WO2000046194A1

WO2000046194A1 - Cyclic amine derivatives and uses thereof

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Publication number: WO2000046194A1
Application number: PCT/JP2000/000445
Authority: WO
Inventors: Toshisada Yano; Isako Sakaguchi; Goro Katsuura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2000-08-10
Anticipated expiration: 2001-08-08
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Description

明細書

環状ァミン誘導体およびその用途技術分野

本発明は、環状アミン誘導体およびその用途に関する。該誘導体は、例えば抗肥満薬や糖尿病の予防 · 治療薬等の医薬として有用である。背景技術

今日、食生活が豊かになり、生活環境が便利になる中で、肥満患者は増加の一途をたどっている。また肥満の増加に伴い、糖尿病、高血圧症、高脂血症等の種々の循環器系疾患も生活習慣病として増えつつある。肥満の基本療法としては、食事療法および運動療法が採用されているが、効果が十分でない場合やまた過度の肥満患者等に対しては、 5—H Tアン夕ゴニスト等の摂食抑制剤を投与する薬物療法が行われている。しかし摂食抑制剤では、肥満細胞の脂質を分解することにより肥満体質を根本的に改善するのは困難である。また摂食抑制剤を投与した結果、患者の食欲が過度に抑制された場合には、日常生活における最低限の栄養摂取に支障をきたし、健康管理上かえって問題が生じる。さらに摂食抑制剤は中枢神経系に作用するので、脳への副作用も懸念される。よって、摂食抑制剤はあくまで、基本療法の補助手段として使用されているのが現状である。また肥満遺伝子が産生するタンパクであるレブチンについては、当初、その薬理作用は、摂食抑制作用であると考えられていた。しかし最近の研究によれば、その主作用は脂肋細胞での熱産生による脂質の分解促進であることが判明している。即ち、レブチンの放出が促進されれば、肥満の根本的な解決につながることが期待される (Hal aas, J. L . , et al . ( 1995 ) We ight-reducing effects of the pl asma protein encoded by the obese gene . Sc i ence , 269 : 543-546 ) 。

また糖尿病は一般に、インスリン産生細胞の減少を伴うインスリン依存性（ I 型， I D D M ) とインスリン感受性の低下によって生じるとされるインスリン非依存性（ I I型. N I D D M ) とに分類されるが、今日、糖尿病患者の 9 0 %以上は後者である。インスリン非依存性糖尿病（ I I型糖尿病）では、血中インスリン濃度は高いがィンスリンに対する体細胞の感受性が低下している（インスリン抵抗性）ために、血中のグルコースの体細胞への取り込みが阻害されている。現在、インスリン抵抗性を改善する I I型糖尿病の治療薬としては、チアゾリジン誘導体等が開発されているだけである。

なお J. Pharm. Pharmacol . 1962 , 14, 16には、ある種のテトラヒドロピリジン誘導体が記載されているが、その薬理作用としては降圧作用が記載されているだけである。

上述のように、新規な抗肥満薬、好ましくは、過度な摂食抑制作用を伴わずに安全に使用できる抗肥満薬の開発が望まれている。また肥満に関連する病気の一つでもある糖尿病、特に I I型糖尿病の予防 · 治療薬の開発も要望されている。発明の開示

上記状況に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、ある種の環状ァミン誘導体が、体重減少、血中のインスリンやグルコース濃度の低下、および/または血中レブチン濃度の上昇等の種々の薬理作用を有し、肥満および/または糖尿病等の予防 · 治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 ( 1 ) 式（ I ) ：

(I)

(式中、

Aは置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリ一ル；

Xは 0、 S、 N R ( Rは水素または低級アルキル）、または単結合；

mは 0 ~ 4の整数；

nは 1〜 5の整数；

pは 1 ~ 3の整数を表す。 )

で示される化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、またはそれらの水和物を含有する、抗肥満薬。

( 2 ) Aが置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソキノリル、置換されていてもよいキノリル、置換されていてもよいチェニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいべンゾチェニル、または置換されていてもよいべンゾフリルである化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 3 ) Aが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいべンゾチェニルである化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

(4) Aがハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ピペリジル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、力ルポキシ低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリ一ルォキシ、および置換されていてもよいァリ一ル低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる 1〜 3個の基によって置換されたフエニルである化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 5 ) Xが 0または NR (Rはメチルまたはェチル）である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 6 ) Xが 0である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 7) mが 0である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

(8 ) nが 2または 3である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。 ( 9) pが 2である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 1 0 ) Aが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンゾチェ二ル； Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）； mが 0 ； nが 2または 3 ；かつ pが 2である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 1 1 ) Aが置換されていてもよいフエニル； Xが 0 ； mが 0 ； nが 2または 3 ；かつ pが 2である化合物を含有する、上記（ 1 ) 記載の抗肥満薬。

( 1 2 ) 上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) のいずれかに記載の化合物を含有する、糖尿病の予防または治療薬。

( 1 3 ) 上記（ 1 ) ~ ( 1 1 ) のいずれかに記載の化合物を含有する、血中レプチン濃度の上昇剤。

Z (CH₂)p (Π)

(式中、 Bは

(e)

(式中、 R ¹ R²および R³は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ピペリジル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、または置換されていてもよぃァリ一ル低級アルコキシ； Z ¹は C Hまたは N ： Z ²は〇または Sを表す。）；

Xは 0、 S、 N R (Rは水素または低級アルキル）、または単結合；

mは 0〜 4の整数；

nは 1〜 5の整数；

Pは 1 ~ 3の整数を表す。

但し、 Bが（a) で Xが〇、 mが 0、かつ pが 2の場合、以下の（ 1 ) または（ 2) のいずれでもないものとする：（ 1 ) nが 2かつ Bが 3 , 4—ジメチルフエニル、 4一 t—ブチル一フエニル、 4一（一ブチルー（《； ₂〇 ( C H 3 ) 2 ) —フエ二ル、 4—イソペンチルフエニル、 2—イソプロピル一 5—メチルフエニル、 3— メトキシフエ二ル、または 2— C 1— 4一 B r—フエニル、（2 ) nが 3かつ B

4 が 2， 6—ジメチルフエニル。）

で示される化合物、その製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、またはそれらの水和物。

( 1 5) Xが 0 ； mが 0 ； nが 2または 3 ； pが 2 ； ( B ) 力 s ( a ) でかつ R R ²および R ³のいずれか 1〜 2個が低級アルキルで残りが水素である場合を除く、上記（ 1 4) 記載の化合物。

( 1 6 ) Xが〇； mが 0 ； nが 2 ； pが 2 ； ( B ) が（ a ) でかつ R ¹が低級アルコキシ、 R ²および R ³が水素である場合を除く、上記（ 1 4) 記載の化合物

( 1 7) Bが（ a ) または（ e ) で示される基である、上記（ 1 4 ) 〜（ 1 6) のいずれかに記載の化合物。

( 1 8) R ¹がハロゲン； R ²および R ³がそれそれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、上記（ 1 4 ) ~ ( 1 6 ) のいずれかに記載の化合物

( 1 9 ) R ¹がハロゲン； R²および R³がそれそれ独立して水素またはハロゲンである、上記（ 1 8) 記載の化合物。

(2 0 ) R ¹がハロゲン化低級アルキル、 R²が水素またはハロゲン化低級アルキル、 R ³が水素である、上記（ 1 4) 〜（ 1 6 ) のいずれかに記載の化合物。

(2 1 ) Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）である、上記（ 1 4 ) 〜（ 1 6 ) のいずれかに記載の化合物。

(2 2 ) Xが 0である、上記（ 2 1 ) 記載の化合物。

( 2 3 ) mが 0である、上記（ 1 4 ) 〜（ 1 6 ) のいずれかに記載の化合物。

(24) nが 2または 3である、上記（ 1 4) ~ ( 1 6 ) のいずれかに記載の化合物。

( 2 5 ) pが 2である、上記（ 24 ) 記載の化合物。

(2 6 ) Bが（a) で示される基で R ¹がハロゲン、 R²および R³がそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル； Xが 0 ； mが 0 ； nが 3 ； pが 2 である、上記（ 1 4 ) 記載の化合物。

(2 7) Bが（ a ) で示される基で R ¹がハロゲン； R ²および R ³がそれそれ独立して水素またはハロゲン； Xが 0； mが 0 ； nが 3 ； pが 2である、上記（2 6 ) 記載の化合物。 ( 2 8 ) Bが（a) で示される基で R ¹がハロゲン化低級アルキル、 R²が水素またはハロゲン化低級アルキル、 R³が水素である、 Xが 0 ; mが 0 ; nが 3 ; pが 2である、上記（ 1 4) 記載の化合物。

( 2 9) 上記（ 1 4 ) 〜（ 2 8 ) のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。 ( 3 0 ) 上記（ 1 4 ) 〜（ 2 8 ) のいずれかに記載の化合物を抗肥満薬。

( 3 1 ) 上記（ 1 4) ~ ( 28) のいずれかに記載の化合物を含有する、糖尿病の予防または治療薬。

( 3 2 ) 上記（ 1 4 ) 〜（ 28 ) のいずれかに記載の化合物を含有する、血中レブチン濃度の上昇剤。

( 3 3 ) 上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4) 〜（28 ) のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、肥満の予防または治療方法。

( 34) 上記（ 1：) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4 ) ~ ( 28 ) のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。

( 3 5 ) 上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4 ) ~ ( 28 ) のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、血中レブチン濃度を上昇させる方法。

( 3 6 ) 抗肥満薬を製造するための、上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4 ) 〜 (28) のいずれかに記載の化合物の使用。

( 3 7) 糖尿病の予防または治療薬を製造するための、上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4) 〜（ 2 8) のいずれかに記載の化合物の使用。

( 3 8 ) 血中レブチン濃度の上昇剤を製造するための、上記（ 1 ) 〜（ 1 1 ) または（ 1 4) ~ (28) のいずれかに記載の化合物の使用。発明を実施するための最良の形態

化合物（ I ) の構造上の特徴の一つは、不飽和の 5〜 7員、好ましくは 6員の環状アミンを有する点である。

本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。低級アルキルは、直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキルを包含し、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s e c—ブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 i—ペンチル、 n e o—ペンチル、 t e r t —ペンチル、 n—へキシル等が例示される。好ましくは、 C 1 ~ C 4アルキルであり、特にメチルまたはェチルである。

低級アルコキシは、上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、 i -プロポキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が例示される。

ハロゲンは、 F、 C l、 B r、 I を意味する。

ハロゲン化低級アルキルとして好ましくは、トリハロゲン化メチル（例：一 C F a ) 等である。

ハロゲン化低級アルコキシとして好ましくは、トリハロゲン化メトキシ（例：

- 0 C F 3 ) 等である。

ァリールとは、単環性または縮合性の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、一ナフチル、 ?—ナフチル、アントリル、インデニル、フエナントリル等が挙げられる。好ましくはフエニルである。

ヘテロァリールとは、 0、 S及び Nから選択される同一又は異なるヘテロ原子を含有する芳香族性の単環基又は多環基を意味する。

該単環基はへテロ原子を 1〜 4個含有する 5 ~ 6員環基を包含し、ピリジル、フリル、チェニル、テトラゾリル、ピ口リル、ピラゾリル、ィミダゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジニル、トリアジニル等が例示されるが、好ましくはピリジル（例： 2—ピリジル等）、フリル（例： 2—フリル等）またはチェニル（例： 2—チェニル等）である。

該多環基は、ヘテロ原子を 1〜 5個含む 2又は 3環性へテロ環基を包含し、好ましくは 8〜 1 4員環であり、例えば、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ァクリジニル、フエナンスリジニル等が例示されるが、より好ましくはキノリル（例： 4 一キノリル）、イソキノリル（例： 5—イソキノリル等）、ベンゾチェニル（例： 5—ベンゾチェ二ル等）、ベンゾフリル（例： 5—ベンゾフリル等）である。

上記ァリールまたはへテロアリールが置換基を有する場合、該置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、シァノ、ニトロ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ピペリジル低級アルキル、カルボキシ低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリール低級アルコキシ等からなる群から選択される同一又は異なる基が例示され、これらは 1〜 5 個、好ましくは 1 ~ 3個の範囲で置換可能ないずれの位置に存在していてもよい _c さらに該置換されていてもよいァリール、該置換されていてもよいァリ一ルォキシ、および該置換されていてもよいァリ一ル低級アルコキシにおける各置換基としては、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級ァルコキシ等が例示される。

Aとして好ましくは、前記 Bにおける（a ) ~ ( e ) で例示される基である、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソキノリル、置換されていてもよいキノリル、置換されていてもよいチェニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいべンゾチェニル、または置換されていてもよいべンゾフリルである。特に好ましくは、置換されていてもよいフエニル（置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル（例：メチル、 t— B u ) 、ハロゲン化低級アルキル（例：一 C F ₃ ) 、ピペリジル低級ァルキル（例： 1 —ピペリジルメチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化低級アルコキシ（例： — O C F ₃ ) 、カルボキシ低級アルコキシ（例：力ルボキシメチル）、置換されていてもよいァリール（例：置換されていてもよいフエニル（置換基： p— B r ) ) 、置換されていてもよいァリ一ルォキシ（例：置換されていてもよいフエニル（置換基：トリハロゲン化低級アルキル（例：一 C F 3 ) ) ) 、および置換されていてもよいァリール低級アルコキシ（例：置換されていてもよいべンジルォキシ（置換基：ハロゲン（例： F：) 、低級アルキル (例：メチル）、トリハロゲン化低級アルキル（例：一 C F ₃ ) ) ) からなる群から選択される同一または異なる 1〜 3個の基。）である。

Xとして好ましくは、 Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）であり、特に好ましくは 0である。 mとして好ましくは、 0である。

nとして好ましくは、 1〜4、特に好ましくは 3である。

Pとして好ましくは 2である。

化合物（ I ) は新規化合物を包含し、代表的には化合物（ I I ) である。

化合物（ I I ) の Bで示される各基（a) 〜（ e ) の好ましい結合様式は次の通りである。

Bとして特に好ましくは、（a) 、特に（a') で示される基であり、 Z ¹としては CHが好ましく、置換基 R R ²および R ³は好ましくは、 R ¹がハロゲン、 R ²および R ³がそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。より好ましくは、 R ¹および R ²がメタおよびパラ位のハロゲン（特に C I ) 、 R³が水素の場合である。また Z ¹が CHの場合、 Z ¹は R R ²および R ³のいずれかによつて置換されていてもよい。（ a') のその他の好ましい態様としては、 Z ¹が CHであり、 R ²が水素であり、 R ¹が水素、ハロゲン（例： F、 C 1、 B r ) 、低級アルキル (例：メチル、 tert -プチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、およびハロゲン化低級アルコキシ（例： C F₃) からなる群から選択されるいずれかの基であり（置換位置は 2または 3位）、 R³が置換されていてもよいフヱニルォキシ（置換基：水素、ハロゲン（例： F、 C 1、 B r) , 低級アルキル（例：メチル、 tert- プチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ）、およびハロゲン化低級アルコキシ (例： C F ₃) からなる群から選択される同一または異なる、 1個または 2個の基，置換位置は 2 ~ 6位のいずれでもよい）である場合が例示される。化合物（ I I ) の好ましい態様のひとつとしては、 p = 2、 n= 3、 X = 0、 m= 0、 B = (a') 、 R²=水素、 R ³ =置換されていてもよいフエニルォキシである場合を包含し、例えば、実施例 5 2の式（II- a) で示される化合物群が例示される。なお以下、化合物（II) も含めて化合物（ I ) ということもある。化合物（ I ) の製法を以下に例示するが、化合物（II) も同様にして合成可能である。

(製法 1 )

^(ΙΠ) (IV) (!)

(式中、 Y ¹はハロゲン等の脱離基、その他の記号は前記と同意義）

化合物（III) と化合物（IV) とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物

( I ) を得る。塩基としては、炭酸塩（K₂ C 0₃， Na₂ C0₃等）や Na OH、 3級アミン等を使用できる。また K Iを併用してもよい。溶媒としては、 CH₃ C N、ジメチルホルムアミド（ D M F ) 、ジメチルスルホキシド（ D M S 0 ) 等が使用できる。反応温度は通常、約 1 0〜 2 0 0 °C、好ましくは室温〜約 1 1 0 °C であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約 1〜 2 0時間、より好ましくは約 3〜 1 5時間である。化合物（III) と化合物（IV) は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。

(製法 2 )

(V) (VI)

A .X (I)

ヽ

、(CH₂)m^

(式中、 Y ²はハロゲン等、 Υ³は水素（X = 0、 Sの場合）または脱離基（例：ハロゲン、 — C O C F₃等， X = NRの場合）、その他の記号は前記と同意義）化合物（V) と化合物（VI) とを、所望により塩基存在下で反応させて化合物 ( I ) を得る。塩基としては、炭酸塩（K₂ C0₃， Na₂ C〇 ₃等）や NaOH、 3級アミン等を使用できる。また K Iを併用してもよい。溶媒としては、 CH₃ C N、ジメチルホルムアミド（ D M F ) 、ジメチルスルホキシド（ D M S◦ ) 等が使用できる。反応温度は通常、約 1 0 ~ 2 0 0 °C、好ましくは室温〜約 1 1 0°C であり、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約 1〜 2 0時間、より好ましくは約 3〜 1 5時間である。化合物（V) と化合物（VI) は周知の反応により合成するか、または市販品を利用すればよい。

なお上記の各反応前には所望により、当業者に周知の方法に従い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応後は所望により脱保護反応を行ってもよい。化合物（ I ) の.製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Na, K等）、アルカリ土類金属（C a， Mg等）、有機塩基としては、トリメチルァミン、トリエチルァミン、コリン、プロ力イン、エタノールァミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オル二チン、ヒスチジン等が例示される。また化合物（ I ) は水和物であってもよい。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物になる。適当なプロドラッグ誘導体の製造法は、例えば D e s i gn o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコ一ルを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによつて製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、ァミノ基を有する化合物と適当な酸ハ口ゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。

本化合物は、医薬、特に抗肥満薬または糖尿病の予防 · 治療薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コ一ティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人 1 日当たり、経口投与の場合、約 20 m g~ 1000 m gであり、 .非経口投与の場合、約 2 m g~10 m gである。

また本化合物は、血中レプチン濃度を顕著に上昇させるので、レブチンが関与する各種疾患に対する予防 · 治療効果が期待される。最近の研究によれば、レブチンには交換神経を陚活化させて肥満細胞内の脂質を分解する作用があることが知られている。またレブチン濃度が上昇すれば、インシュリン抵抗性が改善されてインシュリン濃度が低下することも報告されている。これらのことからも、本化合物および本化合物を含有するレプチン濃度の上昇剤は、抗肥満薬および/または糖尿病の予防 · 治療薬として有用であることが示唆される。本発明の特に好ましい化合物では、摂食抑制を著しくは抑制することなく強い抗肥満作用を示す。本発明の実施例を以下に示す。実施例 1〜 7の反応スキームを以下に示す,

tBuOK

in DMF

実施例 l

( 1 ) 2aの合成； 1- (3 - Chloropropoxy) - 2,4- dif luoro - benzene

(la)22.7g, 1-フ、、 Πモ- 3-ク Πロフ。ロハ。ン 74.2g、 NaOH 11.8gに水 250ml を加え、 7時間還流する。反応液を冷却後シ" Iチルェ -テルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点 58〜61°C/lmniHgの（2a)27.6g(77%)を得る。

IR(CHC1₃)

3085,3022,2967,2883， 1604， 1514， 1470, 1437, 1422， 1389, 1300,1284, 1259, 1230 NMR(CDCl₃)cy (200 MH_Z)

2.247(t,J=6Hz，2H);3,770(t，J=6Hz,2H);4.153(t,J=6Hz,2H);6.70〜7.00(m,3H)

(2) 3aの合成； l-[3-(2，4-D if luoro-phenoxy)- propyl]- 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine

(2a)1.0g、 1,2,3,6-tetrahydro- pyridine 0.41g K!CO] 1.34g、 KI 0.40gを CH₃CN 20ml に加え、 13時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ "ルク□マトク"ラフ（トル Iン /酢酸 Iチル =1八〜酢酸 Iチル) にて精製し、（3a) 0.9g(73%)を得る。本物質の塩酸塩（3as)は、ィ、ノフ。 ϋハ。ノ-ル-シ"ェチルェ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 105.5〜107.0°C)として得る。元素分析）： CnHnF!NO · HC1

計算値：じ=58.03，11=6.26， 4.83，(1=12.24 =13.11

実験値： =57.85，11=6.23，^4.89,01=12.09，？=13.07

IR (Nujol)(HCl salt)

3415, 2685, 2590, 2561, 2425, 1789, 1661, 1605, 1503, 1469, 1430, 1409, 1384, 1295

NMR(CDCl₃)d (300 MH_z)(Free)

2.024(quint.,J=7Hz,2H);2.15~2.25(m,2H);2.55〜2.63(m,4H);

2.95~3.02(ia，2H)4.072(t，J=6Hz，2H);5.66~5.80(ni,2H);6.72〜7.00(m，3H) 実施例 2

(1) 2bの合成； 2， 4 - Dibromo- 1-(3 - chloro - propoxy) - benzene

(lb)5.5gと tBuOK 2.45gの DMF 45ml溶液を室温で 1時間攪拌する。その溶液に、 1-フ" ϋモ- 3-クロロフ °D/、°ン 6.86gを加え、室温で 10時間攪拌する。得られた反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgS0₍にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカルクロマトク"ラフィ-（へキサン/トルエン =3 ）にて精製し、 (2b)6.1g (85%)を得る。

IR(CHC1₃)

3020,3015,2968,2941,2885,1579,1481,1465,1444,1383,1286,1263,1247,1227 NMR(CDC1₃)(5 (200 MH_Z)

2.278(quint.,J=6Hz,2H);3.806(t,J=6Hz,2H);4.149(t,J=6Hz,2H);

6.787(d,J=9Hz,lH);7.367(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);7.665(d,J=3Hz,lH)

(2) 3bの合成； l-[ 3- (2,4- Dibromo-phenoxy)- propyl]- 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine

(2b)1.5g, 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine 0.46g、 Κ^0₃1.26g、 KI 0.38gを CH₃CN 25ml に加え、 13時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSC^にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルクロマトク"ラフィ- (トルエン/酢酸 Iチル =1 〜酢酸 Iチル）にて精製し、（3b) 1.4g(82%)を得る。本物質の塩酸塩（3bs)は、イソフ。口 Λ。ノ-ル-シ、、 ιチ)レエ-テルより再結晶して白色結晶（融点；147.5〜148.5°C)として得る。

元素分析（％):C_l(H₁₇Br2NO · HC1

計算値：(；=40.80，11=4.41， 3.40,8 38.83，(；1=8.61,

実験値：C=40.74,H= .42,N=3.47,Br=38.77，Cl=8.55,

IR (Nujol)(HCl salt)

2678, 2534, 2469, 2415, 1577, 1565, 1480, 1463, 1429, 1409, 1383, 1291, 1267, 1246

NMR(CDCl₃)d (300 MH_z)(Free)

2.049(quint.，J=7Hz,2H);2.15〜2.23(m，2H);2.584(t，J=6Hz，2H);

2.628(t，J=7Hz，2H);2.95〜3.02(m,2H);4.070(t，J=6Hz，2H);

5.65〜5.80(m，2H);6.779(d，J=9Hz，lH);7.338(d-d，Jl=9Hz，J2=2Hz，lH);

7.649(d,J=2Hz,lH) 実施例 3

( 1 )2cの合成； 1,2- Dichloro - 4 - (3- chloropropoxy)-benzene

(lc)30 と tBuOK 21.1gの DMF 200ml溶液を室温で 2.5時間攪拌する。その溶液に、 1- Γ'ϋモ -3-ク口口フ。 Πハ。ン 43.5gの DMF 50ml溶液を加え、 50°Cで 7時間攪拌する。得られた反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留して化合物（2c)40.6g(92%)を得る。

IR(CHC1,)

3079,2925,2968,2936,2885, 1594, 1578, 1524, 1467, 1445, 1432, 1389, 1295, 1284， 12 61,1229

NMR(CDC1,)5 (200 MH_Z )

2.231(quint.,J=6Hz,2H);3.731(t,J=6Hz,2H);4.091(t,J=6Hz,2H)

6.765(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);7.009(d,J=3Hz,lH);7.327(d,J=9Hz,lH)

(2)3cの合成； 1- [3- (3,4- Dichloro- phenoxy)-propyl]- 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine

(2c)15g、l,2，3,6-tetrahydro- pyridine 6.24g、K;C0, 17.3g、KI 5.2gを DMF 100ml に加え、 90°Cにて 5時間攪拌し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ、、ルクロマトク"ラフィ-（酢酸ェチル /トルエン =1八〜酢酸ェチル）にて精製し、 (3c) 14.95g(83%)を得る。本物質の塩酸塩（3cs)は、ィ、ノフ°ロハつ-ル-メタノ-ルより再結晶して白色結晶（融点； 184.0~185.(TC)として得る。

元素分析（％):(^!1_|7(；1^0 · HC1

計算値：0=52.11，11=5.62,1}=4.34，じ1=32.96，

実験値：0=51.86,11=5.60，1}=4.40，( 1=32.87，

IR (Nujol)(HCl salt)

3050,3035,2679,2544, 1717, 1596,1564, 1462， 1426,1399, 1380, 1286

NMR(CDC1,)^ (200 MH_z)(Free)

2.032(quint.， J=7Hz，2H);2.10〜2.25(m，2H);2.50〜2.65(m,4H);

2.90~3.05(m,2H);3.999(t,J=6Hz,2H);5.60~5.82(m,2H);

6.753(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);7.001(d,J=3Hz,lH);7.300(d,J=9Hz,lH) 実施例 4

( 1 ) 2dの合成； l-(3- Chloropropoxy) - 3 - chloro- benzene

(ld)25g、 1-フ、'口モ- 3-ク Dロフ。ロ^ン 82.66g、 NaOH 13 · 2gに水 250 mlを加え、 8時間還流する。反応液を冷却後シ"ェチル I-テルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgS(^にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点 78~85°C八 mmHgの化合物（2d) 30.7g(77%)を得る。

IR(CHC1,)

3023， 2967, 2936, 1596, 1580, 1482, 1469, 1428, 1389, 1306，1283， 1247， 1229， 1225, NMR(CDCl,)d (200 MH_Z)

2.231(quint.,J=6Hz,2H);3.737(t,J=6Hz,2H);4.103(t,J=6Hz,2H);

6.75~7.00(m,3H);7.199(t,J=8Hz,lH)

(2) 3dの合成；ト [3- (3 - Chlorophe匪 y) - propyl]-l,2，3,6-tetrahydro-pyridine (2d)0.99g、 l，2，3,6_tetrahydro- pyridine 0.41g、 K_¾C0,, l,34g、 KI 0.40gを

CH,CN 20ml に加え、 13時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSi^にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルクロマトク、'ラフィ-（トルエン/酢酸ェチル =3/ 1 ~酢酸ェチル ) にて精製し、（3d) 0.95g(78%)を得る。本物質の塩酸塩（3ds)は、イリフ。ロハつ -ル-シ、'ェチルエ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 1.5~142.5°C)として得る。

元素分析）： C H C1N0 · HC1

計算値：0=58.34,11=6.64， 4.86，(：1=24.60,

実験値：0=58.05，11=6.60,1^4.90^1=24.27，

IR(Nujol)(HCl salt)

3087, 2677, 2657, 2591, 2522, 2496, 2437, 1593, 1480, 1461， 1382, 1289 NMR(CDC1₃)(5 (300 MH_Z ) (Free)

2.006(quint.，J=7Hz,2H);2.15~2.25(m,2H);2.55〜2.62(m，4H);

2.97~3.05(m,2H);5.62〜5.80(ni,2H);6.75~7.20(m,4H) 実施例 5

( 1 )2eの合成； 1 - (3-Chloropropoxy)- 3-methoxy- benzene

(le)10g, 1-フ、' Uモ- 3-ク ϋϋフ °Dハ。ン 34.2g、 NaOH 15.48gに水 100 mlを加え、 4時間還流する。反応液を冷却後シ"ェチ)レエ-テルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点 90〜93°C八 mmHgの化合物（2e) 13. lg (81%)を得る。

IR(CHC1₃)

3022,2962,2940,2884,2837, 1601, 1492, 1469, 1454, 1438, 1388, 1287, 1266, 1225,12 14

腿（CDC1₃)6 (300 MH_Z)

2.229(quint.,J=6Hz,2H);3.743(t,J=6Hz,2H);3.792(s,3H);

4.101(t,J=6Hz,2H);6.40〜6.56(ni，3H);7.182(t，J=8Hz,lH)

(2)3eの合成； l-[3-(3-Methoxy-phenoxy)- propyl]- 1,2,3,6- tetrahydro - pyridine

(2e)1.0g、 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine 0.46g、 K!C0_:, 1.38g、 KI 0.42 を CH,CN 25ml に加え、 15時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルクロマ卜ク"ラフィ -（トルエン/酢酸ェチル =3/1〜酢酸ェチル）にて精製し、 (3e) 0.82g(66 )を得る。本物質の塩酸塩（3es)は、イリフ。 Πハ。ノ-ル-シ、'ェチルエ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 142.0〜144.0°C)として得る。

元素分析（％)： C₁₅H N0₂ · HC1

計算値： =63.48,11=7.81,^4.94,( 1=12.49,

実験値：0=63.37,11=7.79, 4.91，(1=12.24,

IR(Nujol)(HCl salt)

3417, 2681, 2594, 2523, 2489, 2424, 1601, 1590, 1495, 1487, 1452, 1389, 1292, 1267

NMR(CDCl₃)d (300 MH_Z) (Free)

2.012(quint.，J=7Hz,2H);2.15~2.25(m，2H);2.55〜2.65(iQ，4H);

2.95~3.05(m,2H)3.785(s，3H);4.017(t，J=7Hz，2H);5.63〜5.80(m,2H);

6.45〜6.55(m，3H);7,14〜7.20(m，lH) 実施例 6

( 1 ) 2f の合成； 1, 3-D ichloro-4-(3-chloropropoxy) -benzene

(lf)5.6 と tBuOK 3.86gの DMF 50ml溶液を室温で 1.5時間攪拌する。その溶液に、 1-フ、 'Πモ -3-ク ΠΠ7 ϋ;、°ン 10.83gを加え、室温で 14時間攪拌する。得られた反応液を水に注ぎ，酢酸 Iチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ、'ルクロマ卜ク、 'ラフィ -（へキサン〜へキサン/トルエン =10 ）にて精製し、（2f)7.8g(94%)を得る。

IR(CHClj)

3022,3018,2969,2939,2886, 1588,1573, 1485, 1468,1443, 1422,1389, 1290, 1264,12 55,1227

NMR(CDC1₃)( (300 MH_Z )

2.277(quint.,J=6Hz,2H);3.793(t,J=7Hz,2H);4.154(t,J=6Hz,2H)

6.864(d,J=9Hz,lH);7.179(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);7.362(d,J=3Hz,lH)

(2) 3f の合成；卜 [3- (2,4-Dichloro- phenoxy)- propyl]- 1,2,3,6- tetrahydro- pyridine

(2f)1.7g、 1,2,3,6-tetrahydro- pyridine 0.56g、 K₂C0₃1.85g、 KI 0.56 を CH₃CN 25ml に加え、 13時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク"ラフ（酢酸ェチル /トルエン =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノ-ル =10/1)にて精製し、（3f) 1.62g (8«)を得る。本物質の塩酸塩（3fs)は、ィソフ。ロハ。ノ-ル-シ、'ェチ)レエ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 3.0~144.0°C)として得る。元素分析）： C,_SH_1SC_I2N0 · HC1

計算値：(]=53.51，11=5.99，^4.16，(：1=31.59,

実験値： =53.47,11=5.92， 4.25，(；1=31.40，

IR(Nujol)(HCl salt)

3037,2678, 2537, 2469, 2417, 1582, 1483, 1466, 1432, 1409, 1389, 1294, 1266, 1247, 1237

NMR(CDC1₃)5 (300 MH_Z)) (Free)

2.050(quint.,J=7Hz,2H);2.14~2.23(m,2H);2.582(t,J=6Hz,2H);

2.618(t,J=7Hz,2H);2.95~3.05(m,2H);4.078(t,J=6Hz,2H);

5.63~5.80(m,2H);6.858(d,J=9Hz,lH);7.154(d-d,Jl=9Hz,J2=2Hz,lH);

7.347(d,J=2Hz,lH) 実施例 7

( 1 )2gの合成； 1 ,2, 3-Trichloro-4- (3-chloropropoxy) -benzene

(lg)6.8gと tBuOK 3.86gの DMF 50ml溶液を室温で 1時間攪拌する。その溶液に、 1-フ" Dモ -3-クロ Π7°ΠΛ。ン 10.83gを加え、室温で 14時間攪拌する。得られた反応液を水に注ぎ， I乍酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を M g S 0 ,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ")レクロマトク、'ラフィ-（へキサン/卜ルェン =10/1)にて精製し、 (2g) 8.8g(93%)を得る。

IR(CHClj)

3022,2968,2884, 1577, 1448, 1422, 1386,1285, 1256,1220

NM (CDC1,)(5 (300 MH_Z) 2.290(quint.,J=6Hz,2H);3.798(t,J=6Hz,2H);4.180(t,J=6Hz,2H);

6.824(d,J=9Hz,lH);7.322(d,J=9Hz,lH)

(2)3gの合成；卜 [3-(2,3，4- Trichloro- phenoxy)- propyl]- 1，2，3,6- tetrahydro- pyridine

(2g)1.7g、 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine 0.52g, KJCOJ 1.71g, KI 0.51g ¾ CH!CN 25ml に加え、 14時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO こて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ "ルクロマトク"ラフィ-（酢酸ェチル〜酢酸 Iチル /メタノ-ル =20/1)にて精製し、 (3g) 1.90g(84%)を得る。本物質の塩酸塩（3gs)は、イソフ。ロハ。ノ-ル-シ、、ェチルエ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 184.0~185。0°C)として得る。

元素分析（¾):C_MHHC1₃N0 ' HC1

計算値：。=47.07,11=4.80，1^3.92，( 1=39.71,

実験値： =46.91，!1=4.79，?1=3.99,( 1=39.36,

IR(Nujol)(HCl salt)

3039, 2685, 2565, 2500, 2481, 2437, 2388, 1579, 1569, 1452, 1415, 1391, 1379, 1288, 1257,

NMR(CDCl₃)d (300 MH (Free)

2.060(quint.,J=7Hz,2H);2.14~2.23(m,2H);2.583(t, J=6Hz,2H);

2.621(t,J=7Hz,2H);2.95~3.03(m,2H);4.104(t,J=6Hz,2H);

5.62~5.80(m,2H);6.820(d,J=9Hz,lH);7.294(d,J=9Hz,lH) 実施例 8

NaH(60¾ oil susp. ) K₂C0₃/KI

in 丽 ₉ in C¾CN

(1) 9の合成； 1 ,2-Dichloro-4-(3-chloropropoxyniethyl )- benzene

(8)6g、水素化ナトリウム（油性、 60¾)1.47g, 3-クロロ- 1 -フ。ロハ。ノ-ル 3.78gを DMF35ml に氷冷下加え 1時間攪拌し、更に室温で 12時間反応する。反応液を氷水に注ぎ、舴酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ、、ルクロマトク"ラフィ-（へキサン/トルエン =10 〜卜)レエン）にて精製し、（9) 3g(39%)を得る。

IR (CHC1₃)

3021,3012,2964,2920,2867, 1595, 1564, 1472, 1450, 1389, 1352, 1300, 1277, 1263 NMR(CDCl₃)c5 (300 MH_Z )

2.064(quint. ,J=6Hz,2H);3.621(t,J=6Hz,2H);3.673(t,J=6Hz,2H);

4.465(s,2H);7.13~7.18(m，lH);7.40〜7.44(ni,2H)

(2) 10の合成； 1- [3- (3,4- Dichloro- benzyloxy)- propyl]- UJ.S-tetrahydro- pyridine (9)1.7g、 1,2, 3，6 - tetrahydro - pyridine 0.56g、 K₂C0₃1.85g 、 KI 0.56g を CH₃CN 25ml に加え、 12時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルクロマトク"ラフィ-（酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノ-ル =10八）にて精製し、（10) 1.55g(77%)を得る。本物質の塩酸塩（10s)は、メタノ-ル-ィ、ノフ°口ノ-ルより再結晶して白色結晶（融点； 126.0〜127.0°C)として得る。

元素分析（i^C^nCl!NO · HC1

計算値：(=52.11,11=5.62,^4.34，( 1=32.96,

実験値： C=52.06,H=5.60,N=4.40,C1=32.81,

IR (Nujol)(HCl salt)

3046, 2679, 2533, 2506, 2428, 1469, 1457, 1418, 1385, 1348, 1299, 1267 NMR (CDCl₃)tf (300 M_l) (Free)

1.857(quint.,J=7Hz,2H);2.10~2.22(m,2H);2.506(t,J=8Hz,2H);

2.554(t,J=6Hz，2H);2.90〜3.00(m,2H); 3.536(t, J=6Hz,2H); 4.445(s,2H);5.60

~5.80(m,2H);7.157(d-d,Jl=9Hz,J2=2Hz,lH);

7.402(d,J=9Hz,lH);7.429(d,J=2Hz,lH) 実施例 9

11

( 1 ) 4の合成； 1,2 -Dichloro-4- (2 -chloroethoxy) -benzene

(lc)10gヽ 1-フ、、 Dモ- 2-ク DDIタン 22g、 NaOH 4.2gに水 125mlを加え、 9時間還流する。反応液を冷却後シ"ェチルェ-テルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO こて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点 80〜 83°C /ImmHgの化合物（ 4 ) 12g ( 87% )を得る。

IR(CHC1₃)

3021,2965,2938,2874, 1595,15701475, 1455, 1429, 1389, 1294, 1283, 1229, 1220, 1213,

NMR(CDCl,)i (200 MH_Z)

3.804(t,J=6Hz,2H);4.202(t,J=6Hz，2H);6.785(dd，Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);

7.022(d,J=3Hz,lH);7.343(d,J=9Hz,lH)

(2) 11の合成； l-[2- (3，4-Dichloro-phenoxy)- ethyl]- 1，2，3，6- tetrahydro- pyridine

(4)2g、 1，2,3，6- tetrahydro- pyridine 0.81g, K,C0₃2.45g、 KI 0.74gを DMF 45ml に加え、 95°Cで 10時間攪拌する。冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルク ϋマトク"ラフィ- (トルエン/酢酸 Iチル =3八)にて精製し、（ 11 ) 1.0g(41°/ を得る。本物質の塩酸塩（lis)は、メタノ-ル -イソフ。ロハ。ノ-ルより再結晶して白色結晶（融点； 198~ 200°C (分解））として得る。

元素分析）： C„H₁₇C1₂N0 · HC1 · 0.25ΗίΟ

計算値：0=49.86,11=5.31,^4.47，(1=33.97,

実験値：0=49.71,11=5.25, 4.68,01=34.62, IR(Nujol)(HCl salt)

3095, 3069， 2702, 2677, 2652, 2583, 2541, 2505, 1594, 1569, 1475,

1455, 1445, 1426, 1397, 1287

NMR(CDCl₃)i (200 MH_Z) (Free)

2.16〜2.25(m,2H);2.684(t,J=6Hz,2H);2.864(t，J=6Hz,2H);

2.05〜3.16(m，2H);4.099(t,J=6Hz,2H);5.60~5.82(m，2H);

6.767(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);7.009(d,J=3Hz,lH);7.311(d,J=9Hz,lH) 実施例 1 0

Cli Ο

11

(1) 5の合成； 4 - (4 - Bromobutoxy) - 1,2- dichloro - benzene

(lc)10g, 1,4-シ、 " Dモフ、 'タン 19.8g、 NaOH 2.7gに水 80ml を加え、 7時間還流する。反応液を冷却後 ' エチルェ -テルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸留し、沸点 133〜136°C mmHgの化合物（5)13.5g (74%)を得る。

IR(CHC1₃)

3022,2949,2878, 1594,1567, 1479, 1469, 1389,1296,1285, 1259, 1228, 1213

NMR(CDCl₃)cy (300 MH_Z)

1.90〜2.10(in，4H);3.483(t,J=6Hz，2H);3.963(t,J=6Hz,2H);

6.744(d-d,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH);6.983(d,J=3Hz,lH) 7.317(d,J-9Hz,lH)

(2) 12の合成； l-[4- (3,4- Dichloro- phenoxy)-butyl]- 1,2,3, 6-tetrahydro - pyridine

(5)1.5g、 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine 0.50g K_;C0₃1.39g, KI 0.42gを CH₃CN 25ml に加え、 11時間還流し、冷却後反応液を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層を MgS0<にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルクロマトク"ラフィ-（酢酸ェチル /トルエン 1 / 1〜酢酸ェチル）にて精製し、（12) 1.44g(95%)を得る。本物質の塩酸塩（12s)は、メタノ-ル -シ"ェチルエ-テルより再結晶して白色結晶（融点； 166.0〜167.(TC)として得る。

元素分析（％)：

· HC1

計算値： =53.51,11=5.99, 4.16,

実験値：0=53.44,11=6.02,^4.24,

IR(Nujol)(HCl salt)

3043,2665, 2527, 2500, 2427, 2370, 1594, 1565， 1484, 1472, 1419, 1378,

1300, 1261, 1235

NMR(CDCl₃)cy (300 MH_Z ) (Free)

1.60~1.88(m，4H);2.14〜2.24(m，2H);2.459(t，J=7Hz,2H);

2.558(t,J=6Hz,2H);2.94~3.00(E,2H);3.947(t,J=6Hz,2H);

5.62〜5.80(m，2H);6.743(d_d,Jl=9Hz,J2=3Hz，lH);6.979(d,J=3Hz,lH);

7.301(d,J=9Hz,lH) 実施例

11

(1)7の合成； l-( 3- Chi oropropyl )-1,2,3,6- tetrahydro- pyridine

1,2,3,6- tetrahydro- pyridine ( 14)4.5g KiC0₃15g、l -フ、、 Dモ- 3 -クロロフ。ロハ。ン 17.05g を CH CN 150ml溶液に加え、室温で 15時間攪拌する。得られた反応液を濾取し減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ"ルク [Π卜ク"ラフィ-（酢酸ェチル /トルエン =1 / 1 CD

u

!-

11 u

Γζ

V

11

1 vl.

実施例 1 2

元素分析 (%) ： CnH.iCljNO · HC1

計算値： C=50.59,H=5.23, N=4.54,01=34.46,

実験値： C=50.43，H=5.12，N=4.63,C1=34.60,

実施例 1 3

元素分析（％) ： C_I5H_!0C1NO · HC1

計算値： C=59.61,H=7.00,N=4.63,C1=23.46,

実験値： C=59.41,H=6.81,N=4.74,C1=23.51,

NMR (CDCl₃)c5 ppm (300 MH_Z) (Free)

l,997(quint，J=7.2Hz，2H)2.15~2.25(ni,2H)2.327(s，3H)2.55〜2.63(m，4H) 2.95~3.03(m,2H)3.986(t, J=6.3Hz,2H)5.63~5.80(m,2H)

6.669(dd,Jl=9Hz,J2=3Hz,lH) 6.774(d, J=3Hz, 1H)7.198(d, J=9Hz, 1H) 実施例 1 4

元素分析 (%) ： C₁₇H_nClN₂0 · 2HC1 · 1.20 H_¾0

計算値： C=51.39,H=5.94,N=7.05,C1=26.77,

実験値： C=51.55,H=5.88,N=7.16,C1=27.15,

実施例 1 5

元素分析 (%) ： Ο,,Η,,ϋΙΝίΟ · HC1

計算値： C=53.99,H=6.27,N=9.69,C1=24.52,

実験値： C=53.88，H=6.26,N=9.70,C1=24.36,

実施例 1 6

元素分析 (%) ： C₁₃H₁₇C1N;0 ' 2HC1 · 0.2H_¾0

計算値： C=47.42,H=5.94,N=8.51,C1=32.30,

実験値： C=47.34,H=5.82,N=8.82,C1=31.47,

実施例 1 7

元素分析 (%) ： CnHu OS · HC1 · O.lHjO

計算値： C=61.66, H=6.53, N=4.49,01 = 11.38, S=10.29,

実験値： C=61.69,H=6.40,N=4.59,C1 = 11.46,S=10.26

NMR (CDCl₃)d- ppm (300 MH_z)(Free)

2.025(quint,J=6.3Hz,2H)2.15~2.25(m,2H) 2.55〜2.63(m， 4H) 2.97〜3.04(m，2H)4.087(t， J=6.3Hz，2H)5.64〜5.80(m，2H)6.991 (dd,Jl=8.7Hz,J2=2.4Hz,lH)7.22~7.32(m,2H)7.417(d,J=2.4Hz, 1H) 7.714(d,J=8.7Hz,lH)

実施例 1 8

元素分析 ( ) ： Ο,,Η,,ϋΐΝ,Ο · 2HC1 · 0 0

計算値： C=52.34,H=5.84,N=7.28,

実験値： C=52.49,H=6.38,N=6.64,

実施例 1 9

元素分析 (%) ： CHHH JO · 2HC1 · 0.5H,0

計算値： C=57.30,H=8.20,N=7.86,C1 = 19.90,

実験値： C=57.16, H=8.18, =8.07,C1=20.37,

実施例 2 0

元素分析 (%) ： C₁₇H C1N₂0 · 2HC1 · 0.5^0

計算値： C=53.07,H=5.76,N=7.28,C1=27.64,

実験値： C=53.08,H=6.07,N=7.21,C1=27.69,

実施例 2 1

元素分析 (%) ： C_MH„C N0 · HCl

計算値： C=52.11,H=5.62,N=4.34,C1=32.96,

実験値： C=51.97, H=5.54, N=4.35,01=32.78,

NMR (CDCl₃)c5 ppm (300 MH_Z)

1.999(quint, J=7.8Hz，2H)2.10〜2.25(m,2H) 2.52〜2.62(m,4H) 2.94〜3.03(m,2H)4.008(t，J=6.3Hz，2H)5.60〜5.80(m，2H) 6.801 (d,J=1.8Hz,2H) 6.92-6.96(m, 1H)

実施例 2 2

元素分析 (%) ： C_1SH₂₀C1NO · HC1

計算値： C=59.61,H=7.00,N=4.63,C1=23.46,

実験値： C=59.57,H=6.95,N=4.70,,C1=23.30,

NMR (CDC1₃)5 ppm (300 MH_z)(Free)

2.021(quint, J=6.3Hz，2H)2.10〜2.24(m，5H) 2.54~2.65(m,4H)

2.95~3.03(m,2H)3.994(t,J=6Hz,2H)5.60~5.80(m,2H)6.721(d,J=8.4Hz,lH) 7.05-7.12(m,2H)

実施例 2 3

元素分析 (%) ： C_1SH_!0FNO · HC1

計算値： C=63.04,H=7.41,N=4.90,C1 = 12.41,F=6.65

実験値： C=63.00,H=7.44,N=4.94,,C1 = 12.33,F=6.42

NMR (CDCl₃)c5- ppm (300 MH_z)(Free)

1.989(quint, J=6.9Hz,2H)2.14~2.27(m,5H) 2.54~ .62(m, 4H)

2.96〜3.02(m,2H)3.960(t，J=6.9Hz,2H)5.62〜5.80(m，2H)6.61〜6.74(m,2H) 6.885(t,J=9Hz,lH)

実施例 2 4

元素分析 (%) ： C₁₅H_!0C1NO · HC1

計算値： C=59.61,H=7.00,N=4.63,C 23.46,

実験値： C=59.56, H=6.99, =4.70,01=23.43,

実施例 2 5

元素分析 (%) ： C₁₅H_¾0C1NO · HC1

計算値： C=59.61,H=7.00,N=4.63,C1=23.46,

実験値： C=59.48,H=6.87,N=4.69,,C1=23.39,

NMR (CDCl₃)d- ppm (300 MH₂)(Free)

2.041(quint,J=6.9Hz，2H)2.13〜2.23(m，2H)2.258(s,3H)2.584(t,J=5.7Hz,2H) 2.625(t,J=6.9Hz,2H)2.96~3.03(m,2H)4.067(t,J=6.3Hz,2H)

5.64〜5.80(m，2H)6.826(d，J=8.1Hz, 1Η)6· 94〜7.00(m， 1H) 7.163(d, J=2.1Hz, 1H) 実施例 2 6

元素分析（％) ： C₁₈H_nN0 - HC1 - 0.2H,0

計算値： C=68.97,H=9.13,N=4.47,C1 = 11.31,

実験値： C=69.13,H=8.97,N=4.49, ,C1 = 11.32,

NMR (CDC1₃)5 ppm (300 MH (Free)

1.294(s,9H)2.002(quint,J=6.3Hz,2H)2.14~2.24(m,2H) 2.54〜 2 · 63(m, 4H)

2.95〜3.03(m,2H)4.010(t,J=6.3Hz，2H)5.60~5.80(m,2H)6.837(d,J=9Hz,2H)

7.287(d,J=9Hz,2H)

実施例 2 7

元素分析（％) ： C₁₍H_nN0 · HC1

計算値： C=68.19,H=8.58,N=4.97,C1 = 12.58,

実験値： C=67.98,H=8.47,N=5.09,,C1 = 12.56,

NMR (CDCl,)c5 ppm (300 MH_z)(Free)

1.994(quint,J=6.6Hz,2H)2.14~2.26(ni,8H) 2.54~2.64(m,4H)

2.96~3.02(m,2H)3.990(t,J=6.6Hz,2H)5.62~5.82(m,2H)

6.642(dd,Jl=8.4Hz,J2=2.7Hz,lH)6.716(d,J=2.7Hz,lH) 7.011 ( d, J=8.4Hz , 1H) 実施例 2 8

元素分析（％) ： C,₀H_nNO - HCl - 0.2H,0

計算値： C=72.04,H=7.37,N=4.20，C1 = 10.63,

実験値： C=72.24, H=7.24, N=4.32, 01 = 10.57,

実施例 2 9

元素分析 (%) ： C₁₅H_!0BrNO · HCl

計算値： C=51.97, H=6.11,N=4.04, Br=23.05, Cl = 10.23,

実験値： C=51.78,H=5.89,N=4.13,Br=22.73,Cl = 10.10,

NMR (CDC1₃)(5 ppm (300 MH₂)(Free)

1.994(quint，J=6.0Hz,2H)2.13〜2.25(m,2H)2.349(s，3H)2.52〜2.63(m,4H) 2.95~3.04(m,2H)3.986(t,J=6Hz,2H)5.62~5.82(m,2H)6.58~6.66(ni,lH) 6.792(d,J=3Hz,lH)7.374(d,J=9Hz,lH)

実施例 3 0

元素分析 (%) ： C_!0H_nBrNO · HCl

計算値： C=58.77,H=5.67,N=3.43,Br=19.55,Cl=8.67,

実験値： C=58.50,H=5.52,N=3.54,Br=19.52,Cl=8.61,

実施例 3 1

元素分析 (%) ： C_nH_nClF_iN0_! · HCl

計算値： C=58.61,H=5.39,N=3.25,C1=16.48,F=8.83_;

実験値： C=58.44,H=5.32,N=3.35,C1 = 16.40,F=8.64,

実施例 3 2

元素分析 (%) ： C_HH! NO · HCl

計算値： C=58.03,H=6.26,N=4.83,C1 = 12.24,F=13.11

実験値： C=57.87,H=6.32,N=4.91,C1 = 12.16,F=13.03

NMR (CDC1₃)5 ppm (300 MH^CFree)

1.992(quint,J=8Hz,2H)2.14〜2.24(m，2H) 2.52〜 2.62(m, 4H)

2.94〜3.02(m,2H)3.972(t， J=6Hz，2H)5.60〜5.80(m，2H)6.55~6.76(m,2H) 6.98〜7.09(m,lH)

実施例 3 3

元素分析 (%) ： C_nH_nClF,N0₂ · HCl · 0.25H!0

計算値： C=56.60,H=5.29,N=3.00,C1 = 15.19,F=12.21

実験値： C=56.33,H=5.22,N=3.08,C1 = 15.02,F=11.97

NMR (CDCl₃)d- ppm (300 MH_z)(Free)

2.056(quint,J=7.8Hz,2H)2.15〜2.24(m，2H) 2.55〜2.68(m,4H)

2.96~3.03(m,2H)4.072(t,J=6.3Hz,2H)5.084(s,2H)5.60~5.80(ni,2H) 6.460(dd,Jl=9Hz,J2=2.7Hz, lH)6.604(d, J=2.7Hz, lH)7.233(d, J=9Hz, 1H) 7.490(d,J=8.4Hz,2H)7.649(d,J=8.4Hz,2H)

実施例 3 4

元素分析 (%) ： CnHjjClFjNOi · HC1

計算値： C=58.61，H=5.39,N=3.25，C1 = 16.48,F=8.83, 実験値： C=58.49,H=5.45,N=3.36,C1 = 16.29,F=8.54, 実施例 3 5

元素分析 (%) ： C„H_!8C1N0, ' HC1

計算値： C=65.40,H=6.92,N=3.32,C1 = 16.79,

実験値： C=65.23,H=6.90,N=3.41,C1 = 16.69,

実施例 3 6 。 N

元素分析 (%) ： C_MH,₇FiN0 · HC1

計算値： C=58.03,H=6.26,N=4.83,C1=12.24,F=13.11 実験値： C=58.02,H=6.34,N=4.92,C1 = 12.24,F=13.05 NMR (CDC1,)<5 ppm (300 MH_z)(Free)

1.988(quint, J=6.3Hz,2H)2.13

2.23(m,2H)2.581(t,J=6Hz,2H)2.625(t,J=7.2Hz,2H) 2.96〜3.04(m,2H)4.197(t,J=6.3Hz，2H)5.63〜5.80(m，2H) 6.80〜7.00(m,3H)6.774(d,J=3Hz，lH)7.198(d, J=9Hz, 1H) 実施例 3 7 0；0/00vcel:2

元素

計算 =16.87, 実験 =16.85,

5 実施

元素

計算値： C=49.31,H=4.65,N=3.59,C1=9.10,F=29.25

実験値： C=49.31,H=4.47,N=3.65,C1=8.86,F=29.07

10 NMR (CDC1₃)(5 ppm (300 MH_z)(Free)

2.056(quint,J=6.3Hz，2H)2.16〜2.25(m，2H) 2.55〜2.64(m，4H) 2.96~3.03(m,2H)4.125(t, J=6.6Hz,2H)5.60~5.80(m,2H) 7.29〜7.33(m,2H)7.42~7.47m，lH)

実施例 4 2

計算値： C=53.05,H=5.84,N=3.87,

実験値： C=53.21,H=5.59，N=3.89,

実施例 4 4

元素分析 (%) ： C H_i2F₃N0₂ · HC1

計算値： C=60.95,H=5.60,N=3.38,C1=8.57,F=13.77

実験値： C=60.86,H=5.50,N=3.45,C1=8.55,F=13.68

NMR (CDC1₃)(5 ppm (300 MH_z)(Free)

2.031(quint,J=6.3Hz,2H) 2.14〜2.27 ,2H) 2.55- 2.65(m, H)

2.97~3.04(m,2H)4.034(t,J=6.3Hz,2H) 5.65〜 5 · 83(m, 2H)

6.90~7.04(m,6H)7.534(d,J=9Hz,2H)

実施例 4 5

元素分析（％) ： C₁₅H₂₀FNO · HC1

計算値： C=63.04,H=7.41,N=4.90,C1 = 12.41,F=6.65

実験値： C=62.85,H=7.34,N=4.97,C1 = 12.37,F=6.61

NMR (CDCl₃)tf ppm (300 MH_z)(Free)

2.039(quint,J=6.3Hz，2H)2.14〜2.23(m,2H)2.290(s,3H)2.581(t,J=5.7Hz，2H)

2.601(t,J=7.5Hz,2H)2.96~3.02(m,2H)4.087(t,J=6.3Hz,2H)

5.60〜5.80(m,2H)6.60~6.98(ni，3H)

実施例 4 6

元素分析（％) CUHKFJNO · HC1 · Ο. ΙΗ,Ο 計算値： C=54.32,H=5.60,N=4.52,C1 = 11.45,F=18.41

実験値： C=54.23,H=5.48,N=4.57,C1 = 11.49,F=18.44

NMR (CDCl₃)i ppm (300 MH_z)(Free)

1.976(quint,J=6.3Hz，2H)2.13〜2.23(m,2H) 2.54~2.65(m,4H)

2.95〜3.03(m,2H)4.135(t,J=6.3Hz,2H) 5.60〜 5.80(m, 2H)

6.60〜6.72(m，2H)

実施例 47

元素分析 (%) ： C_uH,,F₂N0 · HC1

計算値： C=58.03,H=6.26,N=4.83,C1 = 12.24,F=13.11

実験値： C=57.83,H=6.13,N=4.86,C1 = 12.27,F=12.89

NMR (CDC1,)5 ppm (300 MH_z)(Free)

2.005(quint,J=7.2Hz,2H)2.10~2.20(m,2H) 2.52〜2.60(m,4H)

2.95〜3.02(m，2H)3.997(t， J=6.3Hz,2H) 5.63~5.80(m,2H)6.34〜6.47(ni，2H) 実施例 48

元素分析 (%) ： C_uH_lfF₃N0 · HC1

計算値： C=54.64，H=5.57，N=4.55,C1 = 11.52,F=18.52，

実験値： C=54.45,H=5.47,N=4.65,C1 = 11.41,F=18.33,

実施例 49

元素分析 (%) ： C_uH„N0 · HC1

計算値： C=68.97，H=9.13，N=4.47,C1 = 11.31, 実験値： C=69.70,H=9.13,N=4.62,C1 = 11.42,

NMR (CDCl₃)d- ppm (300 MH_z)(Free)

1.306(s,9H)2.022(quint，J=7.2Hz，2H)2.14〜2.24(m，2H) 2.55~ 2.64(m, 4H) 2.90〜3,03(m，2H)4.028(t,J=6.3Hz，2H) 5 · 60〜5.80(m, 2H)6.70〜 7.25(m, 2H) 実施例 5 0

元素分析 (%) ： CUHHCINO, · HC1

計算値： C=55.27,H=6.30,N=4.60,

実験値： C=55.20,H=6.43,N=4.63,

実施例 5 1

元素分析 (%) ： C_i0H₃„N₂O · 2HC1 · 0.25HJ0

計算値： C=61.30,H=8.36,N=7.15,C1 = 18.09_;

実験値： C=61.62,H=8.45,N=7.23,C1 = 18.12_;

実施例 5 2

N o R ¹ R ⁴ R ⁵

1 H H 4 -F

2 H H 3 -C 1

3 H H 2 -B r

4 H H 4 - t - B u

5 H H 3 -M e

6 H 2 - F 4 -F

7 H 3 - C 1 4 - C 1

8 H 4 -F 3 - M e

9 H 3 - C 1 5 -C 1

1 0 H 4 -C 1 2 -M e

1 1 H 4 -F 3 -M e

1 2 H 2 - C 1 6 -M e

1 3 H 3 - M e 4 -M e

1 4 H 3 -M e 4 -B r

1 5 H 2 -F 6 - F

1 6 H 3 - C F 3 5 - C F 3

1 7 H 2 -F 5 -M e

1 8 2 -F H 4 -F

1 9 2 - F H 3 -C 1

2 0 3 - C 1 H 2 -B r

2 1 3 -C 1 H 4 - t -B u

2 2 2 -B r H 3 -M e

2 3 3 - B r H 4-C F ₃

24 2 - t -B u H 3 -F

2 5 3 -C F ₃ H 3 -C 1

2 6 2 -F 2 - F 4 - F

2 7 2 -F 3 -C 1 4 -C 1

2 8 3 -C 1 4 -F 3 -M e

2 9 3 -C 1 3 - C 1 5 - C 1

3 0 2 -0 M e 4 - C 1 2 -M e

3 1 3 -OM e 4 - F 3 -M e

3 2 2 - t -B u 2 -C 1 6 - M e

3 3 3-C F₃ 3 - M e 4 -M e

34 2 -F 3 - M e 4 -B r

3 5 2 -F 2 -F 6 - F

3 6 3 - C 1 3 -C F ₃ 5 - C F 3

3 7 3 -C 1 2 - F 5 -M e

3 8 2 -B r 2 -F 4 -F 試験例 1

7— 8週齢の雄性 KK- Ayマウス（ n = 5〜7 , 日本クレア）に 80 mg/kgの本化合物を 7日間皮下投与し、 7 日目から 8 日目までの摂食量、 8 日目の体重を測定した。対照群としては、生理食塩水を用いた。体重測定後、 50U へパリンを含む注射筒で腹部大動脈から採血し、 12 , 000xgで 5分間遠心し、血漿を採取した。血中グルコースは新ブラッド 'シュガー'テスト（ベ一リンガ一'マンハイム）を用いて、インスリンは Insul in— EIA Test (グラザィム）を用いて測定した。結果を以下に示す。各値は平均値であり、対照群の 8 日目のそれそれの値に対するパ一セントで表示である。なお実施例 1 3以降の化合物も塩酸塩を使用した。

(表 1

表中、 *は有意差の信頼性が 9 5 %以上、 **は 9 9 %以上であることを示す。本化合物は体重（bodyweight) の減少作用があることから、抗肥満薬として有用である。特に好ましい化合物（3bs，3cs，3fs等）では、摂食（Food intake ) がほとんど抑制されなかった。

また本化合物は血中のインスリン（Insul in) およびグルコース（Glucose) 濃度を顕著に低下させた。即ち本化合物は、インシュリン抵抗性を改善するので糖尿病、特に I I型糖尿病の予防および治療にも有用である。試験例 2

実施例 3の化合物 3cs ( 40 mg/kg) を KK- Ayマウスに皮下投与し、 24時間後の血漿中レブチン濃度をマウスレブチン RIA測定キット（Linco) を用いて測定した。血液は、 50Uへパリンを含む注射筒で腹部大動脈から採取し、 12 , 000xgで 5分間遠心し、血漿を得た。

結果：生理食塩水投与群の血漿レプチン濃度は 26. 7± 1 . 9 ng/mlであったが、本化合物投与群の血漿レブチン濃度は 44. 8 ± 5.2 ng/ml と有意な上昇が認められた。即ち本化合物は、血中レブチン濃度を上昇させた。製剤例 1

実施例 3の化合物 3 C、結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウム等を適量混合し、打錠することにより錠剤を得る。

製剤例 2

実施例 3の化合物 3 C、乳糖、及びステアリン酸マグネシウム等を適量混合した後、造粒して顆粒を得る。

製剤例 3

製剤例 2の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。産業上の利用可能性

本化合物は、抗肥満薬、糖尿病の予防 · 治療薬等として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 式（ I ) ：

Aヽ (CH₂)mZ^Xヽ _CH2)n (I)

(式中、

Aは置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリ一ル；

mは 0〜 4の整数；

nは 1 ~ 5の整数；

pは 1〜 3の整数を表す。）

2 . Aが置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいイソキノリル、置換されていてもよいキノリル、置換されていてもよいチェニル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいベンゾチェ二ル、または置換されていてもよいべンゾフリルである化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

3 . Aが置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいべンゾチェニルである化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

4 . Aがハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ピペリジル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、および置換されていてもよいァリ一ル低級アルコキシからなる群から選択される同一または異なる 1〜 3個の基によって置換されたフエニルである化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

5 . Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

6 . Xが 0である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

7 . mが 0である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

8 . nが 2または 3である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

9 . pが 2である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

1 0 . Aが置換されていてもよいフエニルまたは置換されていてもよいべンゾチェニル， · Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）； mが 0 ； nが 2または 3 ；かつ pが 2である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

1 1 . Aが置換されていてもよいフエニル； Xが 0 ； mが 0 ； nが 2または 3 ；かつ pが 2である化合物を含有する、請求項 1記載の抗肥満薬。

1 2 . 請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の化合物を含有する、糖尿病の予防または治療薬。

1 3 . 請求項 1 ~ 1 1のいずれかに記載の化合物を含有する、血中レブチン濃度の上昇剤。

1 4 . 式（ I I ) ：

Bヽ .X

(CH₂)m ヽ (CH₂)n

(II)

(式中、 Bは

(e)

(式中、 R 〗、 R ²および R ³は、それそれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ. 低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ピペリジル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボキシ低級アルコキシ、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいァリ一ルォキシ、または置換されていてもよぃァリ一ル低級アルコキシ； Z ¹は C Hまたは N ： Z ²は 0または Sを表す。）；

Xは〇、 S、 NR (Rは水素または低級アルキル）、または単結合；

mは 0〜 4の整数；

nは 1〜 5の整数；

pは 1〜 3の整数を表す。

但し、 B力 s (a) で Xが 0、 mが 0、かつ pが 2の場合、以下の（ 1 ) または（ 2 ) のいずれでもないものとする：（ 1 ) nが 2かつ Bが 3 , 4—ジメチルフエニル、

4一 t—ブチル一フエニル、 4一（t一プチルー CH₂ C ( C H 3 ) 2 ) 一フエ二ル、 4—イソペンチルフエニル、 2—イソプロピル一 5—メチルフエニル、 3— メトキシフエニル、または 2— C 1— 4— B r—フエニル、（2 ) nが 3かつ B が 2 , 6—ジメチルフエ二ル。）

1 5. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2または 3 ； pが 2 ； ( B ) が ( a ) でかつ R ¹、 R ²および R ³のいずれか 1〜 2個が低級アルキルで残りが水素である場合を除く、請求項 1 4記載の化合物。

1 6. Xが 0 ； mが 0 ； nが 2 ； pが 2 ； ( B ) が（ a ) でかつ R ¹が低級ァルコキシ、 R ²および R ³が水素である場合を除く、請求項 1 4記載の化合物。

1 7. Bが（ a ) または（ e ) で示される基である、請求項 1 4 ~ 1 6のいずれかに記載の化合物。

1 8. R ¹がハロゲン； R ²および R ³がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項 1 4〜 1 6のいずれかに記載の化合物。

1 9. R ¹がハロゲン； R ²および R ³がそれぞれ独立して水素またはハロゲンである、請求項 1 8記載の化合物。

2 0. R ¹がハロゲン化低級アルキル、 R²が水素またはハロゲン化低級アルキル、 R ³が水素である、請求項 1 4 ~ 1 6のいずれかに記載の化合物。

2 1 . Xが 0または N R ( Rはメチルまたはェチル）である、請求項 1 4〜 1 6のいずれかに記載の化合物。

2 2 . Xが 0である、請求項 2 1記載の化合物。

2 3 . mが 0である、請求項 1 4 ~ 1 6のいずれかに記載の化合物。

2 4 . nが 2または 3である、請求項 1 4 ~ 1 6のいずれかに記載の化合物。

2 5 . pが 2である、請求項 2 4記載の化合物。

2 6 . Bが（a ) で示される基で R ¹がハロゲン、 R ²および R ³がそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル； Xが〇； mが 0 ； nが 3 ； pが 2である、請求項 1 4記載の化合物。

2 7 . B力 s ( a ) で示される基で R ¹がハロゲン； R ²および R ³がそれそれ独立して水素またはハロゲン； Xが〇； mが 0 ； nが 3 ； pが 2である、請求項 2 6記載の化合物。

2 8 . Bが（a ) で示される基で R ¹がハロゲン化低級アルキル、 R ²が水素またはハロゲン化低級アルキル、 R ³が水素である、 Xが 0 ； mが 0 ； nが 3 ； p が 2である、請求項 1 4記載の化合物。

2 9 . 請求項 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。

3 0 . 請求項 1 4 ~ 2 8のいずれかに記載の化合物を抗肥満薬。

3 1 . 請求項 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物を含有する、糖尿病の予防または治療薬。 .

3 2 . 請求項 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物を含有する、血中レブチン濃度の上昇剤。

3 3 . 請求項 1〜 1 1 または 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、肥満の予防または治療方法。

3 4 . 請求項 1〜 1 1 または 1 4 ~ 2 8のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。

3 5 . 請求項 1 〜 1 1 または 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、血中レブチン濃度を上昇させる方法。

3 6 . 抗肥満薬を製造するための、請求項 1〜 1 1 または 1 4 ~ 2 8のいずれかに記載の化合物の使用。

3 7 . 糖尿病の予防または治療薬を製造するための、請求項 1〜 1 1 または 1 4〜 2 8のいずれかに記載の化合物の使用。

3 8 . 血中レブチン濃度の上昇剤を製造するための、請求項 1〜 1 1 または 1 4 ~ 2 8のいずれかに記載の化合物の使用。