WO2000010557A1

WO2000010557A1 - Preparations solides stabilisees

Info

Publication number: WO2000010557A1
Application number: PCT/JP1999/004536
Authority: WO
Inventors: Toshinori Tanaka; Tadaji Nishimura; Koichi Nakamichi
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-03-02
Anticipated expiration: 2001-02-25

Description

明細書

安定化固形製剤技術分 .野

本発明は、下記〔 I〕の構造を有する（R ) — （一） - 3 ' ― ( 2 —ァミノ一： I — ヒドロキシェチル）一 4 ' — フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩（以下「本願化合物」という）の安定化固形製剤に関するものである。

背景技術

本願化合物は、尿失禁のような疾病に対して成人 1 回当たり 0. 2 〜 3. Omgという超微量の投与量で有効な治療薬であり、本出願人によって現在開発が進められている既知物質である。

本願化合物の投与量は上記のように超微量であることから、本願化合物の固形製剤化に際しては適当な大きさと重量を確保し、また重量偏差を少なくするため、赋形剤等を加え適当に造粒することが必要である。

本願化合物は、それ自身非常に安定であり、また医薬製剤に使用される一般的な賦形剤等は不活性であるので、本願化合物に赋形剤等を加え造粒し常法により固形製剤を調製しても、本願化合物は安定であると想像される。しかし、本願化合物を常法により固形製剤化しても、本願化合物の安定性に関して問題があることが判明した。

発明の開示

本発明の目的は、本願化合物の安定な固形製剤を提供することにめる。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、糖アルコール及び澱粉類を賦形剤とすることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。

本発明の一つは、糖アルコール及び澱粉類を賦形剤として含有することを特徵とする本願化合物の安定化固形製剤（以下「本発明固形製剤」という）である。有機酸を更に含有する本発明固形製剤も本発明の一つとして挙げることができ、このものの安定性は有機酸を含有しないものよりも通常高い。本発明固形製剤には、崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤からなる群から選択される少なくとも一つを更に含有することができる。本発明固形製剤においては、結合剤及び滑沢剤を含有するものが好ましい。

本発明固形製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤を挙げることができる。特に錠剤が適当である。本発明において、賦形剤としての「糖アルコール」としては、例えば、マンニトール、キシリト一ル、ソルビトール、エリスリト一ルを挙げることができる。この中で、特にマンニトールが適当である。

賦形剤としての「澱粉類」としては、例えば、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉を挙げることができる。この中で、コーンスターチが適当である。

「有機酸」としては、例えば、酒石酸、フタル酸、リンゴ酸、クェン酸、フマル酸、コハク酸を挙げることができる。この中で、酒石酸が適当である。

「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉類、カルメロースを挙げることができる。なお、澱粉類は、前記賦形剤としての澱粉類と同じものを挙げることができる。

「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ口リドン、澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガント、アルギン酸ナトリウムを挙げることができる。なお、澱粉類は、前記賦形剤としての澱粉類と同じものを挙げることができる。

「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルクを挙げることができる。本発明において安定化固形製剤としては、本願化合物の残存率が 60°Cの条件下で 3か月後において、又は 40で、相対湿度 75 %の条件下で 6か月後において 90%以上のもの、好ましくは 95 %以上のものを挙げることができる。

本発明固形製剤は、本願化合物を適当に造粒した後、選択した剤型に応じて、各々慣用手法により製造することができる。例えば、錠剤の場合、いわゆる湿式法により製造するのが好ましく、具体的には、処方量の糖アルコールと澱粉類とを流動層造粒機に投入し、一定時間混合し、混合後、処方量の本願化合物を溶解させた結合剤溶液を前記混合物に均一にスプレーし造粒する。この造粒物を整粒して後、滑沢剤を加えて混合し、この混合物を適当な打錠機により圧縮成形して本発明固形製剤（錠剤）を製造することができる。かかる錠剤としての本発明固形製剤は、フィルムコ一ティングゃ糖衣を施すことができる。

一製剤中の糖アルコール及び澱粉類の総含有濃度としては、 70〜 99.999w/w%の範囲内を挙げることができ、好ましくは 90〜98w/w%の鹧囲内である。糖アルコールと澱粉類との含有比率（重量比）は、 1 :9 〜9:1 の範囲内が適当であり、 6:4 〜4:6 の範囲内が好ましい。

一製剤中の本願化合物の含有濃度は、剤型等により異なり、特に制限されないが、 0.001 〜 5 w/w%の範囲内が適当であり、 0.1 〜 1 w/w%の範囲内が好ましい。

本発明固形製剤は、尿失禁等の治療薬として提供することができる o

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳述する o

実施例 1

マンニトール（賦形剤） 290gとコーンスターチ（赋形剤） 193g とを流動層造粒機（MP - 01 型；（株）バウレック、以下同じ）に投入し、 3分間混合し、その後、本願化合物 3 gを溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 180g をスプレーし造粒した。この造粒物をフェザ一ミル（FM- 1型；ホソカワミクロン、以下同じ ) で整粒後、これにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 2.3gを加えて V型混合機で混合し、この混合された顆粒を打錠機（クリーンプレスコレクト 12HUK；菊水製作所、以下同じ）にて 700kg重 Z杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1 錠当たり 1 30. 3mg の本発明固形製剤（錠剤）を調製した。

実施例 2

賦形剤としてマンニトールと馬鈴薯澱粉とを採用し、実施例 1 と同様にして本発明画形製剤（錠剤）を調製した。

実施例 3

キシリトール（賦形剤） 250gとコ一ンスターチ（赋形剤） 233g とを流動層造粒機に投入し， 3分間混合し、その後、本願化合物 1 gを溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 1 80g をスプレーし造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 3. 5gを加えて V型混合機で混合し、 24メッシュの篩にかけ本発明固形製剤（顆粒剤）を調製した。

実施例 4

マンニトール（赋形剤） 270gとコ一ンスターチ（賦形剤） 21 3g とを流動層造粒機に投入し、 3分間混合し、その後、本願化合物 1 . 5 gを溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 1 80 g をスプレーし造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 2, 7gを加えて V型混合機で混合し、 1 号カプセルに充塡し 1 カプセル当たり 260mg の本発明固形製剤（カプセル剤）を調製した。

実施例 5

マンニトール（賦形剤） 290gとコ一ンスターチ（賦形剤） 1 93g とを流動層造粒機に投入し、 3分間混合し、その後、本願化合物 3 gと酒石酸（有機酸） 0. 8g とを溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 180 g をスプレーし造粒した。この造粒物をフュザーミルで整粒後、ステアリン酸マグネシゥム（滑沢剤） 2. 3gを加えてボーレコンテナーミキサー（PM100,コトブキ技研工業社）で混合し、この混合された顆粒を打錠機にて 700kg重杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1 錠当たり 130. 5mg の本発明固形製剤（錠剤）を調製した。

実施例 6

マンニトール（賦形剤） 2900g とコーンスターチ（賦形剤） 1 930 g とを流動層造粒機（WSG-5 型、 G l at t -大川原製作所）に投入し、 3分間混合した。その後、本願化合物 30g を溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 1 800gをスプレーし造粒した。この造粒物をコ一ミル（QC- 1 97Sノ、'ゥレック社）で整粒後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 23gを加えて V型混合機で混合し、この混合された顆粒を打錠機にて 700kg重/杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1錠当たり 130. 3mg の本発明固形製剤（錠剤）を調製した。

実施例 7

ソルビトール（陚形剤） 267. 8gと馬鈴薯澱粉（賦形剤） 191 . 3gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤） 23gとを流動層造粒機に投入し、 3分間混合し、その後、本願化合物 3 gを溶解させたヒドロキシプロピルセルロース 7 %溶液（結合剤） 180g をスプレーし造粒した。この造粒物をフ Xザ一ミルで整粒後、これにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 2. 3gを加えて V型混合機で混合し、この混合された顆粒を打錠機にて 700kg重杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1錠当たり 1 30. 5mg の本発明固形製剤（錠剤）を調製した。

実施例 8

エリスリトール（賦形剤） 270 gとコーンスターチ（賦形剤） 21 3 gとを流動層造粒機に投入し、 3分間混合し、その後、本願化合物 1 . 5gを溶解させたポリビニルアルコ一ル 7 %溶液（結合剤） 1 80 g をスプレーし造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 2. 7gを加えて V型混合機で混合し、 1号カプセルに充塡し 1 カプセル当たり 260mg の本発明固形製剤（カプセル剤）を調製し比較例 1

乳糖（賦形剤） 290g とコーンスターチ（賦形剤） 1 93g とを流動層造粒機に投入し、 3分間混合した。その後、本願化合物 3 gを溶解させたポリビニルアルコール 7 %溶液（結合剤） 180gをスプレ一し造粒した。この造粒物をフヱザ一ミルで整粒後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 1 . 5g を加えて V型混合機で混合し、この混合された颗粒を打錠機にて 700kg重杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1錠当たり 130. 4mg の比較試験用固形製剤（錠剤）を調製した。比較例 2

乳糖（賦形剤） 350 g と結晶セルロース（賦形剤） 33gとを流動層造粒機に投入し、 3分間混合した。その後、本願化合物 3 gを溶解させたヒドロキシプロピルセルロース 7 %溶液（結合剤） 1 80gをスプレーし造粒した。この造粒物をフヱザ一ミルで整粒後、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） 1 . 5gを加えて V型混合機で混合し、この混合された颗粒を打錠機にて 700kg重/杵の圧縮成形圧で圧縮成形し 1 錠当たり 130. 4mg の比較用固形製剤（錠剤）を調製した。試験例 1 (配合変化試験）

マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールの糖アルコール、コーンスターチ、小麦澱粉、馬鈴薯澱粉の澱粉類、乳糖、又は結晶セルロースの各賦形剤と本願化合物とを 5 ： 1 の比率で乳鉢を用いて混合し、苛酷条件下（60で）で虐待試験を実施し、固体状態における 3 日後の本願化合物の残存率を測定した。また、参考までに、 2 mlの水に上記各賦形剤 l Omgと本願化合物 2 mgとを溶解し、背酷条件下（60°C ) で溶液状態における 1 5時間後の本願化合物の残存率を測定した。その結果を表 1 に示す。

これとは別に、本願化合物そのものの固体状態における 60ででの安定性（本願化合物の残存率）を 1 ヶ月にわたって測定した。その結果を表 2に示す。表 1

固体状態溶液伏態

60 °C , 3 日後 60。C , 1 5時間後

マンニトール 9 9 % 9 9 %

キシリト一ル 9 9 % 1 0 0 %

ソルビトール 9 9 % 1 0 0 %

エリスリトール 9 9 % 1 0 0 %

コーンスターチ 9 9 % 9 9 %

小麦澱粉 9 9 % 9 9 %

馬鈴薯澱粉 9 9 % 9 9 %

乳糖 8 0 % 1 0 0 %

結晶セルロース 9 0 % 9 8 % 表 2

表 1 から明らかなように、固体状態において、糖アルコール及び澱粉類は、本願化合物の安定性が高く、それ以外の賦形剤は、本願化合物の安定性に影響を及ぼした。

試験例 2 (製剤化における安定性試験）

各実施例及び各比較例の各製剤について、苛酷条件下（60°C ) で 3 ヶ月後の本願化合物の残存率を測定した。その結果を表 3に示す, 表 3

処方量（mg) (表 3の続き）

処方量（mg) 糖アルコール及び澱粉類を賦形剤として含有した各実施例に係る本発明製剤は、いずれも本願化合物の安定性を十分に保持したが、乳糖と澱粉類や乳糖と結晶セルロースを賦形剤とした各比較例に係る製剤は、いずれも本願化合物の安定性を十分に保持することができなかった。また、酒石酸のような有機酸を含有した.本発明製剤はそれを含有しない本発明製剤よりも本願化合物の安定性をより高く保持した。

Claims

請求の範囲

( 1 ) 糖アルコール及び澱粉類を賦形剤として含有することを特徽とする（R) — （一） - 3 ' 一 ( 2 —アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' 一フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 2 ) 糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、又はソルビトール、エリスリトールである請求項 1記載の（R) — ( -）一 3 ' 一（ 2—アミノー 1 —ヒドロキシェチル）一 4 ' 一フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 3 ) 澱粉類が、コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、又は馬鈴薯澱粉である請求項 1 記載の（R) 一 (一） - 3 ' 一（ 2 —ァミノ一 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' — フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 4 ) 有機酸を更に含有する請求項 1〜 3のいずれかに記載の ( R ) ― (― ) - 3 ' 一（ 2 —ァミノ一 1 —ヒドロキシェチル）一 4 ' — フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 5 ) 有機酸が、酒石酸、フタル酸、リンゴ酸、クェン酸、フマル酸、又はコハク酸である請求項 4記載の（R) - （―） - 3 ' 一 ( 2 —アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' 一フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 6 ) 崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤からなる群から選択される少なくとも一つを更に含有する請求項 1〜 5のいずれかに記載の（R ) 一（一） - 3 ' 一（ 2 —アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' ーフ αロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 7 ) 崩壊剤が、低置換度ヒドロキンプロピルセルロース、澱粉類、又はカルメロ一スである請求項 6記載の（R) — （一） - 3 ' 一（ 2—アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' —フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 8 ) 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ口ビルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ一ス、ポリビュルアルコール、ポリビニルピロリドン、澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガント、又はアルギン酸ナトリウムである請求項 6記載の（R) — （一） — 3 ' — ( 2—アミノー 1 — ヒドロキシェチル）一 4 ' —フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

( 9 ) 滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はタルクである請求項 6記載の（R) —

(一） - 3 ' ― ( 2—アミノー 1 —ヒドロキシェチル）一 4 ' —フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

(10) 固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である請求項 1 〜 9のいずれかに記載の（R) ― (―) 一 3 ' —

( 2—アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' 一フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の安定化固形製剤。

(11) 6 0 °Cの条件下で 3か月後の、又は 40°C、相対湿度 75%の条件下で 6か月後の（R) ― (-) - 3 ' 一（ 2 —アミノー 1 ーヒドロキシェチル）一 4 ' —フロロメタンスルホンァニリド塩酸塩の残存率が 90%以上であることを特徴とする当該薬物の安定化固形製剤。