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WO2000006544A1 - Cyclic amine derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents

Cyclic amine derivatives and process for the preparation thereof Download PDF

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Publication number
WO2000006544A1
WO2000006544A1 PCT/JP1999/004109 JP9904109W WO0006544A1 WO 2000006544 A1 WO2000006544 A1 WO 2000006544A1 JP 9904109 W JP9904109 W JP 9904109W WO 0006544 A1 WO0006544 A1 WO 0006544A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ring
group
methyl
alkyl group
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/004109
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masanori Takadoi
Asao Tanioka
Makoto Ikeda
Yasumichi Fukuda
Akihiko Kojima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU49312/99A priority Critical patent/AU4931299A/en
Publication of WO2000006544A1 publication Critical patent/WO2000006544A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic amine derivative having a tachykinin receptor antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the cyclic amine derivative.
  • Tachykinins (substance P, neurokinin A, neurokinin B) are a general term for neuropeptides, and each receptor (neurokinin 1 (NK js neurokinin 2 (NK 2). 3 (NK3)) is known to exert various physiological activities.
  • NK js neurokinin 2 (NK 2). 3 (NK3) neurokinin 1
  • NK 3 NK3
  • These tachykinins act as transmitters of central and peripheral primary sensory neurons and enhance diuresis. It has physiological activities such as action, neuronal cell descending action, vascular permeability increasing action, vasodilator action, smooth muscle contraction action, immunity action, etc. It is considered to be deeply involved in respiratory tract diseases, pain, central nervous system diseases, etc. Therefore, tachykinin is an excellent prophylactic and therapeutic agent for the above various conditions. Having a body antagonism operation, and excellent safety, development of compounds having a persistent or the like is rarely Nozomu.
  • the following compounds are disclosed as compounds having a substance P receptor antagonistic action.
  • R 1 is hydrogen or an amino protecting group
  • R 2 is hydrogen, an amino protecting group, a carbamoyl (lower) alkyl group, a carboxy (lower) alkyl group, or a protected carboxy (lower) alkyl
  • R 3 is an alk (lower) alkyl group, N (R 4 ) (R 5 ) group
  • R 4 and R 5 are each hydrogen, aryl, or A good lower alkyl group, R 4 and R 5 combine with each other to form a benzene condensed lower alkylene group, or —OR 6 group, where R "is hydrogen, aryl, or Wherein A represents a single bond or one or two amino acid residues, and A represents D—T rp R 1 is not hydrogen when it means one amino acid residue of the formula: ## STR00015 ##
  • the compounds represented by the formula: and salts thereof are disclosed. Have been.
  • EP—A— is represented by the formula
  • x is a hydrogen atom or an oxygen atom
  • ⁇ is a nitrogen atom or an oxygen atom which may be alkylated or acylated
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a nitrogen atom.
  • An alkyl group containing an atom, a carbamoyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a (4-phenylbiperazine-1-yl) methyl group is a hydrogen atom, a lower alkyl group, A lower alkyl group, a lower alkanoyl group, or a lower alkoxy group containing a hydroxyl group, and the A ring and the B ring each represent a benzene ring which may have a substituent.
  • a prime or heterocycle, the 'Z ring may be an optionally substituted ring; and n represents an integer of 1 to 6.
  • R 1 is 1 or 2 and C, alkyl ⁇ C 4, C, ⁇ alkoxy group ⁇ C 4, Application Benefits Furuoromechiru group or a halogen atom which may be substituted phenylalanine radical
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group of C, to C 4
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group of C i to C 4
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group of C, to C 4 or C, alkoxy group ⁇ C 4
  • R 5 a hydrogen atom or an alkyl group C i to C 4
  • n represents ⁇ , represented Ru compound or in.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a superior antagonism to a tachykinin receptor, which has a different chemical structure from a known compound containing the aforementioned compound, a tachykinin receptor antagonist, prevention of dysuria or
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent, a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, a prophylactic or therapeutic agent for vomiting, and a prophylactic or therapeutic agent for central nervous system diseases. Disclosure of the invention
  • R 1 may be a hydrogen atom or a C alkyl group
  • X may be a hydrogen atom hydroxy group, or a C 6 to C 6 alkoxy group
  • Y may have a C i C y alkyl group.
  • ring A may be cross-linked at any position containing one nitrogen atom 5-, 6- or 7-membered cyclic amine
  • ring B Is a homo- or heterocyclic ring which may have a substituent
  • C ring is a homo- or heterocyclic ring which may have a substituent (however, excluding an indole ring)
  • n is 1 or 2
  • the present invention provides a cyclic amine derivative represented by the formula or a salt, hydrate and solvate thereof.
  • a ring is a pyridin ring
  • Ring B is a halogen atom, an optionally substituted C, to C 6 alkyl group. 1 to 1 independently selected from an optionally substituted aryl group, a hydroxyl group, an optionally substituted CiCs alkoxy group, an amino group, a cyano group and a nitro group A homo- or heterocyclic ring optionally having three substituents,
  • C ring is halogen atom, optionally substituted C! To C f; an alkyl group which may be substituted, independently from an aryl group, a hydroxyl group, an optionally substituted C t Ce alkoxy group, an amino group, a cyano group or a nitro group.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (1) or a salt, hydrate and the like, wherein ring A represents a piperidine ring and ring C represents a benzene ring which may have a substituent. Provide a solvate.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (1) or a salt or hydrate thereof, wherein ring A represents a piperidine ring and ring C represents an indene ring which may have a substituent. And a solvate.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (1) or a salt thereof, wherein the ring A represents a piperidine ring and the ring C represents a benzofuran ring which may have a substituent. And solvates.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (1) or a salt thereof, in which ring A represents a piperidine ring and ring C represents a benzothiophene ring which may have a substituent. And solvates.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • X is a hydrogen atom hydroxy group, or ( ⁇ , ⁇ .
  • An alkoxy group, and A ring is any position including one nitrogen atom.
  • gamma For c may have an alkylene group or alkenyl alkylene group (alkyl group of C i C g of to c 4), z is reactive residue, c ring has a substituent A heterocyclic or heterocyclic ring (excluding an indole ring) which may be reacted with a compound represented by the general formula (1) in the presence of a base.
  • a method for producing a derivative may have an alkylene group or alkenyl alkylene group (alkyl group of C i C g of to c 4), z is reactive residue, c ring has a substituent A heterocyclic or heterocyclic ring (excluding an indole ring) which may be reacted with a compound represented by the general formula (1) in the presence of a base.
  • the present inventors provide a tachykinin receptor antagonist comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition. I do.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, provided is a neurokinin A receptor antagonist, which comprises a hydrate and a solvate as a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have disclosed a substance A and a neurokinin A receptor comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • a body antagonist Provides a body antagonist.
  • the present inventors have found that a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate or solvate thereof as a pharmaceutical composition is included in a frequent urinary frequency, urinary incontinence, etc. And a preventive or therapeutic agent for dysuria including bladder dysfunction.
  • the present inventors have proposed a compound containing the cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition, and have ulcerative colitis and Crohn's disease. And a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, including:
  • the present inventors have proposed a method for producing a pharmaceutical composition comprising the cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have anxiety, depression, Parkinson's disease characterized by comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition. And a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases including Huntington's disease, dementia and the like.
  • the present inventors have characterized in that a cyclic amine derivative represented by the general formula (1) or a salt, hydrate and solvate thereof is contained as a pharmaceutical composition.
  • Asthma involving tachykinin Provide therapeutic agents for cough, pain, migraine, toothache, rheumatoid arthritis, etc.
  • the present inventors have the following general formula (4) R 1 , NO OR 3
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group of C, to C 6
  • R 3 is an optionally substituted C, to C 6 alkyl group or an optionally substituted benzyl group
  • Y is C i
  • ring A contains one nitrogen atom, and has 1 to 3 carbon atoms 5-membered, 6-membered or 7-membered cyclic amide which may be crosslinked at any position
  • ring B may be a homo- or heterocyclic ring which may have a substituent
  • ring C may have a substituent
  • a ring is a pyridin ring
  • Ring B is a halogen atom, an optionally substituted C i C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, a hydroxyl group, an optionally substituted C, -C 6 alkoxy group, or an amino group
  • a homo- or heterocyclic ring (excluding an indole ring) optionally having 1 to 3 substituents, each independently selected from among a cyano group or a nitro group;
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (4) or a salt, hydrate and the like, wherein ring A represents a piperidine ring and ring C represents a benzene ring which may have a substituent. Provide a solvate.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (4) or a salt or hydrate thereof, wherein the ring A represents a piperidine ring and the ring C represents a benzofuran ring which may have a substituent. And a solvate.
  • the present inventors have proposed a cyclic amine derivative of the general formula (4) or a salt, hydrate and the like, wherein the ring A represents a piperidine ring and the ring C represents a benzothiophene ring which may have a substituent. Provide a solvate.
  • the present inventors have the following general formula (5)
  • R 1 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 is an optionally substituted C i -C f; alkyl group or an optionally substituted benzyl group
  • R 4 is t-butyl.
  • X 1 is a halogen atom
  • ring A contains one nitrogen atom, and may be cross-linked at any position via 1 to 3 carbon atoms.5, 6 or 7 members Indicates a member's cyclic amine.
  • ring B represents a homo- or heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the present inventors have the following general formula (7)
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group of C 1 to C 4
  • R 3 is an optionally substituted C i C g alkyl group or an optionally substituted benzyl group
  • R 4 is t— Butyl or benzyl group
  • ring A contains one nitrogen atom and may be cross-linked at any position via 1 to 3 carbon atoms.5-, 6- or 7-membered cyclic amide
  • ring B represents an allo- or heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the present inventors provide a tachykinin receptor antagonist comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • the present inventors have developed a neurokinin A receptor antagonist comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition. provide.
  • the present inventors have disclosed a substance P and neurokinin A receptor comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • a body antagonist Provides a body antagonist.
  • the present inventors are characterized in that a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof is contained as a pharmaceutical composition.
  • a preventive or therapeutic agent for dysuria including urinary bladder dysfunction such as frequent urination and incontinence.
  • the present inventors have developed a compound containing the cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition, and have ulcerative colitis and Crohn's disease. And a prophylactic or therapeutic agent for gastrointestinal diseases, including:
  • the present inventors have proposed an X-ray irradiation, chemotherapeutic agent comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition. It is intended to provide a preventive or therapeutic agent for vomiting induced by pregnancy, migraine, postoperative illness, gastrointestinal motility depression or side effects of drug administration.
  • the present inventors have anxiety, depression, Parkinson's disease, characterized by comprising a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases including Huntington's disease, dementia and the like.
  • the present invention is characterized in that a cyclic amine derivative represented by the general formula (4) or a salt, hydrate and solvate thereof is contained as a pharmaceutical composition.
  • Asthma involving evening kikinin Provide a remedy for cough, pain, migraine, toothache, rheumatoid arthritis, etc.
  • the alkyl group of C 1 to C 4 means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, a hexyl group and the like.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a t-butoxy group, a hexyloxy group and the like.
  • the alkylene group or alkenylalkylene group of C t C ⁇ which may have an alkyl group of C is a methylene group, an ethylene group which may be substituted with a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group. Group, propylene group, aryl group and the like.
  • a chlorine atom, a bromine atom means iodine atom or ⁇ S 0 2 R 2 (R 2 is methylcarbamoyl group, Application Benefits Furuoromechiru group, phenyl group, 4-methylphenyl group or a 4 two preparative Rofueniru group) and the like.
  • a 5-, 6-, or 7-membered cyclic amide which may be cross-linked at any position containing one nitrogen atom includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, Azabicyclo [3.2.1] means an octane ring or the like.
  • the nitrogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group which may be substituted with C,-(:(; is a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), a hydroxyl group, a C, -C 6 alkoxy group, etc.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • a C 1 -C f ; alkyl group which may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, human Dorokishiru group, C i to alkoxy groups of C 6, amino group, Horumiruami amino group, an alkylcarbonyl ⁇ Mi amino group of C i ⁇ C 6 (Asechiruami amino group, Puropioniruami cyano group, Buchirinoreami ), C, -C 6 alkylsulfonylamino groups (methylsulfonylamino groups, ethylsulfonylamino groups, etc.), and optionally substituted arylsulfonylamino groups (phenylsulfonylamino groups) No group, 4-me Or a substituted or unsubstituted aryl group (phenyl group, naphthyl group, etc.) which may have 1 to 5 substituent
  • the homologous ring of the ring B and the ring C means a benzene ring, a naphthalene ring or the like.
  • Heterocycles of the B and C rings are 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from elementary, oxygen and sulfur atoms, or 9- or 10-membered aromatic It means a fused heterocycle.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, citrate
  • examples thereof include pharmacologically acceptable salts with organic acids such as tansulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, and palmitic acid.
  • the compounds of the present invention or salts thereof include optically active isomers and stereoisomers in addition to racemic isomers.
  • the compound of the present invention can be produced by various synthetic methods. Next, typical production steps of the compound of the present invention and a salt thereof will be described.
  • compound (I) (rings ⁇ , ⁇ and C are the same as described above) and compound (II) (R ′, X, ring A, ring B and n are the same as described above) are reacted in the presence of a base.
  • This is the step of producing compound (III) (R ′, X, ⁇ , ⁇ , B, C and n are the same as above).
  • This step is performed at room temperature to 100 ° C. using 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (II) relative to compound (I).
  • Examples of the base used in this step include organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine and collidine, and carbonic acid.
  • Inorganic bases such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and tricalcium phosphate are used.
  • an inert solvent which does not participate in the reaction, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, acetonitrile, tetrahydrofuran , Dioxane, dichloromethane, toluene, pyridine and the like.
  • Compound (I) and compound (II) used in this step can be produced with reference to known methods.
  • a polystyrene resin having a dimethylamino group, a biperidino group, a morpholino group, a 157-triazabicyclo [4,4,0] —5-deceno group, etc. (cross-linked with divielbenzene) Can also be used as a base.
  • an inert solvent which does not participate in the reaction for example, NN-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane , Toluene, pyridine are used.
  • Compound (I) and compound () used in this step can be produced by referring to a known method.
  • the present step is the compound (VI) (RR 3, R 4, A ring and B ring are the same as defined above) Ri by the oxidizing the compound (VII) (R ', R 3, R 4. Ring A and ring B are the same as described above, and m is a step for producing 1) or 2).
  • the oxidizing agents used in this process include 3-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperphthalate hexahydrate, peracetic acid, aqueous hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, dimethyldioxolane And cumene hydroperoxide, t-butyl hydroperoxide, hypochlorous acid, and pseudosobenzen.
  • the solvent may be an inert solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, isopronolol, t-butanol, ethoxyethanol, 2,2,2-trifluoroethanol, Acetone, N, N-Dimethylformamide, N, N-Dimethylacetamide, Sulfolane, Acetonitrile, Jetylether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dichloromethane, Toluene, carbon tetrachloride, water, etc. may be used alone or as a mixture of two or more solvents in any proportion.
  • the compound in which m is 1 has an optical isomer based on a sulfur atom.
  • asymmetric oxidation can be carried out using an optically active oxidizing agent or an optically active catalyst.
  • Reagents used for asymmetric oxidation include camphorylsulfonyloxaziridine, dichlorocamylsulfonyloxaxiridine, and dimethoxycamphoryls.
  • Such oxidizing agents include 3-chloroperbenzoic acid, magnesium monoperphthalate hexahydrate, peracetic acid, aqueous hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, dimethyldioxolan, Mention is made of, for example, methyl hydroperoxide, t-butyl hydroperoxide, hypochlorous acid, and ortho benzene.
  • (+)-or (-)-N, N, 1-bis (3,5-di-t-butylsalicylidene) 1-1,2-cyclohexanediaminomanganese (III) chloride or the like is used, the above oxidation Suitable additives can be added together with the agent.
  • Such additives include formic acid, acetic acid, bivalic acid, benzoic acid, 4-chlorobenzoic acid, 2-phenylbenzoic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, Trifluoroacetic acid, cunic acid, malonic acid, succinic acid, lingic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, etc., and their sodium salts, Calcium salt, lithium salt, ammonium salt, and trimethylamine N-oxide, N-methylmorpholine N-oxide, pyridine N-oxide, 4-methoxypyridine N-oxide, 4-nitrite Lopiridine N-oxide, 4-phenylvinylidine N-oxide, quinolin N-oxide, imidazole, N-methylimidazole and the like. These additives may be used in an amount of 0.001 to 1
  • the compound (1) of the present invention can be isolated and purified by usual separation means (eg, extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • usual separation means eg, extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • various salts can be produced by a usual method or a method analogous thereto (for example, neutralization).
  • the compound (1) or a salt thereof of the present invention can be used alone or together with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries as a pharmaceutical composition, and comprises a pharmacologically acceptable carrier, Excipients (eg, starch, lactose, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, stearate, etc.); binders (eg, starch) , Microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, gum arabic, polyvinyl viridone, alginic acid, etc., disintegrants (eg, talc, carboxymethylcellulose calcium, etc.), diluents (eg, physiological saline, glucose, mannitol, lactate) Tablets, tablets, granules, powders, etc.
  • Excipients eg, starch, lactose, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.
  • lubricants eg, magnesium ste
  • the dose varies depending on the kind of the compound (1) of the present invention or a salt thereof, the administration route, the age of the patient, the symptoms, and the like.
  • As salt 0. OOO l SOO mg / kg gZ day. Administration may be once or several times a day, for example.
  • the NK1 receptor antagonism of the test compound was determined from a concentration-response curve of substance P applied preliminarily with at least three concentrations of the test compound for 10 minutes and then cumulatively applied.
  • the p A 2 value is the method of S child (“British Journal of Pharmaceuticals (Brit. J. Pharmacol.)”, Vol. 14, p. 48 (1959)) Table 1 shows the results.
  • the composition of the Tyrode solution was as follows. N a C l; 1 3 6. 9, KC 1;. 2. 7, C a C l 2 - 2 H 2 0; 2. 5 M g C 1 2 ⁇ 6 H 20; 1 0, N a H 2 .. PO 4 - 2 H 2 O 0. 4, N a HC_ ⁇ 3; 1 1 9, glucose; 1 1 1 (m
  • NK 2 receptor antagonistic action of the test compound was pretreated for 10 minutes with the test of compounds of 3 concentrations even rather small, and then cumulatively applied [One A la 8?] Neurokinin A (4 - 1 0 ) was determined from the concentration-response curve. to p A 2 value is S chi 1 d of the method ( "Pretty Mesh Journal O Breakfast 'Famakoroji one (Brit. J. Pharmacol .;)" 1 4 Certificates, 4 page 8 (1 9 5 9 years)) Table 2 shows the results.
  • the composition of the K rebs solution was as follows. . N a C l; 1 4 3, KC 1;. 5 9, C a C l 2 - 2 H 2 0;. 2 5 5, M g S 0 4 - 2 H 2 0; 1 2, KH 2 P 04; 25 NaHC0; 1.18, g1 ucose; 11.1 (mM) Table 1
  • silica gel NH was used instead of alumina.
  • (+) 4-methoxy-4-phenylphenylmethylbiperidine (100% ee) (1.79 g, 7.07 mmol) and 2 — (5 — Fluoroid dol — 3-yl) ethyl bromide (1.88 g, 7.78 mmo 1)
  • colorless, morphous (+)-1-[2 — (5 — Fluoroydol And 4-ethyl) —4—methoxy 4—phenylsulfinylmethylbiperidine (2.05 g, 70%) was obtained.
  • silica gel NH was used instead of alumina for column chromatography.
  • Example 11 1-t-butoxycarbonyl-14-methylene pyridine (960 mg, 4.87 mm 01), methanol 5 ml and N-odosuccine were prepared in the same manner as in Example 11 From the mid (1.42 g, 6.33 mmo 1), a colorless, syrupy form of 1-t-butoxycarbonyl-14-odomethyl-14-methoxypiperidine (1.28 g, 7 4%).
  • Example 11 1-t-Butoxycarbonyl-14-methylenebipyridine (2.0 g: 10 lmmol), 8 ml of butanol, From N-promosquimid (2.16 g, 12.2 mmo 1), a pale yellow chipped 4-bromomethyl-1-butoxy 1-butoxycarbonylbiperidine (2 .77 g, 78%).
  • Example 12 According to a method similar to that in Example 12-29, 4-nitrothioenol (466 mg, 3.00 mmol) and 4-bromomethyl-1-t-butoxycarbonyl-14-methoxypiperidine were obtained. Gin (6 16 mg, 2.000 mmol) from brown solid 4-methoxy-4-([4-nitrate phenylthio) methyl] piperidine (310 mg, 5 5%).
  • Example 1 4 0
  • Example 1 According to a method similar to that of Example 12-29, 4-trifluoromethylthiol enol (535 mg, 3.00 mm 01) and 4-bromomethyl-1-t-butoxycarbonyl 4-Methoxypiperidine (6.16 mg, 2.000 mmol) was converted to 4-methoxy-14-[(4-trifluoromethylphenylthio) methyl] pale yellow oil Gin (500 mg, 82%) was obtained.
  • Example 1 4 1
  • Methyl 4-methoxypyridine (6.00 g, 16.9 mmo 1) and (S, S) - ⁇ , ⁇ '-bis (3,5-di-t-butylsalicylidene) 1,2-cyclohexanediaminomanganese (III) chloride (268 mg, 0.420 mm 01) is dissolved in 80 ml of methanol, and trinatto citrate is dissolved. After adding a solution of lithium (496 mg, 1.69 mm 01) in 20 ml of water, 30% hydrogen peroxide solution (5.7 m1, 50.6 mm 01) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 1 According to the same method as in 46, 4-bromomethyl-4-butoxy-11-t-butoxycarbonylbiperidine (2.77 g, 7.91 mmol) and 2M-4 FTPN From solution a (3.96 ml, 7.92 mmo1), a brown oil of 4-butoxy_4 — [(4-fluorene phenylthio) methyl] piperidine (1.72 g, 73%). From the obtained 4-butoxy-4-[(4-fluorophenylthio) methyl] piperidine (0.650 g, 2.18 mmol), 4-butoxy-1 1 as a pale yellow oil was obtained.
  • the compounds of the present invention and salts thereof have excellent antagonistic activity against tachykinin receptors, have low toxicity, and are safe as pharmaceuticals. Therefore, the compounds of the present invention and salts thereof are useful as pharmaceutical compositions, tachykinin receptor antagonists and preventive or therapeutic agents for dysuria, preventive or therapeutic agents for gastrointestinal disorders, and preventive or therapeutic agents for emesis. is there.

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Description

曰月 糸田 ¾ 環状ァ ミ ン誘導体及びその製造方法 技術分野
本発明はタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な環状ァ ミ ン誘導 体又はその薬理学上許容される塩、 及びその製造方法、 並びに環状 ァ ミ ン誘導体を含有する医薬組成物に関するものである。
背景技術
タキキニン （サブスタ ンス P、 ニューロキニン A、 ニューロキニン B ) は、 神経ペプチ ドの総称であり、 生体内に存在するそれぞれの 受容体 （ニューロキニン 1 ( N K j s ニューロキニン 2 ( N K 2 ) . ニューロキニン 3 ( N K 3 ) ) に結合するこ とによって様々な生理 活性を発現するこ とが知られている。 これらのタキキニンは、 中枢 及び末梢の一次知覚ニューロンの伝達物質と して働く他、 利尿亢進 作用、 神経細胞興裔作用、 血管透過性亢進作用、 血管拡張作用、 平 滑筋収縮作用、 免疫作用等の生理活性を有し、 種々の病態 （頻尿、 尿失禁、 嘔吐、 炎症、 アレルギー、 気道疾患、 痛み、 中枢神経系疾 患等） に深く 関与していると考えられている。 従って、 上記の様な 種々の病態の予防及び治療薬と して優れたタキキニン受容体拮抗作 用を有し、 かつ優れた安全性、 持続性等を有する化合物の開発が望 まれている。
現在、 サブスタ ンス P受容体拮抗作用を有する化合物と して次の化 合物等が開示されている。
( 1 ) 特開平 1— 2 8 7 0 9 5号に式 ： R1-A-D-Trp(R2ト PhQ-R 3
(式中、 R 1は水素又はア ミ ノ保護基、 R 2は水素、 ァミ ノ保護基、 力ルバモイ ル （低級） アルキル基、 カルボキシ （低級） アルキル基 又は保護されたカルボキシ （低級） アルキル基、 R 3はアル （低級） アルキル基、 一 N(R 4 )(R 5 )基 （式中、 R 4及び R 5はそれぞれ水 素、 ァリール基又は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル 基を意味するか、 R 4 と R 5は互いに結合してベンゼン縮合低級アル キレン基を形成する） 、 又は— O R 6基 （式中、 R "は水素、 ァリ一 ル基又は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味す る） で示される基、 （ Aは単結合又は 1つ又は 2つのアミ ノ酸残基 を意味し、 Aが D— T r pのアミ ノ酸残基 1つを意味する場合には R 4は水素でない） を示す。 ） で表される化合物及びその塩が開示 されている。
( 2 ) E P— A— 4 2 9 3 6 6号に式 ：
Figure imgf000004_0001
で表される化合物等が開示されている
( 3 ) W0 9 1 /0 9 8 4 4号に式 ：
Figure imgf000005_0001
で表される化合物等が開示されている
( 4 ) Ε Ρ— Α— 5 3 2 4 5 6号に式
Figure imgf000005_0002
で表される化合物等が開示されている ( 5 ) E P— A— 5 2 2 8 0 8号に式
Figure imgf000005_0003
で表される化合物等が開示されている
( 6 ) WO 9 3/0 1 1 6 9号に式 ：
Figure imgf000006_0001
で表される化合物等が開示されている
( 7 ) 特開平 8— 6 7 6 7 8号に式 ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 A環及び B環は、 同素又は複素環で、 その少な く とも一方 が複素環 ； C環はベンゼン環 ； Rは H又は炭化水素残基 ； X及び Y の一方が一 NR 1— （R 1は H又は炭化水素残基） 又は— 0—、 他方 がー C O—又は— C S―、 あるいは一方が一 N =、 他方が = C R 2 一 （ 1 2は11、 ハロゲン、 炭化水素残基、 アミ ノ基又はヒ ドロキシ ル基） ； nは 1又は 2 を示す。 ） で表される化合物又はその塩が開 示されている。
( 8 ) 特開平 9— 1 0 4 6 7 4号に式 ：
Figure imgf000007_0001
R1
(式中、 xは水素原子又は酸素原子を、 γはアルキル化又はァシル 化されていてもよい窒素原子又は酸素原子を、 R 1は水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルカノ ィル基、 窒素原子を含むアルキル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィ ニル 基、 低級アルキルスルホニル基、 （ 4—フエ二ルビペラジン一1—ィ ル） メチル基を、 は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基を含む 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基を示す。 又 A環及び B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 ） で表される化合物が開示されている。
( 9 ) 特開平 9一 2 6 3 5 8 7号に式 ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 M環は、 部分構造一 X = Yく と して一 N= Cく、 一C O— N<又は一 C S— Nくを有する複素環； R a及び R hは共に結合して A環を形成するか、 あるいは同一又は異なって水素原子又は M環に おける置換基 ； A環及び B環は、 それぞれ置換基を有していてもよ い同素又は複素環で、 その少なく とも一方が置換基を有していても よい複素環 ； C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環 ，' Z 環は置換されていてもよい環；及び nは 1 ない し 6の整数を示す。 ） で表される化合物が開示されている。
さらに、 ニューロキニン A受容体拮抗作用を有する化合物と して次 の化合物等が開示されている。
( 1 ) 「ライ フサイエンス（life Sciences )」 5 0巻、 1 0 1頁 （ 1 9 9 2年） に式 ：
Figure imgf000008_0001
CI
で表される化合物が開示されている。
( 2 ) 「バイオオーガニック ' アン ド · メディ シナル · ケミス ト リ —レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett. )」 6巻、 9 5 1頁 （ 1 9 9 6年） に式 ： O e
Figure imgf000009_0001
で表される化合物が開示されている。
( 3 ) WO 9 3/ 1 4 0 8 4号に式 ：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 1は 1又は 2個の C ,〜 C 4のアルキル基、 C ,〜 C 4のァ ルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基又はハロゲン原子で置換されて いてもよいフ エニル基、 R 2は水素原子、 ヒ ドロキシ基又は C ,〜 C 4のアルコキシ基、 R 3は水素原子又は C i〜 C4のアルキル基、 R4 は水素原子、 C ,〜 C 4のアルキル基又は C ,〜 C 4のアルコキシ基、 R 5は水素原子又は C i〜 C 4のアルキル基、 ト リ フルォロメチル基 シァノ基又はハロゲン原子、 nは◦、 1又は 2を示す。 ） で表され る化合物又はその塩が開示されている。
現在、 前記した種々の病態に対する予防又は治療薬と して、 タキキ ニン受容体に対して優れた拮抗作用を有し、 かつ安全性、 持続性等 の点からも十分に満足できる医薬品とな り得る化合物は見出されて いない。 本発明の目的は前記の化合物を aむ公知化合物とは化学構 造が異な り、 タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用を有する医 薬組成物、 タキキニン受容体拮抗剤、 排尿障害の予防又は治療剤、 消化器疾患の予防又は治療剤、 嘔吐の予防又は治療剤及び中枢神経 系疾患の予防又は治療剤等を提供するこ とにある。 発明の開示
本発明者らは、 下記一般式 （ 1 )
(CVY-N A C
(式中、 R 1は水素原子又は C のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C i C yのァ ルキル基を有していてもよい C i〜 C 4のアルキレン基又はアルケ ニルアルキレン基、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架橋 していてもよい 5員、 6 員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を 有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよ い同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶 媒和物を提供する。
本発明者らは、
A環がピぺリ ジン環、
B環がハロゲン原子、 置換されていてもよい C ,〜 C 6のアルキル基. 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、 置換されてい てもよい C i C sのアルコキシ基、 アミ ノ基、 シァノ基又はニ ト ロ 基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環を示し、
C環がハロゲン原子、 置換されていてもよい C ！〜 C f;のアルキル基. 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、 置換されてい てもよい C t C eのアルコキシ基、 アミ ノ基、 シァノ基又はニ トロ 基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） を示す一 般式 （ 1 ) の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を 提供する。
本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいベンゼン環を示す一般式 （ 1 ) の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいイ ンデン環を示す一般式 （ 1 ) の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいべンゾフラ ン環を示す一般式 （ 1 ) の環状アミ ン誘導体又はそ の塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよ いベンゾチォフ ェン環を示す一般式 （ 1 ) の環状ア ミ ン誘導体又は その塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、 下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は（^ ，〜。（；のアルコキシ基、 A環は 1個の窒素原 子を含む任意の位置で架橋していても 2よい 5員、 6員又は 7 員の環 状ァミ ン、 B環は置換基を有していてもよい同素又は複素環、 nは
1 又は 2 を示す。 ） で表される化合物と下記一般式 （ 3 )
Figure imgf000012_0002
(式中、 γは c ,〜c 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレン基 ( C i C gのアルキル基を有していてもよい） 、 zは反応性残基、 c環は置換基を有していてもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ド 一ル環を除く ） を示す。 ） で表される化合物を塩基存在下で反応さ せることによる一般式 （ 1 ) の環状ア ミ ン誘導体の製造方法を提供 する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状ァ ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする タキキニン受容体拮抗剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物として含有するこ とを特徴とする ニューロキニン A受容体拮抗剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする サブスタンス P及びニューロキニン A受容体拮抗剤を提供する。 本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする 頻尿、 尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤を 提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする 潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤を提 供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする X線照射、 化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は 薬物投与の副作用等によつて誘発される嘔吐の予防又は治療剤を提 供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする 不安、 うつ病、 パーキンソ ン病、 ハンチン ト ン病、 痴呆等を含む中 枢神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 1 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする. タキキニンが関与する喘息、 咳、 疼痛、 偏頭痛、 歯痛、 リ ューマチ 関節炎等の治療剤を提供する。
本発明者らは、 下記一般式 （ 4 ) R1 、 ノ OR3
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C ,〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C i C^のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C ,〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、
A環がピぺリ ジン環、
B環がハロゲン原子、置換されていてもよい C i C 6のアルキル基 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、 置換されてい てもよい C , 〜 C 6のアルコキシ基、 アミ ノ基、 シァノ基又はニ トロ 基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） を示す一 般式 （ 4 ) の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を 提供する。
本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいベンゼン環を示す一般式 （ 4 ) の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。 本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいべンゾフラン環を示す一般式 （ 4 ) の環状アミ ン誘導体又はそ の塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、 A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していても よいベンゾチォフェン環を示す一般式 （ 4 ) の環状アミ ン誘導体又 はその塩、 水和物及び溶媒和物を提供する。
本発明者らは、 下記一般式 （ 5 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i 〜 C f;のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t 一ブチル基又はべンジル基、 X 1はハロゲン原 子、 A環は 1 個の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意 の位置で架橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ンを示 す。 ） で表される化合物に
下記一般式 （ 6 )
HS— ® (6)
(式中、 B環は置換基を有していてもよい同素又は複素環を示す。 ） で表される化合物を反応させることによる、 一般式 7 ) で表され る化合物の製造方法を提供する。
本発明者らは、 下記一般式 （ 7 )
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i C gのアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t —ブチル基又はべンジル基、 A環は 1個の窒 素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋してい てもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有して いてもよい同素又は複素環を示す。 ） で表される化合物を酸化する こ とによる、 一般式 （ 8 ) で表される化合物の製造方法を提供する。 本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物として含有することを特徴とする タキキニン受容体拮抗剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする ニューロキニン A受容体拮抗剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする サブスタ ンス P及びニューロキニン A受容体拮抗剤を提供する。 本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする 頻尿、 尿失禁などの膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤 を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする 潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤を提 供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする X 線照射、 化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は 薬物投与の副作用などによつて誘発される嘔吐の予防又は治療剤を 提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする 不安、 うつ病、 パーキンソン病、 ハンチン ト ン病、 痴呆等を含む中 枢神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。
本発明者らは、 一般式 （ 4 ) 記載の環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする. 夕キキニンが関与する喘息、 咳、 疼痛、 偏頭痛、 歯痛、 リューマチ 関節炎等の改善剤を提供する。
ここで C ,〜 C ί;のアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イ ソプロピル基、 t —ブチル基、 へキシル基等を意味する。 C 1〜 C 6のアルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ 基、 イ ソプロポキシ基、 t 一ブトキシ基、 へキシルォキシ基等を意 味する。 C のアルキル基を有していてもよい C t C^のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロピル基で置換されていてもよいメチレン基、 エチレ ン基、 プロ ピレ ン基、 ァリ ル基等を意味する。 反応性残基と は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子又は〇 S 0 2 R 2 ( R 2はメチ ル基、 ト リ フルォロメチル基、 フエニル基、 4—メチルフエニル基 又は 4—ニ ト ロフエニル基） 等を意味する。 1個の窒素原子を含む 任意の位置で架橋していてもよい 5員、 6員又は 7 員の環状ァミ ン とは、 ピロ リ ジン環、 ピぺリ ジン環、 ホモピぺリ ジン環、 ァザビシ クロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン環等を意味する。 ノヽロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
置換されていてもよい C ,〜（：（；のアルキル基とは、 ハロゲン原子 (フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 ヒ ドロキシル 基、 C ,〜 C 6のアルコキシ基等から選ばれた 1〜 5個の置換基を有 していてもよい C 1〜C f;のアルキル基を意味する。置換されていて もよぃァリール基とは、 ハロゲン原子、 C 1〜C 6のアルキル基、 ヒ ドロキシル基、 C i〜 C 6のアルコキシ基、 アミ ノ基、 ホルミルアミ ノ基、 C i〜C 6のアルキルカルボニルァミ ノ基 （ァセチルァミ ノ基、 プロピオニルァミ ノ基、 ブチリノレアミ ノ基等） 、 C ,〜 C 6のアルキ ルスルホニルァミ ノ基 （メチルスルホニルァミ ノ基、 ェチルスルホ ニルァミ ノ基等） 、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルアミ ノ基 （フエニルスルホニルァミ ノ基、 4—メチルフエニルスルホニ ルァミ ノ基等） 等から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよ ぃァリール基 （フエニル基、 ナフチル基等） を意味する。 置換され ていてもよい（^〜（ ^；のアルコキシ基とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロ キシル基、 C ,〜 C 6のアルコキシ基、 アミ ノ基、 ホルミルアミ ノ基、 C 〜 C 6のアルキルカルボニルアミ ノ基、 C ,〜 C ί;のアルキルス ルホニルアミ ノ基、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルアミ ノ基等から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよい
f;のアルコキシ基を意味する。 B環及び C環の同素環とは、 ベンゼ ン環、 ナフタ レン環等を意味する。 B環及び C環の複素環とは、 窒 素原子、 酸素原子、 硫黄原子の中から任意に選ばれた 1 〜 3個のへ テロ原子を含む 5 員又は 6員の芳香族単環式複素環、 あるいは 9員 又は 1 0員の芳香族縮合複素環を意味する。
本発明の好ま しい化合物として、
4ーメ トキシー 1 一 （ 2—フエニルェチル） 一 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 - ( 3—ク ロロフ ヱ二 ル） ェチル] — 4—メ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メ チル] ビぺリ ジン、 1 一 [ 2— ( 4—ク ロ ロフ ヱニル） ェチル] ― 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピペリ ジ ン、 4ーメ トキシー 1— [ 2— （ 3—ニ ト ロフ エニル） ェチル] ― 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1一 [ 2— ( 3—ビフ エニル） ェチル] 一 4—メ ト キシー 4一 [ (フヱニルス ルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジン、 1一 [ 2— （ 4一ビフヱニル） ェチル] — 4—メ トキシー 4一 [ (フ ヱニルスルフィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 1 — [ 2— （ 3、 5—ジク ロ口フ エニル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4一 [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピペリ ジ ン、 1一 [ 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチ ル] — 4—メ トキシー 4— [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピ ペリ ジン、 4—メ トキシ一 1— [ 2— （ 1 一ナフチル） ェチル] ― 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 4ーメ トキ シ一 1 — [ 2— ( 2—ナフチル） ェチル] — 4— [ (フ ヱニルスル フ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 4ーメ ト キシ一 4一 [ (フ エニル スルフ ィ ニル） メチル] 一 1— [ 2— ( 2—チェニル） ェチル] ピ ペリ ジン、 4—メ トキシ一 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 1 一 [ 2— （ 3—チェニル） ェチル] ピぺ リ ジン、 1 — [ 2— （ィ ンデン一 3—ィ ル） ェチル] 一 4ー ト キシー 4一 [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2— (ベンゾフラ ン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 1一 [ 2— (ベンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチル] 一 4ーメ トキシー 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2— ( 5—フルォロベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル] 一 4ーメ ト キシー 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メ チル] ピぺ リ ジン、 1一 [ 2— （ 5—ク ロ口ベンゾチォフ ェン一 3 一ィル） ェチル] 一 4ーメ トキシー 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 4ーメ トキシー 1一 [ 2— ( 5—メチルベン ゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル] 一 4一 [ (フヱニルスルフ ィ 二 ル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2— （ 1 、 2—ベンゾイ ソキサゾ —ルー 3—ィル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4— [ (フ エニルスル フ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 4ーメ トキシ一 1 — [ 2— （ 1— メチルイ ンダゾ一ルー 3—ィル） ェチル] 一 4一 [ (フ エニルスル フ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1— [ 2— （ 1 H—ベンズイ ミ ダ ゾ一ルー 1 —ィル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4一 [ (フ ヱニルス ルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 1 — [ 2— （ 2、 3—ジヒ ドロ イ ン ドールー 3—ィル） ェチル] 一 4—メ トキシー 4— [ (フ エ二 ルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ ( 3、 5—ジク ロロ フ エニル） メチル] 一 4ーメ トキシ一 4— [ (フ エニルスルフ ィ 二 ル） メチル] ピぺリ ジン、 1一 [ 3— （ 3、 5—ジク ロ口フ エニル） プロ ビル] 一 4ーメ トキシー 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチ ル] ピぺリ ジン、 1 — [ 1 一 （ 3、 5—ジクロロフ エニル） ブロぺ ン一 3—ィ ル] — 4ーメ ト キシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン、 1 一 [ 2— （ 3、 5—ジク ロ 口フ エニル） ェ チル] 一 4—メ トキシ一 4一 [ (フエニルスルホニル） メチル] ビ ペ リ ジン、 1 — [ 2— (ベンゾチォフ ェン一 3
—ィ ル） ェチル] 一 4—メ トキシー 4— 「 （フ エニルスルホニル） メチル] ビぺリ ジン、 1 一 [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィ ル） ェチ ル] 一 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺ リ ジン一 4— オール、 1 — [ 2— （ 3、 5—ジクロロフ エニル） ェチル] 一 4一
[ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2— （ベ ンゾチオフ ヱンー 3—ィ ル） ェチル] 一 4— [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 4— [ ( 4—フルオロフ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4ーメ トキシー 1 — ( 2—フヱニルェチル） ビ ペリ ジン、 1一 [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4一
[ ( 4—フルオロフ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4ーメ トキシ ピぺリ ジン、 1— [ 2— ( 5—フルォロベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル] — 4— [ ( 4—フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチ ル] — 4ーメ トキシビペリ ジン、 4—メ トキシ一 4一 [ ( 4—メ ト キシフ エニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 1一 （ 2—フ ヱニルェチル） ビぺリ ジン、 1一 [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4 —メ トキシ一 4— [ ( 4—メ トキシフヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 — ( 2—フ エニルェチル） 一 4— [ ( 4— ト リ フル ォロメチルフ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン一 4—ォー ル、 1— [ 2— （ベンゾフラ ン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 4 — ト リ フルォロメチルフ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン — 4一オール、 4ーメ トキシ一 4— [ ( 2—ナフチルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 一 （ 2—フエニルェチル） ピぺリ ジン、 1 — [ 2— (ベ ンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4一 [ ( 2—ナ フチルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 4一 [ ( 4一フルォロ フエニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4ーメ トキシー 1 一 （ 3—フ エ 二ルブロ ビル） ピぺリ ジン、 4ーメ ト キシー 1— ( 2—フ エニルェ チル） 一 4— [ 1一 （フエニルスルフ ィ ニル） ェチル ] ビぺ リ ジン、
1 - [ 2— （ベンゾフラ ン一 3—ィル） ェチル] — 4—メ トキシー 4一 [ 1 一 （フ エニルスルフ ィ ニル） ェチル] ピぺリ ジン、 1一 [ 2 一 （ベンゾフラ ン一 3—ィル） ェチル] 一 3—メ トキシ一 3— [ (フ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 3—メ トキシ一 8— ( 2 —フエニルェチル） 一 3— [ 1— (フ エニルスルフ ィ ニル） ェチル] — 8—ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタ ン、 8— [ 2— (ベンゾ フラン一 3—ィル） ェチル] — 3—メ ト キシ一 3— [ 1— (フエ二 ルスルフ ィ ニル） ェチル] — 8—ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 1 ] オタ タ ン、 4— [ ( 4 一フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4 —メ トキシー 1 — [ 2 — ( 3 —ニ ト ロフ エニル） ェチル] ピベリ ジ ン、 1 — [ 2 — ( 3 —ァ ミ ノ フ エ二ル） ェチル] — 4 — [ ( 4—フ ルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4—メ トキシピペリ ジン、 4一エ トキシー 4 — [ ( 4—フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチ ル] — 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン、 4一 [ ( 4一フル オロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ― 1 ― ( 2 —フ エニルェチル） — 4—プロポキシピペリ ジン、 4一ブ トキシ一 4一 [ ( 4一フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 — ( 2 —フ ヱニルェチル） ピぺリ ジン、 4— [ ( 4 _フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] - 1 - ( 2 —フ エニルェチル） 一 4— ( 2 —プロポキシ） ピベリ ジ ン、 4 ーシク ロブ口 ピルメ トキシ一 4 — [ ( 4—フルオロフ ェニル スルフ ィ エル） メチル] — 1 — ( 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン、 4— ( 2 —フルォロエ ト キシ） 一 4— [ ( 4 —フルオロフ ェニルス ルフ ィ ニル） メチル] — 1 一 （ 2 —フ エニルェチル） ビぺリ ジン、 4— ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ー 4一 [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン、 4 一 [ ( 4 —フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4一 （ 2 —メ 卜 キシエ トキシ） 一 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピ ペリ ジン、 4 一ベンジルォキシー 4 — [ ( 4—フノレオロフ ェニルス ルフ ィ ニル） メチル] — 1 _ ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4—ェ トキ シー 4 _ [ ( 4—フルオロ フ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ビペリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチル] — 4— [ ( 4 —フノレオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4 —プロポキ シピペ リ ジン、 1 — [ 2 — （ベンゾチオフ ヱンー 3 —ィル） ェチル] — 4—ブ トキシ一 4一 [ ( 4 —フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メ チル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェ チル] — 4 — [ ( 4一フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4 - ( 2 —プロポキシ） ビぺリ ジン、 1 — [ 2 — （ベンゾチォフ エ ン一 3 —ィル）ェチル ] — 4 一 （ 2 —フルォロェ トキシ） 一 4— [ ( 4 一フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 1 — [ 2 - (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4— [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4 一 （ 2、 2、 2 — ト リ フル ォロエ トキシ） ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 — ィ ル） ェチル] — 4— [ ( 4 一フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メ チル] — 4一 （ 2 —メ トキシェ トキシ） ピぺ リ ジン、 1 — [ 2 — (ベ ンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチル] — 4 —ベンジルォキシ一 4 — [ ( 4—フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン、 4 - [ ( 4一フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 1 — ( 2 —フエニル ェチル） 一 4 —メ トキシピぺ リ ジン、 1 _ [ 2 — （ 3、 5 — ピス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] 一 4 —メ トキシ一 4 一フ エ二 ルチオメチルビペリ ジン、 1 _ [ 2 — （ 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メチルフ ヱニル） ェチル] 一 4 — [ ( 4 — フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4 —メ トキシピぺ リ ジン、 1 一 [ 2 — ( 3、 5 — ピス ト リ フルォロメチルフエニル） ェチル] — 4 — [ ( 3 —フルオロフ ェ 二ルチオ） メチル Ί — 4 — ノ ト キシピペ リ ジン、 1 ー [ 2 — （ 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] — 4 一 [ ( 2 — フ ルオロフ ェニルチオ） メチル ] — 4— ト キシピペリ ジン、 1 — [ 2 — ( 3、 5 — ビス 卜 リ フルォロメチルフ エニル）ェチル] 一 4 _ [ ( 4 —ブロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4 — メ ト キシピぺリ ジン、 1 —
[ 2 - ( 3、 5 — ビス ト リ フル才ロメチルフ エニル） ェチル] — 4 - [ ( 3 —ブロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4 —メ トキシピペリ ジ ン、 1 — [ 2 — （ 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチ ル] — 4 一 [ ( 4一ク ロ口フエ二ルチオ） メチル] — 4 —メ トキシ ビぺリ ジン、 1 一 [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エ二 ル） ェチル] — 4 — [ ( 3 —ク ロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4 一 メ トキシピぺリ ジン、 1 — [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチ ルフ エニル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4— [ ( 4—メチルフ エ二 ルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 — [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フル ォロメチルフエニル） ェチル] — 4ーメ トキシ一 4— [ ( 3 —メチ ルフエ二ルチオ） メチル] ビぺリ ジン、 1 — [ 2 — ( 3、 5 _ ビス ト リ フルォロ メチルフ エニル） ェチル ] _ 4 ーメ ト キシ一 4 _ [ ( 2 —メチルフ エ二ルチオ） メチル] ピべ リ ジン、 1 — [ 2 — （ 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフ エニル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4 - [ ( 4 —ニ ト ロフ ヱニルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 — [ 2 —
( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] — 4— メ ト キシ一 4 — [ ( 4 一 ト リ フルォロメチルフ エ二ルチオ） メチル] ピ ペリ ジン、 1 _ [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] — 4 — [ ( 2、 6 —ジク ロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4 ーメ トキシピペ リ ジン、 1 — [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メ チルフ エニル） ェチル] 一 4一 [ ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メチ ルフ エ二ルチオ） メチル] — 4 — メ ト キシ ピぺリ ジン、 1 — [ 2 —
( 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] 一 4 — シク 口へキシルチオメチル一 4 ーメ トキシピペリ ジン、 1 一 [ 2 - (ベ ンゾフラ ン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4 —メ トキシー 4 — フ エニルチ オメチルピペリ ジン、 1 — [ 2 — （ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチ ル] 一 4一 [ ( 4—フルオロフ ヱ二ルチオ） メチル] — 4 ーメ トキ シピペ リ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチル] 一 4— [ ( 3 —フルオロフ ヱ二ルチオ） メチル] — 4 — メ トキシビぺ リ ジン、 1 一 [ 2 — （ベンゾフラン一 3—ィル）ェチル ] — 4 — [ ( 2 一フルオロフ ェニルチオ） メチル ] — 4—メ トキシピぺリ ジン、 1 ― [ 2 - (ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチル] — 4 — [ ( 4—ブロ モフ エ二ルチオ） メチル] 一 4 ーメ トキシピペリ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾフラン一 3—ィ ル） ェチル] — 4一 [ ( 3 —ブロモフ エ二 ルチオ） メチル] — 4—メ トキシピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — （ベンゾ フラ ン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 4 一クロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4 ーメ トキシピペリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾフラン一 3 _ィ ル） ェチル] — 4 — [ ( 3—ク ロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ 卜キシピペリ ジン、 1 - [ 2 — （ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチル] — 4 —メ トキシ一 4 一 [ ( 4 —メチルフ エ二ルチオ） メチ ル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4 —メ トキシ一 4— [ ( 3 —メチルフエ二ルチオ） メチル] ビぺ リ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾフラン一 3 —ィ ル） ェチル] 一 4—メ トキシ一 4— [ ( 2 —メチルフ エ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 - [ 2 - (ベンゾフラ ン一 3 —ィル） エヂル] 一 4 —メ トキシー 4 - [ ( 4 一二 ト ロフ エ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 - (ベンゾフラ ン一 3 — ィ ル） ェチル] — 4—メ ト キシ一 4 — [ ( 4 - ト リ フルォロメチルフ エ二ルチオ） メチル] ピぺ リ ジン、 1 — [ 2 - (ベンゾフラ ン一 3 — ィ ル） ェチル] 一 4 — [ ( 2、 6 —ジクロ 口フ エ二ルチオ） メチル， 一 4 —メ トキシピぺリ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾフラ ン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4 — [ ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロメチルフ エ二ルチオ） メチル] — 4 — メ トキシピペリ ジン、
1 — [ 2 - (ベンゾフラ ン一 3 —ィル） ェチル] — 4 —シク ロへキ シルチオメ チル一 4 — メ ト キシ ビペ リ ジン、 4 一エ ト キシ一 4 _
[ ( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 1 — ( 2 —フ エニルェ チル） ピぺ リ ジン、 4 一 [ ( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 1 — ( 2 —フ エニルェチル） 一 4—プロポキシピペリ ジン、 4— ブ トキシ一 4一 [ ( 4 一フルオロフェニルチオ） メチル] 一 1 ― ( 2 —フエニルェチル） ピぺ リ ジン、 4— [ ( 4 一フルオロフ ェニルチ ォ） メチル] — 1 — ( 2 —フ エニルェチル） 一 4 一 （ 2 —プロポキ シ） ピぺリ ジン、 4—シク ロブ口 ピルメ トキシ一 4 — [ ( 4—フル オロフ ェニルチオ） メチル] 一 1 — ( 2 —フ エニルェチル） ピペリ ジン、 4— ( 2 —フルォロエ トキシ） 一 4— [ ( 4一フルオロフェ 二ルチオ） メチル] — 1 — ( 2—フエニルェチル） ピぺリ ジン、 4 - [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 1 — ( 2 —フ ヱニル ェチル） 一 4 — ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピぺ リ ジン、 4 - [ ( 4 一フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4 一 （ 2 —メ トキ シェ トキシ） ー 1 一 （ 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン、 4—ベン ジルォキシ一 4 — [ ( 4一フルオロフ ヱ二ルチオ） メチル] 一 1 —
( 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — （ベンゾチォフ エ ン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4 一エ トキシ一 4— [ ( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフ ェン — 3 —ィ ル） ェチル] — 4— [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチ ル] 一 4 —ブロポキシピペリ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン 一 3 —ィ ル） ェチル] — 4 —ブ トキシ一 4 — [ ( 4 一フルオロフ ェ 二ルチオ） メチル] ピぺ リ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチル] 一 4 — [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチ — 4一 （ 2 —プロポキシ） ピぺリ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾチオフ ェン一 3 —ィ ル）ェチル ]— 4 —シク ロプロ ピルメ ト キシー 4 — [( 4 一フルオロフ ェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — (ベン ゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチル] — 4— ( 2 —フルォロエ トキシ） - 4 - [ ( 4 一フルオロフ ェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン、 1 一
[ 2 — (ベンゾチオフ ヱン一 3 —ィル） ェチル] — 4一 [ ( 4 ーフ ルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4— ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロ エ トキシ） ピぺリ ジン、 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィ ル） ェチル] — 4 — [ ( 4 一フルオロフヱ二ルチオ） メチル] 一 4 一 （ 2 —メ トキシェ トキシ） ピぺリ ジン、 1 一 [ 2 — （ベンゾチォフ ェン — 3—ィノレ） ェチル] — 4 —ベンジルォキシ一 4一 [ ( 4一フルォ 口フエ二ルチオ） メチル] ビぺリ ジン、 + ) — 1 _ [ 2 - (ベンゾ チォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル] — 4一 [ ( 4—フルオロフ ヱニル スルフ ィ ニル） メチル] 一 4—メ トキシピペリ ジン、 （ R ) — 1 —
[ 2 - (ベンゾチオフ ヱン一 3 —ィル） ェチルー 4 メ トキシー 4 一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺ リ ジン ( S ) - 1 -
[ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチルー 4 メ トキシー 4 一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン ( + ) — 4 一
[ ( 4一フリレオロフ ヱニルスルフ ィ エル） メチル] 4 ーメ トキシ — 1 — ( 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン、 （一） 4一 [ ( 4 一 フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル ]— 4 —メ トキシー 1 — ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン等を例示することができる。
本発明化合物の塩を製造する場合、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸 等の無機酸、 又は酢酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 コハク酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メ タ ンスルホン酸、 p— トルエンス ルホン酸、 サリチル酸、 ステアリ ン酸、 パルミチン酸等の有機酸と の薬理学上許容な塩が例示できる。 本発明化合物又はその塩には、 ラセ ミ体の他に光学活性体及び立体 異性体も含まれる。
本発明化合物は、 種々の合成法によって製造するこ とができる。 次 に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造工程について説明する。
Figure imgf000028_0001
(I) (Hi)
本工程は、 化合物（I) ( Υ、 Ζ及び C環は前記に同じ） と化合物（II) (R '、 X、 A環、 B環及び nは前記に同じ） を塩基の存在下で反 応させて、 化合物 （III) ( R '、 X、 Υ、 Α環、 B環、 C環及び n は前記に同じ） を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （I) に対 して化合物 （II) を 1〜 1 0当量、 好適には 1〜 3当量用いて室温 〜 1 0 0 °Cで行われる。 本工程に用いる塩基と しては、 ト リエチル ァ ミ ン、 卜 リ ブチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 N—メ チルモルホリ ン、 ピ リ ジン、 ルチジン、 コ リ ジン等の有機塩基、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸カルシゥ ム、炭酸セシウム又はリ ン酸三カ リ ゥム等の無機塩基が用いられる。 溶媒と しては、 反応に関与しない不活性な溶媒、 例えば N、 N—ジ メチルホルムア ミ ド、 N、 N—ジメチルァセ 卜ア ミ ド、 スルホラン、 ァセ トニ ト リル、 テ ト ラ ヒ ド ロフラン、 ジォキサン、 ジク ロ ロ メタ ン、 トルエン、 ピリ ジン等が用いられる。
本工程に用いられる化合物 （I) 及び化合物 （II) は公知の方法を参 考にして製造することができる。
Figure imgf000029_0001
(IV) (VI) 本工程は、 化合物 （ I V) (Rノ、 R 3 R X 1及び A環は前記 に同じ） と化合物 （V) (B環は前記に同じ） を塩基の存在下で反 応させて、 化合物 （V I ) (R R3 R 4 A環及び B環は前記 に同じ） を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （ I V) に対し て化合物 （V) を 1 1 0当量、 好適には 1 3当量用いて室温〜 1 5 0°Cで行われる。 本工程に用いる塩基と しては、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リ ブチルァミ ン、 ジイ ソプロピルェチルァミ ン、 N—メチ ルモルホリ ン、 ピリ ジン、 ルチジン、 コ リ ジン、 1 , 8—ジァザビ シクロ [ 5 · 4 · 0 ] — 7—ゥンデセン、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 ナ ト リ ウム tーブトキシ ド、 カ リ ウムメ ト キシ ド、 カ リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウム t—ブトキシ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシウム、 リ ン酸三カ リ ウム、 フ ヅ化カ リ ウム、 フ ッ化セシウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 水素化カルシウム、 ト リ ト ン B等が挙げ られる。 あるいは、 ジメチルァミ ノ基、 ビペリ ジノ基、 モルホリ ノ 基、 1 5 7— ト リァザビシクロ [ 4 · 4 · 0 ] — 5—デセノ基 等を有するポ リ スチレン樹脂 （ジビエルベンゼンで架橋させたも の） 等を塩基と して用いることもできる。 溶媒と しては、 反応に関 与しない不活性な溶媒、 例えば N N—ジメチルホルムアミ ド、 N、 N—ジメチルァセ トアミ ド、 スルホラン、 ァセ トニ ト リル、 テ 卜ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロ メタン、 トルエン、 ピリ ジン 等が用いられる。本工程に用いられる化合物（ I ）及び化合物（ ） は公知の方法を参考にして製造することができる。
Figure imgf000030_0001
(VI) (VII) 本工程は化合物 （V I ) (R R3、 R4、 A環及び B環は前記に 同じ ) を酸化することによ り、 化合物 （V I I ) (R '、 R3、 R4. A環及び B環は前記に同じ、 mは 1又は 2 ) を製造する工程である。 本工程に用いられる酸化剤と しては、 3—クロ口過安息香酸、 モノ 過フタル酸マグネシウム六水和物、 過酢酸、 過酸化水素水、 過酸化 水素一尿素錯体、 ジメチルジォキソラン、 クメ ンヒ ド ロパ一ォキシ ド、 t—プチルヒ ドロパ一ォキシ ド、 次亜塩素酸、 ョー ドソベンゼ ン等が挙げられる。 溶媒と しては、 反応に関与しない不活性な溶媒、 例えばメ タ ノール、 エタ ノール、 イ ソプロノ ノール、 t—ブタノ一 ル、 エ トキシエタノール、 2， 2 , 2— ト リ フルォロエタノール、 アセ ト ン、 N、 N— ジメチルホルムアミ ド、 N、 N— ジメチルァ セ トア ミ ド、 スルホラ ン、 ァセ トニ ト リル、 ジェチルェ一テル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジク ロ ロメ タ ン、 トルエン、 四塩 化炭素、 水等が単独で、 あるいは 2種類以上の溶媒を任意の割合で 混合して用いられる。 化合物 （V I I ) において mが 1の化合物に は硫黄原子に基づく光学異性体が存在する。 このような硫黄原子に 基づく光学異性体を製造する場合、 光学活性な酸化剤又は光学活性 な触媒を用いて不斉酸化を行う こ とができる。 不斉酸化に用いる試 薬と しては、 カンフオ リ ルスルホニルォキサジ リ ジン、 ジクロロカ ンフ オ リ ルスルホニルォキサジ リ ジン、 ジメ ト キシカ ン フ オ リルス ルホニルォキサジリ ジン、 テ 卜ライ ソプロポキシチタン及び （ + )
—又は （―） —酒石酸ジェチル、 （ + ) —又は （―） ― N、 N，— ビス （ 3 , 5 —ジ t —プチルサリチリデン） _ 1， 2—シクロへキ サンジァミ ノマンガネ一ス （ I I I ) クロライ ド等が挙げられる。 これらのう ちテ トライ ソプロポキシチタン及び （ + ) —又は （―） —酒石酸ジェチル、 あるいは （ + ) —又は （一） 一 N、 N，一ビス ( 3， 5 —ジ t —プチルサリチリデン） 一 1 , 2 —シクロへキサン ジァミ ノマンガネース （ I I I ) クロライ ド等を用いる場合、 適当 な酸化剤の共存下で行われる。 このような酸化剤と しては、 3 —ク ロロ過安息香酸、 モノ過フタル酸マグネシウム六水和物、 過酢酸、 過酸化水素水、 過酸化水素一尿素錯体、 ジメチルジォキソラン、 ク メ ンヒ ドロパ一ォキシ ド、 t 一プチルヒ ドロパ一ォキシ ド、 次亜塩 素酸、 ョ一 ドソベンゼン等が挙げられる。 また （ + ) —又は （一） ― N、 N，一ビス （ 3 , 5 —ジ t —プチルサリチリデン） 一 1 , 2 —シクロへキサンジァミ ノマンガネース （ I I I ) クロライ ド等を 用いる場合、 上記酸化剤とともに適当な添加剤を加えることもでき る。 このような添加剤と しては、 ギ酸、 酢酸、 ビバリ ン酸、 安息香 酸、 4 —クロ口安息香酸、 2 —フエニル安息香酸、 クロ口酢酸、 ジ クロ口酢酸、 ト リ クロ口酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 クェン酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 p— トルエンスルホン酸、 ホ ゥ酸、 リ ン酸、 硫酸、 硝酸、 炭酸等、 及びそれらのナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 リチウム塩、 アンモニゥム塩、 並びに ト リ メチルアミ ン N—ォキシ ド、 N— メチルモルホリ ン N —ォキシ ド、 ピリ ジン N ーォキシ ド、 4 ー メ トキシピリ ジン N—ォキシ ド、 4—ニ ト ロピリ ジン N—ォキシ ド、 4 —フエ二ルビリ ジン N—ォキシ ド、 キノ リ ン N—ォキシ ド、 イ ミ ダゾ一ル、 N—メチルイ ミダゾ一ル等が挙げら れる。 これらの添加剤は、 0 . 0 0 1〜 1 ◦ 当量、 好適には 0 . 0 1〜 5当量の範囲で用いられる。
本発明化合物 （ 1 ) は通常の分離手段 （例えば抽出、 再結晶、 蒸留、 クロマ トグラフ ィー等） によって単離、 精製するこ とができる。 ま た、 本発明化合物 （ 1 ) の塩を製造する様な場合には、 通常の方法 あるいはそれに準ずる方法 （例えば中和等） によって各種の塩を製 造することができる。
本発明化合物 （ 1 ) も し く はその塩は、 単独で、 又は一種以上の製 剤上許容される補助剤と共に医薬組成物と して用いるこ とができ、 薬理学上許容される担体、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 リ ン 酸カルシウム、 炭酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステア リ ン 酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウムタルク、 ステアリ ン酸等） . 結合剤 （例えば、 デンプン、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセ ルロース、 アラビアゴム、 ポリ ビニルビロ リ ドン、 アルギン酸等） 、 崩壊剤 （例えば、 タルク、 カルボキシメチルセルロースカルシウム 等） 、 希釈剤 （例えば、 生理食塩水、 グルコース、 マンニ トール、 ラク 卜一ス等の水溶液等） 等と混合し、 通常の方法によ り錠剤、 力 ブセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 アンプル剤又は注射剤等の形態 で経口的又は非経口的に投与することができる。 投与量は本発明化 合物 （ 1 ) 又はその塩の種類、 投与ルー ト、 患者の年齢、 症状等に よ り異なるが、 例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（ 1 ) 又はその塩と して 0. O O O l S O O mg/k gZ日である。 投 与は例えば 1 日 1回又は数回に分割して投与する。
以下の実験例および実施例によ り本発明の有用性を示すが本発明は 実験例および実施例に限定されるものではない。 発明を実施するための最良の形態
N K1受容体拮抗作用 S . D i o nらの方法 （ 「ライ フサイエンス（Life Sciences)j 4 1 巻、 2 2 6 9頁 （ 1 9 8 7年） ） を一部改変して行った。
モルモッ トを打撲後、 頸動脈よ り脱血して回腸を摘出した。 摘出し た回腸は、 マグヌス管内に 1 gの負荷をかけて懸垂した。 標本の反 応は等張性に記録した。 栄養液は、 T y r o d e液を用い、 〇 29 5 %、 C 02 5 %の混合ガスを通気、 液温は 3 2 °Cと した。 実験は、 モルモッ ト回腸をマグヌス管内に懸垂後、 2 0分間平衡化した後に 開始した。 被験化合物非存在下のサブスタンス Pの濃度反応曲線を コン ト ロールと した。
被験化合物の NK1 受容体拮抗作用は、 少なく とも 3濃度の被験化 合物を 1 0分間前処理し、 その後累積的に適用したサブスタンス P の濃度反応曲線より求めた。 p A 2値は S c h i l dの方法 （ 「ブ リティ ッ シュ · ジャーナル · ォブ ' フ ァーマコ ロ ジ一（Brit. J. Pharmacol. )」 1 4卷、 4 8頁 （ 1 9 5 9年） ） によ り求め、 その結 果を表 1に記した。
T y r o d e液の組成は以下の通り と した。 N a C l ; 1 3 6. 9、 K C 1 ； 2. 7、 C a C l 2 - 2 H20 ; 2. 5 M g C 12 · 6 H 20 ； 1 . 0、 N a H 2 P O 4 - 2 H2 O 0. 4、 N a H C〇 3 ; 1 1 . 9、 g l u c o s e ； 1 1 . 1 ( m
N K 2受容体拮抗作用
P . D， O r l e a n s— J u s t eの方法 （ 「ョ一口ビアン ' ジ ヤ ーナル · ォブ · ファーマコロジ一（Eur. J. Pharmacol . )」 1 2 5 巻、 3 7頁 （ 1 9 8 5年） ） を一部改変して行った。
ゥサギをペン ト ノ ルビタール （ 3 0 m g/k g、 i . v . ) で麻酔 後、 頸動脈よ り脱血して肺動脈を摘出した。 摘出した肺動脈は内皮 を除去した後、マグヌス管内に 1 gの静止張力を負荷して懸垂した。 標本の反応は等尺性に記録した。 栄養液は、 K r e b s液を用い、 〇 2 9 5 %、 C〇 2 5 %の混合ガスを通気、 液温は 3 7 °Cと した。 実 験は、 ゥサギ肺動脈をマグヌス管内に懸垂後、 3 0分間平衡化した 後に開始した。 内皮の有無は、 アセチルコ リ ン 1 0— 6 Mによる弛緩 反応の消失によ り確認した。 被験化合物非存在下の [ ?— A 1 a 8] ニューロキニン A ( 4— 1 0 ) の濃度反応曲線をコン ト ロールと し た。
被験化合物の NK 2受容体拮抗作用は、 少な く とも 3濃度の被験化 合物を 1 0分間前処理し、 その後累積的に適用した [ ?一 A l a 8] ニューロキニン A ( 4 - 1 0 ) の濃度反応曲線よ り求めた。 p A 2 値は S c h i 1 dの方法 （ 「プリティ ッシュ · ジャーナル · ォブ ' ファーマコロジ一（Brit. J. Pharmacol.；)」 1 4卷、 4 8頁 （ 1 9 5 9年） ） によ り求め、 その結果を表 2に記した。
K r e b s液の組成は以下の通り とした。 N a C l ; 1 4 3、 K C 1 ； 5 . 9、 C a C l 2 - 2 H 20 ; 2 . 5 5 , M g S 04 - 2 H 2 0 ; 1 . 2、 K H 2 P 04 ； 2 5 N a H C 0 ； 1 . 1 8、 g 1 u c o s e ; 1 1 . 1 ( mM ) 表 1
実施例番号 卫 A 値（nM)
1 2 1 2 0
3 2 9 5. 5 表 2
実施例番号 ^ A 値（nM)
4 7. 2 4
6 2 1 . 9 7 2. 6 3
1 3 1 0. 8
1 6 1 . 4 5
1 7 6. 6 1
3 9 7 5. 7 実施例 1
Figure imgf000035_0001
4ーメ トキシ一 4一 [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピペリ ジ ン （ 1 3 3. 9 mg、 0. 5 3 mm o l ) 及び 2—フエニルェチル ブロマイ ド （ 9 7. 3 m g、 0. 5 3 m m o 1 ) をァセ トニ ト リル
1 0 m lに溶解し、 炭酸力 リ ウム （ 1 0 9. 6 m g ) を加えて 8 0 °C で 3時間加熱撹拌した。 反応液をセライ ト濾過して溶媒を濃縮して 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィー （アルミナ、 へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製して淡黄色油状の 4ーメ トキシ一 1 一 ( 2—フエニルェチル） 一 4一 [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチ ル] ピぺリ ジン （ 8 4. 9 m g、 4 5 %) を得た。
1 H-NMR (400MHz, CDC13 ) δ： 1.70-1.75 ( 1Η, m), 1.88-1.95 ( 1H， m)， 2.01-2.07 (1H, m), 2.13-2.19 (1H， m)， 2.39-2.50 (2H, m), 2.60-2.64 (2H， ra), 2.68-2.76 (2H， m), 2.79-2.83 (2H, ra), 2.87 (1H， d， J=14.2Hz), 3.09 (1H, d, J二 14.2Hz)， 3.25 (3H, s), 7.18-7.31 (5H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.64-7.67 (2H, m).
HRMS(FAB+) ： C21H28N02S と して計算値 ： 358.1841 実測値 ： 358.1844
実施例 2
Figure imgf000036_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシー 4一 [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 5 4 . 0 m g、 0 . 6 1 mm o 1 ) 及び 2— ( 3—ク ロ口フエニル） ェチルプロマイ ド （ 1 3 3. 4 m g ) から、 黄色油状の 1 一 [ 2— ( 3—クロ口フ エニル） ェチ ル] — 4—メ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビ ペリ ジン （ 6 6 . 6 m g、 2 8 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C21H27C1N02S と して計算値 ： 392.1451
実測値 ： 392.1448 実施例 3
Figure imgf000036_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ ト キシー 4一 [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 6 8 . 3 m g、 0 . 6 6 mm o 1 ) 及び 2— ( 4—ク ロ 口フ エニル） ェチルブロマイ ド （ 1 4 5 . 8 m g ) 力ゝら、 黄色油状の 1— [ 2— （ 4一ク ロ口フ エニル） ェチ ル] 一 4ーメ トキシ一 4— [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ビ ベ リ ジン （ 6 3. 3 m ：、 2 5 %) を得た。
HRMS(FABi) ： C21H27C1N02S と して計算値 ： 392.1451
実測値 ： 392.1447 実施例 4
Figure imgf000037_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 4 6. 2 m ：、 0. 5 8 mm o l ) 及び 2— ( 3—ニ ト ロフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 3 2. 7 m g ) から、 黄色油状の 4—メ トキシー 1一 [ 2— （ 3—二 ト ロ フヱニル） ェチル] — 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピ ペリ ジン （ 6 3. 3 m g、 2 7 ) を得た。
HRMS(FABi) ： C21H27N204S と して計算値 ： 403.1692
実測値 ： 403.1667 実施例 5
Figure imgf000038_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ ト キシ一 4一 [ (フエニルス ルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 9 2. 7 m g、 0. 7 6 mm 〇 1 ) 及び 3—ビフエニルェチルメタ ンスルホネー ト （ 2 1 0. 2 m g ) から、 無色油状の 1一 [ 2— ( 3—ビフ ヱニル） ェチル] ― 4ーメ ト キシ一 4一 [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピベリ ジ ン （ 1 2 0. 3 mg、 3 6 %) を得た。 ただ しカラムク ロマ ト グラ フ ィ一には、 アルミナの代わ り にシ リ カゲル N Hを用いた。
HRMS(FABi) ： C27H32N02S と して計算値 ： 434.2154
実測値 ： 434.2173 実施例 6
Figure imgf000038_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ ト キシ一 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 7 3. 9 m g、 0. 2 9 m m 0 1 ) 及び 4—ビフ エニルェチルメ タンスルホネー ト （ 8 0. 6 m g ) から、 無色鱗片晶の 1一 [ 2— ( 4—ビフ エニル） ェチル] — 4— メ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル 1 ピぺリ ジン （ 4 1 . 8 m g、 3 3 % ) を得た。 ただしカラムクロマ ト グラフ ィ は、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
rap.108.0-109.0°C (へキサン一酢酸ェチル）
Anal ： C27H31N02S と して計算値 ： C:74.79 H: 7.21 N: 3.23
実測値 ： C:74.69 H: 7.23 N: 3.27 実施例 Ί
Figure imgf000039_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 . 1 0 g、 4. 3 mm o 1 ) 及び 2— ( 3、 5—ジクロロフエニル） ェチルメタンスルホネー ト ( 1 . 1 7 g ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2— ( 3、 5—ジクロ口 フヱニル） ェチル] 一 4ーメ トキシ一 4一 [ (フヱニルスルフィ二 ル） メチル] ピぺリ ジン （ 5 1 2 . 6 m g、 2 8 % ) を得た。 ただ しカラムクロマ トグラフ ィーには、 アルミナの代わ り にシ リカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C21H26C12N02S と して計算値 ： 426.1061
実測値 ： 426.1056 実施例 8
Figure imgf000040_0001
実施例 1 と同様の方法によ り 、 4ーメ トキシー 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 3 7 . 5 m ：、 0 . 9 4 mm 0 1 ) 及び 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチ ルブロマイ ド （ 3 0 1 . 0 m g ) から、 淡黄色油状の 1一 [ 2— ( 3 5—ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチル] — 4ーメ トキシ一 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 7 4 . 7 m g、 1 6 % ) を得た。
HRMS(FABi) ： C23H26F6N02S と して計算値 ： 494.1588
実測値 ： 494.1562 実施例 9
Figure imgf000040_0002
実施例 1 と同様の方法によ り 、 4ーメ トキシ一 4一 [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 2 7 . 8 m g、 0 . 5 0 mm o 1 ) 及び 2— ( 1 —ナフチル） ェチルブロマイ ド （ 1 1 8 . 6 m g ) から、 黄色油状の 4ーメ 卜 キシー 1 — [ 2— （ 1 —ナフチル） ェチル] 一 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 6 0 . 7 m g、 3 0 % ) を得た。 HRMS(FABi) ： C25H30N02S と して計算値 ： 408.1997
実測値 ： 408.1959 実施例 1 0.
Figure imgf000041_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 4 . 5 m g、 0. 6 1 mm o 1 ) 及び 2— ( 2—ナフチル） ェチルブロマイ ド （ 1 4 3 . 4 m g ) から、 黄色油状の 4ーメ トキシ一 1一 [ 2— ( 2—ナフチル） ェチル] 一 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 6 5 . O m g、 2 6 %) を得た。
HRMS(FABi) ： C25H:!()N02S と して計算値 ： 408.1997
実測値 ： 408.1959 実施例 1 1
Figure imgf000041_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ ト キシ一 4一 [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 0 7 . 4 m g、 0. 8 2 mm o 1 ) 及び 2— ( 2—チェニル） ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 1 6 8 . 9 m g ) から、 無色油状の 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] 一 1 — [ 2— （ 2—チェニル） ェチル] ピぺ リ ジン （ 1 5 5 . 3 m g、 5 2 %) を得た。 ただしカラムクロマ 卜 グラフ ィ一には、 アルミナの代わりにシリカゲル N Hを用いた。 HRMS(FAB+) ： C19H26N02S2と して計算値 ： 364.1405
実測値 ： 364.1407 実施例 1 2
Figure imgf000042_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシー 4一 [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 7 7 . 7 m ：、 1 . 1 mm o
1 ) 及び 2— ( 3—チェニル） ェチルメタンスルホネー ト （ 2 2 6 .
1 m g ) から、 無色油状の 4ーメ トキシー 4— [ (フエニルスルフ ィニル） メチル] 一 1 一 [ 2— ( 3—チェニル） ェチル] ピベリ ジ ン （ 2 0 9 . 5 m g、 5 3 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラ フィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
HRMS(FABi) ： C19H26N02S2 と して計算値 ： 364.1405
実測値 ： 364.1423 実施例 1 3
Figure imgf000043_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4一 [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 2 3 2. 8 m ；、 0. 9 2 mm 0 1 ) 及び 2— (イ ンデンー 3—ィル） ェチルメタ ンスルホネー ト ( 2 1 9 . O m g ) から、 茶色油状の 1— [ 2— （イ ンデン一 3— ィ ル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4一 [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 7 0. 3 m g、 1 9 %) を得た。 ただ しカラ ムク ロマ ト グラフ ィ ーには、 アルミナの代わ り にシ リ カゲル N Hを 用いた。
HRMS(FAB+) ： C24H30N02Sと して計算値 ： 396.1997
実測値 ： 396.1999 実施例 1 4
Figure imgf000043_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ ト キシ一 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 4 9. 2 m g：、 0. 5 9 mm 0 1 ) 及び 2— (ベンゾフラ ン一 3—ィ ル） ェチルメ タ ンスルホネ — ト （ 1 3 2. 5 mg) から、 黄色油状の 1— [ 2— (ベンゾフラ ンー 3—ィ ル） ェチル] — 4—メ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 6 7 . 9 m g、 2 9 % ) を得た HRMS(FAB+) ： C23H28N03S と して計算値 ： 398.1790
実測値 ： 398.1824 実施例 1 5
Figure imgf000044_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシー 4一 [ (フエニルス ルフィニル） メチル] ビぺリジン （ 1 . 9 4 g、 7 . 7 m m 0 1 ) 及び 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチルブロマイ ド （ 1 . 8 5 g ) から、 無色プリズム晶の 1一 [ 2— （ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] 一 4—メ トキシ一 4一 [ (フエニルスルフィ二 ル） メチル] ビぺリ ジン （ 9 9 4 . 7 m g、 3 1 %) を得た。
mp.108.5-109.5°C (へキサン一酢酸ェチル）
Anal ： C23H2YN02S2と して計算値 ： C:66.79 H: 6.58 N: 3.39
実測値 ： C:66.74 H: 6.61 : 3.54 実施例 1 6
Figure imgf000045_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ビぺリジン （ 1 5 3. 9 m g、 0. 6 1 mm o 1 ) 及び 2— ( 5—フル才ロベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチ ルブロマイ ド （ 1 5 7. 4 mg) から、 黄色油状の 1— [ 2— ( 5 —フルォロベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] — 4—メ トキシ — 4一 [ (フヱニルスルフィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 6 1 . 4 mg、 2 3 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C23H27FN02S2と して計算値 ： 432.1467
実測値 ： 432.1477
Figure imgf000045_0002
実施例 1 と同様の方法により、 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 8 2. 5 m g、 0. 7 2 mm o 1 ) 及び 2— ( 5—クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル メタンスルホネー 卜 （ 2 0 9. 5 m g ) から、 無色油状の 1— [ 2 一 ( 5—クロ口ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] — 4ーメ ト キシー 4— [ (フエニルスルフィニル） メチル] ビぺリ ジン （ 1 1 7 . 4 m g、 3 6 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーに は、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C23H27C1N02S2と して計算値 ： 448.1172
実測値 ： 448.1192 実施例 1 8
Figure imgf000046_0001
実施例 1 と同様の方法により、 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフィニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 9 0 . 0 m g、 1 . 1 mm o 1 ) 及び 2— ( 5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチルブ ロマイ ド （ 2 9 2 . l m g ) から、 黄色油状の 4ーメ トキシ一 1 一
[ 2— ( 5—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] — 4一 [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 8 9 . 7 m g、 5 9 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C24H3。N02S2と して計算値 ： 428.1718
実測値 ： 428.1719 実施例 1 9
Figure imgf000047_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 8 6 . 2 m g、 0 . 3 4 mm 0 1 ) 及び 2— ( 1、 2—ベンゾイ ソキサゾ一ル一 3—ィル） ェチル ブロマイ ド （ 7 6 . 9 m g ) から、 黄色油状の 1 一 [ 2— ( 1、 2 —ベンゾイ ソキサゾ一ルー 3—ィル） ェチル] 一 4ーメ トキシ一 4 ― [ (フヱニルスルフィニル） メチル] ビぺリ ジン （ 3 6 . 2 m g、 2 7 %) を得た。
HRMS(FABi) ： C22H27N203S と して計算値 ： 399.1742
実測値 ： 399.1762 実施例 2 0
Figure imgf000047_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4一 [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 2 5 . 4 m g：、 0 . 8 9 mm 0 1 ) 及び 2— （ 1 ーメチルイ ンダゾ一ルー 3—ィル） ェチルプロ マイ ド （ 2 1 2 . 7 m g ) から、 黄色油状の 4—メ トキシ一 1 一 [ 2 一 （ 1 —メチルイ ンダゾ一ルー 3—ィル） ェチル] 一 4一 [ (フエ ニルスルフィ ニル） メチル， ピペリジン （ 1 0 2 . 7 m g、 2 8 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C23H3。N302S と して計算値 ： 412.2059
実測値 ： 412.2039 実施例 2 1
Figure imgf000048_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ ト キシー 4— [ (フ エニルス ルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 1 3 . 2 m g、 0 . 4 5 mm o 1 ) 及び 2— ( 1 H—ベンズイ ミダゾール一 1—ィル） ェチルブ ロマイ ド （ 1 0 0 . 6 m g ) から、 黄色油状の 1— [ 2— ( 1 H— ベンズィ ミ ダゾール一 1—ィ ル）ェチル ]— 4ーメ トキシー 4— [(フ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 7 5 . 0 m g、 4 2 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C22H28N302S と して計算値 ： 398.1902
実測値 ： 398.1869 実施例 2 2
Figure imgf000048_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ ト キシ一 4— [ (フ エニルス ルフ ィ ニル） メチル Ί ビぺリ ジン （ 3 3 5 . 2 m g、 1 . 3 2 mm ο 1 ) 及び 2— ( 1—ト リ フルォロアセチル一 2、 3—ジヒ ドロイ ン ドール一 3—ィル） ェチルブロマイ ド （ 4 2 6. 1 m g ) から、 1一 [ 2— （ 1—ト リ フルォロアセチルー 2、 3—ジヒ ドロイ ン ド 一ルー 3—ィル） ェチル] 一 4—メ トキシ一 4一 [ (フエニルスル フィニル） メチル] ピぺリ ジンを得た。 このものをメタノール中、 炭酸ナ ト リ ウム （ 9 3. 3 m ) で処理して黄色油状の 1— [ 2— ( 2、 3—ジヒ ドロイ ン ド一ルー 3—ィル） ェチル] 一 4ーメ トキ シ一 4一 [ (フヱニルスルフィニル） メチル] ビぺリ ジン （ 1 4 6. 5 mg、 2 8 %、 2工程の収率） を得た。
HRMS(FABi) ： C23H ,N202S と して計算値 ： 399.2106
実測値 ： 399.2119
Figure imgf000049_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4一 [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 5. 5 m g、 0. 6 1 mm o l ) 及び 3、 5—ジクロロべンジルブロマイ ド （ 1 4 7. 3 m g ) から、 黄色油状の 1一 [ ( 3、 5—ジクロロフエニル） メチル] 一 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピベリ ジ ン （ 1 4 3. 4 mg、 5 7 %) を得た。
HRMS(FABi) ： C20H24C12N02S と して計算値 ： 412.0905
実測値 ： 412.0908 実施例 2 4
Figure imgf000050_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4一 [ (フエニルス ルフィ エル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 4 8 . 0 m g、 0 . 9 8 mm o 1 ) 及び 3— ( 3、 5—ジクロ口フエニル） プロピルメタンスル ホネー ト （ 2 7 7 . 2 m g ) から、 無色油状の 1— [ 3— ( 3、 5 ージクロロフヱニル） プロピル] — 4ーメ トキシー 4一 [ (フエ二 ルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリジン （ 1 4 5 . 8 m g、 3 4 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C22H28C12N02S と して計算値 ： 440.1218
実測値 ： 440.1209
Figure imgf000050_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4— [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 8 7 . 8 m g、 0 . 7 4 mm o 1 ) 及び （ 1 一 （ 3、 5—ジクロ口フエニル） プロペン） 一 3— ィルブロマイ ド （ 1 9 7 . 1 m g ) から、 黄色油状の 1 — [ 1 一 （ 3 5—ジクロロフエニル） プロペン一 3—ィル] 一 4ーメ トキシ一 4 一 [ (フエニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 3 1 . 6 m g 4 0 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C22H26C12N02Sと して計算値 ： 438.1061
実測値 ： 438.1089 実施例 2 6
Figure imgf000051_0001
実施例 1 と同様の方法により、 4—メ トキシ一 4一 [ (フエニルス ルホニル） メチル] ピぺリ ジン （ 2 2 2 . O m g、 0 . 8 2 mm 0 1 ) 及び 2— （ 3、 5—ジクロロフエニル） ェチルメタンスルホネ — 卜 （ 2 2 1 . 8 m g ) から、 黄色油状の 1— [ 2— （ 3、 5—ジ クロ口フエニル） ェチル] — 4—メ トキシー 4一 [ (フエニルスル ホニル） メチル] ピぺリ ジン （ 7 1 . 3 m g、 1 8 %) を得た。 た だしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり にシ リカゲ ル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C21H26C12N03Sと して計算値 ： 442.1010
実測値 ： 442.1068 実施例 2 7
Figure imgf000052_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ (フエニルス ルホニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 2 1 6. 0 mg、 0. 8 0 mm 0 1 ) 及び 2— (ベンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチルブロマイ ド （ 1 9 3. 4 m g ) から、 黄色油状の 1一 [ 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィ ル） ェチル] — 4ーメ トキシー 4— [ (フ ヱニルスルホニ メチル] ピぺリ ジン （ 1 7 5. 0 m g、 5 1 %) を得た。
HRMS(FABi) ： C23H28N03S2と して計算値 ： 430.1511
実測値 ： 430.1508 実施例 2 8
Figure imgf000052_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ (フエニルスルフ ィ エル） メ チル] ビぺリ ジン一 4一オール （ 2 70. 5 mg、 1 . l mmo l ) 及び 2—（ベンゾフラン一 3—ィル）ェチルメタ ンスルホネー ト （ 2 7 1 . 5 m g ) から、 無色粉末晶の 1— [ 2— （ベンゾフラン一 3 一ィ ル） ェチル] — 4— [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン一 4一オール （ 1 2 2. 8 m g、 2 8 % ) を得た。 ただ し力 ラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一には、 アルミナの代わ り にシ リ カゲル N H を用いた。
rap.134.0-135.0°C (へキサン一酢酸ェチル）
Anal ： C22H25N0,S 0.5H.0 と して計算値 ： C:67.32 H: 6.68 N: 3.57 実測値 ： C:67.11 H: 6.52 N: 3.44 実施例 2 9
Figure imgf000053_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ (フエニルスルフィ ニル） メ チル] ピぺリ ジン （ 2 1 7 . 0 m g、 0. 9 7 mm o l ) 及び 2— ( 3、 5—ジクロ口フエニル） ェチルメタンスルホネー ト （ 2 6 1 . 5 m g ) から、 無色プリズム晶の 1— [ 2— ( 3、 5—ジクロロフ ェニル） ェチル] — 4一 [ (フエニルスルフィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 4 8 . 0 m g、 1 2 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグ ラフィ一には、 アルミナの代わりにシリカゲル N Hを用いた。
mp.90.5-92.5°C (へキサン）
Anal ： C20H23C12NOS 0.1H20 と して計算値 ： C:60.33 H: 5.87 N: 3.52 実測値 ： C:60.21 H: 5.78 N: 3.48 実施例 3 0
Figure imgf000053_0002
実施例 1 と同様の方法によ り 、 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メ チル] ピぺ リ ジン （ 2 1 8 . 0 m g、 0 . 9 8 m m o 1 ) 及び 2— (ベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 2 3 5 . 4 m g ) から、 黄色油状の 1一 [ 2— (ベンゾチオフ ヱンー 3 —ィル） ェチル] — 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 5 3 . 7 m g、 4 1 %) を得た。
HRMS(FAB+) ： C22H26N0S2と して計算値 ： 384.1456
実測値 ： 384.1425 実施例 3 1
Figure imgf000054_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4—フルオロフ ェニルスル フ ィ エル） メチル ] — 4—メ トキシピぺ リ ジン （ 3 3 1 . 8 m g、 1 . 2 mm o l ) 及び 2—フ エニルェチルブロマイ ド （ 2 2 6 . 3 m ) から、 淡黄色粉末晶の 4— [ ( 4一フルオロフヱニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4ーメ 卜キシ一 1 一 （ 2—フ エニルェチル） ピ ペリ ジン （ 2 7 5 . 8 m g、 6 0 %) を得た。 ただ しカラムク ロマ トグラフ ィ 一には、 アルミナの代わ り にシ リ カゲル N Hを用いた。 mp.114.5-115.0°C (へキサン）
Anal ： C21Hv,FN02S と して計算値 ： C:67.17 H: 6.98 N: 3.73
実測値 ： C:67.21 H: 7.00 N: 3.72
1 H-NMR ( 400MHz、 CDC13 ) δ： 1.65-1.74 ( 1Η, m), 1.86-1.95 ( 1H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.12-2.19 ( 1H， m)， 2.37-2.51 (2H， m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.66-2.74 (2H， m), 2.76-2.81 (2H, m), 2.85 (1H， d， J=14.2Hz)， 3.08 (1H， d， J=14.2Hz)， 3.23 (3H, s)， 7.18-7.31 (7H, m), 7.64-7.69 (2H， m). 実施例 3 2
Figure imgf000055_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4一フルオロフェニルスル フィニル） メチル] — 4—メ トキシピペリジン （ 2 9 1 . 8 m g、
1 . l mm o l ) 及び 2— （ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメ夕 ンスルホネー ト （ 2 5 8 . 4 m g ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2—
(ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4一 [ ( 4一フルオロフェ ニルスルフィ ニル） メチル] — 4ーメ トキシピペリ ジン （ 2 5 7 . 5 m g、 5 8 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わりにシ リ カゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C23H27FN03S と して計算値 ： 416.1696
実測値 ： 416.1711
Figure imgf000055_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4—フルオロフェニルスル フ ィ ニル） メチル ] 一 4ーメ トキシピペリ ジン （ 3 1 6. 8 m g、
1 . 2 m m 0 1 ) 及び 2— ( 5—フルォロベンゾフラン一 3—ィル） ェチルブロマイ ド （ 3 0 2. 5 m g ) から、 黄色油状の 1— [ 2—
( 5—フルォ口べンゾチオフヱンー 3—ィル） ェチル]一 4— [ ( 4 —フルオロフェニルスルフィニル） メチル] — 4ーメ トキシピペリ ジン （ 8 5. 0 mg、 1 6 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラ フィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
HRMS(FABi) ： C23H26F2N02S2と して計算値 ： 450.1373
実測値 ： 450.1367 実施例 3 4
Figure imgf000056_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4一 [ ( 4—メ トキ シフエニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 3 0 9 . 0 m g、 1 . l mm o l ) 及び 2—フエニルェチルブロマイ ド （ 2 0 1 . 8 m g ) から、 無色針状晶の 4—メ トキシー 4— [ ( 4ーメ トキシフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 一 （ 2—フエニルェチル） ピぺ リ ジン （ 1 5 8. 4 m g、 3 7 %) を得た。 ただしカラムクロマ ト グラフ ィ 一には、 アルミナの代わりにシ リ カゲル N Hを用いた。 mp.80.5-81.0°C (へキサン）
Anal ： C22H2aN0 S と して計算値 ： C:68.18 H: 7.54 N: 3.61
実測値 ： C:68.06 H: 7.46 N: 3.59 実施例 3 5
Figure imgf000057_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシー 4一 [ ( 4ーメ トキ シフエニルスルフィ エル） メチル] ビぺリ ジン （ 4 4 6. 0 m g、 1 . 6 m m o 1 ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタ ンスルホネー ト （ 3 7 8. 2 mg) から、 無色油状の 1一 [ 2— (ベ ンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4ーメ トキシ一 4— [ ( 4—メ トキシフエニルスルフィニル） メチル] ピぺリジン （ 3 3 0. 7 m g 4 9 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アル ミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
HRMS(CH) ： (24Η3()Ν0^と して計算値 ： 428.1896
実測値 ： 428.1872 実施例 3 6
Figure imgf000057_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4一 ト リ フルォロメチルフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン一 4—オール （ 2 0 0. O mg：、 0. 6 5 mm o l )及び 2—フエニルェチルブロマイ ド （ 1 2 0. 4 m g ) から、 無色針状晶の 1— ( 2—フエニルェチル） 一 4— [ ( 4— ト リ フルォロメチルフエニルスルフィ ニル） メチ ピぺリ ジン一 4—オール （ 1 8 5 . 3 m g：、 6 9 % ) を得た。 ただ しカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わ り にシ リカゲル N Hを用いた。
mp.159.5-160.5°C (へキサン一酢酸ェチル）
Anal ： C21H24F3N02S と して計算値 ： C:61.30 H: 5.88 N: 3.40
実測値 ： C:61.40 H: 5.76 N: 3.43 実施例 3 7
Figure imgf000058_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4— ト リ フルォロメチルフ ェニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン一 4—オール （ 2 0 0. 0 m g、 0 . 6 5 mm o l ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 5 6 . 4 m g ) から、 無色針状晶の 1一 [ 2— （ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4— [ ( 4ー ト リ フルォロメチルフエニルスルフィニル） メチル] ビぺリ ジン一 4 —オール （ 1 1 2 . l m g、 3 8 %) を得た。 ただ しカラムクロマ 卜グラフィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。 mp.149.0-150.0°C (へキサン一酢酸ェチル）
Anal ： C23H24F3N03S 0.1H20 と して計算値 ： C:60.94 H: 5.38 N: 3.09 実測値 ： C:60.75 H: 5.24 N: 3.06 実施例 3 8
Figure imgf000059_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4ーメ トキシ一 4— [ ( 2—ナフチ ルスルフ ィニル） メチル] ピぺリジン （ 2 3 5. 0 m g、 0. 7 7 mm o l ) 及び 2—フエニルェチルブロマイ ド （ 1 4 3. 3 m g ) から、 無色針状晶の 4—メ トキシー 4— [ ( 2—ナフチルスルフィ ニル） メチル] — 1— ( 2—フヱニルェチル） ピぺリ ジン （ 8 8. 7 m g、 2 8 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィーには、 アルミナの代わり にシリカゲル N Hを用いた。
mp.71.0-73.0°C (へキサン）
Anal ： C25H29N02Sと して計算値 ： C:73.67 H: 7.17 N: 3.44
実測値 ： C:73.39 H: 7.21 : 3.39 実施例 3 9
Figure imgf000059_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ ( 2—ナフチ ルスルフ ィニル） メチル] ビぺリジン （ 5 4 3. 0 m g、 1 . 8 m m o 1 ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホ ネー ト （ 4 3 0. 0 m g ) から、 無色油状の 1— [ 2— (ベンゾフ ラン一 3—ィル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4— [ ( 2—ナフチル スルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 3 1 9. 4 mg、 4 0 %) を 得た。 ただしカラムクロマ ト グラフィーには、 アル ナの代わり（こ シ リ カゲル N Hを用いた。
HRMS(CI + ) ： ϋ27Η30Ν0;^ と して計算値 ： 448.1946
実測値 ： 448.1986 実施例 4 0
Figure imgf000060_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4一 [ ( 4—フルオロフェニルスル フィ ニル） メチル] —4—メ トキシビペリ ジン （ 4 5 2. l mg、 1 . 7 mm o l ) 及び 3—フエニルプロビルブロマイ ド （ 3 3 1. 7 m ) から、 無色油状の 4— [ ( 4—フルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] 一 4—メ トキシー 1一 （ 3—フヱニルプロピル） ビ ペリ ジン （ 1 7 1 . 1 m g、 2 6 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィ 一には、 アルミナの代わりにシリカゲル N Hを用いた。 HR S(FABi) ： C22H29FN02S と して計算値 ： 390.1903
実測値 ： 390.1923 実施例 4 1
Figure imgf000060_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4一 [ 1— (フエ二 ルスルフ ィ ニル） ェチル] ピぺリ ジン （ 3 5 0 . 0 m g、 1 . 3 m m o 1 ) 及び 2—フエニルェチルブロマイ ド （ 2 4 2 . 2 m g ) か ら、 無色油状の 4—メ トキシー 1— ( 2—フエニルェチル） 一 4— [ 1— (フヱニルスルフィ ニル） ェチル] ビぺリ ジン （ 1 6 4 . 1 m g、 3 4 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 ァ ルミナの代わ りにシ リカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C22H30N02S と して計算値 ： 372.1997
実測値 ： 372.2018 実施例 4 2
Figure imgf000061_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—メ トキシ一 4— [ 1 — (フエ二 ルスルフィ ニル） ェチル] ピぺリ ジン （ 3 6 0 . 0 m g、 1 . 4 m m o 1 ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホ ネー ト （ 3 2 3 . 5 m g ) から、 無色油状の 1— [ 2— (ベンゾフ ラン一 3—ィル） ェチル] — 4ーメ トキシ一 4— [ 1 — (フヱニル スルフィ エル） ェチル] ビぺリ ジン （ 1 6 1 . 7 m g、 2 9 %) を 得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり に シリカゲル N Hを用いた。
HRMS(FABi) ： C24H:!()N03S と して計算値 ： 412.1946
実測値 ： 412.1957 実施例 4 3
Figure imgf000062_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 3—メ トキシ一 3— [ (フエニルス ルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 3 6. 0 m g、 0. 5 4 mm o 1 ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネ — ト （ 1 2 9. 0 m g ) から、 黄色油状の 1一 [ 2— (ベンゾフラ ンー 3—ィル） ェチル] 一 3—メ トキシ一 3— [ (フエニルスルフ ィニル） メチル] ピぺリ ジン （ 5 3. 3 m g、 2 5 %) を得た。 た だしカラムクロマ トグラフ ィーには、 アルミナの代わ り にシリカゲ ル NHを用いた。
HRMS(FAB+) ： C23H28N03S と して計算値 ： 398.1790
実測値 ： 398.1757 実施例 4 4
Figure imgf000062_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 3—メ トキシー 3— [ (フエニルス ルフ ィ ニル） メチル] 一 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] オクタン ( 4 9 1 . 0 m g、 1 . 8 mm o l ) 及び 2—フヱニルェチルブロ マイ ド （ 3 2 5. 2 mg) から、 無色油状の 3—メ トキシ一 8—（ 2 —フエニルェチル） 一 3— 「 1一 （フエニルスルフ ィ ニル） ェチル] — 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン （ 5 6 1 . 4 m g、 8 3 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィーには、 アルミナの 代わり にシ リカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： C23H30N02S と して計算値 ： 384.1997
実測値 ： 384.1995 実施例 4 5
Figure imgf000063_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 3—メ トキシー 3— [ (フエニルス ルフィ エル） メチル] — 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン ( 4 2 8 . 4 m g、 1 . 5 m m o 1 ) 及び 2— (ベンゾフラン一 3 一ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 3 6 8 . 4 m g ) から、 淡黄 色油状の 8— [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 3—メ トキシ一 3— [ 1— (フエニルスルフィニル） ェチル] 一 8—ァザ ビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン （ 3 2 8. 6 m g、 5 1 %) を得 た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わりにシ リカゲル N Hを用いた。
HRMS(FAB+) ： (:25Η30Ν0;^ と して計算値 ： 424.1946
実測値 ： 424.1935 実施例 4 6
Figure imgf000064_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4—フルオロフェニルスル フィニル） メチル] — 4ーメ トキシピペリ ジン （ 4 7 0 m g、 1 . 7 3 m m o 1 ) 及び 2— ( 3—ニ ト ロフエニル） ェチルブロマイ ド
( 4 3 8 m g、 1 . 9 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の 4— [ ( 4 —フルオロフェニルスルフィニル） メチル] — 4—メ トキシ一 1 —
[ 2— ( 3—ニ ト ロフエニル） ェチル] ピぺリ ジン （ 4 8 0 mg、 6 6 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナ の代わりにシリカゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C21H26FN20,Sと して計算値 ： 421.1597
実測値 ： 421.1605 実施例 4 7
Figure imgf000064_0002
4— [ ( 4—フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4—メ ト キシ一 1 一 [ 2— （ 3—ニ ト ロフエニル） ェチル] ピぺリ ジン （ 3 0 0 m g、 0. 7 1 3 mm o l ) をメタノール 1 0 m lに溶解して、 1 0 %パラジゥム活性炭 6 0 m gを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 1 5時間撹拌した。 不溶物を濾去した後濾液を濃縮して得ら れた残渣をシリカゲル NHカラムクロマ トグラフィ一で精製し、淡黄 色アモルフ ァス状の 1 — [ 2 — ( 3—ァ ミ ノ フ エ二ル） ェチル] 一 4 一 [ ( 4一フルオロフヱニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4—メ ト キシピペリ ジン （ 2 4 0 m g、 8 6 %) を得た。
HRMS (CI + ): C21H28FN202S と して計算値 ： 391.1856
実測値 ： 391.1848 実施例 4 8
Figure imgf000065_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—エ トキシ一 4— [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 0 m g、 0 . 5 2 6 mm o l ) 及び 2 —フ エニルェチルブロマイ ド （ 9 7. 4 m g ) から、 淡黄色固体の 4 —エ トキシ一 4— [ ( 4一フルオロフェ ニノレスルフ ィ ニル） メチル] — 1 — ( 2 —フ エニルェチル） ピペリ ジン （ 1 3 3 m g、 6 5 %) を得た。 ただしカラムク ロマ トグラフ ィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C22H29FN02S と して計算値 ： 390.1903
実測値 ： 390.1876 実施例 4 9
Figure imgf000066_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4—フルオロフ ェニルスル フ ィ ニル） メチル] 一 4一プロポキシピペリ ジン （ 8 0. 0 mg、 0. 2 6 7 mm o l ) 及び 2—フ エニルェチルブロマイ ド （ 4 9. 5 m g ) から、 淡黄色固体の 4— [ ( 4—フルオロフヱニルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 4—プロポキシ ビぺリ ジン （ 9 7. l mg、 9 0 %) を得た。 ただしカラムク ロマ トグラフ ィ一には、 アルミ ナの代わ り にシ リ カゲル NHを用いた。 HRMS (CI + ): C23H31FN02S と して計算値 ： 404.2060
実測値 ： 404.2071 実施例 5 0
Figure imgf000066_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—ブ トキシー 4— [ ( 4一フルォ 口フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 3 3 m g、 0. 4 2 4 mm o l ) 及び 2—フ エニルェチルブロマイ ド （ 7 8. 5 m g ) から、 淡黄色固体の 4—ブトキシ— 4— [ ( 4一フルオロフ ェ ニルスルフ ィニル） メチル] — 1 一 （ 2 —フエニルェチル） ビペリ ジン （ 1 6 0 m g、 9 0 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C24H33FN02S と して計算値 ： 418.2216
実測値 ： 418.2263 実施例 5—1
Figure imgf000067_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4一 [ ( 4一フルオロフェニルスル フィ ニル） メチル] 一 4— ( 2 —プロポキシ） ピぺリ ジン （ 9 8 m g、 0 . 3 2 7 mm o l ) 及び 2 —フエニルェチルブロマイ ド （ 6 0 . 6 m g ) から、 淡黄色固体の 4— [ ( 4 —フルオロフェニルス ルフィ エル） メチル] 一 1 — ( 2 —フエニルェチル） 一 4— ( 2 - ブロポキシ） ビぺリ ジン （ 1 0 5 m g、 8 0 %) を得た。 ただし力 ラムクロマ トグラフ ィ ーには、 アルミナの代わ り にシ リ カゲル NH を用いた。
HRMS (CI + ): C23H31FN02S と して計算値 ： 404.2060
実測値 ： 404.2077 実施例 5 2 。
実施例 1 と同様の方法により、 4ーシクロプロピルメ トキシー 4一 [ ( 4—フルオロフヱニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 3 5. O m ：、 0. 1 1 2 mm o l ) 及び 2—フエニルェチルブロマ イ ド （ 2 0. 7 m g ) から、 淡黄色固体の 4—シクロプロピルメ ト キシー 4— [ ( 4一フルオロフェニルスルフィニル） メチル] — 1 一 （ 2—フ エニルェチル） ピぺリジン （ 2 4. 3 mg、 5 2 ) を 得た。 ただ しカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり に シリ力ゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C 4H31FN02S と して計算値 ： 416.2060
実測値 ： 416.2029 実施例 5 3
Figure imgf000068_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4一 （ 2 —フルォロエ トキシ） 一 4 一 [ ( 4一フルオロフェニルスソレフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 O m ：、 0. 4 9 4 mm o l ) 及び 2—フエ二ルェチルブロマイ ド （ 9 1 . 5 m g ) から、 淡黄色固体の 4— ( 2—フルォロェ トキ シ） 一 4一 [ ( 4—フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 1 - ( 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン （ 1 4 7 m g、 7 3 %) を得 た。 ただ しカラムク ロマ ト グラフ ィーには、 アルミ ナの代わ り にシ リ 力ゲル NHを用いた。
匪 S (CI + ): C22H28F2N02S として計算値 ： 408.1809
実測値 ： 408.1771 実施例 5 4
Figure imgf000069_0001
実施例 1 と同様の方法により、 4— ( 2、 2、 2 — ト リフルォロェ トキシ） 一 4一 [ ( 4 —フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 1 5 0 m g、 0 . 3 7 6 mm o l ) 及び 2 —フエニル ェチルブロマイ ド （ 6 9 . 6 m g ) から、 淡黄色固体の 4— ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） 一 4— [ ( 4 —フルオロフェニル スルフ ィ ニル） メチル] — 1 — ( 2—フ エニルェチル） ビぺリ ジン ( 1 6 0 m g、 9 6 %) を得た。 ただしカラムクロマ ト グラフ ィ ー には、 アルミ ナの代わ り にシ リ 力ゲル NHを用いた。
画 S (CI + ): C22H26F„N02S と して計算値 ： 444.1620
実測値 ： 444.1593 実施例 5 5
Figure imgf000070_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4一フルオロフェニルスル フィ ニル） メチル] _ 4— ( 2—メ トキシエ トキシ） ピぺリ ジン （ 1 5 0 mg：、 0. 4 7 6 mm o l ) 及び 2—フエ二ルェチルブロマイ ド （ 8 8. 1 m g ) から、 淡黄色固体の 4一 [ ( 4—フルオロフェ ニルスルフィ ニル） メチル] — 4— ( 2—メ トキシェ トキシ） 一 1 - ( 2—フエニルェチル） ピぺリ ジン （ 1 4 7 mg、 7 4 %) を得 た。 ただしカラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり にシ リ力ゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C23H31FN03S と して計算値 ： 420.2009
実測値 ： 420.5684 実施例 5 6
Figure imgf000070_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—ベンジルォキシー 4一 [ ( 4 - フルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] ビぺリ ジン （ 1 1 5 m g 0. 3 3 l mm o l ) 及び 2—フエニルェチルブロマイ ド （ 6 1 . 2 m g ) から、 淡黄色固体の 4 —ベンジルォキシ— 4 一 [ ( 4 —フ ルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] — 1 一 （ 2 —フエ二ルェチ ル） ピぺリ ジン （ 1 1 1 m g、 7 4 %) を得た。 ただしカラムクロ マ トグラフ ィ一には、 アルミナの代わ り にシ リカゲル NHを用いた。 HRMS (CI + ): C27H,,FN02S と して計算値 ： 452.2060
実測値 ： 452.2054 実施例 5 7
Figure imgf000071_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4一エ トキシー 4— [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 0 m g、 0 . 5 2 6 mm o 1 ) 及び 2 — (ベンゾチォフェン一 3 —ィル） ェチル メタンスルホネー ト （ 1 3 5 m g ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフェン一 3 —ィル）ェチル ]— 4一エ トキシー 4 — [( 4 —フルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 6 6 . 9 m g、 2 9 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィーには、 ァ ルミナの代わ り にシ リカゲル NH を用いた。
HRMS (CI + ): C2 H29FN0,S2 と して計算値 ： 446.1624
実測値 ： 446.1616 実施例 5 8
Figure imgf000072_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4—フルオロフェニルスル フィニル） メチル] 一 4—プロポキシピペリ ジン （ 8 0. 0 m g、 0. 2 6 7 mm o l ) 及び 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェ チルメ タンスルホネー ト （ 6 8. 4 m g ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 - (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] — 4一 [ ( 4—フ ルオロフェニルスルフィ エル） メチル] 一 4—プロポキシピペリ ジ ン （ 5 7. 2 mg、 4 7 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C25H31FN02S2と して計算値 ： 460.1780
実測値 ： 460.1784 実施例 5 9
Figure imgf000072_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—ブトキシ一 4— [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 3 3 mg、 0. 4 2 4 mm o 1 ) 及び 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル メタンスルホネー ト （ 1 0 9 m g) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2— (ベンゾチォフェン一 3 —ィル）ェチル]— 4 —ブ トキシ一 4 — [( 4 —フルオロフェニルスルフィニル） メチル] ピぺリ ジン （ 8 2 . 0 m g、 4 1 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィ ーには、 ァ ルミナの代わり にシリカゲル NH を用いた。
HRMS (CI + ): C26H33FN02S2と して計算値 ： 474.1937
実測値 ： 474.1922 実施例 6 0
Figure imgf000073_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— [ ( 4 —フルオロフェニルスル フィ ニル） メチル] — 4 一 （ 2 —プロポキシ） ピぺリ ジン （ 9 8. 0 m g、 0 . 3 2 7 mm 0 1 ) 及び 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3— ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 8 3 . 8 m g ) から、 淡黄色油 状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフェン一 3 —ィル）ェチル ]ー 4 _ [ ( 4 一フルオロフ ェニルスルフィ エル） メチル] — 4 — ( 2 —プロポキ シ） ピぺリ ジン （ 4 9 . 0 m g、 3 3 %) を得た。 ただしカラムク 口マ トグラフ ィ 一には、アルミナの代わりにシ リカゲル NHを用いた HRMS (CI + ): C25H31FN02S2 と して計算値 ： 460.1780
実測値 ： 460.1809 実施例 6 1
Figure imgf000074_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4— ( 2 — フルォロエ トキシ） — 4 - [ ( 4 —フルオロフェニルスルフィニル） メチル] ビぺリ ジン （ 1 5 0 m g、 0. 4 9 4 mm o l ) 及び 2 — (ベンゾチォフェン一 3 一ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 2 7 m g ) から、 淡黄色油 状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフェン一 3 — ィ ル） ェチル] — 4— ( 2 —フルォロエ トキシ） 一 4 一 [ ( 4—フルオロフェニルスルフィ二 ル） メチル] ピぺリ ジン （ 5 5 . 3 m g、 2 4 % ) を得た。 ただし カラムクロマ トグラフィーには、 アルミナの代わり にシリカゲル NH ¾用いた。
HR S (CI + ): C24H28F2N02S2と して計算値 ： 464.1530
実測値 ： 464.1530 実施例 6 2
Figure imgf000074_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 4一 [ ( 4 — フ ルオロフェニルスル フィニル） メチル] — 4 — ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピぺリ ジン （ 1 5 0 m g、 0 . 3 7 6 mm 0 1 ) 及び 2 — (ベンゾ チォフ ェン一 3 —ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 9 6 . 4 m g ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフェン— 3 —ィル） ェ チノレ] — 4 — [ ( 4 — フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ― 4 — ( 2 、 2 、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピぺリ ジン （ 9 2 . 2 m g、 4 9 % ) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィーには、 ァ ルミナの代わ り にシ リ力ゲル NH を用いた。
匪 S (CI + ): C24H26F N02S2と して計算値 ： 500.1341
実測値 ： 500.1341 実施例 6 3
Figure imgf000075_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4 — [ ( 4 — フルオロフェニルスル フィ ニル） メチル ] — 4 — ( 2 —メ トキシエ トキシ） ビぺリ ジン （ 1 5 0 m ：、 0 . 4 7 6 mm 0 1 ) 及び 2 — （ベンゾチォフェン一 3 —ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 1 2 m g ) から、 淡黄色油 状の 1 一 [ 2 — (ベンゾチォフェン— 3 —ィル）ェチル ]一 4 — [ ( 4 —フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル ] — 4 — ( 2 — メ トキシ エ トキシ） ピぺリ ジン （ 6 8 . 2 m g、 3 0 % ) を得た。 ただ し力 ラムク ロマ ト グラフ ィ ーには、 アルミ ナの代わ り にシ リ カゲル NH を用いた。
HRMS (CI + ): C25H:!1FN03S2と して計算値 ： 476.1729
実測値 ： 476.1751 実施例 6 4
Figure imgf000076_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 4—ベンジルォキシ一 4— [ ( 4— フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 1 5 m g、 0. 3 3 1 mm o l ) 及び 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェ チルメタンスルホネー ト （ 8 4. 8 m ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 - (ベンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチル] — 4—ベンジルォ キシ一 4一 [ ( 4一フルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 0 4 m g、 6 2 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラ フィ一には、 アルミナの代わり にシリカゲル NHを用いた。
HRMS (CI + ): C29H;!1FN02S2 と して計算値 ： 508.1780
実測値 ： 508.1791 実施例 6 5
Figure imgf000076_0002
2—フ エニルェチルブロマイ ド （ 8 7. 0 m g、 0. 4 7 0 m m 0 1 ) 及び 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] — 4ーメ ト キシピペリ ジン （ 1 8 0 mg、 0. 7 0 5 mm o l ) のァセ トニ ト リル 5 m 1溶液に （ピペリ ジノメチル） ポリスチレン （ 6 0 0 m g ) を加えて 8 0 °Cで 6時間振とう した。 不溶物を濾去した反応液を濃 縮して得られた残渣を、シ リ カゲル NHカラムクロマ トグラフィ一に て精製して、 無色油状の 4— [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチ ル] 一 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 4—メ トキシピぺリ ジン （ 1
1 9 mg、 7 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C21H27FN0S と して計算値 ： 360.1797
実測値 ： 360.1789 実施例 6 6
Figure imgf000077_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 5 0 mg、 0. 4 6 7 mm o 1 ) 及び 4ーメ トキシ一 4—フエ二ルチオメチルビペリ ジン （ 1 6 6 m g , 0. 7 0 0 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 ー [ 2— （ 3 5—ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェチル] 一 4—メ トキシ一 4一フエ二ルチオメチルビペリ ジン （ 9 4. 0 mg、 4 2 %) を得 フー o
HRMS (CI + ): C23H2 N0S と して計算値 ： 478.1639
実測値 ： 478.1640 実施例 6 7
Figure imgf000078_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - ( 3、 5— ビス ト リ フルォロ メチルフ エニル） ェチルブロマイ ド （ 5 5 0 mg、 1 . 7 1 m m 0 1 ) 及び 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] 一 4—メ ト キシピペ リ ジン （ 4 3 7 m g、 1. 7 1 mm o 1 ) から、 淡黄色固 体の 1 _ [ 2— （ 3、 5— ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェチ ル] — 4— [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] 一 4—メ トキ シピペリ ジン （ 3 5 0 m g、 4 1 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H25F7N0S と して計算値 ： 496.1545
実測値 ： 496.1555 実施例 6 8
Figure imgf000078_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチノレフ エニル） ェチルブロマイ ド （ 1 5 0 mg、 0. 4 6 7 mm o 1 ) 及び 4一 [ ( 3— フルオロフェニルチオ） メチル] — 4—メ トキシピペリ ジン （ 1 7 9 m g、 0. 7 0 0 mm o l ) から、 淡黄 色固体の 1 — [ 2 _ ( 3、 5 _ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチル] ー 4 一 [ ( 3 —フルオロフェニルチオ） メチル] 一 4 —メ トキシビペリ ジン （ 1 2 4 m g、 5 4 % ) を得た。
HRMS (CI + ): C23H25F7N0S と して計算値 ： 496.1545
実測値 ： 496.1504
Figure imgf000079_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 5 0 m g：、 0 . 4 6 7 mm 0 1 ) 及び 4 — [ ( 2 —フルオロフェニルチオ） メチル] — 4 —メ トキシピペリ ジン （ 1 7 9 m g、 0. 7 0 0 mm o l ) から、 淡黄 色油状の 1 一 [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェチル] 一 4 — [ ( 2 —フルオロフェニルチオ） メチル] — 4 —メ トキシピペリ ジン （ 1 3 0 m g、 5 6 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H2 F7N0S と して計算値 ： 496.1545
実測値 ： 496.1533 実施例 Ί 0
Figure imgf000080_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 0 m g、 0 . 3 7 4 mm o 1 ) 及び 4 一 [ ( 4 —ブロモフエ二ルチオ） メチル] 一 4 —メ ト キシピペリ ジン （ 1 7 7 m g、 0 . 5 6 1 mm 0 1 ) 力ゝら、 淡黄色 油状の 1 — [ 2 — （ 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] _ 4 一 [ ( 4—ブロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキ シピペリ ジン （ 7 9 . 0 m g、 3 8 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H25BrF6N0S と して計算値 ： 556.0744
実測値 ： 556.0707 実施例 Ί 1
Figure imgf000080_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフ エニル） ェチルブロマイ ド （ 1 5 0 m g、 0 . 4 6 7 mm o 1 ) 及び 4 一 [ ( 3 —ブロモフエ二ルチオ） メチル] 一 4 —メ ト キシピペ リ ジン （ 2 2 1 m g、 0 . 7 0 0 mm o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 — [ 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メチルフ エ ル） ェ チル] — 4一 [ ( 3 —ブロモフ エ二ルチオ） メチル] 一 4 メ トキ シピペリ ジン （ 1 0 4 m g、 4 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H25BrF6N0S と して計算値 ： 556.0744
実測値 ： 556.0739 実施例 Ί 2
Figure imgf000081_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メチルフ エニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 O m ：、 0 . 3 7 4 mm o 1 ) 及び 4 — [ ( 4 — ク ロ口フエ二ルチオ） メチル] — 4—メ ト キシビペリ ジン （ 1 5 2 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 一 [ 2 — （ 3、 5 _ ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] — 4— [ ( 4 —ク ロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキ シピペリ ジン （ 9 6 . O m , 5 0 % ) を得た。
HRMS (CI + ): C23H25ClFfiN0S と して計算値 ： 512.1250
実測値 ： 512.1251 実施例 7 3
Figure imgf000082_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 5 0 mg、 0. 4 6 7 mm o 1 ) 及び 4— [ ( 3—クロ口フエ二ルチオ） メチル] — 4—メ ト キシピペリ ジン （ 1 9 0 m g、 0. 7 0 0 mm o l ) から、 淡黄色 油状の 1 — [ 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロメチルフ エニル） ェ チル] — 4— [ ( 3—クロロフヱ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキ シビペリ ジン （ 1 3 1 m g、 5 5 % ) を得た。
匪 S (CI + ): C23H25C1F6N0S と して計算値 ： 512.1250
実測値 ： 512.1212 実施例 7 4
Figure imgf000082_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— （ 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 0 mg、 0. 3 7 4 mm o 1 ) 及び 4ーメ トキシ一 4— [ ( 4—メチルフエ二ルチオ） メチ ル] ビぺリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 一 [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] — 4 ーメ トキシ一 4 一 [ ( 4一メチルフヱニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 1 8 m g、 6 4 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H28F6N0S と して計算値 ： 492.1796
実測値 ： 492.1753 実施例 Ί 5
Figure imgf000083_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 0 m g、 0 . 3 7 4 mm o 1 ) 及び 4 ーメ トキシ一 4 — [ ( 3 —メチルフエ二ルチオ） メチ ル] ピぺリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 — [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] — 4 —メ トキシー 4一 [ ( 3—メチルフヱニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 9 6 . 0 m g、 5 2 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H,8F (； 0S と して計算値 ： 492.1796
実測値 ： 492.1819 実施例 Ί 6
Figure imgf000084_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 0 m g、 0 . 3 7 4 mm o 1 ) 及び 4 ーメ トキシ一 4— [ ( 2 —メチルフエ二ルチオ） メチ ル] ピぺリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 一 [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] 一 4—メ トキシ一 4 一 [ ( 2—メチルフエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 9 5 . 0 m g、 5 2 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H28F6N0S と して計算値 ： 492.1796
実測値 ： 492.1771 実施例 7 7
Figure imgf000084_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 8 m g、 0 . 4 0 0 mm o 1 ) 及び 4 —メ トキシ一 4— [ ( 4—ニ ト ロフエ二ルチオ） メチ ル] ビぺリ ジン （ 1 4 7 m g、 0. 5 2 0 mm o 1 ) から、 淡黄色 油状の 1 — [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェ チル] — 4 —メ トキシ一 4 一 [ ( 4—ニ ト ロフヱニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 3 3 m g、 6 5 %) を得た。
HR S (CI + ): C23H25F6N203S と して計算値 ： 523.1490
実測値 ： 523.1491 実施例 Ί 8
Figure imgf000085_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 8 m g、 0 . 4 0 0 mm o 1 ) 及び 4 —メ トキシー 4— [ ( 4一 ト リ フルォロメチルフエ二 ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 5 9 m g、 0 . 5 2 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチル フエニル） ェチル] — 4 —メ トキシ一 4— [ ( 4 — ト リ フルォロメ チルフエ二ルチオ） メチル] ビぺリ ジン （ 1 3 7 m g、 6 4 %) を 得た。
HRMS (CI + ): C, H2flF9N0S と して計算値 ： 546.1513
実測値 ： 546.1489 実施例 7 9
Figure imgf000086_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - ( 3、 5 _ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 8 m g、 0 . 4 0 0 mm o 1 ) 及び 4 一 [ ( 2、 6 —ジクロロフ エ二ルチオ） メチル] — 4 —メ トキシピペリ ジン （ 1 5 9 m g、 0 . 5 2 0 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 — ( 3、 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエ二 ル） ェチル] — 4 一 [ ( 2、 6 —ジク ロロフ ヱ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキシピぺリ ジン （ 1 3 8 m g、 6 5 %) を得た。
匪 S (CI + ): C23H2 C12F6N0S と して計算値 ： 546.0860
実測値 ： 546.0840 実施例 8 0
Figure imgf000086_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — ( 3、 5 _ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 8 m g：、 0 . 4 0 0 mm 0 1 ) 及び 4— [ ( 3、 5 — ビス ト リ フルォロ メチルフ エ二ルチオ） メチル ] ー 4 — メ ト キシピぺリ ジン （ 1 9 4 m g、 0 . 5 2 0 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチル] — 4— [ ( 3、 5—ビス ト リ フルォロメ チルフエ二ルチオ） メチル] 一 4—メ トキシビペリ ジン （ 1 7 0 m g、 7 1 % ) を得た。
HRMS (CI + ): C25H24F12N0S と して計算値 ： 614.1387
実測値 ： 614.1352 実施例 8 1
Figure imgf000087_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— ( 3、 5—ビス ト リ フルォロ メチルフエニル） ェチルブロマイ ド （ 1 2 8 m g、 0. 4 0 0 mm o 1 ) 及び 4ーシクロへキシルチオメチル一 4—メ トキシピベリ ジ ン （ 1 2 7 m g、 0. 5 2 0 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2 - ( 3、 5—ビス ト リ フルォロメチルフエニル） ェチル] — 4—シ クロへキシルチオメチル一 4ーメ 卜キシピペリ ジン （ 7 3. 0 m g、 3 9 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H32F6N0S と して計算値 ： 484.2109
実測値 ： 484.2074 実施例 8 2
Figure imgf000088_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2 - (ベンゾフラン一 3—ィ ェチルメタンスルホネー ト （ 1 1 2 m ：、 0. 4 6 7 mm o l ) 及 び 4ーメ トキシ一 4一フエ二ルチオメチルビペリ ジン（ 1 6 6 mg、 0. 7 0 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2— （ベンゾフラ ン一 3—ィル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4—フエ二ルチオメチル ピぺリ ジン （ 1 3 0 m g、 7 3 %) を得た。
画 S (CI + ): C23H28N02Sと して計算値 ： 382.1841
実測値 ： 382.1840 実施例 8 3
Figure imgf000088_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 4 4 m ：、 0. 6 0 0 m m 0 1 ) 及 び 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] — 4—メ トキシピ ペリ ジン （ 2 3 0 m g、 0. 9 0 0 m m 0 1 ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2— （ベンゾ 'フラン一 3—ィル） ェチル] 一 4一 [ ( 4—フ ルオロフェニルチオ） メチル] — 4ーメ トキシピペリ ジン （ 2 0 2 m g、 8 4 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27FN02S と して計算値 ： 400.1747
実測値 ： 400.1737 実施例 8 4
Figure imgf000089_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 1 2 mg、 0. 4 6 7 mm o l ) 及 び 4— [ ( 3—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキシピ ペリ ジン （ 1 7 9 m g、 0. 7 0 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2— (ベンヅフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4— [ ( 3—フ ルオロフェニルチオ） メチル] — 4—メ トキシビぺリ ジン （ 1 2 2 m g、 6 5 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27FN0;;S と して計算値 ： 400.1747
実測値 ： 400.1758 実施例 8 5
Figure imgf000090_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - (ベンゾフラ ン一 3 —ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 1 2 m g、 0 . 4 6 7 mm o l ) 及 び 4一 [ ( 2 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] 一 4 —メ ト キシピ ペリ ジン （ 1 7 9 m g、 0 . 7 0 0 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 - [ 2 - (ベンゾフラン一 3 —イリレ） ェチル] — 4 — [ ( 2 —フ ルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4—メ トキシピぺリ ジン （ 1 6 1 m g、 8 7 %) を得た。
匪 S (CI + ): C23H27FN02S と して計算値 ： 400.1747
実測値 ： 400.1730 実施例 8 6
Figure imgf000090_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - (ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 9 0 . 0 m g、 0. 3 7 4 m m 0 1 ) 及び 4 — [ ( 4 一ブロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4 —メ ト キシピ ペリ ジン （ 1 7 7 m g、 0 . 5 6 1 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2— （ベンゾフラ ン一 3—ィ ル） ェチル] — 4— [ ( 4— ブ ロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ ト キシピぺリ ジン （ 6 9. 0 m g、 4 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27BrN02S と して計算値 ： 460.0946
実測値 ： 460.0938 実施例 8 7
Figure imgf000091_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾフラン一 3—ィ ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 1 1 2 m g、 0. 4 6 7 mm o l ) 及 び 4— [ ( 3—ブロモフ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキシビぺ リ ジン （ 2 2 1 mg、 0. 7 0 0 mmo l ) から、 淡黄色油状の 1 - [ 2 - (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 3—ブロ モフ エ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキシピペリ ジン （ 1 9 0 mg、 8 8 %) を得た。
HRMS (CH): C23H27BrN0vS と して計算値 ： 460.0946
実測値 ： 460.0927 実施例 8 8
Figure imgf000092_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 9 0. 0 m g、 0. 3 7 4 mm 0 1 ) 及び 4— [ ( 4—ク ロ 口フエ二ルチオ） メチル] — 4ー メ トキシビ ペリ ジン （ 1 5 2 m g、 0. 5 6 1 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2— （ベンゾフラ ン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 4—ク ロロフ エ二ルチオ） メチル] 一 4ーメ トキシピペリ ジン （ 7 2. 0 m g、 6 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27C1N02S と して計算値 ： 416.1451
実測値 ： 416.1426 実施例 8 9
Figure imgf000092_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り 、 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメ タ ンスルホネー ト （ 1 1 2 m ：、 0. 4 6 7 mm o l ) 及 び 4一 [ ( 3—ク ロ口フ エ二ルチオ） メチル] — 4— メ ト キシピぺ リ ジン （ 1 9 0 m g、 0. 7 0 0 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 1 ― [ 2 - (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 3—クロ 口フエ二ルチオ） メチル] — 4ーメ トキシピペリ ジン （ 1 7 l mg、 8 8 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27C1N02S と して計算値 ： 416.1451
実測値 ： 416.1430 実施例 9 0
Figure imgf000093_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 - (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 9 0. 0 mg、 0. 3 7 4 mm 0 1 ) 及び 4—メ トキシー 4— [ ( 4—メチルフヱニルチオ） メチル] ビ ペリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 mm o l ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2 - (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4—メ トキシ一 4 - [ ( 4一メチルフヱニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 8 5. 0 m g、 5 7 %) を得た。
HRMS (CI + ): C2 H30N02S と して計算値 ： 396.1997
実測値 ： 396.1972 実施例 9 1
Figure imgf000094_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— (ベンゾフラン一 3—ィ ェチルメタンスルホネー ト （ 9 0. 0 mg、 0. 3 7 4 mm 0 1 ) 及び 4—メ トキシ一 4一 [ ( 3—メチルフエ二ルチオ） メチル] ビ ペリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2— （ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4—メ トキシー 4 - [ ( 3—メチルフヱニルチオ） メチル] ピぺリジン （ 9 8. 0 mg、 6 6 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H30N02Sと して計算値 ： 396.1997
実測値 ： 396.2015 実施例 9 2
Figure imgf000094_0002
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— （ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタ ンスルホネー ト （ 9 0. 0 m g、 0. 3 7 4 m m 0 1 ) 及び 4—メ トキシ一 4— [ ( 2—メチルフエ二ルチオ） メチル] ビ ペリ ジン （ 1 4 1 m g、 0. 5 6 1 m m o 1 ) から、 淡黄色油状の 1 — [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4ーメ トキシ一 4— [ ( 2 —メチルフ エ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 9 8. 0 m g、 6 6 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H30N02Sと して計算値 ： 396.1997
実測値 ： 396.1968 実施例 9 3
Figure imgf000095_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタ ンスルホネー ト （ 1 2 0 m ：、 0. 5 0 0 mm o l ) 及 び 4ーメ トキシ一 4— [ ( 4一二 ト ロフヱニルチオ） メチル] ピぺ リジン （ 1 8 4 m g、 0. 6 5 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色固体の 1 ― [ 2— （ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4—メ トキシ一 4 一 [ ( 4—ニ ト ロフエ二ルチオ） メチル] ピぺリジン （ 1 2 1 m g、 5 7 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H27N20,Sと して計算値 ： 427.1692
実測値 ： 427.1696
Figure imgf000096_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾフラン一 3—ィ ェチルメタンスルホネー ト （ 1 2 0 mg、 0. 5 0 0 mm o l ) 及 び 4—メ トキシ一 4— [ ( 4— ト リ フルォロ メチルフエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 9 8 mg、 0. 6 5 0 mm o 1 ) から、 淡 黄色油状の 1 一 [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] 一 4— メ トキシー 4— [ ( 4— ト リ フルォロメチルフエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 3 8 m g、 6 1 % ) を得た。
HRMS (CI+): C24H27F3N02S と して計算値 ： 450.1715
実測値 ： 450.1721 実施例 9 5
Figure imgf000096_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 2 0 mg、 0. 5 0 0 mm o l ) 及 び 4一 [ ( 2、 6—ジク ロロフエ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキ シビペリ ジン （ 1 9 9 m g、 0. 6 5 0 mm o l ) から、 淡黄色油 状の 1 一 [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4一 [ ( 2、 6—ジクロロフエ二ルチオ）メチル ]— 4—メ トキシピペリ ジン（ 1 4 2 mg、 6 3 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H26C12N02Sと して計算値 ： 450.1061
実測値 ： 450.1049 実施例 9 6
Figure imgf000097_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— （ベンゾフラン一 3 -ィ ェチルメタンスルホネート （ 1 2 0 m g、 0. 5 0 0 mm o l ) 及 び 4— [ ( 3、 5—ビス ト リフルォロメチルフエ二ルチオ） メチル] — 4ーメ トキシビペリ ジン （ 2 4 3 mg、 0. 6 5 0 mm o l ) か ら、 淡黄色油状の 1 — [ 2— (ベンゾフラン一 3—ィル） ェチル] — 4一 [ ( 3、 5—ビス ト リフルォロメチルフエ二ルチオ） メチル] 一 4ーメ トキシビペリジン （ 2 1 0 m g、 8 1 % ) を得た。
HRMS (CI + ): C25H26F6N02S と して計算値 ： 518.1588
実測値 ： 518.1586
Figure imgf000098_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— （ベンゾフラン一 3 —ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 2 0 m g、 0 . 5 0 0 mm o l ) 及 び 4 —シクロへキシルチオメチル _ 4ーメ トキシピペリ ジン （ 1 5 8 m g、 0 . 6 5 0 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の 1 一 [ 2 — (ベ ンゾフラン一 3 —ィル） ェチル] — 4ーシクロへキシルチオメチル — 4 —メ トキシピぺリ ジン （ 7 8. 0 m g、 4 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H34N02S と して計算値 ： 388.2310
実測値 ： 388.2310 実施例 9 8
Figure imgf000098_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 —フエ二ルェチルブロマイ ド（ 2 0 6 m g、 1 . l l mm o l ) 及び 4一エ トキシー 4 一 [ ( 4— フ ルオロフェニルチオ） メチル] ビぺリ ジン （ 3 0 0 m g、 1 . 1 1 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 4 _エ トキシ— 4 — [ ( 4—フルォ 口フ エ二ルチオ） メチル] — 1 一 （ 2 —フエニルェチル） ビベリ ジ ン （ 3 1 1 m g、 7 5 % ) を得た。 HRMS (CI + ): C22H29FN0S と して計算値 ： 374.1954
実測値 ： 374.1935 実施例 9 9
Figure imgf000099_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 9 6 m g、 1 . 0 6 mm o l ) 及び 4— [ ( 4—フルオロフェニル チォ） メチル] — 4一プロポキシピペリ ジン （ 3 0 0 m g、 1 . 0 6 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 4— [ ( 4—フルオロフェニルチ ォ） メチル] — 1 — ( 2 —フエニルェチル） 一 4—プロポキシビぺ リ ジン （ 2 7 6 m g、 6 7 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H3IFN0S と して計算値 ： 388.2110
実測値 ： 388.2110 実施例 1 0 0
Figure imgf000099_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 —フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 8 7 mg、 1 . O l mm o l ) 及び 4 _ブトキシ一 4— [ ( 4—フ ルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 0 0 m g、 1 . 0 1 m m 0 1 ) から、 淡黄色油状の 4—ブトキシ一 4— [ ( 4一フルォ 口フエ二ルチオ） メチル] — 1 — ( 2—フエニルェチル） ピペリ ジ ン （ 2 8 1 mg、 6 9 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H33FN0S と して計算値 ： 402.2267
実測値 ： 402.2267 実施例 1 0 1
Figure imgf000100_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 9 6 mg、 1 . 0 6 mm o l ) 及び 4— [ ( 4—フルオロフェニル チォ） メチル] 一 4— ( 2—プロポキシ） ピぺリ ジン （ 3 0 0 mg、 1 . 0 6 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 4一 [ ( 4—フルオロフェ 二ルチオ） メチル] 一 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 4— ( 2—ブ ロポキシ） ビぺリ ジン （ 2 5 9 m g、 6 3 %) を得た。
HRMS (CI + ): C23H31FN0S と して計算値 ： 388.2110
実測値 ： 388.2126 実施例 1 0 2
Figure imgf000101_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 8 8 mg、 1 . 0 2 mm o l ) 及び 4—シクロプロピルメ トキシー 4 - [ ( 4一フルオロフヱ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 0 0 m g、 1 . ◦ 2 m m o 1 ) から、 淡黄色油状の 4—シクロブ口ピル メ トキシー 4一 [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] ― 1— ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン （ 2 5 3 m g、 6 2 %) を得た。 HRMS (CI + ): C24H31FN0S と して計算値 ： 400.2110
実測値 ： 400.2104 実施例 1 0 3
Figure imgf000101_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 9 2 mg、 1 . 0 4 mm 0 1 ) 及び 4— ( 2—フルォロエ トキシ） — 4— [ ( 4一フルオロフ ェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 0 O mg、 1 . 0 4 m m 0 1 ) から、 淡黄色油状の 4一 （ 2—フルォ 口エ トキシ） 一 4— [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル] — 1 - ( 2 —フエニルェチル） ピぺリ ジン （ 2 4 4 m g、 6 0 % ) を得 た。
HRMS (CI+): C22H28F2N0S と して計算値 ： 392.1860
実測値 ： 392.1863 実施例 1 0 4
Figure imgf000102_0001
実施例 6 5 と同様の方法により、 2 —フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 7 2 m g、 0 . 9 2 8 mm 0 1 ) 及び 4— [ ( 4一フルオロフェニ ルチオ） メチル] — 4— ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピ ペリ ジン （ 3 0 0 m g、 0 . 9 2 8 mm o l ) から、 淡黄色油状の 4 - [ ( 4 —フルオロフ工ニルチオ） メチル] — 1 — ( 2 —フエ二 ルェチル） 一 4 — ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピベリ ジ ン （ 2 8 2 m g、 7 1 %) を得た。
HRMS (CI + ): C22H26F4N0S と して計算値 ： 428.1671
実測値 ： 428.1688 実施例 1 0 5
Figure imgf000103_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 8 6 mg、 1 . O O mm o l ) 及び 4— [ ( 4一フルオロフェニル チォ） メチル] — 4一 （ 2—メ トキシエ トキシ） ピぺリ ジン （ 3 0 0 m g s 1 . O O mm o l ) から、 淡黄色油状の 4— [ ( 4—フル オロフェニルチオ） メチル] — 4一 （ 2—メ トキシェ トキシ） 一 1 - ( 2—フエニルェチル） ピぺリジン （ 2 3 8 mg、 5 9 %) を得 た。
HRMS (CI + ): C23H3IFN02S と して計算値 ： 404.2060
実測値 ： 404.2055 実施例 1 0 6
Figure imgf000103_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2—フエ二ルェチルブロマイ ド（ 1 6 8 mg、 0. 9 0 5 m m 0 1 )及び 4—ベンジルォキシー 4— [( 4 —フルオロフェニルチオ） メチル] ビぺリ ジン （ 3 0 0 mg、 0. 9 0 5 mm 0 1 )から、淡黄色油状の 4—ベンジルォキシー 4— [( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 1 一 （ 2 —フ エニルェチル） ピぺリ ジン （ 2 8 4 m g、 7 2 %) を得た。
HRMS (CI + ): C27H31FN0S と して計算値 ： 436.2110
実測値 ： 436.2109 実施例 1 0 Ί
Figure imgf000104_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — (ベンゾチォフ ェン— 3—ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 m g、 0. 4 0 2 mm 0 1 ) 及び 4 —エ トキシ一 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] ビぺリ ジン （ 1 0 0 m g、 0 . 3 7 1 mm o l ) から、 無色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチル] — 4 —ェ トキ シ一 4— [ ( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 0 0 m g、 3 6 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H29FN0S2と して計算値 ： 430.1675
実測値 ： 430.1645 実施例 1 0 8
Figure imgf000104_0002
実施例 6 5 と同様の方法により、 2— (ベンゾチォフェン— 3—ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 mg、 0. 4 0 2 m m 0 1 ) 及び 4— [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4—プロポキ シビペリ ジン （ 1 0 0 m g、 0. 3 5 3 mm o 1 ) から、 無色油状 の 1 一 [ 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] — 4— [ ( 4 一フルオロフェニルチオ）メチル ]— 4一プロポキシピペリ ジン（ 8 7. 7 m g、 5 6 %) を得た。
匪 S (CI + ): C25H31FN0S2と して計算値 ： 444.1831
実測値 ： 444.1812 実施例 1 0 9
Figure imgf000105_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィ ル） ェチルメタンスルホネ一 卜 （ 1 0 3 mg、 0. 4 0 2 mm 0 1 ) 及び 4 _ブトキシ一 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 0 0 mg、 0. 3 3 6 mm o l ) から、 無色油状の 1 — [ 2 - (ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] 一 4—ブトキ シ一 4 _ [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 7 8. 0 m g、 5 1 %) を得た。
HRMS (CI + ): C26H33FN0S2と して計算値 ： 458.1988
実測値 ： 458.1979 実施例 1 1 0
Figure imgf000106_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— （ベンゾチォフェン一 3—ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 mg、 0. 4 0 2 m m 0 1 ) 及び 4一 [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] — 4— ( 2—ブ ロポキシ） ピぺリ ジン （ 1 0 0 mg、 0. 3 5 3 mm o 1 ) から、 無色油状の 1 一 [ 2— （ベンゾチォフェン一 3—ィル） ェチル] ― 4一 [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] 一 4— ( 2—プロポ キシ） ピぺリ ジン （ 7 5. 2 m g、 4 8 %) を得た。
HRMS (CI + ): C25H31FN0S2と して計算値 ： 444.1831
実測値 ： 444.1823 実施例 1 1 1
Figure imgf000106_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2— (ベンゾチォフェン一 3—ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 m ：、 0. 4 0 2 m m 0 1 ) 及び 4—シクロブ口ピルメ トキシ一 4— [ ( 4一フルオロフェニル チォ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 0 0 m g、 0. 3 3 9 mm 0 1 ) か らヽ 無色油状の 1 — [ 2— (ベンゾチ才フ ェ ン 一 3—ィル） ェチル] — 4—シク ロプロ ピルメ ト キシ一 4— [ ( 4 —フルオロフ ェニルチ ォ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 5 . 5 m g、 2 3 %) を得た。
HRMS (CI + ): C26H31FN0S2と して計算値 ： 456.1831
実測値 ： 456.1840 実施例 1 1 2
Figure imgf000107_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチルメタ ンスルホネー ト （ 2 0 6 m g、 0 . 8 0 4 mm o 1 ) 及び 4— ( 2 —フルォロエ トキシ） 一 4一 [ ( 4—フルオロフェニ ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 2 0 0 m g、 0 . 6 9 6 mm 0 1 ) から、 無色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチ ル] 一 4 一 （ 2 —フルォロエ トキシ） 一 4— [ ( 4 —フルオロフェ 二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 6 2 m g、 5 2 % ) を得た。 HRMS (CI + ): C24H28F2N0S2と して計算値 ： 448.1580
実測値 ： 448.1577 実施例 1 1 3
Figure imgf000107_0002
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチルブロマイ ド （ 7 4 . 6 m g、 0 . 3 0 9 mm o l ) 及び 4 一 [ ( 4 —フルオロフェニルチオ） メチル] 一 4一 （ 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ピぺリジン （ 1 0 0 m g、 0. 3 0 9 m m o l ) から、 無色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル] — 4 一 [ ( 4 一フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4 — ( 2、 2、 2 — ト リ フルォロエ トキシ） ビぺリ ジン （ 1 2 0 m g、 8 0 %) を得た。
HRMS (CI + ): C24H26F4N0S2と して計算値 ： 484.1392
実測値 ： 484.6022 実施例 1 1„4
Figure imgf000108_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — (ベンゾチォフェン一 3 —ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 m g：、 0 . 4 0 2 m m 0 1 ) 及び 4一 [ ( 4 —フルオロフェニルチオ） メチル] — 4— ( 2 —メ トキシエ トキシ） ピぺリ ジン （ 1 0 0 m g、 0 . 3 3 4 m m 0 1 ) から、 無色油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフ ェン一 3 —ィル） ェチ ル] — 4 — [ ( 4 —フルオロフヱ二ルチオ） メチル] 一 4 — ( 2 — メ トキシェ トキシ） ビぺリ ジン （ 9 9 . 6 m g、 6 3 %) を得た。 HRMS (CI + ): C25H31FN02S2 と して計算値 ： 460.1780
実測値 ： 460.1796 実施例 1 1 5
Figure imgf000109_0001
実施例 6 5 と同様の方法によ り、 2 — （ベンゾチォフェン一 3 —ィ ル） ェチルメタンスルホネー ト （ 1 0 3 m g、 0 . 4 0 2 mm 0 1 ) 及び 4 _ベンジルォキシ一 4一 [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メ チル] ピぺリ ジン （ 1 0 0 m g、 0. 3 0 2 mm o 1 ) から、 無色 油状の 1 — [ 2 — (ベンゾチォフェン一 3 —ィル） ェチル] — 4一 ベンジルォキシ一 4 — [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル] ピ ペリ ジン （ 7 5 . 7 m g、 5 1 % ) を得た。
HRMS (CI + ): C29H 1FN0S2と して計算値 ： 492.1831
実測値 ： 492.1857 実施例 1 1—6
Figure imgf000109_0002
実施例 1 と同様の方法によ り、 （ + ) — 4 — [ ( 4 —フルオロフェ ニルスルフ ィ ニル） メチル ] — 4—メ トキシピペリ ジン （ 9 8 . 6 % e e ) ( 6 0 3 m g , 2 . 2 2 mm o l ) 及び 2 — (ベンゾチオフ ェン一 3 —ィル） ェチルメタンスルホネー ト （ 6 2 6 m g、 2 . 4 4 mm 0 1 ) から、 淡黄色油状の （ + ) - 1 - [ 2 - (ベンゾチォ フェン一 3 —ィル） ェチル] 一 4— [ ( 4一フルオロフヱニルスル フィ エル）メチル ]— 4 —メ トキシビペリ ジン（ 7 8 2 m g、 8 2 %) を得た。 ただしカラムクロマ トグラフ ィーには、 アルミナの代わり にシ リ力ゲル NHを用いた。
HRMS (FAB + ): C23H27FN02S2と して計算値 ： 432.1467
実測値 ： 432.1438
[ a ]D 23 +95.9 (c = 0.75, CHCl;i)(98.6 %ee) 参考例 1
Figure imgf000110_0001
実施例 1 と同様の方法によ り、 （ + ) — 4—メ トキシー 4 —フエ二 ルスルフィ 二ルメチルビペリ ジン （ 1 0 0 % e e ) ( 1 . 7 9 g、 7 . 0 7 mm o l ) 及び 2 — ( 5 —フルォロイ ン ドール— 3—ィル） ェチルブロマイ ド （ 1 . 8 8 g、 7 . 7 8 m m o 1 ) 力 ら、 無色ァ モルファス状の （ + ) - 1 - [ 2 — ( 5 —フルォロイ ン ド一ル一 3 —ィル） ェチル] — 4 —メ トキシー 4 —フエニルスルフィ 二ルメチ ルビペリ ジン （ 2 . 0 5 g、 7 0 %) を得た。 ただしカラムクロマ ト グラフィ一には、 アル ミナの代わりにシ リカゲル NH を用いた。 Anal ： C23H27FN202S 1.5H20 と して計算値 ： C ： 62.56 H ： 6.85 N: 6.35 実測値 ： C ： 62.79 H ： 6.63 N ：
6.32
[a ]D 24 + 105.4 (c = 0.368, CHC1 )(100 %ee) 実施例 1 1 Ί
Figure imgf000111_0001
1 — t—ブトキシカルボ二ルー 4—メチレンピぺリ ジン （ 5 5 . 0 m g、 0 . 2 7 9 mm o 1 ) をメタノール 0 . 5 m lに溶解し、 氷冷 下で N—プロモスクシイ ミ ド （ 4 9 . 6 m g、 0. 2 7 9 mm o 1 ) を加えて同温にて 3 0分撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 4 ： 1 で溶出） で精製し、 無色シロ ップ状の 4—プロモメチ ル一 1 — t—ブ トキシカルボニル一 4 ーメ トキシビペリ ジン （ 7 7 . 0 m g、 9 0 % ) を得た。
lH-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 1.42-1.50 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.86-1.96 ( 2H， m)， 3.05 (2H, brs), 3.23 (3H, s)， 3.40 (2H， s), 3.85 (2H, brs).
13C-NMR(100MHz, CDC13) δ ： 28.4， 31.8， 32.6, 37.9, 38.7, 39.1, 48.7, 72.1, 79.5, 154.7.
MS: 307(M+) 実施例 1 1 8
Figure imgf000112_0001
実施例 1 1 Ί と同様の方法によ り、 1 _t—ブトキシカルボニル一 4 —メチレンビぺリ ジン （ 9 6 0 mg、 4. 8 7 mm 0 1 ) 、 メタノ —ル 5 m l及び N—ョー ドスクシイ ミ ド （ 1 . 4 2 g、 6. 3 3 m m o 1 ) から、 無色シロ ッブ状の 1 — t—ブトキシカルボニル一 4 —ョ一 ドメチル一 4—メ トキシピペリ ジン （ 1 . 2 8 g、 7 4 %) を得た。
1H- NMR(400MHz、 CDC13) δ ： 1.40-1.50 (2H， m), 1.45 (9H, s), 1.85-1.95 ( 2H, in) , 3.01 (2H， brs), 3.19 (3H, s)， 3.26 (2H， s)， 3.83 (2H, brs). 実施例 1 1 9
Figure imgf000112_0002
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 一 t一ブトキシカルボニル一 4 —メチレンピぺリ ジン （ 2. 0 0 g、 1 0. l mm o l ) 、 ェタノ ール 5 m l及び N_プロモスクシイ ミ ド （ 2. 1 6 g 1 2. 2 m m o 1 ) から、 無色シロ ッブ状の 4—プロモメチル一 1 — t—ブ トキシカルボニル一 4—エ トキシビペリ ジン （ 1. 9 5 g、 5 8 %) を得た。
lH-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J = 6.8 Hz), 1.42-1.50 (2H, m), 1.46(9H, s)， 1.86-1.89 (2H， m), 3.05 (2H， brs), 3.39 (2H， q， J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, s)， 3.86 (ZH, brs).
S(CI+): 322(M+1). 実施例 1 2 0
Figure imgf000113_0001
実施例 1 1 7と同様の方法により、 1一 t—ブトキシカルボニル一 4 —メチレンピぺリ ジン （ 2. 00 g、 1 0. l mmo l ) 、 プロノ ノール 6 m l及び N—プロモスクシイ ミ ド （ 2. 1 6 g、 1 2. 2 mm o l ) から、 無色シロ ップ状の 4—ブロモメチル一 1— t— ブトキシカルボニル一 4—プロポキシビペリ ジン （ 1. 9 5 g、 5 8 %) を得た。
lH-NMR(400MHz、 CDC13) δ ： 0.96 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.50 (2H, m), 1.46 (9H, s)， 1.55-1.65 (2H, m)， 1.87-1.90 (2H, in), 3.04 (2H, brs), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, s), 3.87 (2H, brs). MS(CI+): 336(M+1). 実施例 1 2 1
Figure imgf000114_0001
実施例 1 1 Ί と同様の方法によ り、 1 —t—ブトキシカルボニル一 4 —メチレンビぺリ ジン （ 2. 0 0 g：、 1 0. l mm o l ) 、 ブ夕ノ —ル 8 m l及び N—プロモスクシイ ミ ド （ 2. 1 6 g、 1 2. 2 m m o 1 ) から、 淡黄色シ口 ップ状の 4—ブロモメチル一 4—ブトキ シー 1 一 t一ブ ト キシカルボ二ルビペ リ ジン （ 2 . 7 7 g、 7 8 %) を得た。
lH-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 0.93 (3H， t， J = 7.8 Hz), 1.37-1.47 (4H， m), 1.46 (9H， s), 1.49-1.61 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.04 (2H, brs), 3.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.40 (2H， s)， 3.86 (2H, brs). S(CI+): 350(M+1). 実施例 1 2 2
Boc
Figure imgf000114_0002
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 —t—ブ ト キシカルボニル一 4 ーメチレ ンピぺリ ジン （ 2 . 0 0 g 1 0 . l mm o l ) 、 2 — プ ノール 6 m l及び N—プロモスクシィ ミ ド （ 2 . 1 6 g 1 2 . 2 mm 0 1 ) から、 淡黄色シロ ップ状の 4 —プロモメチル一 1 — t —ブ トキシカルボニル一 4 2 —プロボキシ） ピぺ リ ジン （ 1 . 6 5 g 4 8 %) を得た。
lH-NMR(400MHz CDC13) δ ： 1.21 (6Η, d J = 6.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.54-1.62 (2H, m)， 1.79-1.82 (2H, m), 3.16 (2H, brs), 3.31 (2H, t J = 6.3 Hz), 3.40 (2H, s)， 3.86 (2H, brs).
MS(CH) : 336(M+1). 実施例 1 2 3
Boc-N
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 —t—ブ トキシカルボニル一 4 —メチレ ンピぺリ ジン （ 2 . 0 0 g 1 0 . l mm o l ) 、 シク 口プロ ビルメ タノール 1 0 m 1及び N—プロモスク シイ ミ ド （ 2 . 1 6 , 1 2 . 2 mm o l ) から、 無色シロ ッ プ状の 4 —プロモメ チルー 1 一 t—ブ ト キシカルボ二ルー 4 —シク ロプロ ピルメ トキ シピペリ ジン （ 2 . 7 5 g 7 8 %) を得た。
1H-題 R(400MHz CDC13) δ 0.23 (2H dd, J = 4.9, 10.3 Hz), 0.55 (2H dd, 5.4, 13.2 Hz), 1.43-1.91 (1H m), 1.42-1.50 (2H m), 1.46 (9H, s), 1.87-1.90 (2H m), 3.07 (2H brs), 3.17 (2H d, J = 6.3 Hz), 3.87 (2H, brs)
MS(CH): 348(M+1). 実施例 1 2 4
Figure imgf000116_0001
実施例 1 1 7 と同様の方法により、 1 一 t—ブトキシカルボニル— 4 —メチレンピぺリ ジン （ 2 . 0 0 g、 1 0 . l mm o l ) 、 2 —フ ルォロエタノール 8 m l及び N—プロモスクシイ ミ ド （ 2 . 1 6 g、 1 2 . 2 mm o l ) から、 無色シロッブ状の 4 —プロモメチル一 1 - t一ブトキシカルボニル一 4— ( 2 —フルォロエ トキシ） ビペリ ジン （ 2 . 7 5 g、 7 8 %) を得た。
lH-NMR(400MHz CDC13) δ ： 1.45-1.56 (2H， m), 1.46 (9H, s)， 1.89-1.92 (2H， in), 3.09 (2H， brs), 3.40 (2H, s)， 3.62 (2H， ddd, J = 3.9, 3.9, 28.8 Hz), 3.86 (2H， brs), 4.58 (2H, ddd, J = 3.9, 3.9, 47.9 Hz).
MS(CI+): 340(M+1). 実施例 1 2 5
Figure imgf000117_0001
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 —t—ブトキシカルボニル一 4 ーメチレンビぺリ ジン （ 2. 0 0 g、 1 0. l mm o l ) 、 2、 2、 2 — ト リ フ ルォロエタ ノール 8 m l及び N—プロモスク シイ ミ ド
( 2. 1 6 g、 1 2. 2 mm o l ) から、 無色シロ ップ状の 4—ブ ロモメチル一 1 一 t—ブトキシカルボニル一 4一 （ 2、 2、 2— ト リ フル才ロエ トキシ） ピぺリ ジン （ 1 . 6 8 g、 4 4 % ) を得た。 lH-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 1.42-1.59 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.89-1.93 (2H, m), 3.07 (2H, brs)， 3.38 (2H， s), 3.81 (2H， q, J 二 8.3 Hz), 3.84 (2H, brs).
MS(CI+): 376(M+1). 実施例 1 2 6
Figure imgf000117_0002
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 —t—ブトキシカルボ二ルー 4 —メチレンピぺリ ジン （ 2. 0 0 g、 1 0. 1 mm 0 1 ) , 2—メ トキシエタノール 1 0 m l及び N—プロモスクシイ ミ ド （ 2. 1 6 g、 1 2 . 2 mm o l ) から、 淡黄色シ口 ッブ状の 4 一プロモメチ ル一 1 一 t—ブ ト キシカルボ二ルー 4 — ( 2 —メ ト キシェ ト キ シ） ピぺリ ジン （ 2 . 9 6 g、 8 3 % ) を得た。
lH-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s)， 1.46-1.55 (2H， m), 1.88-1.91 (2H, m), 3.09 (2H, brs), 3.39 (3H, s)， 3.40 (2H， s)， 3.50-3.58 (4H,m), 3.86 (2H， brs).
MS(CH) : 352(M+1). 実施例 1 2 7
Figure imgf000118_0001
実施例 1 1 7 と同様の方法によ り、 1 — t—ブトキシカルボ二ルー 4 —メチレンピぺリ ジン （ 2 . 0 0 g、 1 0 . l mm o l ) 、 ベンジ ルアルコール 1 0 m 1及び N—ブロモスクシィ ミ ド （ 2 . 7 1 g、
1 5 . 2 mm 0 1 ) から、 淡黄色シロ ップ状の 4一べンジルォキシ — 4 —プロモメチル一 1 — t—ブ ト キシカルボ二ルビペ リ ジン
( 2 . 9 5 g、 7 6 %) を得た。
lH-NMR(400MHz、 CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s)， 1.52-1.58 (2H， m), 1.99-2.02 (2H， m)， 3.11 (2H, brs), 3.52 (2H, s), 3.90 (2H, brs), 4.43 (2H， s)， 7.27-7.41 (5H, m).
MS(CI+) : 384(M+1). 実施例 1 2 8
Figure imgf000119_0001
水素化ナ ト リ ウム （油性、 約 6 0 %) ( 0 . 9 3 g、 2 3 . 2 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1懸濁液に、 4—フル ォロチォフ エ ノ ール （ 2 . 4 7 m l、 2 3 . 2 m m o 1 ) を加えた 後、 4 —ブロモメチル一 1 — t—ブ トキシカノレボニル一 4 ーメ ト キシピペリ ジン （ 6 . 8 0 g , 2 2 . 1 m m 0 1 ) の N , Ν—ジメ チルホルムァミ ド 1 0 m 1溶液を加え、 Ί 0 °Cで 3 0分撹拌した。 反応液をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 5 ： 1→ 4 ： 1 ) で精製し、 無色シロ ップ状の 1 — t—ブト キシカルボニル一 4 _ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル一 4一 メ トキシピぺリ ジン （ 7 . 5 6 g：、 9 6 % ) を得た。
lH-NMR(400MHz、 CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 1.45-1.54 (2H， m), 1.86-1.90 (2H, m), 3.04 (4H， brs), 3.16 (3H, s), 3.85 (2H, brs), 6.99 (2H, dd， J ： 8.3, 8.3 Hz), 7.38 (2H, dd， J 二 4.9, 8.3 Hz). MS: 355(M+). 実施例 1 2 9
Figure imgf000120_0001
水素化ナ ト リ ウム （油性、 約 6 0 %) ( 1 2 0 m g、 3. 0 0 mm 0 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 m l懸濁液に、 チォフ エ ノ ール （ 3 3 1 mg：、 3. O O mmo l ) を加えた後、 4—ブロモ メチルー 1 一 t—ブ トキシカルボニル一 4ーメ トキシピペリ ジン ( 6 1 6 m g、 2. O O mm o l ) の N， N— ジメチルホルムアミ ド 2 m 1溶液を加え、 8 0 °Cで 1 2時間振とう した後、 反応液に p — トルエンスルホン酸 1水和物 （ 1. 9 0 g、 1 0. 0 mm 0 1 ) を加えて 8 0 °Cで 2時間振とう した。 反応液に 1 N塩酸を加えジェ チルエーテルで洗浄後、 水層に炭酸カ リ ウムを加えてアルカ リ性と し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後溶媒を留去して、 褐色油状の 4—メ トキシー 4— フヱニル チオメチルピペリ ジン （ 4 0 0 m g、 8 4 %) を得た。 実施例 1 3 0
Figure imgf000120_0002
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 3— フルォロチオフ エノ一ル（ 3 8 5 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4ーブロモメチルー 1 — t一 ブトキシカルボニル一 4—メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2. O O mm o l ) から、 褐色油状の 4— [ ( 3—フルオロフェニルチ ォ） メチル] — 4ーメ トキシピペリジン （ 3 5 8 mg、 7 0 %) を 得た。 実施例 1 3 1
Figure imgf000121_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 2—フルォロチオフエノール（ 3 8 5 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4—ブロモメチル一 1 — t— ブトキシカルボニル一 4ーメ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2. O O mm o l ) から、 褐色油状の 4— [ ( 2—フルオロフェニルチ ォ） メチル] 一 4—メ トキシピぺリジン （ 4 0 9 mg、 8 0 %) を 得た。 実施例 1 3 2
O e 実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 4 —プロモチオフエノ一ル （ 5 6 7 m g、 3 . 0 0 m m 0 1 ) 及び 4 —プロモメチル一 1 — t一 ブトキシカルボ二ルー 4 —メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g：、 2 . 0 0 mm 0 1 ) から、 褐色油状の 4 _ [ ( 4—ブロモフエ二ルチオ） メチル] — 4— メ トキシピペリ ジン （ 5 1 2 m g、 8 1 %) を得た。 実施例 1 3 3
Figure imgf000122_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 3 —プロモチオフエノ一ル （ 5 6 7 m g、 3 . O O mm o l ) 及び 4 一プロモメチル一 1 一 t一 ブトキシカルボニル一 4 ーメ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2 . O O mm o l ) から、 褐色油状の 4— [ ( 3—ブロモフエ二ルチオ） メチル ] — 4—メ トキシピぺリ ジン （ 5 0 2 m g、 7 9 %) を得た。 実施例 1 3 4
OMe 実施例 1 2 9 と同様の方法により、 4—クロロチオフエノ一ル （ 4 3 4 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4—プロモメチル一 1 — t_ ブトキシカルボニル一 4—メ トキシピぺリジン （ 6 1 6 m g、 2. 0 0 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4一 [ ( 4一クロ口フエ二ルチオ） メチル "1 — 4—メ トキシピペリ ジン （ 4 1 3 mg、 7 6 %) を得た。 実施例 1 3 5
Figure imgf000123_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法により、 3—クロロチオフエノ一ル （ 4 3 4 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4—プロモメチルー 1 — t— ブトキシカルボ二ルー 4ーメ トキシピペリジン （ 6 1 6 m g、 2. 0 0 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4— [ ( 3—クロロフヱ二ルチオ） メチル ] — 4—メ トキシピぺリジン （ 4 5 7 m g、 8 4 % ) を得た。 実施例 1 3 6
OMe 実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 4ーメチルチオフ エノール （ 3 7 3 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4—プロモメチルー 1 — t一 ブ トキシカルボ二ルー 4—メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2. O O mm o l ) から、 褐色油状の 4—メ トキシ一 4— [ ( 4—メチ ルフ エ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 9 2 m g、 7 8 ) を得 た。 実施例 1 3 7
Figure imgf000124_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 3—メチルチオフ エノール （ 3 7 3 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4—プロモメ チル一 1 — t— ブ ト キシカルボニル一 4ーメ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g：、 2. O O mm o l ) から、 褐色油状の 4—メ トキシ一 4— [ ( 3—メチ ルフ エ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 3 7 7 m g、 7 5 %) を得 た。 実施例 1 3 8
Figure imgf000125_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 2—メチルチオフ エノール （ 3 7 3 m g、 3 . O O mm o l ) 及び 4—プロモメチル一 1 _ t— ブ トキシカルボ二ルー 4—メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2.
O O mm o l ) から、 褐色油状の 4ーメ ト キシ一 4— [ ( 2—メチ ルフエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 4 1 7 m g、 8 3 %) を得 た ο 実施例 1 3 9
Figure imgf000125_0002
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 4—ニ ト ロチオフ エノ一ル （ 4 6 6 m g、 3 . O O mm o l ) 及び 4—プロモメチルー 1 一 t— ブ トキシカルボニル一 4ーメ トキシピペ リ ジン （ 6 1 6 m g、 2. O O mm o l ) から、 褐色固体の 4— メ 卜 キシ一 4— [ ( 4—ニ ト 口フエ二ルチオ） メチル] ピぺ リ ジン （ 3 1 0 mg、 5 5 %) を得 た。 実施例 1 4 0
Figure imgf000126_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 4— ト リ フルォロメチルチオフ エノ一ル （ 5 3 5 mg、 3. 0 0 mm 0 1 ) 及び 4—ブロモメチル - 1 - t—ブトキシカルボニル一 4—メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g , 2. O O mm o l ) から、 淡黄色油状の 4—メ トキシ一 4 ― [ ( 4— ト リ フルォロメチルフエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン ( 5 0 0 mg、 8 2 %) を得た。 実施例 1 4 1
Figure imgf000126_0002
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 2、 6—ジクロロチオフエノー ル （ 5 3 7 m g、 3. O O mm o l ) 及び 4 —プロモメチル一 1 - t—ブトキシカルボニル一 4ーメ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g 2 . O O mm o l ) から、 淡黄色油状の 4一 [ ( 2、 6—ジクロロ フエ二ルチオ） メチル] — 4—メ トキシピぺリ ジン （ 5 0 0 mg 8 2 %) を得た。 実施例 1 4 2
Figure imgf000127_0001
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、 3、 5—ビス ト リ フルォロメチ ルチオフエノール （ 7 3 9 mg、 3. O O mm o l ) 及び 4—プロ モメチルー 1 一 t一ブ トキシカルボニル一 4—メ トキシピベリ ジ ン （ 6 1 6 mg、 2. O O mm o l ) から、 淡黄色油状の 4— [ ( 3 5—ビス ト リ フルォロメチルフエ二ルチオ） メチル] 一 4ーメ トキ シピペリ ジン （ 6 2 0 m g、 8 3 %) を得た。 実施例 1 4 3
Figure imgf000127_0002
実施例 1 2 9 と同様の方法によ り、シクロへキシルメ ルカブタン（ 3 4 9 m g、 3 . 0 0 mm o 1 ) 及び 4—プロモメチル一 1 — t— ブトキシカルボニル一 4—メ トキシピペリ ジン （ 6 1 6 m g、 2. 0 0 mm o 1 ) から、 淡黄色油状の 4—シクロへキシルチオメチル — 4—メ トキシピぺリ ジン （ 3 5 0 m g、 7 2 % ) を得た。 実施例 1 4 4
Figure imgf000128_0001
1 — t—ブ トキシカルボニル一 4— ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル一 4—メ トキシビペリ ジン （ 4 5. 0 mg、 0. 1 2 7 mm o 1 ) を塩化メチレン 1 m 1に溶解して、 氷冷下で m—クロ口過安 息香酸 （ 7 0 %含有品） （ 3 1 . 2 mg 0. 1 2 7 mm o l ) を 加えて 1 0分撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を 加えて塩化メチレンで抽出し、 有機層を 5 %チォ硫酸ナ ト リ ウム、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム、 飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲル力 ラムクロマ トグラフ ィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 3 ) で精製 し、 淡黄色油状の 1 — t一ブトキシカルボニル一 4— ( 4—フルォ 口フエニルスルフ ィ ニル） メチル一 4ー メ トキシピペリ ジン （ 3 8. ◦ m g、 8 1 % ) を得た。
lH-NMR(400MHz、 CDC13) δ ： 1.46 (9Η, s), 1.50-1.65 (1H, brm), 1.65-1.80 (1H, m), 1.90-2.00 (1H， m)， 2.00-2.15 (1H, brm), 2.75-2.90 (1H, brm), 3.00-3.25 (3H， brm), 3.25 (3H, s), 3.83 (2H, brs), 7.24 (2H， dd， J = 7.3, 16.1 Hz), 7.66 (2H, dd， J = 5.4: 8.8 Hz).
MS(CI+): 372(M+1). 実施例 1 4 5
Figure imgf000129_0001
l — t—ブ ト キシカルボニル一 4— ( 4—フルオロフ ェニ
メチル一 4—メ トキシピぺリ ジン （ 6. 0 0 g、 1 6. 9 mm o 1 ) 及び （ S、 S ) — Ν, Ν ' —ビス （ 3， 5—ジ一 t 一ブチルサ リチ リデン） 一 1、 2—シク ロへキサンジァミ ノマンガネ一ス （ I I I ) ク ロライ ド （ 2 6 8 mg、 0. 4 2 0 mm 0 1 ) をメ タノール 8 0 m 1に溶解して、 クェン酸三ナ ト リ ウム （ 4 9 6 m g、 1 . 6 9 m m 0 1 ) の水 2 0 m l溶液を加えた後、 氷冷下で 3 0 %過酸化水素 水 （ 5. 7 m 1、 5 0. 6 mm 0 1 ) を加えて室温で 3 0分撹拌し た。 反応液に 5 %亜硫酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて塩化メチレ ンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロ マ ト グラフ ィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 3 ) で精製した。 こ の精製物をジイ ソプロピルエーテルから 3度再結晶して、 無色粉末 状の （ + ) ― 1 一 t—ブ ト キシカルボニル一 4— ( 4一フルオロフ ェニルスノレフ ィ ニル） メチル— 4—メ トキシピペ リ ジン （ 0. 8 6 g、 1 4 % ) を得た。
[ ]D 23 + 138.8 ( c = 1.00, CHC1,)(98.6 %ee) 実施例 1 4 6
Figure imgf000130_0001
水素化ナ ト リ ウム （油性、 約 6 0 %) ( 4 . 0 0 g、 1 0 0 mm o 1 ) の N , N—ジメチルホルムアミ ド 4 0 m 1懸濁液に、 氷冷下 4 一フルォロチオフエノ一ル （ 1 0 . 6 5 m l、 l O O mm o l ) を 加え室温で 1 時間撹拌し、 2 Mのナ ト リ ウム 4—フルォロチォフエ ノキシ ド N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （以下、 2 M— 4 F T P N a液と略記） を調製した。
4—ブロモメチル一 1 — t—ブ トキシカルボニル一 4—エ トキシ ビぺリ ジン （ 1 . 9 5 g、 6 . 0 5 m m 0 1 ) の N , N—ジメチル ホルムアミ ド l m l溶液に、 2 M— 4 F T P N a液 （ 3 . 0 3 m l、 6 . 0 6 mm o 1 ) を加えて 8 0 °Cで 1 2時間振とう した。 反応液 をジェチルエーテルで希釈し、不溶物をセライ トを用いて濾去した。 濾液を減圧下に濃縮して得られた残渣にジブチルエーテル 1 0 m l p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 1 . 7 3 g、 9 . 0 8 mm 0 1 ) を加えて、 8 0 °Cで 1 時間振とう した。 反応液の上澄みを除去して、 下層をジェチルエーテルで洗浄後、 1 0 %炭酸カ リ ウム水溶液を加 えてアルカ リ性と し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して、 褐色油状の 4 —ェ トキ シ一 4— [ ( 4一フルオロフ ヱ二ルチオ） メチル] ピぺ リ ジン （ 1. 1 6 g、 7 1 % ) を得た。
4—エ ト キシー 4— [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチル] ビぺ リ ジン （ 1 . 8 0 g、 6. 6 8 mm o l ) の塩化メチレ ン 1 0 m l 溶液に ト リェチルァミ ン （ 1 . 3 9 m 1、 1 0. 0 m m o 1 ) 及び 1 Mのジ一 t—プチルジカーボネー ト塩化メチレン溶液 （ 8. 0 2 m l , 8. 0 2 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出し、 有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して、 淡黄色油状の 1 — t —ブトキシカ ルボニルー 4—エ トキシ一 4一 [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メ チル] ピペリジンを得た。
得られた 1— t—ブトキシカルボニル一 4—エ トキシ一 4— [ ( 4 一フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジンの塩化メチレン 1 0 m 1溶液に氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （ 1 . 1 5 g、 6. 6 8 mm o 1 ) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を 5 %チォ硫酸ナ ト リ ゥムと 5 %炭酸水素ナ ト リ ウムの 1 ： 1混合液に注ぎ塩化メチレン で抽出し、 有機層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム、 飽和食塩水で順次洗 浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 淡黄色油状 の 1 — t—ブトキシカルボ二ルー 4—エ トキシ一 4— [ ( 4—フル オロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 1 . 4 2 g、 5
5 %) を得た。
1H-丽 R(400MHz、 CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s)， 1.45-1.54 (2H， m)， 1.86 - 1.90 ( 2H， m), 3.04 (4H, brs), 3.16 (3H, s), 3.85 (2H, brs), 6.99 (2H, dd， J = 8.3, 8.3 Hz), 7.38 (2H， dd, J = 4.9， 8.3 Hz). MS: 355(M+). 実施例 1 4 7
Figure imgf000132_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—プロモメチル— 1 一 t_ ブ トキシカルボニル一 4一プロポキシピペリ ジン （ 1 . 6 7 g、 4. 9 7 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 2. 4 9 m l、 4. 9 8 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4— [ ( 4一フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4—プロポキシピペリジン （ 0. 9 8 6 g、 7 0 %) を 得た。 得られた 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] — 4 —プロポキシピペリ ジン （ 1 . 0 0 g， 3. 5 3 mm 0 1 ) から淡 黄色油状の 1 — t—ブトキシカルボニル一 4— [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4—プロボキシピペリ ジンを経て淡黄色油 状の 1 — t—ブトキシカルボニル一 4— [ ( 4—フルオロフェニル スルフ ィ ニル） メチル] — 4—プロボキシピペリ ジン （ 0. 6 7 6 g、 4 8 %) を得た。
MS(CI+): 400(M+1). 実施例 1 4 8
Figure imgf000133_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4 —ブロモメチル一 4ーブトキ シ 一 1 — t一ブ トキシカルボ二ルビペリ ジン （ 2 . 7 7 g、 7 . 9 1 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 3 . 9 6 m l、 7 . 9 2 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4—ブ トキシ _ 4— [ ( 4—フルォ 口フエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1 . 7 2 g、 7 3 %) を得 た。 得られた 4 —ブトキシ— 4— [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 0 . 6 5 0 g , 2 . 1 8 mm o l ) から淡黄 色油状の 4 —ブトキシ一 1 — t—ブトキシカルボニル一 4— [ ( 4 —フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジンを経て淡黄色油状の 4—ブトキシ一 1 — t—ブトキシカルボ二ルー 4— [ ( 4—フルォ 口フエニルスルフィニル） メチル] ピぺリ ジン （ 0. 5 5 7 g、 6 2 %) を得た。
MS(CI+): 414(M+1). 実施例 1 4 9 Boc-N
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—プロモメチル- - 1 - t- ブトキシカルボ二ルー 4— ( 2—プロポキシ） ピベリ ジン （ 1. 6 5 g、 4. 9 1 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 2. 4 6 m 1、 4. 9 2 mm 0 1 ) から、 褐色油状の 4一 [ ( 4—フノレ才ロ フ ェニルチオ） メチル] — 4一 （ 2—プロボキシ） ピペリ ジン （ 1. 7 l g、 7 6 %) を得た。 得られた 4一 [ ( 4—フルォ口 フ エニル チォ） メチル] — 4一 （ 2—プロポキシ） ピぺリ ジン （ 0. 747 g , 2. 6 4 mm o l ) から淡黄色油状の 1一 t—ブトキシカルボ 二ルー 4— [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] 一 4一 （ 2 - プロポキシ） ピぺリ ジンを経て淡黄色油状の 1— t—ブトキシカル ボニル一 4一 [ ( 4—フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ― 4— ( 2—プロボキシ） ピぺリ ジン （ 0. 3 9 4 g、 3 7 %) を得 た。
MS(CI+): 400M+1). 実施例 1 5 0
Figure imgf000135_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—プロモメチルー 1 — t一 ブトキシカルボニル一 4—シクロプロピルメ トキシピペリ ジン（ 2.
8 3 g, 8. 1 3 mm o l ) 及び 2 M_ 4 F T P N a液 （ 4. 0 7 m 1、 8. 1 4 m m 0 1 ) から、 褐色油状の 4—シクロブ口ピルメ トキシ一 4— [ ( 4一フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン ( 1 . 3 8 g、 5 8 % ) を得た。 得られた 4—シクロブ口ビルメ ト キシー 4 - [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 0 6 8 7 g、 2. 3 3 mm 0 1 ) から淡黄色油状の 1― t一ブトキシ カルボ二ルー 4—シクロプロビルメ トキシ一 4— [ ( 4一フルォロ フエニルチォ） メチル] ピぺリ ジンを経て淡黄色油状の 1 — t—ブ トキシカルボニル一 4—シクロブ口ピルメ トキシ一 4— [ ( 4—フ ルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 0. 3 6 2 g、 3 8 %) を得た。
412(M+1). 実施例 1 5 1
Figure imgf000136_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—プロモメチルー 1— t— ブ トキシカルボニル一 4— ( 2—フルォロエ トキシ） ピぺリ ジン（ 2 6 5 g、 7. 7 9 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 3. 9 0 m l、 7. 8 0 mm 0 1 ) から、 褐色油状の 4 _ ( 2—フルォロェ トキシ） 一 4— [ ( 4 _フルオロフェニルチオ） メチル] ピベリ ジ ン （ 1. 7 1 g、 7 6 %) を得た。 得られた 4— ( 2—フルォロェ トキシ） 一 4— [ ( 4—フルオロフェニルチオ） メチル] ピベリ ジ ン （ 0. 7 8 3 g、 2. 7 2 mmo l ) から淡黄色油状の 1— t一 ブ トキシカルボニル _ 4一 （ 2—フルォロエ トキシ） 一 4— [ ( 4 —フルオロフ ェニルチオ） メチル] ビぺリ ジンを経て淡黄色油状の 1— t—ブ トキシカルボニル— 4— ( 2—フルォロエ トキシ） 一 4 - [ ( 4—フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 0 7 8 2 g、 7 1 %) を得た。
MS(CI+): 404(M+1). 実施例 1 5 2
Figure imgf000137_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—ブロモメチル一 1 — t— ブ トキシカルボニル— 4一 （ 2、 2、 2— ト リ フルォロエ トキシ） ビぺリ ジン （ 1 . 6 2 g、 4. 3 1 m m 0 1 ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 2 . 1 6 m l、 4. 3 2 m m 0 1 ) から、 褐色油状の 4—
[ ( 4一フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4— ( 2、 2、 2— ト リ フルォロエ トキシ） ピぺリ ジン （ 1 . 1 0 g、 7 9 %) を得た。 得られた 4一 [ ( 4—フルオロフェ二ルチオ） メチル] _ 4— ( 2、 2、 2— ト リ フルォロエ トキシ） ピペリ ジン （ 0. 7 8 2 g、 2. 4 2 m m 0 1 ) から淡黄色油状の 1 - t一ブ ト キシカルボニル一 4 一 [ ( 4—フルオロフ ェニルチオ） メチル] — 4— ( 2、 2、 2 - ト リ フルォロエ ト キシ） ピぺリ ジンを経て淡黄色油状の 1 一 t—ブ トキシカルボニル一 4 _ [ ( 4—フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4— ( 2、 2、 2— ト リ フルォロエ トキシ） ピぺリ ジン
( 0. 8 2 9 g、 7 8 %) を得た。
MS(CI+): 440(M+1). 実施例 1 5 3
Figure imgf000138_0001
実施例 1 4 6 と同様の方法によ り、 4—プロモメチル一 1 — t— ブトキシカルボニル一 4— ( 2—メ トキシェ トキシ） ピぺリ ジン（ 3 1 5 g、 8. 9 4 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 4. 4 7 m l、 8. 9 4 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4— [ ( 4—フルォロ フ ヱニルチオ） メチル] — 4— ( 2—メ トキシェ トキシ） ピベリ ジ ン （ 1 . 7 2 g、 6 5 %) を得た。 得られた 4— [ ( 4—フルォロ フ エ二ルチオ） メチル] — 4— ( 2—メ トキシエ トキシ） ビベリ ジ ン （ 1 . 0 6 g、 3. 5 4 mm o l ) から淡黄色油状の 1 — t—ブ トキシカルボニル一 4— [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] — 4一 （ 2—メ トキシェ トキシ） ピぺリ ジンを経て淡黄色油状の 1 - t—ブトキシカルボニル一 4— [ ( 4 _フルオロフェニルスルフ ィニル） メチル] 一 4一 （ 2—メ トキシェ トキシ） ビぺリ ジン （ 1. 0 8 g、 6 9 %) を得た。
S(CI+): 416(M+1). 実施例 1 5 4
Figure imgf000139_0001
実施例 1 4 6と同様の方法によ り、 4—ベンジルォキシ一 4—プロ モメチル一 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン （ 2. 1 7 g、
5. 6 5 mm o l ) 及び 2 M— 4 F T P N a液 （ 2. 8 3 m l、 5.
6 6 mm o 1 ) から、 褐色油状の 4 _ベンジルォキシー 4— [ ( 4 —フルオロフェニルチオ） メチル] ピぺリジン （ 0. 7 6 8 g、 4 1 %) を得た。 得られた 4—ベンジルォキシ一 4— [ ( 4—フルォ 口フエ二ルチオ） メチル] ピぺリ ジン （ 1. 00 g、 3. 0 2 mm o 1 ) から淡黄色油状の 4—ベンジルォキシー 1一 t—ブトキシカ ルボニル一 4— [ ( 4—フルオロフヱ二ルチオ） メチル] ピベリ ジ ンを経て淡黄色油状の 4—ベンジルォキシ一 1— t—ブ トキシカ ルボニル一 4— [ ( 4一フルオロフェニルスルフィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 0. 6 5 1 g、 4 8 % ) を得た。
MS(CI+): 448(M+1). 実施例 1 5 5
Figure imgf000139_0002
( R ) —フエ二ルメチルスルホキシ ドから製造した （ R ) — 1— t —ブ トキシカルボニル一 4—メ トキシー 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺ リ ジン （ 1 . 3 7 g、 3. 8 8 mm 0 1 ) を ト リ フルォロ酢酸で処理し、 （R) — 4—メ ト キシー 4— [ (フ エ二 ルスルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジンを得た。 得られた （ R ) — 4 —メ トキシー 4— [ (フエニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン から、 実施例 1 5 と同様の方法によ り淡褐色針状晶の （R) — 1 — [ 2 - (ベンゾチォフ ェン一 3—ィル） ェチル一 4—メ トキシ一 4 - [ (フヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 0. 5 5 5 g、 3 5 %) を得た。
[ a ]D 24 + 108 ( c = 0.49, EtOH)(99.8 %ee) 実施例 1 5 6
Figure imgf000140_0001
( S ) —フ エ二ルメチルスルホキシ ドから製造した （ S ) - 1 - t —ブ トキシカルボニル一 4—メ トキシ一 4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン （ 3. 0 5 g、 8. 6 3 mm 0 1 ) を ト リ フルォロ酢酸で処理し、 （ S ) — 4—メ ト キシ一 4— [ (フ エ二 ルスルフ ィ エル） メチル] ピぺリ ジンを得た。 得られた （ S ) - 4 ーメ トキシ一 4一 [ (フ ヱニルスルフ ィ ニル） メチル] ピぺリ ジン から、 実施例 1 5 と同様の方法によ り淡橙黄色針状晶の （ S ) — 1 ― [ 2— （ベン ゾチォフ ェン一 3—ィ ル） ェチル一 4—メ トキシ一
4— [ (フ エニルスルフ ィ ニル） メチル ] ピぺリ ジン （ 1 . 7 0 g、
5 2"%) を得た。 実施例 1 5 7
Figure imgf000141_0001
( + ) — 4 —フルオロフ ェニルメチルスルホキシ ドから製造した 1 — t —ブ トキシカルボニル一 4 — [ ( 4 —フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4 —メ トキシピぺリ ジン （ 7 0 5 m g、 1 . 9 0 mm 0 1 ) を ト リ フルォロ酢酸で処理し、 4 — [ ( 4 一フルォロ フ エニルスルフ ィ ニル） メチル ] 一 4 —メ トキシピペリ ジンを得た。 得られた 4 一 [ ( 4 —フルオロフヱニルスルフ ィ ニル） メチル] 一 4 ーメ ト キシピペリ ジンから実施例 3 1 と同様の方法によ り、 無色 板状晶の （ + ) — 4 — [ ( 4 _フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メ チル] — 4 —メ ト キシ一 1 — ( 2 —フ ヱニルェチル） ピぺリ ジン （ 5 2 8 m g、 7 4 % ) を得た。
[ ],,22 +117 ( c =0A , CHC13)(95 %ee) 実施例 1 5 8
Figure imgf000141_0002
(一） 一 4 _フルオロフェニルメチルスルホキシ ドから製造した 1 一 t —ブ ト キシカルボニル一 4一 [ ( 4 —フルオロフ ェニルスルフ ィ ニル） メチル] — 4 ーメ トキシピペリ ジン （ 1 . 9 8 g、 5 . 3
3 m m o 1 ) を ト リ フルォロ酢酸で処理し、 4— [ ( 4 —フルォロ フ エニルスルフ ィ ニル） メチル ] — 4 —メ ト キシピペリ ジンを得た。 得られた 4 — [ ( 4—フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メチル] ―
4 —メ トキシピペリ ジンから実施例 3 1 と同様の方法によ り、 無色 板状晶の （一） — 4 — [ ( 4 —フルオロフェニルスルフ ィ ニル） メ チル] 一 4 —メ トキシ一 1 — ( 2 —フ エニルェチル） ビぺリ ジン （ 0 5 3 7 g、 2 7 %) を得た。
[ ]D 22 - 111 (c =0.39, CHC13)(92 ¾ee) 産業上利用可能性
本発明化合物及びその塩は、 タキキニン受容体に対して優れた拮 抗作用を有しており毒性も低く 医薬品と して安全である。 従って、 本発明化合物及びその塩は医薬組成物、 タキキニン受容体拮抗剤及 び排尿障害の予防又は治療剤、 消化器疾患の予防又は治療剤及び嘔 吐の予防又は治療剤等と して有用である。

Claims

青求の範囲
1 . 下記一般式 （ 1 )
R 1 ( 3ー@ ( "
Figure imgf000143_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ！〜 ^；のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C ! C Aのァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ c 1〜 c 3のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋していてもよい 5員、 6員又は 7員 の環状ァミ ン、 B環は置換基を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ド —ル環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘 導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物。
2 . A環がピペリ ジン環、
B環がハロゲン原子、 置換されていてもよい C ,〜 C fiのアルキル基. 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、 置換されてい てもよい〇 ,〜（ 6.のアルコキシ基、 アミノ基、 シァノ基又はニ トロ 基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環を示し、
C環がハロゲン原子、 置換されていてもよい C ,〜（： 6のアルキル基. 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、'置換されてい てもよい C t C sのアルコキシ基、 アミ ノ基、 シァノ基又はニ ト ロ 基の中からそれそれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） を示す請 求項 1記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物。
3 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいべンゼ ン環を示す請求項 1 記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及 び溶媒和物。
4 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいイ ンデ ン環を示す請求項 1記載の環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及 び溶媒和物。
5 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいべンゾ フラン環を示す請求項 1記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和 物及び溶媒和物。
6 . A環がピべリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいべンゾ チォフェン環を示す請求項 1記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物。
7 . 下記一般式 （ 2 ) ) A
c
X ) n
： s
(式中、 R 1は水素原子又は C t〜 C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は のア 2ルコキシ基、 A環は 1個の窒素原 子を含む任意の位置で架橋していてもよい 5 員、 6 員又は 7員の環 状ァミ ン、 B環は置換基を有していてもよい同素又は複素環、 nは
1又は 2 を示す。 ） で表される化合物と
下記一般式 （ 3 )
Y
Figure imgf000145_0001
一 Z (3)
(式中、 Yは C ！〜じ ^!のアルキレン基又はアルケニルアルキレン基
( C ! C aのアルキル基を有していてもよい） 、 Zは反応性残基、 C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ド 一ル環を除く ） を示す。 ） で表される化合物を塩基存在下で反応さ せるこ とによる請求項 1 記載の環状アミ ン誘導体の製造方法。
8 . 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000146_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C t C eのアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C のアルコキシ基、 Yは C i〜 C 4のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ C ,〜 C 3のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状アミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする夕キキニン 受容体拮抗剤。
9 · 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000146_0002
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C のアルコキシ基、 Yは C !〜 C 4のァ ルキレ ン基又はアルケニルアルキレン基（ C t〜 C のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とするニューロキ ニン A受容体拮抗剤。
1 0 . 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000147_0001
(式中、 R 'は水素原子又は C !〜 C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C i〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C 1〜 C 4のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ C i C gのアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ド一ル環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とするサブスタン ス P及びニューロキニン A受容体拮抗剤。
1 1 . 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000148_0001
R.
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C t C のァ ルキレ ン基又はアルケニルアルキレン基 のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6 員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1又は 2 を示す。 ） で表される環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする頻尿、 尿失 禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
1 2 . 下記一般式 （ 1 )
(CVY-N A C 一 ®
x
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ；〜 C ί;のアルコキシ基、 Υは C i〜 C 4のァ ルキレ ン基又はアルケニルアルキレン基（ C！〜 C :!のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6 員又は 7員の環状ア ミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含.有することを特徴とする潰瘍性大腸 炎、 クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。
1 3 . 下記一般式 （ 1 )
ハ , /~ S— B
θ- Υ -Ν A C
X
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C ,〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C t C のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ C ! C gのアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ア ミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1 又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有するこ とを特徴とする X線照射、 化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投与の 副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
1 4. 下記一般式 （ 1 )
R
R
OM S— @
(Ch-Y-N A C リ
^ X
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C t〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C i〜 C 4のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ C ! C sのアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状アミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1又は 2を示す。 ） で表される環状ア ミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする不安、 うつ 病、 パーキンソン病、 ハンチン ト ン病、 痴呆等を含む中枢神経系疾 患の予防又は治療剤。
1 5. 下記一般式 （ 1 )
(CVY-N A C (式中、 R 1は水素原子又は C ! C eのアルキル基、 ' Xは水素原子 ヒ ドロキシ基、 又は C i〜 C 6のアルコキシ基、 Yは C t C のァ ルキレン基又はアルケニルアルキレン基（ C ！〜 C 3のアルキル基を 有していてもよい） 、 A環は 1個の窒素原子を含む任意の位置で架 橋していてもよい 5員、 6 員又は 7員の環状アミ ン、 B環は置換基 を有していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していても よい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） 、 nは 1又は 2 を示す。 ） で表される環状アミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び 溶媒和物を医薬組成物と して含有することを特徴とする、 タキキニ ンが関与する喘息、 咳、 疼痛、 偏頭痛、 歯痛、 リ ューマチ関節炎等 の改善剤。
1 6 . 下記一般式 （ 4 )
(4)
Figure imgf000151_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C i〜 C 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C i〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状アミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物。
1 7 . A環がピぺリ ジン環、
B環がハロゲン原子、 置換されていてもよい C i C eのアルキル基. 置換されていてもよいァリール基、 ヒ ドロキシル基、 置換されてい てもよい C i C f;のアルコキシ基、 ア ミ ノ基、 シァノ基又はニ ト ロ 基の中からそれぞれ独立して選ばれた 1 〜 3個の置換基を有してい てもよい同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） を示す請 求項 1 6記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、水和物及び溶媒和物。
1 8 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいベン ゼン環を示す請求項 1 6記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和 物及び溶媒和物。
1 9 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいベン ゾフラ ン環を示す請求項 1 6記載の環状ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物。
2 0 . A環がピぺリ ジン環、 C環が置換基を有していてもよいベン ゾチォフ ェン環を示す請求項 1 6記載の環状ァミ ン誘導体又はその 塩、 水和物及び溶媒和物。
2 1 . 下記一般式 （ 5 ) (5)
Figure imgf000153_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C 1〜 C i;のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t —ブチル基又はべンジル基、 X 1はハロゲン原 子、 A環は 1個の窒素原子を含み、 炭素原子 1〜 3個を介して任意 の位置で架橋していてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ンを示 す。 ） で表される化合物。
2 2 . 下記一般式 （ 5 )
R，
(5)
Figure imgf000153_0002
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t —ブチル基又はべンジル基、 X 1はハロゲン原 子、 A環は 1個の窒素原子を含み、 炭素原子 1〜 3個を介して任意 の位置で架橋していてもよい 5 員、 6員又は 7員の環状ァミ ンを示 す。 ） で表される化合物に 下記一般式 （ 6 )
Figure imgf000154_0001
(式中、 B環は置換基を有していてもよい同素又は複素環を示す。 ） で表される化合物を反応させることによる
下記一般式 （ Ί )
R
R400C-N A C _ ,
ノ OR3
(式中、 R 1は水素原子又は C t〜 C 'のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C , 〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t —ブチル基又はべンジル基、 A環は 1個の窒 素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋してい てもよい 5員、 6 員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有して いてもよい同素又は複素環を示す。 ） で表される化合物の製造方法。
2 3 . 下記一般式 （ 7 )
Figure imgf000155_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ! C sのアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t 一ブチル基又はべンジル基、 A環は 1個の窒 素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋してい てもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有して いてもよい同素又は複素環を示す。 ） で表される化合物を酸化する ことによる
下記一般式 （ 8 )
'
Figure imgf000155_0002
(式中、 R 1は水素原子又は C !〜（ 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C 1〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 R 4は t —ブチル基又はべンジル基、 A環は 1個の窒 素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋してい てもよい 5員、 6 員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有して いてもよい同素又は複素環、 mは 1又は 2 を示す。 ） で表される化 合物の製造方法。
2 4 . 下記一般式 （ 4 )
(4)
©-Y-
Figure imgf000156_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i C f;のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C ！〜 C 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C ！〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ド一ル環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有するこ とを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
2 5 . 下記一般式 （ 4 )
{V
Figure imgf000156_0002
(式中、 R 1は水素原子又は C ,〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは c ,〜 c 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C 1〜 C のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1 個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5 員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有することを特徴とするニューロキニン A受容体拮抗剤。
2 6 . 下記一般式 （ 4 )
Y-N A C' 。 (
\ ノ OR3
(式中、 R 1は水素原子又は C ！〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C 1〜 C 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C ,〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5 員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有することを特徴とするサブスタンス P及びニューロキニン A受 容体拮抗剤。
2 7 . 下記一般式 （ 4
R
ハ S—（B ) /4)
©- Y-N A C 。 リ
ノ 0R。
(式中、 R 1は水素原子又は C ；〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C t〜 C のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは（ ,〜。 のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C i C^のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有することを特徴とする頻尿、 尿失禁などの膀胱機能疾患を含む 排尿障害の予防又は治療剤。
2 8 . 下記一般式 （ 4 )
R1
>- S-{ B ) (4)
OR3 (式中、 R リま水素原子又は C ！〜 C κのアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i C e;のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C t〜 C 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C i C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5 員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有するこ とを特徴とする潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器 疾患の予防又は治療剤。
2 9 . 下記一般式 （ 4 )
Figure imgf000159_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C ！〜 C fiのアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C t C eのアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C ！〜 のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C ,〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5 員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有するこ とを特徴とする X線照射、 化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投与の副作用などによって誘発され る嘔吐の予防又は治療剤。
3 0 . 下記一般式 （ 4 )
Figure imgf000160_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C i〜 C 6のアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C i〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 Yは C 1〜 C 4のアルキレン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ C ,〜 C 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物として 含有するこ とを特徴とする不安、 うつ病、 パーキンソン病、 ハンチ ン ト ン病、 痴呆等を含む中枢神経系疾患の予防又は治療剤。
3 1 . 下記一般式 （ 4 )
Figure imgf000161_0001
(式中、 R 1は水素原子又は C i C sのアルキル基、 R 3は置換さ れていてもよい C t〜 C 6のアルキル基又は置換されていてもよい ベンジル基、 γは c t c^のアルキレ ン基又はアルケニルアルキレ ン基 （ c i〜 c 3のアルキル基を有していてもよい） 、 A環は 1個 の窒素原子を含み、 炭素原子 1 〜 3個を介して任意の位置で架橋し ていてもよい 5員、 6員又は 7員の環状ァミ ン、 B環は置換基を有 していてもよい同素又は複素環、 C環は置換基を有していてもよい 同素又は複素環 （ただし、 イ ン ドール環を除く ） ） で表される環状 ァミ ン誘導体又はその塩、 水和物及び溶媒和物を医薬組成物と して 含有するこ とを特徴とする、 タキキニンが関与する喘息、 咳、 疼痛、 偏頭痛、 歯痛、 リューマチ関節炎等の改善剤。
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