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WO2000058346A1 - Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2000058346A1
WO2000058346A1 PCT/FR2000/000696 FR0000696W WO0058346A1 WO 2000058346 A1 WO2000058346 A1 WO 2000058346A1 FR 0000696 W FR0000696 W FR 0000696W WO 0058346 A1 WO0058346 A1 WO 0058346A1
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WO
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group
amino
formula
compound
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2000/000696
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English (en)
Inventor
Chantal Alcouffe
Patrice Bellevergue
Geneviève DELLAC
Christopher Latham
Valérie Martin
Christine Masson
Gary Mccort
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the subject of the present invention is W-sulfonyl-dipeptide derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • R] _ represents either a (C- ⁇ C ⁇ ) alkyl group which may be substituted by a hydroxy group or a trifluoromethyl group, or a cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group, or a group - (CH 2 ) n -XR 3 where R 3 represents a (C 1 -C 3 ) alkyl group, n is equal to al, 2 or 3 and X represents a sulfur or oxygen atom,
  • R 2 represents either a (C;, - C 7 ) alkyl group which may be substituted by an amino group, a -COOH group, a hydroxyl group or a trifluoromethyl group, or a cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group, or a phenyl group, benzyl or 2-phenylethyl, which may be substituted on the phenyl group by one of the following substituents: a halogen atom, a trifluoromethyl group, an amino group or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or a carbocyclic group or a heterocyclic group, Y is represented by the two tautomeric forms of formula (II)
  • A represents either a hydrogen atom or an NH 2 group or an OH group, or a (C x -C 4 ) alkyl group, or a group alkoxycarbonyl,
  • R 4 represents either a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 represents either a (C 1 -C 6) alkyl group, or a cycloalkylalkyl group, or a benzyl group, which can be substituted on the phenyl group by a methoxy group, or a group B- (CH 2 ) p -S0 2 -, where B can be a group -COOH or -CF 3 and p can vary from 1 to 3.
  • an alkyl group is a saturated, linear or branched hydrocarbon chain
  • a cycloalkyl group is a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising 3 to 7 carbon atoms
  • a cycloalkylalkyl group is a linked cycloalkyl group an alkyl group, the latter group comprising 1 to 3 carbon atoms,
  • a carbocyclic group is a hydrocarbon chain comprising two rings, aromatic or not, chosen from naphthyl, 2-naphthylmethyl, 2-indanyl, 1-benzocyclobutanylmethyl groups,
  • a heterocyclic group is a hydrocarbon chain comprising one or two rings, comprising 1 or two heteroatoms of oxygen, sulfur or nitrogen, these rings being aromatic or not, chosen from the group
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the halogen atoms are preferably chlorine and fluorine.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the preferred compounds according to the invention are such that the carbon which carries R ⁇ is of absolute configuration (S), and the carbon which carries R 2 is of absolute configuration (R). These preferred compounds can be prepared according to the diagrams which will follow, starting from starting compounds chirals.
  • the peptide couplings used to prepare the compounds of the invention typically employ the IV method ((3-dimethylaminopropyl) -IV-ethylcarbodiimide (N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide) / 1-hydroxybenzotriazole or [ O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • Other methods of forming the amide bonds include the use of an acid chloride, azide, mixed anhydride or activated ester.
  • the functional groups of the amino acid derivatives used can, for example, be blocked by orthogonal protective groups in order to prevent side reactions during coupling. Examples of such protective groups and their use are described for example in Greene, "Protecting Groups in
  • a sulfonyl chloride of formula Q-Cl in which Q is as defined above, is reacted with an amino acid of formula (III), in which R 2 is as defined above and the carboxylic acid function is protected by a protective group GP X , where QL? X represents, for example, a methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl group, in the presence of an organic base such as triethylamine or ⁇ 7-methylmorpholine, in an aprotic solvent such as dichloromethane or dimethylformamide, at a temperature between 0 and 60 ° C. .
  • the compound of formula (IV) obtained is deprotected, for example by lithium hydroxide, in a tetrahydrofuran / water mixture, in the case of a methyl or ethyl ester, or by anhydrous trifluoroacetic or hydrochloric acid in dichloromethane in the case of a tert-butyl ester, at a temperature between 0 and 25 ° C, to obtain the carboxylic acid of formula (V).
  • the derivative of formula (V) is condensed with an amino acid of formula (VI), in which R ⁇ is as defined above, in the presence of a peptide coupling agent such as iV '- (3-dimethylaminopropyl ) -N-ethylcarbodiimide (N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide) / 1-hydroxybenzotriazole or [O- (7-azobenzotriazol-l-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU ), in the presence of an organic base such as
  • the compound of formula (IX) thus obtained is then hydrogenolysed in the presence of palladium on carbon and hydrochloric acid in a polar solvent such as methanol or ethanol to obtain a compound of formula (I), which can be purify, for example by reverse phase HPLC, eluting, for example with a gradient of 0 to 100% acetonitrile in aqueous hydrochloric acid N / 1000 or 0.1 to 1% trifluoroacetic acid.
  • a polar solvent such as methanol or ethanol
  • the compounds of formula (I) can also be synthesized according to scheme 2.
  • An amino acid of formula (X) is condensed, in which the amino function is protected by an orthogonal protective group GP 2 , where GP 2 represents, for example, a tert-butyloxycarbonyl group, with an amino acid of formula (VI) whose the carboxylic acid function is protected by an orthogonal protective group GP X , where GPi represents, for example, a methyl or ethyl group, in the presence of a coupling agent such as N '- (3-dimethylaminopropyl) -N- ethylcarbodiimide, HATU or the like, and an organic base such as N, ⁇ J-diisopropyl-N-ethylamine, or triethylamine, in an aprotic solvent such as dichloromethane or dimethylformamide or in a mixture of the two, at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • a coupling agent such as N '- (3-dimethyla
  • a doubly protected dipeptide derivative of formula (XI) is obtained.
  • the amino function of the derivative (XI) is deprotected, for example, when GP 2 represents a tert-butyloxycarbonyl group, using trifluoroacetic or anhydrous hydrochloric acid in a solvent such as dichloromethane or ethyl acetate and at a temperature between 0 and 25 ° C, to provide a compound of formula (XII).
  • This compound of formula (XII) is treated with a sulfonyl chloride of formula Q-Cl in the presence of an organic base in an aprotic solvent, at a temperature between 0 and 50 ° C, to obtain a sulfonamide of formula (VII ), which is treated as described in Scheme 1 to obtain a compound of formula (I).
  • the compounds of formula (I) can also be synthesized according to scheme 3.
  • An amino acid of formula (X) is reacted, in which the amino function is protected by an orthogonal protective group GP 2 , where GP 2 represents for example a tert-butyloxycarbonyl group, with a compound of formula (II), as defined for scheme 1 in the presence of a coupling agent as described above and of an organic base in an aprotic solvent such as dichloromethane or dimethylformamide or a mixture of the two at a temperature between 0 and 25 ° C.
  • the compound of formula (XIII) thus obtained is deprotected at its N-terminal end by treatment with anhydrous trifluoroacetic or hydrochloric acid, when GP 2 represents a tert-butyloxycarbonyl group, to provide a compound of structure (XIV).
  • the compound of structure (XIV) is condensed with an amino acid derivative of formula (XV) suitably protected, in the presence of a coupling agent under the conditions described above.
  • a compound of structure (XVI) is formed from which the N-terminal end is unprotected under the conditions described for the compounds of formula (XVII).
  • the compounds of formula (I) where A is an OH group or (C x -C 6 ) alkoxycarbonyl can be prepared according to the following scheme: Diagram 4
  • a compound of formula (IX) is reacted with ydroxylamine hydrochloride in an alcohol, preferably ethanol, at ordinary temperature, in the presence of an organic base such as triethylamine.
  • a compound of formula (I) is obtained in which A is an OH group.
  • the reaction medium is concentrated and the solvent is evaporated off under reduced pressure
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate
  • the solution is washed successively with 1M aqueous citric acid (2 x 50 ml), with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 50 ml) and then with saturated aqueous sodium chloride
  • the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure
  • the crude product is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a methanol / dichloromethane mixture (2:98).
  • the solution is washed successively with a 1M aqueous solution of citric acid (3 x 50 ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (3 x 50 ml) and finally a saturated aqueous solution of sodium chloride (50 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under pressure.
  • the crude product is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a methanol / dichloromethane mixture (2:98) to give 1.36 g of product in the form of white foam.
  • the temperature is allowed to rise to ambient temperature and the mixture is stirred at this temperature for 16 hours.
  • the reaction medium is diluted in 100 ml of dichloromethane and the solution is washed successively with a 1M citric acid solution, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then a saturated aqueous solution. in sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • HPLC retention time: 15.1 min C18 (2% to 98% acetonitrile in 35 minutes in water at 0.02% trifluoroacetic acid)
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 13 hours and then diluted in 200 ml of ethyl acetate.
  • the solution is washed successively with a 1M aqueous citric acid solution (3 x 50 ml), a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), then a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml) .
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 1.36 g of a white solid are obtained. Melting point: 120 ° C Yield: 90%
  • a stream of gaseous hydrochloric acid is bubbled for 5 minutes in a solution cooled to 5 ° C. of 1.36 g (3.11 mmol) of (2 S) -2- [[(2R) -2- (2 , 3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2- [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] acetyl] amino] -4- (methylthio) butanoate dissolved in 100 ml of dichloromethane.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 5 hours and then the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 (Compound No. 27) (-R) -N- [(1R) -2 - [[[4- (aminoimino methyl) phenyl] methyl] amino] -1 hydrochloride] -1- [(ethylthio) methyl] -2- oxoethyl] - ⁇ - [[(phenylmethyl) sulfonyl] amino] benzenebutanamide.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 200 ml of diethyl ether and the solution is washed successively with an aqueous solution of citric acid at IM (3 x 50 ml), water (50 ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate , and finally a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • Phenylmethyl carbamate [[4- [[[(21?) -2-amino-3- (ethylthio) -1- oxopropyl] amino] methyl] phenyl] iminomethyl] hydrochloride.
  • a stream of gaseous hydrochloric acid is bubbled for 5 minutes in a solution cooled to 0 ° C of 1.43 g (2.77 mmol) of [[4- [[[(2R) -2- [[(1 , 1- dimethylethoxy) carbonyl] amino] -2- [(ethylthio) methyl] acetyl] amino] methyl] phenyl] iminomethyl] phenylmethyl carbamate in 100 ml of dichloromethane.
  • the reaction medium is stirred at 20 ° C for 4 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • N, JV-diisopropyl-N-ethylamine then 0.416 g (2.17 mmol) of N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide.
  • the reaction medium is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted in 200 ml of ethyl acetate.
  • the solution is washed successively with an aqueous solution of IM citric acid (3 x 100 ml), water (100 ml), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (3 x 100 ml) and then a saturated aqueous solution in sodium chloride.
  • the solution is washed with a hydrochloric acid solution IN, then a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and finally a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatoflash on silica gel, eluting with a methanol / dichloromethane mixture (1:99).
  • the aqueous solution is diluted in 10 ml of water and then acidified to pH 2 by addition of 3N hydrochloric acid. Extraction is carried out several times with ethyl acetate and then the organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • N '- (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ l-ethylcarbodiimide to a mixture of 0.60 g (1.24 mmol) (2S) -2- [[(21?) -3-naphthalen- 2-yl-) acid l-oxo-2- [[(phenylmethyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoic, 0.42 g (1.31 mmol) phenylmethyl [[4-aminomethyl) phenyl] iminomethyl dihydrochloride, 0.185 g (1.37 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 0.65 ml (3.73 mmol) of N, N-diisopropyl-M-ethylamine in 6 ml of a dichloromethane / dimethylformamide mixture (1: 1) cooled on a bath ice cream.
  • - "tBu” represents the tert-butyl group (or 1, 1-dimethylethyl).
  • - "nBu” represents the linear butyl group.
  • nPr represents the linear propyl group.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their interest as active substances in therapy.
  • the compounds of the invention were subjected in particular to a test for inhibition of the coagulation factor VlI / VIIa (factor VlI / VIIa).
  • the purpose of this test is to measure the amidolytic activity of the Factor VIIa / Tissue Factor complex on a chromogenic substrate in the presence of variable concentrations of the inhibitor tested.
  • a compound is said to be a competitive inhibitor if it increases the Km of Factor VIIa for its substrate, that is to say that it decreases the affinity of Factor VIIa for its substrate.
  • This amidolytic activity of Factor VIIa (FVIIa), tested at a concentration, is measured kinetically (calculation of the speed) by determining the cleavage of the substrate (two concentrations tested) over time using a microplate reader which determines the release of para-nitroaniline by measuring the absorbance at 405 nm. The compound is tested at 7 concentrations.
  • Ki is made according to the Dixon method in which 1 / speed is plotted as a function of the concentration of the compound and for each concentration of substrate (SI and S2). The point of intersection of the linear regression lines projected on the x-axis determines the concentration of inhibitor corresponding to -Ki.
  • the Factor VIIa used is recombinant human (produced in CHO cells).
  • the Tissue Factor (FT) is recombinant human (produced in E. Coli) and corresponds to the soluble extracellular part (amino acids 1 to 219).
  • the FVIIa / Tissue Factor complexes are previously formed by incubating Factor VIIa and Tissue Factor in a molar concentration ratio of 1/5 in the presence of calcium chloride at 5 mM and used at the final concentration of 3.75 nM of FVIIa in the presence of 18.75 nM FT.
  • a TBSA buffer is used: 50 mM Tris pH7.5, 100 mM sodium chloride, 0.1% BSA; an FVIIa / FT complex at 3.75 nM / 18.75 nM in TBSA buffer + 5 mM calcium chloride; a chromogenic substrate CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg-pNA) at 0.66 and 2.64 mM. The compounds are dissolved in 1 mM to be tested.
  • the Ki of the compounds of the invention are preferably less than 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been the subject of a study of their antithrombotic activity.
  • FT-dependent thrombus in rats or guinea pigs is obtained by placing an arteriovenous shunt into which is inserted a cotton thread impregnated with thromboplastin (Tissue Factor: FT).
  • a femoral vein (Rat) or the right jugular vein (Guinea pig) is cannulated for intravenous injections while the left jugular vein and the right carotid artery are cannulated using a catheter filled with physiological solution at 0 , 9% for the constitution of the shunt.
  • the shunt is assembled by connecting the two catheters using a flexible plastic tube of 3 mm internal diameter and 6 cm long containing a cotton thread impregnated with thromboplastin. The blood circulation is restored for 5 min (Rat) or 10 min (Guinea pig). The shunt is then removed and the cotton thread associated with the thrombus is removed and immediately weighed.
  • the means ( ⁇ ESM) of the thrombi weights in the different groups are determined.
  • the percentages of reduction of the thrombus weight for each group treated, compared to the control group, are calculated in order to determine an DA 50 , dose of compound inhibiting by 50% the weight of thrombus in the control animals.
  • the DA 50 of the compounds of the invention are preferably less than 5 mg / kg.
  • they can be used in the treatment and prevention of various forms of pathology involving factor Vil / factor Vlla and the coagulation cascade. They can therefore be used in the treatment of venous, arterial or coronary thrombosis, disseminated intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, oncological hypercoagulability, atral fibrillation, pulmonary embolism, edema, inflammation or pulmonary fibrosis, septic shock, post-cardiac bypass treatment, prevention of aggravated reocclusion following thrombosis or prophylaxis for unstable angina.
  • these compounds of the invention in combination with suitable excipients, can be presented in any form suitable for oral, parenteral or intravenous administration, such as tablets, capsules, dragees, capsules, suspensions, oral solutions or solutions. injectable and dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g per day, in one or more doses. They can also be presented in any form suitable for transdermal and ocular administration.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle, R1 représente soit un groupe (C1-C7) alkyle pouvant être substitué, soit un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, soit un groupe -(CH2)n-X-R3, R2 représente soit un groupe (C1-C7) alkyle pouvant être substitué, soit un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, soit un groupe phényle, benzyle ou 2-phényléthyle, pouvant être substitué sur le groupe phényle soit un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, Y est représenté par les deux formes tautomères de formule (II) où R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, et Q représente un groupe R5-SO2-, où R5 représente soit un groupe (C1-C8)alkyle, soit un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe benzyle, pouvant être substitué. Procédés de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE N-SULFONYL-DIPEPTIDES , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés W-sulfonyl-dipeptides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle,
R]_ représente soit un groupe (C-^C^) alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe trifluorométhyle, soit un groupe cycloalkyle ou un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe -(CH2)n-X-R3 où R3 représente un groupe (C1-C3) alkyle, n est égal a l, 2 ou 3 et X représente un atome de soufre ou d'oxygène,
R2 représente soit un groupe (C;,-C7) alkyle pouvant être substitué par un groupe amino, un groupe -COOH, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluorométhyle, soit un groupe cycloalkyle ou un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe phényle, benzyle ou 2-phényléthyle, pouvant être substitué sur le groupe phényle par l'un des substituants suivants : un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe (C1-C4) alcoxy, soit un groupe carbocyclique ou un groupe hétérocyclique, Y est représenté par les deux formes tautomères de formule (II)
Figure imgf000004_0001
ou
A représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe NH2 soit un groupe OH, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, soit un groupe
Figure imgf000004_0002
alcoxycarbonyle,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle,
et Q représente un groupe R5-S02- où R5 représente soit un groupe (C^-Cg) alkyle, soit un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe benzyle, pouvant être substitué sur le groupe phényle par un groupe méthoxy, soit un groupe B- (CH2) p-S02-, où B peut être une groupe -COOH ou -CF3 et p peut varier de 1 à 3.
Dans le cadre de la présente invention les termes ci-après ont les significations suivantes : - un groupe alkyle est une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée,
- un groupe cycloalkyle est une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique comprenant 3 à 7 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkylalkyle est un groupe cycloalkyle lié à un groupe alkyle, ce dernier groupe comprenant 1 à 3 atomes de carbone,
- un groupe carbocyclique est une chaîne hydrocarbonée comportant deux cycles, aromatiques ou non, choisi parmi les groupes naphtyle, 2-naphtylméthyle, 2-indanyle, 1-benzocyclobutanylméthyl ,
- un groupe hétérocyclique est une chaîne hydrocarbonée comportant un ou deux cycles, comprenant 1 ou deux hétéroatomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, ces cycles étant aromatiques ou non, choisi parmi le groupe
2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioxyn-2-ylméthyle, indol-2 ou 3-ylméthyle, benzofuran-2 ou 3-ylméthyle, benzothiophén-2 ou 3-ylméthyle, benzisoxasol-3-ylméthyle, indazol-3-ylméthyle, thiazol-4 ou 5-ylméthyle, oxazol-4 ou 5-ylméthyle, 2,3 ou 4-pyridylméthyle, pyrimidin-2, 4 ou 5-ylméthyle, 2-pyridazinylméthyle, 1 ou 3-isoquinolinylméthyle, 3,4 ou 5-isothiazolylméthyle, 4-imidazolylméthyle ainsi que toutes leurs formes isomériques .
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques font partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, les atomes d'halogènes sont préférentiellement le chlore et le fluor.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les composés préférés selon l'invention sont tels que le carbone qui porte Rτ est de configuration absolue (S) , et le carbone qui porte R2 est de configuration absolue (R) . Ces composés préférés peuvent être préparés selon les schémas qui vont suivre en partant de composés de départ chiraux .
Les composés de formule (I) peuvent être aisément synthétisés utilisant de nombreuses approches synthétiques employées de façon habituelle par l'homme de l'art (Fridkin et Patchornik, Ann . Rev. Biochem . , 43., 419-443(1974) ; Kent, Ann . Rev. Biochem . , 57, 957-990(1988) ; Bodansky, " The practice of peptide synthesis " , Springer-Verlag, Berlin(1984) ; Jones, "Amino a cid and peptide syn thesis ", Oxford University Press, Oxford (1997 )) .
Les couplages peptidiques utilisés pour préparer les composés de l'invention emploient typiquement la méthode à la IV - (3-diméthylaminopropyl) -IV-éthylcarbodiimide (N'-(3- diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide) / 1-hydroxybenzotriazole ou au [ O- (7-azabenzotriazol-l-yl) - 1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) . D'autres méthodes pour former les liaisons amides comprennent l'utilisation d'un chlorure d'acide, azide, anhydride mixte ou ester activé. Les groupements fonctionnels des dérivés d'acides aminés utilisés peuvent par exemple être bloqués par des groupements protecteurs orthogonaux afin d' empêcher des réactions secondaires lors des couplages. Des exemples de tels groupements protecteurs et leur utilisation sont décrits par exemple dans Greene, "Protecting Groups in
Organic Synthesis ", 2è édition, iley-Interscience (1991) , dans Jones "Amino acide and Peptide Synthesis ", Oxford University Press (1997) et dans " The Peptides ", Gross et Meienhofer, vol 3, Académie Press (1981). Typiquement, les synthèses sont réalisées en phase liquide mais la synthèse en phase solide du type Merrifield peut être également employée. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) par des procédés illustrés pas les schémas 1, 2 et 3.
Schéma 1
ge
Figure imgf000007_0001
(I)
;ιχ)
Selon le schéma 1, on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule Q-Cl, dans laquelle Q est tel que défini ci-dessus avec un acide aminé de formule (III), dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et la fonction acide carboxylique est protégée par un groupement protecteur GPX, où QL?X représente, par exemple, un groupement méthyle, éthyle, tert-butyle ou benzyle, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la Λ7-méthylmorpholine, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 60 °C. On déprotège le composé de formule (IV) obtenu, par exemple par l'hydroxyde de lithium, dans un mélange tétrahydrofurane/eau, dans les cas d'un ester méthylique ou éthylique, ou par l'acide trifluoroacétique ou chlorhydrique anhydre dans le dichloromethane dans le cas d'un ester tert-butylique, à une température comprise entre 0 et 25 °C, pour obtenir l'acide carboxylique de formule (V). On condense le dérivé de formule (V) avec un acide aminé de formule (VI) , dans laquelle Rλ est tel que défini ci-dessus, en présence d'un agent de couplage peptidique tel que la iV'-(3- diméthylaminopropyl ) -N-éthylcarbodiimide (N' - ( 3- diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide) / 1-hydroxybenzotriazole ou le [ O- (7-azobenzotriazol-l-yl) - 1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) , en présence d'une base organique telle que la
N, N-diisopropyl-ΛJ-éthylamine , N-méthylmorpholine ou la triéthylamine, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la diméthylformamide ou un mélange des deux, à une température comprise entre 0 et 25 °C. On déprotège le composé dipeptidique de formule (VII) ainsi obtenu dans les conditions décrites auparavant pour GP} et on condense ensuite l'acide carboxylique de formule (VIII) avec un composé de formule (II), dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus et Z représente un groupement protecteur tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, en présence d' un agent de couplage tel que ceux décrits pour la préparation des composés de formule (VII). Le composé de formule (IX) ainsi obtenu est alors hydrogénolysé en présence de palladium sur charbon et d'acide chlorhydrique dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol pour obtenir un composé de formule (I), que l'on peut purifier, par exemple par HPLC sur phase inverse, en éluant, par exemple avec un gradient de 0 à 100% d' acétonitrile dans de l'acide hydrochlorique aqueux N/1000 ou de l'acide trifluoroacétique de 0,1 à 1%.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être également synthétisés selon le schéma 2.
Schéma 2
Figure imgf000009_0001
(vu: (XII:
On condense un acide aminé de formule (X) , dans laquelle la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur orthogonal GP2, où GP2 représente, par exemple, un groupe tert-butyloxycarbonyle, avec un acide aminé de formule (VI) dont la fonction acide carboxylique est protégée par un groupement protecteur orthogonal GPX, où GPi représente, par exemple, un groupe méthyle ou éthyle, en présence d'un agent de couplage tel que l' N' - (3-diméthylaminopropyl) -N- éthylcarbodiimide, HATU ou autre, et d'une base organique telle que la N, ΛJ-diisopropyl-N-éthylamine ,
Figure imgf000009_0002
ou triéthylamine, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la diméthylformamide ou dans un mélange des deux, à une température comprise entre 0 et 25 °C. On obtient un dérivé dipeptidique doublement protégé de formule (XI). On déprotège la fonction aminé du dérivé (XI), par exemple, quand GP2 représente un groupement tert-butyloxycarbonyle, à l'aide de l'acide trifluoroacétique ou chlorhydrique anhydre dans un solvant tel que le dichloromethane ou acétate d' éthyle et à une température comprise entre 0 et 25°C, pour fournir un composé de formule (XII) . On traite ce composé de formule (XII) par un chlorure de sulfonyle de formule Q-Cl en présence d'une base organique dans un solvant aprotique, à une température comprise entre 0 et 50°C, pour obtenir une sulfonamide de formule (VII), que l'on traite comme décrit dans le schéma 1 pour obtenir un composé de formule (I).
Schéma 3
Figure imgf000010_0001
(XVII) :ιχ) Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être également synthétisés selon le schéma 3. On fait réagir un acide aminé de formule (X) , dans laquelle la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur orthogonal GP2, où GP2 représente par exemple un groupement tert-butyloxycarbonyle, avec un composé de formule (II), tel que défini pour le schéma 1 en présence d'un agent de couplage tel que décrit précédemment et d'une base organique dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la diméthylformamide ou un mélange des deux à une température comprise entre 0 et 25 °C. On déprotège le composé de formule (XIII) ainsi obtenu au niveau de son extrémité N-terminale par traitement à l'acide trifluoroacétique ou chlorhydrique anhydre, lorsque GP2 représente un groupement tert-butyloxycarbonyle, pour fournir un composé de structure (XIV) . On condense le composé de structure (XIV) avec un dérivé d' acide aminé de formule (XV) convenablement protégé, en présence d'un agent de couplage dans les conditions décrites auparavant. On forme un composé de structure (XVI) dont on déprotège l'extrémité N-terminale dans les conditions décrites pour les composés de formule (XVII) . On fait réagir le composé de formule (XVII) ainsi obtenu avec un chlorure de sulfonyle de formule Q-Cl en présence d'une base organique pour obtenir une sulfonamide de structure (IX). Finalement, les composés de structure (IX) sont transformés en composés de formule (I), par hydrogénolyse comme déjà décrit plus haut .
Selon l'invention, les composés de formule (I) où A est un groupe OH ou (Cx-C6) alcoxycarbonyle, peuvent être préparés selon le schéma suivant : Schéma 4
Figure imgf000012_0001
Selon le schéma, on fait réagir un composé de formule (IX) avec le chlorhydrate d' ydroxylamine dans un alcool de préférence l'éthanol, à température ordinaire, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. On obtient un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe OH. Lorsque l'on fait réagir un composé de formule (I) où A représente un atome d'hydrogène avec un chloroformiate de
(C^Cg) alkyle dans un solvant tel que le dichloromethane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle que la 1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine à une température comprise entre 0 et 30 °C, on obtient un composé de formule
(I) où A représente un groupe (C^Cg) alcoxycarbonyle .
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature et peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le dichlorhydrate de
[ [ 4- ( aminométhyl ) phenyl ] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle est préparé selon une modification du brevet EP 672658. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les microanalyses et les spectres RMN, de masse et IR confirment la structure des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèse dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.
Exemple 1 : (composé N°8)
Chlorhydrate d' ( a-R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl jméthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -lH-indole-3-propanamide .
1.1. (oι- R) -α- [ [ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -liï-indole-3- propanoate de méthyle.
A un mélange de 1,09 g (5,0 mmoles) de l'ester méthylique de ( R) -tryptophane et 1,30 ml (11,80 mmoles) de N-méthylmorpholine dans 20 ml de dichloromethane à 5°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,15 g (6,03 mmoles) de chlorure de -toluène sulfonyle dans 10 ml de dichloromethane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 15 heures puis évaporé à sec. On reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d' éthyle et lave la solution successivement à l'acide citrique aqueux 1M (2 x 50 ml) , bicarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 50 ml) puis chlorure de sodium aqueux saturé. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,78 g du produit sous forme d'huile. Rendement : 96 %
1.2. Acide (α-JR) -α- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -1H- indole-3-propanoïque .
A 1,78 g (4,78 mmoles) de (a-R) -α- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -lH-indole-3-propanoate de méthyle dissout dans 14 ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 0,30 g (7,09 mmoles) d' hydroxyde de lithium monohydraté dans 7 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis le solvant organique est évaporé. On acidifie la solution aqueuse à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique IN et extrait le produit à l'acétate d' éthyle (2 x 75 ml) . On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient 1,68 g d'une huile jaune orangée. Rendement : 98 %
1.3. (2S)-2-[ [ (2i?)-3-(lif-Indol-3-yl)-l-oxo-2-
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoate de méthyle.
A un mélange agité de 0,500 g (1,40 mmoles) d'acide (a-R) - α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -lH-indole-3-propanoique et 0,266 g (1,46 mmoles) de chlorhydrate de (S) -2- aminohexanoate d' éthyle dans 20 ml de dichloromethane à 20°C, on ajoute 0,207 g (1,53 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,73 ml (4,2 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine et 0,294 g (1,53 mmoles de N' - (3-diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide et on poursuit l'agitation à cette température pendant 16 heures. On concentre le milieu réactionnel et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d' éthyle. On lave la solution successivement à l'acide citrique aqueux 1M (2 x 50 ml), au bicarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 50 ml) puis au chlorure de sodium aqueux saturé. On sèche la phase organique sur sulphate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98) .
On obtient 0,567 g de produit sous forme de mousse. Rendement : 83 %.
1.4. Acide ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -3- ( lH-indol-3-yl) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoique . On agite à température ambiante pendant deux heures un mélange de 0,567 g (1,17 mmoles) de ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -3- (lff- indol-3-yl) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoate de méthyle et de 0,105 g (2,5 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne/eau (2:1). On évapore le solvant organique et on acidifie la solution aqueuse à pH2 avec de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est essoré et rincé à l'eau puis séché sous vide. On obtient 0,460 g d'une poudre blanche. Rendement : 84 %. Point de fusion : 193°C
1.5. [ [4-[ [ [ (2S)-2-[ [ (2i?)-3-(lH-Indol-3-yl)-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] -1- oxohexyl ] amino] méthyl ] phenyl ] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle .
A un mélange de 0,450 g (0,95 mole) d'acide ( 2S) -2- [ [ ( 2R) - 3- (liï-Indol-3-yl) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoique et de 0,356 g (1,0 mmole) de dichlorhydrate de [ [4- (aminométhyl) phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 15 ml de diméthylformamide à température ambiante, on introduit 0,150 g (1,11 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,53 ml (3,04 mmoles) de
N, Λ7-diisopropyl-Λ7-éthylamine puis 0,21 g (1,09 mmoles) de N' - ( 3-diméthylaminopropyl) -ΛJ-éthylcarbodiimide . On poursuit l'agitation à cette température pendant la nuit puis on concentre le milieu réactionnel. On reprend le résidu avec 150 ml de dichloromethane et lave la solution successivement à l'acide citrique aqueux 1M (2 x 25 ml), au bicarbonate de sodium en solution aqueuse saturée, puis au chlorure de sodium en solution aqueuse saturée. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 0,500 g d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 212-214°C Rendement : 71 % 1.6. Chlorhydrate d' (a-R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4-
(aminoiminométhyl) phenyl ]méthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl ) sulfonyl] amino] -lH-indole- 3-propanamide .
On hydrogène à 40 psi pendant 3 heures 0,50 g (0,68 mmoles) de [ [4- [ [ [ ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -3- ( liî-Indol-3-yl) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] -1-oxohexyl] amino]méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 80 ml de methanol en présence de 0,38 g de palladium sur charbon à 10 %. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur papier de verre et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit brut par HPLC phase inverse C-18 en éluant avec un gradient d' acétonitrile de 20 à 80 % en 150 minutes, dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000. Après lyophilisation des fractions contenant le produit, on obtient 0,150 g du composé attendu. Point de fusion : 125°C [ ]D = + 10° (c = 0,2 ; methanol) HPLC : temps de rétention : 16,3 min C18 (20 % à 50 % d' acétonitrile en 20 minutes dans de l'eau à 0,1% d'acide trifluoroacétique) Rendement : 35%
Exemple 2 : (composé N°2)
Chlorhydrate de ( 2R) -N- [ ( 1 S) -1- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl ]méthyl] amino] carbonyl] -3- (méthylthio) propyl] -
3, 3-diméthyl-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butanamide
2.1. ( 2R) -3, 3-diméthyl-2- [[ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butanoate de 1, 1-diméthyléthyle .
A une solution refroidie à 0°C de 2,00 g (10,07 mmoles) de ( R) -2-amino-3, 3-diméthylbutyrate de tert-butyle et 3,0 ml (27,29 mmoles) de ÎV-méthylmorpholine dans 40 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,60 g (13,64 mmoles) de chlorure de -toluène sulfonyle dans 10 ml de dichloromethane. On agite à température ambiante pendant 17 heures puis on dilue le milieu réactionnel dans 200 ml de dichloromethane. On lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométane (2:98). On obtient 2,04 g d'une huile épaisse incolore. Rendement : 56 %
2.2. Acide ( 2R) -3, 3-diméthyl-2- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] butanoique .
On ajoute goutte à goutte 15,0 ml d'acide trifluoroacétique à une solution refroidie de 0°C de 2,04 g (5,99 mmoles) de ( 2R) -3, 3-diméthyl-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butanoate de 1, 1-diméthyléthyle dans 40 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 6 heures puis le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu obtenu dans 250 ml d' éther diéthylique et lave la solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 75 ml) . On acidifie les phases aqueuses à pH 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait plusieurs fois à l' éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,45 g de produit sous forme d'huile incolore. Rendement : 85 %
2.3. (2S)-2-[ [ (2Λ)-3,3-diméthyl-l-oxo-2-[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle.
A un mélange de 1,10 g (3,85 mmoles) d'acide (2J?)-3,3- diméthyl-2- [[ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butanoique et de 0,81 g (4,06 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la ( ) -methionine, ester méthylique dans 20 ml de dichloromethane refroidi à 5°C, on ajoute 0,57 g (4,22 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 2,00 ml (11,48 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine , puis 0,82 g (4,43 mmoles de N' - (3-diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide puis on agite à température ambiante pendant 16 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et reprend le résidu par 200 ml d'acétate d' éthyle. On lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1M (3 x 50 ml) , une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) et enfin une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (50 ml). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98). On obtient 1,36 g de produit sous forme de mousse blanche. Rendement : 81 %.
2.4. Acide ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -3, 3-diméthyl-l-oxo-
2 [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) butanoïque .
On refroidit à 0°C une solution de 1,34 g (3,09 mmoles) de ( 2 S) -2 - [ [ ( 2R) -3, 3-diméthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle dans 16 ml d'un mélange tétrahydrofurane / eau (3:1). On ajoute 0,50 g (11,92 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 4 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et on acidifie la solution aqueuse à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 1Ν. On extrait 2 fois à l'acétate d' éthyle et rassemble les phases organiques, puis les lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore sous pression réduite.
On obtient 1,40 g d'un solide blanc. Point de fusion : 100-102°C Rendement : 100 % 2 . 5 . [ [ 4 - [ [ [ ( 2 S) -2 - [ [ ( 2β) -3 , 3-diméthyl- l-oxo-2 -
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) -1-oxobutyl] amino]méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle.
On ajoute à un mélange de 0,80 g (1,70 mmoles) d'acide (2S) -2- [ [ ( 2R) -3, 3-diméthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) butanoique et 0,636 g (1,79 mmoles) de dichlorhydrate de [ [4- (aminométhyl) phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichloromethane et 2 ml de diméthylformamide, refroidi à 5°C, 0,253 g (1,87 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 1,20 ml (6,89 mmoles) de N, N- diisopropyl-N-éthylamine puis 0,36 g (1,88 mmoles) de N' - (3-diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide . On laisse remonter la température à l'ambiante et on agite à cette température pendant 15 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite puis reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d' éthyle. On lave ensuite la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1 (3 x 50 ml) , une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (3 x 50 ml), puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97). On obtient 0,567 g de produit. Rendement : 46 %
2.6. Chlorhydrate de ( 2R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4-
( aminoiminométhyl) phenyl ]méthyl] amino] carbonyl] -3- (méthylthio) propyl] -3, 3-diméthyl-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butanamide .
1,0 g (1,46) mmoles de [ [4- [ [ [ ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -3, 3-diméthyl-l- oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -4- (méthylthio) -1-oxobutyl] amino] methyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 40 ml de methanol est hydrogéné pendant 6 heures à une pression de 50 psi en présence de 0,50 g de palladium sur charbon à 10 % et de 3 ml d'acide chlorhydrique IN. On filtre ensuite le catalyseur sur papier de verre et évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit brut par HPLC phase inverse C-18 en éluant par un gradient d' acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes, dans l'acide chlorhydrique aqueux N/1000. Après lyophilisation des fractions contenant le produit, on obtient 0,505 g de lyophilisât blanc. Point de fusion : 150°C (décomposition) [αJD = + 10,0° (c = 0,3 ; methanol)
HPLC : temps de rétention : 18,4 min C18 (2 % à 98 % d' acétonitrile en 35 minutes dans de l'eau à 0,02 % d'acide trifluoroacétique) Rendement : 58%
Exemple 3 : (composé N°23)
Chlorhydrate d' (a-R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] thiazole-4-propanamide .
3.1. (2S)-2-[ [ ( 2R) -2- [ [ ( 1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -l-oxo-3-thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle .
A un mélange agité et refroidi à 0°C de 2,50 g (9,18 mmoles) de l'ester méthylique de N-tert- butyloxycarbonyl- ( D) -4-thiazol-β-yl-alanine et de 1,75 g (9,64 mmoles) de chlorhydrate de ( L) -norleucine dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute 1,37 g (10,10 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 2,00 g (10,10 mmoles) de Λ7'-(3- diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide , puis 5,70 ml (33,01 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine , goutte à goutte. On laisse remonter la température à la température ambiante et on agite à cette température pendant 16 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 100 ml de dichloromethane et lave la solution successivement avec une solution d' acide citrique 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 3,54 g d'un sirop épais incolore. Rendement : 100 %
3.2. Chlorhydrate de ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -2-amino-l-oxo-3- thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle.
On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gaz pendant 5 minutes dans une solution refroidie à 0°C de 3,50 g (9,08 mmoles) de ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -l-oxo-3-thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle dans 100 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 8 heures, concentre sous pression réduite. On triture le solide obtenu dans de l' éther diéthylique puis l'essore et le sèche sous vide. On obtient 2,64 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 158 °C (décomposition) Rendement : 87 %
3.3. (2S)-2-[ [ (2 )-l-Oxo-2-[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -3-thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle.
A une suspension refroidie à 5°C de 1,50 g (4,47 mmoles) de chlorhydrate de ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -2-amino-l-oxo-3-thiazol-4- ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle et de 0,894 g (4,69 mmoles) de chlorure de α-toluène sulfonyle dans 10 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,18 g (11,64 mmoles) de N-méthylmorphonine dans 5 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 15 heures puis le dilue dans 100 ml de dichloromethane. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, la filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,24 g d'une huile épaisse incolore. Rendement : 63 % .
3.4. Acide ( 2 S) -2- [[ ( 2R) -l-oxo-2- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] -3-thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoïque .
A 1,22 g (2,70 mmoles de (25) -2- [ [ ( 2R) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -3-thiazol-4- ylpropyl] amino] hexanoate de méthyle en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane à température ordinaire, on ajoute une solution de 0,29 g (6,91 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 2 ml d'eau. On agite la solution à cette température pendant 4 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue la solution aqueuse dans 3 ml d'eau, puis l'acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N . On extrait le produit avec de l'acétate d' éthyle et sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre puis évapore le solvant sous vide. On obtient 1,11 g d'un solide amorphe. Rendement : 94 % .
3.5. [ [4-[ [ [ (2S)-2-[ [ (2.R)-l-oxo-2-
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -3-thiazol-4- ylpropyl] amino] -1-oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle.
A une suspension agitée refroidie à 5°C de 0,55 g (1,54 mmoles) d'acide ( 2S) -2- [ [ ( 2R) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -3-thiazol-4-ylpropyl] amino] hexanoïque et de 0,550 g (1,54 mmoles) de dichlorhydrate de [ [4- (aminométhyl) phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichloromethane, on ajoute 0,199 g (1,47 mmoles) de 1-hydroxytriazole et 0,292 g (1,48 mmoles) de N' -(3- diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide . On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 0,61 g (4,69 mmoles) de N, W-diisopropyl-N-éthylamine dans 10 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 15 heures puis évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d' éthyle et lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique 1M, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 0,51 g d'un solide amorphe qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement : 54 %
3.6. Chlorhydrate d' (a-R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4-
(aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] thiazole-4- propanamide.
On hydrogène pendant 4 heures à une pression de 40 psi 0,50 g (0,709 mmol) de [ [4- [ [ [ ( 2S) -2- [ [ ( 2R) -l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -3-thiazol-4-ylpropyl] amino] -1-oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de methanol en présence de 0,10 g de palladium "black" et 10 ml d'acide chlorhydrique à 0,1N dans l' isopropanol . On essore le catalyseur sur papier de verre et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit brut par MPLC phase inverse C18 en éluant avec un mélange de méthanol/acide chlorhydrique aqueux N/1000 (3:7). On obtient 0,38 g d'un solide blanc. Point de fusion : 164°C [ ]D : + 14° (c = 0,45, methanol)
HPLC : temps de rétention : 15,1 min C18 (2 % à 98 % d' acétonitrile en 35 minutes dans de l'eau à 0,02 % d'acide trifluoroacétique)
Rendement : 43 %
Exemple 4 : (composé N°l)
Chlorhydrate d' (a-R) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] -3- (méthylthio) propyl] -α- [ (butylsuifonyl) amino] -2, 3-dihydro-lH-indène-l-acétamide . 4.1. (25)-2-[ [ (2-)-2-(2,3-Dihydro-lH-indèn-l-yl)-2-[ [ (1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle.
A un mélange refroidi à 5°C de 1,0 g (3,43 mmoles) de
N-tert-butyloxycarbonyl- (2-indanyl) - (D) -glycine et 0,72 g (3,61 mmoles) d'ester méthylique de la ( ) -méthionine dans 10 ml de dichloromethane, on ajoute 0,51 g (3,78 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 1,8 ml (10,33 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine , puis 0,724 g (3,78 mmoles) de N' - ( 3-diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide . On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 13 heures puis le dilue dans 200 ml d'acétate d' éthyle. On lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à IM (3 x 50 ml), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 50 ml) , puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (50 ml) . On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,36 g d'un solide blanc. Point de fusion : 120°C Rendement : 90 %
4.2. Chlorhydrate de (2S) -2- [ [ ( 2R) -2-amino-2- (2, 3-dihydro- lH-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle.
On fait barboter pendant 5 minutes un courant d' acide chlorhydrique gazeux dans une solution refroidie à 5°C de 1,36 g (3,11 mmoles) de ( 2 S) -2- [ [ ( 2R) -2- (2, 3-dihydro-lH- indèn-1-yl) -2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle dissout dans 100 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 5 heures puis évapore la solvant sous pression réduite.
On obtient 1,16 g de produit sous forme de sirop épais. Rendement : 100 %.
4.3. (25) -2- [ [ ( 2R) -2- { (butylsulfonyl) amino] -2- (2, 3- dihydro-lH-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle.
On additionne goutte à goutte 0,85 g (5,43 mmoles) de chlorure de n-butyl sulfonyle dissout dans 3 ml de dichloromethane, à une solution refroidie à 0°C de 1,16 g (3,11 mmoles) de chlorhydrate de (25) -2- [ [ ( 2R) -2-amino-2- (2, 3-dihydro-lH-indèn-l-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle dans 6 ml de dichloromethane, suivie d'une solution de 1,10 g (10,89 mmoles) de
N-méthylmorpholine dans 6 ml de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 18 heures puis le dilue dans 150 ml de dichloromethane. On lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique IM, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98).
On obtient 1,02 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 140°C Rendement : 72 %
4.4. Acide ( 2 S) -2- [ [ (2J) -2- [ (butylsulfonyl) amino] -2- (2, 3- dihydro-lE-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoïque .
A une solution agitée à 20°C de 1,02 g (2,23 mmoles de
(2S) -2- [ [ ( 2R) -2- [ (butylsulfonyl) amino] -2- (2, 3-dihydro-lH- indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoate de méthyle dans 9 ml de tétrahydrofurane et 3 ml d'eau, on ajoute 0,34 g (8,10 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté et on poursuit l'agitation pendant 4 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et dilue la solution aqueuse dans 10 ml d'eau. On acidifie à pH 1-2 par addition d'acide chlorhydrique IN et on extrait plusieurs fois à l'acétate d' éthyle. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, les filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 0,98 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement : 100 %.
4.5. [ [4-[ [ [ (25) -2- [ [ (2J?)-2-[ (Butylsulfonyl) amino] -2- (2, 3- dihydro-lH-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) -1- oxobutyl] amino]méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle.
A une suspension refroidie à 0°C de 0,98 g (2,21 mmoles) d' acide (25) -2- [ [ ( 2R) -2- [ (butylsulfonyl) amino] -2- (2,3- dihydro-lH-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) butanoïque, 0,83 g (2,34 mmoles) de dichlorhydrate de [ [ 4- (aminométhyl ) phenyl ] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle, 0,300 g (2,44 mmoles) de
1-hydroxybenzotriazole et 0,47 g (2,44 mmoles) de N' - ( 3- diméthylaminopropyl) -AJ-éthylcarbodiimide dans 13 ml de dichloromethane et 4 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 1,50 ml (8,61 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine . On agite le milieu réactionnel pendant 15 heures puis le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d' éthyle et lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique IM, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et enfin une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, la filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98) . On obtient 1,20 g d'un solide blanc. Point de fusion : 163°C Rendement : 77 %
4.6. Chlorhydrate d' (a-R) -N- [ ( 15) -1- [ [ [ [4-
(aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] -3- (méthylthio) propyl] -α- [ (butylsulfonyl) amino] -2, 3- dihydro-lH-indène-1-acétamide .
Dans un appareil de Parr, on soumet pendant 12 heures à une pression de 50 psi d'hydrogène, 1,20 g (1,70 mmoles) de [ [4- [ [ [ (25) -2- [ [ (21?) -2- [ (butylsulfonyl) amino] -2- (2,3- dihydro-lH-indèn-1-yl) acétyl] amino] -4- (méthylthio) -1- oxobutyl ] amino] méthyl ] phenyl ] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle dans 70 ml de methanol en présence de 0,50 g de palladium sur charbon à 10 % et 3,4 ml d'acide chlorhydrique IN. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit brut par HPLC phase inverse C18 en éluant avec un gradient d' acétonitrile de 0 à 100 % en 180 minutes dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N/1000. On obtient 0,257 g d'un solide blanc. Point de fusion : 150 - 155°C [α]D : - 5,4° (c = 0,13 ; methanol) HPLC : temps de rétention = 20,0 min C18 (2 à 98 % d' acétonitrile en 35 min dans de l'eau à 0,02 % d'acide trifluoroacétique) Rendement : 20%
Exemple 5 : (composé N°27) Chlorhydrate d' ( -R) -N- [ ( 1R) -2 - [ [ [4- (aminoimino méthyl) phenyl] méthyl] amino] -1- [ (éthylthio) méthyl] -2- oxoéthyl] -α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] benzènebutanamide .
5.1. [ [4-[ [ [ ( 2R) -2- [ [ (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 2- [ (éthylthio) méthyl] acétyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle.
A un mélange agité à 0°C de 1,0 g (4,01 mmoles) de ( L) -N-tert-butyloxycarbonyl S-éthylcystéine et de 1,50 g (4,21 mmoles) de dichlorhydrate de [ [ 4- (aminométhyl ) phenyl ] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle dans 12 ml d'un mélange dichlorométhane/diméthylfornamide (2:1), on ajoute 0,60 g (4,44 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 2,80 ml (16,07 mmoles) de N, N-diisopropyl-N-éthylamine , puis 0,85 g (4,43 mmoles) de Nr - (3-diméthylaminopropyl) -N- éthylcarbodiimide. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 16 heures puis le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d' éther diethylique et lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à IM (3 x 50 ml), de l'eau (50 ml), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et enfin une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite .
On obtient 1,43 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 100-101°C Rendement : 69 %
5.2. Chlorhydrate de [ [4- [[[ (21?) -2-amino-3- (éthylthio) -1- oxopropyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle.
On fait barboter pendant 5 minutes un courant d' acide chlorhydrique gazeux dans une solution refroidie à 0°C de 1,43 g (2,77 mmoles) de [ [4- [ [ [ ( 2R) -2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -2- [ (éthylthio) méthyl] acétyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 100 mi de dichloromethane. On agite le milieu réactionnel à 20 °C pendant 4 heures puis le concentre sous pression réduite.
On obtient 1,01 g d'une poudre blanche. Point de fusion : 149°C Rendement : 80 %
5.3. (a-R) -a- [[( Phénylméthyl) suifonyl] amino] benzène butanoate de méthyle.
A une suspension refroidie à 0°C de 3,0 g (13,06 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la ( D) -homophénylalanine dans 50 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,74 g (19,62 mmoles) de chlorure d' α-toluène sulfonyle dans 30 ml de dichloromethane, suivi de l'addition goutte à goutte de 4,23 g (41,79 mmoles) de N-méthylmorpholine . On agite le milieu réactionnel à 20°C pendant 17 heures puis le lave avec une solution d'acide chlorhydrique IN, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97). On obtient 2,73 g de produit sous forme d'une meringue blanc cassé.
Rendement : 60 %
5.4. Acide (a-R) -a- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] benzène butanoïque .
A une solution agitée à température ambiante de 0,732 g (2,10 mmoles) de (a-R) -a- [[ (phénylméthyl ) suifonyl] amino] benzène butanoate de méthyle dans 8 ml de tétrahydrofurane et 3 ml d'eau, on ajoute 0,31 g (7,40 mmoles) d' hydroxyde de lithium monohydraté que l'on agite à cette température pendant 4 heures. On évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et on dilue la solution aqueuse dans 15 ml d'eau. On acidifie la solution à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique IN. On extrait plusieurs fois à l'acétate d' éthyle et lave les phases organiques rassemblées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, que l'on sèche ensuite sur sulfate de sodium. On filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,671 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 130°C Rendement : 95 %.
5.5. [ [4- [ [ [ (25) -3- (Ethylthio) -2- [ [ (21?) -l-oxo-4-phényl-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -1- oxopropyl] amino] méthyl ] phenyl] iminométhyl ] carbamate de phénylméthyle.
A un mélange refroidi à 5°C de 0,658 g (1,97 mmoles) d'acide (a-R) -a- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] benzène butanoïque et de 0,934 g (2,07 mmoles) de dichlorhydrate de [ [4- [ [ t (21?) -2-amino-3- (éthylthio) -1-oxopropyl] amino]méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichloromethane, on ajoute 0,293 g (2,17 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole, 0,764 g (5,91 mmoles) de
N, JV-diisopropyl-N-éthylamine , puis 0,416 g (2,17 mmoles) de N' - (3-diméthylaminopropyl) -N-éthylcarbodiimide . On agite le milieu réactionnel à 20°C pendant 16 heures puis le dilue dans 200 ml d'acétate d' éthyle. On lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique IM (3 x 100 ml), de l'eau (100 ml), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 100 ml) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97). On obtient 0,82 g de produit sous forme de meringue blanche. Rendement : 60 %
5.6. Chlorhydrate d' (α-1?) -N- [ (11?) -2- [ [ [4-
(aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] -1- [ (éthylthio) méthyl] -2-oxoéthyl] - - [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] benzènebutanamide .
Une solution de 0,818 g (1,17 mmoles) de [ [4- [ [ [ (2S) -3- (éthylthio) -2- [ [ (21?) -l-oxo-4-phényl-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] butyl] amino] -1-oxopropyl] amino]méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 40 ml de methanol est hydrogéné dans un appareil de Parr à une pression de 50 psi pendant 4 heures, en présence de 0,30 g de palladium sur charbon à 10 % et 1,2 ml d'acide chlorhydrique IN. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit par HPLC sur phase inverse C-18 en éluant par un gradient de 0 à 100 % d' acétonitrile en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique N/1000. On obtient 0,250 g de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion : 125°C [α]D : - 5,77° (c = 0,225 ; methanol) HPLC : temps de rétention = 20,7 min C18 (2 à 98 % d' acétonitrile en 35 min dans de l'eau à 0,02 % d'acide trifluoroacétique) Rendement : 35 %
Exemple 6 : (composé N°5)
Chlorhydrate d' ( -1?) -N- [ (1S) -1- [ [ [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] aphtalène-3-propanamide .
6.1. (25) -2- [ [ (21?) -2- [ [ (1, 1-Diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3-naphtalèn-2-yl-l-oxopropyl] amino] hexanoate de méthyle.
A un mélange refroidi à 0°C de 2,0 g (6,34 mmoles) de ( D) -Al-tert-butyloxycarbonyl-3- (2-naphtyl) alanine, 1,20 g (6,60 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la ( L) -norleucine, 0,943 g (6,98 mmoles) de
1-hydroxybenzotriazole et 3,30 ml (18,94 mmoles) de Al, N-diisopropyl-Λl-éthylamine , on ajoute 1,34 g (6,99 mmoles) de N' - (3-diméthylaminopropyl) -ΛJ-éthylcarbodiimide puis on agite à température ambiante pendant 12 heures. On dilue le milieu réactionnel dans 300 ml d' éther diethylique et lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique IM (3 x 100 ml), de l'eau (100 ml), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (3 x 100 ml), et enfin une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98). On obtient 2,74 g de produit sous forme d'une meringue. Rendement : 98 %
6.2. Chlorhydrate de (25) -2- [ [ (21?) -2-amino-3-naphtalèn-2- yl-1-oxopropyl] amino] hexanoate de méthyle.
On fait barboter pendant 5 minutes un courant d' acide chlorhydrique gazeux dans une solution refroidie à 0°C de 2,80 g (6,42 mmoles) de (2S) -2- [ [ (21?) -2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -3-naphtalèn-2-yl-l- oxopropyl] amino] hexanoate de méthyle dans 200 ml de dichloromethane puis on poursuit l'agitation à 20 °C pendant 4 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite . On obtient 2,40 g d'un solide amorphe. Rendement : 100 %
6.3. (25) -2- [ [ (21?)-3-naphtalèn-2-yl-l-oxo-2-
[ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoate de méthyle.
A un mélange de 2,40 g (6,33 mmoles) de chlorhydrate de (25) -2- [ [21?) -2-amino-3-naphtalèn-2-yl-l-oxopropyl] amino] hexanoate de méthyle et 3,53 ml (25,34 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichloromethane refroidi à 0°C, on ajoute 2,20 g (11,54 mmoles) de chlorure de α-toluène sulfonyle puis on agite à température ambiante pendant 19 heures. On lave la solution avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et enfin une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange methanol / dichloromethane (1:99).
On obtient 1,60 g de produit sous forme d'une meringue. Rendement : 51 %
6.4. Acide (25) -2- [ [ (21?) -3-naphtalèn-2-yl-l-oxo-2- t [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoïque .
A une solution agitée à température ambiante de 1,60 g (3,22 mmoles) de ( 2 S) -2- [ [ (21?) -3-naphtalèn-2-yl-l-oxo-2- [[ (phénylméthyl) suifonyl] amino] propyl] amino] hexanoate de méthyle dans 12 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau, on ajoute 0,48 g (11,44 mmoles) de d'hydroxyde de lithium monohydraté. Le milieu réactionnel est agité à 20 °C pendant 4 heures, puis on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite. On dilue la solution aqueuse dans 10 ml d'eau puis acidifiée à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 3N . On extrait plusieurs fois à l'acétate d' éthyle puis sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 1,50 g d'un solide blanc. Point de fusion : 129°C Rendement : 97 %.
6.5. [ [4-[ [ [ (25)-2-[ [ (21?) -3-naphtalèn-2-yl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] -1- oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle .
On ajoute 0,26 g (1,36 mmoles)de
N' - (3-diméthylaminopropyl) -Λl-éthylcarbodiimide à un mélange de 0,60 g (1,24 mmoles) d'acide (2S) -2- [ [ (21?) -3-naphtalèn- 2-yl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] hexanoïque, 0,42 g (1,31 mmoles) de dichlorhydrate de [ [4-aminométhyl) phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle, 0,185 g (1,37 mmoles) de 1-hydroxybenzotriazole et 0,65 ml (3,73 mmoles) de N, N-diisopropyl-M-éthylamine dans 6 ml d'un mélange dichlorométhane/diméthylformamide (1:1) refroidi sur bain de glace. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (3:97). On obtient 0,79 g de produit sous forme d'une mousse blanche. Rendement : 85 %
6.6. Chlorhydrate d' (α-1?) -N- [ ( 1S) -1- [ [ [ [4- (aminoimino méthyl) phenyl] méthyl] amino] carbonyl] pentyl] -α- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] naphtalène-3- propanamide .
On hydrogène pendant 5 heures à température ambiante à une pression de 40 psi 0,790 g (1,06 mmoles) de [ [4- [ [ [ (2S) -2- [ [ (21?) -3-naphtalèn-2-yl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] propyl] amino] -1-oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] iminométhyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de methanol en présence de 0,20 g de palladium sur charbon à 10 % et 1 ml d'acide chlorhydrique à IN. On filtre le catalyseur et évapore à sec le filtrat. On purifie le produit brut par HPLC sur phase inverse C-18 en éluant par un gradient de 0 à 100 % d' acétonitrile en 180 minutes dans de l'acide chlorhydrique aqueux N/1000. On obtient 0,505 g d'un solide blanc. Point de fusion : 135-140°C [ ]D : +5,0° (c = 0,2 ; methanol) HPLC : temps de rétention = 8,7 min C18 (40 % d' acétonitrile dans de l'eau à 0,1 % d'acide trifluoroacétique) Rendement : 74 %
Exemple 7 : (composé n° 51)
(2S) -N- [ [4- [Amino (hydroxyimino) méthyl] phenyl] méthyl] -2- [ [ (21?) -4-méthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] pentyl] amino] hexanamide
A une solution de 0,56 g (8,06 mmoles) de chlorure d' hydroxylammonium et 3,00 ml (21,52 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml d' éthanol absolu à température ambiante, on ajoute 0,900 g (1,36 mmole) de chlorhydate d' [imino [4- [ [ [ (2S) -2- [ [ (21?) -4-méthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] pentyl] amino] -1-oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] méthyl] carbamate de phénylméthyle, puis on agite à température ambiante pendant 96 heures. On évapore à sec le milieu réactionnel et on purifie le produit brut par chromatoflash sur gel de silice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98).
On obtient 0,340 g d'un solide blanc. Point de fusion : 198°C [α]D : +15,8° (c=0,12 ; methanol) Rendement : 52%
Exemple 8 [composé N° 52)
[Imino [4- [ [ [ (2S) -2- [ [ (21?) -4-méthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] pentyl] amino] -1-oxohexyl] amino] méthyl] phenyl] méthyl] carbamate de méthyle
A un mélange refroidi à 0°C de 0,438 g (0,77 mmole) de chlorhydrate de (25) -N- [ [4- (aminoiminométhyl) phenyl] méthyl] -2- [ [ (21?) -4-méthyl-l-oxo-2- [ [ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] pentyl] amino] hexanamide (composé N°48, préparé comme dans les exemples ci-dessus) dans 20 ml de dichloromethane on ajoute 0,39 ml (3,10 mmoles) de
1, 1, 3, 3-tétraméthylguanidine, suivi de 0,077 ml (1,00 mmol) de chloroformiate de méthyle puis on agite à tempréature ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec et le produit brut est purifié par chromatoflash sur gel de sillice en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (2:98).
On obtient 0,314 g de poudre blanche. Point de fusion : 208 °C
[α]D : +16,5° (c=0,2 ; methanol)
Rendement : 70% Tableau
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Dans le tableau
- [ ]D désigne le pouvoir rotatoire.
Tous les composés du tableau sont optiquement purs, de configuration ( S) sur le carbone portant R± et (R) sur le carbone portant R2.
- "dec" signifie que le composé se décompose à son point de fusion.
- "tBu" représente le groupe tert-butyle (ou 1, 1-diméthyléthyle) . - "nBu" représente le groupe butyle linéaire.
- "nPr" représente le groupe propyle linéaire.
Tous ce composés se présentent sous forme de chlorhydrate, sauf les composés marqués par * qui sont des dichlorhydrates ou des composés marqués "base" qui ne sont pas salifiés.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Les composés de l'invention ont été soumis en particulier à un test d'inhibition du facteur de coagulation VlI/VIIa (facteur VlI/VIIa) .
Test Ki VII
Principe du test Ki Facteur Vlla
Ce test a pour but de mesurer l'activité amidolytique du complexe Facteur VIIa/Facteur Tissulaire sur un substrat chromogénique en présence de concentrations variables de l'inhibiteur testé. Un composé est dit inhibiteur compétitif s'il augmente le Km du Facteur Vlla pour son substrat c'est à dire qu'il diminue l'affinité du Facteur Vlla pour son substrat.
Cette activité amidolytique du Facteur Vlla (FVIIa) , testé à une concentration, est mesurée de façon cinétique (calcul de la vitesse) en déterminant le clivage du substrat (deux concentrations testées) au cours du temps à l'aide d'un lecteur de microplaque qui détermine la libération de para-nitroaniline en mesurant l'absorbance à 405 nm. Le composé est testé à 7 concentrations.
La détermination du Ki est faite selon la méthode de Dixon dans laquelle on trace 1/vitesse en fonction de la concentration du composé et pour chaque concentration de substrat (SI et S2) . Le point d'intersection des droites de régression linéaire projeté sur l'axe des x détermine la concentration d' inhibiteur correspondant à -Ki .
Protocole Le Facteur Vlla utilisé est humain recombinant (produit dans des cellules CHO) . Le Facteur Tissulaire (FT) est humain recombinant (produit dans E. Coli) et correspond à la partie soluble extracellulaire (acides aminés 1 à 219). Les complexes FVIIa/Facteur Tissulaire sont préalablement formés en incubant le Facteur Vlla et le Facteur Tissulaire dans un rapport de concentration molaire de 1/5 en présence de chlorure de calcium à 5 mM et utilisé à la concentration finale de 3,75 nM de FVIIa en présence de 18,75 nM de FT .
On utilise un tampon TBSA : Tris 50 mM pH7,5, chlorure de sodium 100 mM, BSA 0,1% ; un complexe FVIIa/FT à 3,75 nM/18,75 nM en tampon TBSA + chlorure de calcium à 5 mM ; un substrat chromogénique CBS-3447 (HD-CHG-But-Arg- pNA) à 0,66 et 2,64 mM. Les composés sont mis en solution à 1 mM pour être testés.
Les réactifs sont déposés dans les godets dans l'ordre suivant (sans incubation; concentrations finales) : composé (aux 7 concentrations + un témoin) puis substrat (Sl=0,66 mM et S2= 2,64 mM) puis complexe FVIIa/FT (3,75 nM/18,75 nM) , les volumes respectifs des godets étant 25 μl, 50 μl et 25 μl .
Les Ki des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 1 μM.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude de leur activité antithrombotique .
Test antithrombotique in vivo
Principe du test
La formation d'un thrombus FT-dépendant chez le Rat ou le Cobaye est obtenu par la mise en place d'un shunt artério- veineux dans lequel est inséré un fil de coton imprégné de thromboplastine (Facteur Tissulaire : FT) .
Protocole On anesthésie le Rat, (Sprague Dawley) , ou le Cobaye
(Hartley) , d'un poids moyen de 300-350 g au pentobarbital de sodium (60 mg/kg ip) . Une veine fémorale (Rat) ou la veine jugulaire droite (Cobaye) est canulée pour les injections intra-veineuses tandis que la veine jugulaire gauche et l'artère carotide droite sont canulees à l'aide d'un cathéter rempli de soluté physiologique à 0,9 % pour la constitution du shunt. Cinq minutes après l'administration intra-veineuse de plusieurs doses de composé (groupes traités) ou de son solvant (groupe témoin) , le shunt est assemblé en connectant les deux cathéters à l'aide d'un tube de plastique souple de 3 mm de diamètre intérieur et de 6 cm de long contenant un fil de coton imprégné de thromboplastine. La circulation sanguine est rétablie pendant 5 min (Rat) ou 10 min (Cobaye) . Le shunt est alors retiré et le fil de coton associé au thrombus est prélevé et immédiatement pesé.
Expression des résultats
Les moyennes (± ESM) des poids de thrombi dans les différents groupes sont déterminées. Les pourcentages de diminution du poids de thrombus pour chaque groupe traité, comparativement au groupe témoin, sont calculés afin de déterminer une DA50, dose de composé inhibant de 50 % le poids de thrombus chez les animaux témoins. Les DA50 des composés de l'invention sont de préférence inférieurs à 5 mg/kg.
Les résultats de ces essais biologiques ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés inhibitrices du facteur Vil/facteur Vlla.
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologie impliquant le facteur Vil/facteur Vlla et la cascade de coagulation. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de la thrombose veineuse, artérielle ou coronaire, la coagulation intravasculaire disséminée, la resténose après angioplastie, l' hypercoagulabilité oncologique, la fibrillation atrale, l'embolisme pulmonaire, l'oedème, l'inflammation ou la fibrose pulmonaire, le choc septique, le traitement post-pontage cardiaque, la prévention de la reocclusion aggravée suite à une thrombose ou en prophylaxie pour l'angore instable.
A cet effet, ces composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, peuvent être présentés sous toutes forme convenant à une administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, gélules, dragées, capsules, suspensions, solutions buvables ou solutions injectables et dosés pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g par jour, en une ou plusieurs prises. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique et occulaire.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I!
Figure imgf000048_0001
dans laquelle, Rλ représente soit un groupe
Figure imgf000048_0002
) alkyle pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe trifluorométhyle, soit un groupe cycloalkyle ou un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe : CH 2/ n -X-R3 où R3 représente un groupe
(C1-C3) alkyle, n est égal à 1, 2 ou 3 et X représente un atome de soufre ou d'oxygène,
R2 représente soit un groupe (C^C- alkyle pouvant être substitué par un groupe amino, un groupe -COOH, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluorométhyle, soit un groupe cycloalkyle ou un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe phényle, benzyle ou 2-phényléthyle, pouvant être substitué sur le groupe phényle par l'un des substituants suivants : un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino ou un groupe (C^C alcoxy, soit un groupe carbocyclique ou un groupe hétérocyclique,
Y est représenté par les deux formes tautomères de formule
( l)
Figure imgf000048_0003
ou
A représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe NH2/ soit un groupe OH, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe (C^Cg) alcoxycarbonyle,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle,
et Q représente un groupe R5-S02- où R5 représente soit un groupe (C^C alkyle, soit un groupe cycloalkylalkyle, soit un groupe benzyle, pouvant être substitué sur le groupe phényle par un groupe méthoxy soit un groupe B- (CH2) p-S02-, où B peut être une groupe -COOH ou -CF3 et p peut varier de 1 à 3, leurs énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone qui porte Rx est de configuration absolue (S) , et le carbone qui porte R2 est de configuration absolue (R) .
3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VIII)
Figure imgf000049_0001
dans laquelle Rl r R2, et Q sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (II)
Figure imgf000050_0001
dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 et Z est un groupement protecteur, pour obtenir un composé de formule (IX)
Figure imgf000050_0002
dans laquelle Rl f R2, Q et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est tel que défini dans la formule (II), que l'on fait réagir avec le chlorhydrate d' hydroxylamine en présence d'une base organique pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe OH ou bien que l'on hydrogénolyse par la suite pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe H, que l'on fait éventuellement réagir avec un chloroformiate de (C^Cg) alkyle en présence d'une base organique pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe (Ci-Cg) alcoxycarbonyle .
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XIV)
Figure imgf000050_0003
dans laquelle Rλ et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est un groupement protecteur avec un composé de formule (XV)
Figure imgf000051_0001
dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et GP2 est un groupement protecteur orthogonal pour obtenir un composé de formule (XVI)
Figure imgf000051_0002
dans laquelle Rl r R2 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z et GP2 sont tels que définis respectivement dans les formules (XIV) et (XV), que l'on déprotège puis sur lequel on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule Q-Cl, dans laquelle Q est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IX) tel que défini dans la revendication 3, que l'on déprotège enfin par hydrogénolyse .
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1 ou 2.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
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