WO1999033473A1

WO1999033473A1 - Remedes contre les maladies intramedullaires

Info

Publication number: WO1999033473A1
Application number: PCT/JP1998/005878
Authority: WO
Inventors: Yuriko Funaba; Junzo Koike; Masahiko Tanahashi; Seiji Okazaki; Masatoshi Ito
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1998-12-24
Publication date: 1999-07-08
Anticipated expiration: 2000-06-25
Also published as: US6555529B1; EP0998934A4; EP0998934A1; CA2281937A1

Description

明細書骨髄内疾患治療剤技術分野

本発明は、骨髄内における異常を是正する骨髄内疾患治療剤に関する。背景技術

骨髄は造血の一部を担う器官であり、骨の髄腔ゃ海綿質に接していることから、骨髄内疾患により骨をはじめとする周囲の組織へも異常が生じ、重篤な病態を示す可能性がある。ここで言う骨髄内疾患とは、骨髄内におけるウィルスや細菌の感染、骨髄内への細胞浸潤、骨髄内造血の異常、骨髄内における悪性新生物の増殖、細胞増殖因子の濃度変化など、骨髄内における生体バランスの異常全般を指すものと定義する。

例えば、化膿菌、結核、梅毒、真菌、特定のウィルスあるいは異物など、多くの病因により引き起こされる骨と骨髄の炎症を骨髄炎と呼ぶが、骨髄炎の際には、骨髄局所への好中球の浸潤と血行障害により、周囲の骨の脱灰や組織破壊がおこり、疼痛を引き起こす。抗生物質の普及により急性骨髄炎の発生は減少しているものの、耐性菌の出現などにより、はじめから亜急性あるいは慢性に経過する骨髄炎が依然問題となっている [Green, N. E. et al. , J. Bone Joint Serg. , 63-A, pl07 -114(1981)]。

慢性関節リゥマチにおいては、骨髄中で滑膜細胞の増殖を誘発する成分の濃度が上昇していること、及び、骨髄内に異常な骨髄球が認められ、 T細胞の比率が上昇するなど細胞比率に変化が示されていること [越智隆弘，医学のあゆみ， 161, p 609-613 (1992) ]が報告されている。骨髄球が分化して機能するのは好中球であることから、骨髄中では異常な活性を示す好中球の数が増大し、病態の進展に関与していることが予想できる。さらに、骨髄内に顕著な変化を示す病態の病勢は速く、予後が不良である [Ochi, T. et al., Arthritis Rheum. , 31， p37 (1988)]ことから、骨髄内病変の早期改善が治療に結びつく可能性がある。加えて、慢性関節リゥマチ治療には、多様な副作用を示すステロイド剤や、骨髄機能抑制を示す金製剤をはじめとして、重篤な副作用を示すものが多剤併用される機会が多いことも問題である。

白血病においては、急性、慢性また細胞種の如何を問わず、また骨髄性、リンパ性いずれの型の白血病においても、骨髄は高度の白血病細胞の増生を示す場となって、正常の血液成分は減少する。また、多発性骨髄腫は B細胞系終末細胞である形質細胞の腫瘍増殖を本態とし、造血の盛んな部位の骨髄に多発性に発生する。白血病や多発性骨髄腫などでは、骨髄内で細胞増殖因子の活性の上昇、細胞の異常増殖が認められ、骨髄での生体バランス異常が病態の成立、維持に深い関わりを持つと考えられている。さらに、治療に用いられる化学療法剤には、骨髄機能抑制の副作用が広く知られており、同種骨髄移植療法による治療も、移植成績は完全ではなく、後に再発する危険性をはらんでいる。

このように、骨髄内疾患の多くに、骨髄への炎症性細胞浸潤、異常な細胞増殖あるいは骨髄内での細胞増殖因子活性の異常上昇が深く関与しており、骨髄内での生体バランスを是正して骨髄内疾患を治療するような、これまでにない新しい作用機序による薬剤の開発が望まれている。なお、骨髄内異常を示す上記疾患は、例としてあげたものであり、これらに限定されるものではない。

一方、ビスホスホン酸系化合物は、腫瘍誘発性骨溶解、パジェット病あるいは骨粗鬆症における過剰な骨吸収を抑制するために、その一部はすでに医療用に使用されている。それらの化合物は、例えば ΕΡΠ7443号、 EP337706号、 AU8551534号， EP317505号、 EP27982号、 EP94714号に開示されている。

また、 EP100718号、 US4234645号、 EP84822号、謂 203451号、 WO935052号には抗炎症作用を有するビスホスホン酸系化合物が開示されている。しかし、これらで述べられている抗炎症効果は、関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎等の骨格系の疾患を治療するためのベースを形成するものである。

ビスホスホン酸系化合物の抗炎症作用に関しては、例えば関節炎モデルラットに対する効果が病理学的に解析 [F l ora, L e t a l. , Ar thr i t i s and Rheuma t i sm, 22, p340-346 (1979) ]されているが、骨髄の変化に関する検討はなされていない。

また、例えば W097/4971 1号及び W097/04785号には抗腫瘍作用を示すビスホスホン酸化合物が開示されており、さらにビスホスホン酸系化合物が細胞の生育を阻止して抗腫瘍作用を示すことも報告されている [Claire, M. et al. , Br. J. Haematol. , 98, p665 (1997)] , [Knamori, M. et al. , J. Exp. Cancer Res. , 16. P39 (1997). ]₀ しかしながら、化合物によっては腫瘍の生育を増大させるものもあり [Kostenik, P. J. et al. , Cancer Res. , p5452 (1993)] , 抗腫瘍作用はビスホスホン酸構造に共通するものではない。

US4067971号には低酸素症及び虚血組織病の治療に使用されるビスホスホン酸化合物が開示されているが、これは赤血球からの酸素放出作用によるものであって骨髄内における赤血球形成異常を是正するものではない。

以上のように多くのビスホスホン酸系化合物が、骨吸収抑制効果、抗炎症効果、抗リウマチ効果を持つこと、及び一部のビスホスホン酸系化合物が抗腫瘍効果及び低酸素症治療効果を示すことが既知である。しかしながら、これまでビスホスホン酸系化合物が骨髄内疾患の治療に有効であるとする知見は得られていない。発明の開示

本発明は、上記に例される骨髄内の異常を是正して、骨髄内疾患の治療に有効な薬剤を提供する点にある。

本発明者らは、上記目的により鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ I ) で示されるメタンビスホスホン酸誘導体及びその塩が、骨髄内における生体バランスの是正、特に炎症性細胞浸潤の抑制、細胞増殖因子上昇の抑制効果を有し、骨髄内疾患を治療する効果を有することを見いだし、ここに本発明を完成するに至つた。

上記の目的を達成するために、本発明は下記の構成を有する。すなわち本発明は、一般式（ I ) ：

P0₃H₂

Ri— 一 R₂ [ I ]

PO3H2

[式中、 (a) R,が水素であり、 R A r—X_、 He t— X—、 A r— X— A―、 H e t— X_A -、 A r -X- A-N (R₃) ―、 He t -X-A-N (R₃) 一

(ここで、 A rが非置換又は置換ァリールであり、 He tが環炭素原子を介して結合されている非置換又は置換モノサイクリック 5又は 6員モノアザ、ジァザ、若しくはチアザァリールであり、 Xは S、 O又は NHであり、 Aがアルキレンであり、 R ₃が水素又は低級アルキルである。）又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) が水素又はヒドロキシであり、 R₂が R₄— A— (ここで、 Aがアルキレンであり、 R₄が水素、 A r (A rは前記定義に同じ。）、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は置換モノァザ、ジァザ若しくはチアザァリール、モノ若しくはジ置換アミノ（置換基はアルキル、 A r—アルキル、 A r ― X—アルキル（Xは S又は Oを表す）、又は He t—アルキルであり同一でも異なっていてもよい。ただしジアルキルの場合は除く。 A r及び He tは前記定義に同じ。）、又は A r―置換のアルキレンァミノ（A rは前記定義に同じ。 ) ) である。 ]

で示されるメタンビスホスホン酸誘導体、そのエステル、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物を有効成分とする骨髄内疾患治療剤に関するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明は骨髄内疾患の治療のため、式（ I ) のメタンビスホスホン酸誘導体

P0₃H₂

Ri— C— R₂ [I ]

P0₃H₂

[式中、

(a) が水素であり、 R₂が A r— X—、 He t— X—、 A r— X— A―、 H e t— X— A—、 A r -X- A-N (R₃) ―、 He t— X— A— N (R₃) ― (ここで、 A rが非置換又は置換ァリールであり、 He tが環炭素原子を介して結合されている非置換又は置換モノサイクリック 5又は 6員モノアザ、ジァザ、若しくはチアザァリールであり、 Xは S、〇又は N Hであり、 Aがアルキレンであり、 R ₃が水素又は低級アルキルである。 ) 又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

( b ) R ,が水素又はヒドロキシであり、 R ₂が R 4— A— (ここで、 Aがアルキレンであり、 R ₄が水素、 A r ( A rは前記定義に同じ。）、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は置換モノァザ、ジァザ若しくはチアザァリール、モノ若しくはジ置換アミノ（置換基はアルキル、 A r—アルキル、 A r — X—アルキル（Xは S又は Oを表す）、又は H e t —アルキルであり同一でも異なっていてもよい。ただしジアルキルの場合は除く。 A r及び H e tは前記定義に同じ。）、又は A r —置換のアルキレンァミノ（A rは前記定義に同じ。） ) である。 ] で表されるメタンビスホスホン酸誘導体、そのエステル、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物の使用に関する。

A rで表される非置換ァリールはフエニル、置換ァリールは例えば低級アルキル（ァミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、低級アルケニル（ァミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、 C 3— C 8シクロアルキル（ァミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（ァミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、低級アルキルチオ（アミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、トリフルォロメチル、ハロゲン及びノ又はフエニル（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよい）により、モノ若しくはポリ置換、例えばジ若しくはトリ置換されているフエニルである。

モノサイクリック 5若しくは 6員のモノァザァリール、ジァザァリール、又はチアザァリ一ルは、例えばピロ一ルイル、イミダゾールイルであって、 1—、 2 一、 4—若しくは 5—イミダゾールイルを含むもの、ピラゾ一ルイルであって、 1—若しくは 3 -ピラゾールイルを含むもの、チアゾールイルであって 2—若しくは 4 —チアゾ一ルイルを含むもの、ピリジルであって 2—、 3—若しくは 4— ピリジルを含むものである。対応する基は、 1又は 2個以上のアルキル基により置換されることが出来る。好ましい置換例は低級アルキル置換一 1—イミダゾール及び— 5 —イミダゾ一ル、 5 —低級アルキル一 2 —チアゾ一ルイル、例えば、 5 —メチル— 2 —チアゾールイル、 5 —ェチル— 2 —チアゾールイル、並びに低級アルキル置換 2 —及び 3 —ピリジルを含む。

H e tで表される、環炭素原子を介して結合されている非置換又は置換モノサイクリック 5—もしくは 6—員のモノァザァリール、ジァザァリール、又はチアザァリールは、好ましくは 2 —、 4—若しくは 5—イミダゾールイル、 3—ビラゾ一ルイル、 4 一チアゾールイル、 2 —、 3 —若しくは 4 —ピリジルからなる群から選ばれる基であって、無置換、又は低級アルキルにより置換されているものである。

環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている、非置換又は置換モノサイクリック 5—もしくは 6 _員のモノァザァリール、ジァザァリール、又はチアザァリールは、好ましくはピロ一ルイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、チァゾ一ルイル、又はピリジルからなる群から選ばれている基であって、無置換、又は低級アルキルにより置換されているものである。

環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている、非置換又は置換ビザイクリックのモノァザァリール、ジァザァリール、又はチアザァリールは例えばイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジル、好ましくはイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 3 —ィルである。

アルキルは好ましくは低級アルキルであり、アルキレンは好ましくは低級アルキレンであり、そして A r—アルキルは、例えばフエニル—低級アルキルであつて、先に示したように、そのフエニル環内で置換されることが出来るものである _; アルキル、 A r—アルキル、 A r— 0—アルキル、 A r— S—アルキル又は H e t—アルキルによりモノ若しくはジ置換されているアミノは、好ましくはフエニル低級アルキルァミノ、 N， N—ジフエニル低級アルキルァミノ、 N—フエノキシ低級アルキルァミノ、 N—フエノキシ低級アルキル— N—低級アルキルアミノ、 N—フエノキシ低級アルキル一 N—フエニル低級アルキルァミノ、 N， N— ジフエノキシ低級アルキルァミノ、 N—フエ二ルチオ低級アルキルァミノ、 N— フエ二ルチオ低級アルキル— N—低級アルキルァミノ、 N—フエ二ルチオ低級ァルキル— N—フエニル低級アルキルァミノ、 N， N—ジフエ二ルチオ低級アルキルァミノ、 N—ピリジル低級アルキル— N—低級アルキルァミノ、 N—ピリジル低級アルキル一 N—フエニル低級アルキルァミノ、 N—フエノキシ低級ァルキル — N—ピリジル低級アルキルァミノ、 N—フエ二ルチオ低級アルキル— N—ピリジル低級アルキルァミノ、又は N， N—ジピリジル低級アルキルァミノであって、そのフエニル又はピリジル部分が先に示したように置換されてもよいものである _c

A r —置換アルキレンアミノは、好ましくは置換 C 4— C 6の環状ァミノ、例えば 1， 4ーブチレンァミノ（即ちピロリジン一 1—ィル）又は 1， 5—ペンチレンアミノ（即ちピぺリジン— 1—ィル）、又は低級アルキレンァミノであって、フエニル基（フエ二ル基は置換基を有してもよい）により置換されているもの、例えば 2— （4—クロ口フエニル） — 1， 4—ブチレンァミノ又は 3 —フエニル - 1 , 5—ペンチレンァミノである。

ハロゲンは、例えばフルォロ、クロ口又はブロモ、好ましくはクロ口であるが、ョ一ドであってもよい。

用語、低級により修飾されている基又は化合物は 7個までの炭素原子を含む。低級アルキルは例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n— ブチル、イソブチル、 s e c —及び t e r t —ブチルであり、そして更に対応するペンチル、へキシル基を含む。 C 1—C 4のアルキルが好ましい。

低級アルケニルは例えば、ピニル、 1—プロべニル、ァリル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニルなどである。 C 2—C 4のアルケニルが好ましい。

C 3— C 8シクロアルキルは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルであり、シクロべンチル、シクロへキシルが好ましい。

低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、及び n —ブトキシであり、そして更に対応するペントキシ、へキソキシ基を含む。 C 1 — C 4のアルコキシが好ましい。低級アルキルチオは、例えばメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、ィソプロピルチオ及び n—プチルチオであり、 C 1一 C 4のアルキルチオが好ましい。

低級アルキレンは、直鎖又は分岐鎖で、 C 1一 C 7のアルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、 2—メチルー 1， 3—プロピレン、 2, 4—若しくは 1 , 5—ジメチルー 1， 5—ペンチレンである。 R₃がジ置換ァミノの場合の置換基としての低級アルキレンは、少なくとも 2つの炭素原子、好ましくは 4一 6の炭素原子を含む。

本発明は骨髄内疾患の治療のため、特に式（ I ) において、

(a) が水素であり、 R₂が A r— S—、 A r—0_、 A r—NH―、 He t _NH—、 He t— S—、 A r— S— A—、 A r— S— A— NH—、 H e t - S — A— NH— （ここで、 A rがフエニル（低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）であり、 He t がチアゾールイル（低級アルキルにより置換されていてもよい）又はピリジル

(低級アルキルにより置換されていてもよい）であり、 Aが低級アルキレンである。）又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、.又は

(b) が水素又はヒドロキシであり、 R₂が R₄— A— (ここで、 Aが低級アルキレンであり、 R₄が水素、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は低級アルキル置換イミダゾ一ルイル、ピリジル、イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジル、モノ、若しくはジ置換されたァミノ（置換基は低級アルキル、 A r— 低級アルキル、 A r— 0_低級アルキル、 A r—S—低級アルキル、又はピリジルー低級アルキルであり同一でも異なっていてもよい。ただしジアルキルの場合は除く。 A rはフエニル（低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表す。）、又は A r—置換の C 4— C 6アルキレンァミノ（A rはフエニル（低級アルキル、低級アルキルチォ、トリフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表す。）である。）

であるメタンビスホスホン酸誘導体、そのエステル、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物の使用に関する。本発明は骨髄内疾患の治療のため、更に、特に式（ I ) において、

(a) が水素であり、 R₂が非置換又はハロゲン置換フエ二ルチオ、低級アルキル置換フエ二ルチオ、低級アルキルチオ置換フエ二ルチオ、非置換又はハロゲン置換フエノキシ、低級アルキル置換フエノキシ、低級アルコキシ置換フエノキシ、低級アルキルチオ置換フエノキシ、非置換又はハロゲン置換フエニルァミノ、低級アルキル置換フエニルァミノ、低級アルコキシ置換フエニルァミノ、低級ァルキルチオ置換フエニルァミノ、非置換又は低級アルキル置換チアゾールイルァミノ、ピリジルチオ、又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) R,が水素又はヒドロキシであり、 R₂が R₄— A— （ここで、 Aが C 1一 C 7のアルキレンであり、 R₄が環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は低級アルキル置換イミダゾールイル、ピリジル、又はイミダゾ [ 1，

2— a] ピリジルである）であり、又は

(c) がヒドロキシであり、 R₂が R₅— A— (ここで、 Aが C 1一 C 7のアルキレンであり、 R₅が水素、 N—フエ二ルー C 1一 C 4のアルキル— N— C 1— C 4のアルキルァミノ、 N—フエノキシ—C 1— C 4のアルキル一 N— C 1— C 4 のアルキルァミノ、 N—フエ二ルチオ— C 1— C 4のアルキル— N— C 1 - C 4 のアルキルァミノ、 N—ピリジル— C 1— C4のアルキル— N— C 1— C4のァルキルァミノ、またはフエニル置換 C 4—C 6の環状アミノ（フエ二ル基は置換されていてもよい）である。）

であるメタンビスホスホン酸誘導体、そのエステル、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物の使用に関する。

本発明は好ましくは、骨髄内疾患の治療のため、特に式（ I ) において、 (a) Riが水素であり、 R ₂が非置換又はクロ口置換フエ二ルチオ、 C I— C4 のアルキル置換フエ二ルチオ、 C 1— C 4のアルキルチオ置換フエ二ルチオ、非置換又はクロ口置換フエノキシ、 C 1—C 4のアルキル置換フエノキシ、 C 1— C 4のアルコキシ置換フエノキシ、 C 1 - C 4のアルキルチオ置換フエノキシ、非置換又はクロ口置換フエニルァミノ、 C 1—C 4のアルキル置換フエニルアミノ、 C 1—C 4のアルコキシ置換フエニルァミノ、 C 1—C 4のアルキルチオ置換フエニルァミノ、非置換又は C 1 - C 4のアルキル置換チアゾールイルアミノ、フエ二ルチオ又は 2―ピリジルチオ置換 C 1一 C 4のアルキルアミノ、 2—又は 3—又は 4一ピリジルチオ、又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) R ,が水素又はヒドロキシであり、 ₂が1 4ー八— （ここで、 Aがメチレン. エチレン、プロピレン又はペンチレンであり、 R₄がイミダゾ一ル— 1—ィル、ィミダゾ一ルー 4—ィル、イミダゾ一ルー 5 _ィル、 1ーメチルイミダゾール— 2 一ィル、 5—メチルイミダゾールー 2—ィル、 4—メチルイミダゾールー 5—ィル、 2—若しくは 3—ピリジル、又はイミダゾ [ 1， 2— a] ピリジルー 3—ィルである）であり、又は

( c ) がヒドロキシであり、 R₂が R₅— A— (ここで、 Aがメチレン、ェチレン、プロピレン又はペンチレンであり、 R₅が水素、 N—メチル一 N— (2—フエニルェチル）ァミノ、 N—メチルー N— (3—フエニルプロピル）ァミノ、 N— メチル一 N— (5—フエ二ルペンチル）ァミノ、 N—メチル一 N— (2—フエノキシェチル）ァミノ、 N—メチル一 N— (3—フエノキシプロピル）ァミノ、 N 一メチル一 N— (2—フエ二ルチオェチル）ァミノ、 N—メチル一N— (3—フェニルチオプロピル）ァミノ、 N—メチル— N— [2— （3—ピリジル）ェチル）ァミノ、 N—メチルー N— [3— (2—ピリジル）プロピル）ァミノ、 4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル、 4一フエ二ルビペリジン一 2—ィル、 3— （4—クロロフエニル）ピロリジン一 1—ィル、又は 3— （4一クロ口フエニル）ピロリジン一 2—ィルである。）

本発明の化合物のうち、特に、骨髄内疾患の治療のため、以下の式（ l a) ：

[式中、 Βは— X— (CH₂) n - (nは 0〜6の整数）を表す。 Xは S、〇又は NHを表す。 Yは 1ないし 6個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基（ァミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又はトリ低級アルキルシロキシ基により置換されていてもよい）、又はフエニル基（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、 Zは低級アルキル基、トリフルォロメチル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は C 3— C 8 シクロアルキル基を意味し、 mは 0〜2の整数を表す。 ]

で示されるメタンビスホスホン酸誘導体、および 1—ヒドロキシェタン— 1， 1 —ビスホスホン酸、 3— [N— (3—フエニルプロピル）一 N—メチルァミノ] _ 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [N— （5—フエ二ルペンチル）一N—メチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3 _ [N— 3— (2—ピリジル）プロピルァミノ] 一 1ーヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [N- ( 3—フエノキシプロピル）一 N—メチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロパン一 1 , 1—ビスホスホン酸、 3 _ [N- (2—フエノキシェチル）一N—メチルァミノ] _ 1ーヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 4— (4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル）一 1 —ヒドロキシブタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [3— (4—クロ口フエ二ル）ピロリジン一 1一ィル] — 1—ヒドロキシプロパン一 1 , 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾール— 1—ィル）一 1—ヒドロキシェタン— 1 , 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ル— 2—ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1— ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ル一 4—ィル） — 1ーヒドロキシェタン一 1 , 1—ビスホスホン酸、 2 _ (イミダゾ一ル _ 5—ィル）一 1—ヒドロキシェタン — 1， 1一ビスホスホン酸、 3— （イミダゾールー 4一ィル） — 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— ( 1—メチルイミダゾ一ルー 2—ィル） _ 1—ヒドロキシェタン一 1 , 1—ビスホスホン酸、 2— (4—メチルイミダゾ —ル一 5—ィル）一 1ーヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (3 —ピリジル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (2—ピリジル）ェタン— 1, 1一ビスホスホン酸、 [ (5— n—プチルー 2—チアゾールイル）ァミノ] メタン— 1， 1—ビスホスホン酸、 [ (5—メチルー 2—チアゾールイル）ァミノ] メタン一 1, 1—ビスホスホン酸、 [ (2—チアゾ一ルイル）ァミノ] メタン一 1， 1—ビスホスホン酸、（2—ピリジルチオ）メタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [ N— （ 2—フエ二ルチオェチル） — N—メチルァミノ] — 1 —ヒドロキシプロパン一 1 , 1 一ビスホスホン酸、 3— [ N— （3 —フエ二ルチオプロピル） —N—メチルァミノ] 一 1ーヒドロキシプロパン一 1， 1 一ビスホスホン酸、 3— (ピロリジン一 1—ィル）一 1ーヒドロキシプロパン - 1 , 1 一ビスホスホン酸、 2— （ピペリジン一 1一ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、 [ N— （4一フエ二ルチオプチル）ーァミノ] メタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、 [ N— [ 4— ( 2—ピリジルチオ）プチル] ァミノ] メタン一 1， 1—ビスホスホン酸、（N—フエニルアミノチォカルボ二ル）メタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、 2 — (イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン — 3—ィル）一 1 —ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、フエノキシメタン一 1 , 1 一ビスホスホン酸、チオモルホリノメタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、（4一クロ口フエ二ルチオ）メタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、および（4 ーメチルチオフエ二ルチオ）メタン一 1， 1 一ビスホスホン酸から選ばれるメタンビスホスホン酸誘導体が好ましい。

本発明の特定のより好ましい態様は、 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ルー 1一ィル） — 1ーヒドロキシェタン一 1 , 1— ビスホスホン酸、 2— ( 3—ピリジル） _ 1 —ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2 - ( 2—ピリジル）ェ夕ンー 1， 1—ビスホスホン酸、（4—クロロフエ二ルチオ）メタン一 1， 1 一ビスホスホン酸、（4ーメチルチオフエ二ルチオ）メタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [ N - ( 2—フエ二ルチオェチル）一 N—メチルァミノ] — 1ーヒドロキシプロパン一 1 , 1 一ビスホスホン酸、 3— （ピロリジン一 1一ィル）一 1ーヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、（N—フエニルアミノチォカルボニル）メタン一 1 , 1 一ビスホスホン酸、および 2— （イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン— 3—ィル） _ 1—ヒドロキシェタン— 1， 1 一ビスホスホン酸から選ばれる化合物、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物である。

式（ I ) の化合物の医薬として許容される塩は、塩基との塩、好ましくはアルカリ金属塩、例えばカリウム又はナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば力ルシゥム又はマグネシウム塩、又はアンモニア又は有機ァミンとのアンモニゥム塩である。

上記メタンビスホスホン酸誘導体は、既知であり、又は、それ自体、既知の方法で製造することが出来る。従って、例えば、式（ I ) の化合物であって、式中、 R,が水素であり、 R₂が A r— S—であるものは、メタンビスホスホン酸テ卜ラ低級アルキルを強塩基、例えば N a Hの存在下、式 A r— S— S— A rのジスルフィドと反応させ、得られるテトラ低級アルキルエステルを続いて加水分解することによって得ることが出来る。

式（ I ) に対応する化合物であって、式中、が水素であり、 R₂が He t - NH—であるものは、例えば、 H₃P0₃及び PH a 1₃ (ここで H a 1はハロゲン、好ましくはクロ口である）の混合物を、式 He t— NH— CHOのホルミルアミンと反応させることにより、又はアミン He t— NH を低級アルキルオルトホルメート及びジ低級アルキルホスファイトとともに加熱し、そして、その反応生成物を、例えば酸加水分解することにより得ることが出来る。

式（ I ) の化合物であって式中が水酸基であり、 R₂がアミノー A—であるものは、 DE— OS— 24052 54号中に開示されている。式（ I ) の化合物であってが水素であり、 R₂が A r— S— A— N (R₃) 一又は He t— S— A — N (R₃) —であるものの製造は、例えば、 E P— A— 464509号中に開示されている。

本発明に係るメタンビスホスホン酸誘導体を、骨髄内疾患の治療に用いる場合、そのままもしくは公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される。

投与は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などの経口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤などの非経口投与のいずれであっても良い。投与量は、投与対象、投与ルート、症状などによって異なるが、約 0. lmg〜5 g程度、好ましくは lmg〜2 g程度であり、これを 1日 1〜数回に分けて、経口又は非経口投与する。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

ラッ卜アジュバント関節炎に伴う骨髄炎の抑制被験化合物として（4—メチルチオフエニル）チォメタンビスホスホン酸ニナトリウム塩（以下「化合物 1」とする）を用いて以下の薬理試験を行った。

結核菌（Mycobacterium Butyricum) 乾燥死菌体アジュバント 0. lmgを流動パラフィン 0. imlに懸濁させ、ルイス（Lewis) 系雌性ラット 8週齢の左後肢足躕皮内に注射した。化合物 1は、溶媒として滅菌蒸留水に溶解して、体重 lkgあたり 2. 5mgの割合でアジュバント処置日（dayl)から 1週間後（day8)より 2週間連日皮下投与を行った。対照群として滅菌蒸留水を皮下投与した。投与終了 1 日後（day22)にラットを屠殺し、右後肢より皮膚及び筋肉を除去し、脱灰後病理標本を作製した。これを顕微鏡により観察し、足根腿関節部、足根間及び足根中足関節における好中球浸潤を指標として骨髄炎強度を 0、 1、 2、 3の 4段階に点数化し、評価を行った。

化合物 1以外に被験化合物として 4ーァミノ— 1—ヒドロキシブタン— 1 , 1 —ビスホスホン酸（化合物 2) 、 2— (3—ピリジル） _ 1ーヒドロキシェタン — 1， 1一ビスホスホン酸（化合物 3) を用いた。また、既存の抗炎症薬として、ジクロフェナク（化合物 4) 及びインドメ夕シン（化合物 5) を用いた。得られた結果を平均値土標準誤差にて表 1に示す。

なお、結果はダネーの多重比較法（パラメトリック）により、滅菌蒸留水のみを用いた対照群に対して、危険率 pく 0.05で有意なものには *印を、危険率 p〈0.01で有意なものには印を付した。

例足根間及び

足根腿関節部骨髄炎点数

数足根中足関節骨髄炎点数滅菌済み蒸留水のみ投与 6 2. 0 ± 0. 0 2. 2 ± 0. 3 1 化合物 1 (2.5mg/kg) 6 0. 2 ± 0. 1 7** 0. 2 ± 0. 1 7"

表 1一 2

例足根間及び

足根腿関節部骨髄炎点数

数足根中足関節骨髄炎点数滅菌済み蒸留水のみ投与 6 1. 7 ± 0. 49 1. 7 ± 0. 2 1 化合物 2 (0.31mg/kg) 6 0. 0 ± 0. 0" 0. 2 ± 0. 1 7**

表 1一 3

例足根間及び

足根腿関節部骨髄炎点数

数足根中足関節骨髄炎点数滅菌済み蒸留水のみ投与 6 2. 3士 0. 49 2. 5 ± 0. 22 化合物 3 (0.31mg/kg) 6 0. 0 ± 0. 0" 0. 0 ± 0. 0 "

表 1一 4

例足根間及び

足根腿関節部骨髄炎点数

数足根中足関節骨髄炎点数滅菌済み蒸留水のみ投与 6 1. 5 ± 0. 3 1. 8 ± 0. 2 化合物 4 (0. lmg/kg) 6 1. 2 ± 0. 3 1. 8 ± 0. 2

表 1一 5

例足根間及び

足根腿関節部骨髄炎点数

数足根中足関節骨髄炎点数滅菌済み蒸留水のみ投与 6 1. 7 ± 0. 3 2. 3 ± 0. 2 化合物 5 (0. lmg/kg) 6 1. 8 ± 0. 4 2. 5 ± 0. 2 表 1より明らかなように、全てのメタンビスホスホン酸誘導体（化合物 1 、 2、 3 ) によりアジュバント関節炎に伴う骨髄炎は抑制された。既存の抗炎症薬（化合物 4、 5 ) の骨髄炎抑制効果は弱かった。

実施例 2

白血病細胞及び多発性骨髄腫細胞増殖抑制

急性前骨髄性白血病細胞株 KG-1、 T細胞型急性リンパ芽球性白血病細胞株 RPMI -8402、 B細胞型急性リンパ芽球性白血病細胞株 CCRF-SB、慢性骨髄性白血病細胞株 K562及び骨髄芽球腫細胞株 ML- 2を、培養液 1 mlあたり 2 X 10⁴あるいは 4 X 10⁴個の濃度に調製し、 96穴培養プレートに各穴 0. 05mlずつ添加して、 37で、 5 %二酸化炭素濃度で 24時間培養した。さらに、化合物 1を培養液に添加したものを前述の培養プレートに 0. 05mlずつ添加し、同様の条件で 120時間の培養を行った。培養終了時の細胞数を MTT法により算定し、化合物無添加の対照群に対する腫瘍細胞増殖抑制率を求めた。

化合物 1以外に被験化合物として 1—ヒドロキシェタン— 1 , 1—ビスホスホン酸ニナトリウム塩（化合物 6 ) 及び（4—クロ口フエ二ルチオ）メタン一 1， 1一ビスホスホン酸ニナトリウム塩（化合物 7 ) を用いた。得られた結果を平均値士標準誤差にて表 2に示す。

なお、結果はダネーの多重比較法（パラメトリック）により、対照群に対して、危険率 p〈0. 05で有意なものには *印を、危険率 p<0. 001で有意なものには印を付した。

表 2— 1 KG— 1細胞増殖抑制率

表 2 - 2 RPM I 8402細胞増殖抑制率

表 2 - 3 CCRF— S B細胞増殖抑制率

表 2— 4 K 562細胞増殖抑制率

表 2— 5 ML— 2細胞増殖抑制率

1 0 tM 1 00 M 1 mM

化合物 1 1 2. 0 ± 7. 3 72. 0士 1 0. 8"* 1 56. 6 ± 1 9. 1… 化合物 6 一 20. 6 ± 1 7. 2 1 6. 0 ± 1 7. 2 1 47. 2 ± 2 0. 4**' 化合物 7 7. 3 ± 7. 3 42. 8 ± 1 0. 1 ' 1 30. 4 ± 1 1. 2 ··' 表 2より明らかなように、メタンビスホスホン酸誘導体（化合物 1 、 6 、 7 ) により腫瘍細胞の増殖は抑制された。産業上の利用の可能性

本発明に係る一般式（ I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体は実施例 1 において示されるように、アジュバント関節炎の骨髄炎を抑制し、これに対して既存の抗炎症薬は骨髄炎抑制効果が弱いことを明らかとした。また、実施例 2において、一般式（ I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体は各種白血病細胞に対する増殖抑制効果を示した。このように、一般式（ I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体は優れた骨髄内疾患治療効果を示すことから、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、多発性骨髄腫、骨髄炎等の骨髄内疾病の予防、治療への効果が期待できる。また、再生不良性貧血、骨髄性白血病等の造血系の疾患の予防、治療などにも応用が期待できる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

P0₃H₂

Ri— C— R₂ [I]

PO3H2

[式中、

(a) が水素であり、 R^ A r—X_、 He t— X—、 A r— X— A―、 H e t— X— A—、 Ar— X— A— N (R₃) 一、 He t— X— A— N (R₃) -

(ここで、 A rが非置換又は置換ァリールであり、 He tが環炭素原子を介して結合されている非置換又は置換モノサイクリック 5又は 6員モノアザ、ジァザ、若しくはチアザァリールであり、 Xは S、 0又は NHであり、 Aがアルキレンであり、 R₃が水素又は低級アルキルである。）又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) Riが水素又はヒドロキシであり、 R₂がー A— R₄ (ここで、 Aがアルキレンであり、 R₄が水素、 A r (A rは前記定義に同じ。）、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は置換モノァザ、ジァザ若しくはチアザァリール、モノ若しくはジ置換アミノ（置換基はアルキル、 A r—アルキル、 Ar 一 X—アルキル（Xは S又は Oを表す）、又は He t—アルキルであり同一でも異なっていてもよい。ただしジアルキルの場合は除く。 A r及び He tは前記定義に同じ。）、又は A r—置換のアルキレンァミノ（A rは前記定義に同じ。））である。 ]

により表されるメタンビスホスホン酸誘導体、そのエステル、医薬として許容されるそれらの塩、又はいずれかのそれらの水和物を医薬として許容される担体と一緒に含んでなる骨髄内疾患治療剤。

2. —般式（ I ) において、

(a) が水素であり、 R^ A r— S—、 A r— O—、 A r— NH―、 He t —題一、 He t— S—、 A r— S— A―、 A r - S -A-NH-, H e t - S -A-NH- (ここで、 A rがフエニル（低級アルキル、低級アルキルチオ、卜リフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）であり、 He t がチアゾールイル（低級アルキルにより置換されていてもよい）又はピリジル

(低級アルキルにより置換されていてもよい）であり、 Aが低級アルキレンである。）又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) R！が水素又はヒドロキシであり、 R₂が— A— R₄ (ここで、 Aが低級アルキレンであり、 R₄が水素、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は低級アルキル置換イミダゾールイル、ピリジル、イミダゾ [ 1, 2— a] ピリジル、モノ、若しくはジ置換されたァミノ（置換基は低級アルキル、 A r— 低級アルキル、 A r _〇—低級アルキル、 A r— S—低級アルキル、又はピリジル—低級アルキルであり同一でも異なっていてもよい。ただしジアルキルの場合は除く。 A rはフエニル（低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表す。）、又は A r—置換の C 4— C 6アルキレンァミノ（A rはフエニル（低級アルキル、低級アルキルチォ、トリフルォロメチル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表す。）である）

である請求項 1に記載の骨髄内疾患治療剤。

3. 一般式（ I ) において、

(b) が水素又はヒドロキシであり、 R₂がー A— R₄ (ここで、 Aが C I— C 7のアルキレンであり、 R ₄が環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている非置換又は低級アルキル置換イミダゾールイル、ピリジル、又はイミダゾ [1,

2 - a] ピリジルである）であり、又は ( c ) R>がヒドロキシであり、 R₂がー A_R₅ (ここで、 Aが C I— C 7のアルキレンであり、 R₅が水素、 N—フエ二ルー C 1— C 4のアルキル一 N— C 1— C 4のアルキルアミノ、 N—フエノキシ— C I— C 4のアルキル一 N— C 1— C 4 のアルキルァミノ、 N—フエ二ルチオ一 C 1ー〇4のァルキルー1^—じ 1 - C 4 のアルキルァミノ、 N—ピリジル一 C 1— C 4のアルキル—N— C 1— C4のァルキルァミノ、またはフエニル置換 C4— C 6の環状アミノ（フエ二ル基は置換されていてもよい）である。）

である請求項 1に記載の骨髄内疾患治療剤。

4. 一般式（ I ) において、

(a) が水素であり、 R₂が非置換又はクロ口置換フエ二ルチオ、 C 1—C 4 のアルキル置換フエ二ルチオ、 C 1一 C 4のアルキルチオ置換フエ二ルチオ、非置換又はクロ口置換フエノキシ、 C 1—C 4のアルキル置換フエノキシ、 C 1— C 4のアルコキシ置換フエノキシ、 C 1—C 4のアルキルチオ置換フエノキシ、非置換又はクロ口置換フエニルァミノ、 C 1一 C 4のアルキル置換フエニルアミノ、 C 1—C 4のアルコキシ置換フエニルァミノ、 C 1—C 4のアルキルチオ置換フエニルァミノ、非置換又は C 1一 C 4のアルキル置換チアゾールイルァミノ、フエ二ルチオ又は 2—ピリジルチオ置換 C 1 - C 4のアルキルァミノ、 2—又は 3—又は 4一ピリジルチオ、又は N—フエ二ルチオ力ルバモイルであり、又は

(b) が水素又はヒドロキシであり、 R₂が一 A— R₄ (ここで、 Aがメチレン、エチレン、プロピレン又はペンチレンであり、 R₄がイミダゾ一ル— 1—ィル、ィミダゾ一ル— 4—ィル、イミダゾール— 5—ィル、 1—メチルイミダゾールー 2 一ィル、 5—メチルイミダゾ一ル— 2—ィル、 4—メチルイミダゾールー 5—ィル、 2—若しくは 3—ピリジル、又はイミダゾ [1， 2— a] ピリジル _ 3—ィルである）であり、又は

(c) がヒドロキシであり、 R₂が一 A— R₅ (ここで、 Aがメチレン、ェチレン、プロピレン又はペンチレンであり、 R₅が水素、 N—メチル一 N— (2—フエニルェチル）ァミノ、 N—メチルー N— （3—フエニルプロピル）ァミノ、 N— メチル一 N— （5—フエ二ルペンチル）ァミノ、 N—メチルー N— (2—フエノキシェチル）ァミノ、 N—メチル一 N— (3—フエノキシプロピル）ァミノ、 N —メチル一 N— ( 2—フエ二ルチオェチル）ァミノ、 N—メチルー N— （3—フェニルチオプロピル）ァミノ、 N—メチルー N— [2— （3—ピリジル）エヂル）ァミノ、 N—メチル一N— [3— （2—ピリジル）プロピル）ァミノ、 4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル、 4—フエ二ルビペリジン一 2—ィル、 3— (4—クロロフエニル）ピロリジン一 1一ィル、又は 3— (4—クロ口フエニル）ピロリジン一 2—ィルである。）

である請求項 1に記載の骨髄内疾患治療剤。

5. メタンビスホスホン酸誘導体が、一般式（ l a) :

[式中、 Bは一 X— (CH₂) n - (nは 0〜6の整数）を表す。 Xは S、 O又は NHを表す。 Yは 1ないし 6個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の低級アルキル（ァミノ、低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルアミノ又はトリ低級アルキルシロキシにより置換されていてもよい）、又はフエニル（低級アルキル、低級ァルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルォロメチル又はハロゲンにより置換されていてもよい）を表し、 Zは低級アルキル、トリフルォロメチル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は C 3— C 8シクロアルキルを意味し、 mは 0〜2の整数を表す。 ]

により表される化合物である請求項 1に記載の骨髄内疾患治療剤。

6. メタンビスホスホン酸誘導体が、 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [N- (3—フエニルプロピル）一N—メチルァミノ] — 1ーヒドロキシプロパン一 1, 1一ビスホスホン酸、 3— [N- (5—フエ二ルペンチル） —N—メチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3 一 [N— 3— （2—ピリジル）プロピルアミノ] 一 1—ヒドロキシプロパン一 1 , 1一ビスホスホン酸、 3— [N— （3—フエノキシプロピル）一N—メチルアミノ] — 1ーヒドロキシプロパン一 1, 1—ビスホスホン酸、 3— [N- (2—フエノキシェチル）一 N—メチルァミノ] 一 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 4一（4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル）一 1—ヒドロキシブタン一 1, 1一ビスホスホン酸、 3— [3— (4—クロ口フエニル）ピロリジン — 1—ィル] — 1ーヒドロキシプロパン— 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾール— 1一ィル） — 1—ヒドロキシェタン— 1， 1一ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ルー 2—ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ルー 4—ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ一ル— 5—ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— (イミダゾ一ルー 4—ィル）一 1—ヒドロキシプロパン— 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (1—メチルイミダゾ一ルー 2—ィル） — 1—ヒドロキシ工タン— 1， 1—ビスホスホン酸、 2— (4—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル）一 1ーヒドロキシェタン一 1， 1一ビスホスホン酸、 2— (3—ピリジル）一 1ーヒドロキシェタン _ 1， 1一ビスホスホン酸、 2— （2—ピリジル）エタン— 1, 1一ビスホスホン酸、 [ ( 5— n—ブチル— 2—チアゾールイル）アミノ] メタン一 1, 1—ビスホスホン酸、 [ ( 5—メチル— 2—チアゾ一ルイル）ァミノ] メタン一 1, 1—ビスホスホン酸、 [ (2—チアゾールイル）ァミノ] メタン一 1, 1一ビスホスホン酸、（2—ピリジルチオ）メタン一 1, 1一ビスホスホン酸、 3— [N- (2—フエ二ルチオェチル） —N—メチルァミノ] — 1 ーヒドロキシプロパン— 1， 1—ビスホスホン酸、 3— [N- (3—フエニルチォプロピル）一N—メチルァミノ] — 1—ヒドロキシプロパン一 1， 1—ビスホスホン酸、 3— (ピロリジン一 1—ィル）一 1ーヒドロキシプロパン一 1， 1— ビスホスホン酸、 2— （ピペリジン一 1—ィル）一 1—ヒドロキシェタン一 1， 1—ビスホスホン酸、 [N— (4—フエ二ルチオプチル） —ァミノ] メタン一 1, 1一ビスホスホン酸、 [N— [4— (2—ピリジルチオ）プチル] ァミノ] メタン一 1, 1一ビスホスホン酸、（N—フエニルアミノチォカルボニル）メタン一 1, 1一ビスホスホン酸、 2— (イミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン— 3—ィル） — 1ーヒドロキシェタン一 1 , 1一ビスホスホン酸、フエノキシメタン一 1， 1 —ビスホスホン酸、チオモルホリノメタン一 1， 1—ビスホスホン酸、（4ークロロフエ二ルチオ）メタン— 1, 1—ビスホスホン酸、および（4ーメチルチオフエ二ルチオ）メタン— 1, 1—ビスホスホン酸から選ばれる化合物である請求項 1に記載の骨髄内疾患治療剤。

7 . 骨髄内疾患が炎症性疾患または造血系疾患である請求項 1〜 6のいずれかに記載の骨髄内疾患治療剤。

8 . 骨髄内疾患が骨髄炎、多発性骨髄腫、再生不良性貧血、又は骨髄性白血病である請求項 1〜 6のいずれかに記載の骨髄内疾患治療剤。