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WO2000067733A2 - Medikament zur therapie der männlichen infertilität - Google Patents

Medikament zur therapie der männlichen infertilität Download PDF

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WO2000067733A2
WO2000067733A2 PCT/EP2000/003937 EP0003937W WO0067733A2 WO 2000067733 A2 WO2000067733 A2 WO 2000067733A2 EP 0003937 W EP0003937 W EP 0003937W WO 0067733 A2 WO0067733 A2 WO 0067733A2
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WO
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cns
men
medicament
stimulating
stimulating substance
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PCT/EP2000/003937
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Claus Rolf
Eberhard Nieschlag
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Individual
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    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione

Definitions

  • the invention relates to the use of CNS-stimulating substances for the manufacture of medicaments for the treatment of infertility, orgasmic disorders and ejaculation disorders in men, and a method for the treatment of infertility, orgasm disorders and ejaculation disorders in men, comprising the administration of CNS-stimulating substances.
  • the unfulfilled desire to have children is defined as the non-occurrence of pregnancy after one year of unprotected sexual intercourse.
  • WHO World Health Organization
  • the unfulfilled desire to have children is defined as the non-occurrence of pregnancy after one year of unprotected sexual intercourse.
  • western countries around 40 percent of couples have an unfulfilled desire to have children.
  • Around 40 percent of the cause is in the woman alone, around 20 percent the cause is diagnosed in the man, 25 percent the fertility of both partners is limited, and no disturbance can be determined in the remaining patients (WHO Task Force on the Diagnosis and Treatment of Infertility (1987): Int. J. Androl [Suppl 7]).
  • the majority of men have so-called idiopathic infertility, i.e. H.
  • the cause of the restriction of the ejaculate parameters is not known. There are no therapeutic curative options. In the case of restricted ejaculate parameters, the only therapy options are to carry out complex and also very expensive assisted fertilization procedures, in particular intracytoplasmic sperm injection with subsequent embryo transfer (> 10,000 DM per therapy attempt). With these therapy methods, pregnancy rates of 20-35% per therapy cycle can be achieved. It is assumed that in approximately 50 percent of the cases, a child is born after 3-4 therapy cycles.
  • EP-A-0 178 841 also discloses the purification of the gonadal regulation protein, which controls the maturation process of the sperm, among other things.
  • hormones are also used to treat male infertility, such as: B. Testosterone, papverine and the like.
  • a. (RO 105546), the somatotrophin releasing factor (EP-A-0 300 982) or a kallikrein polypeptide (EP-A-0 297 913).
  • Further therapeutic options result from the use of the Leydig cell-stimulating polypeptide (EP-A-0 519 889) or the lipid fraction from the Cowper or Bartholini glands, which is able to expand the arterial muscles (WO 85/03441).
  • herbal ingredients for treatment i.e. H. proposed to increase the sperm count, for example radish extract (CA-A-2137219) or Chinese medicine (CN-A-1139002).
  • radish extract CA-A-2137219
  • Chinese medicine CN-A-1139002
  • the cellular mechanism is unknown or the actual active substance is not specified.
  • no efficacy could be demonstrated in any of the substances mentioned in the applications mentioned in published controlled clinical studies with patients with idiopathic infertility.
  • the pituitary posterior lobe hormone oxytocin creates a contraction of the smooth muscles of the testes, epididymis and ductus deferens and thus transports the sperm to the ejaculator duct when orgasm.
  • the final semen export takes place by contraction of the striated pelvic floor muscles (Cooper and Yeung, physiology of sperm maturation and fertilization, Nieschlag Behre HM (ed.), Springer Berlin 65 - 81 (1996)).
  • CNS-stimulating substances are used to treat a variety of diseases.
  • DE-A-36 18 627 and A. Colao et al., Eur. J. Endorimol. 1996, 135 (5), 578-552 the use of dopmin agonists for the treatment of hyperprolacinemia.
  • a central nervous stimulation reproducibly increases the ability to ejaculate, i.e. that is, the administration of a CNS-stimulating substance (hereinafter also referred to as “substance”) increases the orgasm and thus the fertility.
  • a CNS-stimulating substance hereinafter also referred to as “substance”
  • the present invention thus relates
  • CNS-stimulating substances are preferably compounds that have serotonin, dopamine and / or NO receptors in the CNS act (serotonin and dopamine are responsible for controlling sexual activity in the CNS).
  • Particularly preferred substances in the sense of the present invention are amphetamine derivatives, antidepressants, dopamine agonists, nitro preparations and synthetic endorphin agonists.
  • the following compounds are particularly suitable substances for the treatment of male infertility:
  • Amphetamine derivatives Derivatives of (R, S) - ⁇ -methylphenetylamine, the mechanism of which is almost identical, only the receptor selectivity and thus the side effects are different.
  • Particularly preferred amphetamine derivatives are amfetaminil (2- (methylphenetylamino) -2-phenylacetonitrile), dexamphetamine sulfate (S) - ⁇ -methylphenethylammonium sulfate) and fenethyllin hydrochloride (7- [2- ( ⁇ -methylphenethylamino) ethyl] theophyllin- Hydrochloride).
  • Amfetaminil is a preparation that is approved for the treatment of narcolepsy in Germany.
  • amphetamine derivatives in the context of the present invention are also understood to mean compounds which have pharmacologically amphetamine-like properties.
  • examples include pemoline (2-imino-5-phenyl-oxazidinone), methylphenidate (methyl [ ⁇ -phenyl- ⁇ - (2-piperidyl) acetate]) and its hydrochloride, prolintan hydrochloride (1- ( ⁇ -propylphenethyl) pyrrolidine -Hydrochloride), Mazindol (5- (4-chlorophenyl) -2,5-dihydro-3H-imidazo [2,1 - ⁇ /] isoindol-5-ol) and fipexide hydrochloride (1- (4-chloro - called phenoxyacetyl) -4-piperonylpiperazine hydrochloride).
  • Antidepressants In particular non-tricyclic antidepressants such as, for. B. the compounds of formula (I) known from DE-A-2059618
  • X is chlorine or fluorine.
  • the compound of the formula I in which X is chlorine (bupropion) is particularly preferred.
  • Bupropion hydrochloride is an antidepressant drug that was approved in the United States in 1997 as a sustained-release drug to help people quit smoking.
  • Dopamine agonists Apomorphine (5,6,6a, 7-tetrahydro-6-methyl-4b / -dibenzo [de, g] quinoline-10,11-diol) and those in EP-B-0 139 are particularly preferred 393 described pyrimido (4.5 g) quinoline compounds of the formula (II)
  • R 1 is NH 2 , NHR 3 or NR 4 R 5 ;
  • R 2 is H, CH 3 , CI or Br
  • R 3 is methyl, ethyl, n-propyl or R 6 -CO;
  • R 4 and R 5 are independently methyl, ethyl or n-propyl
  • R 6 is C 1-4 alkyl or phenyl, which can be substituted with 1 to 2 groups from Cl, F, Br, CH 3 , C 2 H 5 , CH 3 O, C 2 H 5 O and CF 3 ; or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • Apomorphine is currently being investigated as a therapeutic agent for erectile dysfunction (ED) therapy in a phase III study.
  • Nitro p räparate Preferred compounds are amyl nitrite, Nitroglycehn, Isosorbidd initrat (1, 4: 3,6-dianhydro-D-glucitol-dinitrate) and 5-isosorbide mononitrate
  • nitro preparations (1, 4: 3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrate).
  • the characteristic of nitro preparations is rapid onset of action (reaction to drop in blood pressure). All nitro preparations have the same mechanism of action, the differences are only pharmacokinetic in nature.
  • Amyl nitrite was the first organic nitro compound to be used to treat coronary heart disease. Because of the pleasure-enhancing effect, the preparation quickly became widespread, particularly in homosexual and artist circles.
  • ⁇ -adrenergic receptor-active substances such as Adrafinil (2 - [(diphenylmethyl) sulfinyl] acetohydroxamic acid) and Deanol (2-dimethylaminoethanol).
  • One or more of the substances mentioned is administered to treat infertility in men.
  • the dose used is dependent on the body weight and physical condition of the patient and is - depending on the substances used in the range from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.5 to 500 mg per day.
  • the dose for substances mentioned under 1 is preferably 10 to 120 mg, depending on the galentics and bioequivalence with respect to (R, S) - ⁇ -methylphenetylamine, preferably from 20 to 60 mg as a single oral dose,
  • - for substances mentioned under 4 at 0.2 to 20 mg, depending on the substance, galentics and type of application, preferably from 0.2 to 1, 6 mg nitroglycerin perlingually, or 4 to 20 mg isosorbide dinitrate orally as a single oral dose , - for substances mentioned under 6 at 50 to 1000 mg, depending on the galenics, preferably from 50 to 100 mg per day (Deanol) for 1 to 7 days.
  • the duration of treatment for the substances mentioned under 2, 3, 5 and 6 is three to seven days, for the substances mentioned under 1 and 4, a single dose is 15 minutes to 4 hours before the planned sexual intercourse or the planned treatment using assisted fertilization is sufficient; the duration of therapy can be extended to three days.
  • the preparations can also contain other pharmacologically active compounds, e.g. B. peripherally influencing ejaculation active substances such as oxytocin and peripherally acting alpha-receptor antagonists such as terazosin or bunazosin and / or commercially available pharmacologically acceptable auxiliaries such as talc, starch, gum arabic, etc.
  • pharmacologically active compounds e.g. B. peripherally influencing ejaculation active substances such as oxytocin and peripherally acting alpha-receptor antagonists such as terazosin or bunazosin and / or commercially available pharmacologically acceptable auxiliaries such as talc, starch, gum arabic, etc.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Infertilität, Orgasmusstörungen und Ejakulationsstörungen bei Männern sowie ein Verfahren zur Behandlung von Infertilität, Orgasmusstörungen und Ejakulationsstörungen bei Männern umfassend das Verabreichen von ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen.

Description

Medikament zur Therapie der männlichen Infertilität
Die Erfindung betrifft die Verwendung von ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Infertilität, Orgasmusstörungen und Ejakulationsstörungen bei Männern sowie ein Verfahren zur Behandlung von Infertilität, Orgasmusstörungen und Ejakulationsstörungen bei Männern umfassend das Verabreichen von ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen.
Hintergrund der Erfindung
Unerfüllter Kinderwunsch wird gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als das Nichteintreten einer Schwangerschaft nach einem Jahr ungeschütztem Geschlechtsverkehr definiert. In westlichen Ländern besteht bei etwa 40 Prozent der Paare ein unerfüllter Kinderwunsch. Zu etwa 40 Prozent liegt die Ursache allein bei der Frau, bei ca. 20 Prozent ist die Ursache beim Mann zu diagnostizieren, bei 25 Prozent ist die Fertilität beider Partner eingeschränkt, bei den restlichen Patienten ist keine Störung eruierbar (WHO Task Force on the Diagnosis and Treatment of Infertility (1987): Int. J. Androl [Suppl 7]). Bei dem größten Teil der Männer besteht eine sogenannte idiopathische Infertilität, d. h. die Ursache der Einschränkung der Ejakulatparameter (Spermienkonzentration, Spermienmobilität, Spermienmorphologie) ist nicht bekannt. Therapeutische kurative Optionen bestehen nicht. Bei eingeschränkten Ejakulatatparametern bestehen die einzigen Therapiemöglichkeiten in der Durchführung aufwendiger und auch sehr teurer assistierter Fertilisationsverfahren, insbesondere der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion mit anschließendem Embryotransfer (> 10 000,00 DM pro Therapieversuch). Mit diesen Therapieverfahren können Schwangerschaftsraten von 20 - 35 % pro Therapiezyklus erzielt werden. Es wird davon ausgegangen, daß in etwa 50 Prozent der Fälle nach 3 - 4 Therapiezyklen ein Kind geboren wird.
Daneben werden zur Therapie der männlichen Infertilität vor allem chemische oder hormoneile Behandlungsmethoden vorgeschlagen. So wird vielfach das Gonadotropin-Relasing-Hormon eingesetzt bzw. verstärkt verabreicht (EP-A- 0 202 569; WO 91/01747 und BE 904522). Dies kann auch in Kombination mit einem humanen Wachstumsfaktor erfolgen, um die Spermienanzahl im Ejakulat zu erhöhen (WO 91/01747). So ist bekannt, daß eine erhöhte Dosis gonadotropischer Hormone bei Vögeln und Säugetieren deren sexuelle Aktivitäten und auch die Spermatogenese steigert (BE 904522). Auch die Aufreinigung des Gonadenregulationsproteins, welches u. a. den Reifungsprozeß der Spermien steuert, ist aus der EP-A-0 178 841 bekannt.
Andere Hormone werden ebenfalls zur Behandlung männlicher Infertilität eingesetzt wie z. B.. Testosterone, Papverine u. a. (RO 105546), der Somatotrophin-Releasing-Faktor (EP-A-0 300 982) oder ein Kallikrein-Polypeptid (EP-A-0 297 913). Weitere Therapiemöglichkeiten ergeben sich aus der Verwendung des Leydig-Zellen stimulierenden Polypeptids (EP-A-0 519 889) oder der Lipidfraktion aus den Cowper bzw. Bartholini-Drüsen, welche die arterielle Muskulatur zu weiten vermag (WO 85/03441 ).
Daneben werden auch pflanzliche Inhaltsstoffe zur Behandlung, d. h. zur Erhöhung der Spermienzahl vorgeschlagen, beispielsweise Rettichextrakt (CA-A- 2137219) oder chinesische Medizin (CN-A-1139002). Jedoch ist bei allen genannten Anmeldungen der zelluläre Mechanismus unbekannt bzw. die eigentliche Wirksubstanz nicht näher spezifiziert. Weiterhin konnte bei keiner der in den genannten Anmeldungen angeführten Substanzen in publizierten kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit idiopathischer Infertilität eine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
Es ist ebenfalls bekannt, daß sowohl die spontane Schwangerschaftsrate als auch die Schwangerschaftsrate im Rahmen von Inseminationstherapien nahezu linear mit zunehmender Spermienzahl sowie Spermienbeweglichkeit zunimmt (van der Westeriaken et al., J. Assist. Reprod. Genet. 15:359 - 364 (1998); Wichman et al., Hum. Reprod. 9:1102 - 1108 (1994)). In Untersuchungen im Institut für Reproduktionsmedizin der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster konnte gezeigt werden, daß, wenn zwei oder drei Ejakulate innerhalb kürzester Zeit abgegeben wurden, nur etwa 50 % der im Nebenhoden gespeicherten Spermien im ersten Ejakulat nachzuweisen sind, in den folgenden Ejakulaten sind demnach noch nahezu gleichviel Spermien aufzufinden (Cooper et al., Hum, Reprod., 8:1251 - 1258 (1993)). Es besteht somit ein großes Potential, durch eine Verbesserung der Ejakulationskraft eine erhöhte Spermienkonzentration zu gewinnen. Da ebenfalls die Spermienbeweglichkeit mit zunehmender Speicherdauer im Nebenhoden abnimmt, die älteren Spermien jedoch zuerst ejakuliert werden, kann durch eine verstärkte Ejakulation nicht nur die Spermienzahl, sondern auch die Qualität verbessert werden.
An der Ejakulation sind unterschiedliche hormonelle und sympathische sowie parasympathische neuronale Faktoren beteiligt, der exakte Mechanismus ist noch nicht bekannt. So erzeugt das Hypophysenhinterlappenhormon Oxytocin eine Kontraktion der glatten Muskulatur von Hoden, Nebenhoden und Ductus deferens und transportiert so beim Orgasmus die Spermien in den Ductus ejaculatorius. Die endgültige Samenexportation (Nebenhoden-, Samenblasen- und Prosartatasekret) erfolgt durch Kontraktion der quergestreiften Beckenbodenmuskulatur (Cooper und Yeung, Physiologie der Spermienreifung und Fertilisation, Nieschlag Behre HM (Hrsg.), Springer Berlin 65 - 81 (1996)).
In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie mit Oxytocin, das peripher auf die ableitenden Samenwege wirkt, konnte dieser Effekt jedoch nicht bei allen infertilen Männern nachvollzogen werden. Nur bei einem Teil der Patienten konnte eine dosisabhängige Steigerung der Spermienzahl im Ejakulat erreicht werden, bei 50 % der Patienten war eine dosisabhängige Abnahme der Spermienzahl festzustellen. Auch wenn in dieser Studie mit diesem peripher wirkenden Hormon nur bei 30 % der Patienten eine Verbesserung der Ejakulatparameter erzielt werden konnte, zeigt diese Pilotstudie, daß prinzipiell mit einer pharmakologischen Therapie eine Verbesserung der Ejakulation möglich ist.
Andererseits werden ZNS-stimulierend wirkende Substanzen zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt. So offenbart zum Beispiel DE-A-36 18 627 und A. Colao et al., Eur. J. Endorimol. 1996, 135 (5), 578 - 552, die Verwendung von Dopminagonisten zur Behandlung von Hyperprolacinämie. Weiterhin beschreibt A. Zalata et al., Hum. Reprod. 1995, 10(12), 3161-5 (Engl.), dass Endorphine im Seminalplasma eine immunsupressive Rolle spielen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch eine zentralnervöse Stimulation reproduzierbar eine Steigerung der Ejakulationsfähigkeit erzielt werden kann, d. h., daß die Verabreichung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz (nachfol-gend auch kurz "Substanz" genannt) orgasmus- und somit fertilitätssteigernd wirkt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft somit
(1 ) die Verwendung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infertilität bei Männern; (2) die Verwendung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Orgasmus- und/oder Ejakulationsstörungen beim Mann;
(3) die Verwendung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Steigerung der Ejakulationsfähigkeit (z. B. durch Steigerung der Entleerungsfähigkeit der Nebenhodenspeicher) und/oder der Spermienzahl im Ejakulat;
(4) ein Verfahren zur Behandlung der Infertilität bei Männern, das dadurch gekennzeichnet ist, dass den zu behandelnden Männer eine ZNS-stimulierend wirkende Substanz verabreicht wird; und (5) ein Verfahren zur Behandlung von Orgasmus- und/oder Ejakulationsstörungen bei Männern, das dadurch gekennzeichnet ist, dass den zu behandelnden Männer eine ZNS-stimulierend wirkende Substanz verabreicht wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bei den vorstehend genannten ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen (nachfolgend auch kurz „Substanz" genannt) handelt es sich vorzugsweise um Verbindungen, die über Serotonin-, Dopamin- und/oder NO-Rezeptoren im ZNS wirken (Serotonin und Dopamin sind im ZNS u. a. für die Steuerung der sexuellen Aktivität zuständig).
Besonders bevorzugte Substanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Am- phetaminderivate, Antidepressiva, Dopaminagonisten, Nitropräparate und synthetische Endorphinagonisten. Besonders geeignete Substanzen zur Behandlung der männlichen Infertilität sind die folgenden Verbindungen:
1. Amphetaminderivate: Derivate von (R,S)-α-Methylphenetylamin, deren Wirkme- chanismus nahezu identisch ist, nur die Rezeptorselektivität und damit auch die Nebenwirkungen sind unterschiedlich. Besonders bevorzugte Amphetaminderivate sind Amfetaminil (2-( -Methylphenetylamino)-2 -phenylacetonitril), Dexamphetamin-Sulfat (S)-α-Methylphenethylammonium-Sulfat) und Fenethyllin- Hydrochlorid (7-[2-(α-Methylphenethylamino)ethyl]theophyllin-Hydrochlorid). Hierbei ist Amfetaminil ein Präparat, das zur Therapie der Narkolepsie in Deutschland zugelassen ist. Weiterhin werden unter Amphetaminderivaten im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen verstanden, die pharmakologisch amphetaminähnliche Eigenschaften aufweisen. Als Beispiel seien Pemolin (2-lmino-5-phenyl-oxazidinon), Methylphenidat (Methyl [α-phenyl-α- (2-piperidyl)acetat]) und dessen Hydrochlorid, Prolintan-Hydrochlorid (1-(α- Propylphenethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid), Mazindol (5-(4-Chlorophenyl)-2,5-dihy- dro-3H-imidazo[2,1 -α/]isoindol-5-ol) und Fipexid-Hydrochlorid (1-(4-Chloro- phenoxyacetyl)-4-piperonylpiperazin-Hydrochlorid) genannt.
2. Antidepressiva: Als Antidepressiva werden insbesondere nicht-trizyklische Antidepressiva wie z. B. die aus DE-A-2059618 bekannten Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000007_0001
oder ihre Säureadditionssalze verwendet, worin X Chlor oder Fluor ist. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, worin X Chlor ist (Bupropion). Bupropionhydrochlorid ist ein Antidepressivum, das in den USA 1997 als Retard- Präparat zur Zigarettensuchtentwöhung zugelassen wurde.
3. Dopaminaqonisten: Besonders bevorzugt sind Apomorphin (5,6,6a, 7- Tetrahydro-6-methyl-4b/-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol) und die in der EP-B-0 139 393 beschriebenen Pyrimido(4,5-g)chinolin-Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000008_0001
worin
R C^-Alkyl oder Allyl ist; R1 NH2, NHR3 oder NR4R5 ist;
R2 H, CH3, CI oder Br ist;
R3 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder R6-CO ist;
R4 und R5 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl oder n-Propyl sind; und
R6 C^-Alkyl oder Phenyl, das mit 1 bis 2 Gruppen ausgewählt ist aus Cl, F, Br, CH3, C2H5, CH3O, C2H5O und CF3 substituiert sein kann, ist; oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
Bevorzugt davon sind die trans-(-)-Stereoisomere der Formel (II) und insbesondere die Verbindung (5aR, 9aR)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-Octahydro-6- propylpyhdo[2,3-g]chinazolin-2-amin (Quinelorane). Apomorphin wird zur Zeit als Therapeutikum zur Therapie der Erektilen Dysfunktion (ED) in einer Phase III Studie untersucht.
4. Nitropräparate: Bevorzugte Verbindungen sind Amylnitrit, Nitroglycehn, Isosorbidd initrat (1 ,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-dinitrat) und 5-lsosorbid-mononitrat
(1 ,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-nitrat). Charakteristisch für Nitropräparate ist der schnelle Wirkeintritt (Reaktion auf Blutdruckabfall). Alle Nitropräparate weisen den gleichen Wirkmechanismus auf, die Unterschiede sind nur pharmakokinetischer Natur.
Amylnitrit war die erste organische Nitroverbindung, die zur Therapie der koronaren Herzerkrankung eingesetzt wurde. Wegen der luststeigernden Wirkung fand das Präparat besonders in Homosexuellen- sowie in Künstlerkreisen schnell weite Verbreitung.
5. Synthetische Endorphinagonisten bzw. Enkephaline
6. Weitere Substanzen: α-Adrenergen-Rezeptor wirksame Substanzen wie Adrafinil (2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetohydroxamsäure) und Deanol (2- Dimethylamino-ethanol).
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind die unter 1. - 4. genannten Substanzen, insbesondere die unter 1. genannten Amphetaminderivate und hiervon insbesondere Amfetaminil.
Zur Behandlung der Infertilität bei Männern wird dabei eine oder mehrere der genannten Substanzen verabreicht. Die verwendete Dosis ist dabei abhängig von dem Körpergewicht und körperliche Beschaffenheit des Patienten und liegt - in Abhängigkeit von den verwendeten Substanzen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 500 mg pro Tag. Vorzugsweise liegt die Dosis - für unter 1. genannte Substanzen bei 10 bis 120 mg, je nach Galentik und Bioäquivalenz bezüglich (R,S)-α-Methylphenetylamin, vorzugsweise von 20 bis 60 mg als einmalige orale Dosis,
- für unter 2. genannte Substanzen bei 200 bis 450 mg, je nach Galentik, vorzugsweise von 450 mg pro Tag über 3 bis 7 Tage, - für unter 3. genannte Substanzen bei 2 bis 6 mg, vorzugsweise von 4 mg pro Tag über 1 bis 7 Tage,
- für unter 4. genannte Substanzen bei 0,2 bis 20 mg, je nach Substanz, Galentik und Applikationsart, vorzugsweise von 0,2 bis 1 ,6 mg Nitroglycerin perlingual, bzw. 4 bis 20 mg Isosorbid-dinitrat peroral als einmalige orale Dosis, - für unter 6. genannte Substanzen bei 50 bis 1000 mg, je nach Galenik, vorzugsweise von 50 bis 100 mg pro Tag (Deanol) über 1 bis 7 Tage.
Die Behandlungsdauer für die unter 2., 3., 5. und 6. genannte Substanzen beträgt drei bis sieben Tage, für die unter 1. sowie 4. genannten Substanzen ist eine einmalige Gabe 15 min bis 4 Stunden vor dem geplanten Geschlechtsverkehr bzw. der geplanten Behandlung mittels assistierter Fertilisation ausreichend, die Therapiedauer kann auf drei Tage erweitert werden.
Die Präparate können neben den ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen noch weitere pharmakologisch wirksame Verbindungen z. B. peripher die Ejakulation beeinflussende wirksame Substanzen wie Oxytocin und peripher wirkende alpha- Rezeptor-Antagonisten wie Terazosin oder Bunazosin und/oder handelsübliche pharmakologisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie Talcum, Stärke, Gummi arabicum etc. enthalten.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert
Beispiel:
In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Amfetaminil (40 mg) und Pemolin (80 mg) zur Verbesserung der Ejakulationsfähigkeit getestet. Nachdem 13 Probanden die Studie abschlössen, erfolgte eine Zwischenauswertung. Es zeigte sich, daß 120 min nach Amfetaminilgabe ein größeres Ejakuiatvolumen (4,3 ml versus 3,6 ml) gewonnen werden konnte. Auch die Spermienkonzentration (39,7 x 106 ml versus 27,7 x 106 ml) und die Spermiengesamtzahl pro Ejakulat (164 x 106 Ejak. versus 120 x 106 Ejak.) war deutlich erhöht. Auch im zweiten Ejakulat, ca. 30 min später gewonnen, konnte nach Amfetaminilgabe im Vergleich mit Placebo eine höhere Spermienzahl nachgewiesen werden. Die Gesamtspermienzahl beider Ejakulate war nach Amfetaminilgabe signifikant höher (P = 0,022) als Placebogabe. Nach Pemolingabe war nur eine geringfügigere Verbesserung zu beobachten. Da nach Angabe der Mehrzahl der Probanden subjektiv die größte psychostimulierende Wirkung erst nach ca. 3 h erzielt wurde, folgte in einer Folgestudie die Ejakulatabgabe nach drei Stunden.
Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst.
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Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer ZNS-stimulierend wirkenden Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infertilität bei Männern.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , wobei die ZNS-stimulierend wirkenden Substanz über Serotonin-, Dopamin- und/oder NO-Rezeptoren wirksam ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die ZNS-stimulierend wirkenden Substanz ausgewählt ist aus Amphetaminderivaten, Antidepressiva, Dopaminagoni- sten, Nitropräparaten und synthetischen Endorphinagonisten.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz ein Amphetaminde vat und insbesondere Amfetaminil oder Pemolin ist.
5. Verwendung gemäß Anpsruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz aus Bupropion und Apomorphin ausgewählt ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die ZNS-stimulierend wirkende Substanz ein Nitropräparat, insbesondere Nitroglycerin, wobei das Medikament perlingual bzw. peroral zu verabreichen ist, oder Isosorbid-dinitrat, wobei das Medikament peroral zu verabreichen ist, ist.
7. Verwendung der in Ansprüchen 1 bis 6 definierten ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Orgasmus- und/oder Ejakulationsstörungen beim Mann.
8. Verwendung der in Ansprüchen 1 bis 6 definierten ZNS-stimulierend wirkenden Substanzen zur Herstellung eines Medikaments zur Steigerung der Ejakulationsfähigkeit und/oder der Spermienzahl im Ejakulat.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das Medikament die Entleerungsfähigkeit der Nebenhodenspeicher steigert.
10. Verfahren zur Behandlung der Infertilität bei Männern, dadurch gekennzeichnet, dass den zu behandelnden Männer eine wie in Ansprüchen 1 bis 6 definierte ZNS- stimulierend wirkende Substanz verabreicht wird.
11. Verfahren zur Behandlung von Orgasmus- und/oder Ejakulationsstörungen bei Männern dadurch gekennzeichnet, dass den zu behandelnden Männer eine wie in Ansprüchen 1 bis 6 definierte ZNS-stimulierend wirkende Substanz verabreicht wird.
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