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WO1999001431A1 - Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same - Google Patents

Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same Download PDF

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Publication number
WO1999001431A1
WO1999001431A1 PCT/JP1998/002680 JP9802680W WO9901431A1 WO 1999001431 A1 WO1999001431 A1 WO 1999001431A1 JP 9802680 W JP9802680 W JP 9802680W WO 9901431 A1 WO9901431 A1 WO 9901431A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
yloxy
ethylamino
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/002680
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Corp
Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
Asahi Kasei Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Chemical Industry Co Ltd, Asahi Kasei Kogyo KK filed Critical Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority to DE0997458T priority Critical patent/DE997458T1/de
Priority to KR1020007000008A priority patent/KR100335169B1/ko
Priority to AU80334/98A priority patent/AU735249B2/en
Priority to EP98928532A priority patent/EP0997458A4/en
Priority to CA002296104A priority patent/CA2296104A1/en
Priority to US09/446,515 priority patent/US6172099B1/en
Publication of WO1999001431A1 publication Critical patent/WO1999001431A1/ja
Priority to NO996453A priority patent/NO996453L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes

Definitions

  • the present invention relates to novel tricyclic compounds containing a saturated ring and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • Conventional technology
  • this compound is a compound that acts on the heart, and differs from the compound of the present invention in that it has a strong effect on the heart.
  • the present inventors have synthesized various compounds and studied the activities thereof. As a result, a novel tricyclic compound containing a saturated ring represented by the following general formula (I) was obtained. It has been confirmed that the compound has a yS 3 agonistic activity, a hypoglycemic effect, and a lipolytic effect, thereby completing the present invention.
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrogen ⁇ -xymethyl group, NHR3 , S02NR4R4 'or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 ′
  • R 5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 ′.
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R 6 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • n is 1 or 2
  • X represents a secondary nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • n is 1, one of R 7 and R 8 is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a hydroxyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a hydroxyl group.
  • * 1 represents an asymmetric carbon atom
  • * 2 and * 3 represent an asymmetric carbon atom when R 6 and R 8 are each not a hydrogen atom. Or a salt thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
  • the term “lower” of a lower alkyl group means a straight-chain or branched hydrocarbon containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl 13-yl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
  • R is preferably a hydrogen atom. Also, because it has more selectivity, It is also preferable that R is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group, of which a compound of the general formula (I) in which R 1 is a hydrogen atom is mentioned as a preferred example. Further, a compound of the general formula (I) in which R 1 is an amino group or a hydroxymethyl group is mentioned as a preferred example. Further, a compound of the general formula (I) in which R 1 is a halogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group is also a preferred example.
  • R2 is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR3, S02NR4R4 ′ or a nitro group, of which a compound of the general formula (I) in which R2 is a hydrogen atom is mentioned as a preferred example. Further, a compound of the general formula (I) in which R2 is a hydroxymethyl group or a nitro group is mentioned as a preferred example. Further, a compound of the general formula (I) in which R 2 is NHR3 or SO 2NR4R4 ′ is mentioned as a preferable example.
  • R 3 in the above NH R3 is a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 ′.
  • NHS02R5 is a more preferred example.
  • R 5 in NHS02R5 is a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R 4 ′.
  • R 4 and R 4 ′ are each a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other, and when one of R 4 and R 4 ′ is a hydrogen atom, preferable.
  • NR4R4 ′ includes amino, methylamino, ethylamino, propylamino, benzylamino, dimethylamino, ethylamino, dipropylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or methyl.
  • examples thereof include a benzylamino group, and among them, a methylamino group or a dimethylamino group is more preferable. Therefore, preferred specific examples of NHS02R5 include NHS02Me, NHS02Et, NHS02CH2Ph, NHS02NH2, NHS02NHMe, NHSO2 secret t, NHS02NMe2, NHS02NEt2, NHS02NMeEt or NHS02NMeCH2Ph.
  • R 6 ′ in NHC0NHR6 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • NHC0NHR6 ' is specifically NHC0NH2, NHCONH e, NHCONHEt or NHC0 NHPr is exemplified.
  • R4 and R4 ′ are the same as described above, and R4 and R4 ′ are a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, which may be the same or different from each other; It is also preferred that one of R 4 ′ and R 4 ′ is a hydrogen atom.
  • S02NR4R4 ′ specifically, S02NH2, S02 activation e, S02NHEt, S02NMe2, S02NEt2, S02NHCH2Ph or S02NMeCH2Ph are exemplified.
  • R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Preferred examples include a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group. Further, a preferred example is a hydrogen atom.
  • n 1 or 2 Force A preferred example is when n is 1.
  • X is a secondary nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, but X is a secondary nitrogen atom and n is 1 (that is, the tricyclic group is a skeleton of a tetrahydrocarbazolyl group)
  • R7 and R8 are as described above.
  • the preferred configuration of the asymmetric carbon (* 1) in the ethanol amino chain is the absolute configuration R.
  • an R-hydroxy form is particularly preferred.
  • the substitution position of R1 is preferably the 4-position or the 5-position. Further, the substitution position of R1 is more preferably the 4-position. When R2 is a hydrogen atom, the substitution position of R1 is more preferably the 2-position.
  • each substituent of the above general formula (I) is represented by [R represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group.
  • R2 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR3, S02NR4R4 'or a nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, SO2R5, a formyl group or C0NHR6 '
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'.
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ' has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is represented by [R represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R2 represents a hydrogen atom.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • R4 and R4 ' is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R6 ' has the same meaning as above. You. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, R2 represents a hydroxymethyl group, Indicates NHR3, S02NR4R4 'or nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'.
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ' has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is such that [R represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R2 represents Indicates a hydroxymethyl group, NHR3, S02NR4R4 'or nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 ', and one of R4 and R4' is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R and R1 represent a hydrogen atom, R2 represents a hydroxymethyl group, NHR3 or S02NR4R4 ′, R3 represents a hydrogen atom, methyl Represents a group, S02R5, formyl group or C0NHR6 ', and R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'. R4 and R4 'each represent a hydrogen atom, lower alkyl group or benzyl group which may be the same or different. R6 'has the same meaning as described above. ] Or a salt thereof is a preferred example.
  • R and R1 represent a hydrogen atom
  • R2 represents a hydroxymethyl group, NHR3 or S02NR4R4 ′.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 ′
  • one of R4 and R4 ′ is a hydrogen atom
  • the other is a hydrogen atom
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • R6 ' has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a hydrogen atom, R1 represents a halogen atom or a hydroxyl group, R2 represents NHS02R5 or S02NR4R4 ′, and R5 represents lower R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, which may be the same or different from each other, representing an alkyl group, a benzyl group or NR4R4 ′. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a hydrogen atom, R1 represents a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, R2 represents NHS02R5 or S02NR4R4 ′, and R4 represents And R4 'is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is represented by [R represents a hydrogen atom, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group or a hydroxymethyl group, and R2 represents Indicates NHR3 or S02NR4R4 '.
  • R3 indicates S02R5.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 '.
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, which may be the same or different from each other. Or a salt thereof as a preferred example.
  • R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R2 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR3, S02NR4R4 'or a nitro group
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, SO 2 R5, a formyl group or C0NHR6 ′
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 ′.
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ' has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R2 represents Represents a hydrogen atom, a hydroquinone methyl group, NHR3, S02NR4R4 'or a nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 '.
  • R4 and R4 ' are a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R6 ' has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is such that [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R2 represents a hydroxymethyl group. , NHR3, S02NR4R4 'or a nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'.
  • R6 ' has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R2 represents , A hydroxymethyl group, NHR3, S02NR4R4 ′ or a nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 ′, and one of R4 and R4 ′ is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, Indicates a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above. ]
  • a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a hydroxymethyl group, NHR3 or S02NR4R4 ′, R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NH R6 ', and R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'.
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ' has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is a preferred example.
  • R represents a methyl group
  • R1 represents a hydrogen atom
  • R2 represents a hydroxymethyl group
  • NHR3 or S02NR4R4 ′
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '
  • one of R4 and R4' is a hydrogen atom
  • the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group
  • R6 ′ has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a halogen atom or a hydroxyl group, R2 represents NHS02R5 or S02NR4R4 ′, and R5 represents It represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 ', and R4 and R4' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, and R2 represents NHS02R5 or S02NR4R4 ′. And one of R4 and R4 'is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group. R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group. ] Or a salt thereof. Is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be as follows: [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and R2 represents a hydrogen atom. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, and R2 represents a hydrogen atom. .
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, It represents a hydroxyl group, an amino group or a hydroxymethyl group, and R2 represents NHR3 or S02NR4R4 '.
  • R3 indicates S02R5.
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4 '.
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, which may be the same or different from each other. Or a salt thereof as a preferred example.
  • R1 and R2 are hydrogen atoms include the following compounds.
  • examples of compounds in which R is a methyl group include the following examples.
  • the compound of the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R1 ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group protected with a protecting group ⁇ , an amino group protected with an acetyl group or a hydroxymethyl group protected with an acetyl group
  • R2 ′ represents a hydrogen atom, A hydroxymethyl group, NHR3 ', S02NR4R4' or a nitro group protected by a hydroxyl-protecting group A '' '
  • R3 ′ represents a protecting group for an amino group, methyl group, S02R5, formyl group or C0NHR6 ′
  • R5 represents a lower alkyl group, benzyl group or NR4R4 ′.
  • R4 and R4 'each represent a hydrogen atom, lower alkyl group or benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • ⁇ 1 a compound represented by the general formula ( ⁇ 1)
  • Y represents a hydrogen atom
  • R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • n is 1 or 2
  • X represents a secondary nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • n 1
  • one of R7 ′ and R8 ′ is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, an acetylamino group or a hydroxyl group protected with a protecting group A ′′.
  • R8 ' is a hydrogen atom
  • R7' is a hydrogen atom, an acetylamino group or a hydroxyl group protected by a protecting group A '".
  • * 2 and * 3 represent asymmetric carbon atoms when R6 and R8 'are not hydrogen atoms, respectively.
  • the protecting group A (provided that R1 is a benzyloxy group and the protecting group A is a benzyl group, the protecting group A is not deprotected).
  • R represents a hydrogen atom
  • R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R2 represents a hydrogen atom, a hydroxydimethyl group, NHR3, SO2NR4R4 ′ Or a nitro group.
  • R3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S02R5, a formyl group or C0NHR6 '
  • R5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR4R4'
  • R4 and R4 ' represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R6 ' represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Is obtained.
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is commonly used.
  • A is preferably a benzyl group or t-butyldimethylsilyl group
  • a ′ And A ′ ′′ includes a triethylsilyl group
  • a ′′ includes a methyl group or a benzyl group.
  • Known methods are used to introduce these hydroxyl-protecting groups.For example, when introducing a benzyl group, 1 to 2 moles of benzyl bromide in the presence of potassium carbonate in a solvent such as dimethylformamide is used. Add amide and 1.times.
  • the protecting group for the amino group in R3 ' is not particularly limited as long as it is usually used as a protecting group for aniline, and among them, an acetyl group is preferable.
  • Examples of the acetylation method include a reaction with acetic anhydride in a solvent such as pyridine.
  • the coupling reaction between the general formula (II) and the amine of the general formula (II) is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide in a halide of the general formula (II).
  • the deprotection may be performed sequentially or collectively, but is preferably performed in the order of A '', A ', ⁇ ' ", the protecting group for the amino group in R3 ', and ⁇ .
  • the benzyl group of the protecting groups ⁇ and ⁇ '' is deprotected by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using a catalyst such as palladium or nickel, provided that R1 in the general formula (I) is a benzyloxy group
  • the benzyl group of the protecting group A may not be deprotected, or the benzyl group or the methyl group of the protecting group A or A ′′ may be dissolved in a solvent such as methylene chloride or a Lewis such as boron tribromide.
  • Deprotection by treatment with an acid Deprotection of the acetyl-protected hydroxymethyl group in R1 ′ is performed using known ester hydrolysis conditions, for example, alcohol in alcohol. Using the room The protective group A ', the triethylsilyl group of A' '' and the like can be obtained by heating acetic acid in tetrahydrofuran with 3 to 5 moles of tetrabutylammonium fluoride. Can be deprotected by treating at room temperature for 30 minutes to 5 hours, and the protecting group of the amino group in R3 ′, for example, in the case of an acetyl group or the acetyl-protected amino group in R1 ′, is a methyl group. Deprotection can be achieved by treatment with hydrochloric acid in a solvent such as at room temperature, or by heating with water in a solvent such as water or methanol.
  • R1 ′ and R2 ′ each have the same meaning as described above.
  • the reduction of the compound represented by the general formula (V) is carried out by using a reducing agent such as borane when the steric (* 1) of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is racemic. can get.
  • the compound obtained by the above reduction is further added to a solvent such as acetone.
  • a solvent such as acetone.
  • a iodinating agent such as sodium iodide is used in an amount of 3 to 10 times the amount of a bromide and heated at a reflux temperature for 1 to 3 hours.
  • the compound of the general formula (II) can be obtained by further protecting the hydroxyl group with a protecting group such as a triethylsilyl group by the above-mentioned method for protecting a hydroxyl group.
  • n, X, R7 ′ and R8 ′ have the same meanings as described above, respectively.
  • Y is an amine-protecting group and is usually used as an amine-protecting group.
  • examples include a benzyloxycarbonyl group which can be easily deprotected and a substituted benzyloxycarbonyl group. And tert-butoxycarbonyl group, or acetyl group or trifluoroacetyl group.
  • the reaction of the general formula (VII) with the general formula (VIII) is exemplified to be carried out in an organic solvent, usually in the presence of a base, from room temperature to the reflux temperature of the selected solvent.
  • Solvents include dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, diglyme, tetrahydrofuran, and bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, rhodium hydroxide, triethylamine, pyridine, and pyridine. It is preferable to use sodium hydride, sodium methoxide and the like in an amount of 1 to 10 times the molar amount of the formula (VIII).
  • general formula (III) ( ⁇ represents a protecting group for an amine) can be synthesized.
  • the compound of the general formula (VII) is 2- to 5-fold molar, 40% potassium fluoride-alumina is 5- to 10-fold molar, and as an improved method, potassium iodide is further added to 0.1 to 0.1-fold.
  • an amide compound of the general formula (III) (Y means a hydrogen atom) can be obtained.
  • Deprotection can be carried out by a conventional method, for example, hydrogen decomposition in a solvent such as methanol using palladium-carbon as a catalyst, or treatment with hydrogen bromide-acetic acid.
  • the protecting group Y is an acetyl group or a trifluoroacetyl group
  • the compound is treated with an alcohol in a solvent such as methanol to obtain the general formula (III) (Y represents a hydrogen atom).
  • the compound of the general formula (VII) can be synthesized by first protecting the amine with a protecting group Y on a commercially available amino alcohol having R6, * 2, and then brominating the hydroxyl group by a conventional method.
  • a conventional method for protecting the amine with the protecting group Y.
  • the reaction of benzyloxycarbonyl with ice-cooling in the presence of triethylamine in methylene chloride of a commercially available 2-bromoethylamine.HBr salt is exemplified.
  • 3-hydroxy-1,6,8,9-tetrahydrobenzothiophene in which X is a sulfur atom can be produced by the method described in DT 211113455.
  • n 2
  • it can be produced according to the methods described in the above patents and documents.
  • the compound can be produced by the following method.
  • Amino group is acetylated or diazotized, hydroxyl group is introduced, hydroxyl group is protected with protecting group A ′ ′, and benzyl group is deprotected to obtain compound of general formula (VI II) .
  • Nitration is usual methods described in the chemical literature can be used, exemplified by performing the compounds protected base Nji Le as an example in acetic acid, using fuming nitric acid diluted equivalents, at 6 0 e C from room temperature Is done. Furthermore, the reduction reaction of the nitro group can be carried out by using a commonly used method, for example, hydrogenation at room temperature in the presence of a platinum oxide catalyst in a solvent such as methanol, or using hydrochloric acid in the presence of iron powder or divalent tin. Reduce from room temperature to reflux temperature. The resulting amine is acetylated with acetyl chloride in a solvent such as methylene chloride at 0 ° C.
  • Y ′ represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • Rl ', A', R6, n, X, R7 ', R8', * 1, * 2 and * 3 have the same meanings as above.
  • the compound of formula (I) is used as an important synthetic intermediate to obtain the general formula (I) (where R represents a hydrogen atom).
  • the following method is exemplified. That is, first, the compound represented by the general formula (IV) is reduced (ie, the nitro group of the compound is reduced), and the compound represented by the general formula (X) is reduced.
  • Y ′ represents a protecting group for amine.
  • Rl ', A', R6, n, X, R7 ', R8', * 1, * 2 and * 3 have the same meanings as above.
  • the compound shown by these is obtained.
  • the substituent Y ′ in the general formula (IV) is a hydrogen atom
  • the substituent Y ′ be a protecting group for amine in advance, and the reduction reaction is performed, for example, using a solvent such as methanol.
  • Hydrogenation can be carried out in the presence of a medium or platinum oxide catalyst, or in a system using hydrochloric acid in the presence of iron powder or divalent tin.
  • the compound represented by the general formula (X) can be converted to various substituents in R3 by the method described in the literature (K. Kaiser, et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. C.)). h em.) 1 974. Formylation, sulfonation and urea conversion of amine (aniline) using the method described in p.
  • the above-mentioned formylation can be carried out, for example, by heating the formula (X) in ethyl formate, or by reacting with a system of formic acid-acetic anhydride at ice-cooling to room temperature.
  • the sulfonation include reacting the sulfonic acid chloride substituted with R5 in a solvent such as pyridine of the compound of the general formula (X) at a temperature from ice-cooling to room temperature.
  • the urea formation is exemplified by a method of reacting sodium cyanate (Na-CN) in a mixed solvent of water-monoacetic acid of the general formula (X) at room temperature or under heating, for example, at 60 ° C.
  • R1 ′ and R2 ′ have the same meanings as described above, respectively.
  • Y represents a hydrogen atom
  • the resulting ketoamine is continuously reduced to form a protecting group A (provided that R1 is a benzyloxy group).
  • the protecting group A is not deprotected.
  • R1 ′, R2 ′ and * 1 have the same meanings as described above, respectively.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) (Y represents a hydrogen atom, and R6, n, X, R7 ', R8' and * 2, * 3 have the same meanings as described above).
  • the compound is reacted with a protecting group A (however, when R1 is a benzyloxy group and the protecting group A is a benzyl group, the protecting group A is not deprotected), A '', A ''
  • a protecting group A By deprotecting the amino-protecting group in R ′ and R3 ′ or the acetyl-protecting group in R1 ′ by the method described in the above-mentioned Production Method A, the general formula (I) (wherein R represents a hydrogen atom , Rl, R 2, R6, n, X, R7, R8 and * 1, * 2 and * 3 have the same meanings as above. )
  • the reaction between the compound represented by the general formula (XII) and the compound represented by the general formula (III) can be carried out in a usual medium such as dimethyl sulfoxide, linear or cyclic ether, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. It can be performed in an organic solvent.
  • the compound represented by the general formula (XII) and the compound represented by the general formula (III) are often used in equimolar amounts, but it is preferable to use an excess amount of the compound represented by the general formula (III).
  • Will be As the reaction temperature an appropriate temperature is selected. Usually, the reflux temperature of the solvent selected from room temperature is exemplified.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like.
  • TMS A trimethylsilyl acetoamide
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • bis (trimethylsilyl) urea are added.
  • the compound of the general formula (XII) is known and can be synthesized by a conventional method described in the chemical literature.
  • the compounds of general formula (XII) can be obtained by oxidizing styrene or substituted styrene with a peracid (eg, metaclo-perbenzoic acid) or by using the Journal Luv American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1956, Vol. 87, pp. 1353, dimethylsulfonium methylimide or dimethylsulfoxonium methylylide and the corresponding R1 ′ or R2 ′. It can be produced by a method of reacting with nudsaldehyde.
  • optically active general formula (XII) involves reducing a compound of general formula (II) or a substituted mandelic acid derivative having a single carbon atom (* 1) in the desired absolute configuration to the corresponding glycol derivative.
  • the resulting primary alcohol is tosylated, mesylated, or halogenated, and the resulting compound is subjected to a normal intramolecular nucleophilic substitution reaction using a strong base such as an alkali metal hydroxide. It is obtained by cyclization.
  • R1 ′ and R2 ′ have the same meanings as described above, respectively.
  • a general formula (III) (Y represents a hydrogen atom, and R6, n, X, R7 ', R8' and * 2, * 3 have the same meanings as described above.) And a reduction reaction of the resulting product.
  • This reaction is usually carried out in a medium, and is carried out in the presence of a suitable reducing agent capable of reducing the oxo group to a hydroxy group at the same time as further reducing the Schiff base obtained in the condensation reaction.
  • a suitable reducing agent capable of reducing the oxo group to a hydroxy group at the same time as further reducing the Schiff base obtained in the condensation reaction.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride and the like.
  • the amount of phenylglyoxal is 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles per mole of the amine.
  • As the reaction temperature an appropriate temperature is selected, and usually, the reflux temperature of the solvent selected from room temperature is exemplified.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction may be terminated when the yield becomes maximum.
  • these reactions are carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol,
  • the compounds of the general formula (XIII) can be prepared by converting acetophenones substituted with Rl 'and R2' to organic compounds such as water or cyclic ethers such as dioxane tetrahydrofuran. It can be easily obtained by oxidation with an oxidizing agent such as selenium dioxide in a solvent. Alternatively, it can be produced according to the method described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.). 1957, Vol. 79, p.
  • the coupling reaction with an amine is carried out in an organic solvent, if necessary, in the presence of a proton acceptor such as a tertiary amine (for example, triethylamine) to obtain a compound of the general formula (I).
  • a proton acceptor such as a tertiary amine (for example, triethylamine)
  • the leaving group means a group leaving during the above reaction such as chloro, bromo, or iodine or a sulfonate such as a mesyl group or a tosyl group.
  • the amount of the amine of the general formula (XIV) is 1 to 10 times that of the compound of the general formula (XV).
  • the reaction temperature is generally from 10 to 150 ° C, preferably from 70 to 130 ° C.
  • the reaction time is generally 5 to 100 hours.
  • the compound of the general formula (XIV) can be obtained by adding hydrogen to a substituted mandelonitrile substituted by Rl 'and R2', for example, by reacting the compound in the presence of a catalyst such as Raney nickel.
  • the substituted mandelonitrile is obtained as a racemic compound from the reaction of a substituted benzyl aldehyde with hydrogen cyanide or sodium cyanide and sodium bisulfite, and is appropriately selected according to commonly used methods and techniques. By forming a salt of a diastereoisomer with the compound, it can be easily separated into optically active isomers.
  • optically active compound of the general formula (XIV) is prepared by reacting an optically active carboxylic acid obtained by hydrolyzing an optically active substituted mandelonitrile with ammonia in the presence of a commonly used condensing agent, It can be obtained by subsequent reduction.
  • the compound represented by the general formula (XV) is a compound represented by the general formula (VIII) and a phenol represented by the general formula (XVI)
  • the compound of the general formula (I) (R represents a methyl group) is usually obtained by preparing a compound of the general formula (I) (R represents a hydrogen atom) produced by the production method A, B, C or D. It can be produced using the method of methylating an alcohol under the acidic conditions used. For example, by heating a compound of the general formula (I) (R represents a hydrogen atom) with hydrogen chloride in a solvent from room temperature to the boiling point of the solvent, the compound of the general formula (I) (R is Means a methyl group)).
  • Rl ′, R2 ′, R6, Y ′, ⁇ , X, R7 ′, R8 ′ and * 1, * 2, and * 3 have the same meanings as described above, respectively. Is methylated by a method usually used.
  • the protecting group Y 'of the amine and the protecting group ⁇ (provided that R1 is a benzyloxy group and that the protecting group A is a benzyl group, A is not deprotected.)
  • R1 is a benzyloxy group
  • the protecting group A is a benzyl group
  • A is not deprotected.
  • alcohol methylation examples include the addition of 1-5 equivalents of methyl iodide or methyl bromide to potassium carbonate, triethylamine, and sodium hydroxide.
  • the reaction may be carried out in a solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethoxetane or tetrahydrofuran in the presence of a base such as thorium or sodium hydride, at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as thorium or sodium hydride
  • the reaction may be carried out from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • R f value described in this specification may be determined using various types of known chromatography (column, flash column, thin layer, high-performance liquid). Etc. can be used as an index.
  • the compounds of general formula (I) may exist as two or four or up to eight different isomers.
  • the process of the invention can give both pure isomers and racemic mixtures.
  • the reactions described above do not change the stereochemistry involved.
  • R 8 is a hydrogen atom
  • an optically active acid such as camphorsulfonic acid, mandelic acid, or substituted mandelic acid
  • the salt can be separated by a suitable method such as fractional crystallization. Fractional crystallization can be performed using a suitable solvent, preferably a lower alkanol (eg, ethanol, isopropanol and mixtures thereof).
  • Each set of enantiomers can be separated into the pure isomers by formation of diastereomeric salts, chromatography using optically active columns or other means. If one of the starting materials is optically active, the diastereomer mixture thus obtained is separated into the pure isomers by the procedure described above. By separating and purifying the optically active isomer, it is possible to improve the effect or to dissociate side effects because only the isomer having higher activity is used, which is preferable as a pharmaceutical.
  • the salt of the compound of the general formula (I) in the present invention includes known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogensulfate, dihydrogenphosphate, citrate, Includes maleate, tartrate, fumarate, gluconate, methanesulfonate, or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic, mandelic, or substituted mandelic acids, Pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound of the general formula (I) When the compound of the general formula (I) is converted into a salt thereof, the compound of the general formula (I) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol, and an equivalent or several-fold amount of an acid component is added thereto.
  • An acid addition salt can be obtained.
  • the acid component used include pharmaceutically acceptable minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, gluconic acid, and methanesulfonic acid. Acids or organic acids can be mentioned.
  • the tricyclic compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicaments without toxicity, and have, for example, / S3 agonistic activity. It can be used as a drug for prevention.
  • ⁇ 3-related diseases are generic names of diseases that can be improved by agonistic activity mediated by ⁇ 3-adrenergic receptor, such as diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive diseases (preferably gastrointestinal diseases). Abnormal movements or ulcers) and depression.
  • diabetes, obesity, and hyperlipidemia are mentioned as preferred examples. That is, it is useful as a preventive and therapeutic drug for diabetes because it has a hypoglycemic effect and as a preventive and therapeutic drug for hyperlipidemia and a therapeutic drug for obesity because it has a lipolytic effect.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is added, if necessary, to an effective amount of a tricyclic compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutically acceptable carrier include excipients, binders such as propyloxymethyl cellulose, disintegrants, lubricants, and additives. It is.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, liquids, syrups and the like. In addition, parenteral administration such as injections is also possible.
  • the dosage varies depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient, but generally, 0.01 to 2000 mg per day for an adult is administered once or in several divided doses.
  • the administration period is generally daily for several weeks to several months, but both the daily dose and the administration period can be increased or decreased depending on the patient's symptoms.
  • Prec0atedssi1icagel60F254 (manufactured by MERCK) was used. Cloth form: Ethanol (100: 1 to 4: 1) or ethyl acetate: n-hexane (100: 0 to 1:10), then UV (254 nm) irradiation, The color was confirmed by ninhydrin. The value of 1 ⁇ is the value of free amine.
  • anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate was used for drying the organic solvent. Column chromatography was performed using silica gel (Wako-ge 1 C-200: Sum).
  • Retention time (R form: 19.6 minutes), S form: 17.4 minutes; Analysis conditions: Column 4.6 mm IDx 25 Omm CH I RALCEL OJ (Daicel); Mobile phase ethanol: n- Xan (1: 1); flow rate 0.7 m 1 / min; detection 254 nm; temperature
  • Retention time R form 31.1 minutes, (S form 33.3 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 250 mm CH I RALPAK AD (Daicel); Mobile phase ethanol: n- Hexane (1: 1); flow rate 0.3 m 1 Z min; detection 254 nm; temperature intermediate 21
  • Retention time R-form 14.1 min, (S-form 16.8 min); Analysis conditions: Column 4.6 mm IDx 25 Omm CH I RALPAK AD (Daicel); Mobile phase ethanol: n- Hexane (4: 1); flow rate 0.5 m 1 Z min; detection 254 nm; temperature intermediate 29
  • N-methyl- (2-chloro-5-acetylbenzene) sulfonamide T. Fujik ⁇ raet.a 1., Chem.Pharm.Bull., 30 (11), 4092- Bromine (0.72 ml) was added to a 1,4-dioxane solution (3.5 ml) of (3.29 g) in 1,4-dioxane (adjusted according to the method described in 4101 (1992)). ) was added. The mixture was warmed to 60 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 Om 1 X 2), and the organic layers were combined and combined with water (10 Om 1) and saturated saline.
  • the extract was washed successively with water (10 Om 1), dried, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue (1.2.55 g) was dissolved in acetone (200 ml), p-toluenesulfonic acid hydrate (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After confirming the completion of the reaction by 1 H-NMR, the acetone solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 3-Methoxyphenylhydrazine hydrochloride (9.777 g, ACROS) and intermediate 65 (8.58 g) were dissolved in ethanol (83 ml), and 4N hydrogen chloride Zl was added. And 4-dioxane (35 ml, manufactured by Aldrich) were added, and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. To the residue is added ethanol-n-heptane, concentrated to dryness, dissolved in a small amount of ethanol, and water is removed. The precipitate was triturated, filtered, washed with water, and dried under reduced pressure at 42.
  • Retention time R form (14.6 minutes), S form 17.0 minutes; Analysis conditions: Column: 4. 6 mm I Dx 15 Omm CH I RALCEL ⁇ J—R (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0.5 M Na C 104 — HC 104 buffer (pH 2.0) acetonitrile 6: 4); flow rate 0. 5m 1 Z min; detection 2 54 nm; temperature 40 C
  • Racemic intermediate 3 and intermediate 9 prepared in the synthesis of intermediate 8 by using a solution of 1 M borane-tetrahydrofuran complex nottetrahydrofuran as a reducing agent without using an asymmetric catalyst
  • the title compound was synthesized by reaction and treatment according to the synthesis method.
  • R f: 0.03 (methanol: chloroform form 1: 9)
  • Retention time R form 16.7 minutes, (S form 26.1 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm IDx 250 mm CH I RALPAK AD (Daicel) 1; Mobile phase Hexane / Ethanol (3: 7); flow rate 0.5 m 1 / min; detection 25 4 nm; temperature Example 10
  • Retention time (R form 16.7 minutes), S form 26.1 minutes; Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (Daicel) 1; mobile phase hexane Z ethanol (3: 7); flow rate 0.5 m 1 Z min; detection 25 4 nm; temperature room temperature
  • Retention time 20.8 minutes for R-form, ( ⁇ 27.0 minutes for form); Analysis conditions: 1 column 4.6 mm IDX 250 mm CH I RALPAK AD (Daicel); mobile phase hexane Z ethanol (3 : 7); Flow rate 0.5 m 1 / min; Detection 25 4 nm; Temperature Example 13
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml), and then washed with saturated saline and dried. The solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography (methanol:
  • Retention time R form 22.7 minutes, (3 forms 29.2 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (Daicel) 1; Mobile phase Hexane Z ethanol (3: 7); flow rate 0.5 m 1 / min; detection 25 4 nm; temperature Example 16
  • Retention time (R form 16.3 minutes), S form 24.1 minutes; Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 250 mm CH I RALPAK AD (Daicel); Mobile phase Hexan Z ethanol (3: 7); flow rate 0.5m1 / min; detection 25 4 nm; temperature room temperature
  • Retention time R form: 16.9 minutes, (3 forms: 25.3 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 15 Omm CH I RALPAK AD (Daicel); mobile phase n—hexane Z ethanol (3: 7); flow rate 0.5m 1 Z min; detection 254 nm; temperature
  • Retention time R form 17.8 minutes, (S form 21.4 minutes); Analysis conditions: Column: 4.6 mm IDx 150 mm CH I RALCEL 0 JR (Daicel) 2 pieces; mobile phase 0. 5M NaC104—HC1 ⁇ 4 buffer (pH 2.0) acetonitrile (6: 4); flow rate 0.5 m1 / min; detection 254 nm; temperature 40 ° C
  • Retention time (R form 1.7.8 minutes), S form 21.4 minutes; Analysis conditions: Column: 4.6 mm IDx 15 Omm CH I RALCEL 0 JR (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0. 5M Na C 1 ⁇ 4-HC 1 ⁇ 4 buffer (pH 2.0) / acetonitrile (6: 4); flow rate 0.5 m 1 min; detection 254 nm; temperature 40 ° C
  • Retention time R form 37.8 minutes, ( ⁇ form 4 4. 9 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm IDX 150 mm CH I RALCEL 0 J-R (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0.5 M NaC104-HC104 buffer (pH 2.0) acetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 m1 / min; detection 254 nm; temperature 40 ° C
  • Retention time R-form 48.1 minutes, (S-form 54.9 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm IDX 150 mm CH I RALCEL 0 J-R (Daicel) 2 tubes; transfer Phase 0.5M NaC104-HC1 ⁇ 4 buffer (pH 2.0) / acetonitrile (7: 3); flow rate 0.5m1Z min; detection 254nm; temperature 40 ° C
  • Test Example 1 Human / 33 agonist activity
  • the human ⁇ 3 agonistic activity was determined using CH ⁇ (chia-ni hamster ovary) cells transfected with the first exon of the human 33 gene inserted into pcDNA3 (inVitrogen).
  • the human / S3 gene was first identified in three primers (Krief et al., J. Clin. Invest, vol. 91, p 344-349 (1993)) and human adipose tissue c.
  • a human / 53 fragment was obtained by PCR using DNA (manufactured by Clonetech) and used as a probe to obtain a full-length human ⁇ 3 gene from a human genomic library (manufactured by Clonetech).
  • the cells were cultured in Ham's F-12 medium containing 10% fetal calf serum, 400 / gZml dineticin (GibeoBRL), 100 UZm1 penicillin, and 100 gZm1 streptomycin.
  • the cells were placed in a 6-well plate at 5 ⁇ 10 5 , cultured for 24 hours, and left for 2 hours in serum-free Ham F-12 medium.
  • BRL 37344 was synthesized according to the method described in the literature (Drug softhefuture vol.16, p 797-800 (1991)), and CL 316,243 was synthesized in the literature (J. Med. Ch. em. vol. 35, p 308 1-3084 (1992))) and isoproterenol was obtained from RB I (Research Biochemical). s Internati on al).
  • the compound of the present invention was more active than BRL 37344 and CL316,243.
  • Adipose tissue is collected from rat epididymis, minced, washed, lmgZml of collagenase (Sigma) and Kleps-linga buffer containing 1% of serum albumin in 1% of buffered tissue. was added to the mixture. After shaking, the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes, and undigested tissue was removed with a nylon filter to obtain fat cells. After this Aburabo cells were washed four times with Krebs one Ringer buffer, using Krebs one Ringer buffer containing 4% ⁇ shea serum Al Bumi down, the cell concentration to 2 XI 0 5 cells m 1, Etsupen Each 300 1 was dispensed into a dolf tube.
  • the medium in which the compound was dissolved was added to the tube at a ratio of 300/1, and the mixture was incubated at 37 ° C for 1 hour with shaking. The stimulation was stopped by cooling on ice, and after centrifugation, the lipoprotectant cells were removed overnight, and the free glycerol was quantified with F-kit glycerol (Behringer-Mannheim).
  • mice Six-week-old male d dy mice (manufactured by Nippon Charlriva Co., Ltd.) were administered subcutaneously 2 g / kg of glucose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) with 0.3% carboxymethyl cellulose (0.3%).
  • blood was collected from the abdominal aorta, serum was separated, and used as a sample.
  • the compound of Example 2 showed a decrease in blood glucose after intraperitoneal administration of 1 OmgZkg. Therefore, it was shown to be useful as an agent for preventing and treating diabetes.
  • the amount of free fatty acid in the serum of the sample was measured by NEFA HA Test Co., Ltd. (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the compound of Example 2 increased the free fatty acid concentration by intraperitoneal administration of 10 mgZkg. These compounds show that they have lipolytic activity. Therefore, it was shown to be useful as a preventive-therapeutic agent for hyperlipidemia and a therapeutic agent for obesity, respectively.
  • Example 2 The compound of Example 2 was orally administered to a 6-week-old male ddy mouse (manufactured by Nippon Chillers River) at 10 OmgZkg, and no deaths were observed in all of the 8 mice. Compounds also showed low toxicity. The invention's effect
  • the compound of the present invention is a novel compound, and is useful as a pharmaceutical composition used for treating and preventing ⁇ 3-related diseases such as diabetic drugs, obesity drugs, and hyperlipidemic drugs.
  • Table 1 Compound 1 H-NMR (CDC 13): ⁇ (p pm), J (Hz) MS

Landscapes

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Description

明 細 書 飽和環を含む新規な 3環性化合物及びそれらを含む医薬組成物 産業上の利用分野
本発明は、 飽和環を含む新規な 3環性化合物及びそれらの化合物を含有する 医薬組成物に関する。 従来の技術
従来、 /3ア ドレナリ ンレセプ夕一は、 β 2の 2種類に分類され、 1 の刺激は、 拍動数の増加、 /S 2の刺激は、 平滑筋組織の弛緩を誘起し、 血圧を低 下させると考えられてきた。 A r c h等は、 β I、 ;82作用が非常に少なく、 脂 肪細胞の脂肪分解を促進する化合物を見い出し、 第 3のレセプターの存在を明ら かにした （ネィチヤ一、 1 9 8 4年、 3 0 9巻、 1 6 3頁 Na t u r e 3 0 9, P 1 6 3 - 1 6 5 ( 1 9 8 4) 。 その後、 その 1次構造も明らかとなり （Emo r i n eら サイエンス、 1 9 8 9年、 2 4 5巻、 1 1 1 8頁、 S c i e n c e 1 9 8 9, v o l . 24 5， p. 1 1 1 8— 1 1 2 1 ) 、 β 3と命名された。 さらに最近では、 S 3作動活性を有する化合物が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消 化器系疾患、 うつ病の予防治療薬として有用であることが示されている （ I n t . J. Ob e s i t y 8 (S υ ρ ρ 1. 1 ) , p. 9 3— 1 0 2 ( 1 9 8 4) 、 Na t u r e 3 0 9, p. 1 6 3 - 1 6 5 ( 1 9 8 4) . US P. 5 1 2 0 7 6 6、 B r i t . J. Ph a rma c o l . 1 0 3, p l 3 5 1 - 1 3 5 6 ( 1 9 9 1 ) 、 E u r , J. P h a rma c o l . 2 1 9, p 1 9 3 - 2 0 1 ( 1 9 9 2) o
従来、 β 3に関係する化合物として、 Ε Ρ 0 2 3 3 8 5や文献 （D r u g s o f t h e f u t u r e v o l . 1 6， p 7 9 7— 8 0 0 ( 1 9 9 1 ) ) に記載された下記の構造式
Figure imgf000004_0001
を有する化合物 （BRL 3 7 34 4 ) 、 また EP 0 4 5 5 0 0 6や文献 （J. M e d. Ch em. v o l . p 3 0 8 1 - 3 0 8 4 ( 1 9 9 2 ) ) に記載された下 記の構造式
Figure imgf000004_0002
を有する化合物 （CL 3 1 6， 24 3 ) 、 または WO 9 4 2 9 2 9 0に記載され た下記の構造式
Figure imgf000004_0003
を有する化合物、 また EP 0 6 5 9 7 37には種々の化合物が記載されているが 、 たとえば、 その明細書実施例 1には下記の構造式
Figure imgf000004_0004
が例示されている。 しかしながら、 これらは本発明の化合物と明らかに構造を異 にするものである。
また、 心拍数増加作用、 心筋収縮力増強作用おょぴ抗肥満作用がある化合物 として、 E P 1 7 1 7 0 2に記載の下記の構造式
Figure imgf000005_0001
を有する化合物が知られているが、 この化合物は心臓へ作用する化合物であり、 本発明化合物とは構造が異なり、 かつ心臓への作用が強いという点で異なる。
さらに、 ひ、 3遮断作用、 即ち血圧降下作用を有する化合物として、 特開昭 5 5 - 5 3 2 6 2号、 特開昭 5 8 - 4 1 8 6 0号に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0002
を有する化合物が知られ、 また、 血管拡張作用を有するする化合物として、 ドィ ッ特許 D E 2 6 5 1 5 7 2に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0003
を有する化合物があるが、 本発明化合物と構造および用途が相違するものである c 発明が解決しょうとする課題
新規かつ有用な、 糖尿病、 肥満、 または高脂血症等の; 8 3関連疾患の治療お よび予防に用いられる医薬の提供が、 従来より求められていた。 課題を解決す ¾ための手段
上記の課題を解決するために、 本発明者らは種々の化合物を合成し、 その活 性の研究をした結果、 下記の一般式 （ I ) で示される飽和環を含む新規な 3環性 化合物が、 yS 3作動活性を有し、 血糖低下作用、 脂肪分解作用を有することを確 認し、 本発明を完成するに至った。
即ち、
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基を示し、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R 2 は 水素原子、 ヒ ド πキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し 、 R 3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R 5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R 4 および R 4'は同 一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべンジ ル基を示す。 R 6'は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 また、 R 6 は水素 原子あるいは低級アルキル基を示す。 nは 1 または 2であり、 Xは、 二級窒素原 子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R 7 あるいは R 8 のいずれ か一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸 基を示す。 nが 2のとき、 R 8 は水素原子で、 R 7 は水素原子、 アミノ基、 ァセ チルァミノ基または水酸基を示す。 * 1 は、 不斉炭素原子を示し、 * 2 および * 3は、 R 6 および R 8 がそれぞれ水素原子でない場合には不斉炭素原子を意味す る。 ] で示される化合物またはその塩である。
本発明において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 あるいはヨウ素原子を挙げることができるが、 この内フッ素原子と塩素原子が好 ましい例として挙げられる。 また、 低級アルキル基の 「低級」 とは、 炭素数 1〜 4の炭素を含む直鎖状もしくは分技状の飽和炭化水素を意味し、 メチル、 ェチル 、 n—プ13ピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 i —ブチル、 s—ブチル、 tーブ チルが挙げられる。
Rは水素原子であることが好ましい。 また、 より選択性を有することから、 Rとしてメチル基であることも好ましい。
R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基また はヒ ドロキシメチル基であるが、 この内 R 1 が水素原子である一般式 （ I ) の化 合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R 1 がァミノ基またはヒ ドロキシメ チル基である一般式 （ I ) の化合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R 1 がハロゲン原子、 水酸基またはべンジルォキシ基である一般式 （ I ) の化合物も 好ましい例として挙げられる。
また、 R2 は、 水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' または二 トロ基であるが、 この内 R2 が水素原子である一般式 （ I ) の化合物が好ましい 例として挙げられる。 また、 R2 がヒドロキシメチル基またはニトロ基である一 般式 （ I ) の化合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R 2 が NHR3または SO 2NR4R4' である一般式 （ I ) の化合物が好ましい例として挙げられる。 上記の NH R3における R 3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' であ るが、 特に NHR3としては、 NH2 、 醒 e、 NHS02R5、 NHCH0 または NHC0NHR6' を好 ましい例として挙げることができ、 この内、 NHS02R5 がさらに好ましい例として 挙げられる。 NHS02R5 における R 5 は、 低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R 4'である。 また、 R 4 および R 4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水 素原子、 低級アルキル基またはべンジル基であるが、 R 4 および R 4'のいずれか 一方が水素原子である場合も好ましい。
具体的には NR4R4'としては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ベンジルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基またはメ チルベンジルァミノ基などが挙げられ、 その内、 メチルァミノ基またはジメチル アミノ基がより好ましい例として挙げられる。 従って、 NHS02R5 の好ましい具体 例を挙げると、 NHS02Me、 NHS02Et 、 NHS02CH2Ph, NHS02NH2, NHS02NHMe 、 NHSO 2匿 t 、 NHS02NMe2 、 NHS02NEt2、 NHS02NMeEtまたは NHS02NMeCH2Ph 等が挙げら れる。 また、 NHC0NHR6' における R 6'は、 水素原子あるいは低級アルキル基を示 す。 NHC0NHR6' としては、 具体的には NHC0NH2、 NHCONH e, NHCONHEtまたは NHC0 NHPrなどが例示される。 R2 における S02NR4R4' については、 R4 および R4'は 前述の説明と同じであって、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なってい てもよい水素原子、 低級アルキル基またはべンジル基であり、 また R4 および R 4'のいずれか一方が水素原子である場合も好ましい。 従って、 S02NR4R4' として は、 具体的には S02NH2、 S02醒 e 、 S02NHEt 、 S02NMe2、 S02NEt2、 S02NHCH2Ph または S02NMeCH2Ph 等が例示される。
R6 は水素原子または低級アルキル基を示す。 好ましい例としては、 水素原 子、 メチル基、 ェチル基が挙げられる。 さらに、 好ましい例として水素原子が挙 げられる。
nは 1 または 2である力 nが 1のときが好ましい例として挙げられる。 Xは、 二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子であるが、 Xが二級窒素原子 であり、 nが 1である （即ち、 3環性基がテトラヒドロカルバゾ一ル基の骨格で ある） 化合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R7 および R8 はそれぞれ 前述の通りである。
上記の一般式 （ I ) において、 R8 が水素原子の場合、 * 1は不斉炭素原子 でり、 R6 が低級アルキル基の場合には、 さらに * 2も不斉炭素原子となる。 そ の場合には、 一般式 （ I ) の化合物は、 4つの異なる異性体、 即ち、 （R, R) 、 （R， S) 、 （S, S) および （S, R) (* 1， * 2の順序で表示） として 存在し得る。 また、 R6 が水素原子の場合には、 2つの異なる異性体が存在する c 光学的に純粋な異性体のみならず、 任意の 2つの異性体の混合物、 任意の 3つの 異性体の混合物、 または 4つ全ての異性体の混合物も本発明の範囲内に包含され る。 薬理活性の発現という点からは、 エタノールアミノ鎖不斉炭素 （* 1 ) の好 ましい配置は、 絶対配置 Rである。 N— [5 - [2— [2— ( 5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ドの不斉炭素 (* 1 ) については、 特に R—ヒドロキシ体が好ましい例として挙げられる。
さらに、 上記の一般式 （ I ) において、 R8 が水素原子でない場合は、 * 3 は不斉炭素原子になり、 * 1は不斉炭素原子であり、 R6 が低級アルキル基の場 合には、 さらに * 2も不斉炭素原子となる。 この場合、 最大 3個の不斉炭素原子 になり、 一般式 （ I ) の化合物は、 8つの異なる異性体が存在する。 光学的に純 粋な異性体のみならず、 任意の異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。 薬理活性の発現という点からは、 エタノールアミノ鎖不斉炭素 （* 1 ) の好まし い配置は、 絶対配置 Rである。 * 3は、 不斉炭素原子であるが、 光学活性体でも ラセミ体でもよい。
本発明では、 各置換基をそれぞれ組み合わせることにより、 極めて好ましい 各種のグループが認められるが、 以下特に言及しない場合には、 R6、 n、 X、 R7 、 R8 、 * 1、 * 2および * 3は上記と同じことを意味する。
一般式 （ I ) で表される本発明化合物において、 R2 がヒ ドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニト α基の場合、 R1 の置換位置は 4位または 5位が好 ましい。 さらに、 R1 の置換位置は、 4位がより好ましい。 R2 が水素原子の場 合、 R1 の置換位置は 2位がより好ましい。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミ ノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 SO 2R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基ま たは NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と 同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' または ニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を 示す。 また、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原 子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示 す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはベンジルォキシ基を 示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4および R4' は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはそ の塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基 を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジ ル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R 6'は前記と同じ意味を示す。 ] で ある化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rおよび R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3または S02NR4R4' を 示し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4' は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはそ の塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rおよび R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3または S02NR4R4' を 示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を 示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低 級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル 基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] であ る化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 はハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS02R5 または S02NR4R4' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示し、 R 4 おび R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル 基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙 げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 はフッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2 は NHS02R5 または S02NR4R4' を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子で、 他方は 水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル 基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 ] である化合物またはその塩も 好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [R、 R2 はともに水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [R、 R2 はともに水素原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または水酸基 を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基またはヒ ドロキ シメチル基を示し、 R2 は NHR3または S02NR4R4' を示す。 但し、 R3 は S02R5 を 示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 R4 および R4' は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミ ノ基またはヒ ドロキシメチル基を示し、 R2は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 SO 2R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基ま たは NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と 同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ドロキンメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' または ニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また 、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低級ァ ルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] であ る化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはベンジルォキシ基を 示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4' は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはそ の塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基 を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジ ル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R 6'は前記と同じ意味を示す。 ] で ある化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3または S02NR4R4' を示し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NH R6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R 4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキ ル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化 合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3または S02NR4R4' を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基また は C0NHR6' を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は 水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル 基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を 示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 はハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS02R5 または S02NR4R4' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示し、 R 4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキ ル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として 挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 はフッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2は、 NHS02R 5 または S02NR4R4' を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子で、 他方 は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキ ル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 ] である化合物またはその塩 も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は水素原 子を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2 は水素原子を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基またはヒドロキ シメチル基を示し、 R2 は NHR3または S02NR4R4' を示す。 但し、 R3 は S02R5 を 示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 R4 および R4' は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
さらに、 一般式 （ I ) で示される本発明の化合物で、 具体的な化合物として は、 以下の化合物が挙げられる。
(R) 一 N— [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2— ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド；
(S) -N- [5 - [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力 ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル] 一 2— ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド；
N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—カルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ヒドロ キシフエニル] メタンスルホンアミ ド；
N— [5— [2— [2— （ 3—ヒ ドロキジ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチ ル] 一 2—ヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド；
N— [5— [2— [2— ( 3—アミノー 5, 6， 7, 8—テ'トラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] _ 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N— [ 5— [2— [2 - ( 6—アミ ノー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
N— [ 5 - [2— [2— （ 6—ヒ ドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチ ル] 一 2—ヒ ド αキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -Ν- [ 3 - [2— [2— （ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力 ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
(S) -Ν- [3— [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
Ν- [3 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ 夕ンスルホンァミ ド ；
Ν—メチル一 3— [2— [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキン） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] ベンゼ ンスルホンァミ ド ；
Ν—メチル一 [5— [2— [2— （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 9 Η— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド ；
Ν—メチルー [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口] ベンゼンスルホンァミ ド ；
(R) —Ν—メチルー [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 9 Η—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル ] — 2—クロ口] ベンゼンスルホンァミ ド ；
(R) -N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ド ロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(S) -N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7， 8， 9—テトラヒ ドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド ロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロジべンゾフラン一 3一ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフ ェニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ ール— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2— （ベン ジルォキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口 フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N— [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロ フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [3 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾフラン一 3一ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンァミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ 一ルー 2—ィルォキジ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロ キシフエニル] ホル厶ァミ ド ；
N- [3 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ド αキシェチル] フエニル] ホ ルムァミ ド ； N- [ 3 - [2 - [ 1 - ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） プロパン一 2 R—ィル] ァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチ ル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
2— [N— [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ一ル一 2一ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 — (4—ヒ ドロキシ一 3—二トロフエ二 ル） エタノール ；
2 - [N- [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ一ルー 2一ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一 （ 3—アミ ノー 4ーヒ ドロキシフエ二 ル） エタノール ；
N- [5 - [2 - [2 - (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロ キシフエニル] ゥレア ；
N' - [ 5 - [2— [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバ ゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2— (ベ ンジルォキシ） フエニル] — N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ；
N' - [5— [2— [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド 口キシフヱニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ；
2— [N— [2— ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 一 [ 3— （メチルァミ ノ） 一 4— (ベン ジルォキシ） フヱニル] エタノール ；
2— [N— [2— (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1 一 [ 3— （メチルァミ ノ） 一 4ーヒ ドロ キシフエニル] エタノール ；
N— [5— [2— [2— （ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロ キシフエニル] 一 2—プロパンスルホンアミ ド ；
2— [N— [2— ( 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 — ( 3—二トロフエニル） エタノール ；
N' ― [ 3— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバ ゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] — N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ；
2 - [N- [2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1 一 （ 3—ァミ ノフエニル） エタノール ；
2 - [N- [2— (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] — 1 — [ 3— (ヒ ド πキシメチル） 一 4ーヒ ドロキシフヱニル] エタノール ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキン） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 3—ヒ ドロ キシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [3— [2— [2 - (5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロ キシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [3— [2 - [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 4ーヒ ドロ キシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -N' - [5 - [2— [2— （ 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H— 力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 ーヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド ；
(S) — N' — [5 - [2— [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 一ヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ；
N— [3— [2— [2— （ 6—ァセチルアミ ノー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシ ェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N— [ 5 - [ 2 - [2— （ 6—ァセチルアミ ノー 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキン） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシ ェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
(R) —N— [5— [2— [2— ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(S) — N— [5 - [2— [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— フロロフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
(R) -N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— クロロフヱニル] メタンスルホンアミ ド ；
(S) 一 N— [5 - [2— [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2— クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N, N—ジメチルー [5— [2— [2— （5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル ] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ョー ド フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
Ν' 一 [ 5 - [2— [2 - ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロ 口フェニル] — Ν、 Ν—ジメチルスルフア ミ ド ；
N' - [5— [2— [2— （ 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力ルバ ゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ 口フエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフア ミ ド ；
(R) — Ν—メチル一 [5— [2 - [2— ( 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒドロキシェチル ] — 2—ヒ ドロキン] ベンゼンスルホンァミ ド ；
(R) -N- [5— [2— [2— （5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2— (ヒ ドロキシメチル） フヱニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -N- [3— [2— [2— ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾフ ラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
N' - [ 5 - [ 2— [ 2 - ( 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ドロジべンゾフラン 一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ フエニル] 一 N, N—ジメチルスルフア ミ ド ；
(R) 一 N' - [5— [ 2 - [ 2 - ( 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド 口キンフエニル] — N， N—ジメチルスルフア ミ ド ；
(S) 一 N' — [5— [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ド ロキシフエニル] — N, N—ジメチルスルフア ミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフエ二 ル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
N- [5 - [2 - [2— ( 6, 7， 8， 9ーテトラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエ二 ル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
N— [5— [2— [2— ( 6, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロジベンゾチォフエ ン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキ シフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N' — [5— [2— [2— ( 6， 7， 8， 9ーテトラヒ ドロジべンゾチオフ ェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロ キシフエニル] —N， N—ジメチルスルフア ミ ド ； N- [ 3 - [2— [2— （ 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフエ ン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタ ンスルホンアミ ド ；
(R) -N- [ 5 - [ 2 - [2— （ 6， 7， 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾチ ォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフエ ン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2— [2— （ 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフエ ン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—クロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ド ；
Ν' ― [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] _ 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—アミ ノフエ二ル] —Ν—ベンジル一 Ν—メチルスルフア ミ ド ；
Ν- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] —.1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ァミ ノ フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
Ν— [5 - [2— [2 - ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力ルバゾ —ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2— (ヒ ド 口キシメチル） フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
Ν- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2—ブロモ フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -Ν- [5 - [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N' 一 [ 5 - [2— [2— （ 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバ ゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド 口キシフヱニル] 一 N—ベンジルー N—メチルスルファ ミ ド ；
N' — [ 5 - [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド ロキシフエニル] — N， N—ジェチルスルフア ミ ド ；
(R) -N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8, 9， 1 0—へキサヒ ドロ —シクロヘプ夕 [b] イン ド一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ド 口キシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(S) -N- [5 - [2— [2 - (5, 6, 7, 8， 9， 1 0—へキサヒ ドロ 一シクロヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ド 口キシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドローシク 口ヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシ ェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -N- [ 3 - [2— [2— （ 5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドロ ―シクロヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ド 口キシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [3 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8， 9, 1 0—へキサヒ ドローシク 口ヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシ ェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) — N—メチルー [5— [2— [2— ( 5, 6， 7, 8, 9, 1 0—へキ サヒ ドローシクロヘプ夕 [b] イン ド一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] ― 1 一ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンァミ ド ；
(R) — N—メチル一 [5— [ 2 - [2— ( 5, 6, 7, 8, 9， 1 0—へキ サヒ ドローシクロヘプ夕 [b] ィン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 一ヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンァミ ド ；
N' — [5— [2— [2— (5， 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドローシ ク口ヘプ夕 [b] イン ドールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] — N, N—ジメチルスルフア ミ ド ；
(R) 一 N' ― [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8, 9， 1 0—へキサヒ ド 口一シクロヘプ夕 [b] ィン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] —N, N—ジメチルスルフア ミ ド
(R) -N- [ 5 - [2 - [2— ( 5, 6, 7， 8, 9, 1 0—へキサヒ ドロ 一シクロヘプ夕 [b] インドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] — 1 —ヒ ド 口キシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) — N— [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7， 8, 9， 1 0—へキサヒ ドロ -シクロヘプ夕 [b] ィン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ド 口キシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
(R) -N- [5 - [2— [2— ( 5, 6， 7, 8， 9, 1 0—へキサヒ ドロ ーシクロヘプ夕 [b] イン ド一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ド 口キシェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド ：
また、 R1および R2が水素原子の具体的な化合物として、 以下の化合物が 挙げれる。
2 - [N- [2 - ( 5, 6， 7, 8 テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ一ル'
2一 ェチル] ァミ ノ] _ 1 ( 4ーヒ ドロキシフエニル） ェタノ - ル ；
2— [N- [2— ( 5, 6， 7, 8 テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ一ル
2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一 （2—フロロフエニル） エタノール ； 2 - [N- [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] — 1 — (2—ヒ ドロキシフエニル） エタノー ル ；
(R, R) - [2— [N— [ 1 — ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） プロパン— 2—ィル] ァミ ノ ] — 1 —フエニル] エタノール ；
[2— [N— [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾールー 2一ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ Ί — 1ーフヱニル] エタノール； (R) 一 [2— [N- [2— （ 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバ ゾ一ル一 2—ィルォキジ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニル] ェタノ一ル；
(S) 一 [2— [N- [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニル] エタノール；
[2— [N— [2— （ 3—ァセチルァミノ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニル] エタ ノール；
[2— [N— [2— （ 3—ァミノ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力 ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 —フエニル] ェ夕ノ一ル；
[2— [N— [2— （ 3—ヒドロキシ一 5, 6， 7 8—テトラヒドロー 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 1 一フェニル] ェタノ一 ル；
[2 - [N- [2 - ( 6—アミノー 5, 6, 7, 8 テトラヒ ドロ一 9 H—力 ルバゾ―ル— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 フェニル] ェ夕ノール；
[2— [N— [2 - ( 6—ァセチルアミノー 5， 6 7 , 8—テトラヒ卜 o— 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 ーフヱニル] エタ ノール；
[2 - [N- [ 1 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ一ルー 2一ィルォキシ） プロパン一 2—ィル] ァミノ] — 1 —フエニル] エタノール；
[2 - [N- [2 - ( 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィ ルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 —フエニル] エタノール；
更に、 Rがメチル基の化合物として、 以下の例が挙げられる。
N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーメ トキシェチル] 一 2—ヒドロキ シフエニル] メタンスルホンアミ ド；
N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフエ ンー 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —メ トキシェチル] 一 2—ヒドロキシ フエニル] メタンスルホンアミ ド； N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾ —ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1ーメ トキシェチル] — 2—アミ ノフ ェニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
一般式 （ I ) の化合物は、 例えば下記の方法により製造できる。
〔製造法 A〕
一般式 (II)
Figure imgf000025_0001
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Αで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒ ドロキシメチル基を 示し、 R2'は水素原子、 水酸基の保護基 A'''で保護されたヒ ドロキシメチル基 、 NHR3' 、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3'はァミノ基の保護基、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4および R4'は同一かもしくは互いに 異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R6'は 水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 また、 R6は水素原子あるいは低級ァ ルキル基を示す。 A'は水酸基の保護基を示し、 Bは臭素原子あるいはヨウ素原 子を、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物と一般式 （Π1)
Figure imgf000025_0002
[式中、 Yは水素原子を意味し、 R6は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 nは 1または 2であり、 Xは、 二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子 、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 nが 2のとき 、 R8'は水素原子で、 R7'は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A' 'で保 護された水酸基を示す。 *2 および *3 は、 R6 および R8'がそれぞれ水素原子 でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物とを反応させ、 保 護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場 合には、 保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 A' 、 Α''、 Α''' および R3'におけ るァミノ基の保護基 （但し存在するものについてのみ） あるいは R1'におけるァ セチル保護基を脱保護することにより、 一般式 （ I ) [式中、 Rは水素原子を示 し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基また はヒ ドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ドロキジメチル基、 NHR3、 SO 2NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホ ルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R 4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水 素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R6'は水素原子あるいは低級 アルキル基を示す。 ] の化合物が得られる。
水酸基の保護基として、 通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、 Aはベンジル基また は t一プチルジメチルシリル基など、 A' および A''' はトリエチルシリル基な ど、 A''はメチル基またはべンジル基などが挙げられる。 これらの水酸基の保護 基の導入に際しては公知の方法が用いられるが、 例えば、 ベンジル基の導入にお いては、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 炭酸カリウム存在下 1ないし 2倍 モルのベンジルブロマイ ドと 1. 1倍モルのヨウ化ナトリウムを加え、 室温で反 応させる。 また、 トリェチルシリル基の導入は、 ピリジンなどの溶媒中、 1. 2 ないし 2倍モルのトリェチルシリルクロライ ドなどのシリル化剤と 0でから 3 0 で、 1ないし 3時間反応させる方法が例示される。
R3'におけるアミノ基の保護基としては、 通常ァニリンの保護基として使用 されるものであれば、 特に限定されないが、 その中でもァセチル基が好ましい。 ァセチル化の方法としては、 ピリジンなどの溶媒中無水酢酸との反応が例示され o 一般式 （II) と一般式 （ΠΙ)のァミ ンとのカップリング反応は、 ジメチルホ ル厶アミ ド、 ジメチルァセトアミ ドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒 中、 一般式 （II) のハロゲン化物に対して、 一般式 （III)のァミ ンを 1ないし 1 . 5倍モル使用し、 プロトンのトラップ剤として、 トリェチルァミンまたはジィ ソプロピルェチルァミ ンなどのァミ ンの存在下、 室温から 90°Cで、 好ましくは 60でで 5ないし 1 0時間加熱する。
脱保護に際して、 順次または一括して行っても良いが、 好ましくは A''、 A' 、 Α'" 、 R3'におけるァミノ基の保護基、 Αの順に行うことが挙げられる。 脱 保護の条件として、 保護基 Α、 Α''のベンジル基は、 パラジウムやニッケルなど の触媒を用いて、 メタノールなどの溶媒中水素分解して脱保護する。 但し、 一般 式 （ I) の R1 がべンジルォキシ基である場合には、 保護基 Aのベンジル基は脱 保護しないでよい。 あるいは保護基 A、 A' 'のベンジル基またはメチル基などは 塩化メチレンなどの溶媒中で、 三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱保護す る。 また、 R1'におけるァセチル保護されたヒ ドロキシメチル基の脱保護は、 公 知のエステルの加水分解条件を用いて行う。 具体例としては、 アルコール中アル カリを用いて、 室温から溶媒の還流温度で加熱する方法が挙げられる。 また、 保 護基 A' 、 A''' のトリエチルシリル基などは、 テトラヒドロフラン中酢酸と 3 ないし 5倍モルのテトラプチルアンモニゥ厶フロリ ドを加え、 室温で 30分ない し 5時間処理することにより脱保護できる。 R3'におけるァミノ基の保護基、 例 えばァセチル基の場合あるいは R1'におけるァセチル保護のァミノ基は、 メ夕ノ ールなどの溶媒中室温で塩酸処理するか、 水またはメタノールなどの溶媒中アル 力リで加熱することにより脱保護できる。
一般式 （II) で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000027_0001
[式中、 R1'および R2'は前記とそれぞれ同じ意味を表す。 ] で示される化合物 を下記の方法等により還元し、 置換基 Bをヨウ素原子とする場合は、 臭素原子を ヨウ素置換し、 次いで、 水酸基を保護して得られる。
即ち、 一般式 （V) で示される化合物の還元は、 一般式 （Π) で示される化 合物の水酸基の立体 （* 1) がラセミの場合は、 ボランなどの還元剤を使用する ことにより得られる。
また、 一般式 （II) における * 1に関して、 Rまたは Sの光学異性体を得よ うとする場合には、 一般式 （V I )
Figure imgf000028_0001
などのキラル補助剤を用いて行えばよい。 即ち、 一般式 （V) で示される化合物 を前記のキラル補助剤の存在下、 ボランで還元することにより得られる。 上記の 還元反応は、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中で行うことが好ましい。 これらの キラル補助剤の調製およびその反応は文献 （コーリ一 （E. J. Co r e y) ら 、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （J. 0 r g. C h em. ) 5 6巻、 442頁、 1 99 1年） に従って行えばよい。
一般式 （V) で示される化合物を還元後、 臭素原子 （ブロム体） からヨウ素 原子への置換が必要とされる場合には、 上述の還元して得られた化合物をさらに アセトンなどの溶媒中、 ブロム体に対して 3ないし 1 0倍モルのヨウ化ナトリウ 厶などのヨウ素化剤と還流温度で 1ないし 3時間加熱する方法が例示される。
その後、 さらに前述の水酸基の保護の方法により、 水酸基をトリェチルシリ ル基などの保護基で保護することにより、 一般式 （Π) の化合物を得ることがで さる。
一般式 （V) で示される化合物は公知であり、 文献 （例えば、 ラーセン （A . A. L a r s e n) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （ J . Me d. C h em. ) 1 967年、 1 0巻、 4 62頁あるレ、はカイザー （ C . Ka i s e r) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （ J. Me d. Ch em. ) 1 974年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方法により合成できる, 一方、 一般式 （ΠΙ)の化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000029_0001
[式中、 Yはァミンの保護基を意味し、 R6 および * 2は前記とそれぞれ同じ意 味を示す。 ] で示される化合物と一般式 （VIII)
Figure imgf000029_0002
[式中、 n、 X、 R7'および R8'は前記とそれぞれ同じ意味を示す。 ] で示され る化合物とを反応させることにより得られる。 Yがァミ ンの保護基であり、 アミ ンの保護基として通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば通常 容易に脱保護できるベンジルォキシカルボニル基、 置換したベンジルォキシカル ボニル基または t—ブトキシカルボニル基、 あるいはァセチル基またはトリフロ ロアセチル基などが挙げられる。
一般式 （VII)と一般式 （VIII) との反応は、 有機溶媒中、 通常塩基存在下室 温から選択した溶媒の還流温度までの間で行うことが例示される。 溶媒としてジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル、 ジグリム、 テト ラヒ ドロフランが挙げられ、 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化力リウ厶、 トリエチルァミ ン、 ピリジン、 水素化ナトリ ゥ厶、 ナトリウ厶メ トキシドなどを一般式 （VIII) に対して 1ないし 1 0倍モル 使用することが好ましい。
反応が遅いときは、 ブルティン ケミカル ソサエティ一 ジャパン 1 9 82年、 55巻、 2504頁 （Bu l l . Ch em. So c. J p n. , 1 98 2, 55， 2504 ) に記載の方法に従って、 あるいはその改良法を用いて一般 式 （III) (Υがァミ ンの保護基を意味する。 ） を合成することができる。 一例と して、 ジメチルホルムアミ ドあるいはァセトニトリル中、 アルユールに対して一 般式 （VII)の化合物を 2ないし 5倍モル、 40 %フッ化カリウム一アルミナを 5 ないし 1 0倍モル、 改良法としては、 さらにヨウ化カリウムを 0. 1ないし 0.
5当量加え、 室温から 90でで反応させる。
さらに、 ァミ ンの保護基 Yを脱保護することにより、 一般式 （III) (Yは水 素原子を意味する。 ） のァミ ン化合物が得られる。 脱保護は常法、 例えばメタノ ールなどの溶媒中、 パラジウム一炭素を触媒として水素分解するか、 臭化水素一 酢酸で処理することにより脱保護できる。 また、 保護基 Yがァセチル基あるいは トリフロロァセチル基の場合はメタノールなどの溶媒中アル力リで処理すること により一般式 （III) (Yは水素原子を意味する。 ） が得られる。
一般式 （VII)の化合物は、 市販品の R6、 * 2を有するァミノアルコールを まず、 保護基 Yでァミ ンを保護し、 次に水酸基を常法によりブロム化して合成で きる。 また、 容易入取可能なアミノブロム体があれば、 保護基 Yでァミ ンを保護 して得られる。 一例として、 市販の 2—ブロモェチルァミ ン · HB r塩の塩化メ チレン中トリェチルァミ ンの存在下、 ベンジルォキシカルボ二ルと氷冷下反応さ せることが例示される。
一般式 （VIII) の化合物において、 R7'および R8'が水素原子の場合、 が 1のときは既知である。 すなはち、 Xが二級窒素原子である 2—ヒドロキシ— 5 ， 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾ一ルは、 特開昭 6 1— 57555 号に記載の方法で製造できる。 Xが酸素原子である 3—ヒドロキシー 6， 7, 8 ， 9ーテトラヒ ドロジべンゾフランは、 DT 21 1 3455号および文献 （E r d t m a n , H. e t a 1. , Ac t a Ch em. S c a n d . , 1 5, p 1 76 1 ( 1 9 6 1 ) ) に記載の方法で製造できる。 また、 Xが硫黄原子である 3—ヒドロキシ一 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ドロジベンゾチォフェンは DT 2 1 1 3455号に記載の方法で製造できる。 nが 2のときは、 上記特許、 文献に記 載の方法に準じて製造できる。
また、 一般式 （VIII) の化合物において、 nが 1で、 R7'が水素原子、 R8' がァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基である場合、 Xが二級 窒素原子であるときは US P 3959309号に記載の方法に準じて製造できる c Xが酸素原子または硫黄原子のときは、 常法により製造できる一般式（IX)
Figure imgf000031_0001
(or Br)
( R 8'、 * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物を用いて、 上記特 許、 文献に記載の方法に準じて製造できる。
また、 一般式 （VI I I) の化合物において、 R 8'が水素原子で、 R7'がァセチ ルァミノ基または保護基 A' 'で保護された水酸基の場合は次のような方法で製造 できる。 例えば、 既知の 2—ヒ ドロキシ一 5 , 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9 H —力ルバブールの水酸基をべンジル化した後に、 ニトロ化 （置換基 R 7'の位置に 導入） し、 引き続き還元しアミノ基とする。 アミノ基をァセチル化するか、 ある いはジァゾ化し、 水酸基を導入して、 水酸基の保護基 A' 'で保護し、 ベンジル基 を脱保護して、 一般式 （VI I I) の化合物が得られる。
ニトロ化は、 化学文献に記載された常法が用いられるが、 一例としてべンジ ル保護した化合物を酢酸中、 当量の希釈した発煙硝酸を用いて、 室温から 6 0 eC で行うことが例示される。 さらにニトロ基の還元反応は、 通常使用される方法、 たとえばメタノールなどの溶媒中、 酸化白金の触媒存在下、 室温で水素化するか あるいは鉄粉または 2価のスズ存在下、 塩酸を用いて、 室温から還流温度で還元 する。 生成したアミ ンを塩化メチレンなどの溶媒中ァセチルクロリ ドで 0 °Cから 室温でァセチル化するか、 あるいはァミンを亜硝酸ナトリゥ厶などでジァゾ化し 、 生成したジァゾ二ゥム塩を酸性水溶液中で熱分解させて、 水酸基を導入し、 前 述した水酸基の保護法により保護基 A' 'で保護し、 最後にベンジル基を脱保護す る ο
また、 さらに別法として、 一般式 （【V)
Figure imgf000031_0002
[式中、 Y' は、 水素原子またはァミ ンの保護基を意味する。 Rl'、 A' 、 R6 、 n、 X、 R7'、 R8'、 * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で示される化合物を重要な合成中間体として用いて、 一般式 （ I) (Rは 水素原子を意味する。 ） を得る方法が挙げられる。
なお、 一般式（IV)で示される化合物を製造するに当たっては、 前記の一般式
(ID (R2'がニトロ基を意味する。 ） と一般式 （ΠΙ) (Yは水素原子を意味す る。 ） とをカップリング反応させ、 必要に応じてその反応の生成物のアミンを保 護することにより調整し得る。 一般式（IV)の置換基 Y' におけるァミ ンの保護基 は、 前述の置換基 Yにおけるァミンの保護基と同様であり、 その導入、 脱保護も 同様に行うことができる。
一般式 （IV) で示される化合物を合成中間体として用いて、 一般式 （ I) を 得る方法としては、 例えば、 以下の方法が例示される。 即ち、 先ず、 一般式 （IV) で示される化合物を還元して （即ちその化合物のニトロ基を還元） 、 一般式 （X)
Figure imgf000032_0001
[式中、 Y' はァミンの保護基を意味する。 Rl'、 A' 、 R6、 n、 X、 R7'、 R8'、 * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される 化合物を得る。
この還元に際しては、 一般式 （IV) における置換基 Y' が水素原子である場 合には、 予めァミンの保護基となしておくことが好ましく、 その還元反応は、 例 えば、 メタノールなどの溶媒中、 酸化白金の触媒存在下で水素化するか、 あるい は鉄粉または 2価のスズ存在下、 塩酸を用いた系などで行うことができる。
次いで、 R3 における種々の置換基となす必要に応じて、 一般式 （X) で示 さる化合物を、 文献 （カイザー （C. K a i s e r ) ら、 ジャーナル ォブ メ ディシナル ケミストリー （J. Me d. C h em. ) 1 974.年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方法を用いてァミン （ァニリン） のホルミル化、 スルホン化、 ゥ レア化を実施することにより、 一般式 （XI)
Figure imgf000033_0001
[式中、 Y' 、 Rl'、 A' 、 R3、 R6、 n、 X、 R7'、 R8'および * 1、 * 2 および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される化合物を調製し、 水酸基の保護基 A、 A' 、 Α''および Y' におけるァミ ンの保護基のうち、 存在 する保護基については前述した脱保護の方法により脱保護し、 一般式 （ I) (R は水素原子を意味する。 ） で示される化合物が得られる。
上記のホルミル化は、 例えば、 一般式 （X) をェチルギ酸エステル中で加熱 するか、 あるいはギ酸—無水酢酸の系で氷冷から室温で反応させることにより行 うことができる。 またスルホン化は、 一般式 （X) の化合物のピリジンなどの溶 媒中、 R5で置換されたスルホン酸クロリ ドを氷冷から室温で反応させる例が挙 げられる。 ウレァ化は、 一般式 （X) の水一酢酸の混合溶媒中、 シアン酸ナトリ ゥム （Na〇CN) と室温ないし加熱下、 例えば 60°Cで反応させる方法が例示 される。
別法として、 一般式 （Π) の替わりに、 一般式 （V) を用いて短工程でラセ ミ体を得る方法が挙げられる。 即ち、 一般式 （V)
Figure imgf000033_0002
[式中、 R1'および R2'は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される化合 物と一般式 （III) (Yは水素原子を意味する。 ） とを反応させ、 生成したケトァ ミ ンを引き続き還元し、 保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保 ft 基 Aがべンジル基である場合には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R 3'におけるァミノ基の保護基を前述した方法で脱保護することにより、 一般式 （ I ) (式中、 Rは水素原子を示し、 Rl 、 R2、 R6、 n、 X、 R7、 R8 および *1 、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合 物が得られる。
一般式 （V) と一般式 （III)との反応は、 文献 （ラーセン （A. A. L a r s en) らジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J. Me d. Ch em. ) 1 9 67年、 1 0巻、 4 62頁） に記載の方法を改良し、 ァセトニトリ ル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなど の極性溶媒中、 酸のトラップ剤としてァミ ンの存在下、 非存在下氷冷下から 60 °Cで反応させ、 引き続きカルボ二ル基を水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノ ホウ素ナトリウムなどの還元剤で氷冷下から室温で還元し、 さらに保護基を脱保 護する。 この反応では、 * 1はラセミ混合物になり、 光学活性体を得るには、 後 で述べる方法による光学分割が必要である。
〔製造法 B〕
製造法 Aの別法として、 光学活性体およびラセミ体を得る方法として、 ェポ キシ体を用いる方法が挙げられる。 即ち、 一般式 （XII)
Figure imgf000034_0001
[式中、 Rl'、 R2'および * 1は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示され る化合物と一般式 （ΙΠ) (Yは水素原子を意味し、 R6、 n、 X、 R7'、 R8'お よび * 2、 * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物とを反応させ、 保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である 場合には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 A''、 A''' および R3'におけるアミ ノ基の保護基あるいは R1'におけるァセチル保護基を前記の製造法 Aで述べた方 法で脱保護することにより一般式 （ I) (式中、 Rは水素原子を示し、 Rl 、 R 2、 R6、 n、 X、 R7、 R8 および * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同 じ意味を有る。 ） の化合物を調製する方法である。
一般式 （XII)で示される化合物と一般式 （III)で示される化合物との反応は 、 通常の媒体、 例えばジメチルスルホキシド、 直鎖状または環状エーテル、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒中で行うことができる 。 一般式 （XII)で示される化合物、 および一般式 （III)で示される化合物は、 等 モル使用することも多いが、 好ましくは一般式 （III)で示される化合物を過剰量 使用することが行われる。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 通常は室温 から選択された溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等により適宜 選択でき、 通常は収率が最大となるところで終了すれば良レ、。
また、 反応に際してはトリメチルシリルァセトアミ ド （TMS A) 、 [N, 〇一ビス （トリメチルシリルァセトアミ ド] 、 へキサメチルジシラザン （HMD S) 、 ビス （トリメチルシリル） ウレァを加えると、 反応時間の短縮と収率向上 になるという報告 （テトラへドロン レターズ， 1 986, 27, 245 1) が あり、 この方法を適宜選択することができる。
一般式 （XII)の化合物は公知であり、 化学文献に記載された常法により合成 できる。 一例として、 一般式 （XII)の化合物は、 スチレンまたは置換スチレンを 過酸 （例えば、 メタクロ口過安息香酸） により酸化するか、 あるいは、 ジャーナ ル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ一 （J. Am. Ch em. S o c . ) , 1 956年、 87巻、 1 353頁に記載のジメチルスルホニゥ厶 メチル ィミ ドまたはジメチルスルホキソニゥム メチルイリ ドと対応する R1'または R 2'で置換された置換べンズアルデヒドとを反応させる方法により製造できる。
光学的に活性な一般式 （XII)の製造は、 一般式 （II) の化合物、 または、 ひ 一炭素原子 （* 1) が望ましい絶対配置にある置換マンデル酸誘導体を対応する グリコール誘導体に還元し、 生成した第 1級アルコールをトシル化またはメシル 化するか、 あるいはハロゲン化し、 得られた化合物を通常の分子内求核置換反応 の条件下で、 アルカリ金属水酸化物のような強い塩基を用いて環化することによ つて得られる。 〔製造法 (：〕
また、 製造法 Aの別法として、 ラセミ体を得る方法として一般式 αιΐϋ
Figure imgf000036_0001
[式中、 Rl'、 R2'は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示されるフエニル グリオキサ一ルと一般式 （III) (Yは水素原子を意味し、 R6、 n、 X、 R7'、 R8'および * 2、 * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） で示されるァミ ン との縮合反応および得られた生成物の還元反応からなる方法で、 最後に保護基 A
(但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には 保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保 護基あるいは R1'におけるァセチル保護基を製造法 Αで述べた方法で脱保護する ことにより、 一般式 （ I ) (式中、 Rは水素原子を示し、 Rl 、 R2、 R6、 n 、 X、 R7、 R8 および * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ） の化合物が得られる。
この反応は、 通常、 媒体中で行われ、 まず縮合反応で得られたシッフ塩基を さらに還元するのと同時にォキソ基をヒドロキシ基に還元し得る適当な還元剤の 存在下に行われる。 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素リチウム等が挙げられる。 フヱニル グリオキサールの量はァミンに対して 1ないし 3倍モル、 好ましくは 1ないし 1 . 5倍モル使用される。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 通常は室温か ら選択された溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等により適宜選 択でき、 通常は収率が最大となるところで終了すれば良い。 一例として、 これら の反応は、 メタノール、 エタノールのようなアルコール系溶媒中で、 好ましくは 低温で水素化ホウ素ナトリゥ厶の存在下に行われる。
一般式 （XIII) の化合物は、 Rl'、 R2'で置換されたァセトフエノ ン類を水 またはたとえばジォキサンゃテトラヒ ドロフラン等の環状エーテルのような有機 溶媒中で、 二酸化セレンのような酸化剤で酸化することにより、 容易に得ること ができる。 また、 別の方法としてジャーナル ォブ アメ リカン ケミカル ソ サエティ一 （ J. Am. Ch em. So c. ) . 1 957年、 79巻、 65 62 頁に記載の方法に従い製造できる。
〔製造法 D〕
また、 製造法 A、 Bおよび Cの別法として、 一般式 （X【V)
Figure imgf000037_0001
[式中、 Rl'、 R2'および * 1は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示され るァミ ンと、 一般式 （XV)
Figure imgf000037_0002
[式中、 R6、 n、 X、 R7'、 R8'および * 2、 * 3は前記とそれぞれ同じ意味 有し、 Zは脱離基である。 ] で示される化合物との反応であり、 最後に保護基 A
(但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には 保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保 護基あるいは R におけるァセチル保護基を前記の製造法 Αで述べた方法で脱保 護することにより、 一般式 （ I) (式中、 Rは水素原子を示し、 Rl 、 R2、 R 6、 n、 R7、 R8 および * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有 する。 ） の化合物が得られる。
ァミ ンとのカップリング反応は有機溶媒中、 必要ならば第三級ァミ ン （例え ばトリエチルァミ ンなど） のようなプロトン受容体の存在下で行い、 一般式 （ I) の化合物が得られる。 脱離基とは、 クロル、 ブロム、 またはヨウ素あるいはメシ ル基、 トシル基などのスルホン酸エステル等の上記反応に際して脱離する基を意 味する。 反応条件等の一例を示すと、 一般式 （XIV)のアミ ンの使用量は、 一般式 (XV) で示される化合物に対して 1ないし 1 0倍モル使用される。
この反応は遅いので、 ォ一トクレーブ中で行うのが好ましく、 使用される溶 媒として、 メタノール、 エタノール、 ブ夕ノールのようなアルコール類、 塩化メ チレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化水素、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ンを挙げることができる。 反応温度は、 一般に 1 0ないし 1 5 0 °Cであり、 好ま しくは 7 0 °Cないし 1 3 0 °Cである。 反応時間は、 一般に 5ないし 1 0 0時間で あな o
一般式 （XIV)の化合物は R l'、 R2'で置換された置換マンデロニトリルの水 素添加、 たとえばラネ一ニッケルなどの触媒存在下に反応させることにより得ら れる。 置換マンデロニトリルは置換べンズアルデヒ ドとシアン化水素あるいはシ ァン化ナトリウ厶と亜硫酸水素ナトリウムとの反応からラセミ化合物として得ら れ、 通常行われている方法および技術に従って、 適宜選択された光学活性酸とジ ァステレオ異性体の塩を形成することにより、 光学活性異性体に容易に分離する ことができる。 また、 光学活性な一般式 （XIV)の化合物は、 光学活性な置換マン デロニトリルを加水分解することにより得られる光学活性なカルボン酸を通常使 用されている縮合剤の存在下アンモニアと反応させ、 引き続き還元することによ り得られる。
一般式 （XV) の化合物は、 一般式 （VI I I) で示されるフ ノール類と一般式 (XVI)
Figure imgf000038_0001
[式中、 R 6、 * 2は前記とそれぞれ同じ意味であり、 B ' はハロゲン原子であ る。 ] で示される化合物あるいは一般式 （XVI I)
Figure imgf000038_0002
[式中、 R 6、 * 2は前記とそれぞれ同じ意味である。 ] で示される化合物を製 造法 Aの中で述べた一般式 （Π Ι)の化合物を合成する条件で反応せしめ、 さらに 一般式 （XVI)の化合物との反応で生成したアルコールを常法により トシル化、 メ シル化することにより得られる。
〔製造法 E〕
一般式 （ I) (Rはメチル基を意味する。 ） の化合物は、 製造法 A、 B、 C または Dで製造した一般式 （ I) (Rは水素原子を意味する。 ） の化合物を通常 使用されている酸性条件下でアルコールをメチル化する方法を用いて製造するこ とができる。 例えば、 一般式 （ I) (Rは水素原子を意味する。 ） の化合物をメ 夕ノール中、 塩化水素で室温から溶媒の沸点温度条件下で、 加熱することにより 一般式 （ I) (Rはメチル基を意味する。 ） の化合物を製造することができる。 また、 一般式 （ I ) で Rが水素原子の化合物を製造する過程で生成するァミ ン化 合物 （水酸基の保護基 A'がある場合は前述した方法により脱保護する。 ） をァ ミ ンの保護基 Y' で保護した一般式 (XVI II)
Figure imgf000039_0001
[式中、 Rl'、 R2'、 R6、 Y' 、 η、 X、 R7'、 R8'および * 1、 * 2および * 3は前記とそれぞれ同じ意味である。 ] で示される化合物を通常用いられる方 法により、 アルコールをメチル化する。 前記に記載の脱保護法を用いて、 ァミ ン の保護基 Y' 、 つづいて保護基 Α (但し、 R1がべンジルォキシ基であり、 保護 基 Aがべンジル基である場合には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保護基 （但し存在するものについてのみ） あるい は R1'におけるァセチル保護基を脱保護することにより、 一般式 （ I) (式中、 Rはメチル基を示し、 Rl 、 R2、 R6、 η、 X、 R7、 R8 および * し * 2 および * 3は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物が得られる。
アルコールのメチル化の具体的な例として、 アルコールと 1ないし 5当量の ヨウ化メチルあるいは臭化メチルを炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 水酸化ナ トリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基存在下、 ジメチルスルホキシド、 ジ メチルホル厶ァミ ド、 ジメ トキシェタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中 、 室温から溶媒の還流温度の範囲で反応させることが挙げられる。 また、 別法と して、 アルコールの水酸化ナトリゥムあるいは水酸化力リゥ厶などのアル力リ溶 液 （水あるレ、はメタノールを溶媒とする。 ） に 2ないし 1 0当量の硫酸ジメチル を加え、 室温から溶媒の還流温度で反応させることが挙げられる。
本発明に記載の種々の化合物は、 必要により精製してもよく、 通常公知の各 種のクロマトグラフィー （カラム、 フラッシュカラム、 薄層、 高速液体） を用い て、 例えば本明細書の R f 値等を指標として実施することができる。
前述の通り、 一般式 （ I ) の化合物は、 2種または 4種あるいは最大 8種の 異なる異性体として存在し得る。 本発明方法は、 純粋異性体およびラセミ混合物 の双方を与え得る。 上記で説明した反応は、 関与する立体化学を変化させるもの ではない。
従って、 不斉炭素を有しない一般式 （V) または一般式 （XI I I) の化合物か ら出発して、 あるいはラセミ化合物としての一般式 （I I) 、 （XI I)または （XIV) の化合物から出発して、 あるいはラセミ化合物として一般式 （I I I)または （XV) の化合物から出発して、 異性体の混合物が得られる。 同様に、 一般式 （I I I)また は （XV) の化合物の純粋異性体、 例えば、 一般式 （I I I)の R異性体 （R 8は水素 原子） から出発して、 2種の異性体のみの混合物 （R， R ) および （S , R ) の 混合物が得られ、 さらに一般式 （I I) 、 （XI I)または （XIV)の化合物の光学的に 活性な異性体を使用するならば、 純粋な異性体が得られる。
あるいは R 8 が水素原子のとき、 4種または 2種の異性体の混合物が得られ た場合には、 樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活 性な酸との付加塩として分別晶析などの適当な方法により分離できる。 分別晶析 は、 適当な溶媒、 好ましくは低級アル力ノール （例えば、 エタノール、 イソプロ パノ一ルおよびその混合物） を使用して行うことができる。
各組の鏡像異性体は、 ジァステレオマー塩の形成、 光学活性カラムを使用す るクロマトグラフィーあるいはその他の手段により、 純粋異性体に分離できる。 出発原料の一方が光学的に活性である場合には、 このようにして得られたジァス テレオマ一の混合物は、 上記の手法により純粋異性体に分離される。 光学活性の 異性体に分離精製することにより、 より高活性の異性体のみを使用する為に効果 の向上あるいは副作用の解離などが可能であり、 医薬として好ましい。
本発明における一般式 （ I ) の化合物の塩には、 公知の塩が挙げられ、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 グルコン酸塩、 メタンスルホン酸塩や、 あるいは樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な 酸との付加塩が含まれるが、 医薬的に許容される塩が特に好ましい。
一般式 （ I ) の化合物からその塩となす場合には、 一般式 （ I ) の化合物を メタノール、 エタノールなどのアルコール類に溶解し、 当量もしくは数倍量の酸 成分を加えることにより、 それらの酸付加塩を得ることができる。 用いられる酸 成分としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硫酸水素、 リン酸二水素、 クェン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 フマル酸、 グルコン酸、 メタンスルホン酸などの医薬的に 許容される鉱酸または有機酸を挙げることができる。
本発明の 3環性化合物およびその薬学的に許容される塩は、 毒性が認められ ず医薬として有用であって、 例えば、 /S 3作動活性を有することから、 ^8 3関連 疾患の治療および予防に用いられる医薬として利用できる。 ^ 3関連疾患は、 β 3アドレナリンレセプ夕一により媒介される作動活性により改善され得る疾患の 総称であり、 例えば、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患 （好ましくは消化 器系の異常運動または潰瘍） 、 鬱病が挙げられる。 特に本発明では、 糖尿病、 肥 満、 および高脂血症が好ましい例として挙げられる。 即ち、 血糖低下作用を示す ことから、 糖尿病の予防および治療薬に、 また脂防分解作用を示すことから、 高 脂血症の予防 ·治療薬、 肥満の治療薬として有用である。
本発明の医薬を製造するに当たっては、 有効量の一般式 （ I ) で示される 3 環性化合物またはその塩に、 必要により薬学的に許容される担体を添加して、 医 薬組成物となすことが好ましい。 薬学的に許容される担体としては、 賦形剤、 力 ルポキシメチルセルロースなどの結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 添加剤などが例示さ れる。
本発明化合物をヒトに投与する際は、 錠剤、 粉末、 顆粒、 カプセル、 糖衣錠 、 液剤、 シロップ剤等の形で経口投与することができる。 その他に注射剤等の非 経口投与も可能である。 その投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによつ ても変わるが、 一般には成人 1日あたり、 0. 0 1〜2000 mgを 1回または 数回に分けて投与される。 投与期間は、 数週間ないし数ケ月の連日投与が一般的 であるが、 患者の症状により、 1日投与量、 投与期間ともに増減することができ る。 実施例
以下の実施例により、 本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに限定され るものではない。
薄層クロマトグラフィ一 （TL C) は、 P r e c 0 a t e d s i 1 i c a g e l 60 F 254 (MERCK社製） を使用した。 クロ口ホルム ： メ夕 ノ一ル （ 1 00 ： 1〜4 ： 1 ) または、 酢酸ェチル： n—へキサン （1 00 : 0 〜1 ： 1 0) により展開後、 UV ( 254 nm) 照射、 ニンヒ ドリンによる呈色 により確認した。 丁 (：の1^ 値は、 遊離ァミンの値を示す。 有機溶媒の乾燥は 、 無水硫酸マグネシウム或いは無水硫酸ナトリウムを使用した。 カラムクロマト グラフィ一は、 シリカゲル （Wako— g e 1 C- 200 ：和光純薬社製） を使 用し、 フラッシュカラムクロマトグラフィーは、 s i l i c a ge l 60 ( 230〜400メッシュ ； MERCK社製） を使用した。 分取薄層クロマトグラ フィ一 （PTLC) は、 Pr e c o a t e d s i l i c a ge l 60 F 254 20 x 20 cm 2 mm (ME R C K社製） を使用した。 溶出はクロ口 ホルム ： メタノール = 1 ： 1で実施した。
核磁気共鳴スぺク トル （NMR) の測定には、 Gem i n i— 300 (FT 一 NMR、 Va r i an社） を用いて測定した。 溶媒は特記しない限り重クロ口 ホルムを用い、 化学シフトはテトラメチルシラン （TMS) を内部標準として用 い、 δ (p pm) で、 また結合定数は J (Hz) で示した。 マススペク トル （M S) は JEOL— JMS— SX 1 0 2を用い、 高速電子衝突マススぺク トラム （ FAB-MS) により測定した。 データは第 1表に示した。
中間体 1
2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 1—ブロモェ夕ンの合成
2—プロモェチルァミン塩酸塩 （ 25 g、 東京化成社製） とトリエチルァミ ン （ 34m l ) の塩化メチレン （ 4 5 0 m l ) 溶液に、 氷冷撹拌下ベンジルォキ シカルボニルクロリ ド （ 1 9m 1 ) を 20分かけて滴下し、 室温にて 1 9時間撹 拌した。 反応混合物を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を乾燥 後減圧下に溶媒留去した。 残渣を氷冷し、 結晶を濾取し、 へキサンで洗浄し標記 化合物 （2 9. 4 g) を得た。 R f ： 0. 5 8 (クロ口ホルム）
中間体 2
2— （ 2—べンジルォキシカルボニルアミノエトキシ） 一 5, 6，
7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾールの合成
2—ヒ ドロキシー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾール （4 . 3 3 g、 特開昭 6 1— 5 75 5 5号に記載の方法にて調製） と中間体 1 (0. 7 6 g) のァセトン （ 2 0 0 m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （ 1 1. 2 8 g) を加 え、 7 0°Cで 23時間加熱還流した。 さらに中間体 1 (3. 5 1 g) と、 炭酸力 リウ厶 （3. 7 6 g) を加え 4. 7時間加熱還流した。 酢酸ェチル （ 1. 5 L) と水 （ 1 L) を加え、 抽出後有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒を 留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （濃アンモニア水： メタノール： ク ロロホルム = 1 : 9 : 1 5 0) で精製し、 標記化合物 （し 3 8 4 g) を得た。 R f ： 0. 6 1 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) )
中間体 3
2— （5， 6， 7, 8—テトラヒドロ— 9 H—カルバゾールー
2—ィルォキシ） ェチルァミンの合成
中間体 2 (5. 4 g) に 3 0 %臭化水素酢酸溶液 （2 8. 6m l ) を加え、 室温で 1. 0時間撹拌した。 ジェチルェ一テルを加え、 析出した沈澱を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 沈殿を水と酢酸ェチルの混合物に加え、 6規定 N a〇H溶液で pH l 0に調整後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後溶媒を減 圧下留去し、 標記化合物 （3. 2 3 g) を得た。 R ί ： 0. 0 7 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
中間体 4
3— ( 2—べンジルォキシカルボニルアミノエトキシ） 一 6, 7, 8， 9—テトラヒドロジべンゾフランの合成
3—ヒドロキシ一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロジべンゾフラン （ 0. 9 9 9 g、 文献 E r d tma n, H. e t a 1. , A c t a Ch em. S c a n d. , 1 5, p 1 7 6 1 ( 1 9 6 1 ) に従って調製） と中間体 1 ( 1. 6 5 g) のジメチルホル厶ァミ ド （ 1 1 m l ) 溶液に、 炭酸力リウ厶 （ 2. 20 g) を加 え室温で 7 0. 5時間攪拌した。 中間体 1 ( 0. 4 2 g) と炭酸カリウム （0. 74 g) を加え、 更に 5時間攪拌した。 反応混合物を 6 0°Cに加熱して 4時間攪 拌した後、 室温まで冷まし、 水 （ 1 0 0m 1 ) を加え 1 4. 5時間激しく攪拌し た。 析出物を濾取し水洗後、 5 0°Cにて 3. 5時間減圧乾燥して標記化合物 （ 1 . 9 1 g) を得た。 R f ： 0. 1 8 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 5)
中間体 5
2— （6， 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾフラン一 3— ィルォキシ） ェチルァミ ンの合成
中間体 4 (3. 5 g) に 3 0 %臭化水素酢酸溶液 （5 0 g) を加え、 室温で 1. 2時間撹拌した。 ジェチルエーテル （ 5 0 0 m l ) を加え、 析出した沈澱を 濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 沈殿を水 （ 1 0 0m l ) に懸濁し、 5規 定 Na OH溶液で pH 1 1に調整後、 酢酸ェチル （2 0 0 m 1 x 2) で抽出し、 有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （2. 1 4 g) を得た。 R f ： 0. 1 6 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
中間体 6
3 - ( 2—べンジルォキシカルボニルアミノエトキシ） 一 6， 7, 8 , 9ーテトラヒ ドロジベンゾチォフェンの合成 3—ヒドロキシー 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロジベンゾチォフェン （2 3 7mg. DT 2 1 1 34 5 5号に記載の方法に従って調製） と中間体 1 ( 6 0 0 mg) のジメチルホル厶ァミ ド （ 3m 1 ) 溶液に、 炭酸力リウム （5 0 0 mg) を加え室温で 2 0時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄して乾燥後溶媒を減圧下留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 : 4) で精製し、 標記化合物 （ 4 75. 1 mg) を得た o R f ： 0. 6 4 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 )
中間体 7
2— （ 6, 7, 8, 9—テトラヒドロジベンゾチォフェン一 3— ィルォキシ） ェチルァミ ンの合成
中間体 6 ( 4 7 5. l mg) に 3 0 %臭化水素酢酸溶液 （ 5m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 ジェチルエーテル （25m l ) を加え、 析出した沈澱を 濾取し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 沈殿を水 （ 1 0 0m l ) に溶解し、 8規 定 Na〇H溶液で pH 1 1に調整後、 酢酸ェチル （5 0m 1 x 3) で抽出し、 有 機層を乾燥後溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （ 1 5 5. 2mg) を得た。 R i ： 0. 1 9 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0)
中間体 8
(R) — 2—ブロモー 1一 [3—ニトロ一 4一 （ベ
フヱニル] エタノールの合成
アルゴン雰囲気下、 2—ブロモー 1— [3—二トロー 4— (ベンジルォキシ） フエニル] エタノン （カイザー （C. Ka i s e r) ら、 J. Me d. Ch em . , 1 7， 4 9 ( 1 974 ) により報告された方法により調製） （ 1. 0 1 g、 70 %純度） と （R) — 3、 3—ジフエ二ルー 1ーメチルテトラヒドロー 1 H、 3 H—ピロ口 [ 1、 2— c] [ 1、 3、 2] ォキサザボロール （ 1 0 Omg、 東 京化成社製、 以下、 不斉触媒と称する。 但し （R) もしくは （S) 体がある。 ） の無水テトラヒドロフラン （2 Om l、 用時調製） 溶液に、 氷一塩寒剤冷却撹拌 下、 2 Mボラン - ジメチルスルフイ ド錯体ーテトラヒドロフラン溶液 （2. 1 6 m l、 アルドリッチ社製） を 5分間かけて滴下して加え、 同温にて 2時間撹拌し た。 次に酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 ： 2〜1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （ 1. 0 1 5 g) を 得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )
保持時間： 3 5. 7分， 分析条件： カラム ： キラルセル AD (4. 6mm0 X 2 5 cm) (ダイセル社製） ；移動相： n—へキサン 2—プロパノール = 7 Z 3 ；流速： 0. 5 m 1ノ分；検出波長： 2 5 4 n m ；温度： 3 5 °C
中間体 9
(R) — 3—ニトロ一 4—ベンジルォキシー [2—ョード一 1一
(トリエチルシリルォキシ） ェチル] ベンゼンの合成
上記中間体 8 ( 6 9 5. 6 mg) のァセトン （3 0m l ) 溶液に、 ヨウ化ナ トリウム （2. 9 6 g、 和光純薬社製） を加え、 2時間加熱還流した。 室温に冷 却後、 混合物を濾過し、 濾液を減圧下溶媒留去した。 残渣にクロ口ホルムと水を 加え、 有機層を、 飽和チォ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去 した。 得られた油状物 （0. 7 8 g) 、 イミダゾール （4 0 8. 5 mg) および ジメチルァミノピリジン （24. 4mg) をジメチルホル厶ァミ ド （5m l ) に 溶解し、 氷冷下塩化トリェチルシラン （4 5 2 mg) を加えた。 直ちに室温まで 温め 1. 5時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 2%硫酸銅溶液、 水、 つい で飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 3) で精製し、 標記化合物 （9 1 5mg) を得た。 R f ： 0. 7 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) '
中間体 1 0
(S) 一 3—二トロ— 4一ベンジルォキシー [2—ョ一ド一 1—
(トリェチルシリルォキシ） ェチル] ベンゼンの合成
A. (S) — 2—ブロモー 1— [3—ニトロ一 4一 （ベンジルォキシ） フエ二 ル] エタノールの合成
(S) 体の不斉触媒 （東京化成社製） を用いた以外は、 中間体 8と同様に反 応させ、 処理した。 保持時間： 4 7. 3分， 分析条件： カラム ：キラルセル AD (ダイセル社製） ；移動相： n—へキサン/ / 2—プロパノール = 7Z 3 ；流速： 0. 5m 1 分； 検出波長： 2 5 4 nm ;温度： 3 5 °C
B. (S) 一 3—二トロー 4一ベンジルォキシ一 [2—ョ一ドー 1— (トリエ チルシリルォキシ） ェチル] ベンゼンの合成
上記の中間体から中間体 9の合成法と同様に反応させ、 処理した。 R f ： 0 . 7 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )
中間体 1 1
(土） 一 N— [5— [ 2—ブロモー 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2— ベンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフアミ ドの合成 氷冷した 2—プロモー 1一 [4一 （ベンジルォキシ） 一 3— （ジメチルスル ファモイルァミノ） フエニル] エタノン （カイザー （C. Ka i s e r) ら、 J. Me d. Ch em. ， 1 7、 4 9〜57 ( 1 9 74 ) により報告された方法によ り調製） （ 1 5. 1 g) の無水テトラヒ ドロフラン （ 1 9 7m 1 ) 溶液に、 アル ゴン下ボラン 'テトラヒドロフラン錯体の 1 Mテトラヒドロフラン溶液 （6 1. 9m 1、 アルドリッチ社製） を一気に加え同温にて 75分間撹拌した。 酢酸ェチ ル 5 0 0 m 1で希釈し飽和塩化アンモニゥム水を少しずつ加え有機層を 2回洗浄 した。 有機層を分取後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶 媒留去した。 更に真空ポンプで終夜減圧乾燥して標記化合物 （ 1 4. 9 1 g) を 得た。 R f ： 0. 27 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 2)
中間体 1 2
(土） —N— [5— [2—ョードー 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチル] — 2—ベンジルォキシフエニル] — N、 N—
ジメチルスルファミ ドの合成
中間体 1 1 ( 1 4. 9 g) のアセトン （2 1 2. 9m l ) 溶液にヨウ化ナト リウ厶 （5 8. 0 9 g) を加え 1 0 5分間加熱環流した。 室温まで冷やし濾過後 減圧下に溶媒留去した。 残渣をジクロロメタン （ 24 0 m l ) と水 （ 24 0 m l ) で分配し、 有機層を 2 3. 5 % (w/w%) 亜硫酸水素ナトリウム水で 2回洗 浄し、 水洗ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し減圧下溶媒留去した。 更に真空ポ ンプで 2時間減圧乾燥して褐色夕一ル状物 （ョード体、 1 5. 5 1 g) を得た。 これをジメチルホルムァミ ド （ 7 5. 6m l ) に溶解し、 室温にてィミダゾ一ル ( 6. 1 g) 、 4 _ジメチルァミノピリジン （ 3 4 6 mg) を加え、 ついでクロ ロ トリエチルシラン （5. 8 3m l ) を加えた。 3 5分間撹拌後酢酸ェチル （ 2
5 0m l ) と n—ヘプタン （ 1 0 0m l ) で希釈し、 水 （ 1 2 5m 1 ) 、 飽和硫 酸銅溶液 （ 1 2 5 mし 2回） 、 水 （ 1 2 5 m 1 ) ついで飽和食塩水 （ 1 2 5m
1 ) で洗浄、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 n—へキサン溶出画分より目的物 （ 1 5. 4 1 g) を微褐色固 体として得た。 R f ： 0. 8 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )
中間体 1 3
(R) 一 N' — [5— [2—ョードー 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェチル] — 2—ベンジルォキシフエニル] — N、 N—
ジメチルスルファ ミ ドの合成
A. (R) — N' ― [5— （ 2—ブロモー 1ーヒ ドロキシェチル） — 2—ベン ジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ドの合成 中間体 8の合成法に準じて、 2—プロモー 1一 [4一 （ベンジルォキシ） 一 3 - (ジメチルスルファモイルァミノ） フエニル] エタノン （カイザ一 （C. K a i s e r) ら、 J. Me d. C h em. , 1 7、 4 9〜5 7 ( 1 9 74) によ り報告された方法により調製） （ 1. 0 5 8 g) から標記化合物 （ 9 25. 7 m g) を得た。
保持時間： R体 1 9. 5分， （S体 1 7. 5分） ；分析条件： カラム ： 4.
6 mm I Dx 25 0 mm CH I RALCEL 0 J (ダイセル社） ；移動 |B： エタノール/ n—へキサン （ 1 : 1 ) ；流速 0. 7m 1 分；検出 2 5 4 nm ； itmB 二 a
B. (R) —N' — [5— [2— 3— K— l— ( hリエチルシリルォキシ） ェ チル] — 2—ベンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ドの合成 中間体 1 2 (ラセミ） の合成と同様に上記中間体 （925 mg) から 2工程 にて標記化合物 （ 1. 27 g) を得た。
中間体 1 4
(S) -Ν' - [5 - [2—ョードー 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—ベンジルォキシフヱニル] 一 Ν、 Ν- ジメチルスルフアミ ドの合成
A. (S) — N' - [ 5 - ( 2—プロモー 1—ヒドロキシェチル） —2—ベン ジルォキシフエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフア ミ ドの合成 中間体 1 0の合成法に準じて 2—ブロモ _ 1一 [4一 （ベンジルォキシ） ― 3— （ジメチルスルファモイルァミノ） フエニル] エタノン （カイザー （C. Κ a i s e r) ら、 J. Me d. Ch em. , 1 7、 4 9〜57 (1 974) によ り報告された方法にり調製） （1. 05 g) から不斉触媒として S -体を用い標 記化合物 （ 928. 1 mg) を得た。
保持時間： （R体 1 9. 6分） ， S体 1 7. 4分；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALCEL OJ (ダイセル社） ；移動相エタ ノール： n—へキサン （ 1 ： 1 ) ；流速 0. 7 m 1 /分；検出 254 n m；温度
B. (S) -Ν' 一 [ 5 - [2—ョード— 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェ チル] 一 2—べンジルォキシフエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフアミ ド （中間体 1 4) の合成
中間体 1 2 (ラセミ） の合成と同様に上記中間体 （868. lmg) から 2 工程にて標記化合物 （ 1. 1 8 g) を得た。
中間体 1 5
1一 [4一フロロ一 3—二トロフエニル] エタノンの合成 4' 一フロロァセトフヱノン （東京化成社製、 1 3. 8 ） を— 1 0でに冷 却した発煙硝酸 （1 00m l) に、 撹拌しながら二回に分けて加えた。 室温まで 温めた後 4時間撹拌した。 この混合物を氷一水 （1. 0 L) にあけ、 酢酸ェチル ( 500 ml) で抽出した。 有機層を乾燥後減圧下溶媒留去した。 これをカラム クロマトグラフィー （ 9/ 1〜4 1 ： n—へキサン Z酢酸ェチル） で二回精製 し、 標記化合物 （4. 1 6 g) を得た。 R f ： 0. 5 0 (クロ口ホルム）
中間体 1 6
1 — [3—ァミノ一 4一フロロフエニル] エタノンの合成 アルゴン置換した中間体 1 5 (4. 1 6 g) のメタノール （ 3 0 5 m 1 ) 溶 液に、 酸化白金 （無水、 1 8 9. 7mg) を加え、 室温下 1気圧水素にて還元し た。 6時間撹拌後、 アルゴン置換し、 クロ口ホルムで希釈し濾過した。 減圧下溶 媒留去し標記化合物 （3. 5 2 g) を得た。 R f ： 0. 4 7 (酢酸ェチル： n - へキサン = 1 : 1 )
中間体 1 7
1 — [4一フロロ一 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] ェタノンの合成
中間体 1 6 (3. 4 8 g) のピリジン （ 1 0 0 m 1 ) 溶液に、 室温下、 メ夕 ンスルホニルクロリ ド （ 1. 9 3m l ) を加えた。 2. 5日撹拌後、 飽和塩化ァ ンモニゥム溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 20 0 m l ) で抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し （ 1 0 0m 1 X 3) 、 乾燥後減圧下濃縮して粗生成物を得た。 これ をカラムクロマトグラフィー （ 1 Z 1 ： n—へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （3. 9 g) を得た。 R f : 0. 2 3 (酢酸ェチル： n -へキサン二 1 : 1 )
中間体 1 8
2—ブロモー 1 — [4—フロロ一 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] エタノンの合成
中間体 1 7 (3. 9 g) のし 4一ジォキサン溶液 （5 0m l ) に、 撹拌下 、 臭素 （2. 8 3 g) を加えた。 この混合物を 6 0°Cに加温し 1時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え析出物を砕き濾取した。 これを冷エタノールで洗浄後、 乾燥しエタノールから再結晶し標記化合物 （3.
6 9 g) を得た。 R f ： 0. 3 0 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2, 3回展 開） 中間体 1 9
(土） 一 N— [5 - [2—ョードー 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 1 1、 1 2の合成方法に準じて、 反応 ·処理を行い、 中間体 1 8 (7 . 4 8 g) から標記化合物 （ 1 0. 2 2 g) を得た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチ ル： n—へキサン二 1 : 3)
中間体 20
(R) 一 N— [ 5 - [ 2—ブロモ— 1ーヒドロキシェチル] 一 2— フロロフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 1 8 ( 1. 5 3 g) を中間体 8の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （ 1. 7 9 g) を得た。
保持時間： R体 3 1. 1分， （S体 3 3. 3分） ；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 25 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール： n—へキサン （ 1 ： 1 ) ；流速 0. 3m 1 Z分；検出 2 54 nm；温度 中間体 2 1
(R) -N- [5 - [2—ョードー 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 2 0 ( 1. 7 8 g) を中間体 9の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （2. 2 9 g) を得た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 ： 3)
中間体 22
(S) -N- [ 5 - [ 2—プロモー 1ーヒドロキシェチル] — 2— フロロフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 1 8 ( 1. 5 3 g) を中間体 8の合成法に準じて、 不斉触媒として S 一体を用いて反応 ·処理し標記化合物 （ 1. 3 6 g) を得た。
保持時間： （R体 3 1. 1分） ， 3体3 3. 3分；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 25 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール： n—へキサン （ 1 ： 1 ) ；流速 0. 3m 1ノ分；検出 2 54 nm 中間体 2 3
(S) -N- [5 [2 ョードー 1一 [ (トリェチルシリル） ォキシ] ェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 22 ( 1. 3 6 g) を中間体 9の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （ 1. 8 5 g) を得た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3)
中間体 24
1一 [4—クロロー 3—二ト πフヱニル] ェタノンの合成 4 ' 一クロロアセトフヱノン （東京化成社製、 1 5. 5 g) を— 1 0でに冷 却した発堙硝酸 （ 1 0 0m l ) に、 撹拌しながら二回に分けて加えた。 室温まで 温めた後 4時間撹拌した。 この混合物を氷—水 （ 1. 6 L) にあけ、 酢酸ェチル ( 8 0 0 m l ) で抽出した。 有機層を乾燥後減圧下溶媒留去した。 これをカラム クロマトグラフィー （ 9Z1〜4Z1 ： n—へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （し 2 g) を得た。 R f : 0. 5 2 (クロ αホルム）
中間体 25
1一 [3—アミノー 4一クロ口フエニル] エタノンの合成 中間体 24 ( 1. 2 g) のメタノール （2 6 0m l ) 溶液に、 塩化スズ （II) (7. 6 3 g) 、 濃塩酸 （5. 4 8m l ) を加え、 室温にて 3. 5時間撹拌した 。 混合物を濃縮し飽和重曹水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下 濃縮して標記化合物 （ 9 7 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 9 (酢酸ェチル： n— へキサン = 1 : 1 )
中間体 2 6
1一 [4一クロロー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエニル] ェ夕ノンの合成
中間体 25 ( 9 70mg) のピリジン （5 0m l ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （4 8 7 1 ) を加えた。 2. 5日撹拌後、 飽和塩化アンモ ニゥ厶溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し （5 0m l X 3) 、 乾燥後減圧下濃縮して粗生成物を得た。 これをカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル： 3Z2〜1 / 1 ) で精製し 、 標記化合物 （ 8 9 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 1 )
中間体 27
2—プロモー 1一 [4—クロロー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] エタノンの合成
中間体 2 6 (8 9 0mg) の 1、 4一ジォキサン溶液 （ 1 0 m 1 ) に、 撹拌 下、 臭素 （ 6 0 5 mg) を加えた。 この混合物を 6 0°Cに加温し、 1時間撹拌し た。 室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え析出物を砕き濾取し た。 これを冷エタノールで洗浄後、 乾燥しエタノールから再結晶し、 標記化合物 ( 6 2 Omg) を得た。 R f ： 0. 3 9 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 )
中間体 28
(R) — N— [ 5 - [ 2—プロモー 1—ヒドロキシェチル] — 2— クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 2 7 ( 8 0 Omg) を中間体 8の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （ 8 8 Omg) を得た。
保持時間 ： R体 1 4. 1分， （S体 1 6. 8分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 2 5 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール： n—へキサン （4 ： 1 ) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 中間体 2 9
(R) — N— [5— [2—ョ一ドー 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド の合成
中間体 2 8 ( 8 8 Omg) を中間体 9の合成法に準じて、 反応，処理し標記 化合物 （ 1. 24 g) を得た。 中間体 30
(S) — N— [5— [ 2—プロモー 1—ヒ ド nキシェチル] — 2— クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 27 ( 78 Omg) を中間体 8の合成法に準じて、 S体の不斉触媒を 用いて反応 ·処理を行い標記化合物 （ 753. 4 mg) を得た。
保持時間： （R体 1 4. 1分） ， S体 1 6. 8分；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール ： n— ' (4 1 ) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 中間体 3 1
(S) -N- [ 5 - [2—ョ一 ド— 1一 [ (ト リエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド の合成
中間体 30 ( 753 mg) を中間体 9の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （ 1. 06 g) を得た。
中間体 32
1 - [ 4一プロモー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエニル] ェタノ ンの合成
4一ブロモ一 3—二トロアセ トフエノ ン （5. 0 g、 ランカス夕一 （Lan c a s t e r) 社製） のメタノール （890 ml) 溶液に、 塩化スズ （II) (1 9. 4 g) 、 濃塩酸 （ 1 7m 1 ) を加え、 室温にて 3. 5時間撹拌した。 飽和重 曹水 （470 m 1 ) を加え、 析出した沈殿物を濾過後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後減圧下濃縮して標記化合物 （3. 97 g) を得た。 R f ： 0. 4 3 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
上記化合物 （3. 97 g) のピリジン （2 1m l) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （1. 8m l ) を加え、 1時間撹拌後、 水 （ 1 42m 1 ) に 注いだ。 一晩攪拌後、 析出した沈殿を濾別し、 酢酸ェチルで溶解した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮して粗精製物 （4. 08 g) を得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 )
中間体 3 3
2—ブロモ— 1一 [4一ブロモ— 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] エタノンの合成
中間体 3 2 (4. 0 8 g) の 1、 4一ジォキサン溶液 （4 0m l ) に、 アル ゴン雰囲気下撹拌しながら、 臭素 （0. 7 5m l ) を加えた。 この混合物を 6 0 °Cに加温し 1. 5時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 水を酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮して粗精製物 （ 6. 2 8 g) を得た。 これに酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1の混合溶液を加え、 加温冷却 後、 析出物を濾取し標記化合物 （4. 0 g) を得た。 R i ： 0. 5 4 (酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 : 1 )
中間体 34
(R) 一 N— C 5 - [2—プロモー 1ーヒ ドロキシェチル] — 2— ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 3 3 ( 22. 0 g) を中間体 8の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （23. 1 8) を得た。 尺 : 0. 3 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )
中間体 35
(R) -N- [5 - [2—ョードー 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド の合成
中間体 3 4 ( 1. 8 5 g) を中間体 9の合成法に準じて、 反応，処理し標記 化合物 （2. 4 8 g) を得た。 R f ： 0. 2 6 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 5)
中間体 3 6
2—ベンジルォキシー 5—ァセチルベンゼンスルホニルクロリ ド の合成
1— (3—アミノー 4一べンジルォキシフエニル） エタノン （2. 4 1 g) (ラーセン （A. A. La r s e n) ら、 J. Me d. C h e m. , 1 0, 46 2 - 472 ( 1 967 ) により報告された方法により調製） を酢酸 （5m l ) に 溶解し、 濃塩酸 5m lを加えた。 — 1 0°Cにて攪拌下亜硝酸ナトリウム （1. 0 g) の水溶液 （7m l ) を 50分間かけて加えた。 氷冷下、 更に 28分間攪拌し 塩化チォニル （ 3. 5m l) の酢酸 （ 6. 5m l) 溶液、 塩化第二銅 · 2水和物
(72 Omg) の水溶液 （3ml) を順次加え、 室温に戻しながら 6時間攪拌し た。 析出物を濾取しクロ口ホルムに溶解し、 水洗後、 乾燥して減圧下 5 Om lに 濃縮して 2 _ベンジルォキシー 5—ァセチルベンゼンスルホニルクロリ ドのクロ 口ホルム溶液を調製した。
中間体 37
N—メチルー （2—ベンジルォキシ一 5—ァセチルベンゼン） スルホンアミ ドの合成
中間体 36のクロ口ホルム溶液に 40 %メチルァミン水溶液 （ 1. 0m l ) を加え、 室温にて 1 6. 5時間攪拌した。 反応混合物に水 （50ml ) を加え有 機層を分取した。 水層をクロ口ホルム （50ml) で一回抽出し合一した有機層 を飽和食塩水で洗浄後乾燥して減圧下溶媒留去した。 シリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ□ホルム〜メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 9) で精製し標記化合 物 （20 Omg) を得た。 R f ： 0. 05 (クロ口ホルム）
中間体 38
N—メチルー [ 2—ベンジルォキシ一 5— （2—プロモアセチル） ベンゼン] スルホンアミ ドの合成
アルゴン雰囲気下、 臭化第二銅 （Π) (6. 02 g) を酢酸ェチル （ 1 50 m 1 ) に懸濁し、 加熱還流撹拌下、 中間体 37 (3. 9 1 g) のクロ口ホルム （ 1 50m 1 ) 溶液を加えた。 5. 5時間還流した後、 62 °Cに冷却しクロ口ホル ムで希釈した後、 懸濁液を熱濾過し、 減圧濃縮した。 残渣をイソプロピルアルコ ールに懸濁し、 析出物を濾取し、 冷イソプロピルアルコールで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （2. 04 g) を得た。 R f ： 0. 83 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 中間体 3 9
(R) — N—メチル— [5— ( 2—プロモー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
中間体 3 8 ( 8 0 Omg) を中間体 8の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （7 5 2. 2 mg) を得た。 R f ： 0. 1 5 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
中間体 4 0
(R) — N—メチル— [5— （2—ョードー 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] — 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド の合成
中間体 3 9 ( 4 6 2. 8 mg) を中間体 9の合成法に準じて、 反応，処理し 標記化合物 （5 8 7. 9 mg) を得た。 R f ： 0. 5 3 (酢酸ェチル '· n -へキ サン二 1 : 2)
中間体 4 1
N—メチルー [2—クロ口— 5— （2—ブロモアセチル） ベンゼン] スルホンアミ ドの合成
N—メチルー （ 2—クロロー 5—ァセチルベンゼン） スルホンアミ ド （T. F u j i k υ r a e t . a 1. , Ch em. Ph a rm. Bu l l . , 3 0 ( 1 1 ) , 4 0 9 2 - 4 1 0 1 ( 1 9 8 2 ) ) に記載の方法に準じて調整） （ 3 . 2 9 g) の 1、 4一ジォキサン溶液 （3 5m l ) に、 撹拌下、 臭素 （ 0. 72 m l ) を加えた。 この混合物を 6 0°Cに加温し 2時間撹拌した。 室温まで冷却し た後、 減圧下濃縮した。 残渣に水 （25m l ) を加え酢酸ェチル （4 0m 1 ) で 抽出し、 食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 2) で精製し、 黄色油状物として標 記化合物 （2. 3 5 g) を得た。 R f ： 0. 4 9 (酢酸ェチル： n -へキサン = 1 ： 1 )
中間体 4 2
(R) —N—メチル一 [5— (2—ブロモ一 1—ヒドロ 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
中間体 4 1 (2. 3 5 g) を中間体 8の合成法に準じて、 反応，処理し標記 化合物 （2. 1 0 g) を得た。 R f ： 0. 5 8 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 )
中間体 4 3
(R) — N—メチルー [5— (2—ョ一 ドー 1— [ (ト リエチルシリル） ォキシ] ェチル] — 2—クロ口] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
中間体 4 2 ( 2. 0 5 g) を中間体 9の合成法に準じて、 反応 ·処理し標記 化合物 （ 1. 7 5 g) を得た。 R f ： 0. 5 8 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1
： 2)
中間体 4 4
(土） _N— [3— [2—ョー ド— 1一 （ト リエチルシリルォキシ） ェチル] フヱニル] メタンスルホンアミ ドの合成
中間体 1 1、 1 2の合成法に準じて、 2—プロモー 1一 [ 3— （メチルスル ホニル） ァミ ノフエニル] エタノ ン （4 5 g) (ラーセン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. , 9， 8 8〜9 7 ( 1 9 6 6) により報告され た方法により調製） から標記化合物 （ 6 8. 25 g) を得た。 R f ： 0. 4 8 ( メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 )
中間体 5
(R) _ 2—ブロモ— 1— (3—ニトロフエニル） エタノールの合成
2—ブロモ一 1一 （3， 一ニトロフエニル） エタノ ン （7 6 9 mg) と不斉 触媒 （R体、 1 0 Omg、 東京化成社製） の無水テトラヒ ドロフラン （2 0m l 、 用時調製） 溶液に、 氷一塩寒剤冷却撹拌下、 2Mボラン · ジメチルスルフィ ド 錯体ーテトラヒドロフラン溶液 （2. 1 6m 1、 アルドリツチ社製） を 5分間か けて滴下して加え、 反応 ,·処理して、 標記化合物 （7 6 8 mg) を得た。 R f ： 0. 72 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 )
保持時間： 9. 0 0分， 分析条件： カラム ：キラルセル AD (ダイセル社製 ) ；移動相： n—へキサン Zエタノール = 1ノ1 ；流速： 0. διη ΙΖ分；検出 波長： 254 n m；温度： 35 °C
中間体 45'
(R) - 3 - [2—ョ一ド— 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチル] 一二トロベンゼンの合成
上記中間体 45 ( 768 mg) のァセトン （30m l) 溶液に、 ヨウ化ナト リウム （2. 96 g、 和光純薬社製） を加え、 反応，処理した。 得られたヨウ化 物 （795 mg) 、 イミダゾール （ 408. 5 mg) およびジメチルァミノピリ ジン （24. 4mg) ジメチルホルムアミ ド （5m l) に溶解し、 氷冷下塩化ト リエチルシラン （452 mg) を加え、 反応 ·処理して標記化合物 （994 mg) を得た。 R f ： 0. 43 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 3)
中間体 46
N—メチル— 3— (2—ブロモアセチル） ベンゼンスルホンアミ ド の合成
A. N—メチル— 3—ァセチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
3—ァセチルベンゼンスルホニルフロリ ド （ 2 g、 ァクロス社製） のピリジ ン （20m l ) 溶液に、 室温にて 40%メチルアミ ン/メタノール （2. 02m 1、 和光純薬社製） を加え、 2時間撹拌した。 さらに、 40%メチルァミンノメ 夕ノール （2. 02m l ) を追加し、 40分間撹拌した。 5規定塩酸と水 （約 4 0m l) を加え、 反応を停止し （pH4) 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分 取し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去することにより、 標記化合物 （996 mg) を得 た。 R f ： 0. 64 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 。
B. N—メチルー 3— （2—ブロモアセチル） ベンゼンスルホンアミ ドの合成 上記化合物 （99 Omg) の 1、 4一ジォキサン （1 5. 8m l) 溶液に、 臭素 （769 mg) を加え、 60°Cにて、 一時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮 し、 残渣に水 （1 8m l) を加え、 氷冷下激しく撹拌した。 生じた沈殿を砕き、 濾取し水洗した。 室温にて減圧下、 乾燥し、 標記化合物 （ 1. 1 8 g) を得た。 R f ： 0. 63 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 中間体 4 7
1— (3， 5—ジニトロフヱニル） エタノンの合成
アルゴン雰囲気下、 マロン酸ジメチル （8m l ) の無水テトラヒ ドロフラン ( 7 Om l ) 溶液に、 一 1 0°C以下にて 0. 9 2M臭化メチルマグネシウム Zテ トラヒドロフラン （ 7 8m 1、 アルドリツチ社製） を 3 0分かけて滴下した。 更 に 1 5分攪拌し、 3, 5—ジニトロべンゾイルクロリ ド （ 8. 0 g、 東京化成社 製） のクロ口ホルム （35m l ) 溶液を 1 5分かけて滴下した。 反応溶液を室温 に戻し 5 9時間攪拌した。 減圧下に溶媒留去し、 得られた黄色アモルファス （3 6. 72 g) を酢酸 （4 2m 1 ) -水 （3 5m 1 ) 混合液に溶解し、 濃硫酸 （5 m 1 ) を加え加熱還流下 5時間攪拌した。 反応混合物を氷 3 0 0 m lに注ぎ析出 してきた固体を濾取した。 これを水洗し減圧下室温にて乾燥後 （ 6. 3 5 g) ェ 夕ノール （5m l ) より再結晶して標記化合物 （2. 1 g) を得た。 R f ： 0. 7 9 (酢酸ェチル： n -へキサン = 1 : 2)
中間体 4 8
1 - (3—アミノー 5—二トロフエニル） ェ夕ノンの合成 攪拌した中間体 4 7 ( 5 0 3 mg) の酢酸 （ 1 0m l ) 溶液に氷一塩寒剤冷 却下、 塩化第一スズ （ 1. 4 3 g、 無水） の濃塩酸 （5m l ) 溶液を 5分かけて 滴下した。 冷浴をはずし徐々に室温まで戻しながら更に 3時間攪拌した。 反応混 合物を飽和重曹水 （ 1 0 0m l ) に注ぎ、 更に飽和重曹水を足して p H 8に調整 して酢酸ェチルで抽出した （5 0m l X 3) 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 減圧下に溶媒留去して標記化合物 （ 1 6 Omg) を得た。 R f ： 0. 5 1 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
中間体 4 9
1 - ( 3—ヒドロキシー 5—二トロフエニル） ェタノンの合成 中間体 4 8 ( 3 5 Omg) を硫酸 1 0m l (水 5 m 1に濃硫酸 5 m 1を加え て調製） に溶解し氷冷攪拌下、 亜硝酸ナトリウム （ 1 4 0 m g ) の水溶液 （ 5 m 1 ) を 5分かけて滴下した。 更に 25分間攪拌した後上記硫酸溶液 （ 1 0m l ) を追加し、 1 2 0°Cにて加熱還流下 3 0分攪拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチ ル （4 Om l x 2) で抽出した。 有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去して粗精製物 (2 9 3 mg) を得た。 これをシリカゲルクロマトグラフィ― (クロ口ホルム〜 メタノール： クロ口ホルム二 3 ： 9 7〜5 ： 9 5で溶出） で精製して標記化合物 ( 1 5 4 mg) を得た。 R f : 0. 4 0 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9)
中間体 5 0_
1 一 （3—ベンジルォキシ一 5—ニトロフヱニル） ェタノ ンの合成 中間体 4 9 ( 1 5 4 mg) を無水ジメチルホルムァミ ド （ 5 m 1 ) に溶解し 、 室温にて無水炭酸力リウム （ 3 6 Omg) 、 臭化べンジル （0. 22m 1 ) 、 ヨウ化ナトリウム （ 1 3 Omg) を順次加え、 1 1. 5時間攪拌した。 反応混合 物に水 1 0m lを加え、 反応を停止し、 更に水 5 0 m 1を加え酢酸ェチル （ 5 0 m 1 X 2) で抽出した。 有機層を水 （ 1 0 Om 1 ) 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去して粗精製物 （27 7 mg) を得た。 これをシリカゲル クロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン- 1 ： 9で溶出） で精製して標 記化合物 （ 1 4 Omg) を得た。 R ί ： 0. 9 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9)
中間体 5 1
1— (3—アミ ノー 5—ベンジルォキシフエニル） ェ夕ノ ンの合成 中間体 5 0 ( 1 4 Omg) をメタノール （2 Om 1 ) に溶解し、 アルゴン雰 囲気下酸化白金 （5mg) を加え、 氷冷して反応系内を水素置換した。 氷冷下、 1 1. 5時間攪拌し、 反応系内をアルゴン置換しクロ口ホルム （20m l ) を加 えた。 触媒を濾去し濾液を減圧下に溶媒留去して標記化合物 （ 1 1 6mg) を得 た。 R f ： 0. 8 2 (メタノール ： クロ口ホルム二 1 : 9)
中間体 5 2-
1一 [ 3—ベンジルォキシー 5— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエニル] エタノ ンの合成
ラーセン （A. L a r s e n ) ら、 J. Me d. C h e m. , 1 0, 4 6 2 - 4 72 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法に準じて、 反応 ·処理を行い、 中間体 5 1 ( 1 1 6 mg) とメタンスルホユルク口リ ド （4 0 //· 1 ) からシリカ ゲルクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 5 ： 9 5溶出） の精製を 経て標記化合物 （ 1 4 2mg) を得た。 R f ： 0. 4 7 (メタノール： クロロホ ル厶 = 1 : 9)
中間体 5 3
2—ブロモ一 1一 [ 3—ベンジルォキシー 5— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエニル] エタノ ンの合成
中間体 3 8に記載の方法と同様にして、 中間体 5 2 ( 1 4 Omg) と臭化第 二銅 （ 22 3 m g ) から標記化合物 （ 1 72 m g ) を得た。 R f ： 0. 7 8 (酢 酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 )
中間体 54
1 一 [ 4一 （ェトキシカルボニル） フヱニル] ェ夕ノ ンエチレン ァセタールの合成
アルゴン雰囲気下、 4ーァセチル安息香酸ェチル （ 9. 6 1 g、 和光純薬社 製） をトルエン （ 20 0 m l ) に溶解し、 エチレングリコール （2 Om 1 ) と p 一 トルエンスルホン酸水和物 （2 0 Omg) を加え、 D e a n— S t a r k装置 にて脱水しながら 24時間加熱還流した。 室温まで冷ましトルエン層を水 （ 1 0 0 m 1 X 2 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下濃縮乾 固して標記化合物 （ 1 2. 7 6 g) を得た。 R f ： 0. 5 8 (酢酸ェチル： n— へキサン = 1 : 2)
中間体 5 5
1— [ 4一 （ヒドロキシメチル） フヱニル] ェタノンの合成 アルゴン雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （ 1. 9 0 g) を無水テト ラヒ ドロフラン （ 1 2 Om 1 ) に懸濁し、 これに氷冷下、 中間体 5 4 ( 1 2. 7 6 g) の無水テトラヒドロフラン （4 Om l ) 溶液を 1 5分かけて滴下し、 更に 9 0分間攪拌した。 酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) を 2 5分間かけて徐々に加えて反 応を停止し、 ついで 1規定硫酸 （ 1 0 Om l ) を 30分間かけて加えた。 更に室 温にて 4 5分間攪拌して水 1 0 Om 1を加え有機層を分取した。 水層を酢酸ェチ ル （ 1 0 Om 1 X 2) で抽出し、 有機層を合一して水 （ 1 0 Om 1 ) 、 飽和食塩 水 （ 1 0 Om 1 ) で順次洗浄して、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣 （ 1 2. 2 5 g) をァセトン （ 20 0 m l ) に溶解し、 p -トルエンスルホン酸水和物 （ 2 0 Omg) を加え、 室温にて 2 0時間攪拌した。 1 H— NMRにて反応終了を 確認後アセトン溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル （5 Om l ) 、 水 （5 Om l ) で分配し、 有機層を分取して飽和食塩水で洗浄後乾燥して減圧下に溶媒 留去して、 標記化合物 （6. 6 8 8 g) を得た。 R f ： 0. 1 9 (酢酸ェチル： n—へキサン- 1 : 2)
中間体 5 6
1 - [ 4一 （ァセ トキシメチル） フエニル] ェタノ ンの合成
中間体 5 5 ( 6. 67 g) をピリジン （7. 3m 1 ) に溶解し、 無水酢酸 （ 6. 3m 1 ) を加え、 室温にて 1 2. 5時間攪拌した。 水 （3 0 Om 1 ) を加え て反応を停止し、 酢酸ェチル （5 0m l ) で抽出した。 水層を酢酸ェチル （5 0 m 1 X 2 ) で抽出し、 有機層を合一して水 （ 1 0 0 m 1 ) 、 1規定塩酸 （5 0m 1 ) ついで飽和食塩水 （5 0m l ) で順次洗浄して、 乾燥後、 減圧下に溶媒留去 して標記化合物 （8. 27 g) を得た。 R f ： 0. 5 6 (酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 : 1 )
中間体 5 7
1— [3—二トロ一 4一 （ァセトキシメチル） フエニル] ェタノンの合成
発煙硝酸 （8 0m l ) を氷一塩寒剤冷却下、 中間体 1 2 6 ( 8. 0 9 g) を 一気に加えた。 そのままの温度に保ちながら 1 0分間攪拌した後、 氷と水の混合 物 （ 3 0 Om l ) に注いだ。 酢酸ェチル （8 0m l X 3) で抽出し、 有機層を水 ( 1 0 0m 1 X 3) 、 飽和重曹水ついで飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧 下に溶媒留去した。 残渣 （ 9. 7 0 g) をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： n -へキサン = 1 : 2) で精製し標記化合物 （8. 4 1 g) を得た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
中間体 5 8
1— [3—アミノー 4 - (ァセトキシメチル） フエ二-ル] ェ夕ノ ンの合成
中間体 5 7 ( 1. 9 7 g) をメタノール （3 5 8 m 1 ) に溶解し、 アルゴン 雰囲気下塩化第一スズ （ 1 0. 5 5 g) と濃塩酸 （7. 5m l ) を加え、 室温に て 2時間攪拌した。 飽和重曹水 （ 20 0 m l ) を加え、 室温にて 75分間攪拌後 析出した無機塩をセライ ト濾去し、 濾液を減圧下およそ 2 0 0 m lに濃縮した。 酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) で抽出し飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下に溶媒 留去した。 残渣 （ 1. 32 g) をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2) で精製し標記化合物 （0. 5 6 g) を得た。 R f ： 0. 3 1 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
中間体 5 9
1 - [ 3 - (メチルスルホニル） ァミノ— 4一 （ァセトキシメチル） フヱニル] ェタノ ンの合成
中間体 5 8 ( 0. 5 6 g) をピリジン （3. 6m 1 ) に溶解し、 アルゴン雰 囲気下メタンスルホニルクロリ ド （2 1 5〃 1 ) を加え、 室温にて 2 6時間攪拌 した。 水 （5m l ) を加え酢酸ェチル （ 20 m 1 X 3 ) で抽出し、 有機層を 1規 定塩酸 （5 0m 1 X 2) 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下に溶媒留去 して標記化合物 （0. 5 8 g) を得た。 R f ： 0. 3 9 (酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 : 1 )
中間体 6 0
2—ブロモ— 1一 [ 3— （メチルスルホニル） アミノー 4一
(ァセトキシメチル） フエニル] エタノンの合成
中間体 3 8の合成方法と同様にして、 中間体 5 9 ( 2 8 5 mg) と臭化第二 銅 （4 9 l mg、 関東化学社製） から標記化合物 （4 3 Omg) を調製した。 R f ： 0. 4 4 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
中間体 6 1
2—メ トキシー 5, 6, 7, 8， 9, 1 0—へキサヒドロー
シクロヘプ夕 [b] イン ドールの合成
3—メ トキシフエ二ルヒドラジン '塩酸塩 （2. 6 2 g、 ランカス夕一社製） とシクロヘプ夕ノン （ 1. 7 7m l、 東京化成社製） を氷酢酸 （3 0m l ) に溶 解し、 4規定塩化水素 1， 4—ジォキサン溶液 （ 1. 7 7m l、 アルドリッチ 社製） を加え、 アルゴン雰囲気下 1 1 0°Cにて 1時間加熱還流した。 反応混合物 を氷と水の混合物 （3 0 Om 1 ) に注ぎ、 8規定水酸化ナトリウム溶液を注意深 く加え pH 6から 7に調整し、 酢酸ェチル （ 4 0 0 m l ) で抽出して、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 5) で精製し、 標記化合物 （ 1. 2 9 g) を得た。 R f ： 0. 4 3 (酢 酸ェチル： n—へキサン二 1 : 3)
中間体 6 2
2—ヒ ドロキシー 5， 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドロー シクロヘプ夕 [b] インドールの合成
氷一塩寒剤冷却下、 アルゴン雰囲気中、 中間体 6 1 ( 1. 2 9 g) の無水ジ クロロメタン （ 3 5m l ) 溶液に、 攪拌下、 1規定三臭化ホウ素 Zジクロロメ夕 ン溶液 （ 1 8m l ) を 5分間かけて滴下した。 同温にて 7分間攪拌し、 氷冷にて 更に 2. 5時間攪拌した。 メタノール （3 5m 1 ) を注意深く滴下して反応を停 止し、 水 （3 0 0 m 1 ) で希釈した。 これをクロ口ホルム （2 0 0 m 1 X 2) で 抽出し、 合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 更に室温で減圧乾燥し標記化合物 （ 1. 2 3 g) を得た。 R ί ： 0. 1 7 (酢酸 ェチル： η—へキサン = 1 : 3)
中間体 6 3
2 - ( 2—べンジルォキシカルボニルアミノエトキシ） 一
5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒドローシクロヘプ夕
[b] インドールの合成
中間体 6 2 ( 4. 3 3 g) と中間体 1 (4. 6 5 g) のアセトン （2 0m l ) 溶液に、 炭酸カリウム （4. 1 5 g) を加え、 6 0°Cで 22時間加熱還流した。 酢酸ェチルと水を加え、 抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標記化合物 （ 9 6 9. 3 mg) を得た。 R ί ： 0. 4 8 ( 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 0にて一回展開後、 酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 1にて更に一回展開）
中間体 64
2 - ( 5, 6, 7， 8, 9， 1 0—へキサヒ ドロ一シクロヘプ夕
[b] イン ド一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ンの合成
中間体 6 3 ( 9 6 9. 3 mg) に 3 0 %臭化水素酢酸溶液 （ 1 0 m 1 ) を加 え、 室温で 2. 0時間撹拌した。 ジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を濾取 し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 沈殿を水に溶解し、 8規定 Na OH溶液で p H I 0に調整後、 酢酸ェチルで三回抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留去 し、 標記化合物 （ 5 7 9. 7 mg) を得た。 R f ： 0. 1 4 (メタノール： クロ 口ホルム二 1 : 1 0)
中間体 6 5
4—ァセチルァミ ノシクロへキサノ ンの合成 氷冷下、 トランス— 4—ァセトアミ ドシクロへキサノール （ 20. 8 5 g、 東京化成社製） の水 （2 1. 6m 1 ) 懸濁液に、 氷冷下三酸化クロム （9. 2 8 g) 、 濃硫酸 （8. 1 m l ) 、 水 （3 3. 4m 1 ) から調製した J 0 n e' s試 薬を 8分間かけて加えた。 氷冷下、 更に 5時間攪拌し冷蔵庫にニ晚放置した。 こ れをクロ口ホルム （70m 1 X 1 0) で抽出し、 飽和重曹水で洗浄後、 乾燥して 減圧下溶媒留去した。 更に室温にて減圧乾燥して標記化合物 （8. 4 5 g) を得 た。 R ί ： 0. 4 0 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
中間体 6 6
(±) — 6—ァセチルァミ ノ一 2—メ トキシー 5， 6， 7, 8— テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバゾールの合成
3—メ トキシフエ二ルヒドラジン塩酸塩 （9. 7 7 g, ACROS社製） 及 び中間体 6 5 ( 8. 5 8 g) をエタノール （ 8 3m 1 ) に溶解し、 4規定塩化水 素 Zl， 4一ジォキサン （ 35m 1、 アルドリッチ社製） を加え、 3時間加熱還 流した。 室温に冷まし析出物を濾去し、 濾液を減圧下に溶媒留去した。 残渣にェ 夕ノール— n—ヘプ夕ンを加えて濃縮乾固した後ェタノール少量に溶解し、 水を 加え析出物をトリチュレートして濾取水洗し 4 2でにて減圧乾燥した。 これを少 量のエタノールでトリチユレ一トし、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) で晶析して濾取 し酢酸ェチルで洗浄後、 室温にて減圧乾燥して標記化合物 （5. 1 8 8 g、 1次 晶） を得た。 R f ： 0. 4 5 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0)
中間体 6 7
(±) — 2—ヒ ドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド口一 6— ァセチルァミノー 9 H—力ルバゾ一ルの合成
氷一塩寒剤冷却下、 アルゴン雰囲気中、 中間体 6 6 ( 24 6 mg) の無水ジ クロロメタン （20m l ) 溶液に、 攪拌下、 1規定三臭化ホウ素 Zジクロロメ夕 ン溶液 （2. Om 1 ) を 5分間かけて滴下した。 同温にて 2. 7 5時間攪拌した 。 メタノール （ 1 Om 1 ) を注意深く滴下して反応を停止し、 室温まで昇温後、 水 （5 Om 1 ) で希釈した。 これをジクロロメタン （5 Om 1 x 2) で抽出し、 合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 9〜1 ： 9) で精製し、 標記化合物 （3 8mg) を得た。 R f ： 0. 1 8 (メタノール： クロ 口ホルム = 1 : 9)
中間体 6 8
2— （ 2—ベンジルォキシカルボニルアミノエトキシ） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 6—ァセチルアミノー 9 H— 力ルバゾ一ルの合成
中間体 6 7 ( 6 5 mg) と中間体 1 (2 1 7mg) のアセトン （ 1 0m l ) 溶液に、 炭酸カリウム （ 1 9 3mg) を加え、 6 0てで 1 9時間加熱還流した。 酢酸ェチル （ 1 0 0 m 1 ) と水 （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 抽出後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム〜メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 0〜5 ： 9 5) で粗精 製し、 更に PTLC (酢酸ェチル： n—へキサン = 9 ： 1 ) で精製し、 標記化合 物 （ 1 0. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 2 6 (酢酸ェチル： n—へキサン- 9 ： 1 ) 実施例 1
(R) -N' 一 [5 - [2— [2— (5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチ ル] 一 2—ベンジルォキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルフアミ ド
A. (R) —N' — [5 - [2— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1— (トリェチル シリルォキシ） ェチル] — 2—べンジルォキシフエニル] — N、 N—ジメ チルスルフアミ ド （中間体 6 9) の合成
中間体 3 (0. 5 g) 、 中間体 1 3 ( 1. 24 g) そしてジイソプロピルェ チルァミン （2. 2m 1 ) の無水ジメチルァセタミ ド （ 6. 3m l ) 溶液を、 ァ ルゴン雰囲気下、 5 0°Cにて 2 5時間攪拌した。 水 （ 1 0 0m 1 ) で希釈後、 酢 酸ェチル （5 0m l X 2) で抽出した。 合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥して減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルパッ ドでろ過し （酢酸ェチル溶 出） 、 更にシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム = 1 : 2 0) で精製して標記化合物 （ 4 9 7. 9 mg) を得た。 R f ： 0. 3 5 ( メタノール： クロ口ホルム = 1 : 2 0)
B. (R) -N' 一 [5 - [2— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェ チル] — 2—べンジルォキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルフア ミ ド の合成
中間体 6 9 ( 4 9 7. 9 mg) の無水テトラヒドロフラン （26m l ) 溶液 に、 氷酢酸 （3 3 3〃 1 ) 、 1規定テトラ n—プチルアンモニゥムフロリ ド Zテ トラヒドロフラン溶液 （5. 2m 1 ) 加え、 室温にて 1. 6時間攪拌した。 飽和 重曹水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ 口ホルム = 1 ： 2 0~ 1 ： 1 0) で精製し、 標記化合物 （2 8 1. 6mg) を得 た。 R f ： 0. 0 8 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 2 0) 実施例 2
(R) -N' - [ 5 - [2— [2— （5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチ ル] 一 2—ヒドロキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルフアミ ド '塩酸 実施例 1の化合物 （28 1. 6 m g) を無水ジクロロメタン （20m l ) に 溶解し、 アルゴン雰囲気下一 7 0°Cに冷却し、 攪拌下 1規定三臭化ホウ素 Zジク ロロメタン溶液 （ 1. 3m 1 ) を 3分間かけて滴下した。 2時間攪拌後メタノ一 ル （2 0m l ) を注意深く滴下して加え反応を停止し、 室温まで昇温して水 （2
0 0m l ) で希釈した。 ジェチルエーテル （ 2 0 0 m l ) で洗浄し、 水層を 8規 定水酸化ナトリウム溶液で pH 1 0に調整し、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m 1 X 2) で 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （濃アンモニア水： メタノール： クロ口ホルム =
1 : 9 : 1 0 0) で精製し、 0. 1規定塩化水素 Zエタノール溶液で塩酸塩とし て、 標記化合物 （9 4. 6mg) を得た。 R f : 0. 0 7 (メタノール： クロ口 ホルム二 1 : 1 0)
保持時間 ： R体 1 4. 6分， （S体 1 7. 0分） ；分析条件： カラム ： 4.
6mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 1 〇4— HC 104緩衝液 （pH 2. 0) /ァセトニト リル 6 : 4) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 2 54 nm；温度 4 0°C
実施例 3
(S) -N' - [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H —カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチ ル] — 2—ヒドロキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルファミ ド ·塩酸 中間体 1 4と中間体 3を実施例 1、 2の化合物の合成法と同様に反応 ·処理 して標記化合物を得た。 MS ： 4 8 9 (MH + )
保持時間 ： R体 （ 1 4. 6分） ， S体 1 7. 0分；分析条件： カラム： 4. 6mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 〇 J— R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 104 — HC 1 04 緩衝液 （pH 2. 0) ァセトニト リル 6 ： 4) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 2 54 nm ；温度 4 0 C
実施例 4
(土） 一N' - [5— [ 2 - [ 2 - (5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9H —カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチ ル] — 2—ヒドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド ·塩酸 im
中間体 1 2 ( 5 9 0. 6 mg) と中間体 3 ( 277 mg) を実施例 1、 2の 化合物の合成法と同様に反応，処理して標記化合物 （ 1 4. 2mg) を得た。 R f ： 0. 0 7 (メタノール： クロ口ホルム二 1 ： 1 0 ) MS ： 4 8 9 (MH + )
実施例 5
(R) -N- [5 - [2— [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル ] — 2—べンジルォキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
A. (R) -N, N- [ [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—カル バゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] 一 [2— （トリエチルシリルォキシ ) 一 2— [3—ニトロ一 4一 （ベンジルォキシ） フヱニル] ] ェチル] ァ ミ ン （中間体 7 0) の合成
中間体 9 (77 Omg) 、 中間体 3 (3 5 Omg) およびヒューニッヒ塩基
( 1. 3m 1、 アルドリツチ社製） のジメチルァセ夕ミ ド （ 5 m 1 ) 溶液を 6 0 °Cで 7時間撹拌し、 更に室温にて 1 3. 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （
3 0m l ) および水 （5 0m l ) を加え抽出し、 水層をさらに酢酸ェチル （ 3 0 m l ) で抽出した。 合一した有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減 圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 1〜1 : 2) で精製し、 標記化合物 （3 34 mg) を得た。 R f ： 0.
4 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 9)
B. (R) — N、 N、 N— [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] _ [2— （トリエチルシリルォキシ） 一 2— [3—二トロー 4— (ベンジ ルォキシ） フヱニル] ] ェチル] アミ ン （中間体 7 1 ) の合成
アルゴン雰囲気中、 中間体 7 0 ( 1 4 8 mg) を塩化メチレン （ 1 0m l ) に溶解し、 トリエチルァミン （ 6 0〃 1 ) を加え、 氷冷撹拌下、 ベンジルクロ口 ホルメート （0. 2m 1、 アルドリ ッチ社製） を加えた。 3 0分撹拌後、 室温に て 5. 3時間撹拌した。 飽和重曹水 （2 0m l ) で希釈し、 クロ口ホルム （2 0 m 1 X 2) で抽出した。 合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下 溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル： η—へキサン = 1 : 2) で精製し、 標記化合物 （7 8mg) を得た。 R f ： 0. 6 7 (酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 : 1 )
C. (R) 一 N、 N、 N— [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] — [2— （トリエチルシリルォキシ） 一 2— [3—アミノー 4— (ベンジ ルォキシ） フ ニル] ] ェチル] ァミ ン （中間体 72) の合成
アルゴン置換した中間体 7 1 ( 6 5mg) のメタノール （ 6m l ) 溶液に、 氷冷下、 酸化白金 （無水、 6mg、 和光純薬社製） を加え、 1気圧水素にて還元 した。 3. 4時間撹拌後、 アルゴン置換し、 クロ口ホルムで希釈し触媒を濾去し た。 減圧下溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n 一へキサン二 1 ： 4-1 : 3) で精製し、 標記化合物 （3 2mg) を得た。 R f ： 0. 1 2 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 4)
D. (R) -N- [5 - [2 - [ベンジルォキシカルボニル— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一 （トリェチルシリルォキシ） ェチル] 一 2— （ベンジルォ キシ） フヱニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 7 3) の合成
中間体 72 ( 1 8 3 mg) のピリジン （ 1 m 1 ) 溶液に、 室温下、 メタンス ルホニルクロリ ド （20 l ) を加え、 1時間撹拌後、 水を加え 3時間撹拌し、 氷冷し析出した沈殿を濾取した。 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル： n—へキサン- 1 ： 4〜 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （ 1 9 2mg) を得た。 R f ： 0. 5 4 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
E. (R) — N— [ 5 - [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H 一力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチ ル] 一 2—ベンジルォキシフエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成 中間体 7 3 ( 1 9 2 m g) に、 室温にて 3 0 %臭化水素酢酸溶液 （4m l ) を加え 1時間攪拌し、 ジェチルエーテルで希釈し更に攪拌した。 沈殿を濾取しジ ェチルエーテルで洗浄し、 水に溶解した。 8規定水酸化ナトリウム溶液で pH 1 0に調整後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 飽和食塩水で洗浄して乾燥後、 減圧下溶 媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム = 5 ： 9 5〜7 ： 9 3) で精製し、 0. 1規定塩化水素 Zエタノールで塩酸塩化 し、 標記化合物 （ 1 0 5. 9mg) を得た。 R f : 0. 34 (メタノール： クロ 口ホルム = 1 : 9)
実施例 6
(R) — N— [5 - [2— [2— （5， 6, 7， 8—テトラヒド口一 9 H— カルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル ] — 2—ヒド αキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩
実施例 5の化合物の遊離塩基 （ 37 8 mg) を実施例 2の化合物の合成法に 準じて、 反応，処理し、 常法により塩酸塩化することにより、 標記化合物 （ 1 7 8mg) を得た。 R ί ： 0. 0 3 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 9)
保持時間： R体： 2 9. 1分， （S体： 34. 0分） ；分析条件： カラム ： キラルセル OJ— R (ダイセル社製） 2本；移動相： 0. 5Μ Na C 104 - HC 1 〇 4緩衝液 （pH2. 0) /CH3 CN= 7 0 3 0 ；流速： 0. 5m l /分；圧： 5 6 k g/cm 2 ；検出波長： 254 nm；温度： 4 0 °C
実施例 7
(S) — N— [5 - [2 - [2— (5， 6, 7， 8—テトラヒド口一 9 H— カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ 1 — 1—ヒ ドロキシェチル ] 一 2—ヒド αキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩 中間体 3と中間体 1 0を実施例 5、 6の合成法に準じて、 反応 ·処理して標 記化合物を合成した。 MS ： 4 6 0 (MH + )
保持時間 ： （R体： 2 9. 1分） ， S体： 34. 0分；分析条件： カラム ： キラルセル〇 J一 R (ダイセル社製） 2本；移動相： 0. 5M Na C 1 04 - HC 104 緩衝液 （pH 2. 0) ZCH3 CN= 7 0 3 0 ；流速： 0. 5m l Z分；圧： 5 6 k gZcm 2 ；検出波長： 2 5 4 nm；温度： 4 0で
実施例 8
(土） 一 N— [ 5 - [2— [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル ] 一 2—ヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩
中間体 3と中間体 9のラセミ体 （中間体 8の合成において、 不斉触媒を用い ず、 還元剤として、 1 Mボランーテトラヒ ドロフラン錯体ノテトラヒドロフラン 溶液を用いることにより調整） を実施例 5、 6の合成法に準じて、 反応，処理し て標記化合物を合成した。 R f : 0. 0 3 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) MS ： 4 6 0 (MH + )
実施例 9
(R) -N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル ] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
A. (R) -N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] _ 1一 [ (トリェチル シリル） ォキシ] ェチル] 一 2—フロ αフエニル] メタンスルホンアミ ド (中間体 74)
中間体 2 1 ( 4 2 9. 7 mg) 、 中間体 3 (25 Omg) およびヒュ一ニッ ヒ塩基 （ 9 4 5〃 1、 アルドリ ツチ社製） のジメチルァセ夕ミ ド （2m 1 ) 溶液 を 6 0°Cで 1 0時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム〜メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0 0) で精製し 、 標記化合物 （2 1 0. 6mg) を得た。 R f : 0. 6 0 (メタノール： クロ口 ホルム二 1 : 1 0)
B. (R) — N— [5 - [2 - [2 - (5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 H —カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチ ル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩の合成 中間体 74 ( 1 9 9. 5 m g) の無水テトラヒドロフラン （ 1 1 m l ) 溶液 に酢酸 （ 1 4 6〃 1 ) とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶 液 （ 2. 2 8m l ) を加え、 室温にて 8 0分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 : 2 0) で精製し、 フリー体 （ 1 5 8. 7mg) を得た。 R f ： 0. 2 0 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0)
0. 1 N塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を濾取し、 5 0°C で減圧乾燥して標記化合物 （ 1 3 8. 6mg) の粉末を得た。
保持時間： R体 1 6. 7分， （S体 2 6. 1分） ；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 25 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） 1本；移動相 へキサン/エタノール （3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 2 5 4 nm；温度 実施例 1 0
(S) -N- [5 - [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H— カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル ] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
中間体 2 3と中間体 3を用いて、 実施例 9に記載の方法に準じて標記化合物 を得た。 R f : 0. 2 0 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ) MS ： 4 6 2 (MH + )
保持時間： （R体 1 6. 7分） ， S体 2 6. 1分；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 2 5 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） 1本；移動相 へキサン Zエタノール （3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 2 5 4 nm；温度 室温
実施例 1 1
(土） 一 N— [5 - [2— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチル ] 一 2—フロロフヱニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
中間体 1 9と中間体 3を用いて、 実施例 9に記載の方法に準じて標記化合物 を得た。 R f : 0. 2 0 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ) MS ： 4 6 2 (MH + )
実施例 1 2
(R) — N— [5— [2 - [2 - (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル ] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
A. (R) -N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H 一力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 _ [ (トリェチル シリル） ォキシ] ェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド
(中間体 7 5)
中間体 2 9 ( 8 5 0. 8 mg) 、 中間体 3 (4 0 Omg) およびヒュ一ニッ ヒ塩基 （2. 0m 1、 アルドリッチ社製） のジメチルァセ夕ミ ド （5. 2m l ) 溶液を 6 0°Cで 1 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) および水
( 1 0 0m l ) を加え抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶 媒留去した。 残渣をカラムク αマトグラフィー （クロ口ホルム〜 3%メタノール クロ口ホルム） で精製し、 標記化合物 （3 3 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 4
(メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (R) 一 N— [5 - [2— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H 一力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキジェチ ル] ー 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成 中間体 75 ( 3 3 Omg) の無水テトラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液に酢 酸 （ 1 20〃 1 ) とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 （ 8 7 4 1 ) を加え、 室温にて 7 0分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （2 0 0m l ) で希釈し飽和重曹水 （ 20 0 m l ) ついで飽和食塩水で洗浄後乾燥し 、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ πホルム〜 5 %メタノール クロ口ホルム） で精製し、 フリー体 （ 1 9 6mg) を得た。 R f ： 0. 2 2 (メタノール： クロ口ホルム- 1 : 1 0)
0. 1 N塩化水素 Zエタノール （し 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を濾取し、 5 0°C で減圧乾燥して標記化合物 （ 20 8. 5 mg) の粉末を得た。
保持時間 ： R体 20. 8分， （≤体27. 0分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I D X 25 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） 1本；移動相 へキサン Zエタノール （ 3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 2 5 4 nm；温度 実施例 1 3
(S) -N- [ 5 - [2— [2— (5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル ] 一 2—クロ口フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩
中間体 3 1 と中間体 3を用いて、 実施例 9に記載の方法に準じて標記化合物 を得た。 R i : 0. 22 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) MS ： 4 7 8 (MH + )
保持時間： （R体 20. 8分） ， ≤体2 7. 0分；分析条件： カラム 4. 6 mm I D X 25 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） 1本；移動相 へキサン Zエタノール （ 3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 25 4 nm；温度 実施例 1 4
(土） 一N— [ 5 - [2— [2 - (5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H— 力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル ] - 2一クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
中間体 2 7を中間体 1 1、 1 2の合成法に準じて合成し、 （土） 一 N— [5 一 [2—ョ一ドー 1一 （トリェチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—クロ口フエ二 ル] メタンスルホンアミ ドを得た。 この中間体と中間体 3を用いて、 実施例 1 2 に記載の方法に準じて標記化合物を得た。 R f : 0. 22 (メタノール： クロ口 ホルム = 1 ： 1 0) MS ： 4 7 8 (MH + )
実施例 1 5
(R) -N- [5— [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] _ 1ーヒドロキシェチル ] — 2—ブ口乇フエニル] メタンスルホンアミ ド■塩酸塩
A. (R) -N- [5 - [2— [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] ー 1一 [ (トリェチル シリル） ォキシ] ェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド
(中間体 7 6)
中間体 3 5 ( 4 8 2. 7 mg) 、 中間体 3 ( 25 0 m g ) およびヒュ一ニッ ヒ塩基 （ 9 4 5 1、 アルドリツチ社製） のジメチルァセタミ ド （ 2m 1 ) 溶液 を 6 0°Cで 1 0時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムク αマト グラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム： = 1 : 1 0 0) で精製し、 標記化合物 （ 2 25. 0 mg) を得た。 R f ： 0. 6 6 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
B. (R) -N- [5 - [2 - [2— (5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 9 H 一力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチ ル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩の合成 中間体 7 6 (2 1 8. 5mg) の無水テトラヒドロフラン （ 1 1 m l ) 溶液 に酢酸 （ 1 4 4 1 ) とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶 液 （2. 2 6m l ) を加え、 室温にて 8 0分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈し飽和重曹水 （ 1 5m l ) ついで飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 減圧下溶 媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム
= 1 ： 1 0) で精製し、 フリー体 （ 1 5 1. 9mg) を得た。 R f ： 0. 2 8 ( メタノール： クロロホルム = 1 ： 1 0)
0. 1 N塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を濾取し、 5 0°C で減圧乾燥して標記化合物 （ 1 3 8. 6mg) の粉末を得た。
保持時間： R体 22. 7分， （3体2 9. 2分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 2 5 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） 1本；移動相 へキサン Zエタノール （3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 2 5 4 nm；温度 実施例 1 6
(土） 一 N— [5 - [2— [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル ] — 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
中間体 3 3を中間体 1 1、 1 2の合成法に準じて合成し、 （土） 一 N— [5 - [ 2—ョ一ドー 1— (トリェチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—ブロモフエ二 ル] メタンスルホンアミ ドを得た。 この中間体と中間体 3を用いて、 実施例 1 5 に記載の方法に準じて標記化合物を得た。 R f : 0. 2 8 (メタノール： クロ口 ホルム二 l : 1 0) MS : 5 24 (M+ 2) +
実施例 1 7
(土） 一N— [3 - [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル ] フヱニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
A. (土） 一 N— [3— [2— [2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H 一力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1— [ (トリェチル シリル） ォキシ] ェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 7 7) 中間体 4 4 ( 4 94. 4 mg) 、 中間体 3 (25 Omg) およびヒュ一二ッ ヒ塩基 （ 1. 9 2mし アルドリッチ社製） のジメチルァセ夕ミ ド （3. 2 6m 1 ) 溶液を 6 0°Cで 4. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （8 0m l ) およ び水 （ 8 0m l ) を加え分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下 溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 3%メタノー ル Zクロ口ホルム） で精製し、 標記化合物 （ 1 4 9. 6mg) を得た。 R f ： 0 . 3 9 (メタノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0)
B. (土） 一 N— [3— [2— [2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H 一力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチ ル] フエニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
中間体 7 7 ( 1 4 9. 6 mg) の無水テトラヒドロフラン （ 9. 4m 1 ) 溶 液に酢酸 （ 5 1 1 ) とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒドロフラン溶 液 （4 2 0 / 1 ) を加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 1 0 %メタノール Zクロ 口ホルム） で精製し、 フリー体 （ 1 1 0. 7mg) を得た。 R f ： 0. 1 8 (メ タノール： クロ口ホルム二 1 : 1 0)
0. 1 N塩化水素 エ夕ノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去し、 5 0°Cで減圧乾燥して標記化合物 （ 1 1 5mg) を得た。
実施例 1 8
(R) -N- [3 - [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] _ 1—ヒ ドロキシェチル ] フエニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
実施例 6に記載の方法に準じて、 中間体 4 5' と中間体 3から標記化合物を 得た。 R f ： 0. 1 8 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 ) MS ： 4 4 4 ( MH + )
保持時間： R体 1 6. 3分， （S体 24. 1分） ；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 2 5 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相へキ サン/ /エタノール （3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 2 5 4 nm；温度室温 実施例 1 9
(S) — N— [3— [2 - [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル ] フヱニル] メタンスルホンアミ ド .塩酸塩
(S) 体の不斉触媒 （東京化成社製） と 2 -プロモー 1一 （ 3' —ニトロフ ェニル） エタノンを用いた以外は、 中間体 8、 9の合成法に準じて反応 ·処理を し、 （S) — 3— [2—ョ一ドー 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチル] —二 トロベンゼンを得た。 実施例 6に記載の方法に準じて、 上記中間体と中間体 3と から標記化合物を得た。 R f ： 0. 1 8 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) MS ： 4 4 4 (MH + )
保持時間 ： （R体 1 6. 3分） ， S体 24. 1分；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 2 5 0 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相へキ サン Zエタノール （ 3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 2 5 4 nm；温度室温
実施例 20
(R) 一 N—メチル一 [5— [2— [2 - (5， 6， 7， 8—テトラヒドロ 一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキ シェチル] 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンァミ ド ·塩酸塩
A. (R) — N—メチルー [5— [2— [2— （5, 6， 7, 8—テトラヒ ド ロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1— [ (ト リエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 7 8) の合成
中間体 4 3 ( 7 3 5 mg) 、 中間体 3 ( 35 Omg) およびヒュ一ニッヒ塩 基 （ 1. 3m 1、 アルドリツチ社製） のジメチルァセ夕ミ ド （ 5m 1 ) 溶液を 6 0°Cで 4時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム〜 2%メタノール クロ口ホルム） で粗精製し、 さらにカラ 厶クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 7 ： 3) で精製し、 標記化 合物 （ 1 4 2mg) を得た。 R f ： 0. 28 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 9)
保持時間： R体 1 6. 9分， （3体25. 3分） ；分析条件：カラム 4. 6 mm I Dx 1 5 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相 n— へキサン Zエタノール （3 ： 7) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 2 54 nm；温度
B. (R) — N—メチル一 [5— [2— [2— (5， 6, 7, 8—テトラヒ ド ロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル了ミノ] 一 1—ヒドロ キシェチル] 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンアミ ド '塩酸塩
中間体 78 ( 1 4 Omg) の無水テトラヒドロフラン （ 3m l ) 溶液に酢酸 ( 9 0 / 1 ) とテトラブチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 5 6m l ) を加え、 室温にて 3. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （7%メタノール/クロ口ホルム） で精製し、 フリー体 （ 1 4 8mg) を得た。 R f ： 0. 24 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9)
0. 1 N塩化水素ノエ夕ノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にメタノ一ルージェチルェ一テル—酢酸ェチルを加え、 析出 した沈澱を濾取し、 5 0でで減圧乾燥して標記化合物 （6 1 mg) を得た。
実施例 2 1
(R) — N' ― [5 - [2— [2— ( 6, 7， 8, 9—テトラヒ ドロジベン ゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフアミ ド
A. (R) -N' ― [5 - [2— [2— (6， 7， 8, 9—テトラヒドロジべ ンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1一 （トリエチルシリル ォキシ） ェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] — N、 N—ジメチルス ルフアミ ド （中間体 7 9) の合成
中間体 5 (2. 1 4 g) 、 中間体 1 3 (5. 4 7 g) そしてジイソプロピル ェチルァミン （ 1 1 m l ) の無水ジメチルァセ夕ミ ド （ 3 1. 5m l ) 溶液を、 アルゴン雰囲気下 5 0°Cにて 25時間攪拌した。 酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) で希 釈後、 飽和食塩水 （2 0 0 m 1 X 3) で洗浄し、 有機層を乾燥して減圧下溶媒留 去した。 残渣をシリカゲルバッ ドでろ過し （酢酸ェチル溶出） 、 更にシリカゲル カラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 2 0) で精製し、 標記化合物 （2. 05 g) を得た。 R ί ： 0. 6 0 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 2 0)
B. (R) —N' — [5 - [2— [2— (6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべ ンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 _ベンジルォキシフエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフア ミ ドの合成 中間体 7 9 ( 2. 0 5 g) の無水テトラヒドロフラン （ 1 0 0m l ) 溶液に 、 氷酢酸 （ 1. 25m l ) 、 1規定テトラ n—プチルアンモニゥムフロリ ド Zテ トラヒドロフラン溶液 （ 1 9. 5m l ) を加え、 室温にて 2. 4時間攪拌した。 飽和重曹水で希釈後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後 、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： ク ロロホルム = 3 ： 9 7〜5 ： 9 5) で精製し、 標記化合物 （ 1. 4 2 g) を得た 。 R f ： 0. 2 5 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 20)
実施例 22
(R) — N' — [5 - [2— [2— ( 6, 7, 8， 9—テトラヒドロジベン ゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルファ ミ ド '塩酸塩 実施例 2 1の化合物 （ 1. 1 3 g) を無水ジクロロメタン （7 6m l ) に溶 解し、 アルゴン雰囲気下一 70°Cに冷却し、 攪拌下 1規定三臭化ホウ素 Zジクロ ロメタン溶液 （5. 3m 1 ) を 5分間かけて滴下した。 2時間攪拌後メタノール (5 0m l ) を注意深く滴下して加え反応を停止し、 室温まで昇温して水 （5 0 0m l ) で希釈した。 ジェチルェ一テル （ 4 0 0 m l ) で洗浄し、 水層を 8規定 水酸化ナトリウム溶液で pH 1 0に調整し、 酢酸ェチル （ 2 5 0 m 1 X 3) で抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム二 3 ： 9 7〜 5 : 9 5 で精製し、 0. 1規定塩化水素 Zエタノール溶液で塩酸塩として、 標記化合物 （ 4 9 8. 5 mg) を得た。 R f ： 0. 1 1 (メタノール： クロ口ホルム二 1 ： 1 0)
保持時間： R体 1 7. 8分， （S体 2 1. 4分） ；分析条件： カラム ： 4. 6mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 1 04 — HC 1〇4 緩衝液 （pH 2. 0) アセトニト リル （ 6 ： 4 ) ；流速 0. 5 m 1 /分；検出 2 54 n m；温度 4 0 °C
実施例 23
(S) — N' — [5 - [2 - [2— ( 6, 7， 8, 9ーテトラヒドロジベン ゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド '塩酸塩 中間体 1 4と中間体 5を実施例 1、 2の化合物の合成法と同様に反応処理し て標記化合物を得た。 MS ： 4 9 0 (MH + )
保持時間： （R体 1 7. 8分） ， S体 2 1. 4分；分析条件： カラム ： 4. 6mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 1〇4 — HC 1〇4 緩衝液 （pH 2. 0) /ァセトニト リル （ 6 ： 4 ) ；流速 0. 5 m 1 分；検出 25 4 n m；温度 4 0 °C
実施例 24
(土） 一 N' — [5 - [2— [2— ( 6, 7, 8, 9—テトラヒドロジベン ゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] ― 2—ヒドロキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルファミ ド ·塩酸塩 中間体 1 2と中間体 5を実施例 1、 2の化合物の合成法と同様に反応 ·処理 し、 標記化合物を得た。 R f ： 0. 1 1 (メタノール： クロ口ホルム- 1 : 1 0) MS ： 4 9 0 (MH + )
実施例 25
(R) -N- [5 - [2 - [2— ( 6, 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 2 —ベンジルォキシフエニル Ί メタンスルホンアミ ド 実施例 5に記載の方法に準じて、 中間体 9と中間体 5とを反応 ·処理し、 標 記化合物を得た。 R f ： 0. 3 6 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
実施例 2 6
(R) -N- [5 - [2 - [2 - (6, 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2 一ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
実施例 2 5の化合物 （3 1 3. 6mg) と 1 M臭化ホウ素の塩化メチレン溶 液 （ 1. 5 2m l ) を使用した以外は、 実施例 6に記載の方法に準じて、 反応 · 処理をし、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜濃アンモニア水 1 0 %含有メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) で精製し、 フリー体 （ 1 4 8mg) を得た。 R f ： 0. 1 5 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
0. 1 N塩化水素 エタノール （し 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を濾取し、 5 0°C で減圧乾燥して標記化合物 （ 1 4 0. 3mg) を得た。
保持時間 ： R体 37. 8分， （≤体4 4. 9分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I D X 1 5 0 mm CH I RALCEL 0 J -R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M Na C 1 04 - HC 104 緩衝液 （pH2. 0) ァセトニトリ ル （7 ： 3) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 25 4 nm；温度 4 0°C
実施例 2 7
(R) — N— [5— [2— [2— （ 6, 7， 8, 9—テトラヒドロジべンゾ チォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキシフエニル] メタンスルホンアミ ド
実施例 5に記載の方法に準じて、 中間体 9と中間体 7とを反応■処理し、 標 記化合物を得た。 R ί ： 0. 3 5 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
実施例 2 8
(R) -Ν- [5 - [2 - [ 2 - ( 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロジべンゾ チォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩' 実施例 2 7の化合物 （5 4mg) と 1 M臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 （ 0 . 2 7m l ) を使用した以外は、 実施例 6に記載の方法に準じて、 反応 ·処理を し、 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜濃アンモニア水 1 0 %含有 メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) で精製し、 フリー体 （ 1 9. 4mg) を 得た。 R f : 0. 1 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
0. 1 N塩化水素 エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩とし、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 濃縮後、 5 (TCで減圧乾燥して 標記化合物 （ 1 8. 7mg) を得た。
保持時間： R体 4 8. 1分， （S体 5 4. 9分） ；分析条件：カラム 4. 6 mm I D X 1 5 0 mm CH I RALCEL 0 J -R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M Na C 1 04 — HC 1 〇4 緩衝液 （pH 2. 0) /ァセトニトリ ル （7 : 3) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 4 0°C
実施例 2 9
(R) — N' ― [5— [2 - [2 - (5, 6， 7, 8， 9, 1 0—へキサヒ ドロ一シクロヘプ夕 [b] インドールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメチ ルスルファミ ド ·塩酸塩
A. (R) -Ν' 一 [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8, 9， 1 0—へキサ ヒ ドローシクロヘプ夕 [b] インドールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] - 1 - (トリェチルンリルォキシ） ェチル] 一 2—べンジルォキシフエ ニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド （中間体 8 0) の合成
中間体 6 4 ( 5 7 9 mg) 、 中間体 1 3 ( 1. 3 6 g ) そしてジイソプロピ ルェチルァミン （2. 5m 1 ) の無水ジメチルァセ夕ミ ド （ 2. 5m l ) 溶液を 、 アルゴン雰囲気下 5 0°Cにて 6 2時間攪拌した。 水 （2 0 Om 1 ) で希釈後、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 乾燥後 、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルパッ ドでろ過し （酢酸ェチル溶出） 、 更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 2 ： 9 8 ) で精製して標記化合物 （ 77 7. 9 m g ) を得た。 R f ： 0： 5 6 (メタノ ール ： クロロホルム = 1 ： 1 0)
B. (R) -N' 一 [5 - [2 - [2— (5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサ ヒ ドローシクロヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキジ） ェチルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—べンジルォキシフエニル] — N、 N— ジメチルスルフア ミ ド （中間体 8 1 ) の合成
中間体 8 0 ( 7 77. 9 mg) の無水テトラヒドロフラン （ 3 9 m 1 ) 溶液 に、 氷酢酸 （ 2 0 8 1 ) 、 1規定テトラ n—プチルアン乇ニゥムフロリ ド Zテ トラヒドロフラン溶液 （ 1. 7 3m l ) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 飽 和重曹水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後 、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノール ： ク ロロホルム = 2 ： 9 8〜5 ： 9 5) で精製し、 標記化合物 （4 5 1. 9mg) を 得た。 R f : 0. 3 3 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
C. (R) — N' ― [ 5 - [2— [2— (5, 6， 7, 8， 9， 1 0—へキサ ヒ ドロ一シクロヘプ夕 [b] イン ド一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメ チルスルファミ ド ·塩酸塩の合成
中間体 8 1 (4 5 l mg) を無水ジクロロメタン （3 3. 5m l ) に溶解し 、 アルゴン雰囲気下— 7 0°Cに冷却し、 攪拌下 1規定三臭化ホウ素/ジクロロメ タン溶液 （2. 0 3m 1 ) を 3分間かけて滴下した。 2時間攪拌後、 メタノール ( 1 7m l ) を注意深く滴下して加え反応を停止し、 室温まで昇温して水 （2 0 0m l ) で希釈した。 ジェチルエーテル （ 2 0 0 m l ) で洗浄し、 水層を 8規定 水酸化ナトリウム溶液で pH 1 0に調整し、 酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) で抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 シリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 5 ： 9 5〜1 ： 9) で精 製し、 0. 1規定塩化水素 Zエタノール溶液で塩酸塩として、 標記化合物 （ 1 0 8. 8mg) を得た。 R f ： 0. 1 1 (メタノール ： クロ口ホルム二 1 : 1 0) 保持時間： R体 1 8. 2分， （S体 2 1. 7分） ；分析条件： カラム ： 4. 6mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M NaC 104 — HC 104緩衝液 （pH2. 0) Zァセトニト リル （ 6 ： 4 ) ；流速 0. 5 m 1 /分；検出 254 n m；温度 40 °C
また、 本実施例に記載の中間体および操作と同様に、 第 2表に示す他の実施 例化合物を製造した。 試験例 1 ヒ ト /33作動活性
ヒト ^ 3作動活性は、 ヒ ト 33遺伝子の第 1ェキソンを p c DNA 3 (i n V i t r o g e n) に挿入したものをトランスフエク 卜した CH〇 （チヤィニ —ズハムスター卵巣） 細胞を用いて行った。 ヒト /S 3遺伝子は、 まず 3のブラ イマ一 （Kr i e f ら J. C l i n. I nv e s t, vo l. 9 1， p 344 - 34 9 ( 1 9 93 ) ) でヒ ト脂肪組織 c DNA (クローンテツク社製） を用い PCRによりヒト /53断片を得、 これをプローブとしてヒトゲノ ミックライブラ リー （クローンテック社製） より全長のヒト ^ 3遺伝子を得た。
この細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清、 400 /gZmlジヱネチシン （G i b e oBRL) 、 1 00 UZm 1ペニシリン、 1 00〃 gZm 1ストレプトマイシン を含むハム F— 1 2培地で培養した。 この細胞を 6穴プレートに 5 X 1 05 入れ 、 24時間培養後、 無血清のハム F— 1 2培地で 2時間放置した。 化合物を最初 DMSOで溶かした後、 i mMイソプチルメチルキサンチン、 ImMァスコルビ ン酸を含むハム F— 1 2で希釈し 1 0— 5— 1 0— 12 Mまで 1 0倍希釈を行い、 細 胞に加えた。
30分培養後、 培地を抜き取り、 1 N NaOHを0. 5 m 1加え、 20分 放置した。 1 N酢酸を 0. 5m 1加え、 撹拌後遠心をし、 cAMPE IAキッ ト (ゲイマン社製） で c AMPの定量を行った。 実施例化合物のうち 1 0化合物に ついては、 第 2表に内活性、 ED5。を示した。 BRL 37344は、 文献 （Dr ug s o f t h e f u t u r e vo l. 1 6, p 797- 800 (1 9 9 1) ) 記載の方法で合成し、 CL 3 1 6, 243は、 文献 （J. Me d. C h em. vo l . 35, p 308 1 - 3084 ( 1 992 ) ) 記載の方法で合成し 、 イソプロテレノールは、 RB I (Re s e a r c h B i o c h im i c a l s I n t e r n a t i on a l ) 社より購入した。
結果は、 第 3表に示す通り、 本発明化合物は、 BRL 37344、 CL 3 1 6, 243より活性が強かった。
試験例 2 心臓に対する作用
体重 1 80— 250 gの雄性モルモッ 卜から心臓を摘出し、 右心房標本を作 製し、 5%C〇2 ノ 95%〇2 混合ガスで通気したクレプス液の入った器官浴槽 にセッ トした。 自動能は、 ポリグラフ （日本光電 MR— 6000 ) に接続した 等尺性トランスヂユーザー （日本光電 TB— 6 1 1 T) を用いて測定した。 実 施例の化合物の ED5。は、 33の ED5。に比べて高く、 これらの化合物は、 選択 的であり、 心拍数を上昇させることが極めて少なく、 副作用が少ないことが期待 された。
試験例 3 ラッ ト脂肪細胞の脂肪分解活性
ラッ ト副睾丸より脂肪組織を採取し、 細断後、 洗浄し、 lmgZm lのコラ ゲナ一ゼ （シグマ社） 及び、 1 %のゥシ血清アルブミンを含むクレプス—リンガ —緩衝液を組織 1 gに対し、 3m l添加した。 これを震とうしながら 37 °Cで 3 0分保温した後、 ナイロンフィルターで未消化組織を除去し、 脂肪細胞とした。 この脂防細胞をクレプス一リンガー緩衝液で 4回洗浄した後、 4 %ゥシ血清アル ブミ ンを含むクレプス一リンガー緩衝液を用いて、 細胞濃度を 2 X I 05細胞 m 1にし、 エツペンドルフチューブに 300 1ずつ分注した。
このチューブに化合物を溶かした培地を 300 / 1ずつ加え、 震とうしなが ら 37°Cで 1時間保温した。 氷冷により刺激を停止し、 遠心後、 脂防細胞ををァ スピレ一夕一で除去し、 遊離グリセロールを F—キッ トグリセロール （ベ一リン ガ一 'マンハイム社） で定量した。
結果は、 第 4表に示す通り、 本発明化合物は、 試験管内で脂肪分解活性を示 したことより、 生体においても脂防分解が起こることが期待された。
試験例 4 血糖低下作用および脂肪分解作用
6週齢の雄性 d dyマウス （日本チヤ一ルスリバ一社製） にグルコース （和 光純薬社製） 2 g/kgを皮下投与し、 0. 3%カルボキシメチルセルロース （ 純正化学社製） に懸濁した被験化合物を、 体重 1 02当たり 0. imlの用量で 経口または、 腹腔内投与した。 1時間後に腹部大動脈より採血し血清を分離し、 試料とした。
血糖低下作用
上記試料をォ—トアナライザ一 （ェム · シ— · メディカル社製 SUPER Z) により該試料中の血清グルコース濃度の測定を行った。 測定キッ トにはグル コース I I HA テストヮコ一 （和光純薬社製） を用いた [血糖低下 （％) = (A-B) / (A-C) X 1 00、 但し、 A：糖負荷時のグルコース濃度、 B： 薬物投与時のグルコース濃度、 C：正常時のグルコース濃度である] 。
実施例 2の化合物は、 1 OmgZk gの腹腔内投与で、 血糖低下を示した。 従って、 糖尿病の予防 ·治療薬として有用であることが示された。
脂肪分解作用
上記試料を血清中の遊離脂肪酸量は、 NEFA H Aテストヮコー （和光純 薬社製） により該試料中の遊離脂肪酸量を測定した。 実施例 2の化合物は、 1 0 mgZkgの腹腔内投与により遊離脂肪酸濃度を上昇させた。 これらの化 合物 は、 脂肪分解活性を有していることを示している。 従って、 高脂血症の予防 -治 療薬、 肥満の治療薬としてそれぞれ有用であることが示された。
試験例 5 毒性試験
実施例 2の化合物は 6週齢の雄性 ddyマウス （日本チヤ一ルスリバー社製） に 1 0 OmgZkg経口投与し、 8匹中全例に死亡例は認められず、 また、 その 他の本発明の化合物も毒性の低いことが示された。 発明の効果
本発明化合物は新規な化合物であって、 糖尿病薬、 肥満薬、 高脂血症薬等の β 3関連疾患の治療および予防に用いられる医薬組成物として有用である。 第 1表 化合物 1 H-NMR (CDC 13) ： δ (p pm) , J (Hz) MS
No. m/ z 中間体 3. 4 7 (2H, t, J= 6. 0) , 3. 6 1 (2H,
1 q, J= 6. 0) , 5. 1 1 ( 1 H, s) ， 5. 2 9
( 1 H, b r . s) , 7. 3 0 - 7. 3 8 ( 5 H, m) 中間体 1. 8 7 (4 H, m) , 2. 6 7 (4 H, m) , 3. 6 1 3 6 5 2 (2H, m) , 4. 0 6 ( 2 H, t , J= 5. 2) , 5. ( MH + ) 1 2 ( 2 H, s) , 5. 2 8 ( 1 H, b r . s) , 6. 7 0 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 7 8 ( 1 H , d, J= 2. 0) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J= 8. 5)
, 7. 3 - 7. 3 9 (5 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, b r . s) へ to 中間体 (DMSO- d 6) : 1. 7 8 (4 H, m) ， 2. 5 6 g CO
3 (2H, m) ， 2. 6 4 ( 2 H, m) , 2. 8 7 ( 2 H,
t, J= 5. 8) , 3. 8 8 (2H, t， J= 5. 8) , 6. 5 8 ( 1 H， d d, J= 8. 5, 2. 5) , 6. 75 ( 1 H, d， J = 2. 2) , 7. 1 8 ( 1 H， d， J =
8. 5) , 1 0. 4 0 ( 1 H, s ) 中間体 1. 7 5 - 1. 9 6 ( 4 H, m) , 2. 5 8 ( 2 H, m) 3 6 6 4 ， 2. 7 0 (2, m) , 3. 6 2 ( 2 H, q， J = 5. 2 ( H+) ) , 4. 0 6 ( 2 H, q, J= 5. 2) , 5. 1 2 ( 2 H , s) ， 5. 2 6 ( 1 H， b r . s) , 6. 7 9 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) ， 6. 9 3 ( 1 H, d, J =
o 2. r 2>) , つ 7, a 2 r 5 ( 11 τ Hτ, d J, J T— o 8. C 5T つ Π
) ， 7. 27
- 7. 3 o 8 / (「 5 T H T, m)
I . 7 7— 1. 9 6 ( 4 Η, m) , 2. 5 9 ( 2 Η, m) 2 3 2
5 ， 2. 7 1 ( 2 Η, m) , 3. 1 0 ( 2 Η, t, J= 5. ( MH + )
2) , 4. 0 1 (2Η, t , J= 5. 2) , 6. 8 3 ( 1 ττ j j τ ― ο a ο、 d 1 \ ττ A
Η, α α , J — ο . b , 1. Ζ ) , b . 9 / 1 rl, d， 中間体 l . 8 4 - 1. 9 7 C 4 H, m) , 2. 6 6— 2. 74 3 8 2
f 1
D (2 H， m) , 2. 7 6— 2. 8 5 ( 2 H, m) , 3. 6 C MH + )
2 ( 2 H, t , J = 5. 2) , 4. 0 8 ( 2 H, t， J =
4. 9) , 5. 1 2 (2H, s) , 5. 2 6 ( 1 H, b r
. s) , 6. 9 2 ( 1 H, d d， J= 8. 5, 2. 2) ，
マ O / 1 TT J T \ n Π n o n
/ r Tj ヽ マ A 1 1-T A T一 0 0ヽ
c甲b §問H体女 し L し 1 3 —し : 1 . 0 4 — 1. y 0 (, 4 ri Z 6
I , m ， . b /— . b im
rl, m ， . r
ί 1 ― MH +
• ο Ό { Ζ tit m) , ο . 1 Ζ Η, I , J 一 4. 9
， 3. 3 0 (2H， b r. s) ， 4. 0 7 (2Η, t, J
= 4. 9) ， 6. 9 6 ( 1 H， d d, J= 8. 8， 2. 5 ヽ , つ 7. 2 o 80 f TT A T ― C: つ Λ TT
C 1 iri, ά , J— 2. 5ヽ , 7. 4 A C 5 f ( 1 H
, d, J= 8. 8) 中間体 2. 70 ( 1 H, d， J= 3. 3) , 3. 5 0 ( 1 H, d
8 d, J = 1 0. 4， 8. 5) , 3. 6 3 ( 1 H， d d, J = 1 0. 4， 3. 3) , 4. 9 2 ( 1 H, m) , 5. 25
(2H, s) ， 7. 1 3 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7.
3 0 - 7. 4 8 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d d, J
= 8. 8, 2. 5) , 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 2. 5 ) 中間体 0. 5 3 - 0. 6 2 ( 6 H, m) ， 0. 9 1 ( 9 H, t，
9 J= 7. 7) , 3. 3 1 ( 2 H, m) , 4. 7 5 ( 1 H，
t , J= 5. 8) , 5. 24 ( 2 H, s) ， 7. 1 3 ( 1
H, d, J = 8. 8) , 7. 3 1 - 7. 5 2 ( 6 H, m)
, 7. 8 7 ( 1 H, d， J= 2. 2) 中間体 2. 7 1 ( 1 H, b r. s) , 2. 7 9 ( 6 H， s) ， 4 3 0
1 1 3. 5 1 ( 1 H， d d， J= 1 0. 2, 8. 5) ， 3. 5 ( MH + )
9 ( 1 H, d d, J = 1 0. 4, 3. 6) ， 4. 4 8 ( 1
H, d d, J = 8. 5, 3. 6) , 5. 1 2 ( 2 H, s )
, 6. 8 9 ( 1 H， b r . s) , 6. 9 5 ( 1 H， d, J
= 8. 2) ， 7. 0 9 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 1. 6
) , 7. 3 3 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 1. 9 ) 中間体 0. 5 2 - 0. 6 3 ( 6 H, m) ， 0. 8 7— 0. 94
1 2 ( 9 H, m) , 2. 77 ( 6 H， s) , 3. 28 - 3. 3
3 ( 2 H, m) , 4. 7 1 ( 1 H, m) , 5. 1 0 ( 2 H
， s) , 6. 8 3 ( 1 H, b r . s) , 6. 9 3 ( 1 H， d d， J = 8. 5, 5. 2) , 7. 0 5 ( 1 H, d d, J
= 8. 5, 2. 2) ， 7. 3 7 - 7. 4 3 ( 5 H, m)，
7. 5 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) 中間体 2. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 4 2 ( 1 H, d d, J= 1 0
1 5 . 2, 8. 4) ， 8. 2 6 ( 1 H， d d d， J= 8. 4，
4. 2， 2. 1 ) , 8. 6 5 ( 1 H, d d， J= 7. 2, 2. 1 ) 中間体 2. 5 5 ( 3 H, s) , 3. 8 8 ( 2 H, b r . s) , 7 1 6 . 0 4 ( 1 H, d d d， J= 1 0. 5, 8. 4, 0. 6) ， 7. 2 8 - 7. 3 5 ( 1 H, m) ， 7. 4 1 ( 1 H, d d d， J= 8. 7, 2. 1 , 0. 6) 中間体 2. 6 1 (3H， s) ， 3. 0 9 ( 3 H, s) ， 6. 6 9 1 7 ( 1 H, b r . s) ， 7. 25 ( 1 H, d d， J= 9. 9
, 9. 6) , 7. 8 2 ( 1 H, d d d, J= 8. 4， 4. 8, 2. 1 ) , 8. 1 7 ( 1 H, d d, J= 7. 5, 2. 1 ) 中間体 3. 1 6 ( 3 H, s) ， 4. 4 1 ( 2 H, s) , 6. 6 2 1 8 ( 1 H, b r . s) ， 7. 2 8 ( 1 H, t， J= 9. 0) ， 7. 8 6 ( 1 H, d d d， J= 8. 7, 4. 8, 2. 1 ) ， 8. 2 1 ( l H， d d, J = 7. 5, 2. 1 ) 中間体 0. 5 2 - 0. 62 (6 H， m) , 0. 8 7— 0. 9 4 1 9 ( 9 H, m) ， 3. 0 3 ( 3 H, s) ， 3. 3— 3. 34
( 2 H, m) , 4. 74 ( 1 H， m) , 6. 5 4 ( 1 H, b r . s) , 7. 0 8 - 7. 2 ( 2H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d d, J= 7. 6, 2. 2) 中間体 2. 6 5 (3H, s) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J= 8. 24 4) , 8. 0 9 ( 1 H, d d， J= 8. 7, 2. 1 ) ， 8. 4 3 ( 1 H, d, J= 2. 1 ) 中間体 2. 5 5 ( 3 H, s) , 4. 1 9 ( 2 H, b r. s) , 2 5 7. 2 3 - 7. 3 7 ( 3 H, m) 中間体 2. 6 1 (3H， s) ， 3. 0 7 ( 3 H, s) , 6. 8 6 2 6 ( 1 H, b r. s) , 7. 54 ( 1 H, d, J= 8. 4)
, 7. 7 5 ( 1 H， d d, J二 8. 4, 2. 1 ) , 8. 2 1 ( 1 H， d, J = 2. 1 ) 中間体 3. 1 0 (3H, s) , 4. 4 1 ( 2 H， s) , 6. 9 0 27 ( 1 H, b r . s) ， 7. 5 8 ( 1 H, d, J= 8. 4)
, 7. 7 8 ( 1 H, d d， J= 8. A, 2. 1 ) ， 8. 2 4 ( 1 H， d, J = 2. 1 ) 中間体 0. 5 4 - 0. 6 3 ( 6 H, m) , 0. 8 7 - 0. 9 5 2 9 (9 H, m) ， 3. 0 2 ( 3 H, s) ， 3. 2 8 - 3. 3
4 (2H, m) ， 4. 74 ( 1 H, m) ， 6. 8 1 ( 1 H ， b r . s) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J= 8. 2， 2. 2) , 7. 4 0 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J= 2. 2) 中間体 2. 6 1 (3 H, s) , 3. 0 6 (3H, s) , 7. 6 6 32 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) ， 7. 7 1 ( 1 H， d, J= 8. 5) ， 8. 20 ( 1 H, d, J= 2. 2) 中間体 3. 0 9 ( 3 H, s) , 4. 4 2 ( 2 H, s) , 7. 6 8 3 3 ( 1 H, d d, J= 8. 4, 1. 8) , 7. 7 5 ( 1 Η, d， J= 8. 4) , 8. 2 1 ( 1 Η， d, J= 1. 8) 中間体 2. 74 ( 1 Η, d, J= 3. 6) ， 3. 0 3 ( 3 H, 34 s) ， 3. 4 8 - 3. 5 6 ( 1 H, m) , 3. 6 5 ( 1 H
, d d, J= 1 0. 7, 3. 6) , 4. 9 2 ( 1 H, d d d, J= 8. 0, 4. 4, 3. 6) , 6. 8 2 ( 1 H, b r . s) , 7. 1 5 ( 1 H, d d， J= 8. 2， 1. 9) , 7. 6 1 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J= 1. 9 ) 中間体 0. 5 2 - 0. 6 8 ( 6 H， m) , 0. 8 6 - 0. 9 6 3 5 ( 9 H, m) ， 3. 0 1 ( 3 H, s ) , 3. 3 2 ( 2 H, d， J= 5. 8) ， 4. 73 ( 1 H, t, J= 5. 8) , 6. 8 2 ( 1 H, b r. s) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 2) 中間体 2. 6 1 (3H, s) , 5. 4 5 (2H, s) , 7. 22 3 6 ( 1 H， d， J= 8. 8) , 7. 34 - 7. 5 5 ( 5 H, m) , 8. 2 6 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 2) , 8. 5 5 ( 1 H, d， J = 2. 5) 中間体 2. 5 7 ( 3 H, d， J= 5. 2) , 2. 6 1 ( 3 H, 3 7 s) , 4. 7 0 ( 1 H, q, J= 5. 5) , 5. 3 2 (2
H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d, J= 8. 8) ， 7. 24 — 7. 5 1 ( 5 H, m) ， 8. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 2) , 8. 5 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) 中間体 2. 58 ( 3 Η, s) , 4. 43 ( 2 Η， s) , 4. 74
38 ( 1 Η, s) , 5. 34 (2Η, s) , 7. 20 ( 1 Η, d, J = 8. 8) , 7. 36- 7. 5 1 ( 5 Η, m) ,
8. 20 (1 Η， d d， J = 8. 8， 2. 2) , 8. 52
( l Η, d， J = 2. 2 ) 中間体 2. 4 9 C 3 H, d， J = 5. 2) , 3. 28 ( l H,
39 d , J = 3. 0) ， 3. 47 l H， d d, J = l 0. 7
， 8. 0) ， 3. 56 ( l H, d d, J = l 0. 7, 4. l ) , 4. 83 (l H, q, J = 5. 5) , 4. 88 (1
H, m) , 5. 22 ( 2 H, s ) , 7. 09 ( 1 H, d,
J= 8. 8) , 7. 30 - 7. 48 (5 H， m) ， 7. 5
5 ( l H, d d， J = 8. 8, 2. 5) , 7. 88 ( l H
, d , J = 2. 2 ) 中間体 0. 47— 0. 66 (6Η, m) ， 0. 85- 0. 95
40 ( 9 H, m) , 2. 52 ( 3 H, d, J = 5. 5) ， 3.
28 - 3. 35 ( 2 H, m) ， 4. 66 ( l H, m) ,
4. 77 (1 H, m) , 5. 23 ( 2 H, s) , 7. 09
( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 34 - 7. 52 ( 5 H, mヽ) ， 7. 55 (l H, d d」, J = 8. 「 5 , 2. 「 5ヽ) ，
7. 9 1 ( 1 H, d, J = 2. 2ヽ) 中間体 2. 69 (3H, d， J = 5. 4) , 4. 45 ( 2 H,
4 1 s) , 4. 95 ( 1 H, b r . s) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 2) , 8. 1 5 ( 1 H, d d, J= 8. 2,
2. 2) , 8. 65 (1 H, d, J=2. 2) 中間体 2. 6 5 (3H, d, J= 5. 5) , 3. 5 2 ( 1 H,
4 2 d d， J= 1 0. 6, 8. 2) , 3. 6 7 ( 1 H， d d，
J= 1 0. 6, 3. 6) , 4. 9 3 ( 1 H， b r . s) , 5. 0 0 ( 1 H, d d， J= 8. 2, 3. 6) ， 7. 5 6 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 6 1 ( 1 H， d d, J = 8. 2， 1. 9) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J= 1. 9) 中間体 0. 5 6 - 0. 6 3 ( 6 H, m) , 0. 8 6 - 0. 9 4 4 3 ( 9H， m) , 2. 6 3 ( 3 H, d， J= 5. 2) , 3.
3 0 - 3. 3 5 ( 2 H, m) ， 4. 8 0 ( 1 H, d， J = 5. 8) ， 4. 8 6 - 4. 9 4 ( 1 H, m) , 7. 5 2 - 7. 5 5 (2H, m) , 8. 0 8 ( 1 H， d, J=l. 9) 中間体 0. 4 7 - 0. 6 8 ( 6 H， m) , 0. 9 1 (9 H, t, 4 4 J= 7. 7) , 3. 0 1 ( 3H, s) , 3. 3 3 (2H, d, J= 5. 8) , 4. 75 ( 1 H, t, J= 5. 8) ， 6. 4 9 ( 1 H, b r . s) , 7. 1 3 - 7. 1 9 ( 2 H ， m) , 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H， t , J = 7. 7) 中間体 2. 8 6 ( 1 H, d, J= 3. 6) ， 3. 5 6 ( 1 H, 4 5 d d， J= 1 0. 7， 8. 5) , 3. 70 ( 1 H, d d,
J= 1 0. 7, 3. 6) , 5. 0 6 ( 1 H, d t， J = 8. 5, 3. 6) , 7. 5 8 ( 1 H, t, J= 7. 7) , 7. 75 ( 1 H, d d d, J= 7. 7, 1. 1 , 0. 5) , 8. 2 0 ( 1 H, m) ， 8. 3 0 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 1. 6) 中間体 2. 7 2 ( 3/2 H, s ) , 2. 7 3 ( 3/2 H, s) ，
4 6 4. 4 6 ( 2 H, s) ， 7. 7 0 ( 1 H, d d, J= 7.
8， 7. 8) , 8. 1 1 ( 1 H, d d d, J = 7. 8, 1. 8) , 8. 2 1 ( 1 H, d d d, J= l . 8, 1. 8 ) , 8. 4 5 ( 1 H, d d， J= 1. 8， 1. 8) 中間体 2. 7 9 ( 3 H, s) , 9. 0 8 ( 2 H, d, J =2. 2) 4 7 , 9. 2 5 ( l H, d d, J = 2. 2) 中間体 2. 6 3 ( 3 H， s ) ， 4. 1 9 ( 2 H, b r . s) ， 4 8 7. 5 3 ( 1 H， d d， J= 2. 2) , 7. 6 7 ( 1 H, d d， J = 2. 2) , 8. 1 0 ( 1 H, d d， J =2. 2) 中間体 2. 6 8 ( 3 H, s) , 6. 3 4 ( 1 H, b r . s) ， 4 9 7. 7 9 ( 1 H, d d， J= 2. 5) ， 7. 9 2 ( 1 H, d d, J= 2. 2) ， 8. 3 4 ( 1 H， d d， J = l. 9) 中間体 2. 6 6 ( 3 H, s) , 5. 2 0 (2H, s) , 7. 3 0 5 0 一 7. 4 8 ( 5 H, m) , 7. 8 8 ( 1 H, d d, J =
2. 5) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 2. 5, 1. 9) , 8. 3 6 ( 1 H, d d, J= 1. 9) 中間体 2. 5 3 ( 3 H， s) , 3. 8 0 ( 2 H, b r . s) , 5 1 5. 0 7 ( 2 H, s ) ， 6. 5 0 ( 1 H, d d, J= 1.
9) ， 6. 8 9 ( 1 H, d d, J= 1. 9) , 6. 9 8 ( 1 H， d d， J= 2. 2) , 7. 3 0 - 7. 4 8 ( 5 H ， m) 中間体 2. 5 8 ( 3 H, s) , 3. 0 0 ( 3 H, s) ， 5. 1 2
5 2 ( 2 H, s) ， 6. 8 8 ( 1 H, b r . s) ， 7. 1 5
( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 2 7 - 7. 4 7 ( 7 H, m) 中間体 3. 0 2 ( 3 H, s) , 4. 4 0 ( 2 H, s) , 5. 1 3 5 3 ( 2 H, s) , 6. 9 5 ( 1 H, b r . s) , 7. 1 5 - - 7. 1 8 ( 1 H， m) , 7. 3 1— 7. 5 0 (7H, m) 中間体 1. 3 9 ( 3 H, t, J= 7. 1 ) ， 1. 6 6 ( 3 H, 5 4 s) , 3. 7 6 (2H, m) , 4. 0 5 ( 2 H, m) ,
4. 3 8 ( 2 H, q, J= 7. 1) ， 7. 5 6 ( 2 H, d， J= 8. 5) , 8. 0 3 (2H, d, J= 8. 5) 中間体 2. 6 1 ( 3H, s) ， 4. 7 9 (2H, s) ， 7. 4 6 5 5 (2H， d, J= 8. 0) ， 7. 9 6 ( 2 H, d， J =
8. 2) 中間体 2. 1 4 (3H， s) ， 2. 6 1 (3H， s) , 5. 1 7 5 6 (2H, s) , 7. 4 5 (2H, d， J= 8. 5) , 7.
9 6 (2H, d, J= 8. 5) 中間体 2. 2 0 (3H， s) ， 2. 6 8 ( 3 H, s) ， 5. 5 7 5 7 ( 2 H, s) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 8.
22 ( 1 H, d d， J= 8. 2, 1. 6) ， 8. 6 5 ( 1 H, d， J= 1. 6) 中間体 2. 1 0 (3H， s) , 2. 5 6 ( 3 H, s) ， 4. 1 8
5 8 (2H， b r . s) , 5. 1 2 ( 2 H, s) ， 7. 2 7—
7. 3 1 ( 3 H, m) 中間体 2. 1 1 (3H， s) , 2. 6 2 ( 3 H, s) , 3. 1 2 5 9 ( 3 H, s) ， 5. 1 8 (2H， s) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 8. 0) ， 7. 74 ( 1 H, b r . s) ， 7. 7 9 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 1. 6) , 8. 0 8 ( 1 H ， d, J= 1. 6) 中間体 2. 1 2 ( 3 H, s ) , 3. 1 4 (3H, s) , 4. 4 3 6 0 (2H, s) , 5. 1 8 ( 2 H, s) , 7. 5 5 ( 1 H, d, J= 8. 0) ， 7. 8 0 ( 1 H， b r . s) , 7. 8 3 ( l H， d d, J= 8. 0, 1. 7) , 8. 1 2 ( 1 H , d， J= 1. 7) 中間体 1. 7 1 - 1. 8 2 (4 H, m) , 1. 8 2— 1. 9 3 6 1 ( 2 H, m) , 2. 7 1 - 2. 8 6 ( 4 H, m) , 3. 8
3 (3H, s) ， 6. 75 ( l H， d d, J= 8. 5, 2 . 5) , 6. 78 ( 1 H, d, J= l . 9) , 7. 3 3 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 5 4 ( 1 H, b r . s) 中間体 1. 7 0 - 1. 8 1 (4 H, m) , 1. 8 1— 1. 9 3 ( 6 2 2H, m) , 2. 70 - 2. 8 6 ( 4 H， m) , 4. 5 6
( 1 H, b r . s) , 6. 6 3 ( 1 H, d d, J= 8. 5 , 2. 2) , 6. 7 3 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 2 8 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 5 1 ( 1 H, b r . s) 中間体 1. 7 1 - 1. 8 2 ( 4 H, m) , 1. 8 2— 1. 9 3
6 3 (2H， m) , 2. 72 - 2. 8 3 ( 4 H， m) , 3. 6
0 (2H， q, J= 5， 2) ， 4. 0 5 (2H, t， J =
5. 2) , 5. 1 1 (2H, s) , 5. 28 C 1 H, b r . s) , 6. 7 1 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) ，
6. 7 5 ( l H, d, J= 2. 2) , 7. 3 2 ( 1 H, d , J= 8. 5) , 7. 3 - 7. 3 9 ( 5 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H， b r . s ) 中間体 1. 6 0 - 1. 8 1 (4 H， m) ， 1. 8 1 - 1. 9 2 ( 6 4 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 8 0 ( 4 H, m) , 3. 0 5
( 2 H, t, J= 5. 2) , 3. 9 7 ( 2 H, t , J = 5 . 2) , 6. 7 1 - 6. 7 9 (2 H. m) , 7. 32 ( 1 H, d, J= 9. 1 ) ， 7. 8 5 ( 1 H, b r. s) 中間体 1. 5 8 - 1. 73 ( 2 H， m) , 2. 0 0 ( 3 H, s ) 6 5 ， 2. 20 - 2. 3 2 ( 2 H, m) , 2. 3 5— 2. 5 5
(4 H, m) , 4. 25 ( 1 H， m) , 5. 4 8 ( 1 H, b r . s ) 中間体 (DMSO- d 6) : 1. 75 ( 1 H, m) , 1. 8 2 6 6 (3H, s) ， 1. 94 ( 1 H, m) ， 2. 4 2 ( 1 H, d d, J= 1 4. 6, 8. 5) , 3. 73 (3H, s) ,
4. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 5 7 ( 1 H, d d, J= 8.
2, 2. 2) , 6. 75 ( 1 H, d， J= 2. 2) , 7.
1 8 ( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 9 3 ( 1 H， d，
J= 8. 0) , 1 0. 5 0 ( 1 H, s )
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Δ 4 . U D V, 1 » III J D . 4 4 i ll, Q Q , J ——
8. 8, 1. 9) 6. 6 1 ( 1 H, d, J= 1. 9)
7. 0 6 ( 1 H, d J= 8. 8) , 7. 9 1 ( 1 H, Q , J T——— 7 ί · 1
1 ヽ o o . 7 / A U \ l Π.» S o ^ソ ， 1
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D o o 2. 5 7 ( 1 H, d d J= 1 5. 7 , 6. 0 ) 2.
6 8 - 2. 8 8 ( 4 H m) , 3. 04 ( 1 H d d
J= 1 5. 7 5, 2) 3. 6 1 (2H, q J= 5.
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4. 4 8 ( 1 H m) 5. 1 2 ( 2 H, s) , 5. 23
- 5. 3 2 ( 1 H m) , 5. 6 3 ( 1 H d J= 8.
2) 6. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6.
7 9 ( 1 H, d J= 2. 2) 7. 2 8 ( 1 H, d
J= 8. 5 ) , 7. 3 0 - 7. 4 0 ( 5 H, m) , 7. 7
5 ( 1 H, b r . s)
Φ問± 0. 4 7 - 0. 6 1 ( 6 H, m 0. 8 2— 0. 9 2 ( fi υ Q o 9 H, m) , 1. 74 - 1. 9 5 ( 4 H m) , 2. 6 1
- 2. 7 7 (5 H, m) , 2. 7 5 ( 6 H, s) , 2. 8
6 ( 1 H, d d, J= 1 1. 5 8. 0) , 2. 9 9 (2
H, t, J = 5. 2) , 4. 0 7 (2H, t J= 5. 2
) , 4. 7 9 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 4. 4) 5. 0 8 (2H， s) , 6. 7 1 ( 1 H, d d， J= 8. 5,
2. 2) , 6. 8 0 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 6. 9 0 ( 1 H, d， J= 8. 5) , 7. 0 5 ( 1 H， d d, J二 8. 2， 1. 9) , 7. 3 0 ( 1 H, d, J= 7. 7) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J= 1. 9) ， 7. 6 9 ( 1 H, s) 実施例 1. 78 - 1. 9 3 (4 H， m) ， 2. 6 2— 2. 70 ( 5 7 9 1 4 H, m) , 2. 72 - 2. 7 8 ( 1 H, m) , 2. 75 ( MH十） ( 6 H, s) ， 2. 9 3 ( 1 H， d d， J= 1 2. 1， 3 6) , 2. 9 9 - 3. 0 5 ( 2 H, m) , 4. 0 7 ( 2 H ， t， J= 5. 2) , 4. 6 8 ( 1 H, d d, J= 9. 1 , 3. 6) , 5. 0 7 (2H, s) , 6. 7 1 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 8 1 ( 1 H, d, J- 2 . 2) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 0 8 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 1. 9) , 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 8. 5 ) , 7. 35 - 7. 4 4 (5 H， m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J- 2. 2) ， 7. 77 ( 1 H, s ) 実施例 1. 70 - 1. 8 5 ( 4 H, m) ， 2. 5 2 - 2. 5 9 ( 4 8 9 2 2H, m) , 2. 6 0 - 2. 6 9 ( 4 H, m) , 2. 6 5 ( MH + )
( 6 H, s) , 2. 8 7 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 3. 9 4 - 4. 0 2 (2H, m) , 4. 4 9 - 4. 5 6 ( 1 H, m) , 5. 24 ( 1 H, b r . s) ， 6. 5 6 ( 1 H, d d, J= 8. 5， 2. 2) ， 6. 75 ( 1 H, d, J二 2 . 2) , 6. 7 8 ( 1 H， d, J= 8. 2) , 6. 9 6
( 1 H, d d， J= 8. 2, 1. 9) , 7. 1 7 ( 1 H， d, J= 8. 5) ， 7. 28 ( 1 H, d， J= 1. 9) , -
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. 5) , 6. 9 3 ( 1 /2 H, d, J = 8. 5) , 6. 9
7 ( 1 /2 H, d d, J= 8. 2, 1. 9 ) , 7. 1 1
( 1 /2 H, d d, J= 8. 2， 1. 9) , 7. 2 3 - 7
. 4 5 ( 1 1 H， m) , 7. 5 1 ( 1 2 H, d, J = . 6 0
( 1 Z2H， d, J= 1. 7) , 7. 6 5 (l Z2H，
b r . s )
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0 (4 H, m) , 2. 74 ( 1 H, d d, J二 1 2 . 4， ( MH+)
9. 1 ) , 2. 8 9 ( 3 H, s ) , 2. 9 6 ( 1 H, d d
， 1 2. 4， 3. 6) , 3. 0 0 - 3. 0 7 (2H,
m) , 4. 0 8 (2H， t, J = 4. 9) , 4. 6 8 ( 1
H， d d, J= 9. 1 , 3. 6) , 5. 0 8 ( 2 H， s)
, 6. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 1. 9) ， 6 . 8
1 ( 1 H, d, J= 1. 7) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J =
8. 2) , 7. 1 7 ( 1 H， d d， J= 8. 5, 1. 9)
, 7. 3 1 ( 1 H, d， J= 8. 5) ， 7. 34一 7 . 4
4 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J= 1. 9)
7. 73 ( 1 H, b r . s) 失 ίΕΙソリ (DMSO- d 6) ： (HC 1塩） 1. 70— 1 . 9 0 ( 4 6 0
D 4 H， m) ， 2. 5 4 - 2. 6 1 ( 2 H, m) ， 2. 6 1 ( MH + ) 一 2. 70 (2H, m) , 2. 9 5 ( 3 H, s ) , 3 . 0
0 - 3. 1 4 ( 1 H， m) , 3. 1 5— 3. 2 7 ( 1 H, m) ， 3. 3 7 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 4. 20 - 4.
3 0 ( 2 H, m) ， 4. 8 5 - 4. 9 2 ( 1 H, m) , 6
. 1 0 ( 1 H， b r. s) , 6. 6 4 ( 1 H, d d, J =
8. 5, 2. 5) , 6. 8 3 ( l H, d, J= 2 . 2) ,
6. 92 ( 1 H， d, J= 8. 0) ， 7. 0 7 ( 1 H,
d d， J= 8. 5, 2. 2) ， 7. 2 3 ( 1 H, d, J =
8. 5) , 7. 2 6 ( 1 H， d, J= 1. 9) , 8. 80 ( 1 H, s) , 8. 8 2 ( 1 H, b r . s) , 8. 9 2
I rl» D Γ . S ， i U . U υ 1 ri, S ， 1 U . 0
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i ， Sヽ c Ψb開問女 u . D —— U , o U ^ 0 rl, ΐΐϊ) , U . o o 1, b rl, X，
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8. 5) , 7. 1 4 - 7. 20 ( 1 H, m) ， 7. 3 0
J 一 o 、 つ マ , A T —— に o » Z . Δ ) , . 0 ( i ri D r . S ) o ― ς\ A C Λ XJ 、 D o ― 7 c
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o n, m ^ j 厶 . Ό D o . u o o ri> in ^ » o . u Mn卞 c o m 。 ヽ /1 1 n ( \ + T— 9ヽ yi Q 1 TJ A A T— 0 n Q βヽ β 7 o
4 . D b ri) a a » J— y . u, o . t>リ , o . Δ τ_τ J J j一 oヽ c o 1 T-T d， J= 2. 2) ， 7. 1 1 ( 1 H, d d, J= 9， 9,
8. 5) , 7. 1 9— 7, 25 ( 1 H, m) , 7. 3 2
( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 5 6 ( 1 H， d d, J =
7. 7， 1. 9) ， 7. 6 5 (1 H, b r. s) 中間体 0. 5 1— 0. 6 1 ( 6 H, m) , 0. 8 9 ( 9 H, t， 7 5 J= 7. 8) , 1. 8— 1. 9 3 (4 H, m) , 2. 6 3
— 2. 72 (4 H, m) ， 2. 7 7 ( 1 H, d d, J= l 1. 8, 4. 4) , 2. 8 6 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8 , 7. 7) , 2. 9 5 (3 H, s) , 3. 0 0 (2 H,
t , J = 5. 2) , 4. 0 8 ( 2 H, t， J- 5. 2) , 4. 8 3 ( 1 H, d d, J= 7. 7, 4. 4) , 6. 70
( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 8 1 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 1. 9) , 7. 3 0 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 3 7
( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 6 3 ( 1 H, b r . s) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J= 1. 9)
(DMSO-6) (HC 1塩） ： 1. 72— 1. 8 5 (4 H 4 7 8 実施例 ， m) ， 2. 5 3 - 2. 6 0 ( 2 H， m) , 2. 6 2— 2 ( MH+) 1 2 . 6 8 ( 2 H, m) , 2. 9 7 - 3. 0 6 ( 1 H, m) ,
3. 0 5 (3H, s) , 3. 1 6 - 3. 24 ( 1 H, m) ， 3. 2 9 - 3. 3 6 (2 H, m) , 4. 3 6 - 4. 4 5
( 2 H, m) , 4. 9 0 - 4. 9 9 ( 1 H， m) , 6. 1 6 - 6. 24 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H， d d， J =
8. 5, 1. 9) , 6. 8 2 ( 1 H， d， J= 1. 9) , 7. 22 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 28 ( 1 H,
d d, J= 8. 2, 1. 9) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 1. 9) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 8. 5 -
9. 0 (2H， b r . s) ， 1 0. 4 9 ( 1 H, s) 中間体 0. 5 0 - 0. 6 0 ( 6 H, m) , 0. 8 9 ( 9 H， t,
7 6 J= 7. 8) , 1. 8— 1. 9 5 (4 H, m) ， 2. 6 3
一 2. 9 3 (4 H, m) ， 2. 7 7 ( 1 H, d d, J = 1 1. 8, 4. 4) , 2. 8 6 ( 1 H, d d, J―—— 1丄 1丄 ，
8， 7. 7) , 2. 9 5 ( 3 H, s) , 2. 9 9
t, J= 5. 2) , 4. 0 7 ( 2 H, t , J= 5 • ) ,
4. 8 3 ( 1 H， d d, J= 7. 7, 4. 4) , D . ί U
( 1 H， d d， J = 8. 5, 2. 2) , 6. 8 0
d, J = 2. 2) ， 7. 0 9 ( 1 H, d d, J = 8. 2，
1. 9) ， 7. 3 0 ( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 5 3
( 1 H, d, J= 8 . 2) , 7. 6 4 - 7. 7 0 tl， m) 夫腿 iyリ 1. 8 2 - 1. 9 4 ( 4 H, m) , 2. 6 3 - 2 • ί 0 c D 1 丄 D ( 5 H, m) , 2. 9 6 - 3. 0 8 ( 5 H， m) 、Λ1τ ゾ十
1 (3 H， s) ， 4 . 1 0 ( 2 H, t, J= 5. οヽ
Δ ) ，
4. 6 9 ( 1 H, d d, J= 9. 0, 3. 6) , 7 Ο
D . / Δ
( 1 H, d d， J = 8. 5, 2. 2) , 6. 8 2 ( 1 Η, d， J= 2. 2) , 7. 1 1 ( 1 H, d d, J = 9. 9，
8. 5) , 7. 1 9 - 7. 2 5 ( 1 H, m) , 7 . 32
( 1 H， d, J= 8 . 5) , 7. 5 6 ( 1 H, d d, J =
7. 7, 1. 9) , 7. 6 5 (1 H, b r . s)
*V 1曰』 0. 4 8 - 0. 5 8 ( 6 H, m) ， 0. 8 3— 0 . 9 1
7 7 ( 9 H, m) , 1. 78 - 1. 9 3 ( 4 H, m) , 2. 6
2 - 2. 7 1 (4H, m) ， 2. 7 8 ( 1 H, d d, J =
1 1. 8, 4. ) , 2. 8 8 ( 1 H, d d, J = 1 1.
8, 7. 4) , 2. 9 1 ( 3 H, s) , 2. 9 6一 3. 0
2 (2H, m) , 4 . 0 6 ( 2 H, t, J二 5. 1 ) ，
4. 82 ( 1 H, d d， J= 7. 4, 4. 4) ， 6. 6 9
( 1 H, d d， J = 8. 5, 2. 2) , 6. 7 5 ( 1 Η， d, J = 2. 2) , 7. 1 2 - 7. 20 (3 H, m) ， 7
*7 ί \ J
. Δ ( 1 ii, 〜 mヽ ， マに n 0 f 1 MJ， A d, J T一— o o rヽ
.
, に o 4 1 H, S
1 O o A U — 11. ( y Ρ b; 4/( * rυiΓ, mヽ , り . C b;
夹她 15¾ 1 . 4 A . 7 ί 4 4 4 ヽ r> Π Ο f U ヽ O Π 0 0 Λ
( 0 Ο
1 ο H +
4.
7 2 ( 1 H, d d, J= 8. 9, 3. 4) , 6. 7 2 ( 1
H, d d, J= 8. 5， 2. 2) ， 6. 8 0 ( 1 H， d,
J— 1. a , 7. 1 4— 7. 2 C 3 H, m) , 7 . 3 ϋ 一 / , ό Z C 2 ri, ) , ( . b / C 1 ri, b r . „ヽ
s
0. 5 0 - 0. 6 0 ( 6 H, m) , 0. 8 9 ( 9 H, t, 甲問 J= 7. 7) , 1. 8 2 - 1. 9 4 ( 4 H, m) ， 2 . 6
n o
( 0 0 ( 3 H, d, J= 5. 2 ) , 2. 6 3 - 2. 7 3 ( 4 H
， m) , 2. 8 2 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8, 4. 4)
， 2. 8 7 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8, 7. 6) , 2.
9 9 ( 2 H, t， J= 5. 2) , 4. 0 7 ( 2 H, t , J
= 5. 2) ， 4. 8 5 - 4. 9 2 ( 2 H, m) ， 6. 7 1
( 1 H, d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 78 ( 1 H, d
, J = 2. 2) ， 7. 3 1 ( 1 H， d， J= 8. 5) , 7
. 4 8 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 5 3 ( 1 H, d d
, J= 8. 2, 1. 9) ， 7. 6 7 ( 1 H. b r . s ) ，
8. 1 1 ( 1 H, d, J= 1. 9) 実施例 1. 8 0 - 1. 9 4 ( 4 H, m) ， 2. 6 2 ( 3 H, s) 4 7 8
20 ， 2. 6 3 - 2. 7 3 (5 H， m) , 2. 9 6— 3. 0 8 ( MH + )
( 3 H, m) ， 4. 1 0 (2H， t, J = 5. 5) , 4 · 7 5 ( 1 H， d d, J= 9. 1， 3. 3) , 4. 9 5 ( 1
H, b r) , 6. 72 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2 ) , 6. 8 0 ( l H, d, J = 2. 2) , 7. 3 2 ( 1 H
， d， J= 8. 5) , 7. 4 8 ( 1 H, d， J= 8. 2)
, 7. 5 7 ( l H, d, J= 8. 2) , 7. 7 1 ( 1 H,
b r. s) , 8. 0 9 ( 1 H, d, J= 1. 9) 中間体 0. 5 0 - 0. 6 1 ( 6 H, m) , 0. 8 8 ( 9 H, t,
7 9 J= 7. 7) ， 1. 7 7 - 1. 9 6 ( 4 H, m) , 2. 5
2 - 2. 6 3 (2H, m) , 2. 6 5 - 2. 7 8 ( 3 H, m) , 2. 7 6 ( 6 H, s ) , 2. 8 6 ( 1 H， d d,
J= 1 1. 8, 8. 2) , 3. 0 1 ( 2 H, t , J = 5. 2) ， 4. 0 8 (2 H, t, J= 5. 2) , 4. 7 9 ( 1 H， d d, J= 8. 2， 3. 9) , 5. 0 9 ( 2 H, s) , 6. 8 0 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9 0 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 0 4 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 9) , 7. 25 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 34 - 7. 4 6 ( 5 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J= 1. 9) 実施例 1. 77 - 1. 9 6 ( 4 H, m) ， 2. 5 5 - 2. 62 ( 5 8 0 2 1 2 H, m) , 2. 6 7 - 2. 74 ( 3 H, m) , 2. 77 ( MH + )
( 6 H， s ) ， 2. 9 6 ( 1 H, d d， J= 1 2. 1 , 3 . 6) ， 3. 0 6 (2H， q, J = 4. 9) ， 4. 0 9
(2H, t, J= 4. 9) , 4. 6 6 ( 1 H, d d， J = 9. 3, 3. 6) , 5. 1 0 (2H, s) , 6. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 8. 5) ， 6. 9 5 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 0 ( 1 H, d d， J= 8. 2, 1. 9) , 7. 2 6 ( 1
W A T —— Q 9ヽ 7 Q C 7 ^ C TLT ^ヽ
7 C I 1 "tP" T —— 1
， ί . o 1 丄 r， α , J — 1. o 9ヽ ) 夫 ZrtfiCT — l fi ヽ . nj * 1 +feヽ 1 7 Γΐ — 1 Q 9 ( y u
9 ri» m ， . o z . D y ^ » in ) » z . D D
. ί Δ Δ
Figure imgf000112_0001
m , . b i b i， s ) , . y
o . U o 1 i l m J » o . I 4 o . Z Z k 1 rl»
IBゾ , o . o o o . 4 1 Δ riy ΪΏ) f 4. b 4.
Q Pi O T-T ヽ Q Q 0 0 , 1 U ヽ
o Ϊ3 M， HIリ ， 4. o < 4. Δ \ \ rij ϊΐϊ) ，
Ω . Π u 0 f Λ Χ A a , T—— Q Qヽ ί? 0 7 1 "LI A
D y 1 ri» J — o . dリ , t» . o / i ri, a
T ― Q o \ β 0 0 f \ U A A T一 0 o o
0ヽ 7 n o ^ 1 T-T A A T — 0 1 o Λ
. Δ ) , . U Δ 丄 rt, a a , J — o . Δ 9 丄 . 9 ,
7. 1 7 ( 1 H, d, J- 2. 2) , 7. 34 ( 1 H,
d, J= 2. 2) , 7. 3 7 ( 1 H, d， J= 8. 5) ，
Q 7 Λ 1 e 、 Q r- Λ
o . l LtrJ Q Q ^ 1 1J
， S リ ， o . 8 y l t ， D r. S ) ,
i u . u u n， s ) 夫腿 1 7 Q 一 1 Q ^ /1 "W 、 9 C 一 O D 1 n, mソ , 厶 . D / Δ . ί 6 if mソ ， Δ . y u Mi十リ IT, s ) t ， y y i n， a a » J —— i , u，
Q a Π 7 ( V( n Ί ~ A 0ヽ n Q
、 丄 i， ΐ, J — . yy ， 4, D / 丄 i , a a , J ―
Q o . o Q » Q
0. βりノヽ ， 0.
Figure imgf000112_0002
H, d d, J= 8. 2, 2. 2) , 6. 9 6 ( 1 H, d,
J = 2. 2) , 6. 9 8 ( 1 H, d， J- 8. 5) , 7.
1 8 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) ， 7. 2 6 ( 1
H, d， J= 8. 5 ) , 7. 34 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 7に C D O ί Λ J A Ο Ο
0 1 Μ， d， J — Δ . Zヽ )
夹灘 15¾ UM U— d b) : 1. ( 6 — I . o 9 4 rl, m) , 4 6 1
Z 0 I . ϋ ΰ — . b 7 ri, m , . b o— Z . 7 0 C { H + )
4 H, m) , 2. 9 2 C 3 H, s , 2. 9 0— 2. 9 6 rl, mヽ , o . 9 9— 4. U ί ri» mヽ
， 4. I 5T ϋ一 4. b o 1 rl, m » b， I b 1 ri, b r . s
, o a . o o 1 LJ j a , J T o c: o \ a
Δ 1 rl, a — o . b , Δ . 1 ) , b . o
3 ( 1 H, d, J = 8. 2) , 7. 0 1 ( 1 H, d d,
J= 8. 2, 2. 1 ) ， 7. 0 9 ( l H， d， J= 2. 2 ヽ つ
J— 1. 9ヽ
， I . 1 9 C 1 H, a , , 7. 3 1 C 1 H
ヽ
关腿 1 J 1. 8 b— 1. 94 4 ri, m , I . b o— . o C b 6 (
7
Δ / ο Η, m ， ζ . / 8— . ο 4 rl, m ， . 9 0 MH +
ο ΓΊ, S ) , Δ . y 9 1 ΓΙ, a a , J — 1 . 1， ό Ο Π 7 ^ Τ-Τ Τ ― A fl、 Λ o Z il» + t, J T—— 4 A . y Λ » 4 A . b ί Λ 1 IJli A a a A , J T―—— rl, a a , J一— o o . o , , b ) , b. y o 1
1 rl, a ,
J= 8. 8) , 7. 1 6— 7, 2 1 ( 1 H， m) , 7. 2
6 ( 1 H， m) , 7. 3 5 - 7. 4 2 ( 5 H, m) , 7,
4 Λ 4 Λ f C Λ 1 X rJl, A d, J T一— ο 0. ο 0ヽ » つに 0 ^
6 (, 11 T rJl", Λ a ,
一 οヽ
実施例 (DMSO- d 6) ： (HC 1塩） 1. 78— 1. 9 0 ( 4 7 7
28 4 H, m) , 2. 6 4 - 2. 7 1 (2H， m) , 2. 74 ( MH + )
- 2. 8 0 (2H, m) , 2. 9 5 (3H, s) , 3； 0 2 - 3. 1 2 ( 1 H， m) , 3. 1 6 - 3. 2 6 ( 1 H， m) , 3. 3 9 - 3. 4 7 (2 H, m) , 4. 2 9— 4. 3 7 (2H, m) , 4. 8 2— 4. 9 2 ( 1 H, m) , 6 . 1 0 ( 1 H, d, J= 3. 8) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 0 3 ( 1 H, d d, J= 8. 8， 2. 5) ， 7. 0 7 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 1. 9) ,
7. 2 6 ( 1 H， d, J= 1. 9) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 2. 5) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J= 5. 8) ,
8. 7 9 ( 1 H， s) , 8， 8 4 ( 1 H, b r . s) , 8. 9 5 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 0 1 ( 1 H, s) 中間体 0. 4 9 - 0. 6 2 ( 6 H, m) , 0. 8 9 (9 H, t , 8 0 J= 7. 8) ， 1. 7— 1. 8 1 (4 H， m) ， 1. 8 2
一 1. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 72 - 2. 8 ( 5 H, m) ， 2. 7 6 ( 6 H, s) , 2. 8 1 - 2. 8 7 ( 1 H, m ) 2. 9 9 ( 2 H, b r . t, J= 5. 2) , 4. 0 7
( 2 H, t , J= 5. 2) ， 4. 7 9 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 4. 1 ) , 5. 0 9 (2H, s) , 6. 7 2 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 7 8 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 6. 9 0 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7.
04 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J= 8. 8 ) , 7. 3 6 - 7. 4 2 ( 5 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 6 6 ( 1 H, b r. s) 中間体 1. 7 1 - 1. 8 1 ( 4 H, m) , 1. 8 1— 1. 9 2 ( 8 1 2H， m) , 2. 7 - 2. 8 2 ( 5 H, m) , 2. 7 7 (
6 H, s)， 2. 9 7 ( 1 H, d d, J= 1 2. 0, 3. 8) , 3. 0 1 - 3. 0 6 ( 2 H, m) , 4. 0 9 (2 H
, b r . t , J = 5 . 2) 4 6 3 - 4. 6 8 ( 1 H,
m) 5. 1 1 ( 2 H, s) , 6. 7 3 ( 1 H, d d, J
= 8 5, 2 2 ) , 6. 8 0 ( 1 H, d J 2. 2)
, 6 9 3 ( 1 H, d, J= 8 . 8) , 7. 1 0 ( 1 H,
d d J = 8 5 , 1. 9) , 7 3 2 ( 1 H, d, J
= 8. 5 ) , 7. 3 6 - 7. 4 2 ( 5 H, m) 7. 5 2
( 1 H d, J = 1 . 9) , 7 . 6 4 ( 1 H, b r . s ) 実施例 (DMS 0— d 6 ) : 1. 6 0 - 1. 7 2 (4 H m) , 5 0 3
Ζ 9 1. 7 8 - 1. 8 6 ( 2 H, m) 2. 6 3 - 2. 7 0 ( C MH+)
2 H, m) , 2. 6 5 ( 6 H, s) , 2. 7 1 - 2. 7 9
( 2 H, m) , 2 9 0 ( 2 H, t J= 5. 5) , 3.
9 7 ( 2 H, t , J = 5. 5) 4. 5 2 ( 1 H, m) ,
5. 2 3 ( 1 H, b r . s ) , 6. 5 6 ( 1 H, d d, J
= 8. 5, 2. 2) , 6. 7 2 ( 1 H, d, J = 2. 2)
, 6. 7 8 ( 1 H, d, J= 8 . 0) , 6. 9 6 ( 1 H, d d J= 8. 5, 2. 2) , 7. 2 1 ( 1 H, d, J =
8. 5) , 7. 2 8 ( 1 H, d, J= 1. 9) 1 0. 4
2 ( 1 H, s )
第 2表
実施例 Rl R2 *1 R6 *2 X n R7 R8
3 0 4 - OH SO裏 e RS.R.S H - NH 1 H H ΐ ΐ
Figure imgf000116_0001
089rO/86<If/X3d I 〖0/66 Ο 9 t ΐ
H H ΐ 0 一 Η 8 9
H ΐ ΗΝ 一 Η H H I 9
H H ΐ ΗΝ 一 Η s 'a 's H H 9 9
H H ΐ ΗΝ 一 Η H d-Z 3 9
H H ΐ ΗΝ 一 Η H m-z \ g
H H ΐ ΗΝ 一 Η H S 9VHN H ΐ ΗΝ 一 Η s 'a 'sa H Z 9
H H ΐ ΗΝ 一 Η OHOHN H I 9
H H 1 ΗΝ 一 Η dzH3z0SHN H o g
H H ί ΗΝ SHN H 6
H H ΐ ΗΝ 一 Η H 8
H H ΐ ΗΝ 一 Η s 'a 'sa 9画2 OS H
H H ΐ ΗΝ 一 Η ^W 'OSHN \d-v 9
H H ΐ ΗΝ 一 Η z 9NNzOSHN 9
089rO/86df/lDd ΐεΐΊΟ/66 O W 5 9 4- CI NHS02Me RS.R.S H ― 0 H H
1
60 H NHS02Me RS.R.S H 一 0 H H
1
6 1 4 - OH NHS02NMe2 RS.R.S H ― S H H
1
62 4-F NHS02Me RS,R，S H ― S H H
1
63 4 - CI NHS02Me RS, R, S H ― S H H
1
64 H NHS02 e RS,R,S H ― S H H
1
65 4-OH NHS02Me RS, R, S H 一 NH 2 H H
66 4 - OH S02NHMe RS,R，S H 一 NH 2 H H
67 4- CI S02NHMe RS.R.S H 一 NH 2 H H
68 4- Br NHS02Me RS.R.S H NH 2 H H
69 H NHS02Me RS, R, S H NH 2 H H 第 2表中において、 * 1における RS表記は、 ラセミ体を意味し、 [RS， R， S] 表示は実施例番号の化合物において それぞれラセミ体、 R体、 S体を 意味する。 第 3表 化合物 '内活性 （％) ED50 (nM) イソプロテレノール 1 0 0 1 4 0
BRL 3 7 3 4 4 2 9 1 0 4
CL 3 1 6, 2 4 3 9 1 7 0 0 実施例 2 6 3 0. 2 6 実施例 5 1 0 1 5 7 0 実施例 6 8 4 0. 0 2 1 実施例 9 4 7 2 9 実施例 1 4 6 2 2 5 実施例 1 5 7 2 4 0 実施例 1 7 7 8 9 2 実施例 2 2 8 4 2 7 実施例 2 6 1 1 1 3 1 実施例 2 8 9 6 0. 1 1 第 3表中において、 *ィソプロテレノールに対する相対値 第 4表
Figure imgf000119_0001
1 1
Figure imgf000120_0001
第 4表中において、 *イソプロテレノールに対する相対値

Claims

1. 一般式 （ I )
一一一寿
Figure imgf000121_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 の
水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基またはヒ ドロキシメチル基を示し、 R2 は 水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し 、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同 —かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべンジ ル基を示す。 R6'は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 また、 R6 は水素 原子あるいは低級アルキル基を示す。 nは 1 または 2であり、 Xは二級窒素原子 、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7 あるいは R8 のいずれか 一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基 を示す。 nが 2のとき、 R8 は水素原子で、 R7 は水素原子、 アミノ基、 ァセチ ルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は不斉炭素原子を示し、 *2 および *3 は R6 および R8 がそれぞれ水素原子でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
2. 一般式 （ I )
Figure imgf000121_0002
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジ ルォキシ基、 アミノ基またはヒ ドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ド ロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原 子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル 基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R 4'は同一かもしくは互 いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 6'は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 また、 R6 は水素原子あるいは低 級アルキル基を示す。 nは 1 または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子また は硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7 あるいは R8 のいずれか一方が水素原子 で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 nが 2 のとき、 R8 は水素原子で、 R7 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基また は水基を示す。 *1 は不斉炭素原子を示し、 *2 および *3 は R6 および R8 が それぞれ水素原子でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の 範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。
3. 一般式 （ I )
Figure imgf000122_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基 またはベンジルォキシ基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ドロキンメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であつ て、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低 級アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示し、 R6'は水素原子ある いは低級アルキル基を示す。 また、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示 す。 nは 1 または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す 。 nが 1のとき、 R7 あるいは R8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原 子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 nが 2のとき、 R8 は水 素原子で、 R7 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は不斉炭素原子を示し、 *2 および *3 は、 R6 および R8 がそれぞれ水素 原子でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に 記載の化合物またはその塩。
4. 一般式 （ I )
Figure imgf000123_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはべ ンジルォキシ基を示し、 R2 はヒドロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' または二 トロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または CO NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アル キル基またはベンジル基を示す。 R6'は水素原子あるいは低級アルキル基を示す 。 また、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 nは 1 または 2であり 、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7 ある いは R8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基または水酸基を示す。 nが 2のとき、 R8 は水素原子で、 R7 は水素原子 、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は不斉炭素原子を示し 、 *2 および *3 は、 R6 および R8 がそれぞれ水素原子でない場合には不斉炭 素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に記載の化合物またはその塩 c
5. 一般式 （ I ) において、 Rおよび R1 はともに水素原子を示し、 R2 は ヒドロキシメチル基、 NHR3または S02NR4R4' を示し、 R3 は水素原子、 メチル基 、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基ま たは NR4R4'を示し、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい 水素原子、 低級アルキル基またはべンジル基である請求の範囲第 2項に記載の化 合物またはその塩。
6. 一般式 （ I ) において、 Rは水素原子を示し、 R1 はハロゲ原子または 水酸基を示し、 R2 は NHS02R5 または S02NR4R4' であり、 R5 は低級アルキル基 、 ベンジル基または NR4R4'を示し、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異な つていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべンジル基である請求の範囲第 2項に記載の化合物またはその塩。
7. 化合物が、 （R) — N— [5 - [2— [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロー 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロキ シェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； （S) -N- [ 5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒド口一 9 H—力ルバゾ一ルー 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエ二 ル] メタンスルホンアミ ド； N— [5— [2— [2— （5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロ一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド； （R) -N- [ 3 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾールー 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] フヱニル] メタンスルホ ンアミ ド； （S) — N— [3— [2— [2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル ] フエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [ 3— [2— [2— ( 5, 6, 7， 8 —テトラヒドロー 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 一 ヒドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド； N—メチルー 3— [ 2 -
[2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒド口一 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ ) ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] ベンゼンスルホンアミ ド； N—メチ ル一 [5— [2— [2— （5， 6, 7, 8—テトラヒド口一 9 H—力ルバゾール 一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ ] ベンゼンスルホンアミ ド； （R) — N—メチルー [5— [2— [2 - ( 5， 6 ， 7， 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド； N— メチル一 [5— [2— [2— （ 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—クロ口 ] ベンゼンスルホンアミ ド； （R) — N—メチルー [ 5— [2 - [2— ( 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口] ベンゼンスルホンァミ ド； （R) — N- [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾフラン一 3— ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエ二 ル] メタンスルホンアミ ド； （S) — N— [ 5— [2— [2— ( 6, 7， 8， 9 ーテトラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロ キシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [5— [ 2— [2— ( 6， 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンス ルホンアミ ド； N— [5— [2— [2— （ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 H 一力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] ― 2 - (ベンジルォキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [ 5 - [2 - [ 2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホ ンアミ ド； N— [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力 ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒドロキシェチル] — 2— フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [ 3— [ 2— [ 2— ( 6, 7, 8 , 9—テトラヒドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド； N— [ 5 - [ 2— [ 2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ _ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1 —ヒ ド αキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] ホル厶ァミ ド； Ν— [3— [2— [2— （ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ル - 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル] フェニル] ホルム アミ ド； Ν— [3— [2— [ [ 1 — （ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 Η—力 ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） プロパン— 2 R—ィル] ァミノ] — 1 —ヒ ドロキ シェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド； 2— [Ν— [2— （5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 — (4ーヒドロキシー 3—二トロフエニル） エタノール； 2— [Ν— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 Η—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチル ] ァミノ] — 1 — ( 3—アミノー 4ーヒドロキシフエニル） エタノール； Ν— [ 5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 Η—力ルバゾ一ルー 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエ二 ル] ゥレア ； N' — [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 Η —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一
2 - (ベンジルォキシ） フエニル] — Ν、 Ν—ジメチルスルフアミ ド； N' — [ 5 - [2 - [2 - ( 5, 6， 7， 8—テトラヒド口一 9 Η—力ルバゾール一 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエ二 ル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフアミ ド； 2— [Ν— [2— ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロ一 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 一 [
3— （メチルァミノ） 一 4— (ベンジルォキシ） フエニル] エタノール； 2— [ Ν- [2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 9 Η—カルバゾ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチル] ァミノ] — 1 一 [3— （メチルァミノ） 一 4—ヒドロキシフエ二 ル] エタノール； Ν— [5— [2 _ [2— ( 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフエニル] 一 2—プロパンスルホンァミ ド； 2— [Ν- [ 2 -
(5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチ ル] ァミノ] 一 1一 （ 3—二トロフエニル） エタノール； N' — [3— [2— [ 2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ— 9 Η—カルバゾールー 2.—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒドロキシェチル] フエニル] — N、 N_ジメチルスルフ ア ミ ド； 2— [N— [2— （ 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾ一 ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 — ( 3—ァミノフエニル） ェタノ一 ル； 2— [N— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒド α— 9 H—カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一 [ 3— （ヒ ドロキシメチル） 一 4—ヒ ドロキシフエニル] エタノール； Ν— [5 - [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ド 口キシェチル] 一 3—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； Ν— [ 3— [2— [2— （ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 Η—力ルバゾールー 2—ィル ォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド； Ν— [ 3— [ 2— [ 2— ( 5, 6, 7， 8—テトラヒ ド 口一 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒ ドロキシェ チル] 一 4ーヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； （R) -Ν' 一 [ 5 — [2— [2— （5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 Η—カルバゾ一ルー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフヱニル ] — Ν、 Ν—ジメチルスルフアミ ド； （S) — N' - [5 - [2 - [2 - ( 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルアミ ノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] — Ν、 Ν—ジメチル スルフアミ ド； Ν— [3— [ 2— [2— （ 6—ァセチルアミノー 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 一 ヒドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド； （R) -Ν- [ 5 - [2 - [ 2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 9 Η—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1 —ヒドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンス ルホンアミ ド； （S) — Ν— [5— [2— [2— （ 5， 6, 7， 8—テトラヒ ド ロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェ チル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド； （R) — Ν— [5— [2 - [2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9 Η—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] — 2—クロロフェニル] メタンス ルホンアミ ド； （S) -N- [ 5 - [2 - [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド 口一 9 H—カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒドロキシェ チル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド； N， N—ジメチルー [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼ ンスルホンアミ ド； N— [5 _ [2— [2— （5， 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル ] _ 2—ョードフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； N' — [ 5 - [2— [ 2 - ( 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] — N、 N—ジメチル スルフアミ ド； N' — [5— [2— [2— ( 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] ― 2—クロ口フエニル] — N、 N—ジメチルスルフアミ ド； （R) — N—メチル — [5— [2— [2— (5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾ一ルー 2一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド； （R) -N- [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2— （ヒドロキシメチル） フエニル] メタンスルホンアミ ド ； (R) -N- [3— [2— [2 - ( 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロジべンゾフ ラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] フエニル] メ 夕ンスルホンァミ ド； N' ― [ 5 - [2— [2 - ( 6, 7， 8, 9—テトラヒ ド ロジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエ二ル] — N, N—ジメチルスルフア ミ ド； （R) — N' - [5— [2— [2— ( 6, 7, 8， 9ーテトラヒドロジべンゾフラン一 3—ィル ォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] — N, N—ジメチルスルフアミ ド； （S) — N' — [5— [2— [2— ( 6, 7 ， 8, 9—テトラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒド cjキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 N, N—ジメチルスルファ ミ ド； N— [5— [2— [2— ( 6, 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾフラン 一 3一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒドロキシェチル] — 2—フロロフエ ニル] メタンスルホンアミ ド； N— [5— [2— [2— ( 6， 7， 8, 9—テト ラヒ ドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェ チル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [ 5— [2— [2—
( 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフエニル] メタンスルホン アミ ド； N' - [5 - [2 - [2 - ( 6, 7, 8, 9—テトラヒドロジべンゾチ ォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N， N—ジメチルスルファ ミ ド； N— [ 3— [ 2— [ 2 -
( 6, 7, 8， 9ーテトラヒ ドロジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； （R) — N— [5— [2— [2— （ 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロジベンゾチォフェン一 3一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフ ェニル] メタンスルホンアミ ド； N— [5— [2— [2— ( 6, 7， 8, 9—テ トラヒ ドロジベンゾチォフエンー 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロ キシェチル] ― 2—フロロフエニル] メタンスルホンァミ ド； N— [ 5 - [2—
[2— ( 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホ ンアミ ド； N' - [5 - [2 - [2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— 力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] _ 2 ーァミノフエニル] —N—ベンジル一 N—メチルスルフア ミ ド； N— [ 5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] — 2—ァミノフエニル] メタンス ルホンアミ ド； N— [5— [2— [2— (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 9 H 一力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一
2— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] メタンスルホンァミ ド； N— [ 5 - [2—
[ 2 - ( 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ ) ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスル ホンァミ ド； （R) -N- [5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ 一 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチ ル] 一 2—ブロモフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； N' - [ 5 - [ 2 - [ 2—
(5, 6， 7, 8—テトラヒドロ— 9 H—カルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチ ルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル] — 2—ヒド αキシフエニル] — Ν—ベンジ ルー Ν—メチルスルファミ ド； N' — [5— [2— [2— （5， 6, 7, 8—テ トラヒドロー 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル了ミノ] 一 1 ーヒド 口キシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] —Ν, Ν—ジェチルスルフア ミ ド；
(R) -Ν- [5 - [2 - [2 - (5, 6， 7， 8, 9, 1 0—へキサヒドロ一 シクロヘプ夕 [b] インドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロ キシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド； （S) — N—
[5 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8， 9, 1 0—へキサヒ ドローシクロヘプ夕
[b] ィンドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； N— [ 5 - [ 2 - [2— ( 5, 6, 7， 8， 9， 1 0—へキサヒド a—シクロヘプ夕 [b] インドールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] _ 2—ヒドロキシフエ ニル] メタンスルホンアミ ド； （R) -N- [3— [2— [2 - (5, 6, 7， 8, 9, 1 0—へキサヒドロ一シクロヘプ夕 [b] インドールー 2—ィルォキシ ) ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド； N- [3 - [2 - [2 - (5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒドローシクロへ プ夕 [b] インドールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] _ 1ーヒドロキシェチ ル] フヱニル] メタンスルホンアミ ド； （R) — N—メチル一 [5— [2 - [2 一 （5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドローシクロヘプ夕 [b] インドール ― 2一ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシ ] ベンゼンスルホンアミ ド； （R) — N—メチルー [5— [2— [2 - (5, 6 , 7， 8, 9， 1 0—へキサヒドローシクロヘプ夕 [b] インド一ルー 2—ィル ォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口 Ί ベンゼンスル ホンアミ ド ； N' — [5— [2— [2— （5, 6, 7, 8, 9， 1 0—へキサヒ ドローシクロヘプ夕 [b] イン ド一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 一 ヒ ドロキシェチル] _ 2—ヒ ドロキンフエニル] 一 N, N—ジメチルスルフア ミ ド ； （R) — N' — [5— [2— [2— （ 5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドローシクロヘプ夕 [b] ィン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 一 ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N, N—ジメチルスルフア ミ ド ； （R) — N— [5— [2— [2— (5， 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ド ローシクロヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミ ド ； （R) -N- [5 - [2 - [2 - ( 5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドローシクロヘプ夕 [b] イン ドール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—クロロフェニル] メ夕ンスルホン了ミ ド ； （R) -N- [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 5, 6, 7, 8, 9, 1 0—へキサヒ ドロ一シクロヘプ夕 [b] イン ドール 一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエ ニル] メ夕ンスルホンァミ ド
からなる群より選ばれた化合物である請求の範囲第 2項に記載の化合物またはそ の塩。
8. 一般式 （ I )
Figure imgf000131_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示 し、 R2 は水素原子を示し、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 n は 1または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7 あるいは R8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 ァ ミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 nが 2のとき、 R8 は水素原子 で、 R7 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は 不斉炭素原子を示し、 *2 および *3 は、 R6 および R8 がそれぞれ水素原子で ない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に記載の 化合物またはその塩。
9. 化合物が、 2— [N— [2— （5， 6, 7， 8—テトラヒドロ— 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 — (4—ヒドロキシフエ ニル） エタノール； 2— [N— [2— （ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 9 H— カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一 （2—フロロフェニル ) エタノール； 2— [N— [2— （5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 9 H—カル バゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一 （ 2—ヒドロキシフエニル ；) エタノール； （R, R) - 2 - [N- [ 1 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ 一 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） プロパン— 2—ィル] ァミノ] — 1 一 フエニルエタノール； 2— [N— [2— （ 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニルェタノール ； (R) - 2 - [N- [2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—カルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 ーフヱニルエタノール； （S) — [ 2 - [N- 2 - ( 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—カルバゾールー 2— ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニルエタノール； 2— [N— [2— （ 3—ァセチルアミノー 5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 一ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 —フエ二ルェ夕ノール； 2— [N- [2— ( 3—アミノー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 9 H—力ルバゾール一 2—ィル ォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一フエニルエタノール； 2— [N— [ 1 一 （ 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ— 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） プロパン一 2—ィル] ァミノ] — 1 —フエニルエタノールおよび 2— [N- [2— ( 6, 7 , 8, 9—テトラヒドロジべンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 一フエニルェタノ一ル、
からなる群より選ばれた化合物である請求の範囲第 8項に記載の化合物またはそ の塩。
1 0. 一般式 （ I )
Figure imgf000133_0001
[式中、 Rはメチル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基またはヒ ドロキシメチル基を示し、 R2 は NHR3または S02NR4R4' を示す。 但し 、 R3 は S02R5 を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す 。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R6 は水素原子あるいは低級アルキル 基を示す。 nは 1 または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 を示す。 nが 1のとき、 R7 あるいは R8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は 水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 nが 2のとき、 R 8 は水素原子で、 R7 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を 示す。 *1 は不斉炭素原子を示し、 *2 および *3 は、 R6 および R8 がそれぞ れ素原子でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 1 項に記載の化合物またはその塩。
1 1. 化合物が、 N— [5— [2— [2— ( 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーメ トキシェチル ] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ； N— [ 5 - [2— [2— ( 6， 7, 8, 9—テトラヒドロジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1 —メ トキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ド ； N— [ 5— [2— [2— （ 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 9 H—力ルバ ゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーメ トキシェチル] — 2—ァミ ノ フエニル] メタンスルホンアミ ド、 からなる群より選ばれた化合物である請求の範囲第 1 0項に記載の化合物または その塩。
1 2. 請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬 c
1 3. 請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とし、 該有 効成分と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物である請求の範囲第 1 2 項に記載の医薬。
1 . 医薬が、 糖尿病、 肥満、 または髙脂血症のいずれかの治療または予防 剤である請求の範囲第 1 2項に記載の医薬。
1 5. 一般式 (II)
Figure imgf000134_0001
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Αで保護された水酸基， ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒドロキシメチル基を 示し、 R2'は水素原子、 水酸基の保護基 A''' で保護されたヒ ドロキシメチル基 、 NHR3" 、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3'はァミノ基の保護基、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに 異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R6'は 水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 また、 R6 は水素原子あるいは低級ァ ルキル基を示す。 A' は水酸基の保護基を示し、 Bは臭素原子あるいはヨウ素原 子を、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物と一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000135_0001
[式中、 Yは水素原子を意味し、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す c ηは 1 または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 η が 1のとき、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 ηが 2のとき、 R8'は水素原子で、 R7'は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A' 'で保護 された水酸基を示す。 *2 および * 3は、 R6 および R 8'がそれぞれ水素原子で ない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物とを反応させ、 保護 基 Α (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合 には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 A' 、 A''、 A*" および R3'におけるァ ミノ基の保護基あるいは R1'におけるァセチル保護基を脱保護することを特徴と する、 一般式 （ I)
Figure imgf000135_0002
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジ ルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ド ロキシメチル基、 NHR3、 S02NR4R4' またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原 子、 メチル基、 S02R5 、 ホルミル基または C0NHR6' を示す。 nは 1または 2であ り Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7 ある いは R8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基または水酸基を示す。 nが 2のとき、 R8 は水素原子で、 R7 は水素原子 、 アミノ基、 ァセチルアミノ基または水酸基を示す。 R4 、 R4'、 R5 、 R6 、 R6'、 *1、 *2 および *3 は、 前記とそれぞれ同じ意味を示す。 ] で示される 化合物またはその塩の製造法
1 6. 一般式 （ΙΠ)
Figure imgf000136_0001
[式中、 Yは水素原子あるいはァミ ンの保護基を意味し、 R6 は水素原子あるい は低級アルキル基を示す。 nは 1または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子 または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素 原子で、 他方は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸 基を示す。 nが 2のとき、 R8'は水素原子で、 R7'は水素原子、 ァセチルァミノ 基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 *2および *3 は、 R6 およ R 8'がそれぞれ水素原子でない場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化 合物。
1 7. 一般式 （ I V)
Figure imgf000136_0002
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Aで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒドロキシメチル基を 示し、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 Y' は水素原子またはァ ミ ンの保護基を意味し、 nは 1または 2であり、 Xは二級窒素原子、 酸素原子ま たは硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原 子で、 他方はァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 n が 2のとき、 R8'は水素原子で、 R7'は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護 基 A''で保護された水酸基を示す。 A' は水酸基の保護基を示し、 * 1は不斉炭 素原子を、 *2 および *3 は、 R6 および R8'がそれぞれ水素原子でない場合に は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物。
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