメ トキシベンゾィル）ピコリン酸メチルエステル 1 2.4 gを得る。  A solution of 24.9 g of the compound obtained in Reference Example 19 in 75 ml of phosphorus oxychloride was heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution is concentrated, the residue is poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then ethyl acetate is added for extraction. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off. Ethyl acetate is added to the residue for crystallization, giving 12.4 g of 6-chloro-3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) picolinic acid methyl ester.

m. p. 127- 129 °C  m.p. 127-129 ° C

参考例 22  Reference Example 22

参考例 20で得られた化合物を参考例 21と同様に処理することにより、 6— クロ口一 3— (3, 5—ジメ トキシ一 4—メチルベンゾィル）ピコリン酸メチルェ ステルを得る。  The compound obtained in Reference Example 20 is treated in the same manner as in Reference Example 21 to give methyl 6-chloro-3- (3,5-dimethoxy-14-methylbenzoyl) picolinate methyl ester.

m. p. 134- 136 °C  m.p. 134- 136 ° C

参考例 23  Reference Example 23

参考例 21で得られた化合物 22 gのメタノール溶液 1 50 m 1に、 2 M水酸 化ナトリウム水溶液 60 m 1を加え、 室温で 30分間撹拌する。 反応液に 2 M塩 酸 6 Om lとクロ口ホルムを加え、 抽出する。 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留 去することにより、 参考例 14で得られた化合物と同じ化合物 1 9. 5 gを得る。 参考例 24 To 150 ml of a methanol solution of 22 g of the compound obtained in Reference Example 21 is added 60 ml of a 2 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 2 M salt in reaction Add 6 OmI of acid and form of chloroform and extract. The extract is washed, dried, and then the solvent is distilled off, thereby obtaining 19.5 g of the same compound as that obtained in Reference Example 14. Reference Example 24

参考例 22で得られた化合物を参考例 23と同様に処理することにより、 第 3 4表記載の 6—クロ口一 3— (3， 5—ジメ トキシ一 4ーメチルベンゾィル）ピコ リン酸を得る。  The compound obtained in Reference Example 22 was treated in the same manner as in Reference Example 23 to give 6-chloro-3- (3,5-dimethoxy-14-methylbenzoyl) picolin described in Table 34. Obtain the acid.

m. ρ. 1 99-201 °C m.ρ. 1 99-201 ° C

参考例 25 Reference Example 25

参考例 7で得られた化合物を参考例 10と同様に処理することにより、 6—ク ロロ一 3—（4—クロロー 3， 5—ジメ トキシベンゾィル）ピコリン酸を得る。  The compound obtained in Reference Example 7 is treated in the same manner as in Reference Example 10 to obtain 6-chloro-1- (4-chloro-3,5-dimethoxybenzoyl) picolinic acid.

m. p.21 5-216 °C m.p.21 5-216 ° C

参考例 26 Reference Example 26

参考例 10で得られた化合物 59 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 50 Om 1溶液に、 炭酸カリゥム 56.5 gを加え、 室温で 1 5分撹袢し、 次いでブロモ マロン酸ジベンジル 81 gを加え、 室温で 1 5分間撹拌する。 反応液に、 酢酸ェ チルおよび水を加え、 抽出し、 抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することによ り、 5—ヒ ドロキシー 8—ォキソ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 5, 8—ジヒドロー 6 H—ピラノ [3， 4一 b]ピリジン一 6， 6—ジカルボン酸ジベン ジルエステル 72. 2 gを得る。  To a solution of 59 g of the compound obtained in Reference Example 10 in N, N-dimethylformamide 50 Om1 was added 56.5 g of potassium carbonate, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 81 g of dibenzyl bromomalonate was added. Stir at room temperature for 15 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted. The extract was washed, dried, and then the solvent was distilled off to give 5-hydroxy-8-oxo-5- (3,4,5- There are obtained 72.2 g of trimethoxyphenyl) -1,8-dihydro-6H-pyrano [3,4-1b] pyridine-16,6-dicarboxylic acid dibenzyl ester.

m. p. 1 73-175 °C m.p. 1 73-175 ° C

参考例 27〜 28 Reference Examples 27 to 28

対応原料化合物を参考例 26と同様に処理することにより、 第 46表記載の化 合物を得る。 第 46表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 26 to give the compounds shown in Table 46. Table 46

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Figure imgf000115_0001

参考例 29 Reference Example 29

参考例 1 4で得られた化合物 2. 6 5 gのトルェン 50 m 1溶液に酢酸口ジゥ ム 3 3 mgを加え、 80°Cでジァゾマロン酸ジ一 t e r t—ブチルエステル 1· 83 gを滴下し、 2時間撹拌する。 反応液に、 氷冷下、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ— 7—ェン 1. 1 3m lを加え、 1 5分間撹拌する。 反応液 に水を加え、 有機層を分取し、 洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶媒； クロロホルム ：アセトン = 30 ： 1 )で精製す ることにより、 2 _クロ口一 5—ヒ ドロキシ一 8—ォキソ一 5— (3, 4， 5—ト リメ トキシフエ二ル）一 5, 8—ジヒ ドロ一 6 H—ピラノ [3， 4— b]ピリジン一 6, 6—ジカルボン酸ジ一 t e r t—ブチルエステル 3. 1 gを得る。  To a solution of 2.65 g of the compound obtained in Reference Example 14 in toluene in 50 ml of toluene was added 33 mg of acetic acid diamine, and 1.8 g of di-tert-butyl diazomalonate was added dropwise at 80 ° C. Stir for 2 hours. To the reaction mixture, under ice-cooling, add 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (1.13 ml) and stir for 15 minutes. Water was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed and dried, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: acetone = 30: 1). 2 __________________________________________________________________________ 3.1 g of 6,6-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester are obtained.

m. p. 1 1 8- 1 22 °C m.p. 1 18-1 22 ° C

参考例 30〜 33 Reference Examples 30 to 33

対応原料化合物を参考例 29と同様に処理することにより、 第 47表記載の化 合物を得る。 第 4 7表 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 29 to obtain the compounds shown in Table 47. Table 47

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Figure imgf000116_0001

参考例 34 Reference example 34

参考例 26で得られた化合物 3. 77 gのジォキサン 40 m 1溶液に、 1 0 % パラジウム一炭素 20 Omgおよび酢酸 3滴を加え、 水素加圧下（3 5 p s i)、 室温で 2時間振とうする。 反応液からパラジウム一炭素をろ別し、 濾液を濃縮す る。 残渣をジォキサン 50m lに溶解して 6時間加熱還流し、 反応液を室温まで もどした後、 ジェチルエーテルを加え、 析出する結晶を濾取することにより、 8 一ォキソ一5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 8 H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6 _カルボン酸 1. 8 gを得る。  To a solution of 3.77 g of the compound obtained in Reference Example 26 in 40 ml of dioxane was added 20% of 10% palladium / carbon and 3 drops of acetic acid, and the mixture was shaken under hydrogen pressure (35 psi) at room temperature for 2 hours. I do. The palladium-carbon is removed from the reaction solution by filtration, and the filtrate is concentrated. The residue was dissolved in 50 ml of dioxane and heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, dimethyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 8oxo-5- (3,4). 1,8-Trimethoxyphenyl) -8H-pyrano [3,4-b] pyridine-16-carboxylic acid (1.8 g) is obtained.

m. p. 223- 224 °C m.p. 223-224 ° C

参考例 3 5〜 36 Reference Example 3 5 to 36

対応原料化合物を参考例 34と同様に処理することにより、 第 48表記載の化 合物を得る。 第 48表 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 34, the compounds shown in Table 48 are obtained. Table 48

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Figure imgf000117_0001

参考例 37 Reference Example 37

参考例 29で得られた化合物 3.0 gを 4 M塩化水素一ジォキサン 20 m 1溶 液に溶解し、 室温で終夜撹拌する。 反応液を濃縮し、 残渣をジォキサン 2 Om l に溶解して 8時間加熱還流する。 反応液を室温までもどした後、 析出する結晶を 濾取することにより、 2—クロロー 8—ォキソ一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシ フエニル）一 8 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—カルボン酸 1.6 gを得る。 m. ρ . > 250 °C  3.0 g of the compound obtained in Reference Example 29 is dissolved in a 20 mL solution of 4 M hydrogen chloride-dioxane, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in dioxane (2 Oml), and the mixture is refluxed for 8 hours. After the reaction solution is returned to room temperature, the precipitated crystals are collected by filtration to give 2-chloro-8-oxo-1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -18H-pyrano [3,4-b 1.6 g of pyridine-1-6-carboxylic acid are obtained. m. ρ.> 250 ° C

参考例 38〜 40 Reference Examples 38-40

対応原料化合物を参考例 37と同様に処理することにより、 第 49表記載の化 合物を得る。 第 4 9表 By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 37, the compounds shown in Table 49 are obtained. Table 49

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Figure imgf000118_0001

参考例 4 1 Reference example 4 1

参考例 3 3で得られた化合物 1. 0 gの酢酸 5 m 1溶液を 1 20— 1 2 5でで 4時間加熱撹拌する。 反応液を放冷し、 ジェチルエーテル 5 m 1を加え、 1 0分 撹拌した後、 結晶を濾取することにより、 8—メ トキシ一 1一ォキソ一 4— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1 H—ピラノ [3, 4— c]ピリジン一 3—カル ボン酸 4 5 2mgを得る  A solution of 1.0 g of the compound obtained in Reference Example 3 in 5 ml of acetic acid was heated and stirred at 120 to 125 for 4 hours. The reaction solution was allowed to cool, 5 ml of dimethyl ether was added, the mixture was stirred for 10 minutes, and the crystals were collected by filtration to give 8-methoxy-l-oxo-l 4- (3,4,5-trim. Toxifenyl) 1 1H-pyrano [3,4-c] pyridine-13-Carbonic acid

m. p. 280 - 28 2 °C (分解） m. p. 280-28 2 ° C (decomposition)

参考例 4 2 Reference example 4 2

参考例 3 7で得られた化合物 5. 0 gの N， N—ジメチルホルムァミ ド 50 m 1 懸濁液に、 氷冷下、 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 1 4m 1を加え、 室温で 1 0分 間撹拌する。 反応液に、 酢酸ェチルおよびクユン酸水溶液を加え、 抽出する。 抽 出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 2—クロ口一 5, 8—ジヒ ド 口一 6—ヒ ドロキシー 8—ォキソ一 5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 6 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—カルボン酸 4. 64 gを得る。  To a suspension of 5.0 g of the compound obtained in Reference Example 37 in 50 ml of N, N-dimethylformamide was added 14 ml of a 2 M aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling. Stir for 0 minutes. To the reaction mixture, add ethyl acetate and aqueous solution of cunic acid and extract. After washing and drying the extract, the solvent is distilled off to give 2-chloro-1,5-dihydro-6-hydroxy-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphene). 4.) 6H-Pyrano [3,4-b] pyridine-16-carboxylic acid 4.64 g is obtained.

m. p. 1 2 2 - 1 24 °C (分解） 参考例 43〜 46 mp 1 2 2-1 24 ° C (decomposition) Reference Examples 43 to 46

対応原料化合物を参考例 42と同様に処理することにより、 第 50表記載の化 合物を得る。  By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 42, the compounds shown in Table 50 are obtained.

第 50表  Table 50

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Figure imgf000119_0001

参考例 47 Reference Example 47

(1)参考例1 4で得られた化合物 20 gと炭酸水素カリウム 5. 7 gの N, N—ジ メチルホルムァミ ド 200 m 1懸濁液を 50。Cで 2時間撹拌し、 次いでブロモマ ロン酸ジ一 t e r t—ブチル 25. 2 gの N, N—ジメチノレホルムアミ ド 4 Om 1 溶液を滴下し、 同温で 3時間反応させる。 反応液に、 酢酸ェチルおよび水を加え 抽出し、 抽出液を水洗する。 乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサン一 ジェチルエーテル混液より結晶化し、 濾取することにより、 2— [6—クロ口一 3_(3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィル）ピリジン一 2—カルボニルォキシ]マ ロン酸ジ一 t e r t—ブチルエステル 23. 7 gを得る。  (1) 50 ml of a suspension of 20 g of the compound obtained in Reference Example 14 and 5.7 g of potassium hydrogen carbonate in 200 ml of N, N-dimethylformamide. Stir at C for 2 hours, then add dropwise a solution of 25.2 g of di-tert-butyl bromomalonate in N, N-dimethinoleformamide 4 Om 1 and react at the same temperature for 3 hours. Ethyl acetate and water are added to the reaction mixture for extraction, and the extract is washed with water. After drying, the solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from a mixed solution of hexane and dimethyl ether, and collected by filtration to give 2- [6-chloro-1,3- (3,4,5-trimethoxybenzoyl). 23.7 g of pyridine-1- [2-carbonyloxy] malonic acid di-tert-butyl ester are obtained.

m. p. 1 1 3- 1 1 5 °C ( 2)上記（1)で得られた化合物 23.6 gのトルエン 200m l溶液に、 氷冷下、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセ一 7—ェン 6. 2m 1を加える。 室温 で 30分反応させた後、 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加える。 有機層 を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去し、 2—クロ口一 5—ヒ ドロキシー 8—ォキソ一 5 —(3， 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 5, 8—ジヒ ドロー 6 H—ピラノ [3, 4 一 b]ピリジン一 6, 6—ジカルボン酸ジ一 t e r t一プチルエステル（参考例 2 9で得られた化合物）を得る。 mp 1 13-1 15 ° C (2) To a solution of 23.6 g of the compound obtained in (1) above in 200 ml of toluene was added 6.2 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-1-ene under ice cooling. After reacting at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous solution of ammonium salt is added to the reaction mixture. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off. 2-chloro-5-hydroxy-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,5,8-dihydro-6H-pyrano obtain [3, 4 one b] pyridine one 6, 6-dicarboxylic Sanjiichi t e rt one-heptyl ester (compound obtained in reference example 2 9).

(3)上記（2)で得られた化合物を、 4 M塩化水素—酢酸ェチル溶液 500m 1に 溶解し、 室温で終夜反応させる。 反応液を濃縮し、 2—クロロー 5—ヒ ドロキシ —8—ォキソ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 5, 8—ジヒ ドロ一 6 (3) The compound obtained in the above (2) is dissolved in 500 ml of a 4 M hydrogen chloride-ethyl acetate solution and reacted at room temperature overnight. Concentrate the reaction mixture to give 2-chloro-5-hydroxy-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-6

H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6, 6—ジカルボン酸を得る。 H-pyrano [3,4-b] pyridine-1,6-dicarboxylic acid is obtained.

(4)上記（3)で得られた化合物を、 ジォキサン 20 Om 1に溶解し、 3時間加熱 還流させた後、 ジォキサンを留去する。 残渣に酢酸ェチルを加えて結晶を濾取す ることにより、 2—クロ口一 8—ォキソ一 5—（3， 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル）一 8 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—力ルボン酸（参考例 37で得られ た化合物） 12. 2 gを得る。  (4) The compound obtained in the above (3) is dissolved in dioxane 20 Om1, and the mixture is refluxed for 3 hours, and then the dioxane is distilled off. Ethyl acetate was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to give 2-chloro-1-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -18H-pyrano [3,4-b 12.2 g of pyridine-16-carboxylic acid (compound obtained in Reference Example 37) are obtained.

m. p. ： > 250 °C m.p .:> 250 ° C

参考例 48 Reference Example 48

参考例 16で得られた化合物を参考例 47と同様に処理することにより下記ィ匕 合物を得る。  The compound obtained in Reference Example 16 is treated in the same manner as in Reference Example 47 to obtain the following compound.

2_[4— (3, 4, 5—トリメ トキシベンゾィル）一2—メ トキシピリジン一 3 —カルボニルォキシ]マロン酸ジ t e r t—プチルエステル（参考例 48 (1)) 2_ [4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -1-2-methoxypyridine-13-carbonyloxy] malonic acid di-tert-butyl ester (Reference Example 48 (1))

4—ヒ ドロキシ一 8—メ トキシ一 1一ォキソ一 4一（3， 4, 5—トリメ トキシ フエニル）ー1， 4—ジヒ ドロ一ピラノ [3, 4 _c]ピリジン一3, 3—ジカルボン 酸ジ t e r t—ブチルエステル（参考例 48 (2)) 4-Hydroxy-1 8-Methoxy-1 1-oxo-1 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,4-dihydroxy-pyrano [3,4_c] pyridine-1,3,3-dicarboxylic acid Di-tert-butyl ester (Reference Example 48 (2))

4—ヒ ドロキシー 8—メ トキシ一 1一ォキソ一 4— (3， 4, 5—トリメ トキシ フエエル）一 1， 4ージヒ ドローピラノ [3, 4— c]ピリジン一 3, 3—ジカルボン 酸 (参考例 48 (3))  4-Hydroxyl 8—Methoxy 1-loxo 1 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1 1,4-dihydroxypyrano [3,4-c] pyridine-1 3,3-dicarboxylic acid (Reference example) 48 (3))

m. D.264-267。C (分解） 1一ォキソ一4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 8—メ トキシ一 ί Η— ピラノ [3, 4— c]ピリジン一 3 _カルボン酸 (参考例 48 (4)) (参考例 37で得 られた化合物） m. D.264-267. C (decomposition) 1-oxo-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-8-methoxy-1-pyrano [3,4-c] pyridine-13-carboxylic acid (Reference Example 48 (4)) ( Compound obtained in Reference Example 37)

参考例 49 Reference 49

参考例 14で得られた化合物 2.0 gと炭酸水素力リウム 57 OmgのN， N— ジメチルホルムァミ ド 20 m 1懸濁液を 50°Cで 2時間撹拌する。 次いで、 ブロ モマロン酸ジ— t e r t—ブチル 2.5 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1 溶液を加えて、 同温で 2時間反応させる。 反応液に、 酢酸ェチルおよび水を加え て抽出する。 抽出液を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣をトルエン 5 Om l に溶解し、 氷冷下、 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデセー 7—ェン 8. 7 gを滴下後、 同温で 30分撹拌する。 反応液に水を加えて洗浄、 有機層を再び水 洗、 乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣を、 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液 30 Om 1に溶解し、 室温で終夜反応させる。 反応液を濃縮し、 残渣をジォキサン 100 m lに溶解し、 3時間加熱還流させる。 反応液を濃縮、 酢酸ェチルを加えて結晶 を濾取することにより、 2—クロロー 8—ォキソー5—（3, 4， 5—トリメ トキ シフエニル）一 8 H—ピラノ [3, 4— b]ピリジン一 6—カルボン酸（参考例 37 で得られた化合物） 1 2.2 gを得る。  A suspension of 2.0 g of the compound obtained in Reference Example 14 and 57 Omg of hydrogen bicarbonate in 20 ml of N, N-dimethylformamide is stirred at 50 ° C for 2 hours. Next, a solution of 2.5 g of di-tert-butyl dibromomalonate in 5 ml of N, N-dimethylformamide is added and reacted at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate and water. After the extract is washed with water and dried, the solvent is distilled off. Dissolve the residue in 5 Oml of toluene, add 8.7 g of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene 7-ene dropwise under ice-cooling, and stir at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture is washed with water, the organic layer is washed again with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in a 4M hydrogen chloride-ethyl acetate solution 30 Om 1 and reacted at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in dioxane (100 ml), and the mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, ethyl acetate is added, and the crystals are collected by filtration to give 2-chloro-8-oxo-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -18H-pyrano [3,4-b] pyridine One 6-carboxylic acid (the compound obtained in Reference Example 37) (12.2 g) was obtained.

参考例 50 Reference example 50

マロン酸ジベンジル 100 gの N, N—ジメチルホルムァミ ド 30 Om 1溶液 に、 N—ブロモこはく酸イミ ド 62.6 gを加えて溶解した後、 氷冷下、 トリエ チルァミン 0.489m 1をゆっくり滴下し、 1時間間撹拌する。 反応液に水と酢 酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去す ることにより、 油状のブロモマロン酸ジベンジル 127 gを得る。 To a solution of 100 g of dibenzyl malonate in 30 Om1 of N, N-dimethylformamide was added 62.6 g of N-bromosuccinimide and dissolved, and under ice cooling, triethylamine 0.489 ml was slowly dropped. Stir for 1 hour. Add water and ethyl acetate to the reaction mixture, and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried, and the solvent is distilled off to obtain 127 g of oily dibenzyl bromomalonate.

参考例 51  Reference Example 51

マロン酸ジー t e r t—ブチル 100 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 30 Malonate di-tert-butyl 100 g N, N-dimethylformamide 30

Om l溶液に、 N—ブロモこはく酸イミ ド 82.3 gを加えて溶解した後、 ― 2°Cに冷却し、 1 , 8—ジァザビシク口 [5.4.0]ゥンデセー 7—ェン 0. 69m 1をゆっくり滴下し、 1時間撹拌する。 反応液に水と酢酸ェチルを加え、 酢酸ェ チルで抽出する。 有機層を水洗、 乾燥後、 溶媒を留去することにより、 油状のブ ロモマロン酸ジー t e r t—ブチル 1 36 gを得る。 To the Oml solution, add 82.3 g of N-bromosuccinic acid imidide, dissolve the mixture, cool to -2 ° C, and add 1,8-diazabisic mouth [5.4.0] Add slowly and stir for 1 hour. Add water and ethyl acetate to the reaction mixture, and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried, and evaporated to remove oily oil. 136 g of tert-butyl romomalonate are obtained.

産業上の利用の可能性 Industrial applicability

本発明のナフチリジン誘導体およびその薬理的に許容しうる塩は c GMP特異 的 PDE阻害作用、 特に優れた選択的ホスホジエステラーゼ V(PDE V)阻害 作用を有し、 PDE V阻害作用に基づき、 優れた血管拡張作用、 肺動脈圧低下 作用、 陰茎内圧上昇作用、 摘出血管弛緩作用、 海綿体弛緩作用、 血管平滑筋増殖 抑制作用、 心肥大抑制作用、 血小板凝集抑制作用等を示し、 従って、 慢性心不全、 狭心症、 陰茎勃起不全、 高血圧症、 肺高血圧症、 動脈硬化、 PTCA後再狭窄等 の予防 ·治療剤として有用である。  The naphthyridine derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have cGMP-specific PDE inhibitory activity, particularly excellent selective phosphodiesterase V (PDEV) inhibitory activity. Shows dilatation, pulmonary artery pressure lowering, penile pressure increasing, isolated vasorelaxation, corpus cavernosum relaxation, vascular smooth muscle proliferation inhibitory, cardiac hypertrophy inhibitory, platelet aggregation inhibitory, etc., and therefore chronic heart failure, angina It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases, penile erectile dysfunction, hypertension, pulmonary hypertension, arteriosclerosis, restenosis after PTCA, etc.

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 [ I ] ： Scope of claim General formula [I]:
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
 (式中、 環 Aは置換もしくは非置換ピリジン環または置換もしくは非置換ジヒ ド 口ピリジン環、 環 Bは保護されていてもよい水酸基、 置換もしくは非置換低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およびノヽロゲン原子から選ばれ る同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベンゼン環または 1 ~ 2個の低級 アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 1は水素原子、 置換もしくは非置 換ァリール基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換複素環 式基または置換もしくは非置換アミノ基、 R 2は水素原子またはエステル残基を 表わす） (Wherein, ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring, ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group Or a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups having the same or different 2 or 4 substituents selected from a group and a nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted A substituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group, and R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 . R 1が置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換低級アルキ ル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換ァミノ基である 請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted amino group. 3 . 環 Aが式：  3. Ring A has the formula:
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000124_0001
 で示される環であり、 A 1が（1)水素原子、 （2)置換もしくは非置換低級アルコ キシ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)保護された水酸基、 （5)置換もしくは非置換含 窒素複素環式基、 （6)置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、 （7)置換もしく は非置換アミノ基、 （8)置換もしくは非置換アルキル基、 （9)置換もしくは非置 換ァリール基、 または（10)複素環式基置換ォキシ基、 A2が（1)水素原子また は（ 2 )置換もしくは非置換低級アルキル基である請求の範囲第 1または 2項記載 の化合物。 Wherein A 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted A nitrogen heterocyclic group, (6) a substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) a substituted or unsubstituted amino group, (8) a substituted or unsubstituted alkyl group, (9) a substituted or unsubstituted aryl group, or (10) a heterocyclic group-substituted Okishi group, a 2 is (1) hydrogen atom or (2) substituted or unsubstituted lower alkyl group compound of the first or second term forth claims. 4. 環 Bが式：
Figure imgf000124_0002
で示されるベンゼン環であり、 B B2および B3が同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子である請求の範囲第 3項記載の化合物。 4. Ring B has the formula:
Figure imgf000124_0002
4. The compound according to claim 3 , which is a benzene ring represented by the formula: wherein BB 2 and B 3 are the same or different and each is an optionally protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom. 5. 環 Aが式：  5. Ring A has the formula:
Figure imgf000124_0003
Figure imgf000124_0003
 で示される環であり、 A 1が（1)水素原子、 （2)置換もしくは非置換低級アルコ キシ基、 （3)ハロゲン原子、 （4)保護された水酸基、 （5)置換もしくは非置換含 窒素複素環式基、 （6)置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、 （7)置換もしく は非置換アミノ基、 （8)置換もしくは非置換アルキル基、 （9)置換もしくは非置 換ァリール基、 または（1 0 )複素環式基置換ォキシ基、 A 2が（1 )水素原子また は（ 2 )置換もしくは非置換低級アルキル基である請求の範囲第 4項記載の化合物。 Wherein A 1 is (1) a hydrogen atom, (2) a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a protected hydroxyl group, (5) a substituted or unsubstituted Nitrogen heterocyclic group, (6) substituted or unsubstituted lower alkylthio group, (7) substituted or unsubstituted amino group, (8) substituted or unsubstituted alkyl group, (9) substituted or unsubstituted 5. The compound according to claim 4, wherein the substituted aryl group or the (10) heterocyclic group-substituted oxy group, and A 2 is (1) a hydrogen atom or (2) a substituted or unsubstituted lower alkyl group. 6 . 環 Aが式：  6. Ring A has the formula:
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
 で示される環であり、 Α 1が（1 )水素原子、 （2 )低級アルコキシ基、 水酸基置換 低級アルキル基および低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエ-ル基；水酸基置換低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ ニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいィミダゾリル基； ピラジュル 基； Ν—ォキシドピリジル基； Ν—ォキシドピリミジニル基；テトラゾリル基； チアゾリル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基；ォキソ基 置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていてもよいピペラジニル基； 低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよいピペリジル基；低級 アルキル基置換ピぺリジル基；低級アルキルァミノ基；シァノ基；シク口低級ァ ルキル基；低級アルコキシ基；および水酸基から選ばれる基で置換されていても よい低級アルコキシ基、 （3 )ハロゲン原子、 （4 )トリフルォロメタンスルホニル ォキシ基、 （5 )テトラゾリル基、 （6 ) トリァゾリル基、 （7 )水酸基置換低級アル キル基または水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、 （8 )水酸基で置換 されていてもよいピペリジル基、 （9 )モルホリニル基、 （1 0 )水酸基置換低級ァ ルキル基またはピリミジニル基で置換されていてもよいピペラジニル基、 （1 1 ) ピリジル基、 （1 2 )イミダゾリル基、 （1 3 )フエニル基で置換されていてもよい 低級アルキルチオ基、 （ 1 4 )フェニル基置換低級アルキル基、 ピリジル基置換低 級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキル基、 水酸基 置換低級アルキル基、 ピリミジニル基置換低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基で置換された低級アルキル基、 ピリジル基置換ァミノ基、 ハロゲノ低級アルキ ル基置換ピリミジニル基で置換されたァミノ基、 ピリジルカルボニル基置換ァミ ノ基および保護されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜2 個の置換基を有していてもよいアミノ基、 （1 5 )低級アルキル基、 または（1 6 ) テトラヒ ドロフラニル基置換ォキシ基、 A2が（1 )水素原子または（2 )低級アル コキシ基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜2個 の置換基を有していてもよいフエニル基； ピリジル基；低級アルコキシ基；水酸 基；およびピリミジ-ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル 基、 環 Bが式：
Figure imgf000126_0001
Wherein 1 has (1) a hydrogen atom, (2) the same or different 1 or 2 substituents selected from a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group; Pyryl, a pyridyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidinyl group optionally substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group optionally substituted with a lower alkyl group; Benzoylpyridinyl group; tetrazolyl group; thiazolyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl-substituted pyrrolidinyl group; oxo group-substituted pyrrolidinyl group; morpholinyl group; optionally protected piperazinyl group; Group-substituted piperazinyl group; piperidyl group which may be protected; lower alkyl group-substituted piperidinyl group; Peridyl group; lower alkylamino group; cyano group; cyclic lower alkyl group; lower alkoxy group; and lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from hydroxyl group, (3) halogen atom, (4) trifluoro Romethanesulfonyloxy group, (5) tetrazolyl group, (6) triazolyl group, (7) hydroxyl-substituted lower alkyl group or pyrrolidinyl group optionally substituted by hydroxyl group, (8) piperidyl optionally substituted by hydroxyl group A (9) morpholinyl group, (10) a piperazinyl group optionally substituted with a hydroxy-substituted lower alkyl group or a pyrimidinyl group, (11) a pyridyl group, (12) an imidazolyl group, and (13) phenyl A lower alkylthio group, a (14) phenyl-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl Kill group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a pyrimidinyl group substituted lower alkyl group, substituted with a lower alkyl amino group lower alkyl group, a pyridyl group substituted Amino group, halogeno lower alkyl Amino groups having the same or different one or two substituents selected from an amino group substituted with a pyrimidinyl group, an amino group substituted with a pyridylcarbonyl group and an amino group which may be protected (15) a lower alkyl group, or (16) a tetrahydrofuranyl group-substituted oxy group, wherein A 2 is the same or different and is selected from (1) a hydrogen atom or (2) a lower alkoxy group and a di-lower alkylamino group A phenyl group which may have 1 to 2 substituents; a pyridyl group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyrimidyl group, ring B Is the formula:
Figure imgf000126_0001
 で示されるベンゼン環であり、 B B 2および B 3が同一または異なって、 保護 されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原 子、 R 1が保護されていてもよいアミノ基、 アミノ基部分が保護されていてもよ ぃァミノ基置換低級アルキル基、 力ルバモイル基、 保護されていてもよいカルボ キシル基、 水酸基部分が保護されていてもょレ、水酸基置換低級アルキル基および 低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいフエニル基；低級アル キル基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 ピリジル基、 低級ァ ルキル基置換 N—ォキシドピリジル基、 力ルバモイル基、 保護されていてもよい カルボキシル基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されて いてもよい低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；またはァミノ基部 分が保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、 R 2が水素原子、 低級アルキ ル基、 シク口低級アルキル基置換低級アルキル基または水酸基置換低級アルキル 基である請求の範囲第 1または 2項記載の化合物。 Wherein BB 2 and B 3 are the same or different and each may be the same, or may be a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group or halogen atom, or an amino group wherein R 1 may be protected. An amino group part may be protected, a diamino-substituted lower alkyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group which may be protected, a hydroxyl group part may be protected, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and A phenyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkoxy group; a lower alkyl group-substituted pyridyl group, a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group, and a protection group May be substituted with a group selected from a carboxyl group and an optionally protected hydroxyl group Grade alkyl group; an optionally protected amino group; or Amino base content protected or unprotected lower alkylamino group, R 2 is a hydrogen atom, lower alkyl group, consequent opening lower alkyl substituted lower alkyl group or 3. The compound according to claim 1, which is a hydroxyl-substituted lower alkyl group. 7 . 環 Aが式：
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
7. Ring A has the formula:
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
 で示される環であり、 A 1が（1 )水素原子、 （2 )低級アルコキシ基、 水酸基置換 低級アルキル基おょぴ低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基；水酸基置換低級アルキル基で置換 されていてもよいピリジル基；低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジ -ル基；低級アルキル基で置換されていてもよいィミダゾリル基； ビラジニル 基； N—ォキシドピリジル基； N—ォキシドピリミジニル基；テトラゾリル基； チアゾリル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基；ォキソ基 置換ピロリジニル基；モルホリニル基；保護されていてもよいピペラジニル基； 低級アルキル基置換ピペラジニル基；保護されていてもよいピペリジル基；低級 アルキル基置換ピぺリジル基；低級アルキルァミノ基；シァノ基；シク口低級ァ ルキル基；低級アルコキシ基；および水酸基から選ばれる基で置換されていても よい低級アルコキシ基、 （3 )ハロゲン原子、 （4 ) トリフルォロメタンスルホニル ォキシ基、 （5 )テトラゾリル基、 （6 ) トリァゾリル基、 （7 )水酸基置換低級アル キル基または水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基、 （8 )水酸基で置換 されていてもよいピペリジル基、 （ 9 )モルホリニル基、 （1 0 )水酸基置換低級ァ ルキル基またはピリミジニル基で置換されていてもよいピペラジニル基、 （1 1 ) ピリジル基、 （1 2 )イミダゾリル基、 （1 3 )フエニル基で置換されていてもよい 低級アルキルチオ基、 （ 1 4 )フエニル基置換低級アルキル基、 ピリジル基置換低 級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキル基、 水酸基 置換低級アルキル基、 ピリミジニル基置換低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基で置換された低級アルキル基、 ピリジル基置換ァミノ基、 ハロゲノ低級アルキ ル基置換ピリミジニル基で置換されたァミノ基、 ピリジルカルボニル基置換ァミ ノ基および保護されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜2 個の置換基を有していてもよいアミノ基、 （1 5 )低級アルキル基、 または（1 6 ) テトラヒドロフラニル基置換ォキシ基、 A 2が（1 )水素原子または（2 )低級アル コキシ基およびジ低級アルキルァミノ基から選ばれる同一または異なる 1〜 2個 の置換基を有していてもよいフ ニル基； ピリジル基；低級アルコキシ基；水酸 基；およびピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル 基、 R 1が保護されていてもよいアミノ基、 アミノ基部分が保護されていてもよ ぃァミノ基置換低級アルキル基、 力ルバモイル基および低級アルコキシ基から選 ばれる基で置換されていてもよいフエニル基；低級アルキル基置換ピリジル基、 低級アルコキシ基置換ピリジル基、 ピリジル基、 低級アルキル基置換 N _ォキシ ドピリジル基、 力ルバモイル基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる 基で置換されていてもよい低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；ま たはァミノ基部分が保護されていてもよい低級アルキルァミノ基である請求の範 囲第 6項記載の化合物。 Wherein A 1 has one or two substituents which are the same or different and are selected from (1) a hydrogen atom, (2) a lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group and a lower alkylamino group. A phenyl group which may be substituted; a pyridyl group which may be substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; a pyrimidyl group which may be substituted with a lower alkyl group; an imidazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group; N-Oxidopyridinyl group; N-Oxidopyrimidinyl group; Tetrazolyl group; Thiazolyl group; Pyrrolidinyl group; Lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; Oxo group-Substituted pyrrolidinyl group; Alkyl-substituted piperazinyl; piperidyl optionally protected; lower alkyl-substituted piperidinyl Lysyl group; lower alkylamino group; cyano group; cyclic lower alkyl group; lower alkoxy group; and lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from hydroxyl group, (3) halogen atom, (4) trifluoromethane Sulfonyloxy group, (5) tetrazolyl group, (6) triazolyl group, (7) hydroxyl-substituted lower alkyl group or pyrrolidinyl group optionally substituted with hydroxyl group, (8) piperidyl group optionally substituted with hydroxyl group , (9) a morpholinyl group, (10) a piperazinyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group or a pyrimidinyl group, (11) a pyridyl group, (12) an imidazolyl group, and (13) a phenyl group. A lower alkylthio group, a (14) phenyl-substituted lower alkyl group, a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl Lower alkyl group, lower alkyl group substituted with lower alkoxy group, hydroxyl group, lower alkyl group substituted with pyrimidinyl group, lower alkyl group substituted with lower alkylamino group, pyridyl group-substituted amino group, halogeno lower alkyl group-substituted pyrimidinyl group And the same or different amino groups optionally having one or two substituents selected from an amino group substituted with, a pyridylcarbonyl group-substituted amino group and an amino group which may be protected, (15 ) lower alkyl group or (1 6) tetrahydrofuranyl group substituted Okishi group, A 2 is (1) hydrogen atom or (2) the same or different 1-2 atoms selected from a lower alkoxy group and a di-lower Arukiruamino group, A pyridyl group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from pyrimidinyl groups, wherein R 1 is protected. Amino groups, amino groups of which may be protected, phenyl groups which may be substituted with groups selected from amino-substituted lower alkyl groups, carbamoyl groups and lower alkoxy groups; lower alkyl-substituted pyridyl groups A lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkoxy group-substituted pyridyl group, a pyridyl group, a lower alkyl group-substituted N-oxypyridyl group, a carbamoyl group and an optionally protected hydroxyl group; 7. The amino group as claimed in claim 6, wherein the amino group is a lower alkylamino group which may be protected. Compound. 8 . 環 B力 （1 )ベンジル基、 フエネチル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 マロニル基、 ァクリロイル基もしくはベンゾィル基により保護され ていてもよい水酸基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子 から選ばれる同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベンゼン環または（2 ) 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環である請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物。  8. Ring B force (1) Hydroxyl group which may be protected by benzyl group, phenethyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group or benzoyl group; lower alkyl group; lower alkoxy group; The benzene ring having 2 to 4 substituents, which are the same or different and selected from halogen atoms, or (2) a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups. Compound. 9 . 環 Aが（1 ) ( i )低級アルキレンジォキシフエ-ル基；ベンズィミダゾリ ル基；低級アルキル基置換ィミダゾリル基；イミダゾリル基；シァノ基；カルボ キシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基置換低級アルキル基で 置換されたピリジル基； ピロリジニル基；低級アルキル基置換ピロリジニル基； ォキソ基置換ピロリジニル基；イソキノリル基；低級アルキル基置換ピリミジニ ル基； ピリミジニル基； N—ォキシドピリミジニル基； ピラジュル基；キナゾリ ニル基；フタラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基； t e r t一ブトキシカルボニル基置換ピペリジル基；低級アルキル基置換ピペリジル 基； ピペリジル基； t e r t—ブトキシカルボニル基置換ピペラジニル基；低級 アルキル基置換ピペラジニル基； ピペラジニル基；キノリル基；テトラゾリル 基；チアゾリル基；チェニル基；フリル基；低級アルキル基および低級アルコキ シカルボ-ル基で置換されたピロリル基；モノもしくはジ低級アルキルァミノ 基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ基；水酸基；カル バモイル基；低級アルコキシカルボニル基；シク口低級アルキル基；フエニル 基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたフヱニル基；カルボキシル基置換フ ェニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フエニル基；ベンゾィル基；モノも しくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；二トロ基置換フエニル基；ナフチル 基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイル基置換フエニル基；スル ファモイル基置換フエニル基；ベンジルォキシカルボ-ル基、 4—メ トキシベン ジルォキシカルポ二ノレ基、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル基、 t e r t— ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシ力ノレボニル基もしく は低級アル力ノィル基により保護されていてもよいアミノ基で、 モノもしくはジ 置換されたフエニル基； ビフエ二リル基；ハロゲン原子および二トロ基でジ置換 されたフエニル基；ジ低級アルキルアミノ基置換フエニル基；および低級アルキ ル基置換フエニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ( i i )ハロゲン原子、 （i i i )トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 （ i v ) テトラゾリル基、 （ V )トリアゾリル基、 （ V i )水酸基置換低級アルキル基または 水酸基で置換されていてもよいピロリジ -ル基、 （V i i )水酸基で置換されてい てもよぃピペリジル基、 （V i i i )モルホリニル基、 （ i X )水酸基置換低級アル キル基またはピリミジェル基で置換されていてもよいピペラジニル基、 （X )ピリ ジル基、 （x i )イミダゾリル基、 （X i i )低級アルキレンジォキシフエ-ル基； ベンズィミダゾリル基；低級アルキル基置換ィミダゾリル基；シァノ基；カルボ キシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水酸基置換低級アルキル基で 置換されたピリジル基；ピロリジニル基；イソキノリル基；低級アルキル基置換 ピリミジニル基； ピリミジニル基； ビラジニル基；キナゾリニル基；フタラジニ ル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基； ピペリジル基；キノリル 基；テトラゾリル基；チェニル基； フリル基；低級アルキル基および低級アルコ キシカルボニル基で置換されたピロリル基；モノもしくはジ低級アルキルァミノ 基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ基；水酸基；カル バモイル基；低級アルコキシカルボニル基；シク口低級アルキル基；フエニル 基；水酸基置換低級アルキル基で置換されたフユニル基；カルボキシル基置換フ ェニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フエニル基；ベンゾィル基；モノも しくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；二トロ基置換フエニル基；ナフチル 基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイル基置換フエニル基； スル ファモイル基置換フエニル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベン ジルォキシカルボニル基、 9一フルォレ -ルメ トキシカルボニル基、 t e r t— ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基もしく は低級アル力ノィル基により保護されてレ、てもよぃァミノ基で、 モノもしくはジ 置換されたフエニル基； ビフエ二リル基；ハロゲン原子およびニトロ基でジ置換 されたフエニル基；ジ低級アルキルァミノ基置換フヱニル基；および低級アルキ ル基置換フエ二ル基から選ばれる基で置換されていてもよレ、低級アルキルチオ基、 ( x i i i )ベンジノレ才キシカノレポ二/レ基、 4—メ トキシベンジノレ才キシ力/レポ二 ル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル 基、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボ-ル基もしくは低級アル力ノィル 基により保護されていてもよいアミノ基、 （X i V )フエニル基置換低級アルキル 基； ピリジル基置換低級アルキル基；低級アルキル基；低級アルコキシ基置換低 級アルキル基；水酸基置換低級アルキル基； ピリミジニル基置換低級アルキル 基；低級アルキルァミノ基で置換された低級アルキル基； ピリジル基置換ァミノ 基；ハロゲノ低級アルキル基置換ピリミジニル基で置換されたァミノ基； ピリジ ルカルボニル基置換ァミノ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベン ジルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基もしくは低級アル力 ノィル基により置換されていてもよいアミノ基から選ばれる同一または異なる 19. ring A is (1) (i) a lower alkylenedioxyphenyl group; a benzimidazolyl group; a lower alkyl group-substituted imidazolyl group; an imidazolyl group; a cyano group; a carboxyl group; a pyridyl group; Pyridyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; lower alkyl group-substituted pyrrolidinyl group; oxo group-substituted pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; N-oxypyridimidinyl group; Quinazolinyl group; phthalazinyl group; lower alkoxycarbonyl-substituted piperidyl group; tert-butoxycarbonyl-substituted piperidyl group; lower alkyl-substituted piperidyl group; piperidyl group; tert-butoxycarbonyl-substituted piperazinyl group; lower alkyl-substituted piperazinyl group Base A piperazinyl group; a quinolyl group; a tetrazolyl group; a thiazolyl group; a phenyl group; a furyl group; a pyrrolyl group substituted with a lower alkyl group and a lower alkoxycarbyl group; a mono- or di-lower alkylamino group; A lower alkoxy group; a hydroxyl group; Bamoyl group; lower alkoxycarbonyl group; lower-alkyl group; phenyl group; phenyl group substituted by hydroxyl-substituted lower alkyl group; carboxy-substituted phenyl group; lower-alkoxycarbonyl-substituted phenyl group; benzoyl group; Represents a di-lower alkoxy-substituted phenyl group; a ditro-substituted phenyl group; a naphthyl group; a mono- or dihalogenophenyl group; a carbamoyl-substituted phenyl group; a sulfamoyl-substituted phenyl group; a benzyloxycarbol group; -Amino group which may be protected by a methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethylenocarbonyl group or lower alkenyl group With mono or di substituted phenyl A biphenyl group; a phenyl group di-substituted with a halogen atom and a ditro group; a lower alkylamino group-substituted phenyl group; and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a substituted phenyl group. Alkoxy group, (ii) halogen atom, (iii) trifluoromethanesulfonyloxy group, (iv) tetrazolyl group, (V) triazolyl group, (Vi) hydroxyl-substituted lower alkyl group or hydroxyl group A pyrrolidyl group, (V ii) a piperidyl group optionally substituted with a hydroxyl group, (V iii) a morpholinyl group, (ix) a piperazinyl group optionally substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group or a pyrimigel group. (X) a pyridyl group, (xi) an imidazolyl group, (Xii) a lower alkylenedioxyphenyl group; a benzimidazolyl group; a lower alkyl group Pyridyl group; N-oxidopyridyl group; pyridyl group substituted by hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; virazinyl group; A quinazolinyl group; a phthalazinyl group; a lower alkoxycarbonyl group-substituted piperidyl group; a piperidyl group; a quinolyl group; a tetrazolyl group; a phenyl group; a furyl group; a pyrrolyl group substituted with a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; Alkylamino group; lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group; lower alkoxy group; hydroxyl group; carbamoyl group; lower alkoxycarbonyl group; cycloalkyl lower alkyl group; phenyl group; ; Carboxyl group-substituted off Eniru group; a lower alkoxycarbonyl group substituted phenyl group; Benzoiru group; mono also Or a di-lower alkoxy-substituted phenyl group; a ditro-substituted phenyl group; a naphthyl group; a mono- or dihalogenophenyl group; a carbamoyl-substituted phenyl group; a sulfamoyl-substituted phenyl group; a benzyloxycarbonyl group; Protected by a methoxybenzyloxycarbonyl group, 91-fluoromethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alcohol group; A phenyl group mono- or di-substituted with a diamino group; a biphenyl group; a phenyl group di-substituted with a halogen atom and a nitro group; a di-lower alkylamino-substituted phenyl group; and a lower alkyl group-substituted group. A lower alkylthio group which may be substituted with a group selected from a phenyl group, (xiii) benzyl Norexyloxy / reoxy group, 4-Methoxybenzinoreoxyl / reoxyl group, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-Trichloroethyloxycarbol group Or an amino group which may be protected by a lower alkyl group, (Xiv) a phenyl group-substituted lower alkyl group; a pyridyl group-substituted lower alkyl group; a lower alkyl group; a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group; A lower alkyl group substituted with a pyrimidinyl group; a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group; a pyridyl group-substituted amino group; an amino group substituted with a halogeno lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; a pyridylcarbonyl group-substituted amino group; Benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzylyloxycarbonyl group, tert The same or different 1 selected from an amino group optionally substituted by a butoxycarbonyl group or a lower alkyl group; 〜 2個の置換基を有するアミノ基、 （X V )低級アルキル基、 または（X V i )テト ラヒ ドロフラニル基置換ォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジ ン環、 （2 ) N—ォキシドピリジン環、 または（3 )ピリジン環部分が、 低級アルキ レンジォキシフエニル基；ベンズィミダゾリル基；低級アルキル基置換ィミダゾ リル基；シァノ基；カルボキシル基； ピリジル基； N—ォキシドピリジル基；水 酸基置換低級アルキル基で置換されたピリジル基； ピロリジニル基；イソキノリ ル基；低級アルキル基置換ピリミジニル基； ピリミジニル基； ビラジニル基；キ ナゾリニル基； フタラジニル基；低級アルコキシカルボニル基置換ピぺリジル 基； ピぺリジル基；キノリル基；テトラゾリル基；チェニル基；フリル基；低級 アルキル基および低級アルコキシカルボニル基で置換されたピロリル基；キノも しくはジ低級アルキルァミノ基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；低級 アルコキシ基；水酸基；力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル基；シク口 低級アルキル基；フエニル基； ヒ ドロキシ低級アルキル基で置換されたフエ-ル 基；カルボキシル基置換フ: ニル基；低級アルコキシカルボニル基置換フエニル 基；ベンゾィル基；モノもしくはジ低級アルコキシ基置換フエニル基；ニトロ基 置換フエニル基；ナフチル基；モノもしくはジハロゲノフエニル基；力ルバモイ ル基置換フエニル基；スルファモイル基置換フエニル基；ベンジルォキシカルボ ニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメ トキシ カルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチル ォキシカルボ二ル基もしくは低級アル力ノィル基により保護されていてもよいァ ミノ基で、 モノもしくはジ置換されたフヱニル基； ビフヱ-リル基；ハロゲン原 子および二トロ基でジ置換されたフエニル基；ジ低級アルキルァミノ基置換フエ ニル基；および低級アルキル基置換フエ-ル基から選ばれる基で置換されていて もよい低級アルキル基で置換されていてもよい、 ォキソ基置換ジヒドロピリジン 環である請求の範囲第 8項記載の化合物。 An amino group having 2 to 2 substituents, (XV) a lower alkyl group, or (XVi) a pyridin ring which may be substituted with a group selected from a substituted oxy group, (2) N— An oxide pyridine ring or (3) a pyridine ring moiety is a lower alkylenedioxyphenyl group; a benzimidazolyl group; a lower alkyl group-substituted imidazolyl group; a cyano group; a carboxyl group; a pyridyl group; Pyridyl group substituted with a hydroxyl-substituted lower alkyl group; pyrrolidinyl group; isoquinolyl group; lower alkyl group-substituted pyrimidinyl group; pyrimidinyl group; virazinyl group; quinazolinyl group; phthalazinyl group; A peridyl group; a quinolyl group; a tetrazolyl group; a phenyl group; a furyl group; A pyrrolyl group substituted with an alkyl group and a lower alkoxycarbonyl group; a quino or di-lower alkylamino group; a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group; a lower alkoxy group; a hydroxyl group; a rubamoyl group; a lower alkoxycarbonyl group; A phenyl group; a phenyl group substituted with a hydroxy lower alkyl group; a carboxy group-substituted phenyl group; a lower alkoxycarbonyl group-substituted phenyl group; a benzoyl group; a mono- or di-lower alkoxy-substituted phenyl group; Substituted phenyl group; naphthyl group; mono- or dihalogenophenyl group; rubamoyl-substituted phenyl group; sulfamoyl-substituted phenyl group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxy Carbonyl group Amino group which may be protected by tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group or lower alkenyl group, mono- or di-substituted phenyl group; biphenyl group A phenyl group di-substituted with a halogen atom and a ditoro group; a phenyl group substituted with a di-lower alkylamino group; and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl-substituted phenyl group. 9. The compound according to claim 8, which is an oxo-substituted dihydropyridine ring which may be substituted. 1 0 . R 1が（ i )水素原子、 （ i i )ピペリジル基； ピリジル基；低級アルキ ル基置換ピリジル基；低級アルコキシ基置換ピリジル基；低級アルキル基置換 N 一ォキシドピリジル基；ィミダゾリル基；低級アルキル基置換ピぺリジル基；フ リル基；モルホリノ基；テトラヒドロフリル基；低級アルキル基およびォキソ基 で置換されたジヒドロピリジル基； ピペラジニル基；低級アルコキシカルボ-ル 基置換ピペラジニル基；シク口低級アルキル基； フエニル基；低級アルキレンジ ォキシフ ニル基；低級アルコキシカルボニル基；水酸基；水酸基置換低級アル コキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカル ボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2—トリクロロェチルォキ シカルボニル基もしくは低級アルカノィル基により保護されていてもよいアミノ 基；力ルバモイル基；ジ低級アルキルァミノ基；およびピリジルカルボ二ルォキ シ基から選ばれる同一または異なる 1〜 3個の基で置換されていてよい低級アル キル基、 （i i i )ハロゲン原子；モノもしくはジ低級アルキルアミノ基；モルホ リノ基；低級アルキル基置換ピリミジニル基；低級アルキル基置換ビラゾリル 基；水酸基置換低級アルキル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシべ ンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロロェチノレオキシカルボニル基 または低級アルカノィル基で保護されていてもよいアミノ基；低級アルカノィル 基置換ァミノ基；低級アルコキシ基；低級アルキル基；ベンジル基、 フエネチル 基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 マロ-ル基、 ァクリロイル基ま たはベンゾィル基で保護されていてもよい水酸基；カルボキシル基置換低級アル キル基；低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基；低級アルコキシカル ボニル基置換低級アルコキシ基；力ルバモイル基；カルボキシル基；低級アルキ ルチオ基；低級アルコキシカルボニル基；ニトロ基； トリハロゲノ低級アルキル 基；モルホリノカルボニル基；カルボキシル基置換低級アルコキシ基； ジ（低級 アルキルスルホニル）アミノ基；モルホリノ低級アルキル力ルバモイル基置換低 級アルコキシ基；スルファモイル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキ シベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ノレ基、 2， 2 , 2—トリクロロェチルォキシカルボ二 ル基または低級アル力ノィル基で保護されていてもよいアミノ基で置換された低 級アルキル基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカル ボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボ-ル基、 t e r t—ブトキシカ ルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基および低級アル力 ノィル基から選ばれるいずれか 1つの保護基、 および低級アルキル基で置換され たァミノ基；低級アルキレンジォキシ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカル ボニル基または低級アル力ノィル基で保護されていてもよいアミノ基で置換され た力ルバモイル基；低級アルキルスルフィエル基；および低級アルキルスルホ二 ル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されていてもよいフエ二 ル基またはナフチル基、 （ i V )水酸基；ハロゲン原子；低級アルキル基；フエ二 ル基置換低級アルキル基；水酸基置換低級アルキル基；ォキソ基；低級アルコキ シ基；ベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニノレメチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基または低級アル力ノィル基で保 護されていてもよいアミノ基；モノもしくはジ低級アルキルアミノ基； フエニル 低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシカルボ-ル基；カルボキシル基； および力ルバモイル基から選ばれる同一または異なる 1〜4個の基で置換されて いてもよい 5〜1 2員複素単環式基もしくは二環式基、 または（V )ベンジルォキ シカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボ-ル基、 9一フルォレニル メチルォキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリ クロ口ェチルォキシカルボニル基、 ピリジル基、 低級アルカノィル基、 低級アル キル基、 水酸基置換低級アルキル基、 フニニル基、 低級アルカノィルォキシ基置 換低級アルキル基またはトリハロゲノ低級アルカノィル基から選ばれる同一また は異なる基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基である請求の範囲第 9項記載の化合物。 10. R 1 is (i) a hydrogen atom, (ii) a piperidyl group; a pyridyl group; a lower alkyl group-substituted pyridyl group; a lower alkoxy group-substituted pyridyl group; a lower alkyl group-substituted N-oxopyridyl group; an imidazolyl group; Group-substituted piperidyl group; furyl group; morpholino group; tetrahydrofuryl group; dihydropyridyl group substituted with lower alkyl group and oxo group; piperazinyl group; lower alkoxycarbol group-substituted piperazinyl group; A phenyl group; a lower alkylene dioxyphenyl group; a lower alkoxycarbonyl group; a hydroxyl group; a hydroxyl-substituted lower alkoxy group; a carboxyl group; a lower alkoxy group; a benzyloxycarbonyl group; a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group; Fluorenylmethyloxycarbonyl group, tert-butoxy Selected from a carbonyl group, an amino group which may be protected by a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkanoyl group; a carbamoyl group; a di-lower alkylamino group; and a pyridylcarboxy group. Lower alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups (Iii) halogen atom; mono- or di-lower alkylamino group; morpholino group; lower alkyl-substituted pyrimidinyl group; lower alkyl-substituted virazolyl group; hydroxyl-substituted lower alkyl group; benzyloxycarbonyl group; It may be protected with a toxicoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethynoleoxycarbonyl group or a lower alkanoyl group Amino group; lower alkanoyl group; substituted amino group; lower alkoxy group; lower alkyl group; protected by benzyl, phenethyl, formyl, acetyl, propionyl, malol, acryloyl or benzoyl group Good hydroxyl group; carboxyl group-substituted lower alkyl group; lower alcohol Lower alkyl groups substituted with lower alkoxycarbonyl groups; lower alkoxy groups substituted with lower alkoxycarbonyl groups; carboxyl groups; lower alkylthio groups; lower alkoxycarbonyl groups; nitro groups; trihalogeno lower alkyl groups; morpholinocarbonyl groups; A lower alkoxy group; a di (lower alkylsulfonyl) amino group; a morpholino lower alkyl group, a substituted lower alkoxy group; a sulfamoyl group; a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, and a 9-fluorene. A low-substituted amino group which may be protected by a n-methyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkyl group; Lower alkyl group; benzyloxycarbo , 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl and lower Any one of a protective group selected from an alkyl group and an amino group substituted with a lower alkyl group; a lower alkylenedioxy group; a benzyloxycarbonyl group; a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group; A phorbamoyl group substituted by an amino group which may be protected by a fluorenylmethyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkenyl group; Lower alkylsulfyl groups; and the same or different 1 to 4 groups selected from lower alkylsulfonyl groups. Phenylene group or a naphthyl group, (i V) hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group; phenylene Hydroxyl-substituted lower alkyl group; oxo group; lower alkoxy group; benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluoreninolemethyloxycarbonyl group, tert-substituted lower alkyl group; An amino group which may be protected by a butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkenyl group; a mono- or di-lower alkylamino group; a phenyl lower alkoxycarbonyl group; A 5- to 12-membered heteromonocyclic or bicyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of a lower alkoxycarbol group; a carboxyl group; (V) benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 91-fluorenylmethyloxycarbonyl Group, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, pyridyl group, lower alkanoyl group, lower alkyl group, hydroxyl-substituted lower alkyl group, funinyl group, lower alkanoyloxy group 10. The compound according to claim 9, which is an amino group which may be mono- or di-substituted by the same or different groups selected from a lower substituted lower alkyl group and a trihalogeno lower alkanoyl group. 1 1 . 5〜 1 2員複素単環式基もしくは二環式基がビラ-ル基、 ィンダゾリ ル基、 ベンゾトリァゾリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 フリル基、 チェ二 ル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 ピラゾリル基、 フタラジニル基、 キナゾリニル基、 チェノビリミジニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラジュル基、 トリアジニル基、 テ トラゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリニル基、 インドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基またはべンズィ ミダゾリル基である請求の範囲第 1 0項記載の化合物。  11.5 to 1 2 membered heterocyclic or bicyclic group is a vinyl group, an indazolyl group, a benzotriazolyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a chelyl group, a thiazolyl group , Isoxazolyl, oxazolyl, oxazolinyl, pyrazolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, chenobirimidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazur, triazinyl, quinolyl, quinolyl 10. The compound according to claim 10, which is a quinoxalinyl group, an indolyl group, a benzochenyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group or a benzimidazolyl group. 1 2 . R 2が水素原子；ベンジル基；ニトロベンジル基；アミノ基部分が、 ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 9一 フルォレニルメ トキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基もしくは低級アルカノィル基により保 護されていてもよいアミノベンジル基；低級アルコキシベンジル基；低級アルキ ル基；シク口低級アルキル基； トリ低級アルキルシリル低級アルキル基；シク口 低級アルキル基置換低級アルキル基；水酸基置換低級アルキル基；または低級ァ ルコキシ基置換低級アルキル基である請求の範囲第 i 1項記載の化合物。 12. R 2 is a hydrogen atom; a benzyl group; a nitrobenzyl group; the amino group is a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 91-fluorenylmethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, Aminobenzyl group optionally protected by a 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group or a lower alkanoyl group; a lower alkoxybenzyl group; a lower alkyl group; a lower alkyl group; a tri-lower alkylsilyl Lower alkyl group; The compound according to claim 1, which is a lower alkyl group substituted with a lower alkyl group; a hydroxyl group-substituted lower alkyl group; or a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group. 1 3 . 環 Aが式：
Figure imgf000134_0001
で示される環であり、 A 1が（ 1 )ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 低級アルキル基置換ィミダゾリル基、 低級アルコキシ基および水酸基から選ばれ る基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （2 )ピリジル基置換低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 環 Bがトリ低級アルコキシ基置換フエニル基、 R 1 が低級アルキル基置換ピリジル基または低級アルキル基置換 N _ォキシドピリジ ル基で置換された低級アルキル基、 R 2が低級アルキル基である請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物。 1 3. Ring A has the formula:
Figure imgf000134_0001
Wherein A 1 is (1) a lower alkoxy group optionally substituted with a group selected from a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a lower alkyl-substituted imidazolyl group, a lower alkoxy group and a hydroxyl group; (2) an amino group substituted with a pyridyl-substituted lower alkyl group, a ring B substituted with a tri-lower-alkoxy-substituted phenyl group, R 1 substituted with a lower-alkyl-substituted pyridyl group or a lower-alkyl-substituted N-oxypyridyl group; 3. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a lower alkyl group. 1 4 . A 1が 2—ピリジルメ トキシ基、 2—ピラジュルメ トキシ基、 2—ピ リミジニルメ トキシ基、 2—（ 2—ピリジル）ェトキシ基、 （ 1—メチルイミダゾ ール一 2—ィル）メ トキシ基、 メ トキシ基、 2—メ トキシェトキシ基、 2—ヒ ド ロキシエトキシ基、 3—ヒ ドロキシプロポキシ基または 2—ピリジルメチルアミ ノ基、 環 Bがトリメ トキシフエ二ル基、 R 1が（2—メチルピリジン一4—ィル） メチル基または（ 2—メチルー N—ォキシドピリジン一 4一ィル）メチル基である 請求の範囲第 1 3項記載の化合物。 14. A 1 is 2-pyridylmethoxy, 2-pyrazulmethoxy, 2-pyrimidinylmethoxy, 2- (2-pyridyl) ethoxy, (1-methylimidazole-12-yl) methoxy Group, methoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group or 2-pyridylmethylamino group, ring B is a trimethoxyphenyl group, and R 1 is (2 14. The compound according to claim 13, which is a methyl group or a (2-methyl-N-oxide-pyridine-14-yl) methyl group. 1 5 . 環 Aが式：
Figure imgf000134_0002
で示される環であり、 A 1がピリジル基置換低級アルコキシ基、 ピリミジニル基 置換低級アルコキシ基、 （ 1—メチルイミダゾール— 2—ィル)低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、 水酸基置換低級アルコキシ基、 ピリジ ル基置換低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環 B力 Sトリ低級アルコキシ基置 換フエニル基、 R 1が低級アルキル基置換ピリジル基で置換された低級アルキル 基、 R2が低級アルキル基である請求の範囲第 13項記載の化合物。 1 5. Ring A has the formula:
Figure imgf000134_0002
Wherein A 1 is a pyridyl-substituted lower alkoxy group, a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group, a (1-methylimidazole-2-yl) lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy group, a hydroxyl-substituted lower An alkoxy group, an amino group substituted with a pyridyl group-substituted lower alkyl group, a ring B force S a tri-lower alkoxy group-substituted phenyl group, or a lower alkyl group in which R 1 is substituted with a lower alkyl-substituted pyridyl group 14. The compound according to claim 13, wherein the group R 2 is a lower alkyl group. 16. A1がピリミジニル基置換低級アルコキシ基、 環 Bがトリ低級アルコ キシ基置換フエニル基、 R1が低級アルキル基置換ピリジル基で置換された低級 アルキル基である請求の範囲第 15項記載の化合物。 16. The method according to claim 15, wherein A 1 is a pyrimidinyl-substituted lower alkoxy group, Ring B is a tri-lower-alkoxy-substituted phenyl group, and R 1 is a lower-alkyl group substituted with a lower-alkyl-substituted pyridyl group. Compound. 1 7. 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]ー8 1 7. 7, 8-dihydro 7-[(2-methylpyridine 4-yl) methyl] -8 —ォキソ一 2—（2—ピリジルメ トキシ）一 5—（3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ノレ）一 1 , 7一ナフチリジン一 6—力ノレボン酸メチノレエステノレ —Oxo-1 2— (2-pyridylmethoxy) -1 5— (3,4,5-trimethoxyphenone) 1-1,7-Naphthyridine-1 6—Metinoleestenolate 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]— 8—ォキ ソ一 2—（2—ピラジュルメ トキシ）一 5— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—力ルボン酸メチルエステル  7,8-Dihydro 7-[(2-Methylpyridine-14-yl) methyl]-8-Oxo 2- 2- (2-pyrazulmethoxy) -1 5- (3,4,5-Trimethoxyphenyl ) 1, 7-Naphthyridine 1 -6-Rubonic acid methyl ester 7, 8—ジヒ ドロー 7— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]—8—ォキ ソ一 2— (2—ピリミジニルメ トキシ）一 5—（3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） -1, 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル  7,8-Dihydro 7-[(2-Methylpyridine-1-41) methyl] -8-oxo-2- (2-pyrimidinylmethoxy) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ) 1,7-Naphthyridine-1-6-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 1 , 2—ジヒ ドロ一 1ーォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— [(ピ リミジン一 2—ィル）メ トキシ]— 3—力ルボン酸メチルエステル  2 — [(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —1,2,1-Dihydro-1-oxo-4— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-Naphthyridine-1 8 — [(Pyrimidine-1-yl) methoxy] — 3-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4ーィノレ）メチル ]—1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキ ソ一 4— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— [2— (ピリジン— 2—ィル）エトキシ]— 3—カルボン酸メチルエステル  2-[(2-Methylpyridine-1-4-inole) methyl] -1,1,2-dihydro-1-oxo-1-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-1 8 — [2- (pyridine-2-yl) ethoxy] — 3-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]—1， 2—ジヒ ドロー 1ーォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— [(ピ リジン一 2—ィル）メ トキシ]— 3—力ルボン酸メチルェステル  2-[(2-Methylpyridine-1-41) methyl] -1,2-dihydro 1-oxo-1 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-1 8 [(Pyridine-1-yl) methoxy] —3-ester methylester 2— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 1， 2—ジヒ ドロー 1ーォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— [(ピ リジン一 2—ィノレ）メチルァミノ ]一 3—カルボン酸メチルエステル  2 — [(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —1,2-Dihydro 1-oxo-4— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7—Naphthyridine 1— [(Pyridine-1-2-inole) methylamino] -3-carboxylic acid methyl ester 7， 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチル一N—ォキシドピリジン一 4—ィル）メチ ル]一 8—ォキソ一2—メ トキシ一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル  7,8-Dihydro-7-[(2-Methyl-1-N-oxidepyridine-14-methyl) -1-]-8-oxo-12-methoxy-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1) 1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 7, 8—ジヒ ドロ一 7— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 8—ォキ ソ一 2— (3—ヒ ドロキシプロピルォキシ）一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシクェ 二ル）一 1 , 7一ナフチリジン一 6—カルボン酸メチルエステル 7,8-Dihydro 7-[(2-Methylpyridine-14-yl) methyl] -8-Oki 2- (3-hydroxypropyloxy) -1-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,7-naphthyridine-16-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4ーィノレ）メチル ]ー 1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8— [(1 —メチルイミダゾ一ル一 2—ィル）メ トキシ]— 3—カルボン酸メチルエステル 2-[(2-Methylpyridine-1-4-inole) methyl] -1,2-dihydro-1-oxo-1 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-1 8 — [(1-Methylimidazole-2-yl) methoxy] — 3-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル）一 2, 7—ナフチリジン一 8—（2— ヒ ドロキシェチルォキシ）一 3—力ルボン酸メチルエステル 2 — [(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —1,2-Dihydro-1-oxo-1—4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-Naphthyridine-1 — (2—Hydroxyshetyloxy) -1-methyl ribonate 2— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]— 1, 2—ジヒ ドロ一 1ーォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— (2— メ トキシェチルォキシ）一 3—カルボン酸メチルエステル  2 — [(2-Methylpyridine-1-41) methyl] —1,2-Dihydro-1-oxo-4 -— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-Naphthyridine-1 8 — (2-Methoxyxyloxy) -1-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジンー4一ィル）メチル ]— 1, 2—ジヒ ドロ一 1—ォキ ソ一 4一（3, 4， 5—トリメ トキシフエニル）一 2, 7—ナフチリジン一 8— (3— ヒ ドロキシプロピルォキシ）— 3—カルボン酸メチルエステル  2 — [(2-Methylpyridine-4-yl) methyl] —1,2-dihydro-1-oxo-4-1 (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-naphthyridine-1— 3-Hydroxypropyloxy) 3-Carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4—ィル）メチル ]— 1， 2—ジヒ ドロー 1—ォキ ソ一 4_(3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7 _ナフチリジン一 8— [(2 —ォキソピロリジン一 5—ィル）メ トキシ]— 3—力ルボン酸メチルエステル 2 — [(2-Methylpyridine-1-4-yl) methyl] —1,2-Dihydro 1-oxo-4_ (3,4,5—trimethoxyphenyl) 1,2,7 _Naphthyridine-1 8 — [(2-oxopyrrolidine-1-yl) methoxy] — 3-carboxylic acid methyl ester 2— [(2—メチルピリジン一 4ーィノレ）メチル ]— 1, 2—ジヒ ドロ一 1ーォキ ソ一 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2， 7—ナフチリジン一 8—（2— モルホリノエチルォキシ）一 3—カルボン酸メチルエステル 2-[(2-Methylpyridine-1-4-inole) methyl]-1,2-Dihydro-1-oxo-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7-Naphthyridine-18 ( 2-morpholinoethyloxy) -1-carboxylic acid methyl ester (S)— 2— [(2—メチルピリジン一 4一ィル）メチル ]— 1， 2—ジヒ ドロ一 1 —ォキソ一4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル）一 2, 7—ナフチリジン一 8 —[(ピロリジン一 2—ィル）メ トキシ]— 3—カルボン酸メチルエステル またはそれらの薬理的に許容しうる塩。  (S) —2 — [(2-Methylpyridine-1-41) methyl] —1,2-Dihydro-1-1-oxo-4— (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,2,7 —Naphthyridine-18-[(pyrrolidine-1-yl) methoxy] — 3-carboxylic acid methyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1 8. —般式 [ I I ] :  1 8. —General formula [I I]: [H]
Figure imgf000136_0001
(式中、 環 Aは置換もしくは非置換ピリジン環または置換もしくは非置換ジヒ ド 口ピリジン環、 環 Bは保護されていてもよい水酸基、 置換もしくは非置換低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれ る同一または異なる 2〜4個の置換基を有するベンゼン環または 1〜 2個の低級 アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 2は水素原子またはエステル残基 を表わす） [H]
Figure imgf000136_0001
(Wherein, ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring, ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group The same or different benzene ring having 2 to 4 substituents or benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups selected from a group and a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue ) で示される化合物またはその塩と、 一般式 [I I I] : Or a salt thereof, and a compound of the general formula [I I I]: R1— NH2 [I I I] R 1 — NH 2 [III] (式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換 低級アルキル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換ァミ ノ基を表す） (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted amino group) で示されるアミン化合物またはその塩とを反応し、 所望により生成物を薬理的に 許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [ I] Reacting with an amine compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and converting the product into a pharmaceutically acceptable salt, if desired, characterized by the general formula [I] [ェ ]
Figure imgf000137_0001
[E]
Figure imgf000137_0001
 (但し、 記号は前記と同一意味を有する）  (However, the symbols have the same meaning as above.) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法  For producing a naphthyridine derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof 1 9. —般式 [ I I] :  1 9. —General formula [I I]: [ェェ]
Figure imgf000137_0002
[Yes]
Figure imgf000137_0002
 (式中、 環 Aは置換もしくは非置換ピリジン環または置換もしくは非置換ジヒ ド 口ピリジン環、 環 Bは保護されていてもよい水酸基、 置換もしくは非置換低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およぴノヽロゲン原子から選ばれ る同一または異なる 2〜4個の置換基を有するベンゼン環または 1〜 2個の低級 アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 2は水素原子またはエステル残基 を表わす） (Wherein, ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring, ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group Selected from groups and nitrogen atoms The same or different benzene ring having 2 to 4 substituents or benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups, R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue) で示される化合物またはその塩を加水分解に付し、 一般式 [I V] ： A compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to hydrolysis to give a compound of the general formula [IV]:
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
 (但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.) で示される化合物とし、 次いで、 当該生成物 [I V]と一般式 [I I I ] : And then the product [IV] and a general formula [I I I]: R1-NH2 [I I I] R 1 -NH 2 [III] (式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換 低級アルキル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換ァミ ノ基を表す） (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted amino group) で示されるァミン化合物またはその塩とを反応し、 所望により生成物を薬理的に 許容しうる塩とすることを特徴とする、 一般式 [I] ： Reacting with an amine compound represented by the formula (I) or a salt thereof, and converting the product into a pharmacologically acceptable salt, if desired, characterized by the general formula [I]:
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
 (但し、 記号は前記と同一意味を有する） (However, the symbols have the same meaning as above.) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 20. 一般式 [ I一 e] ：  20. General formula [I-e]: [！ -e][! -e]
Figure imgf000138_0003
137
Figure imgf000138_0003
137 (式中、 環 A 3は、 式 (Wherein ring A 3 is a group represented by the formula
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
 で示されるォキソ基置換ジヒ ドロピリジン環であり、 環 Bは保護されていてもよ い水酸基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコ キシ基およびハロゲン原子から選ばれる同一または異なる 2〜 4個の置換基を有 するベンゼン環または 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 1は水素原子、 置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換低級アル キル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換アミノ基、 R 2は水素原子またはエステル残基を表わす） Is a oxo group-substituted dihydroxypyridine ring represented by the formula: wherein ring B is the same or different and is selected from an optionally protected hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group and a halogen atom. A benzene ring having up to 4 substituents or a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups, R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, A substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group, R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue) で示される化合物またはその塩と、 一般式 [V] ： Or a salt thereof, and a general formula [V]: A 2 1— X [V] A 2 1 — X [V] (式中、 A 2 1は置換または非置換低級アルキル基、 Xは脱離基を表わす） で示される化合物とを反応し、 所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とする ことを特徴とする、 一般式 [ I一 c ] Characterized in that (wherein, A 2 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl group, X represents a leaving group) reacting a compound represented by the pharmaceutically acceptable salt of the product desired The general formula [I-Ic] ： -c ]
Figure imgf000139_0002
: -C]
Figure imgf000139_0002
 (式中、 環 は、 式： (Wherein the ring is of the formula:
Figure imgf000139_0003
で示されるォキソ基置換ジヒドロピリジン環であり、 他の記号は前記と同一意味 を有する）
Figure imgf000139_0003
Oxo-substituted dihydropyridine ring represented by, and other symbols have the same meanings as described above.) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 2 1 . —般式 [ I— e ] : 2 1. —General formula [I— e] :
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
 (式中、 環 A は、 式  (Wherein ring A is
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0002
 で示されるォキソ基置換ジヒドロピリジン環であり、 環 Bは保護されていてもよ い水酸基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコ キシ基およびハ口ゲン原子から選ばれる同一または異なる 2〜 4個の置換基を有 するベンゼン環または 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 R 1は水素原子、 置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換低級アル キル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換アミノ基、 R 2は水素原子またはエステル残基を表わす） Is a oxo group-substituted dihydropyridine ring represented by, wherein Ring B is the same or different and is selected from an optionally protected hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group and a halogen atom A benzene ring having 2 to 4 substituents or a benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups, R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group A substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group, R 2 represents a hydrogen atom or an ester residue) で示される化合物またはその塩と、 一般式 [V] ： Or a salt thereof, and a general formula [V]: A 2 1— X [V] A 2 1 — X [V] (式中、 A 2 1は置換または非置換低級アルキル基、 Xは脱離基を表わす） で示される化合物とを反応し、 所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とする ことを特徴とする、 一般式 [ I— d ]： 139 Characterized in that (wherein, A 2 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl group, X represents a leaving group) reacting a compound represented by the pharmaceutically acceptable salt of the product desired The general formula [I—d]: 139 [i-d] [id ]
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
 (式中、 環 A2は、 式 (Wherein ring A 2 is a group represented by the formula
Figure imgf000141_0002
で示されるピリジン環であり、 他の記号は前記と同一意味を有する）
Figure imgf000141_0002
And the other symbols have the same meaning as described above.) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 22. —般式 [I— g] :  22. —General formula [I— g]:
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000141_0003
 (式中、 環 ま、 式 (Where, ring,
Figure imgf000141_0004
で示されるピリジン環であり、 A12はハロゲン原子、 環 Bは保護されていても よい水酸基、 置換もしくは非置換低級アルキル基、 置換もしくは非置換低級アル コキシ基およびハロゲン原子から選ばれる同一または異なる 2〜4個の置換基を 有するベンゼン環または 1〜 2個の低級アルキレンジォキシ基を有するベンゼン 環、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換ァリール基、 置換もしくは非置換低級 アルキル基、 置換もしくは非置換複素環式基または置換もしくは非置換ァミノ基、 R 2は水素原子またはエステノレ残基を表わす）
Figure imgf000141_0004
A 12 is a halogen atom, Ring B is the same or different selected from an optionally protected hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group and a halogen atom Benzene ring having 2 to 4 substituents or benzene ring having 1 to 2 lower alkylenedioxy groups Ring, R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted amino group, and R 2 represents a hydrogen atom or an esterol residue ) で示される化合物またはその塩と、 一般式 [V I] ： Or a salt thereof, and a compound of the general formula [VI]: A11— H [V I] A 11 — H [VI] (式中、 A11は置換もしくは非置換低級アルコキシ基、 置換もしくは非置換低級 アルキルチオ基または置換もしくは非置換ァミノ基を表す） (Where A 11 represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkylthio group or a substituted or unsubstituted amino group) で示される化合物を反応し、 所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とするこ とを特徴とする、 一般式 [I一 f ] ： Reacting the compound represented by the general formula [I-f] with the compound represented by the formula:
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
 (式中、 環 A4は、 式： (Wherein ring A 4 is a group represented by the formula:
Figure imgf000142_0002
で示されるピリジン澴を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する）
Figure imgf000142_0002
Represents the pyridine さ れ る, and other symbols have the same meanings as described above.) で示されるナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 23. 一般式 [V i ] ：  23. General formula [V i]: 〇 COOZ1 〇 COOZ 1 [vi: (式中、 環 Aは置換もしくは非置換ピリジン環または置換もしくは非置換ジヒ ド 口ピリジン環、 環 Bは保護されていてもよい水酸基、 置換もしくは非置換低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換低級アルコキシ基およびノ、ロゲン原子から選ばれ る同一または異なる 2〜 4個の置換基を有するベンゼン環または 1〜 2個の低級 アルキレンジォキシ基を有するベンゼン環、 Z 1はカルボキシル基の保護基を表 わす） [vi: (Wherein, ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring or a substituted or unsubstituted dihydric pyridine ring, ring B is an optionally protected hydroxyl group, substituted or unsubstituted lower alkyl group, substituted or unsubstituted lower alkoxy group groups and Bruno, a benzene ring having a benzene ring or from 1 to 2 lower alkylene O alkoxy group having the same or different 2-4 substituents Ru selected from androgenic atom, a Z 1 is a carboxyl-protecting group Table) で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof. 2 4 . 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれか 1項に記載のナフチリジン誘 導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組 成物。  24. A pharmaceutical composition comprising the naphthyridine derivative according to any one of claims 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. 2 5 . 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれか 1項に記載のナフチリジン誘 導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の有効量を循環器系疾患の患者に 投与する循環器系疾患の治療方法。  25. An effective amount of the naphthyridine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 1 to 17 is administered to a patient with a circulatory disease. Method for treating cardiovascular disease. 2 6 . 循環器系疾患の患者の治療への請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれ か 1項に記載のナフチリジン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩の 使用。  26. Use of the naphthyridine derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 1 to 17 for the treatment of a patient with a circulatory disease.
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