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WO2000044754A1 - Fat accumulation inhibitory agents - Google Patents

Fat accumulation inhibitory agents Download PDF

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Publication number
WO2000044754A1
WO2000044754A1 PCT/JP2000/000462 JP0000462W WO0044754A1 WO 2000044754 A1 WO2000044754 A1 WO 2000044754A1 JP 0000462 W JP0000462 W JP 0000462W WO 0044754 A1 WO0044754 A1 WO 0044754A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrimidine
group
amine
optionally substituted
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/000462
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tsuguteru Ohtsubo
Hiroko Murakami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd, Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to EP00901971A priority Critical patent/EP1149835A4/en
Priority to CA002359041A priority patent/CA2359041A1/en
Priority to AU23210/00A priority patent/AU2321000A/en
Publication of WO2000044754A1 publication Critical patent/WO2000044754A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a fat accumulation inhibitor containing an aminovirimidine derivative as an active ingredient, a novel aminopyrimidine derivative, a method for measuring the ability of a test substance to inhibit fat accumulation in adipocytes, It relates to a preparation method and the like.
  • the fat accumulation inhibitor of the present invention is effective in preventing and treating various diseases such as obesity, diabetes, and hyperlipidemia associated with an increase in body fat and an increase in adipose tissue in the abdominal cavity.
  • Fat cells have the function of storing fat inside cells, and in the body of mammals including humans, adipose tissue such as the abdomen, thighs, buttocks, and breasts, mesentery, kidneys, It is present in abdominal adipose tissue in contact with the testicles and the like. Accumulation of fat in fat cells may be caused by, for example, obesity associated with an increase in body fat or adipose tissue in the abdominal cavity, and low glucose tolerance T [Journal of Clinical Investigation, 72, 1150 (1 9 83)], diabetes mellitus [National Diabetes Data Group: Diabetes in America. Bethesda, MD, US Dept.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, have found a method for efficiently selecting a substance having an effect of suppressing fat accumulation in adipocytes, and furthermore, a certain aminopyrimidine derivative Found that they suppressed fat accumulation in adipocytes, which led to the present invention.
  • the present invention relates to the following inventions (1) to (32).
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted Represents a good heterocyclic group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted It represents a good aralkyl group or a heterocyclic group which may be substituted.
  • FT and R 3 may be taken together to form an optionally substituted C 3 -C 10 alkylene group.
  • X is a nitrogen atom or a C—R 4 group, wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group; Or an optionally substituted aralkyl group).
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group.
  • R 6 may be substituted C :! To C 12 alkyl group, which may be substituted C2 to C12 alkenyl, acyl, or general formula (II)
  • A represents a carbonyl group or a single bond
  • Y represents an alkylene group which may be substituted
  • Z represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • ⁇ represents a group represented by
  • a fat accumulation inhibitor comprising an aminovirimidine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 6 is an optionally substituted C 1 -C 12 alkyl group, an optionally substituted C 2 -C 12 alkenyl group, or a compound represented by the general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • X is a nitrogen atom or a C—R 4 group, wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group. / JP 4
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • X is a nitrogen atom or a C—R 4 group wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 6 is an optionally substituted C 1 -C 12 alkyl group, which may be substituted C2 to C12 alkenyl group, or the general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom,
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • X is a nitrogen atom or a C—R 4 group, wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted Is a good alkenyl group,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group;
  • X is a nitrogen atom or a C—R 4 group wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group.
  • R is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the fat accumulation inhibitor according to the above (1) which comprises an aminovirimidine derivative selected from the following compound group or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted Represents a good heterocyclic group.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted It represents a good aralkyl group or a heterocyclic group which may be substituted. Also R 2 and R. May be taken together to form an optionally substituted C3-C10 alkylene group.
  • X is a nitrogen atom or a C-R 4 group (wherein, R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted aryl group, Or an aralkyl group which may be substituted).
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkenyl group.
  • R 6 is a general formula (II)
  • A represents a carbonyl group or a single bond
  • Y represents an alkylene group which may be substituted
  • Z represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • A is a single bond and B is a single bond
  • Z is a substituted aryl group or a substituted heterocyclic group, and the substituent of these groups has the formula:
  • G represents an oxygen atom or an optionally substituted alkylene group
  • E represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3 , R 4 and R are hydrogen atoms
  • R 2 is an n-butyl group
  • A is a carbonyl group
  • Z is an optionally substituted heterocyclic group.
  • aminovirimidine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • A is a single bond
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and R 2 and R are taken together to form an optionally substituted C 3 -C 10
  • An alkylene group may be formed
  • X is a nitrogen atom or a C—H group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an aryl group which may be substituted.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and R 2 and R 3 are taken together and are optionally substituted C 3 -C 10 May form an alkylene group of
  • X is a nitrogen atom or a C—H group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is a substituted aryl group having the formula:
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group; and and R 3 together form an optionally substituted C 3 -C 10 alkylene group May be formed,
  • X is a nitrogen atom or a C-H group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • Z is an aryl group which may be substituted.
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 are taken together and are optionally substituted C 3 -C 1 May form an alkylene group of 0,
  • X is a nitrogen atom or a C—H group
  • R " is a hydrogen atom
  • R 6 is a general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an aryl group which may be substituted.
  • a method for suppressing fat accumulation which comprises administering to a subject an effective amount of the aminopyrimidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (20);
  • a preadipocyte population isolated from animal fat tissue, the Konfuruento a said cell population cell population doubling number of the following four after separation, prostaglandin J 2 active substances and differentiation inducers A method for preparing a population of mature fat cells, which comprises the ability to contact and culture
  • the mature fat cell population prepared by the method according to any one of the above (24) and (27) is contacted with a test substance or a control substance and cultured, and the fat content of the cell population after the culture is measured. Then, based on the difference between the fat content of the cell population contacted with the test substance and the fat content of the cell population contacted with the control substance, the degree of inhibition of fat accumulation in the mature adipocyte population by the test substance contact
  • a method for measuring the ability of a test substance to inhibit fat accumulation comprising:
  • a fat accumulation inhibitor comprising, as an active ingredient, the fat accumulation inhibitor according to the above (31).
  • each group is a substituent of another group and the case where each group is substituted with another group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, an n-xyl group, C 1 C 12 alkyl groups such as 2-methylpentyl group, n-butyl group, n-octyl group, n-decyl group and n-dodecyl group are exemplified.
  • the alkyl group which may be substituted may have one or more substituents.
  • substituents include a halogen atom, a C 1 C 12 alkoxy group, a hydroxy group, a mercapto group. , S (0) n (C 1 C 12 alkyl group) (n is 0, 1 or 2; the same applies hereinafter), a C 3 -C 12 cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted heterocyclic group and the like. it can.
  • alkenyl group examples include C2 to C4 to C4 to C4 groups such as a vinyl group, a 1-propenyl group, an aryl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, a 1-pentenyl group, a 1-hexenyl group, and a 1-octyl group.
  • C12 alkenyl groups are exemplified.
  • the alkenyl group which may be substituted may have one or more substituents, and examples of such a substituent include a halogen atom, a C1-C12 alkoxy group, a hydroxy group, a mercapto group , S (0) n (C 1 -C 12 alkyl group), an amino group which may be substituted, and the like.
  • aryl group examples include an aryl group having 10 or less carbon atoms, such as a phenyl group and a 1- or 2-naphthyl group.
  • the optionally substituted aryl group, substituted phenyl group and substituted phenyloxy group may have one or more substituents.
  • substituents include, for example,
  • substituted aryl group or a substituted heterocyclic group preferred substituents of the substituted aryl group or the substituted heterocyclic group include a halogen atom; 12 haloalkyl group; C1-C12 alkyl group; C1-C12 alkoxy group and formula:
  • G represents an oxygen atom or an optionally substituted alkylene group
  • E represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • G—E More preferred groups represented by the formula: G—E include:
  • halogen atom C1-C12 haloalkyl group, C1-C12 alkyl group, C2-C12 alkenyl group, C1-C12 alkoxy group, hydroxy group, nitro group, cyano group, mercapto And a phenyloxy group which may be substituted with a group, one S (0) n (C 1 -C 12 alkyl group), a carboxy group, or an ester group.
  • the aryl group of the aralkyl group is, for example, an aryl group having 10 or less carbon atoms such as a phenyl group, a 1- or 2-naphthyl group, and the alkyl group is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group. And an alkyl group having 5 or less carbon atoms.
  • Representative aralkyl groups include, for example, benzyl, 1- or 21-phenethyl and the like.
  • the substituted or unsubstituted aralkyl group may have one or more substituents on the aryl group and / or the alkyl group.
  • substituents include a halogen atom, C1-C12 haloalkyl group, C1-C12 alkyl group, C2-C12 alkenyl group, C1-C12 alkoxy group, hydroxy group, nitro group, mercapto group, S (0 ) n (C 1 -C 12 alkyl group), carboxy group, ester group, optionally substituted amino group, optionally substituted phenyloxy group and the like.
  • heterocyclic group examples include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 2-imidazolyl group, a pyrazur group, a 2-pyrimidinyl group, a 3-pyridazinyl group, a 3-oxadizazolyl group, and a 2-thiazolyl group.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted heterocyclic group include a halogen atom, a C 1 to C 12 alkyl group, a C 2 to C 12 alkenyl group, a C 1 to C 12 alkoxy group, One or two independently selected from a substituent such as a droxy group, a mercapto group, one S (0) n (C 1 -C 12 alkyl group), a carboxy group, an ester group, and an optionally substituted amino group .
  • Halo or halogen atom means chloro, bromo, fluoro, or alkoxide.
  • alkylene group examples include a C1 to C12 alkylene group such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a propylene group, and an ethylethylene group.
  • the alkylene group which may be substituted may have one or more substituents.
  • substituents include a halogen atom, a C 1 -C 12 alkoxy group, a hydroxy group, and a mercapto group.
  • alkylene group substituted with such a substituent include hydroxymethylene, 1-methoxyethylene, 2-halobutylene, 1-oxomethylene and the like.
  • Asyl groups include alkanoyl and aroyl groups.
  • Examples of the alkanol group include a group in which a terminal of the alkyl group is substituted with a carbonyl group
  • examples of the arylo group include a group in which a terminal of the aryl group is substituted with a carbonyl group.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, a sec-butyloxy group, a tert-butyloxy group, an n-pentyloxy group, Isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 2-ethylbutyloxy, 1-methylpentyloxy And C 1 -C 12 alkoxy groups such as a group, 11-ethylbutyloxy group, 3-methylpentyloxy group, and 1,3-dimethylbutyloxy group.
  • cycloalkyl group examples include, for example, c3-C12 such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexyl / cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclooctyl, etc.
  • a cycloalkyl group is exemplified.
  • one or both of the hydrogens of the amino group are independently selected, for example, C:! To C12 alkyl group, C2 to C12 alkenyl group, C1 to C12 alkoxy group, hydroxy group And the like.
  • Haloalkyl groups include, for example, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tripromomethyl group, dibu / reolomethyl group, monofluoromethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group C1-C12 haloalkyl groups such as tyl group, pentafluoroethyl group, 1,1-dichloro-1,2,2,2-trifluoroethyl group, nonafluoro-n-butyl group, and nonafluoro-t-butyl group.
  • the ester group means an esterified carboxyl group, and includes, for example, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like. Specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Examples thereof include phenoxy force / reponyl group, benzinoleoxy force / reponyl group, and 1- or 2-phenethyloxycarbonyl group.
  • the amide group which may be substituted is one NR 'COR.
  • a group represented by is a R 7 a hydrogen atom, a C 1 through C 1 2 alkyl group, and examples of the R 8, C l to C 1 2 haloalkyl group, an optionally substituted C 1-C12 alkyl group, optionally substituted C2-C12 alkenyl group, optionally substituted C3-C12 cycloalkyl group, optionally substituted phenyl group, substituted And an optionally substituted aralkyl group and an optionally substituted heterocyclic group.
  • the urea group which may be substituted is a group represented by one NR ⁇ CONR 1 OR 11 , wherein R 9 and R 10 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 to C 12 alkyl group, and the like.
  • R 1 is a C 1 to C 12 haloalkyl group, an optionally substituted C 1 to C 12 alkyl group, an optionally substituted C 2 to C 12 alkenyl group, or an optionally substituted Examples thereof include a C3-C12 cycloalkyl group, a phenyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, and a heterocyclic group which may be substituted.
  • Optionally substituted sulfonamide de group in the group represented by one NR 1 2 SOsR 13, R 1 as the 2 hydrogen atoms, such as C 1 through C 1 2 alkyl group, and as the R 1 3 Represents a C1-C12 haloalkyl group, an optionally substituted C1-C12 alkyl group, an optionally substituted C2-C12 alkenyl group, an optionally substituted C Examples thereof include a 3- to C12 cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted aralkyl group, and an optionally substituted heterocyclic group.
  • the active ingredient of the fat accumulation inhibitor of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I).
  • Certain compounds of the present invention react with numerous inorganic acids, organic acids, or inorganic bases to form pharmaceutically acceptable salts.
  • the acid usually used to form an acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • the organic carboxylic acid include formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, and glutamic acid.
  • Sulfonic acids include, for example, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene / reonic acid, hydroxybenzenesnolephonic acid, dihydrogen Roxybenzenesulfonic acid and the like.
  • Base addition salts include those derived from inorganic bases such as ammonium, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, and the like.
  • Useful bases for making base addition salts include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, bicarbonate lime, calcium hydroxide, calcium carbonate, and the like. Is mentioned. Forced rims and sodium rims are particularly preferred.
  • the compound or a salt thereof as an active ingredient of the medicament of the present invention may be an anhydride, a hydrate such as a monohydrate or a dihydrate or a solvate.
  • the aminovirimidine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the fat accumulation inhibitor of the present invention includes the aminopyrimidine shown in the above (2) to (11).
  • a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compounds described in the above (12) are preferable.
  • the compound represented by the above (13) is a novel compound
  • the compound represented by the above (14) to (19) are preferred novel compounds.
  • the compounds listed in the above (20) are preferred novel compounds.
  • R 6 may be a substituted C1-C12 alkyl group, and may be a substituted C2-C12 alkylene.
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • R ° a is optionally substituted CC
  • A is a single bond
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • organic solvent used in the reaction examples include organic solvents inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, cyclobenzene, and xylene, and halogens such as carbon tetrachloride, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane.
  • the reaction may be carried out without solvent.
  • Examples of the deoxidizing agent used in the reaction include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-ethylethylaniline, and sodium hydroxide and hydroxide. Potash And inorganic bases such as potassium, sodium bicarbonate and potassium carbonate.
  • the inorganic base is used in the form of a solid, preferably a powder, dispersed in a reaction solvent.
  • the amount of the deoxidizing agent used is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of the halopyrimidine derivative (III).
  • the amount of the substituted alkylamine (IV) used in the reaction is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of the halopyrimidine derivative (III). is there.
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to 150 ° C, preferably in the range of 50 to 120 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • the aminopyrimidine derivative (I) obtained by this reaction can be obtained by post-treatment operations such as washing with water, extraction, drying, and concentration after completion of the reaction.
  • the compound can be subjected to operations such as column chromatography and recrystallization if necessary.
  • the halopyrimidine derivative (III) can be prepared by a method known to those skilled in the art, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-67084, Indian Journal of
  • R 1 R 2 , R 3 , and X represent the same meaning as described above.
  • V represents a halogen atom.
  • W represents a C1-C4 alkyl group.
  • inert solvent examples include lower alcohol solvents such as acetic acid, ethanol, methanol, and isopropyl alcohol; aromatic hydrocarbon solvents such as tonolene, benzene, benzene, xylene, etc .; tetrahydrofuran; — Ether solvents such as dioxane.
  • lower alcohol solvents such as acetic acid, ethanol, methanol, and isopropyl alcohol
  • aromatic hydrocarbon solvents such as tonolene, benzene, benzene, xylene, etc .
  • tetrahydrofuran — Ether solvents such as dioxane.
  • the ratio of compound (V) to compound (VI) used is generally about equimolar, and the reaction time is about 30 minutes to 24 hours, preferably about 2 hours to 8 hours.
  • Compound (III) can be produced by reacting a hydroxypyrimidine derivative (VIII) with a suitable halogenating agent in the presence of a suitable deoxidizing agent.
  • Examples of the deoxidizing agent used in the reaction include organic basic substances such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-methylethylaniline, and the like.
  • organic basic substances such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-methylethylaniline, and the like.
  • Inorganic basic substances such as sodium, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like can be mentioned.
  • an inorganic basic substance it is used in the form of a solid, preferably a powder, dispersed in a reaction solvent.
  • the amount of the deoxidizing agent is usually 1 to 10 equivalents to 1 equivalent of the hydroxypyrimidine derivative (VII).
  • halogenating agent used in the reaction examples include phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide. Since the halogenating agent also functions as a solvent, it is not necessary to use a reaction solvent for the reaction.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, and xylene can be used.
  • the reaction temperature is in the range of room temperature to 150 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.
  • the substituted alkylamine (IV) is commercially available or can be converted to the cyanoalkyl derivative (X) Z (XIII) by catalytic hydrogen reduction or lithium aluminum hydride using a method known to those skilled in the art, for example, a method as shown in Scheme 2.
  • V, Y, and Z represent the same meaning as described above.
  • Ya represents an alkylene group which may be substituted by 1 carbon shorter than Y on the cyano group side
  • Ba represents an oxygen atom
  • Bb represents a single bond.
  • R 6 is an acyl group or a compound represented by the general formula (II)
  • A is a carbonyl group
  • Y is an alkylene group which may be substituted
  • B is an oxygen atom or a single bond
  • Z is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • organic solvent used in the reaction examples include organic solvents inert to the reaction, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, cyclobenzene, and xylene, and halogens such as carbon tetrachloride, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbon solvents ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone
  • ether solvents such as methyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Examples of the deoxidizing agent used in the reaction include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-dimethylaniline, and N, N-ethylethylaniline, or hydrogenation.
  • tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-dimethylaniline, and N, N-ethylethylaniline, or hydrogenation.
  • Sodium and hydrogenated metal hydride such as hydrogenated lime.
  • the amount of the acid halide (XVI) and the deoxidizing agent used for the aminovirimidine derivative (XV) in the above reaction is not particularly limited, but the acid halide is usually about 1 to 2 molar equivalents, and the deoxidizing agent is usually used. About twice to excess molar equivalent is preferable, and a deoxidizing agent may be used as a reaction solvent.
  • the reaction is preferably performed at room temperature to reflux temperature, and the reaction time is preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • organic solvent used in this reaction examples include organic solvents inert to the reaction, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc., dimethyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ether solvents such as 4-dioxane and N, N-dimethylformamide.
  • condensing agent used in the reaction examples include dicyclohexylcarposimide, Propylcarposide, N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarposide and its hydrochloride, benzotriazole-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonidinehexafluorophosphoride, diphenylphosphoryl azide
  • Condensing agents commonly used for peptide bond formation such as carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-11-ethoxycarbonyl-1,1,2-dihydroquinoline, triphenylphosphine monotetrachloride, getyl cyanophosphonate, diphenylene ⁇ Phosphoro azide and the like.
  • Additives used for the purpose of accelerating the condensation reaction or suppressing side reactions include ⁇ -hydroxysuccinimide ⁇ , 1-hydroxybenzotriazole, 3, 4-dihydroxy 3-hydroxy-1-4-oxo-1,2,3-benzotriazine.
  • the amount of the carboxylic acid (XVII) and the condensing agent to be used with respect to the aminovirimidine derivative (XV) in the above reaction is not particularly limited, but is preferably about 1 to 2 molar equivalents in each case.
  • the molar equivalent is preferably about 1 to 2 times the molar equivalent of the condensing agent.
  • the reaction is preferably performed at room temperature to reflux temperature, and the reaction time is preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • aminovirimidine derivative (XV) is replaced by the general formula (XVIII) in Production Method I in place of the above-mentioned alkylamine derivative (IV).
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • Aminovirimidine derivatives (XV) in which R 5 is a hydrogen atom can be obtained by a method known in the art, for example, as shown in Scheme 3 according to the method described in JP-A-8-310951. Can also be manufactured. Scheme 3
  • R 1 , R 2 , R 3 , and X represent the same meaning as described above.
  • R 5 represents a hydrogen atom. That is, the reaction between the nitrinole compound (XIX) and the compound (VI) is carried out in a suitable inert solvent at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the inert solvent used herein include lower alcoholic solvents such as acetic acid, ethanol, methanol, and isopropyl alcohol; aromatic hydrocarbon solvents such as tonolene, benzene, chlorobenzene, and xylene; tetrahydrofuran; And ether solvents such as 4-dioxane.
  • the ratio of compound (XIX) to compound (VI) used is preferably about equimolar, and the reaction temperature is preferably in the range of room temperature to reflux temperature, and the reaction time is about 30 minutes to 24 hours. It is.
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof have an action of suppressing fat accumulation in fat cells, and thus can be used for suppressing an increase in adipose tissue, preventing and treating a disease associated with adipose tissue increase. More specifically, it is useful as a prophylactic or therapeutic drug for obesity, glucose intolerance, diabetes, hyperglyceridemia, hyperlipidemia, etc. due to an increase in body fat or adipose tissue in the abdominal cavity. Therefore, it is expected to be effective in preventing and treating hypertension, coronary artery disease, and obstructive atherosclerosis.
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be administered orally or parenterally when the compound is used as a medicine. That is, it can be orally administered in the form of commonly used dosage forms, for example, tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., or in the form of solutions, emulsions, suspensions, etc. They can be administered parenterally in the form of injections. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
  • the above-mentioned suitable dosage forms can be produced by incorporating the active compound into an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. Also, in the injection form When used, acceptable buffers, solubilizing agents, isotonic agents and the like can be added.
  • the dosage and number of doses vary depending on the symptoms, age, body weight, and dosage form, but usually about 1-2 mg for oral administration per day for adults, preferably 5-100 mg for parenteral injection In this case, 0 to 50 mg can be administered once or several times (preferably 2 to 4 times).
  • Compounds having an action of suppressing fat accumulation in adipocytes as described above can be selected by testing the effect of a test substance on fat accumulation in mature adipocytes.
  • the mature adipocyte population that can be used in such studies is a prostaglandin J 2 isolated from animal adipose tissue and a confluent preadipocyte population with a cell population doubling number of 4 or less after separation. It can be prepared by the method for preparing a mature adipocyte population of the present invention, which comprises contacting and culturing an active substance and a differentiation-inducing substance.
  • a preadipocyte population is separated and obtained from adipose tissue of an animal.
  • the preadipocyte population means a population of cells rich in preadipocytes.
  • Examples of adipose tissue that can be used for obtaining the cell population include adipose tissue existing in the abdomen, thigh, buttocks, and chest of mammals such as rats, mice, hamsters, monkeys, and humans.
  • the mesentery, kidney, epididymis and other adipose tissue present in the abdominal cavity can be mentioned.
  • the cell population is obtained by chopping adipose tissue excised from a rat and digesting it with an enzyme such as collagenase to form a cell suspension, which is then subjected to, for example, Shillabeer G. et al.
  • the preadipocyte population obtained as described above is cultured, and the differentiation induction treatment is performed when the number of doubling of the cell population after separation from the tissue is 4 or less.
  • the preadipocyte population to be subjected to the differentiation induction treatment is cultured so as to be confluent.
  • the differentiation-inducing treatment is performed, for example, by adding a differentiation-inducing substance such as insulin, dexamethasone, or 3-isobutyl-1-methyl-xanthine to the medium, and adding a preadipocyte population to the medium. , More specifically, according to the method described in Wu Z. et al Genes & Dev. 9, 2350-2363 and the like.
  • the addition of prostaglandin J 2 active substances in the culture medium is contacted with said preadipocyte population with differentiation inducers.
  • the prostaglandin J 2 active substances in the case where with differentiation inducer into contact with preadipocytes populations same as when the fat cell population by contacting the differentiation inducing substance and prostaglandin J 2 means a substance that shows the effect of differentiating the cell population comprising the mature adipocytes in a high percentage to the extent, for example, prostaglandin J 2, be given 15 Dokishi one ⁇ 1 '1 4 one prostaglandin J 2, etc. it can.
  • the concentration of prostaglandin J 2 active substance added to the medium in the case of prostaglandin J 2 is generally about. 5 to 25 mu Micromax at a final concentration of 15 Dokishi one ⁇ 1 2 '1 4 - prostaglandin for Jin J 2 is typically about 1 to 10 mu Micromax final concentration.
  • Ri population doubling number Na is separated from the animal fat tissue is 4 times less Konfuruento of preadipocytes population by culturing by contacting the prostaglandin J 2 active substances and differentiation inducers
  • a cell population enriched in mature fat cells, ie, a mature fat cell population can be prepared.
  • Such a method for preparing a mature adipocyte population of the present invention is preferable in that a cell population containing a higher proportion of mature adipocytes can be obtained as compared with the conventional method. It can be preferably used for preparing a cell population.
  • a control substance for example, a solvent control containing only a solvent containing no test substance
  • the cell population is brought into contact with the substance for a predetermined time, and then the fat content of the cell population is measured. Determining the degree of suppression of fat accumulation in the mature adipocyte population by contacting the test substance, based on the difference between the fat content of the cell population contacted with the test substance and the fat content of the cell population contacted with the control substance. Toyore.
  • the test substance may be not only a chemically synthesized compound but also a natural product, a protein or a peptide.
  • the timing suitable for contacting a test substance usually, immediately after contacting the differentiation inducer and prostaglandin J 2 active substances in mature adipocytes population in a process for the preparation of mature adipocytes population of the present invention 5 Up to S Yes, the contact time is usually 1 hour or more.
  • Methods for measuring the fat content of a fat cell population include a method of observing the fat cell population with a microscope and visually judging the degree of fat droplets generated by accumulating fat in the cytoplasm of each cell, and a method of measuring intracellular fat.
  • a method of measuring the fat content by quantifying the glycerol produced by enzymatically decomposing the same. After staining the fat cell population with oil red O, the cells of the cell population are lysed, and the fat content of the cell population is measured by quantifying the amount of oil red O in the lysate with a spectrophotometer or the like. There are ways to do this.
  • the method for measuring the amount of glycerol generated by enzymatically decomposing intracellular fat can be performed using a commercially available kit, for example, Detamina-TG-S555 (manufactured by Kyowa Medex Co., Ltd.).
  • the method of staining an adipocyte population with oil red o can be performed by a general method described in, for example, Novikoff AB et al., J. Cell Biol., 87, 180-196.
  • the oil red O is usually dissolved and used in an aqueous solution of a hydrophilic solvent such as triethyl phosphate. After staining, wash the excess dye with a solvent diluted with water and add a lysis solution to lyse the cells.
  • the dissolving solution may be an alkaline solution, a surfactant, or a mixed solution of both.
  • the volume of the lysate is usually 50-200 ⁇ l per well of a 96-well plate.
  • the solution is collected, the absorbance is measured, and the amount of oil red in the solution is converted to the amount of fat.
  • the wavelength at which the absorbance is measured is usually between 450 and 550 nm.
  • This measurement method using oil red O staining is preferable in that it has higher sensitivity than the above-described method for visually observing fat droplets ⁇ the method for quantifying glycerol, and can be measured easily and in a short time.
  • the present invention can be applied to a system for measuring the fat accumulation control ability of a test substance, for example, a high-throughput screen Jung system.
  • the fat content of the mature adipocyte population after being cultured in contact with the test substance as described above is measured, for example, the fat of the mature adipocyte population cultured with the addition of a solvent control without contact with the test substance.
  • the fat accumulation in the mature adipocyte population was determined based on the difference in the fat content, based on the difference in the fat content. Can be measured. Specifically, for example, the fat content of a mature adipocyte population cultured in contact with a test substance is determined by adding a solvent control to the mature fat cell culture without contacting the test substance.
  • the strength of the inhibitory activity of the test substance can be determined from the degree of the inhibition.
  • fat accumulation-inhibiting substances can be selected from chemically synthesized compounds, natural products, proteins, peptides, and the like. These substances can be used for obesity, diabetes, It is effective for prevention and treatment of various diseases such as lipemia.
  • Example 39 the compounds shown in Examples 40 to 43 were obtained.
  • adipose tissue attached to the mesentery (hereinafter referred to as mesenteric adipose tissue) was extracted. Further, subcutaneous adipose tissue from the abdomen to the thigh (hereinafter referred to as abdominal adipose tissue) was excised from only one side per animal. The extracted tissues were each added to a phosphate buffer (0.20 g / L KC1, 0.20 g / L
  • these tissues were terminated with collagenase (type II or VIII; Sigma), penicillin (GI BCO), streptomycin (GI BCO) and amphotericin (GI BCO).
  • Dulbecco's modified Eagle's medium (4.5 g / LD—Dalco— and 584 mg / LL) supplemented to a concentration of 1 mg / m 1, 100 units / 01, 100 ⁇ g / m 1 and 250 ng / m 1 —Glutamine contained.
  • GI BCO Inc. The pieces were cut into about 5 mm squares using scissors in about 300 ml.
  • FBS fetal calf serum
  • GEB CO fetal calf serum
  • ascorbic acid Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • penicillin streptomycin
  • amphotericin Dulbecco's modified Eagle's medium (4.5 g / LD)
  • FBS fetal calf serum
  • GOB CO ascorbic acid
  • penicillin streptomycin
  • amphotericin Dulbecco's modified Eagle's medium (4.5 g / LD)
  • the filtrate is collected, centrifuged at room temperature at 1800 rpm for 5 minutes, the liquid layer is gently removed by decantation, and the sediment is again returned to 5 Oml of the above medium (hereinafter referred to as FBS-containing medium). Suspended. The operation of centrifuging, removing the liquid layer, and suspending in a FBS-containing medium was further performed twice on the suspension in the same manner as described above. However, finally, the pellet was suspended in a medium containing FBS containing 12 Om 1 to prepare a cell suspension. The cell suspension was dispensed in 30 ml portions into cell culture flasks (T150 for adherent cells; manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.), and cultured at 37 ° C.
  • EDTA trypsin monoethylene dinitrotetraacetic acid
  • the number of cells in the suspension prepared from the mesenteric adipose tissue in (2) above It was measured using a calculator and diluted by adding a FBS-containing medium to 1.4 ⁇ 10 5 cells Zm 1.
  • the diluted solution was dispensed into a 96-well plate (for adherent cell culture, manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.) at 100 ⁇ l / well, and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 .
  • the cells were cultured at 37 ° C. for 2 days in the presence of ° / 0 CO 2 . Then, the medium was removed each Ueru, 10 GZm 1 insulin and 5 ⁇ 1 5- Dokishi one ⁇ 1 2 '1 4 - was ⁇ Ka ⁇ the FBS-containing medium 100 1 containing prostaglandin J 2 in each Ueru.
  • Fat accumulation inhibition rate (%) ⁇ (measured value 2—measured value 1) Z measured value 2 ⁇ XI 00
  • the inhibition rate of fat accumulation by the test compound was N- [2- (2,4-dimethylphenoxy) ethyl] -1,6-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine
  • One 7-amine is 51%, 5,6-dimethyl N- ⁇ 2- [4- (1-methyl-1-1-phenylethyl) phenoxy] ethyl ⁇ [1,2,4] triazolo [1,5-a] 83% pyrimidine-17-amine
  • the compound was tested for its ability to inhibit fat accumulation.
  • the number of cells in the suspension prepared from the abdominal adipose tissue in the above (2) was measured using a hemocytometer, and a medium containing FBS was added to dilute to 1.4 ⁇ 10 5 cells Zml. did.
  • cell culture is performed in the same manner as in (3) below to add the test compound, and the cells to which the test compound is added and the cells to which the test compound is not added are added.
  • the fat was stained with an oil red O [Sudan II, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.], and the absorbance was measured (hereinafter, the measured value of the cells to which the test compound was added was measured as 3, The measured value of cells without addition of the test compound is referred to as measured value 4.) From these measured values, the test compound The fat accumulation inhibition rate by the product was calculated.
  • Fat accumulation inhibition rate (%) ⁇ (measured value 4—measured value 3) Z measured value 4 ⁇ X I 00
  • the inhibitory rates of fat accumulation by the test compounds were 5,6-dimethyl-1-N— ⁇ 2- [4 -— (1-methyl-1-phenylphenyl) phenoxy] ethyl ⁇ [1,2,4] triazolo [1,5 — A] 77% pyrimidine-1-7-amine, 5,6-dimethyl-1-N— [2- (2-methyl-4-phenoxyphenoxy) ethyl] [1,2,4] triazolo [1, 5—a] Pyrimidine-1 7-amine is 75%, N— [2- (4-benzyl-1-2-ethylphenoxy) ethyl] —5,6-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5—a ] Pyrimidine-17-amine is 81%, N- [2- (2,4-dimethylphenoxy) ethyl] -5,6-dimethylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-17-amine is 49% %, 2- (tert-Ptinole)
  • mesenteric adipose tissue and abdominal adipose tissue were excised from 14-week-old male Wistar rats, and the following treatments were performed for each. That is, first, the excised tissue was washed with 2 ml of Dulbecco's modified Eagle's medium (containing 4.5 g LD-glucose and 584 mgZL L-glutamine; manufactured by GI BCO), and then scissors were added in the same medium. And cut into approximately 1 mm square.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium containing 4.5 g LD-glucose and 584 mgZL L-glutamine; manufactured by GI BCO
  • Dulbecco's modified Eagle's medium-low glucose containing 1.0 g / LD-glucose and 584 mg / "LL-glutamine; GIB CO
  • a 48-well plate for adherent cell culture; Sumitomo Bakelite.
  • Exposure was performed for 4 to 5 hours, and the exposed imaging plate was analyzed with an image analyzer (BAS 2000 BioImage Analyzer-1 manufactured by Fuji Film Co., Ltd.), and the portion corresponding to the development position of tridalicelide on the TLC plate was analyzed.
  • the radioactivity was measured (hereinafter referred to as the measured value 5.)
  • the test compound-free group was treated in the same manner and subjected to thin-layer chromatography, which corresponded to the development position of triglyceride on the TLC plate. (Hereinafter referred to as measured value 6.) From these measured values, the unit volume of adipose tissue by the test compound was calculated according to the following formula. It was calculated fat (triglyceride) accumulation inhibition rate or.
  • Fat accumulation inhibition rate (%) ⁇ (measured value 6-measured value 5) / measured value 6 ⁇ XI 00
  • the inhibition rate of fat accumulation by the test compound was 5,6-dimethyl-1-N— ⁇ 2-—4- (1-Methyl-1-phenyl-2-phenyl) phenoxy] ethyl ⁇ [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine —7-amine 5,51-dimethyl-N- [2- (2-methyl-1-phenoxyphenoxy) ethyl] [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidi N- [2- (4-benzinole-2-enetinolephenoxy) ethyl]-5,6-dimethyl [1,2,4] triazolo [1,5-a] ] Pyrimidine-1 7-amine was 81%.
  • a fat accumulation inhibitor containing an aminovirimidine derivative and a salt thereof as an active ingredient can be provided. Furthermore, by suppressing fat accumulation in adipose tissue using the fat accumulation inhibitor of the present invention, various fats such as obesity, diabetes, and hyperlipidemia associated with increase in body fat and intraperitoneal fat tissue can be obtained. Prevention and treatment of various diseases.

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Description

明 細 書 脂肪蓄積抑制剤 技術分野
本発明は、 アミノビリミジン誘導体を有効成分として含有する脂肪蓄積抑制剤、 新規ァミノピリミジン誘導体、 被験物質の脂肪細胞における脂肪蓄積抑制能を測 定する方法、 該方法に用いる成熟脂肪細胞集団の調製方法等に関する。 本発明の 脂肪蓄積抑制剤は、 体脂肪の増加や腹腔内の脂肪組織の増大に伴う肥満、 糖尿病、 高脂血症などの種々の疾患の予防および治療に有効である。
背景技術
脂肪細胞は、 細胞内に脂肪を貯える機能を有し、 ヒトをはじめとする哺乳動物 の身体において、 腹側部、 大腿部、 臀部、 胸部等の脂肪組織や、 腸間膜、 腎臓、 副睾丸等に接する腹腔内の脂肪組織などに存在する。 脂肪細胞への脂肪の蓄積は、 例えば、 体脂肪の増加や腹腔内の脂肪組織の増大に伴う肥満、 さらには耐糖能低 T [Journal of Clinical Investigation, 7 2巻 1 1 5 0頁 （1 9 83) ]、 糖 尿病 [National Diabetes Data Group： Diabetes in America. Bethesda, MD, U.S. Dept. of Health and Human Services, ( 1 9 85) 、 Diabetes Care, 1 9卷 6 1 3頁 (1 9 96) 、 Diabete & Metabolisme, 20卷 3 75頁 （1 9 9 4) 、 Obesity： Advances in Understanding and Treatment, Published by IBC Biomedical Library. Chapter 3. 1, (1 9 96) ]、 高グリセリ ド血症、 高脂 血症、 高血圧 [Journal of Clinical Investigation, 72卷 1 1 50頁 （1 98 3) ]、 冠動脈疾患 [Diabete & Metabolisme, 20巻 3 75頁 （1 994) ]、閉 塞性動脈硬化等の疾患を誘起することが知られている [WHO Expert Committee on Diabetes Meliitus. Second report. WHO Tech Rep 646 Geneva： World Health Organization ( 1 980) ]。
そこで、 脂肪細胞における脂肪蓄積を抑制し、 よって脂肪組織の増大を抑え、 脂肪組織増大に伴う種々の疾患の予防、 治療に有用な薬剤の開発が切望されてい る。 発明の開示
本発明者らは、 かかる状況の下、 鋭意検討した結果、 脂肪細胞における脂肪蓄 積を抑制する効果を示す物質を効率的に選択するための方法を見出し、 さらに、 ある種のァミノピリミジン誘導体が、 脂肪細胞の脂肪蓄積を抑制することを見出 し、 本発明に至った。
即ち、本発明は、 以下の （1 ) 〜 （3 2 ) の発明に関する。
( 1 ) 有効成分として、 一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
[式中、
R 1は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァ ルケニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキ ル基、 または置換されていてもよいへテロ環基を表す。
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいへテロ環基を表す。 また、 FTおよび R 3は一緒になつて、 置換されてい てもよい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよい。
Xは窒素原子または C— R 4基 （式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されて いてもよいァリ一ル基、 もしくは置換されていてもよいァラルキル基を表す） を 表す。
R 5は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基を表す。
R 6は置換されていてもよい C：！〜 C 1 2のアルキル基、 置換されていてもよ い C2〜C 12のアルケニル基、 ァシル基、 または一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
{式中、
Aはカルボニル基もしくは単結合を表し、
Yは置換されていてもよいアルキレン基を表し、
Bは酸素原子もしくは単結合を表し、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基を表す。 } で示される基を表す]
で表されるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する 脂肪蓄積抑制剤；
(2) 前記 一般式 （I) において、
R6が置換されていてもよい C 1〜C 12のアルキル基、 置換されていてもよ い C2〜C 12のアルケニル基、 または一般式 (I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(3) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
—A-Y-B-Z ΠΙ) 4
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(4) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R2および R3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(5) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C— R4基 （式中、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、 /JP 4
R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(6) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C— R4基 {式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(7) 前記 一般式 （I ) において、
R6が置換されていてもよい C 1〜C 12のアルキル基、 置換されていてもよ い C2〜C1 2のアルケニル基、 または一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロ環基 である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(8) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(9) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R2および R3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、 R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
ぼ中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(10) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C— R4基 （式中、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R 5が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(1 1) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C— R4基 {式中、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
(12) 下記の化合物群から選ばれるアミノビリミジン誘導体またはその薬学 的に許容される塩を含有する前記 （1) 記載の脂肪蓄積抑制剤；
N— [2— (2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- {3- [4- (t e r t—プチル） フエノキシ] プロピル） 一5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4一 （1—メチルー 1—フエニルェチル） フエ ノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァ ミン；
N- (2— {2, 3—ジメチルー 4— [4— (メチルスルファ二ル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5 - a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4一 （2—クロロー 4ーフノレオ口べンジノレ） フエノキシ] ェチノレ } 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7— P T/JP00/00462
9 ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2- (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— (4—ベンジルー 2—ェチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— (2, 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6, 7， 8—テトラ ヒ ドロ [1， 2, 4] トリァゾロ [5， 1 - b] キナゾリン一 9—ァミン； N- [2 - ( [ 1 , 1' —ビフエニル] —4—ィルォキシ） ェチル] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— {2— [4— （2， 4—ジクロロベンジル） フエノキシ] ェチル } —5, 6 ージメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4一 （ベンジルォキシ） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル
[1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2 - [4一 （3， 4—ジメチルベンジル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6 ージメチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5—メチルー N— [2-4 (フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4一 （ t e r t—ブチル） フエノキシ] ェチル } - 5， 6—ジメチ ル [ 1， 2, 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2- (4—フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5, 6—ジメチル一 N— [2- (1—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2— (2—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [3 - (4—ベンジルフエノキシ） プロピル] _ 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2- (2—ブロモー 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— (2—クロ口一 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2 - (4—ベンジル一 2—クロロフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— (2, 6—ジメチル一 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- (2— {2， 6 _ジメチルー 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） ー5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— { 2 - [4一 （2， 4—ジメチルフエノキシ） 一 2， 6—ジメチルフエノキ シ] ェチル } — 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピ リミジン一 7—ァミン；
5, 6—ジメチル一 N— (2— { 4 - [4 - (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン — 7—ァミン；
N- [2 - (2—フルオロー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2- (2, 3—ジメチル一 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (フエニルスルファニル） フエノキシ] ェチル } [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン— 7—ァミン； N- [2 - (4一べンジルー 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (4一メチルベンジル） フエノキシ] ェチ ル} [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一7—ァミン； N- { 2 - [4 - (2—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— ( 2 - { 4 - [4 - (メチルスルファ二ノレ） ベンジ ル] フエノキシ } ェチル） [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン 一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— {2— [4— (1一フエニルェチル） フエノキシ] ェ チル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 _a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2- (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4一ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] _5_メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチル] 一 N— (5—メ チル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—^ ル） アミン； N— [2 - (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5—ェチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2— （4一ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- [2- (4—ベンジノレー 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5—メチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5, 6—ジメチル一 N— (3—フエノキシフエネチル） [1， 2， 4] トリァゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2， 5—ジメチル一N— (3—メチルフエニル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
2， 5—ジメチルー N— (3—メチルベンジル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - al ピリ ミジン一 7—ァミン； N— [1— ( 1—ベンゾチォフェン一 2—ィル） ェチル] — 5， 6—ジメチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチノレ一 N— {4一 [4— (メチルスルファニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— {4- [4— (メチルスルフィニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチルー N— {4— [4— (メチルスルホニル） フエノキシ] ベンジ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2 - (2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチルピラゾ 口 [1， 5_ a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2— [4— ( t e r t—ブチル） フエノキシ] ェチル } — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4—ベンジル一 2—メチノレフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— [2— (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] ピラゾ口 [1， 5- a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4一ベンジル一 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6 - ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] ピラゾ口 [1, 5 — a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] 一 2— ( t e r t—ブチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
2 - (t e r t—プチル） 一 N— (2， 3—ジメ トキシベンジル） 一5—メチル ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
3—ヒ ドロキシー N— (2—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7 f ル） ベンズァミ ド；
N- [2- ( t e r t—ブチル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン一 7—^ f ル ] ー2， 6—ジメ トキシベンズアミ ド；
2— （ t e r t—ブチル） 一 N— ( 2—メ トキシフエネチル） 一 5—メチルビラ ゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2- ( t e r t一プチル） 一 N— (3—メ トキシフエネチル） 一5—メチルビラ ゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン；
2 - ( t e r t—プチル） 一 5—メチルー N—フエネチルピラゾ口 [1 , 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2 - ( t e r tーブチノレ） 一 5—メチル一 N— (3—フエニルプロピル） ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (t e r t—ブチル） 一5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ ン一 7 fル] — N— [4— (3， 5—ジメ トキシフエノキシ） ベンジル] アミ ン；
N- [2- ( t e r t—プチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ ン一 7—ィル] -N- [4— (3， 5—ジクロロフエノキシ） ベンジル] アミ ン；
2— ( t e r tーブチル） 一 N— (2—メ トキシベンジル） 一 5—メチルピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2— ( t e r t—プチル） 一N— （4—メ トキシフエネチル） 一 5—メチルピラ ゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2— ( t e r tーブチル） 一 5_メチル一 N_ (4—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン一 7—ァミン；
2 - (t e r t—ブチノレ） 一 5—メチル一 N— (4—フエニルブチル） ピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン一 7—ァミン；
2— （ t e r t—ブチル） 一 5—メチルー N (2—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン一 7—ァミン；および
2— ( t e r t—ブチル） 一 5—メチル一 N— (3—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン一 7—ァミン。
(1 3) 一般式 （I)
Figure imgf000016_0001
[式中、
R 1は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァ ルケニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキ ル基、 または置換されていてもよいへテロ環基を表す。
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいへテロ環基を表す。 また、 R 2および R。は一緒になつて、 置換されてい てもよい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよい。
Xは窒素原子または C一 R 4基 {式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されて いてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいァラルキル基を表す） を 表す。
R 5は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基を表す。
R 6は一般式 （ I I )
— A-Y-B-Z (II)
{式中、
Aはカルボ二ル基もしくは単結合を表し、
Yは置換されていてもよいアルキレン基を表し、
Bは酸素原子もしくは単結合を表し、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基を表す。 但し、 Aが単結合かつ Bが単結合のとき、 Zは置換ァリール基または置換へテ 口環基であって、 これらの基の置換基は式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロ環基を表す） で表 される基である） で示される基である。
ただし、
Figure imgf000017_0001
R3、 R 4および R が水素原子、 R 2が n—ブチル基、 Aが力 ルポニル基のとき、 Zが置換されていてもよいへテロ環基である]
で示されるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩；
(14) 前記 一般式 （I) において、
R。が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Y、 Βおよび Ζは （1 3) と同じ意味を表す。 ] で示される基
である前記 （13) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩；
(1 5) 前記 一般式 (I) において、
R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R 2および R は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 10のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C— H基であり、
R 5は水素原子であり、
R6は一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、 Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。
但し、 Aが単結合かつ Bが単結合のとき、 Zは置換ァリール基であって、 該置 換基は式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基を表す） で表される基である] で示される基 である前記 （1 3) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され る ia；
(16)
前記 一般式 （I) において、
R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R 2および R 3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 10のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C—H基であり、
R 5は水素原子であり、
R 6は一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換ァリ一ル基であって、 該置換基は式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基を表す） で表される基である] で示される基 である前記 （13) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され る ； (17) 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R2および R3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 および R3は一緒になつて、 置換されていても よい C3~C 10のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C一 H基であり、
R 5は水素原子であり、
R6は一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。 ] で示される基
である前記 （1 3) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され る ；
(18) 前記 一般式 （I) において、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である前記 （1 3) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され o¾.；
(19) 前記一般式 （I) において、
R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、 R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R2および R3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C— H基であり、
R"は水素原子であり、
R6は一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。 ] で示される基
である前記 （1 3) 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容され る ；
(20) 下記の化合物群から選ばれるァミノピリミジン誘導体またはその薬学 的に許容される塩；
N— [2- (2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— { 3 - [4一 （t e r t—ブチル） フエノキシ] プロピル } — 5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— ( 1一メチル一 1—フエニルェチル） フエ ノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァ ミン；
N— ( 2 - { 2， 3—ジメチル一 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2 - [4一 （ 2—クロ口一 4—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7— ァミン； 5, 6—ジメチルー N— [2— (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— （4一ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— （2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロ [1， 2， 4] トリァゾロ [5， 1 - b] キナゾリン一 9—ァミン； N- [2— （ [1， 1' —ビフエニル] —4—ィルォキシ） ェチル] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— {2— [4一 （2， 4ージクロ口ベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6 ージメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4— (ベンジルォキシ） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル
[1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- {2- [4一 （3， 4—ジメチルベンジル） フエノキシ] ェチル } —5, 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5—メチル一N— [2-4 (フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4一 ( t e r t—ブチル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— [2— (4—フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] —5, 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— [2- (1—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2- (2—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [3— （4—ベンジルフエノキシ） プロピル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (2—ブロモ一4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— (2—クロ口一 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— (4—ベンジル一 2—クロロフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (2， 6—ジメチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6 ージメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- ( 2 - { 2 , 6—ジメチル一 4— [4 - (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— (2- [4一 （2， 4—ジメチルフエノキシ） 一2， 6—ジメチルフエノキ シ] ェチル } — 5， 6—ジメチル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— (2 - { 4 - [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 _a] ピリミジン 一 7—ァミン；
N- [2- (2—フルオロー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2- (2， 3—ジメチル一 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] _5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (フエ二/レスルファ二ノレ） フエノキシ] ェ チル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— （4—ベンジルー 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6- ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン _ 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (4—メチルベンジル） フエノキシ] ェチ ル} [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— { 2 - [4一 （2—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— (2 - {4_ [4 - (メチルスルファニル） ベンジル] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7 —アミン；
5, 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (1一フエニルェチル） フエノキシ] ェチ ル} [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2 - (4一べンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチノレ] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2, 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチノレ] —5—メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2— (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチノレ] -N- (5—メ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ィル） ァミン； N— [2 - (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチズレ] 一 5 _ェチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4—ベンジルー 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2- (4一ペンジノレー 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- [2- (4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5—メチ ル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチ /レ] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— {4— [4— (メチルス/レファニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— {4 - [4— (メチルスルフィニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 _a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— {4— [4— (メチルスルホニル） フエノキシ] ベンジ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- [2— (2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチルビラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2- [4 - ( t e r tーブチル） フエノキシ] ェチル } —5, 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— （4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— [2 - (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジル一 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6 - ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 7—ァミン；および
N- [2- (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] —2— ( t e r t—プチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
(21) 医薬の有効成分として使用するための前記 （1 3) 〜 （20) のいず れかに記載のァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩；
(22) 脂肪蓄積抑制剤を製造するための前記 （1) 〜 （20) のいずれかに 記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用；
(23) 前記 （ 1 ) 〜 （ 20 ) のいずれかに記載のァミノピリミジン誘導体ま たはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる脂肪蓄積 を抑制する方法；
(24) 動物の脂肪組織から分離された前駆脂肪細胞集団であって、 分離後の 細胞集団倍加回数が 4回以下のコンフルェントな該細胞集団に、 プロスタグラン ジン J 2活性物質と分化誘導物質とを接触させ培養すること力 らなる成熟脂肪細 胞集団の調製方法；
(25) 動物が哺乳類動物である前記 （24) 記載の成熟脂肪細胞集団の調製 方法；
(26) 動物がラットである前記 （24) または （25) 記載の成熟脂肪細胞 集団の調製方法；
(27) 脂肪組織が、 腸間膜に接する脂肪組織である前記 （24) 〜 （26) のいずれかに記載の成熟脂肪細胞集団の調製方法；
(28) 前記 （24) （27) のいずれかに記載の方法で調製された成熟脂 肪細胞集団を被験物質または対照物質と接触させて培養し、 培養後の該細胞集団 の脂肪含量を測定して、 被験物質を接触させた該細胞集団の脂肪含量と対照物質 を接触させた該細胞集団の脂肪含量との差異に基づき、 成熟脂肪細胞集団におけ る脂肪蓄積の被験物質接触による抑制度を求めることからなる被験物質の脂肪蓄 積抑制能の測定方法；
(29) 培養後の成熟脂肪細胞集団をオイルレッド Oで染色し、 その染色の強 さに基づき該細胞集団の脂肪含量を測定する前記 （28) 記載の被験物質の脂肪 蓄積抑制能の測定方法；
(30) 前記 （28) または （29) 記載の測定方法を用いて、 成熟脂肪細胞 集団における脂肪蓄積の被験物質接触による抑制度を求め、 該抑制度の大きさに より前記被験物質を選択する脂肪蓄積抑制物質のスクリ一ニング方法；
(3 1) 前記 （30) 記載のスクリーニング方法により選択される脂肪蓄積抑 制物質；および
(3 2) 有効成分として、 前記 （3 1) 記載の脂肪蓄積抑制物質を含有する脂 肪蓄積抑制剤。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本明細書で使われる用語について詳説する。
なお、 他に指示のない限り、 以下の各々の基の説明は、 各々の基が他の基の置 換基である場合および各々の基に他の基が置換している場合にも該当する。 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプ 口ピル基、 n—ブチル基、 t—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 n —ペンチル基、 n キシル基、 2—メチルペンチル基、 n プチル基、 n - ォクチル基、 n—デシル基、 n―ドデシル基などの C 1 C 1 2アルキル基が挙 げられる。
置換されていてもよいアルキル基における置換基は 1個または複数個であって もよく、 そのような置換基としては、 例えばハロゲン原子、 C 1 C 1 2アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 一 S (0) n (C 1 C 1 2アルキル基） (nは 0、 1または 2である。 以下同じ）、 C 3~C 1 2シクロアルキル基、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいへテロ環基等を挙げること ができる。
アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 1—プロぺニル基、 ァリル基、 ィ ソプロぺニル基、 1ーブテニル基、 1—ペンテニル基、 1—へキセニル基、 1— ォクテュル基などの C 2〜C 1 2アルケニル基が挙げられる。
置換されていてもよいアルケニル基における置換基は 1個または複数個であつ てもよく、 そのような置換基としては、 例えばハロゲン原子、 C 1〜C 1 2アル コキシ基、 ヒドロキシ基、 メルカプト基、 S (0) n (C 1〜C 1 2アルキル基） 、 置換されていてもよいアミノ基等を挙げることができる。
ァリール基としては、 例えばフエニル基、 1—または 2 _ナフチル基等の炭素 原子数 1 0以下のァリール基が挙げられる。
置換されていてもよいァリ一ル基、 置換フヱニル基および置換フヱ二ルォキシ 基における置換基は 1個または複数個であってもよく、 そのような置換基として は、 例えば、
ハロゲン原子； C 1〜C 1 2ハロアルキル基； C 1〜C 1 2アルキル基； C 2〜 C 1 2アルケニル基； C 1 ~C 1 2アルコキシ基； ヒドロキシ基；二トロ基；シ ァノ基； メルカプト基；一 S (O) n (C 1〜C 1 2アルキル基） ；カルボキシ 基；エステル基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよいアミ ド 基；置換されていてもよいウレァ基；置換されていてもよいスルホンアミ ド基； ハロゲン原子、 C 1〜C 1 2ハロアルキル基、 C 1〜C 1 2アルキル基、 C 2〜 C 1 2アルケニル基、 C 1 ~C 1 2アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 メルカプト基、 一 S (〇）n (C 1 ~C 1 2アルキル基） 、 カルボキシ基、 またはエステル基で置換されていてもよいフエニル基；置換されていてもよいァ ラルキル基；置換されていてもよいへテロ環基；ハロゲン原子、 C 1〜C 1 2ノヽ 口アルキル基、 C 1〜C 1 2アルキル基、 C 2〜C 1 2アルケニル基、 C 1〜C 1 2アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 メルカプト基、 一 S (O) n (C 1〜C 1 2アルキル基） 、 カルボキシ基、 またはエステル基で置換さ れていてもよいフエ二ルォキシ基等を挙げることができる。 特に一般式 （I) に於いて R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
であり、 かつ zが置換ァリ一ル基または置換へテロ環基である場合にこれらの置 換ァリール基または置換へテロ環基の置換基として好ましいものとしては、 ハロゲン原子； C 1〜C 12ハロアルキル基； C 1〜C 1 2アルキル基； C 1〜 C 12アルコキシ基および式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロ環基を表す） } で 示される基が挙げられる。
式：一 G— Eで表される基としてより好ましい基としては、
(a) 置換されていてもよいァラルキル基；
(b) ハロゲン原子、 C 1〜C 1 2ハロアルキル基、 C 1〜C 12アルキル基、 C 2〜C 1 2アルケニル基、 C 1〜C 12アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 メルカプト基、 一 S(0)n (C 1〜C 1 2アルキル基） 、 カルボ キシ基、 またはエステル基で置換されていてもよいフエ二ルォキシ基等を挙げる ことができる。
ァラルキル基のァリール基部分としては、 例えばフエニル基、 1—または 2— ナフチル基等の炭素原子数 10以下のァリール基が、 アルキル基部分としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の炭素原子数 5以下のアル キル基が挙げられる。 代表的なァラルキル基は例えばべンジル基、 1—または 2 一フエネチル基等が挙げられる。
置換されていてもよぃァラルキル基における置換基は、 ァリ一ル基部分および /またはアルキル基部分に 1個または複数個であってもよく、 そのような置換基 としては、 例えばハロゲン原子、 C 1〜C 12ハロアルキル基、 C 1〜C 12ァ ルキル基、 C 2〜C 12アルケニル基、 C 1〜C 1 2ア^^コキシ基、 ヒドロキシ 基、 ニトロ基、 メルカプト基、 一 S(0)n (C 1〜C 1 2アルキル基） 、 カルボ キシ基、 エステル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいフ ェニルォキシ基等を挙げることができる。 ヘテロ環基としては、 例えば 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル 基、 2—イミダゾリル基、 ピラジュル基、 2—ピリミジニル基、 3—ピリダジニ ル基、 3—ォキサジァゾリル基、 2—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 2 ーォキサゾリル基、 3 Tソォキサゾリル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2 一チェニル基、 3—チェニル基、 2—キノリル基、 8—キノリル基、 2—キナゾ リニル基、 8—プリニル基、 1—ピロリル基、 1一ビラゾリル基、 1—イミダゾ リル基、 1 ， 2， 4—トリァゾ一ル一 1—ィル基、 テトラヒドロピラン一 4—ィ ル基、 テトラヒ ドロフラン一 3—ィル基、 テトラヒ ドロチォフェン一 3—ィル基、 ピロリジン一 2—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 2—ィル基、 ピペリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4—ィル基、 ホモピぺリジン一 2 fル 基、 ホモピぺリジン— 3—ィル基、 ホモピぺリジン一 4ーィル基、 モルホリン— 2—ィル基などの、 窒素、 酸素、 硫黄原子から選ばれた 1 ~ 4個のへテロ原子と 炭素原子で構成される 5員環もしくは 6員環へテロ環基が挙げられる。
置換されていてもよいへテロ環基における置換基としては、 例えばハロゲン原 子、 C 1 〜 C 1 2アルキル基、 C 2〜C 1 2アルケニル基、 C 1 〜 C 1 2アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 一S (0) n (C 1 〜 C 1 2アルキル基） 、 カルボキシ基、 エステル基、 置換されていてもよいアミノ基等の置換基から独立 に 1 〜 2個選ばれる。
ハロまたはハロゲン原子は、 クロ口、 ブロモ、 フルォロ、 またはョ一ドを意味 する。
アルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 プロピレン基、 ェチ ルエチレン基などの C 1 〜 C 1 2アルキレン基が挙げられる。
置換されていてもよいアルキレン基における置換基は 1個または複数個であつ てもよく、 そのような置換基としては、 例えばハロゲン原子、 C 1 〜C 1 2アル コキシ基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基、 オキソ基、 チォキソ基、 S (〇）n ( C 1 〜 C 1 2アルキル基） 、 置換されていてもよいアミノ基等を挙げることができ る。 このような置換基で置換されたアルキレン基としては、 例えばヒ ドロキシメ チレン、 1—メ トキシエチレン、 2 —ハロブチレン、 1—ォキソメチレン等を挙 T JP 2
27 げることができる。
ァシル基としては、 アルカノィル基およびァロイル基が挙げられる。 アルカノ ィル基としては、 前記アルキル基の末端にカルボニル基が置換した基が挙げられ、 ァロイル基としては、 前記ァリール基の末端にカルボニル基が置換した基が挙げ られる。
アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキ シ基、 イソプロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 s e c一ブチルォキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 イソ ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 1一 ェチルプロピルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 2— ェチルブチルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 1一ェチルブチルォキシ 基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブチルォキシ基等の C 1〜 C 1 2アルコキシ基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチノレ基、 シクロへキシ /レ基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シ クロデシル基、 シク口ドデシル基等の c 3〜C 1 2シクロアルキル基が挙げられ る。
置換アミノ基としては、 ァミノ基の水素が一つまたは両方が独立に、 例えば C ：!〜 C 1 2アルキル基、 C 2〜C 1 2アルケニル基、 C 1〜C 1 2アルコキシ基、 ヒドロキシ基等で置換されたァミノ基等が挙げられる。
ハロアルキル基としては、 例えば、 トリフルォロメチル基、 トリクロロメチル 基、 トリプロモメチル基、 ジブ/レオロメチル基、 モノフルォロメチル基、 1， 1 —ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロェ チル基、 1， 1—ジクロロ一 2， 2， 2 _トリフルォロェチル基、 ノナフルォロ — n—プチル基、 ノナフルオロー t—ブチル基等の C 1〜C 1 2ハロアルキル基 が挙げられる。
エステル基とはエステル化されたカルボキシル基を意味し、 例えばァルコキシ カルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基等 が含まれる。 具体的には、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 フエノキシ力/レポニル基、 ベンジノレオキシ力/レポニル基、 1—または 2—フエネ チルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。
置換されていてもよいアミ ド基は、 一 NR ' COR。で表される基で、 R7と しては水素原子、 C 1〜C 1 2アルキル基等が挙げられ、 R8としては、 C l〜 C 1 2ハロアルキル基、 置換されていてもよい C 1〜C 1 2アルキル基、 置換さ れていてもよい C 2~C 1 2アルケニル基、 置換されていてもよい C3〜C 1 2 シクロアルキル基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいァ ラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環基等が挙げられる。
置換されていてもよいウレァ基は一 NR^CONR1 O R 1 1で表される基で、 R 9および R10は同一もしくは相異なり水素原子、 C 1〜C 1 2アルキル基等 が挙げられ、 R 1としては、 C 1〜C 1 2ハロアルキル基、 置換されていても よい C 1〜C 1 2アルキル基、 置換されていてもよい C 2 ~C 1 2アルケニル基、 置換されていてもよい C 3〜C 1 2シクロアルキル基、 置換されていてもよいフ ェニル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環 基等が挙げられる。
置換されていてもよいスルホンアミ ド基は一 NR1 2 SOsR13で表される基 で、 R1 2としては水素原子、 C 1〜C 1 2アルキル基等が挙げられ、 R1 3と しては、 C 1〜C 1 2ハロアルキル基、 置換されていてもよい C 1〜C 1 2アル キル基、 置換されていてもよい C 2〜C 1 2アルケニル基、 置換されていてもよ い C 3〜C 1 2シクロアルキル基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換され ていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環基等が挙げられる。 上述の通り、 本発明の脂肪蓄積抑制剤の有効成分には、 前記式 （I) で示され る化合物の医薬品として許容される塩が含まれる。 本宪明の特定化合物は多数の 無機酸、 有機酸、 または無機塩基と反応して医薬的に許容しうる塩を形成する。 酸付加塩を形成するために通常用いる酸は、 無機酸としては例えば塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 リン酸などが挙げられる。 有機カルボン酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン 酸などが挙げられる。 スルホン酸としては、 例えばメタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 p—ト /レエンス /レホン酸、 ヒ ドロキシベンゼンスノレホン酸、 ジヒ ド ロキシベンゼンスルホン酸などが挙げられる。 塩基付加塩はアンモニゥム、 アル カリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩、 重炭酸塩などのような無機塩 基から誘導されるものが含まれる。 塩基付加塩を製造するのに有用な塩基は、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリゥム、 重炭酸ナトリゥム、 重炭酸力リゥム、 水酸化カルシウム、 炭酸カルシ ゥムなどが挙げられる。 力リゥムおよぴナトリゥムは殊に好適である。
さらに、 本発明医薬の有効成分である前記化合物またはその塩は、 無水物であ るほか、 一水和物、 二水和物などの水和物あるいは溶媒和物であってもよい。 本発明の脂肪蓄積抑制剤の有効成分である前記式 （I) で示されるアミノビリ ミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩としては、 前記 （2) 〜 （1 1) に示したァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩が好ましい。 具体的には前記 （1 2) に挙げた化合物が好ましい。
前記 （I) で示されるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される 塩のうちで、 前記 （13) に示した化合物が新規化合物であり、 前記 （14) 〜 (19) に示した化合物が好ましい新規化合物である。 具体的には前記 (20) に挙げた化合物が好ましい新規化合物である。
製造法 I
前記一般式 （I) で表される本発明化合物のうち、 R6力 置換されていても よい C1〜C 1 2のアルキル基、 置換されていてもよい C 2〜C 1 2のァルケ二 ル基、 または一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいへテロ 環基である。 ] で示される基
であるアミノビリミジン誘導体は、 一般式 （I I I)
Figure imgf000032_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 および Xは前記と同じ意味を表す。 Vはハロゲン原 子を表す。 ]
で表されるハロピリミジン誘導体と、 一般式 （I V)
NHR5R6a (IV)
[式中、 R 5は前記と同じ意味を表す。 R ° aは置換されていてもよい C C
1 2のアルキル基、 置換されていてもよい C 2〜C 1 2のアルケニル基、 または 一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
(式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいへテロ 環基である。 } で示される基である]
で表される置換アルキルアミン誘導体を、 必要に応じて適当な有機溶媒中で、 脱 酸剤の存在下に反応させることにより製造できる。
反応において用いられる有機溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒、 例えば トルエン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 四 塩化炭素、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系 溶媒、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒、 テトラ ヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。 また 無溶媒にて反応させても良い。
反応に用いられる脱酸剤としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の有機塩基や、 あるいは水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。 無機塩基 は、 固体状、 望ましくは粉末状で反応溶媒に分散させて用いる。 脱酸剤の使用量 はハロピリミジン誘導体 （I I I) 1当量に対して、 通常 1から 2当量の割合、 好ましくは 1. 1から 1. 5当量の割合である。
反応に用いられる置換アルキルアミン （I V) の使用量は、 ハロピリミジン誘 導体 （I I I) 1当量に対して、 通常 1から 3当量の割合、 好ましくは 1. 1か ら 1. 5当量の割合である。
反応温度は、 通常室温から 1 50 °Cの範囲の温度であり、 好ましくは 50 か ら 120°Cの範囲内の温度であり、 反応時間は通常 30分から 48時間である。 本反応で得られるアミノビリミジン誘導体 （ I ) は、 反応終了後、 水洗、 抽出、 乾燥、 濃縮等の後処理操作を行い、 得ることができる。 該化合物は、 必要に応じ てカラムクロマトグラフィー、 再結晶等の操作に付すこともできる。
ハロピリミジン誘導体 （I I I) は、 下記スキーム 1に示すように、 当業者公 知の方法、 例えば特開昭 62-67084号公報や、 Indian Journal of
Chemistry, Sec. B, 第 27巻， 825頁， 1 988年等に記載の方法により製造 することができる。
スキーム 1
Figure imgf000033_0001
(III)
[式中、 R1 R2、 R3、 および Xは前記と同じ意味を表す。 Vはハロゲン 原子を表す。 Wは C 1〜C 4のアルキル基を表す。 ]
すなわち、 /3—ケトエステル （V) と 3—ァミノ一 1， 2， 4—トリァゾール (V I、 X = N) もしくは 3—アミノビラゾール （V I、 X = C— R 4、 R 4は 前記に同じ） を縮合させた後、 ハロゲン化することにより製造することができる。 化合物 (V) と化合物 （V I ) との反応は、 適当な不活性溶媒中、 室温から溶 媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。 ここで用いられる不活性溶媒としては、 酢酸やエタノール、 メタノール、 イソプロピルアルコール等の低級アルコール系 溶媒、 トノレェン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶 媒、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒などが挙げら れる。
化合物 （V) と化合物 （V I ) の使用割合は， 一般的にほぼ等モル量程度とす るのがよく、 反応時間は 3 0分から 2 4時間、 好ましくは 2時間から 8時間程度 である。
化合物 （I I I ) は、 適当な脱酸剤存在下、 ヒ ドロキシピリミジン誘導体 (V I I ) と適当なハロゲン化剤とを反応させることにより製造できる。
反応に用いられる脱酸剤としては、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の有機塩基性物質や、 あるいは水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基性物質が挙げられ る。 無機塩基性物質の場合は、 固体状、 望ましくは粉末状で反応溶媒に分散させ て用いる。 脱酸剤の使用量はヒドロキシピリミジン誘導体 （V I I ) 1当量に対 して、 通常 1から 1 0当量の割合である。
反応に用いられるハロゲン化剤としては、 例えばォキシ塩化リンやォキシ臭化 リン等があげられる。 上記ハロゲン化剤は溶媒も兼ねるので、 該反応には特に反 応溶媒を用いる必要はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 族炭化水素系溶媒を用いることができる。
反応温度は室温から 1 5 0 °Cの範囲の温度であり、 反応時間は通常 3 0分から 1 2時間である。
置換アルキルアミン （I V) は、 市販されているか、 当業者公知の方法、 例え ばスキーム 2のような方法を用いてシァノアルキル誘導体 （X) Z (X I I I ) を接触水素還元や水素化アルミニゥムリチウム還元することにより製造すること ができる。
スキーム 2
¾m基 7Ώ
NC-Ya-V + H— Ba-Z NC - Ya-Ba H2N-Y-Ba-Z (VIII) (IX) (X) (XI)
O - 兀
V-Ya-Bb-Z NC-Ya-Bb- H2N-Y-Bb- (XII) (XIII) (XIV)
[式中、 V、 Y、 および Zは前記と同じ意味を表す。 Y aは Yよりもシァノ基側 で 1炭素短い置換されていてもよいアルキレン基を表し、 B aは酸素原子、 B b は単結合を表す。 ]
製造法 I I
前記一般式 （I ) で表される本発明化合物のうち、 R 6がァシル基、 または一 般式 （ I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいへテロ 環基である。 ] で示される基
であるアミノビリミジン誘導体は、 一般式 （X V)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 R 5は前記と同じ意味を表す。 ]
で表されるアミノビリミジン誘導体と、 一般式 （X V I )
R6V (XVI) [式中、 R 6および Vは前記と同じ意味を表す。 ]
で表される酸ハライドとを適当な有機溶媒中で、 脱酸剤の存在下に反応させるこ とにより製造できる。
反応において用いられる有機溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒、 例えば トルエン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 四 塩化炭素、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系 溶媒、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のェ一テル系溶媒など が挙げられる。
反応に用いられる脱酸剤としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N 一ジェチルァニリン等の第 3級ァミン類や、 あるいは水素化ナトリウム、 水素化 力リゥム等のアル力リ金属水素化物等が挙げられる。
上記反応におけるアミノビリミジン誘導体 （X V) に対する酸ハライド (X V I ) および脱酸剤の使用量は、 特に限定的ではないが、 通常酸ハライドは 等倍から 2倍モル当量程度、 脱酸剤は等倍から過剰モル当量程度が好ましく、 脱 酸剤を反応溶媒として用いてもよい。
反応は室温から還流温度の範囲の条件が好ましく、 反応時間は 3 0分から 2 4 時間程度が好ましい。
酸ハライド （X V I ) の代わりに一般式 （X V I I )
R6OH (XVII)
[式中、 R 6は前記と同じ意味を表す。 ]
で表されるカルボン酸誘導体とアミノビリミジン誘導体 （X V) の縮合によって も合成することが出来る。
本反応において用いられる有機溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒、 例え ば四塩化炭素、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水 素系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のェ —テル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどが挙げられる。
反応に用いられる縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソ プロピルカルポジィミ ド、 N—ェチルー N' — 3—ジメチルァミノプロピルカル ポジィミ ドおよびその塩酸塩、 ベンゾトリアゾールー 1—ィル一トリス （ジメチ ルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩、 ジフエニルホスホリルアジ ドなどのぺプチド結合形成に繁用される縮合剤や、 カルボ二ルジィミダゾ一ル、 2—エトキシ一 1一エトキシカルボニル一 1， 2—ジヒ ドロキノリン、 トリフエ 二 ホスフィン一四塩化炭素、 シァノホスホン酸ジェチル、 ジフェニ^^ホスホロ アジドなどが挙げられる。
また、 縮合反応の速度を促進したり副反応を抑制したりする目的で使われる添 加剤としては、 Ν—ヒ ドロキシスクシンイミ ドゃ、 1—ヒ ドロキシベンゾトリア ゾ一ル、 3， 4—ジヒ ドロー 3—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ一 1， 2， 3—べンゾ トリアジンなどが挙げられる。
上記反応におけるアミノビリミジン誘導体 （X V) に対するカルボン酸 (X V I I ) および縮合剤の使用量は、 特に限定的ではないが、 いずれも通常等 倍から 2倍モル当量程度が好ましく、 また、 添加剤は縮合剤に対して等倍から 2 倍モル当量程度が好ましい。
反応は室温から還流温度の範囲の条件が好ましく、 反応時間は 3 0分から 2 4 時間程度が好ましい。
アミノビリミジン誘導体 （X V) は、 製造法 Iにおいて、 上述のアルキルアミ ン誘導体 （ I V) の代わりに一般式 （X V I I I )
R5NH2 (XVIII)
[式中、 R 5は前記と同じ意味を表す。 ]
で表されるアルキルァミン誘導体を用いることで製造できる。
また、 R 5が水素原子であるアミノビリミジン誘導体 （X V) は当業者公知の、 例えば特開平 8— 3 1 0 9 5 1号公報に記載の方法に準じてスキーム 3に示すよ うな方法にて製造することも出来る。 スキーム 3
Figure imgf000038_0001
(XIX) (VI) (XV)
[ R 1 , R 2、 R 3、 Xは前記と同じ意味を表す。 R 5は水素原子を表す] すなわち、 二トリノレ化合物 （X I X) と化合物 （V I ) との反応は、 適当な不 活性溶媒中、 室温から溶媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。 ここで用いら れる不活性溶媒としては、 酢酸やエタノール、 メタノール、 イソプロピルアルコ —ル等の低級アルコーノレ系溶媒、 トノレェン、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等のェ 一テル系溶媒などが挙げられる。
化合物 （X I X) と化合物 （V I ) の使用割合は， 一般的にほぼ等モル量程度 とするのがよく、 反応温度は室温から還流温度の範囲が好ましく、 反応時間は 3 0分から 2 4時間程度である。
一般式 （I ) で示される化合物およびその塩は、 脂肪細胞における脂肪蓄積を 抑制する作用を有し、 よって脂肪組織の増大抑制、 脂肪組織増大に伴う疾患の予 防、 治療に利用され得る。 より具体的には、 体脂肪の増加や腹腔内の脂肪組織の 増大に伴う肥満、 耐糖能低下、 糖尿病、 高グリセリ ド血症および高脂血症等の予 防薬、 治療薬として有用であり、 ひいては、 高血圧、 冠動脈疾患、 閉塞性動脈硬 化などの予防、 治療に対する効果が期待される。
一般式 （I ) で表される化合物およびその塩は、 これを医薬として用いるにあ たり経口的または非経口的に投与することができる。 すなわち通常用いられる投 与形態、 例えば錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の形で経口的に投与す ることができ、 あるいはその溶液、 乳剤、 懸濁液等の液剤の形にしたものを注射 の形で非経口投与することができる。 坐剤の形で直腸投与することもできる。 ま た、 前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤な どに活性化合物を配合することにより製造することができる。 また、 注射剤型で 用いる場合には許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもでき る。 投与量、 投与回数は症状、 年令、 体重、 投与形態によって異なるが、 通常は 成人に対し 1日あたり経口の場合には約 1〜2 O O O m g、 好ましくは 5〜 1 0 O O m gを、 注射の場合には 0 . ；!〜 5 0 O m gを 1回または数回 （好ましくは 2〜4回） に分けて投与することができる。
上記のような脂肪細胞における脂肪蓄積を抑制する作用を有する化合物は、 成 熟脂肪細胞における脂肪の蓄積に対する被験物質の影響を試験することにより選 択することができる。
このような試験に用いることのできる成熟脂肪細胞集団は、 動物の脂肪組織か ら分離され、 かつ分離後の細胞集団倍加回数が 4回以下のコンフルェントな前駆 脂肪細胞集団に、 プロスタグランジン J 2活性物質と分化誘導物質とを接触させ 培養することからなる本発明の成熟脂肪細胞集団の調製方法により、 調製するこ とができる。
本発明の成熟脂肪細胞集団の調製方法においては、 まず、 動物の脂肪組織から 前駆脂肪細胞集団を分離し取得する。 ここで、 前駆脂肪細胞集団とは、 前駆脂肪 細胞に富む細胞の集団を意味する。 該細胞集団の取得に用いることのできる脂肪 組織としては、 例えば、 ラット、 マウス、 ハムスター、 サル、 ヒ ト等の哺乳動物 の腹側部、 大腿部、 臀部、 胸部等に存在する脂肪組織や、 腸間膜、 腎臓、 副睾丸 等に接して腹腔内に存在する脂肪組織などをあげることができる。 該細胞集団は、 具体的には例えば、 ラットから摘出された脂肪組織を細断してコラゲナ一ゼ等の 酵素で消化して細胞懸濁液とし、 これを例えば Shi llabeer G. et al.
International Journal of Obesity 20， S77- S83等に記載されている方法に準じ て遠心分離操作などにより分画し、 前駆脂肪細胞に富む画分を回収することによ り取得することができる。
次に、 前記のようにして得られた前駆脂肪細胞集団を培養し、 組織から分離さ れた後の細胞集団倍加回数が 4回以下のときに分化誘導処理を行なう。 ここで、 分化誘導処理を施す前駆脂肪細胞集団は、 コンフルェントになるように培養して おく。 分化誘導処理は例えば、 インシュリン、 デキサメタゾン、 3—イソブチル - 1一メチル一キサンチンなどの分化誘導物質を培地に添加し前駆脂肪細胞集団 に接触させる方法、 より具体的には Wu Z. et al Genes & Dev. 9, 2350-2363等 に記載の方法に準じて行なうことができる。 本発明の成熟脂肪細胞集団用の調製 方法においては、 分化誘導物質とともにプロスタグランジン J 2活性物質を培地 に添加し前記の前駆脂肪細胞集団に接触させる。 ここでプロスタグランジン J 2 活性物質とは、 分化誘導物質とともに前駆脂肪細胞集団に接触させた場合に、 該 脂肪細胞集団を、 分化誘導物質とプロスタグランジン J 2とを接触させた場合と 同程度に高い割合で成熟脂肪細胞を含む細胞集団に分化させる効果を示す物質を 意味し、 例えば、 プロスタグランジン J 2、 15—デォキシ一厶1 ' 1 4一プロス タグランジン J 2等をあげることができる。 培地に添加されるプロスタグランジ ン J 2活性物質の濃度は、 プロスタグランジン J 2の場合は終濃度で通常約 5〜 25 μ Μであり、 15—デォキシ一Δ 1 2 ' 1 4—プロスタグランジン J 2の場合は終 濃度で通常約 1〜10 μ Μである。 上記のように、 動物の脂肪組織から分離されてな り細胞集団倍加回数が 4回以下のコンフルェントな前駆脂肪細胞集団に、 プロス タグランジン J 2活性物質と分化誘導物質とを接触させ培養することにより成熟 脂肪細胞に富む細胞集団、 すなわち成熟脂肪細胞集団を調製することができる。 かかる本発明の成熟脂肪細胞集団の調製方法は、 従来の方法と比べて成熟脂肪細 胞を高い割合で含む細胞集団が得られる点で好ましく、 特に腸間膜に接する脂肪 組織に由来する成熟脂肪細胞集団の調製に好ましく用いることができる。
上記のようにして本発明の成熟脂肪細胞集団の調製方法により調製される成熟 脂肪細胞集団を用いて、 被験物質の脂肪蓄積抑制能を測定するには、 例えば、 該 細胞集団の培地に被験物質または対照物質 （例えば、 被験物質を含まない溶媒の みからなる溶媒対照） を添加して培養し、 該細胞集団と前記物質とを所定の時間 接触させた後、 該細胞集団の脂肪含量を測定し、 被験物質を接触させた該細胞集 団の脂肪含量と対照物質を接触させた該細胞集団の脂肪含量との差異に基づき、 成熟脂肪細胞集団における脂肪蓄積の被験物質接触による抑制度を求めるとよレ、。 被験物質としては、 化学合成された化合物だけでなく、 天然物であってもよく、 蛋白質やペプチドでもよい。 被験物質を接触させるに適する時期は、 通常、 上記 の本発明の成熟脂肪細胞集団の調製方法においてプロスタグランジン J 2活性物 質と分化誘導物質とを成熟脂肪細胞集団に接触させた直後から 5 S目までの間で あり、 接触させる時間としては通常 1時間以上である。
脂肪細胞集団の脂肪含量を測定する方法としては、 脂肪細胞集団を顕微鏡で観 察し、 個々の細胞の細胞質に脂肪が蓄積されて生ずる脂肪滴の多少を目視で判断 する方法や、 細胞内の脂肪を酵素分解し生じたグリセ口一ルを定量することによ り脂肪含量を測定する方法などがあげられる。 また、 脂肪細胞集団をオイルレツ ド Oで染色した後、 該細胞集団の細胞を溶解し、 溶解液中のオイルレッド Oの量 を分光光度計等で定量することにより該細胞集団の脂肪含量を測定する方法をあ げることもできる。 細胞内の脂肪を酵素分解し、 生じたグリセロール量を測定す る方法は、 市販のキット、 例えば、 デタミナ一 TG- S555 (協和メデックス株式会 社製） 等を使用して行なうことができる。 脂肪細胞集団をオイルレッド oで染色 する方法は、 例えば、 Novikoff A. B. et al. , J. Cell Biol.， 87， 180- 196等 に記載の一般的な方法により行なうことができる。 オイルレツド Oは通常リン酸 トリェチル等の親水性溶媒の水溶液を用いて溶解させて用いる。 染色後、 水にて 希釈した溶媒で余分な色素を洗浄し、 溶解液を添加して細胞を溶解する。 該溶解 液としては、 アル力リ溶液でもよく、 界面活性剤でもよく、 両者の混合液でもよ い。 溶解液の量は、 通常 96穴プレート 1穴に対して 50~200 μ 1である。 溶解液を 回収してその吸光度を測定し、 溶解液中のオイルレツド Οの量を脂肪量に換算す る。 吸光度を測定する波長は、 通常 450〜550nmである。 このオイルレッド O染色 による測定方法は、 前述の脂肪滴の目視による方法ゃグリセ口ールを定量する方 法に比べて感度が高く、 また簡便で短時間で測定できる点で好ましく、 多数の被 験物質の脂肪蓄積制御能を測定するシステム、 例えば、 ハイスループットスクリ —ユングシステム等に適用することができる。
上記のようにして被験物質と接触させて培養した後の成熟脂肪細胞集団の脂肪 含量を測定して、 例えば被験物質と接触させずに溶媒対照を添加して培養した成 熟脂肪細胞集団の脂肪含量と比較し、 該脂肪含量の差異に基づき、 成熟脂肪細胞 集団における脂肪蓄積が、 該細胞集団が被験物質と接触したことによりどの程度 抑制されたかを求めることにより、 被験物質の脂肪蓄積抑制能を測定することが できる。 具体的には、 例えば、 被験物質と接触させて培養した成熟脂肪細胞集団 の脂肪含量が、 被験物質と接触させずに溶媒対照を添加して培養した成熟脂肪細 胞集団の脂肪含量よりも少なければ、 成熟脂肪細胞集団における脂肪蓄積が、 被 験物質と接触したことにより抑制されたと判断され、 該被験物質は脂肪蓄積抑制 能を有していると判定することができ、 さらに、 その抑制の度合いから被験物質 の抑制能の強さを求めることができる。 上記のようにして被験物質と接触させて 培養した成熟脂肪細胞集団の脂肪含量が、 対照物質と接触させて培養した成熟脂 肪細胞集団の脂肪含量よりも少なくなる被験物質を選択することにより、 脂肪蓄 積抑制能を有する物質をスクリーニングすることができ、 成熟脂肪細胞集団にお ける脂肪蓄積の被験物質接触による抑制度の大きさに基づき、 脂肪蓄積抑制能を 有する物質を選択することができる。 すなわち、 かかるスクリーニング方法によ り、 化学合成された化合物、 天然物、 蛋白質、 ペプチド等から脂肪蓄積抑制物質 を選択することができ、 これらの物質は、 脂肪組織の増大に伴う肥満、 糖尿病、 高脂血症などの種々の疾患の予防および治療に有効である。
以下に、 実施例および試験例により、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
7—クロ口一 5， 6—ジメチル [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリミジ ン 0. 51 g (2. 79ミリモル） 、 2— (2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチ ルァミン 0. 59 g (3. 58ミ リモル） およびトルエン 2. 5m lを仕込み、 100°Cまで昇温した。 その後、 反応温度を 10 o°cに保ちながらトリェチルァ ミン 0. 36 g (3. 56ミリモル） を加えた。 その後、 同温度にて 3時間攪拌 した。 反応終了後、 反応マスを 5%塩酸水 1 Om 1にあけてトルエン 1 Om 1に て抽出した。 更に抽出した有機層を水 1 Om 1にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 濾過、 濃縮した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付して精製し、 N— [2— （2, 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] ー5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 0. 21 gを得た。
融点： 139. 2°C。
実施例 1に準じて実施例 2から実施例 38に示す化合物を得た。
実施例 2 N- {3- [4— (t e r t—ブチル） フエノキシ] プロピル） -5, 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン 融点： 144. 4 °C
実施例 3
5， 6—ジメチルー N— { 2 - [4— (1—メチル一 1一フエニルェチル） フエ ノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァ ミン
融点： 1 18. 1 °C
実施例 4
N- (2— {2， 3—ジメチル一 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 1 31. 5°C
実施例 5
N— { 2 - [4— (2—クロ口一 4—フルォロベンジノレ） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7— ァミン
融点： 1 59. 8 °C
実施例 6
5， 6—ジメチル一N— [2— （2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 31. 0 °C
実施例 7
N- [2- (4—ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン
融点： 146. 5 °C
実施例 8
N— [2— (2, 4ージメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロ [1， 2， 4] トリァゾロ [5， 1 - b] キナゾリン一 9ーァミン 融点： 151. 4 °C
実施例 9
N— [2— ( [1， 1' —ビフエニル] —4—ィルォキシ） ェチル] —5, 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 58. 6 °C
実施例 10
N- { 2 - [4— (2, 4ージクロ口べンジノレ） フエノキシ] ェチル } —5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 164. 4°C
実施例 1 1
N- { 2 - [4 - (ベンジルォキシ） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジメチル
[1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 126. 8 °C
実施例 12
N— { 2— [4— ( t e r t—ブチル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 146. 3°C
実施例 13
5, 6—ジメチル一 N— [2— (4—フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 78. 7°C
実施例 14
N- [2- (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 1 18. 2°C
実施例 15
5, 6—ジメチル一N— [2— (1—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン
融点 : 148. 7°C 実施例 1 6
5, 6—ジメチル一 N— [2 - (2—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点 : 1 54. 5°C
実施例 1 7
N- [2 - (2， 6—ジメチル一 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] — 5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 3 7. 8 °C
実施例 1 8
N- (2 - { 2, 6—ジメチル一 4— [4一 （メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点 : 1 20. 6°C
実施例 1 9
N— {2— [4— (2， 4ージメチルフエノキシ） 一2， 6—ジメチルフエノキ シ] ェチル } — 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a] ピ リミジン一 7—ァミン
融点： 1 23. 8 °C
実施例 20
5， 6—ジメチルー N— ( 2 { 4 - [4— (メチ /レスルファ二ル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） [] 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン 一 7—ァミン
融点： 76. 5 °C
実施例 21
N— [2— (2—フルオロー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 00. 5 °C
実施例 22
N- [2- (2, 3—ジメチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] -5, 6 T 00/00462
44
—ジメチル [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5 _a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 124. 8°C
実施例 23
N— [2— （4一べンジルー 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6— ジメチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 143. 0 °C
実施例 24
5， 6 _ジメチルー N— { 2 - [4— (4—メチルベンジル） フエノキシ] ェチ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一7—ァミン 融点： 1 58. 7°C
実施例 25
N- {2— [4— (2—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } 一 5, 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 109. 6°C
実施例 26
5， 6—ジメチルー N— (2— { 4 - [4— (メチルスルファニル） ベンジ ル] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5_a] ピリミジン 一 7—ァミン
融点： 91. 5 °C
実施例 27
5， 6—ジメチル一 N— {2— [4— (1一フエ二ルェチノレ） フエノキシ] ェ チル } [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 61. 5 °C
実施例 28
N— [2— （4一べンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン
融点： 1 27. 6°C
実施例 29
N- [2- (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] 一 5—メチル [1, 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 165. 0 °C
実施例 30
N- [2- (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] 一 5 _メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一7—ァミン
融点： 1 85. 1 °C
実施例 3 1
N— [2— (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 1 57. 4 °C
実施例 32
N- [2- (4—ベンジル _ 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点 : 148. 1 °C
実施例 33
N- [2— (4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン 融点： 1 26. 5 °C
実施例 34
N- [2- (4一ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5—メチ ル [ 1， 2 , 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン
ND (22. 5°C) ： 1. 6062
実施例 35
N- [2 - (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 140. 3 °C
実施例 36
5， 6—ジメチル一 N— { 4 - [4— (メチルスルファニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 43 °C
実施例 3 7
5， 6—ジメチル一N— {4— [4— (メチルスルフィニル） フエノキシ] ベン ジル } [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 6 7°C
実施例 3 8
5， 6—ジメチノレ一 N— {4- [4— (メチルスルホニル） フエノキシ] ベンジ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン 融点： 1 78 °C
実施例 3 9
7—クロ口一 5, 6—ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン 0. 5 1 g (3. 00ミリモル） 、 2— （2， 4ージメチルフエノキシ） ェチルァミン 0. 59 g (3. 58ミ リモル） およびトルエン 2. 5 m lを仕込み、 1 00°Cまで 昇温した。 その後、 反応温度を 1 00°Cに保ちながらトリェチルァミン 0. 36 g (3. 56ミリモル） を加えた。 その後、 同温度にて 3時間攪拌した。 反応終 了後、 反応マスを 5%塩酸水 1 0m lにあけてトルエン 1 0m lにて抽出した。 更に抽出した有機層を水 1 Om lにて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濾過、 濃縮した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して 精製し、 N— [2— (2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 0. 1 3 gを得た。
融点： 98. 5 °C。
実施例 3 9に準じて実施例 40から実施例 43に示す化合物を得た。
実施例 40
N- { 2 - [4— ( t e r t—プチル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン
融点： 1 6 5. 4°C
実施例 4 1
N- [2- (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン 融点： 1 24. 7°C
実施例 42
5， 6—ジメチルー N_ [2— (2—メチル一4ーフエノキシフエノキシ） ェチ ル] ピラゾ口 [1， 5 _a] ピリ ミジン一 7—ァミン
融点： 1 22. 8 °C
実施例 43
N- [2— (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] —2— ( t e r tーブチル） - 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン
融点： 105. 9°C
試験例 1
(1) 脂肪組織の摘出
14週齢のウィスター系雄ラット （日本エスエルシー株式会社） 32匹を屠殺 •開腹し、 腸間膜に付着した脂肪組織 （以下、 腸間膜脂肪組織と記す。 ) を全て 摘出した。 また、 腹側部から大腿部にかけての皮下の脂肪組織 （以下、 腹側部脂 肪組織と記す。 ） を一匹あたり片側からのみ摘出した。 摘出したこれらの組織を、 それぞれリン酸緩衝液 （0. 20 g/L KC 1、 0. 20 g/L
KH2P04、 8. 00 g/L Na C l、 2. 1 6 g/L N a 2HP04 - 7H20、 100ユニット Zm 1ペニシリン （G I B CO社製） 、 100 μ g m lストレプトマイシン （G I B CO社製） 、 250 n g/m 1アンフォテリシ ン （G I B CO社製） ） に浸し、 室温で洗浄した。
(2) 試験組織からの細胞の調製と培養
洗浄後の腸間膜脂肪組織および腹側部脂肪組織それぞれについて次に示す処理 を行った。 すなわち、 まず、 これらの組識を、 コラゲナ一ゼ （タイプ IIまたは VIII。 シグマ社製） 、 ペニシリン （G I BCO社製） 、 ストレプトマイシン （G I BCO社製） およびアンフォテリシン （G I BCO社製） をそれぞれ終濃度 1 m g/m 1 , 100ュニット /0 1、 100 μ g /m 1および 250 n g /m 1 となるように添加したダルベッコ改変イーグル培地 （4. 5 g/L D—ダルコ —スおよび 584mg/L L—グルタミン含有。 G I BCO社製） 約 300 m 1中でハサミを用いて約 5 mm角に細断した。 次いで、 これを 37°Cで 60分 間振とう （約 1 70 r pm) し、 ナイロンメッシュ （80 S [目の大きさが 25 O /xm] 。 三紳工業ネ ±0) で濾過し、 濾液 （細胞懸濁液） を回収した。 該濾液を 室温で 1800 r p m、 5分間遠心分離した後、 液層をデカンテ一ションにより 静かに除去し、 沈查を得た。 この沈查をゥシ胎児血清 （以下、 FBSと記す。 ） (G I B CO社製) 、 ァスコルビン酸 （和光純薬工業 （株） ) 、 ペニシリン、 ス トレプトマイシン （G I B CO社製） およびアンフォテリシン （G I B CO社 製） をそれぞれ終濃度 10%、 200 ΑίΜ, 100ユニット/ m l、 100 / g /m 1および 250 n g/m 1 となるように添加したダルベッコ改変イーグル培 地 （4. 5 g/L D—グルコースおよび 584 mgZL L—グルタミン含有。 G I BCO社製） 5 Om 1に懸濁し、 懸濁液をナイロンメッシュ （420 S [目 の大きさが 25 /zm] 。 三紳工業社製） で濾過した。 濾液を回収し、 室温で 18 00 r pm, 5分間遠心分離した後、 液層をデカンテ一シヨンにより静かに除去 し、 沈査を再度上記培地 （以下、 FBS含有培地と記す。 ） 5 Om lに懸濁した。 該懸濁液について、 遠心分離、 液層除去、 FBS含有培地に懸濁するという操作 を更に 2回、 前記と同様に行った。 但し、 最後は沈査を 1 2 Om 1の FB S含有 培地に懸濁し、 細胞懸濁液を調製した。 該細胞懸濁液を細胞培養用フラスコ （接 着細胞用 T 150。 岩城硝子社製） に 30m 1ずつ分注し、 37°C、 5%C02 存在下で培養した。 培養開始 2〜 3時間後に培地を除き、 フラスコの器壁を 1 5 m 1の前記リン酸緩衝液で洗浄した。 洗液を除き、 該洗浄操作を再度行った後、 リン酸緩衝液を除き、 3 Om 1の F B S含有培地をフラスコに添加し、 37°C、
5%C02存在下で培養した。 培養開始 1日後に培地を除き、 1 5m lのリン酸 緩衝液でフラスコの器壁を 1回洗浄した後、 該フラスコにトリプシン一エチレン ジニトロ四酢酸 （以下、 EDTAと記す。 ) 溶液 （0. 05%トリプシン、 0. 53mM EDTA * 4Na。 G I BCO社製） を細胞が浸る程度に添カ卩し、 3 7°Cで 5分放置した。 これに、 FB S含有培地をトリプシン一 EDTA溶液の約 10倍量添加し、 細胞懸濁液を得た。
(3) 脂肪蓄積抑制作用の試験 A
腸間膜脂肪組織由来の細胞を用いて、 化合物による脂肪蓄積抑制作用を試験し た。 前記 （2) において腸間膜脂肪組織から調製された懸濁液中の細胞数を血球 計算盤を用いて測定し、 1. 4 X 105細胞 Zm 1になるように FBS含有培地 を加えて希釈した。 該希釈液を 96穴プレート （接着細胞培養用。 岩城硝子社 製） に 1ゥエルあたり 100 μ 1ずつ分注し、 5% CO 2存在下、 37°Cにて培 養した。 2〜3日後、 96穴プレートの各ゥエルから培地を除き、 l OjugZ m lインシュリン （シグマ社製） 、 0. 25 μΜデキサメサゾン [和光純薬工業 (株） ] 、 0. 5mM 3—イソブチルー 1—メチル一キサンチン （シグマ社 製） および 15—デォキシ一 Δ12' 14—プロスタグランジン J 2
(C a y ma n社製） を含む FBS含有培地 100 μ 1を各ゥヱルに添加して 5
°/0CO2存在下、 37 °Cにて 2日間培養した。 次いで、 各ゥエルの培地を除き、 10 gZm 1インシュリンおよび 5 μΜ 1 5—デォキシ一厶 1 2' 1 4—プロ スタグランジン J 2を含む FBS含有培地 100 1を各ゥエルに添カ卩した。 さ らに 2日間、 5%C02存在下、 37°Cにて培養した後、 各ゥエルの培地を除き、 10 μ gZm 1インシュリン、 5 zM 15—デォキシー Δ12， 14—プロスタ グランジン J 2、 供試化合物 50 μ M、 0. 5 %ジメチルスルホキシド （以下、 DMSOと記す。 ） [和光純薬工業 （株） ] を含む FBS含有培地 100 μ 1を 各ゥエルに添カ卩し、 同様に培養した。 なお、 供試化合物無添加区には 10 μ m lインシュリン、 5 μΜ 15—デォキシ一厶丄 ' 1 4—プロスタグランジン J 2、 0. 5 %DMS Oを含む F B S含有培地 100 /[z 1 を添加し、 同様に培養 した。 2日間培養した後、 オイルレッド O [S u d a n I I、 和光純薬工業 (株） ] を用いて細胞内の脂肪を染色し、 比色定量法により脂肪量を測定した。 すなわち、 まず、 細胞培養液の入った各ゥヱルに直接、 0. 075%オイルレツ ド O染色液 Z 60 %リン酸トリェチル溶液 30 μ 1を添加した。 室温で 30分 間放置後、 オイルレツド Ο染色液を含む培地を除き、 20 %リン酸トリェチル 水溶液 100 μ 1を各ゥエルに添加した。 添加後に 20 %リン酸トリェチル水溶 液を各ゥエルから除き、 新たに同水溶液 100 μΐを各ゥエルに添加した。 再度 前記の操作を繰り返した後、 細胞溶解液 （2%SDS、 0. 2 Na OH) 1 00 μ 1を各ゥエルに添加した。 37°Cで 3時間以上保温した後、 プレートリー ダ一 （Vma x。 ベックマン社製） を用いて 490 nmの波長の吸光度を測定し た （以下、 測定値 1と記す。 ） 。 供試化合物無添加区についても、 同様に細胞内 の脂肪を染色し、 その吸光度を測定した （以下、 測定値 2と記す。 ) 。 これらの 測定値から、 下記の式に従って、 供試化合物による脂肪蓄積抑制率を算出した。 脂肪蓄積抑制率 （％) = { (測定値 2—測定値 1) Z測定値 2} X I 00
供試化合物による脂肪蓄積抑制率は、 N— [2— （2， 4ージメチルフエノキ シ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミンが 51 %、 5， 6—ジメチルー N— {2— [4— (1—メチ ル一 1—フエニルェチル） フエノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリミジン一 7—ァミンが 83 %、 N- (2— {2, 3—ジメチル一 4 — [4— (メチルスルファニル） フエノキシ] フエノキシ } ェチル） 一 5， 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 4 5%、 5， 6—ジメチルー N— [ 2 - (2—メチルー 4一フエノキシフエノキ シ） ェチル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン が 80%、 N- [2- (4一べンジル _ 2—ェチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン が 72%、 N— [2— （2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チルピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 76 %、 N— [2— ( t e r t—プチル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7 fル] —2， 6—ジ メ トキシベンズアミ ドが 52%, 2— ( t e r t—ブチル） 一 5—メチル一N— フエネチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミンが 44%であった。 (4) 脂肪蓄積抑制作用の試験 B
腹側部脂肪組織由来の細胞を用いて、 化合物による脂肪蓄積抑制作用を試験し た。 前記 （2) において腹側部脂肪組織から調製された懸濁液中の細胞数を血球 計算盤を用いて測定し、 1. 4 X 105細胞 Zmlになるように FBS含有培地 を加えて希釈した。 該希釈液を用いて、 以下 （3) と同様の操作により、 細胞培 養を行なって供試化合物を添加し、 さらに、 供試化合物を添加した細胞および供 試化合物を添加しなかった細胞の脂肪をオイルレツド O [S u d a n I I、 和 光純薬工業 （株） ] を用いて染色し、 それらの吸光度を測定した （以下、 供試化 合物を添加した細胞の測定値を測定値 3、 供試化合物を添加しなかつた細胞の測 定値を測定値 4と記す。 ) 。 これらの測定値から、 下記の式に従って、 供試化合 物による脂肪蓄積抑制率を算出した。
脂肪蓄積抑制率 （％) = { (測定値 4—測定値 3) Z測定値 4} X I 00
供試化合物による脂肪蓄積抑制率はそれぞれ、 5， 6—ジメチル一 N— {2- [4— ( 1—メチル一 1—フエニルェチル） フエノキシ] ェチル } [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 77 %、 5， 6—ジメ チル一 N— [2— （2—メチル一4一フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミンが 75 %、 N— [2— (4—ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一7—ァミンが 81 %、 N— [ 2— (2, 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチルピラゾロ [1， 5 -a] ピリミジン一 7—アミンが 49%、 2— ( t e r t一プチノレ） 一 5—メチ ルー N—フエネチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 35%で あった。
試験例 2
(1) 脂肪組織片の調製
試験例 1と同様にして、 14週齢のウィスター系雄ラットから腸間膜脂肪組織 および腹側部脂肪組織を摘出し、 それぞれについて次に示す処理を行った。 すな わち、 まず、 摘出した組織を、 2m 1のダルベッコ改変イーグル培地 （4. 5 g ノ L D—グルコースおよび 584 mgZL L—グルタミン含有。 G I BCO社 製） で洗浄後、 同培地中でハサミを用いて約 lmm角に細断した。
(2) 脂肪蓄積抑制作用の試験 C
(1) で調製した腸間膜脂肪組織あるいは腹側部脂肪組織を用いて、 化合物に よる脂肪蓄積抑制作用を試験した。 すなわち、 まず、 48穴プレート （接着細胞 培養用。 住友ベークライト社製） にダルベッコ改変イーグル培地一低グルコース (1. 0 g/L D—グルコースおよび 584mg/"L L—グルタミン含有。 G I B CO社製） をゥヱル当り 500 μ 1ずつ分注し、 さらに、 DMSOに溶解さ せた供試化合物を、 供試化合物の終濃度が 50 M、 DM S Οの終濃度が 0. 5 。/0となるように添加した。 各ゥエルに、 前記の脂肪組織片 50〜100mgを入 れ、 5 % C O 2存在下、 37 °Cで 30分間培養した。 なお、 供試化合物無添加区 には、 前記の供試化合物の DMSO溶液に替えて、 DMSOのみを終濃度 0. 5 %となるよう添加し、 さらに、 前記と同様に脂肪組織片を添加し、 同様に培養し た。 培養開始 30分後に放射性同位体標識されたグルコース溶液 （D— [U- 1 " C] グルコース。 7. 4MB q/m l。 アマシャム社製） 1 5 μ1を各ゥェ ルに添加し、 5%C02存在下、 37 °Cで 7時間培養した。 培養後、 各ゥエルの 組織片をヘプタンノイソプロパノール （ヘプタン：イソプロパノール =3 ： 2) 750 μ1中に移し、 室温で約 1 5時間放置した。 次いで前記の液から組織片を 取り除き、 ヘプタンおよびイソプロパノールを揮発させ、 得られた残查のうち 6 μ1をクロロホノレム Ζメタノール （クロ口ホルム ： メタノ一ル =2 : 1) 1 20 μΐに溶解し、 該溶解液のうち 6 //1を薄層クロマトグラフィー用プレート （Κ5 シリカゲル 1 50オングストローム。 ワッ トマン社製。 以下、 TLCプレートと 記す。 ） 上にスポットした。 密閉容器にへキサン：ェチルエーテル：酢酸 （7 5 : 25 : 1) の展開溶媒を入れ、 前記 TLCプレートを展開した後、 この TL Cプレートを室温で乾かし、 該プレートにイメージングプレート （BAS 3— 2 040。 富士フィルム社製） を 4〜5時間露光させた。 露光後のイメージングプ レートをイメージアナライザ一 （B AS 2000バイオイメージアナライザ一。 富士フィルム社製） で分析し、 前記 TLCプレート上のトリダリセライドの展開 位置に相当する部分の放射活性を測定した （以下、 測定値 5と記す。 ） 。 供試化 合物無添加区についても、 同様に処理して薄層クロマトグラフィーを行い、 TL Cプレート上のトリグリセライドの展開位置に相当する部分の放射活性を測定し た （以下、 測定値 6と記す。 ） 。 これらの測定値から、 下記の式に従って、 供試 化合物による脂肪組織単位体積あたりの脂肪 （トリグリセライド） 蓄積抑制率を 算出した。
脂肪蓄積抑制率 （％) = { (測定値 6—測定値 5) /測定値 6} X I 00 腸間膜脂肪組織を用いた試験において、 供試化合物による脂肪蓄積抑制率はそ れぞれ、 5， 6—ジメチル一 N— {2— [4— ( 1—メチル一 1—フエ二ルェチ ル） フエノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン —7—ァミンが 51%、 5， 6—ジメチルー N— [2— （2—メチル一4—フエ ノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジ ン一 7—ァミンが 61%、 N- [2 - (4一べンジノレ一 2—ェチノレフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジ ン一 7—アミンが 81 %であった。 また、 腹側部脂肪組織を用いた試験において、 供試化合物による脂肪蓄積抑制率はそれぞれ、 5， 6—ジメチルー N— {2- [4一 （ 1—メチル一 1—フエニルェチル） フエノキシ] ェチル } [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 71 %、 5， 6—ジメ チルー N— [2— (2—メチルー 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミンが 81 %、 N— [2— (4一ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミンが 80%であった。
産業上の利用の可能性
本発明により、 アミノビリミジン誘導体およびその塩を有効成分として含有す る脂肪蓄積抑制剤が提供可能となる。 さらに、 本発明の脂肪蓄積抑制剤を利用し て脂肪組織への脂肪蓄積を抑制することにより、 体脂肪の増加や腹腔内の脂肪組 織の増大に伴う肥満、 糖尿病、 高脂血症など種々の疾患の予防、 治療が可能とな る。

Claims

請求の範囲
1. 有効成分として、 一般式 （I)
(I)
Figure imgf000056_0001
[式中、
R1は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァ ルケニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキ ル基、 または置換されていてもよいへテロ環基を表す。
R 2および R3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいへテロ澴基を表す。 また、 R2および R3は一緒になつて、 置換されてい てもよい C3〜C 10のアルキレン基を形成してもよレ、。
Xは窒素原子または C一 R 4基 {式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されて いてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいァラルキル基を表す） を 表す。
R5は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基を表す。
R6は置換されていてもよい C 1~C 12のアルキル基、 置換されていてもよ い C2〜C 1 2のアルケニル基、 ァシル基、 または一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
(式中、 Aはカルボニル基もしくは単結合を表し、
Yは置換されていてもよいアルキレン基を表し、
Bは酸素原子もしくは単結合を表し、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基を表す。 } で示される基を表す]
で表されるァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する 脂肪蓄積抑制剤。
2. 前記 一般式 （I ) において、
R 6が置換されていてもよい C 1〜C 1 2のアルキル基、 置換されていてもよ い C 2〜C 1 2のアルケニル基、 または一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
3. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、 Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
4. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
5. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C一 R 4基 （式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II) [式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリ一ル基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
6. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C一 R 4基 {式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
7. 前記 一般式 （I ) において、
R 6が置換されていてもよい C 1〜C 1 2のアルキル基、 置換されていてもよ い C 2〜C 1 2のアルケニル基、 または一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、 Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロ環基 である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
8. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
9. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II) [式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
10. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、
Xは窒素原子または C— R 4基 {式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R 5が水素原子であり、
R 6が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリ一ル基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
11. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置 換されていてもよいアルキル基であり、 Xは窒素原子または C— R4基 （式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 もし くは置換されていてもよいアルキル基である。 } であり、
R"が水素原子であり、
R6が一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
12. 下記の化合物群から選ばれるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に 許容される塩を含有する請求項 1記載の脂肪蓄積抑制剤。
N- [2- (2, 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- {3 - [4一 （t e r t—ブチル） フエノキシ] プロピル） 一5， 6—ジメ チル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4一 （1—メチル一 1—フエニルェチル） フエ ノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァ ミン；
N- (2- {2, 3—ジメチル一 4— [4— (メチルスルファ二ル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4一 （2—クロ口一 4—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7— ァミン；
5, 6—ジメチル一 N— [2— (2—メチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— (4—ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— （2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6， 7， 8—テトラ ヒ ドロ [1， 2， 4] トリァゾロ [5， 1 - b] キナゾリン一 9—ァミン； N— [2— ( [1， \' ービフエニル] —4—ィルォキシ） ェチル] 一 5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一7—ァミン； N- { 2 - [4一 （2， 4—ジクロロベンジル） フエノキシ] ェチル） 一 5， 6 ージメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4— (ベンジ /レオキシ） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一7—ァミン；
N— { 2 - [4一 （3， 4—ジメチルベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5—メチル一N— [2-4 (フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- {2- [4- (t e r t—プチル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジメチ ル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2 - (4—フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2— （1—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— [2— （2—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [3— (4—ベンジルフエノキシ） プロピル] —5， 6—ジメチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— (2—ブロモー 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメ チル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (2—クロロー 4—フエノキシフエノキシ） ェチノレ] - 5, 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— (4—ベンジルー 2—クロロフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (2， 6—ジメチル一 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6 —ジメチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- (2 - {2, 6—ジメチル一 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5-a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2 - [4一 （2， 4—ジメチルフエノキシ） 一2， 6—ジメチルフエノキ シ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a] ピ リミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— (2— { 4 - [4一 （メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン —7—ァミン；
N- [2— （2—フルオロー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジ メチル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— (2， 3—ジメチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] — 5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一N— { 2 - [4— (フエニルスルファニル） フエノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— （4—ベンジル一 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチノレ] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチノレー N— {2- [4— (4—メチルベンジル） フエノキシ] ェチ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4— (2—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— ( 2 - { 4 - [4一 （メチルスルファニル） ベンジ ル] フエノキシ } ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン — 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (1一フエニルェチル） フエノキシ] ェ チル } [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2, 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1，
2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチル] — N— (5—メ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ィル） ァミン； N- [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5—ェチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—べンジルー 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— (4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5—メチ ル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— (3—フエノキシフエネチル） [1， 2, 4] トリァゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2， 5—ジメチル一 N— (3—メチルフエニル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5- a] ピリミジン一 7—ァミン；
2， 5—ジメチル一 N— (3—メチルベンジル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [1— ( 1—ベンゾチォフェン一 2—ィル） ェチル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— { 4 - [4— (メチルスルファニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチルー N— {4 - [4一 （メチルスルフィニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— {4— [4— (メチルスルホニル） フエノキシ] ベンジ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— （2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチルビラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4— ( t e r t—プチル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— （4—ベンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— [2— (2—メチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジル一 2， 3—ジメチノレフエノキシ） ェチル] —5, 6 - ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2 - (4一べンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチル] ピラゾ口 [1， 5 — a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N— [2— （4—ベンジルフエノキシ） ェチル] -2- ( t e r t—ブチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2- (t e r t—ブチル） 一 N— (2， 3—ジメ トキシベンジル） 一5—メチル ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
3—ヒ ドロキシ一 N— （2—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7 f ル） ベンズァミ ド；
N— [2— ( t e r t—ブチル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ィ ル] — 2， 6—ジメ トキシベンズァミ ド；
2 - ( t e r t—プチル） 一 N— (2—メ トキシフエネチル） 一5—メチルビラ ゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2— ( t e r t—ブチル） 一 N— (3—メ トキシフエネチル） 一 5—メチルピラ ゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； 2 - ( t e r t—ブチル） 一 5—メチル一N—フエネチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2— ( t e r tーブチル） 一 5—メチル一 N— (3—フエニルプロピル） ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- ( t e r t—ブチル） 一5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ ン一 7 Tル] — N— [4— (3， 5—ジメ トキシフエノキシ） ベンジル] アミ ン；
N- [2- (t e r t—ブチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ ン一 7 ノレ] -N- [4— (3， 5—ジクロロフエノキシ） ベンジル] アミ ン；
2- ( t e r t一プチノレ） -N- (2—メ トキシベンジル） 一 5—メチルピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2 - ( t e r tーブチノレ） -N- (4—メ トキシフエネチル） 一 5—メチルビラ ゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
2 - ( t e r t—プチノレ） 一 5—メチル一 N— (4—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1， 5- a] ピリミジン一 7—ァミン；
2- ( t e r t—ブチル） 一 5—メチルー N— (4—フエニルブチル） ピラゾ口 [1， 5- a] ピリミジン一 7—ァミン；
2 - ( t e r t—ブチル） 一 5—メチル一 N (2—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1， 5- a] ピリミジン一 7—ァミン；および
2- ( t e r t—ブチノレ） 一 5—メチル一 N— (3—ピリジルメチル） ピラゾ口 [1, 5- a] ピリミジン一 7—ァミン。
13. 一般式 （ I )
Figure imgf000068_0001
[式中、
R 1は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァ ルケニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキ ル基、 または置換されていてもよいへテロ環基を表す。
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていて もよいァリ一ル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 または置換されていて もよいへテロ環基を表す。 また、 R 2および R "は一緒になつて、 置換されてい てもよい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよい。
Xは窒素原子または C一 R 4基 （式中、 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されて いてもよいァリール基、 もしくは置換されていてもよいァラルキル基を表す } を 表す。
R 5は水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていても よいアルケニル基を表す。
R 6は一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
(式中、
Aはカルボニル基もしくは単結合を表し、
Yは置換されていてもよいアルキレン基を表し、
Bは酸素原子もしくは単結合を表し、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基を表す。 但し、 Aが単結合力つ Bが単結合のとき、 Zは置換ァリール基または置換へテ 口環基であって、 これらの基の置換基は式：
- G - E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基または置換されていてもよいへテロ環基を表す） で表 される基である） で示される基である。
ただし、 R R 3、 R 4および R 5が水素原子、 R 2が n—ブチル基、 Aが力 ルポニル基のとき、 Zが置換されていてもょレヽへテ口環基である ]
で示されるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
14. 前記 一般式 （I ) において、
R。が一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Y、 Βおよび Ζは請求項 1 3と同じ意味を表す。 ] で示される基
である請求項 1 3記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される
15. 前記 一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R 2および R 3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C _ H基であり、
R 5は水素原子であり、
R 6は一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、 Bは酸素原子もしくは単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。
但し、 Aが単結合かつ Bが単結合のとき、 Zは置換ァリール基であって、 該置 換基は式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基を表す） で表される基である] で示される基 である請求項 1 3記載のァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される 塩。
16, 前記 一般式 （I) において、
R1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R2および R3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 10のァノレキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C— H基であり、
R 5は水素原子であり、
R6は一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは単結合であり、
Zは置換ァリ一ル基であって、 該置換基は式：
-G-E
(式中、 Gは酸素原子または置換されていてもよいアルキレン基を、 Eは置換さ れていてもよいァリール基を表す） で表される基である] で示される基 である請求項 13記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される 塩。
17. 前記 一般式 （I) において、 R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 および R 3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 1 0のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C一 H基であり、
R 5は水素原子であり、
R 6は一般式 （I I )
— A-Y-B-Z (I!)
[式中、
Aは単結合であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。 ] で示される基
である請求項 1 3記載のァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される 塩。
18. 前記 一般式 （I ) において、
R 6が一般式 （ I I )
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基もしくは置換されていてもよいへテロ環 基である。 ] で示される基
である請求項 1 3記載のアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される
19. 前記一般式 （I ) において、
R 1が水素原子、 または置換されていてもよいアルキル基であり、
R 2および R 3は同一もしくは相異なり、 水素原子または置換されていてもよ いアルキル基であり、 また、 R2および R3は一緒になつて、 置換されていても よい C 3〜C 10のアルキレン基を形成してもよく、
Xは窒素原子または C一 H基であり、
R 5は水素原子であり、
R 6は一般式 （I I)
— A-Y-B-Z (II)
[式中、
Aはカルボニル基であり、
Yは置換されていてもよいアルキレン基であり、
Bは酸素原子または単結合であり、
Zは置換されていてもよいァリール基である。 ] で示される基
である請求項 13記載のァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される
20. 下記の化合物群から選ばれるアミノビリミジン誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
N- [2- (2， 4ージメチルフエノキシ） ェチル] _5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— {3— [4— (t e r t—ブチル） フエノキシ] プロピル } —5， 6—ジメ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— ( 1—メチル一 1—フエニルェチル） フエ ノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァ ミン；
N- (2— {2， 3—ジメチルー 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4— (2—クロ口一 4—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7— ァミン；
5， 6—ジメチル一N— [2— （2—メチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4—ベンジルー 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (2， 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロ [1， 2， 4] トリァゾロ [5， 1 -b] キナゾリン一 9—ァミン；
N- [2- ( [1, 1' —ビフエニル] 一 4—ィルォキシ） ェチル] —5， 6— ジメチル [1 , 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4一 （2， 4—ジクロロベンジル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- { 2 - [4— (ベンジルォキシ） フエノキシ] ェチル } — 5， 6—ジメチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4一 （3, 4—ジメチノレベンジル） フエノキシ] ェチル } ー5， 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5—メチル一N— [2— 4 (フエノキシフエノキシ） ェチル] [1, 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一7—ァミン；
N- { 2 - [4一 ( t e r t—ブチル） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— [2— （4—フエノキシフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 _a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一N— [2— (1—ナフチルォキシ） ェチル] [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2— (2—ナフチルォキシ） ェチル] [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [3- (4一ベンジルフエノキシ） プロピル] 一 5， 6—ジメチル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (2—ブロモ一4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメ チル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン； N— [2— (2—クロ口一 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] 一 5， 6—ジメ チル [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2- (4—ベンジル一 2—クロロフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (2， 6—ジメチル一 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6 ージメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- (2— {2， 6—ジメチル一 4— [4— (メチルスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ } ェチル） 一5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5 - a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— { 2 - [4— (2, 4—ジメチルフエノキシ） 一2， 6—ジメチルフエノキ シ] ェチル } —5， 6—ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピ リミジン一 7—ァミン；
5, 6—ジメチルー N— (2 - {4一 [4— (メチノレスルファニル） フエノキ シ] フエノキシ） ェチル） [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン —7—ァミン；
N- [2- (2—フルォロ一 4ーフエノキシフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジ メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2— （2， 3 _ジメチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] —5, 6 —ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5, 6—ジメチル一 N— { 2 - [4— (フエニルスルファニル） フエノキシ] ェチル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— [2— （4—ベンジル一 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6 - ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— { 2 - [4一 （4—メチルベンジル） フエノキシ] ェチ ル} [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- { 2 - [4— (2—フルォロベンジル） フエノキシ] ェチル } -5, 6—ジ メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； 5， 6—ジメチル一 N— (2— { 4 - [4 - (メチルスルファニル） ベンジ ル] フエノキシ } ェチル） [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリミジン 一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— { 2 - [4— (1—フエニルェチル） フエノキシ] ェ チル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N- [2- (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2— (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (2—メチルー 4—フエノキシフエノキシ） ェチル] — N— (5—メ チル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン _7—ィル） ァミン； N- [2 - (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] —5—ェチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— (4—ベンジル一 2—ェチルフエノキシ） ェチル] —5—メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2— （4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6— ジメチル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン； N— [2— (4—ベンジル一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ェチル] 一 5—メチ ル [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2 - (4—ベンジルー 2—メチルフエノキシ） ェチル] [1， 2， 4] ト リアゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチルー N— {4— [4 - (メチルスルファニル） フエノキシ] ベン ジル } [1， 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一7—ァミン； 5， 6—ジメチルー N— {4 - [4— (メチルスルフィニル） フエノキシ] ベン ジル } [1, 2， 4] トリァゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5, 6—ジメチル一 N— {4一 [4 - (メチルスルホニル） フエノキシ] ベンジ ル} [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5— a ] ピリ ミジン一 7—ァミン； N- [2— (2, 4—ジメチルフエノキシ） ェチル] —5， 6—ジメチルビラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン； N— { 2 - [4 - ( t e r t一プチノレ） フエノキシ] ェチル } 一 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリ ミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4—ベンジル _ 2—メチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6—ジメチ ルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
5， 6—ジメチル一 N— [2 - (2—メチル一4—フエノキシフエノキシ） ェチ ル] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N- [2- (4一ベンジル一 2， 3—ジメチルフエノキシ） ェチル] — 5， 6 - ジメチルビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン；
N— [2 - (4—ベンジル一 2—メチルフエノキシ） ェチル] ピラゾ口 [1， 5 — a] ピリミジン一 7—ァミン；および
N- [2 - (4一ベンジルフエノキシ） ェチル] — 2— ( t e r t—ブチル） 一 5—メチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ァミン。
21. 医薬の有効成分として使用するための請求項 1 3〜20のいずれか 1項に 記載のァミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
22. 脂肪蓄積抑制剤を製造するための請求項 1〜 20のいずれか 1項に記載の アミノビリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
23. 請求項 1〜 20のいずれか 1項に記載のァミノピリミジン誘導体またはそ の薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる脂肪蓄積を抑制 する方法。
24. 動物の脂肪組織から分離された前駆脂肪細胞集団であって、 分離後の細胞 集団倍加回数が 4回以下のコンフルェントな該細胞集団に、 プロスタグランジン
J 2活性物質と分化誘導物質とを接触させ培養することからなる成熟脂肪細胞集 団の調製方法。
25. 動物が哺乳類動物である請求項 24記載の成熟脂肪細胞集団の調製方法。
26. 動物がラットである請求項 24または 25記載の成熟脂肪細胞集団の調製 方法。
27. 脂肪組織が、 腸間膜に接する脂肪組織である請求項 24〜 26のいずれか 1項記載の成熟脂肪細胞集団の調製方法。
28. 請求項 24 ~ 27のいずれか 1項記載の方法で調製された成熟脂肪細胞集 団を被験物質または対照物質と接触させて培養し、 培養後の該細胞集団の脂肪含 量を測定して、 被験物質を接触させた該細胞集団の脂肪含量と対照物質を接触さ せた該細胞集団の脂肪含量との差異に基づき、 成熟脂肪細胞集団における脂肪蓄 積の被験物質接触による抑制度を求めることからなる被験物質の脂肪蓄積抑制能 の測定方法。
29. 培養後の成熟脂肪細胞集団をオイルレッド Oで染色し、 その染色の強さに 基づき該細胞集団の脂肪含量を測定する請求項 2 8記載の被験物質の脂肪蓄積抑 制能の測定方法。
30. 請求項 2 8または 2 9記載の測定方法を用いて、 成熟脂肪細胞集団におけ る脂肪蓄積の被験物質接触による抑制度を求め、 該抑制度の大きさにより前記被 験物質を選択する脂肪蓄積抑制物質のスクリ一ニング方法。
31. 請求項 3 0記載のスクリーニング方法により選択される脂肪蓄積抑制物質。
32. 有効成分として、 請求項 3 1記載の脂肪蓄積抑制物質を含有する脂肪蓄積 抑制剤。
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